国家高新企业 | ISO9001认证
二级病原微生物安全实验室- 联系电话：+13336028502
- +400-161-1580
- service@guheinfo.com
国家高新企业 | ISO9001认证 二级病原微生物安全实验室
谷禾健康
胆汁酸是一种代谢胆固醇的物质，它具有两个亲和性不同的区域，即一部分能够与水分子相互作用（亲水），而另一部分则不能与水分子相互作用（疏水）。
由于拥有这种两亲性质，胆汁酸能够在生物体内与胆固醇等脂类物质结合并形成混合物，从而起到降低血液中胆固醇水平的作用。
胆汁酸不仅是代谢胆固醇的物质，还有其他重要的功能。胆汁酸可以通过激活肝脏和肠道中的受体，调节血糖水平、胆固醇代谢和免疫信号等。
其中，初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆囊中的，而次级胆汁酸则是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸形成的。
随着研究的深入，发现肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
同时，胆汁酸也可以影响肠道菌群的组成和功能，维持肠道微生物的平衡和多样性。因此，肠道菌群和胆汁酸之间的相互作用关系对于人体健康和疾病的发生、发展和治疗具有重要的意义。
肠道微生物主要的代谢产物包括：短链脂肪酸、色氨酸、胆汁酸等。
以往我们写过短链脂肪酸（详见：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？）、
色氨酸（详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态 ）。
本文我们主要阐述胆汁酸及其代谢，与肠道微生物群之间的关联及其在疾病中的作用。
本文目录/contents
Part1：胆汁酸及其代谢
Part2：影响胆汁酸代谢的因素
Part3：肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用
Part4：微生物群-胆汁酸相互作用的影响
Part5：微生物与胆汁酸在疾病中的作用
Part6：调节胆汁酸代谢的方法
Part7：结语
本文提及的专业名词缩写
FXR——法尼醇X受体,胆汁酸是FXR的天然配体，因此FXR又称为胆汁酸受体。
SHP——是LRH-1(肝脏受体同源物-1)在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。
TGR5——又称G蛋白偶联胆汁酸受体，是一种胆汁酸受体。在外周组织器官如肝、脾、肾、脂肪等多种组织中表达水平较高，能调控脂类和葡萄糖代谢。
GLP-1——胰高血糖素样肽-1是一种由肠道细胞所分泌的激素,属于一种肠促胰岛素。
FXR-Fgf15轴——回肠肠细胞中FXR的激活释放Fgf15(FGF19是人的同源基因)，Fgf15通过门静脉循环到达肝细胞，与FGFR4结合并抑制CYP7A1，从而抑制肝细胞胆汁酸的合成。
当胆固醇在肝细胞内代谢时，会产生一种叫做胆汁酸的化合物。胆汁酸可以溶解脂肪，促进脂肪消化和吸收，同时还能帮助排泄体内多余的胆固醇。
胆汁酸一般可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸
初级胆汁酸（primary bile acids）：
初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆汁中的胆汁酸，它是胆汁中最主要的成分。初级胆汁酸的结构比较简单，含有羟基（-OH）和羧基（-COOH）等官能团，因此具有良好的水溶性。初级胆汁酸可以在肠道中与脂肪结合成胆汁酸盐，参与脂肪的乳化和吸收过程。
初级胆汁酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸。
次级胆汁酸（secondary bile acids）：
次级胆汁酸是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸生成的，也称为微生物代谢产物。次级胆汁酸的结构更加复杂，它经过羟化、氧化、甲基化等反应后形成。次级胆汁酸相对于初级胆汁酸来说，具有更强的亲脂性和生物活性。
次级胆汁酸主要有去氧胆酸、石胆酸、甘氨去氧胆酸、牛磺去氧胆酸、甘氨石胆酸、牛磺石胆酸。
胆汁酸的结构有助于它们的功能。胆汁酸一般由一个甾醇核心组成，该核心由三个六元碳环和一个五元碳环组成，通常具有5β-氢和沿前两个稠合环平面的顺式结构。
一般胆汁酸的结构
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
胆汁酸的种类由与其结合的羟基、羧基、硫酸根和氨基酸基团的数量和位置决定。羟基和羰基面向甾醇核心的同一侧，而甲基面向相反的一侧。这使得胆汁酸具有两亲特性，因为一侧是疏水的，而另一侧是亲水的。
胆汁酸的不同种类
Poland JC,et al.Physiology (Bethesda).2021
胆汁酸的疏水性取决于甾醇环上羟基和硫酸根的数量和位置，以及胆汁酸是否与氨基酸结合，在小鼠中主要是牛磺酸，在人类中主要是甘氨酸。
胆汁酸的肠肝循环是一个精细调节的过程。
初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇通过胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)介导途径或固醇27-羟化酶(CYP27A1)介导途径合成。
然后初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合，储存在胆囊中，然后在摄入食物后分泌到十二指肠中，以促进膳食脂质和脂溶性维生素的吸收。
95%以上的胆汁酸会被重吸收
排入肠道的各种胆汁酸约95％以上要被重吸收。回肠部的重吸收是主动重吸收，其余肠段为被动重吸收，并运回肝脏进行代谢回收。
注：虽然少量初级胆汁酸可以通过被动扩散吸收，但有效吸收需要由回肠上皮细胞中表达的顶端胆汁酸转运蛋白 (ASBT) 介导的主动转运。结合的初级胆汁酸主要由回肠胆汁酸结合蛋白 (IBABP) 通过肠细胞转运。
这个过程在人体中每天发生4到12次，并确保维持胆汁酸稳态。
人体胆汁酸的肠肝循环
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
在肠道中，结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸，从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。
次级胆汁酸代谢的第一步是通过胆汁盐水解酶(BSH)水解氨基酸部分。胆汁盐水解酶在所有主要的肠道微生物(拟杆菌（Bacteroidetes）、厚壁菌（Firmicutes）和放线菌（Actinobacteria））中都是高度保守的，但由于它们对甘氨酸偶联或牛磺酸偶联的胆汁酸具有优先活性，因此在细菌之间是不同的。
✦细菌对胆汁酸的代谢一般是有益的
细菌胆汁酸去偶联对一般细菌有益，因为它们从氨基酸和宿主那里获得能量，它降低了胆汁酸的毒性。然而，对于胆汁盐水解酶是否对细菌有益存在一些争论。
细菌其他的作用包括氧化，脱硫，酯化和偶联。将在本文后面的章节具体展开描述。
从分类上看，多种细菌都能在体外将氨基酸与胆汁酸结合，其中双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌（Bacteroides）和肠球菌（Enterococcus）的结合量最大。
微生物生产者的胆汁酸代谢
Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022
药物、运动、饮食或其他不良状态导致肠道菌群组成或活性的改变都会扰乱胆汁酸代谢。
影响细菌转化胆汁酸的因素
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
具体来说，肠道微生物失调可能会导致以下影响：
•胆汁酸合成减少：肠道微生物可以参与胆汁酸的合成过程，肠道微生物失调可能会导致胆汁酸合成减少，从而影响胆汁酸代谢。
•胆汁酸代谢紊乱：肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
•肠道屏障功能受损：肠道微生物失调可能会导致肠道屏障功能受损，从而影响肠道对胆汁酸的吸收和代谢。
•炎症反应增加：肠道微生物失调可能会导致肠道炎症反应增加，从而影响胆汁酸代谢和肠道健康。
因此，保持肠道微生物的平衡和稳定，对于维持胆汁酸代谢的正常和健康具有重要的意义。
抗生素等药物对胆汁酸有着巨大的影响。抗生素治疗对宿主破坏最严重的代谢途径之一是胆汁酸代谢。
•影响次生胆汁酸的水平
随着细菌的耗竭，可用于解除宿主胆汁酸结合的胆汁盐水解酶减少，次级胆汁酸也不再产生。因此，使用抗生素，可观察到共轭胆汁酸和一些次生胆汁酸水平下降。
其他药物，如抗抑郁药物帕罗西汀，也可以扰乱胆汁酸水平。
次级胆汁酸的损失进一步加剧了胆汁酸的失调，因为胆汁酸的生物合成被上调，导致初级胆汁酸库更大。
几项研究将锻炼与不同的胆汁酸联系起来，但结果存在一些矛盾。
•适度运动可增加胆汁酸的排泄
啮齿类动物研究发现，由于胃肠运动或胆固醇摄取增加，适度运动可增加胆汁酸排泄。然而，令人惊讶的是，这些啮齿动物的胆汁酸合成和信号传导不受运动的影响。
•运动可使循环胆汁酸总体减少
在人类中，持续时间的增加和运动的一致性导致血清和粪便胆汁酸的总体减少。这对结直肠癌和非酒精性脂肪性肝病具有意义，其中循环胆汁酸增加与负面结果相关。
注：除了宿主胆汁代谢外，体育活动还可以逆转非酒精性脂肪性肝患者的微生物群失调，这可能导致不同的次生胆汁酸水平。
此外，对运动训练有生理适应的长跑运动员具有较少的诱变性次生胆汁酸。需要更多的研究来阐明体育活动对肠道和肝脏中胆汁酸的影响。
人们早就知道，饮食，尤其是脂肪和纤维的摄入，可以极大地改变微生物群和胆汁酸代谢。
•胆固醇摄入多会提高胆汁酸总体水平
摄入胆固醇会提高人体内胆汁酸的总体水平，因为胆固醇是胆汁酸的前体，并上调胆汁酸的合成途径。
在高脂肪饮食的人群中，由于表达7α-去羟化酶和表达胆汁酸水解酶的细菌数量的增加，次生胆汁酸和非共轭胆汁酸水平特别高。
•纤维诱导胆汁酸的排泄、抑制其吸收
相比之下，膳食纤维可以在胃肠道消化过程中通过吸附作用促进胆汁酸的排泄以及抑制胆汁酸在肠道的吸收。
高脂肪、低纤维饮食的胆汁酸特性与结肠癌患者有关。最近的一篇文章表明，小鼠的热量限制减少了总胆汁酸，包括石胆酸和去氧胆酸，也减少了总微生物群的含量。
•肝胆系统疾病会导致胆汁酸代谢紊乱
肝胆系统疾病如肝硬化、胆囊疾病等可能会影响胆汁酸的合成和代谢，导致胆汁酸代谢紊乱和相关疾病的发生。
肝细胞受到了损伤，就会出现代谢问题，导致患者的总胆汁酸偏高。
•孕妇的总胆汁酸会偏高
怀孕期间孕妇体内的孕激素水平改变会引起胆汁酸代谢异常，从而使得孕妇总胆汁酸偏高
一些遗传因素也可能会影响胆汁酸代谢，特定的宿主基因变异会影响胆汁酸代谢和肠腔内的胆汁酸含量，导致相关疾病的发生。
▼
人类与微生物群的交流部分依赖于宿主受体对微生物代谢物的反应。微生物群通过几种关键的宿主胆汁酸受体调节胆汁酸的代谢和转运。
肠道菌群调节胆汁酸主要体现在生物转化、生物合成和胆汁酸的运输。
胆汁酸信号传导和网络
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
1
肠道菌群调节胆汁酸的生物转化
胆汁酸在肝脏中合成并通过胆道系统释放到肠道，部分释放到远端回肠或结肠，在那里它们被肠道菌群进一步代谢。
✦影响胆汁酸生物毒性和肠道吸收
肠道微生物可以改变胆汁酸，因为它们具有不同的 胆汁酸代谢酶。肠道微生物群通过去结合、7ɑ-脱羟基、异构化、氧化、脱硫和酯化来调节胆汁酸的化学多样性，进而影响其生物毒性和肠道吸收。
去共轭和7ɑ-脱羟基是两个值得注意的反应。
主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步。
胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征，包括双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）、肠球菌（Enterococcus）、梭菌（Clostridium）、拟杆菌（Bacteroides）等。
✦小部分细菌通过脱羟基作用转化胆汁酸
已经表明，怀孕期间分泌胆汁酸水解酶的拟杆菌丰度增加会促进胆汁酸解偶联，从而减少肠细胞胆汁酸的摄取。
胆盐水解酶去结合的胆汁酸随后通过肠道菌群产生的7ɑ-脱羟基作用脱水，并最终转化为次级和三级胆汁酸。
然而，7α-脱羟基作用仅由少数厌氧物种进行，目前的估计表明，只有大约0.0001%的结肠细菌可以进行这种反应，占肠道微生物群总数的不到0.025%。
16S rRNA 序列分析表明，这些细菌主要是梭菌属，包括C.hiranonis、C.scindens、C.hylemonae（簇 XIVa）和C.sordelli（簇 XI）。
在大肠中，梭菌属物种可以通过7α-脱羟基作用将胆酸和鹅去氧胆酸分别转化为去氧胆酸和石胆酸。
✦氧化反应导致差向异构化
氧化和环氧化在胆汁酸的微生物修饰和代谢反应中也受到特别关注，一些肠道微生物合成能够进行可逆氧化还原反应和羟基环氧化的羟基类固醇脱氢酶 (HSDH)。
羟基类固醇脱氢酶(HSDH)活性存在于肠道微生物群的四个主要类别中：
放线菌门（Actinobacteria）；
变形菌门（Proteobacteria）；
厚壁菌门（Firmicutes）；
拟杆菌门（Bacteroidetes）。
这些氧化反应最终会导致差向异构化。然而，由于缺乏合适的分析方法，人们对微生物通过羟基类固醇脱氢酶调节胆汁酸异构化反应的机制知之甚少，但这些反应性胆汁酸的疏水性和毒性是无可辩驳的。
✦肠道微生物的破坏导致胆汁酸代谢紊乱
2019年进行的一项研究支持肠道微生物群的破坏会导致胆汁酸代谢紊乱。这项研究发现，在接受各种抗生素治疗的大鼠的血浆和粪便中，牛磺酸结合的胆汁酸显著增加，而游离胆汁酸减少，胆汁酸的多样性也显著降低。
一项较早的研究还指出，肠道微生物群对胆汁酸有显著影响。无菌小鼠胆汁酸的多样性减少，并且缺乏未结合的和次级胆汁酸。
注：与正常小鼠相比，盲肠、结肠和粪便中的胆汁酸水平降低，但胆囊和小肠中的胆汁酸水平升高。
✦微生物群影响胆汁酸受体信号
实验研究进一步证明了微生物群影响FXR信号。当用tempol处理小鼠时，减少了乳酸杆菌属。及其胆汁酸水解酶改变肠道微生物群的活性，导致厚壁菌门：拟杆菌门比率降低，次级胆汁酸降低，以及牛磺酸-β-鼠胆酸 (T-β-MCA) 积累。
Tempol是一种超氧化物歧化酶(SOD)类似物，可有效中和活性氧。
虽然次级胆汁酸是有效的FXR激动剂，而T-β-MCA是FXR拮抗剂，但抑制胆汁酸受体信号会导致胆汁酸合成增加和胆汁酸库大小增加。
但由于参与胆汁酸脱氢的梭状芽孢杆菌簇XI和XVIa的减少，胆汁酸多样性下降。脱硫弧菌（Desulfovibrionales）也可以逆转这一过程，脱硫弧菌负责从饮食和宿主来源代谢含硫化合物。富含脱硫弧菌的肠道微生物群可以调节胆汁酸的代谢，从而使肠道产生更多的次生胆汁酸。
2
肠道菌群影响胆汁酸的生物合成
✦影响关键酶的表达从而调节胆汁酸的合成
肠道微生物群对胆汁酸形成的调节是复杂的，包括由至少17种不同酶催化的几个反应步骤。然而，更重要的是，肠道微生物群对胆汁酸的代谢会影响许多参与胆汁酸从头合成的关键酶的表达，包括CYP7A1、CYP7B1、CYP8B1和CYP27A1。
在厚壁菌中，可以通过FXR-FGF15/19 反馈机制调节胆汁酸的合成。在肝细胞中，通过来自 SHP/LRH-1/LXRα 的负反馈调节胆汁酸合成。
SHP是LRH-1在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。
抑制过程
一旦肝脏FXR被激活，SHP就会立即被触发以抑制LRH转录，从而抑制CYP7A1和CYP8B1转录。在肠道细胞中，FXR通过FXR/FGF19/FGFR4通路抑制胆汁酸合成，其中FXR诱导FGF19/FGF15，后者又与FGFR4和β-klotho复合物结合，触发 MAPK/ERK1/2 通路并最终抑制该基因CYP7A1在肝脏中的表达。
✦没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂
研究证实肠道在没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂。肠道微生物群可以通过降低T-MCA水平和促进回肠中FXR依赖性FGF15的表达来抑制CYP7A1和胆汁酸的合成，从而表明肠道微生物群通过FXR-FGF15/19反馈机制调节胆汁酸的合成。
注：正如已经提到的，脱硫弧菌（Desulfovibrionales）衍生的硫化氢除了有利于含7α-脱羟基细菌的生长外，还可以诱导肝脏 FXR 并抑制CYP7A1表达和胆汁酸合成。
3
肠道菌群调节胆汁酸的运输
微生物群还可以通过法尼醇X受体（FXR）反馈机制调节胆汁酸运输。
✦通过影响法尼醇X受体调节胆汁酸的重吸收
肝脏中FXR的激活诱导胆盐输出泵（BSEP）、MRP、OSTα和OSTβ复合物以增强胆汁酸的肝脏消除，同时通过抑制Na+/牛磺胆酸盐对肝细胞中基底外侧NTCP和OATP1B1和OATP1B3的下调来减少胆汁酸重吸收。
肠道中的法尼醇X受体激活上调肠道胆汁酸结合蛋白 ，以促进胆汁盐通过回肠肠细胞，并增强OSTα和 OSTβ表达以帮助胆汁酸从肠道进入门脉循环。
OSTα/β——有机溶质转运蛋白，一种表达在肠上皮细胞基底膜的异二聚体蛋白，主要负责转运胆汁酸入静脉血。
此外，法尼醇X受体可以通过下调ASBT，通过SHP和FGF15/19通路调节肠细胞和胆管细胞对胆汁酸的重吸收。
ASBT——顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白
▼
肠道中的胆汁酸被微生物群进一步代谢，进而影响微生物组成。胆汁酸已被证明对肠道微生物群有直接和间接的影响。
胆汁酸是微生物群丰度、多样性和代谢活性的重要决定因素。
1
破坏了胆汁酸不耐受细菌的结构
研究表明，较高的胆汁酸浓度表现出抗菌活性，当胆汁酸不耐受细菌暴露于高浓度胆汁酸时，胆汁酸 会溶解磷脂并分离内在的膜蛋白，导致细胞膜被完全破坏，导致细胞内物质溢出。
除了膜损伤外，胆汁酸还通过干扰RNA二级结构、破坏大分子的稳定性、引起DNA损伤和促进蛋白质错误折叠，从而破坏肠道微生物的组成，从而表现出直接的抗菌活性。
在胆汁酸喂养的大鼠中，厚壁菌门的丰度显著增加，丹毒丝菌(Erysipelotrichi)和梭状芽胞杆菌（Clostridia）中的一些微生物也增加了。
✦胆汁酸的含量对不同细菌作用不同
一般来说，胆汁酸池的减少似乎有利于革兰氏阴性细菌的生长，这些细菌能够产生脂多糖，其中一些具有致病潜力。
相比之下，随着胆汁酸池的增加，观察到革兰氏阳性厚壁菌门的生长，从而促进了次级胆汁酸的产生。
2
影响微生物群的多样性及功能
尽管它们具有毒性作用，但胆汁酸也支持微生物群的多样性。在人体中，牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要。
✦胆汁酸的分泌可以提供能量支持微生物多样性
虽然尚未证实其机制，但胆汁酸的分泌可能提供足够的能量来支持大量微生物的多样性。除了成分的改变，胆汁酸还改变了微生物群的功能能力。
例如，去氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺酰脱氧胆酸会破坏小鼠中细菌的核苷酸和碳水化合物代谢。
3
抑制细菌的过度生长
研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位，通过使用口服胆汁酸，以诱导法尼醇X受体激活，从而抑制细菌过度生长。
✦胆汁酸受体诱导抗菌肽和宿主免疫反应
这是因为法尼醇X受体可以诱导参与肠道保护的基因，法尼醇X受体诱导抗菌肽产生和宿主免疫反应调节来塑造微生物组。
在回肠中缺乏法尼醇X受体受体表达细胞的小鼠也表现出肠道微生物数量的变化，拟杆菌和厚壁菌的数量分别增加和减少。其主要原因是法尼醇X受体敲低后胆汁酸的合成增加，这表明胆汁酸可以抵消法尼醇X受体信号通路，从而影响肠道微生物的组成。
小结
一般来说，肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用。
肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢，相反，胆汁酸可以改变肠道菌群的组成。
因此，维持胆汁稳态对肠道微生态非常重要。然而，还需要更多的研究来了解胆汁酸对肠道微生物群的功能操作如何影响宿主-微生物群的交流。
微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持，调节先天免疫和适应性免疫，并调节定植抵抗力。
胆汁酸对宿主细胞的影响主要由膜相关和胆汁酸受体介导，包括法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联受体5(TGR5)、孕烷X受体(PXR)和维生素D受体(VDR)。
FXR和TGR5在肝脏、回肠远端和结肠、上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞中高度表达。除了在调节胆汁酸合成中的作用外，这两种受体对于维持肠道屏障完整性和限制炎症都是必不可少的。
注：胆汁酸激活TGR5的能力不同，顺序为石胆酸>去氧胆酸>鹅去氧胆酸>熊去氧胆酸>胆酸。
肠上皮细胞形成紧密连接的能力对于肠屏障的形成和维持至关重要。几项研究支持胆汁酸在调节紧密连接功能中的作用。
胆汁酸介导的肠道屏障功能调节
Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023
▷肠道通透性与胆汁酸浓度有关
在喂食高脂肪饮食的小鼠和大鼠中，肠道通透性增加和紧密连接蛋白表达减少与盲肠和血浆胆汁酸浓度的改变有关，总胆汁酸库和次级胆汁酸增加。
法尼醇X受体缺失会增加肠道通透性
胆汁酸对肠上皮完整性的调节是由其激活受体的能力介导的。在小鼠和大鼠胆管结扎胆汁流阻塞模型中，法尼醇X受体的缺失增加了肠道通透性和细菌移位，并降低了紧密连接蛋白的表达。
同样，在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活限制了上皮屏障的通透性并防止了肠道炎症。
法尼醇X受体在肠上皮稳态中的作用是通过FGF蛋白介导的。补充喂食去氧胆酸的小鼠会出现生态失调，这会减少胆汁酸去结合，从而限制FXR-FGF15轴的激活并损害粘膜屏障功能。
G蛋白偶联受体5缺陷小鼠肠道通透性增加
此外，与野生型小鼠相比，G蛋白偶联受体5缺陷小鼠表现出紧密连接的表达改变、肠道通透性增加并且更易患化学诱导的结肠炎，表明这种胆汁酸受体在维持肠道屏障中的作用。
▷诱导上皮细胞增殖
胆汁酸还诱导肠上皮细胞增殖并限制细胞凋亡。在小鼠中，次级胆汁酸石胆酸和熊去氧胆酸可防止肠道炎症并限制上皮细胞凋亡。胆汁酸通过作用于肠道干细胞中的G蛋白偶联受体5受体来促进上皮再生。
牛磺胆酸诱导肠上皮细胞增殖
在体外，化学激动剂对法尼醇X受体的刺激增加了肠上皮细胞的运动和伤口闭合。牛磺胆酸通过表皮生长因子受体(EGFR)和胞外调节蛋白激酶(ERK)激活在体外诱导肠上皮细胞增殖，而去氧胆酸通过法尼醇X受体依赖性机制抑制细胞增殖。
最后，高脂肪饮食诱导的去氧胆酸增加通过减少3型先天淋巴细胞的数量来减少肠道干细胞的增殖和分化，从而减少潘氏细胞和杯状细胞。
▷调节粘液层的形成和组成
胆汁酸还调节粘液层的形成和组成，粘液层由浸泡在抗菌药物（如防御素）中的粘蛋白组成。
补充鹅去氧胆酸粘蛋白转录增加
在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活可防止产生粘蛋白的杯状细胞的损失。补充鹅去氧胆酸饮食的小鼠表现出潘氏细胞α-防御素的表达增加，杯状细胞Muc2（粘蛋白2-编码基因）的转录增加，回肠上皮C型凝集素Reg3β和Reg3γ的合成增强。
次级胆汁酸去氧胆酸具有刺激作用，而熊去氧胆酸在体外抑制人β-防御素-1和β-防御素-2的表达和分泌，这可能对维持肠道稳态也有影响。
微生物群产生的胆汁酸调节免疫的不同方面，包括诱导炎症基因募集先天性和适应性免疫细胞。
微生物衍生的胆汁酸调节肠道先天性和适应性免疫
Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023
▷调节促炎基因表达
胆汁酸受体FXR、TGR5和PXR调节促炎基因表达。在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，FXR缺陷恶化，而FXR激动剂奥贝胆酸治疗可防止粘膜炎症并促进抗菌基因的表达。
胆汁酸受体影响促炎基因的表达
此外，法尼醇X受体可以通过直接结合促炎基因的启动子，以不依赖于SHP的方式调节促炎基因的表达。
病原体相关分子模式激活Toll样受体4会导致促炎基因启动子释放NCor1，从而激活其转录。最后，孕烷X受体和维生素D受体直接抑制NF-κB信号，从而减少促炎反应。
▷限制炎性体的产生
胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装，而TGR5环磷酸腺苷（cAMP）途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活，这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。
施用胆汁酸可减轻部分炎症
将去氧胆酸和石胆酸直肠给药于各种小鼠结肠炎模型可减轻炎症，部分是通过作用于TGR5受体。因此，溃疡性结肠炎患者体内菌群失调引起的次级胆汁酸缺乏可能会促进炎症，而炎症可以通过恢复次级胆汁酸水平得到缓解。
相反，另一项研究报告称，结肠中的去氧胆酸给药可部分通过刺激组织蛋白酶B释放来激活 NLRP3 炎性体，这会增加巨噬细胞分泌白细胞介素-1β并加剧结肠炎。
鉴于结肠炎模型中次级胆汁酸的相反作用，需要进一步的研究来更好地了解其在肠道炎症中的作用。
▷影响免疫细胞的募集和分化
胆汁酸还指导各种免疫细胞的募集和分化。与野生型小鼠相比，法尼醇X受体缺陷小鼠在结肠炎期间表现出炎症细胞募集减少。
接受鹅去氧胆酸补充剂的小鼠表现出向肠粘膜募集的单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞减少，其中鼠伤寒沙门菌(S.Typhimurium)和柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染期间B细胞的相对数量增加。
最近的研究表明，次级胆汁酸的氧代、异代和同种异体调节T细胞分化。
在体内，微生物群衍生的IsoDCA通过限制法尼醇X受体活性增加树突状细胞的免疫刺激特性，从而间接促进结肠调节性T细胞的分化。
▷通过抑制中性粒细胞迁移限制肠道炎症
暴露于固有层中的胆汁酸会驱动效应细胞TH1和TH17中的氧化应激。效应T细胞在迁移到回肠时通过上调外源性转运蛋白多药耐药蛋白1（MDR1，也称为P-糖蛋白）的表达来适应，以限制胆汁酸驱动的氧化应激。
胆汁酸与短链脂肪酸协同作用限制了肠道炎症
胆汁酸和微生物群衍生的短链脂肪酸协同作用，调节MDR1的表达，抑制中性粒细胞迁移，从而限制肠道炎症。
总之，肠道微生物组产生次级胆汁酸的能力是调节炎症以及先天和适应性免疫细胞募集、分化和激活的重要因素。
相反，适应性免疫调节微生物群和次级胆汁酸的产生。因此，维持这些因素之间的平衡对于维持肠道稳态是必要的。
微生物群通过竞争资源和产生限制细菌生长的代谢产物，如短链脂肪酸，来保护细菌免受机会性感染。
微生物群衍生的限制细菌生长的代谢产物可以被视为选择最适合环境的代谢特征的栖息地过滤器。微生物群通过与宿主合作来防止机会病原体在肠道定植。
微生物群介导的胆汁酸代谢和对病原体的防御
Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023
▷增强了对病原体的防御
微生物群对胆汁酸的调节在保护宿主免受致病性感染方面发挥作用。
在人类中，肠道微生物群中胆汁酸水解酶的丰度和活性越高，通过降解激活病原体毒力基因表达的牛磺胆酸，对霍乱弧菌（Vibrio cholerae）感染的抵抗力就越强。
次级胆汁酸对艰难梭菌具有定值抗性
将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的共生细菌提供了对艰难梭菌（C. difficile）的定植抗性。初级胆汁酸可诱导艰难梭菌孢子萌发，而次级胆汁酸对营养细胞有毒。
编码操纵子的共生梭菌通过产生抑制艰难梭菌萌发、生长和毒素产生的次级胆汁酸来保护艰难梭菌不受感染。
石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有抵抗性
在体外，次级胆汁酸石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有直接的抗真菌活性。相反，通过改变微生物群组成和减少肠道单核吞噬细胞和TH17细胞的数量，向抗生素治疗的小鼠施用牛磺胆酸会加剧白色念珠菌的定植和传播。
因此，微生物群对胆汁酸的作用调节了定植抗性，直接通过抑制病原体生长或间接通过调节粘膜固有和适应性反应。
▷作为致病菌和病原体的环境信号
由于胆汁酸及其代谢产物是肠道环境的关键特征，许多机会性病原体利用这些线索来调节肠道定植所需的毒力因子的表达。
粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC) 是一种独特的常驻粘膜相关病理细菌，克罗恩病患者中富含这种细菌。利用特定的肠道环境来增加它们的复制并诱发炎症。
在管腔中，胆汁酸促进AIEC毒力基因的表达，例如有利于细菌在肠道中持久存在的鞭毛蛋白FliC，以及促进细菌与潘氏斑相互作用和生长的长极性菌毛LpF。
此外，胆汁盐的存在激活了次级代谢途径，使AIEC能够使用乙醇胺作为氮源，使用丙二醇作为碳源，从而赋予这些菌株相对于其他共生细菌的竞争优势。但也与脂多糖协同作用，触发白细胞介素-1β的产生和TH17细胞的激活，从而促进T细胞依赖性肠道炎症。
影响病原菌的毒力和运动性
鼠伤寒杆菌（S.Typhimurium）暴露于胆汁会增加其VI型蛋白分泌系统（T6SS）的活性，将具有抗菌活性的效应蛋白输送到邻近细胞，从而杀死共生细菌并成功地在肠道定植。
在霍乱弧菌（V. cholerae）中，初级胆汁酸增加了毒力和运动性。艰难梭菌（C. difficile）在宿主定植过程中诱导胆汁酸快速流入肠道，这有助于孢子萌发和生长。
▷会记住过去的感染，以便在未来更好地抵抗
肠道病原体感染会破坏胆汁酸的回肠吸收和胆汁酸产生的内分泌调节。
表现出更强的定值抗性
实验小鼠在感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)数周后，表现出对肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）更强的定植抗性。
潜在的机制是感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)，一种侵入回肠派尔氏斑块的肠道病原体，增加了肠道微生物群中Deltaproteobacteria的丰度。
注：Deltaprotoebacteria是一类代谢胆汁酸衍生的牛磺酸的细菌。
Deltaproterobacteria摄入牛磺酸会导致硫化氢的释放，可以通过有氧呼吸抑制肺炎克雷伯菌生长。
Deltaproteobacteria丰度的增加也增强了对柠檬酸杆菌(C.rodentium)的定殖抗性，是一种需要氧气才能在肠道环境中生长的病原体。
这些研究表明微生物群衍生的硫化氢限制了兼性厌氧机会性病原体的生长。
注意
尽管结肠中胆汁酸浓度的增加可能有利于增强定植抵抗力，但胆汁酸浓度过高与炎症性疾病和结直肠癌有关。
因此，需要对胆汁酸代谢进行精细调节，以增强定植抵抗力，同时限制对宿主的有害影响。
肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
同时，胆汁酸也会影响艰难梭菌感染、癌变与细胞周期失调。下面谷禾列举了胆汁酸在影响人类疾病中的一些例子。
宿主和微生物群依赖性胆汁酸对人类疾病的影响
编辑
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
代谢综合征是指至少有以下三种体征的个体:高血压、肥胖、血液甘油三酯水平升高或血糖水平升高。
患有代谢综合征的人有多种疾病的风险，包括糖尿病、中风、心脏病和结直肠癌。
√肠道菌群改变胆汁酸对代谢稳态非常重要
遗传、饮食和环境都在代谢性疾病中起作用，其中包括微生物群和胆汁酸组成。微生物群通过增加膳食能量收获、调节食欲和改变胆汁酸池对代谢稳态至关重要。
√次级胆汁酸与非酒精性脂肪肝相关
抗生素相关的厚壁菌门细菌丰度减少和次级胆汁酸的消耗与代谢综合征患者胰岛素敏感性降低相一致，而微生物群依赖的次级胆汁酸水平增加与非酒精性脂肪肝相关，强调了微生物群相关胆汁酸对代谢健康的重要性。
√次级胆汁酸影响脂质和葡萄糖稳态
虽然次级胆汁酸可能有助于缓解代谢综合征，但其机制尚不清楚。胆汁酸受体如FXR和TGR5维持脂质(胆固醇和甘油三酯)和葡萄糖稳态。
被胆汁酸激活的受体增加胰岛素敏感性
被胆汁酸激活的TGR5通过诱导胰高血糖素样肽-1（GLP1）的分泌而增加胰岛素敏感性。虽然FXR的激活也会增加GLP1的分泌，但它在代谢性疾病中的作用是复杂的，似乎是特定于环境的。
在一些研究中，激活FXR对胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平有有益的影响。例如，肝脏FXR激活通过抑制SREBP1c脂质生成途径来抑制甘油三酯的产生。
√胆汁酸通过法尼醇X受体活性影响代谢
包括奥贝胆酸在内的强效合成FXR激动剂的临床试验显示，非酒精性脂肪肝患者体重减轻，可能是通过刺激棕色脂肪分化和代谢。
然而，关于奥贝胆酸对非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗的影响，有相互矛盾的报道。此外，在一些研究中，敲除小鼠体内的法尼醇X受体与激活法尼醇X受体有相似的效果(防止体重增加和增加胰岛素敏感性）。
FXR基因敲除小鼠的益处依赖于微生物群，因为微生物群从这些小鼠转移到无菌小鼠可以减轻体重，降低体脂率和胰岛素敏感性。
因此，在检查胆汁酸对肥胖和代谢性疾病的影响时，应仔细考虑肠道和肝脏FXR活性。
艰难梭菌感染（CDI）是全世界范围内最常见的感染之一，一部分感染者为无症状携带者，严重的患者可能出现腹泻、发烧，甚至会死亡。
当正常的微生物群被抗生素耗尽时，就会出现艰难梭菌感染。抗生素消耗的常驻微生物群减少了分泌抗菌肽的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)的数量，而梭状芽胞杆菌通常控制艰难梭菌的数量。
√微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染有益
此外，原生微生物群将原发性胆汁酸转化为继发性胆汁酸对于预防艰难梭菌感染至关重要。事实上，抗生素相关的原发性胆汁酸升高和继发性胆汁酸水平降低与复发性艰难梭状芽胞杆菌感染有关。
一些初级胆汁酸会诱导艰难梭菌到产毒状态
微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染的益处是多方面的。某些初级胆汁酸，包括胆酸、牛磺胆酸和甘氨胆酸，可诱导艰难梭菌从孢子萌发到活跃的产毒状态。
次级胆汁酸能直接抑制艰难梭菌的生长
相反，去氧胆酸和石胆酸已被证明能直接抑制艰难梭菌的萌发和生长。这部分解释了为什么编码胆汁酸的梭状芽胞杆菌(如C. scindens)产生次生胆汁酸可以保护艰难梭菌感染。
注：C.scindens和Clostridium也分泌抗艰难梭菌的抗菌剂，与去氧胆酸和石胆酸结合使用更有效。
次级胆汁酸可以降低艰难梭菌毒性
次级胆汁酸也直接结合并隔离艰难梭菌毒素B（TcdB）以降低其毒性。细菌胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染很重要，这一认识可能会提供新的治疗选择。
粪菌移植作为抗生素的替代方法已被证明可以通过恢复次级胆汁酸来成功减轻艰难梭菌感染。
肠道菌群相关的胆汁酸会影响胃肠道炎症和肿瘤的发展。
早在20世纪30年代，去氧胆酸就被证明会引起小鼠注射部位的肿瘤。特别是与高脂肪饮食相结合，两种主要的次级胆汁酸(去氧胆酸和石胆酸)长期以来都与胃肠道癌症有关，特别是结直肠癌和肝细胞癌。
√胆汁酸影响致癌作用
微生物群的组成和胆汁酸合成潜力对炎症和癌症的进展至关重要。
高脂肪饮食更容易发生肝细胞癌
高脂肪饮食喂养的小鼠更容易发生肝细胞癌，部分原因是革兰氏阳性群体增加，它们通过7α-去羟基化酶产生去氧胆酸。
由于其疏水性，次级胆汁酸如去氧胆酸和石胆酸比初级胆汁酸更具有致癌性。在肝细胞癌和结直肠癌中，疏水性胆汁酸的癌症加速是基于它们损伤细胞和诱导炎症的能力。
未结合的疏水性去氧胆酸和石胆酸更容易作为清洁剂破坏细胞膜并诱导细胞损伤反应。
抑制法尼醇X受体活性进一步加剧了次级胆汁酸的致癌潜力。许多研究已经观察到人类结直肠癌中法尼醇X受体激活降低，法尼醇X受体敲除小鼠易患结肠和肝脏肿瘤。
作为胆汁酸的受体，法尼醇X受体是癌症进展过程中脂质代谢和细胞信号中断事件之间的重要联系。
炎症会降低法尼醇X受体的激活从而影响癌变
炎症，特别是通过NF- κB信号通路分泌肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β，降低了法尼醇X受体的激活。因此，上述细胞对去氧胆酸和石胆酸的促炎反应会促进癌变。
法尼醇X受体失活还会增加胆汁酸的合成并减少肝细胞的胆汁酸输出，进一步加剧胆汁酸积累介导的损伤和炎症。
细菌水解的牛磺酸偶联胆汁酸的促癌作用的另一种机制已被提出。去偶联释放的牛磺酸最终通过磺酸代谢为硫化氢，这是一种强效致癌物。
√炎症性肠病中胆汁酸代谢失调
炎症性肠病是胃肠道慢性炎症性疾病的集合，最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠，而克罗恩病可以同时影响小肠和结肠。
在炎症性肠病发作期间，肠上皮发炎并失去屏障的完整性。虽然炎症性肠病的病因尚不完全清楚，但与肠道菌群的大规模变化有关。
炎症性肠病中胆汁酸代谢明显失调，特别是当微生物群被破坏时。活动性炎症性肠病患者粪便中共轭胆汁酸水平升高，次级胆汁酸水平降低。
注：一项利用计算预测炎症性肠病患者和健康人微生物群的解偶联和修饰潜能的研究发现，炎症性肠病患者微生物群的胆汁酸代谢潜能受到干扰。
次级胆汁酸受体促进肠上皮再生并预防肠道炎症
次级胆汁酸激活G蛋白偶联受体5(TGR5)可促进肠上皮细胞再生并预防肠道炎症。胆汁酸受体FXR和 TGR5被胆汁酸衍生物或其他激动剂激活，刺激靶向通路以调节肠道稳态，预防炎症和肿瘤发生。
炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸受体
Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022
然而，一些因素使胆汁酸、微生物群和炎症性肠病之间的关系复杂化。特别是，活动性炎症性肠病患者肠道转运率的增加减少了总微生物群数量，限制了代谢胆汁酸的足够反应时间。
胆汁酸能预测炎症性肠病的早期缓解
胆汁酸不仅与疾病发生高度相关，而且能够预测炎症性肠病的早期缓解。在最近发表的一项研究中，进行了粪便宏基因组学、血清代谢组学和蛋白质组学，以揭示预测炎症性肠病中抗细胞因子和抗整合素治疗的不同反应的微生物决定因素。
血清胆汁酸，如甘氨石胆酸钠、甘氨脱氧胆酸和熊去氧胆酸的富集可预测接受抗细胞因子治疗的炎症性肠病患者的早期病情缓解。
此外，微生物种类的多样性与与抗细胞因子反应相关的缓解可能性呈正相关，这表明微生物特征可能有利于炎症性肠病的生物治疗反应。
√胆汁酸与结直肠癌发病相关
根据2020年美国癌症协会的统计数据，在美国，结直肠癌是男性和女性癌症死亡的第三大原因。炎症性肠病和结直肠癌密切相关，炎症性肠病被认为是结直肠癌的主要风险因素。
与炎症性肠病类似，结直肠癌也是一种与肠道菌群密切相关的异质性疾病。鉴于肠道微生物群与结肠肿瘤发生之间的联系以及结直肠癌的异质性，多组学技术已被应用于了解疾病的病因学、发现预后或预测性生物标志物以及开发治疗或预防药物。
人体炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸
Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022
胆汁酸合成基因与结直肠癌显著相关
研究发现胆汁酸合成相关基因的丰度与人类结直肠癌显著相关。
在对来自七个不同国家的八项结直肠癌研究进行的无偏倚荟萃分析中，胆汁酸基因在基因组和转录组水平上都在结直肠癌患者的粪便中高度富集，这可能被用作结直肠癌诊断的替代微生物组标志物。
胆盐水解酶与结直肠癌存在联系
在另一项关于人类微生物组的全球宏基因组研究中，主要来自厚壁菌门的胆汁酸水解酶基因的丰度与结直肠癌呈负相关，这与之前显示结直肠癌患者中厚壁菌门减少的研究一致, 表明胆盐水解酶丰度与人类结直肠癌之间的关系。
胆汁酸含量与肿瘤风险相关的研究：
在一项全基因组鸟枪法宏基因组学和代谢组学研究中，粪便样本取自结直肠肿瘤不同阶段的患者，研究了多步肿瘤发生过程中的微生物组和代谢组学变化。多发性息肉样腺瘤患者的去氧胆酸显著增加。
在欧洲癌症与营养前瞻性调查队列中的一项病例对照研究中，七种血浆胆汁酸的水平，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸和甘胆酸等与结肠癌风险呈正相关，而未结合的胆汁酸和三级胆汁酸与癌症风险无关。
其他研究发现，在粪便代谢组学研究中，血清胆汁酸在腺瘤组中升高，并与拟杆菌（Bacteroides）呈正相关而与健康对照相比，结直肠癌患者粪便样本中的熊去氧胆酸有所减少。
一些研究表明去氧胆酸可能有助于结直肠癌的发病机制，不过还需要更多的研究来确定其他胆汁酸，尤其是原发性胆汁酸在人类结直肠癌中的作用。
胆固醇结石病 (GS) 是一种世界范围内流行的疾病，尤其是在西方国家。最近的调查发现，它在中国上海的发病率超过12%。
√胆汁酸分泌异常与胆结石形成相关
导致胆结石的先决生化障碍是胆囊中胆固醇过饱和胆汁的形成。研究中，我们发现胆固醇结石患者和胆结石易感小鼠的粪便中富含脱硫弧菌（Desulfovibrio），诱导胆结石形成。
肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强
我们进一步证明，携带脱硫弧菌与肠道微生物群活化胆汁酸脱羟基作用导致的次级胆汁酸产生增加有关，导致胆汁酸疏水性增加，从而促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强。
微生物群促进胆固醇结石形成的潜在机制
Hu H,et al.Nat Commun.2022
√易患胆结石的微生物群调节胆汁酸的方式：
易患胆结石的微生物群（富含脱硫弧菌）通过以下方式调节肝胆汁酸代谢：
(1) 增加7α-脱羟基细菌在盲肠中产生更多的次级胆汁酸；
(2) 产生硫化氢并调节肝FXR-CYP7A表达，这些物质影响胆汁酸的合成以及在肝脏中的重吸收；
(3) 导致去氧胆酸增加，进而提高胆汁酸的疏水性指数，抑制肝胆汁酸合成；
(4) 促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇超载；(5) 促进小管胆固醇分泌到胆汁中并诱导胆固醇胆结石形成。
通过改变微生物群的组成或微生物群代谢某些胆汁酸的能力，或通过施用次生胆汁酸，来控制微生物胆汁酸代谢，具有提供健康益处的潜力。
随着研究阐明了特定胆汁酸对健康的确切影响，治疗可以从更普遍的改变微生物群的方法（例如，粪便移植、益生菌和益生元）转向专门针对单个胆汁酸。
粪便微生物群移植是将健康供体的粪便微生物转移到受体患者，最初是为了恢复完整的微生物群而开发的。
•粪菌移植可以治疗艰难梭菌感染
粪菌移植治疗艰难梭菌感染的成功可能部分是由于恢复了依赖胆汁酸水解酶的次级胆汁酸生产。
尽管一些初级胆汁酸，如牛磺胆酸，促进艰难梭菌孢子萌发，但次级胆汁酸去氧胆酸和石胆酸抑制艰难梭菌生长和艰难梭菌孢子发芽，并且它们的水平在艰难梭菌感染抗性个体中升高。
•减轻肠道炎症等相关疾病
虽然粪菌移植在治疗溃疡性结肠炎方面的效果不一，但石胆酸的衍生物3-oxo LCA的恢复与粪菌移植相关，并表明次级胆汁酸在减轻疾病方面的作用。
减少产生胆汁酸水解酶的细菌缓解肠易激综合征
粪菌移植可以通过减少胆汁酸水解酶活性细菌的数量来缓解与腹泻型肠易激综合征相关的次级胆汁酸过量产生。
•粪菌移植也可用于治疗生态失调
粪菌移植也在小鼠身上进行了研究，以治疗观察到微生态失调的各种其他情况(例如衰老)。
粪菌移植缺乏特异性
粪菌移植广泛应用的主要限制之一是其在调节微生物群方面缺乏特异性，这可能导致意想不到的不良反应。
在完整的细菌群落及其对人类健康的影响尚不清楚的情况下，设计一种成功的粪菌移植治疗方法仍然具有挑战性。
具有明确胆汁酸代谢特性的活微生物可用于改变生态失调和疾病中的胆汁酸库。
•使用益生菌更具针对性
与粪菌移植相比，益生菌的优势在于它们更具针对性，具有明确的作用机制。具有7α-去羟基化活性的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)，特别是C.scindens，被证明可以通过产生抑制性的次级胆汁酸来消除艰难梭菌。
注：通过基因工程，来自具有7α-脱羟基活性的细菌的操纵子已被移植，以将这些益处赋予共生产孢梭菌菌株。这种方法可以将胆汁酸合成归因于各种共生细菌，并精确地生成需要的胆汁酸。
生孢梭菌——能够成为具有发展前景的癌症治疗手段
•益生菌可以调节胆汁酸受体
益生菌的使用可以调节胆汁酸受体如法尼醇X受体、维生素D受体的激活。
•益生菌通过调节胆汁酸降低胆固醇水平
益生菌混合物VSL#3可以治疗肠易激综合征和溃疡性结肠炎，但也含有表达胆汁酸水解酶的细菌，可以增加胆汁酸的解结和排泄。
VSL#3通过抑制FXR-FGF15途径上调肝脏胆汁酸生物合成。这种作用可能有利于降低循环中的胆固醇水平。
•益生菌还可以减少肠道炎症和肿瘤形成
然而，同样的益生菌混合物在结直肠癌患者中可能具有相反的恢复法尼醇X受体激活的效果。事实上，施用VSL#3可防止结直肠癌相关的胆汁酸下调，并减少炎症和肿瘤形成。
另一种活性益生菌，罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242，在人类中具有类似的抗炎和降胆固醇作用，这表明这些细菌的有益作用依赖于将共轭胆汁酸转化为次级胆汁酸。
与其给药产生胆汁酸的细菌，不如直接给药具有生物活性的次级胆汁酸，因为它们具有相似的预期效果。
•施用熊去氧胆酸可以抑制胃肠道癌症
熊去氧胆酸主要用作抗胆汁淤积剂，是原发性胆道自身免疫性疾病(如原发性胆道胆管炎)患者的主要治疗选择，但也可能抑制胃肠道癌症(如结直肠癌和肝细胞癌)的进展。
注：熊去氧胆酸减轻结直肠癌的发生是由胆汁酸膜受体TGR5介导的。
•施用次级胆汁酸降低了结肠炎的严重程度
胆汁酸也可能有助于结肠炎患者的症状缓解。石胆酸代谢物通过调节转录因子RORγt和产生线粒体活性氧，支持T细胞分化为调节性T细胞而不是促炎性T辅助17细胞。
这种次级胆汁酸介导的对调节性T细胞分化的促进降低了结肠炎的严重程度，并且部分地解释了细菌联合治疗小鼠结肠炎的益处。
•改善肥胖患者胆固醇及甘油三酯含量
熊去氧胆酸和石胆酸均为法尼醇X受体激动剂，可通过FXR-FGF15途径减轻代谢综合征。由于FXR-FGF15的激活，肥胖小鼠在接受熊去氧胆酸和石胆酸治疗后，胆固醇、血浆甘油三酯和血浆脂肪酸水平降低了。
因此，产生这些次生胆汁酸的细菌，如狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)，有助于降低高脂血症。
注：合成的FXR激动剂奥贝胆酸是一种被批准用于治疗原发性胆道胆管炎的药物，并且在治疗非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症方面也取得了成功。
提示
虽然直接补充胆汁酸可以产生对致癌、结肠炎和代谢综合征有益的结果，但这些效果可能只在治疗期间持续。相反，改变微生物群以增加胆汁代谢可能有助于延长效果。因此调节肠道微生物群的平衡十分重要。
细菌转化胆汁酸的失衡是代谢性、炎症性、感染性和肿瘤性疾病的重要因素，主要通过胆汁酸受体的失调来实现。
由于许多胆汁酸受体在胃肠道以外的组织中表达(例如，脑，T细胞和平滑肌)，因此值得进一步研究胆汁酸在其他部位的影响。
随着对肠道菌群和胆汁酸的深入研究，我们将更好地了解它们在人类健康中的作用机制，以及它们与人类疾病的关系。
同时，我们也将探索更多的方法来维护肠道菌群和胆汁酸的平衡，如饮食、运动、药物等。这些研究将为预防和治疗相关疾病提供新的思路和方法，为人类健康事业做出更大的贡献。
主要参考文献
Collins SL, Stine JG, Bisanz JE, Okafor CD, Patterson AD. Bile acids and the gut microbiota: metabolic interactions and impacts on disease. Nat Rev Microbiol. 2023 Apr;21(4):236-247. doi: 10.1038/s41579-022-00805-x. Epub 2022 Oct 17. PMID: 36253479.
Yu L, Liu Y, Wang S, Zhang Q, Zhao J, Zhang H, Narbad A, Tian F, Zhai Q, Chen W. Cholestasis: exploring the triangular relationship of gut microbiota-bile acid-cholestasis and the potential probiotic strategies. Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2181930. doi: 10.1080/19490976.2023.2181930. PMID: 36864554; PMCID: PMC9988349.
Cai J, Sun L, Gonzalez FJ. Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis. Cell Host Microbe. 2022 Mar 9;30(3):289-300. doi: 10.1016/j.chom.2022.02.004. PMID: 35271802; PMCID: PMC8923532.
Hu H, Shao W, Liu Q, Liu N, Wang Q, Xu J, Zhang X, Weng Z, Lu Q, Jiao L, Chen C, Sun H, Jiang Z, Zhang X, Gu A. Gut microbiota promotes cholesterol gallstone formation by modulating bile acid composition and biliary cholesterol secretion. Nat Commun. 2022 Jan 11;13(1):252. doi: 10.1038/s41467-021-27758-8. PMID: 35017486; PMCID: PMC8752841.
Poland JC, Flynn CR. Bile Acids, Their Receptors, and the Gut Microbiota. Physiology (Bethesda). 2021 Jul 1;36(4):235-245. doi: 10.1152/physiol.00028.2020. PMID: 34159805; PMCID: PMC8526331.
Larabi AB, Masson HLP, Bäumler AJ. Bile acids as modulators of gut microbiota composition and function. Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2172671. doi: 10.1080/19490976.2023.2172671. PMID: 36740850; PMCID: PMC9904317.
McCarville JL, Chen GY, Cuevas VD, Troha K, Ayres JS. Microbiota metabolites in health and disease. Annu Rev Immunol [Internet] 2020; 38:147–170.
谷禾健康
近年来，随着微生物群-肠-脑轴研究的深入，越来越多证据表明，微生物群-肠-脑轴在调节大脑功能方面发挥着关键作用，尤其是在情绪处理和行为方面。然而，肠道微生物群与长期封闭环境中的心理变化之间的相关性仍知之甚少。
近日，一项基于“月宫365”的多组学研究发表在《Microbiome》期刊，主要研究长期封闭环境下，肠道菌群与机组成员心理健康之间的关系。
研究发现，一些与长期封闭环境中的心理变化相关的肠道菌群改变，四种潜在的精神益生菌被识别出来，包括：
这些“益生菌”通过三种途径改善情绪：
通过对模拟慢性压力引起的抑郁和焦虑大鼠实验验证，功能机制获得了进一步支持。
本文我们来详细了解一下。
为什么要进行“月宫365”实验？该平台有哪些优势？
“月宫365”隔离了各种不可控的影响，是研究肠道菌群与情绪关系的理想实验平台。
具体来说，“月宫365”实验具有以下特点：
1）“月宫365”实验在北京航空航天大学月宫一号(LP1) 进行的持续370天，多人、封闭的实验。
注：月宫一号(LP1)是一个封闭的载人生物再生生命支持系统（BLSS）设施，性能优良，与外界几乎不进行物质交换。因此，可以在很大程度上避免微生物交换。
2） 系统中的微生物环境保持相对稳定
LP1 内的环境条件（如温度和适度）都处于恒定状态，LP1 内的微生物组（如空气、水和材料表面的微生物组）受到严格监测和控制。
3）作息、营养固定
在实验过程中，船员们按照固定的时间表工作、吃饭和睡觉，他们的食物来源是一样的，且膳食营养水平经过严格计算，基本保持不变。
4）船员在整个实验过程中保持身心健康
5）船员在同一环境中定期进行情绪测量测试和粪便样本检测，以尽量减少系统误差
“月宫365”实验是在LP1中进行的，它包括两个植物舱室和一个综合舱室。该实验共有8名机组成员，共收集了103份心理数据和相应的粪便样本，进行了多组学分析。
“月宫一号”的结构和实验流程
Hao Z, et al., Microbiome. 2023 Apr
在多组学分析中，分别对103份、90份和56份粪便样本进行了宏基因组、蛋白质组和代谢组学分析。
➯ 研究人员通过船员粪便宏基因组与心理变化之间的相关性分析，确定了几种潜在的精神益生菌。
➯ 在多组学分析的基础上，发现了这些潜在的精神益生菌改善情绪的机制。
➯ 用 CUMS 诱导的大鼠来分析和验证这些潜在的精神益生菌对情绪的机制和影响。
研究显示，肠道微生物群的组成和心理变化在个体和性别之间分别存在显著差异（P < 0.001）。
分别基于个体和性别差异下肠道微生物群的相对丰度
船员的心理变化随时间呈动态变化，每个船员的心理变化具有明显的个体差异和性别差异。
心理因素分数随时间变化的水平图
由以每个心理因素时间序列为中心的中位数构建的。
曲线被划分为色带，其宽度为中值绝对偏差。
较冷和较暖的区域分别表示某个因素超过和低于其中位数得分的日期范围。颜色越深，因子得分的绝对值越高。
结果表明下列菌群与积极情绪的变化呈显著正相关(P < 0.05)，与消极情绪的演变呈负相关(P < 0.05):
因此，这些菌株被进一步分析为潜在的精神益生菌。
Spearman对潜在的心理生物学和心理因素得分的相关性热图
在50%以上的心理因素中，相关系数|R|≥0.5 (P < 0.001)的潜在心理生成物显示在这里。
相关系数的缩放用颜色深度表示——正相关用红色表示，负相关用蓝色表示。* p≤0.05，** p≤0.01，*** p≤0.001
研究人员还进行了ACF来测试潜在精神益生菌时间序列的自相关。结果表明，潜在精神益生菌随时间的变化也是一个静态随机过程。
也就是说，肠道微生物群和情绪随时间的变化无显著自相关。因此，研究肠道微生物群与心理变化之间的关系就足够了。
结果显示，船员肠道菌群的 KO 功能组成在个体和性别之间也存在显著差异（P < 0.001）。
发现 40 个 KO 与积极情绪呈显著正相关（P < 0.05），与消极情绪呈显着负相关（P < 0.05）。
这40个KO涉及34种酶，其中18种酶参与微生物发酵产生
短链脂肪酸 。
这些 KO 涉及以下途径：
结果显示，研究对象的肠道微生物群的宏蛋白质组学特征，在个体和性别之间存在显著差异(P < 0.001)。
潜在精神益生菌的宏蛋白质组学功能分析
a）23个蛋白组与积极情绪呈显着正相关（P < 0.05），与消极情绪呈显着负相关（P < 0.05）。
b）这 23 个蛋白质组参与了 67 个KEGG通路。
c） 23 个蛋白质序列的 KO 注释和分类功能耦合分析。最终得到 18 个 KO，并且这些 KEGG 通路与相应的潜在精神益生菌相匹配。
结果显示，粪便代谢物的组成在个体和性别之间存在显著差异 （P < 0.001）。
通过文献分析，从这些关键代谢物中鉴定出 21种与神经系统相关的代谢物，用于 Spearman 相关性分析。
与潜在精神益生菌变化显著相关的代谢物（P < 0.05）主要参与葡萄糖脱羧生成γ-氨基丁酸（GABA）和色氨酸代谢途径。
此外，在色氨酸代谢途径中，色胺、血清素和犬尿酸（KYNA）与益生菌的相对丰度呈显著正相关；然而，5-羟基吲哚-3-乙酸 (5-HIAA) 和吡啶甲酸与益生菌的相对丰度呈显著负相关。
在谷氨酸脱羧生成GABA的途径中，GABA与益生菌相对丰度显著正相关，谷氨酸与益生菌相对丰度显著负相关。
B. uniformis和潜在的精神生物药物治疗显著降低了CUMS诱导的大鼠抑郁和焦虑样行为。
注：CUMS，慢性不可预知轻度应激
行为测试、 短链脂肪酸、神经递质、生化测定结果如下：
行为测试显示：
短链脂肪酸测定结果显示（与CUMS组相比）：
神经递质测定结果显示（与 CUMS 组相比）：
生化测定显示：
这里主要通过代谢、免疫、肠道屏障这几个方面，对本实验识别出来的4种精神益生菌对积极情绪的影响展开讨论，包括：
代 谢
在多组学分析的基础上，研究人员确定这些潜在的精神益生菌对情绪的作用机制是与神经系统功能相关的三个途径：
编辑
下面详细介绍这四种潜在精神益生菌在心理健康中发挥作用的三个代谢途径：
Roseburia，Eubacterium，Faecalibacterium是人类肠道微生物群中丰富的细菌，它们利用膳食和宿主来源的多糖影响人类健康，并产生促进健康的短链脂肪酸，作为发酵终产物。那么短链脂肪酸是如何参与调节情绪的呢？
短链脂肪酸积极参与微生物群-肠-脑轴的通讯，可以调节大脑功能。例如，它通过调节肠道激素（如 GLP-1）的分泌在肠脑轴中发挥作用，也可能直接激活迷走神经。 短链脂肪酸可以调节体循环中的免疫细胞功能，并具有直接的神经活性特性。因此，产短链脂肪酸的细菌的积极益处，使其成为精神益生菌的新来源。
在宏基因组和宏蛋白质组的KO功能分析的基础上，发现许多与多糖代谢和短链脂肪酸产生有关的途径，这些途径与潜在的精神益生菌的变化显著相关。
这些KO涉及：糖酵解/糖异生、原核生物中的碳固定途径、丙酮酸代谢、柠檬酸循环（TCA循环）、果糖和甘露糖代谢、戊糖-磷酸途径、丁酸代谢、丙酸代谢、脂肪酸生物合成和其他途径。
在宏基因组分析中鉴定了18种参与微生物发酵以产生短链脂肪酸的酶。在代谢组学分析中，丙酮酸、丙酸和丁酸与这些潜在的精神益生菌的相对丰度呈正相关。这表明这些潜在的精神益生菌可以代谢多糖（包括淀粉和膳食纤维）产生短链脂肪酸。
扩展阅读：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？
在宏基因组功能分析的基础上，研究人员发现丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等氨基酸相关途径与积极情绪显著正相关。
宏蛋白质组学的分类单元功能耦合分析，研究人员发现氨基酸生物合成、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径均来自Faecalibacterium prausnitzii或Roseburia inulinivorans。
在代谢组学分析中，与天冬氨酸、谷氨酸和色氨酸代谢相关的神经递质，如L-谷氨酸、L-天冬氨酸，5-羟基吲哚-3-乙酸和吡啶酸的变化，与潜在的精神益生菌呈显著负相关，而GABA、色胺、5-羟色胺，KYNA与潜在的精神益生菌呈显著正相关。
氨基酸神经递质，包括GABA、甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸，在神经元之间的信号交换中发挥着显著作用。
天冬氨酸：可以调节大脑和神经的新陈代谢
谷氨酸：在精神疾病患者中过高，产生兴奋性神经毒性
谷氨酸存在于80%以上的神经元中，是一种主要的兴奋性突触神经递质，在调节神经可塑性、学习和记忆方面发挥关键作用。然而，假设谷氨酸的释放过量，在这种情况下，它会产生兴奋性神经毒性，这与许多中枢神经系统疾病有关，包括情绪障碍和严重抑郁症。大多数研究表明，精神疾病患者的谷氨酸水平显著高于健康对照组。因此，有人认为，减少谷氨酸的神经传递可能会改善精神疾病。
扩展阅读：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康
GABA: 与潜在的精神益生菌之间存在显著的正相关
谷氨酸可以转化为GABA，GABA是一种主要的抑制性神经递质，在哺乳动物的焦虑和抑郁障碍中发挥着至关重要的作用。最近的研究表明，肠道微生物群可以通过产生GABA来调节肠-脑轴反应。在本研究的代谢组学分析中，GABA与潜在的精神益生菌之间存在显著的正相关，表明精神益生菌可能将谷氨酸转化为GABA以改善精神状态。
色氨酸：调节神经内分泌和肠道免疫反应
色氨酸是一种必需氨基酸，肠道菌群可以通过调节色氨酸代谢来调节神经内分泌和肠道免疫反应，从而产生血清素、犬尿烯酸、色胺、吲哚及其衍生物。其中，血清素是调节中枢神经传递和肠道生理功能的关键单胺类神经递质。
色氨酸的氧化通过犬氨酸途径（KP）产生犬氨酸。KP可以清除多余的色氨酸，影响色氨酸的可用性。犬尿喹啉酸Kynurenic acid（KYNA）不仅是一种炎症介质，而且可以穿过血脑屏障到达中枢神经系统；它在大脑和胃肠功能紊乱的各种生理和病理过程中发挥调节作用。值得注意的是，KYNA被认为是一种具有神经保护作用的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。
扩展阅读：色氨酸代谢与肠内外健康稳态
吡啶酸是由色氨酸通过KP的一个连续侧分支合成的。因此，与其他KP代谢产物类似，吡啶酸在中枢神经系统炎症疾病的发病机制中发挥作用。
5-HIAA是血清素的主要代谢产物。研究表明，血浆5-HIAA水平与抑郁症的严重程度呈正相关。
在多组学分析的基础上，研究人员推测潜在的精神生物可能通过调节色氨酸代谢来调节神经系统以改善情绪，例如增加色胺、血清素和KYNA的产生，减少5-HIAA和吡啶酸的产生。
在宏蛋白质组学分析的基础上发现，Faecalibacterium prausnitzii的牛磺酸和次牛磺酸代谢、谷氨酸能突触和GABA能突触与积极情绪显著正相关。
研究表明，牛磺酸是治疗焦虑相关疾病的一种很有前途的治疗工具，因为它可以与GABA能、甘氨酸能和谷氨酸能受体相互作用。
在代谢组学分析中，皮质醇与潜在的精神益生菌的变化呈负相关。最近的研究表明，肠道微生物群可以影响皮质醇的结构和水平，将皮质醇转化为雄激素，或通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的活动来调节血清中皮质醇和肾上腺素的水平。
因此，推测这些潜在的精神益生菌可能通过调节牛磺酸和皮质醇水平来改善宿主的情绪。
免 疫
除了以上三种途径之外，这些菌群还可以影响免疫系统，具有抗炎特性。
研究表明，Bacteroides uniformis是一种潜在的益生菌，最初是从健康的母乳喂养婴儿的粪便中分离出来的。动物实验中，B. uniformis CECT 7771 可在体外诱导抗炎细胞因子的产生，改善高脂饮食引起的肥胖小鼠的代谢和免疫功能障碍。B. uniformis 可降低IL-1β和DAO。
Roseburia、Eubacterium能够使用鞭毛调节宿主免疫力。
R. inulinivorans 可降低CORT、TNF-α、IFN-γ、IL-6、LPS、DAO、CRP；
E. rectale导致DAO降低。
Faecalibacterium prausnitzii分泌的代谢物能够阻断 NF-κB 的激活和 IL-8 的产生，从而对宿主产生抗炎作用，进而参与调节情绪。
在之前的一项研究中发现，F.prausnitzii会导致更高的细胞因子IL-10，阻止CUMS诱导的CORT、CRP和IL-6释放的影响。
肠道屏障
R. inulinivorans 可降低iFABP、LPS、DAO、zonulin； E. rectale导致DAO降低。
研究表明，血清中的DAO活性与小肠的肠道通透性呈负相关。
Zonulin是细胞间紧密连接的一种生理调节因子。Zonulin水平升高伴有肠屏障渗漏、生态失调和炎症。
iFABP位于成熟的肠上皮细胞中。当肠粘膜损伤发生时，iFABP会从肠上皮细胞泄漏到血液中。因此，iFABP已成为评估肠壁完整性损失和炎症的一种可能的非侵入性标志物。
扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？
这些免疫因子和生物标志物的变化表明，潜在的精神益生菌可能会降低肠道通透性，减少炎症反应的增加，并通过影响肠道神经系统和中枢神经系统来改善情绪。
本研究分析了“月宫365”实验中8名机组人员粪便样本的多组学数据，鉴定出四种潜在的精神益生菌：
Bacteroides uniformis
Roseburia inulinivorans
Eubacterium rectale
Faecalibacterium prausnitzii
同时确定了这些潜在的精神益生菌对情绪的作用途径：
1
通过发酵膳食纤维，它们可能产生短链脂肪酸，如丁酸和丙酸；
2
它们可能调节天冬氨酸、谷氨酸和色氨酸等氨基酸代谢途径，如：
将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA）；
将色氨酸转化为5-羟色胺、犬尿酸或色胺
3
它们可能调节其他途径，如牛磺酸代谢、皮质醇代谢。
还发现了这些潜在的精神益生菌改善情绪的其他机制，例如：
产生其他小分子代谢物（例如，组胺、L-谷氨酰胺和盐酸去甲肾上腺素），并减少由 CUMS 引起的肠道通透性和炎症反应的增加。这通过影响肠神经系统和中枢神经系统来改善情绪。
★★★
该研究为未来开发基于肠道微生物群的缓解负面情绪对策提供了基础，可以在未来人类在月球或火星的长期太空探险中，减轻机组人员心理健康的风险。同时，也为心理生物学在神经精神治疗中的应用提供了重要的参考。也可以考虑如何在食品中添加这些“精神益生菌”，通过肠道菌群调节来调节情绪。
未来更深入的研究，可以通过模拟封闭环境下的压力，筛选和鉴定更多对机组成员心理健康有益的精神益生菌。也可以探讨如何将特定的精神益生菌与传统的心理治疗方法相结合，以提高调节情绪的效果。
参考文献：
Hao Z, Meng C, Li L, Feng S, Zhu Y, Yang J, Han L, Sun L, Lv W, Figeys D, Liu H. Positive mood-related gut microbiota in a long-term closed environment: a multiomics study based on the “Lunar Palace 365” experiment. Microbiome. 2023 Apr 24;11(1):88. doi: 10.1186/s40168-023-01506-0. PMID: 37095530; PMCID: PMC10124008.
Yao Y, Cai X, Fei W, Ye Y, Zhao M, Zheng C. The role of short-chain fatty acids in immunity, inflammation and metabolism. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;62(1):1-12. doi: 10.1080/10408398.2020.1854675. Epub 2020 Dec 1. PMID: 33261516.
Gao K, Mu CL, Farzi A, Zhu WY. Tryptophan Metabolism: A Link Between the Gut Microbiota and Brain. Adv Nutr. 2020 May 1;11(3):709-723. doi: 10.1093/advances/nmz127. PMID: 31825083; PMCID: PMC7231603.
Zhu C, Song K, Shen Z, Quan Y, Tan B, Luo W, Wu S, Tang K, Yang Z, Wang X. Roseburia intestinalis inhibits interleukin‑17 excretion and promotes regulatory T cells differentiation in colitis. Mol Med Rep. 2018 Jun;17(6):7567-7574. doi: 10.3892/mmr.2018.8833. Epub 2018 Mar 29. PMID: 29620246; PMCID: PMC5983956.
谷禾健康
Lachnoclostridium属是一类革兰氏阳性菌，专性厌氧、形成孢子、属于Clostridiales目、Lachnospiraceae科、Firmicutes门。该属最初被描述为Clostridium phytofermentans，后来被重新分类为Lachnoclostridium属。
Lachnoclostridium属包括来自Lachnospiraceae科和几个梭菌簇的生物，例如梭菌XIVa。已知梭菌簇 XIVa 构成了人类肠道微生物群落的重要组成部分；它可以发挥抗炎作用，并在体内平衡中发挥作用。此外，梭菌簇 XIVa 通过其成分和代谢物（尤其是丁酸盐）维持肠道健康。
Lachnoclostridium属的相对丰度在一些疾病中有所变化，如：
Lachnoclostridium属是一种新定义的属，该属在人类肠道菌群中越来越多地被发现，其代表种包括下列菌属：
其中，Lachnoclostridium phytofermentans是该属的模式菌株，能够在37℃下生长，pH值为6.0-9.0。
Lachnoclostridium edouardi则是一种与胆汁酸诱导基因簇相关的菌株，与肥胖和2型糖尿病等疾病有关。
部分菌种可以在中等“嗜温”温度和极高“嗜热”温度下生长。
这类细菌是肠道微生物群落中的重要成员，能够发酵多糖类物质产生短链脂肪酸，如丁酸和乙酸等。这些物质对肠道上皮细胞的生长和肠道屏障功能的增强具有积极作用，同时也具有抗炎作用。
Lachnoclostridium YL32则是一种在易感小鼠中存在的菌株，可能与肠道免疫系统的调节有关。这些代表种在肠道菌群中具有重要的代谢和免疫调节功能。Lachnoclostridium在人类肠道微生物中具有较高的丰度和普遍性。
代谢性疾病
Lachnoclostridium属与多种代谢性疾病的发生密切相关，包括肥胖、高血压、糖尿病等。其相对丰度与血糖水平呈负相关。
Lachnoclostridium是一种能够利用单糖和双糖产生乙酸的细菌。乙酸可以通过抗炎和免疫抑制作用有效地稳定肠道内环境。此外，乙酸还可以作为细菌的ATP产生的氧化产物。Lachnoclostridium的丰度与肠道内乙酸水平呈正相关。
也有一些研究表明，Lachnoclostridium的高丰度可能会降低循环中乙酸的水平，从而导致腹部脂肪增加，对肥胖和2型糖尿病产生负面影响。
在孕妇患有妊娠糖尿病时，Lachnoclostridium属的丰度显著增加。
肠道疾病
在不同疾病状态下，Lachnoclostridium属的相对丰度存在差异，如在溃疡性结肠炎和肠易激综合征患者的肠道菌群中，Lachnoclostridium属的含量较高。
肝脏疾病
在肝脏疾病中，Lachnoclostridium属的含量也存在变化。
心血管疾病
Lachnoclostridium属还能够将胆碱转化为三甲胺，进而转化为三甲胺氧化物，而三甲胺氧化物与肥胖、糖尿病和心血管疾病的进展有关。
Lachnoclostridium的丰度与动脉粥样硬化患者显著相关，而L. saccharolyticum WM1菌株可以在体外有效地将胆碱转化为TMA，同时提高血清TMAO水平并促进动脉粥样硬化的形成。因此，Lachnoclostridium与TMAO的关联机制可能会增加心脏代谢风险。
截瘫
ITSCI患者的肠道内Lachnoclostridium属丰度更高，截瘫患者的肠道内Acidaminococcaceae、Lachnoclostridium、Porphyromonadaceae、Blautia属丰度更高。而四肢麻痹患者的肠道内拟杆菌属丰度更高。
肿瘤的发生发展
Lachnoclostridium与肥胖、高胆固醇、炎症等因素相关，这些因素与肿瘤的发生有关。此外，Lachnoclostridium还可以通过调节肠道免疫系统和抗氧化系统来影响肿瘤的发生和发展。
研究发现，Lachnoclostridium可以促进CD8+ T细胞的招募和激活，从而增强抗肿瘤免疫力，Lachnoclostridium属的高丰度与肿瘤内CD8+ T细胞浸润、肿瘤内细菌和患者生存率有关。在肿瘤内，Lachnoclostridium属的高丰度与患者死亡风险降低有关。
肿瘤控制
在肿瘤组织中，高水平的Lachnoclostridium与CD8+ T细胞浸润和趋化因子CXCL9、CXCL10和CCL5表达呈正相关。此外，高水平的Lachnoclostridium也与患者的生存率有关。
研究还发现，Lachnoclostridium可以通过氧化和表皮化特定羟基的方式将胆酸转化为去氧胆酸，从而与去氧胆酸的水平相关。这些发现表明，肠道菌群可以影响肿瘤的免疫细胞浸润和患者的生存率。因此，Lachnoclostridium可能在肿瘤的预防和治疗中具有重要作用。
其他疾病
Lachnoclostridium能够通过代谢L-谷氨酸来产生乙酸等短链脂肪酸，这些短链脂肪酸对于肾脏保护具有重要作用，如抗炎、抗动脉粥样硬化和抗氧化等。
此外，Lachnoclostridium还与食物过敏、多囊卵巢综合征、骨质疏松、肺癌等疾病的发生发展有关。
COVID-19患者肠道内Lachnoclostridium属的丰度较高。
肌肉减少症患者 Lachnoclostridium显著减少，整体微生物多样性减少。
桥本甲状腺患者的Lachnoclostridium 属减少。
营养代谢
在一些研究中发现，Lachnoclostridium的丰度与营养消化率和营养吸收有关，可能与营养代谢和肠道健康有关。
在一些研究中，Lachnoclostridium的丰度降低与蛋白质处理和营养物质转运等功能通路的下调有关。此外，一些研究还发现，Lachnoclostridium的丰度降低与体重下降有关。
此外，Lachnoclostridium也被发现与肠道炎症、肠癌和阿尔茨海默病等疾病有关。
Lachnoclostridium与代谢相关疾病或结直肠癌的发生可能存在关联，并且可以通过饮食干预进行改善。这意味着，Lachnoclostridium的丰度可能是代谢相关疾病或结直肠癌的一个有用的预测因子。
不同的季节、饮食和营养等都会影响Lachnoclostridium属在肠道内的丰度。
药 物
治疗糖尿病药物利拉鲁肽治疗可增加Lachnoclostridium属的丰度。
重金属
镉（Cd）扰乱了大鼠肠道菌群组成，显着降低了普雷沃氏菌和Lachnoclostridium的丰度。青春期接触镉会导致肠道微生物群紊乱，肝、肾和卵巢功能障碍，这可能与镉诱导的炎症反应的激活有关。
季 节
Lachnoclostridium是一种常见的菌属，其丰度在不同季节存在差异：
此外，与脂肪酸生物合成和亚油酸代谢相关的KEGG功能在冬季的丰度增加。
益生菌
植物乳杆菌 ZY08 显着减轻了小鼠酒精相关的肝脂肪变性、肝损伤、肠屏障，并降低了血浆内毒素水平，并影响了与脂质代谢相关的肝脏基因。通过恢复菌群丰度有效恢复肠道菌群稳态，包括 Blautia、Oscillibacter、Lachnoclostridium、Intestimonas，从而提高肠道短链脂肪酸含量。
植物乳杆菌 FRT10 在减轻喂食高脂肪饮食的小鼠肥胖方面的功效：补充植物乳杆菌FRT10 可显著降低体重增加、脂肪重量以及肝脏三酰甘油 (TG) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 浓度 (P < 0.05)。植物乳杆菌FRT10 显著改善了高脂饮食引起的肠道菌群失调，增加Butyricicoccus，Butyricimonas，Alistipes， Intestinimonas，Odoribacter，降低脱硫弧菌科、Roseburia、Lachnoclostridium的丰度。
副干酪乳杆菌CCFM1223 预防脂多糖诱导的急性肝损伤 (ALI) 的有益作用：显着增加了Catabacter的相对丰度，但显着降低了 ASF356 , Lachnospiraceae NK4A136 group , Lachnoclostridium。
食物营养成分
素食者和杂食者在肠道清洁后，饮食中的植物蛋白和动物蛋白对Bilophila和Lachnoclostridium的丰度有相反的影响。
食用甜菜碱可以显著增加Lachnoclostridium的相对丰度，有助于减轻高脂饮食引起的肥胖。
蓝莓和蔓越莓花青素提取物的补充可以促进Lachnoclostridium的生长。
西藏茶多糖可以促进Lachnoclostridium、拟杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)等微生物的生长，同时促进短链脂肪酸的产生。
白藜芦醇喂养的小鼠微生物群组成发生显著变化，减少高脂肪饮食喂养小鼠的肥胖。
其特征是下列菌群富集：
拟杆菌、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Blautia、Lachnoclostridium、Parabacteroides 、Ruminiclostridium_9
慢性肾病患者服用姜黄素补充剂(Meriva ®) 六个月，显著降低血浆促炎介质（CCL-2、IFN-γ 和 IL-4）和脂质过氧化作用， Escherichia-Shigella水平显著降低， Lachnoclostridium水平显著升高。
红曲米中红曲素（MP）干预明显改善了过量饮酒小鼠的脂质代谢和肝功能，Lachnoclostridium、Alistipes、Roseburia、Vagococcus等菌群比例显著升高。
红小豆补充剂显著降低了由高脂饮食引起的小鼠肥胖、脂质积累以及血清脂质和脂多糖水平，减轻了肝功能损伤和肝脂肪变性。通过增加胰岛素敏感性来改善葡萄糖稳态。
改善肠道菌群失调，Lachnoclostridium、双歧杆菌、Prevotellaceae、Turicibacter、Alloprevotella、Muribaculum等显著升高。
黄芩素是一种具有多种生物活性的天然黄酮类化合物。黄芩素可以重塑非酒精性脂肪肝模型小鼠肠道微生物群的整体结构，尤其是Lachnoclostridium、Mucispirillum、Anaerotruncus，在黄芩素治疗组中显着恢复到正常水平。黄芩素可以显著降低高脂饮食引起的肝脏重量增加，改善非酒精性脂肪肝小鼠脂质代谢紊乱。
吴茱萸碱可通过调节肠道菌群和抑制肝脏炎症反应来改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化。吴茱萸碱可增加乳杆菌、阿克曼氏菌、拟杆菌的丰度，降低肠球菌和Lachnoclostridiun的丰度（P<0.05）。
核桃青壳多糖是一种低分子量酸性杂多糖，主要由葡萄糖醛酸、阿拉伯糖和半乳糖组。核桃青壳多糖显著改善了高脂饮食诱导的肥胖小鼠的糖代谢和脂质代谢，并降低了氧化应激。对肝脏脂肪变性和血管内皮功能障碍具有保护作用。增加了门水平的Deferribacteres的相对丰度，降低了Akkermansia，Lachnoclostridium等相对丰度。
铁皮石斛可以调节肠道微生物群、肠道通透性和肝脏炎症，从而减轻非酒精性脂肪性肝炎。铁皮石斛处理降低了Romboutsia、Turicibacter、Lachnoclostridium、Blautia、Ruminococcus_torques_group、Sutterella、Escherichia-Shigella等丰度。
人参皂苷 Rg1 治疗 4 周可显著降低血糖水平，人参皂苷 Rg1 通过改变肠道微生物群来治疗2型糖尿病，增加了 Lachnospiraceae_NK4A136_group 和 Lachnoclostridium 的比例，降低了 Lactobacillus 的比例。
全麦燕麦改善了高脂血症小鼠的血清脂质分布，降低了体重和脂质沉积，全麦燕麦中的黄酮类化合物对高脂血症小鼠胆汁酸代谢和肠道微生物群具有调节作用，显著减少Lachnoclostridium、Blautia、Desulfovibrio、Colidextribacter。
四物汤对肝纤维化小鼠表现出显著的治疗效果，通过增加拟杆菌和Lachnoclostridium的相对丰度，并降低 Alistipes 和 Rikenellaceae 的相对丰度，显著重组了纤维化小鼠的肠道微生物群。
饮食方式
增加孕妇水果和蔬菜的摄入量可以影响婴儿肠道内Lachnoclostridium属的丰度。
地中海饮食可以增加Lachnoclostridium属在肠道内的丰度。
高粗粮饮食可增加Lachnoclostridium属的丰度。
低热量饮食也可以选择性地促进Lachnoclostridium等抗炎菌群，从而改善胰岛素敏感性和血糖水平。
而高脂饮食则会降低Lachnoclostridium的相对丰度。
主要参考文献：
Kang L, Li P, Wang D, Wang T, Hao D, Qu X. Alterations in intestinal microbiota diversity, composition, and function in patients with sarcopenia. Sci Rep. 2021 Feb 25;11(1):4628. doi: 10.1038/s41598-021-84031-0. PMID: 33633246; PMCID: PMC7907362.
Zhao F, Feng J, Li J, Zhao L, Liu Y, Chen H, Jin Y, Zhu B, Wei Y. Alterations of the Gut Microbiota in Hashimoto’s Thyroiditis Patients. Thyroid. 2018 Feb;28(2):175-186. doi: 10.1089/thy.2017.0395. Epub 2018 Feb 1. PMID: 29320965.
Xue X, Wu J, Ding M, Gao F, Zhou F, Xu B, Lu M, Li J, Li X. Si-Wu-Tang ameliorates fibrotic liver injury via modulating intestinal microbiota and bile acid homeostasis. Chin Med. 2021 Nov 4;16(1):112. doi: 10.1186/s13020-021-00524-0. PMID: 34736501; PMCID: PMC8570021.
Wu L, Zhou K, Yang Z, Li J, Chen G, Wu Q, Lv X, Hu W, Rao P, Ai L, Ni L. Monascuspiloin from Monascus-Fermented Red Mold Rice Alleviates Alcoholic Liver Injury and Modulates Intestinal Microbiota. Foods. 2022 Sep 30;11(19):3048. doi: 10.3390/foods11193048. PMID: 36230124; PMCID: PMC9564352.
Zhao Q, Hou D, Fu Y, Xue Y, Guan X, Shen Q. Adzuki Bean Alleviates Obesity and Insulin Resistance Induced by a High-Fat Diet and Modulates Gut Microbiota in Mice. Nutrients. 2021 Sep 17;13(9):3240. doi: 10.3390/nu13093240. PMID: 34579118; PMCID: PMC8466346.
Duan R, Guan X, Huang K, Zhang Y, Li S, Xia J, Shen M. Flavonoids from Whole-Grain Oat Alleviated High-Fat Diet-Induced Hyperlipidemia via Regulating Bile Acid Metabolism and Gut Microbiota in Mice. J Agric Food Chem. 2021 Jul 14;69(27):7629-7640. doi: 10.1021/acs.jafc.1c01813. Epub 2021 Jul 2. PMID: 34213907.
Liang JQ, Li T, Nakatsu G, Chen YX, Yau TO, Chu E, Wong S, Szeto CH, Ng SC, Chan FKL, Fang JY, Sung JJY, Yu J. A novel faecal Lachnoclostridium marker for the non-invasive diagnosis of colorectal adenoma and cancer. Gut. 2020 Jul;69(7):1248-1257. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318532. Epub 2019 Nov 27. PMID: 31776231; PMCID: PMC7306980.
Li P, Hu J, Zhao H, Feng J, Chai B. Multi-Omics Reveals Inhibitory Effect of Baicalein on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Mice. Front Pharmacol. 2022 Jun 15;13:925349. doi: 10.3389/fphar.2022.925349. PMID: 35784718; PMCID: PMC9240231.
Dandachi I, Anani H, Hadjadj L, Brahimi S, Lagier JC, Daoud Z, Rolain JM. Genome analysis of Lachnoclostridium phocaeense isolated from a patient after kidney transplantation in Marseille. New Microbes New Infect. 2021 Mar 16;41:100863. doi: 10.1016/j.nmni.2021.100863. PMID: 33898042; PMCID: PMC8054182.
Guo W, Mao B, Tang X, Zhang Q, Zhao J, Cui S, Zhang H. Lactobacillus paracasei CCFM1223 Protects against Lipopolysaccharide-Induced Acute Liver Injury in Mice by Regulating the “Gut-Liver” Axis. Microorganisms. 2022 Jun 30;10(7):1321. doi: 10.3390/microorganisms10071321. PMID: 35889040; PMCID: PMC9319883.
Cai H, Wen Z, Li X, Meng K, Yang P. Lactobacillus plantarum FRT10 alleviated high-fat diet-induced obesity in mice through regulating the PPARα signal pathway and gut microbiota. Appl Microbiol Biotechnol. 2020 Jul;104(13):5959-5972. doi: 10.1007/s00253-020-10620-0. Epub 2020 May 14. PMID: 32409945.
Yang J, Chen W, Sun Y, Liu J, Zhang W. Effects of cadmium on organ function, gut microbiota and its metabolomics profile in adolescent rats. Ecotoxicol Environ Saf. 2021 Oct 1;222:112501. doi: 10.1016/j.ecoenv.2021.112501. Epub 2021 Jul 12. PMID: 34265528.
Ding Q, Cao F, Lai S, Zhuge H, Chang K, Valencak TG, Liu J, Li S, Ren D. Lactobacillus plantarum ZY08 relieves chronic alcohol-induced hepatic steatosis and liver injury in mice via restoring intestinal flora homeostasis. Food Res Int. 2022 Jul;157:111259. doi: 10.1016/j.foodres.2022.111259. Epub 2022 Apr 16. PMID: 35761571.
Tian G, Wang W, Xia E, Chen W, Zhang S. Dendrobium officinale alleviates high-fat diet-induced nonalcoholic steatohepatitis by modulating gut microbiota. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Feb 13;13:1078447. doi: 10.3389/fcimb.2023.1078447. PMID: 36860985; PMCID: PMC9968977.
Miao J, Cui HT, Wang L, Guo LY, Wang J, Li P, Lei JY, Jia JW. [Effects of evodiamine on carbon tetrachloride-induced liver fibrosis mice based on modulating gut microbiota]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2021 Jun 20;39(6):401-406. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn121094-20201204-00666. PMID: 34218553.
Peng M, Wang L, Su H, Zhang L, Yang Y, Sun L, Wu Y, Ran L, Liu S, Yin M, Li S, Chunyu W. Ginsenoside Rg1 improved diabetes through regulating the intestinal microbiota in high-fat diet and streptozotocin-induced type 2 diabetes rats. J Food Biochem. 2022 Oct;46(10):e14321. doi: 10.1111/jfbc.14321. Epub 2022 Jul 19. PMID: 35851705.
Cai YY, Huang FQ, Lao X, Lu Y, Gao X, Alolga RN, Yin K, Zhou X, Wang Y, Liu B, Shang J, Qi LW, Li J. Integrated metagenomics identifies a crucial role for trimethylamine-producing Lachnoclostridium in promoting atherosclerosis. NPJ Biofilms Microbiomes. 2022 Mar 10;8(1):11. doi: 10.1038/s41522-022-00273-4. Erratum in: NPJ Biofilms Microbiomes. 2022 May 9;8(1):40. PMID: 35273169; PMCID: PMC8913745.
Wang G, Zhang Y, Zhang R, Pan J, Qi D, Wang J, Yang X. The protective effects of walnut green husk polysaccharide on liver injury, vascular endothelial dysfunction and disorder of gut microbiota in high fructose-induced mice. Int J Biol Macromol. 2020 Nov 1;162:92-106. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.055. Epub 2020 Jun 10. PMID: 32531370.
谷禾健康
肠道蛋白酶
蛋白水解平衡失调通常与疾病有关。例如丝氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶参与多种生物过程，尤其是炎症反应。
胃肠道拥有数以万亿计的微生物，并暴露于高水平的蛋白酶。研究表明蛋白酶在维胃肠道稳态中的关键作用，它们的上调会导致组织损伤和炎症 。基质金属蛋白酶 (MMP) 被认为是 IBD 发病机制及其相关并发症（如瘘管和纤维化）。
微生物蛋白酶在肠道中的作用在很大程度上已被忽视，部分原因是将宿主蛋白酶与其微生物对应物区分开来的工具有限。早期的研究已经确定了细菌蛋白酶对人类大肠蛋白水解的重要贡献 。大多数已鉴定的蛋白酶属于拟杆菌属、链球菌属和梭状芽孢杆菌属物种。鉴于蛋白酶经常被作为毒力因子进行研究，病原体衍生的蛋白酶主要被探索其在胃肠道中的作用。
此类蛋白酶已被描述为：
(i) 帮助细菌在感染期间成功地与常驻微生物群竞争
(ii) 促进细菌适应性和在恶劣条件下存活的关键因素。
多年前，高温丝氨酸蛋白酶 A (HtrA) 被定义为单核细胞增生李斯特菌的关键毒力因子。
蛋白酶是一种进化上保守的酶家族，可降解肽键，并与几种常见的胃肠道 (GI) 疾病有关。管腔蛋白酶，其中许多是由微生物群产生的，可以调节膳食抗原的免疫原性，降低粘膜屏障功能并激活促炎和促伤害性宿主信号传导。
蛋白水解活性的增加归因于蛋白酶产量的增加和管腔蛋白酶抑制剂的减少。
本文将讨论管腔蛋白酶过度活性如何导致乳糜泻、肠易激综合征、炎症性肠病和胃肠道感染的病理生理学的理解的最新进展。
了解蛋白酶复合物在肠道中的生理作用可以为疾病的发展提供新的见解，以及预防和治疗肠道疾病的新方法。
蛋白酶存在于所有生命形式中，这些酶在基本生理过程中发挥着多功能作用，包括膳食蛋白质的消化、细胞凋亡、细胞分化、炎症和伤害感受等等。对所有生物体的生存至关重要。
根据它们的催化机制，它们分为丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、天冬氨酸或金属蛋白酶（MEROPs 数据库）。
这些酶使用位于活性位点的氨基酸残基（分别为丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酸或天冬氨酸）进行催化反应，金属蛋白酶除外，它使用金属进行催化， Zn2+是最常见的。
▼
在人类中，蛋白酶是最大的酶家族之一，占人类基因组的 2%，已描述超过 500 种不同的蛋白酶。丝氨酸 (35.1%) 和金属蛋白酶 (29.5%) 是最密集的类别。
除了众所周知的膳食消化功能外，宿主蛋白酶在肠道中发挥着非常重要的作用，包括细胞增殖和分化、组织形态发生和重塑、血管生成、伤口修复、干细胞动员、炎症、免疫、自噬和细胞凋亡。
根据催化位点对蛋白酶进行分类和分布
Caminero A, et al. Gut Microbes. 2023
a) MEROPs 数据库根据用于进行催化过程的催化位点的氨基酸对蛋白酶进行分类。每组蛋白酶通过代表催化类型的氨基酸字母来识别。所有成员都根据结构相似性进行识别和分类。
b) 细菌和人类基因组中蛋白酶家族的相对丰度，包括假定的蛋白酶。丝氨酸 (S)、半胱氨酸 (C)、谷氨酸 (G)、天冬氨酸 (A)、天冬酰胺 (N)、苏氨酸 (T) 和金属蛋白酶 (M)。
▼
与哺乳动物蛋白酶相比，细菌蛋白酶在机制、结构和功能上具有高度多样性。
除了谷氨酸蛋白酶之外，微生物还能产生大量与人类宿主相同种类的蛋白酶，而谷氨酸蛋白酶迄今尚未在哺乳动物中发现。
最丰富的细菌蛋白水解酶是：
虽然属于相似的类别，但细菌蛋白酶具有不同的功能活性或底物特异性，并不总是被很好地表征。
事实上，在细菌中发现的许多蛋白酶类的结构域结构与在真核生物中观察到的非常不同，这表明蛋白酶在原核生物中的作用截然不同。
此外，不同蛋白酶的类型和比例因分类群和菌株而异。
从功能的角度来看，蛋白酶在细菌的细胞间通讯、细胞活力、应激反应和致病性方面起着重要作用。
细菌蛋白酶根据功能位置更好地分类为：
细胞相关蛋白酶复合物
包括细胞内、保守和高度调节的蛋白酶，它们位于多聚体复合物中，对细胞活力至关重要。
这些蛋白酶在真细菌界中普遍存在，包括丝氨酸蛋白酶 Clp、Lon 和耐高温丝氨酸蛋白酶 A (HtrA)、Zn2+金属蛋白酶 FtsH 和苏氨酸蛋白酶 HslUV。
除HtrA外，这些蛋白质属于 AAA+ 酶（与多种细胞活动相关的 ATP 酶）的大类。
胞外酶
细胞外酶通常是具有高底物特异性的单体。它们通常被合成为无活性的酶原，保护细胞在分泌前不受不受控制的活动的影响。
许多这些分泌的蛋白酶被认为是毒力因子，并且是某些分类单元或菌株所独有的。
▼
蛋白酶受到严格调节，以防止宿主蛋白质过度降解或不适当的免疫激活，并且在患有不同胃肠道 (GI) 疾病的患者中描述了蛋白水解和抗蛋白水解活性之间的不平衡。例如，炎症性肠病 (IBD) 和肠易激综合征 (IBS) 患者的结肠组织丝氨酸蛋白水解活性 (PA) 增加，暗示在疾病的病理生理学中的作用。
微生物释放的蛋白酶与宿主蛋白酶不同
过去，大多数 IBD 和 IBS 研究主要集中在研究宿主释放的蛋白酶上。然而，肠道拥有一个庞大而多样的微生物生态系统，即微生物群，它对人类体内平衡和疾病具有重要影响。
肠道微生物群是蛋白酶的丰富来源，因为微生物释放不同的蛋白酶用于代谢、防御和宿主入侵。肠道微生物也会产生蛋白酶抑制剂和蛋白酶降解酶，反映出严格调节蛋白水解活性的重要性。
在肠道中，微生物蛋白酶首先被确定为病原体的毒力机制
与健康受试者的样本相比，在 IBD 和 IBS 患者的粪便上清液中也观察到结肠组织丝氨酸蛋白水解活性( PA ) 升高，这表明 IBD 和 IBS 中 PA 增强可能是由于宿主和微生物来源的 PA 升高。
例如，病原体铜绿假单胞菌代谢后产生肽，从而增加乳糜泻 (CeD) 患者的免疫原性，和来自肠道细菌联合体的丝氨酸蛋白酶通过激活蛋白酶激活受体 4 (PAR-4) 调节伤害感受器的兴奋性。
然而，肠道疾病中蛋白酶等特定细菌产物的机制表征仍然是一个巨大的挑战。随着越来越多的证据表明细菌蛋白酶在胃肠道疾病中起着关键作用，这里我们主要强调一些关于它们参与炎症性肠病、肠易激综合征、乳糜泻和胃肠道感染发展的关键发现，并考虑它们的生理意义。
IBD 是一个涵盖性术语，包括与胃肠道慢性复发和缓解炎症相关的多种疾病。
IBD 的两种主要亚型是：
虽然这两种疾病在肠道炎症的性质和位置上存在差异，但它们有一些共同的症状，包括疼痛、排便习惯改变、体重减轻和贫血。
尽管可获得针对关键炎症过程以诱导缓解的药物和单克隆抗体，但随着时间的推移，许多 IBD 患者反应迟钝或失去反应。因此，需要针对 IBD 的新疗法，并且一种有希望的候选方法是靶向管腔蛋白水解活性。
IBD 患者结肠组织中宿主蛋白水解的失调
据报道，在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中，结肠组织产生的宿主丝氨酸蛋白酶增加。与健康对照相比，IBD 患者结肠组织上清液中的组织蛋白酶 G 和凝血酶等蛋白酶过度活跃。弹性蛋白酶样活性在 IBD 中也引起了相当大的关注。
显示结肠上皮细胞是弹性蛋白酶样活性的主要来源，并且这种活性在 IBD 患者中显着增加。同一项研究特别确定弹性蛋白酶 2A (ELA2A) 在 IBD 患者中增强。
粪便样本中蛋白酶的来源
与结肠组织不同，粪便样本中含有来自宿主和细菌的蛋白酶，破译粪便样本中蛋白酶的来源仍然是一个挑战。
丝氨酸蛋白酶抑制剂：缓解小鼠结肠炎
与蛋白水解过度活跃在疾病发病机制中的作用一致，丝氨酸蛋白酶抑制剂在 IBD 小鼠模型中具有有益作用。Elafin 是一种乳杆菌的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可降低暴露于葡聚糖硫酸钠 (DSS) 或三硝基苯磺酸的小鼠结肠炎的严重程度。
粪便蛋白水解活性：作为疾病早期生物标志物的可能性
2021 年，有研究提议使用细菌蛋白酶作为溃疡性结肠炎患者疾病的标志物。在溃疡性结肠炎患者的纵向队列中，发现溃疡性结肠炎患者的粪便蛋白水解活性增加，甚至在疾病发作之前。这表明增加的粪便蛋白水解活性可用作疾病的早期生物标志物。
更重要的是，由于蛋白水解对粘膜屏障功能和免疫调节的影响，增强的粪便蛋白水解活性可能是 溃疡性结肠炎发病机制的早期步骤。由于鸟枪法宏基因组检测到细菌蛋白酶基因表达增加，因此提出了这种粪便蛋白水解活性的细菌来源。
细菌对粪便蛋白水解活性有贡献
作者还发现溃疡性结肠炎患者粪便弹性蛋白酶样活性增加。弹性蛋白酶样活性与普通拟杆菌，一种已知具有高蛋白水解活性的分类单元。
重要的是，在疾病发作前将溃疡性结肠炎患者的粪便微生物群转移到小鼠体内会增加结肠中的粪便蛋白水解活性并激活宿主炎症反应。这些结果表明细菌对粪便蛋白水解活性有贡献，并提供了 溃疡性结肠炎患者微生物群的蛋白水解活性足以诱发肠道炎症的概念证明。
细菌蛋白酶的增加与溃疡性结肠炎发病机制有关
后来的研究使用蛋白质组学和代谢组学，可以检测蛋白酶是真核生物来源还是原核生物来源。临床活动性溃疡性结肠炎患者的一个子集具有过量的源自普通拟杆菌（Bacteroides vulgaris，B. vulgatus）。一些相关的蛋白酶包括丝氨酸和金属蛋白酶，它们主要在细胞外空间发挥作用，可能会加剧疾病活动。
总之，有证据表明细菌蛋白酶的增加与溃疡性结肠炎发病机制有关，但这些蛋白酶在多大程度上导致疾病严重程度以及克罗恩病中是否发生类似现象仍有待确定。
普通拟杆菌蛋白酶是治疗溃疡性结肠炎的潜在靶点
为测试B. vulgatus蛋白酶是否促进溃疡性结肠炎疾病进程，作者首先分析了在患者和细菌培养物中发现的B. vulgatus蛋白酶。使用广谱蛋白酶抑制剂可改善B. vulgatus诱导的体外屏障功能损伤，并预防在IL10 缺陷小鼠中B. vulgatus 诱导的的结肠炎。此外，将具有高丰度 B. vulgatus蛋白酶的溃疡性结肠炎患者的粪便移植到无菌小鼠体内会诱导依赖于蛋白酶活性的结肠炎。
这些结果综合显示普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）蛋白酶是治疗溃疡性结肠炎的潜在靶点。
金属蛋白酶 MMP
基质金属蛋白酶（MMP） 是内切蛋白酶，在其催化位点包含一个保守的锌结合基序。该酶家族共享一个由前肽、催化结构域、铰链区（接头）和血红素结合蛋白结构域组成的共同结构域组织。
MMP 表达和活性的失调与多种病理过程有关，例如癌症、心血管疾病、肌肉骨骼疾病和慢性炎症。在 IBD 的背景下，许多 MMP 被发现被上调。
金属蛋白酶的失调可通过五个主要过程促成 IBD：细胞因子加工、粘液耗竭、紧密连接失稳、中性粒细胞募集和刺激以及 Th1/Th17 反应。
如下图：
基质金属蛋白酶在健康状况（正常）和炎症性肠病发病机制中的作用机制示意图
Mariaule V, et al. Int J Mol Sci. 2021
由 MMP 脱落膜结合 TNF 引起的可溶性 TNF-α 的释放导致粘液耗竭 ( 1 ) 和紧密连接不稳定 ( 2 )，从而导致上皮通透性和细菌易位增加。
丝氨酸蛋白酶
胃肠道经常暴露于来自宿主和肠道细菌的高水平蛋白水解酶 。从宿主方面，这些蛋白酶可以由常驻细胞或浸润细胞释放。
在浸润性免疫细胞中，中性粒细胞是丝氨酸蛋白酶的主要来源。它们的颗粒含有大量的弹性蛋白酶 (HNE)、蛋白酶 3 (PR3) 和组织蛋白酶 G (catG)，它们在炎症时分泌。
丝氨酸蛋白酶对 IBD 的贡献可以通过四种主要机制来描述：TJ 去稳定化/降解、粘液降解、PAR 激活和细胞因子加工。
如下图：
Mariaule V, et al. Int J Mol Sci. 2021
丝氨酸蛋白酶在健康环境（正常）和炎症性肠病（IBD）病理学中的作用模式示意图。上皮屏障损伤与丝氨酸蛋白酶通过直接切割对紧密连接的作用有关。( 1 ) 间接不稳定源自蛋白酶激活受体 (PAR) 激活 ( 2 )、粘液降解 ( 3 ) 和细胞因子加工 ( 4 )。
乳糜泻是一种慢性自身免疫性炎症性肠病，发生在对摄入麸质蛋白有反应的遗传易感个体中。它的全球患病率为 1.4%。
乳糜泻主要影响小肠，产生以上皮内淋巴细胞增加、绒毛萎缩和隐窝增生为特征的粘膜免疫反应。目前，唯一被接受的乳糜泻治疗是严格的终生无麸质饮食。
微生物在乳糜泻中的作用最近受到了相当大的关注，这是基于乳糜泻患者肠道微生物组的改变以及纵向研究中肠道感染与乳糜泻发病之间的关联。
蛋白酶在乳糜泻发病机制中起着关键作用
随着微生物组成的变化，一些研究表明蛋白酶在乳糜泻发病机制中起着关键作用。与蛋白酶在乳糜泻中的有益作用相反，在乳糜泻患者的十二指肠和粪便中观察到对麸质蛋白的蛋白水解活性增加。
麸质的蛋白水解活性增加，假单胞菌增加
虽然这些蛋白酶的性质尚不清楚，但最近的报告表明微生物起源。来自活动性乳糜泻患者的十二指肠活组织检查显示，针对麸质的蛋白水解活性增加，这与假单胞菌（一种众所周知的蛋白水解分类群）的丰度增加相关。
事实上，铜绿假单胞菌通过不同的机制在临床前小鼠模型中诱导食物敏感性，如下所述。
这些研究表明，病原体表达的蛋白酶会影响乳糜泻患者小肠中的麸质代谢和免疫激活。
与乳糜泻中蛋白水解活性的致病作用一致，长双歧杆菌产生的丝氨酸蛋白酶抑制剂可减少临床前小鼠模型中麸质诱导的免疫病理学。
缺少消化蛋白酶可能是导致乳糜泻的原因
几十年来，人们一直怀疑缺少消化蛋白酶可能是导致乳糜泻的原因。该理论认为，由于易感个体缺乏未知的宿主消化蛋白酶，乳糜泻中的麸质消化不良。
口服酶疗法是乳糜泻中广泛研究的一种治疗方法
其重点是通过补充肽酶来消化人体胃肠道中的免疫原性谷蛋白肽。在这方面，来自口腔的微生物已成为有可能产生降解管腔麸质的酶的候选者。
细菌蛋白酶在治疗乳糜泻方面具有广阔的潜力
体外研究表明，Rothia菌株（R. mucilaginosa和R. aeria）是专门针对免疫显性面筋肽的面筋降解酶的潜在来源。随后，由R. aeria产生的酶被分离并鉴定为属于 S8 枯草杆菌蛋白酶家族，具有高效降解面筋的能力。
其他研究人员表明，来自Flavobacterium meningosepticum、Sphingomonas capsulate和Myxococcus xanthus在乳糜泻的治疗中具有广阔的应用前景。来自这些微生物的重组蛋白能够分解具有不同亚位点特异性的谷蛋白肽。
这些发现表明细菌蛋白酶在治疗乳糜泻方面具有广阔的潜力，一些制剂已经进入 II 期临床试验。
迄今为止的证据表明，一些蛋白酶可以预防乳糜泻，而另一些则会加剧疾病：这取决于所讨论的蛋白酶的底物特异性及其降低或增加麸质分解代谢产物免疫原性的能力。
未来十年，对有助于面筋代谢的细菌来源蛋白酶的研究可能会显着增加，因为无论疾病如何，人体消化酶都只会部分消化它。
IBS 是一种常见的消化系统疾病，与慢性腹痛和排便习惯改变有关。
由于 IBS 没有伴随 IBD 的明显炎症损伤，因此通常被视为肠-脑沟通障碍。除了中枢神经系统处理肠道信号的改变外，IBS 患者肠道内的一些变化也与肠-脑通讯的改变有关，包括肠嗜铬细胞释放 5-羟色胺的改变、肥大细胞-神经元通讯的改变和微生物的改变。
宿主和细菌衍生的蛋白酶可能促进发病机制和症状的产生
例如，在 IBS 患者的结肠活检中，胰蛋白酶样活性和类胰蛋白酶释放增加。
在最近的一项研究中，对感染后 IBS 患者粪便样本的宏基因组分析显示，与对照组相比，特定宿主丝氨酸蛋白酶驱动的肠道微生物群组成发生了改变，肠道蛋白水解活性升高。
作者还表明，共生微生物释放的 β-葡萄糖醛酸酶抑制宿主 PA，从而保护肠上皮细胞，并表明微生物 β-葡萄糖醛酸酶活性的降低可能有助于 IBS 的发病机制。
与增强 IBS 中蛋白酶活性的作用一致，丝氨酸蛋白酶抑制剂萘莫司他减少炎症后 IBS 啮齿动物模型中的内脏痛觉过敏。
胃肠道感染是急性和慢性疾病的一大负担，而蛋白酶对于许多微生物感染宿主的能力至关重要。
细菌病原体在感染过程中出于各种目的依赖蛋白水解
细胞内和膜蛋白酶如 Clp、Lon 或 HtrA 通过毒力调节剂的及时降解和间接地通过提供对宿主不利条件的耐受性来促进毒力。相反，病原体依赖性细胞外蛋白酶通过降解宿主细胞外基质成分或干扰宿主细胞和免疫信号来促进宿主入侵，这个我们下面讨论。
一个很好的例子是幽门螺旋杆菌，这种细菌感染了世界上大约一半的人口，是消化性溃疡病和胃癌的主要危险因素。尽管在幽门螺杆菌中描述了不同的毒力因子，锌蛋白酶 PqqE 和丝氨酸蛋白酶 HtrA 破坏胃粘膜完整性，从而促进细菌入侵。
扩展阅读：正确认识幽门螺杆菌
蛋白酶也是与胃肠炎相关的感染因子的关键毒力因子
肠胃炎是一种以排便频率和粪便含水量增加为特征的腹泻病，伴或不伴发热、呕吐和腹痛。
肠道感染引起的腹泻是全球发病率和死亡率的一个主要因素。虽然已知有 20 多种微生物病原体会引起急性胃肠炎，但几种大肠杆菌菌株是最常见的，对人类健康构成重大风险，并且仍然是发展中国家婴儿死亡的重要原因。
这组细菌包括不同的致病型，例如产肠毒素 (ETEC)、肠致病性 (EPEC)、肠侵袭性 (EIEC)、肠出血性 (EHEC) 或肠聚集性大肠杆菌(EAEC)。
引起腹泻的其他临床相关微生物有：
肠道病原体利用各种复杂的策略在肠道定植、逃避免疫系统、增殖和损害宿主。与这些细菌相关的毒力因子具有广泛的活性，包括粘附素、毒素、铁获取因子、脂多糖、多糖胶囊、侵入素和蛋白酶。
SPATE 会降解宿主细胞内或细胞外底物，产生不利影响
来自肠杆菌科的丝氨酸蛋白酶自转运体(SPATE) 构成了一个毒力因子超家族。这些是高分子量丝氨酸蛋白酶，通常通过自转运途径分泌到外部环境中，并且在肠病原体中非常普遍，包括志贺氏菌、沙门氏菌、柠檬酸杆菌和所有致病大肠杆菌。
一些研究结果表明，SPATE 会降解宿主细胞内或细胞外底物，从而引发对宿主细胞的各种不利影响。
SPATE 可以分为 2 个类型
1 类 SPATE 靶向细胞内底物，对宿主产生细胞毒性和内毒素作用。
2 类 SPATE 似乎会破坏粘膜屏障并通过靶向宿主糖蛋白来调节免疫反应。在这一类中，由大肠杆菌(EAEC)、福氏志贺菌产生的丝氨酸蛋白酶 Pic是一种与先天免疫系统的粘附、定植和逃避相关的毒力因子。
福氏志贺菌产生的 2 级 SepA也是破坏屏障不可或缺的。最后，大肠杆菌分泌的锌金属蛋白酶 StcE 和 SslE有助于这些细菌与宿主细胞的紧密粘附，这一过程对于定植至关重要。
其他蛋白酶已被描述为肠胃炎的毒力因子。由于幽门螺杆菌、鼠伤寒沙门氏菌和空肠弯曲杆菌（一种负责食源性感染的细菌）与宿主细胞上皮细胞相互作用并通过 HtrA 建立感染。
弧菌溶血素与霍乱弧菌的致病性有关
细胞外锌依赖性金属蛋白酶血凝素 (HA) 也称为弧菌溶血素，与霍乱弧菌的致病性有关，霍乱弧菌可引起霍乱，这是一种严重的腹泻病，如果不及时治疗可能会迅速致命，通常通过受污染的水和人与人之间的接触传播。
虽然霍乱毒素是感染的主要驱动因素，但弧菌溶血素具有广泛的潜在致病活性，包括粘液屏障的降解或上皮紧密连接的破坏。
致病性艰难梭菌释放的毒素对感染具有决定性作用
蛋白酶也可以间接介导感染。艰难梭菌就是这种情况，它是许多国家医疗保健相关感染和腹泻的主要原因之一。艰难梭菌会导致轻度至重度腹泻，并可能导致危及生命的情况，例如结肠穿孔、伪膜性结肠炎和中毒性巨结肠。
致病性艰难梭菌释放的毒素 A 和 B（分别为 TcdA 和 TcdB）对感染具有决定性作用。内部 Cys 蛋白酶结构域激活毒素，从而对宿主细胞产生下游影响。
由于蛋白酶对于许多细菌感染宿主和引起疾病的能力至关重要，因此有人提议阻断特定蛋白酶以预防常见的胃肠道感染；但是，仍然没有批准的具有这种作用方式的药物。
与胃肠道疾病有关的细菌和宿主来源的蛋白酶总结
doi.org/10.1080/19490976.2023.2181922
在以下部分中，将在管腔作用、对粘膜屏障功能的影响、细胞和免疫信号以及对内脏感觉的影响的背景下讨论胃肠道疾病中蛋白水解活性的病理生理学后果。
饮食是微生物组成和功能的主要驱动因素。肠道微生物群能够使用不同的膳食成分来产生具有生物活性特性的微生物代谢物。
微生物蛋白酶活性会受到饮食选择的影响
就像在哺乳动物中发生的那样，微生物使用蛋白酶通过水解宿主或饮食中可用的蛋白质来满足其营养氨基酸需求。因此，微生物蛋白酶活性会受到饮食选择的影响。患有慢性炎症或功能性胃肠道疾病的患者将饮食视为症状发作/严重程度的驱动因素。
在研究微生物蛋白酶在炎症或功能障碍中的作用时应考虑饮食
事实上，微生物蛋白酶可以通过多种机制通过饮食影响体内平衡。
首先，西方饮食的特点是蛋白质含量高，许多消化不当的膳食蛋白质能够在肠道中引起异常的免疫反应。
人类肠道微生物群的功能多样性意味着有参与消化膳食成分的大量代谢途径，甚至是难以被人类酶消化的蛋白质。
因此，宿主未使用的膳食蛋白质成为微生物蛋白酶的底物。这在乳糜泻等食品敏感性中尤为重要。
乳糜泻的主要环境诱因、麸质未被宿主消化酶完全消化。已经表明，人体胃肠道中存在具有代谢麸质能力的细菌。这些包括共生细菌，例如放线菌、芽孢杆菌、Rothia、葡萄球菌、链球菌、乳杆菌或梭状芽孢杆菌，但也包括机会性病原体，例如铜绿假单胞菌。
微生物蛋白酶通过改变麸质的粘膜吸收和免疫原性
在最近的一项研究中，微生物谷氨酸羧肽酶基因与有效的面筋降解有关。另一方面，铜绿假单胞菌是一种从乳糜泻患者的十二指肠中分离出来的机会性病原体，通过产生能够更好地跨肠屏障转运的肽来提高面筋的免疫原性，并激活乳糜泻患者的面筋特异性T细胞。
铜绿假单胞菌通过 LasB 降解面筋，这种金属蛋白酶还通过蛋白酶激活受体 (PAR)-2 激活导致炎症通路的面筋非依赖性上调。在表达乳糜泻风险基因的小鼠中，铜绿假单胞菌LasB 与麸质协同作用，诱导与中度绒毛钝化相关的更严重的炎症。
因此，人体肠道是微生物蛋白酶的丰富来源，有助于消化常见的膳食蛋白质，从而增加或降低其最终免疫原性。
其他顽固的膳食蛋白质如小麦淀粉酶胰蛋白酶抑制剂 (ATI) 也证实了类似的现象。ATI 能够通过 toll 样受体 4 激活在肠道中诱导先天免疫激活，并对肠道炎症和抗原致敏产生下游影响。
肠道微生物蛋白酶能够消化 ATI，从而减少与小麦蛋白相关的肠道功能障碍。例如，乳杆菌菌株会降解面筋和 ATI 肽，从而降低其免疫原性。
微生物还会释放大量影响宿主稳态的代谢物
除了由于蛋白质的分解代谢而导致微生物蛋白酶对宿主产生直接影响外，微生物还会释放大量影响宿主稳态的代谢物，例如支链脂肪酸、氨基酸、氨、酚类、硫化氢。
有趣的是，酪氨酸代谢物，如对甲酚和 4-乙基苯基硫酸盐，可能有助于肠道-大脑交流，在 IBS 中发生了改变。
另一种细菌代谢物硫化氢在肠道生理过程中具有多种作用，并与肠道炎症和结直肠癌有关。
最后，色氨酸是合成多种重要生物活性分子的前体，例如 5-羟色胺、褪黑激素、烟酰胺和维生素 B3，以及许多其他重要的生理中间体。
扩展阅读：色氨酸代谢与肠内外健康稳态
色氨酸一种必需的芳香族氨基酸，存在于不同的饮食来源，例如家禽、鱼、燕麦和乳制品。这种独特的氨基酸可以被肠道微生物群代谢成一系列吲哚化合物，其中一些化合物可以激活关键的稳态受体，如芳基烃受体 (AhR) 或孕烷 X 受体 (PXR)。
事实上，这些受体与肠道炎症有关，并且微生物色氨酸代谢在 IBD 和乳糜泻患者中发生了改变。
因此，微生物蛋白酶可以通过改变常见的饮食抗原或促进肠道中生物活性代谢物的释放来间接调节不同的肠道状况。
肠粘膜屏障
宿主抵御共生细菌和入侵肠道病原体的第一道防线是肠粘膜屏障，它是一种物理屏障，包括生化和免疫成分。物理屏障由通过紧密连接的上皮细胞组成，并受到宿主分泌的粘液层的保护。
肠道中的粘液层在宿主上皮细胞和肠道微生物群之间形成物理屏障。
粘液层不断更新，这一动态系统的缺陷与胃肠道疾病和结肠癌有关。粘液的主要成分是形成凝胶的粘蛋白 2 (MUC2) 蛋白，它由杯状细胞合成。MUC2 缺陷小鼠更易患自发性结肠炎引用与健康对照相比，溃疡性结肠炎和克罗恩病中的MUC2 基因水平被发现发生了变化。
结肠中的粘液组织与小肠中的粘液组织大不相同。小肠中的粘液形成单一且可穿透的层，但细菌通过抗菌介质远离上皮细胞。结肠中的粘液形成双层。内部粘液层牢固地附着在上皮细胞上，细菌无法穿透，并且对于抑制微生物与上皮细胞上的宿主受体的相互作用至关重要。结肠中的外层粘液层（分泌的）被扩张并作为微生物群的栖息地。
尽管分泌的粘液的主要功能是保护宿主上皮免受共生体和病原体的侵害，但该屏障中的糖蛋白也为某些结肠微生物创造了营养来源。粘蛋白为细菌提供碳源和氮源，暴露的 O-聚糖链作为细菌定植的附着位点。粘附在粘蛋白上的共生微生物群通过定植抵抗来保护宿主。几十年来，人们一直在讨论粪便样本中发现的内容物可以降解结肠粘液的想法。
蛋白酶对粘液层的影响
近年来，对粘液降解所需的微生物碳水化合物活性酶 (CAZymes) 进行了深入研究，尤其是拟杆菌属和瘤胃球菌属的成员。来自不同微生物的蛋白酶也表现出很强的蛋白水解粘蛋白酶活性。
来自产气荚膜梭菌的锌金属蛋白酶 ZmpB在糖基化丝氨酸和/或苏氨酸残基附近进行切割。来自不同感染因子的蛋白酶，例如致腹泻大肠杆菌和志，或霍乱弧菌，可降解结肠粘液，这是促进上皮细胞入侵的关键步骤。
StcE 和 SslE，来自致腹泻性大肠杆菌菌株的金属蛋白酶，也可切割粘蛋白糖蛋白，这可能有助于病原体到达上皮细胞。
此外，M60 样蛋白酶家族以依赖于特定聚糖侧链结构存在的方式切割粘蛋白糖蛋白主链。
许多病原体表达这种蛋白酶家族以入侵宿主
不同的粘蛋白降解蛋白酶也已在拟杆菌属（人类肠道的常见共生菌）中得到描述这些包括B. thetaiotaomicron (BT4244) 或Bacteroides caccae中的蛋白酶。
尽管粘蛋白降解能力被认为是许多胃肠道病原体的毒力因子，但其对特定慢性肠道疾病的影响尚不清楚。
蛋白酶可以破坏粘膜屏障的上皮成分
上皮屏障功能需要连续的细胞层以及密封它们之间细胞旁空间的紧密粘附连接。肠道屏障功能受损与许多疾病状态有关，包括肠道和全身性疾病。
微生物蛋白酶也会裂解肠细胞间连接
由粪肠球菌产生的金属蛋白酶 GelE降解 E-钙粘蛋白，导致屏障功能丧失，这在自发性结肠炎小鼠模型的炎症发生前就很明显。紧密连接也是感染因子的目标，例如铜绿假单胞菌（通过 LasB）、幽门螺杆菌（PqqE 和 HtrA），空肠弯曲杆菌(HtrA)，霍乱弧菌（弧菌溶素），志贺氏菌、沙门氏菌或致病性大肠杆菌(SepA)。
因此，微生物利用蛋白酶入侵宿主，对肠道具有重要意义。紧密连接和粘附连接的改变导致上皮屏障的细胞旁通透性增加，这是 IBD 和 IBS 的病理生理学标志。由于粘蛋白和连接降解细菌会造成损害，因此这些酶可能为蛋白酶抑制剂提供治疗或预防肠道疾病的靶点。
管腔蛋白酶激活肠细胞膜上表达的蛋白酶激活受体
管腔蛋白酶可以调节上皮屏障功能的另一种机制是通过激活肠细胞膜上表达的蛋白酶激活受体 (PAR)。关于 PAR 在肠道功能中的作用，PAR-2 激活配体的顶端给药导致前列腺素和干扰素释放以及由于 ZO-1 降解导致的细胞旁通透性增加。
PAR-4 被组织蛋白酶 G 激活，组织蛋白酶 G 是一种蛋白酶，在溃疡性结肠炎患者的粪便样本中升高，导致小鼠体内当 PAR-2 激活受阻时，肠道病原体艰难梭菌感染会很明显。
与 IBD、IBS、CeD 和GI感染有关的蛋白酶
Caminero A, et al. Gut Microbes. 2023
在与疾病相关的情况下，蛋白酶通过多种作用机制诱导肠道结构和功能发生变化，包括对膳食蛋白质代谢、粘膜屏障功能、神经元兴奋性和免疫调节的影响。Luminal 蛋白酶通过 PAR 依赖和独立效应的组合影响 GI 功能。微生物来源的蛋白酶以红色突出显示。*具有治疗潜力的蛋白酶。
蛋白酶是信号酶，可以通过不同的机制途径特异性调节细胞和免疫信号，包括那些由 PAR 激活介导的途径。
PAR 是 G 蛋白偶联受体，具有七个跨膜结构域、一个细胞外 N 末端和一个细胞内 C 末端。N 末端的蛋白水解裂解通过显示栓系配体启动细胞内信号传导。
PAR家族的激活对肠道生理功能的影响
PAR 家族不同成员（PAR-1、2、3 和 4）的激活是蛋白酶特异性的，受到严格调控并影响肠道的许多生理功能，例如运动性、通透性和伤害感受。
特定蛋白酶激活 PAR 的功能结果取决于哪个 PAR 被激活及其下游信号通路是什么，包括是否启动了规范或偏向信号通路。
PAR与肠道疾病发病机制相关
PAR 在胃肠道（上皮细胞、神经元、肥大细胞、成纤维细胞等）中普遍表达，并在被蛋白酶激活后介导广泛的促炎、伤害感受和增殖作用。PARs与结直肠癌、炎症和功能性肠道疾病的发病机制有关。
溃疡性结肠炎患者结肠组织中 PAR-2的不同的微生物蛋白酶已被提议作为活化剂 PAR。
相关的，来自铜绿假单胞菌，粪肠球菌的GelE降解 PAR-2 的 N 末端，导致临床前小鼠模型中的食物敏感性和肠道炎症。然而，微生物蛋白酶在胃肠道疾病中激活PARs的全部意义仍有待解决。
蛋白酶还能够刺激或减少关键宿主免疫介质的产生
例如细胞因子或免疫球蛋白 (Ig)。细胞因子的产生是一个受到严格监管的动态事件。
其动力学紊乱会在宿主中引起加剧的反应，因为它们参与细胞内信号的多个级联。
例如，牙龈卟啉单胞菌中的牙龈蛋白酶-R 对人中性粒细胞上的 PAR-2 进行切割和激活会诱导促炎细胞因子的释放，例如白细胞介素 (IL)-6、IL-8 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α。
细胞因子也可以被细菌蛋白酶降解
以前的报道表明，来自铜绿假单胞菌可以降解 IL-2 和干扰素 (INF)-γ。
来自嗜肺军团菌的锌金属蛋白酶也具有降解 IL-2 的能力。同样，牙龈蛋白酶，一种由牙龈卟啉单胞菌产生的胰蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶，可以切割 IL-1β、IL-6 和 IL-1ra。
其他基于蛋白质的介质（例如免疫球蛋白）也可以观察到相同的现象。Ig 是由浆细胞产生的糖蛋白，它通过特异性识别特定抗原在适应性免疫反应中发挥重要作用。除了微生物群在宿主体内刺激不同 Ig 亚型的能力外，微生物还可以降解 Ig 帮助免疫系统逃避。许多感染粘膜表面的病原体编码可切割免疫球蛋白的蛋白酶，例如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌或肺炎链球菌。
肠道微生物群可以降解 IgA
IgA 在粘膜免疫学中起着关键作用，并且记录到分泌性 IgA 降解的小鼠更容易患化学诱导的结肠炎。胰蛋白酶等宿主蛋白酶能够降解 IgA，而Paraprevotella（普雷沃氏菌）可防止其在肠道中降解。
扩展阅读：对抗病原菌，帮助共生菌定植的“重要开关”
大多数研究都侧重于了解细菌外毒素与免疫系统在预防疾病方面的相互作用。然而，要了解共生体释放的蛋白酶是否分别促进或中和抗炎和促炎介质的产生，还有很多工作要做。
在过去的二十年里，宿主来源的蛋白酶对 PAR 的激活与腹痛有关。PARs 的激动剂激发支配胃肠道的脊髓传入神经元。
PAR-2 激活——伤害感受器激活
来自 IBS 患者的活检上清液也被证明可以通过 PAR-2 激活来激发脊髓传入神经元。这些兴奋效应归因于瞬时受体电位 (TRP) 通道的敏化，包括 TRPV1、TRPV4 和 TRPA1 以及电压门控 K+通道的抑制。
结肠炎模型也有证据表明 PAR-2 激活会导致伤害感受器过度兴奋。
PAR-4 的激活——抑制伤害感受器兴奋
重要的是，在啮齿动物中，PAR-4 的激活对伤害感受器的激活与 PAR-2 的激活具有相反的作用。PAR-4激活在体外和体内抑制结肠伤害感受器的兴奋性。
细菌蛋白酶在调节腹痛中的作用
IBD 或 IBS 患者的粪便上清液进行的体内实验首次提出了细菌蛋白酶在调节腹痛中的作用。通过量化对结肠直肠扩张的内脏运动反应来测量大鼠和小鼠的腹痛敏感性。来自 IBS-D 和 IBS-C 患者的粪便上清液的结肠内给药增加了对扩张的内脏运动反应，有异常性疼痛和痛觉过敏的证据。
相比之下，溃疡性结肠炎患者的粪便上清液具有相反的效果，以 PAR-4 依赖性方式降低内脏运动反应。
因此，粪便蛋白酶似乎可以加剧或抑制啮齿动物的腹痛，这取决于发生的 PAR-2 或 PAR-4 激活的相对量。
粪便蛋白酶的作用位点与疼痛调节相关
PARs 在肠壁内的许多细胞上表达，包括脊髓传入神经元和肠细胞。
基于对 IBS-C 患者粪便蛋白酶的研究，腹痛的加重似乎不是由于蛋白酶对神经元 PAR 的直接兴奋作用。相反，将 IBS-C 粪便上清液中的半胱氨酸蛋白酶结肠内给药给小鼠，会增加结肠通透性并导致闭塞降解，进而导致内脏疼痛增加。
与来自健康对照的活检相比，来自 IBS-C 患者的粘膜活检也显示出上皮 occludin 降解的证据。
然而，由于本研究未评估粪便蛋白酶对神经元激活的作用，因此对肠道 neu 伤害感受器神经末梢的直接影响仍然可能导致内脏痛，因为粘膜屏障完整性的降低会促进管腔进入脊髓传入神经末梢的蛋白酶。
普拉梭菌的抗伤害感受作用
随后的研究已将Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）鉴定为抗伤害性介质的潜在来源，包括 PAR-4 激活丝氨酸蛋白酶。使用导致体内内脏痛觉过敏的两种成熟的 IBS 啮齿动物模型，发现在给予F. prausnitzii后，增强的内脏运动对结直肠扩张的反应被逆转。
这些镇痛作用是由于粘膜通透性增加的逆转，这是这些 IBS 模型的一个特征。背根神经节神经元的体外F. prausnitzii的抗伤害感受作用。
来自F. prausnitzii培养物的培养基上清液直接作用于 DRG 神经元，以抑制它们由于电压门控 K+电导增加而引起的兴奋性。这是激活神经元 PAR-4 的组织蛋白酶 G 样丝氨酸蛋白酶的结果。
扩展阅读：肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
总之，PAR 激活能够抑制或加重腹痛，这取决于哪种蛋白酶占主导地位以及它们激活了哪些受体。对腹痛患者样本的研究表明，宿主和细菌蛋白酶都可能导致疼痛。鉴于与腹痛相关的疾病（包括 IBD 和 IBS）中管腔蛋白水解失衡的证据，未来旨在进一步描绘这些蛋白酶的细菌来源和细胞靶标的研究将很有价值。
这些见解可能会导致下一代益生菌的开发，这些益生菌通过将 PAR 激活的平衡转移到屏障恢复和伤害感受器抑制作用来抑制腹痛。
近年来，共生菌释放的蛋白酶对胃肠道疾病的影响越来越受到关注。很明显，蛋白酶、它们的宿主靶标和蛋白酶抑制剂之间的复杂平衡维持了肠道的功能和完整性。这种平衡的失调对肠道健康有直接影响，其严重后果会导致病理生理状况。
此外，许多致病菌利用蛋白酶定殖宿主组织并引起疾病。随着蛋白酶活性与疾病之间因果关系的确定，以及对细菌蛋白酶如何促进或预防疾病的机制的深入了解，可能会带来治疗常见胃肠道疾病和感染的新机会。
主要参考文献：
Mills, R.H., Dulai, P.S., Vázquez-Baeza, Y. et al. Multi-omics analyses of the ulcerative colitis gut microbiome link Bacteroides vulgatus proteases with disease severity. Nat Microbiol (2022).
Mariaule V, Kriaa A, Soussou S, Rhimi S, Boudaya H, Hernandez J, Maguin E, Lesner A, Rhimi M. Digestive Inflammation: Role of Proteolytic Dysregulation. Int J Mol Sci. 2021 Mar 10;22(6):2817.
Mills RH, Dulai PS, Vázquez-Baeza Y, Sauceda C, Daniel N, Gerner RR, Batachari LE, Malfavon M, Zhu Q, Weldon K, Humphrey G, Carrillo-Terrazas M, Goldasich LD, Bryant M, Raffatellu M, Quinn RA, Gewirtz AT, Chassaing B, Chu H, Sandborn WJ, Dorrestein PC, Knight R, Gonzalez DJ. Multi-omics analyses of the ulcerative colitis gut microbiome link Bacteroides vulgatus proteases with disease severity. Nat Microbiol. 2022 Feb;7(2):262-276.
Carroll IM, Maharshak N. Enteric bacterial proteases in inflammatory bowel disease- pathophysiology and clinical implications.
谷禾健康
心力衰竭 Heart Failure（HF）
心力衰竭是一种严重的心血管疾病，其特点是较高的发病率和死亡率，同时也会带来高昂的医疗成本。
一般都认为心力衰竭是老年人的疾病，但其实心力衰竭已经呈现年轻化趋势。
以上症状都有可能与早期心力衰竭相关。发生心力衰竭时，血液通常会回流并导致液体在肺部积聚，从而引发气短。
长期熬夜睡眠不足，不健康饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素日积月累都有可能导致心律失常，诱发突发性心衰。
越来越多的证据表明，心力衰竭与肠道微生物群变化相关。
肠道微生物群失调会导致肠道屏障功能受损，从而使肠道中的有害物质和细菌进入血液循环系统，引发炎症反应。这些炎症因子会进一步损害心脏功能，导致心力衰竭的发生和发展。
肠道微生物群还可以通过产生代谢产物，如短链脂肪酸、TMAO等，影响心血管系统的功能。
本文主要介绍有关肠道微生物群及其代谢物对心力衰竭的影响，以便更好地理解这种多层次的复杂关系。
更深入地了解人体肠道微生物组、心力衰竭和相关风险因素之间的相互作用，对于优化基于微生物群调节的治疗策略和提供个体化治疗非常重要。
本文主要内容：
01 了解心力衰竭
心力衰竭的类型
心力衰竭的症状
心力衰竭的形成
心力衰竭的发病率
心力衰竭的风险因素
02心力衰竭&肠道屏障功能受损和炎症
03心力衰竭的肠道菌群变化
04心力衰竭的风险因素和肠道菌群
西方饮食
肥胖
2型糖尿病
高血压
05与心力衰竭相关的肠道菌群代谢产物
苯丙氨酸
TMAO
短链脂肪酸
胆汁酸
06 肠道菌群与心血管药物的相互作用
强心甙类药物
血液稀释剂
β-阻断剂、ACEi和ARBs
他汀类药物
07 基于肠道菌群的干预措施
饮食方式
特定食物
益生菌
益生元
抗生素
粪菌移植
生活方式
08 结语
心力衰竭是一种心脏疾病，指心脏无法泵出足够的血液来满足身体需要，导致身体器官缺氧和水肿等症状。
图源：American Heart Association / watchlearnlive.heart
根据急缓程度区分：
两者可以互相转变。
根据部位区分：
左侧和右侧心力衰竭不同，左侧心力衰竭比右侧心力衰竭更常见。
左侧心力衰竭可能出现的症状有：
呼吸困难；咳嗽；疲劳（即使休息后也极度疲倦）；手指和嘴唇呈蓝色；嗜睡；注意力不集中；平躺无法入睡。
右侧心力衰竭可能出现的症状有：
恶心（胃部不适）和食欲不振、腹部疼痛（胃周围区域）；脚踝、脚、腿、腹部和颈部静脉肿胀；需要经常小便；体重增加。
根据射血分数区分：
注：射血分数是心脏强度的指标。在临床常用于判断心功能的基本情况以及心力衰竭的诊断，射血分数越低，心脏的泵血功能就越弱。
收缩性心力衰竭：心脏无法将足够的血液泵出，导致心脏收缩功能下降。
舒张性心力衰竭：心脏在舒张时无法完全放松和扩张，导致心脏无法充分填充血液，从而降低了心脏泵血的效率。
大多数情况下，心力衰竭是由另一种损害心脏的疾病引起的，比如冠心病、心脏炎症、高血压、心肌病、心律不齐等。
我们知道，心力衰竭是心肌无法泵出足够的血液来满足身体的需求，那么在心力衰竭的初始阶段，心脏会通过一些方式来弥补：
身体还会通过其他方式进行补偿：
以上是身体的补偿机制，这就可以解释为什么有些人在心脏开始衰退多年后才意识到自己的病情。
根据 Framingham 心脏研究的数据，心力衰竭的患病率随着年龄的增长而增加，该研究估计：
50 – 59 岁：
心力衰竭患病率为 8 / 1000；
80 – 89岁：
男性为66/1000，女性患病率为79/1000。
发病率随着年龄的增长而急剧增加：
在 65 岁后，男性心力衰竭的发病率每增加10岁就会翻一倍，而在同年龄段的女性中，发病率会翻三倍。
所有年龄段的血压和BMI越高，终身风险越高。
以下人群更容易患心力衰竭：
心力衰竭中的“肠道假说”表明，肠道微生物群、其代谢物与心力衰竭发病机制之间存在密切关系。
这种细菌易位出现在心力衰竭中，是导致胃肠道结构和功能改变的各种机制的结果，从内脏充血到宿主的免疫防御系统。
心力衰竭的肠-心轴
doi.org/10.3390/cells12081158
心力衰竭患者 ⇒ 肠道屏障功能受损
肠道结构和功能的改变是心力衰竭患者微循环紊乱的结果。在这些患者中，尤其是在疾病失代偿的形式中，肠道微生物群落的正常组成被打破，这是由于肠道灌注不足导致的，从而导致局部pH和肠腔缺氧。
肠壁水肿
有证据表明，与心力衰竭相关的肠道上皮功能受损：这种改变似乎是肠道灌注减少和缺血的结果。心输出量降低导致全身循环向多个终末器官的适应性再分配。因此，肠壁水肿增加，肠壁增厚与肠道通透性标志物、血液白细胞和循环C-反应蛋白水平的增加呈正相关。
肠道吸收能力降低，上皮通透性增加
除了肠壁水肿外，心力衰竭还表现为肠道吸收能力降低和上皮通透性增加，促进了多种肠道细菌和/或内毒素（如脂多糖）的通过，从肠道进入全身循环。
脂多糖黏膜屏障功能恶化
脂多糖是革兰氏阴性菌壁的生物活性成分，具有潜在的免疫刺激活性，通过使用Toll样受体4（TLR4）模式识别受体。
在心力衰竭患者中，在肝静脉中发现高浓度的脂多糖，支持肠道菌群的肠道易位过程的假设。此外，据推测，脂多糖本身可以加剧黏膜屏障功能恶化，导致心力衰竭进展。
心力衰竭患者 ⇒ 炎症
内毒素易位导致炎症因子水平升高
内毒素肠吸收刺激系统炎症因子水平的增加。根据目前的数据，心力衰竭与慢性炎症状态相关，这种微生物易位可以诱导或加速炎症，间接影响心肌细胞的正常功能。
循环细胞因子水平升高，心力衰竭患者预后不良，与脂多糖相关
循环细胞因子水平的升高对应于心力衰竭患者生存中更严重的临床症状和更差的预后。心力衰竭患者的血清TNF-α、IL-1和IL-6水平直接受到现有脂多糖数量的影响，目前认为脂多糖是高炎症性疾病的主要因素。
而在失代偿的心力衰竭患者中，脂多糖水平似乎与全身炎症标志物直接相关，并且在心力衰竭代偿后降低。治疗后血浆细胞因子水平并不一定会下降，这表明随着疾病的进展，其影响是持续的。根据两项大型随机安慰剂对照试验，使用TNF- α拮抗剂均不能降低心力衰竭患者的住院或死亡风险。
所有的心力衰竭患者炎症水平上升
另一项针对心力衰竭伴射血分数降低(HFrEF)患者的研究，该患者具有不同的疾病严重程度，或采用了先进的干预措施，如心脏移植(HT)或左心室辅助装置(LVAD)，评估了他们的血液和粪便标本。从纽约心脏协会(NYHA)的I级到IV级的所有受试者，炎症标志物水平都有所增加。
治疗后水平下降，但未到正常，脂多糖仍处高位
在左心室辅助装置和心脏移植治疗后，他们的水平下降，但未能达到正常值。然而，所有NYHA级别的脂多糖水平均有所增加，并且在心脏移植和左心室辅助装置干预的患者中仍保持升高。
与脂多糖类似，血清中IL-6、IL-1β和TNF-α水平的升高也诱导肠通透性，促进炎症细胞因子增加和内毒素易位的恶性前馈循环。
肠道微生物群已被证明对心力衰竭有很大影响。心力衰竭患者有更多的致病菌和更少的有益菌。
心力衰竭肠道菌群变化
在心力衰竭中，由于射血分数降低，肠道血流量减少，氧气输送减少。这使肠道容易滋生致病性厌氧菌。
综合目前的研究来看，与对照相比，心力衰竭患者肠道菌群主要变化如下：
下列菌群丰度增加：
↑↑ Escherichia Shigella
↑↑ Streptococcus 链球菌
↑↑ Pseudomonadota 假单胞菌门
↑↑ Klebsiella 克雷伯菌
↑↑ Candida 念珠菌
↑↑ Enterococcus 肠球菌属
下列菌群丰度减少：
↓↓ Faecalibacterium 粪杆菌属
↓↓ Faecalibacterium prausnitzii 普拉梭菌
↓↓ SMB53
↓↓ Dorea longicatena
↓↓ Roseburia intestinalis
↓↓ Collinsella 柯林斯氏菌
α多样性随着疾病严重程度的增加而降低
尽管接受了LVAD或HT等治疗，但仍保持较低水平，这可能是由于持续的炎症。随着心力衰竭发展到晚期，内毒素血症和全身炎症水平增加，细菌群落的肠道多样性降低。
几项关于急性失代偿或稳定型HFrEF患者肠道细菌谱的研究报告称，与健康个体相比，心力衰竭患者的α和β多样性显著降低。
心力衰竭相关的肠道菌群失调因患者年龄而异
与已知患有心力衰竭的年轻患者相比，老年患者表现出拟杆菌门水平下降，变形菌门、假单胞菌门数量增加。
在所有已知的心力衰竭患者中，毛螺菌科的Dorea longicatena和Eubacterium rectale的数量都有所减少，而与年轻患者相比，Clostridium clostridioforme和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）在老年心力衰竭患者中的数量更少。
下表中总结了关于心力衰竭患者肠道微生物群的研究。
doi.org/10.3390/cells12081158
患有心力衰竭的人有各种危险因素，但他们中的大多数人患有高血压、肥胖、血脂异常、糖尿病、遗传易患心力衰竭、吸烟、久坐不动的生活方式或不健康的饮食。新证据表明，肠道微生物群及其代谢物也可能对心力衰竭危险因素产生影响。
西方饮食的特点是摄入高糖和精制碳水化合物，血糖指数高；抑制一氧化氮合酶的含量，导致心肌氧化功能障碍、心肌肥大和心肌细胞重塑，所有这些都是心力衰竭的诱发因素。
西方饮食：通过菌群代谢增加TMAO，胆固醇积累，动脉粥样硬化，心力衰竭风险增加
这种饮食富含快餐食品会导致微生态失调，其菌群特征是假单胞菌（Pseudomonadota）和Bacillota水平升高，从而增加TMAO和神经酰胺的水平，促进巨噬细胞中的胆固醇积累，并加剧动脉粥样硬化的发展。
西方饮食诱发心力衰竭
doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516
西方饮食通过肠道微生物群代谢为 TMA，然后 TMA 在肝组织中转化为 TMAO。TMAO 积累在许多病理过程中触发胆固醇，包括运输和泡沫细胞形成，从而诱发心力衰竭。
西方饮食还会导致心肌中的脂质积聚、慢性炎症和肥胖。快餐食品加工中使用的盐和食品添加剂（包括亚硝酸盐和磷酸盐）水平的增加与心力衰竭风险的增加有关。它们改变了厚壁菌与拟杆菌的比例。
西方饮食：构建肠道屏障菌群减少，屏障破坏
西方饮食还改变了肠道屏障的通透性，其特征是拟杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽孢杆菌属、乳酸杆菌属和Akkermansia muciniphila以及所有促进肠道屏障细菌的水平降低。此外，肠壁完整性似乎被脱硫弧菌属和Oscillibacter的增加所破坏。
扩展阅读：AKK菌——下一代有益菌
研究表明，肥胖及其相关的代谢障碍，包括高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗，与心力衰竭密切相关。
肥胖 ⇒ 促炎
肥胖及其相关的心脏代谢因子（胰岛素抵抗、血脂异常和腹部肥胖）加剧促炎环境，也就是促炎细胞因子水平升高。
肥胖 ⇒ 血容量改变
内皮功能障碍和一氧化氮不可用，可能导致HFpEF的左心室肥大以及收缩和舒张功能障碍。此外，肥胖会导致血管系统和血容量的改变，这与氧气消耗的增加有关，导致心室肥大、平均肺动脉压增加和左心室舒张压升高。
肥胖 ⇌ 肠道菌群变化
在动物和人类研究中，在大多数研究中，肥胖似乎与厚壁菌门和拟杆菌门之间的比例改变有关，拟杆菌门减少，厚壁菌增加。肠道拟杆菌数量与肥胖有关。
限制热量饮食并减肥的肥胖者肠道微生物群中拟杆菌类的比例似乎较高。具体而言，所有产短链脂肪酸菌Clostridium bartlettii、Akkermansia muciniphila和双歧杆菌都与高脂肪饮食诱导的肥胖及其代谢并发症呈负相关。
扩展阅读：肠道菌群与肥胖
2型糖尿病是心力衰竭和其他心血管疾病的强相关危险因素。
已知2型糖尿病患者粪杆菌、双歧杆菌、Akkermansia、拟杆菌和Roseburia降低。Roseburia、拟杆菌和Akkermansia具有抗炎作用。拟杆菌和Akkermansia水平下降导致紧密连接基因表达不足，“肠漏”加剧，从而导致内毒素血症。
扩展阅读：肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)
此外，产丁酸菌普拉梭菌和Roseburia nestiinalis的丰度降低，会导致脂肪酸代谢失调，导致氧化应激及其相关的心脏代谢不良表现。
另一方面，2型糖尿病与梭杆菌属、瘤胃球菌属和厚壁菌门的细菌呈正相关，这些细菌都具有促炎活性。
与血压正常的对照组相比，持续升高的血压患者的厚壁菌与拟杆菌比例更高（高达5倍）。此外，高血压时，肠道菌群以产乳酸菌属（如Turicibacter、Streptococcus）为主，而产短链脂肪酸菌属(如Clostridiaceae、Bacteroides、Akkermansia）似乎减少。其中一些相关的肠道菌群稳态扰动部分与心力衰竭发病有关，并增加心衰进展的风险。
扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系
经典的心力衰竭的生物标志物：利钠肽（NP）、脑型钠尿肽（BNP）、BNP的N-末端原激素和肌钙蛋白测量，已被欧洲心脏病学会和美国心脏协会纳入心力衰竭的诊断和治疗指南。
肠道微生物衍生的代谢物也可以在心力衰竭的发病机制中发挥重要作用。通过产生包括短链脂肪酸、三甲胺(TMA) / 三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 和胆汁酸在内的活性生物代谢物，肠道微生物群会影响宿主生理。
影响心力衰竭的微生物代谢产物及相关治疗策略
doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516
苯丙氨酸：与炎症细胞因子呈正相关，是心力衰竭的独立预测因子
这些代谢物可被视为肠道微生态失调的生物标志物，并且可以预测已知患有心力衰竭的患者的炎症。血浆苯丙氨酸水平升高的患者表现出炎症细胞因子（IL-8、IL-10）、C反应蛋白 (CRP) 水平升高，并伴有更高的死亡率。而甘氨酸表现出抗炎作用，似乎提供保护细胞和心脏。对从 FINRISK 和 PROSPER 队列收集的数据进行的分析中，苯丙氨酸是心力衰竭的独立预测因子。
升高的TMAO水平与心力衰竭的风险相关
TMAO 是一种由包括厚壁菌和假单胞菌属在内的肠道细菌产生的代谢产物，从胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱发酵中获得。
高饱和脂肪和高糖饮食导致的 TMAO 水平升高，可导致纤维化、心肌炎症和舒张功能受损。瘤胃球菌、普雷沃氏菌和梭状芽孢杆菌属和毛螺菌科丰度增加，以及拟杆菌门水平降低，表明其血浆中的 TMAO 水平较高。
心力衰竭相关生态失调的特点是循环中高水平的TMAO，能够通过促进心肌纤维化和促炎作用来刺激心脏重塑。现有证据表明，TMAO 水平升高会刺激具有促炎作用的细胞因子（包括 IL-1β 和 TNF-α）的过度表达，以及 IL-10 和其他具有抗炎特性的细胞因子的减弱。
TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物
与健康人相比，心力衰竭患者的血浆TMAO水平升高。TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物，独立于B型钠尿肽（BNP）和传统风险因素，因为TMAO水平可预测这些患者的死亡率。
TMAO血浆值升高对应于左心室舒张功能障碍的晚期。TMAO也可被视为HFeEF的预后预测因子和这一特定类别患者的风险分层标志物。
对于住院的心力衰竭急性失代偿患者，TMAO水平升高与肾功能下降相关，可作为心力衰竭恶化死亡或再次入院风险升高的预测指标。
TMAO水平还与血红蛋白、肌酐、BUN和NT-proBNP相关。
肉碱相关代谢产物与不良预后有关
特别是L-肉碱和乙酰-L-肉碱与短期预后（急性事件后30天）有关，而TMAO与长期预后（急性事件后1年）有关。
短链脂肪酸属于胃肠道中肠道微生物产生的代谢产物。短链脂肪酸对心力衰竭具有保护作用，并在维持肠道屏障的完整性方面发挥主要作用：在粘液产生中，它们在抗炎保护中具有活性。
肠道菌群产生的短链脂肪酸对心血管系统的下游影响
doi: 10.1038/s41569-018-0108-7.
肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过以下方式发挥其心血管作用：
胆汁酸（BA）是由肠道微生物合成的胆汁代谢物，在脂质代谢中起着关键作用。饮食习惯、禁食和昼夜节律对胆汁酸的产生和重吸收有影响。
胆汁酸信号传导的受体，如法尼醇-X受体（FXR），在几乎所有的心血管细胞中表达，与心脏组织中的电传导和细胞力学密切相关。因此，胆汁酸信号在调节宿主的生理过程和许多心脏疾病方面非常重要。
一项前瞻性队列研究评估了慢性心力衰竭患者的原发性和继发性胆汁酸水平，然后显示原发性胆汁酸水平显着降低，继发性胆汁酸水平增加。研究人员这些发现归因于微生物群的功能，因为微生物代谢对胆汁酸合成的影响很大，尤其是次级胆汁酸。
这项工作揭示了胆汁酸和肠道菌群在调节心肌功能方面的密切相关性，但潜在的机制仍然未知。法尼类 X 受体（FXR）和 G 蛋白偶联受体 5 （TGR5）是 胆汁酸信号通路中的两个重要分子。
FXR是心力衰竭患者的潜在治疗靶点，因为FXR可以通过增加脂联素来改善心功能障碍并促进心肌重塑。此外，FXR的敲除通过抑制心脏病细胞的凋亡和纤维化促进了衰竭心脏的恢复。
年龄、性别、营养状况、疾病状态以及遗传和环境暴露是可以解释个体对药物治疗反应的因素。我们知道，微生物群参与药物代谢和药理作用，同时也存在双向交流，药物也会影响微生物群的组成。
药物吸收是一个复杂的过程，取决于许多因素，如它们在胃肠液中的溶解度和稳定性、pH值、胃肠道转运期、通过上皮膜的渗透性以及药物与宿主和微生物酶的相互作用。
人类肠道微生物群能够产生参与口服药物代谢的酶，促进其在肠道和血液中的吸收。肠道细菌群落的失调可以进一步改变药物的药代动力学；前药的激活可能加剧产生不需要的毒性代谢产物和药物的失活。
由于肠道细菌种类的个体间差异，“健康”肠道中也可能存在药物反应的变化。
心力衰竭患者粪便样本的宏基因组测序显示，他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂等几种药物的使用对肠道微生物组成有重要影响。下表列出了微生物生物转化的例子。
肠道菌群可能影响心血管药物疗效的已知和提出的机制
doi.org/10.3390/cells12081158
地高辛，一种经常被推荐用于心力衰竭的药物，是微生物群影响药物生物利用度的一个很好的例子。
一些迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）菌株负责将地高辛转化为一种无活性的微生物代谢产物，限制了10%的患者吸收到系统血流中的活性药物的数量。
最近的研究证明，地高辛与抗生素或富含精氨酸的饮食共同给药，都会导致全身地高辛水平升高和药物水平的临床相关波动。
阿司匹林是一种非甾体抗炎药，通常用于降低脑血管和心血管疾病的风险。
阿司匹林破坏肠道微生物群的组成
与未使用或未使用其他类型非甾体抗炎药的患者相比，使用阿司匹林的患者的瘤胃球菌科、普雷沃氏菌、Barnesiella和拟杆菌的细菌水平存在差异。
肠道菌群的组成对阿司匹林的代谢产生影响
口服抗生素可以通过减缓肠道微生物群的降解、提高其生物利用度和延长其抗血栓作用来降低其代谢活性。
含有短双歧杆菌Bif195的益生菌可以预防阿司匹林摄入的不良反应，如肠壁损伤和阿司匹林诱导的胃溃疡。
抗生素通过改变肠道菌群影响华法林的药效
华法林是一种常用的抗凝剂，通过抑制维生素K依赖性的凝血因子II、VII、IX和X的激活来表达其作用。当与抗生素一起服用时，与华法林使用相关的出血事件增加。
两种机制：抗生素可以通过抑制或诱导CYP酶来干扰华法林的使用；还可以改变肠道细菌组成，消除产生维生素K的细菌，如拟杆菌属。
抗高血压药物的作用已经在动物和人类研究中进行了多次研究。
β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）的使用之间的关联可以改变肠道微生物群的组成。
一项大型宏基因组学研究报告了，钙通道阻滞剂、ACE抑制剂和肠道细菌组成之间的正相关。对高血压大鼠研究发现，包括卡托普利在内的血管紧张素转换酶抑制剂带来的有益作用，是通过减轻肠道微生态失调、改善肠壁通透性和增加绒毛长度来实现。
他汀类药物是用于降低低密度脂蛋白-C（LDL-C）和胆固醇水平的药物。
他汀类药物治疗反应的存在个体间差异，与特定的他汀类药物或剂量无关。
他汀类药物在调节肠道菌群方面的作用
接受阿托伐他汀治疗的个体表现出抗炎肠道细菌水平的增加，如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和AKK菌（Akkermansia muciniphila）
已知患有高胆固醇血症的未经治疗的患者表现出具有促炎作用的细菌种类的增加，例如柯林斯氏菌(collinsella)和链球菌。
与LDL-C水平相关的菌群
LDL-C水平似乎与厚壁菌门和梭杆菌门呈负相关，而黏胶球形菌(Lentisphaerae)和蓝细菌门与LDL-C呈正相关。现有证据表明，LDL-C对他汀类药物治疗的反应可能受到含有胆汁盐水解酶（bsh）的细菌的影响。路氏乳杆菌是一种bsh活性升高的肠道细菌，给药后LDL-C水平显著降低。
同一项研究报告称，低密度脂蛋白胆固醇水平的个体变化与循环胆汁酸呈负相关。以前与LDL-C水平呈负相关的厚壁菌门也与bsh活性有关。几种动物模型维持了他汀类药物治疗对肠道微生物群落的有益作用。
使用瑞舒伐他汀有一种罕见的副作用
由于瑞舒伐他汀中含有一种叔胺，在肝脏水平上与TMA竞争代谢，血清TMA水平及其在尿液中的排泄量增加，导致鱼腥味综合征。
考虑到微生态失调是心力衰竭发病机制和疾病进展的关键因素，靶向破坏的肠道微生物群是一个有效的治疗目标。
表征每个患者的肠道微生物群及其与疾病相关的肠道微生态失调的可能性，需要个性化的、有针对性的治疗计划。
有各种方法可以管理和调节失调的肠道微生物群，如饮食干预（也包括使用益生元、后生元）和粪便移植，但现有文献中的几份研究将饮食调节和使用益生菌作为调节微生物群的主要干预措施。
●
饮食方式
饮食一直被认为是塑造肠道相关微生物群结构和功能的关键因素。
地中海饮食
医学文献中经常引用的地中海饮食包括高水平的多不饱和脂肪酸、膳食纤维、多酚和少量红肉。
在其对人类健康的益处中，地中海饮食提供了更丰富的益生菌、更大的生物多样性、增加的短链脂肪酸和减少的TMAO。坚持地中海饮食与心力衰竭发病率下降相关，最高可达74%。
此外，地中海饮食的高依从性似乎与心力衰竭呈负相关，并改善了HFpEF患者的长期预后，因为这是10年随访的结果。地中海饮食可能具有抗炎作用，因为有益作用与CRP水平相关。
扩展阅读：深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食
得舒饮食（DASH饮食）
控制高血压的饮食方法（DASH饮食）饮食计划代表了一种摄入多不饱和脂肪、富含全谷物营养、蔬菜、水果和低脂乳制品的饮食，在降低心力衰竭发病率方面具有重要潜力。
饱和脂肪和胆固醇会导致其他心血管问题，请避免使用黄油、起酥油和人造黄油，避免奶酪、熏肉等，并食用有限量的橄榄油、亚麻籽油、山茶油等。
高纤维饮食
最近，在高血压诱导的心力衰竭实验模型中，高纤维饮食被证明可以改善肠道微生态失调（厚壁菌和拟杆菌的比例）、降低血压、改善心脏功能和使心脏肥大正常化。此外，纤维的发酵会增加短链脂肪酸的产量，对人类健康具有有益作用。
避免高钠饮食
通常建议心力衰竭患者限制饮食中的钠含量。美国心脏协会建议个人将钠摄入量限制在每天 2300 毫克以下。
管理液体量
心脏无法将血液泵送到身体其他部位时，体液就会积聚，喝太多液体可能会导致肿胀、体重增加和呼吸急促。
因此要控制饮水量，其他液体也要限制一定的量，比如说咖啡、果汁、牛奶、茶、苏打水等，还有酸奶、布丁、冰淇淋、果汁，少喝汤。
总体而言，饮食中尽可能将各种新鲜水果和蔬菜比例调大，适量食用全谷物、去皮家禽、鱼、坚果和豆类以及非热带植物油。
尽量少吃饱和脂肪、反式脂肪、胆固醇、钠、红肉、糖果、油腻甜点、含糖饮料等。
山楂
山楂有助于将心率和血压水平提高到正常水平。它还含有抗氧化剂，可以保护心脏免受自由基的侵害，山楂是心脏营养的绝佳来源，因为它含有生物类黄酮、单宁、维生素A、B族维生素、维生素C，以及铁、钙和钾等必需矿物质。
大蒜
大蒜可以降低心脏病的风险因素，包括高血压和胆固醇。它还降低了冠心病（CAD）心力衰竭患者的心率和心脏收缩力（心脏泵血的强度），冠心病是心力衰竭最常见的原因。
银杏叶
与安慰剂相比，银杏叶通过增加摄氧量、产生能量以及改善局部左心室功能，对心力衰竭有帮助。它还可以预防肾损伤。
人参
人参长期以来一直被用于中医治疗心脏病和心血管疾病。可以帮助降低血压，并降低因压力而导致的体内皮质醇水平。人参可以通过改善动脉和静脉的血液流动、增加心肌的氧合和防止动脉硬化来改善心脏功能。
生姜
生姜含有有益心脏健康的营养物质，如抗氧化剂和抗炎剂。它可以通过预防心脏病发作或心肌损伤、降低胆固醇水平和调节血压来帮助治疗心力衰竭。
水飞蓟补充剂
水飞蓟补充剂已被用于心力衰竭患者，水飞蓟含有一组黄酮类抗氧化剂水飞蓟素，可减少心力衰竭时的氧化应激。
辣椒
辣椒能增加血液循环，这意味着心力衰竭患者可以从中受益匪浅。此外，辣椒中含有辣椒素，辣椒素可以使心脏动脉放松和扩张，从而减少心脏病发作。它还可以防止血栓形成或扩大。
大多数关于益生菌治疗心力衰竭疗效的研究都是在动物模型中进行的。
大鼠模型中：益生菌促进产短链脂肪酸
口服植物乳杆菌299v和鼠李糖乳杆菌GR-1可产生有益的心脏作用。补充乳杆菌属似乎可以促进产短链脂肪酸菌，如真细菌、罗氏菌属（Roseburia）和瘤胃球菌，以促进膳食纤维发酵的副产物短链脂肪酸，在维持健康的心血管活动中发挥关键作用。
临床改善：益生菌改善心脏收缩功能
在一项针对心力衰竭患者（NYHA II级或III级，LVEF<50%）的小型双盲、安慰剂对照试点研究中，随机接受益生菌治疗，接受布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii）（每天1000mg，持续3个月）或安慰剂。与安慰剂组相比，接受益生菌治疗的心力衰竭患者总胆固醇水平和尿酸水平降低，心脏收缩功能改善。
在人类中，一项初步研究报告称，在慢性心力衰竭患者中使用益生菌布拉酵母菌进行干预后，不仅减少了全身炎症，而且改善了左心室射血分数。不过参与者人数较少（n = 20），应谨慎解释结果。
扩展阅读：如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南
最近的一项研究报告称，益生元低聚果糖可减少大鼠炎症细胞的浸润。益生元可以促进有益细菌的发生长，包括双歧杆菌和乳杆菌，减轻体重和炎症，改善葡萄糖和胰岛素耐受，所有这些都与更好的心力衰竭结果有关。
关于肠道微生物群对有害代谢产物产生的调节，临床前研究报告了DMB给药，饮食中TMAO的去除，胆碱TMA裂解酶抑制剂碘甲基胆碱的给药在降低血清TMAO水平、改善心脏重塑和减少促炎细胞因子表达方面的有益作用。
白藜芦醇还可以通过重建肠道菌群来刺激肠道中有益细菌的生长，从而减少TMAO的产生。
扩展阅读：如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
与抗生素在心力衰竭患者肠道微生物群调节中的应用有关，研究结果存在争议。
万古霉素
在动物模型中，与未经治疗的大鼠相比，口服万古霉素可诱导较小的左心室梗死面积，并改善缺血/再灌注实验后的心功能恢复。
利福昔明
利福昔明除了具有杀菌和抑菌作用外，还具有减少细菌移位和毒性的能力，具有抗炎作用，可以积极调节肠道微生物群的组成，促进乳酸杆菌和双歧杆菌的生长。至于人体临床试验，结果是矛盾的。
妥布霉素和多粘菌素B
在心力衰竭患者中使用妥布[拉]霉素和多粘菌素B的混合物，使肠道革兰氏阴性杆菌水平正常化，显著降低促炎细胞因子，血流介导的舒张改善：内皮功能障碍的证据。然而，结果仅限于给药治疗期间。
此外，在开具抗生素治疗处方时，必须考虑副作用，如多粘菌素B毒性和大环内酯类药物增加心肌梗死风险。
最近一项评估共生给药对慢性心衰患者左心室肥大的影响及其对血压和hsCRP作为炎症生物标志物的影响的研究报告称，与安慰剂组相比，共生给药10周后，作为左心室肥大标志物的NT-proBNP水平显著下降。hsCRP水平或血压值没有显著差异。
最近的一项研究报告称，在饮食诱导的HFpEF前啮齿动物模型中，FMT和三丁酸治疗改善了早期心脏功能障碍，并增加了支链氨基酸的分解代谢。
在人类受试者中，FMT使患有代谢综合征的肥胖个体的胰岛素敏感性正常化，但其影响是短期的。目前，还没有可用的临床研究来评估心力衰竭患者的FMT结果，但FMT具有巨大的治疗潜力，并代表了未来研究的一个有希望的方向。
戒烟
烟草烟雾中的尼古丁会暂时增加心率和血压，吸烟还会导致血管结块或粘稠。戒烟的人更有可能改善心力衰竭症状。
适当运动，维持体重稳定
体重突然增加或减少可能是正在发展为心力衰竭的迹象。适当运动，维持体重，高强度间歇训练 (HIIT)、低强度有氧运动或阻力训练等运动训练方法均能有效改善心肌功能。研究表明，高强度间歇训练在提高患者的活动水平和心脏性能方面最为有效。
注意：具体合适的运动量请根据个人情况咨询医生。
限制饮酒
如果需要饮酒，请适度。男性每天不要超过一到两杯，女性每天不超过一杯。
管理压力
每天花 15 到 20 分钟静静地坐着，深呼吸，想象一个宁静的场景，或者尝试瑜伽或冥想等方式。
涉及深横膈膜呼吸的呼吸练习，可以帮助心力衰竭患者缓解焦虑、增加血液中的氧气水平和降低压力水平，从而改善心脏功能。
充分休息
为了改善晚上的睡眠，请使用枕头支撑头部。避免睡前小睡和大餐。试着在午饭后打个盹，或者每隔几个小时把脚抬起来几分钟。
选择合适的衣服
避免穿紧身袜或袜子，例如大腿或膝盖高的袜子，它们会减慢腿部的血液流动并导致血栓。也尽可能避免极端温度。分层穿着，以便根据需要添加或脱掉衣服。
肠道相关微生物群的组成和功能及其在人类健康中的病理生理作用一直是活跃的研究领域。现代技术的不断进步进一步推动了心力衰竭研究的前沿，探索了心力衰竭的新方面。
本文总结了有关肠道菌群及其代谢产物对心力衰竭及其相关风险因素的影响。心力衰竭与肠道微生态失调、细菌多样性低、肠道潜在致病菌过度生长和产短链脂肪酸菌减少有关。肠道通透性增加，允许微生物移位和细菌衍生的代谢产物进入血液，这与心力衰竭的进展有关。
靶向被破坏的肠道微生物群可以被认为是一个有效的治疗目标。有许多方法可以用来调节失调的肠道微生物群，如饮食干预（包括益生元、益生菌）、生活方式调整、补充剂、粪菌移植等。
然而这些方式带来的效果可能各不相同，因为这在很大程度上取决于每个个体的肠道菌群特征，也包括遗传背景、肠道屏障功能等。因此，通过肠道菌群健康检测，以及基于菌群特征开发个性化的微生物组疗法，或为心力衰竭临床治疗带来新的途径。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献：
Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2019 Mar;16(3):137-154. doi: 10.1038/s41569-018-0108-7. PMID: 30410105; PMCID: PMC6377322.
Lu X, Liu J, Zhou B, Wang S, Liu Z, Mei F, Luo J, Cui Y. Microbial metabolites and heart failure: Friends or enemies? Front Microbiol. 2022 Aug 15;13:956516. doi: 10.3389/fmicb.2022.956516. PMID: 36046023; PMCID: PMC9420987.
Desai D, Desai A, Jamil A, Csendes D, Gutlapalli SD, Prakash K, Swarnakari KM, Bai M, Manoharan MP, Raja R, Khan S. Re-defining the Gut Heart Axis: A Systematic Review of the Literature on the Role of Gut Microbial Dysbiosis in Patients With Heart Failure. Cureus. 2023 Feb 12;15(2):e34902. doi: 10.7759/cureus.34902. PMID: 36938237; PMCID: PMC10014482.
Malik A, Brito D, Vaqar S, Chhabra L. Congestive Heart Failure. 2022 Nov 7. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 28613623.
Lupu, V.V.; Adam Raileanu, A.; Mihai, C.M.; Morariu, I.D.; Lupu, A.; Starcea, I.M.; Frasinariu, O.E.; Mocanu, A.; Dragan, F.; Fotea, S. The Implication of the Gut Microbiome in Heart Failure. Cells 2023, 12, 1158.
Gallo A, Macerola N, Favuzzi AM, Nicolazzi MA, Gasbarrini A, Montalto M. The Gut in Heart Failure: Current Knowledge and Novel Frontiers. Med Princ Pract. 2022;31(3):203-214. doi: 10.1159/000522284. Epub 2022 Jan 28. PMID: 35093952; PMCID: PMC9275003.
Branchereau M, Burcelin R, Heymes C. The gut microbiome and heart failure: A better gut for a better heart. Rev Endocr Metab Disord. 2019 Dec;20(4):407-414. doi: 10.1007/s11154-019-09519-7. PMID: 31705258.
Chen X, Li HY, Hu XM, Zhang Y, Zhang SY. Current understanding of gut microbiota alterations and related therapeutic intervention strategies in heart failure. Chin Med J (Engl). 2019 Aug 5;132(15):1843-1855. doi: 10.1097/CM9.0000000000000330. PMID: 31306229; PMCID: PMC6759126.
Trøseid M, Andersen GØ, Broch K, Hov JR. The gut microbiome in coronary artery disease and heart failure: Current knowledge and future directions. EBioMedicine. 2020 Feb;52:102649. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102649. Epub 2020 Feb 12. PMID: 32062353; PMCID: PMC7016372.
谷禾健康
微生物组经由二代测序分析得到庞大数据结果，其中包括OTU/ASV表，物种丰度表，alpha多样性、beta多样性指数，代谢功能预测丰度表等，这些数据构成了微生物组的变量，大量数据构成了高纬度数据信息。
针对不同的微生物数据，和研究目的的不同，数据分析时需要用到不同的统计分析方法，例如降维、聚类、机器学习等。
本文将介绍和比较微生物测序数据统计方法和分析工具，以及微生物组数据分析结果展示原则。旨在帮助谷禾合作方或客户更好地理解和解读微生物组数据分析结果。
假设检验是根据一定的假设条件，由样本推断总体的一种方法。
假设检验的基本思想是小概率反证法思想，小概率思想认为小概率事件在一次试验中基本上不可能发生，在这个方法下，我们首先对总体作出一个假设，这个假设大概率会成立，如果在一次试验中，试验结果和原假设相背离，也就是小概率事件竟然发生了，那我们就有理由怀疑原假设的真实性，从而拒绝这一假设。
根据微生物组研究目的的不同，可以将数据检验方法分为：
1）组间差异检验
2）微生物组与临床或实验数据之间的相关性检验
组间差异分析或者叫组间差异显著性检验，差异显著性检验是微生物数据分析时用到的最多的统计学方法。
通常我们需要比较两组或多组数据之间是否有显著差异性，同时还要根据显著性检验识别出不同分组之间的差异变量。这需要用到统计学上的假设检验方法，检验分组之间是否有差异性，并且计算其差异程度。
注：所有的差异检验都基于一个假设：组间没有差异，及变量之间没有关系（即原假设，H0）。
在统计学上，假设检验方法可分为两大类，参数检验和非参数检验。
参数检验（Parameter test）是基于样本的观测数据对总体参数（比如总体均值、方差）及总体参数差异性的检验。
•参数检验需要具备一定的条件
参数检验要求总体具备一定条件才能适用，例如总体需呈正态分布、涉及两个总体时两总体必须满足方差同质性（即方差相等）。t检验、F检验（方差分析），都属于参数检验方法。
在实际分析过程中，数据会经常遇到不满足参数检验前提条件的情况，比如总体不服从正态分布，或者总体分布未知，这时就不能使用参数检验方法，不然得到的检验结果会不准确。在参数检验方法不适用的情况，就需要采用非参数检验方法进行统计检验。
•总体分布情况未知可使用非参数检验
非参数检验（Non-parametric test）是在总体分布未知或者知之甚少的情况下，通过样本数据对总体分布形态等特征进行推断的统计检验方法。
由于此种检验方法在由样本数据推断总体的过程中不涉及总体分布的参数，不要求总体分布满足某些条件，使用条件较为宽松，因此被称为非参数检验。
参数检验与非参数检验的一些区别
微生物组数据具有以下特点：
1.多样性高：微生物组数据通常包含大量的微生物种类，且种类之间的相对丰度差异较大。
2.维度高：微生物组数据通常包含大量的特征，例如16S rRNA基因序列或基因组序列，每个特征都可以看作是一个维度。
3.数据稀疏：微生物组数据通常是稀疏的，即大部分微生物种类的相对丰度很低，只有少数微生物种类的相对丰度较高。
4.非正态分布：微生物组数据通常不满足正态分布假设，且方差通常与均值相关。
5.数据复杂性高：微生物组数据中存在许多复杂的相互作用和关系，例如共生、拮抗和协同作用等。
考虑到微生物数据的以上特点，我们更推荐采用非参数假设检验的算法，在报告中我们大部分也采用的是非参数检验方法对组间差异进行检验。
差异显著性检验的方法有很多种，需要根据不同的情况，选择适合自身实验情况的方法进行分析。接下来对几种常见的统计检验方法进行介绍。
1
T 检验
Student t检验（Student’s t test），亦称T检验，是用t分布理论来推论差异发生的概率，从而比较小样本量两组间的差异是否显著，主要用于样本含量较小（例如n<30），总体标准差σ未知的正态分布数据。
注：Welch T检验（Welch’s t test）在两组数目方差不相等时可选择该检验。
•T检验的步骤：
第一步：建立虚无假设H0:μ1=μ2，即先假定两个总体平均数之间没有显著差异；
第二步：计算统计量T值，对于不同类型的问题选用不同的统计量计算方法。
2
U 检验
U检验又称Z检验，一般用于大样本(即样本容量大于30)平均值差异性检验的方法（总体的方差已知）。
它是用标准正态分布的理论来推断差异发生的概率，从而比较打样板量两组间的差异是否显著。
•U检验的步骤：
第一步：建立虚无假设H0:μ1=μ2，即先假定两个平均数之间没有显著差异；
第二步：计算统计量Z值，对于不同类型的问题选用不同的统计量计算方法。
3
方差检验
方差分析（ANOVA）又称“变异数分析”或“F检验”。用于正态分布、方差齐性的多组间（两个及两个以上样本均数）差别的显著性检验。
当自变项的因子中包含等于或超过三个类别情况下，检定其各类别间平均数是否相等的统计模式。方差分析首先是比较的多组间整体是否有差异性。再进行组间两两比较。
•方差检验的步骤：
第一步：建立检验假设；
H0：多个样本总体均值相等；
H1：多个样本总体均值不相等或不全等。
注：检验水准为0.05。
第二步：计算检验统计量F值；
第三步：确定P值并作出推断结果。
4
Tukey检验
Tukey检验也称为Tukey HSD（Honestly Significant Difference）检验，用于比较多个样本均值的两组之间的差异性。
Tukey检验的假设条件是各组数据的方差相等且服从正态分布。Tukey检验的原理是计算每两组之间的平均差异，然后根据方差和样本量的大小来计算显著性水平。Tukey检验通常用于方差分析的后续多重比较。
1
Wilcoxon秩和检验
Wilcoxon秩和检验又叫Mann-Whitney U 检验，Wilcoxon秩和检验,是两组独立样本非参数检验的一种方法。
其原假设为两组独立样本来自的两总体分布无显著差异，通过对两组样本平均秩的研究来实现判断两总体的分布是否存在差异，该分析可以对两组样品的物种进行显著性差异分析，并对p值计算假发现率（FDR）q值。
2
Kruskal-Wallis H检验
K-W检验的全称为，Kruskal-Wallis检验，它是用于正态分布条件不满足情况下，多组独立样本方差分析的替代。我们可以把它理解为“非参数检验的方差分析”。
微生物高纬度数据的多个变量根据不同的距离算法求取距离矩阵，然后根据距离矩阵进行相应的检验。所谓基于距离也就是检验的是群落差异而不是具体的某个物种。
以上这些检验方法，可以得到分组之间是否有显著差异（即简单的理解为差异的有无），如果想进一步知道这些差异的程度（可以理解为多少），就需要用到Anosim检验和Adonis检验。
这些方法不但可以输出检验显著性结果（p值），还有程度结果（R值），R值可以用来判断分组贡献度大小。Anosim、Adonis这些可用于多元统计检验的模型就非常适合了。
例如肠道微生物受到A、B等多种因素影响，如果一个项目里有3个分组分别是A处理、B处理和对照组，如果A处理和B处理相对于对照组都显著差异（P<0.05）,想知道A处理、B处理哪个更为重要，就需要比较R值的大小了。
1
Anosim检验
Anosim（Analysis of similarities）是一种非参数检验方法。它首先通过变量计算样本间关系（或者说相似性），然后计算关系排名，最后通过排名进行置换检验判断组间差异是否显著不同于组内差异。
相似性分析ANOSIM检验用来检验组间（两组或多组）的差异是否显著大于组内差异，从而判断分组是否有意义。
这个检验有两个重要的数值，一个是p值，可以判断这种组间与组内的比较是否显著；一个是R值，可以得出组间与组内比较的差异程度。
R值范围实际范围是（-1，1），但一般介于（0，1）之间，R>0，说明组间存在差异，一般R>0.75：大差异；R>0.5：中等差异，R>0.25：小差异。R等于0或在0附近，说明组间没有差异。R偶尔也会<0，这种情况是组内差异显著大于组间差异，这就说明我们的采样或者分组出现大问题，可以认为是无效数据。
2
Adonis检验
Adonis，其实就是PERMANOVA。它与Anosim的用途其实差不多，也能够给出不同分组因素对样品差异的解释度（R值）与分组显著性（P值）。
Adonis又称置换多因素方差分析（permutationalMANOSVA）或非参数多因素方差分析（nonparametricMANOVA）。它利用半度量(如Bray-Curtis)或度量距离矩阵(如Euclidean)对总方差进行分解，分析不同分组因素对样品差异的解释度，并使用置换检验对划分的统计学意义进行显著性分析。
不同点是应用的检验模型不同，ADONIS本质是基于F统计量的方差分析，所以很多细节与上述方差分析类似。
图表解释
Group：表示分组；
Df：表示自由度；
SumsOfSqs：总方差，又称离差平方和；
MeanSqs：平均方差，即SumsOfSqs/Df；
F.Model：F检验值；
R2：表示不同分组对样品差异的解释度，即分组方差与总方差的比值，即分组所能解释的原始数据中差异的比例，R2越大表示分组对差异的解释度越高；
Pr(>F)：通过置换检验获得的P值，P值越小，表明组间差异显著性越强。
LEfSe（LDA EffectSize）是用于发现生物标识和揭示基因组特征的软件。以上分析我们找出了分组的差异显著性。
而Lefse的作用就是找出各分组的微生物标记物，即biomarker的筛选，以及这些特征对组间差异的影响程度，用于发现不同分组样本中最能解释组间差异的特征。
√ 分析步骤
A）软件首先使用Kruskal-Wallis (KW) （非参数因子克鲁斯卡尔—沃利斯秩和验检）检测多分组间具有显著丰度差异特征。
B）找出与丰度有显著性差异的物种后进一步使用Wilcoxon 秩和检验进行组间差异分析。
C）最后Lefse采用线性判别分析（LDA）估计每个分组的差异特征对差异效果的影响大小（即LDA score值）。
LEfSe结果包含两张图一张表，即（LDA值分布柱状图、 进化分支图及特征表）。
✦ LDA值分布柱状图
LDA值分布柱状图中展示了LDA Score大于设定值（默认设置为2）的差异物种，即组间具有统计学差异的Biomarker。
展示了不同组中丰度差异显著的物种，柱状图的颜色代表各自的组别，柱状图的长度代表差异物种的影响大小（即为 LDA Score），即不同组间显著差异物种的影响程度。
✦ 进化分支图
进化分支图中，由内至外辐射的圆圈代表了由门至属的分类级别。在不同分类级别上的每一个小圆圈代表该水平下的一个分类，小圆圈直径大小与相对丰度大小呈正比。
着色原则：无显著差异的物种统一着色为黄色，差异物种Biomarker跟随组进行着色，红色节点表示在红色组别中起到重要作用的微生物类群，绿色节点表示在绿色组别中起到重要作用的微生物类群。
注：图中英文字母表示的物种名称在右侧图例中进行展示。（为了美观，右侧默认只显示门到科的差异物种）。
✦ 特征表解读：
第一列：Biomarker名称；
第二列：各组分丰度平均值中最大值的log10，如果平均丰度小于10的按照10来计算；
第三列：差异基因或物种富集的组名；
第四列：LDA值；
第五列：P值，若不是Biomarker用“-”表示。
基于微生物组数据的高维度、稀疏性，传统的统计方法不一定能很好的适用于微生物数据统计分析，机器学习面对复杂的数据结构逐渐成为更优的选择。
机器学习(machine learning，ML)就是计算机能够自主“学习” (拟合训练数据)，通过神经网络、决策树等算法，从数据中自动分析寻找规律，从而生成经验模型，用于新数据的预测或分类。
随机森林（Random Forest）是一种基于决策树（Decisiontree）的机器学习算法。属于非线性分类器。
通过对对象和变量进行抽样构建预测模型，即生成多个决策树，并依次对对象进行分类。最后将各决策树的分类结果汇总，得出随机森林最终预测的分类结果。
•随机森林可以对样本进行分类和预测
随机森林可以对样本进行分类和预测。16S测序数据通过RandomForest随机森林可以找出与分组有关的关键物种/功能。
微生物数据通过RandomForest随机森林可以找出与分组有关的关键物种/功能。
图中展示了分类器中对分类效果起主要作用的特征，按重要性从大到小排列。Error rate :表示使用下方的特征进行随机森林方法预测分类的错误率，数值越高表示基于特征分类准确度不高，可能分组之间特征不明显。分值越低证明分组效果比较好。
根据随机森林方法筛选出的最佳模型，绘制ROC曲线，ROC是一种常用的统计学分析方法，在医学研究中主要用于评价诊断试验的效能，用来评判分类、检测结果的好坏。
根据曲线位置，把整个图划分成了两部分，曲线下方部分的面积被称为AUC，用来表示预测准确性。
AUC值越高，也就是曲线下方面积越大，说明预测准确率越高。曲线越接近左上角（X越小，Y越大），预测准确率越高。
ROC曲线下的面积值在1.0和0.5之间。在 AUC>0.5 的情况下，AUC越接近于1，说明诊断效果越好。
•AUC值不同时的准确性：
AUC在0.5~0.7时有较低准确性，AUC在0.7~0.9时有一定准确性，AUC 在0.9以上时有较高准确性。AUC=0.5 时，说明诊断方法完全不起作用，无诊断价值。AUC<0.5 不符合真实情况，在实际中极少出现。
微生物高维度数据信息进过统计检验得到庞大的检验结果。如何将这些结果进行可视化展示，也是微生物数据分析过程中的重要组成部分，常见的可视化方法有箱型图、柱状图、散点图等。接下来是对这些图的详细介绍。
▷箱型图
箱型图（boxplot）又叫盒图，箱型图由5点组成：最小值(min)，下四分位数(Q1)，中位数(median)，上四分位数(Q3)，最大值(max)。
•便于多组间形态比较
箱型图可以直观的识别出异常数据，判断数据的侧重方法，方便多组间比较形态比较。其他类似变形的还有柱状图，小提琴图等就不做详细赘述。
▷散点图
散点图（Scatter plot）是数据点在直角坐标系平面上的分布图，散点图表示因变量随自变量而变化的大致趋势，据此可以选择合适的函数对数据点进行拟合。比如PCA、PCoA、NMDS、回归分析、火山图等。
相关性是两个变量之间统计学相关关系的度量，可以预测变量间的相关关系。相关性的原始之间存在一定的联系或者相关性。
用相关系数来描述两个变量之间的相关程度。相关性分析常用的分析方法：
（1）pearson相关系数
（2）spearman相关系数
• pearson相关系数
皮尔逊相关系数(r)，是衡量两个变量之间线性相关性的统计量。皮尔逊相关性只能评估两个连续变量之间的线性相关（仅当一个变量的变化与另一个变量的比例变化相关时，关系才是线性的）。
当两个变量都是正态连续变量，且两者之间呈线性关系时，则可以用Pearson来计算相关系数。取值范围[-1,1]。
• spearman相关系数
Spearman相关系数是排序相关性（ranked values)的非参数度量。
使用单调函数描述两个变量之间的关系的程度。Spearman相关性可以评估两个变量之间的单调关系。
接下来是对微生物统计检验分析中经常会遇到的一些问题进行汇总和解答。
➤ 参数检验和非参数检验有什么区别？
参数检验是对参数做假设检验，非参数检验是对总体分布情况做的假设。
•是否利于总体的信息
参数检验利用总体的信息（总体分布、总体的参数特征如方差等），以总体分布和样本信息对总体参数作出推断；非参数检验不需要利用总体的信息（总体分布、总体的一些参数特征如方差），以样本信息对总体分布作出推断。
➤ T检验和U检验有什么区别？
T检验和U检验都是常用的参数检验方法，都是用于检验两个样本的均值是否存在显著差异。
•样本量的大小不同
它们的区别在于，T检验主要用于小样本量（例如n<30）的正态分布数据，而U检验主要用于大样本量(即样本容量大于30)平均值差异性检验的方法。T检验的检验统计量是t值，U检验的检验统计量是U值。
➤ 什么是T值，什么是F值？为什么在报告中没有找到？
T值和F值都是统计学中常用的指标，用于检验假设是否成立。T值是T检验的统计量，用于检验两个样本均值是否有显著差异的指标。
•T值的计算公式
它的计算公式为：T = (x1 – x2) / (s * sqrt(1/n1 + 1/n2))，其中x1和x2分别是两个样本的均值，s是两个样本的标准差的合并估计值，n1和n2分别是两个样本的样本量。
T值越大，说明两个样本的均值差异越显著。
•F值的计算公式
F值F检验，即方差分析的检验量。是用于检验多个样本均值是否有显著差异的指标。
它的计算公式为：F = (SSB / (k – 1)) / (SSE / (n – k))，其中SSB是组间平方和，SSE是组内平方和，k是组数，n是总样本量。F值越大，说明组间差异越显著，即均值之间的差异不是由于随机误差造成的。在方差分析中，F值用于检验多组间平均数是否相等。
这两个指标均来自参数检验的统计量，由于微生物数据具有高纬度，多样性高，数据稀释复杂等特点，而参数检验对数据分布要求比较严格，微生物数据一般都呈现非正态分布，报告中大部分都采用非参数的检验方法进行检验计算。所以报告中没有直接给出T值和F值。
➤ Pearson相关系数和Spearman 相关系数有什么区别？
Pearson适用于两个变量之间呈线性关系，而Spearman适用于单调关系。
Pearson分析要求数据符合正态分布；线性相关；并且数据为连续值。如果不满足，则使用Spearman相关系数。
Pearson 处理变量的数据原始值，而Spearman处理数据排序值（需要先做变换，transform）。
➤ 报告中给出了几种检验方法得出的差异结果，该如何选择？
报告中分别使用了非参数检验、Tukey检验、Lefse分析、metagenomeSeq 差异分析。
•不同统计方法的结果略有不同
不同的统计方法对数据的处理方式和假设条件不同，所以不同的统计方法可能给出的差异结果略有不同。
•统计方法可能存在一定的偏差和误差
此外，不同的统计方法还可能存在偏差和误差，例如样本量不足、数据分布不符合假设条件、测量误差等因素都可能影响统计结果的准确性。
因此，在进行统计分析时，需要根据实际情况选择合适的统计方法，并结合实际情况进行综合分析和判断。这里建议选择其他一种方法的检验结果就可以。或者用到不同的检验方法的时候，在文章中加以说明。
➤ 报告中给出的多组间差异的P值只有一个吗？是哪两组之间的P值呢？
非参数检验多组间差异分析时就用到的是Kruskal-Wallis H检验，检验多组间是否有差异，所以只有1个P值。
例如该图是属水平多组间非参数检验的差异结果：
路径：
Groups\diff_analysis\UnivarTestGenus\figure\barplot
对应P值：
Groups\diff_analysis\UnivarTestGenus\ UnivarTest_sign.txt
如果想看在多个分组的统计检验过程中，具体哪两组间之间有差异，可以看：
Groups\diff_analysis\UnivarTestGenus\figure\single_plot
图上方的P值0.006是多组间非参数检验的P值，图中展示的是任意两组间差异显著的结果，例如P=0.017是M组和CA组之间的结果。P=0.017是CA组和N组之间的P值。如果任意两组间有差异，则在图中显示对应P值。
PCoa基于Bray距离的Adonis检验得到的P值=0.001右下角，也是多组间统计检验的结果。
想看任意两组间Adonis检验是否差异显著，可以看下表：
Groups\betadiv\pcoa_bray_analysis\ PERMANOVA_paired_result.csv
表中展示了任意两组间Adonis检验的P值和R值。
编辑
✦
附 录
1
热 图
热图是一种常用的展示方法，可以将微生物组数据转化为颜色矩阵，从而直观地显示不同样本或物种之间的相似性和差异性。可以使用热图来展示微生物组数据的OTU/ASV表、物种丰度表等。
2
柱 状 图
柱状图是一种常用的展示方法，可以将微生物组数据转化为柱状图，从而直观地显示不同样本或物种的相对丰度。可以使用柱状图来展示微生物组数据的物种丰度表等。
3
散 点 图
散点图是一种常用的展示方法，可以将微生物组数据转化为散点图，从而直观地显示不同样本或OTU/ASV之间的关系。可以使用散点图来展示微生物组数据的beta多样性、代谢功能预测丰度表等。
4
网 络 图
网络图是一种常用的展示方法，可以将微生物组数据转化为网络图，从而直观地显示不同微生物组物种之间的相互作用关系。可以使用网络图来展示微生物组数据的共生关系、代谢通路等。
5
生 态 图
生态图是一种常用的展示方法，可以将微生物组数据转化为生态图，从而直观地显示不同微生物组物种之间的生态关系和生态功能。可以使用生态图来展示微生物组数据的生态功能、物种丰度表等。
6
积 柱 状 图
积柱状图是一种常用的展示方法，可以将微生物组数据转化为堆积柱状图，从而直观地显示不同样本或物种的相对丰度，并且可以分别显示不同分类水平的物种。可以使用堆积柱状图来展示微生物组数据的物种丰度表等。
7
饼 图
饼图是一种常用的展示方法，可以将微生物组数据转化为饼图，从而直观地显示不同物种的相对丰度。可以使用饼图来展示微生物组数据的物种丰度表等。
8
箱 线 图
箱线图是一种常用的展示方法，可以将微生物组数据转化为箱线图，从而直观地显示不同样本或物种的分布情况。可以使用箱线图来展示微生物组数据的alpha多样性、代谢物浓度等。
9
简 单 线 图
简单线图是一种常用的展示方法，可以将微生物组数据转化为简单线图，从而直观地显示不同样本或物种的变化趋势。可以使用简单线图来展示微生物组数据的时间序列数据、代谢物浓度等。
总的来说，展示微生物组数据分析结果需要选择合适的展示方法，并且需要根据研究目的和数据类型进行选择。以上展示方法是常见的方法，并不是唯一的方法，实际应用中需要根据具体情况选择合适的方法。
谷禾健康
衰老通常伴随着心血管、神经和免疫系统等一系列疾病的风险增加。
虽然在理解微生物组导致与衰老相关的个别疾病的细胞和分子机制方面取得了显著进展，我们在之前的文章也有这方面的阐述：
但微生物组对衰老过程的实际影响或操纵微生物组促进健康衰老的潜力仍不清楚。
这方面的研究因许多导致衰老和年龄相关表型的人口统计学因素而变得更加复杂。在世界各地几乎所有的人口中，女性的寿命都显著高于男性，世界卫生组织的大多数常见的与年龄相关的死亡原因都是性二型的，导致这些性二型表型的机制仍然知之甚少。
研究表明，人类微生物组在衰老个体中发生了改变，微生物组影响了模式生物的寿命。
本文重点介绍了最近在人类和模式生物中进行的研究，这些研究表明微生物组与多种年龄相关疾病有关，重点关注癌症、肥胖、2型糖尿病和帕金森氏病。同时解释了为什么性别是理解微生物组如何塑造衰老的关键差距。这些讨论共同强调了微生物组在整个生命周期中的广泛影响，以及在这一跨学科领域快速展开新发现的潜力。
通过微生物组预测年龄
人类微生物组与年龄之间的总体关联足够强，因此可以通过微生物组精确预测生物年龄。
在生命早期就证明了这一概念，在营养不良的情况下，在健康个体中建立的“微生物群成熟度指数”被推迟了。
最近，机器学习工具能够根据远端肠道宏基因组数据准确预测成年人的年龄，平均绝对误差为6至8岁。
其他部位菌群也与年龄相关
在其他身体部位发现的微生物群的组成也与年龄有关，包括皮肤和口腔在内。皮肤微生物群甚至在尸体解剖后被用于确定尸体的年龄，强调与人类微生物群的时间关系涵盖了整个生命周期以及生命周期结束后。
在法医学中有应用前景
这一领域的持续进展对法医学有着明确的影响，有助于采用新的方法来识别嫌疑人，甚至可能识别他们的年龄。微生物组特征也与老年人的生存有关，这进一步强调了了解微生物组如何在衰老中改变的重要性。
对百岁老人的研究促进健康衰老
对百岁老人（100岁以上的人）的研究为可能促进健康衰老的微生物组成分提供了有价值的见解。
健康的百岁老人和虚弱的老人
doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087
百岁老人比年轻人表现出更高的细菌多样性，且Alistipes、Parabacteroides、Clostridium等丰度较高。
与这些分类变化一致的是，百岁老人体内也富含多种微生物代谢产物，包括肠道细菌产生的抗炎胆汁酸。
需要进行后续研究，测试特定细菌种类、基因和代谢产物在促进健康衰老中的因果作用；然而，这些数据清楚地表明，处于寿命极端的个体拥有独特的微生物类群和代谢最终产物。
虚弱老年人：肠道菌群多样性低，皮肤菌群中多种潜在的致病菌
虚弱也与人类肠道微生物组的个体间差异有关（图1）。经过年龄调整后，与不太虚弱的个体相比，虚弱的老年个体肠道细菌多样性降低。
对居住在社区和护理机构的老年人的纵向分析揭示了与虚弱相关的皮肤、口腔和肠道微生物群的差异。
在虚弱的老年人的皮肤上观察到多种潜在致病细菌，以及大量抗生素耐药性基因。与百岁老人一样，微生物群在导致虚弱中的因果作用仍有待确定，特别是考虑到许多可能解释人类微生物群中这些与虚弱相关的差异的混杂因素。
什么因素影响老年微生物组变化？
年龄与生活方式的多个方面和宿主生物学的变化有关，这些变化可以解释人类微生物群中观察到的许多或所有差异。
衰老伴随着宿主免疫受损，这可能导致以前被免疫系统控制的微生物的扩张，这可能解释了虚弱的老年人中潜在细菌病原体的富集。
饮食也是一个明显的混淆因素，因为疗养院居民更受限制的饮食可能是一些老年人肠道微生物群变化的关键驱动因素。
肠道运动通常也会随着年龄的增长而减慢，这可能会对肠道微生物群产生下游影响。
最后，老龄化健康的社会决定因素，如独居、住院护理的可能性增加、行动不便和人际关系的丧失，都可能影响微生物组。
考虑到可能起作用的众多因素，最近的一项研究采取了一种更为综合的方法，证明了肠道微生物组与整体生活史之间的联系，其中包括有关药物、体育活动、饮食和血液标志物的信息。因此，微生物组随年龄的变化似乎是由许多宿主和环境因素的净影响驱动的。
►▷
这些结果强调，人类微生物组是衰老过程中一个重要但研究不足的方面。鉴于这种微生物生态系统的复杂性，解开因果关系在人类中是难以解决的，这推动了我们在下一节中讨论的模式生物的新兴工作。
对无菌模式生物的研究，为微生物组在决定宿主寿命方面的因果作用提供了有力的支持，包括对蠕虫、苍蝇、鱼和小鼠的研究。
综合考虑，以下讨论的研究结果表明，人类微生物组在寿命中也起着因果作用；然而，将与衰老相关的人类微生物组的特定方面直接“反向翻译”为这些模式生物仍有待探索。
生命早期接触微生物组有利于延长寿命
跨多个模型系统的研究表明，在早期接触微生物组有利于延长寿命。这在斑马鱼中最为显著，由于表皮退化表型，可能是由于营养不足，斑马鱼在无菌条件下无法成熟。同样，胚胎发育过程中的细菌定植延长了黑腹果蝇的寿命。
然而，以上结果与来自无菌秀丽隐杆线虫、无菌小鼠和无菌大鼠的数据相冲突，这些动物的寿命都比传统饲养的对照动物更长。因此，微生物在生命早期定植的潜在好处可能会被生命后期的有害影响所抵消。
微生物组可能缩短老年动物的寿命
在秀丽隐杆线虫中，大肠杆菌的胃肠道积累会导致与年龄相关的死亡。将无菌条件下的无菌果蝇去除后，成年果蝇的寿命会缩短。
最近，人们用非洲绿松石溪鱼研究了微生物组对衰老动物的有害影响。使用抗生素治疗的中年鱼（9.5周龄）比未经治疗的鱼活得更长，这表明微生物群会损害老年鱼的寿命。
值得注意的是，6周大的溪鱼的胃肠道微生物群显著延长了中年溪鱼群体的寿命。
基于微生物组的干预措施延长寿命
这些发现也与哺乳动物有关。在2种早衰症小鼠模型中的研究，支持了基于微生物组的干预措施延长寿命的潜力。
早衰小鼠的肠道微生物群发生了改变，包括了LmnaG609G/G609G模型中的Akkermansia muciniphila的显著减少，该模型含有导致最常见的人类早衰综合征的核膜层粘连蛋白A/C点突变。
正如在鳉鱼中一样，野生型小鼠的粪便微生物群移植（FMT）显著增加了转基因过早衰老受体小鼠的寿命。
人类肠道微生物群的常见菌群疣微菌属(Verrucomicrobium) A.muciniphila足以延长小鼠的寿命。
这些结果为确定微生物群依赖性寿命变化的细胞和分子机制迈出了重要一步，也是将这些结果潜在地转化为人类的重要一步。
微生物增加膳食营养素的消化吸收
多种模式生物的研究结果支持的一种机制是，微生物组可能通过增加膳食营养素的可利用性来缩短寿命。因此，微生物组的差异可能会抵消甚至加剧热量限制的影响，从而延长多种物种的寿命。
简言之，微生物组对植物多糖的消化、脂质的吸收和氨基酸的吸收至关重要。关于肠道微生物组在营养中作用的我们也有多篇文章提及：
微生物定植激活多种被抑制途径，从而延长寿命
微生物定植还可以激活被热量限制抑制的多种途径（延长寿命），包括胰岛素样生长因子1和AMP活化蛋白激酶。值得注意的是，与传统饲养的对照动物小鼠相比，当热量受到限制时，无菌小鼠失去了寿命优势。
此外，最近对人类和小鼠模型的研究表明，热量限制会以促进减肥的方式扰乱人类肠道微生物组。大量数据也表明微生物组与营养不良有关。
►▷
需要做更多的工作来解开饮食和微生物组之间的这些复杂相互作用，以及它们对宿主健康和寿命的长期影响。
从前面了解的内容我们可以看到，微生物组可以通过影响疾病的风险和治疗来影响寿命。
最近的研究支持宿主年龄导致疾病相关微生物组和健康个体微生物组之间的差异。
鉴于涵盖多个疾病领域的大量文献，我们选择将以下部分重点放在3个年龄相关疾病领域：
这里讨论的研究强调了将机制和转化微生物组研究配对的潜力，以及这些方法对其他年龄相关疾病的可推广性。
研究人员认为，所有这些途径的净效应通过决定疾病的风险和治疗来决定寿命。
微生物组与3种不同的年龄相关疾病有关的一些机制
doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087
癌症与年龄有关：
20岁以下：每10万人中有25例以下
45至49岁：每10万人为350例
60岁及以上：每10万人中有1000例以上
大多数癌症类型，包括乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌，都遵循这一趋势。
单个物种的影响：具核梭杆菌
最近，将结直肠癌肿瘤与邻近的非恶性粘膜进行比较，发现具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)显著富集。
具核梭杆菌在结肠癌中因果作用的证据来自小鼠，在小鼠中，这种细菌激活信号通路，促进髓样细胞浸润，并表达促炎和致癌基因。
整体微生物组：评估疾病状态
除了具核梭杆菌等单个物种外，整个微生物组都可以作为疾病状态的有价值的生物标志物。使用肠道微生物组数据作为筛查工具可将结直肠腺瘤预测成功率提高50倍以上。
肠道微生物组也与其他器官中发现的癌症有关，包括肝脏、前列腺和乳腺。
扩展阅读：
此外，全身发现的肿瘤通常含有可检测的微生物，包括细菌和真菌，这表明微生物组可能对肿瘤进展具有局部和全身影响。
改变免疫力
癌症化疗和免疫治疗工作强调了微生物组在塑造癌症治疗结果中的广泛作用。从对免疫疗法反应良好的黑色素瘤患者通过粪菌移植到其他患者之后，一部分受试者的肿瘤大小减小。这些研究强调了肠道微生物组的变化如何改变宿主免疫力，从而改变对免疫检查点阻断的反应性。
代谢抗癌药物
除了免疫相互作用外，微生物组还可以通过将抗癌药物代谢为下游代谢产物，使其活性增加或降低，从而直接影响抗癌药物。
选择性抑制重新激活抗癌药物伊立替康（β-葡萄糖醛酸酶）的细菌酶可以挽救胃肠道毒性，而细菌前TA操纵子的高水平表达会干扰卡培他滨（抗癌药物5-氟尿嘧啶的口服形式）的疗效。
►▷
在了解微生物组如何影响癌症风险、治疗和生存方面取得的持续进展，对解决这一影响全球人口老龄化的毁灭性疾病具有深远的意义。
代谢性疾病的常见医疗干预措施对肠道菌群有深远的影响
肥胖和2型糖尿病都与年龄有关，并且与微生物组有着广泛的联系。在人类中，由于糖尿病药物二甲双胍、胃旁路手术和减肥饮食的混杂影响，与这些疾病的一致微生物组相关性一直难以实现。
扩展阅读：
种族之间的差异也可能起到一定作用，例如，在美国的一个队列中，在东亚个体中没有检测到与肥胖相关的白人肠道微生物群差异。
总之，这些结果强调，旨在改善代谢性疾病的常见医疗干预措施对肠道微生物组有着深远的影响，而肠道微生物组也可能与衰老过程有关。此外，所涉及的特定微生物物种、基因和途径可能因个体和队列而异，这促使人们努力实现基于微生物组的精准营养和医学。
微生物组可以通过多种途径影响与肥胖和2型糖尿病相关的表型
如上所述，微生物组可以通过帮助消化饮食中其他无法获得的成分来促进热量摄入，这与最近在人类中的数据一致。该数据显示，抗生素万古霉素治疗后，饮食能量收获显著减少。
反过来，微生物组也会影响宿主的能量消耗，部分是通过改变宿主基因表达和酶活性。
最近，对A.muciniphila的研究已经鉴定出一种细菌蛋白，该蛋白足以改善小鼠的糖耐量并挽救代谢性疾病表型。
额外的研究已经确定了一种单独的粘蛋白原蛋白，该蛋白足以改善小鼠的糖耐量并挽救代谢性疾病表型。这些发现与来自人类的数据一致，这些数据支持灭菌的A. muciniphila的安全性和益处。
►▷
未来重要的是，要了解微生物组对衰老个体宿主能量学的影响是如何变化的，特别是考虑到饮食摄入和药物使用的伴随变化。
微生物组也可能在多种神经系统疾病的病因和治疗中发挥因果作用，这些疾病的风险和/或严重程度随着年龄的增长而增加，包括阿尔茨海默病、多发性硬化症和帕金森病。
扩展阅读：
在这里，我们重点关注帕金森病，因为最近在理解其与肠道微生物组的关系以及与衰老的明确联系方面取得了进展。
95%以上的帕金森病病例发生在50岁以上的人群中；然而，人口老龄化不足以解释帕金森病发病率的上升，这涉及到微生物组等因素。
胃肠道与帕金森症有关
便秘是一种早期症状；淀粉样蛋白α-突触核蛋白在到达中枢神经系统之前在迷走神经（连接大脑和肠道）中发现；迷走神经干切断术（切除胃食管交界处的迷走神经）可降低近50%的帕金森病风险。
然而，尽管胃肠道和帕金森氏症之间有许多联系，但微生物组的作用直到最近才成为焦点。
肠道菌群与大脑沟通影响帕金森病的发病机制
帕金森病小鼠模型中的微生物群发生了改变，其中α-突触核蛋白过表达（ASO模型）。与对照组相比，ASO-无菌小鼠以及帕金森病的替代小鼠模型与受影响小鼠或人类的肠道微生物群的定殖会加剧大脑病理和运动功能障碍。
细菌淀粉样蛋白也可能引发疾病，如大肠杆菌制造的细胞表面淀粉样curli蛋白。
最近研究表明，肠道细菌也会影响宿主淀粉样蛋白的产生，因为细菌硝酸盐的减少会刺激α-突触核蛋白的肠道聚集。
再加上来自帕金森病患者和健康个体的越来越多的宏基因组数据，表明多种不同的微生物组依赖性细胞和分子机制可能共同驱动帕金森病患者的疾病。
肠道菌群也可能导致帕金森病治疗结果的个体间差异
帕金森病的治疗通常从小分子药物左旋多巴（L-多巴）开始，左旋多巴在中枢神经系统中转化为多巴胺，从而缓解神经元多巴胺耗竭引起的帕金森病症状。
左旋多巴通常与卡比多巴（一种脱羟基酶抑制剂）配对使用，可降低药物的外周代谢。然而，卡比多巴不会抑制肠道细菌酶酪氨酸脱羧酶（TyrDC），该酶催化肠道细菌在胃肠道内将左旋多巴代谢为间酪胺的第一步。相反，化合物(S)-α-氟甲基酪氨酸可用于特异性抑制细菌TyrDC，导致小鼠血清L-多巴增加。
值得注意的是，帕金森病患者的TyrDC水平随着时间的推移而增加，并与多种帕金森病药物治疗的胃肠道不良反应有关。
TyrDC可能只是肠道细菌代谢的多种途径之一；产孢梭菌也可以使左旋多巴脱氨化。
►▷
需要更多研究来了解这些和其他途径在模型生物和帕金森病患者中的相对贡献，以及它们对药物疗效和不良反应的下游影响。
这一概念也可以更广泛地应用于其他用于治疗神经疾病的药物；例如，阿尔茨海默病药物加兰他敏和美金刚，在体外生长过程中被人体肠道细菌分离株耗尽。
扩展阅读：
衰老在男性和女性中有着根本的区别，在寿命、虚弱和与年龄相关的疾病方面有着广泛的差异。女性的虚弱贯穿一生，晚年达到残疾高峰。然而，在世界上几乎所有的人口中，女性的寿命都比男性长。即使根据社会经济地位、种族和教育程度进行调整，这些数据仍然有效。
多种分子机制导致衰老过程中的两性异形，包括内分泌和宿主遗传差异。例如，尽管存在相互矛盾的发现，报告存在更温和甚至相反的影响，但一些报告表明，在人类和小鼠中，卵巢切除术会降低健康寿命。
男性性腺和激素会对寿命产生负面影响
一些证据支持男性性腺和激素会对寿命产生负面影响，虽然也是一个争论的话题。例如，对太监的研究表明，阉割可以延长男性的寿命，对啮齿动物的研究表明某些外源性雄激素会缩短寿命。此外，在小鼠身上进行的性腺交换实验支持了卵巢（以及可能的激素）可以显著延长寿命的结论。
大多数与衰老相关的疾病也是性二型的，包括上面强调的3个疾病领域。
癌症：
女人和女孩的癌症发病率和生存率较高，许多非生产性癌症在发病率上具有强烈的性别偏见，尤其是内分泌癌（女性偏见）和卡波西肉瘤（男性偏见）。
代谢性疾病：
与男性相比，女性肥胖的风险增加，但患2型糖尿病的风险相当。
神经退行性疾病：
神经退行性疾病的严重程度和风险与性别有关：例如，男性患帕金森病的风险更高，但女性表现出更严重的疾病。
初步数据表明，性激素是这种关系的重要介质。在人类中，从青春期到更年期的平均年龄，性别与肠道微生物群的差异有关，这与性激素是差异的重要驱动因素的假设一致。反过来，微生物组也可能在控制性激素水平方面发挥重要作用。
相对于CONV-R动物，无菌小鼠的性激素水平发生了变化：无菌雄性的睾酮和β-雌二醇较低，而无菌雌性的孕酮和β-雄二醇较低。
肠道细菌β-葡糖苷酸酶可以重新激活雌激素葡糖苷酸，这与人类的数据一致，这些数据将抗生素与血清性激素浓度降低和性激素偶联物粪便排泄增加联系起来。此外，循环性激素水平与肠道微生物群的多样性和组成有关。
虽然关于性别、微生物组和衰老交叉的文献仍然很少，但一些初步观察结果突出了这一研究方向的价值。
对无菌小鼠的研究表明，雌性的长寿优势需要微生物群。
一项针对1型糖尿病非肥胖糖尿病模型的开创性研究表明，微生物组的性别差异会影响自身免疫性疾病。雄性CONV-R小鼠免受糖尿病的影响，但由于睾酮水平下降，无菌雄性小鼠的这种差异消失了。
值得注意的是，将雄性相关肠道微生物群移植到雌性受体中足以预防疾病。这些影响可能与睾酮有关：最近一项关于小鼠饮食诱导肥胖的研究表明，雌激素诱导的肠道微生物组差异可能会保护其免受代谢疾病的影响。
微生物组与衰老研究中生物性别的考虑
编辑
doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087
►▷
今后，至关重要的是要确定性别改变微生物组的机制，以及年龄相关疾病和整体寿命的下游后果。在这样做的过程中，研究人员应该考虑重要因素，以了解生物性别如何影响微生物组对衰老表型的影响。
本文讨论了新出现的证据支持微生物组在衰老和年龄相关疾病中的作用。这些发现对生物医学和其他生物学领域具有广泛的意义。
从事微生物组的研究人员最好在研究中控制或考虑年龄、性别和其他人口统计变量。反过来，衰老和许多年龄相关疾病领域的研究人员应该考虑微生物组在研究中的潜在作用；例如，收集用于微生物组分析的探索性样本；控制与微生物组相关的变量，如饮食起居；或使用无菌模型。
通过合作，这一跨学科研究领域有望迅速发展，并可能解决长期存在的问题，即控制微生物群落结构和功能的因素，以及年龄相关疾病风险和治疗结果个体间差异的驱动因素。
当然，我们需要的并不是在微生物组和衰老领域大肆宣传，而是优先考虑旨在理解基本生物过程的严谨、机制性和实验可处理的工作，这一点至关重要。
虽然说长生不老这个目标可能还有很长的路要走，但也许这条结合微生物组的研究路线，可以帮助我们实现活得更长，生命质量更高。
主要参考文献：
Rock RR, Turnbaugh PJ. Forging the microbiome to help us live long and prosper. PLoS Biol. 2023 Apr 5;21(4):e3002087. doi: 10.1371/journal.pbio.3002087. Epub ahead of print. PMID: 37018375.
Kim M, Benayoun BA. The microbiome: an emerging key player in aging and longevity. Transl Med Aging. 2020;4:103-116. Epub 2020 Jul 21. PMID: 32832742; PMCID: PMC7437988.
Glowacki RWP, Engelhart MJ, Ahern PP. Controlled Complexity: Optimized Systems to Study the Role of the Gut Microbiome in Host Physiology. Front Microbiol. 2021 Sep 27;12:735562. doi: 10.3389/fmicb.2021.735562. PMID: 34646255; PMCID: PMC8503645.
Chen Y, Wang H, Lu W, Wu T, Yuan W, Zhu J, Lee YK, Zhao J, Zhang H, Chen W. Human gut microbiome aging clocks based on taxonomic and functional signatures through multi-view learning. Gut Microbes. 2022 Jan-Dec;14(1):2025016. doi: 10.1080/19490976.2021.2025016. PMID: 35040752; PMCID: PMC8773134.
Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609. doi: 10.1126/science.abb5920. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33303685.
谷禾健康
乳杆菌属（Lactobacillus）是厚壁菌门乳杆菌科下的一类革兰氏阳性菌，最早于19世纪在酸奶中发现。
乳杆菌在自然界中分布很广，在植物体表、乳制品、肉制品、葡萄酒、发酵面团、污水以及人畜粪便中，均可分离到。在人类中，乳杆菌属成员定植于胃肠道、口腔和女性泌尿生殖道。
★ 乳杆菌的特性
• 消化和代谢蛋白质和碳水化合物
• 合成B族维生素和维生素K
• 分解代谢胆汁盐
• 增强先天性和获得性免疫力
• 抑制促炎介质
• 对一系列病原体具有抗菌活性
✦乳杆菌的应用
乳杆菌被广泛应用于各种领域中：
•食品工业
乳杆菌被广泛应用于食品工业中，如酸奶、奶酪的制作中。乳杆菌能够发酵乳糖产生乳酸，使得食品呈现出酸味和口感。
•医药领域
乳杆菌被用于制作口服制剂、肠内营养制剂、抗生素辅助治疗等药物。能够调节肠道微生物群落的平衡，促进食物消化和营养吸收，缓解肠道炎症和感染。
•保健品领域
乳杆菌被应用于保健品领域，如乳酸菌饮料、乳酸菌片等。乳杆菌能够改善肠道菌群平衡，增强免疫力，促进身体健康。
•环境领域
乳杆菌被应用于环境领域，如土壤修复、废水处理等。乳杆菌能够分解有机物质，促进土壤肥力和水质净化。
★ 乳杆菌对人体健康非常重要
随着对微生物群落的研究逐渐深入，乳杆菌的作用也逐渐被人们所认识。
乳杆菌对人体有着重要的作用，在肠道健康及女性阴道健康中扮演不可或缺的角色。具有多种生理功能，能够维护菌群平衡、改善消化功能、提高免疫力，除此之外还会影响一些疾病的进展。
本文主要讨论和介绍乳杆菌的菌属特性，生态代谢特征，对人体肠道健康、阴道健康以及一些疾病的影响，在最后还介绍了一些补充乳杆菌的方法。
目录/contents
Part1：认识乳杆菌
Part2：乳杆菌与肠道健康
Part3：乳杆菌与阴道健康
Part4：乳杆菌与其他疾病
Part5：如何补充乳杆菌
Part6：结语
▸ 乳杆菌、乳酸杆菌和乳酸菌
乳杆菌属（Lactobacillus），有时也会翻译成乳酸杆菌，是革兰氏阳性兼性厌氧或微需氧的棒状细菌，通常是乳酸菌的一种。
乳杆菌属包括多种菌种，如乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌、肠道乳杆菌等。它们通常是革兰氏阳性、非芽孢杆菌，能够在无氧或微氧条件下进行发酵，产生乳酸等有益物质。
乳酸菌包括多种菌属，如乳杆菌属、双歧杆菌属、嗜酸乳球菌属等。它们能够在无氧或微氧条件下进行发酵，产生乳酸等有益物质。乳酸菌在人体内具有多种功能，如维护肠道菌群平衡、增强免疫力、促进营养物质吸收等。
因此，乳杆菌属（乳酸杆菌）是乳酸菌的一种，而乳酸菌则是一个更广泛的概念，包括多种菌属。
▸ 形态特征
乳杆菌属于革兰氏阳性菌，呈细长的杆状，但无分枝，无芽孢，一般大小约为0.5-1.5μm×2-10μm（某些大杆菌如保加利亚乳杆菌可能更大）。菌落呈圆形、白色（有时黄色）、半透明。
细胞壁：乳杆菌的细胞壁主要由肽聚糖和多糖组成，具有较强的抗菌作用。
运动性：乳杆菌通常是非运动性的，即不具有鞭毛或纤毛。菌毛首先在鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus GG）中观察到，它从细菌细胞中突出，在粘附到上皮细胞中起主要作用。
乳杆菌菌落
Talib N,et al.Molecules.2019
注：a是在MRS培养基上从开菲尔样品中分离的乳酸杆菌菌落; b是在MRS培养基上从开菲尔样品中单筛选分离的乳酸杆菌
▸ 分类及主要种群
乳杆菌属是乳杆菌科中最大的一个属。该属的成员已经有超过200种。具体见附录一。
主要有德氏乳杆菌保加利亚亚种(保加利亚乳杆菌)、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、惰性乳杆菌等。
此外卫生部公布可用于生产普通食品的乳杆菌还有卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌乳亚种、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、唾液乳杆菌等。
乳杆菌属中最具代表性的物种以其在食品发酵中的应用而闻名，并且特定菌株已被认为具有益生菌特性。乳酸杆菌的健康方面促使许多研究人员积极筛选这些细菌的许多潜在来源。因此，在过去 15 年中观察到新物种的爆炸式增长。
尽管许多早期描述的物种被转移到新创建的属（Atopobium、Carnobacterium、Eggerthia、 Weissella 、Fructobacillus等）该属在系统发育和表型标记方面仍然存在异质性。Pediococcus属、Paralactobacillus 属与Lactobacillus 混合在一起，表明对该属进行进一步的分类学细分很可能甚至是必要的。
▸ 生长环境和条件
乳杆菌广泛存在于自然界中，包括土壤、水体、植物、动物等环境中。乳杆菌作为一种常见的益生菌，也存在于人体的口腔、肠道、阴道等部位。
乳杆菌的生长环境主要包括以下几个方面：
pH值：乳杆菌适宜生长的pH范围一般在4.5-6.5之间（某些耐酸种群可能在3.8仍能生长），其中以5.5-6.0最为适宜。
温度：乳杆菌的生长温度一般在20-45℃之间，其中以30-40℃最为适宜。
氧气需求：乳杆菌是一种厌氧菌，不需要氧气就能生长。
营养物质：乳杆菌需要一定的营养物质才能生长，主要包括碳源、氮源、矿物质、维生素等。
注：不同种类的乳杆菌对营养物质的需求可能会有所不同
▸ 乳杆菌的代谢
乳杆菌是过氧化氢酶阴性革兰氏阳性微生物，主要产生乳酸作为碳水化合物发酵的主要代谢终产物。
参与的KEGG途径具体见附录二。
▸ 乳杆菌的作用
乳杆菌是一种益生菌，对人体健康有着重要的作用。以下是乳杆菌的主要作用：
维护肠道菌群平衡：乳杆菌能够抑制有害菌的生长，维护肠道菌群平衡，防止肠道感染和炎症。
改善消化功能：乳杆菌能够分解食物中的纤维素和其他难以消化的物质，促进食物消化和营养吸收。
提高免疫力：乳杆菌能够增强肠道黏膜屏障的功能，防止有害物质进入血液循环，提高免疫力。
缓解过敏反应：乳杆菌能够调节免疫系统的反应，减轻过敏反应的症状。
降低胆固醇：乳杆菌能够降低血液中的胆固醇水平，预防心血管疾病。
改善口腔健康：乳杆菌能够抑制口腔中有害菌的生长，预防龋齿和口臭。
总之，乳杆菌对人体健康有着多方面的益处，是一种非常重要的益生菌。
• 乳杆菌也有可能是机会性病原体
乳杆菌中主要的病原菌或致病菌包括：
它们也有可能是机会性病原体，可引起脓肿、菌血症、心内膜炎、肺部感染和新生儿脑膜炎等多种感染。
注：大多数由乳酸杆菌引起的疾病都发生在免疫功能低下的人或那些有糖尿病等易感病症的人身上。
乳杆菌在人体的位置及与人体的关系
Zafar H,et al.Genes (Basel).2020
▸ 乳杆菌的表面活性分子
乳杆菌的益生菌特性被认为是由乳杆菌表面活性分子 (SAM) 贡献的。据报道，支持益生菌作用的表面活性分子包括肽聚糖、细菌多糖和磷壁酸等。
乳杆菌细胞表面结构
Dempsey E,et al.Front Immunol.2022
通常，乳杆菌的细胞质膜被肽聚糖和其他生物聚合物包围，即磷壁酸、S层蛋白和多糖。
• 肽聚糖
肽聚糖(PG)是一种生物聚合物，包含由N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)和N-乙酰胞壁酸(MurNAc)侧链连接的聚糖链，形成革兰氏阳性菌（如乳杆菌和双歧杆菌）的细胞表面。
改善宿主先天免疫
乳杆菌肽聚糖在改善宿主先天免疫反应方面表现出出色的免疫调节活性。例如，干酪乳杆菌(L．casei)肽聚糖能够通过toll样受体2和核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生白细胞介素12。
此外，植物乳杆菌（L. plantarum CAU1055）肽聚糖通过抑制一氧化氮合酶、环氧合酶-2（COX-2）和细胞因子（TNF-α和白细胞介素-6），显示出改善小鼠巨噬细胞中一氧化氮诱导的炎症的能力。
• 脂磷壁酸
乳杆菌肽聚糖通常用磷壁酸或脂磷壁酸修饰。脂磷壁酸由磷酸甘油的聚合产生，并与细胞质膜结合。
调节宿主的信号通路
脂磷壁酸与其他表面活性分子一起调节宿主模式识别受体和宿主的几种信号通路，这些信号通路是乳杆菌的益生菌和抗病原体作用的原因。
植物乳杆菌脂磷壁酸显著抑制粪便大肠杆菌生物膜的形成，并在人类牙本质切片上形成生物膜，这表明脂磷壁酸可以作为粪便大肠杆菌感染的预防和治疗措施。
• 细菌多糖
细菌在细胞表面形成紧密连接的聚合物，并将其作为胞外多糖（EPS）（松散未附着的黏液）释放到环境中。
细菌分泌的胞外多糖对于宿主-微生物相互作用过程中的粘附和细胞识别至关重要。乳杆菌的胞外多糖还能抑制蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）产生的细菌毒素。
▸ 影响乳杆菌的因素
乳杆菌对人体健康有着重要的作用。然而乳杆菌的数量和种类受到多种因素的影响，包括以下几方面：
饮食因素：饮食中富含益生元的食物，如蔬菜、水果、全麦面包等，可以促进乳杆菌的生长。相反，高脂肪、高糖、高盐等不健康的饮食习惯会抑制乳杆菌的生长。
药物因素：长期使用抗生素、非甾体抗炎药等药物会破坏肠道菌群平衡，抑制乳杆菌的生长。
生活方式因素：缺乏运动、长期处于压力状态等生活方式因素也会影响肠道菌群的平衡，抑制乳杆菌的生长。
年龄因素：婴幼儿期肠道菌群构成不稳定，乳杆菌数量较少，随着年龄的增长，乳杆菌数量逐渐增加。
综上所述，保持健康的饮食习惯、合理使用药物、积极的生活方式等都有助于促进乳杆菌的生长。
乳杆菌已被证明对改善胃肠道健康具有重要作用，本章节将具体展开讲述。
胃肠道粘膜是机体最大也是最关键的屏障部位之一，外来抗原、微生物和潜在病原体都在这里与宿主的免疫系统密切接触。
它是一种半透性屏障，允许吸收营养和免疫感应，同时限制潜在有害抗原或微生物的流入。
胃肠道屏障由四个主要元素组成：共生微生物群、粘液层——含有分泌型免疫球蛋白A(sIgA)和抗微生物肽、肠上皮细胞单层和肠道相关淋巴组织(GALT)构成胃肠道隔室中的各种免疫细胞群。
肠道屏障破坏与多种疾病相关
肠道屏障功能的丧失被认为是各种胃肠道疾病发病机制的早期事件，例如乳糜泻和炎症性肠病，以及包括I型糖尿病、肥胖症和多发性硬化症在内的全身性疾病。所以肠道屏障的完整性对于健康至关重要。
★ 乳杆菌可以增强肠道屏障
肠道屏障功能可以通过摄入非致病微生物来增强，这些微生物可以增强粘液层的物理屏障，增强对病原体的先天防御并降低肠上皮细胞的细胞旁通透性。
作为益生菌食用的乳杆菌被认为可以通过多种作用机制调节天然肠道微生物群并改善健康。如图所，益生菌通过增加粘液的产生、刺激抗微生物肽的释放和分泌性免疫球蛋白A的产生来增强肠道屏障功能，增加肠上皮细胞的紧密连接完整性并提供对病原体的抵抗力。
乳杆菌增强肠道屏障的机制
Dempsey E,et al.Front Immunol.2022
1 粘液分泌
胃肠道的杯状细胞表达杆状粘蛋白，这些粘蛋白要么粘附在上皮细胞上，要么释放到胃肠道腔中。这些粘蛋白高度糖基化并通过二硫键连接在一起形成糖蛋白基质，保护肠上皮免受肠腔内容物（含有消化酶）的影响，防止致病抗原/细菌与上皮单层之间的相互作用，并有助于胃肠道运动。
粘液层的厚度通常在50-800µm之间，在健康个体中，最靠近上皮表面的前30µm应该没有微生物。
乳杆菌通过促进粘液分泌增强胃肠道屏障
乳酸菌种被认为通过促进粘液分泌来增强肠道屏障防御。体外研究表明，来自干酪乳杆菌（L.casei T21）的条件培养基可以上调受到艰难梭菌攻击的结肠上皮细胞中的粘膜保护性基因。
在体内研究方面， L. rhamnosus CNCM I-3690 最近被证明可以保护或恢复杯状细胞种群并保护小鼠在低度结肠炎症后的粘液层厚度。
类似地，施用两种罗伊氏乳杆菌（L. reuteri R2LC 或4659）菌株之一并暴露于结肠炎的小鼠表现出降低的结肠炎严重程度，归因于给予益生菌的小鼠粘液厚度增加。
2 抗菌肽、抗菌因子
宿主产生的胃肠道抗菌肽通常分为导管素和防御素。抗菌肽可以被丁酸盐激活。
丁酸盐由肠道微生物群产生，但很少有研究检查益生菌对导管素表达的影响。
防御素进一步分为β-防御素，由整个肠道的上皮细胞产生，以及α-防御素，在小肠中表达。防御素在胃肠道中组成型表达，对许多细菌、真菌和一些病毒显示出抗微生物活性。
乳杆菌诱导抗菌肽表达
嗜酸乳杆菌（L. acidophilus PZ1138）和发酵乳杆菌（L. fermentum PZ1162）显示可通过促炎机制在细胞中诱导人β-防御素-2基因的表达。除了上调促炎介质外，给肉鸡施用罗伊氏乳杆菌（L.reuteri）还与盲肠和回肠中的抗菌肽调节相关。
除了宿主衍生的抗菌肽刺激外，共生细菌还产生抗菌因子以帮助宿主屏障防御。这些因素包括短链脂肪酸、过氧化氢和细菌素。
短链脂肪酸刺激紧密连接的形成
乳杆菌产生包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐在内的短链脂肪酸，这些短链脂肪酸已被证明在体外通过抑制NLRP3炎症小体和自噬来增加跨上皮电阻并刺激肠上皮细胞中紧密连接的形成。
细菌素抑制或杀死其他细菌
细菌素是由多种细菌产生的核糖体合成的热稳定肽，其功能是抑制或杀死其他细菌的生长。
革兰氏阳性菌产生的细菌素通常通过破坏膜功能发挥其抗生素作用，通常针对其他革兰氏阳性菌，但一些革兰氏阴性菌也可能易感。
植物乳杆菌产生多种细菌素，这些细菌素对食源性病原体（如李斯特菌）和食品腐败菌具有抗微生物活性，可用于食品生产以减少化学防腐剂的使用。
3 免疫球蛋白A
免疫球蛋白A的产生是胃肠道在非炎症模式下产生免疫保护的重要方式。IgA二聚体（由位于淋巴结或固有层的肠道B细胞分泌）与上皮细胞基底外侧表面的受体相互作用，转移到上皮细胞表面并作为分泌型免疫球蛋白A（sIgA）释放。
分泌型免疫球蛋白A（sIgA）是一种非常重要的抗体分子，在人体抵抗疾病的第一道防线起决定性作用。
sIgA主要通过结合饮食抗原和粘液中的潜在病原体并下调共生细菌上促炎细菌表位的表达来促进肠道中合适的共生细菌群落的维持。
此外，sIgA通过阻断参与上皮粘附的微生物成分增强肠道屏障，促进上皮内防御病原体和微生物产物。
乳杆菌可以增加小肠中slgA水平
已知包括副干酪乳杆菌（L.paracasei MCC1849）、加氏乳杆菌（L.gasseri SBT2055）和植物乳杆菌在内的各种乳杆菌菌株可增加小肠中的sIgA水平。
在一项针对12至24个月大儿童的临床试验中，补充植物乳杆菌增加了sIgA粪便滴度，并且观察到这与TGF-β1/TNF-α比率之间存在显著正相关。
4 上皮细胞屏障
如前所述，肠上皮细胞形成单层细胞，充当肠腔外部环境和宿主免疫系统之间的物理屏障。该屏障的完整性由紧密连接确保，紧密连接是将细胞紧密结合在一起的多蛋白复合物以及粘附连接、间隙连接和桥粒。
紧密连接位于上皮细胞的顶端侧。它们由跨膜蛋白组成，这些蛋白在细胞外与邻近细胞中紧密连接的类似蛋白质相互作用，在细胞内通过封闭小带蛋白和丝状肌动蛋白与细胞自身的细胞骨架相互作用。
病原菌感染会破坏紧密紧密连接蛋白
在慢性炎症性疾病中观察到紧密连接完整性的丧失，在肠道病原体如艰难梭菌、大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌等的感染中观察到破坏紧密连接蛋白以突破胃肠道屏障的机制。
乳杆菌增强紧密连接蛋白和闭合蛋白表达
已证明鼠李糖乳杆菌上调Caco-2细胞中的紧密连接蛋白1(ZO-1)的表达。这种益生菌菌株可提高ZO-1的表达水平并增强闭合蛋白（claudin-1）的分布，作为对抗肠出血性大肠杆菌感染的保护机制。
使用各种植物乳杆菌菌株（L. plantarum WCSF1、L. plantarum CGMCC 1258和L. plantarum MB 452）也观察到紧密连接蛋白和闭合蛋白的表达增加。
乳杆菌增强肠上皮屏障保护作用
Hou Q,et al.Cell Death Differ.2018
增加E-钙粘蛋白表达，稳定粘附连接
乳杆菌还可以通过增加E-钙粘蛋白的表达，以及通过增强β-连环蛋白的磷酸化来加强E-钙粘蛋白/β-连环蛋白复合物（将粘附连接到细胞骨架）来稳定粘附连接。
钙黏蛋白E——又名上皮细胞钙粘素和CD324，是一种钙依赖性的细胞粘附分子。
在小肠屏障功能的临床研究中，活检样本表明植物乳杆菌（L. plantarum strain TIFN101）和较小程度上L. plantarum WCFS1和CIP104448调节紧密连接和粘附连接蛋白基因表达的增加。
5 竞争结合位点抵抗病原体
乳杆菌还通过竞争肠上皮细胞、粘液层中的糖蛋白或细胞外基质的纤溶酶原上的结合位点来帮助肠道屏障抵抗入侵病原体。
为了促进与宿主细胞的相互作用，乳杆菌属物种在其外表面展示各种不同的成分。这些可能包括细胞壁蛋白、S层蛋白、菌毛蛋白和月光蛋白。
这些表面蛋白促进乳杆菌与宿主的粘附，例如在几种乳杆菌菌株中发现的LPXTG蛋白是与肽聚糖层共价结合的细胞表面蛋白，可以结合粘液和上皮细胞。
通过阻断病原体与位点结合显示抗病毒活性
嗜酸乳杆菌（L. acidophilus ATCC）的S层蛋白通过阻断病原体与C型凝集素受体（DC-SIGN）的粘附而显示出抗病毒活性
C型凝集素受体（DC-SIGN）是一种强烈促进病毒感染的附着因子
如前文所述，乳杆菌通过促进粘液产生和屏障相关蛋白，分泌抗微生物物质（如短链脂肪酸、细菌素）抑制病原体的生长或杀死病原体，来保护肠道屏障免受感染，并通过调节宿主对病原体的免疫反应，防止病原体粘附和竞争结合位点。
★ 乳杆菌可以抑制病原菌感染
因此，乳杆菌能够预防某些细菌感染引起的肠道损伤。乳杆菌已被证明可以抑制病原菌感染的发展，例如艰难梭菌和产气荚膜梭菌、空肠弯曲杆菌、肠炎沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和耶尔森氏菌等。
由感染引起的两种主要胃肠道疾病，幽门螺杆菌感染和抗生素相关性腹泻，已被证明可以极大地受益于乳杆菌，概述如下。
幽门螺杆菌感染与乳杆菌
幽门螺杆菌感染是世界上最常见的细菌感染之一，全球一半以上的人口受到感染。幽门螺杆菌感染胃的上皮细胞内壁，导致消化性溃疡病、慢性胃炎和胃癌等疾病。
许多感染者没有症状，20%的感染患者会出现胃炎症状、胃或十二指肠溃疡或非霍奇金胃淋巴瘤。
目前推荐的幽门螺杆菌感染治疗方法包括多种抗生素药物和质子泵抑制剂，但随着幽门螺杆菌抗生素耐药性的上升，这种治疗的有效性正在下降。
在各种随机对照试验中，添加乳杆菌（分别为干酪乳杆菌DN-114 001和干酪乳杆菌Shirota）和嗜酸乳杆菌后生元已被证明可以提高该疗法的疗效。
√使幽门螺杆菌活力丧失
来源于干酪乳杆菌(Lactobacillus caseistrain Shirota)的无细胞废培养上清液在体外表现出对幽门螺杆菌的杀菌活性。约氏乳杆菌（L. johnsonii NCC533）和嗜酸乳杆菌均导致幽门螺杆菌活力丧失。
此外，来自这三种乳杆菌菌株的培养物上清液导致幽门螺杆菌的形态改变为U形或球形体，这是细菌的休眠形式，而球形体定植和诱导炎症的能力较低。
已知约氏乳杆菌NCC 533和干酪乳杆菌Shirota也能产生对幽门螺杆菌有活性的细菌素。
√影响幽门螺杆菌运动
幽门螺杆菌是一种螺旋形细菌，具有多个鞭毛，使其能够在胃粘液层中游动并与上皮细胞相互作用，这是在胃中定植所需的能力。
干酪乳杆菌已被证明会导致幽门螺杆菌失去鞭毛运动，这是由于其转化为没有鞭毛的休眠形式，以及通过分泌抑制游泳能力的小型抗微生物化合物。
类似地，约氏乳杆菌（L. johnsonii NCC533）也分泌抑制幽门螺杆菌游泳能力的化合物。
√阻止幽门螺杆菌粘附
为了在胃的低pH中生存，幽门螺杆菌将脲酶表达为一种表面蛋白，以中和周围的酸性环境。嗜酸乳杆菌和约氏乳杆菌的培养物上清液已被证明可降低幽门螺杆菌的脲酶活性。
就粘附性而言，嗜酸乳杆菌阻止了幽门螺杆菌粘附到人HT-29细胞上，导致粘附细胞死亡，并降低了导致其裂解的剩余粘附细胞的脲酶活性。
HT-29细胞——人结直肠腺癌细胞
抗生素相关性腹泻与乳杆菌
抗生素相关性腹泻 (AAD) 是由抗生素破坏肠道正常微生物群引起的，其症状从轻度腹泻到更严重的疾病，如伪膜性结肠炎 (PMC) 。
抗生素相关性腹泻发生在5-30%接受抗生素治疗的患者中，无论是在抗生素治疗期间还是在治疗停止后长达2个月内。
与抗生素相关性腹泻相关的主要病原体之一是艰难梭菌，它导致10-30%的轻症病例和90-100%的重症病例。
注：尽管产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌和催产克雷伯氏菌等其他微生物与这种疾病有关，但它们并不常见。
√乳杆菌治疗是预防抗生素相关性腹泻的有效措施
虽然在这种情况下益生菌的作用机制尚不清楚，但它们的功效似乎是维持肠道菌群、战胜病原菌、保护肠道屏障功能和潜在的免疫调节。用包括鼠李糖乳杆菌和格氏乳杆菌（L. gasseri）在内的几种乳杆菌菌株治疗已被证明是治疗抗生素相关性腹泻的有效预防措施。
一项分析总结了51项随机对照试验，发现鼠李糖乳杆菌比其他益生菌更有效，但干酪乳杆菌对艰难梭菌感染最有效。另一项研究显示了类似的结果，得出结论认为安全地给予鼠李糖乳杆菌以预防抗生素相关性腹泻并另外控制急性胃肠炎的症状。
前文中有提到乳杆菌在宿主的胃肠道中发挥免疫作用，可增强肠道屏障并保护免受潜在病原体的侵害。
✦乳杆菌的免疫调节作用
乳杆菌的免疫调节作用是通过释放细胞因子实现的，包括白介素、肿瘤坏死因子、干扰素、转化生长因子和来自免疫细胞的趋化因子。
炎症过程取决于促炎细胞因子与抗炎细胞因子，益生菌可以通过这种方式以免疫调节或免疫刺激的方式发挥作用。
降低炎症反应
免疫调节益生菌可降低炎症反应，保护宿主免受自身免疫性疾病、炎症性肠病和过敏的侵害，其特点是产生白细胞介素-10和调节性T细胞。
白细胞介素-10是由单核细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞产生的抗炎细胞因子，可抑制促炎细胞因子、趋化因子和趋化因子受体，从而防止肠道炎症。
免疫刺激性益生菌通过产生白细胞介素-12来激活NK细胞和发育Th1细胞，保护宿主免受感染和癌症发展，并通过平衡Th1和Th2的产生来保护宿主免受过敏。
越来越多的证据表明，乳杆菌有可能预防或治疗某些炎症性疾病：
下调白细胞介素12的产生
L.casei Shirota、L.johnsonii JCM 2012 和L.plantarum ATCC 14917的肽聚糖已被证明可通过Toll样受体2下调白细胞介素-12的产生。
增强了免疫反应
来自鼠李糖乳杆菌（L.rhamnosus CRL1505）的肽聚糖在小鼠鼻腔给药时表现出先天性和适应性免疫反应的增强，改善了Th2型免疫反应。
引发抗炎反应
植物乳杆菌的脂磷壁酸已被显示通过抑制 白细胞介素-8在人和猪肠上皮细胞中引发抗炎反应。
鼠李糖乳杆菌的菌毛的敲除突变体表明，这些菌毛不仅对粘附至关重要，而且具有免疫调节作用。
在小鼠中，源自德氏乳杆菌保加利亚亚种发酵酸奶的胞外多糖具有免疫刺激作用，激活自然杀伤细胞并诱导脾脏产生γ干扰素。
✦乳杆菌代谢物的免疫调剂作用
短链脂肪酸的抗炎作用
一些免疫调节作用是由乳杆菌的代谢物介导的，例如短链脂肪酸，特别是丙酸盐、乙酸盐和丁酸盐。这些后生元与肠上皮细胞上的特定受体结合，以抑制嗜中性粒细胞和巨噬细胞的促炎活性和Treg抑制作用。
丁酸盐灌肠剂已被证明有效并成为转移性结肠炎的公认治疗方法，尽管这被认为是由于对平滑肌的松弛作用。
减少氧化应激作用
乳酸杆菌还能够产生抗氧化剂，如谷胱甘肽 (GSH)，并能减少氧化应激。在结肠炎大鼠模型中，保加利亚乳杆菌的两个菌株已被证明可以减少脂质过氧化，增加抗氧化酶的测量值，并减少氧化应激。
在胃损伤小鼠模型中，发酵乳杆菌（L.fermentum Suo）显著降低了丙二醛（一种氧化损伤的量度）浓度和IL-6、IL-12、TNF-α 和IFN-γ的血清浓度。
在健康的人类受试者中，干酪乳杆菌与益生元菊粉一起服用，显著降低了丙二醛和谷胱甘肽二硫化物（另一种氧化测量）的浓度，并增加了抗氧化指标的浓度。
✦分泌蛋白化合物调节免疫
乳杆菌还可以通过分泌蛋白质化合物来调节免疫系统。从鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus GG ATCC 53103）释放的蛋白质p40和p75都激活了Akt信号通路，抑制了肿瘤坏死因子诱导的人和小鼠结肠上皮细胞和小鼠结肠外植体细胞凋亡。
减少炎症损伤
在诱导小鼠结肠炎之前用鼠李糖乳杆菌进行预处理可显著减少结肠炎症和损伤，抑制细胞因子诱导的细胞凋亡并减少过氧化氢诱导的紧密连接破坏。
在鼠李糖乳中发现的两种可溶性蛋白质p40和p75的消耗消除了这些抗炎作用。鼠李糖乳杆菌通过分泌可溶性肽增加小鼠结肠细胞中热休克蛋白HSP25和 HSP72 的产生，这些肽通过激活MAPK信号转导途径发挥作用。
乳杆菌属不仅在人体肠道健康中起着重要作用，在女性阴道健康与相关疾病中的作用也不容忽视。
阴道微生物组在人类阴道健康方面起着重要作用。使用高通量宏基因组和16S rRNA测序，已在人类阴道中鉴定出超过250种细菌。
其中，乳杆菌是健康阴道中最常检测到的微生物，包括卷曲乳杆菌、惰性乳杆菌、詹氏乳杆菌和格氏乳杆菌。
几十年来，乳杆菌通过产生有机酸、细菌素和其他抗菌化合物来防止病原体入侵，被认为对阴道生态有益。
健康阴道中主要乳杆菌的相对丰度决定了细菌群落群的类型，称为群落状态类型（CST）。群落状态类型分为CST I、II、III、IV、V五种。
每个群落均由卷曲乳杆菌（L. crispatus）、加氏乳杆菌（L. gasseri）、惰性乳杆菌（L. iners）、包括乳杆菌和细菌性阴道病相关细菌（BVAB）在内的多种微生物群落占主导地位。
✦阴道微生物群会随时间和外因变化
人类阴道微生物群组成在不同的生命阶段会发生变化，包括婴儿、青春期、怀孕和更年期。
荷尔蒙的变化、抗生素的不受控制的使用、月经和阴道冲洗是导致人类阴道微生物群暂时变化的常见因素。
阴道生态系统破坏的特征是乳杆菌种类的枯竭和非乳杆菌微生物的过度生长。通常，厌氧菌的过度生长会导致异常情况，例如细菌性阴道病以及妊娠相关并发症。
与肠道菌群相比，健康个体阴道微生物环境的一个典型特征是较低的细菌多样性。阴道生态失调的定义是细菌多样性高和厌氧菌混合，通常与多种妇科疾病有关。
惰性乳杆菌（L. iners）存在于健康女性的阴道中，或者存在于阴道生态失调的女性中，例如细菌性阴道病，甚至在接受抗菌治疗的女性中。
▷乳杆菌的丰度与阴道健康有关
许多研究报告说，卷曲乳杆菌（L. crispatus）在阴道中的存在与身体健康有关，而以惰性乳杆菌（L. iners）为主的群落无法提供足够的保护以防止阴道生态失调。
惰性乳杆菌与炎症反应有关
惰性乳杆菌的存在与较高水平的促炎因子有关，例如白细胞介素-1α、白细胞介素-18、巨噬细胞迁移抑制因子和肿瘤坏死因子，它们负责激活阴道中的炎症反应。
惰性乳杆菌甚至被认为在阴道生态失调中起作用，尽管惰性乳杆菌的确切作用仍有争议。然而，惰性乳杆菌的丰度似乎保持相对恒定，惰性乳杆菌不易被病原体或感染条件取代。
惰性乳杆菌在各种条件下的卓越生存能力表明该物种可能是宿主防御的重要成员，并且可能是一种持久的共生乳杆菌可以维持和恢复阴道微生物组的物种。
细菌性阴道病是育龄妇女最常见的阴道炎类型。它的特点是乳杆菌种类显著减少或消失，伴随着以厌氧和兼性厌氧细菌为主的更多样化的微生物群的出现，例如加德纳菌属、普雷沃氏菌属和阴道曲霉。
注：惰性乳杆菌通常是唯一可以在细菌性阴道病期间检测到的与细菌性阴道病相关细菌共存的阴道乳杆菌。由于其能够响应和调节其基因组功能，它可以在细菌性阴道病急剧变化的阴道环境下持续存在。
▷惰性乳杆菌作为微生物指标
由于惰性乳杆菌在细菌性阴道病中共存，惰性乳杆菌的流行可以作为预测细菌性阴道病发病或中期状态的微生物指标。
此外，惰性乳杆菌对甲硝唑具有抗性，即使在用甲硝唑处理后也是阴道中主要的乳杆菌属物种。惰性乳杆菌显示出更强的竞争优势并共存于被破坏的微生物组中。
因此，惰性乳杆菌的持久性可能会导致长期的阴道生态失调，尤其是在重复治疗周期后。需要进一步的研究来阐明该物种是否只是阴道微生物群转变的生物标志物或细菌性阴道病的促成因素。
尽管如此，最近的一项研究发现了一种名为副格氏乳杆菌（Lactobacillus paragasseri）的人类肠道菌株产生的三种细菌素活性肽。
这些细菌素对惰性乳杆菌具有很强的选择性抑制活性，而卷曲乳杆菌(L. crispatus)、加氏乳杆菌(L. gasseri)和詹氏乳杆菌(L. jensenii)仅受到轻微抑制，表明这些乳杆菌衍生的惰性乳杆菌有效抑制剂可以与甲硝唑联合使用，以改善目前的治疗
▷抗生素和乳杆菌组合可显著降低复发率
传统的治疗方法是使用甲硝唑等抗生素。事实上，口服甲硝唑治疗后的复发率非常高，全身使用抗生素有很大的副作用。在这种情况下，急需新的治疗策略。
益生菌的使用可以改善阴道菌群，增加有益菌，减少有害菌的数量，进一步维持阴道菌群环境的稳定。如今，越来越多的证据表明益生菌可有效治疗 细菌性阴道病。
在对30项研究的荟萃分析中，发现益生菌干预降低了复发率，提高了治愈率。
在另一项荟萃分析中，发现与单独使用抗生素相比，抗生素和益生菌的组合使用可显著降低细菌性阴道病的复发率。
乳杆菌在治疗细菌性阴道病的临床研究
Mei Z,et al.Front Cell Infect Microbiol.2022
生物膜是紧密附着在细菌表面的结构，已知它们比一般细胞对宿主免疫反应和抗生素治疗更具抵抗力。
▷生物膜与阴道感染相关
已经表明，阴道上皮细胞上的生物膜形成与阴道感染密切相关。有足够的证据表明细菌性阴道病与多种微生物生物膜的存在有关。
据推测，加德纳菌属（Gardnerella spp.）启动了生物膜的形成，这支持其他细菌性阴道病相关细菌（BVAB）附着在阴道上皮上，进一步增强了生物膜厚度。
此外，加德纳菌生物膜是抗生素的屏障，通过阻止抗生素的渗透来保护其他其他细菌性阴道病相关细菌。人们普遍认为，细菌性阴道病的高复发率是由于生物膜的形成，生物膜可以保护细菌免受抗生素治疗。
▷乳杆菌可以在一定程度上清除生物膜
先前的研究使用了乳杆菌，试图清除多微生物生物膜，并抑制人类阴道中的感染。
据报道，植物乳杆菌可显著降低HT-29细胞系中大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的粘附，这使其成为治疗细菌性阴道病的潜在抗生物膜剂。
卷曲乳杆菌（L.crispatus）大大降低了来自健康女性和患有细菌性阴道病女性的阴道加特纳菌（G.vaginalis）对宫颈上皮细胞的粘附。
需要注意的是，惰性乳酸杆菌(L. iners)显著降低了健康女性阴道加特纳菌的粘附力，但增强了致病性阴道加特纳菌的粘附。表明惰性乳酸杆菌可以与细菌性阴道病相关的加特纳菌共存，并可能有助于阴道加特纳菌主导的生物膜形成。
进一步了解阴道共生乳杆菌与生物膜的结构和功能之间的相互作用，对于确定生物膜相关感染的新治疗方法至关重要。
宫颈癌是女性生殖道的恶性肿瘤，每年约有30万人死于宫颈癌。
▷感染人乳头瘤病毒后破坏阴道微生态
感染人乳头瘤病毒（HPV）后，可破坏阴道微生态平衡，使乳杆菌数量减少，增加异常菌群的粘附定植。这进一步导致人乳头瘤病毒蛋白表达上调，促进宫颈上皮内瘤变（CIN）的发展，甚至导致宫颈癌的发生。
研究发现HPV阳性女性的阴道细菌多样性更为复杂，阴道微生物群的组成也不同。持续的高危型HPV感染和宫颈微环境的改变加快了宫颈癌前病变的发生发展。
▷乳杆菌对抵抗宫颈癌具有抵抗作用
一项研究首次证明口服卷曲乳杆菌（Lactobacillus curlicus）可以改变阴道群落状态类型并增加HPV清除率。
乳杆菌作为一种阴道益生菌，不仅可以酸化阴道环境，稳定阴道菌群，增强阴道上皮细胞功能，还可以杀灭宫颈癌细胞。增加益生菌摄入量与减缓癌症进展之间存在重要联系。
乳酸菌激活免疫系统，通过分泌多种抗肿瘤代谢物，包括磷酸化多糖和细胞外多糖，抑制恶性肿瘤的增殖。
抑制癌细胞增殖
乳杆菌吸附并占据阴道上皮，防止引起恶性肿瘤的侵袭性病原菌的粘附。乳酸菌可以通过分泌肽聚糖和胞外多糖来抑制癌细胞增殖。
促进细胞因子产生
乳杆菌主要是增强机体的免疫过程，促进细胞因子的产生，抑制单核细胞的增殖。最近的研究表明，乳杆菌如干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌通过激活自然杀伤细胞和树突状细胞的成熟发挥抗癌作用。
影响体液免疫和细胞免疫
乳杆菌还能影响细胞免疫和体液免疫，促进胸腺源性细胞的增殖和分化，进一步促进骨髓源性细胞的免疫识别和增殖。
对宫颈癌细胞具有细胞毒性
此外，乳杆菌代谢物对宫颈癌细胞也有细胞毒作用。乳酸杆菌的增加属与高危亚型HPV感染、宫颈上皮内瘤变和癌检出率下降有关。
微生物群在癌症的治疗中发挥着越来越重要的作用。乳酸菌作为一种很有前途的非化疗替代疗法，在恢复和维持正常阴道菌群和治疗宫颈癌方面引起了广泛关注。下面总结了一些乳杆菌对宫颈癌细胞的作用：
乳杆菌在宫颈癌中的作用研究
编辑
Mei Z,et al.Front Cell Infect Microbiol.2022
月经周期是扰乱阴道微生物组多样性的最重要因素之一。卷曲乳杆菌(L.crispatus)通常在育龄妇女的阴道中占据主导地位，而惰性乳杆菌（L.iners）在月经周期期间过度生长并取代卷曲乳杆菌。
▷月经期间阴道微生物变化显著
最近的一项研究报告说，惰性乳杆菌（L.iners）是卵泡期最常见的微生物；惰性乳杆菌和CST IV类型（微生物多样性）在排卵期占主导地位；在黄体期，最常见的类型也是CST IV。
事实上，惰性乳杆菌的丰度在月经期间显著增加，通常与阴道加特纳菌或阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)的增加有关；然而，在没有干预的情况下，它们随后会在月经后减少。
▷感染人乳头瘤病毒后破坏阴道微生态
由于阴道微生物的动态变化，在同一个体月经周期的不同时间具有不同特征，因此月经周期的采样时刻对于阴道群落分析非常重要。
在怀孕期间保持阴道微生物群中乳杆菌的自然和健康平衡尤为重要。早期的研究证实，怀孕期间阴道中的高雌二醇水平和随之而来的高糖原水平会导致阴道酸化更强，从而随着妊娠的进展促进乳杆菌属的流行。
▷怀孕期间阴道微生物可能存在失调
许多研究表明，以惰性乳杆菌（L.iners）为主的阴道微生物组在怀孕期间更有可能转向生态失调。研究发现，在健康孕妇的孕中期和孕晚期，惰性乳杆菌的丰度显著下降，而卷曲乳杆菌（L.crispatus）的丰度在孕中期与孕早期相比有所增加。
▷乳杆菌丰度与早产直接存在关联
越来越多的证据表明细菌性阴道病是导致不良妊娠结局的主要原因之一，尤其是早产。惰性乳杆菌占主导地位的阴道微生物组，被推测是早产的危险因素。
怀孕早期健康女性的阴道涂片中检测到的惰性乳杆菌可能与早产有关。一项研究报告称，在妊娠16周时，由惰性乳杆菌主导的阴道微生物组是短宫颈和早产（<34周）的一个风险因素。
在更具种族多样性的队列中，卷曲乳杆菌的主导地位对早产具有保护作用。来自不同国家的最新研究也表明，乳杆菌与早产发病率增加之间存在显著关联。
先前的研究报告称，在体外受精辅助生殖失败的患者中，高达40%的患者有异常的生殖道微生物组。
阴道生态失调，包括pH值升高、菌群多样性增加、细菌性阴道病、外阴阴道念珠菌病和滴虫性阴道炎，被认为是不孕的危险因素。
▷惰性乳杆菌丰度与不孕相关
一项研究报告称，惰性乳杆菌的丰度与不孕率的增加有关。最近还报道了以惰性乳杆菌为主的阴道微生物组与输卵管性不孕症和沙眼衣原体感染有关。人们认为，以惰性乳杆菌（L. iners）为主的阴道微生物组是怀孕的不利因素。
乳杆菌属作为人体数量最多的细菌之一，不仅仅只是影响了肠道和阴道健康，在全身其他疾病中也有一定作用。
特应性皮炎(AD)是一种慢性炎症性皮肤病，患者经常会因并发过敏性疾病而出现并发症。
尽管特应性皮炎的发病机制尚不清楚，但数十年的研究表明，特应性皮炎的发病机制可能与遗传因素、环境暴露、皮肤屏障受损、免疫功能异常和微生物失衡有关。
•乳杆菌在预防和治疗特应性皮炎中发挥作用
肠道在免疫反应中起着重要作用。乳杆菌是应用最广泛的益生菌。已经研究了几种乳杆菌用特应性皮炎预防和治疗。
乳杆菌通过对致病菌的竞争性排斥和抗菌活性，刺激先天免疫，促进微生物群落平衡。
据报道，这些乳杆菌可以产生多种物质，如有机酸、过氧化氢、低分子量抗菌剂、细菌素和粘附抑制剂。
乳杆菌的给药降低了免疫球蛋白E（IgE）的血清水平，并实现了Th1/Th2的平衡。乳杆菌加速免疫系统的成熟，维持肠道稳态，改善肠道微生物群，最终改善特应性皮炎症状。
用于治疗和预防特应性皮炎的乳杆菌
Xie A,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
肠道屏障、免疫功能和皮肤屏障在给予乳杆菌后得到了改善。下面列出了一些乳杆菌的作用机制。乳杆菌对患有特应性皮炎的动物和人类都显示出一定的作用。
乳杆菌治疗特应性皮炎的作用
编辑
Xie A,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
肠道微生物群在调节影响全身健康的宿主代谢中起着关键作用。迄今为止，多项研究证实了微生物群与宿主相互作用、调节免疫、控制稳态环境和维持全身状况。
据报道，植物乳杆菌（L. plantarum）具有将亚油酸转化为共轭亚油酸的潜力。根据分子和化学结构，乳杆菌通过多不饱和脂肪酸过程产生的代谢物为10-羟基-顺式-12-十八烯酸（HYA）、10-羟基-十八烯酸（HYB）、10-羟基-反式-11-十八烯酸 (HYC)、10-氧代-顺式-12-十八碳烯酸(KetoA)、10-氧代-十八烷酸(KetoB)和10-氧代-反式 -11-十八碳烯酸 KetoC )。
•乳杆菌代谢物有益于牙周稳态
乳杆菌衍生的生物活性代谢物能带来牙周稳态。HYA和KetoC具有抗氧化、抗炎、抗菌和上皮屏障连接改善剂的作用。
乳杆菌的生物活性代谢物有助于牙周稳态
Sulijaya B,et al.Molecules.2020
• 乳杆菌也可能引起龋齿
虽然链球菌家族细菌（例如变形链球菌）是蛀牙的最常见原因，其他种类的微生物也会引起龋齿。例如，一些乳杆菌属物种与龋齿病例有关。乳酸具有腐蚀牙齿的能力，唾液中的乳杆菌数多年来一直被用作“龋齿测试”。
这是支持在牙膏中使用氟化物的论据之一。乳杆菌的特征是导致现有的龋齿病变进展，尤其是那些在冠状龋齿中的病变。
然而，这个问题很复杂，因为最近的研究表明益生菌可以让有益的乳酸杆菌在牙齿上生长，防止链球菌病原体占据并导致蛀牙。
乳酸菌与口腔健康相关的科学研究是一个新领域，目前发表的研究和结果还很少，需要更多研究。
呼吸道感染是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。尽管许多呼吸道感染具有轻微和自限性，但它们每年在全世界造成400万人死亡。
最近几年严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(也称新型冠状病毒) 在全球肆虐。许多呼吸道病原体没有有效的疫苗，耐药微生物的增加使得呼吸道感染的有效治疗极具挑战性。因此，找到一种安全有效的方法来降低呼吸道感染的风险是很重要的。
•乳杆菌通过肠肺轴影响呼吸系统健康
近年来，许多研究报道肠和肺之间存在串扰，这种被描述为肠-肺轴的联系似乎是双向的 。口服一些益生菌，尤其是乳杆菌，可以通过肠肺轴促进呼吸系统健康。
乳酸杆菌通过肠肺轴调节呼吸免疫的潜在机制
Du T,et al.Front Immunol.2022
最近，乳杆菌已被用于对抗各种呼吸道感染，包括病毒和细菌感染。许多乳杆菌显示可以预防流感病毒感染，包括以下菌株：
L. rhamnosus GG、
L.casei Shirota、
L. plantarum DK119、
L. paracasei MCC1849、
L. gasseri SBT2055、
L. fermentum CJl-112、
L. kunkeei YB38。
此外，乳酸菌由于其安全性和生物技术优势，作为疫苗或佐剂在预防流感病毒感染方面也具有出色的作用。
值得注意的是，补充相同乳杆菌菌株（如鼠李糖乳杆菌CRL1505）的活菌和灭活菌通常具有相似的效果, 表明活力对于乳酸菌达到保护性免疫调节作用不是必需的。
下面是一些通过施用乳杆菌来预防细菌或病毒性呼吸道感染的研究：
乳杆菌预防细菌和病毒性呼吸道感染的研究
Du T,et al.Front Immunol.2022
系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，影响大约一半患者的肾脏。狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮发病和死亡的重要危险因素。
狼疮性肾炎与肠壁充血、代谢性酸中毒、频繁使用抗生素有关，所有这些都会对肠道紧密连接产生影响，并导致穿过肠道屏障的细菌代谢产物增加。此外，胃肠道尿素输出增加导致肠道微生物失调。
•乳杆菌混合物有助于恢复黏膜屏障减少肾脏病变
研究发现，5种乳杆菌的混合物（Lactobacillus oris、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus reuteri、Lactobacillus johnsonii和Lactobacillus gasseri) 通过增加调节性T细胞和抑制致病性Th17细胞来恢复粘膜屏障功能并减少肾脏病变。
表明乳杆菌和乳杆菌衍生的生物活性代谢物在治疗系统性红斑狼疮中具有潜在有益功能。
乳杆菌及其代谢物在系统性红斑狼疮中的有益作用
Wang W,et al.Front Immunol.2022
doi.org/10.1016/j.foodres.2022.111809
乳杆菌在人体健康以及一些疾病中起着重要的作用，作为人体不可缺少的一种细菌，我们应该如何补充呢？以下是一些补充乳杆菌的方法：
常见水果
水果中的生物活性物质，包括如胡萝卜素、多酚化合物、维生素和纤维素等，富含这些生物活性物质的水果如香蕉、木莓（树莓）、苹果、芒果、柠檬、石榴、木瓜、猕猴桃等，可以促进乳杆菌属的生长。
食用发酵食品
酸奶、奶酪、酸菜、泡菜、开菲尔、味噌、豆豉等发酵食品中含有丰富的乳杆菌，可以通过食用这些食品来补充乳杆菌。
益生菌
市面上有很多乳杆菌制剂，如乳杆菌素、乳酸菌片等，可以通过口服来补充乳杆菌。
由于补充剂含有不同数量的细菌，因此请阅读包装上的说明。根据补充剂中微生物的数量适量补充。
如果正在服用抗生素，请在抗生素服用2小时之前或者2小时之后服用乳杆菌制剂。
益生元
益生元是一种可以促进肠道内有益菌生长的物质，可以通过食用含有益生元的食品来促进乳杆菌的生长。例如低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）和母乳低聚糖（HMO）等。
从牛蒡中提取的菊粉促进了有益细菌的生长。菊粉显着增加了小鼠中的乳酸杆菌和双歧杆菌。
将龙舌兰中菊粉等果聚糖添加到正常小鼠饮食中，发现小鼠体内乳酸菌、双歧杆菌数量增加。
全麦谷物可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对数量。
一项临床试验（NCT02227602），10名参与者连续8周每天服用200-400克芒果果肉，显著增加乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和乳酸乳杆菌的丰度。
还包括其他一些常见食物，例如大蒜、洋葱、韭菜、芦笋、全谷物等，都有助于促进肠道中乳杆菌的生长。
合生元
一项临床试验（NCT 编号：03123510），20 名受试者在接受合生元3个月后，乳杆菌和双歧杆菌显著增加。
注：该研究中的合生元：益生菌成分含有嗜酸乳杆菌DDS-1、乳酸双歧杆菌UABla-12、长双歧杆菌UABl-14和两歧双歧杆菌UABb-10的专利菌株的混合物，益生元成分是一种反式低聚半乳糖混合物。
其他补充剂
乳清和豌豆蛋白的摄入可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度。
灵芝孢子油具有很强的免疫增强活性，有助于肠乳杆菌丰度升高。
绿茶与异麦芽低聚糖联合使用，通过预防小鼠肠道生态失调来对抗高脂肪饮食诱导的代谢改变，双歧杆菌、乳杆菌、罗氏菌属丰度升高。
补充维生素A、维生素C都可以使乳酸杆菌增加。
姜黄素、白藜芦醇、杏仁/杏仁皮可以增加乳酸杆菌。
膳食褐藻糖胶可以增加乳酸杆菌和瘤胃球菌科的丰度。
补充2周葡萄多酚显著提高了断奶后小鼠的乳酸杆菌和Akkermansia的丰度。
中医
对溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗，对照组仅给予益阳愈溃汤，治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等均高于对照组。
在连续给药3周后，黄芩促进大鼠结肠的乳酸菌的生长。栀子对乳酸菌双向调节。
黄柏对大鼠肠道乳酸菌的影响：整体表现为促进。
黄连提取物显著促进乳酸菌、双歧杆菌的生长。
吴茱萸碱（EVO）是从吴茱萸中分离出的喹诺酮类生物碱，通过增加嗜酸乳杆菌水平和乙酸盐产生对溃疡性结肠炎具有治疗效果。
山药多糖灌胃健康小鼠一段时间后，发现小鼠盲结肠内的双歧杆菌、乳酸菌均增殖。
马齿苋多糖可使衰老小鼠肠道双歧杆菌及乳酸杆菌数量增加。
蒲公英多糖、黄芪多糖能改善小鼠菌群失调，显著增加双歧杆菌和乳酸杆菌数量。
麦冬多糖 MDG-1 对膳食诱导型肥胖小鼠肠道益生菌群有增殖作用，尤其是一些鼠乳杆菌和台湾乳杆菌。
魔芋低聚糖对三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导溃疡性结肠炎大鼠有保护机制，结肠内乳酸杆菌和双歧杆菌数量增多。
泰山蛹虫草多糖对环磷酰胺 (CY) 免疫抑制小鼠的作用，发现多糖组双歧杆菌、乳酸菌数量均较 CY 模型组增加。
七味白术散能促进小鼠肠道乳酸菌和双歧杆菌的增殖(P<0.05)，恢复肠道菌群平衡。
肺癌患者放射治疗后服用养阴清肺汤，治疗12周后，乳酸菌和双歧杆菌含量较对照组均上升(P<0.05)。
辣椒素可降低2型糖尿病小鼠体内乳酸杆菌的丰度。
高盐饮食会使乳酸杆菌的丰度降低。
一些疾病的存在可能与乳杆菌降低相关：
包括阿尔茨海默症、自闭症、炎症性肠病、慢性肝病、过敏疾病、肿瘤、肥胖、牙周病、免疫缺陷病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾脏疾病等。
注意
虽然乳杆菌在大部分情况下对人体都是有益的，但是过量补充也是不可取的。那么我们如何知道自己体内的乳杆菌含量以及补充是否足够呢？
✔肠道菌群检测可以直观地反映体内乳杆菌丰度
肠道菌群检测是目前较为直观地反映补充剂和食物对肠道乳杆菌影响的方法，通过使用高通量测序技术评估肠道中乳杆菌的菌群丰度。
如果通过检测发现乳杆菌处于正常水平，则不需要额外补充，过高的乳杆菌水平并不一定代表更健康；如果发现乳杆菌缺乏，那么可以通过前文所讲的方法进行补充，有助于营造更健康的身体。
补充乳杆菌并不是一劳永逸的事情，需要长期坚持。同时，对于某些人群，如免疫力低下、肠道疾病患者等，应在医生的指导下进行补充。
总之，乳杆菌是一类非常重要的益生菌，它们能够帮助我们维护肠道和阴道的健康、提高免疫力、改善消化功能，并且可有效治疗各种疾病，包括细菌性阴道病、特应性皮炎和呼吸道感染，对人体健康有着重要的作用。
我们可以通过食用富含乳杆菌的食物或者补充乳杆菌制剂来增加体内乳杆菌的数量，从而更好地保护我们的健康。
此外，乳杆菌对于食品、化工业、保健品和医药行业也都具有重要价值。有必要进一步研究乳杆菌，在未来发掘它更深层的价值。
附录一：乳杆菌种类
· Lactobacillus acetotolerans
· Lactobacillus acidifarinae
· Lactobacillus acidipiscis
· Lactobacillus acidophilus
· Lactobacillus agilis
· Lactobacillus algidus
· Lactobacillus alimentarius
· Lactobacillus alvei
· Lactobacillus alvi
· Lactobacillus amylolyticus
· Lactobacillus amylophilus
· Lactobacillus amylotrophicus
· Lactobacillus amylovorus
· Lactobacillus animalis
· Lactobacillus animata
· Lactobacillus antri
· Lactobacillus apinorum
· Lactobacillus apis
· Lactobacillus apodemi
· Lactobacillus aquaticus
· Lactobacillus aviarius
· Lactobacillus backii
· Lactobacillus bifermentans
· Lactobacillus bombi
· Lactobacillus bombicola
· Lactobacillus brantae
· Lactobacillus brevis
· Lactobacillus brevisimilis
· Lactobacillus buchneri
· Lactobacillus cacaonum
· Lactobacillus camelliae
· Lactobacillus capillatus
· Lactobacillus casei group
· Lactobacillus catenefornis
· Lactobacillus ceti
· Lactobacillus coleohominis
· Lactobacillus collinoides
· Lactobacillus composti
· Lactobacillus concavus
· Lactobacillus coryniformis
· Lactobacillus crispatus
· Lactobacillus crustorum
· Lactobacillus curieae
· Lactobacillus curvatus
· Lactobacillus delbrueckii
· Lactobacillus dextrinicus
· Lactobacillus diolivorans
· Lactobacillus equi
· Lactobacillus equicursoris
· Lactobacillus equigenerosi
· Lactobacillus fabifermentans
· Lactobacillus faecis
· Lactobacillus faeni
· Lactobacillus farciminis
· Lactobacillus farraginis
· Lactobacillus fermentum
· Lactobacillus floricola
· Lactobacillus florum
· Lactobacillus formosensis
· Lactobacillus fornicalis
· Lactobacillus fructivorans
· Lactobacillus frumenti
· Lactobacillus fuchuensis
· Lactobacillus furfuricola
· Lactobacillus futsaii
· Lactobacillus gallinarum
· Lactobacillus gasseri
· Lactobacillus gastricus
· Lactobacillus ghanensis
· Lactobacillus gigeriorum
· Lactobacillus ginsenosidimutans
· Lactobacillus gorillae
· Lactobacillus graminis
· Lactobacillus guizhouensis
· Lactobacillus halophilus
· Lactobacillus hammesii
· Lactobacillus hamsteri
· Lactobacillus harbinensis
· Lactobacillus hayakitensis
· Lactobacillus heilongjiangensis
· Lactobacillus helsingborgensis
· Lactobacillus helveticus
· Lactobacillus herbarum
· Lactobacillus heterohiochii
· Lactobacillus hilgardii
· Lactobacillus hokkaidonensis
· Lactobacillus hominis
· Lactobacillus homohiochii
· Lactobacillus hordei
· Lactobacillus iatae
· Lactobacillus iners
· Lactobacillus ingluviei
· Lactobacillus insectis
· Lactobacillus insicii
· Lactobacillus intermedius
· Lactobacillus intestinalis
· Lactobacillus iwatensis
· Lactobacillus japonicus
· Lactobacillus jensenii
· Lactobacillus johnsonii
· Lactobacillus kalixensis
· Lactobacillus kefiranofaciens
· Lactobacillus kefiri
· Lactobacillus kimbladii
· Lactobacillus kimchicus
· Lactobacillus kimchiensis
· Lactobacillus kisonensis
· Lactobacillus kitasatonis
· Lactobacillus koreensis
· Lactobacillus kullabergensis
· Lactobacillus kunkeei
· Lactobacillus larvae
· Lactobacillus leichmannii
· Lactobacillus letivazi
· Lactobacillus lindneri
· Lactobacillus malefermentans
· Lactobacillus mali
· Lactobacillus manihotivorans
· Lactobacillus mellifer
· Lactobacillus mellis
· Lactobacillus melliventris
· Lactobacillus mindensis
· Lactobacillus mixtipabuli
· Lactobacillus mobilis
· Lactobacillus mucosae
· Lactobacillus mudanjiangensis
· Lactobacillus murinus
· Lactobacillus nagelii
· Lactobacillus namurensis
· Lactobacillus nantensis
· Lactobacillus nasuensis
· Lactobacillus nenjiangensis
· Lactobacillus nodensis
· Lactobacillus odoratitofui
· Lactobacillus oeni
· Lactobacillus oligofermentans
· Lactobacillus oris
· Lactobacillus oryzae
· Lactobacillus otakiensis
· Lactobacillus ozensis
· Lactobacillus panis
· Lactobacillus pantheris
· Lactobacillus parabrevis
· Lactobacillus parabuchneri
· Lactobacillus paracasei
· Lactobacillus paracollinoides
· Lactobacillus parafarraginis
· Lactobacillus parakefiri
· Lactobacillus paralimentarius
· Lactobacillus paraplantarum
· Lactobacillus pasteurii
· Lactobacillus paucivorans
· Lactobacillus pentosus
· Lactobacillus perolens
· Lactobacillus plantarum
· Lactobacillus pobuzihii
· Lactobacillus pontis
· Lactobacillus porcinae
· Lactobacillus psittaci
· Lactobacillus rapi
· Lactobacillus rennanquilfy
· Lactobacillus rennini
· Lactobacillus reuteri
· Lactobacillus reuterii
· Lactobacillus rhamnosus
· Lactobacillus rodentium
· Lactobacillus rogosae
· Lactobacillus rossiae
· Lactobacillus ruminis
· Lactobacillus saerimneri
· Lactobacillus sakei
· Lactobacillus salivarius
· Lactobacillus sanfranciscensis
· Lactobacillus saniviri
· Lactobacillus satsumensis
· Lactobacillus secaliphilus
· Lactobacillus selangorensis
· Lactobacillus senioris
· Lactobacillus senmaizukei
· Lactobacillus sharpeae
· Lactobacillus shenzhenensis
· Lactobacillus sicerae
· Lactobacillus silagei
· Lactobacillus siliginis
· Lactobacillus similis
· Lactobacillus songhuajiangensis
· Lactobacillus sp.
· Lactobacillus sp. 66c
· Lactobacillus sp. 7_1_47FAA
· Lactobacillus sp. Akhmro1
· Lactobacillus sp. BL302
· Lactobacillus sp. C30An8
· Lactobacillus sp. C4I18
· Lactobacillus sp. C4I5
· Lactobacillus sp. CR-609S
· Lactobacillus sp. NRCT-KU 1
· Lactobacillus sp. S16
· Lactobacillus sp. TAB-22
· Lactobacillus sp. TAB-26
· Lactobacillus sp. TAB-30
· Lactobacillus sp. Thmro2
· Lactobacillus sp. oral taxon 052
· Lactobacillus sp. oral taxon 461
· Lactobacillus sp.A A18
· Lactobacillus sp.A A21
· Lactobacillus sp.A A25
· Lactobacillus sp.A A29
· Lactobacillus sp.A A35
· Lactobacillus sp.A A44
· Lactobacillus sp.A A45
· Lactobacillus sp.A A48
· Lactobacillus sp.A A49
· Lactobacillus sp.A A85
· Lactobacillus sp.A A96
· Lactobacillus sp.B A100
· Lactobacillus sp.B A101
· Lactobacillus sp.B A102
· Lactobacillus sp.B A103
· Lactobacillus sp.B A12
· Lactobacillus sp.B A13
· Lactobacillus sp.B A14
· Lactobacillus sp.B A16
· Lactobacillus sp.B A19
· Lactobacillus sp.B A20
· Lactobacillus sp.B A23
· Lactobacillus sp.B A31
· Lactobacillus sp.B A33
· Lactobacillus sp.B A34
· Lactobacillus sp.B A36
· Lactobacillus sp.B A37
· Lactobacillus sp.B A41
· Lactobacillus sp.B A42
· Lactobacillus sp.B A52
· Lactobacillus sp.B A53
· Lactobacillus sp.B A64
· Lactobacillus sp.B A65
· Lactobacillus sp.B A76
· Lactobacillus sp.B A78
· Lactobacillus sp.B A81
· Lactobacillus sp.B A86
· Lactobacillus sp.B A87
· Lactobacillus sp.B A89
· Lactobacillus sp.B A90
· Lactobacillus sp.B A91
· Lactobacillus sp.B A95
· Lactobacillus sp.B A97
· Lactobacillus sp.B A98
· Lactobacillus sp.B AB1
· Lactobacillus sp.B CG1
· Lactobacillus sp.B CG3
· Lactobacillus sp.B CG53
· Lactobacillus sp.B CG63
· Lactobacillus sp.B CG71
· Lactobacillus sp.B CG76
· Lactobacillus spicheri
· Lactobacillus sucicola
· Lactobacillus suebicus
· Lactobacillus sunkii
· Lactobacillus taiwanensis
· Lactobacillus thailandensis
· Lactobacillus tucceti
· Lactobacillus ultunensis
· Lactobacillus uvarum
· Lactobacillus vaccinostercus
· Lactobacillus vaginalis
· Lactobacillus vermiforme
· Lactobacillus versmoldensis
· Lactobacillus vini
· Lactobacillus wasatchensis
· Lactobacillus xiangfangensis
· Lactobacillus yonginensis
· Lactobacillus zymae
附录二：参与的KEGG途径
主要参考文献
Chee WJY, Chew SY, Than LTL. Vaginal microbiota and the potential of Lactobacillus derivatives in maintaining vaginal health. Microb Cell Fact. 2020 Nov 7;19(1):203. doi: 10.1186/s12934-020-01464-4. PMID: 33160356; PMCID: PMC7648308.
Zheng N, Guo R, Wang J, Zhou W, Ling Z. Contribution of Lactobacillus iners to Vaginal Health and Diseases: A Systematic Review. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Nov 22;11:792787. doi: 10.3389/fcimb.2021.792787. PMID: 34881196; PMCID: PMC8645935.
Dempsey E, Corr SC. Lactobacillus spp. for Gastrointestinal Health: Current and Future Perspectives. Front Immunol. 2022 Apr 6;13:840245. doi: 10.3389/fimmu.2022.840245. PMID: 35464397; PMCID: PMC9019120.
Mei Z, Li D. The role of probiotics in vaginal health. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Jul 28;12:963868. doi: 10.3389/fcimb.2022.963868. PMID: 35967876; PMCID: PMC9366906.
Chen CM, Wu CC, Huang CL, Chang MY, Cheng SH, Lin CT, Tsai YC. Lactobacillus plantarum PS128 Promotes Intestinal Motility, Mucin Production, and Serotonin Signaling in Mice. Probiotics Antimicrob Proteins. 2022 Jun;14(3):535-545. doi: 10.1007/s12602-021-09814-3. Epub 2021 Jul 29. PMID: 34327633; PMCID: PMC9076750.
Sulijaya B, Takahashi N, Yamazaki K. Lactobacillus-Derived Bioactive Metabolites for the Regulation of Periodontal Health: Evidences to Clinical Setting. Molecules. 2020 Apr 29;25(9):2088. doi: 10.3390/molecules25092088. PMID: 32365716; PMCID: PMC7248875.
Xie A, Chen A, Chen Y, Luo Z, Jiang S, Chen D, Yu R. Lactobacillus for the treatment and prevention of atopic dermatitis: Clinical and experimental evidence. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Feb 16;13:1137275. doi: 10.3389/fcimb.2023.1137275. PMID: 36875529; PMCID: PMC9978199.
Wang W, Fan Y, Wang X. Lactobacillus: Friend or Foe for Systemic Lupus Erythematosus? Front Immunol. 2022 May 23;13:883747. doi: 10.3389/fimmu.2022.883747. PMID: 35677055; PMCID: PMC9168270.
Du T, Lei A, Zhang N, Zhu C. The Beneficial Role of Probiotic Lactobacillus in Respiratory Diseases. Front Immunol. 2022 May 31;13:908010. doi: 10.3389/fimmu.2022.908010. PMID: 35711436; PMCID: PMC9194447.
Sergeev IN, Aljutaily T, Walton G, Huarte E. Effects of Synbiotic Supplement on Human Gut Microbiota, Body Composition and Weight Loss in Obesity. Nutrients. 2020 Jan 15;12(1):222. doi: 10.3390/nu12010222. PMID: 31952249; PMCID: PMC7019807.
Kim H, Venancio VP, Fang C, Dupont AW, Talcott ST, Mertens-Talcott SU. Mango (Mangifera indica L.) polyphenols reduce IL-8, GRO, and GM-SCF plasma levels and increase Lactobacillus species in a pilot study in patients with inflammatory bowel disease. Nutr Res. 2020 Mar;75:85-94. doi: 10.1016/j.nutres.2020.01.002. Epub 2020 Jan 10. PMID: 32109839.
Wang MX, Lin L, Chen YD, Zhong YP, Lin YX, Li P, Tian X, Han B, Xie ZY, Liao QF. Evodiamine has therapeutic efficacy in ulcerative colitis by increasing Lactobacillus acidophilus levels and acetate production. Pharmacol Res. 2020 Sep;159:104978. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104978. Epub 2020 May 30. PMID: 32485282.
Lu F, Li Y, Wang X, Hu X, Liao X, Zhang Y. Early-life polyphenol intake promotes Akkermansia growth and increase of host goblet cells in association with the potential synergistic effect of Lactobacillus. Food Res Int. 2021 Nov;149:110648. doi: 10.1016/j.foodres.2021.110648. Epub 2021 Aug 20. PMID: 34600650.
Borgonovi TF, Virgolin LB, Janzantti NS, Casarotti SN, Penna ALB. Fruit bioactive compounds: Effect on lactic acid bacteria and on intestinal microbiota. Food Res Int. 2022 Nov;161:111809. doi: 10.1016/j.foodres.2022.111809. Epub 2022 Aug 27. PMID: 36192952.
朱晨,段学清,段智璇,谢鑫,张其,田维毅.清热解毒中药黄芩和栀子对大鼠不同肠段菌群的影响[J].中华中医药学刊,2023,42(03):52-57.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2023.03.012.
朱晨,陈瑞,谢鑫,张其,瞿慧琴,段学清,田维毅.黄柏对大鼠不同肠段主要菌群的影响[J].时珍国医国药,2021,32(12):2851-2855.
崔祥,陶金华,江曙,魏晓燕,徐君,钱大玮,段金廒.黄连提取物与肠道菌群的相互作用研究[J].中草药,2018,49(09):2103-2107.
周欣,付志飞,谢燕,王晓明,李楠,张鹏.中药多糖对肠道菌群作用的研究进展[J].中成药,2019,41(03):623-627.
谭周进,吴海,刘富林,蔡莹,蔡光先,张华玲,曾奥.超微七味白术散对肠道微生物及酶活性的影响[J].生态学报,2012,32(21):6856-6863.
潘婷婷,张爱琴.养阴清肺汤对肺癌患者放疗后皮肤损伤和肠道菌群的影响[J].辽宁中医杂志,2023,50(01):97-100.DOI:10.13192/j.issn.1000-1719.2023.01.028.
谷禾健康
健康的肠道微生物群特点是氧气含量低，并且存在大型专性厌氧菌细菌群落，这些共生菌通过限制肠道病原体的扩张为宿主提供益处。
那么是什么导致肠道健康走下坡路，是什么原因引起肠道菌群失调，在科学界一直有2种观点：
■ 一种是“营养生态位假说”
大肠内多种微生物的共存要求群落中的每个成员，都能够比所有其他成员在少数有限资源条件下，能更快地生长。
■ 另外一种是“氧气假说”
氧气增加将中断或抑制厌氧菌群的生长繁殖，同时导致将赋予兼性厌氧菌甚至需氧菌生态选择优势，使它们变得更具竞争力并可能过度生长。相反，对氧气敏感并因其存在而受到伤害的专性厌氧菌将处于不利地位。
当我们有肠道炎症时会发生什么？
上皮细胞，即肠道内的细胞，开始发炎，它们开始将氧气泄漏到肠道中。当这种情况发生时，许多机会性病原体如大肠杆菌、沙门氏菌和肠球菌属（Enterococcus）等喜欢氧气的菌，可以在有氧条件下利用氧气作为电子受体代替其他代谢途径，从而获得更多的能量和生长优势。
在不同的慢性疾病中，常常观察到兼性厌氧菌的过度生长，这些微生物可以在氧气存在时使用它们，并且会“竞争”，消耗其他有益微生物所需的营养物质，包括一些对维持肠道屏障非常重要的产丁酸菌，如毛螺菌科、梭状芽孢杆菌、真杆菌属、罗氏菌属、普拉梭菌等，导致肠道菌群失衡，从而引起多种消化系统问题和慢性疾病。
人体需要氧气才能生存。几乎人体内的每个细胞都需要氧气。
然而地球上大部分微生物却不能很好地耐受氧气，例如肠道的大多数微生物细胞在缺氧的环境中才可以茁壮成长。在健康状态下，结肠是一个低氧环境。如果肠道状态受到干扰，比如使用抗生素，发炎，氧气泄漏到肠道中，它会加剧细菌失衡和炎症，从而开始肠道生态失调、细胞处理能量饥饿和炎症的恶性循环中。
本文我们将重点讨论氧气与肠道菌群失调之间的联系，并分享总结氧气对肠道治疗的潜在影响。
# 1
健康的人类结肠含有估计超过30万亿个细菌细胞，这些细菌很重要，可以分解复杂的碳水化合物，蛋白质等，产生重要的肠道代谢物（如短链脂肪酸）等。然而这些细菌中大部分只能在缺氧的环境中生长和繁殖，属于专性厌氧菌。
婴儿时期，低氧环境利于专性厌氧菌定植
在婴儿的“经典”定植模式中，第一步涉及兼性厌氧菌，例如大肠杆菌（Escherichia coli）和肠球菌（Enterococcus）。
兼性厌氧菌在胃肠道的定植发生在，出生后立即发生氧化还原电位 (简称Eh) 高或呈阳性的肠道环境中。兼性厌氧菌的增加导致可用氧的消耗，从而产生一个氧气减少的环境，有利于出生后几天内专性厌氧菌的到来。然后，与氧气浓度相关的 Eh 降低到一个低水平，类似健康成人的肠道那样。
氧化还原状态通过创造抑制竞争者和潜在肠道病原体的生理环境来参与抵抗肠道定植。未经处理的小鼠大肠中的 Eh 约为 -200 mV。用链霉素处理后，脂肪酸水平下降，氧化还原态变为 +200 mV，同时沙门氏菌数量增加。
健康成人的肠道内：大量专性厌氧菌
在健康成人中，胃肠道远端的特点是低氧张力，通常含有大量专性厌氧菌群落：
大部分胃肠道的细菌在体外很难或还没有被培养出来，部分原因是它们的厌氧或对氧气的敏感性，及时培养出来的也需要长时间和费力的技术。
在过去的几十年中，健康人肠道微生物群的组成已经通过独立于培养的技术进行了探索，并通过测序分析进一步描述，在大人群水平的微生物群中鉴定出超过 20个门。两个主要的门，厚壁菌门和拟杆菌门，占肠道细菌的 90%，主要是专性厌氧菌。
在较低的分类学水平上，一个个体通常存在多达一千种。在个体间变异中，个体间共享的物种少于 60 种。这些物种代表了核心肠道微生物群。
肠道核心菌属
人体肠道菌群中的核心菌属是指在不同人群中普遍存在、数量相对较高、对人体健康具有重要作用的菌属。
目前对于核心菌属的定义还没有统一标准，但一般认为核心菌属应该具备以下特征：
1. 在不同人群中普遍存在：核心菌属应该在不同人群中都能够被检测到，而不是仅存在于某些特定人群中。
2. 数量相对较高：核心菌属应该在肠道菌群中占据较高的比例，而不是仅占据极小的比例。
3. 对人体健康具有重要作用：核心菌属应该对人体健康具有重要作用，如参与食物消化、维持肠道屏障功能、调节免疫系统等。
谷禾健康基于庞大的60万人肠道菌群检测样本数据，给出了人体肠道菌群核心菌属的标准：
在90%人群检出，人群平均丰度1%以上的菌属为核心菌属（双歧杆菌和乳杆菌作为益生菌相对丰度低于1%但是重要性很高）。
核心菌属及有益菌累加占总肠道菌群比例低于60%就可能出现肠道菌群紊乱。
# 2
现在，“肠道菌群失调”通常是指肠道微生物群的状态改变，一般与疾病有关。在肠道生态失调期间观察到的最一致和最强大的生态模式可能是属于变形菌门的兼性厌氧细菌的扩张。
变形菌门是人类肠道中常见的五种主要细菌门之一。它包括多种属，包括埃希氏菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、螺杆菌属、弧菌属、耶尔森氏菌属、假单胞菌属、弯曲杆菌属和脱硫弧菌属，其中大多数被认为是机会性病原体。
关于变形菌门详见：
氧气的存在使变形菌门有了生存优势
在平衡的生态系统中，低丰度时无害的微生物，但当环境变得特别适合它们的生长时，它们会迅速扩散并引起问题。
导致变形杆菌快速扩张的一个环境因素是——氧气。大多数变形菌是兼性厌氧菌，这意味着它们可以在氧气存在的情况下生存和繁殖。这使它们在含氧环境中比有益的专性厌氧菌具有显着的竞争优势。
变形菌扩张的同时，产丁酸菌减少
值得注意的是，变形杆菌的扩张几乎总是伴随着产丁酸盐细菌丰度的减少。高变形菌和低产丁酸菌这种组合，是微生物群失调特征，并与许多慢性疾病有关，包括：炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌、憩室炎、组胺不耐受、2 型糖尿病、肥胖等。
这个特征还表明，存在潜在的上皮功能障碍，这个后面会讲到。
# 3
专性厌氧菌产生的一种代谢物是丁酸盐。丁酸盐是这些细菌在结肠中代谢膳食纤维时产生的短链脂肪酸之一。我们之前写过丁酸盐对健康的好处，包括它能够减轻神经炎症、预防结肠癌和帮助维持肠道屏障功能。
丁酸盐给结肠细胞提供能量，该过程耗氧量大，由此导致的低氧对维持肠道稳态很重要
在健康的肠道中，丁酸盐提供结肠细胞所需能量的大约 70%。这些结肠细胞排列在结肠上，形成肠道屏障。被结肠细胞摄取后，丁酸盐和其他短链脂肪酸通过β 氧化途径在线粒体中分解。该过程使用大量氧气。事实证明，这种结肠细胞耗氧量对于维持肠道稳态非常重要。
2015 年，科罗拉多大学研究小组证明，丁酸盐的肠道代谢是维持结肠“生理性缺氧”所必需的。通过一系列实验，他们证明了丁酸盐以及较小程度上的短链脂肪酸丙酸盐和乙酸盐会耗尽结肠细胞中的氧气水平。低氧导致缺氧诱导因子 (HIF)的蛋白质稳定，它在细胞中充当一种“氧传感器”。
氧气含量高低如何影响HIF？
当氧气水平低时，HIF 会促进有助于协调肠道屏障保护的基因的表达。如果氧气水平升高，HIF 将不再稳定，这些肠道保护基因将不再表达。
抗生素是否会影响缺氧，从而影响肠道屏障？
研究人员仅使用三天广谱抗生素后，丁酸盐水平急剧下降，肠道含氧量上升，上皮缺氧状态消失。氧气传感器 HIF 不再稳定，肠道保护基因不再表达，导致肠道屏障功能丧失。
这不仅仅是因为缺乏纤维（纤维是生产丁酸盐的基质），抗生素治疗小鼠的肠道菌群，完全丧失了从膳食可发酵纤维中产生丁酸盐或其他短链脂肪酸的能力。不过好在他们又发现，补充丁酸盐能够挽救“生理性缺氧”，修复肠道屏障功能。
# 1
上皮细胞是排列在肠道壁上的细胞，是宿主与微生物通讯的主要界面。
正常代谢过程，正反馈循环维持稳态
当肠道健康且处于体内平衡状态时，结肠细胞主要通过利用大量氧气的过程代谢丁酸等脂肪酸。由此导致的肠道粘膜缺氧有助于维持以专性厌氧菌为主的肠道微生物群。
这些专性厌氧菌反过来通过将纤维发酵成短链脂肪酸（如丁酸盐）来促进健康，短链脂肪酸被结肠上皮细胞吸收。这种正反馈循环可维持肠道健康状态。
异常：结肠细胞从其他途径获取能量带来的问题
然而，当干扰使结肠上皮细胞的代谢远离脂肪酸的 β 氧化时，系统就会崩溃。能量匮乏的结肠细胞必须寻找其他能量来源，最终从血液中提取葡萄糖并将其发酵成乳酸，这个过程不使用氧气。由此产生的炎症也会导致硝酸盐的产生增加。由于没有其他地方可去，氧气、乳酸盐和硝酸盐会“泄漏”到肠道粘膜中。
那么氧气泄露到肠道粘膜后会发生什么呢？
这种变化有利于变形杆菌门中的病原体茁壮成长。例如沙门氏菌、克雷伯氏菌、柠檬酸杆菌和大肠杆菌，它们可以耐受氧气并依靠乳酸和硝酸盐。
同时，结肠的氧合作用抑制了专性厌氧菌的生长，包括非常重要的产丁酸菌。换句话说，“结肠细胞的新陈代谢充当肠道微生物群的控制开关，调节群落在稳态和失调之间的转变。”
兼性厌氧菌：有氧也可以生长，包含许多肠道病原体，引发炎症
健康的结肠还可能含有少量兼性厌氧菌，它们能够在有氧或无氧环境中生长和繁殖。兼性厌氧菌包括许多肠道病原体。健康肠道的低氧浓度和丰富的专性厌氧菌都会抑制这些兼性厌氧菌的生长。
所以一般来说，兼性厌氧菌往往更容易发炎，所以它们往往会给肠道带来压力，引起炎症、结肠上皮细胞缺氧，肠道通透性增加，并且还会直接使肠道上皮细胞发炎，然后导致肠道产生更多的氧气。
病原菌破坏肠道菌群，继续扩张，形成恶性循环
因此，这些病原体几乎可以破坏肠道新陈代谢，为自己提供生存所需的底物，开始扩张，然后形成了一个恶性循环。兼性厌氧菌大多数都属于变形菌门，特别是肠杆菌科在这种氧气泄漏增加的情况下最常见，如在IBD中那样，潜在有害的变形菌，尤其是肠杆菌科的大量繁殖，也就是增强炎症反应。一些粘附侵入性大肠杆菌 (AIEC) 在 IBD 发病机制中发挥重要作用（关于IBD中肠道菌群变化与氧气相关在后面章节有详细介绍）。
这些观察结果表明变形杆菌的生态失调扩张是肠道菌群失调和上皮功能障碍的潜在诊断微生物特征。
# 2
抗生素介导的肠道微生物群破坏，会增加感染沙门氏菌引起的胃肠炎的风险，它会增加患者肠道携带沙门氏菌血清型的持续时间，并且偶尔会导致复发。
使用一种特殊的染色技术，有研究人员证明，抗生素治疗增加了结肠细胞的氧合作用并导致肠道粘膜缺氧的丧失（也就是说进去了些氧气）。这种缺氧丧失导致沙门氏菌和其他兼性厌氧菌在氧气驱动下扩张。
链霉素 -> 肠道菌群破坏 -> 兼性厌氧菌扩张
链霉素介导的小鼠肠道菌群破坏，与兼性厌氧肠杆菌科（例如共生大肠杆菌）或致病性肠沙门氏菌不受控制的扩张有关。
注：实验室特别选择了链霉素，因为它在消除梭状芽孢杆菌方面特别有效，这样他们就可以研究丁酸盐消耗对结肠代谢的影响。链霉素通常不用于人体口服；然而，已知许多其他广谱抗生素会影响产生丁酸盐的细菌，因此 1-2 周的其他抗生素疗程可能也会通过相同的机制促使氧气泄漏到肠道中。
链霉素治疗 -> 耗尽产短链脂肪酸菌 -> 短链脂肪酸降低
链霉素治疗，优先耗尽肠道相关微生物群落中属于梭状芽胞杆菌纲（Clostridia）的细菌。链霉素处理后恢复定植抗性的尝试表明，转移梭状芽胞杆菌（Clostridia）在防止小鼠肠道内共生大肠杆菌扩张方面最有效。
梭状芽胞杆菌是肠道相关微生物群落中短链脂肪酸的重要生产菌。链霉素治疗与大肠中短链脂肪酸浓度的显着降低有关。由于短链脂肪酸可在体外阻碍大肠杆菌或肠道沙门氏菌(S. enterica)的生长，因此有人提出短链脂肪酸这些代谢物的存在，通过代谢排斥限制了大肠中肠杆菌科的生长。
也有人认为，短链脂肪酸的代谢排斥不足以解释问题
然而，有的研究者认为，短链脂肪酸的代谢排除，无法解释共生肠杆菌科在健康个体中保持低丰度，因为过多的抑制物会导致它们被消除，而过少的抑制物会导致它们的扩张，直到另一种资源变得有限。将肠杆菌（Enterobactericeae）维持在恒定的低水平需要持续保持一种精确的抑制剂浓度，这与体内发生的短链脂肪酸浓度波动不相容。
一个更强大的抗定植概念框架：营养生态位假说
它提出大肠内多种微生物物种的共存，要求群落中的每个成员都能够比所有其他成员在少数有限资源上更快地生长。
为了解释抗生素治疗后肠杆菌科不受控制的扩张，营养生态位假说预测，抗生素介导的肠道微生物群破坏，增加了通常限制肠杆菌科生长的关键资源的可用性。
因此，要了解定殖抗性，揭示此类有限资源的特性，并阐明抗生素处理后它们的丰度升高的原因至关重要。
抗生素介导的肠道菌群消耗，增加了唾液酸和岩藻糖的可用性
肠道相关微生物群落中的糖分解细菌可以从复杂的碳水化合物中释放出这些糖分，并随后消耗它们。链霉素治疗提高了唾液酸和岩藻糖的可用性，这有助于链霉素治疗小鼠肠腔扩张。
链霉素处理后在小鼠盲肠粘膜中观察到的另一个变化是，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的合成增加，一种宿主酶，可催化l-精氨酸产生一氧化氮 (NO)。
源自一氧化氮的活性氮物种可以氧化单糖，例如半乳糖和葡萄糖，分别产生葡糖二酸和半乳糖二酸，这在链霉素处理的小鼠的生长过程中赋予大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌的管腔适应性优势。
总的来说，这些数据表明糖是肠道中的关键资源，但目前尚不清楚为什么肠杆菌科在这些有限资源上，比肠道微生物群的所有其他成员生长得更快。
最近的数据表明，肠杆菌科可以在可用碳源上生长得更快，因为抗生素介导的微生物群落破坏，通过改变宿主生理学提高了呼吸电子受体的可用性。
在这方面特别重要的一种微生物代谢物是短链脂肪酸丁酸盐。肠道微生物群通过乙酰辅酶 A 途径、戊二酸途径、4-氨基丁酸途径或赖氨酸途径产生丁酸，编码这些途径的大多数细菌都是梭状芽胞杆菌纲的成员。
丁酸盐是结肠细胞的重要能量来源。结肠的主要功能是通过吸收钠 (Na + )产生渗透梯度来吸收水分。Na +通过位于表面结肠细胞顶膜中的通道沿着电化学梯度扩散，然后被位于其基底外侧膜中的 Na +泵（Na + K + ATP 酶）主动挤出。
DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.09.022
表面结肠细胞激活 Na+ 所需的 ATP运输来自微生物群衍生的丁酸盐氧化成二氧化碳 (CO2)。这种新陈代谢消耗大量氧气，从而使表面结肠细胞缺氧，这对应于小于 7.6 mmHg（<1% 氧气）的氧分压 (pO2)。相比之下，含氧量正常的宿主组织的 pO2在 23 和 70 mmHg 之间（即含氧量在 3% 和 10% 之间）。
# 3
某些病原体也可能利用这种结肠细胞转换在肠道中获得竞争优势。如果你曾经因急性食物中毒而倒下，之后又出现肠道健康问题，这可以解释原因。
在前面中提到的某些沙门氏菌菌株（特别是肠沙门氏菌血清型鼠伤寒沙门氏菌，以下缩写为S. Tm）可以操纵宿主上皮细胞以促进肠道菌群失调。
S. Tm 是一种特别有毒的细菌，它会侵入宿主粘膜，引起严重的炎症。这种炎症导致产生丁酸盐的梭状芽胞杆菌耗尽，进一步增强了S. Tm 在肠道中增殖的能力。换句话说，这表明某些病原体可能会“破坏”肠道新陈代谢以增加自身健康，从而损害健康细菌。
值得注意的是，丁酸盐生产者的消耗似乎比抗生素治疗更缓慢，大约需要 1-3 周，但恢复速度也慢得多。感染后 4 周，梭菌的丰度仍比基线水平低两个半数量级。
由S. Tm 引起的炎症还导致活性氧和氮物质释放到肠道中，它们与单糖反应形成底物，选择性地喂养S. Tm 和肠杆菌科（变形杆菌门）内的其他微生物。
这不仅适用于S. Tm。在小鼠模型中证明，柠檬酸杆菌（Citrobacter）和空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni）感染也能够引起宿主肠道炎症并驱动肠杆菌科过度生长。
空肠弯曲杆菌详见：细菌大盘点（二） | 葡萄球菌、沙门氏菌、弯曲杆菌
总的来说，这表明肠道感染可能有助于结肠的氧合作用并促进肠道生态失调的长期状态。因此，清除现有感染可能是恢复肠道上皮细胞正常代谢和健康肠道微生物群的关键步骤。
DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.09.022
(A) 专性厌氧菌降解复合碳水化合物产生发酵产物，如甲酸盐和丁酸盐。成熟的结肠细胞通过将丁酸氧化成二氧化碳 (CO2 ) 来产生能量 (ATP)，这会导致粘膜表面缺氧。相反，位于隐窝中的未分化结肠细胞通过将葡萄糖发酵成乳酸来获取能量。
(B) 病原体C. rodentium ( Citrobacter ) 利用其毒力因子紧密附着在结肠细胞表面（AE 损伤）。树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞 (MΦ) 引起的宿主反应导致产生作用于结肠细胞和淋巴细胞（T 细胞和 ILC）的细胞因子（IL-6、IL-23 和 IL-1β），从而诱导合成嗜中性粒细胞趋化因子(CXCL1, 2) 和 IL-22，可激活上皮增殖。
过度的上皮增殖导致隐窝伸长和粘膜表面未分化的含氧量正常的结肠细胞的积累。由此产生的氧气扩散到肠腔的增加，使用cydAB基因驱动C. rodentium的有氧扩张，编码高亲和力细胞色素bd氧化酶。由fdoGHI基因编码的氧依赖性甲酸脱氢酶使病原体能够消耗微生物群衍生的甲酸。
右下角显示的色标表示原理图着色方案表示的氧浓度。
#4
到目前为止，我们已经看到两个例子，其中丁酸盐耗尽导致肠道氧合和生态失调。鉴于丁酸盐的第一大来源来自膳食纤维，从理论上讲，低纤维饮食很可能可以通过相同的机制促进变形菌的扩张。
如果膳食纤维摄入量低，丁酸盐和其他短链脂肪酸的产生水平将无法满足结肠细胞的能量需求。结肠细胞将转向厌氧葡萄糖代谢。无氧代谢会消耗更少的氧气，并导致更多的氧气泄漏到肠道中。
虽然这种机制中的所有步骤并没有像低纤维饮食对抗生素和肠道感染的影响那样有序地得到证明，但一些研究确实将低纤维摄入量与较高水平的变形杆菌联系起来：
那么低纤维生酮饮食是否也如此？
正如之前讨论的，酮体乙酰乙酸和 β-羟基丁酸可以补充丁酸作为肠道上皮细胞的燃料来源。因此，低纤维生酮饮食不太可能激活这种机制来驱动肠道菌群失调。事实上，酮可能有助于恢复上皮缺氧。
#5
有趣的是，所有这些肠道菌群失调的驱动因素，包括抗生素、肠道感染和低纤维加工饮食，都与肠道炎症有关。
肠道炎症
2007 年，在动物模型中证明，肠道炎症本身足以破坏肠道微生物群并促进肠杆菌科的过度生长。通过敲除 IL-10，无论是接触葡聚糖硫酸钠（一种破坏肠道屏障完整性的化学物质），还是严重的遗传易感性，都能够导致肠道菌群失调。
其他更温和的炎症因子也可以促进这些炎症细菌的扩张。2015的一项研究表明，给小鼠喂食羧甲基纤维素和聚山梨醇酯 80（加工食品中常用的两种乳化剂），12 周会降低微生物多样性并导致粘膜相关变形菌增加。同样，发现给小鼠喂食无热量甜味剂阿斯巴甜 8 周会导致肠杆菌科细菌增多。
关于食品添加剂与肠道菌群详见：
你的焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起的微生物群变化
心理压力
压力还会促进炎症和肠道菌群失调。研究报道了在慢性社会心理压力的小鼠模型中变形杆菌的扩张。
食物不耐受
未被识别的食物不耐受也可能导致肠道炎症、结肠细胞代谢改变和肠道生态失调，尽管需要更多的研究来证实这一点。
以上，我们已经回顾了一些可能导致肠道缺氧和导致肠道菌群失调的因素。
在患有 IBD 的患者中观察到微生态失调。反复观察表明专性厌氧菌（F. prausnitzii）减少，兼性厌氧菌（肠杆菌科）增加，甚至出现需氧菌。加上远端肠道的正常厌氧肠道生理学，这些观察结果支持了细菌群落变化的假设，该变化是由氧气增加引起的，从而改变了胃肠道中的 Eh。
F. prausnitzii对氧气极其敏感，但仍可以看到粘附在氧气从上皮细胞扩散的肠道粘膜上。为了解释这个悖论，2012有研究报道说F. prausnitzii可以在低氧环境下生长。他们表明F. prausnitzii 利用黄素和硫醇的细胞外电子穿梭将电子转移到氧气。然而，存在于健康人体肠道中 的黄素和硫醇是普拉梭菌在氧气存在下存活所必需的，而在IBD患者的受损组织中可能并非如此。
IBD 患者中的肠道微生态失调
doi: 10.1038/ismej.2013.80
肠道微生物在肠道中的氧依赖性变化
研究在小肠移植和回肠造口术后监测微生物成分，肠道细菌群落从专性厌氧菌转变为以兼性厌氧菌为主的群落，并且肠杆菌科增加，就像 IBD 患者的微生物群一样。
在回肠造口关闭后，假设它提供了氧气入口，转变被逆转，专性厌氧菌再次占主导地位。
这些研究作者提出，氧气是菌群从专性厌氧菌转变为兼性厌氧菌或需氧菌的原因。
虽然肠杆菌科增加，但在大多数患者中未观察到炎症。与 IBD 菌群失调形成鲜明对比的是，乳酸杆菌也大量繁殖，后者很少见乳酸菌增加的报道。研究表明，乳酸杆菌及其细胞壁成分具有抗炎特性，这表明调节或补充乳酸杆菌可能会限制 IBD 患者的炎症反应。
菌群失调与炎症和氧气增加相关
在 IBD 中，氧气浓度的增加可能是由于血液进入胃肠道引起的，这种情况在慢性炎症期间经常观察到，这会促使携带氧气的血红蛋白在肠道细菌所在的肠粘膜和内腔中释放。小鼠模型表明，炎症可能导致微生物群失调，并促进肠杆菌科的过度生长。
一项初步研究评估了克罗恩病中抗肿瘤坏死因子-α 抗体治疗对粪便微生物群的组成和活性的影响，并报告了Faecalibacterium的适度增加, 这表明阻断炎症反应可能会促进这些菌增加。
氧气条件的变化也可能是由于炎症反应本身，导致肠道组织氧化爆发，例如，通过中性粒细胞释放活性氧。有趣的是，活性氧可以与内源性腔内硫化合物反应，形成肠道沙门氏菌使用的呼吸电子受体血清型 Typhimurium（一种好氧物种和属于肠杆菌科的肠道病原体），赋予沙门氏菌相对于专性厌氧菌的竞争性肠道微生物群的生长优势。
“
——丁酸盐有助于恢复肠道菌群
第一步只是确保有基本的健康。我们可以讨论各种先进的肠道干预措施，但最基础的永远都是要从源头上开始，比如说健康的饮食、锻炼、睡眠和压力管理等方式，如果饮食等很糟糕，那么再多肠道治疗，先进的疗法改变肠道和健康状况都不会持久。所以这是第一步。
健康的饮食对于不同人有不同的定义
是的。我们并不完全知道对肠道微生物组最好的饮食是什么，而且并没有一种所谓对肠道微生物组最好的饮食。每个人的微生物组都不同，大家知道，有些人可能对生酮饮食反应非常好，而有些人可能对包含更多植物性食物的饮食效果更好。
建议大家可以从自己身上进行健康探索，比如某一阶段进行某种健康的饮食或生活方式，坚持一段时间后进行肠道菌群检测，配合自身感受，更多角度更细微层次地去了解自己的身体状况。
假如说肠道真的发炎了，做一个短期的低过敏性饮食（比如自身免疫方案）可能是有益的，去除一些更容易引起炎症的食物，至少在一段时间内促进康复。减少炎症将从根本上阻止导致菌群失调的氧气泄漏。
如果变形菌过多和氧气失调的情况发生怎么办？它的典型症状是什么？
通过我们多年研究发现这个可以以很多不同的方式表现出来。基本上这种高变形杆菌和低产丁酸盐的微生物特征存在于各种不同的疾病中：炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌，也可能是2型糖尿病、肥胖症、过敏以及牛皮癣等。
像这样情况的人通常倾向于腹泻或大便不成形？
不一定。在持续腹胀和胀气的患者身上看到了很多。这是看到的一个非常常见的问题，但它也可能因谷禾目前客户群体而有所偏差。
扩展阅读：“肚子像气球？”“好像怀孕？”——可能是腹胀惹的祸
建议补充丁酸盐可能会扭转这种生态失调状态？
是的，当然并不是单靠补充丁酸盐就一定能够解决这种生态失调。因此，本文概述了一些不同的因素，包括饮食和生活方式因素，以及可能有助于防止氧气泄漏到肠道并恢复体内平衡状态的补充因素，丁酸盐是其中的重要方式之一。
如果没有丁酸盐，氧气没有得到利用，就会溢出肠腔喂养病原体
基本上发生的氧气泄漏的部分原因是肠道内的上皮细胞缺乏能量。当极度缺乏能量时，如果它们没有丁酸盐，就不会代谢丁酸盐。所以从血液中提取葡萄糖，基本上发酵成乳酸，然后乳酸渗入肠道，除了通常通过丁酸代谢使用的氧气。所以实际上如没有丁酸盐存在，就意味着从血液流入上皮细胞的氧气没有得到利用。那就是它最终溢出到肠腔并喂养病原体的时候。
因此，从本质上讲，提供补充丁酸盐就是提供的是上皮细胞喜欢的能量。它们将使用更多的氧气作为丁酸代谢的一部分，并且基本上不需要进行厌氧葡萄糖发酵。这会产生乳酸，最终不会耗尽氧气，这意味着氧气和乳酸会渗入肠道，并喂养沙门氏菌、肠杆菌科和许多不同的变形菌。
抗生素治疗期间补充丁酸盐——雪中送碳
2019 年，在小鼠模型中证明，同时给予丁酸盐和抗生素可以减轻艰难梭菌引起的结肠炎。艰难梭菌是一种革兰氏阳性、形成孢子的细菌，是使用抗生素后肠道感染的常见原因。
在使用抗生素前一天开始补充丁酸盐，并在整个抗生素疗程和 5 天感染挑战期间持续使用。有趣的是，丁酸盐对艰难梭菌定植或毒素产生没有影响，但通过稳定 HIF-1 和增加肠道屏障的完整性，丁酸盐减少了肠道炎症和细菌穿过肠道屏障的运动。
研究人员继续测试另外两种提供丁酸盐的策略。在感染前后的三天内给予高剂量三丁酸甘油酯与丁酸盐具有同样的保护作用，就像在感染前服用抗生素后喂食高纤维饮食（含有高达25%的菊粉）一样。
显然，丁酸盐可以防止抗生素后病原体的扩张。但丁酸盐能否通过支持结肠细胞代谢来预防与抗生素相关的所有生态失调，这仍有待在对照研究中确定。
1
在分子生物学领域，过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 是一组核受体蛋白，作为转录因子调节基因的表达。PPAR 在调节细胞分化、发育和代谢（碳水化合物、脂质、蛋白质）以及肿瘤发生中起着重要作用。
PPAR-γ：一个具体的结肠细胞代谢“开关”
如果说前面一直在抽象地谈论导致肠道菌群失调的结肠细胞代谢“开关”，那么这里来个具体的。研究人员已经确定了一种特殊的基因 PPAR-γ，它似乎可以调节这种转换。PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体的缩写）是一组与 DNA 结合以直接影响基因表达的蛋白质。PPAR-γ 在许多细胞中表达，但在脂肪（脂肪）组织和结肠中表达最高。
健康肠道：
丁酸盐 ⇔ PPAR-γ：互相促进，正向循环
在健康的肠道中，丁酸盐不仅可以为结肠细胞提供能量，还可以增强 PPAR-γ 的激活。这起到了一个正反馈循环的作用：PPAR-γ 激活了增加丁酸盐和其他脂肪酸代谢的基因。这会降低上皮细胞和肠粘膜中的氧气浓度，从而抑制致病性变形菌的生长，并促进有益的、产生丁酸盐的细菌的生长。
失调肠道：没有足够丁酸盐→ 较低的 PPAR-γ 表达→ 致病菌生长
然而，在失调的肠道中，没有足够的丁酸盐或其他底物来激活 PPAR-γ。较低的 PPAR-γ 表达导致 Nos2 的表达增加，Nos2 是编码诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的基因，并且增加了硝酸盐释放到肠道中。这与厌氧糖酵解产生的乳酸和氧气一起促进了致病菌的生长。
PPAR-γ 激活对于维持肠道先天免疫也至关重要
2010 年发表在PNAS杂志上的一项研究通过一系列实验证明，PPAR-γ 有助于维持抗菌肽β-防御素的持续表达，后者调节结肠的微生物定植。缺乏 PPAR-γ 的小鼠表现出对白色念珠菌、脆弱拟杆菌、粪肠球菌和大肠杆菌的免疫防御缺陷。
分泌型 IgA 的产生也需要 PPAR-γ 。
IgA 详见：对抗病原菌，帮助共生菌定植的“重要开关”
2
多项研究表明，PPAR-γ 激活可能会预防或逆转与免疫激活相关的肠道菌群失调和组织损伤。例如，PPAR-γ 表达在炎症性肠病 (IBD) 中显着降低。
药物激活PPAR-γ ：罗格列酮（不适合长期使用）
罗格列酮是一种与 PPAR-γ 结合并增加其活性的药物，在动物模型中已被证明在急性给药时可预防生态失调并减轻结肠炎的症状。虽然这种药物有时仍被用作抗糖尿病药物，但它有一些不良副作用，不适合长期使用。尽管如此，它证明了该途径对肠道微生物群产生重大变化的能力。
药物激活PPAR-γ ：美沙拉嗪 （目前使用较多）
研究人员一直在寻找其他方法来刺激这一途径。另一种药物美沙拉嗪也可以激活 PPAR-γ，但程度适中。它在肠道中具有更多的局部作用，因此相对具有更少的全身副作用。这种药物现在被用作 IBD 的一线治疗药物。这种药物的抗炎作用是通过其上调 PPAR-γ 的能力介导的。此外，对照研究表明，美沙拉嗪处理可降低变形杆菌的丰度并增加粪杆菌和双歧杆菌的丰度。
药物激活PPAR-γ ：丹参素冰片酯（激活程度小，但仍然提供显著保护作用）
北京的一组研究人员还发现丹参素冰片酯(DBZ)是一种 PPAR-γ 激动剂，具有预防或逆转肠道菌群失调的潜力。DBZ 是传统中药复方丹参中天然存在的两种化合物的合成版本。与罗格列酮和其他经典噻唑烷二酮类药物相比，DBZ 被发现对 PPAR-γ 的激活程度更小，但仍然能够在小鼠饮食模型中提供显着的保护作用，防止肠道菌群失调、肠屏障功能障碍、胰岛素抵抗和体重增加-诱发肥胖。
丁酸盐补充剂也可能参与激活
丁酸盐补充剂也被证明可以改变人类的肠道生态系统。一项针对 49 名 IBD 患者的前瞻性、随机、安慰剂对照研究发现，每天 1800 毫克的丁酸盐不仅可以减轻炎症并改善生活质量，而且还会增加产丁酸菌的数量。
经过两个月的补充，患有克罗恩氏病的人的丁酸球菌和Subdoligranulum丰度增加，而患有溃疡性结肠炎的人的毛螺菌科则大量增加。虽然研究人员没有直接测量 PPAR-γ，但考虑到产丁酸菌和炎症标志物的丰度发生了如此巨大的变化，这一途径可能参与其中。
▼
总而言之，这是一个非常有趣的研究领域，在未来几年无疑会受到更多关注。
《科学》杂志上的评论中写道：“结肠细胞的代谢重编程以恢复上皮细胞缺氧，代表了一种有前途的新治疗方法，可以在广泛的人类疾病中重新平衡结肠微生物群”。
换句话说，如果能够靶向结肠细胞的新陈代谢，我们就可以恢复肠道中的低氧环境，并有可能逆转肠道微生态失调。
谷禾也正积极开展研究合作，以确定丁酸盐和其他 PPAR-γ 激动剂是否可以预防抗生素引起的各种菌群失调。
3
以下是可能增加肠道 PPAR-γ 活性以支持肠道缺氧的干预措施的总结。可能有助于解决对其他治疗没有反应的肠道菌群失调疑难病例，尤其是那些以高变形杆菌和低丰度产丁酸菌为特征的肠道菌群失调。
首先应该关注的地方依然是日常能做到的，比如说健康的饮食，定期锻炼，充足的睡眠、阳光和健康的社交互动。
其他疗法包括：
美沙拉嗪 (5-ASA)：该药物通常用作 IBD 的一线治疗药物。它的抗炎作用已被证明是通过其上调 PPAR-γ 的能力介导的。
丹参素冰片酯(DBZ)：这种化合物来源于丹参酚和冰片，存在于中药复方丹参中。它上调 PPAR-γ，并已证明具有减轻微生态失调的潜力。注意：草药的来源和剂量应谨慎，最好是在草药方面经验丰富的医生的指导下。
丁酸盐：一种短链脂肪酸和 PPAR-γ 的有效刺激剂。即使是低浓度的丁酸盐也能将 PPAR-γ 蛋白表达增加 7 倍。
酮类： β-羟基丁酸和乙酰乙酸会激活肠上皮细胞中的 PPAR-γ，就像丁酸一样。生酮饮食已被证明可以在许多组织中上调 PPAR-γ，还可以为 β 氧化和上皮能量产生提供底物。希望能有更多支持这方面的研究。
禁食/热量限制：一项研究发现，在热量限制期间，交感神经系统激活需要肠道 PPAR-γ。然而，禁食或热量限制在多大程度上在肠道中诱导该通路仍不清楚。
运动：一个研究小组发现，在结肠炎模型和饮食诱导的肥胖模型中，自愿运动对肠道的保护作用是由运动增加肠道内源性糖皮质激素和上调 PPAR-γ 的能力介导的。
压力管理：压力会降低肠道中 PPAR-γ 的表达。
大麻素：大麻二酚 (CBD) 降低了溃疡性结肠炎患者直肠活检中的 iNOS 活性，这种作用是通过激活 PPAR-γ 介导的。
萝卜硫素：2008 年发现这种来自十字花科蔬菜的植物化学物质通过激活 PPAR-γ 增强先天免疫成分。
姜黄素：一项研究发现姜黄素通过激活 PPAR-γ 抑制小鼠化学诱导的结肠炎。达到这些效果所需的口服剂量尚不清楚。
其他草药：洋甘菊、当归、水飞蓟素、甘草根和柠檬香脂都是 PPAR-γ 的部分激活剂。
脂肪酸：共轭亚油酸 (CLA) 和 omega-3 脂肪酸 (DHA) 均可增强 PPAR-γ 的表达。
益生菌：对结肠细胞的体外研究表明，布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii）具有增加 PPAR-γ 表达的能力。
益生元：对结肠细胞的体外研究表明，低聚糖 alpha3-唾液酸乳糖和 FOS 的抗炎作用是通过它们诱导 PPAR-γ 的能力介导的。
维生素 A：视黄酸是维生素 A 的一种形式，是 PPAR-γ 的激活和功能所必需的。维生素 A也称为“抗感染素”。
注：本账号内容仅作交流参考，不应将以上信息视为医疗建议。采取干预措施前请咨询医生，了解治疗是否适合。
主要参考文献
Bradley PH, Pollard KS. Proteobacteria explain significant functional variability in the human gut microbiome. Microbiome. 2017 Mar 23;5(1):36. doi: 10.1186/s40168-017-0244-z. PMID: 28330508; PMCID: PMC5363007.
Lucy Mailing. The oxygen-gut dysbiosis connection(What causes gut health to go downhill, and how to break the cycle of gut inflammation, dysbiosis, and epithelial energy starvation). 2019,11.14, lucymailing.
Rigottier-Gois L. Dysbiosis in inflammatory bowel diseases: the oxygen hypothesis. ISME J. 2013 Jul;7(7):1256-61. doi: 10.1038/ismej.2013.80. Epub 2013 May 16. PMID: 23677008; PMCID: PMC3695303.
Henson MA, Phalak P. Microbiota dysbiosis in inflammatory bowel diseases: in silico investigation of the oxygen hypothesis. BMC Syst Biol. 2017 Dec 28;11(1):145. doi: 10.1186/s12918-017-0522-1. PMID: 29282051; PMCID: PMC5745886.
Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chávez F, Tiffany CR, Cevallos SA, Lokken KL, Torres TP, Byndloss AJ, Faber F, Gao Y, Litvak Y, Lopez CA, Xu G, Napoli E, Giulivi C, Tsolis RM, Revzin A, Lebrilla CB, Bäumler AJ. Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion. Science. 2017 Aug 11;357(6351):570-575. doi: 10.1126/science.aam9949. PMID: 28798125; PMCID: PMC5642957.
Roudsari NM, Lashgari NA, Zandi N, Pazoki B, Momtaz S, Sahebkar A, Abdolghaffari AH. PPARγ: A turning point for irritable bowel syndrome treatment. Life Sci. 2020 Sep 15;257:118103. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118103. Epub 2020 Jul 15. PMID: 32681913.
What Is Dysbiosis? Written by WebMD Editorial Contributors. Medically Reviewed by Dan Brennan, MD on December 06, 2022
Yajie Wang, Yue Chen, Xiaoyu Zhang, Yangpeng Lu, Haixia Chen, New insights in intestinal oxidative stress damage and the health intervention effects of nutrients: A review, Journal of Functional Foods,2020. Volume 75,104248,
Shelton CD, Byndloss MX. Gut Epithelial Metabolism as a Key Driver of Intestinal Dysbiosis Associated with Noncommunicable Diseases. Infect Immun. 2020 Jun 22;88(7):e00939-19. doi: 10.1128/IAI.00939-19. PMID: 32122941; PMCID: PMC7309626.
谷禾健康
消化是人体生命活动的重要组成部分，分解食物提供能量、促进生长发育、参与免疫功能，然而越来越多的人出现了消化不良。
★ 消化不良在人群中很常见
消化不良在全球范围内都是一种常见的疾病，其发病率在不同地区和人群中有所不同。在中国，消化不良的发病率较高，尤其是城市人群中更为常见。据统计，中国城市居民中消化不良的发病率约为20%-30%。
消化不良主要分为器质性消化不良和功能性消化不良（本文主要讲述功能性消化不良）。功能性消化不良其广义上是一种胃肠道多种症状的综合征，主要包括上腹痛或灼热感，餐后饱胀感及早期饱腹感。
随着对功能性消化不良了解的深入，目前研究发现，消化不良病理生理与脑–肠–微生物群轴紊乱、内脏高敏感性、局部低度炎症、胃肠道感染等因素相关。
肠道菌群可以帮助人体消化吸收，同时还可以合成一些对人体有益的物质，在消化过程中扮演着重要角色。肠道菌群作为新的研究切入点，将有助于探索新的改善功能性消化不良的方法。
在了解消化不良前，我们先来看看人体消化的生理过程：
膳食摄入的消化反应
Livovsky DM,et al.Nutrients.2020
在禁食期间，胃肠道会进行周期性的运动，这种运动被称为迁移运动复合体（MMCs）。迁移运动复合体的功能是将残留物从小肠推进到结肠，以便在新的食物进入之前清空肠道。迁移运动复合体包括静止期和强烈的运动和分泌活动期之间的交替，这种刻板模式有助于保持肠道的健康和功能正常。
在进食开始之前，消化系统已经开始做准备工作，例如，预期即将进食的膳食会刺激唾液和胃液的分泌。当食物进入口腔并被吞咽后，消化系统会进入消化间期运动模式。
食物进入胃后，胃壁会收缩并几乎塌陷，这种主动放松被称为胃适应。固体颗粒通过蠕动活动激活胃窦，启动研磨过程，将食物转化为食糜。
餐后阶段胃会逐渐重新收缩，将食糜推入小肠。胃和小肠的活动会适应消化过程的要求，从口腔开始并延伸到末端回肠，食物被消化并随后被吸收。未被吸收的残留物最终到达结肠，成为肠道微生物群的底物，这些微生物会影响宿主的生理和消化功能。
因此，消化系统的正常活动对于人体的健康和营养摄入非常重要。如果消化系统不正常，可能会导致消化问题和其他健康问题。
消化不良是一种常见的临床症状，主要分为器质性消化不良和功能性消化不良。
器质性消化不良是指由某种器官疾病引起的消化不良。一般通过检查，可以明确诊断是由某个器官的病变引起的消化不良症状，例如肝病、胆道疾病、胰腺疾病、糖尿病等。
✦疾病影响消化
这些疾病会影响到消化道内部的消化酶分泌、肠道蠕动、食物吸收等消化过程，导致消化不良症状的出现，如腹胀、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胃痛等。
功能性消化不良是最常见的消化系统疾病，大部分消化不良患者都是属于功能性消化不良。功能性消化不良没有明显的器质性病变，但出现了消化不良症状。
由于功能性消化不良患者病情的反复性与迁延不愈，其生活质量明显降低，同时，所带来的社会医疗成本的增加和生产力的下降也不容忽视。
▸ 发病率
在全球范围内，功能性消化不良女性发病率普遍高于男性。不同地区功能性消化不良的患病率也存在明显差异 ：西方国家总体较高，约为10%~40%，亚洲国家较低约为5%~30%。
▸高发人群
•饮食不规律的人群：饮食不规律、暴饮暴食、偏食等不良饮食习惯容易导致消化不良。
•长期服用药物的人群：长期服用某些药物，如抗生素、非甾体抗炎药等，可能破坏肠道菌群平衡，导致消化不良。
•精神压力大的人群：精神压力大、情绪波动较大的人群容易出现消化不良症状。
•高龄人群：随着年龄的增长，人体消化功能逐渐下降，高龄人群容易出现消化不良症状。
•婴幼儿：婴幼儿是消化不良的高发人群之一。由于婴幼儿的消化系统尚未完全发育成熟，消化酶的分泌不足，肠道菌群的构成不稳定等因素，使得婴幼儿容易出现消化不良的症状。
▸ 诊断标准与症状
功能性消化不良的诊断标准：
•餐后饱胀感：即在正常量的膳食后感到不舒服；
•早饱：进食后不久即有饱感，以致摄入食物明显减少，无法完成正常量的膳食；
•上腹疼痛或灼痛：上腹胀多发生于餐后，或呈持续性进餐后加重。
注：满足以上一项或多项，并且没有可以解释这些症状的任何结构性疾病（包括上消化道内窥镜检查）的证据；则可以判断为功能性消化不良
根据主要临床症状可大致分为上腹痛综合征和餐后不适综合征两种亚型。
✦持续时间长，并伴有精神症状
在病程中症状也可发生变化，起病多缓慢，经年累月，持续性或反复发作，不少患者有饮食，精神等症状。
早饱和上腹胀常伴有嗳气。恶心、呕吐并不常见，往往发生在胃排空明显延迟的患者，呕吐多为当餐胃内容物。
不少患者同时伴有失眠、焦虑、抑郁、头痛、注意力不集中等精神症状。这些症状在部分患者中与“恐癌”心理有关。
▸ 功能性消化不良和其他胃肠道疾病的关系
伴有肠易激综合征
许多功能性消化不良患者报告伴有肠易激综合征症状，并且这两种症状经常一同出现在更严重的患者中。
注：虽然这两种情况或多或少都与特定的胃肠道症状有关，但没有结构或生化异常可以解释这些症状。
胰腺功能异常
少数但一定人群的功能性消化不良患者存在胰酶异常或胰腺外分泌功能障碍。胰酶异常和胰腺外分泌功能障碍是否直接影响功能性消化不良症状尚不清楚。
肝脏疾病与消化不良直接存在关联
肝脏疾病如肝硬化、肝炎等也可能导致功能性消化不良症状，如腹胀、食欲不振等。这些疾病可能会影响肠道菌群的平衡，导致消化不良。
功能性消化不良的发病机制尚未完全阐明，可能与胃肠运动异常、内脏超敏反应、肠道菌群紊乱、病原微生物感染、遗传因素、社会心理和神经因素、环境因素等多方面调控异常有关。
需要注意的是，肠道菌群数量和紊乱是功能性消化不良的重要病因之一，将在下文中重点讲述。
➤ 1
√功能性消化不良患者胃排空受损
功能性消化不良的发病机制涉及胃调节、胃排空和十二指肠运动的紊乱。
胃排空——食物由胃排入十二指肠的过程称为胃排空。
一项随机、双盲对照研究发现，功能性消化不良患者的症状与胃调节受损之间存在密切关系 。几份报告表明，一些功能性消化不良患者胃排空受损，一项荟萃分析表明，几乎35%的功能性消化不良患者胃排空明显延迟。
√内脏高敏感性影响功能性消化不良
内脏高敏感性是导致功能性消化不良发展的关键病理生理机制。内脏超敏反应可以通过对肠道机械化学刺激的感知增加，这通常表现为疼痛和灼痛感加重。
辣椒素受体（Trpv1）的激活由神经生长因子 (NGF)、热刺激、辣椒素、前列腺素、酸性pH值和炎症介质触发，进一步释放加剧内脏痛觉的神经肽。
那么一般哪些因素会引起或导致人体胃排空受损或内脏高敏感性，常见的原因如下：
1.神经调节失衡：人体内部的神经系统对内脏的感知和调节非常重要。如果神经系统出现失衡，会导致内脏高敏感性，从而引起胃排空受损以及消化不良等症状。
2.饮食不当：食物的种类、质量和摄入量都可能影响胃排空。比如，吃得太快、咀嚼不充分、进食过多或者过少都会导致胃排空受损。
饮食中过多的刺激性食物（如辛辣、油腻的食物）或者过多的咖啡因、酒精等刺激物质，都可能刺激内脏，导致内脏高敏感性。
3.精神压力：长期的精神紧张、焦虑、抑郁等情绪问题，也会影响人体内部神经系统的平衡，进而导致胃排空受损或内脏高敏感性。
4.慢性疾病：一些慢性疾病，如炎症性肠病、胃溃疡等，也会引起胃排空受损以及内脏高敏感性，从而导致消化不良等症状。
5.长期用药：某些药物，如非甾体类抗炎药、抗生素等，长期使用也可能导致内脏高敏感性。
➤ 2
社会心理因素会导致功能性消化不良症状。
√心理对功能性消化不良具有重要影响
一项针对瑞典人群的研究表明，在10年的随访后，焦虑会使患功能性消化不良的风险增加近8倍。在日本，儿童时期的被虐待与功能性消化不良和功能性消化不良症状的严重程度有关。
此外，病理生理学研究表明，社会心理因素和精神障碍可能通过调节大脑中的信号处理在功能性消化不良中发挥作用以及应激激素对痛觉的影响。
社会心理因素和应激激素也会影响胃肠道的其他方面，例如运动、免疫系统激活、渗透性和微生物群。
√功能性消化不良对精神疾病也有反作用
多项研究强调，与健康人相比，功能性消化不良患者的焦虑和抑郁患病率显著增加。这些观察结果表明，精神疾病在功能性消化不良的发病机制中起着重要作用。
另一方面，由于低度肠道炎症中的细胞因子反应，功能性消化不良症状被认为会诱发焦虑或抑郁，这在功能性消化不良患者心理困扰的发展中起着重要作用。
➤ 3
家族史和遗传多态性可能与功能性消化不良相关。许多研究报告了功能性消化不良风险与遗传多态性之间的关联。
遗传多态性是在同一群体中，某个基因座上存在两个或两个以上的等位基因，且等位基因的频率大于0.01的现象。
GNB3 825C>T、SCL6A4 5HTTLPR、CCK-1R 779T>C等基因多态性被认为与功能性消化不良相关。最近的一项荟萃分析发现，GNB3 825C>T中的次要等位基因 (T) 与上腹疼痛综合征亚型的易感性增加有关。
➤ 4
运动不足、睡眠障碍、高脂肪摄入和饮食不规律等生活方式因素与功能性消化不良的病理生理学有关。
√不健康生活方式导致功能性消化不良发病率高
研究发现，睡眠障碍和运动不足与功能性消化不良相关；脂肪摄入过多会加重功能性消化不良的临床症状，不规律的饮食模式也与功能性消化不良相关。
➤ 5
研究表明，沙门氏菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、蓝氏贾第鞭毛虫和诺如病毒等病原微生物导致的急性肠胃炎均与功能性消化不良症状有关。
其机制可能与导致胃肠道Cajal间质细胞（ICC）和肌间神经节受损有关，其发生率在功能性消化不良患者约为10%。
√病因微生物感染会加重消化不良症状
最近的一项荟萃分析证实，根除病原体后症状改善比未治疗的对照组效果更好。在持续时间超过4-12周且内镜检查已排除器质性原因的消化不良患者中，成功根除幽门螺杆菌可使症状缓解率提高10%至15%（或至少症状改善）。
➤ 6
来自动物和临床研究的证据表明，肠道菌群在功能性消化不良中起着重要的作用，影响许多致病机制，包括胃肠动力受损、内脏敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和肠脑轴功能改变等。
在人体中，微生物（包括细菌、古细菌、病毒和真菌）的数量远远超过宿主细胞的数量。
微生物组在调节生理功能（包括胃肠运动功能、上皮屏障保护以及肠道和中枢神经系统之间的相互作用）中发挥着重要作用。然而，微生物失调在功能性消化不良患者中非常常见。
•普雷沃氏菌丰度降低
一项研究将功能性消化不良患者的胃液成分与健康对照组进行了比较，报告称与对照组相比，功能性消化不良中普雷沃氏菌属（Prevotella）的频率显著降低。
这种生态失调的原因可能是胃排空延迟，这可能会改变胃的酸度、粘液稠度和部分氧合作用，从而改变胃的细菌定植。
扩展阅读：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella
•拟杆菌与变形菌比例增加
功能性消化不良患者胃液的微生物群显示拟杆菌与变形菌的比例增加，而未检测到酸杆菌（Acidobacteria）。然而，健康人的胃液中含有酸杆菌，并且拟杆菌与变形菌的比例较低。
•细菌代谢物分泌出现异常
与对照组相比，功能性消化不良患者的胆汁酸阳性胃液样本比例增加更多。由于胆汁酸从十二指肠反流到胃中，生理上发生在胃运动期间，功能性消化不良患者可能会出现胃动力障碍。
物种丰富度的增加表明胃液微生物群的数量和多样性足以使细菌的代谢物和成分影响胃。因此，可能表明肠道的有毒细菌细胞成分，如脂多糖，刺激白细胞产生促炎细胞因子，引发胃部炎症，从而增加粘膜通透性，这可能导致胃肠神经系统功能障碍。
由于脂多糖和胆汁酸会增加粘膜的通透性，因此患者的炎症可能是由含有此类潜在毒性物质的液体回流引起的。
当比较功能性消化不良患者和健康对照组的上消化道微生物组时，功能性消化不良组口腔、食道、胃和十二指肠中的链球菌（Streptococcus）水平较高。
链球菌丰度与上消化道不适呈正相关，表明链球菌与功能性消化不良患者的胃肠道症状之间存在联系。此外，功能性消化不良组表现出更高水平的厚壁菌门。
• 厚壁菌、变形菌丰度增加
根据这些发现，在一项比较功能性消化不良患者和健康受试者十二指肠粘膜微生物群的不同研究中，十二指肠粘膜中最普遍菌属中也有链球菌。
此外，通过分析功能性消化不良和肝郁脾虚综合征大鼠的粪便样本的微生物组成，与对照组相比，该模型中厚壁菌门、变形菌门（Proteobacteria）和蓝藻门（Cyanobacteria）的水平升高，而拟杆菌门的丰度较低。
上述研究表明，功能性消化不良中的微生物改变并不局限于胃肠道中的一个部位，突出了稳态失衡在这些疾病的发病机制中的潜在重要性。
小肠细菌过度生长 (SIFO) 的定义是小肠中存在过量的细菌，并且与胃肠道症状有关。
最近的研究分析了功能性消化不良患者十二指肠的细菌属水平。
链球菌相对丰度增加
澳大利亚的一项研究报道，与对照组相比，功能性消化不良患者的链球菌（Streptococcus）相对丰度增加，尽管不显著（这可能是因为样本量小），并且链球菌的丰度与厌氧属普雷沃氏菌、韦荣球菌（Veillonella）和放线菌（Actinomyces）的丰度之间存在负相关，这些菌群功能性消化不良患者中显著减少。
β多样性发生显著变化
此外，报告的十二指肠的β多样性在患者和对照组之间存在显著差异，而α多样性保持不变，表明该疾病可能涉及更复杂的微生物群结构变化，而不是仅特定属的相对丰度变化。
奈瑟菌和卟啉单胞菌丰度降低
最近的一项研究表明，在使用质子泵抑制剂（PPI）治疗之前，功能性消化不良患者和对照组的十二指肠粘膜奈瑟菌（Neisseria）和卟啉单胞菌（Porphyromonas）丰度降低，但微生物负荷没有差异。
总体而言，研究证实功能性消化不良患者中确实发生了微生物数量和多样性方面的明显变化。
功能性消化不良患者的微生物变化
Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022
谷禾还检测了一些功能性消化不良人群的肠道菌群，虽然个体直接存在一定差异，但是共同之处是菌群紊乱，核心菌异常较多，多项病原菌超标。
案例一
基本信息和病症：
1岁3个月，食物过敏，厌食，功能性消化不良，生长发育不良
菌群构成：
重要菌群情况：
注：高亮部分是异常菌属。
总结：菌群失衡，核心菌属异常较多，普雷沃氏菌属（Prevotella）缺乏，多种致病菌超标。
案例二
基本信息和病症：
43岁，每天大便不成形；容易急性肠胃炎；消化不良
菌群构成：
重要菌群情况：
<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
总结：菌群失衡，菌群多样性低，核心菌属大量异常，致病菌和病原菌多项超标。
功能性消化不良是一种复杂的多因素导致的功能性胃肠疾病，目前其确切的发病机制尚不明确。
★ 肠道菌群在功能性消化不良中起重要作用
多个研究表明，肠道菌群紊乱在功能性消化不良的发生发展起着重要作用，是功能性消化不良的重要发病机制。影响包括胃肠动力受损、内脏高敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和中枢神经系统疾病。
肠道微生物群参与功能性消化不良发病机制
Tziatzios G,et al.Microorganisms.2020
胃肠运动异常是功能性消化不良的基本病理机制，包括胃排空延迟、胃容受性舒张受损及消化期间移行性复合运动（MMC）III期异常。
✦外来菌的增殖抑制胃肠道蠕动
消化期胃和小肠移行性复合运动可将胃肠内容物和致病菌机械性地迁移向远端肠道，而功能性消化不良患者经常出现非传播性和逆传性活动，这可能诱导或加重近端小肠细菌随反流十二指肠液迁移到胃。
而胃排空延迟又导致反流菌能较长时间保留在胃和十二指肠中，引起菌群分布失调的同时，外来菌的增殖可产生内毒素脂多糖刺激免疫应答，进而，抑制胃肠道蠕动，加重功能性消化不良症状。
✦细菌代谢物是胃肠动力的重要来源
短链脂肪酸是肠道共生菌发酵膳食纤维代谢物，除了作为胃肠动力的重要能量来源，也可直接激活肠神经系统以调控肠内分泌细胞合成和分泌某些胃肠激素，如肠激素肽、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽等，进而调节胃肠道动力及胃排空。然而在代谢组学研究中发现功能性消化不良大鼠存在短链脂肪酸水平显著降低。
更准确地说，细菌产生的短链脂肪酸不仅调节功能性消化不良中十二指肠碳酸氢盐的分泌，同时它们在十二指肠的快速吸收也可能影响管腔细菌定植抑制。
5-羟色胺影响胃肠道动力
相关研究证实肠道微生物群在调节5-羟色胺（5-HT）合成中起着关键作用，而5-羟色胺水平是影响胃肠道动力的重要因素之一。
大肠杆菌产生的脂多糖延迟胃排空
此外，已发现大肠杆菌（Escherichia coli）产生的细菌脂多糖会导致胃排空显著延迟 ，而双歧杆菌当用作益生菌使用时时可显著增强小肠蠕动。
由上述研究可知，胃肠动力异常可能诱发菌群失调，而菌群失调可反过来进步一步影响胃肠动力，介导功能性消化不良发生发展，但菌群失调与功能性消化不良的因果关系仍需更深入的研究加以验证。
✦心理因素和肠道炎症相互影响
功能性消化不良患者处于十二指肠低度炎症状态。这种慢性低级别的炎症反应会引起疼痛和敏感性。
此外，焦虑或抑郁等心理学因素似乎与慢性炎症反应相互影响，心理压力和由此产生的皮质醇释放激素分泌也会增加十二指肠的局部炎症和全身炎症反应。
✦炎症状态下肠屏障功能发生改变
多项研究报道了功能性消化不良患者肠道中免疫细胞（如肥大细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）数量的增加。
十二指肠活检切片中嗜酸性粒细胞增多
Hari S,et al.Front Allergy.2022
活化的肥大细胞释放细胞因子、组胺、前列腺素和类胰蛋白酶，它们与肠屏障功能障碍和伤害感受通路的改变有关。
嗜酸性粒细胞影响肠道通透性
在生理条件下，十二指肠屏障由粘液层、上皮和下面的固有层组成。在功能性消化不良中，屏障的功能障碍体现为粘膜完整性丧失和通透性增加。
此外，功能性消化不良中嗜酸性粒细胞的募集和激活也发生，这可能使组织损伤和屏障功能障碍持续存在。
正常与功能性消化不良的屏障功能对比
Hari S,et al.Front Allergy.2022
✦肠道菌群也会破坏肠道通透性
肠腔黏膜表面是毒性和免疫原性颗粒面对黏膜相关免疫系统的第一道屏障。肠道微生物菌群失调在功能性消化不良中非常常见。
有害菌破坏紧密连接增加肠道通透性
有研究表明，霍乱弧菌（V.cholera）、艰难梭菌（Clostridium difficile）和产毒素的大肠杆菌的各种菌株已显示可通过直接破坏紧密连接（TJ）、毒素或蛋白酶的产生以及炎症级联反应的活化来增强肠道通透性。
益生菌可以促进屏障完整性
相反，肠道益生菌可以通过增加闭合蛋白、紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来促进屏障完整性。
另外，肠道菌群的某些代谢产物也能够破坏肠道通透性，例如，细菌细胞壁脂多糖易位可以诱导免疫反应和炎症反应，加剧肠道屏障损害并进一步增加肠道的通透性。
扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？
除了影响黏膜屏障功能，微生物群也参与调节免疫系统的发育和功能，在先天免疫系统中起关键作用。
✦肠道菌群调节肠上皮免疫功能
研究发现，肠道微生物区系通过激活肠上皮细胞的模式识别受体和内质网应微信号促进免疫系统的发育，从而促进肠上皮细胞的增殖、抗菌肽和黏液的产生，调节与免疫功能相关细胞因子的分泌，如白细胞介素1β、白细胞介素18和白细胞介素25。
✦微生物代谢物也可促进免疫反应
肠道微生物群及其代谢物还通过Toll样受体（TLRs-TLR2、TLR4）干扰信号，并促进促炎细胞因子的产生和免疫反应。
此外，它们的代谢物也可能具有炎症特性或对T细胞分化产生直接影响。
小结
综上所述，肠道菌群失调在影响黏膜生物屏障的同时，可能也导致黏膜机械屏障、化学屏障及免疫屏障等多种屏障功能低下，并可能介导黏膜低度炎症和内脏高敏性的发生。
生物失调的影响
Kim SH.Korean J Gastroenterol.2022
脑-肠轴是连接胃肠道和中枢神经系统的传导通路，包括中枢神经系统、脑和脊髓、自主神经系统、肠神经系统和下丘脑垂体肾上腺轴。
肠道菌群与脑-肠轴存在双向交互作用：
肠道菌群通过神经、内分泌、免疫等至少三种途径与中枢神经系统相通；中枢神经系统调节肠道的运动、分泌及肠道黏膜通透性来影响肠道菌群，或通过肠腔分泌的激素直接调节菌群的基因表达而影响肠道菌群的组成和功能。
Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022
肠道菌群通过肠-脑轴影响5-羟色胺、脑源性神经营养生长因子（BNDF）等神经递质的合成、释放和下丘脑-垂体-肾上腺轴的发育，调节中枢神经系统的发育、功能和行为，影响焦虑、抑郁样情绪障碍和应激反应。
✦功能性消化不良患者伴有精神症状
功能性消化不良属于典型的身心疾病，常有焦虑、抑郁的表现。一项为期12年的前瞻性研究也说明功能性消化不良患者中有1/2～2/3先出现焦虑再有胃肠道症状，提示了功能性消化不良的中枢发病机制。
功能性消化不良患者的中枢神经系统改变
功能性神经影像学，如功能核磁共振，使我们能直接观察到中枢神经系统的改变，证明其与功能性消化不良症状的相关性。
结果显示功能性消化不良患者额叶皮层、感觉皮层、脑岛、前扣带皮层、丘脑、海马体和杏仁核的改变，与功能性消化不良内脏超敏反应、消化不良症状、生活质量及焦虑和抑郁有关。
精神心理应激影响内脏高敏感性
有研究认为功能性消化不良患者在精神心理应激的情况下可通过刺激中枢神经系统的情感活动系统参与患者内脏高敏感性的形成，从而对胃肠道产生影响。
因此，研究人员推测肠道菌群通过脑-肠轴对中枢神经系统的调节，导致消化不良伴焦虑抑郁的发生发展。
✦肠道菌群对肠脑轴具有重要作用
随着研究不断深入，越来越多证据证实肠道菌群与脑-肠-菌群轴功能密切相关。
菌群代谢物影响中枢神经系统信号
一方面，肠道微生物能通过合成和释放短链脂肪酸、次级胆汁酸和色氨酸等代谢物，与肠内分泌细胞，自下而上影响激活内源性中枢神经系统信号机制。
此外，肠道菌群失调会增加脂多糖的产生和分泌，而脂多糖不仅是影响中枢神经系统功能的一个强有力的因素，还会促进其他炎症因子的产生，如肿瘤坏死因子﹣α、白细胞介素﹣1β等，以上炎症因子可影响中枢神经系统的功能， 紊乱神经肽的合成和分泌。
激活肠神经系统信号
另一方面，肠道微生物也可独立完成或促进某些神经活性物质的合成和分泌，如5-羟色胺、γ－氨基丁酸、去甲肾上腺素、多巴胺等，这些小分子物质能通过与肠内分泌细胞相互作用，激活肠神经系统信号机制。
上述研究表明，肠道菌群失调可能诱导脑-肠-微生物群轴功能紊乱，其机制涉及神经、免疫和内分泌信号传导。
✦迷走神经的作用
在生态失调和胃肠道不适的精神状况的背景下，应该注意的一个重要方面是迷走神经的作用。
众所周知，压力会增加肠道通透性并通过各种神经调节剂改变胃肠道微生物组的组成，同时压力可以减少迷走神经活动，这可能会促进胃肠道炎症。
注：虽然目前还没有关于迷走神经刺激对胃肠道微生物组影响的数据，但可以推测迷走神经可能通过其对肠道通透性的影响对肠道微生物组产生影响。
迷走神经的传出可能在肠道中具有抗炎作用，同时降低肠道通透性——这两种作用都可能归因于通过迷走神经活动加强紧密连接。
心理治疗对功能性消化不良患者微生物群和胃肠道症状的影响，也可以用迷走神经的影响来解释。
心理疾病对功能性消化不良的表现有影响
现在人们可能想知道心理疾病的患病率是否在不同的功能性消化不良亚组中有所不同。
已经表明情绪和焦虑障碍在非疼痛主导型功能性消化不良患者中，比在疼痛主导型功能性消化不良患者中更常见。
另一项研究还表明上腹痛与神经质、虐待和躯体化之间存在相关性。
这些发现强调了未来重点关注功能性消化不良患者的心理合并症和特定症状之间的可能联系，研究心理治疗对功能性消化不良患者特别是微生物组的这些有趣影响。
未来随着研究深入，有望更好地理解脑-肠-微生物组轴，功能性消化不良的治疗方法也能更加个性化。
药物经口服途径进入人体，不可避免地与肠道菌群发生相互作用。
多项研究表明，肠道微生物能通过编码多种酶，影响口服药物在体内的吸收、代谢、转化等过程，进而影响药物活性成分的有效性和毒性。
改变微生物群的药物在治疗消化不良中得到了有效证实。
利福昔明是一种广谱抗生素，具有革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧覆盖，在胃肠道腔内生物利用度高，全身不良反应极小。
•消化不良症状缓解
在一项随机试验中，利福昔明治疗优于安慰剂治疗，其中79%的患者在服用利福昔明后报告消化不良症状缓解，而安慰剂组在8周时这一比例为47%。
•利于有益细菌生长
在其他胃肠道疾病中，利福昔明治疗已被证明可以保护结肠菌群，增加乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度，从而产生积极效应，利于有益细菌的生长，从而改变整体成分。
扩展阅读：肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它
•益生菌治疗后餐后腹胀改善
益生菌可能在功能性消化不良中发挥治疗作用，三项研究表明，在幽门螺杆菌阳性和阴性消化不良患者中服用益生菌加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri OLL2716）12周后，餐后饱腹感和腹胀症状得到改善。
35.5%的幽门螺杆菌阴性功能性消化不良患者的症状得到了缓解，而安慰剂患者的症状缓解率为17%。
扩展阅读：如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南
•恢复胃液微生物群
加氏乳杆菌还被证明可以“恢复”功能性消化不良患者异常的胃液微生物群。在服用益生菌12周之前，功能性消化不良患者的胃液显示拟杆菌比变形菌占优势，并且不存在酸杆菌（Acidobacteria），益生菌治疗后，这些比例发生了变化，以反映与健康志愿者相似的微生物群组成。
此外，虽然没有收集小肠细菌数据，但用凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans MY01）和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis MY02）治疗8周后，功能性消化不良患者的有效率比安慰剂提高了28%。
这些发现提供了初步证据，表明患者症状与肠道微生物群中某些属的丰度有关，这些微生物群可以通过治疗性抗生素和益生菌制剂进行调节。
尽管有这些显著的具体变化，但仍需要对更多不同地理区域的患者群体进行进一步研究，以验证疾病中的微生物组变化。
15项观察性研究和一项随机对照试验的系统回顾发现，高脂肪、小麦、FODMAP（可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇）和咖啡因等天然食品化学物质含量高的食物与功能性消化不良有关。
扩展阅读：肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响
饮酒与功能性消化不良症状的关联尚不明确，可能取决于酒精的类型。
以下是一些饮食调理建议：
•少食多餐：每天分成5-6餐，每餐食量适中，避免暴饮暴食。
•避免过度饮酒和吸烟：酒精和烟草会刺激胃肠道，加重消化不良症状。
•避免食用刺激性食物：如辛辣、油腻、烧烤等食物，容易引起胃肠道不适。
•增加膳食纤维摄入量：膳食纤维可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。建议多食用蔬菜、水果、全谷类食品等富含膳食纤维的食物。
•注意饮食卫生：避免食用过期食品、生冷食物等容易引起胃肠道感染的食物。
•喝足够的水：保持足够的水分摄入可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。
•食用易消化的食物：如米粥、面条、煮熟的蔬菜等，可以减轻胃肠道负担，缓解消化不良症状。
注意：饮食调理虽然可以缓解功能性消化不良症状，但如果症状持续或加重，建议及时就医进行诊断和治疗。
扩展阅读：20种有效改善肠道健康的科学方法
胃酸抑制的主要药物包括两类药物：质子泵抑制剂（PPI）和组胺H2受体拮抗剂。
•上腹痛和反流症状缓解
一项荟萃分析发现，在两到八周内服用标准剂量的质子泵抑制剂，在减少功能性消化不良症状方面优于安慰剂。
注：治疗益处仅出现在有上腹灼痛和反流样疼痛的患者身上，而不出现在有运动障碍相关问题的患者身上。
•消化不良症状的风险降低
组胺H2受体拮抗剂也是功能性消化不良治疗的一种选择。十二项随机对照试验将H2拮抗剂与安慰剂进行了比较，显示消化不良症状的相对风险降低了23%。
对于以进餐相关症状为特征的功能性消化不良伴餐后窘迫综合征的患者，促胃肠动力药可以减轻症状。
对29项比较促动力药（主要是西沙必利）与安慰剂的试验的回顾发现，功能性消化不良的整体症状显著减少。
对功能性消化不良患者的12项随机对照试验的回顾发现，心理治疗（即认知行为治疗和其他形式的心理治疗）比对照组具有统计学上的显著益处。
认知行为疗法：是一种心理治疗方法，旨在通过调整患者的思维方式和行为习惯，来改善其身体和心理健康问题。在功能性消化不良患者治疗中，认知行为疗法可以帮助患者意识到自己不良的思维和行为习惯，如过度焦虑、负面情绪、饮食习惯不当等，从而通过改变这些不良习惯，减轻和预防消化不良症状的发生。
此外，认知行为疗法还可以帮助患者学会应对压力和情绪问题的技巧，提高其身心健康水平。
•症状严重程度、疼痛强度减弱
认知行为疗法 (CBT)导致症状严重程度、疼痛强度减弱，并进一步降低疾病对患者生活的影响。
•胃动力显著增加
此外，与对照组相比，干预组胃排空率显著增加，胃动力参数发生变化。基于这些结果，认知行为疗法可被视为功能性消化不良患者的有效治疗选择。
注：心理治疗不应作为功能性消化不良的一线治疗，因为数据质量低，缺乏盲法心理干预和主观症状评分导致偏倚风险高。如果药物治疗无效，可以考虑心理治疗。
中药具有多成分、多靶点和多途径的优势，目前中医对功能性消化不良肠道菌群的研究仍处于探索阶段。
中药在治疗功能性消化不良方面具有一定的疗效，可以缓解消化不良症状，改善消化功能，提高生活质量。研究证实，中药能逆转肠道菌群失调，维持肠道微生态平衡。
注：中药治疗功能性消化不良应根据患者的具体情况进行个体化治疗，避免不必要的药物过敏或不良反应。同时，中药治疗应在专业医生的指导下进行。
基于菌群干预后，原先消化不良患者的肠道菌群有了好转：
<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
从以上菌群评估报告显示，核心菌属和重要菌属没有异常，整体菌群平衡和多样性良好，健康评分显著提升，检测者反馈消化不良症状大幅减轻。
功能性消化不良是一种常见的消化系统疾病，其症状包括腹胀、腹泻、便秘等，给患者带来很大的困扰和痛苦。目前，传统的治疗方法主要是针对症状进行缓解，但效果并不理想。近年来的研究表明，肠道微生物与功能性消化不良密切相关，肠道菌群干预成为了治疗功能性消化不良的新途径。
谷禾的肠道菌群检测经验和研究表明肠道菌群的紊乱和异常特征可以对部分功能性消化不良患者症状背后的病理进行分类和解析，为针对性干预和改善提供了新的可能。对肠道微生物与功能性消化不良之间的关系的进一步深入研究和应用有望带来更有效的治疗方法。
主要参考文献
Singh R, Zogg H, Ghoshal UC, Ro S. Current Treatment Options and Therapeutic Insights for Gastrointestinal Dysmotility and Functional Gastrointestinal Disorders. Front Pharmacol. 2022 Jan 25;13:808195. doi: 10.3389/fphar.2022.808195. PMID: 35145413; PMCID: PMC8822166.
Martinez-Guryn K, Hubert N, Frazier K, Urlass S, Musch MW, Ojeda P, Pierre JF, Miyoshi J, Sontag TJ, Cham CM, Reardon CA, Leone V, Chang EB. Small Intestine Microbiota Regulate Host Digestive and Absorptive Adaptive Responses to Dietary Lipids. Cell Host Microbe. 2018 Apr 11;23(4):458-469.e5. doi: 10.1016/j.chom.2018.03.011. PMID: 29649441; PMCID: PMC5912695.
Shah A, Talley NJ, Holtmann G. Current and Future Approaches for Diagnosing Small Intestinal Dysbiosis in Patients With Symptoms of Functional Dyspepsia. Front Neurosci. 2022 May 6;16:830356. doi: 10.3389/fnins.2022.830356. PMID: 35600619; PMCID: PMC9121133.
Miwa H, Nagahara A, Asakawa A, Arai M, Oshima T, Kasugai K, Kamada K, Suzuki H, Tanaka F, Tominaga K, Futagami S, Hojo M, Mihara H, Higuchi K, Kusano M, Arisawa T, Kato M, Joh T, Mochida S, Enomoto N, Shimosegawa T, Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for functional dyspepsia 2021. J Gastroenterol. 2022 Feb;57(2):47-61. doi: 10.1007/s00535-021-01843-7. Epub 2022 Jan 21. PMID: 35061057; PMCID: PMC8831363.
Mounsey A, Barzin A, Rietz A. Functional Dyspepsia: Evaluation and Management. Am Fam Physician. 2020 Jan 15;101(2):84-88. PMID: 31939638.
Tziatzios G, Gkolfakis P, Papanikolaou IS, Mathur R, Pimentel M, Giamarellos-Bourboulis EJ, Triantafyllou K. Gut Microbiota Dysbiosis in Functional Dyspepsia. Microorganisms. 2020 May 8;8(5):691. doi: 10.3390/microorganisms8050691. PMID: 32397332; PMCID: PMC7285034.
Brown G, Hoedt EC, Keely S, Shah A, Walker MM, Holtmann G, Talley NJ. Role of the duodenal microbiota in functional dyspepsia. Neurogastroenterol Motil. 2022 Nov;34(11):e14372. doi: 10.1111/nmo.14372. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35403776; PMCID: PMC9786680.
Hari S, Burns GL, Hoedt EC, Keely S, Talley NJ. Eosinophils, Hypoxia-Inducible Factors, and Barrier Dysfunction in Functional Dyspepsia. Front Allergy. 2022 May 31;3:851482. doi: 10.3389/falgy.2022.851482. PMID: 35769556; PMCID: PMC9234913.
Rupp SK, Stengel A. Bi-Directionality of the Microbiota-Gut-Brain Axis in Patients With Functional Dyspepsia: Relevance of Psychotherapy and Probiotics. Front Neurosci. 2022 Feb 28;16:844564. doi: 10.3389/fnins.2022.844564. PMID: 35295092; PMCID: PMC8919856.