细菌感染和抗生素使用

谷禾健康

人的身体拥有数千种细菌，这些细菌在维持健康方面发挥着重要作用。当这些细菌失控繁殖并侵入身体的其他部位或将有害细菌引入身体的系统时，可能会发生细菌感染。

细菌感染的严重程度取决于所涉及的细菌类型和所感染的部位等。细菌最常感染肠道、皮肤和呼吸系统，包括肺、泌尿道和阴道。

目前应对细菌感染的主要治疗方法还是使用抗生素，但是抗生素管理，或改进抗生素的处方和使用方式，对于优化感染患者的治疗、保护患者免受伤害和对抗抗生素耐药性至关重要。

今天我们重点了解下什么是细菌感染，感染的症状、原因和类型，包括诊断测试和治疗方案，抗生素什么时候使用，什么时候不用，抗生素的耐药性如何产生以及使用抗生素的注意事项等。

什么是细菌？

了解什么是细菌感染以及如何治疗细菌感染，我们应该先了解细菌的概念。

来源：MedicineNet

地球上所有的生物都是由两种基本类型的细胞中的一种组成：

真核细胞，其遗传物质被包裹在核膜内；

原核细胞，其遗传物质与细胞的其他部分不分离。

传统上，所有的原核细胞都被称为细菌，被归为原核生物界。

1970年代后期，美国微生物学家卡尔·沃斯（Carl Woese）率先在分类上进行了重大变革，将所有生物分为真核生物、细菌（原名真细菌）和古细菌（原名古细菌）三个领域，以反映三条古老的进化路线。原核生物以前被称为细菌，然后被分为两个领域，细菌和古细菌。

published by Woese et al.

细菌和古细菌在表面上是相似的，例如，它们没有细胞内的细胞器，它们有环状DNA。但是，它们在本质上是截然不同的，它们的分离是基于其古老而又独立的进化谱系的遗传证据，以及其化学和生理学的根本差异。这两个原核域的成员彼此之间的区别与它们和真核细胞中的区别一样。

细菌细胞在几个方面不同于动物细胞和植物细胞。一个根本的区别是细菌细胞缺乏动物细胞和植物细胞中都存在的细胞内细胞器，例如线粒体，叶绿体和细胞核。细菌体积小，设计简单，代谢能力强，使它们能够迅速生长和分裂，并在几乎任何环境中生存和繁衍。

细菌，动物和植物细胞的比较

除此之外，原核和真核细胞在许多其他方面有所不同，包括脂质组成，关键代谢酶的结构，对抗生素和毒素的反应以及遗传信息的表达机制。

真核生物包含多个线性染色体，这些染色体的基因比编码蛋白质合成所需的基因大得多。遗传信息的核糖核酸（RNA）副本（脱氧核糖核酸或DNA）的大部分被丢弃，剩余的信使RNA（mRNA）在被翻译成蛋白质之前已被充分修饰。相反，细菌具有一个包含所有遗传信息的环形染色体，它们的mRNA是其基因的精确副本，不会被修饰。

细菌细胞在结构上比真核细胞小得多，也简单得多，但细菌是一个在大小、形状、生境和代谢上都有差异的极其多样化的有机体群体。

许多关于细菌的知识来自对致病细菌的研究，这些细菌比许多自由生活的细菌更容易在纯培养中分离出来，也更容易被研究。必须注意的是，许多自由生活的细菌与适应作为动物寄生虫或共生体生活的细菌有很大的不同。因此，关于细菌的组成或结构没有绝对的规则，任何说法都会有许多例外。

大多数细菌对地球上的生命都是有益的，甚至是生命所必需的，但少数细菌却对人类有害。目前，没有一种古细菌被认为是病原体，但是包括人类在内的动物不断遭到大量细菌的“轰击和居住”。

口腔，肠道和皮肤被大量特定类型的细菌定殖，这些细菌适应这些栖息地的生活。这些微生物在正常情况下是无害的，并且仅在它们以某种方式穿过身体的屏障并引起感染时才变得危险。

一些细菌擅长入侵宿主，被称为病原体或疾病产生者。一些病原体作用于人体的特定部位，例如：

• 脑膜炎球菌（Neisseria meningitidis），它会侵袭并刺激脑膜，大脑和脊髓周围的膜；
• 白喉棒状杆菌（Corynebacterium diphtheriae），最初感染喉咙；
• 霍乱弧菌，其产生的毒素导致大量腹泻；
• 其他能感染人类的细菌包括葡萄球菌（主要是金黄色葡萄球菌），它能感染皮肤引起疖子，在血液引起败血症（血液中毒），在心脏瓣膜引起心内膜炎，或在骨头引起骨髓炎。

在食物中传播的许多致病菌的毒素在摄入时会引起食物中毒。

由金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）产生的毒素，能引起迅速、严重但有限的胃肠道不适。

肉毒梭菌（Clostridium botulinum）的毒素，通常是致命的。在密封前未完全煮熟的罐装非酸性食品中可能产生肉毒杆菌毒素。肉毒梭菌形成耐热孢子，可以发芽为营养细菌细胞，在厌氧环境中茁壮成长，这有利于产生其极强的毒素。

其他食源性感染实际上是由受感染的食物处理者传播的，包括伤寒、沙门氏菌病（沙门氏菌属）和志贺氏菌病（痢疾志贺氏菌属）。

关于食物中毒相关细菌详见：正值夏季，警惕食源性疾病，常见的食物中毒的病原菌介绍

细菌感染

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什么是细菌感染？

细菌感染是指病原菌侵入宿主组织。当有害细菌进入人体或伤口并繁殖，导致疾病、器官损伤、组织损伤或疾病时，就会发生细菌感染。细菌可以感染身体的任何部位。

细菌感染很常见，但它们并不完全相同。细菌有很多种，每种对身体都有不同的影响。广义上来讲，细菌感染也可以是由任何细菌引起的任何内部或外部疾病的广义术语。

细菌存在于与人体的各种关系中。它们在体表内定殖并提供益处，正常情况下细菌可以与人类身体共存不会产生有害的影响（在共生关系中）。但是有时候，通常无害地存在于我们体内或皮肤上，而不会造成任何异常问题的细菌会失控并导致感染。这种情况通常发生在我们的免疫系统不够强大，无法保持它们的平衡，或者我们的微生物区系的组成发生了一些变化，对某些细菌生存繁殖更有利。

细菌感染是由体内的坏细菌引起的。一些细菌感染可能危及生命。标准的医学治疗通常涉及一剂抗生素。细菌感染很容易与病毒感染混淆。但是他们并不一样，后面我们会单独解释。

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什么导致细菌感染？

• 人体因素——免疫力下降

当皮肤粘膜有破损或发生化脓性炎症时，细菌则容易侵入体内。

人体的免疫反应可分为非特异性免疫反应及特异性免疫反应两种，后者又可分为细胞免疫与体液免疫两方面。当机体免疫功能下降时，不能充分发挥其吞噬杀灭细菌的作用时，即使入侵的细菌量较少，致病力不强也能引起感染；条件致病菌所引起的医源性感染也逐渐增多。

人体免疫功能正常时，进入血中的细菌迅速被血中防御细胞如单核细胞、嗜中性粒细胞等所清除，而患肝硬变、糖尿病、血液病、结缔组织病等慢性病者，可因代谢紊乱、体液免疫及细胞免疫功能减低，易招致败血症发生；各种免疫抑制药物的使用、放射治疗亦是导致败血症发病率高的原因。广谱抗菌药物使用后，对药物敏感的细菌虽被抑制或杀灭，而一些耐药菌乘机繁殖，亦可酿成败血症。

• 细菌因素——毒力强、量大造成感染

细菌侵入人体后是否引起感染，除了与人的防御、免疫功能，还与细菌的毒力及数量有关。毒力强或数量多的致病菌进入机体，引起感染的可能性较大。

严重烧伤时，创面为细菌敞开门户，皮肤坏死、血浆渗出又为细菌繁殖提供了良好环境，故极易发生感染。

尿路、胆道、胃肠道、呼吸道粘膜受破坏后，若同时有内容物积滞、压力增高，细菌更易进入血中，保留导尿管、静脉等血管内留置导管、人工辅助呼吸时插管等，也使细菌易于侵入。

• 传播因素——病原细菌传染

细菌是微观的，通常是单细胞生物，到处都可以找到（例如，在我们体内、皮肤上、空气中、水里、土壤中或我们吃的食物里）。细菌具有传染性，因此，它可以通过与患者的密切接触在人与人之间传播。接触受污染的表面、食物、水以及打喷嚏和咳嗽就是例子。

发生感染的几个条件：

• 来源：传染源（细菌）生活的地方（例如，水槽、表面、人体皮肤）
• 易感人群：有细菌进入人体的途径
• 传播：一种将细菌转移到易感人群的方式

此外，细菌还可以导致急性感染（快递治疗）和慢性感染（持续很长时间甚至终生），以及潜伏感染（最初可能没有任何明显迹象或症状但可以过段时间自然发展）。症状可以从轻度、中度到重度不等。在严重的情况下，导致数百万人死亡；例如，许多人死于黑死病或鼠疫。

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细菌感染的特征是什么？

细菌感染的常见特征：

• 感染持续很长时间。如果感染持续数周以上，最好由医生检查是否是细菌感染。通常，病毒感染的持续时间不会超过几周。为了使诊断更加复杂，有时从病毒感染开始发展为细菌感染。
• 发烧越来越剧烈。细菌和病毒感染都会导致发烧，但它们之间的一个关键区别是，病毒感染会发烧，可能几天后发烧，但如果是细菌感染，发烧可能会加剧。通常，细菌感染产生的发烧比病毒感染引起的发烧要高。然而，病毒性流感也可能引起高烧。
• 发烧但没有感染迹象。细菌感染可能会使患者发烧，但医生几乎没有发现感染。一个典型的案例是幼儿感染细菌性尿路感染。这种疾病很难识别，但如果不及时治疗，可能会导致肾脏损害。因此，强烈建议在这些情况下检查孩子的尿液。孩子越小，越需要谨慎。
• 颈部僵硬。这可能是所有细菌感染中最可怕的一种——脑膜炎的征兆。尽管在很多情况下，颈部僵硬只是由于一段时间的不良姿势造成的，但如果看到小孩子出现这种情况，父母需要特别警惕。有时也可能孩子的精神状态有问题，可能危及生命，需要立即就医。
• 脱水。如果患者不能正常摄入液体，细菌感染可能会导致患者脱水。这是父母需要特别关心的，而且孩子越小，需要越多的照顾才能保持充足的水分。如果孩子喝水很少，并且在 24 小时内排尿次数不超过 3 次，请带他们进行体检。
• 肚子不舒服。每个人都会时不时地感到胃部不适，但如果伴随着发烧，很可能是细菌感染。沙门氏菌是所有细菌感染中最著名的一种。如果吃了腐烂的食物或以其他方式污染的食物，可能会出现细菌感染，并患有胃部不适。
• 血液中的细菌感染。有时，身体其他部位的细菌感染都可能导致细菌进入血液。这会导致败血症，危及生命。发烧，开始颤抖，最终可能会陷入昏迷。这是导致老年人死亡的主要原因。早期诊断和治疗对于挽救生命至关重要。
• 头痛。这是细菌感染的另一个常见迹象，尽管很明显，头痛还有许多其他原因，例如脱水或压力。有时细菌感染会引起相对轻微的头痛，使患者感到不舒服，但一般或多或少可以正常工作。如果头痛变得剧烈到干扰正常生活，需要及时就医来确定是否是细菌感染。
• 淋巴结肿大。淋巴结位于手臂下方、颈部后部和身体的各个其他部位。当细菌感染发展时，这些节点可能会在试图抵抗细菌攻击时变得肿胀。虽然这是一种正常的身体反应，通常不需要过度担心，当然也可能是更严重疾病的症状。
• 皮肤问题。某些类型的细菌感染也可以通过引起的皮肤问题来检测。患者可能会发现水泡或出现皮疹或其他某种皮肤变色。然而，不能自动假设皮肤问题和细菌感染之间存在联系。例如，过敏可能会导致皮疹。
• 眼睛、耳朵细菌感染。细菌相关的眼部和耳部感染是很常见的。最常见的是结膜炎，中耳炎等。眼睛发红，耳朵疼痛是它们的特征，患者也可能会出现眼睛分泌物和视力模糊，听力下降等。

常见的各部位细菌感染的症状

细菌性感冒

细菌性感冒（Bacterial cold）是指继发细菌感染引起的感冒。感冒在习惯上分为病毒性感冒和细菌性感冒。

病毒性感冒有：普通感冒、流行性感冒和病毒性咽炎等。其主要不同是致病因素不同，病毒性感冒是由于病毒所致，而细菌性感冒是由于细菌所致。

注：流行性感冒（流感通过病毒传播，不是细菌性感冒，注意区分），是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。

细菌的感染还取决于受感染细菌的类型，常见的细菌感染例如：

• 沙门氏菌是一种与食物中毒有关的感染。吃未煮熟的家禽是一种常见的感染方法。症状包括严重的胃部不适、腹泻和呕吐。非伤寒沙门氏菌细菌引起沙门氏菌。这些细菌生活在人类和其他动物的胃肠道 (GI) 中。
• 大肠杆菌（E. coli）也会引起胃肠道不适。感染通常会自行改善，但可能很严重，甚至是致命的。受污染的食物——包括未煮过的蔬菜也会传播大肠杆菌。
• 结核病是由结核分枝杆菌引起的高度传染性疾病细菌。它通常会导致肺部感染。
• 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 是一种对抗生素产生抗药性的细菌。比较危险，尤其是对于免疫系统受损的人。
• 艰难梭菌 (C. diff) 是肠道中的一种细菌，通常无害。然而，使用抗生素或免疫系统减弱会导致这些细菌过度生长。这导致以结肠发炎和持续性腹泻为特征的胃肠道感染。
• 幽门螺杆菌 (H. pylori) 会导致胃溃疡和慢性胃炎，或胃部炎症。胃酸倒流、酸度和吸烟会增加这种细菌感染的风险。
• 厌氧菌感染 一些感染是由存在氧气时无法存活或繁殖的细菌引起的。这些称为厌氧菌的细菌通常生活在胃肠道中，那里只有有限的氧气。放线菌病（下颌肿块病）最常由一种称为放线菌的细菌引起。这种感染通常发生在面部和颈部，有时发生在牙齿感染或拔牙或口腔手术等手术或面部创伤后。它还可能影响身体的其他部位，包括腹部，这可能与肠道穿孔或该区域的创伤有关。当存在这些感染时，可能会形成脓肿（脓液）。放线菌病很少发生在婴儿和儿童身上。
• 拟杆菌属和普氏菌感染。来自拟杆菌属和普氏菌属的细菌是厌氧的。它们是口腔、胃肠道和女性生殖道中的常见生物。这两个菌属特定的菌株会导致所有年龄段的儿童和成人身体各个部位发生感染。最常见的是牙齿感染、腹壁炎症（腹膜炎）以及腹部、子宫或管内的脓肿。在身体的其他部位，这些细菌与慢性耳部感染、深部皮肤感染和肺脓肿等疾病有关。
• 肺炎克雷伯氏菌感染。肺炎克雷伯菌可以自然存在于健康个体的肠道和呼吸道中，具有健康免疫系统的人很少发生感染疾病。肺炎克雷伯氏菌在人宿主中有两个主要的定植渠道：上呼吸道和肠道。肺炎克雷伯菌建立定植必须与这两个位置的微生物群和免疫系统建立的防御系统抗衡。这种细菌与脑膜炎，腹膜炎，败血病和肺炎有关。肺炎克雷伯菌是引起肺炎的人类呼吸系统的主要病原体之一。

如何预防细菌感染？

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了解细菌的传播机会

细菌感染具有高度传染性，因此需要特别注意避免通过洗手、打喷嚏和咳嗽时遮盖以及不共用杯子和饮料瓶来传播感染。

细菌有多种传播方式，包括：

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勤洗手，增加免疫力

当你忍不住咳嗽或打喷嚏时，用纸巾捂住口鼻或用手肘内侧。

在下述情况下需要洗手，至少洗20秒：

• 准备食物之前、之中和之后，吃东西之前
• 在家照顾因呕吐或腹泻而生病的人之前和之后
• 在治疗割伤或伤口之前和之后
• 上完厕所后
• 换尿布或清理上过厕所的孩子后
• 擤鼻涕、咳嗽或打喷嚏后
• 接触动物、动物饲料或动物粪便后
• 处理宠物食品或宠物零食后
• 接触垃圾后

如果没有肥皂和水，可以使用酒精含量至少为 60% 的酒精类洗手液。

除此之外，其他需要注意的：

• 如果生病了，请待在家里休息
• 避免与生病的人密切接触
• 在处理、烹饪和储存食物时注意食品安全
• 定期清洁和消毒经常接触的表面和物体
• 其他健康的生活方式，包括锻炼、均衡饮食、避免吸烟、充分休息、保持心情愉悦等。

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接种疫苗

接种疫苗。如轮状病毒是一种导致婴儿和幼儿严重肠胃炎的病毒。所有婴儿都应在 6 周和 4 个月大时接种轮状病毒疫苗。

流感疫苗。当患上流感时，免疫系统会被削弱。这使细菌有机会侵入肺部并引起感染。每年注射一次流感疫苗可以防止感染肺部细菌。

肺炎球菌多糖疫苗。美国疾病控制与预防中心 (CDC) 推荐 65 岁及以上的人接种肺炎球菌多糖疫苗 (PPSV)。它也适用于免疫系统较弱或患肺炎风险较高的成年人。

如何治疗细菌感染？

治疗取决于感染的严重程度、患者的年龄、免疫系统有多强、是否存在任何并存症状以及现有的医疗条件。

治疗可能包括：

• 口服/外用/注射/抗生素
• 疫苗
• 天然提取物
• 中草药
• 粪菌移植
• 噬菌体
• 细菌素
• 益生菌
• 单克隆抗体
• 海洋天然产物…

扩展阅读：

细菌素——对抗感染、保存食品、重塑肠道菌群

还在滥用抗生素？15种天然抗生素助你调节肠道菌群

这里我们主要来了解一下，用于细菌感染的药物——抗生素。

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抗生素及其分类

目前抗生素是对抗细菌感染的常用药物。它们通过破坏细菌细胞生长和增殖所需的过程来发挥作用。

抗生素根据抗菌谱可以分为：

广谱抗生素，中谱抗生素和窄谱抗生素。

✓ 广谱抗生素

广谱抗生素可对抗多种细菌。广谱抗生素可治疗革兰氏阳性菌和阴性菌，因此如果医生不确定有哪些细菌，他或她可能会开出其中一种抗生素。

阿莫西林、奥格门汀、头孢菌素（第 4 代和第 5 代）、四环素氨基糖苷类和氟喹诺酮类（环丙沙星）是广谱抗生素的例子。

✓ 中谱抗生素

中谱抗生素针对一组细菌。青霉素和杆菌肽是流行的中谱抗生素。

✓ 窄谱抗生素

窄谱抗生素用于治疗一种特定的细菌。多粘菌素属于这一小类抗生素。当确定患有哪种细菌感染时，治疗会更容易和更有效。

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抗生素的作用方式

抗菌活性通常分为五种机制：

• 干扰细菌细胞壁合成
• 抑制细菌蛋白质生物合成
• 抑制细菌核酸合成
• 抑制代谢途径
• 抑制细菌膜功能

Uddin TM, et al., J Infect Public Health. 2021

不同种类抗生素作用的方式

Uddin TM, et al., J Infect Public Health. 2021

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常见抗菌药物的抗菌谱

青霉素

最初的青霉素仅用于革兰阳性菌感染的治疗，由于金黄色葡萄球菌很快产生一种青霉素酶对青霉素产生了耐药，人们研制出了以甲氧西林、苯唑西林为代表的耐酶青霉素，用于产青霉素酶的葡萄球菌( 甲氧西林耐药者除外) 感染。

之后，以氨苄西林、阿莫西林为代表的广谱青霉素由仅对革兰阳性(G+) 菌有效扩展到对革兰阴性(G－) 菌( 主要为肠杆菌科细菌) 也具有抗菌活性。在广谱青霉素的基础上又发展为对铜绿假单胞菌等非发酵菌也具抗菌活性者，当前应用主要为脲基类青霉素，包括: 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。

代表药物: 阿莫西林（amoxicillin）

阿莫西林是一种抗细菌的青霉素抗生素。

阿莫西林用于治疗由细菌引起的多种不同类型的感染，例如扁桃体炎、支气管炎、肺炎以及耳、鼻、喉、皮肤或泌尿道感染。

阿莫西林有时还与另一种称为克拉霉素( Biaxin ) 的抗生素一起用于治疗由幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡。这种组合有时与一种称为兰索拉唑（Prevacid）的胃酸减少剂一起使用。

四环素

四环素是一类抗生素，可用于治疗由易感微生物引起的感染，例如革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、衣原体、支原体、原生动物或立克次体。

它们是在 1940 年代发现的，第一个四环素是从链霉菌中获得或衍生的。

四环素抑制微生物 RNA 中的蛋白质合成（一种重要的分子，作为 DNA 的信使）。它们主要是抑菌剂，这意味着它们可以防止细菌繁殖，但不一定会杀死它们。

四环素类药物现今应用的品种除四环素外，更常用有多西环素( 强力霉素) 和米诺环素( 二甲胺四环素) 。由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见，当前本类药物临床应用已受到很大限制。

代表药物：强力霉素（doxycycline）

强力霉素是一种四环素抗生素，可以对抗体内的细菌。

强力霉素用于治疗许多不同的细菌感染，例如痤疮、尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、眼部感染、淋病、衣原体、梅毒、牙周炎（牙龈疾病）等。

强力霉素也用于治疗由红斑痤疮引起的瑕疵、肿块和痤疮样病变。

某些形式的强力霉素用于预防疟疾、治疗炭疽或治疗由螨虫、蜱虫或虱子引起的感染。

什么是林可霉素衍生物？

林可霉素衍生物是一小类抗生素，可抑制细菌蛋白质的合成，而细菌蛋白质对细菌的生存至关重要。林可霉素衍生物保留用于治疗由肺炎球菌、葡萄球菌和链球菌的敏感菌株引起的感染。一种衍生物也可用于治疗恶性疟原虫（疟疾）。

林可霉素类包括林可霉素及克林霉素。克林霉素的体外抗菌活性优于林可霉素，主要可应用于敏感肺炎链球菌、其他链球菌属( 肠球菌属除外) 及甲氧西林敏感金葡菌所致的各种感染。该类药物对厌氧菌有良好的抗菌活性常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染，也由于其骨组织浓度较高适用于骨和关节的G + 菌感染。使用本类药物时，应注意假膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药。本类药物有神经肌肉阻滞作用，应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用，应注意静脉滴注速度宜缓慢滴注，不可静脉推注。

代表药物：克林霉素（Clindamycin）

克林霉素是一种抗生素，可以对抗体内的细菌。

克林霉素用于治疗由细菌引起的严重感染。

服用此药前 如果对克林霉素或林可霉素过敏，则不应使用该药。

为确保克林霉素的安全，请告诉医生是否曾经有过：结肠炎、克罗恩病或其他肠道疾病； 湿疹或皮肤过敏反应； 肝病; 哮喘或对阿司匹林的严重过敏反应； 对黄色食用色素过敏。

什么是喹诺酮类药物？

喹诺酮类是一种抗生素。抗生素杀死或抑制细菌的生长。

有五种不同的喹诺酮类。此外，另一类抗生素，称为氟喹诺酮类，是从喹诺酮类通过氟修饰其结构衍生而来的。氟喹诺酮类抗生素可导致严重或致残的副作用，这些副作用可能不可逆。

喹诺酮类药物和氟喹诺酮类药物有许多共同点，但也有一些区别，例如它们对哪些生物有效。有些人互换使用喹诺酮和氟喹诺酮这两个词。

喹诺酮类和氟喹诺酮类对细菌产生的两种酶（拓扑异构酶 IV 和 DNA 促旋酶）的功能产生不利影响，因此它们不能再修复 DNA 或帮助其制造。

现今临床主要应用为氟喹诺酮类，常用有诺氟沙星、环丙沙星等主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染。但应注意，现今国内尿路感染的主要病原菌大肠埃希菌中，耐药株已达半数以上。环丙沙星尚与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗中、重度革兰阴性杆菌感染包括铜绿假单胞菌的感染。

近年来研制的新品种左氧氟沙星、莫西沙星等对肺炎链球菌、化脓性链球菌等G + 球菌的抗菌作用增强，对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强，但对G-菌活性增强不明显，对铜绿假单胞菌的抗菌活性仍以环丙沙星为最强。左氧氟沙星、莫西沙星除可用于尿路感染或肠道感染外也可用于呼吸道感染，特别适合于肺炎链球菌( 包括耐青霉素肺炎链球菌) 、支原体、衣原体、军团菌等所致社区获得性肺炎的治疗，此外亦可用于皮肤软组织感染。

在治疗腹腔、胆道感染及盆腔感染时除莫西沙星外需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。部分品种可与其他药物联合应用作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。

代表药物：环丙沙星（Ciprofloxacin）和左氧氟沙星（Levofloxacin）

环丙沙星和左氧氟沙星是一种氟喹诺酮抗生素，用于治疗不同类型的细菌感染。也用于治疗接触过炭疽或某些类型鼠疫的人。环丙沙星和左氧氟沙星应仅用于无法用更安全的抗生素治疗的感染。

左氧氟沙星、莫西沙星：对肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌等革兰阳性球菌、衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用强。

环丙沙星、左氧氟沙星：主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。

头孢霉素

头孢菌素是一大类从霉菌顶孢菌（以前称为头孢菌素）中提取的抗生素。头孢菌素具有杀菌作用（杀死细菌），其作用方式与青霉素相似。它们结合并阻断负责制造肽聚糖的酶的活性，肽聚糖是细菌细胞壁的重要组成部分。它们被称为广谱抗生素，因为它们对多种细菌有效。

自 1945 年发现第一个头孢菌素以来，科学家们一直在改进头孢菌素的结构，以使其对更广泛的细菌更有效。每次结构发生变化，都会产生新的“一代”头孢菌素。迄今为止，头孢菌素已有五代。所有头孢菌素均以 cef、ceph 或 kef 开头。请注意，该分类系统在不同国家/地区的使用并不一致。

第一代头孢菌素是指发现的第一组头孢菌素。它们的最佳活性是对抗革兰氏阳性细菌，如葡萄球菌和链球菌。它们对革兰氏阴性菌几乎没有活性。

第二代头孢菌素尚可应用于由流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、骨及关节感染和腹腔、盆腔等感染。但如用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用。头孢呋辛尚可用于脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗，也可作为围术期预防用药。

第三代头孢菌素：对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用，头孢他啶和头孢哌酮对铜绿假单胞菌亦具较强抗菌活性；注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等，口服品种有头孢克肟和头孢泊肟酯等，口服品种对铜绿假单胞菌均无作用。应注意的是，不是所有的三代头孢菌素都可用于非发酵菌( 如铜绿假单胞菌、不动杆菌等) 感染的治疗，除了头孢哌酮和头孢他啶;外，如头孢曲松和头孢噻肟不可以用于非发酵菌感染的治疗。

第四代头孢菌素：常用者为头孢吡肟，对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对革兰阳性球菌的作用较第三代头孢菌素略强。其不同于三代头孢菌素之处为对产头孢菌素酶( AmpC) 的肠杆菌属有效，其次是增强了对作用靶位细菌青霉素结合蛋白( PBP) 的亲和力以及其抗革兰阳性菌的抗菌活性亦较三代头孢菌素增强。

第五代（或下一代）头孢菌素头孢洛林( Teflaro ) 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有活性。Avycaz 含有β-内酰胺酶抑制剂avibactam。

代表药物：头孢氨苄（Cephalexin）

头孢氨苄是一种头孢菌素（SEF 一种低孢子）抗生素。它通过对抗体内的细菌起作用。

头孢氨苄用于治疗由细菌引起的感染，包括上呼吸道感染、耳部感染、皮肤感染、尿路感染和骨骼感染。

头孢氨苄用于治疗成人和至少 1 岁儿童的感染。

注意事项：

如果对头孢氨苄或类似抗生素（如Ceftin、Cefzil、Omnicef等）过敏，则不应使用该药。如果对任何药物（尤其是青霉素或其他抗生素）过敏，请告诉医生。

对任何药物（尤其是青霉素）过敏；

肝脏或肾脏疾病；要么肠道问题，例如结肠炎，请告诉医生。

头孢氨苄可以进入母乳。如果正在哺乳婴儿，请咨询医生。

β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂是一类阻断 β-内酰胺酶（也称为 β-内酰胺酶）活性，防止 β-内酰胺类抗生素降解的药物。本类药物适用于因产β-内酰胺酶的细菌感染，其抗菌谱主要依据原有抗生素的活性而酶抑制剂仅有对抗细菌产酶的作用，一般不增加抗菌活性。

β-内酰胺酶由以下细菌的某些菌株产生：拟杆菌属、肠球菌属、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌和葡萄球菌属，无论是组成型还是暴露于抗微生物剂。

β-内酰胺酶裂解易感青霉素和头孢菌素的 β-内酰胺环，使抗生素失活。一些抗微生物药物（如头孢唑啉和氯唑西林）对某些 β-内酰胺酶具有天然耐药性。β-内酰胺类：阿莫西林、氨苄青霉素、哌拉西林和替卡西林，可以通过与β-内酰胺酶抑制剂组合来恢复和扩大其活性。

克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦都是β-内酰胺酶抑制剂。

大环内酯类

大环内酯类药物主要作为青霉素过敏患者的替代药物，用于治疗β-溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染、敏感β-溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎等感染。

大环内酯类是从红糖多孢菌（原名红链霉菌）中提取的一类抗生素，一种土壤传播的细菌。

红霉素是第一个发现的大环内酯类；其他大环内酯类包括阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素。

它们的作用主要是抑菌，但在高浓度时可能具有杀菌作用，或取决于微生物的类型。

代表药物：红霉素

红霉素为大环内酯类原型代表药物，由于其胃肠道反应大、口服吸收差使其疗效受到影响。当下在临床应用的主要为大环内酯类新品种罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素等，其他大环内酯类疗效多不如该三种药物。

罗红霉素主要是改善了其药代动力学，口服生物利用度明显提高、给药剂量减小、不良反应明显减少，但其抗菌谱没有明显的改善，是红霉素的替代药物。

氨基糖苷类

临床常用的氨基糖苷类药物主要有: 链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、依替米星。

其中链霉素当前主要用抗结核治疗，其次可用于治疗鼠疫及布鲁菌病; 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、依替米星肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等G － 杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。

链霉素、卡那霉素：对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者。

庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星：对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用。

碳青霉烯类

碳青霉烯类药物是当下抗菌药物中抗菌谱最广的药物，对各种革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌( 包括铜绿假单胞菌的非发酵菌) 和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对大多数β-内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。

当下在国内应用的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆、比阿培南。厄他培南与上述品种不同对非发酵菌缺乏抗菌活性，而其他抗菌作用与上述药品基本相同，适合于治疗社区与医院早期特别是G－杆菌感染的重症患者。

碳青霉烯类对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数β-内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。

抗生素的耐药性

现用于细菌感染的抗生素被认为是医学史上最重要的突破之一。不幸的是，细菌的适应性很强，抗生素的过度使用让许多人对抗生素产生了耐药性，造成了严重的问题，尤其是在医院的环境里。

1

什么是抗生素耐药性？

抗生素耐药性是细菌抵抗抗生素杀伤力的能力。换句话说，以前治疗感染的抗生素没有效果了，或者说根本无法杀死细菌。

由于过度使用抗生素，抗生素耐药率持续上升，新的抗菌药物开发缓慢。感染耐药细菌可能导致住院时间更长、费用更高，并增加死于感染的风险。

抗生素耐药性是对全球健康的紧迫威胁，包括后来逐渐出现危险耐药细菌——“超级细菌”。

疾病控制和预防中心 (CDC)发布了对美国的前 18 种耐药性威胁的清单，至少包括：

• 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）是一种可引起感染的葡萄球菌菌株。通常，抗生素用于杀死细菌。MRSA 细菌对用于治疗葡萄球菌感染的常见抗生素具有抗药性。这使得 MRSA 难以治疗。
• 耐药肺炎链球菌 社区获得性肺炎是指最近没有住过医院或疗养院的人的肺炎。社区获得性肺炎最常见的细菌原因是肺炎链球菌。
• 耐万古霉素肠球菌（VRE） VRE 是一种可引起感染的细菌菌株。通常使用抗生素万古霉素来杀死细菌。然而，VRE 对万古霉素耐药，因此难以治疗。VRE 最常引起尿路、血液或伤口感染。VRE 感染很容易在人与人之间传播。它最常发生在医院。
• 多重耐药铜绿假单胞菌
• 艰难梭菌 (C. diff)
• 耐碳青霉烯肠杆菌科（CRE） CRE 是一组感染时很难杀死的细菌。包括大肠杆菌和克雷伯氏菌。CRE 通常引起肺部、泌尿道、伤口和血液感染。碳青霉烯类是一组治疗细菌感染的抗生素。在 CRE 感染中，细菌会释放化学物质，阻止碳青霉烯类杀死它们，也就是抗生素耐药性。CRE 感染可能难以治愈，并可能扩散到身体的其他部位。进入血液的 CRE 感染可能会危及生命。
• 耐多药结核分枝杆菌（MDR-TB）
• 耐碳青霉烯不动杆菌
• 耐药淋病奈瑟菌
• 抗药性耳念珠菌耳念珠菌（C. auris） 是一种真菌，可以生活在人的身体上而不会引起健康问题。这种真菌会导致耳朵、伤口或血流感染。在医院或疗养院的患者中，感染可能会变得严重。C. auris 可以通过接触带有真菌的物体或表面而传播。它也可以在人与人之间传播。C. auris 会对抗真菌药物产生抗药性。这会使感染难以治疗。

注：以上这些并未全面列出所有耐药菌。抗生素耐药性模式不断演变，细菌可能并不总是对每位患者的选择抗生素表现出耐药性。在正常情况下，抗生素的选择应基于感染部位和由医疗保健专业人员评估的临床表现、培养/敏感性和其他所需的实验室结果、局部耐药性/敏感性模式以及患者的特定特征。

2

细菌如何对抗抗生素产生耐药性？

细菌通过以某种方式调整其结构或功能作为防御机制，从而对抗生素产生抗药性。

当细菌以某种方式发生变化时，细菌会抵抗药物。这种变化可以保护细菌免受药物的影响或限制药物接触细菌。或者这种变化可能导致细菌改变药物或破坏药物。

细菌可以用以下方式与抗生素抗争：

• “先发制人”——在抗生素产生“杀伤”作用之前中和抗生素。从细胞中排出抗生素。
• “占领根据地”——改变抗生素通常起作用的部位（或受体）
• “互帮互助”——与其他细菌共享遗传物质以使其具有抗药性。部分细菌可以将其耐药性传递给其他细菌。这类似于他们传递技巧以帮助彼此生存。
• “愈战愈勇”——存活下来的耐药细菌能够在个人、家庭、社区或医疗保健环境中繁殖、传播并导致进一步感染。反过来，这些感染对另一轮相同或相似的抗生素更具抵抗力。
• “基因突变”——在细菌复制（点突变）过程中，少数碱基对可能发生变化，导致关键靶点（酶、细胞壁或细胞结构）中的一种或几种氨基酸以及控制基因或染色体结构发生替换，从而产生新的耐药菌株。

3

是什么导致抗生素产生耐药性？（外因）

如果说以上列举的是抗生素产生耐药性的内因，那么除细菌本身外的因素也会导致抗生素耐药性的出现。

• 诊断不准确

早前，医生有时会依赖不可靠或不准确的知识，开具抗生素“以防万一”，或在特定窄谱抗生素可能更合适时却开出广谱抗生素。这些情况加剧了选择压力并加速了抗菌素耐药性。

• 抗生素处方不当

当医生不清楚是细菌或病毒加剧了感染时，他们可能会开抗生素。抗生素对病毒感染不起作用，可能会产生耐药性。

• 自我用药

抗生素自我治疗（SMA）与药物使用不当的可能性有关，这会使患者面临药物不良反应的风险，掩盖潜在疾病的迹象，并在微生物中产生耐药性。

• 抗生素使用不足和过度使用

过度使用抗生素，尤其是在不正确治疗的情况下服用抗生素，会促进抗生素耐药性。根据疾病控制和预防中心的数据，人类使用大约三分之一的抗生素既不需要也不合适。

抗生素可以治疗由细菌引起的感染，但不能治疗由病毒引起的感染（病毒感染）。例如，抗生素是可以治疗由细菌引起的链球菌性咽喉炎。但对于大多数由病毒引起的喉咙痛，并不是正确的治疗方法。

• 医院环境差

每天都有成千上万的患者、工作人员和访客到达医院，每个人的衣服上和身体上/体内都有自己的一套微生物组。如果医院没有适当的程序和规程来帮助保持空间清洁，细菌就会传播。

• 广泛用于农业

抗生素被用作动物的生长补充剂和生长促进剂。在家畜中发现的耐抗生素细菌可能对人类致病，很容易通过食物链传播给人类，并通过动物粪便在生态系统中广泛传播。在人类中，这可能会导致复杂的、无法治疗的和长期的感染。

• 新抗生素的可用性少

由于技术挑战、缺乏知识、对抗细菌生理学的重大困难，制药业对新抗生素的发明在很大程度上放缓了，当新抗生素普及时，耐药性的发展（在相对较短的时间内）几乎是不可避免的。

4

为什么需要重视抗生素耐药性问题？

世界范围内抗生素的过度使用和滥用正在导致抗生素耐药性的全球医疗问题。可能会发生抗生素耐药性感染，在最坏的情况下，可能会没有有效的抗生素。这种情况在严重感染时可能会危及生命。

大多数病毒性疾病不需要特殊药物并且是“自限性”的，也就是说患者自身的免疫系统可以抵抗疾病。病毒性疾病的患者可以休息、多喝水并使用对症治疗。

由病毒引起的疾病包括：

• 大多数喉咙痛（咽炎）
• 咳嗽、感冒和流鼻涕（鼻炎）
• 鼻窦感染、呼吸道感染（鼻窦炎、支气管炎）
• 流感（流感病毒）

有时，在复杂或长期的病毒感染中，细菌也可能侵入，并导致所谓的“继发感染”。在这些情况下，如果需要，可以使用抗生素。

如何阻止抗生素耐药性的传播？

1

正确合理使用抗生素

• 患者不应随意要求医生开抗生素。

在感染由病毒引起的疾病中，例如咳嗽、感冒或流感，患者不应要求医生开抗生素。抗生素不能治愈病毒感染，患者可能会因不必要的药物而产生副作用。医生可以用其他方法来帮助患有病毒性疾病的患者进行治疗。

• 不应使用为他人开具的抗生素，也不应与他人共用抗生素。

如果感染没有得到正确治疗，抗生素耐药细菌也可能传播给其他人。

• 把那些可能从以前的疾病中遗留下来的抗生素扔掉，不要想着下次感染还能派上用场。为什么？

——有以下几个原因：

它可能不是治疗感染的正确抗生素

它可能已过时且无效

整个疗程可能没有足够的药物

如果新疾病是病毒感染，则不需要抗生素

• 及时了解疫苗接种很重要。

一些疫苗可以预防细菌性疾病。抗病毒疫苗，例如流感疫苗或COVID-19 疫苗，可以帮助预防可能与继发性细菌感染（如严重的肺部肺炎）相关的原发性疾病。

• 完成整个抗生素疗程对于帮助预防抗生素耐药性和防止感染复发非常重要。

在治疗的最初几天感觉好些了的时候，仍应完成整个抗生素疗程。

抗生素使用注意事项

✓ 按照指示使用抗生素

按照医生的指示治疗感染。医生会选择最能对抗导致感染的特定细菌的抗生素类型。目前市面上有许多不同种类的抗生素，大部分需要医生开出的非处方抗生素。

✓ 了解抗生素

有的抗生素需要进行皮试，比如青霉素，以防过敏，不同的抗生素杀菌的作用原理不尽相同，比如青霉素是通过能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类窄普抗生素，杀菌作用强，可用于敏感菌所致的严重感染，由于该类药物作用的靶位为细菌细胞壁，而人体的细胞没有细胞壁，因此毒性低，用于老年人，新生儿和孕妇时安全性相对较高。

✓ 确保清楚抗生素的使用方式

确保明确知道应该服用多少抗生素，以及何时服用。有些抗生素需要与食物一起服用，有些需要在晚上服用等。特别注意要用完整的病征疗程抗生素，有些人担心抗生素对身体有副作用，病情稍微好转就会停止服用或注射抗生素，但是这可能导致体内的致病细菌未完全清楚，再次发生感染，或引起形成抗生素抗药性，使得以后的感染治疗变得困难。

✓ 清洁伤口以防止细菌感染

通过立即正确清洁和包扎伤口来预防皮肤感染。适当的急救治疗对于帮助预防细菌感染至关重要，但不应尝试自己治疗严重的皮肉伤口。如果伤口很深、很宽或出血很多，应该立即寻求医疗帮助。

治疗伤口前先洗手。如果你用脏手治疗伤口，会增加细菌感染的机会。用温水和抗菌肥皂洗手 20 秒，然后擦干。如果有条件可以戴上手套。

2

更多的检测手段帮助确定是否是细菌感染

细菌感染性疾病起病急、进展快，重症疑难患者病原细菌复杂，诊断及治疗困难，可危及生命。早期、准确地明确病原微生物对感染判定至关重要，有助于改善预后。

准确诊断细菌感染对于避免不必要的抗生素使用和集中适当的治疗至关重要。

细菌感染是细菌的存在与炎症或全身功能障碍的结合；因此，通常需要不止一种诊断方式进行确认，确定患者是否符合临床病例定义的病史和检查。

不同的病原微生物检测技术对感染的判定价值不同，临床上也会根据患者的病情，可能感染的部位，可供采集的标本等选择适宜的检测技术。

当前，病原微生物检测技术层出不穷，能识别的微生物种类越来越多，但如何正确利用和分析微生物检测结果仍是临床关注的难题。值得注意的是，感染首先是个临床诊断，所有的判定必须基于临床。

3

区分定植菌与细菌感染

定植容易对感染判定产生混淆。正常生理状态下人体口腔、胃肠道、呼吸道及体表等部位均有细菌、真菌存在，患者无感染症状时称为定植菌。当定植菌的致病力改变或机体防御能力下降时，可大量繁殖或被带入机体深部引起感染成为致病菌。

临床医生应如何判断所获取的病原体为定植还是感染，是长久以来的难题，且未形成成熟统一的解决方案。

呼吸道定植菌的综合分析：

就呼吸道定植菌而言，既往认为可根据菌落数量或菌种拷贝数来判定定植与感染，但结果存在偏差。越来越多的学者认为，临床上判定是定植还是感染，需结合患者症状、体征及其他检查结果综合分析。

若患者存在与检测阳性结果相匹配的临床症状和体征，如发热、咳嗽、咳痰等，感染指标升高，肺部出现新发病灶，应考虑感染并给予相应的抗感染治疗。如仅培养阳性，患者无任何感染相关临床表现，则倾向于定植菌。

念珠菌定植的综合分析：

念珠菌可广泛定植于呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道，正常屏障破坏、免疫功能受损或局部菌群失调时，定植的念珠菌可生长繁殖引起感染。痰和尿标本中分离出的念珠菌亦应根据临床症状和体征鉴别是定植还是感染，念珠菌血培养阳性时要高度警惕念珠菌血症。

此外，病原微生物检测结果阳性，并不意味着患者一定存在感染或感染一定由检出的病原体所致，需结合标本质量、采集部位、病史及其他检测结果综合分析。

不同部位标本检测出同一种病原体，其代表的临床意义可能并不相同。

以肺炎克雷伯氏菌为例，从肠道粪便样本中检出肺炎克雷伯氏菌，其中丰度占比超过1%的人群有3765例，占比28.2%【谷禾健康数据库】。但是当肺炎克雷伯菌进入血液并感染时，通常会发生细菌血症。症状可能包括发冷，发烧，发抖，肌肉酸痛，疲劳和嗜睡。当肺炎克雷伯菌感染肝脏时，会引起脓性病变，也被称为化脓性肝脓肿。这种类型的感染更常见于患有糖尿病一段时间或已经服用抗生素多年的人。

因病原微生物种类不同，微生物检测方法的选择也不相同；即便检测同一种微生物，因采集部位不同所选择的检测方法也有所差别。

如大肠埃希菌，血培养阳性时需考虑血流感染，怀疑致病性大肠埃希菌感染肠道时需特殊培养或者血清学、PCR，16s测序检测等。因普通大肠埃希菌可寄居在肠道中，粪便普通培养有大肠埃希菌生长并不能直接考虑大肠埃希菌肠道感染。

结语与总结

病原微生物检测技术快速发展，能识别的微生物种类越来越多，但感染首先是个临床诊断，所有的判定必须基于临床。随着检测技术革新带来的是临床辅助手段的进步和多样化，更快、更准确地判定感染一直都是病原学检测的挑战，不同方法各有优劣。当前，并没有一项技术可通过从标本中识别微生物来直接判定机体是否感染该病原体，甚至依靠检测的阴性结果来排除感染都很难实现。

在面对细菌感染诊疗过程中始终需要思考3个问题：患者是否存在感染？如果有感染，致病病原体是什么？如何治疗干预？

充分利用现有的病原微生物检测方法和其他实验室检查手段，综合判定，给出合适的抗菌治疗或其他综合治疗方法，是科学可持续的手段。

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抗生素对微生物组和人体健康的影响

谷禾健康

说起抗生素，可能会觉得有些抽象，那如果说阿莫西林、头孢、红霉素、阿奇霉素等等这些日常生活经常使用的药物，会不会有一些熟悉的感觉。当我们发现身体有一些小炎症(如头痛发热、喉咙痒疼、咳嗽)的时候，首先会想到要使用这类药物(抗生素) 进行消炎。

在现实生活中，抗生素被许多人当作是包治百病的妙药，一遇到头痛发热或喉痒咳嗽，首先想到的就是使用抗生素，而对滥用抗生素产生耐药性的危害却知之甚少。

世界卫生组织在1996年时就向全世界发出了警告，因为人们对抗生素的滥用，产生了一些严重的后果。其中之一就是导致了细菌的耐药性增强，其结果直接提高了人类对感染类疾病的治疗的难度，增加治疗所需的成本，甚至患病人群的死亡率剧增。

在人类和其他哺乳动物中，所有暴露于环境的表面都是无数古细菌、细菌、病毒和真核微生物的家园，这些定殖微生物被称为微生物群。

微生物群的定植为我们抵御病原微生物感染提供了最有效的屏障之一。微生物群通过启动免疫防御、通过代谢将病原体排除在其首选的生态位中以及通过直接的抗微生物拮抗作用来防止感染。微生物群的破坏，尤其是抗生素的破坏，是细菌病原体定植的主要风险因素。

研究表明，常见的革兰氏阴性菌感染包括由克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌以及革兰阳性菌感染如艰难梭菌感染，最初的定植与治疗复发均与抗生素的使用和被破坏的肠道菌群有关。

例如，肺炎克雷伯菌是属于肠杆菌科的革兰氏阴性变形菌。它是包括人类在内的几种哺乳动物的胃肠道和上呼吸道共生的，估计人类携带率约为 3-8%。在住院患者中，胃肠道定植的发生率可能会显着升高（高达 38%）。在一部分宿主中，肺炎克雷伯菌会引起呼吸道、泌尿道、伤口和血流感染 。

胃肠道定植是肺炎克雷伯菌的关键步骤发病机制。住院时间和抗生素的使用会增加肺炎克雷伯菌的定植率。住院时间可能会增加患者通过医护人员和污染物接触细菌的可能性。抗生素的使用导致微生物群失调，为肺炎克雷伯菌提供了有利条件。抗生素耐药性的发展也放大了肺炎克雷伯菌的感染几率。

此外，革兰氏阳性菌感染中艰难梭菌感染可能是最广为人知且临床上最常见的感染。艰难梭菌感染的主要危险因素之一是之前的抗生素治疗 。感染的初始治疗通常依赖抗生素甲硝唑和万古霉素；然而，高达 35% 的患者会出现感染复发，并且与免疫抑制和进一步的抗生素治疗有关 。 此外，临床研究认为氟喹诺酮类、克林霉素和头孢菌素也是使患者对艰难梭菌易感的主要抗生素。

本文主要探讨抗生素究竟对人体肠道菌群有哪些影响，以及对人体健康的主要影响。

什么是抗生素

抗生素

抗生素是指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属) 或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。简单来说就是在非常低浓度下对所有的生命物质有抑制和杀灭作用的药物。临床常用的抗生素有微生物培养液中的提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。

自人们发现抗生素的使用大大的降低了传染病导致的死亡率后，抗生素就开始被广泛的应用于疾病的治疗中，并在全球范围内彻底改变了传染病的治疗方法。在20世纪更是一度被称为 “预期寿命延长” 的一大促成因素。

抗生素的本质作用其实就是把感染我们的微生物消灭，清除掉病原体，控制住疾病的发展，最终得以将病症治疗康复。但因为人类、兽医学以及畜牧业中过度使用、误用等情况的发生，导致了当前出现了抗生素耐药性的危机。

抗生素治疗作用的机理

抗生素的种类很多，目前国内在医学和兽医日常应用的抗生素不少于几十种。不同的抗生素对病菌的作用原理不尽相同：

1. 有的抗生素是干扰细菌的细胞壁的合成，使细菌因缺乏完整的细胞壁，抵挡不了水份的侵入，发生膨胀、破裂而死亡。

2. 有的抗生素是使细菌的细胞膜发生损伤，细菌因内部物质流失而死亡。

3. 有的抗生素能阻碍细菌的蛋白质合成，使细菌的繁殖终止。

4. 有的抗生素是通过改变细菌内部的代谢，影响它的脱氧核糖核酸的合成，使细菌（还有肿瘤细胞）不能重新复制新的细胞物质而死亡。

抗生素的分类

在日常生活以及医疗当中所指的抗生素主要是针对细菌、病毒微生物的药物，种类是相当多的，大概可以分成十余种大类。在临床上常见的更是有百余种之多。

在此简单的对其抗菌谱、化学结构、用途等方面进行分类。

◾ 按抗菌的范围(抗菌谱)，分为：

◆ 广谱抗生素

指的是抗菌谱比较宽的药物，简单说就是能够抵抗大部分细菌的药物；

如. 氯霉素、金霉素、土霉素、四环素、甲砜霉素等

◆ 窄谱抗生素

是专门杀灭某一种或一类细菌的药物。

如. 青霉素G

◾ 按照化学结构，分为：

◆ 喹诺酮类抗生素

◆ β-内酰胺类抗生素

◆ 大环内酯类抗生素

◆ 氨基糖苷类抗生素

……

◾ 按照用途，分为：

◆ 抗细菌抗生素

◆ 抗真菌抗生素

◆ 抗肿瘤抗生素

◆ 抗病毒抗生素

◆ 畜用抗生素

◆ 农用抗生素

◆ 其他微生物药物(如麦角菌产生的具有药理活性的麦角碱类，有收缩子宫的作用) 等。

列举常用的各类抗生素及其作用、对应的病症等：

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

人体肠道微生物群

肠道微生物群的组成

肠道微生物群对于宿主的健康起着重要的作用 —— 可以防止病原体的定植，调节肠道免疫，提供必需的营养物质、生物活性代谢物、参与能量稳态等。

肠道微生物群是由细菌、古细菌、微真核生物和病毒组成，且根据迄今为止的多项研究可以得出，平衡且稳定的微生物群组成和丰富的菌群多样性对于机体功能等至关重要。健康成人的肠道微生物群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，其次是放线菌门、变形菌门和疣微菌门。人们普遍认为，肠道微生物群是在婴儿出生时就获得的，其母体是婴儿肠道微生物群最重要的来源，此后在肠道免疫力的发展中发挥着重要作用。婴儿肠道中菌群的多样性减少、微生物群组出现不平衡与肠道疾病和晚年易患的某些疾病有关。而健康婴儿肠道微生物群的建立以及其后续的持续发展是一个长久的过程，并受诸多因素的影响发生变化。

微生物群的变化

微生物群的变化随多种因素的影响而改变。其中对于婴儿来说，大部分的肠道菌群受其母体的影响最为严重，主要是与分娩方式、胎龄以及产后喂养习惯等方面有关；对于抗生素的使用同样是影响肠道菌群的一大常见因素。

◾ 分娩方式是影响婴儿肠道菌群的首要因素之一。通过对比发现，阴道分娩婴儿的微生物群明显更加的多样化，与其母亲的阴道微生物群相似度更高；而剖宫产出生的婴儿则因为被缺乏了部分相应的生产过程以及母体的接触，因此具有肠道微生物群仅与其母亲的皮肤和医院环境所类似。其中，

在剖宫产出生的婴儿中 ——

丰度增加的包含：

丙酸杆菌(Propionibacterium)

棒状杆菌(Corynebacterium)

葡萄球菌(Staphylococcus)

艰难梭菌(C.difficile)

链球菌(Streptococcus)

丰度降低的包含：

双歧杆菌(Bifidobacteria)

拟杆菌(Bacteroides)

在阴道分娩的婴儿中发现了 ——

乳酸杆菌(Lactobacillus)

普雷沃氏菌(Prevotella)

斯奈斯菌属(Sneathia spp.)

◾ 胎龄也是改变肠道菌群的因素。早产儿明显比足月新生儿的肠道菌群多样低，其中 ——

变形菌(Proteobacteria)的丰度较高；

专性厌氧菌（如. 双歧杆Bifidobacterium)、拟杆菌(Bacteroides)、Atopobium的水平较低。

◾ 喂养习惯是影响婴儿肠道菌群的另一个关键因素。由于母乳中存在大量的低聚糖(母乳低聚糖) 用来产生双歧杆菌(Bifidobacteria)。与配方奶喂养的婴儿相比：

母乳喂养的婴儿 ——

双歧杆菌的水平更高，且在断奶后的比例仍然很高；

检测出的菌群包含：

拟杆菌(Bacteroides)

链球菌(Streptococcus)

乳酸杆菌(Lactobacillus)

……

配方奶喂养的婴儿 ——

丰度较高的菌包含：

大肠杆菌(Escherichia coli)

艰难梭菌(C. difficile)

脆弱拟杆菌群(Bacteroides fragilis group)

乳酸杆菌(Lactobacilli)

以下，为各种抗生素对人体肠道微生物群影响：

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

怀孕期间的阴道微生物群发生了特定的变化。有研究报道，与未怀孕女性的阴道微生物群相比，怀孕期间的阴道微生物群的变化重点表现在高细菌负荷、高乳酸菌丰度、低丰富度和菌群多样性的降低等。在整个怀孕期，表示机体健康的特有特征包括了细菌的负荷增加以及肠道微生物群组成发生的明显变化。在妊娠的前三个月至妊娠晚期，随着生理的变化，会出现诸如变形菌和放线菌总含量的明显增加以及其丰富度下降的现象。

抗生素的相关研究

抗生素所引起微生物组成的变化会对宿主的健康产生直接或间接的负面影响。

其中包括 ——

微生物多样性下降

微生物群功能属性发生变化

抗生素抗性菌株的形成和选择

这些变化会使宿主更容易感染艰难梭菌等病原体。

以下，是过度使用和滥用抗生素可能对宿主健康产生负面影响：

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

针对母体&婴儿

◾ 母体&婴儿常使用的抗生素及原因 ——

◆ 怀孕期间 最常用的一些抗生素包含：

β-内酰胺类抗生素

磺胺类

甲氧苄啶

大环内酯类

林可酰胺

链霉素

其他规定的抗生素类

◆ 分娩期间 经常给母体服用抗生素，目的：

防止 B 群链球菌的传播

减少并预防子宫内膜感染的风险

以及预防伤口感染的产生

◆ 婴儿 最常用的抗生素包括：

阿莫西林

苄青霉素

头孢菌素

庆大霉素

万古霉素

克林霉素

阿奇霉素

……

这些抗生素适用于呼吸道和耳部的感染、支气管炎、咽炎和高温。

对于孕妇和幼儿来说要尤其注意，上肠道微生物群可能会因受到短期或低剂量抗生素的干扰，而对健康造成了长期深远的严重影响。希望人们可以警戒，不过度滥用抗生素。

◾ 广谱抗生素对肠道微生物群有害影响 ——

广谱抗生素会降低肠道微生物群的多样性，以杀死相关病原体，并根除有益微生物，其结果对宿主是有害的。

在西方国家，高达 35% 的女性在怀孕和分娩期间都会接触抗生素，并经常使用预防性抗生素来预防和治疗感染。女性在怀孕期间抗生素的使用就占了接触药物总量的 80%左右。

对相关疾病影响的研究

◾免疫性疾病

接触过产时抗生素预防(IAP) 的婴儿肠道菌群的多样性会发生改变。如果在儿童早期或发育阶段所接触到的微生物群种类较少或不足，则可能导致免疫相关疾病的产生。为此，世界卫生组织曾提出建议表示尽量不要在分娩后预防性的使用抗生素。

◆ 对于新生儿尤其是早产儿来说

由于其健康状况以及感染的高度敏感性和免疫力较低，导致经常性的要接受抗生素的相关治疗。

经常接触抗生素，会导致 ——

微生物群发生改变

增加患感染性疾病的可能性

常见如. 哮喘和过敏性致敏、NEC 和侵袭性真菌感染。

若延长使用抗生素进行治疗，则可能会 ——

增加发生迟发性败血症(主要由 B 组链球菌引起)

坏死性小肠结肠炎(NEC)

机体性死亡率增加的风险

◆ 在婴儿期使用抗生素，也会产生类似的影响。在哺乳期间，母体所使用抗生素会影响乳汁微生物群的变化，这又将会影响到婴儿肠道菌群的组成。抗生素等一些外在因素会对母体微生物群的多样性进行改变，从而直接或间接地影响到婴儿肠道微生物群的多样性、免疫力的增减以及疾病的发生。过早期的使用抗生素增加了儿童期患哮喘过敏、特应性皮炎和 IBD 等疾病的风险。

◆ 围产期(怀孕28 周到产后一周) 和围产期抗生素的使用会影响肠道菌群的定植以及婴儿的耐药性。

为了了解妊娠期间抗生素给药对后代的潜在影响，科学家们在白细胞介素 10(IL-10) 缺乏的结肠炎小鼠模型 (Miyoshi) 中研究了，在围产期给药头孢哌酮对母体及其后代微生物群随着给药时间的改变所带来的影响。暴露于头孢哌酮的后代在成年后显现出发生改变的肠道微生物群落，并且对自发性和化学性诱发的结肠炎的易感性增加。且用抗生素改变的微生物群落接种无菌怀孕小鼠后，观察到，改变的微生物群落被传播给缺乏 IL-10 的后代，此变化会导致结肠炎的显着增加。另一项研究表明，怀孕期间服用抗生素会导致出生前阴道微生物的组成发生变化；这可能会影响婴儿出生时所会接触的微生物组成。据报道，孕期母体抗生素摄入与微生物组成的改变有关，具体的改变趋势取决于抗生素类型。

对于抗生素会增加婴儿患哮喘和过敏的风险度、免疫学的改变和后代糖尿病的发生几率以及发育和认知功能的障碍等的相应结论，现阶段还存在争议和不确定性。

◾ 免疫发育

婴儿期，免疫系统就进行了对抗病原体的练习，而此时正是微生物定植的重要时期。这种共同生长发育的过程体系导致了对微生物定植的任何干扰都会影响免疫系统的成熟稳定。

通过对无菌小鼠的研究证实，如果肠道中没有微生物群则会影响肠道环境的生理结构和免疫特性，这些变化主要包括了粘液厚度和成分的改变、胃动力的降低、肠细胞和免疫细胞的非正常发育和功能缺失以及免疫系统发育不当。实验显示，抗生素治疗会减少结肠粘液层的厚度，从而增加小鼠(8-10 周龄) 病原体入侵和肠道炎症的风险。

另一项针对小鼠的研究报告称，抗生素诱导的微生物群改变将 TH1/TH2 平衡转变为 TH2 的主导免疫——伴随着淋巴细胞数量的减少，将导致特应性的发生。

在新生大鼠的相关治疗中观察到，微生物组成和基因成熟谱的改变，例如编码MHC 1b类和II类蛋白质和潘氏细胞产物(如防御素) 的基因下调，这可能会影响粘膜屏障的发育。一项研究表明，肠道菌群产生的某些分子与免疫系统的成熟发育有关。相关研究还发现了，用产生细菌多糖的脆弱拟杆菌来定殖无菌小鼠，可以纠正其T细胞的缺陷、改善 T(H)1/T(H)2 失衡同时促进淋巴器官的发育；然而在不产生多糖的突变体脆弱拟杆菌中并没有观察到该现象。

肠上皮细胞分泌抗菌肽受微环境中微生物群的调节。用常规或人类微生物群或特定益生菌物种或 LPS 定植的无菌小鼠表现出增加的抗微生物肽(如 REGIII-γ) 的产生，增强了先天免疫反应。一项针对小鼠的研究表明，产前抗生素不仅改变了新生小鼠的微生物群定植模式，而且还对影响其免疫反应的病毒感染的 CD8+ T 淋巴细胞的活性产生了负面影响。此外，还观察到，在更加严格的卫生环境下的新生小鼠更容易受到感染。另一种细菌多样性低的小鼠模型在抗生素治疗后有类似的结果产生，同时发现了 CD4+ T 淋巴细胞产生的细胞因子减少以及干扰素-γ 的产生减少。在一项涉及流感患者的研究中发现，感染滴度低并接受抗生素治疗的受试者的免疫反应较低，并会伴有微生物群的丢失以及免疫球蛋白(Ig) G1、IgA 和抗感染的次级胆汁酸水平的降低。这些研究证明了微生物群与宿主免疫反应之间的复杂关系，以及抗生素对其相互作用的影响，部分影响需要进一步相关研究证明。可能还会影响到使用抗生素疫苗治疗的有效性。

◾ 先天性异常

妊娠期间抗生素使用与新生儿和先天性异常之间存在关联。研究报告称，在怀孕期间接受大环内酯类药物治疗的母亲所生的婴儿患脑性麻痹、癫痫、心脏和生殖器畸形的风险增加，在孕早期服用这些药物的有害影响更大。

在少数病例中发现，在孕早期使用阿莫西林与婴儿的唇裂和腭裂的形成有关联，其有利证实了怀孕期间使用抗生素的不利影响。

妊娠前三个月使用磺胺类药物和呋喃妥因与小眼症、左心发育不全综合征、房间隔缺损和唇裂伴腭裂等出生缺陷也有关连；孕期使用甲氧苄啶-磺胺类药物与心血管畸形的高风险相关；可能是由于在子宫内器官发生和早期发育阶段对新生儿产生了影响。

虽然相关的病例还不能总结出确切的关系，但是对于妊娠期间抗生素的使用应该重新进行评估。

◾ 肥 胖

由于肠道微生物群在饮食代谢中的作用，肥胖与早期菌群的定植有着广泛的关联。早期使用抗生素对体重指数的增加、超重以及引起中心性肥胖症有潜在的关联。对此现象在男性中的影响大于女性，所以此类影响可能是具有性别特异性的。

在一项针对 96 人的研究中（其中抗生素组和对照组各 48 人），研究人员发现使用万古霉素和庆大霉素治疗的患者在感染性心内膜炎发作后的体重显着且持续增加。

在对动物的进一步研究后得出，如果早期使用低剂量或亚治疗浓度的抗生素会扰乱微生物组成，影响参与免疫和碳水化合物代谢基因的表达，并可能会破坏代谢的稳态，使宿主在后期更容易出现肥胖的症状。

婴儿期以及儿童期使用抗生素可能会与微生物组成以及代谢功能的改变、晚年的肥胖有关。

对微生物组成影响的研究

在功能水平上，无论是静态的还是灭活的抗生素，不同的类型都会对肠道微生物群产生不同的影响。抗生素可以影响原微生物群并导致耐药菌株的生长，这些菌株在使用治疗后可以持续保留数年。

◾对个体微生物影响

◆ 某种抑菌药物导致了革兰氏阴性菌增多，其影响了 ——

脂多糖(LPS)合成的基因数量的增加

杀菌药物与革兰氏阳性菌的增加有关

其现象还伴有内生孢子形成的基因过度表达

◆ 母体使用了产时抗生素是会影响到婴儿口腔微生物群，其中母体使用了抗生素治疗的婴儿中 —— 放线菌门、拟杆菌门、变形杆菌门更为丰富。氨苄青霉素在母体用于产时预防性药物对抗 B 组链球菌，其结果同样降低了婴儿双歧杆菌的水平含量。

◆ 产前暴露于抗生素的婴儿中拟杆菌和双歧杆菌有所降低，并且发现改变的微生物群类似于同期新生儿重症监护室中的耐药菌。许多相关的影响与产后服用抗生素观察到的结果相似。

◆ 接触 IAP 的婴儿特别是新生儿出生后的最初几周内 ——

放线菌、拟杆菌的比例较低

口腔变形杆菌属水平较高

双歧杆菌的水平较低

◆ 出生后3个月，使用抗生素的婴儿 ——

含量较低的菌属包含：

拟杆菌属

副杆菌属

高等肠球菌属

梭菌属

丰度较高的菌属包含：

而肠杆菌科

◆ 在早产儿中观察到——

双歧杆菌丰度下降

拟杆菌丰度下降

肠球菌丰度增加

早产儿短期和长期接触抗生素都会对其肠道菌群有所改变，包括细菌种群的多样性减少、肠道中物种丰富度降低、抗生素抗性基因增多等方面。

◾相关疾病的微生物

由于微生物群在宿主代谢和生理学中所起到的作用，大量研究提出了“缺失的微生物”(即.假设微生物失衡) 可能会与肥胖、糖尿病和哮喘等疾病具有一定的关联性。

通过微生物群的组成和饮食习惯等可控因素来控制来调控多因素条件，从而尽可能的防止疾病发生。

◆ 研究抗生素使用与肥胖之间的关联发现——

厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加（不确定性）

短链脂肪酸(SCFA) 含量更高

◆ 重复性的使用广谱抗生素与糖尿病之间存在着联系。在易患糖尿病的动物中，部分原因是特异性抗原负荷的降低或耐受性 APC 的生长。微生物组成的变化与Ⅱ型糖尿病之间的关联更为明显，Ⅱ型糖尿病患者中产生丁酸盐的细菌水平有所下降。在研究了 121 名糖耐量正常、糖尿病前期以及新诊断为糖尿病的受试者得出，在糖尿病前期阶段肠道微生物组成受到调节，这可以作为糖尿病的一个状态发展标志。

抗生素所引起的微生物的定植变化与Ⅰ型糖尿病之间同样存在着关联性。对自身免疫性Ⅰ型糖尿病的新生非肥胖糖尿病小鼠，给予单独的广谱抗生素或与万古霉素的组合使用会发现——

大肠杆菌的种类增加

乳酸杆菌的种类增加

梭菌目减少

其微生物群发生了显着的变化

回肠和结肠固有层中IL-17 细胞产生大量减少

这会影响到宿主的防御机制。此外，葡萄糖稳态和胰岛素抵抗相关的代谢变化，也与糖尿病的患病有关。

◆ 抗生素导致抗生素相关性腹泻(AAD) ，克林霉素可导致微生物群发生改变，从而促进艰难梭菌等潜在病原体的定植，进而导致腹泻和结肠炎的发生。抗生素治疗导致 ——

α和β多样性下降

导致水平下降的包含：

血清素

色氨酸水解酶

次级胆汁酸

进一步影响肠道的蠕动和代谢问题。NEC 和 AAD 还与生命早期延长或预防性抗生素摄取有关。

◆ 许多抗生素通常用于牙科手术。这些抗生素可以增加口服耐药菌株的数量，还可以增加最低抑菌浓度，以及消除非致病菌株——这些菌株会导致全身感染和炎症。

代谢物及细菌的影响

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

◾代谢物

通过影响微生物群落的组成，抗生素还会改变微生物群的功能，从而改变产生的代谢物。

◆ 肠道微生物群负责产生许多必需代谢物，包括 SCFA 和氨基酸，所产生的丁酸盐和丙酸盐具有抗炎作用，促进调节性 T 细胞的产生和分化，在能量代谢中发挥作用。抗生素的摄取会导致微生物群中的蛋白质表达、能量代谢发生变化。

抗生素治疗后，分析代谢的变化——

氨基酸代谢相关代谢产物浓度较高；

氨基酸浓度降低；

丁酸盐和丙酸盐水平降低；

SCFA产量下降；

脂肪酸氧化分解代谢；

氨基酸生物合成发生下降；

影响激素的合成途径(各类细胞因子的基因表达上调)；

在微生物群的恢复中，抗生素治疗改变了细菌代谢产物，其中包括——

SCFAs、氨基酸水平的降低；

以及胆汁酸和寡糖等前体增加；

提高胰岛素敏感性；

改变了全身葡萄糖代谢；

肝脏和回肠中参与葡萄糖和胆汁酸代谢的基因表达；

可能会导致屏障功能受损,其作为溃疡性结肠炎和沙门氏菌感染的致病因素。

◆ 抗生素对宿主代谢具有性别依赖性，已研究发现万古霉素和环丙沙星-甲硝唑治疗仅导致雌性小鼠厚壁菌门和 SCFAs 显着减少；两种抗生素暴露都显着降低了雌性小鼠结肠内容物中丙氨酸、支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）和芳香族氨基酸的水平，但雄性小鼠中没有发现。

◾异生素的积累

肠道微生物群可以影响宿主的异生物质半衰期、到达靶受体的程度，以及宿主代谢异生物质的能力。

◆ 异生素(包括抗生素、重金属和环境化学品) 对肠道微生物组成的影响是周期性的，因微生物群是外源生物转化所必需的，所以异生素在到达其靶器官部位之前的代谢很大程度上取决于微生物群。

◆ 通过体内和体外研究都表明了，肠道微生物群参与了异生物质的生物转化，其中缺乏肠道微生物群会影响许多肝酶基因的表达。缺乏代谢特定化合物所必需的微生物会导致其在宿主中的累积，从而导致产生毒性。

对 SPF 和无菌小鼠使用环丙沙星后，显示 —— 肝脏 Cyp3a11 表达降低，这与肠道微生物群的改变有关。由于抗生素给药后产生 LCA 的细菌减少从而导致较的低石胆酸 (LCA) 水平，这可能是Cyp3a11 表达减少的原因。对人类的类似影响可导致多种 CYP3A4(Cyp3a11 的人体类似物) 依赖性药物的清除及减少。

◆ 使用抗生素对肠道微生物组成的改变，会产生的影响 ——

肝脏脂质积累水平增加

甘油三酯(TG) 水平升高

唾液酸和琥珀酸盐的水平增加

对沙门氏菌和艰难梭菌的易感性增加

导致某些仅由细菌产生的代谢物或维生素缺乏

导致铜 (Cu) 代谢发生变化

由于铜在一些功能中所发挥的作用，这可能会对免疫和肠道屏障产生影响。

◾细菌的相关影响

抗生素可以改变几个主要功能基因的转录，其中主要包括 —— 编码转运蛋白的基因；参与碳水化合物代谢的基因和蛋白质合成。

◆ 交叉喂养是肠道微生物群的一个重要特征,常见如 利用低聚果糖和淀粉产生乳酸和乙酸；而产生丁酸盐的厌氧菌不能利用低聚果糖和淀粉，而是依赖乳酸和乙酸作为生长底物。在许多细菌群中，通过交叉喂养间接促进了产丁酸盐物种的增殖和扩张。对此进行的相关研究发现万古霉素是一种革兰氏阳性靶向抗生素，可减少肠道中革兰氏阴性细菌的丰度，这可能是由于其细菌中的相互依赖性所导致的。相互依赖可能会因使用抗生素而受到干扰，从而导致某些代谢物/化合物的积累增加或缺乏。

◆ 细菌使用模式识别受体 (PRR) 通过产生胆汁酸、SCFA、脂肪酸、氨基酸、LPS、脂磷壁酸、鞭毛蛋白、CpG DNA 和肽聚糖的信号与其宿主相互作用，这些信号分子既可以作为其他细胞的能量来源，也可以通过 G 蛋白偶联受体和核受体家族、游离脂肪酸受体调节或调节免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、T 细胞）的功能。

抗生素的使用导致这些细菌的减少，从而减少了 PRR，产生如 TLR 信号传导和先天防御的下游调节。对其研究发现，抗生素介导的丁酸盐产生细菌减少会导致通过细胞内的丁酸盐传感器的过氧化物酶体增殖物其激活受体 γ 的上皮信号传导减少。

同样，由于产生 IL-22 的淋巴样细胞的迁移中断，共生微生物群的抗生素破坏，增加了其肺炎的易感性；这种效应可以通过在出生时将共生微生物群转移给小鼠来逆转。共生菌还在防止结肠损伤和维持肠道稳态方面具有重要作用，共生体通过 TLR 诱导保护因子的释放，然而这些因子在缺乏共生细菌的抗生素治疗的小鼠中没有得到释放；因此，由于微生物群落组成的变化，抗生素可以影响复杂的宿主-微生物相互作用。

◾ 抗生素抗性基因

肠道已被确定为抗生素耐药性的中心，人体也是抗生素抗性基因(antibiotic resistance genes; ARGs)的储存库。在肠道中，细菌可以通过移动遗传元件将基因水平垂直传递给其他相关或不相关的细菌。

◆ 抗生素抗性基因存在于环境中，包括海洋和淡水体、土壤、冰川、食物链以及内部人类；除细菌外，病毒也是抗生素抗性基因的携带者。有些ARG的传播是历史遗留性的，例如在一些未受污染/未受污染的环境中；但其中大部分是因为人类广泛使用抗生素所传播的，除了用于治疗人类感染外，抗生素还被广泛用作动物体重增加的生长促进剂以及治疗和控制感染的使用，甚至应用于水产养殖。

其中一些抗生素与治疗人类感染的抗生素相同或结构相似，例如红霉素、庆大霉素、恩诺沙星、新霉素、链霉素。农业和水产养殖中抗生素抗性细菌的发展是一个严重的问题，因为这些细菌可以通过食物链进入人体，促进交叉耐药性，并降低传染性细菌对抗生素治疗的敏感性。

◆ 有研究发现来自偏远地区的人类中存在抗生素抗性基因，然而这些人对抗生素的接触使用非常有限；其中 —— 四环素、氨苄青霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、链霉素和氯霉素等抗生素的高水平获得性耐药。

进而研究发现，尽管没有使用过抗生素，但健康的人体内也有抗生素抗性基因——对从未接触过抗生素的健康婴儿和儿童进行的研究表明，存在对 β-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、磺胺类药物或多种药物产生耐药性的基因。

该研究发现其肠球菌属、葡萄球菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属和大肠杆菌/志贺氏菌属是 ARGs 的主要携带者。

以下，列举出可用于 ARGs 转移的各种可移动遗传元件：

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

对非微生物组成影响的研究

抗生素可对宿主组织产生直接毒性作用，如 ——

线粒体损伤

抑制核糖体基因表达

哺乳动物细胞中的氧化组织损伤

该结论现今依旧存在一些争议。抗生素有时会使原本要治疗的病情变得恶化。许多 β-内酰胺类抗生素的杀菌作用会增加毒素的产生，例如 —— 从肠出血性大肠杆菌中释放的志贺毒素，使宿主更容易患溶血性尿毒症综合征。

抗生素还有可能直接影响宿主的代谢，无需微生物作为介质，同时会使目标病原体对抗生素的敏感性降低；宿主代谢物的这些变化大多发生在感染部位，其中包括高水平的 AMP，这会降低抗生素的功效并增加吞噬的活性。由于抗生素对免疫细胞呼吸活动的抑制作用，这可能会导致免疫功能的损伤。

抗生素使用的替代方法或替代品

以下，列举出可单独使用或在某些情况下与抗生素治疗联合使用的各种抗生素替代品：

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

因为抗生素的使用会导致微生物组成发生变化，很可能会对宿主产生有害的影响。为减少其影响，使用一些方法在使用抗生素后或与抗生素一起进行调节使用，得以更快地恢复其微生物群。

抗生素的使用其主要问题之一就是对于细菌耐药性的产生。目前正在研究诸如噬菌体(噬菌体) 疗法和细菌素等替代物作为抗生素的替代品或抗生素的补充疗法，以克服耐药性问题。

◆ 噬菌体疗法在1900年代初首次被提出和使用，但由于抗生素的引入，噬菌体疗法在西方医学中逐渐被摒弃，但在国外有部分国家仍旧使用着。随着抗生素耐药性危机的日益严重，需要对噬菌体疗法进行重新审视。

如今已经证明噬菌体疗法可以成功地治疗呼吸道铜绿假单胞菌的感染。随着使用特异性噬菌体疗法，逐步实现了对多重耐药鲍曼不动杆菌患者的感染进行了清除和成功治疗；以及对细菌性前列腺炎、败血症和急性肾损伤患者的病原体实现了临床症状的减轻以及根除。

对96名患者的伤口和溃疡的实验中有 67 名在噬菌体治疗后愈合，其愈合与病原体的减少有关；还在使用工程化噬菌体治疗耐药性脓肿分枝杆菌中显示了囊性纤维化患者的临床改善。对其进行深入研究后，发现使用噬菌体溶解蛋白作为抗菌化合物的方法，可以使噬菌体成为抗生素的强大抗菌竞争者。

◆ 细菌素 —— 另一类潜在的抗生素替代品，是由细菌产生的核糖体产生的抗菌肽，由于特定的免疫机制，细菌本身对杀伤肽免疫。迄今为止，细菌素在食品工业中主要用作食品安全剂和防腐剂；在动物研究中，细菌素作为抗菌剂已逐渐展示出期望的结果。

在小鼠模型的研究中，成功使用绿脓杆菌治疗铜绿假单胞菌肺部感染，其疗效并高无任何副作用；在给予产乳链菌肽和片球菌素的乳酸乳球菌和乳酸乳酸菌菌株有助于减少肠道内耐万古霉素的肠球菌定植。

细菌素已成功应用于治疗和预防牛乳腺炎，且其疗效与抗生素相当。此外，对由葡萄球菌引起乳腺炎的8名哺乳期女性的研究中，已经证明了乳酸链球菌肽可有效的对其进行治疗。

◆ 单克隆抗体作为替代品或与抗生素结合使用，也可以解决抗生素耐药性的问题。单克隆抗体绕过了毒性、耐药性发展和免疫系统早期清除的并发症，这在抗生素的情况下是可见的。使用单克隆抗体治疗细菌感染是近几年兴起的，在此之前，单克隆抗体主要用于治疗癌症、自身免疫性疾病或病毒感染。

在兔子身上进行实验研究表明，使用单克隆抗体bezlotoxumab对抗炭疽保护性抗原是成功的。奥比妥昔单抗的使用提高了接受致死剂量的炭疽芽孢杆菌孢子兔子的存活率；在一项 2655 名参与者的临床试验中，使用bezlotoxumab(抗艰难梭菌毒素的单克隆抗体) 治疗艰难梭菌感染可降低感染的复发率。进一步研究发现，从患者的 B 细胞中产生了一种单克隆抗体，用于对抗小鼠结核分枝杆菌的感染。

单克隆抗体比生产抗生素虽然成本更高，但有很许多好处 —— 相比较细菌素、噬菌体及其内溶素、单克隆抗体的主要优点之一是可以具有高度的靶标特异性，因此对微生物群的附带损害最小。对于这方面的研究，更多的是将用于改变医学上的使用。

◆ 益生菌被广泛的应用于此方面，如今已被证明其可以增加有益微生物的丰度，稳定微生物群落，从而减轻抗生素的影响。

益生菌是通过促进抗菌肽的产生、从而产生细菌素，通过争夺肠道黏膜上的营养物质和受体来抑制非共生菌的生长、增强肠道屏障功能和调节免疫力来发挥作用的，但使用益生菌可能不能够让肠道微生物群完全恢复如初。

◆ FMT更有利于恢复肠道中的微生物平衡。FMT已被广泛用于医疗性的重平衡艰难梭菌感染患者的微生物群，恢复其微生物群和代谢活性。

FMT还可以在抗生素治疗前利用患者自身的供体粪便，称为自体FMT。由于如疗效、成本和适用性等多种因素，使选择FMT成为了一个极具发展性的选择，但具体的使用还需要详细的研究来进行优化，并对其进一步进行肠道疾病以外的其他应用可能性的研发。

人体还可以通过合理的饮食调节和健康的作息安排来控制自身的微生物群，从长远来看，自身的调控会保持机体持续的健康，且对预防炎症疾病起到很好的作用。

结 语

以上对于肠道菌群在宿主代谢和免疫功能(如免疫发育、定植抗性、细胞信号传导) 中的重要性；抗生素在单个细菌细胞水平上的影响，其使用和滥用会导致耐药性的发生以及抗生素治疗的替代方法进行了说明。

在先进的组学技术的帮助下，宿主和微生物群之间复杂的相互作用现在变得清晰起来。抗生素会破坏微生物平衡，从而破坏细菌群落内相互关系，以及影响其与宿主之间的关联，并因此产生的耐药菌使临床治疗变得困难。

由于宿主和微生物群之间的这种复杂联系，目前对抗生素需要遵循严谨的使用规范，而；另一方面，对抗生素替代品的研究以及应用是重点，要同时满足限制替代品所附带的损害。研究出可以维持和改善宿主健康并在使用时尽量减少抗生素影响的治疗方法。

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衣原体感染——原因、症状、治疗及预防

谷禾健康

在谷禾肠道菌群检测报告中，有时候会看到这样的检测结果，沙眼衣原体超出正常范围。

这个沙眼衣原体到底是什么？

粪便中检出衣原体代表什么？

感染衣原体会带来什么问题？

在什么情况下会感染呢？

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需要注意什么呢？

……

本文将为大家详细介绍——衣原体。

01

认识衣原体 Chlamydia

衣原体是一组极小的，专性细胞内生长，有独特生命周期的微生物，革兰氏阴性。它比细菌小，比病毒大，是近似细菌与病毒的一种微生物。依赖于宿主细胞，以三磷酸腺苷 (ATP) 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 形式提供能量。

衣原体以两个阶段存在：

(1)感染性粒子称为原生小体（elementary bodies）

(2)胞质内生殖形式称为网状体（ reticulate bodies）

除眼部和呼吸道感染外，它们主要通过性传播感染。使用抗生素可以治愈感染。

Laboratory of Dr. Lance Liotta

分类

界：细菌界

门：衣原体门

纲：衣原体纲

目：衣原体目

科：衣原体科

属：衣原体属

衣原体以下几种类别：

• 沙眼衣原体
• 鹦鹉热衣原体
• 肺炎衣原体
• 牛衣原体

其中较为常见的是前三种，后面章节会详细介绍这三大类衣原体。

形态和基因组

• 衣原体是小型的、圆形至卵形生物，在其复制周期的不同阶段大小会有所不同。
• 包膜有两个脂质双分子层。
• 衣原体 DNA 基因组很小。
• 基因组大小：1230 千碱基对 (kbs)（肺炎衣原体）
• 存在蛋白质的合成机制，因为它们具有核糖体。
• 有些含有DNA质粒和噬菌体基因组。
• ORF：800-1000

生理代谢

衣原体需要活细胞才能生长。它们无法合成自己的ATP或氧化再生 NAD+.

有了外来供给的高能分子，衣原体从葡萄糖、丙酮酸和谷氨酸等化合物中产生二氧化碳，并进行通常的细菌代谢活动。

沙眼衣原体的生长依赖色氨酸。然而，沙眼衣原体不能合成色氨酸并利用环境进行色氨酸代谢。如果沙眼衣原体生活在缺乏色氨酸的环境中，它将分化成一种不具传染性的持续异常形式。

02

感染衣原体的症状是什么？

有人认为衣原体是一种“无声”感染。大多数感染者没有任何症状。

大约 70-95% 的女性和 50% 的男性衣原体感染后根本没有观察到衣原体症状。症状也可能很轻微，几乎不明显。

调查显示，很多衣原体感染发生在25岁以下的青年人，全球范围内衣原体感染病例正在不断增加。

衣原体在感染男性和女性后会出现不同的症状。

不同性别感染后的症状

女性：

• 阴道分泌物不正常，有时呈黄色并有难闻气味
• 小便疼痛且频繁
• 月经期间或月经较多期间时出血
• 性交疼痛或性交后出血
• 下腹疼痛，有时伴有恶心和低烧
• 阴道内或肛门周围肿胀的皮肤

男性：

• 从阴茎顶端排出的白色/浑浊的，水样分泌物
• 小便疼痛
• 睾丸疼痛和/或肿胀
• 阴茎开口周围有灼烧感和发痒感
• 肛门周围皮肤肿胀

不同部位感染后的症状

无保护的性行为也可能导致身体其他部位感染，如肛门、喉咙、眼睛等。

• 肛门：疼痛不适、分泌物和/或出血
• 喉咙：通常没有症状
• 眼睛：发红、发痒、肿胀、疼痛或产生类似于结膜炎的分泌物

03

衣原体是怎么感染的？

传播途径

• 最常见的是通过与感染者的阴茎、阴道、肛门和/或直肠区域以及口腔的性接触传播。
• 其他方式：如果眼睛受到感染，眼部分泌物可能含有可传播微生物。不过是通过接触传播，通常是直接的身体接触。

是否有可能从马桶座上感染衣原体？

沙眼衣原体是导致衣原体感染的细菌，不能在人体外生存。因此，不会从马桶座上感染衣原体。衣原体也不会通过其他非正式接触传播，如拥抱、亲吻，或共用毛巾、床单、游泳池或餐具等。

那么有人担心，如果接触到毛巾、床单或马桶座圈上残留的含有衣原体感染者的新鲜体液，会不会感染？

如果仅仅因为碰到皮肤或臀部而接触到，是不足以让你感染的。它需要接触合适的身体组织，如宫颈、尿道或眼角膜才能存活。

易感人群

• 拥有新的性伴侣或多个性伴侣人群
• 性病感染史
• 存在另一种性病
• 口服避孕药人群
• 缺乏屏障避孕措施
• 青春期

以上人群更应该注意。

传播特点

• 传播是性传播和围产期传播
• 高度传染性
• 人群中存在显著的无症状宿主
• 再次感染很常见
• 围产期传播导致 30%-50% 暴露婴儿出现新生儿结膜炎
• 潜伏期7-21天

我们可以看到，衣原体有个潜伏期，也就是一开始感染的时候人体可能感知不到，然而在细胞内可能一刻不停地在发生变化，那么在这个阶段，究竟发生了什么？

这要从衣原体附着在另一个人的细胞上开始说起。

衣原体的生长发育有两个阶段，这两个阶段是两种不同的形态：

一类是小而致密的原生小体(Elementarybody,EB)，

另一类是大而疏松的网状体(Reticulatebody,RB)，

如果说原生小体承担着感染的任务，那么网状体更多的是承担繁殖任务。原生小体通常存在于受感染男性的精液和受感染女性的阴道分泌物中。

再来看它的整个生命周期。

生命周期

阶段1 ——原生小体

首先，沙眼衣原体以一种原生小体的小孢子状形式附着在新的宿主细胞上。原生小体通过其表面上的粘附素与几种宿主受体蛋白和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖之间的相互作用与细胞结合。

原生小体进入宿主细胞，被包涵体的宿主液泡包围。

在包涵体中，衣原体转变为一种更大、代谢更活跃的形式，称为网状体。

阶段2 ——网状体

网状体显著改变了内含物，使其成为细菌快速复制的更宜居环境，这将在接下来的 30 – 72 小时内发生。

大量细胞内细菌随后转变回具有抗药性的原生小体，然后导致细胞破裂并被释放到环境中。

然后这些新的原生小体在精液中脱落或从女性生殖道的上皮细胞中释放出来，并附着在新的宿主细胞上。

而这个时候，原生小体正在继续感染临近细胞开始新一轮的发育周期

…

毒力因素

• 缺乏肽聚糖。
• 抗原变异。
• 主要外膜蛋白（MOMP）——改变表面蛋白
• 几种使人衰弱的酶——逃避宿主免疫系统
• 衣原体蛋白酶体/蛋白酶样活性因子 (CPAF) – 降解宿主 DNA
• ChlaDub1酶是一种蛋白酶，可抑制 NF-6B 激活和 I6B 降解，这两者在诱导宿主炎症反应中都起着至关重要的作用。

Del Balzo D, et al.,Front Immunol. 2021

04

常见三大类衣原体传播、症状及预防

目前已知可以引起人类疾病的衣原体共有三种：鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体。

下面详细介绍一下这三类衣原体。

1. 鹦鹉热衣原体 chlamydophila psittaci

细胞内革兰氏阴性。鹦鹉热衣原体具有主要的外膜蛋白（MOMP），其功能与孔蛋白的生化特性相似。这些通道可渗透ATP，并且可能是细菌利用三磷酸核苷的途径。可以从宿主细胞中获得ATP和必需氨基酸。

鹦鹉热，也称为鸟类病，是指一种人畜共患病（如鹦鹉、孔雀、鸡、鸭、鸽等）。

★ 传播途径

通过吸入被感染鸟类的呼吸道分泌物或粪便污染的灰尘而传播给人类。其他接触方式包括嘴对嘴接触和处理受感染鸟类的羽毛和组织。

禽类养殖场、宰杀车间、羽绒加工厂、农贸市场或家禽鸟类集散点、信鸽调教基地等均可能成为传染场所。

患病或流产过的牛羊猪、带菌或发病的鸟类、家禽、野生水鸟、外观健康但排菌的鹦鹉、金丝雀、鸽子等观赏鸟类也是重要的传染源。

此外，带有鹦鹉热衣原体细菌的患者的咳痰也具有传染性。

人类疾病通常针对下呼吸道。

• 出现急性发热、干咳、恶寒、头痛、咳嗽和其他流感样症状，可伴有呼吸困难和胸闷。<就诊时，很容易误诊为感冒或呼吸道感染>
• 全身不适，可能的肌肉疼痛，轻度肾炎，鼻出血等
• 孕妇中有严重的疾病，包括呼吸衰竭，血小板减少，肝炎和胎儿死亡
• 观察到双侧斑片状肺浸润。
• 肝脾肿大是常见的伴随特征。

★ 潜伏期

被感染后5–14天

★ 治疗

抗生素

★ 预防

• 在清洁笼子或处理感染禽类时，要穿防护服，戴手套，戴上一次性手术帽，佩戴N95口罩。
• 避免买卖有感染迹象的禽鸟，实行预防性饲养。
• 放置笼子，以防止粪便，羽毛，食物和其他物质从一个笼子转移到另一笼子。
• 每天清洁所有笼子、食物和水碗。弄脏的碗应该倒空，漂洗，放在消毒液中，再次漂洗后再用。

• 2. 沙眼衣原体

Chlamydia trachomatis

革兰氏阴性，一种专性的细胞内需氧，呈球状或棒状，缺乏肽聚糖细胞壁，需要生长的细胞才能保持活力，因为它无法合成自己的ATP.

有糖酵解途径和相关的三羧酸循环。糖原的合成和葡萄糖衍生物的使用在代谢中起辅助作用。代谢前体和产物，如丙酮酸、琥珀酸、甘油-3-磷酸和NADH脱氢酶、NADH泛素氧化还原酶和细胞色素氧化酶的存在表明，沙眼衣原体利用电子传递的形式来产生能量。它有多种策略逃避免疫系统。

沙眼衣原体，不止会引起沙眼。实际上，目前已发现沙眼衣原体有15个血清型，能引起不同的疾病，除沙眼外，还有可能引起生殖道感染，甚至造成不孕不育。

★ 症状以及传播途径

主要感染粘膜，例如子宫颈，直肠，尿道，喉咙和结膜。大多数人没有任何症状。

女性盆腔炎（PID），输卵管阻塞，不孕不育, 异位妊娠。

附睾炎， 前列腺炎，尿道炎。

沙眼可通过直接或间接接触传播。

• 非淋菌性尿道炎：

衣原体 NGU 在症状上与淋球菌引起的感染相似。无论是否有局部症状，感染都可能上升到上生殖道，波及男性的附睾和女性的输卵管及邻近组织（盆腔炎）。

• 性病性淋巴肉芽肿：

沙眼衣原体血清型 L1、L2 和 L3 会导致性病性淋巴肉芽肿 (LGV)，这是一种更具侵袭性的性传播疾病。

LGV 的特征是外生殖器上出现短暂的丘疹，随后在 1 至 2 个月内出现腹股沟和直肠周围淋巴结的疼痛肿胀。

• 新生儿感染：

在分娩过程中从阴道传播到孩子身上，导致肺炎或严重的眼部感染。

50%以上的婴儿是由感染了沙眼衣原体(血清型D-K)的女性所生。最常见的表现是新生儿包涵体结膜炎。如果不治疗，感染会导致角膜或结膜永久性疤痕。

• 反应性关节炎：

患有沙眼衣原体的人患反应性关节炎风险更高

感染的分泌物从生殖器到手部，最终到眼睛会导致沙眼。

• 沙眼：

沙眼衣原体、血清型 A、B、Ba 和 C 会导致慢性角膜结膜炎，通常会导致失明。

沙眼是通过个人接触传播的，例如，通过飞沫从眼睛到眼睛，通过手接触并传播到眼睛的受污染表面，或通过苍蝇。

由于持续或反复感染数年，炎症反应和伴随的疤痕导致角膜永久性混浊和眼睑变形。

• 成人包涵体结膜炎：

任何年龄的个体都可能发生由沙眼血清型 D-K 引起的暂时性化脓性结膜炎。这些人也可能感染了生殖器。

★ 治疗

抗生素治疗。在大多数情况下，感染会在一到两周内消退，期间不要进行性行为。伴侣也需要检查。

★ 预防

• 尽可能避免在25岁之前进行性活动
• 避免有多个性伴侣
• 使用安全套
• 定期检查

沙眼衣原体与菌群的相互作用

在沙眼衣原体感染的情况下，阴道和肛门环境都会出现一定程度的生态失调。

沙眼衣原体，因其导致女性不孕的能力而臭名昭著。虽然沙眼衣原体感染的部分发病机制尚不清楚，但潜在因素与微生物群有关。

沙眼衣原体感染的阴道微生物群可能失调：

乳酸在抗衣原体方面发挥重要作用

健康的阴道微生物群以乳酸杆菌属为主，这些细菌通过产生抗菌化合物和提供机械屏障来保护宿主免受沙眼衣原体等细菌的入侵。乳酸可以通过调节宿主上皮功能，在阴道微生物群的抗衣原体特性中发挥重要作用。

乳酸有两个变构提体或异构体：L型和D型。D-乳酸对阴道具有保护作用。

不是所有乳酸杆菌主导的阴道菌群都健康

其中，惰性乳酸杆菌L. iners几乎不产生D-乳酸，以L. iners为主的阴道微生物群与沙眼衣原体感染的易感性增加有关。

沙眼衣原体趁阴道菌群紊乱入侵

微生物组与宿主有密切的相互作用。不仅是宿主免疫系统对于抵御外部威胁至关重要，微生物组的屏障功能也至关重要。病原体感染的一个重要风险因素是阴道微生物组的屏障功能减弱，比如菌群失调时出现细菌性阴道病。

在细菌性阴道病患者的菌群中，微生物群多样性增加，且pH 值的升高导致更中性的 pH 环境。患有细菌性阴道病的女性更容易感染沙眼衣原体。沙眼衣原体可能会利用失效的防御系统入侵。

Molenaar MC,et al.,J Reprod Immunol. 2018

沙眼衣原体绕过屏障，感染人类细胞，免疫系统产生IL-12来应付

沙眼衣原体很狡猾，通过绕过如乳酸杆菌所建立的屏障，可以感染人类细胞。在识别出沙眼衣原体感染后，免疫系统会产生更多的IL-12，以及其他炎症细胞因子。这个IL-12能派上什么用处呢？

IL-12诱导IDO1的产生

IL-12是一种炎症细胞因子，可刺激γ干扰素（IFN-γ）的产生。这是由巨噬细胞产生的，刺激炎症，并诱导吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）。

IDO1通过“断粮”抑制沙眼衣原体

前面我们知道，沙眼衣原体的生长需要依赖色氨酸，而这个IDO1呢，就是通过限制色氨酸，来抑制沙眼衣原体的生长。

如果沙眼衣原体就这么被免疫系统干掉了，那么事情就简单了，然而实际上，普雷沃氏菌属也会产生色氨酸。

沙眼衣原体的另一个“救兵”——普雷沃氏菌属

然而，色氨酸还有另一个来源，普雷沃氏菌属Prevotella. 关于普雷沃氏菌属在我们之前的文章中有详细介绍过：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella

普雷沃氏菌属如果在阴道菌群中占了主导，那么往往与细菌性阴道病有关。

已有研究表明，当色氨酸的其他来源较低或耗尽时，普雷沃氏菌属产生的色氨酸可被衣原体用于生存。

总体而言，阴道菌群的构成在沙眼衣原体的感染过程中起着重要作用。此外，沙眼衣原体感染的免疫反应也与阴道菌群紊乱有关。

TNF-α在沙眼衣原体感染的先天免疫反应中发挥作用

在宿主和微生物之间的相互作用中考虑的一个重要因素是免疫基因的多态性，因为这些可能影响免疫应答。

例如，TNF-α基因（TNFA-208G > A）的多态性可以影响表达量，从而影响宿主的炎症反应。这主要发生在菌群紊乱的情况下，Nugent评分>7（Nugent是检查阴道微生态的一项指标），可能导致早产。这与沙眼衣原体感染有关，因为TNF-α在沙眼衣原体感染的先天免疫反应中发挥作用。

阴道微生物群是女性生殖道的第一道防线。沙眼衣原体可以在乳酸菌较少的微生物群中茁壮成长。因此，调节阴道菌群平衡是预防沙眼衣原体的有效途径。

影响阴道菌群的因素

促使阴道菌群发生变化的原因有很多，可能与自身免疫力下降、经期不洁、频繁性交、反复阴道灌洗等因素有关。

★ 卫生习惯：过度清洁可能出现细菌性阴道病

大量清洗和冲洗阴道对微生物群有很大影响，并可能导致菌群已经改变的女性出现细菌性阴道病。

★ 激素变化：有益菌减少

在月经、怀孕或哺乳期间，雌激素水平下降或其他激素失衡会减少阴道内的有益细菌，使人容易受到感染。

★ 口服避孕药：影响微生物组和炎性细胞因子

性激素雌激素和阴道微生物群之间的关系有利于糖原的产生，从而有利于乳酸杆菌。由于这些激素会影响乳酸杆菌，所以它也会影响其他细菌。

在沙眼衣原体感染期间使用COCP（复方口服避孕药）时，炎性细胞因子显著增加。显然，COCP中的激素会影响微生物组和炎性细胞因子。研究人员认为，这可能是由于不同激素组合对炎症的不同调节。另一种解释可能是，用于激素避孕的激素是合成的，而不是自然产生的激素，因此可能引发反应。

★ 抗生素：菌群失调

抗生素可能抑制乳酸杆菌的生长，在这个过程中，其他致病菌可能逐渐成为优势菌，阴道菌群逐渐失调。

★ 老年人：雌激素减少，菌群可能失调

卵巢功能低下、老年人等雌激素水平的下降，阴道内乳酸杆菌数量减少，可能导致阴道菌群的改变。

★ 饮食不当：避免高糖、高油食物

长期的高糖、高油、低膳食纤维等食物摄入，尤其是爱吃甜食的女性朋友，可能改变阴道内正常的环境，从而引起菌群失调。

关于沙眼衣原体感染女性阴道微生物群的研究越来越多，但关于肠道微生物群组成的信息仍然较少，沙眼衣原体感染后的肠道菌群变化如下：

虽然这些菌群变化背后的原因尚不清楚，推测可能与以下原因有关：

（i）衣原体可引起炎症反应（即通过产生细胞因子和金属蛋白酶招募自然杀伤细胞和中性粒细胞），随着某些物种的减少或增加，打破肠道微生物群原有的平衡；

（ii）沙眼衣原体感染细胞或招募的白细胞的耗氧量有利于严格厌氧菌的增殖；

（iii）衣原体可以根据其营养需求修改特定的代谢途径，导致肠道微生物群中特定菌群的优先增殖。

有趣的是，肠道和阴道的微生物群有许多共同的细菌类群，反映了这两个部位之间的微生物“共享”。

这种情况有利有弊：

• 一方面，直肠中的乳酸菌可能有助于维持“正常”阴道菌群。
• 另一方面，肛门直肠区域可能是潜在有害菌（如念珠菌属、肠杆菌属）的来源，能够轻松到达并感染阴道粘膜。

3. 肺炎衣原体 Chlamydia pneumoniae

革兰氏阴性，专性的细胞内细菌。是一种引起咽炎的呼吸道病原体，其最初的定植部位是口腔和鼻粘膜。一旦它定居在肺部，它就由单核细胞通过血液循环分布到身体的其他部位。

★ 症状

肺炎衣原体感染是一种轻度疾病，最常引起上呼吸道感染。常见症状包括：

• 流鼻涕或鼻塞，疲劳，低烧，声音嘶哑或丧失声音，咽喉痛，头痛，咳嗽逐渐恶化，可能持续数周或数月
• 肺炎衣原体也可引起下呼吸道感染（如支气管炎）和肺部感染（如肺炎）。肺炎衣原体引起的肺炎患者更容易患喉炎。
• 慢性肺炎衣原体感染可能会导致慢性疾病，例如哮喘，关节炎和动脉粥样硬化

★ 传播途径

肺炎衣原体主要以呼吸道飞沫、母婴传播和性接触等方式传播。

★ 治疗

大多数人无需药物即可自行康复。也可以用抗生素来治疗。

★ 易感人群

所有年龄段的人都可能感染，其中免疫较弱的人群更易感染。8岁以上的儿童及青年也是极易被感染人群。此外，集体生活的人群易爆发，例如：学校、宿舍、军营、疗养院、医院、监狱等。

★ 预防

• 保持良好的卫生习惯
• 咳嗽或打喷嚏时，用纸巾遮住口鼻
• 将用过的纸巾放在废纸篓中
• 认真洗手，洗手至少20秒钟
• 如果没有肥皂，洗手液和水，请使用酒精消毒

05

检 测

标本采集

对于衣原体感染眼部、尿道、阴道宫颈标本最好刮取黏膜。

此外，根据感染部位，可采集血液、呼吸道分泌物、痰液、肺等组织。

在 LGV（性病性淋巴肉芽肿）的情况下，应收集淋巴结中的脓液。

检测方法

关于衣原体的检测方法有如下类别。在谷禾肠道菌群检测报告中的检测方法是16S rRNA 扩增子测序。

——光学显微镜（特异性和敏感性较低）：

结膜、尿道、宫颈沙眼衣原体感染的诊断，可通过Giemsa染色、Macchiavello染色、Castaneda染色等方法，在细胞核周围显示典型的肾样包涵体。

由于包涵体具有糖原基质，因此，它们也可以用碘溶液染色。

该方法特异性和敏感性较低。

——免疫荧光（快速）：

物种或属特异性抗原用荧光标记抗体(通常是单克隆抗体)进行染色。

该方法的敏感性为90%，特异性为95%。

方法快速。在一个小时内就可以得到结果。

——ELISA法检测衣原体抗原：

可检测由附着在塑料体或微量滴定孔等固体表面的抗体捕获的可溶性属特异性抗原。

该检测是基于酶标记检测系统和显色底物。

ELISA方法的敏感性和特异性与免疫荧光法相似。

——DNA探针：

DNA杂交可用于直接检测结膜和宫颈涂片中的沙眼衣原体。

——化学发光测定：

使用吖啶酯标记的链状DNA探针， 根据需要与沙眼衣原体RNA或其他RNA特异性互补。

DNA-RNA 杂交体在光度计中检测，该光度计测量吖啶酯标记发出的光。

敏感性和特异性为 95%。

——聚合酶链反应（PCR）：

omp1基因和16s rRNA基因可以通过PCR进行扩增和检测。

检测这些 DNA 的特异性高达 95%，可用于鉴定物种水平和菌株。

——体液细菌培养：

该方法比检测细菌DNA或表面抗原的测试需要更长时间。

06

治 疗

感染衣原体后，一般以抗生素治疗为主。

• 成人使用的常见抗生素通常可能是强力霉素和阿奇霉素，婴儿使用的是红霉素

★ 肠道菌群检测出来有衣原体超标，需要治疗吗？

首先看下自身有没有出现相关症状，如果完全无症状不必太担心，可过段时间再次检测；若几次检测都超标则需重视；若已经出现相关症状，例如女性出现阴道分泌物异常，小便烧灼感等，则需去医院就诊。

★ 衣原体可以自愈吗？

衣原体不太可能自行消失。虽然症状可能会暂时缓解，但如果不进行治疗，感染可能会在体内持续存在（亚临床感染）。

因此，如果诊断出来衣原体感染，及时治疗很重要。

★ 如果不治疗，会发生什么？

衣原体最初感染时常常被忽视。后面可能会导致严重的健康问题，如不孕不育等。

女性朋友注意了，衣原体可能会感染到子宫和输卵管，可能导致盆腔炎。

盆腔炎通常没有症状，部分女性可能有腹痛和骨盆疼痛。即使它最初不会引起症状，盆腔炎也会对生殖系统造成永久性损害。盆腔炎可导致长期盆腔疼痛、无法怀孕，以及可能致命的异位妊娠（也就是宫外孕）。

相对来说，男性的问题少一点。衣原体感染有时会扩散到从睾丸携带精子的输精管，引起疼痛和发烧。衣原体阻止男性生育的概率不大。

衣原体感染后，可能会出现的其他问题，例如：菲茨-休-柯蒂斯综合征（肝脏及周围组织的组织炎症），反应性关节炎（关节炎症）等疾病。

此外，未经治疗的衣原体感染也会增加一个人感染HIV的风险。

不过好消息是，衣原体可以通过正确的治疗治愈。治疗服用药物需遵医嘱，按时服用。如果服用得当，会阻止感染，并可能减少以后出现并发症的概率。

★ 如果已经感染过衣原体，是不是不会再感染了？

不是。重复感染衣原体很常见。应在最初感染后约3个月进行重新检测。如果是你的性伴侣感染了，那么ta即便已经接受了治疗，你也应该在大约三个月后再次接受检测（尤其是女性）。

★ 如果怀孕了，衣原体感染是否影响宝宝？

如果确定怀孕并患有衣原体感染，有可能会在分娩期间将感染传染给宝宝。这样就可能会导致早产（妊娠37周前分娩），新生儿眼部感染（新生儿结膜炎，红眼等），新生儿肺炎等情况。

应该在第一次产前检查时接受衣原体检查，如果有衣原体感染则进行相关治疗。

总体而言，有许多因素在阴道微生物组、肠道微生物组、宿主免疫系统和衣原体之间的相互作用中发挥作用。这是一个复杂的关系，许多方面仍有待发现。破译宿主-微生物群相互作用在细胞和分子水平上的复杂性，将有助于更好地理解微生物群调节衣原体感染风险的机制。

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一文了解肠-器官轴，肠好身体好

谷禾健康

肠道菌群和宿主免疫代谢系统之间的复杂相互作用会影响与其他器官相关的身体功能，它们之间形成“轴”。

这种串扰通过宿主和微生物及其代谢物之间的直接或间接相互作用发生。宿主-微生物免疫代谢轴是宿主细胞途径和各种微生物群之间的多向通信系统。在这个轴内，不同的微生物通过产生胆汁酸、胆碱、短链脂肪酸、神经递质、小分子、有毒物，炎症因子等来调节生理代谢过程，从而对健康和疾病发生产生重要的影响。

图1 在肠道、相关微生物群和各种器官之间的双向或多向通信连接（轴）

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

肠道菌群在个体之间或在同一个人的一生中是不同的，并且受到各种因素的影响，包括饮食、年龄、生活方式、药物、疾病状态等。受这些因素影响的动态的肠道菌群成分可能会通过改变多样性或组成来影响健康或疾病风险。

因此，胃肠道和相关微生物群的一个复杂综合的对话机制在越来越多的研究中被证实，肠道以及肠道菌群与各个器官的对话交流机制，即“肠道-器官轴”，在维持各个器官的健康方面变得越来越重要。

本文主要讨论了肠道和人体重要器官之间的双向关系，以及在各类疾病中肠道菌群发挥的作用。

本文主要介绍的各类肠轴如下：

01 肠-大脑轴

02 肠-肾脏轴

03 肠-肝脏轴

04 肠-骨骼轴

05 肠-皮肤轴

06 肠-脂肪轴

07 肠-心脏轴

01

肠-脑轴（GBA）

“肠道作为“第二大脑”影响情绪和行为

大脑和肠道的双向沟通，构成了“肠-脑轴”的基础。肠-脑轴相互作用的证据来自各种研究，涉及无菌动物模型、抗生素、益生菌、中枢神经系统疾病和功能性胃肠道疾病的生态失调。

通过建立肠-脑轴，肠道菌群可以影响大脑，如行为、食欲调节、肠道糖异生和5-羟色胺代谢。

肠道菌群的改变与焦虑、多发性硬化、自闭症谱系障碍、帕金森病等多种神经系统疾病有关。

在了解肠道菌群是如何影响肠脑轴之前，我们先了解一下肠-脑轴是怎么回事。

肠道-大脑轴将大脑的认知和情感中心与外周肠道功能（即免疫激活、肠道反射、肠道通透性和肠道内分泌信号）联系起来。

肠-脑轴结构✦

肠-脑轴涉及：

中枢神经系统（CNS），包括大脑和脊髓；

自主神经系统（ANS）及其交感和副交感肢体；

肠神经系统（ENS）；

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）

自主神经系统驱动从管腔到中枢神经系统的传入信号，通过脊髓、肠道和迷走神经通路传输，以及从中枢神经系统到肠壁的传出信号。

HPA轴涉及记忆和情绪反应，协调生物体对压力源的适应性反应。促炎细胞因子增加的环境应激通过下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）触发该系统。CRF刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），进而导致肾上腺分泌皮质醇，影响包括大脑在内的各种器官（下图）。

图2 “肠-脑轴”（GBA）结构示意图

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

因此，不同的通讯线路一起允许大脑控制肠道效应细胞的活动，这些细胞也受肠道菌群的影响。

关于肠脑轴，在我们之前的文章中也有详细介绍：深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

为什么说肠道菌群扮演重要角色？✦

肠道菌群通过代谢和神经内分泌途径与肠道细胞和肠神经系统以及中枢神经系统进行沟通。

肠-脑轴的破坏控制着肠道功能的变化，如分泌和运动，导致内脏过敏，从而导致肠内分泌和免疫系统的细胞变化。

如果没有微生物定植会发生什么？

改变神经递质的表达（包括5-羟色胺、褪黑素、乙酰胆碱、GABA和组胺）和肠道感觉运动功能，如减少肠道运输、迁移性运动复合体循环复发、远端繁殖、延迟胃排空、扩大盲肠大小…

可能还有各种想象不到的后果，总之，肠道菌群在调节肠道和大脑功能方面起着至关重要的作用。

以细菌物种特异性的方式对动物进行定植可以恢复所有这些异常。

肠道菌群影响肠神经系统活性✦

微生物群通过在肠腔中产生局部神经递质和儿茶酚胺的生物活性形式来影响肠神经系统活性。短链脂肪酸等细菌代谢物通过刺激交感神经系统、粘膜5-羟色胺释放、记忆和学习过程影响肠神经系统。

肠神经系统是什么？

肠神经系统主要由肠胶质细胞（EGCs）组成，类似于中枢神经系统中的星形胶质细胞。肠上皮细胞分布于肠壁，包括粘膜固有层。

肠神经系统有什么功能？

——肠神经系统自主调节胃肠道的生理和功能

肠神经系统可以自主调节胃肠道的生理和功能，并通过迷走神经通路与中枢神经系统进行双向沟通，从而形成“肠-脑轴”。

随着肠神经胶质网络的发展，肠道菌群在肠神经系统的调节中起着关键作用。肠神经胶质网络通过钙依赖性信号传导在调节胃肠功能方面发挥作用（如血流、肠道运动、免疫炎症反应和外分泌/内分泌）。

所以说，如果肠神经胶质细胞出了问题，就会导致胃肠道疾病，如炎症性肠病、运动障碍、PD等神经退行性疾病和感染引起的肠道炎症。

通过Toll样受体（TLR）发出的LPS信号在肠道菌群和肠神经系统发育之间起着中介作用。

——肠神经系统是肠内神经肽合成的关键来源

通过信号传递到远端器官，如大脑，产生肠外作用，而远端器官有迷走神经上的神经肽受体。

这些神经肽可以通过影响肠道菌群成分来调节肠道内稳态。它们水平的改变导致各种肠道失调和肠道炎症相关的神经精神障碍。例如，自闭症和重度抑郁症分别与降钙素基因相关肽（CGRP）、神经肽Y（NPY）和P物质（SP）（即神经传递介质）的循环水平改变有关。

肠道菌群调节神经递质 ✦

微生物群调节血清素能系统，因为在无菌动物的边缘系统中发现血清素和相关代谢物水平的改变。

此外，肠道菌群具有多种氧化还原酶，可以调节神经递质的水平。例如，漆酶（一种多铜氧化酶或MCO）调节肠道中合成的血清素的数量，参与其代谢，在肠-脑轴中起重要作用。漆酶可将儿茶酚胺氧化为活性氧（ROS）和多巴胺奎宁（DAQ）。

研究发现，发现生成的 ROS 受损细胞和 DAQ， 与 帕金森患者的线粒体功能障碍和痴呆有关。微生物群通过迷走神经与大脑沟通，迷走神经将信息从管腔传输到中枢神经系统（图2）。

肠道细菌具有神经递质的表面受体，使肠道和中枢神经系统之间的联系更加有效。

例如，Pseudomonas fluorescence 具有GABA受体，而肾上腺素和去甲肾上腺素受体存在于大肠杆菌O157:H7上（图2）

肠道菌群通过各种机制与肠-脑轴相互作用✦

肠道菌群调节肠道屏障和传入感觉神经，增强其兴奋性，从而调节肠道运动和疼痛感知。

肠道菌群通过激素调节饱腹感

肠道菌群也可能通过从肠内分泌细胞释放各种生物活性肽与肠-脑轴相互作用。例如，甘丙肽触发HPA轴的活动；因此，释放CRF和ACTH可增强肾上腺皮质的糖皮质激素释放，或直接刺激肾上腺髓质的去甲肾上腺素和肾上腺皮质细胞的皮质醇分泌。

几种外围使食欲减退的激素，如肽YY（PYY）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胰岛素、瘦素和阿片黑皮素原，以及含有可卡因和安非他明调节转录物的神经元，可诱导饱足感。然而，含有NPY和刺鼠相关肽（AGRP）的神经元的ghrelin（胃饥饿素）会增加饥饿感。

肠道菌群影响粘膜免疫激活

这可能部分由蛋白酶介导。蛋白酶是粘膜和肠神经损伤的终末期效应物，在几种肠道免疫介导的疾病中上调。

肠-脑轴失调影响肠道菌群 ✦

大脑调节来自免疫细胞、神经元和胃肠道嗜铬细胞的信号分子的分泌，这可能会影响微生物群的组成。

肠-脑轴的任何失调都会通过扰乱正常粘膜栖息地，影响肠道菌群。胃肠道转运的变化对营养物质输送到肠道微生物群有着深远的影响。

由于自主神经系统影响下应激诱导的肥大细胞导致肠道通透性增强，因此微生物群组成有所不同。这导致类胰蛋白酶和组胺失衡。微生物群的改变也是由于胃肠道Paneth细胞释放抗微生物肽，如α-防御素。

总之，肠道菌群对中枢神经系统的发育和功能有重大影响。同样，中枢神经系统调节胃肠道的生理，最终调节肠道环境。

各类神经系统疾病中的菌群变化✦

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

许多神经系统疾病包括多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫症、中风与脑损伤等在这两篇文章中有详细介绍：

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

02

肠道-肾脏轴

“调节体内废物的水平

肠道和肾脏也具有双向协同关系。

在一个方向上，尿毒症毒素如三甲胺-N-氧化物（TMAO）、对甲酚硫酸盐和吲哚硫酸盐从微生物代谢中产生；

而在另一个方向上，尿毒症会破坏肠道菌群组成和代谢。

这种双向交流之间的任何干扰都会导致各种严重并发症，如慢性肾病（CKD）、终末期肾病（ESRD）和脓毒性急性肾损伤（AKI）。

饮食——微生物群——影响肾脏

膳食纤维：通过菌群发酵成短链脂肪酸，修复肾上皮细胞

膳食纤维是菌群的碳水化合物来源。结肠微生物群的组成受到饮食及其在小肠中的同化作用的显著影响。膳食纤维逃避小肠的消化过程，成为结肠菌群碳水化合物的主要来源。

膳食纤维被结肠微生物群发酵成短链脂肪酸。短链脂肪酸在保持肠道上皮完整性和能量稳态方面发挥着重要作用。它们通过改善线粒体生物发生来修复肾上皮细胞的缺氧损伤。

膳食蛋白质：通过菌群发酵，形成尿毒症毒素，加剧肾病

抵抗上消化道消化的膳食蛋白质是结肠微生物群的氮源。这些蛋白质在结肠中的命运主要取决于结肠菌群生长和发育所需能量的可用性，而结肠菌群主要来自碳水化合物发酵。

如果碳水化合物的利用率较高，蛋白质及其中间产物要么被同化为细菌生物量，要么在碳水化合物缺乏的情况下被梭菌和拟杆菌发酵为对甲酚、吲哚、酚和胺。

蛋白质发酵产物经过进一步加工，形成尿毒症毒素，如对甲酚硫酸盐和硫酸吲哚酚。

——尿毒症毒素如何导致肾病发展？

这些毒素由于与白蛋白有较高的亲和力(非共价相互作用)而在血液中循环，并由肾小管分泌物释放出来。如果尿毒症滞留溶质在体内积聚，则会增加肾小球硬化的发生率和肾脏疾病的进展。因此，它们在血液中的浓度可以用来衡量肾脏的功能效率。

硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐的其他毒性作用包括炎症反应增加、内皮功能障碍、血管钙化、氧化应激增强、红细胞生成减少、细胞衰老增加、血栓形成、动脉粥样硬化形成，左心室肥厚、胰岛素抵抗、肾小管-间质纤维化和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。

膳食脂肪：高脂饮食导致TMAO升高，与慢性肾病进展直接相关

胆碱、肉碱和卵磷脂是膳食脂肪的主要成分。哺乳动物缺乏打破这些脂肪成分的氰化物键所需的酶。

然而，结肠微生物群有TMA裂解酶，可以破坏氰化物键。胆汁中的TMA裂解酶和肝酶（即含黄素的单加氧酶）的联合作用导致肉碱和胆碱形成TMAO。

2021年发表在Science期刊上的一篇文章指出，高脂饮食会损害结肠上皮细胞线粒体的功能，使肠道氧气和硝酸盐的浓度增加，促进大肠杆菌的生长以及对胆碱的分解，导致TMA水平增加，最终导致循环中有害代谢物TMAO水平的升高。

——TMAO的升高会发生什么？

TMAO与其他尿毒症毒素一样，进入身体循环，并由肾脏释放。TMAO增加与慢性肾病进展直接相关。与健康对照组相比，终末期肾病患者体内的TMAO浓度可高出20倍。

TMAO高导致有害后果，如血小板活性增加、血栓形成潜能、肾小管间质纤维化和动脉粥样硬化的发展。

肠道微生物组与慢性肾脏病之间的关系是双向的

Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022

← 在一个方向上，肠道菌群影响肾脏：

(A)健康的肠道

(B)肠道微生物失调和破坏粘膜层

(C)释放血液中炎性因子和炎症级联的开始，尿毒症毒素积累

(D)估计的肾小球滤过率下降(eGFR)，白蛋白肌酐比值(ACR)升高，肾脏内分泌功能丧失

→ 在另一个方向，慢性肾病驱动肠道内的生态失调(虚线箭头所示)，并引发炎症级联

尿毒症：需氧菌增加，厌氧菌减少

尿毒症患者的微生物群组成与健康人不同。据观察，在接受血液透析的尿毒症患者中，需氧菌如肠杆菌和肠球菌增加很多倍，而厌氧菌如双歧杆菌则减少。

慢性肾病：蛋白质发酵增加，肾功能恶化

5期慢性肾病患者体内含有短链脂肪酸形成酶的细菌较少；然而，其中含有更多的脲酶、尿酸酶、吲哚和对甲酚产生菌。

另一项研究发现，在区分慢性肾病患者和健康对照组方面表现最好的两种菌：

Lachnospira 和 Ruminocococus gnavus

慢性肾病进展和血液透析和Holdemanella、巨单胞菌、普雷沃氏菌属Prevotella和Scardovia有关。

关于慢性肾病的进一步报告表明，慢性肾病是一种蛋白质发酵增加的状态，与肾功能恶化有关。发现这些细菌蛋白发酵产生的代谢物（对甲酚硫酸盐、吲哚硫酸盐和苯乙酰谷氨酰胺）与肾功能呈负相关。

结肠微生物群通过其代谢产生尿毒症毒素，其失衡可能导致上皮屏障损伤。尿毒症毒素的增加会降低紧密连接蛋白的表达，如紧密连接蛋白（ZO-1）、闭合蛋白、claudin-1。

急性肾损伤患者

急性肾损伤也有各种原因引起的，有感染性的，败血症性的，脓毒性的等。

感染性急性肾损伤：

肾功能受损->肠道通透性增高->全身炎症->肾功能进一步损伤

患者的炎性细胞因子增加，肾功能受损，导致肠道损伤。细胞因子水平的增强作用于胃肠道壁的连接复合体；因此，通过改变紧密连接蛋白的表达，导致其通透性增高。此外，增加的肠道通透性会以正反馈方式放大全身炎症反应。增强的全身炎症进一步促进肾功能障碍。

败血症性急性肾损伤：

水分潴留->肠壁水肿->尿素代谢->破坏屏障->细菌移位->炎症->衰竭

该类患者中，钠、尿素、尿毒症溶质和水的潴留是由于其肾功能障碍引起的。过多的水分滞留导致肠壁水肿显著增加。来自体循环的尿素扩散到胃肠道腔，肠道细菌脲酶在那里代谢尿素。

尿素转化为氨[CO(NH₂)₂+H₂O→ CO₂+2NH₃]

进一步代谢为氢氧化铵（NH₃+H₂O→ NH₄OH）

此后，肠道菌群产生的氢氧化铵（NH₄OH）作用于连接蛋白，破坏上皮屏障（图1）。

受损的上皮屏障导致肠腔毒素流入，同时细菌从肠腔转移到肠系膜淋巴系统和体循环。这会促进局部和全身炎症，从而导致多器官衰竭和死亡。

脓毒性急性肾损伤：

外部+内部因素->菌群变化

患者的微生物组成发生改变，这可能是由于炎性细胞因子或上皮屏障受损。肠道菌群及其代谢产物能够改变胃肠道细菌细胞受体的表达，从而改变微生物组成。

肠道微生物组成也受到脓毒症患者肠道生理学各种变化的影响，这些变化可能是由于肠外营养和抗生素等外部因素，也可能是肠道渗漏和全身炎症等内部因素。

当使用微生物源性短链脂肪酸治疗时，败血症性AKI患者的肾功能得到改善。这种改善与低水平的细胞浸润/激活、炎症、氧化性细胞应激和凋亡有关。

其他肾病中肠道菌群的变化

一项确定蛋白质发酵代谢物对肠道微生物特征的作用的研究显示，梭菌有56个成员，在早期肾脏疾病中，以Christensenellae、Ruminococaceae和Lachnospiraceae为代表。

对终末期肾病患者的类似研究表明，从普雷沃氏菌向拟杆菌转变，产丁酸菌包括 Roseburia、粪球菌、梭菌、粪杆菌、普雷沃氏菌减少。

此外，他们还增加了来自下列菌的OTU：Brachybacterium, Catenibacterium,

Enterobacteriaceae, Moraxellaceae,

Nesterenkonia, Halomonadaceae,

Pseudomonadaceae, Polyangiaceae, Thiothrix

据报道，钙肾结石患者粪便微生物多样性降低，粪便杆菌、大肠杆菌和肠杆菌的代表性显著降低。

此外，在泌尿系结石病中，抗生素引起的泌尿道微生物群的长期变化从乳杆菌（健康保护）转变为肠杆菌科（促结石）。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

扩展阅读：慢性肾脏病中的人类微生物组：一把双刃剑

03

肠-肝轴

“酒精不一定是导致肝脏退化的罪魁祸首

肠道和肝脏之间的双向通讯网络涉及这些器官之间的相互关系，肝脏在这些器官中产生有益物质并被肠道吸收。

肠道菌群变化使肠道通透性增加，内毒素移位，肝毒素进入肝脏。

“肠道-肝脏轴”对于理解各种肝脏疾病的病理生理学至关重要。

肠道菌群如何与肝脏产生联系？

肝脏通过门静脉从肠道的静脉流出接收近70%的血液供应，因此，它持续暴露在肠道菌群及其代谢产物。

在健康个体中，进入肝脏的微生物代谢产物，如氨、乙醛和乙醇，由肝脏巨噬细胞（库普弗细胞）代谢。因此，肠道菌群对肝脏生理有很大影响。

肠道菌群变化如何导致肝脏受损？

炎症和门脉高压或肠道微生物组成变化导致的肠道上皮改变增加了肠道通透性。肠道通透性增加导致内毒素移位，导致肝脏中各种促炎基因和细胞因子的转录激活。由于肠道屏障受损，大量细菌及其代谢物如脂多糖（LPS）通过肝肠循环进入肝脏。

在激活LPS时，发生了一系列级联事件，通过NF-kβ介导的机制产生促炎症细胞因子，如TNF-α，这些细胞因子与肝损伤有关（图1）。

LPS是一种肝毒素；因此，暴露于肝脏会导致形态和功能改变。诱导的变化导致急性炎症反应和多形核细胞的积聚，通过从颗粒中释放蛋白酶、活性氧代谢物和其他酶，进一步加剧肝脏损伤。

肝硬化合并门脉高压导致肠道运动受损，促炎细胞因子释放增加，上皮通透性增加，从而影响肝脏。

对于理解各种肝脏疾病的病理生理学至关重要，如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病（ALD）、肝癌发生和肝性脑病（HE）、急性或慢性肝衰竭、肝硬化的进展和并发症。

非酒精性脂肪肝是代谢综合征的一种肝脏表现，其原因是肥胖的普遍存在。

原发性脂肪性肝炎与肥胖、高脂血症和2型糖尿病（T2D）等代谢表现相关。而继发性脂肪性肝炎则是由于空肠回肠旁路手术、全肠外营养、快速减肥、脂肪营养不良或威尔逊氏病以及药物摄入所致。

肠道菌群在能量摄取中的作用

有趣的是，瘦肉型和肥胖型个体的肠道菌群成分不同，肥胖型个体具有的厚壁菌、普雷沃菌、卟啉单胞菌和更少的拟杆菌，这表明肠道菌群在肠道内容物的能量摄取中的作用。

此外，肠道菌群对能量收集和脂肪储存途径有影响，表明它们在胰岛素抵抗和相关代谢疾病的发展中起直接作用。在肥胖个体中，双歧杆菌与血清丙氨酸转氨酶水平呈负相关，丙氨酸转氨酶可作为非酒精性脂肪肝的标志物。

非酒精性脂肪肝

肠道通透性增加、小肠细菌过度生长

肠细胞释放乳糜微粒是脂肪代谢（代谢性内毒素血症）的结果，支持含LPS细菌的生长和移位。它会导致肠道失调和促炎细胞因子的释放（即由于LPS、乙醇和内毒素等细菌产物与TLR之间的相互作用），以应对肥胖。因此，非酒精性脂肪肝的发展主要取决于TLR-4或TLR-9和TNF-α受体的流行。

然而，非酒精性脂肪肝导致脂肪性肝炎的发生过程尚不清楚，但研究表明，产乙醇的肠道菌群的改变导致脂肪性肝炎的发生。肥胖患者的肠道菌群改变可诱导瘦素产生，通过STAT3信号上调CD14。这会导致对低剂量LPS的更高反应性，导致脂肪性肝炎中的肝脏炎症和纤维化。

非酒精性脂肪肝中的肠道菌群变化

在一项对86名经活检证实的非酒精性脂肪肝患者（72名患者患有轻度/中度非酒精性脂肪肝，14名患者患有晚期纤维化）的研究中，在轻度/中度非酒精性脂肪肝患者中，厚壁菌、Eubacterium rectale、普通拟杆菌Bacteroides vulgatus 数量丰富，而变形菌门，晚期（3-4期）纤维化患者中大肠杆菌和普通拟杆菌的比例过高。与轻度/中度非酒精性脂肪肝相比，晚期纤维化患者下列菌群显著减少：

Eu. rectale, Ruminococcus obeum , R. obeum

另一项针对非酒精性脂肪肝患者的研究显示，Alistipes和Prevotella的丰度较低。厌氧菌属、大肠杆菌属、链球菌属和乳酸杆菌属在这些患者中更为丰富。

紧密连接变宽，微绒毛排列异常，T淋巴细胞减少，TNF-α、IFN-γ和IL-6升高，揭示了肠道菌群介导的炎症在非酒精性脂肪肝发病机制中的重要性。

其他各类非酒精性脂肪肝中肠道菌群变化

一项针对100名患有2型糖尿病的非酒精性脂肪肝患者的研究中，50名糖代谢正常的非酒精性脂肪肝患者和60名对照组报告，患有2型糖尿病的非酒精性脂肪肝患者的双歧杆菌显著减少。然而，这两组患者的多形拟杆菌丰度均较低，而Eu. rectale ，Lactobacillus 较高。

在一项研究中，使用定量实时PCR进行肠道菌群肠道菌群结构分析，涉及11名单纯性脂肪变性（SS）患者、22名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者和17名健康对照者（HC）。与单纯性脂肪变性患者和HC患者相比，脂肪性肝炎患者中的拟杆菌显著减少，而与SS患者相比，脂肪性肝炎患者中的Clostridium coccoides 更丰富。

另一项针对22名脂肪性肝炎患者、25名肥胖者和16名对照者的研究显示，肥胖和脂肪性肝炎患者的拟杆菌数量增加，厚壁菌数量减少。与对照组相比，脂肪性肝炎患者的放线菌丰度较低；然而，肥胖组和脂肪性肝炎组之间的变形菌存在显著差异（表1）。

酒精性肝病

肠道通透性增加、内毒素进入肝脏、促炎

酒精性肝病（ALD）是一系列肝脏疾病，包括脂肪肝、脂肪变性、急性酒精性脂肪性肝炎，酒精性肝纤维化和肝硬化是由成瘾性饮酒引起的，酒精及其代谢物（如乙醛）通过产生ROS导致肝损伤。

它们能够破坏上皮细胞紧密连接，从而导致肠道通透性增加。这会导致细菌易位，增加内毒素、LPS、细菌DNA和其他代谢物通过门静脉进入肝脏。库普弗细胞激活在ALD的发病机制中起着核心作用，LPS通过TLR-4或TLR-9激活库普弗细胞，导致促炎细胞因子的释放。

LPS、TLR-4和炎症细胞因子通过生长因子-β信号激活星状细胞，导致纤维化，这是一个的渐进过程。

酗酒者：

人类酗酒者的肠道菌群与健康对照组不同，前者的拟杆菌科减少，而后者的拟杆菌科增加。

酒精依赖综合征和酒精性肝硬化：

一项关于酒精依赖综合征（ADS）和酒精性肝硬化（ALC）的研究报告，肠杆菌科、拟杆菌、普氏杆菌、粪杆菌、克雷伯菌、乳球菌增加。然而，通过对肠道群落结构的比较，可以确定这两个群体之间差异丰富的分类群。尤其是，ADS患者的阿克曼病、粪球菌、未分类梭状芽胞杆菌显著减少。然而，ALC表现为拟杆菌、Blautia、双歧杆菌、链球菌、乳酸杆菌增加，普雷沃氏菌属、Paraprevotella、Alistipes 减少（表1）。

肝硬化：

肝硬化患者低水平的胆汁酸分泌和门脉高压会影响肠道菌群的组成和生长。肝硬化患者肠道内的病原体（链球菌科和肠杆菌科）增加，有益细菌（双歧杆菌和乳酸菌科）减少，从而导致生态失调。进一步的报道表明，拟杆菌门、变形菌门和毛螺菌科的比例降低；然而，肝硬化患者中梭杆菌类、肠杆菌科、韦荣球菌科和链球菌科的比例增加。

在另一项研究中，在肝硬化患者中观察到厚壁菌门比例降低，链球菌和韦荣球菌数量增加。在这些患者中，生物失调导致其他严重并发症，如菌血症、HE伴SIBO和肠道通透性增加。他极大地影响着生活质量；由于器官损伤和微生物产生的有毒物质（主要是氨，其他还有酚类、硫醇、苯二氮卓、短链和中链脂肪酸等）的综合作用，以认知功能受损为特征。

肝癌

TH17与肠道菌群相互作用

肠道菌群在肝癌发生中的作用也很明显，研究表明，肠道菌群可以减少无菌小鼠的肝癌发生，丙酸盐可以抑制肝癌细胞的增殖。产生肿瘤内IL-17的T辅助细胞（Th17）通过与肠道菌群相互作用在肠道中生成。发现它们与肝细胞癌患者的不良预后相关，可能是由于血管生成和肠道菌群肿瘤生长的进展。

因此，从上述讨论中可以看出，不是单个微生物而是微生物失调会导致几种肝脏相关疾病。因此，可以得出结论，肠道菌群在通过“肠道-肝脏轴”维持个体健康方面起着关键作用。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

扩展阅读：深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌

04

肠道-骨骼轴

“微生物代谢产物和骨骼健康

肠道菌群及其衍生分子对骨骼健康有影响。

肠道菌群对骨密度、骨强度、养分吸收产生影响。

饮食影响肠道菌群，从而影响骨骼健康。

骨骼：身体的支撑框架，细胞因子的仓库

人体骨骼对身体的整体功能起着至关重要的作用。除了作为身体的特殊支撑框架，骨骼还保护重要器官，充当钙稳态的矿物质储库，为骨髓（脂肪储存和血液形成）提供环境，并且是细胞因子和生长因子的仓库。

有趣的是，肠道菌群及其衍生分子对骨骼健康有影响。

最近的报告揭示了肠道和骨骼健康之间通过“肠道-骨骼轴”的复杂关联。在宫内和产后早期，暴露或限制环境因素可调节生长迟缓、骨矿化以及身体和肠道微生物组成。

肠道菌群对骨密度和骨强度的影响

各种临床前试验显示，乳酸杆菌是主要影响因素。骨丢失和肠道细菌过度生长验证了肠道、其微生物群和骨骼健康之间的沟通。肠道菌群通过各种潜在机制调节骨骼生长，如营养吸收、免疫系统成熟、释放各种代谢产物、改变胃肠道通透性、肠源性血清素和LPS诱导的全身炎症。

肠道菌群对养分吸收有重大影响

例如，胃肠道中长双歧杆菌和罗伊氏乳杆菌水平的增加通过钙、磷和镁等矿物质吸收水平的提高导致骨密度增加。肠道菌群在维生素B和K的合成中起着重要作用，维生素B和K对骨骼健康调节和胆汁酸代谢至关重要。

胆汁酸调节钙的吸收过程，就像脱氧胆酸抑制钙的吸收一样；然而，熊去氧胆酸会提高钙吸收过程。

饮食->肠道菌群->营养吸收->进一步影响骨骼

饮食对肠道菌群（碳水化合物作为主要能源）的组成有很大影响；因此，对营养吸收过程的影响进一步影响骨骼健康。有效的蛋白质含量对骨骼生长至关重要，而高蛋白饮食会导致胃肠道中甲烷和硫化氢等毒素的产生增加。

因此，饮食中适当的碳水化合物与蛋白质比例至关重要，任何偏差都会导致肠道菌群成分的破坏，从而可能导致骨代谢过程的故障。骨干细胞分化依赖于细胞因子等全身因素；此外，微生物群组成破坏导致的免疫改变会影响骨骼。

多种免疫因子参与骨代谢的调节

核因子-κB受体激活剂（RANK）、RANK配体（RANKL）和骨保护素（OPG）等多种免疫因子参与骨代谢的调节。

有两种类型的细胞，间充质干细胞来源的成骨细胞和单核细胞系来源的破骨细胞。单核细胞系细胞通过RANKL途径分化为巨噬细胞/树突状细胞或破骨细胞，具体取决于细胞周围的微环境。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的存在导致RANK表达增加，导致RANKL信号的刺激，最终通过形成破骨细胞导致骨吸收。

TNF-α、IL-6和IL-1等细胞因子也通过RANKL途径直接或间接放大骨吸收，因为细胞因子增加髓系细胞上RANK受体的表达。然而，OPG（RANKL的天然受体）阻止它与RANK结合，从而减少破骨细胞的生成过程。OPG的主要来源是B细胞，炎症状态下B细胞的失调导致B细胞RANKL表达升高，OPG表达降低，从而导致更高水平的骨吸收和破骨细胞过度生成。

血清素水平的增加与骨量的减少有关

据报道，肠道菌群通过维持代谢激素5-羟色胺或5-羟色胺（5-HT）的水平来影响骨代谢，5-羟色胺是由肠道嗜铬细胞在色氨酸羟化酶-1（Tph1）酶的帮助下合成的。由于这两种细胞类型，即骨细胞和成骨细胞都有5-HT受体，它通过5-HT信号转导途径在骨发育和维持的调节中起主要作用。

短链脂肪酸等微生物产物在骨密度调节中发挥作用

短链脂肪酸通过OPG和Runx信号通路参与骨矿化和骨形成；然而，丁酸通过抑制RANKL信号通路减少破骨细胞的生成过程。研究表明，短链脂肪酸通过潜在影响宿主内分泌因子（如胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY））的功能，在维持骨密度方面发挥间接作用，这些内分泌因子与骨代谢有关。

PYY和GLP-1均由胃肠道内分泌L细胞分泌，其中GLP-1通过破坏成骨细胞和脂肪细胞之间的平衡，从骨髓间充质干细胞分化为骨代谢调节器。然而，在绝经前妇女中，PYY与全身和髋部骨密度之间存在矛盾的联系。

肠道菌群改变激素水平影响骨骼健康

肠道菌群还通过改变肠道来源的非卵巢雌激素（如己烯雌酚和类黄酮）水平影响骨骼健康。雌激素水平低是绝经后骨质疏松风险的主要因素。

其他疾病中，肠道菌群和骨骼健康的联系

克罗恩病（CD）和肥胖会增加骨折风险，因此，将骨密度和肠道菌群联系起来。

早些时候，一项用于测定类风湿性关节炎（一种关节慢性炎症性疾病）中肠道菌群改变的研究显示乳酸杆菌显著增加。

另一份报告显示拟杆菌、普雷沃菌，Porphyromonas的数量较低。然而，最近的一项研究表明，以下菌群比例过高：Porphyromonadaceae, Carnobacterium, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Bacteroides, Paraprevotella. 此外，据报道，产生丁酸盐的粪杆菌、Roseburia、Subdoligranulum、瘤胃球菌、Pseudobutyrivibrio 数量减少。

类似地，强直性脊柱炎（关节炎的一种形式）患者在回肠末端有离散的微生物特征，属于毛螺菌科、卟啉单胞菌科、瘤胃球菌科、拟杆菌科、Rikenellaceae的细菌数量增加。Prevotellaceae和Veillonellaceae科细菌的丰度降低（表1）。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

扩展阅读：肠道微生物组：肌肉骨骼研究的新领域

05

肠道-皮肤轴

“肠道健康对容光焕发的皮肤的重要性

皮肤内稳态和外稳态与胃肠道有关，皮肤和肠道之间存在双向沟通。

胃肠道疾病和饮食都会影响皮肤的病理生理学。

肠道菌群通过产生短链脂肪酸、免疫系统修饰等影响皮肤健康。

各类皮肤病中肠道菌群的作用。

皮肤和肠道对维持生理内环境平衡至关重要。它们具有多种共同特征，如大量微生物群的定植、高度神经支配、大量血管化，并提供与外部环境的接口。皮肤再生过程对于维持其内环境稳定状态非常重要，这是通过持续更新和有效的表皮更新来实现的。

处于稳态的皮肤可以执行各种基本功能，如温度调节、保护和保水。皮肤内稳态和外稳态与胃肠道有关；因此，考虑到皮肤和肠道之间的双向沟通。尽管肠道和皮肤关系的完整机制尚不清楚；然而，研究表明，它涉及代谢系统、免疫系统、神经系统和内分泌系统之间的复杂通信网络。

胃肠道疾病和饮食都会影响皮肤的病理生理学，皮肤表现与某些胃肠道疾病有关。

皮肤通常由四个细菌门控制，包括拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和厚壁菌门。

肠道菌群通过产生短链脂肪酸影响皮肤微生物群

短链脂肪酸在决定皮肤微生物群物种的流行程度方面具有重要作用，从而影响皮肤免疫反应机制。通过抑制炎症细胞的粘附、迁移、增殖和细胞因子的产生，短链脂肪酸（尤其是丁酸）减缓了免疫反应。短链脂肪酸还通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和NF-kB信号通路失活在调节免疫细胞凋亡和激活中发挥作用。

许多皮肤生理功能，如伤口愈合和毛囊干细胞分化的调节，都受皮肤调节细胞的控制，其增殖受到HDAC抑制的刺激。

重要的皮肤菌——表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌

有趣的是，据报道，两种最显著的皮肤共生菌，即表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌能够耐受短链脂肪酸的显著变化。丙酸杆菌本身产生类似丙酸和乙酸盐的短链脂肪酸。丙酸对条件致病菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有抗菌作用。

补充副干酪乳杆菌NCC2461降低皮肤敏感性

在皮肤的功能中，屏障功能可以防止病原体入侵以及皮肤水分、电解质和蛋白质的流失。经表皮失水（TEWL）是一种测量稳态水蒸气穿过皮肤进入环境的通量，已被用作皮肤屏障功能的标志。人类临床研究表明，服用短乳杆菌SBC8803口服补充剂12周后，角膜水合作用显著增加，TEWL降低。同样，补充副干酪乳杆菌NCC2461 2个月的个体TEWL和皮肤敏感性降低。

肠道微生物组主要通过免疫系统修饰影响皮肤健康

它通过影响T细胞对各种免疫刺激的反应，从而增强皮肤的异质性。Th-17细胞数量异常或更高，以及促炎细胞因子与白塞病（BD）等多种炎症表现有关。这验证了肠道菌群在通过免疫系统修饰维持皮肤健康方面的关键作用。

特异性皮炎

免疫改变、皮肤屏障功能障碍

特应性皮炎（AD）是一种皮肤炎症性疾病，其发病机制主要由免疫反应改变和皮肤屏障功能障碍控制。由于Th1/Th2比率中断，以细胞因子产生增加（IL-4、IL-5和IL-13）为标志的免疫改变导致IgE水平升高，并增加金黄色葡萄球菌与特应性皮炎患者皮肤的结合。这种免疫失衡是由于存在特定类型的微生物群时，炎症微环境导致肠道菌群及其代谢物发生改变的结果。

特应性皮炎患者肠道菌群增加了金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、艰难梭菌的数量，其中拟杆菌和双歧杆菌减少。

另一项针对特应性皮炎患者的研究显示，Faecalibacterium prausnitzii在亚种水平上存在失调，丙酸盐和丁酸盐的产生量较低，包括与菌株A2-165相关的产生量。它导致皮肤对过敏原产生异常的Th2型免疫反应（表1）。此外，还发现大肠杆菌和梭菌通过嗜酸性炎症与特应性皮炎相关。

然而，屏障功能障碍的主要遗传原因是丝聚蛋白（filaggrin）基因突变导致的功能丧失，这对维持表皮内环境稳定至关重要，因为丝聚蛋白基因有助于屏障功能和保水。因此，对环境抗原的易感性增加和TEWL增加可能是该特定基因突变的结果。

逐渐地，已确定的肠道菌群失调以及免疫系统失衡持续到成年，从而导致疾病的自然病程。肠道菌群破坏降低了其调节宿主免疫系统的能力。这会导致局部和系统性炎症，如牛皮癣（银屑病）。

扩展阅读：微生物群对三大过敏性疾病发展的影响

生命早期微生物接触和过敏风险：如何预防

牛皮癣（银屑病）

菌群变化、肠道炎症

据报道，牛皮癣患者的肠道菌群多样性较低，粪球菌数量减少。

此外，一项针对15名银屑病患者、16名银屑病关节炎（PsA）患者和17名对照受试者的研究显示，银屑病和PsA患者中的粪球菌数量均减少。同时，PsA患者的Akkermansia、瘤胃球菌和假丁酸菌数量减少（表1）。

银屑病可导致身体其他器官发炎。据报道，7–11%的炎症性肠病患者患有银屑病，银屑病进一步将皮肤与胃肠道连接起来。

发现银屑病患者的血浆中含有肠道细菌的DNA。其他皮肤表现如酒渣鼻与幽门螺杆菌感染有关。这些患者的SIBO发病率更高，通过产生有毒代谢物导致肠道通透性、肠细胞损伤和全身炎症。

扩展阅读：牛皮癣看似皮肤病，实则关系到肠道

痤疮

阻塞、炎症、痤疮杆菌介导、mTOR途径

痤疮，一种较常见的皮肤异常，是由于皮脂分泌过多、导管阻塞和炎症引起的，由痤疮杆菌介导。对寻常痤疮患者粪便的高通量测序显示，变形菌数量增加，放线菌、双歧杆菌、丁酸杆菌、共细菌、乳酸杆菌和异杆菌的数量减少（表1）。

据报道，痤疮的病理生理学受到mTOR途径和肠道菌群之间双向通讯的影响。

在一个方向上，肠道代谢物对mTOR途径介导的代谢过程具有调节作用，如脂质代谢和细胞增殖。或者，mTOR途径通过调节肠道屏障的完整性来影响肠道菌群成分。

扩展阅读：痘痘？粉刺？皮肤问题很可能是肠道问题

这7种类型的食物可能引起 “痘痘”

湿疹

菌群变化

湿疹的标志是双歧杆菌、巨球菌、嗜血杆菌、脆弱拟杆菌和唾液链球菌的丰度降低。此外，这些患者以下菌群数量增加：

Escherichia/Shigella, Veillonella, Clostridium XlVa,

Lachnospiraceae incertae sedis, F. prausnitzii,

Ruminococcus gnavus, A. muciniphila

白塞病

免疫功能障碍、菌群变化

研究表明，肠道菌群的改变与白塞病患者的免疫功能障碍有关。这些患者双歧杆菌和埃格特菌的数量增加，而巨单胞菌和普氏杆菌的数量减少（表1）。

总之，这些发现为皮肤和肠道之间的功能互动机制提供了强有力的支持性证据。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

06

肠道-脂肪轴

“肠道菌群和能量平衡

脂肪介导的小肠效应可能有助于理解脂肪介导的代谢紊乱的病因。

肠道脂肪吸收可以根据饮食中的脂肪含量进行调整。

肠道菌群通过与脂肪组织的通讯轴影响代谢

膳食脂肪的消化吸收过程

在我们的饮食中，甘油三酯（TAG）几乎占膳食脂质的95%。在吸收之前，它在胃中被酸性稳定的胃脂肪酶部分水解成二酰甘油（DAG）和游离脂肪酸（FFA）。

它在小肠中继续消化，在小肠中，依赖于脂肪酶的胰脂肪酶释放2-单酰甘油（MAG）和长链脂肪酸（LCFA）。长链脂肪酸具有可能对细胞完整性有害的清洁剂特性。因此，它们分散在肠腔中的胶束中，与肠吸收细胞中的脂质结合蛋白结合，并作为富含甘油三酯的脂蛋白（乳糜微粒）分泌到淋巴中，这些脂蛋白被内皮脂蛋白脂肪酶进一步水解，为外周组织提供长链脂肪酸。

小脂蛋白中剩余的甘油三酯和残余物被肝脏脂肪酶进一步水解，并被肝脏从血液中清除。因此，膳食脂肪的高效消化和吸收确保了长链脂肪酸正确供应到发挥各种基本细胞功能的身体。

脂肪吸收可以根据饮食中的脂肪含量进行调整

小肠是一种选择性屏障，可有效吸收膳食脂肪并负责其处置。新出现的数据表明，肠道的甘油三酯的高生物利用度是后天获得的特性。

这表明肠道脂肪吸收可以根据饮食中的脂肪含量进行调整。有趣的是，这些脂质介导的肠道适应防止了高脂肪饮食期间粪便中脂质的过度清除。

因此，在食物匮乏的环境中提供生存优势。相反，在食物充足的时期，它们会增加肥胖和相关疾病的患病率。

总之，这些数据强调，脂肪对小肠的影响可能是促成脂肪介导的代谢紊乱的病因。

过度摄入脂肪的肥胖，引起系列代谢紊乱

过度摄入脂肪会增加肥胖的风险，肥胖涉及一系列代谢改变，如葡萄糖稳态紊乱（胰岛素抵抗和2型糖尿病或T2D）、心血管疾病（CVD）或风险因素（如高血压）和非酒精性脂肪肝。它涉及器官间(肠-脂肪组织和肠-大脑)通讯网络的严重紊乱，这有助于能量消耗、脂肪组织发育和胰岛素抵抗的改变。然而，并非所有肥胖者都有胰岛素抵抗和糖尿病。

它与两个主要细菌分类的相对丰度的改变有关，即拟杆菌减少，厚壁菌增加。因此，微生物组从饮食中提取能量的能力更高。

肠道菌群不仅是代谢紊乱的结果，也可能是原因

有几项研究将肠道双歧杆菌数量的减少与肥胖和/或糖尿病的发病联系起来。然而，现有证据表明，肠道菌群成分的改变不仅仅是结果，还可能导致肥胖。

高脂饮食改变菌群引发炎症反应，导致代谢综合征

高脂饮食也与肠内拟杆菌相对丰度降低、含LPS细菌丰度增加以及血浆LPS水平升高（称为代谢性内毒素血症）有关，通过增加LPS-TLR4结合增强局部炎症反应。

其次是脂肪/肠系膜脂肪组织积聚和胰岛素抵抗。胰岛素敏感性受绕过LPS诱导的CD95介导的髓样细胞炎症的影响。然而，在生理学上，局部肠道炎症是一种调节肠道屏障功能和促进乳糜微粒转运的适应，以在脂质摄入增加的情况下存活。但长期高脂肪摄入和肠道菌群改变会在肠道引发持续/慢性低度局部炎症反应，进而导致代谢综合征（图1）。

代谢异常也受脂肪分布的影响。中枢性肥胖的个体，脂肪主要集中在上胸廓和腹腔内沉积，更容易发生这种异常。

肠道菌群通过与脂肪组织的通讯轴影响代谢

由生物活性脂质组成的内源性大麻素（eCB）系统可以调节肠道和脂肪组织之间的联系。它通过与大麻素受体结合而引发细胞信号。此外，它的严格调控依赖于特定酶的合成和降解之间的平衡。它在控制能量平衡的组织中表达，因此，其失调会导致各种代谢状况，包括肥胖和2型糖尿病。

免疫反应诱导胰岛素抵抗，维持平衡，但长时间会引起代谢异常

免疫细胞尤其是巨噬细胞（具有LPS受体）对代谢内毒素血症的反应，增加白色脂肪组织浸润，产生炎症免疫反应，增强IL-6和TNF-α，从而诱导胰岛素抵抗，以维持饥饿和感染条件下的体内平衡。

然而，在肥胖患者中观察到的，如果它持续很长时间，就会产生有害影响，并导致代谢异常。

类似地，肠屏障功能受损和肠系膜脂肪大量积聚的克罗恩病患者中，细菌向肠系膜脂肪的移位增加。

脂肪细胞肥大->游离脂肪酸升高->代谢紊乱

LPS可以降低前脂肪细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达，即脂肪生成（脂肪细胞分化和脂肪生成）的关键调节因子，并激活eCB的产生。这会对前脂肪细胞分化产生不利影响，并导致脂肪细胞肥大。

肥大脂肪细胞沉积游离脂肪酸的能力受损，从而导致循环游离脂肪酸水平升高，从而导致基础脂肪分解（图1）。

相反，它们会释放更多的游离脂肪酸和炎性细胞因子，包括脂肪因子，也就是不好的代谢特征。

总之，肝脏代谢受内脏脂肪和肠道分泌特征的影响。在肥胖个体中，内脏脂肪沉积物中的FFA和促炎细胞因子以及肠道进入门静脉循环的内毒素（LPS）的释放增加对肝脏胰岛素敏感性产生负面影响，这可能导致代谢综合征的发生。这证实了“肠道脂肪组织”和肝脏之间存在一个网络。

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2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用

07

肠道-心脏轴

“双向通信网络

大多数心血管疾病风险因素，都会导致与肠道炎症和肠道屏障完整性降低相关的生态失调。

肠道和心脏之间双向沟通，“肠道-心脏轴”

肠道菌群参与各类心血管疾病的进展。

心血管疾病由多种风险因素引起，分为可改变的（饮食和生活方式）和不可改变的（年龄和遗传学）。

几项研究表明，肠道菌群与宿主生理过程保持着复杂的关系，因此表明它是心血管疾病风险的基因外因素。

大多数心血管疾病风险因素都会导致与肠道炎症和肠道屏障完整性降低相关的生态失调，提高肠道细菌结构成分和循环中微生物代谢产物的水平，从而加快了心血管疾病的发展。

一些影响心脏的疾病，如代谢综合征或肥胖症，与出生后微生物组的获取受到干扰或不足有关，或与儿童时期肠道微生物组中存在特定细菌或细菌家族的环境微生物的早期接触有关。

此外，患有肠易激综合征等肠道疾病的患者患冠心病的风险增加。这表明肠道和心脏之间存在额外的连接。

以上证据共同表明，肠道和心脏之间存在双向通信网络，即“肠道-心脏轴”。

心力衰竭

越来越多的数据表明，肠道在心力衰竭（HF）的病理生理学中起着至关重要的作用。

心力衰竭患者损害肠道，导致疾病发展

心力衰竭患者会出现外周血管收缩、心输出量减少和组织充血等障碍，这些障碍会在结构和功能上损害肠道，导致肠道血流量减少、肠壁增厚（结肠和回肠末端），增加（小肠中）胶原蛋白的积累和血流动力学改变。由于缺氧诱导的肠缺血，这些微循环障碍在功能上损害了肠上皮细胞，从而损害营养吸收，导致疾病发展和营养不良。

肠道细菌及其产物转移到循环中，诱发炎症反应

屏障功能障碍导致肠道细菌及其产物转移到循环中。当进入循环系统时，肠道细菌源性内毒素（如LPS）结合其受体，即心肌细胞上的Toll样受体4（TLR-4）。这种结合与循环细胞因子（TNF-α）增加、结构组织损伤、收缩力下降和心功能受损等炎症反应的诱导有关。LPS还会触发吞噬细胞和粒细胞释放儿茶酚胺，从而对肠道灌注产生额外的不利影响。

心力衰竭与菌群失调有关

最近，心衰患者的肠道菌群分析表明，肠道菌群发生了显著改变， 以下菌群较少：

Dorea longicatena 、 Eu. rectale

菌群随着年龄的不同而进一步变化，因此老年心力衰竭患者（60岁或以上）的拟杆菌和粪杆菌数量较少，变形菌和乳酸杆菌比例较大。

另一项针对慢性心力衰竭（CHF）患者的研究显示，患者的肠壁厚度增加，三氯蔗糖和乳果糖/甘露醇的通透性增加，D-木糖吸收减少，同时乙状结肠粘膜生物膜中的粘附细菌水平升高。这些变化共同导致肠道缺血、慢性炎症和营养不良。

此外，与健康对照组相比，CHF患者肠道内念珠菌和沙门氏菌、弯曲菌、志贺氏菌和小肠结肠炎耶尔森氏菌等病原菌过度生长（表1）。

心力衰竭和代谢产物的异常产生有关

肠道菌群衍生的代谢物也会促进疾病进程。尿毒症毒素，如TMAO、对甲酚硫酸盐和吲哚氧基硫酸盐，是从饮食摄入的微生物发酵中产生的。硫酸吲哚氧基对心脏有促肥大和促纤维化作用，而TMAO是预测心血管疾病风险的一个有前途的生物标志物。

一项大型队列研究表明，在接受选择性冠状动脉造影的患者中，血浆TMAO水平升高与心肌梗死、中风和死亡风险增加有关。此外，心力衰竭患者的TMAO血浆水平也明显高于健康对照组。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化涉及代谢和炎症成分，受肠道菌群变化的影响

新出现的报告提出了一种新的途径，将膳食脂质摄入、肠道菌群和动脉粥样硬化联系起来。从膳食磷脂酰胆碱（卵磷脂）中产生甜菜碱、胆碱和TMAO代谢物取决于肠道菌群的代谢，TMAO与心血管疾病风险呈最强正相关。

根据一项研究，TMAO可减少胆汁酸的合成，并抑制胆固醇的逆向转运，而胆固醇的逆向转运与动脉粥样硬化的增加有关。然而，确切的机制仍然难以捉摸。

此外，人们认为慢性肺炎衣原体和幽门螺杆菌感染以及随后的免疫反应对动脉粥样硬化的发展至关重要。

LPS升高与动脉粥样硬化有什么样的关联？

各种研究支持血清LPS（内毒素）水平升高与动脉粥样硬化之间的关联。IBD或肝硬化患者的肠道屏障功能受损，导致血清LPS水平升高，动脉粥样硬化发生率增加。

LPS通过与低密度脂蛋白（LDL）相互作用影响脂蛋白代谢，诱导内皮细胞损伤，刺激超氧阴离子释放和低密度脂蛋白氧化。氧化低密度脂蛋白有利于巨噬细胞释放细胞因子（IL-1和TNF-α），刺激巨噬细胞转化为泡沫细胞。这些特征共同促进动脉粥样硬化的发展和进展。

肠道菌群参与动脉粥样硬化性心血管疾病的发展

动脉粥样硬化斑块和同一个体的肠道中存在不同种类的细菌DNA，表明肠道菌群是动脉粥样硬化细菌的潜在来源。因此，肠道菌群可能参与冠心病的发病和进展。

在早期的研究中，动脉粥样硬化性心血管疾病患者中链球菌属和肠杆菌科的比例高于健康对照组。另一项针对症状性动脉粥样硬化患者的研究显示，与健康对照组相比，症状性动脉粥样硬化组的Collinsella数量增加，Eubacterium ，Roseburia比例降低（表1）。

此外，肠道菌群是多种疾病的风险因素，如代谢综合征、肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化，这些疾病与高血压有关。

高血压

高血压的发病机制是复杂的、多因素的。由细菌诱导的膳食纤维厌氧发酵在肠道产生的短链脂肪酸在调节血压（BP）方面具有生理功能。短链脂肪酸的高血压和降压作用分别通过与受体Olfr78和GPR41结合来介导（图3）。

图3 “肠道-心脏”轴

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

最近一项针对56名高血压前期（pHTN）、99名原发性高血压（HTN）患者和41名健康对照（HC）的研究表明，在pHTN和HTN两组中，产生短链脂肪酸的F. prausnitzii 和 Roseburia 均减少。

另一份报告提出了条件致病菌（Parabacteroides merdae, Klebsiella, Streptococcus）在高血压发病机制中的作用（表1）。

扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系

总之，血压与肠道菌群的多样性、丰富度和均匀度密切相关，并受厚壁菌/拟杆菌比率的影响。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

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08

结 语

微生物群与宿主之间的相互作用对维持内稳态很重要，但这种相互作用一旦受到干扰，就会成为许多慢性疾病的核心驱动因素。

目前随着对肠道菌群的了解逐步深入，我们开始了解它们的信号以及与人类健康和相关疾病的相关性。当然还有更多需要探索的问题，肠道菌群的改变是导致疾病的原因还是仅仅反映疾病状态，应该如何针对菌群作出精准干预等。

当我们真正开始理解微生物彼此之间的关系，及其与宿主之间复杂多变的进化和生态关系时，对疾病的机制理解就会越来越清晰，从而在菌群的基础上进行有效的干预措施。

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