肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗？

大脑自闭了，为什么是肠道的锅？

肠道真的会影响大脑嘛，原理是啥？

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系，关于这方面的前沿研究也在不断更新，人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联，即大脑和肠道之间的串扰，与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统，无论是通过迷走神经直接输入大脑，还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章：

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上，结合最新研究进展，再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用，讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流？

大家越来越有这样的认知：胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”：

• 神经通路
• 化学信使
• 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先，大脑和肠道直接通过迷走神经（VN）和脊髓中的自主神经系统（ANS）进行沟通。

其次，细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外，迷走神经激活表现出抗炎作用，迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明，肠道疾病的病理生理学和发病机制，包括炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS），以及神经系统疾病和精神疾病，包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病，与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制，胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌和代谢信号通路与中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息，包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素，激素（如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌）、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺，以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑，并影响神经回路。在这些代谢物中，短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物，在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸（GABA），这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺，而一些芽孢杆菌会产生多巴胺。

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物，包括维生素、神经活性代谢物（如短链脂肪酸）和神经递质，介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统，粘膜血清素的释放，从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素（5-羟色胺）由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周，5-羟色胺参与Gl分泌、运动（平滑肌收缩和放松）和疼痛感知的调节，而在大脑中，5-羟色胺参与情绪和认知的调节。

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用，色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如，婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使，那么它们通过什么途径去发挥作用？

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为，例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能，肠内分泌细胞释放激素，通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响，或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液，微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞，促进与血脑屏障的相互作用，并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物，例如短链脂肪酸，可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性，控制信号分子从肠腔到固有层（包含免疫细胞和ENS神经元末端）或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏，如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性（肠漏综合征），这与低度炎症有关，在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下，循环中细菌内毒素（脂多糖，LPS）的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别：

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体，由机械元件（粘液、上皮层）、体液元件（防御素、IgA）、免疫元件（淋巴细胞、先天免疫细胞）、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征，可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌（HPA轴）

在神经系统内，应激是如何激活HPA轴反应？

该反应涉及下丘脑神经元，该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素，如促肾上腺皮质激素受体激素（CRH），触发促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应，进而影响肠屏障的完整性。

肠道渗漏导致促炎状态，循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴。

随着时间的推移，它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制，然而，它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明，这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路，从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前，已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统，在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子，如Toll样受体（TLR）、细胞因子、以及适应性免疫相关分子，如抗体受体和主要组织相容性复合体（MHC），这些分子在脑发育中起着关键的调节作用。

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官，但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系，从而影响自身免疫。

此外，淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知，对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞，占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性，允许所需分子进入大脑，并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用，并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现，并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能，如吞噬和抗原递呈，还参与一些大脑生理活动。

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响，如神经退行性疾病。

通常，成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性和海马的神经发生，而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明，肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外，如果肠道微生物群在生命早期恢复，这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑，并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应，这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞，直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道，与野生型小鼠相比，以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a（IgA）、抗菌肽（AMP）和未成熟肠道相关淋巴组织（GALT）的数量，强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外，肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此，肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能，形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如，据报道，无菌小鼠中辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞数量的减少，以及IL-22和IL-17的减少，导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育，因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外，这种类型的细胞也能够产生IgA，作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明，除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外，它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体（AhR）结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物，包括二胺、精胺、亚精胺和多胺，通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化，同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此，随着年龄的增长，肠神经系统开始衰弱，宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱。

注：肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一，由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前，首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程，通常从妊娠第三周开始，一直持续到青春期晚期，生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌（GF）小鼠模型的研究表明，胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体（SPF）小鼠强烈得多。据报道，无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低，包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95，突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果，肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用。

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状，从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏，随后运动活动的减少，以及新生儿行为的改变。因此，临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关，包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系，但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化？

一些研究认为随着年龄的增长，肌间神经元的数量和功能都会减少，而其他研究则没有报道这种后果。因此，肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明，肠神经节的形态发生了变化，变性神经纤维的识别，α-突触核蛋白（α-syn）和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性。

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多，但机制不明确。根据以上研究证据，有理由假设肠神经系统发生了退化性变化，与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致。

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征，不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧（ROS）产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究，钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称，在衰老过程中，肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变。

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的，可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解，也可能带来新机会，发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法，以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物，肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明，新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外，肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长，拟杆菌和变形杆菌（尤其是Gammaproteobacteria）数量增加，厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少。

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似，成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变，包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少，可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此，由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统，并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失，从而导致年龄相关疾病的发生。

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成，维持和促进肠道健康。此外，肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明，肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关，表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用。

尽管确切的机制仍需澄清，但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看，肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性，并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在健康成人中，平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物，包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统，最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能。

然而，在衰老宿主中，胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏，通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡，导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动，分泌性免疫球蛋白（sIgA）等。因此，在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明，老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性，这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明，来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍，产短链脂肪酸菌显著减少，包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少、促进抑郁样行为和短期记忆障碍，表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降。

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症和氧化应激增加。

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状，包括社交和交流障碍，以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究，该项目共包括 773 名自闭症受试者（16 个月至 19 岁）和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者（11 个月至 15 岁）。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续，目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化，并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床，我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型，并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期，基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估，而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机，肠道菌群模型可以更加量化的评估，而不依赖问询或行为学，可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而，有大量的临床证据表明，遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域，这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素，如营养不良、病毒和婴儿期发育错误，特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体，也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍，包括肠功能改变和腹部痉挛（疼痛）、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会增加致病菌的数量，从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究，自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化，胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽（如脂多糖）的通透性增加和炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用；因此，肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明，由于拟杆菌数量减少，拟杆菌/厚壁菌比例降低。

在患有自闭症的儿童中，乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高。

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外，梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号，并控制肠道通透性。

代谢

据报道，肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高，但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见：如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍；自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后，血浆代谢物的水平，包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸，明显较低。

然而，在微生物群转移疗法（MTT）后，这些代谢物发生了实质性变化，使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预（饮食、微生物等）

已经证明，影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外，母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会，而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示，与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时，应考虑饮食相关因素。

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状，据报道微生物干预，如益生菌，可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说，自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而，考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果，很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致，这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症，这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中，益生菌治疗的结果很有潜力，同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性，有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验，以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病，与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关，损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释，但最近的研究表明，环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究，特别强调了信号异常的重要性，包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA。

此外，炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用，微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明，来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠，可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响，这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示，放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是，在一项体外研究中，补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度，这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤。

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后，服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关，这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性，尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而，一些研究认为，服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中，严重的胃肠道问题减少了，精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性，在服用特定益生菌补充剂（包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12）的男性患者中，精神症状有所改善，且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施，包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究，通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病，其特征是情绪低落，经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症，被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响，并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病（下节内容）的相关共病，其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病，但大脑并不是孤立存在的，它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成（90%），那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化。

在人类和动物模型中研究发现，临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植到微生物群缺陷大鼠模型中，诱发了抑郁症的行为和生理特征，包括快感丧失和焦虑样行为。

慢性炎症可能在重度抑郁症（MDD）的发病机制中发挥重要作用，肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症，这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论，生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存，肠易激综合征的特征是肠道功能的改变，从动物研究中获得的数据表明，肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术（已知会诱发抑郁样行为）来研究其是否会导致微生物群组成的变化：球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变，同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加。

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状，研究人员从肥胖小鼠（表现出抑郁症样行为）移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组，观察发现在体重无显著差异的情况下，对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断。

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导，例如慢性社会挫败应激（CSDS）范式，在该范式中，小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为，并表现出微生物多样性的变化，其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加，Allobaculum、Mucispirillum的数量减少。

现有证据表明，肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用，并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病，脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧，以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系：

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性中枢神经系统疾病，涉及受损轴突和脱髓鞘，影响全球约230万人，女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块，包括脊髓和大脑的灰质或白质，并触发神经炎症反应，导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘，并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成？

由于血脑屏障的异常通透性，免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统，导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞（CD81和CD41 T细胞）穿过这一屏障，导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型（包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型）的研究表明，CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是，CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素（IFN-d），在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外，IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生，分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12，从而诱导肿瘤坏死因子（TNF-a）和IFN-d的分泌，导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

由Th17细胞介导的特定细胞因子（包括IL-22、IL-21和IL-17）的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原（如Th1和Th17）的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外，其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关，包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应。

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化，以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化（SPMS）。

遗传易感性和环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明，肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病（如多发性硬化）有关，可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说，肠道微生物群负责免疫调节，改变血脑屏障的完整性和功能，刺激自身免疫脱髓鞘过程，并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用。

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同，横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果；这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性。

此外，胃肠道中SFB的存在，可能在Th17细胞活化中起作用 ，显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义，临床前抗菌研究表明，在汇集来自无菌小鼠模型的数据后，胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成。

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明，作为多发性硬化的一个主要标志，微生物组与血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明，在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌，可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外，饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明，肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而，补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明，肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施，以最大程度地阻止复发和缓解症状，问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中，补充一种特定的益生菌制剂（含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌）可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应，这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的（下表），尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病（PD）是一种进行性多中心神经退行性疾病，由α-突触核蛋白（α-syn）沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集，称为Lewy小体。

然而，帕金森发病机制的确切机制仍不明确，它可能是一种多因素疾病，在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径，导致这些过程受损，并导致神经退行性变。可以想象，年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状，包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见，但随着年龄的增长，发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性，每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化，非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题（包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难）之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明，帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森？

由于最初的胃肠道参与帕金森，并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大，因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常，尤其是便秘，影响多达80%的帕金森病患者，并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素，与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现，可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比，Prevotellaceae的丰度显著降低（77.6%）。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸。Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此，补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认，帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加。

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此，研究表明，由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加，LPS结合蛋白的全身浓度异常高。

——乳酸杆菌科的丰度增加

与Prevotellaceae一样，乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少。

总的来说，研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性，澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症，因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群，肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用，如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之，LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液，导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB（NF-kB）和TLR4产生炎症细胞因子，导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子（包括TNF-a、IL-1b和IL-6）诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高，结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强。

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用，这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此，增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调，使闭塞素降解，导致肠道通透性增强。

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加，导致促炎细胞因子的升高。

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌（如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌）数量显著减少。

此外，据报道，帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是，幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长（SIBO），与运动功能障碍有关，尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号，这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出，据报道，牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡，黑质多巴胺能神经元减少，肠道通透性增加，以及富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强。

益生菌缓解症状

益生菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌，已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌，能够将L-酪氨酸转化为L-多巴，L-多巴是多巴胺的重要前体分子，其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道，定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便。

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚，干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性，是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂（FRP）的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明，FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异，影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明，它对运动功能障碍有影响，从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明，在细菌发酵过程中，特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之，已经得出结论，个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前，关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系，因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用，甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识，可能阐明帕金森的病因和进展因素，以提供新的治疗视野和手段。例如，FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段；这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息，但目前，我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病，脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍，严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡和进行性突触衰竭，伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白（amyloid-β，简称Aβ）沉积，伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱，最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究，但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确，目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道，淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的小鼠中，可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶（CH25H）水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外，先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染（包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染）之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物（如磷酸化tau和tau/Aβ42）相关，表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告，根据Aβ前体蛋白转基因小鼠（APP）粪便样本的细菌16S rRNA序列分析，与野生型小鼠模型对照组相比，肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明，具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明，在没有微生物的情况下，不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果，与健康对照组相比，阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌和志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中，可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低。

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系，这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究，需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出，在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关，但在这方面，强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中，使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中，牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关，在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外，神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关，后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此，观察到，与年龄匹配的对照组小鼠相比，年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比，com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外，已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此，NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此，肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型（包括症状前和症状中转基因）与野生型进行比较，研究人员观察到肠上皮屏障（IEB）中血管A β肽的沉积破坏了IEB，并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论，肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子（如IL-9、IP-10和VEGF）相关。

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍，阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展，研究人员开发了一个新的框架，通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制，并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年（16个月）APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法，收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源，如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae，有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是，在微生物群植入后，Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制，而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中，长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外，在转基因小鼠中，通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法，海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称，通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成，观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少，变形菌和疣状菌数量增加，提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰。

先前的一项研究也表明，小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解，Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外，Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放，如ROS、iNOS、NF-kB和COX2，从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症。

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明，某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路，参与阿尔茨海默的发病机制，并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病，影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展，但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道，癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物（AEDs）进行药物治疗，但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此，大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫，影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性。

此外，一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明，慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明，肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此，操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作，同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此，控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现，与健康人群相比，采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明，在未控制的癫痫中，厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群（包括α-多样性）的进一步分析表明，结果存在显著差异。在另一项研究中，与拟杆菌相比，厚壁菌的数量增加。

此外，与药物反应性患者相比，耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上，更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外，在属水平上，报告了显著差异。根据这些结果，可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是，肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢，唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外，乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中，关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作，也有争议的发现。值得注意的是，潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道，癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率，并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上，这些研究人员发现，SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高（长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae）。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内，中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素（包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压），与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物（TMAO）升高

三甲胺n-氧化物（TMAO）作为微生物群衍生的代谢物，可以从膳食胆碱中合成，可在体液和组织中检测到。最近的研究表明，TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关，这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明，与健康对照组相比，中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中，血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关。

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时，与无症状动脉粥样硬化患者相比，中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明，服用磷脂酰胆碱代谢物（如胆碱和TMAO）可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达，这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明，胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关，并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而，关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用，重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调和促炎性IL-17gd T细胞迁移减少。

因此，肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症。

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植，包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum，可缓解卒中后的认知障碍和炎症，还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度，促进老年模型卒中后恢复。也有报道称，将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠，以及从中风模型转移到无菌小鼠，会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道，中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明，短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多，包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter，有益或共生菌属的数量较少，如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外，Prevotellaceae和Peptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株，即丁酸梭菌进行治疗，可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能，并减少神经元损伤。

根据这些解释，肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果（表7），但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素，以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而，需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明，人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物（如精神药物）的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明，肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是，作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据，如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂（PPI）。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者，也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示，服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时，新证据表明，除了药物药代动力学的调节外，非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构，对情绪和行为产生潜在影响。

另一方面，人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用，这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现，包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外，研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中，研究人员得出结论，抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关。

已经进行了多项体外研究，以评估非抗生素药物的抗菌活性，所有这些药物都具有抗菌活性，可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性。

在最近的一项研究中，作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外，在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中，作者发现与对照组相比，地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度。

这些作者还发现，在补充了地昔帕明的小鼠模型中，Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少。三环类抗抑郁药，包括阿米替林，也被证明对致病细菌菌株，如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性，而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中，研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中，与PPI和抗抑郁药相比，抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高。

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中，非典型抗精神病药物（APP）治疗与女性的微生物多样性降低相关，但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中，服用APPs的患者，其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少。

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中，据报道，24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性，表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分，不应将其视为副作用。因此，迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实，即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境，导致下游阿片类药物相关的合并症，如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外，来自肠神经元的神经元介质（例如，VIP、ACh、NO）的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少，从而导致阿片类药物诱导的便秘，进一步导致微生物群失调。总之，虽然 OUD 的药物治疗是可用的，但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的说法，“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品，益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定，包括不可消化低聚糖（NDO）、母乳低聚糖（HMO）和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）方面具有潜力，但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明，这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用，并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中，服用N-乙酰半胱氨酸8周后，自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外，补充商业益生元药物B GOS（Bimuno）和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为，这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明，益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此，这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而，考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系，需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到，饮食可以影响微生物组成，改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调，恢复肠道微生物群落平衡，改善神经系统疾病的临床结果，包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成，例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明，益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外，一些肠道细菌种类，如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌，可产生多种色氨酸分解代谢产物，包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明，微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明，这些代谢物可与AhR结合，从而激活免疫系统，改善肠道屏障功能，刺激胃运动活动（以及胃肠激素的分泌），发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用，并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道，由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活，抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外，AhR在树突状细胞中高度表达，控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化，抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用，发挥神经毒性作用，激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道，在EAE和多发性硬化动物模型中，星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持，证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明，益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病（如自闭症、癫痫和阿尔茨海默），从而改善认知结果。然而，关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性，临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现，使用名为Visbome的特殊配方，包括八种不同的益生菌菌株，主要是乳酸杆菌，是安全的，并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外，当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病（包括阿尔茨海默）时，已经发现了有希望的结果。首先，据报道，植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力并增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中，用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明，益生菌与鼠李糖乳杆菌GG（ATCC 53103）合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展，并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明，长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤，并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物，其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢，提高其生存能力和效益，通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当，以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明，使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明，由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状，并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而，合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元，也称为代谢、生物原或CFSs（无细胞上清液），由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成，如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞，而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分，若给予适量，可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现，如物理（热灭活益生菌、紫外线照射或超声波）或化学方法。生物活性化合物，如肠道肽，是细菌与宿主相互作用的结果，被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型，改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平。

关于大脑健康，对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力，粪便微生物群移植（FMT）似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染，与抗生素治疗一起使用。

通过FMT，健康微生物群通过繁殖自我替换，并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告，即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中，评估了体外培养的肠道微生物移植（GMT）的效果，该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中，对接受FMT的自闭症患者进行了结肠镜检查，结果证明自闭症相关症状显著改善，他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而，需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究，但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明，认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关；因此，通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成，许多试验正在进行中。因此，很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他（食物及补充剂）

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物，包括：

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中，已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险。

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维，可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高，并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生，所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中，它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明，食用这些会提高血清素的水平，血清素是一种让人感觉良好的化学物质，血清素降低，人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉，富含酪氨酸，酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他：

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要，它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要，突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障，并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康和降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反，低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加，这与抑郁症有关，并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累，例如滋养大脑的血管。

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇（维生素 D3）形式的维生素 D，以及甲基萘醌（维生素 K2）形式的维生素 K，以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路，开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中，姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF（脑源性神经营养因子）的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍，并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关，还与大脑密切相关，从而影响各类神经系统疾病，如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后，通过肠脑轴的连接减少全身炎症，同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下，注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

主要参考文献：

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Deidda G, Biazzo M. Gut and Brain: Investigating Physiological and Pathological Interactions Between Microbiota and Brain to Gain New Therapeutic Avenues for Brain Diseases. Front Neurosci. 2021;15:753915. Published 2021 Oct 12. doi:10.3389/fnins.2021.753915

Gwak MG, Chang SY. Gut-Brain Connection: Microbiome, Gut Barrier, and Environmental Sensors. Immune Netw. 2021;21(3):e20. Published 2021 Jun 16. doi:10.4110/in.2021.21.e20

Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, Soleimanpour S. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 5;35(1):e0033820. doi: 10.1128/CMR.00338-20. Epub ahead of print. PMID: 34985325; PMCID: PMC8729913.

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Jalodia R, Abu YF, Oppenheimer MR, Herlihy B, Meng J, Chupikova I, Tao J, Ghosh N, Dutta RK, Kolli U, Yan Y, Valdes E, Sharma M, Sharma U, Moidunny S, Roy S. Opioid Use, Gut Dysbiosis, Inflammation, and the Nervous System. J Neuroimmune Pharmacol. 2022 Jan 7. doi: 10.1007/s11481-021-10046-z. Epub ahead of print. PMID: 34993905.

Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2021 Apr;19(4):241-255. doi: 10.1038/s41579-020-00460-0. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093662.

什么是过敏级联？

大多数外行人没有听到过一个词——过敏级联反应，要深度了解过敏，非常有必要知道和了解过敏级联反应，在了解这个概念之前，我们先了解回顾下免疫系统的工作原理。

免疫系统是非常具体和目标导向的。虽然你可能对多种物质过敏，但过敏反应是针对特定过敏原的。例如，你可能对花生过敏，但一般对海鲜不过敏。

然而有时，两种或多种外来物质可能对于免疫系统而言，在性质上看起来相似，这可能会使免疫系统误认为另一种并对两者都产生反应。

例如，本来你是对桃树花粉过敏，但你的免疫系统也可能会对苹果或其他水果产生反应，免疫系统会误认为它们是桃树花粉。好比一个多层次的瀑布，水从一个壁到另一个壁越来越强。

这些交叉反应的发生是由于多种植物产生的类似过敏原。不幸的是，这会导致细胞和化学相互作用的有害序列，有时针对无害的物质。最终结果是由“过敏级联”产生的一系列明确的体征和症状。

过敏级联反应中的“参与者”是什么？

身体的免疫系统旨在不断寻找入侵者。它能区分“我”和“非我”（它保护我们免受外来物质的侵害）。

来看看这个复杂的过程：

有些人接触到花粉过敏。一旦花粉进入体内，就会被免疫系统的侦察兵[称为抗原呈递细胞(APC)]吞噬。这些 APC 将花粉切成小碎片，然后与细胞中的特殊蛋白质结合，称为人类白细胞抗原 (HLA)。

HLA 的功能就像一个指南，帮助身体区分“自我”和“非我”。当与 HLA 结合时，这些碎片对于过敏级联反应中的关键参与者淋巴细胞变得可见，淋巴细胞将它们识别为外来物。这种花粉片段-HLA 组合暴露在 APC 的表面，这些特化的白细胞完全可见。

基本概念：免疫反应重要细胞类型和信使蛋白

术语白细胞源自希腊语单词“leukos”，意思是白色，“cytes”意思是细胞。白细胞对免疫系统至关重要，包括：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。

淋巴细胞是白细胞，在免疫和过敏中都起着关键作用。它们分为两种类型：T淋巴细胞和B淋巴细胞。每种类型负责免疫系统的特定分支。

T 淋巴细胞的职责是准备好直接转变为攻击外来物质的行动（细胞介导的免疫）。一些 T 淋巴细胞是“杀伤”（细胞毒性或杀伤性 T 细胞）专家。

而另一些则有助于免疫反应，被称为“辅助”细胞（TH 细胞）。根据它们释放的蛋白质，TH 细胞进一步分为 TH1（抗感染）和 TH2（过敏促进剂）。

T 淋巴细胞的伙伴是 B 淋巴细胞。B 淋巴细胞是微小的抗体工厂，当受到 TH 细胞的刺激时，它们会产生抗体以帮助破坏外来物质。

嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞是其他在过敏反应中起重要作用的白细胞。

T 细胞通常会在过敏条件下调用这些细胞。患有哮喘和其他过敏性疾病的人的血液嗜酸性粒细胞水平通常会升高。

细胞因子是一组多样化的蛋白质，由淋巴细胞和巨噬细胞在损伤或激活（例如过敏原）时释放。它们充当“加强”或“降低”免疫反应的化学信号。

这些玩家是怎么玩的？

淋巴细胞 — T & B

淋巴细胞 — T & B：淋巴细胞是白细胞家族的一部分，由 T 和 B 两种类型组成。每个 T 淋巴细胞或 T 细胞就像一个受过专门训练的侦探。T 细胞检查 APC 暴露的证据。

当特定 T 细胞与 APC 上的、花粉片段接触并将其识别为外来物时，就会触发“辅助”细胞（实际上是 TH2 细胞）的特化 T 细胞大军，从而释放刺激 B 淋巴细胞的化学物质（细胞因子）。

B 淋巴细胞产生与过敏原（如花粉片段）结合的 IgE 抗体。一旦 IgE 产生，它就会特异性识别花粉，并在未来暴露时识别它。

已发现促进过敏的 TH2 细胞和抗感染的 TH1 细胞之间的平衡是我们免疫系统的关键组成部分。过敏反应涉及大量 TH2 细胞，而感染会产生大量 TH1 细胞，然后释放出有助于消灭微生物的化学物质。

近几十年来，过敏和哮喘发病率一直在上升。一种“卫生假说”的理论解释了这种增加是由于现代人相对无菌的环境（可能是由于抗生素和疫苗接种）导致的人类免疫系统“装备不足”的结果。

这个概念意味着暴露于足够微生物的个体的免疫系统在受到刺激时会产生 TH1 细胞。但是，如果一个人的免疫系统因接触微生物而没有得到充分刺激以产生 TH1 细胞，它反而会倾向于产生过敏反应的系统并产生 TH2 细胞，结果就是过敏反应的倾向。

虽然这看起来很复杂，但了解不同的淋巴细胞反应对于治疗过敏很重要。理想情况下，我们希望用 TH1 淋巴细胞而不是 TH2 淋巴细胞对花粉作出反应，后者会促进过敏反应并大量产生 IgE。过敏者会召唤大量 TH2 细胞来响应过敏原，而非过敏者则不会。

最后，发生过敏性疾病的倾向（例如，对过敏原产生强烈的TH2反应）被认为部分遗传自父母。出生时，抗感染的 TH1 细胞和促进过敏的 TH2 细胞之间似乎存在平衡。

目前的看法是，当孩子暴露于环境中的某些物质时，过敏会在出生后发展。免疫系统受到这些暴露的刺激，因此倾向于产生促进过敏的 TH2 细胞。他们特别倾向于在继承父母遗传倾向的个体中促进过敏。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞

如果你患有任何形式的肥大细胞增多症，重要的是要了解过敏级联反应链中每个环节的工作原理，以及肥大细胞以外的那些细胞与过敏反应以及每一步在身体中的发生。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞是过敏级联反应中的下一个关键参与者。它们是具有潜在爆炸行为的“挥发性电池”。肥大细胞存在于组织中，而嗜碱性粒细胞存在于血液中。这些细胞中的每一个都有超过 100,000 个 IgE 受体位点，可以使 IgE 结合在这些细胞表面。

IgE 与这些细胞的结合就像炸弹上的保险丝。细胞现在用 IgE 致敏或引发。当这个过敏或致敏的个体再次接触花粉时，IgE 已准备好与这种花粉结合。当这种情况发生时，肥大细胞和嗜碱性粒细胞被激活并释放出许多化学物质，最终产生我们可以看到和感觉到的过敏反应。

这些化学物质在体内释放的任何地方都会显示过敏症状。以花粉为例，当鼻中的肥大细胞因接触花粉而被激活时，释放出的化学物质可能会导致打喷嚏、鼻塞和流鼻涕——这是花粉热的典型症状。一旦致敏，肥大细胞和嗜碱性粒细胞可以在数月甚至数年内保持准备好用 IgE 点燃。

化学介质

每个肥大细胞和嗜碱性粒细胞可能含有 1000 多个小包（颗粒）。这些颗粒中的每一个都含有 30 多种过敏化学物质，称为化学介质。许多这些化学介质已经准备好并在颗粒发生过敏反应时从颗粒中释放出来。这些化学介质中最重要的是组胺。一旦释放到组织或血流中，组胺就会附着在大多数细胞表面存在的组胺受体（H1 受体）上。

这种附着会对血管、粘液腺和支气管产生某些影响。这些影响会导致典型的过敏症状，例如鼻子、喉咙和上颚肿胀、打喷嚏和瘙痒。

一些化学介质直到肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化 5 到 30 分钟后才会形成。其中最突出的是白三烯。白三烯 D4 的效力是组胺的 10 倍。其作用与组胺相似，但白三烯D4还会吸引其他细胞到该区域，从而加重炎症。

白三烯最初于 1938 年被发现，被称为“过敏反应的慢反应物质(SRS-A)”。四十年后，瑞典的 Samuelsen 发现它们在过敏性炎症中起着重要作用。

最近，发现一种白三烯调节剂的新药物家族有助于治疗哮喘。例如孟鲁司特( Singulair ) 和扎鲁司特( Accolate )。

在肥大细胞刺激后形成的另一组引起炎症的化学介质是前列腺素。特别是前列腺素 D2，是过敏性哮喘患者肺气道（支气管）炎症的一个重要因素。

过敏级联是渐进的

回到过敏级联的概念，当医生使用这个术语时，他们指的是对过敏原的渐进致敏和反应。

有3个阶段：

致敏或诱导——早期阶段——后期

在这三个阶段中，每个阶段都有不同的身体细胞和激素或化学物质在起作用。例如，如上所述，最初 IgE 会引发过敏反应。后来，嗜酸性粒细胞发挥更大的作用。在这些阶段，化学介质也会与这些免疫系统细胞相互作用。

★ 致敏

我们每天都会接触到环境中的数百种物质。但是对于某些人来说，第一次接触其中的一些东西，例如花粉，会导致免疫系统反应过度并从此对这种物质变得“敏感”。

当这种情况发生时，免疫细胞之间会发生级联反应，例如：

T 辅助细胞因子刺激B细胞

B 细胞变成浆细胞，开始制造 IgE 抗体

IgE 抗体与肥大细胞结合

在大多数情况下，这一切都在悄无声息地发生。

这意味着虽然过敏过程已在体内触发，但你第一次可能不会有任何明显的症状。可能有些人仅与过敏原接触一次就发生完全致敏；但某些人，可能需要接触几次才能完全致敏。

★ 早期阶段

一旦完全敏感，到再次接触该过敏原时，身体就会知道这是一种（假定的）威胁，并准备好应对它。

从本质上讲，免疫系统的反应方式与它对抗引起感染的细菌和病毒等细菌的方式类似。

想想那些在致敏阶段形成的 IgE 抗体和肥大细胞的组合，就像士兵一样。它们会释放调解器，在全身上下移动并击退入侵者（如花粉）。最常见的介质之一是组胺。

早期阶段反应可以在暴露后几分钟内开始于变应原，然后可以持续3-4小时。

★ 后期

在花粉引起强烈过敏和哮喘发作后，症状在几个小时后开始消退。但随后又变得更糟了。级联的后期阶段是发生这种情况的原因。

晚期阶段的免疫系统反应与早期阶段同时开始。然而，它引起的变化实际上并不会立即引起症状。在这个阶段，早期动员的“士兵”招募帮手。

炎症细胞包括：

嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞

这些细胞导致气道进一步和持续的炎症。因此，该阶段的症状会在接触过敏原 4 小时后开始出现，然后会持续 6-12 小时。

总结下过敏级联过程：

1. 首次接触过敏原

2. 抗原呈递细胞向 T 细胞提供过敏原

3. T 细胞激活 B 细胞

4. B 细胞释放“Y”形 IgE 过敏原抗体（IgE – 免疫球蛋白 E）

5. IgE 抗体附着于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的 FC 受体，等待下一次接触

6. 第二次接触过敏原（有时几年后）

7. 过敏原附着在从肥大细胞 / 嗜碱性粒细胞表面伸出的 IgE

8. 免疫反应细胞脱颗粒，释放介质或化学物质

9. 介质/化学品引起全身效应，例如血管舒张、粘液分泌、神经刺激和平滑肌收缩

10. 全身效应导致个体化过敏反应（从鼻子痒、哮喘、湿疹到过敏反应）

过敏症失控的迹象

虽然一些过敏反应是轻微的，可能仅限于身体的某些部位，但有些过敏反应是严重的，会影响整个身体的健康。

// 黑眼圈

黑眼圈除了是熬夜，另外一个可能是过敏的一个迹象。当你总是揉眼睛发痒时，可能是过敏。服用抗组胺药可以缓解眼睛发痒、流泪、打喷嚏和流鼻涕等症状。

// 堵塞

感冒或流感，鼻塞应该在一两周内消失。如果充血一直持续下去，则更可能归咎于过敏。在过敏反应期间，鼻腔内壁会膨胀并产生额外的粘液，感到鼻窦压力和头痛。鼻用类固醇用于减少由过敏引起的鼻腔粘膜炎症。用药请咨询过敏症专科医生。

// 喘息

喘息通常与哮喘有关，但也可能与季节性过敏或严重的过敏反应有关。当你必须通过狭窄的气道呼吸时，就会发出口哨声。在严重的情况下，可能需要紧急护理。

图源：medicinenet

// 呕吐腹泻

进食某种食物后造成呕吐，腹泻及腹痛等不良反应。轻度食物过敏会慢慢好转，严重的食物过敏能引起喉咙水肿而造成窒息。食物过敏最常涉及的是消化系统，症状呈非特异，容易漏诊。

// 发痒

不停瘙痒或变成皮疹，则可能患有湿疹。这种皮肤反应在过敏人群中很常见。触发因素包括肥皂或洗涤剂、织物柔软剂中的化学物质、宠物皮屑和粗糙的织物。可以使用抗组胺药、保湿剂和氢化可的松乳膏治疗。

// 荨麻疹

伤口苍白、发痒、发红，可持续数小时到数天不等。它们是对食物、药物或昆虫叮咬等事物的过敏反应。抗组胺药通常可以立即缓解，也可能需要类固醇。最好的防御是找到过敏源避免触发。

// 失眠

皮肤和眼睛发痒、头痛不舒服、鼻窦疼痛和其他过敏症状会让人难以入睡。咳嗽或喘息也可能导致难以入睡。

对过敏链条每个点的干预和治疗

1. 避免过敏原常见的过敏原：尘螨、花粉、牛奶（主要是儿童）、蛋、花生、坚果（如核桃和山核桃）、大豆、小麦、鱼、贝类
2. 关于 IgE 及其如何与 FC 受体相互作用的新兴研究，将有助于开发新一代过敏药物，从而寻求干扰 IgE 受体相互作用。
3. 一种新的治疗方法，了解身体组织和血液，甚至粪便里的全抗体组，识别未与其受体结合的 IgE，用于中和或清除现有的 IgE 并防止其与细胞结合。
4. 尝试设计出比单克隆抗体更便宜的治疗方法。例如使用类似方法抑制 IgE 与其受体结合的小分子药物或者干预方法。

希望每个人都远离过敏。请注意，本文信息仅供学习参考交流，不参与提供医疗建议。

肠道微生物群：环境污染物毒性的重要参与者？

谷禾健康

随着工业革命的发展，城市化进程的加快和经济的发展导致能源消耗和废物排放激增，在过去的几十年里，环境污染物已成为一种日益普遍的健康危害。

最近的研究还表明，人类微生物组可以代谢环境化学物质，进而可能会受到化学物质暴露的影响。

这种直接相互作用表明，在风险评估中可能需要考虑微生物组。

目前越来越多的证据表明，接触这些环境化学物质是导致多种健康障碍发展的重要因素之一。例如，体外、体内和流行病学研究已将人类暴露于内分泌干扰的化学物质与肥胖、代谢综合征和 2 型糖尿病联系起来。

此外，接触环境污染物与产前缺陷、呼吸系统疾病、心脏病和精神障碍以及患癌可能性增加和预期寿命缩短有关，而胃肠道微生物群对各种宿主代谢和免疫功能起着至关重要的作用。

Jin Y et al. Environ Pollut. 2017.

尽管大多数环境污染物并不直接针对肠道微生物群，但一些污染物可以通过不同途径进入人体并与肠道微生物群相互作用。

先前的多项研究表明，暴露于环境污染物会改变肠道微生物群的组成，导致能量代谢、营养吸收和免疫系统功能障碍或产生其他毒性症状。有人提出胃肠道微生物可能通过改变环境化学物质的吸收、处置、代谢和排泄来影响肥胖和糖尿病等疾病。

肠道微生物群对药物、饮食以及环境污染物都非常敏感，包括抗生素、重金属、持久性有机污染物、杀虫剂、纳米材料和食品添加剂等。

环境污染物可能对肠道微生物群的影响及其对健康的产生后续影响。

我们每个人的肠道中都携带着数千种细菌以及一些其他类型的微生物。虽然说所有人都具有非常相似的微生物群，但没有两个人的肠道中细菌种类的组成完全相同，换句话说，每个人的微生物群可能会像指纹一样独特。

不过，不同的细菌物种在人与人之间可能存在很大差异，但这些物种往往编码相同的代谢途径。

通过查阅文献得出肠道微生物具有广泛的代谢环境化学物质的能力，污染物的细菌依赖性代谢会调节宿主的毒性。相反，来自各种化学家族的环境污染物已被证明会改变胃肠道细菌的组成和/或代谢活动，这可能是影响个体微生物群的重要因素。

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胃肠道微生物群可以代谢环境化学物质

直接代谢排出

几十年来，人们已经知道胃肠道微生物参与异生物质的生物转化。

注：异生物质，是指由人工合成的化学物质。如农药、洗涤剂及化工原料等，其中各种合成农药占绝大多数。异生物质是对身体来说是异物的物质。

早在 1973 年，Scheline 就提出，胃肠道微生物群代谢外来化合物的潜力与肝脏不差上下。此后已为胃肠道微生物群鉴定了 40 多种药物底物，并强调肠道微生物对药物进行多种化学转化的能力，包括：

还原、水解、琥珀酸基团的去除、脱羟基、乙酰化、脱乙酰、N-氧化物键的裂解、蛋白水解、脱硝、解偶联、噻唑开环、去糖基化、去甲基化

胃肠道是异生物质进入人体的主要途径。细菌代谢的速率和程度受到达远端肠道的异生物质数量的影响，在那里细菌丰度最高。环境化学物质在摄入后可能吸收不良，随后被蠕动扫到远端小肠和盲肠，或者，它们及其代谢物可能会穿过肠壁从血液中分离出来。因此，许多化学物质可以被胃肠道微生物群直接代谢。

环境化学物质（或其代谢物）也可能从胆汁中排出。大多数外源性物质是非极性的，因此在胃肠道中被吸收并通过门静脉血输送到肝脏进行解毒。肝脏通常氧化异生素并产生葡萄糖醛酸、硫酸盐或谷胱甘肽结合物。在大多数情况下，结合反应促进排泄，结合物从尿液中消除。

然而，结合物也可以在胆汁中排泄。决定一种化学物质是否排泄到胆汁中的因素尚不完全清楚，一般规则是低分子量化合物 (<325 kDa) 很少排泄到胆汁中，而较高分子量 (>325) 的化合物可以显着排出。分泌到胆汁中的结合物进入小肠，那些未被吸收的向下移动到大肠，在那里它们可能被微生物群代谢。

Claus SP et al. NPJ Biofilms Microbiomes, 2016

解偶联，形成肝脏循环

胃肠道微生物群可以通过解偶联并减少肝脏异生物质代谢物，导致形成低分子量的非极性分子，这些分子很容易被重吸收。这些非极性分子的重吸收和它们返回肝脏被称为“肠肝循环”。肝肠循环控制着体内内源性底物（如胆汁酸和类固醇）的储存和再利用。然而，它也延迟了体内环境化学物质的消除。

胃肠道细菌介导的环境异生物质转化的例子, 如下：

Claus SP et al., NPJ Biofilms Microbiomes, 2016

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶

尽管已经将各种化学反应归因于胃肠道微生物，但只有少数酶家族被确定为胃肠道微生物异生物质代谢。

主要偶氮还原酶、nitroreductases、β-葡糖醛酸酶、硫酸酯酶和β-裂解酶。

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶，如下：

(i) 偶氮 (N=N) 键的还原裂解由细菌偶氮还原酶进行。

(ii) 细菌硝基还原酶还原硝基 (^–NO₂) 官能团到相应的胺。

(iii) 内源性硫酸酯在胃肠道中被细菌来源的硫酸酯酶水解。

(iv) 异生素的谷胱甘肽结合物也大量排泄在胆汁中。它们被各种哺乳动物酶（γ-谷氨酰转肽酶和羧肽酶）降解，形成半胱氨酸结合物。这些半胱氨酸结合物可能会到达含有 ß-裂解酶活性的胃肠道的一部分，并转化为相应的硫醇。

(v) β-葡糖醛酸酶存在于整个胃肠道中，并在异生物质葡糖醛酸苷的水解中发挥作用，异生物质葡糖苷酸是胆汁中排泄的最大一类异生物质结合物。肠道微生物被认为是 ß-葡萄糖醛酸酶的主要来源。

肠道细菌和人体细胞合作，制造生命所需的酶

据 NIEHS 科学家领导的一个团队称，人类肠道中的细菌与人体细胞合作，制造出一种生命必不可少的分子。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 分子是细胞生存必须完成的数百个生化反应所必需的。

研究人员还发现，一些肿瘤内的细菌保护肿瘤免受靶向 NAD 的抗癌药物的侵害。研究结果于2020年3 月 3 日在线发表在 Cell Metabolism 上。

该研究的主要作者指出，NAD 水平会随着哺乳动物的年龄增长而降低。他说有些人服用补充剂来促进 NAD 的产生。Shats 解释说，他的小组的最新研究表明，这些化合物的功效取决于肠道微生物群。

“如果你的肠道细菌没有发现负责促进 NAD 合成的酶，那么补充剂的效率就会低得多”。

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环境污染物对胃肠道菌群的影响

内分泌干扰化学物质 (EDC) 由一大类化学物质组成，这些化学物质会改变内分泌系统并影响人类的发育和繁殖。EDC 的来源包括工业化学品、药品和个人护理产品、除草剂、有机氯杀虫剂和添加剂等。

EDC 被美国环境保护署描述为外源性因素，因为它可以干扰内源性激素，从而解除对发育过程的管制。由于内分泌系统对器官的影响，EDCs对身体具有深远的全身影响。EDC 已通过消化道对动物和人类健康产生不利影响，例如炎症、代谢紊乱、先天性异常，菌群失调。

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

抗生素：直接改变或者杀死微生物

我们现在知道人类和动物除了故意给药外，还可以通过多种途径被动摄入抗生素。通常，抗生素可以对微生物造成直接的影响。因此，即使某些抗生素的浓度非常低，动物肠道微生物群的组成也可能发生变化。人们越来越注意到，环境抗生素引起的肠道菌群失调与人类健康密切相关。

在过去的 50 年中，全世界开发了大量抗生素用于人类和兽医学。由于它们在人和动物体内的吸收不完全，部分摄入的抗生素通过粪便或尿液排出到环境中。

越来越多的研究发现，在中国和其他国家的河流和湖泊沉积物、地表水、农业土壤和废水等自然环境中发现了高浓度的各种抗生素。

先前的研究发现，抗生素治疗并没有减少肠道微生物群的总数，而是改变了人类和动物中某些物种的相对数量。此外，抗生素暴露通常会通过增加或减少多样性来改变微生物组的多样性。

更重要的是，抗生素对人类肠道微生物群的影响可持续数年。如克拉霉素和甲硝唑治疗持续改变肠道微生物群组成长达 4 年。婴儿完成抗生素治疗后，虽然微生物群组成的某些方面恢复到治疗前的水平，但某些细菌种类的丰度发生了永久性改变。这种变化对婴儿有害，扰乱他们的早期发育。值得注意的是，不同的环丙沙星治疗对个体微生物群影响也略有不同。

在生命早期向小鼠施用低剂量的青霉素，可通过降低乳酸菌Lactobacillus, Candidatus, Arthromitus, Allobaculum的水平来增强代谢表型并促进脂质积累。另一份报告显示，给小鼠服用青霉素 G、红霉素或两者结合可以增加脂质积累并诱导炎症反应。所有这些处理都降低了拟杆菌属/厚壁菌门的比率。

接触某些抗生素可能会加重某些疾病的严重程度。例如，艰难梭菌是抗生素引起的腹泻的主要原因，它会大大增加住院患者的发病率和死亡率。

用克林霉素和氨苄青霉素这两种最常用的抗生素进行治疗，通过减少 Clostridium scindens菌（胆汁酸代谢的二级调节剂）来增加患者对艰难梭菌感染的易感性。

链霉素治疗可以增加Porphyromonadaceae 和 Bacteroidaceae 两个科的水平，它们的存在与小鼠对肺炎和结肠炎的易感性或超敏性呈正相关。

甲硝唑治疗减少了小鼠结肠的内部粘液层，从而通过减少厌氧拟杆菌的组成，以及增加包括乳酸杆菌在内的耐氧细菌的组成来增加对柠檬酸杆菌引起的结肠炎的易感性。

抗生素治疗还增加了大肠杆菌等病原菌的入侵，抗生素治疗后肠道微生物群中富集了抗生素抗性基因，造成抗生素抗性。

由于使用抗生素治疗，一些非微生物驱动的疾病会更频繁地发生。

在生命早期给小鼠施用万古霉素会通过增加乳杆菌科和疣微菌科的丰度来增强过敏性哮喘，并且这些微生物群的变化与 Treg 细胞减少有关。

最近，一项研究报告称，口服链霉素、粘菌素和氨苄青霉素的组合或单独使用万古霉素治疗会增加小鼠胰腺 b 细胞死亡和 I 型糖尿病的发病率。

万古霉素处理小鼠在属水平上增加了埃希氏菌、乳杆菌和 Sutterella 的水平，并减少了属于梭菌目和毛螺菌科、普氏菌科和 Rikenellaceae 科的细菌。联合抗生素治疗导致肠道微生物群几乎完全消失。这些微生物组结构变化与回肠和结肠固有层中产生白细胞介素 (IL)17 的细胞的出现密切相关，表明肠道微生物群在免疫稳态中发挥着非常重要的作用。

然而，抗生素引起的肠道微生物群的改变有时对疾病有益。囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病，可导致肠道细菌过度生长。链霉素治疗小鼠 9 周通过减少肠道细菌过度生长、通过降低乳酸杆菌丰度来调节 T 细胞谱以及增加肺和肠系膜淋巴结中的免疫细胞水平来改善这种疾病。

对肝硬化患者施用利福昔明可降低韦荣球菌科的丰度并增加真杆菌科的丰度。这些微生物组成的变化改变了患者的代谢特征并降低了疾病的严重程度。诺氟沙星可以减少肝硬化患者的细菌移位，改善肠道屏障功能，从而降低自发性细菌性腹膜炎的风险。

总之，抗生素很容易引起肠道微生物群失调，并对健康产生不利影响。人类和动物可能会长期被动地暴露于环境中低浓度的抗生素中。因此，环境衍生的抗生素对人和动物的健康风险不容忽视。

重金属：导致肠道微生物群失调

近年来，环境中的重金属已成为严重的健康风险。作为一种常见的环境污染形式，重金属与多种毒性作用有关，包括致癌作用、氧化应激和 DNA 损伤，以及对免疫系统的影响。最近，几项研究表明，重金属暴露也可能导致肠道微生物群失调。

砷 (As) 是一种已知的致癌物质，是一种常见的有毒污染物，广泛分布在我们的环境中。砷通常以砷酸盐 [As(V)] 的形式附着在固体表面上。摄入 As(V) 后，肠道微生物群暴露于砷会诱导 As 硫醇化和甲基化。

据此前报道，砷暴露与多种疾病有关，如皮肤癌、膀胱癌、肺癌和肝癌；糖尿病; 和心血管疾病。此外，暴露于 10 mg/L 砷 4 周会显着扰乱小鼠的微生物组组成和代谢组学特征。一般而言，As 暴露后厚壁菌门的丰度显着下降，而拟杆菌门的丰度显着增加。

还观察到这些变化与脂质代谢物、含吲哚的代谢物、异黄酮代谢物和胆汁酸代谢物密切相关。长期接触砷会导致结肠微生物组的结构和组成发生变化，并促进雄性小鼠宿主的氮和氨基酸代谢。

镉 (Cd) 经常且广泛地用于制造许多产品，例如电池、金属电镀、颜料和塑料。在一些国家，尤其是中国等发展中国家，在水生系统、沉积物和土壤中观察到高浓度的 Cd。

据报道，镉毒性与致癌作用、肝毒性、氧化应激和免疫毒性有关。最近，研究报告雄性小鼠亚慢性暴露于低剂量 Cd（饮用水中 10 毫克/升）10 周会降低厚壁菌门和变形菌门的相对丰度，并增加盲肠和粪便中拟杆菌门的相对丰度。肠道微生物组组成的这些变化与雄性小鼠血清中脂多糖 (LPS) 水平升高、肝脏炎症甚至能量代谢失调有关。

铅 (Pb) 也是一种剧毒金属，疾病控制和预防中心非常重视。事实上，环境铅是一种普遍存在的全球健康危害，因为它广泛用于各种消费品，例如汽油中的四乙基铅。由于它在空气、土壤、水、旧油漆和食物中的持久性，人类和动物可以通过摄入、吸入和皮肤吸收吸收铅。铅中毒还通过其能量产生和其他代谢过程的中断而与肥胖的发展有关。

最近的一份报告显示，围产期铅暴露（饮用水中 32 毫克/升）持续 40 周会导致成年雄性小鼠体重增加，但不会导致雌性小鼠体重增加。接触铅后微生物组中没有观察到拟杆菌/厚壁菌的比例下降； Desulfovibrionaceae、Barnesiella 和 Clostridium XIVb的丰度在科水平上有所增加；接触铅后，乳球菌、肠杆菌和柄杆菌Caulobacterales的丰度下降。此外，Akkermansia nuciniphila在暴露于铅的小鼠中。

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

持久性有机污染物：改变微生物组成，导致炎症

持久性有机污染物 (POPs) 包括有机氯农药、多氯联苯 (PCBs)、多溴联苯醚和多环芳烃 (PAHs) 是合成化合物，具有持久性、半挥发性和高毒性，可在生物组织中积累。

持久性有机污染物受到了特别关注，因为它们是导致近年来全球肥胖、糖尿病、自身免疫疾病和一些发育障碍发病率上升的众多因素之一。摄入食物和水被认为是主要的 POP 接触途径。

PCB 是一种致癌物质，因其介电特性和化学稳定性而被用于制造电容器、变压器、冷却液、液压油和润滑剂。PCBs 可以在小鼠暴露后 2 天内显着改变肠道微生物群的组成。

肠道中的产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)和拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii )可以通过去除氯原子和打开苯环来降解多氯联苯。

暴露于一种 PCB，2, 3, 7, 8 四氯二苯并呋喃 (TCDF)，以 24 毫克/公斤体重的剂量连续 5 天会降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率，增加黄杆菌(Flavobacteria)的水平，并降低盲肠中的梭菌。

这些微生物群组成的变化与胆汁酸代谢的改变有关。此外，在分子水平上，TCDF 还可以抑制法尼醇 X 受体 (FXR) 信号通路，由于细菌发酵而引发宿主体内显着的炎症和代谢紊乱。此外，TCDF 诱导的变化以芳烃受体 (AHR) 依赖性方式发生。

PAH 被认为是高度优先的环境污染物，因为它们对人类具有毒性、致癌性和假定的雌激素或抗雌激素特性。人类接触高分子量多环芳烃的途径主要是通过口服炭烤、烤和熏肉或摄入未清洁干净的蔬菜。

摄入的多环芳烃到达小肠肠细胞和肝脏肝细胞并作为 AHR 配体。此外，结肠中的微生物群可以催化多环芳烃转化为雌激素。这种生物活化可能是 PAH 毒性的潜在机制。另一种 AHR 调节剂二恶英也有可能影响小鼠肠道微生物组的组成。

最近， 据报道，2, 3, 7, 8-四氯二苯-对-二恶英 (TCDD) 给药（6 毫克/千克体重）26 周显着增加厚壁菌门的丰度并降低拟杆菌门的丰度。在科水平上，TCDD暴露后粪便中乳酸杆菌科和脱硫弧菌科的含量显着增加，普氏菌科的含量下降。这些肠道微生物组的变化与链脲佐菌素诱导的高血糖小鼠的肝脏和免疫毒性相关。

农药/杀虫剂：改变微生物组成

农药残留是一个长期存在且严重的环境问题，因为在食品材料、水和土壤中检测到了大量农药。近年来，关于农药对动物影响的健康问题也有所增加。由于某些杀虫剂的抗菌活性，杀虫剂有可能改变肠道微生物组并诱发动物的其他症状。

氯菊酯 (PEM) 是最具代表性的拟除虫菊酯化合物之一，在低剂量和长期治疗的情况下（Nasuti 等人，2016）可以降低拟杆菌、普氏菌和卟啉单胞菌的丰度，并增加肠杆菌科和乳杆菌的丰度。肠道微生物群的这些变化可能导致 PEM 的神经毒性。

五氯苯酚 (PCP) 是世界范围内广泛使用的农药。即使在非常低的浓度下，五氯苯酚暴露也会导致水生动物的遗传和生殖毒性。PCP可在鱼类肝脏和肠道内蓄积，抑制鱼类生长，引起肝脏氧化和组织病理学损伤。此外，在金鱼中，接触五氯苯酚 (100 毫克/升) 28 天也通过降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率来改变微生物组的组成。拟杆菌的相对丰度增加，金黄色杆菌、微杆菌、节杆菌和军团菌的相对丰度在属水平上下降。

环氧环唑 (EPO) 是一种广谱唑类杀菌剂，可有效防治小麦叶斑病 (Septoria tritici) 和锈病 (Puccinia triticina)，被广泛用作农业抗真菌剂。据报道，EPO 对大鼠具有胎儿毒性作用，这与母体血浆中睾酮增加和雌二醇减少密切相关。

当大鼠以高剂量 EPO饮食喂养 90 天时，粪便中厚壁菌门的相对丰度下降，拟杆菌门和变形菌门的相对丰度增加。此外，毛螺菌科和肠杆菌科的相对数量被选择性地富集。作者进一步指出这些由 EPO 引起的微生物群组成的改变与肝功能受损有关。

毒死蜱 (CPF) 是一种有机磷杀虫剂，常用于处理水果、蔬菜作物和葡萄园。

CPF 可以被肝脏和肠道中的细胞色素 P450 酶代谢。围产期 CPF 暴露降低了幼鼠的体重和身长，并抑制了它们的肠道发育。

此外，CPF 诱导较高水平的拟杆菌、肠球菌和梭状芽孢杆菌，同时导致较低水平的乳杆菌属和双歧杆菌属。CPF 诱导的微生物群失调会破坏粘膜屏障，增加细菌易位，并刺激先天免疫系统。

多菌灵（CBZ；2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯）是一种内吸性广谱苯并咪唑杀菌剂，被广泛用于防治真菌病害。 CBZ 对健康有多种不利影响，例如肝脏氧化应激和水肿、生殖毒性和内分泌紊乱。

在最近的一项研究中，我们观察到，以高剂量向小鼠口服 CBZ 28 天会增加肝脏脂质积累和体重，此外还会增加血清中促炎细胞因子 IL-1b 和 IL-6 的水平。

这些变化与 CBZ 诱导的肠道微生物群失调有关，包括在门水平上拟杆菌的相对水平降低和厚壁菌、变形菌和放线菌的相对水平增加。在科水平上，脱硫弧菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科和去铁杆菌科的相对丰度增加，而S24-7、副普雷沃氏菌科、瑞肯菌科、普雷沃氏菌科、拟杆菌科、卟啉单胞菌科、金银藻科（Christensencealae）的相对丰度减少。

最近，口服暴露（100 毫克/公斤体重）至 IMZ 28 天可导致小鼠肠道微生物群失调和结肠炎症。在盲肠中，49.3% 的细菌在 IMZ 暴露后发生了变化。在门水平上，拟杆菌、变形菌和蓝藻的丰度下降，而绿弯菌Chloroflexi、厚壁菌、放线菌和酸杆菌的丰度增加。在属水平上，梭菌、毛螺菌科、螺杆菌科和螺杆菌的丰度显着增加，而S24-7、理肯菌科、普氏菌、厌氧菌和柠檬酸杆菌的丰度显着降低。

微塑料：诱发肠道菌群失调和炎症

全球塑料污染问题太普遍了，因为塑料的大规模生产在过去 70 年左右的时间里呈爆炸式增长，从每年约 200 万吨增加到约 3.8 亿吨。每年约有 800 万吨塑料到海洋中，塑料碎片为水生环境中的微生物提供了稳定的基质和新的生态位，被称为“塑料圈”。

塑料降解的自然过程非常缓慢。例如，一个 PET 瓶的寿命可能长达数百年。这为环境中存在的各种微生物对这些化合物做出反应提供了足够的进化时间，并且在之前的研究中发现了许多不同的酶，它们具有降解不同塑料的能力。

在塑料污染严重的地方，更多的微生物可以降解塑料。具有降解塑料能力的微生物酶的数量正在增加，这与当地塑料污染水平有关。

最近发表在科学杂志mBIO 上的这项新研究分析了来自世界各地数百个地点的环境 DNA 样本。研究人员使用计算机建模来搜索具有塑料降解潜力的微生物酶，在污染最严重的地区增加酶的数量增加，换句话说，塑料降解酶的数量和多样性正在增加，直接响应当地的塑料污染水平。

总共发现了超过 30,000 种酶“同源物”，它们有可能降解 10 种不同类型的常用塑料。同源物是具有相似特性的蛋白质序列的成员。一些含量最高的地点是众所周知的高污染地区，例如来自地中海和南太平洋的样本。

这么多不同的微生物和环境栖息地中发现如此多的酶。这是一个令人惊讶的发现，真正说明了问题的严重性，这也说明对抗全球塑料危机的潜在途径。

塑料造成的环境污染已成为公共卫生问题。然而，微塑料对肠道微生物群、炎症发展及其潜在机制的影响尚未得到很好的表征。

用高浓度的微塑料处理增加了肠道微生物种类的数量、细菌丰度和菌群多样性。喂养组显示葡萄球菌丰度显着增加，同时副杆菌属显着减少丰度，与空白（未处理）组相比。此外，所有喂养组血清白细胞介素1α水平均显着高于空白组。

值得注意的是，微塑料处理降低了 CD4 +细胞中 Th17 和 Treg 细胞的百分比，而在 Th17/Treg 细胞比率方面，空白组和处理组之间没有观察到显着差异。喂食高浓度微塑料的小鼠的肠道（结肠和十二指肠）表现出明显的炎症和较高的 TLR4、AP-1 和 IRF5 表达。因此，聚乙烯微塑料可诱发肠道菌群失调和炎症，为微塑料相关疾病的防治提供了理论依据。

大多数塑料碎片上定植的细菌多样性高于周围水域。塑料碎片也可能比周围的水积累更多的潜在病原体。源头追踪结果表明，下游塑料圈从上游继承的细菌类群比例远高于浮游细菌。下游水中约 92.3-99.7% 的细菌群落不是来自上游，而是来自下游人类活动的输入。相反，下游塑料圈中高比例的细菌分类群与上游密切相关。塑料圈比浮游细菌具有更高的生态功能多样性。

城市和下游农业和水产养殖业的密集人类活动对乌鲁木齐河微生物群结构和功能群有很大影响。Pastisphere 群落比浮游细菌更能抵抗人类干扰。与周围的水相比，塑料圈增加了上游微生物结构和功能的遗传，也增加了下游水中病原体的存活和繁殖，其中含有高浓度的抗生素。

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

空气污染物：增加肠道通透性

空气污染是指空气中可能由自然和人类活动导致的有害物质的存在。空气污染是一种复杂的气体混合物（包括臭氧、二氧化碳、二氧化硫、一氧化碳和二氧化氮）、颗粒物，包括化石燃料/汽车尾气的燃烧、多环芳烃/PAHS、花粉、孢子、微生物颗粒、矿物粉尘、有机碳、硝酸盐和硫酸盐。

大气颗粒物，尤其是空气污染是世界性的环境问题，会引发多种健康问题。颗粒物质其直径范围为2.5 μM-10 μM。

事实上，世界不同地区的几项基于队列的研究已经解决了长期暴露于空气污染与死亡率之间的相关性。他们已经证明长期暴露于细颗粒物与心血管和肺部疾病风险增加以及肺癌风险增加之间存在关联。空气污染可能与炎症性肠病的病理生理有关，从而与胃肠道疾病相关。

作为空气污染成分的颗粒物和臭氧现在被认为具有严重的健康问题，因为臭氧和颗粒物会增加肠道通透性，而且它们可能会破坏肠道细胞壁中存在的紧密连接。由于空气污染对肠道微生物群的影响而发生的变化知之甚少。当颗粒物被摄入时，它会被肠道微生物群代谢成其他一些对整个肠道有害的有毒代谢物，如果这种代谢物进入循环，那么它可能会引起其他一些影响。

生物学研究的最新进展表明，空气污染正在导致肠道微生物群的组成和生理发生改变。人类中，吸入的 PM 会迅速从肺部清除并运输到肠道，在那里它可能会导致菌群发生改变。

在炎症性肠病 (IBD) 的小鼠模型中，口服环境 PM10的浓度代表了在高水平空气污染期间可能发生的剂量，已被证明会显着影响肠道微生物群。厚壁菌门的比例增加，而拟杆菌门减少，炎症反应和肠道通透性得到提高。

肠道微生物群相对浓度的这种显着变化导致支链脂肪酸（异丁酸和异戊酸）的形成，从而导致丁酸浓度降低。丁酸是结肠细胞和肠黏膜细胞必需的脂肪酸，丁酸的减少会导致肠道屏障受损，也会导致黏膜炎症。

另一项研究表明，当小鼠暴露于另一种污染物，即多氯联苯 (PCB) 时，与肠道微生物群相关的组成和代谢过程也会发生改变。

流行病学证据表明，空气污染物也与人类 IBD 风险增加有关。有人提出，一般而言，空气污染和 PM 可能会促进人类的胃肠道疾病。

除了 IBD 外，暴露于空气污染与 2 型糖尿病和肥胖症有关，这可能是由于对肠道微生物群的影响。与 NOX暴露相关的特定肠道细菌家族，Bacteroidetes增加，而 Coriobacteriaceae减少。这些变化与发展为 2 型糖尿病的空腹血糖水平升高有关。

纳米材料和食品添加剂：直接改变或者杀死微生物

纳米粒子 (NP)被广泛用于制造许多产品，例如电子元件、无刮痕涂料、药品、运动器材、化妆品、食品容器和膳食补充剂。

由于它们的体积非常小，NPs 能够通过吸入、摄入、皮肤渗透或注射进入人体。作为一种新的环境污染物，NPs 会诱导氧化应激，这被认为是最具毒性的细胞内和体内机制。一些纳米颗粒在体外显示出抗菌特性。例如，银纳米颗粒 (Ag NPs) 对细菌、病毒和真菌生物体具有明显的细胞毒性。摄入后，Ag NPs 可以被小肠吸收并被回肠组织内的派尔氏斑吸收。碳纳米管与细胞壁结合，破坏细胞膜，并对球状或杆状形态的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性。

考虑到 NPs 的生物分布和抗菌活性的潜力，NPs 有可能通过口服和非口服途径影响肠道微生物群。然而，关于纳米颗粒对肠道微生物群的影响的研究很少。

银纳米颗粒(Ag NPs)： 最近的一项研究报告称，给予 Ag NPs（1 mg/mL 在 2 mM 柠檬酸盐缓冲液中或在 100 mg/mL 聚乙烯吡咯烷酮水溶液中持续 28 天）不会改变小鼠肠道微生物组的组成、结构或多样性。然而，另一项研究表明，暴露于 Ag NPs13 周会降低门水平厚壁菌的丰度，并扰乱大鼠回肠中免疫调节基因的表达。

此外，Ag NPs 对果蝇幼虫有毒，因为它们会降低幼虫肠道微生物群的多样性。需要更多证据确定 NPs 是否具有抗菌活性或对肠道微生物群的其他影响。

无热量人造甜味剂 (NAS)可为不含高热量糖分的食物提供甜味，是无糖汽水、谷物和无糖甜点中的常见成分，推荐用于减肥和患有葡萄糖耐受不良的人 或 2 型糖尿病。

最近的一份研究表明，长期给小鼠喂食 NAS（包括糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜）会导致更高的葡萄糖耐受性，并且与肠道中拟杆菌属和梭菌属细菌的丰度增加有关。这种葡萄糖耐受不良的增加依赖于肠道微生物群；NAS 在无菌小鼠或抗生素治疗小鼠中均未引起葡萄糖耐受不良；然而，将肠道微生物群从 NAS 处理的小鼠或体外暴露于 NAS 的细菌转移到无菌小鼠或抗生素处理的小鼠，会损害葡萄糖稳态。

乳化剂是食品添加剂，通常存在于加工食品（如面包）中，以延长保质期和新鲜度。

最近的一项研究表明，乳化剂的类似洗涤剂的特性可能会对肠道微生物群和肠道组织的完整性产生负面影响。给小鼠喂食羧甲基纤维素或聚山梨醇酯-80（乳化剂）12 周，增加了粘液溶解细菌（如瘤胃球菌）的丰度，并降低了粪便中拟杆菌的丰度。微生物群的这些变化伴随着肠道粘液厚度的减少、轻度炎症和代谢综合征的症状，包括肥胖增加和葡萄糖失调。有趣的是，乳化剂对无菌小鼠没有影响。

此外，这些变化可以通过从乳化剂处理的小鼠身上转移微生物群来转移到无菌小鼠身上。此外，作者观察到乳化剂在 IL-10 缺陷和 Toll 样受体 5 (TLR5) 缺陷小鼠中促进了强烈的结肠炎，这表明乳化剂可能会促进易感宿主的强烈结肠炎，并诱发低度炎症。

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总结和展望

大规模的环境污染和由此产生的抗健康问题是当前主要的公共卫生问题。

当环境污染物改变肠道微生物群组成时，微生物群代谢物，包括短链脂肪酸和胆汁酸，将首先受到影响。这些特性支持短链脂肪酸影响能量代谢、肠道免疫、癌症甚至神经系统功能。

环境污染物会直接影响肠道微生物群并导致代谢物和免疫系统发生变化。生物多样性的丧失和污染物的暴露最终会导致免疫系统失衡，并增加威胁公众健康的炎症性疾病。

环境污染对肠道微生物群的影响及其后续影响

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

需要注意的是，环境毒理性研究大多数来自动物模型，主要是大小鼠。确定动物结果对推测人类的重要性并不容易，因为它们没有相同的环境暴露以及物种差异。没有人能排除环境污染物可能对人类肠道菌群和表型产生长期影响的可能性，而这些影响迄今为止在动物身上不存在，短期使用是规则。

总之，动物实验和流行病学研究并不完全平行。因此，即使有足够的证据支持基于动物模型结果的“三向相互作用”理论，仍需要更多的流行病学证据来验证。

几十年来，评估环境化学品健康风险的核心要素保持不变（参见相关报道）。迄今为止，还没有研究方法明确考虑人类微生物组的潜在影响。因此，微生物组在改变人类对环境相关暴露的毒性易感性方面的作用在很大程度上仍不确定。

值得庆幸的是，许多已知的微生物转化必须与酶和基因相关联，为临床研究中的诊断标志物提供特定目标。对肠道菌群异物代谢的分子理解将为毒理学风险评估提供信息，并为环境污染中毒的治疗提供新的靶点。

建议今后应该确定以下几方面：

• 确定接触环境化学品是否会以影响健康的方式改变微生物组。
• 评估人体微生物组对身体如何处理所接触的环境化学物质的影响。
• 检查动物与人类之间以及不同人群之间微生物组变异的重要性。
• 由于遗传和环境因素（例如饮食）的差异，人类微生物组因人群而异。更好地了解这种变化可以改进对个人对环境化学品影响的敏感性的评估。

许多微生物在人类存在之前就已经存活在大自然中，它们也在不断进化从而适应环境。微生物群与人类、环境和它们自身相互作用或许远超出我们想象。

微生物群检测是我们人类得以了解它们的一个通道，对于环境微生物群的深入了解，或许能成为我们了解微生物群与人体关系的一块重要拼图。

主要参考文献

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Li N, Li J, Zhang Q, Gao S, Quan X, Liu P, Xu C. Effects of endocrine disrupting chemicals in host health: Three-way interactions between environmental exposure, host phenotypic responses, and gut microbiota. Environ Pollut. 2021 Feb 15;271:116387. doi: 10.1016/j.envpol.2020.116387. Epub 2020 Dec 24. PMID: 33401209.

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