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罗氏菌属是共生细菌的一部分，在世界各地的人群中都有代表，占健康肠道细菌总数的 2-31%（谷禾数据库）。产生短链脂肪酸，特别是丁酸，影响结肠运动，具抗炎特性。
罗氏菌属（Roseburia），专性革兰氏阳性厌氧菌, 轻微弯曲，杆状，并通过多个亚末端鞭毛运动。
罗氏菌属包括5种：
罗氏菌属代谢膳食成分，刺激其增殖和代谢活动。
罗氏菌属可以分泌各种分子，与宿主和消化道的其他细菌相互作用。
罗氏菌属可以改善肠道生物多样性，提高葡萄糖耐受性，帮助减肥，使结肠细胞恢复活力。
罗氏菌属的失调（过少）可能影响多种代谢途径，并与多种疾病相关(包括肠易激综合征、肥胖、2型糖尿病、神经系统疾病、过敏、肝病等)。
Roseburia也可以作为症状性病理(如胆石形成)的生物标志物，或作为益生菌修复有益菌群。
研究人员利用16S rRNA测序技术研究早产儿肠道菌群的多样性，并对早期肠道定植模式进行了监测。在新生儿中没有发现Roseburia，但在母乳中发现了，可能通过食用母乳获得。
Roseburia在老年人中降低，提示衰老可能导致肠道菌群的改变。 相反，与较年轻的老年人相比，百岁老人的肠道菌群中有更丰富的Roseburia。
罗氏菌产生短链脂肪酸(乙酸，丙酸，丁酸)，分解不可消化的碳水化合物。短链脂肪酸在碳水化合物和脂肪等重要营养素的代谢中发挥重要作用。
典型的Roseburia菌株特别喜欢生产高水平的丁酸盐。这些化合物通常参与能量产生，可以保护肠道免受病原体和疾病的侵害。
目前，发现只有Roseburia inulinivorans产生丙酸，但不是从葡萄糖中产生的。在Roseburia中，乙酸辅酶a转移酶是进行丁酸合成最后一步的主要酶。丁酸盐的形成可通过底物水平的磷酸化和质子梯度导致肠上皮能量产生和细胞反应调节。丁酸是罗氏菌属与寄主相互作用的关键因子。
前面小节我们知道，Roseburia从可发酵的膳食碳水化合物中产生了大量的丁酸盐。R. intestinalis主要寄生在粘蛋白层，并确保丁酸盐的生成。Roseburia作为一种高产丁酸菌，可能对控制炎症过程，尤其是肠道炎症过程具有重要作用。
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瘤胃球菌（ruminococcus）在消化抗性淀粉方面起着重要作用，但也与肠道疾病（IBS，IBD，克罗恩等）、免疫性疾病（过敏、湿疹、哮喘等）、神经系统疾病（自闭症，抑郁症等）相关。
瘤胃球菌の基本特性
瘤胃球菌属，革兰氏阳性菌，厌氧，呈球状，不产生孢子。
瘤胃球菌是最早发现的胃部细菌之一，在新陈代谢中起着至关重要的作用。瘤胃球菌通过分解宿主消化系统的纤维素来获取营养。也能够发酵葡萄糖和木糖。
瘤胃球菌对健康的益处
瘤胃球菌作为细胞生成器
瘤胃球菌能形成细胞是因为它是分解碳水化合物最有效的细菌属之一。我们知道瘤胃球菌是“降解抗性淀粉的关键菌”。
*抗性淀粉是在小扁豆、豆类和未加工的全谷物等高纤维食物中发现的复杂碳水化合物。
瘤胃球菌能有效地分解坚硬的植物物质，如细胞壁，这样消化蔬菜不太可能引起胃痛。除此之外还对健康有很多好处，包括：
瘤胃球菌属在以下疾病中丰度降低，显示其有益菌的功能。
溃疡性结肠炎
多直肠活检标本取自33例活跃的溃疡性结肠炎患者，为期1年。高临床活性指数和乙状结肠镜评分与白色瘤胃球菌Ruminococcus albus呈负相关。
婴儿过敏
当婴儿和毛茸茸的宠物一起长大时，他们肠道中的oscillospira和ruminococcus菌株会增加一倍(P < 0.05)。这两种菌株可以保护宝宝免于过敏和肥胖。
脑瘫
对25例脑瘫癫痫患者和21例健康儿童的粪便样本进行16S rDNA测序。
脑瘫癫痫患者的瘤胃球菌(Ruminococcus)显著减少。
这里介绍一下，白色瘤胃球菌。它的出现往往伴随着健康。
白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)是一种被认为在瘤胃纤维分解中发挥重要作用的纤维素降解细菌，它能够降解和发酵纤维素和半纤维素。
然而，虽然大多数瘤胃球菌菌株都能有效地解决消化问题，但不是所有的瘤胃球菌属都是有益健康的，过量的某些菌株可能会引起不适，尤其是Ruminococcus gnavus.
瘤胃球菌与疾病
一项关于瘤胃球菌炎症特性的研究发现，它以葡甘露聚糖多糖的形式产生代谢物。瘤胃球菌多糖可以激发免疫系统细胞，如肿瘤坏死因子TNFα。而TNFα是克罗恩病症状的炎症生物标志物。
消化道疾病
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拟杆菌（bacteroides）——重要的基石菌属，存在于人类肠道中，它们与人类具有共生关系。它们有助于分解食物并产生身体所需的营养和能量。然而，当拟杆菌进入到除胃肠区域以外的身体部位，可引起或加剧脓肿等感染。
拟杆菌是革兰氏阴性、不形成孢子、厌氧和杆状细菌，是人类常驻菌群。它们具有外膜、肽聚糖层和细胞质膜。无氧呼吸的主要副产物是乙酸、异戊酸和琥珀酸。
结构——外膜囊泡OMV
拟杆菌的外膜囊泡 OMV可能对人类宿主的健康和疾病都有贡献。OMV 的水解酶在肠道微生物生态系统中发挥着关键作用。
拟杆菌外膜囊泡 (OMV) 的结构
Hassan Zafar et al., Gut Microbes，2021
利
OMVs的成分有助于分解复杂的多糖、蛋白质和脂质，从而支持其他细菌的生长和维持肠道内稳态。
弊
这些囊泡可以成为致病性载体，长距离储存和运输毒力因子。
代谢特性
拟杆菌参与人体结肠中许多重要的代谢活动，包括碳水化合物的发酵、含氮物质的利用以及胆汁酸和其他类固醇的生物转化。大多数肠道细菌是糖酵解的，也就是说它们通过碳水化合物分子的水解获得碳和能量。此外，拟杆菌可以提供一定程度的保护，以免受侵入性病原体的侵害。
儿童肠道
在新生婴儿中，拟杆菌的流行程度取决于出生方式和前五个月饮食类型。在6-12个月间，拟杆菌是最普遍的菌群；其他菌群数量可能在幼年时期增加。
出生方式：拟杆菌在阴道分娩的婴儿的肠道中普遍存在。
饮食：与母乳喂养相比，用配方奶喂养的婴儿中拟杆菌属的百分比较高。
通过 16S rRNA 测序分析了美国德克萨斯州 7-12 岁儿童的肠道微生物组，健康儿童中，拟杆菌属平均占近 40%.
而在成年人肠道中，普通拟杆菌Bacteroides vulgatus和溶木聚糖拟杆菌Bacteroides xylanisolvens 比在儿童中更多。
下面我们来看成年人肠道中拟杆菌会怎样变化？受哪些因素影响？
成年人肠道
多种因素会影响成年人肠道中拟杆菌丰度，例如饮食、环境、抗生素的使用等。
饮食模式：
纯素、素食和杂食饮食模式下，拟杆菌丰度不同。
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一般在肠道菌群健康检测报告中，会有主要菌属构成比例，类似下图：
图源：谷禾肠道菌群健康检测报告我们可以看到图中列举了拟杆菌门，厚壁菌门…等。很多小伙伴拿到报告之后，对于这些细菌门表示困惑。
这些细菌门都代表了什么意思？
某个细菌门比例高了会怎么样？
某个细菌门比例高，是好是坏？
是不是与某些疾病相关？
…….
实际上，这几大类门的丰度和构成比例变化与人类健康和疾病发生息息相关。
两个主要门类，拟杆菌门和厚壁菌门，构成人类肠道细菌的大部分。七岁以后，拟杆菌和厚壁菌之间的比例相对稳定，而它们比例紊乱可能会导致肥胖和糖尿病等代谢综合征。
本文，我们就给大家详细介绍一下这其中最常见的几大细菌门：
拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门。
为什么选这四大细菌门？
依据自然属性分类，人类肠道菌群已经鉴定出细菌的几十个门，包括：拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门、疣微球菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺旋体门等。 但是其中98%的肠道菌可以归属为前四类，拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门，大多数人这4个门的菌占据肠道细菌数量的99%。 了解这四大细菌门，可以说你对大部分人体内肠道菌群的有了一定的了解。
▲ 拟杆菌 ：革兰氏阴性菌
不形成孢子 厌氧菌 杆菌 ▲
它们具有外膜、肽聚糖层和细胞质膜。它们无氧呼吸的主要副产物是乙酸、异戊酸和琥珀酸。
包括碳水化合物的发酵、含氮物质的利用以及胆汁酸和其他类固醇的生物转化。大多数肠道细菌是糖酵解的，这意味着它们通过碳水化合物分子的水解获得碳和能量。
据估计，只有约 2% 的单糖通过上消化道到达结肠。因此，单糖可能不是拟杆菌的主要能量来源。然而，来自植物纤维的多糖，如纤维素、木聚糖、阿拉伯半乳聚糖和果胶，以及植物淀粉，如直链淀粉和支链淀粉，在结肠中更为普遍。
多糖还被证明可以诱导来自拟杆菌的多种葡糖苷酶活性，包括负责海带多糖降解的 β-1,3-葡糖苷酶活性以及多种 α、β-1,4 和 α、β–1,6 木糖苷酶和葡糖苷酶活性。大部分拟杆菌成员蛋白质组包括水解这些多糖的蛋白质。
表现出相当大的营养灵活性和对宿主和肠道环境施加的压力做出反应的能力。很难说肠道拟杆菌是否对宿主产生负面或正面影响。拟杆菌能够通过预防可能定植和感染肠道的潜在病原体感染来使宿主受益。由但是，在短链脂肪酸存在下，弱酸性 pH 值会抑制生长。诸如脆弱拟杆菌之类的致病物种已经开发出逃避宿主免疫系统的策略。
作为多糖降解联盟的成员，它们有助于从膳食纤维和淀粉中释放能量，它们很可能是丙酸盐的主要来源；然而，它们也参与了蛋白质分解过程中有毒产物的释放，这个群体的成员有一些可能有助于抑制炎症的活动，但他们也有可能促进炎症，有些是已知的机会性病原体。
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便秘是世界范围内高度流行的功能性胃肠道疾病，患病率为 2-20%.
根据罗马 IV 标准，慢性便秘的典型症状是排便困难、不频繁或不完全排便。便秘的症状总是连续不断、反复出现，严重影响患者的身心健康和生活质量。
慢性便秘与多种因素有关，如肠道神经细胞的变化、菌群改变、肌病、神经递质和生态失调。此外，部分原因是其久坐的生活方式，情绪、饮食方式和液体摄入偏少，用药物（例如磷酸盐结合剂）和多种合并症（例如糖尿病，甲状腺疾病等）,
而长期便秘会使人心情烦躁、容貌衰老，还可能造成肛肠疾患、胃肠道功能紊乱、心血管疾病和性生活障碍等，同时还会增加溃疡性结肠炎、患结肠癌等疾病的患病率。
最近的流行病学研究表明，便秘与许多不良临床结局相关，例如结直肠癌、肝性脑病、乳腺疾病、阿尔茨海默病、终末期肾脏疾病（ESRD），心血管（CV）疾病和死亡率等。
便秘严重影响生活质量，耗费大量金钱与医疗资源，但目前临床治疗效果却不尽如人意，往往停药便复发，因此寻找新的治疗方法或改进现有的治疗方法，可改善患者生活质量与减少社会医疗负担。
临床上认为一周小于3次的排便就叫便秘，尽管很多患者想力求每天一次才舒适。此外，判别便秘的其他特征和症状还包括：
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热门综艺《向往的生活》第四季中，嘉宾岳云鹏的“吃了就困”，“吃了睡，睡了吃”…意外抢镜。
他说自己，吃完饭就犯困 ↓↓↓
对于 “饭后就困” 这件事，网友们表示太真实，自己也一样 ↓↓↓
生活中，我们会发现很多人吃完就会感到疲倦，想睡觉，那么，
为什么吃完饭会想睡觉？
所有人都是这样的吗？
有没有可能通过一些方法改善？
……
饭后感到疲倦的程度可能会因人而异，因为它可能取决于许多因素，包括年龄、健康状况、食物的数量和类型、一天中就餐时间等等。
本文将归纳整理“餐后疲劳”的一些原因，从而帮助预防和改善餐后疲劳。
关于人们饭后感到困倦的原因，科学家们有许多假设。
根据一项实验假设，困倦的原因之一与下丘脑有关。这个假设主要在动物身上进行了测试。
科学家认为几个下丘脑区域，例如视交叉上核 (SCN)、外侧下丘脑 (LH) 和下丘脑腹内侧核 (VMH)，与睡眠、清醒和食物摄入的调节有关。
睡眠和进食之间有很强的双向互动。
我们知道，身体需要能量来运作和生存。人体从食物中获取能量，食物通过消化过程分解并转化为燃料或葡萄糖，然后大量营养素为身体提供能量。这个消化代谢过程触发体内的各种反应。
以下列举的每一种原因都可能与餐后疲倦有关，虽然每个原因都是不同的，但餐后疲劳可以由这些因素的任意组合引发。
01 糖和精制碳水化合物
单糖和精制碳水化合物会迅速分解成葡萄糖，这可能会引发更突然和明显的疲劳。
研究表明，高血糖会抑制控制清醒的食欲素。食欲素在下丘脑中最为活跃。
这里要提到orexin/hypocretin（食欲素/下丘脑分泌素）。
食欲素是一种调节清醒和食欲的神经递质。大脑在下丘脑中包含大约 10,000 到 20,000 个神经元，但这些神经元的轴突延伸到整个大脑和脊髓，那里也有食欲素的受体。
它有什么作用？
科学表明，大脑食欲素神经元刺激清醒、警觉、进食、寻求奖励和健康的葡萄糖平衡。食欲素被认为是迄今为止最重要的唤醒刺激剂。
因此，将白面包等精制碳水化合物换成高纤维（低升糖指数）碳水化合物对整体健康更好。
02 炎症和食物敏感性
研究人员认为，有些人饭后感到疲倦的另一个可能原因与炎症有关。TNF和IL-1b等炎性细胞因子似乎会抑制促进清醒的食欲素。
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2020年8月的一则消息让人深感痛惜，漫威系列电影《美国队长3》中饰演黑豹的演员查德维克·博斯曼因患结肠癌去世，享年43岁。
结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见癌症，每年有超过 100 万新病例和 600,000 例死亡。更糟糕的是，该病有越来越年轻化的趋势，有报告称，与1950 年出生的人相比，1990 年之后出生的人患结肠癌的可能性是其两倍，患直肠癌的可能性是其四倍。
科学家正在研究其原因，遗传因素在癌症发展中的作用相对较小（<10% 至 30%）；而某些环境因素，例如食用大量加工食品、高脂饮食、纤维摄入不足、压力、炎症，甚至在儿童时期过度使用抗生素，这些可能是导致年轻一代结直肠癌风险显著增加的潜在原因。
以上所有因素都会改变肠道微生物群并诱导肠道微生态失调，从而导致宿主免疫系统低下进而发展为各种疾病。
肠道生态失调可分为三种类型：
有益菌的丧失
病原体或潜在有害物种的扩张
整体微生物多样性的丧失
在结直肠癌患者中这三种类型的失调都存在。
本文主要围绕肠道微生物群的改变与结直肠癌的关系展开讨论，也包含益生菌、益生元、合生元、后生元在结直肠癌中发挥的重要作用，以及结直肠癌的预防措施。
结直肠癌早期可能不容易被发现，很多情况直到晚期才引起症状。最常见的症状包括：
排便习惯的改变，例如腹泻、便秘或大便变窄，持续数天以上；
腹泻与便秘交替；
一种需要排便的感觉，但排便后也依然不能缓解这种感觉；
直肠出血，伴有鲜红色血液；
大便中带血，使粪便看起来发黑；
痉挛或腹痛；
虚弱或疲劳；
不明原因的体重减轻
结直肠癌患者具有独特的粘膜相关微生物群。例如，结直肠癌对微生物群的影响通常以微生物多样性的增加为特征，这似乎随着癌症的发展而进展——晚期结直肠癌样本（III 期和 IV 期）通常比早期结直肠癌样本（I 期）表现出更高的丰度。
黏 膜 菌 群
结直肠癌患者中，黏膜菌群变化如下：
在癌变状态出现之前，也可以观察到黏膜相关微生物群的差异。来自息肉受试者和健康对照组的粘膜相关微生物群之间存在显着差异，这表明肠道微生物群从很早的阶段就参与了癌症的发展。
* 关于息肉和腺瘤：细胞的分化速度超过正常速度就会形成息肉，广义上来说，腺瘤就是息肉的恶变。
腺瘤组织的特征是变形杆菌和梭杆菌的丰度增加。
另一个大型队列多组学数据集表明，微生物组和代谢组的变化发生在结直肠癌发展的早期阶段，这可能具有病因学和诊断重要性。在成年早期至中期长期（≥2 个月）接触抗生素与60 岁时患结直肠腺瘤的风险增加有关。在结直肠癌患者中观察到的微生物群改变不仅限于肿瘤部位；也可以在周围的健康组织中看到。
正常和腺瘤患者体内微生物群主要细菌科的分布
Aprile, F. et al., Cancers，2021
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一个基因可以有多大？
十年前，在基因组测序的早期，研究人员在 580 种细菌和古菌物种的基因组中搜寻大基因。 他们发现，所有鉴定出的基因中有0.2% 的长度超过5,000 个碱基，其中 80 个是“巨型基因”，即大于 15,000 个碱基的基因。 从这个角度来看，原核基因的平均长度在 900 到 1,200 个碱基之间。
有一种细菌，绿硫细菌Chlorobium chlorochromatiii CaD3菌株中发现了两个最长的基因。这些基因编码36806和20647个氨基酸，相应的基因长度分别为110418和61941个碱基。
在进行这项研究时，这些巨型基因的长度仅超过38,138 个氨基酸的人类肌联蛋白编码序列。现在，科学家们已经确定了一系列长度超过 100 万个碱基的基因。
多酶复合物的结构
图片来源：microbialmenagerie
绿硫细菌会主动利用量子效应来调节光合作用进程。
绿硫细菌是世界上最古老的光合细菌之一，早在遥远的三十多亿年前，它就诞生了。
早期的地球极端缺氧，绿硫细菌是一类厌氧型光合细菌。
虽然细菌世界的生物体倾向于简化、高效的基因组，但这些巨型生物却被忽视了，从他们编码的蛋白质类型可以解释。
超过 90% 的巨基因编码表面蛋白，例如转运蛋白或粘附，或多酶复合物，它们按顺序工作，将底物转化为所需的产物，通常是抗真菌或抗菌化合物。
在与其他微生物竞争营养或领土时，这些微生物武器可以为携带这些巨大基因的生物带来优势。 多酶复合物通常由基因组中并排排列的基因编码，这使得基因很容易同时关闭和开启。或许，将这些单独的基因融合成一个巨大的基因只是方便而已。
但是制造如此巨大的蛋白质是一个相当大的负担，需要花费大量的时间、精力和‘材料’。
一般在最佳条件下，一个细胞可以在一秒钟内将40个氨基酸拼合在一起。一种“正常”的蛋白质可以在几秒钟内制造出来。
研究中发现的最大的Chlorobium chlorochromatiii蛋白质需要至少15分钟才能形成。对我们人类来说，这似乎仍然很快，但细菌的生命周期大约持续20分钟到几个星期。
如果细菌生长得很快，为什么还要费心从巨大的基因中制造蛋白质呢？目前猜测巨型基因可能只在生长缓慢的时期或在生长缓慢的生物体中有用。
毫无疑问，这些基因中的大多数是在环境细菌中发现的，这些细菌往往复制较慢，生活在盛宴和饥荒的循环中。
前面所说的研究得到的80个巨型基因，其中47种来自植物。当这项研究进行时，大多数被测序的细菌都是人类病原体。
即使基因组数据偏向于病原体，巨型基因也优先出现在非致病性环境细菌中，这一发现进一步支持了巨型基因在病原体中罕见，在环境细菌中更常见的说法。
近20年来，研究者们发现了量子力学在某些生物过程中的重要作用，尤其是解决了生物学的一个大难题——光合作用的效率。
在绿硫细菌体内， 一种叫做FMO的复合物，用于捕获光能； 而菌绿素，就像植物叶绿素一样， 是光合作用发生的场所。
在无氧状态下，FMO的两个电子态的能级之差和菌绿素分子的振动能量一致。
于是，通过电子振动耦合， 开启了一条能量转移的“高速公路”， 能量畅行无阻地直通光合作用的“反应中心”， 那里充满了菌绿素分子。
人们普遍认为细菌是微小的，隐蔽的，肉眼看不见。但是这种细菌，epulopisciumfishelsoni，是一种微生物庞然大物，你单凭人眼就能看到。
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现如今，有过敏症状的宝宝越来越多，如何防治孩子过敏成了颇受关注的公共健康问题之一。
过敏的原因除了遗传因素外，还与宝宝肠道菌群失调，自身的免疫系统发育不成熟，环境因素等息息相关。
本文列举的最新研究进展，从过敏早期识别干预，耐药基因，食物过敏及其因果关联等方面，展示了微生物群如何在其中发挥作用，为儿童过敏的防治提供新思路。
新生儿的第一次大便可能揭示发生过敏的风险
微生物群的成熟与免疫系统的发育同时发生，两者都与一系列疾病有关，包括过敏、花粉热、哮喘和湿疹。
发表在Cell Reports Medicine 通过分析 100 名新生儿的粪便，研究人员发现婴儿第一次粪便的成分可以决定儿童在以后的生活中是否有可能患上过敏症和其他疾病。研究小组发现，缺乏特定分子与一年后过敏的风险增加有关。这些化学物质的减少与在微生物群成熟中起关键作用的细菌的变化有关。
Petersen Cet al., Cell Rep Med. 2021
新生儿的第一次粪便，称为胎粪。胎粪是一种粘稠的深绿色物质，在怀孕 16 周左右开始在胎儿肠道中形成，含有羊水、皮肤细胞以及婴儿摄入的其他物质和分子。
胎粪也是出生后在肠道中定殖的第一批微生物的最初“食物来源”。胎粪就像一个时间胶囊，揭示了婴儿在出生前接触过的东西。
过 敏
为了评估胎粪成分是否会影响以后发生过敏的风险，研究人员研究了新生儿第一次粪便中存在的代谢物。然后，当孩子们满一岁时，该团队进行了一项皮肤测试，以测量免疫系统的反应性。
分析表明，婴儿胎粪中不同类型的分子越少，孩子在出生后第一年内发生过敏的风险就越高。
一些代谢途径，包括那些涉及氨基酸代谢的途径，在后来出现过敏性疾病的婴儿的胎粪中最少。
与没有发生过敏反应的新生儿相比，在一岁时发生过敏反应的新生儿在出生时的胎粪代谢多样性降低。
早 期 干 预
接下来，研究人员分析了胎粪成分是否会影响肠道微生物群的成熟。胎粪“代谢组”较少的婴儿的细菌丰度平较水平低，如肠杆菌科，这在微生物群的成熟中起着关键作用。
最后，研究人员将有关胎粪和微生物群组成的信息与新生儿及其母亲的临床数据相结合，以准确预测婴儿是否会在 1 岁时出现过敏反应。
这项工作表明，健康的免疫系统和微生物群的发展实际上可能在孩子出生之前就开始了——这表明婴儿在子宫内接触的微小分子对未来的健康起着至关重要的作用。
研究人员说，调节子宫内关键代谢物的早期干预措施有助于促进微生物群和免疫系统的健康发育，从而预防过敏性疾病的症状。
这些发现可能有助于识别有患过敏症或哮喘风险的婴儿，并制定有助于预防这些疾病的早期干预措施。
参考文献：
Petersen C, Dai DLY, Boutin RCT, Sbihi H, Sears MR, Moraes TJ, Becker AB, Azad MB, Mandhane PJ, Subbarao P, Turvey SE, Finlay BB. A rich meconium metabolome in human infants is associated with early-life gut microbiota composition and reduced allergic sensitization. Cell Rep Med. 2021 Apr 29;2(5):100260.
婴儿的肠道微生物群包含数百个抗生素抗性基因
人类肠道微生物群已成为细菌的储存库，这些细菌含有帮助它们抵抗抗生素的基因。
发表在Cell Host & Microbe的一项研究通过分析丹麦 650 多名一岁儿童的粪便样本，发现婴儿的肠道细菌有数百个抗生素抗性基因。
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胰腺癌是致命的癌症之一，其特点是：
难发现（发现多为晚期），病程短，发展恶化速度快，中位生存期为3-6个月，正所谓 “无声杀手”。
胰腺癌为什么难发现？这要从胰腺癌的位置说起。
胰腺位于人体后腹部深处，被胃、肝等层层围绕，且体积小，胰腺癌早期几乎没有不适。普通检查手段较难发现。
随着胰腺肿瘤的生长，出现的许多症状看起来与其他疾病的症状很像，比如：发冷和出汗、发热、腹胀、腹泻、恶心、疲劳、食欲不振、不明原因体重减轻、上背部或上腹部疼痛、手臂或腿部肿胀、黄疸迹象等。这就容易导致误诊。
胰腺癌的发病率近年来呈快速上升的趋势，死亡率排在首位，因此也被称为“癌中之王”。
胰腺癌的诊断难，治愈也难，应对胰腺癌治疗这样的难题，科学界在不断努力中。
胰腺癌独特的免疫抑制微环境是免疫治疗面临的最大障碍，而微生物群的改变也被认为是塑造肿瘤局部微环境并影响免疫治疗的重要因素。
科学家发现微生物群在调节代谢和免疫反应中起着关键作用。通过维持相对健康的微生物群类型，提高胰腺癌化疗药物和免疫治疗的有效性，为胰腺癌患者带来新的希望。
接下来，本文详细列举口腔、肠道和胰腺微生物群在胰腺癌发展中的作用的关键信息，讨论不同类型的微生物群，它们在调节药物代谢、耐药性、免疫反应和胰腺癌治疗潜力中的潜在作用，以及相关预防措施。
图源：知易社
一般说的胰腺癌主要是指胰腺导管腺癌，简称PDAC，下同：
从临床和解剖学的角度来看，胰腺与肠道微生物群没有直接的物理联系，因此胰腺被认为是无菌组织。但微生物可以通过消化道中的胆管迁移到胰腺。
Pandya Gouri,et al., Semin Cancer Biol, 2021
许多研究表明，口腔、胃肠道、粪便和器官特异性(胰腺)微生物群的组成与PDAC高度相关。
PDAC的口腔、唾液、舌苔微生物群
口腔和唾液微生物群组成的改变与PDAC的风险相关。最近的研究表明，口腔中参与PDAC肿瘤发生的主要致病菌有：
牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、梭杆菌（Fusobacterium）、缓症链球菌(Streptococcus mitis )、长奈瑟氏球菌(Neisseria elongata ).
牙龈卟啉单胞菌和Aggregatibacter actinomycetemcomitans 与胰腺癌高风险之间的相关性，表明口腔微生物群可能是导致PDAC肿瘤发生的危险因素。据推测，牙龈卟啉单胞菌可能分泌肽基精氨酸脱亚胺酶，通过引起KRAS和TP53基因突变来降解精氨酸代谢。
唾液微生物群
在胰腺癌患者的唾液样本中，与健康对照组相比，PDAC患者的长奈瑟氏球菌和缓症链球菌的水平明显降低，而Granulicatella adiacens的水平明显升高。
——作为预测胰腺癌的非侵入性生物标志物
在区分PDAC病患者和健康个体时，长奈瑟氏球菌和缓症链球菌的组合显示出96.4%的敏感性和82.1%的特异性。这项研究的结果表明，唾液微生物群可以作为预测胰腺癌的非侵入性生物标志物。
有研究对胰腺癌患者的唾液样本进行了微生物鉴定，发现纤毛菌Leptotrichia的丰度较高，而卟啉单胞菌和奈瑟氏球菌的比例相对较低。因此，唾液中纤毛菌Leptotrichia与卟啉单胞菌的显著高比率(L/P比率)可用作PDAC的预测标记。
口腔微生物组
PDAC和对照组在相关类群的平均相对比例上观察到差异。
PDAC患者 ：高水平的厚壁菌门和相关类群，包括：乳杆菌科(Lactobacillales)、嗜热链球菌(Bacillli Streptococcus thermophilus)、链球菌科(Streptococcaceae)
对照组：具有相对较高水平的变形菌和相关分类群，包括：γ变形菌(Gammaproteobacteria)、巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)；β变形菌(Betaproteobacteria)，奈瑟氏球菌(Neisseria)，黄奈瑟氏球菌(Neisseria flaviscen)
舌苔微生物群
胰头癌患者优势菌群如下：梭杆菌属Fusobacterium, 纤毛菌属Leptotrichia, 放线菌属Actinomyces, 罗氏杆菌属Rothia, 奇异菌属Atopobium, 棒状杆菌Corynebacterium, 莫拉氏菌属Moraxella, 消化链球菌属Peptostreptococcus, 产线菌属Filifactor, Oribacterium,坦纳菌属Tannerella
对照组优势菌群如下：嗜血杆菌Haemophilus, 卟啉单胞菌属Porphyromonas,Paraprevotella
在健康对照组和胰头癌患者中分别观察到嗜血杆菌、卟啉单胞菌和纤毛杆菌、梭杆菌的富集量有显著差异。
类似地，在胰头癌患者中观察到链球菌和罗氏菌属相对较高的富集，而在肝癌患者中SR1的相对丰度较高。因此，SR1和链球菌可用于区分肝癌和胰头癌。
*SR1：SR1 genera incertae sedis
对PDAC与微生物群的变化在多样性和组成方面的关联研究非常有限。需要在一个大队列中进一步的调查证实这些发现，从而得出确切的结论。
PDAC的胃肠道微生物群
——肠道微生物群可以直接影响胰腺微环境
给WT小鼠口服荧光标记的粪肠球菌Enterococcus faecalis，有趣的是，在这些小鼠的胰腺中观察到荧光，这表明细菌从肠道向胰腺迁移。
在另一项研究中，将抗生素混合物口服给药于PDAC、结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型，观察到在所有受试模型中肠道微生物群的减少显著减弱了肿瘤的生长。
几个小组观察到，吸烟是胰腺癌的一个关键风险因素，可导致微生物群的显著变化，特别是在人类的肠道中。吸烟者肠道中厚壁菌门和放线菌门的减少，梭菌门、拟杆菌门、变形菌门的数量显著增加。
——胰腺癌患者和健康对照者粪便样本显著差异
微生物谱分析 （胰腺癌患者粪便样本，基于属水平的线性鉴别分析）
显著富集普雷沃菌属(Prevotella)、韦荣球菌属(Veillonella)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、哈氏菌属(Hallella)、月形单胞菌属(Selenomonas)、Cronobacter spp.
显著减少双歧杆菌属(Bifidobacterium)、芽孢杆菌属(Gemmiger)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium IV)、Coprococcus、经黏液真杆菌属(Blautia)、Flavonifractor、丁酸球菌属(Butyricicoccus)、厌氧菌属(Anaerostipes)、Dorea spp.
这种粪便微生物群组成的显著差异表明，胰腺癌的胃肠道微生物是独一无二的。此外，本研究的数据表明，与脂多糖(LPS)生产、类异戊二烯和亮氨酸的生物合成相关的微生物有显著的富集/定殖，而已观察到产丁酸菌和益生菌的减少。
16S rRNA测序分析
分析PDAC患者和对照的粪便标本微生物群，观察到不同的优势菌：
PDAC患者：变形菌门(Proteobacteria)，互养菌门(Synergistetes)，广古菌门(Euryarchaeota)，Akkermansia，韦荣氏菌科Veillonellaceae，Odoribacter
健康肠道：Clostridiacea，瘤胃球菌科，Ruminococcaceae，毛螺科Lachnospiraceae
除此之外，幽门螺杆菌感染和胰腺癌之间也呈正相关。在胃癌(69%)和胰腺癌(65%)患者的血液样本中，幽门螺杆菌感染率异常高。Meta分析和前瞻性队列研究表明，幽门螺杆菌感染的患者患胰腺癌的风险明显较高。然而，为了明确解决幽门螺杆菌在PDAC的影响，需要进行更多的人群和动物研究。
PDAC的胰腺微生物群
过去几十年科学家一直认为，在胰腺中存在蛋白酶，且胰腺环境是高碱性的，那么微生物无法生存。
胰腺中存在细菌，PDAC患者细菌更多
用16S rRNA基因特异性PCR对胰腺囊肿液体标本进行分析，发现优势菌：氨基酸球菌属Acidaminococcus, 埃希氏杆菌属Escherichia, 拟杆菌属Bacteroides, 志贺氏杆菌Shigella。这表明胰腺囊液可能是微生物群分析的良好来源。
最近，对PDAC样本进行的16S rRNA荧光探针和qPCR实验都证实，与正常人相比，PDAC患者的胰腺组织中存在细菌(约为正常人的1000倍)。
PDAC的标本中的主要菌
对人类PDAC肿瘤标本进行16S rRNA测序，发现了13个不同的门。
PDAC患者：变形菌门 (45 %)；拟杆菌门(31 %)；厚壁菌门 (22 %)；放线菌门 (1%)；假长双歧杆菌Bifidobacterium;
·pseudolongum【Kras(G12D)介导的胰腺癌小鼠模型】；假单胞菌属 Pseudomonas；Elizabethkingia；梭杆菌 Fusobacterium
对照组：乳酸菌 Lactobacillus
梭杆菌——预后生物标志物
PDAC肿瘤内梭杆菌Fusobacterium的定殖与PDAC患者的预后更差相关。这项研究的结果表明，梭杆菌属可以作为PDAC的预后生物标志物。
耐药患者的组织标本中 γ -变形菌定植
从耐受”吉西他滨”的PDAC中获得的组织标本中，γ-变形菌门Gammaproteobacteria定植，表明γ -变形菌可能干扰吉西他滨的代谢，并产生耐药性。
男女患者菌群差异
男性和女性患者之间微生物群组成的差异，各自的主导菌群如下：
男性患者：A. ebreus，Acinetobacter baumannii
女性患者：Geobacillus kaustophilus HTA426 ，Escherichia coli 55989
吸烟与非吸烟差距
此外，吸烟PDAC患者与非吸烟PDAC患者的对比，鲍曼不动杆菌A. baumannii 和M. hyopneumoniae高度富集，且与不良临床结果相关。这些微生物显示出富集的致癌信号和抑制肿瘤和免疫信号。
胰腺癌转移相关菌群
胰腺组织中微生物群的丰度与患者的转移和总生存率相关。M. hyopneumoniae、Sitophilus zeamais、宋内志贺菌Shigella sonnei、肠道沙门氏菌Salmonella enteric的高丰度与转移呈正相关。
更具体地说，Acidovorax ebreus与PDAC患者的转移和高肿瘤分级相关。
长期、短期生存的菌群不同
对长期和短期生存的PDAC患者的肿瘤标本进行了16S rRNA测序，肿瘤内微生物群：
PDAC长期生存者：多样性高；以下菌丰富：Pseudoxanthomonas, Saccharopolyspora, Bacillus clausii, Streptomyces
PDAC短期生存者：拟杆菌，梭状芽孢杆菌
上述数据表明，确定微生物群进入胰腺的机制以及这些微生物与胰腺癌的进展和转移之间的关系还有很大的研究空间。
宿主和微生物群形成共生关系。宿主可以通过其遗传、饮食摄入和生活方式影响微生物群的组成和生物量，而微生物群可以通过分泌微生物代谢物、代谢营养物、合成维生素和消化酶来影响宿主。
细菌成分及其代谢物可以渗透到宿主的体循环中，并被运输到发挥激素样作用的部位。这些生物活性代谢物调节宿主中的信号转导，以调节基因表达调节中涉及的各种途径。
代谢物对肿瘤的发生有促进和抑制作用
丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐是主要的短链脂肪酸(SCFAs)，由结肠中的粪肠球菌、双歧杆菌和梭状芽孢杆菌 等细菌产生，可发挥抗癌作用。
短链脂肪酸通过与游离脂肪酸受体(FFAR2/FFAR3)结合发挥作用，游离脂肪酸受体通常在癌细胞、基质细胞和肠细胞上表达，刺激G蛋白偶联受体，通过激活致癌途径(包括PDAC的AKT、ERK、mTOR和STAT3)促进肿瘤生长和转移。
对微生物代谢物在PDAC和胰腺中刺激FFAR2/3的作用的理解需要进一步详细研究。
改变的微生物群在PDAC免疫反应调节中的作用
Pandya Gouri,et al., Semin Cancer Biol, 2021
体外研究表明，丁酸盐可以减少PDAC细胞的增殖，同时诱导它们向分泌表型分化。
此外，透明质酸与丁酸盐的共轭物显示出在PDAC细胞中诱导细胞抑制作用。据报道，丙戊酸(一种合成SCFA)结合5-FU对PDAC细胞有抑制细胞生长的作用。
PDAC患者多胺代谢失调
在PDAC患者中，益生菌和产丁酸的细菌被大量抑制。细菌可以合成多种多胺，如腐胺、精胺、亚精胺和尸胺。据报道，在PDAC患者中，多胺代谢严重失调。在小鼠模型和患者血清样本中，多胺均上调，并随着肿瘤的进展而进一步增多。
微生物代谢物可作为非侵入性生物标志物
罗伊乳酸杆菌Lactobacillus reuteri 在4个月大的KPC（K-rasLSL.G12D; p53R172 H/+; Pdx1-Cre）小鼠肿瘤标本(K-rasLSL)中定殖。罗伊乳酸杆菌参与多胺代谢。与2个月大的KPC鼠血清标本相比，4个月大的KPC鼠血清标本中多胺的浓度显著高。这些结果表明，微生物代谢物可被开发并用作潜在的非侵入性生物标志物，用于PDAC病的诊断，尤其是在肿瘤变得可见和明显之前的早期阶段。
脂多糖是与炎症、代谢性疾病和胰腺癌相关的关键因素
在PDAC患者中，脂多糖存在于高度富集的革兰氏阴性菌的细胞壁上。
脂多糖与线粒体的代谢重编程有关，从而有助于糖酵解、活性氧和炎症导致肿瘤发生。
脂多糖如何导致免疫抑制？
脂多糖可以有效地与免疫细胞上的toll样受体相互作用，并募集MyD88/TRIF分子来刺激NF-κB和MAPK信号产生炎性细胞因子，从而导致免疫抑制。
代谢产物——脱氧胆酸(DCA)
一些肠道相关细菌代谢原始胆汁并形成脱氧胆酸(DCA)。DCA通过与TGR5 (G蛋白偶联的细胞表面BA受体)结合发挥作用，TGR5反过来刺激PDAC细胞中的EGFR、MAPK和STAT3信号，并进一步导致细胞周期的进展。
代谢产物——熊去氧胆酸
与此相反，熊去氧胆酸通过抑制PDAC细胞系上皮细胞向间充质细胞的转化而显示出抗癌作用。
γ -变形菌科合成酶将化疗药代谢成不活跃形式
肿瘤内细菌属γ -变形菌科，能够合成胞苷脱氨酶(CDD)，该酶能有效地将化疗药物吉西他滨代谢成2′,2′-difluorodeoxyuridine(不活跃的形式)。
说到化疗药物，为什么同样的药物治疗，有些人有效，有些人无效？这与微生物会有什么样的联系？
我们将在接下来的章节详细阐述。
肠道微生物群在改变癌症治疗中药物治疗的疗效方面发挥着既定的关键作用。当然，化疗药物也会使肠道微生物群失调。
二十多年来，吉西他滨单独和/或与化疗剂/药物联合用于治疗PDAC病患者。
引起化疗耐药性——猪支原体
人皮肤成纤维细胞中猪支原体(Mycoplasma hyorhinis)的存在，在体外和小鼠模型中导致了对吉西他滨的抗性，其中它被代谢为其非活性和脱氨代谢物，名为2’，2’-二氟脱氧尿苷。
引起化疗耐药性——γ – 变形菌
除此之外，γ – 变形菌能够通过表达胞苷脱氨酶(CDD)的长形式灭活吉西他滨。分析113个PDAC患者组织样本时，86个样本(76%)显示了γ – 变形菌的存在。
在结肠癌小鼠模型中，γ – 变形菌诱导的吉西他滨耐药可通过联合应用环丙沙星抗生素逆转。表明这种耐药是可逆的。
引起化疗耐药性——大肠杆菌
大肠杆菌可导致几种药物如克拉屈滨、吉西他滨、CB1954、氟达拉滨的原始化学结构发生改变。
在体外和体内小鼠模型中，非致病性大肠杆菌菌株引起了对吉西他滨治疗的化学抗性。
改变微生物群——更好的抗癌效果
最近，FOLFRNOX已被用于针对PDAC患者的多中心试验。结果报告了比吉西他滨更好的长期生存率。在这些试验中，患者腹泻和恶心的发生率很高。表明药物可以改变微生物群以产生更好的抗癌效果。
其他代谢疾病与胰腺癌的相关性
另一方面，肥胖、2型糖尿病和胰腺癌病例增加之间有很强的联系。
在KC小鼠中，高脂肪热量饮食(HFCD)显示完整腺泡的丧失和胰腺上皮内瘤形成的发展。此外，在小鼠模型中，高脂肪热量饮食显示出明显的微生物群组成变化，特别是梭状芽胞杆菌。
二甲双胍对这些小鼠的治疗与KC小鼠中PDAC的抑制相关，Akkermansia的定植显著增加，梭状芽胞杆菌的丰度显著减少。二甲双胍通过降低循环中脂多糖的水平来促使HFCD-KC小鼠模型的肠道菌群失调。这可以进一步抑制胰腺中M1巨噬细胞的脂多糖依赖性极化，从而抑制上皮内瘤的形成。
药物联合益生菌抗癌
吉西他滨与益生菌联合给药后，随着波形蛋白和Ki-67表达的抑制，上皮内瘤PanIN的形成明显减少。
鼠伤寒沙门氏菌与吉西他滨和贝伐单抗的组合在PDAC异种移植模型中产生了协同抗肿瘤作用。
肠道微生物群在调节化疗反应、将药物代谢成非活性形式，甚至对某些药物产生化学抗性方面起着不可避免的作用，越来越多的临床研究证明了微生物群对化疗的影响。这为癌症患者的治疗目的操控肠道菌群提供了基础。
免疫系统和微生物群之间的健康互动对于健康的生活方式和身体稳态至关重要。微生物群的失调会导致全身炎症和细菌代谢物介导的免疫反应，这可能进一步促进免疫调节，从而促使癌症发生和发展。
在胰腺癌的发展过程中，已经观察到胰腺组织内的微生物群和免疫细胞之间存在复杂的关系。癌症免疫可以通过微生物群的存在来改变。
菌群与胰腺癌发生的关系
Thomas R M, et al.,Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019
详见： 微生物，或许是下一个癌中之王（胰腺癌）诊断和干预治疗的新出路
微生物群对免疫系统的影响
当粘膜内层受到任何损伤时，微生物往往会进入肠道固有层，然后迁移到远处的淋巴器官，激活宿主免疫系统。PDAC肿瘤微环境基本上与免疫细胞交织在一起，其中免疫细胞与某些炎症因子一起负责促进肿瘤发生、免疫细胞浸润和疾病进展。
微生物衍生产物或代谢物，如脂蛋白、脂多糖、脂肽、单链或双链DNA，甚至CpG DNA可以有效地结合PPRs以激活TLRs，TLRs通过抑制胰腺癌的免疫反应在炎症和肿瘤发生过程中起关键作用。这与NF-κB和MAPK信号通路的激活有关，导致产生促进肿瘤的细胞因子和其他促炎分子，从而导致癌症的发展。
假长双歧杆菌促进肿瘤发生（TLRs）
假长双歧杆菌Bifidobacterium pseudolongum在肠道和肿瘤区域高度占优势，通过TLR介导的信号传导促进侵袭性肿瘤发生，TLR4和TLR7在PDAC的肿瘤微环境中特别强有力地表达。有研究显示，刺激TLRs会导致胰腺炎，并与K-ras协同促进胰腺癌在动物模型中的发展。
TLR7在人和鼠胰腺癌标本中有强有力的表达，并显示出刺激MAPK、NF-κB、STAT3和Notch信号以增强致癌作用。TLR7阻断可以通过阻止以上通路刺激，从而抑制胰腺癌。
肠道微生物群影响抗癌免疫治疗反应
肠道微生物群(脆弱双歧杆菌、双歧杆菌)的组成通过阻断CTLA-4和PD-1影响抗癌免疫治疗反应。
PDAC肿瘤微环境的产生在小鼠模型中具有免疫抑制作用，这归因于特定的肠道和胰腺内微生物。这也证明了随着免疫治疗抗性的增强，癌症进展的增强。
此外，微小核糖核酸与PDAC患者的生长、血管生成、化疗耐药性和转移增加有关。已知某些微生物如幽门螺杆菌和鼠伤寒沙门氏菌也能调节上述微小核糖核酸的表达，而这些微小核糖核酸又能调节宿主的免疫反应。
这表明肠道微生物群控制宿主免疫反应，从而提高免疫疗法的有效性，并在与PDAC相关的癌症领域具有巨大的意义。
微生物具有巨大的潜力，可用于设计不同的治疗方法，以对抗疾病的发展和进展。更具体地说，新出现的证据表明，微生物可能导致人类对恶性肿瘤的易感性，也可能影响对治疗的反应，还可能影响治疗相关的毒性。
用有益菌如拟杆菌和伯克霍尔德氏菌Burkholderiales恢复肠道提高了CTLA-4封闭的治疗效果。
双歧杆菌的存在增强了PDL-1阻断的抗癌潜力。
因此，微生物群的保护和恢复对改善治疗效果至关重要。
粪便微生物群移植(FMT)是一种直接有效的方法。肿瘤小鼠接受了来自短期生存期PDAC患者、长期生存期无疾病证据(LTS-NED)和健康对照组的粪便微生物群，发现肿瘤生长明显减少。这表明，在PDAC鼠模型中，来自长期存活者的FMT比来自短期存活者或没有PDAC的那些接受FMT的人对肿瘤有更好的保护作用。
此外，FMT在应对化疗的副作用方面显示出潜力，化疗会导致其他恶性肿瘤如转移性肾细胞癌的腹泻。这表明，用益生菌恢复肠道是一种可行的方法，可以与其他治疗方案一起使用，并且在治疗癌症方面可能非常有效。
目前这些研究探索了微生物群的多样性和组成，以及患者的菌群失调，与健康人的差异等，尽管还需要做深入研究，但这个方向的探索对于癌症治疗无疑是很有希望的。
虽然说没有完全避免胰腺癌的特定方法，但以下方法可以降低风险：
■ 戒烟
可避免的最重要的风险因素，戒烟有助于降低患胰腺癌风险
■ 维持正常体重
如果你现在正处于超重或肥胖阶段，减肥有助于降低胰腺癌风险；适当进行锻炼
■ 健康饮食
加工过的红肉和含糖饮料也可能增加患胰腺癌的风险。美国癌症协会建议遵循包括大量水果、蔬菜和全谷物在内的健康饮食模式，并限制或避免红肉和加工肉类、含糖饮料和高度加工食品
■ 不酗酒
大量饮酒与胰腺癌有关，也可能患上慢性胰腺炎，后期有发展成为胰腺癌的风险
■ 避免使用工作场所化学品
工作场所中的某些化学品会增加患胰腺癌和其他癌症的风险
■ 进行肠道菌群检测
维持一个相对健康的肠道菌群，监测健康状态，降低胰腺癌的风险
微生物组是一个新兴的前沿领域，它为胰腺癌的诊断、预后和转移的新生物标志物等提供了新的方向。
微生物治疗的个性化在于每个个体微生物群具有独特性，微生物群又与日常饮食，生活习惯，慢性病等息息相关，通过这些方式的改变使菌群维持或恢复到相对健康的状态，这对于胰腺癌及其他癌症的预防、治疗具有重大意义。
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