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“微观系统网”——微生物生物膜与健康和疾病

谷禾健康

有证据表明,从地球生命的开始,细菌就能够形成固着群落。尽管如此,科斯特顿(Costerton)等人创造了“生物膜”这个术语(Bill Costerton教授是世界著名生物膜专家,他首先在世界上提出了生物膜概念及理论),作为描述表面上各种各样微生物聚集体的一个简单表达,至今还不到50年。此后,环境微生物学家报告了几乎所有自然和工业生态系统中都存在生物膜。

就像在自然界中一样,微生物在人类栖息地中可以定居各种生态位。 称为生物膜的多细胞群落的主要定居形式是在人类组织表面。胃肠道是大量微生物的家园,它们的生活方式相互交织,但并不完全相同

定义

生物膜

微生物在生长过程中为适应生存环境而形成了生物膜。微生物生物膜是由微生物群体及其包被的细胞外多聚物和基质网组成,它们彼此黏附或者黏附到组织或物体的表面。微生物生物膜与微生物的耐药性形成,基因的转移以及疾病发生的持续性感染等都密切相关。

长期以来,与粘膜组织接触的异常有害生物膜与人类疾病有关,包括外科植入物感染、牙龈疾病、导管引起的尿路和肺部感染以及一些肠道疾病。

然而,生物膜表型也有助于肠道内稳态、组织定植抗性、群落稳定性和恢复力、宿主防御成熟、食物消化和化学药物修饰。生物膜的这些有益作用尚未完全纳入我们目前对肠道微生物群的认识。

近年来有几项研究已经在成分、遗传和行为方面明确区分了粪便和粘膜附着的微生物群落。因此,粘膜多微生物群落对于寻找新的疾病生物标志物(例如,结直肠癌CRC和炎症性肠病IBD)尤其重要。

从相关性到这些疾病的潜在病因,将需要对粘膜群落进行进一步的研究,重点放在宿主与其自然生物膜表型下的微生物群之间的相互作用。

01生物膜性质

分类

目前对粘膜和粪便微生物群在微生物结果表明粘膜和粪便微生物群在微生物组成是不同的。粘膜生物膜的需要从粘膜取样推断,而不是粪便样本。

不同生态位的菌群构成也不一样

在人类结肠中,健康人的结肠活检样本被薄薄的生物膜所覆盖,这些生物膜主要由拟杆菌科、乳酸菌科和肠杆菌科组成,位于右升结肠,拟杆菌科和乳酸菌科位于左降结肠

健康成人的口咽组织通常定植有厌氧共生菌属,如:

韦荣球菌属Veillonella, 普氏菌属Prevotella, Leptotrichia 和 梭菌属Fusobacterium 潜在致病菌如 链球菌Streptococcus, 嗜血杆菌Haemophilus 和 奈瑟氏菌属Neisseria。

而在在小鼠小肠中,多糖和氨基酸的代谢有利于兼性厌氧菌,如变形杆菌和乳酸杆菌。小鼠结肠主要是富含梭状芽胞杆菌簇XIVa成员的粘膜群落(如羊肠球菌科和瘤胃科的物种),以及在较小程度上富集于拟杆菌科、肠球菌科和乳酸杆菌科的粘膜群落。

稳定性和弹性

除了分类学方面的考虑,微生物群的稳定性和微生物群的恢复力也是至关重要的。

从生态学的角度来看,生物膜内的这种持久竞争导致了整个群落的稳定,部分原因是可用生态位的划分。在多物种生物膜环境中,细菌之间的相互作用对群落的最终结果功能起着关键作用,因为一些生物体依赖于其他生物体的代谢活性生长

实际上,从人类粪便样本中回收的拟杆菌、梭状芽胞杆菌、梭杆菌、金黄色葡萄球菌、普雷沃氏菌和韦荣氏球菌属的厌氧菌分离物在体外不同地粘附并形成单种生物膜。有趣的是,这项利用肠道相关分类群的研究表明,不会单独形成生物膜的细菌物种可以从与其他形成生物膜的强物种共存的混合生物膜群落中获益。

在抗生素治疗、粪便微生物群移植和益生菌定植后,粘膜相关群落可能在促进微生物群复原力方面发挥关键作用。我们可以期待关于生物膜生活方式在与肠道内稳态相关的微生物群的稳定性和恢复力特性方面的重要发现。

Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

定植抗力

生物膜是一种具有化学成分和特定代谢的物理结构,起着保护屏障的作用,可以抵御环境分子、免疫细胞、捕食性原生生物和细菌。

共栖物种确实拥有许多竞争策略,例如快速生长以获得营养,直接攻击以将其他竞争物种排除在环境之外,从其他竞争物种中获益或剥削其他竞争物种。

这种生物膜诱导的对入侵者的保护作用可以通过肠道微生物群对肠道病原菌的定殖抗性来证明。这种抗性在小鼠体内通过直接机制(如细菌素的产生、短链脂肪酸(SCFA)的产生、胆汁酸的转化和VI型分泌系统的表达)和间接机制(宿主生理和免疫的调节)介导。

共生体也在体内与病原体竞争营养物质、获取金属和封存残余氧。最后,共生菌株(特别是大肠杆菌)的生物膜表型驱动了对占据类似生态位的相关分类群如:为肠聚集性大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的定植抗性。

多微生物和跨生态位相互作用

与胃肠道表面相关的微生物群包含所有4个生命域(古细菌、原核生物和真核生物)和病毒。肠道生物膜内的细菌相互作用,并与人体细胞相互作用。这些跨“区域”的相互作用可能在维持消化系统健康方面起着重要作用,当这些体内平衡相互作用被破坏时,也可能在疾病中起着重要作用(称为失调)。

发生这种情况的机制在很大程度上虽然还不清楚,但是越来越清楚的是,这些微生物群与宿主的相互作用高度依赖于细菌群落作为生物膜结构的性质和空间组织。

02生物地理学

随着测序技术的进步,微生物组成的变异在每个个体之间都可以观察到,在单个人体器官(如消化道)的景观中也可以观察到。利用显微镜和测序方法对小鼠和非人灵长类动物进行的研究表明,在不同的空间尺度和轴上,共生微生物群落确实在整个胃肠道的地理上是分层的

最高的微生物密度通常出现在富含粘液的区域,靠近胃肠上皮和食物颗粒周围,在管腔中形成斑片状聚集体(下图)。因此,肠道生物膜利用形成凝胶的粘液层作为基质在活体中附着。

Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

在微米尺度上,每个微生境都被混合类群的群落所占据,这些类群在物理上相互粘合。这个组织不太可能是随机的,尽管它的生物学重要性还不清楚。

总的来说,小鼠的生物地理学被认为受动态因素的控制,包括运动、粘液流量、胃肠道上皮细胞分泌、对宿主和食物颗粒的亲和力,以及微生物之间的生态相互作用。

粘膜相关微生物群的生物地理、组成和代谢活动也受到每日振荡的影响,这有助于使肠道生理在昼夜节律上同步

现在,重要的工作仍然是精确描述整个胃肠道的微生物微生境,确定每个分类群在粘膜生物膜中的确切位置,以及更好地理解微生物生物地理学对肠道健康的生理贡献(下图)。

Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

生物膜组分诱导宿主反应

肠道生物膜刺激独特的粘膜反应。宿主粘膜防御系统对肠道生物膜的每一个组成部分都有不同的识别和反应,即使这些分子可以隐藏在生物膜基质中。

在体内平衡的背景下,这些相互作用可能在培养宿主防御和塑造肠道生理学方面发挥重要作用。

多糖

生物膜基质可由参与多种结构和代谢功能的多糖家族组成。体外实验证明鼠伤寒生物膜以及其作为一个屏障,以防止非生产者的基质成分从进入已建立的生物膜。

植物乳杆菌Lactobacillus plantarum,  ,伯克霍尔德菌Burkholderia cepacia和肠炎沙门氏菌亚种Salmonella enterica subsp分泌的多糖(也称为胞外多糖)。伤寒降低人和猪免疫细胞在体外的细胞因子产生并抑制趋化性和氧爆发反应和人类结肠组织外植体。 鉴定肠道生物膜在体内自然产生的多糖,并了解宿主对此类成分的反应,可能有助于开发新的疗法,以防止病原性生物膜在粘膜表面生长

蛋白质

基质相关蛋白是体外生物膜基质的重要组成部分,其总生物量与多糖相当。它们具有结构功能,促进细菌扩散,保护宿主介质并参与细胞间的通讯。

作为生物膜生长的特定细菌的基质相关蛋白质组不同于同等浮游生物培养物的分泌体。例如,在生物膜中,毒力蛋白的表达上调,其表达谱在作为单一菌种生长的生物膜和带有白色念珠菌的多菌种生长的生物膜之间不同。

宿主对体内生物膜蛋白质组分的反应可分为先天性和适应性机制。天然反应和抗菌防御蛋白可通过激活甲酰肽受体介导,该受体可识别含有N-甲酰蛋氨酸衍生物的生物膜相关寡肽。

与同一病原体的浮游培养物相比,在生物膜的刺激下,对金黄色葡萄球菌的先天性和适应性免疫反应被证明是不同的,这在小鼠白细胞和兔子中得到了证实。这些研究表明,20种金黄色葡萄球菌生物膜特异性蛋白具有免疫原性,可引起特定的宿主反应

有趣的是,一组微生物胞内蛋白(特别是核糖体蛋白、RNA聚合酶和精氨酸脱氨酶)包裹在体外生长的人肠道多微生物生物膜的生物膜基质中,也可以被肠上皮蛋白酶凝血酶切割。这一发现可能表明生物膜相关细菌利用宿主蛋白酶来切割包裹在生物膜基质中的微生物蛋白。

这种裂解的目的是激活还是降解微生物蛋白质还有待研究。然而,这一观察结果提供了一个潜在的基于蛋白质的生物膜——宿主信号传递的额外例子。

膜泡和疏水化合物

膜泡(也称为外膜泡)由细菌和古细菌释放,是其生物膜基质的重要组成部分。基质相关蛋白主要来源于膜囊泡,如铜绿假单胞菌生物膜。

膜泡的产生依赖于细菌的应激反应。膜泡在体内的假定生物学作用可能是保护分泌的细菌分子不被降解或充当抗菌剂的诱饵。与可溶性分子相比,铜绿假单胞菌膜泡在体外增强了人巨噬细胞的活化。

虽然在肠道生理学的背景下说明的不充分,但生物膜囊泡的研究有望增强我们对肠道生物膜成分对肠道内稳态的贡献的理解。生物膜基质中存在的其他疏水性化合物是糖脂和肽脂。

鼠李糖脂是一类糖脂表面活性剂(如粘蛋白和表面蛋白),存在于变形杆菌生物膜中。它们介导群菌(一种集体运动行为)并增加中的生物膜分散。葡萄球菌在体外产生的肽脂参与其生物膜表面的疏水性。这一过程有助于确定生物膜对环境分子的不可渗透性。

核酸

细胞外核酸在一些肠道相关菌属如大肠杆菌、柠檬酸杆菌、李斯特菌、肠球菌、链球菌、假单胞菌和奈瑟菌作为生物膜基质的结构支架发挥作用。它们促进水平基因转移,并有助于细菌粘附和聚集到表面。

铜绿假单胞菌生物膜基质细胞外DNA中的非甲基化胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤(CpG)基序可触发人中性粒细胞TLR9的激活。体外实验证明,铜绿假单胞菌的胞外DNA与多糖结合形成阳离子受限的环境,以保护生物膜不被抗菌肽(AMPs)溶解

致病性变形杆菌(P.aeruginosa和E.coli)分泌的RNA可通过膜泡到达宿主粘膜,抑制小鼠膀胱(尤其是尿路致病性E.coli)、人气道上皮细胞系和小鼠肺(尤其是P.aeruginosa)的免疫应答。

03群体感应

当一个细菌群落达到一个临界值时,细菌可以同步它们的新陈代谢,并参与类似群落的行为,形成生物膜。这种机制被称为群体感应

群体感应由革兰氏阴性细菌中的两亲性小分子和革兰氏阳性细菌中的小肽介导。铜绿假单胞菌衍生的群体感应分子(例如,3-氧代-C12-HSL)可以改变免疫细胞和肺上皮及内皮细胞凋亡的体外细胞因子产生和趋化性。铜绿假单胞菌群体感应分子在肠道中的类似作用有待证实。相反,大肠杆菌通过群体感应途径识别肾上腺素和去甲肾上腺素等肠道激素

阿片类物质(例如内啡肽和强啡肽)也能被小鼠体内的铜绿假单胞菌识别,并作为群体感应分子。有趣的是,去甲肾上腺素增强了短螺旋体粘附和附着于人类肠上皮细胞系的能力,这一特性可以解释人类体内肠螺旋体病期间结肠上皮上生物膜的形成

其他几种肠道相关分类群,如:伤寒沙门菌Salmonella typhi,单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes,弗氏柠檬酸菌 Citrobacter freundii,阪崎肠杆菌Cronobacter sakazakii,粪肠球菌Enterococcus faecalis,幽门螺杆菌Helicobacter pylori,空肠弯曲杆菌Campylobacter jejuni,梭杆菌属Fusobacterium spp对人体肠道激素(如去甲肾上腺素)有反应,多巴胺和肾上腺素),直接影响动物模型的感染结果。

总之,宿主和肠道微生物生物膜之间通过群体感应途径存在着明显的跨生态位对话。未来对体内多微生物生物膜的研究将成为“微生物内分泌学”这一朝阳领域。

04影响生物膜的宿主因素

控制生物膜的宿主因素不仅取决于宿主的遗传和免疫状况,而且还取决于生物膜及其亚基因组的分类组成。宿主和/或微生物方面这种微妙平衡的改变可能是肠道疾病的主要驱动因素,并可能解释与许多肠道疾病相关的失调。

宿主-生物膜相互作用的相关因素:对肠道健康和疾病的贡献和意义

Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

为了开发旨在恢复肠道内稳态的改良疗法,确定宿主组织控制粘膜表面肠道生物膜生长的因素和途径非常重要(下图)。

Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

粘蛋白

粘蛋白是上皮杯状细胞分泌的一类高度糖基化的蛋白质。它们是覆盖在肠上皮上的粘液屏障的主要蛋白质成分。这种粘液层的组成和屏障特性在胃肠道的不同部分有所不同(图2)。

共生细菌和病原细菌已经进化出几种机制,使它们能够粘附在粘液上,并相互竞争,利用粘液作为有益的栖息地。空肠弯曲菌和霍乱弧菌等病原体利用粘蛋白作为信号,促进毒力因子的表达,并诱导形成生物膜。

在健康的远端结肠中,粘液层由内层组成,内层致密,无细菌,牢固地附着在上皮上。松散粘附的外层容纳了大多数细菌群落。粘液层可能更紧密地附着于生物膜群落而不是肠上皮本身。因此,体内肠道生物膜可定义为粘液包埋、粘液粘附的微生物聚集体

胃肠道自然含有非溶粘液细菌的分类群。由于粘蛋白的消耗需要大量酶活性的组合,非溶粘液性肠道细菌将共同受益于多微生物生物膜生活方式的代谢特性。最后,人们普遍认为胃肠道中的粘蛋白层阻止病原体以及共生体到达和接触肠上皮细胞。

然而,粘液层的组成,厚度和粘弹性沿胃肠道变化很大。微生物聚集体和上皮之间的接触在上肠道和近端结肠中很常见。体外研究表明,胃源性粘蛋白通过诱导鞭毛运动引起铜绿假单胞菌生物膜的扩散。

下消化道粘蛋白(如MUC2)在肠道生物膜上的确切作用仍有待澄清。虽然粘蛋白在防止生物膜与粘膜表面接触方面的作用在结肠中已被明确确立,但这种粘蛋白也可能对生物膜内的细菌种类有特定(但尚未发现)的作用。

抗菌肽

AMPs是一类广泛分布于自然界的宿主防御肽。它们由真菌、昆虫、两栖动物、哺乳动物和原核生物产生。大多数AMP是阳离子的,这种性质有助于通过破坏膜、形成孔隙、渗透和抑制细菌细胞内分子和酶以及抑制细胞壁合成来杀死浮游细菌。

AMPs在体外对多种药耐药和临床分离的细菌群具有很强的抗生物膜活性。它们通过减少生物膜对表面的粘附力、杀死嵌入的细菌或直接干扰生物膜形成的代谢途径,在体外分散生物膜。

体内实验的研究表明,防御素(例如,人α-防御素6)可以形成称为“纳米网”的自聚合结构,然后可以捕获细菌并防止其与肠上皮细胞物理接触。

有趣的是,这种聚合可以通过不同于肠隐窝和绒毛顶部的氧化还原条件进行微调。总的来说,AMPs可以被认为是对抗有害生物膜的传统抗生素的良好替代品。

硫化氢

硫化氢(H2S)是胃肠道炎症、稳态和修复的介质。肠道共生菌群是H2S的主要来源,其中一些作为能量来源。

此外,一些报告表明,微生物产生的H2S(由硫酸盐还原细菌以及其他肠道菌株,如大肠杆菌、梭状芽孢杆菌和肠杆菌)具有遗传毒性,可能在大肠癌和溃疡性结肠炎的病理生理学中起作用。另外,H2S的局部作用也会对肠道组织产生一些有益的影响。例如,H2S抑制NF-κB的活化,具有抗氧化活性,并抑制caspase-3的裂解,从而限制凋亡。研究还表明,H2S可保护健康的远端结肠生物膜组织。

根据一项体外研究,表明大肠炎患者炎症发作中存在微生物群衍生的H2S 可能与结直肠癌的发生有关。结肠上皮本身也通过胱硫醚-β-合酶、胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)和3-巯基丙酮酸硫转移酶产生H2S。

结肠内源性H2S生成已被证明有助于促进健康结肠微生物群生物膜的形成和粘液屏障功能。在结肠炎期间将释放H2S的化合物直接注入小鼠结肠可促进粘液的正常产生恢复健康的微生物群生物膜。

有趣的是,大蒜中富含H2S的膳食化合物在体外对各种病原体(如伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、恶性疟原虫、布氏锥虫和白色念珠菌)具有抗菌、抗真菌和抗寄生虫的特性。

此外,一种释放H2S的抗炎药(Antibe therapeuticals)可降低IBD患者体内生物膜的毒性。然而,如果要在人类身上实现基于H2S的疗法的转化应用,还需要进一步研究H2S在生理肠道生物膜上的确切作用。

免疫球蛋白

肠腔分泌免疫球蛋白(特别是IgA)和微生物毒素并包裹细菌,防止其粘附在上皮细胞上。高亲和力IgA涂层表明炎症细菌的一个亚群,其侵入粘液层的能力增强,激活炎症小体途径,从而导致肠道疾病,如IBD。由于许多其他肠道相关细菌在其生物膜基质(例如,大肠杆菌和铜绿假单胞菌)中产生卷曲或卷曲样淀粉样蛋白,这种新的生物膜特异性免疫疗法有可能应用于多种致病性生物膜

虽然细菌的生长通常受到IgA涂层的损害,但在体外,共生微生物可以被IgA涂层,而不会对其生长产生实质性的改变。事实上,IgA可以促进肠道内的微生物定植,因为肠道细菌(大肠杆菌和幽门螺杆菌)表达识别IgA糖蛋白基因的受体。IgA与这些表面受体的结合确实可以促进细菌与宿主表面的初始粘附,例如在牙菌斑生物膜中。

肠道上皮细胞表面的肠道生物膜形成(如人类细胞系单层所示)也通过向环境中添加分泌性IgA(但不是通过添加IgG)来帮助。相反,体外生物膜的形成是由IgA特异性蛋白酶阻止的。

因此,免疫球蛋白可以对肠道生物膜发挥免疫排斥和免疫包容功能。它们可以促进肠腔中的生物膜表型,同时防止浮游元素或最终生物膜分散元素侵入粘液层,接触并穿过上皮屏障

蛋白酶体

存在于肠腔中的真核蛋白酶,例如从丝光绿蝇蛆中提取的糜蛋白酶,对细菌生物膜的形成具有负面影响。有趣的是,宿主胰蛋白酶样蛋白酶在小鼠泌尿道传播粪肠球菌生物膜的形成。

通过体内方法(小鼠模型)和体外人体肠道微生物群生物膜培养,上皮凝血酶被确定为结肠粘膜表面内稳态生物膜抑制的关键因子。以生物膜的基质相关蛋白骨架为靶点,例如通过蛋白酶引起的酶解,似乎是一种很有希望的方法来控制或根除医学和宿主表面的生物膜。

有趣的是,肠杆菌科如铜绿假单胞菌和大肠杆菌可以释放其生物膜基质中的蛋白酶抑制剂ecotin,以保护其免受中性粒细胞弹性蛋白酶的溶解。胃肠道含有多种来源的蛋白酶,其中许多蛋白酶的产生和活性在疾病条件下发生改变。

肠道生物膜有什么临床意义?

生物膜相关感染的临床相关性很重要,因为人体内绝大多数持续性感染源于生物膜。生物膜特征的改变与IBD、癌症和传染病有关,并与分类组成的改变、生物地理分布、抗生素耐受性或耐药性以及生物膜分散的病理生物出现有关。

生物膜是肠道微生物的一种自然生活方式,不一定是疾病的标志物,因此未来的治疗方向可能侧重于恢复宿主生物膜稳态,而不一定消除粘膜表面的生物膜。由于整个胃肠道的生物膜组织可能会有所不同,因此这些方法也需要区域特异性。

微生物生物膜群落有助于维持整个胃肠道内各个方面的稳态。然而,在某些临床情况下,这些生物膜需要保存或修复时破坏,而在其他上皮附着生物膜可能需要根除。因此,在尝试开发治疗性生物膜特异性控制策略方面花费了巨大的研究努力

05生物膜作为代谢工厂

胃肠道管腔化合物、生物膜和宿主之间的相互作用是复杂的,需要在健康和疾病方面加以考虑。

生物膜可以以多种不同的方式管理胃肠道管腔化合物。管腔化合物,无论是微生物、饮食分子、污染物还是外源性物质,都可以自由扩散穿过生物膜并到达宿主上皮细胞,或者被生物膜阻断,生物膜起着严密的屏障作用。这些管腔化合物也可以通过生物膜过滤,生物膜只允许某些分子通过,从而起到选择性过滤的作用。

消化过程中产生的一些饮食分子、外源物质或污染物也可以通过生物膜工厂进行化学转化(下图),然后产生新的化合物,释放到宿主细胞附近。这些转化生物膜的化合物对宿主是有益还是有害,当然取决于生物膜的组成及其代谢。

最后,宿主和生物膜可能相互竞争的管腔化合物。因为生物膜与管腔的内容物接触更紧密,它可能比宿主有优势。然而,在上消化道,上皮的某些区域似乎与管腔化合物密切接触。

Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol

综上所述,可以合理地认为,根据生物膜的组成,更重要的是根据生物膜的代谢,宿主识别的管腔化合物可能具有不同的性质和不同的浓度。当这些分子来源于健康的生态稳定的生物膜时,它们可能是有益的;当它们来源于不健康的不稳定的生物膜时,它们可能是有害的。因此,综合了解生物膜的组成、代谢活性及其空间分布具有重要意义。

06生物膜与饮食代谢

结肠可被视为一个中央发酵器官,参与消化残渣的发生和加工。肠道微生物群可以改变几乎所有种类的膳食化合物,包括复杂的多糖、脂类、蛋白质和植物化学物质(图5)。早期观察表明,在粪便中心、粘液-粪便界面和食物颗粒附着的微生物群落上,细菌的生长存在差异。这些研究为生物膜表型对微生物结肠发酵的贡献提供了有用的信息。

肠道生物膜对未消化碳水化合物复合物(如饮食中的碳水化合物复合物以及与粘蛋白相关的碳水化合物复合物)的代谢可导致SCFA的产生,主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFAs的其他来源是氨基酸,如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸,它们是由蛋白质分解产生的。

SCFAs在肠道中的生物学作用是多方面的:它们可以作为肠上皮的能量来源,有助于降低肠腔pH值,直接抑制病原菌的生长,促进T调节细胞的分化,改善上皮紧密连接的完整性。有趣的是,在喂食不同纤维来源的模型猪的肠腔中,SCFA的浓度从结肠的近端到远端减少。这一观察结果有些令人惊讶,因为远端结肠的细菌密度高于近端结肠。

生物膜表型为细胞在其环境中代谢氨基酸提供了有利条件,这一特性已在工业生物技术过程中得到利用。蛋白质的微生物代谢可导致最终产物的形成,如多胺(来自精氨酸、赖氨酸、酪氨酸或组氨酸)、H2S(来自蛋氨酸和半胱氨酸)、酚类和吲哚类化合物(来自色氨酸),以及N-亚硝基化合物(亚硝胺和亚硝胺)的产生,它们是动物模型中肠道肿瘤的有效诱导物。

维生素B12(一种用于DNA合成、脂肪酸和氨基酸代谢的关键维生素)和维生素K(一种用于合成凝血级联蛋白酶的关键维生素)是由肠道微生物群落中一小部分分类群合成的。假单胞菌属合成维生素B12的所有维生素体(也称为钴胺素),包括氰钴胺、羟基钴胺素、腺苷钴胺素和甲基钴胺素。

假单胞菌还利用维生素B12在生物膜形成过程中通过氧依赖途径合成蛋氨酸和核糖核苷酸。因此,在人类IBD中观察到的维生素B12的可利用性降低可以部分解释为在炎症过程中蛋白细菌的粘膜丰度增加和氧张力的改变。

维生素K缺乏症在接受大剂量抗生素治疗的人中发生得很快,这种缺乏症与严重的胃肠道损伤(出血和溃疡)有关。枯草芽孢杆菌的生物膜表型有利于体外特定的发酵途径,显著提高维生素k的产量。尽管生物膜对止血和粘膜组织本身的生理学至关重要,但生物膜表型对维生素K产生的贡献仍有待阐明。

07生物膜与药物治疗

治疗药物可改变动物模型和人类肠道微生物群的组成,但肠道微生物群本身也参与药物加工。尽管宿主的新陈代谢通常会将外源物质从体内清除,但肠道微生物可以将这些化合物用作营养和能源

肠道微生物群确实可以直接代谢外源性物质(例如,胺碘酮、他克莫司、地高辛等),从而改变其化学性质、稳定性、生物利用度和潜在的生物效应。因此,由微生物群驱动的外源性物质加工可能会导致不必要的不良反应,导致分子失效,或相反地导致更具活性和效率的分子。这一观察结果对人类使用药物的建议和剂量提出了严重的问题,特别是考虑到其中一些药物由于毒性而必须仔细监测。

越来越清楚的是,肠道微生物群的代谢谱比人类细胞的代谢谱要大。不幸的是,在绝大多数情况下,具体的微生物或微生物群落,以及介导这些反应的酶,都是未知的。此外,胃肠道内的不同生境可导致不同的分类组成以及不同的代谢过程。这一观察结果增加了试图解决微生物群对外源或药物加工的影响的复杂性。

结语

生物膜生活方式在地球上的每一个自然栖息地中都占主导地位,包括胃肠道表面。然而,生物膜在医学上的概念只有50年的历史,不仅应被视为一种病理性慢性感染,而且应被视为一种生活在粘膜表面的微生物的普通生活方式。

微生物生物膜是许多肠道疾病病理生理学的核心,但它们也是肠道稳态发育的关键因素。肠道生物膜的调节可能是新疗法的关键。

我们需要将微生物生态学的重要概念转化为我们目前对肠道生理和宿主-微生物群相互作用的看法。这些概念包括微生物群稳定性、复原力和微生物生物地理学,并要求我们确定它们如何影响胃肠健康。有机会使用生物膜的代谢能力超过浮游生物培养中所描述的,以帮助代谢外来的优势。

未来的研究将有助于更好地了解肠道粘膜生境中多微生物的多样性和复杂性。这一认识构成了开发更好的肠道疾病生物标志物和治疗方法的必要步骤。

为了迎接这一挑战,我们将受益于跨学科的合作,不仅是微生物学家、生理学家和临床医生之间的合作,而且还将受益于与生物物理学家开发临床相关的生物膜模型,生物信息学家分析大数据集,以及微生物生态学家的理论框架来理解这样一个异常复杂的栖息地。

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饮食控制和维生素干预下肠道菌群的变化

谷禾健康

肥胖与许多疾病的风险增加有关,包括糖尿病、心血管疾病和癌症。越来越多的证据也表明肠道菌群失衡与疾病有关。通过调节肠道菌群或许能逆转或干预这些现象。

本期介绍两篇,分别以饮食控制维生素给予为变量,同时都研究了基线时和干预后肠道菌群的变化。又是新的思路,新的挑战。

第一篇文章研究了基线肠道菌群在饮食控制的前提下是否能预测减肥轨迹?

答案是可以的,研究结论表示作为节食前个人体重减轻轨迹的预测指标,基线肠道微生物的作用超过了其他因素

研究中对83名受试者(男47人,女36人,年龄20~45岁)进行了为期6个月的在营养师指导下的饮食干预计划。受试人群以以下标准排除:

(1)重大疾病;

(2)怀孕或哺乳;

(3)高血糖或低血糖;

(4)胃肠疾病;

(5)自身免疫性疾病;

(6)甲状腺疾病;

(7)在纳入前1个月内使用抗生素或激素;

(8)预计在研究过程中经常旅行。这也排除了服用上述条件下处方药物(如二甲双胍)的受试者。

按照中国人民解放军总医院营养科的医生设计的膳食计划,即碳水化合物含量为60%-65%,蛋白质含量为24%-26%,脂肪含量为12%-14%(能量百分比)。也包括400-500克蔬菜和100-200克低血糖指数水果,严格遵循饮食建议,卡路里控制在男性1200-1680千卡/天,女性1050-1470千卡/天。

如图,结合电子秤与智能手机应用程序,纵向收集饮食、体力活动、体重和粪便微生物组数据以及SNP基因型,然后整合成高维数据用于后续分析。对采集的粪便样本进行宏基因组鸟枪法测序,得到的序列数据进行物种注释及KEGG功能注释。

主要的结果论证

1. 饮食因素与体重变化之间的联系因个体不同而不同。

首先确定有哪些饮食因素与所有个体的体重下降有关。使用GLMMLASSO模型,结果如图,当coef为非零时被认为是显著的。发现,在所有受试者中,体重下降与卡路里摄入量(系数=-0.153)、膳食中大量营养素组成(脂肪,系数=-0.161;碳水化合物,系数=-0.055;蛋白质,系数=0.084;纤维,系数=0.1)、膳食微量营养素含量和体力活动之间的具有弱相关。

但是在个体间有很大差异。例如在受试者F00161中,纤维摄入量的增加与减肥之间存在正相关关系,而在F00147中,受试者的脂肪摄入量增加与体重减轻之间存在负相关关系。相反,尽管纤维或脂肪摄入量发生变化,F00203人仍然对体重变化不敏感(图G)。所以,即使是相似的膳食大量营养素,体重反应也是高度个性化的。蓝色,coef> 0;红色,coef< 0

2. 作为节食前减肥轨迹的预测指标,基线肠道菌群表现更好。

为了从饮食控制前的基线数据中建立预测体重下降的模型,开发了基于梯度增强回归的机器学习算法,并保留一个受试者进行交叉验证。为了识别除了饮食数据之外最相关的变量,这些模型分别在五组输入上进行了训练:

(1)膳食数据(包括卡路里摄入量、大量营养素组成、食物种类和饮食排序的前三个特征向量);

(2)膳食数据和肥胖相关SNPs;

(3)膳食数据和个人特征(年龄、性别和基线体重指数);

(4)膳食数据和基线肠道微生物群(包括细菌种类丰度和功能模块);

(5)膳食数据、个人特征、SNPs和基线肠道微生物群。

与不包含基线微生物群数据的模型相比,包含基线微生物群数据的模型的预测精度大大提高,而包括个人特征或肥胖相关的宿主基因组SNP对预测精度的贡献很小[(1)r=0.137;(2)r=0.073;(3)r=0.159;(4)r=0.523;(5)r=0.509]。因此,基线肠道菌群数据在预测6个月饮食控制计划期间体重变化方面优于其他因素(P <1e-14)。

之后,研究人员进行了更细致的模型训练,发现了对体重下降模型影响最大的几个物种:

在功能分析中,发现涉及赖氨酸生物合成(M00030)和多糖运输系统(M00216)的模块对预测模型的影响最大

以及其他影响不那么显著的变量:年龄增加对模型产生积极影响,而基线BMI则相反;增加维生素C、蛋白质和纤维的摄入量对模型产生积极影响,而增加碳水化合物、铁和硒的摄入量则相反;剩下的几种维生素和矿物质、蔬菜、油、米和面条的摄入量以及与肥胖相关的6个SNP的基因型也对该模型产生了微弱的影响。以上这些变量都是重要的因素,可能有助于或阻止普通人群在长期节食期间的减肥轨迹。

3. 饮食控制期间肠道菌群的组成变化是否会影响减肥轨迹。

研究发现许多参与者的肠道菌群组成发生了实质性的变化,0-3个月的微生物群的变化幅度与体重下降的程度呈正相关,有15个个体肠型被改变了,体重变化范围从20公斤到+7公斤。这两个时间段都是一致的。这一发现表明,在饮食控制计划中,饮食和肠道菌群之间存在着持续的相互作用。如图:

同时使用随机森林算法,基于相对于基线的种水平物种变化来预测体重下降,预测精度R=0.271,发现R. gnavus (MGS0160), Bacteroides massiliensis (MGS1424)和Bacteroides finegoldii (MGS0729)这三个物种在模型中贡献度最大。

继续统计了一些在肥胖个体中丰富或减少的物种和功能以及那些与体重变化共同变化的细菌种类。其中,粪球菌属Coprococcus sp. (MGS0232)、Holdemanellabiformis (MGS1464)、Solobacterium moorei (MGS0945)、活泼瘤胃球菌R. gnavus (MGS0160)和Clostridium (MGS0558) 在肥胖个体中显著富集,且它们的减少与体重下降显著相关;Coprobacter (MGS1138)、Bacteroides intestinalis (MGS0117和MGS1302)、阿克曼菌Akkermansia muciniphila (MGS0120)、Alistipes obesi (MGS0342)和坦纳菌属Tannerella sp. (MGS0276)在瘦人个体中显著富集,且其在饮食控制过程中的增加与体重下降显著相关;在瘦人个体中,编码脂肪酸生物合成(M00085)的基因在基线时显著富集,且其增加与体重减轻相关。如下图:

这些结果表明可以基于基线肠道菌群组成和饮食数据建立个性化的体重预测模型。我们可以利用肠道菌群的分布做个性化的饮食推荐,以此调节体重,进而促进宿主健康。文章中发现的R. gnavus (MGS0160)、B. massiliensis(MGS1424)和B. finegoldii (MGS0729)这三种物种与体重下降显著相关,它们的减少有利于体重下降。这可以记一下,要是有机会做肠道菌群检测,可以参考参考。

第二篇文章,主要研究对结肠靶向给维生素对人体肠道菌群的组成和代谢活性的影响。通过人类临床研究和体外的批量发酵实验,结合评估屏障和免疫功能的细胞模型,研究了结肠输送的维生素A、B2、C、D和E对肠道菌群的影响。大家都比较熟知益生元或一些益生元成分如低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和菊粉对肠道的影响。

最近一篇使用高剂量维生素或结肠靶向配方的干预研究表示,维生素会影响肠道菌群。补充100 mg核黄素14d可以增加健康受试者每克粪便中丁酸产生菌(Faecalibacterium prausnitziiRoseburia)的数量,并减少炎症性肠病(IBD)患者的肠杆菌科细菌数量

临床研究

一共96名健康志愿者参与了这项研究,其中12人分成6组不同的维生素组(维生素A、维生素B2、维生素C、维生素B2+C、维生素D3和维生素E),安慰剂组有24人参与。

排除标准如下:严重急性或慢性疾病;吸烟;怀孕;在过去3个月内使用抗生素;药物和/或酒精滥用史(每天2份以上);过去3个月的主要饮食变化;饮食障碍;素食或纯素食;灌肠;膳食补充剂,包括基线访问前4周内和干预期间的益生元、益生菌或富含纤维的补充剂;高纤维饮食(即>30克);治疗活动性胃肠道疾病的慢性药物(除非该产品在筛查前服用至少2个月,并在整个研究期间保持相同的剂量);最近排便习惯的改变(<3个月);以及腹痛。

所有受试者在为期4周的时间里每天服用维生素补充剂或安慰剂,一共三次数据采集:筛查,基线(筛查后1周),基线后4周。每次都采集空腹静脉血样本,填写问卷,并在基线时和干预4周后,从每个受试者身上收集两份粪便样本。用于获知粪便微生物组成、粪便短链脂肪酸水平、粪便氨含量、血浆和粪便维生素B2浓度、粪便氧化还原和pH值、生活质量和胃肠道症状问卷等信息。

对肠道菌群组成分析,比较了结肠注射维生素干预前后的多样性指数。

结果表明,与基线组(p=0.042)和安慰剂组(p=0.012)相比,维生素C在第四周显著提高了肠道微生物群落的均匀性。此外,与基线相比,维生素B2显著增加了观察到的物种数量(p=0.023)。

Bray-Curtis距离的置换多变量方差分析(PERMANOVA)表明,肠道微生物beta多样性的总体变化在组间或组内与基线相比没有显著差异。

不同的维生素引起组内以及治疗组和安慰剂组在门、科、属和种水平上肠道微生物组成的变化。

门水平:维生素B2+C导致变形杆菌显著减少(p=.021),与基线相比菌落数量增加和拟杆菌数量减少。此外,服用维生素D后,与基线相比,拟杆菌有减少的趋势(p=.052),与安慰剂相比有显著差异(p=.038)。最后,与安慰剂相比,维生素D和维生素A显著增加了放线杆菌的数量(p=.033和p=.041)。

通过测量粪便中的SCFA浓度来评估肠道微生物群的代谢活性(下图)。

我们发现,与基线相比,维生素C显著增加了总SCFA(p=.025)、丙酸(p=.007)和丁酸(p=.006)浓度。与安慰剂相比,这些效果也很明显(分别为p=.041,p=.010和p=.020)。与安慰剂相比,服用维生素C对粪便pH值的降低更明显,但是,两组之间没有显著差异。

在服用维生素C后,粪便氧化还原电位降低,而服用安慰剂后,粪便氧化还原电位升高;然而,两组间也没有显著差异。最后为了确认维生素是否被输送到结肠,测量了干预前后粪便和血浆中维生素B2的浓度,并与安慰剂进行了比较。与基线(p=0.06)和安慰剂(p=0.05)相比,粪便中的维生素B2增加了。但是,这对血浆维生素B2浓度没有显著影响。

体外研究:

对3名粪便样本供体(男性,26岁;女性,35岁;女性,29岁)进行了短期结肠发酵实验,选出一名SCFA产量平衡的供体进入最终发酵实验。在发酵前(0h)和发酵后(48h)分别从每个发酵瓶采集出水样品,用0.22µm滤器过滤灭菌。样品用来分析粪便微生物组成、微生物体外代谢活性、Caco-2和HT29-MTX-E12细胞培养及屏障功能、HT29细胞培养和免疫功能。

加权UniFrac距离的主坐标分析(PCoA)显示发酵前(0h)和发酵后(24h)样品之间的分离,表明发酵随时间的影响(图a)。大多数维生素处理24 h的微生物群与24 h对照样品聚集在一起,表明维生素和对照样品之间的beta多样性没有变化。

然而,经维生素E(1x和5x)、维生素C(0.2x和5x)、维生素D(1x)和维生素B2+C(5x)处理24h的样品与对照样品明显分离,表明维生素处理对发酵过程中微生物群落的组成有一定的影响。此外,添加不同浓度的维生素C、E、B2+C、B2、A和叶酸,与24小时的对照相比,观察到的物种数量增加,表明α多样性有影响

同时,经维生素处理后,所有分类水平都有了些许变化,在门水平上变化最明显的是放线菌门(Actinobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)Verrucomicrobia的增加以及拟杆菌门(Bacteroidetes)的减少,特别是维生素E、B2、B2 + C和C的添加。

在属水平上,除维生素B2以外,所有维生素都使Roseburia增加,而维生素C、B2、B2 + C、D和E增加了AkkermansiaBifidobacteriumFaecalibacterium的相对丰度。

与对照相比,大多数维生素对SCFA的产生有明显的影响。维生素A处理的总SCFA浓度最高(0.2倍),而所有浓度的叶酸都持续增加总SCFA浓度。乳酸浓度、产气量和pH值为体外发酵系统的代谢活性提供了额外的衡量标准。在添加维生素C(1x和5x)和维生素E(5x)后,pH、产气量和乳酸积累量显著降低。

当HT29细胞与经维生素处理的微生物群的发酵样品孵育时,观察到IL8-CXCL8的分泌发生了变化。在所有浓度的维生素E中,IL8-CXCL8(956.67 pg/mL、1010.00 pg/mL、1544.00 pg/mL)与对照组(590.00 pg/mL)相比有轻微但一致的上调(p<0.05)。使用细胞肠道模型研究维生素C和维生素E对肠道屏障完整性的影响,发现在发酵之前,大多数维生素以剂量依赖的方式增加TEER。

此外,在发酵后用对照(水)上清液处理的细胞中,TEER显著增加,这一效果在所有实验中都是一致的(文章中只显示维生素C和E;其他维生素未显示)。橙色,发酵前;蓝色,发酵后。

这只是一项初步研究,文章中的研究人员也提到了有些许不足需要进一步验证的地方。但是这些图表数据也实打实的给出了一些结果。

经结肠传递的维生素对人体肠道菌群和相关代谢活动起了调节作用,根据在人体和体外观察到的效果,维生素C、B2和D似乎是被测试的维生素中影响最显著的。

在人类中,维生素C的效果最为明显,与安慰剂相比,维生素C显著增加了微生物α多样性和粪便SCFA

在肠道菌群领域研究的科研人员从未停止脚步,如果肠道菌群是通往健康的其中一把钥匙,那么在大家的打磨之下,终将可以打开更加精准的个体化医疗技术大门。

参考文献:

Jie Zhuye,Yu Xinlei,Liu Yinghua et al.The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight LossTrajectories.[J] .Gastroenterology, 2021.

Pham Van T,Fehlbaum Sophie,SeifertNicole et al. Effects of colon-targeted vitamins on the composition and metabolicactivity of the human gut microbiome- a pilot study.[J] .Gut Microbes, 2021,13: 1-20.

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正确认识幽门螺杆菌

谷禾健康

幽门螺杆菌(helicobacterpylori,H.pylori)是一种独特的,能持续定植于人类胃粘膜并能引起胃感染的细菌。

幽门螺杆菌是革兰氏阴性,螺旋形,微需氧细菌,定居于人类胃粘膜中。世界上有超过一半的人感染了幽门螺杆菌,但很多没有临床症状。幽门螺杆菌及其患病率在某些人群中高达80%。

据推测,幽门螺杆菌可能是人类土著微生物组的一部分,它与人类宿主之间有着很复杂的关系。

本文主要讨论幽门螺杆菌是如何与人类共同进化的,可能的机制可以解释基于人群的研究中幽门螺杆菌感染与几种疾病的发展之间的正相关性和负相关性,以及炎症和/或微生物组的变化是如何联系的各自的结果。

01 幽门螺杆菌的症状和并发症

大多数幽门螺杆菌感染者并没有明显症状,但当症状出现时,一般是以下几种:

恶心,胃痛或胃灼热,空腹时腹部疼痛加剧。

怎样的情况有可能感染此菌?

幽门螺杆菌可能通过接触感染者的唾液、呕吐物或粪便传播,食用受污染的食物或水也会感染。

大多数感染幽门螺杆菌的人都是在儿童时期感染的。

有些因素可能会增加感染幽门螺杆菌的风险:  

比如在拥挤的空间生活,没有干净的水,和患有幽门螺杆菌的人一起生活等。

什么情况下需要看医生?

当感觉有不寻常的胃痛或不适时,尤其是持续或反复发作的胃痛;

吞咽困难;

血腥,黑色或柏油样的粪便;

呕吐物带血或看起来像咖啡渣;

以上情况,最好去看医生。

( 如自行随意服用抗生素,效果不好的同时很可能带来抗生素耐药 )

如何诊断幽门螺杆菌?

目前最常见也实惠的方法是呼气检测,从分析到出结果只需数分钟,简单准确。

胃镜检查:做胃镜检查也包括幽门螺杆菌检测,因为可以取到胃里活性组织做病理切片检查。

抗体检查:通过抽血检查,以确定是否感染过幽门螺杆菌以及目前处于感染状态。

幽门螺杆菌会导致并发症?

包括溃疡,胃炎和胃癌。

溃疡约有10%的幽门螺杆菌患者会发展为胃溃疡(疼痛)。当幽门螺杆菌破坏保护胃和小肠内壁的粘膜时,就会发生这种情况,胃酸会渗透到衬里并造成伤害。

幽门螺杆菌可导致90%以上的肠道溃疡和80%的胃溃疡。

溃疡本身也会导致严重的并发症:

 内部出血胃酸或溃疡渗入血管可能导致出血。

阻塞溃疡会阻止食物离开您的胃。

穿孔溃疡可能会深入并穿透胃或肠壁。

腹膜炎 当溃疡引起感染或发炎时,可能发生腹膜炎症(腹膜)。

胃炎胃炎是胃黏膜炎症。幽门螺杆菌是处于患有这种病症的风险增加。

如果不治疗胃炎,可能会导致严重失血,并可能增加患胃癌的风险。胃癌是世界上与癌症相关的死亡的第二大最常见原因。

此外,幽门螺杆菌感染还与其他疾病有关,例如缺血性心脏病,2型糖尿病,贫血,肥胖受试者的不良代谢特征和胰岛素抵抗等。

02 幽门螺杆菌和微生物群

幽门螺杆菌(Hp)感染会在胃微环境中产生剧烈变化,进而影响胃微生物群组成,并可能与肠道微生物群变化有关。可能会触发肠道共生稳态的重大改变,从而出现新的胃肠道平衡。

同时,用于根除幽门螺杆菌的治疗策略可以调节这种生理共生,但也可能相反,受到其特性的影响。感染,饮食,抗生素和/或生活方式会干扰这种共生关系。

幽门螺杆菌感染对胃微生物群的干扰

下一代测序对胃液和活检标本中的人体胃微生物群进行了研究,结果表明胃中存在多种细菌类群,主要由五个门组成,包括放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭菌门和变形菌门。幽门螺杆菌感染极大地改变了胃微生物群的特征。

一项初步研究报道,幽门螺杆菌定植改变了胃微生物群,降低了微生物多样性,根除幽门螺杆菌可以恢复微生物多样性。

幽门螺杆菌可以利用几种机制来调节胃微环境。通过干扰质子泵的表达,幽门螺杆菌可以调节胃腔的酸度,从而使微环境与通常不能在胃中生长的微生物相容。

评估幽门螺杆菌感染对胃微生物群影响的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

此外,由于幽门螺杆菌的存在而改变的免疫反应可能会影响其他微生物群。幽门螺杆菌还可能通过动员抗菌肽或通过营养竞争来改变其他微生物群的生长。一般来说,研究人员表明,幽门螺杆菌的定植与α多样性的显著降低有关。微生物多样性和幽门螺杆菌丰度之间存在反比关系。

幽门螺杆菌感染对肠道微生物群的影响

与幽门螺杆菌阴性对照组相比,胃内有大量幽门螺杆菌的个体具有不同的肠道菌群,这表明胃肠段之间存在相互作用。

大多数研究表明,幽门螺杆菌感染与肠道微生物多样性之间的呈正相关。由于较高的微生物多样性通常与总体较好的健康状况有关,因此,探讨幽门螺杆菌感染后肠道微生物多样性的增加是否对宿主有一些有益的影响将是一个有趣的问题。

幽门螺杆菌感染对肠道微生物群影响的研究分析

Tao et al., Helicobacter, 2020

幽门螺杆菌感染组和阴性对照组的微生物群落结构存在显著差异。

在门水平上的成分分析发现,受感染个体中变形菌的丰度显著增加,这可能是由于幽门螺杆菌从胃转移到肠腔所致。值得注意的是,拟杆菌与厚壁菌(B:F)的比率幽门螺杆菌阳性组中更高。改变的B:F比值与临床相关,因为发现厚壁菌和拟杆菌与宿主的脂质代谢和能量平衡有关。

受感染与没感染组相比,双歧杆菌、乳酸杆菌和嗜粘液阿克曼菌的丰度没有显著差异。其他研究人员发现,幽门螺杆菌感染者体内乳酸杆菌的丰度更高

一项研究发现,在幽门螺杆菌感染的患者中,萎缩性胃炎患者的肠道微生物群中链球菌更为丰富

另一项研究发现,幽门螺杆菌感染的个体表现出短链脂肪酸(SCFA)产生者(如丁酸盐)水平的下降,SCFA对宿主产生有益的代谢作用。

此外,鉴于SCFAs受体在免疫细胞中的普遍表达,这些代谢物被认为在调节肠道内稳态中发挥重要作用。因此,幽门螺杆菌感染时抑制SCFAs的输出可能对人类健康有害

有功能分析指出,在幽门螺杆菌阴性人群中,疾病相关途径更活跃。相比之下,许多代谢途径在感染的患者中的比例过高。因此,微生物群中的功能变化可能是特定于部位的,因为在肠道中观察到的变化与在胃中观察到的变化呈现不同的趋势。

根除疗法对胃微生物群的影响

Tao et al., Helicobacter, 2020

充分的证据表明,成功清除幽门螺杆菌后,胃微生物多样性显著增加,但显示治疗失败后没有改善。研究人员认为恢复可能需要一定的时间,因为他们认为多样性从第0周到第6周和第26周逐渐增加。

此外,研究表明,成功根除幽门螺杆菌后,α多样性可以完全恢复到未感染对照组的水平。相反,尽管在清除幽门螺杆菌后,群落结构也可以部分恢复,但对于是否仍存在显著差异存在争议在根除后组和阴性对照组之间。

一些研究人员发现,接受抗幽门螺杆菌治疗的患者在治疗2个月后,胃微生物群落的组成恢复到未感染儿童的水平,然而,其他研究确定,成功治疗6个月后的成人样本仍显示出不同的菌群结构,阴性对照组则不同。

纳入分析的不同年龄组可能解释了相反的结论,因为另一项招募儿童的研究也发现根除组的菌群结构在治疗4周后与幽门螺杆菌阴性组的菌群结构接近。

根除治疗后评估胃微生物群变化的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

成分分析揭示了幽门螺杆菌的相对丰度治疗后幽门螺杆菌显著下降,而其他主要菌门,包括放线杆菌、拟杆菌、厚壁菌和梭杆菌,则增加

在属水平上,治疗后乳酸杆菌和双歧杆菌(两种公认的益生菌)的数量显著增加

两项研究的功能分析表明,成功治疗后,蛋白质和碳水化合物代谢途径上调。因此幽门螺杆菌感染期间,胃微生物群营养代谢功能受损,根除治疗可部分恢复。然而,预测的功能改变还需要进一步的验证。

根除治疗后肠道微生物群的变化

通过降低酸度,质子泵抑制剂(PPIs)已被证明对肠道微生物群产生显著影响。因此,抗幽门螺杆菌治疗对肠道微生物群的影响是PPIs、抗生素、铋联合应用的共同结果。总的趋势是,α多样性在根除后立即下降,随后又恢复

Tao et al., Helicobacter, 2020

具体来说,恢复需要多长时间仍有待阐明。大多数研究收集了随访2个月内的信息显示α多样性降低,而此后报告与基线无显著差异。

然而,一项研究报告,从第0周到第6周和第26周,Sobs指数Chao指数都在下降没有达到统计学意义。值得注意的是,另一项研究发现,不同的治疗方案对肠道微生物群的影响可能不同。

在临床试验中,三种不同的治疗方案,包括三联疗法、联合疗法和铋四联疗法。结果表明,所有组的α多样性在第2周时都有所下降,但只有接受三联疗法的患者在第8周时才具有基本α多样性,而其他两组的α多样性在治疗后1年也无法恢复

希望将来的研究验证根除疗法是否会导致肠道菌群的持续紊乱,以及不同的治疗方案如何影响可逆性。

分析根除疗法对肠道微生物群影响的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

 益生菌的补充可以缓解抗生素引起的多样性和结构紊乱 

益生菌,已被证明可稳定微生物群并改善胃肠道症状。在门水平上,治疗6个月后观察到厚壁菌群增加和拟杆菌减少,表明在幽门螺杆菌感染的个体中观察到的高B:F比率逆转。在另一项研究中报告了9个类似的结果。

临床证据支持肥胖与B:F比率降低相关。因此,这些研究中检测到的B:F比率降低可能为根除治疗后体重增加提供了一种可能的解释。然而,一些研究人员说明,在根除18个月后,降低的B:F比率可以逆转。有趣的是,益生菌补充被证明与根除治疗后较高的B:F比率相关。值得注意的是,报告的结果不一致。

一项研究表明,治疗后B:F比率立即增加,并在第13周保持高于基线水平。宏基因组研究的分类图谱显示,治疗后双歧杆菌的相对丰度下降。然而,另一项研究表明,双歧杆菌在成功根除6个月后增加。

在幽门螺杆菌阳性萎缩性胃炎的肠道微生物群中富集的链球菌在根除治疗后显著减少

尽管不同研究中肠道微生物群的长期变化不同,但根除引起肠道内稳态的短期紊乱似乎是一致的。

根除疗法对肠道菌群抗生素耐药性的影响

随着根除疗法的广泛应用,抗生素耐药性的出现已成为临床实践中的一个重要问题。

根除幽门螺杆菌感染后,抗生素耐药性的上升以及根除治疗后的长期安全性是重要的问题

通过药敏试验指导的个性化治疗可以在一线治疗中提供可靠的优异根除率,但贵且无法广泛获得。根据局部地区的抗生素耐药性,针对特定人群的经验疗法可能是一种替代策略。

03 幽门螺杆菌相关疾病的宿主和环境决定因素

已证明会改变幽门螺杆菌相关疾病风险的宿主因素包括宿主的年龄、在幽门螺杆菌的获得和幽门螺杆菌感染之间的持续时间,但更重要的是宿主免疫介质(多态性)和酸分泌状态

除宿主因素外,吸烟和饮食等环境因素还会影响幽门螺杆菌定植的生态位,因此可能会影响疾病风险。

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

年 龄 

年幼时期感染幽门螺杆菌会增加患胃溃疡和胃癌的风险。 胃溃疡和胃癌的发展需要幽门螺杆菌的长期感染,因此,推测这些疾病是在慢性感染幽门螺杆菌的患者中更为常见。

此外,这种关联被认为是由不同年龄组的宿主免疫反应的差异所决定的。

炎症介质

感染幽门螺杆菌后,宿主胃上皮细胞释放细胞因子IL-8。这种细胞因子参与了巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和T细胞募集到炎症部位。这些细胞通过分泌其他炎症介质,如干扰素(IFN-g)、肿瘤坏死因子(TNF-a)和白细胞介素(IL-1b),进一步增强免疫反应。

幽门螺杆菌相关发病机制的示意图

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

A)在人类胃中,幽门螺杆菌主要定植于缺乏胃酸分泌壁细胞的胃窦中;

B)在胃小凹中,幽门螺杆菌尤其在上皮细胞紧密连接处附近增殖;

C)幽门螺杆菌对定植、持续和疾病发展具有重要作用的因子。

针对幽门螺杆菌的免疫反应进一步表现为活化的人类中性粒细胞中的氧化爆发。这种爆发会导致活性氧(ROS)的释放,活性氧是一种低分子量的代谢物,可破坏包括核酸在内的重要生物分。ROS可能损伤控制细胞生长的基因;并刺激癌症的发展。因此,免疫介质的存在会导致胃上皮的完整性受损。这种损伤是引起大多数与幽门螺杆菌感染相关的病理学,而不是直接的幽门螺杆菌活动。

幽门螺杆菌感染期间存在的免疫细胞主要是促炎细胞,而不是抗炎细胞。促炎介质由辅助性T细胞1(Th1)分泌。原始T细胞受多种因素驱动分化为Th1细胞,如TNF-a和IL-12。

在幽门螺杆菌刺激下,单核细胞大量产生细胞因子IL-12。因此,通过刺激IL-12的释放,幽门螺杆菌增强了促炎反应。这导致更多的损伤胃上皮,这容易发展胃萎缩。

一些编码免疫调节因子的宿主基因含有多态区域。这些基因的多态性将改变它们的转录,从而影响炎症过程。因此,幽门螺杆菌相关疾病的风险可能会改变。到目前为止,IL-1b、IL-1受体拮抗剂、IL-10和TNF-a基因的多态性已被证明与远端胃癌显著相关

人类白细胞抗原(HLA)通过将病原体衍生的肽片段呈递给适当的T细胞,有助于消除病原体。HLA基因具有高度多态性,某些HLA等位基因与胃腺癌的发生有关幽门螺杆菌感染也与胃腺癌的发生有关,但其存在与这些HLA等位基因的存在无关。因此,HLA等位基因在幽门螺杆菌介导的腺癌中的重要性仍然存在争议。

因此,遗传上预定的显性促炎性Th1反应与幽门螺旋杆菌疾病相关

另一方面,Th1反应的强度可能受到抗炎Th2细胞因子IL10的产生的限制,从而延长感染时间。Th2型反应是由寄生虫引起的。因此,感染幽门螺杆菌的人的炎症反应和病理改变逐渐减弱。这可能导致这些个体慢性胃炎进展为胃癌的时间延迟。另外,不同的促炎反应可能直接导致幽门螺杆菌相关病理学的不同途径。

胃 酸 分 泌

前面提到Th1反应导致胃壁细胞抑制其酸分泌。酸性较低的环境可能促进幽门螺杆菌的传播和持续。此外,当胃酸水平较低时,幽门螺杆菌以外的微生物可能在人体胃中生长,从而增强局部炎症反应促炎细胞因子胃酸分泌减少的联合作用增加了患消化性溃疡病和胃癌的风险

另一方面,当酸的分泌减少时,十二指肠溃疡就不太可能发生。当酸的分泌增强时,十二指肠溃疡发生的风险增加。然而,同样在低酸性条件下,幽门螺杆菌感染后十二指肠溃疡的风险可能会增加

胃壁细胞控制其产酸的能力在幽门螺杆菌相关疾病的发展中是重要的。幽门螺杆菌感染主要发生在人类胃中酸性较弱的部位,如胃窦。因此,胃酸分泌量高的宿主胃窦内幽门螺杆菌密度高,且主要发展为胃窦性胃炎。随后,胃体中完整的壁细胞被刺激分泌酸,从而诱导十二指肠的胃化生。幽门螺杆菌定植于这种胃化生,这可能导致十二指肠溃疡。

另一方面,胃酸分泌量低的宿主不仅胃窦易受幽门螺杆菌感染,而且胃体也易受幽门螺杆菌感染。感染的幽门螺杆菌可进一步抑制胃壁细胞的酸分泌。这可刺激胃上皮细胞持续增殖,导致胃腺进行性丧失,最终导致胃萎缩和癌症。

环境决定因素

吸烟

一些环境因素与幽门螺杆菌相关的发病机制有关。吸烟是胃癌发展的主要因素。烟草烟雾含有致癌的亚硝胺,引发癌症的发展。

高盐饮食

一些饮食因素与幽门螺杆菌疾病有关。高盐饮食与幽门菌定植率、胃炎和胃癌风险增加。高盐浓度导致壁细胞萎缩,粘膜屏障破坏。然而,只有长期高盐摄入才会增加幽门螺杆菌相关疾病的风险。

高米饭摄入量

高米饭摄入量与胃癌之间存在正相关关系。米饭含有碳水化合物,可能会刺激胃粘膜。

水果和蔬菜摄入量低

水果和蔬菜摄入量低可能会增加胃癌的风险。水果和蔬菜含有抗氧化剂维生素C和β-胡萝卜素,通过中和活性氧来防止致癌。

因此,尽管有几个环境因素被认为与幽门螺杆菌相关疾病的发生有关,但它们的作用往往是有争议的。据推测,不同环境因素以及宿主和细菌因素之间的复杂相互作用妨碍了对研究结果的解释。

04 幽门螺杆菌感染结果的细菌决定因素 

幽门螺杆菌因素在疾病发展中的总体影响是复杂的。到目前为止,已经描述了几种与幽门螺杆菌相关疾病的发生有关的幽门螺杆菌特异性蛋白。这些蛋白质被认为是导致幽门螺杆菌持续存在的原因。作为副作用,这些幽门螺杆菌蛋白诱导和改变炎症过程,损伤胃上皮,从而决定幽门螺杆菌感染后的结局。

 CagA 

与感染cagA阴性幽门螺杆菌分离株的患者相比,携带细胞毒素相关基因A(cagA)的幽门螺杆菌分离株的定植与严重胃炎、消化性溃疡病和远端胃腺癌的风险增加有关。

幽门螺杆菌cagA基因的存在或不存在经常被用作幽门螺杆菌中致病岛(PAI)存在或不存在的标记。  cag PAI由大约30个基因组成,并且在所有幽门螺杆菌分离株中占50%–70%。 位于cag PAI侧翼的两个31 bp重复序列之间的重组可能导致整个cag区域的缺失或获得。  

cag PAI上的18个基因对于产生IV型分泌系统至关重要。  IV型分泌系统将细菌细胞中的蛋白(与毒力相关)转运到宿主细胞的胞质溶胶中。 这通常导致上皮细胞反应的级联反应的启动,例如细胞骨架的变化和细胞因子IL-8的分泌。

在幽门螺杆菌中,IV型分泌系统的成分将CagA蛋白转运到胃上皮细胞中。 随后,CagA蛋白被磷酸化。 然后,这种磷酸化的CagA与宿主磷酸酶SHP-2相互作用,引起细胞骨架的重排。 这导致宿主细胞形态发生变化,也称为“蜂鸟”表型。该表型的特征在于细胞扩散,上皮细胞的延长生长以及片状脂蛋白和丝状伪足的存在。

作为抵消事件,磷酸化的CagA与宿主Src激酶相互作用,从而减弱宿主SHP-2磷酸酶的信号传导。 这个过程减少了细胞骨架的重排,并阻止了CagA的进一步磷酸化

最近,已经证明幽门螺杆菌菌株在体内诱导较高水平的CagA磷酸化。上皮细胞诱导更多的细胞骨架变化,并且更可能与胃癌有关。CagA磷酸化水平的差异是由cagA基因的30个区域内酪氨酸磷酸化基序(TPM)数量的差异引起的。

幽门螺杆菌人群,需要最低限度的免疫识别。因此,在萎缩的生态位中,这些TPM数量减少的亚克隆诱导了较弱的宿主免疫反应

另一方面,较高水平的CagA磷酸化可引起强烈的炎症反应。 这种炎症会导致萎缩,并可能在限制高酸输出的生态位酸应激中发挥作用。

通过观察发现,缺乏cagA基因的幽门螺杆菌菌株是从消化性溃疡或胃癌患者中分离出来的,尽管其频率比cagA阳性幽门螺杆菌菌株的频率更低。

cagA和幽门螺杆菌相关疾病之间的关联在不同的地理区域中有所不同。 这种变异可能与CagA表达的差异有关。 

然而,CagA并不是唯一的。幽门螺杆菌蛋白负责屏障功能障碍,而这一过程并没有随着CagA的清除而丢失。下一节讨论的VacA蛋白也很重要。

 VacA 

最初显示真核细胞在带有幽门螺杆菌的体外测试系统中经历空泡化和连续变性。 后来证明这种现象是由幽门螺杆菌毒素诱导的,现在被称为空泡细胞毒素A(VacA)。

VacA或CagA不能单独用作临床结果的决定因素。

 VacA如何发挥作用,导致细胞死亡?

幽门螺杆菌VacA是一种高度免疫原性的95-kDa蛋白。VacA结合上皮细胞的顶端部分,形成阴离子选择性孔。

通过这些孔,碳酸氢盐,氯化物和尿素从细胞质中释放出来,然后,VacA被内吞进入晚期的内体区室,并改变这些区室的通透性。

在弱碱(例如氨)的存在下,这会导致水涌入,从而导致囊泡肿胀和液泡形成。 细胞内内吞途径的损伤最终导致细胞死亡

这导致了上皮细胞抗性的降低,因此低分子量分子如Fe3+和Ni2+可以很容易地穿过上皮细胞层。Fe3+和Ni2+分子分别是幽门螺杆菌生长和脲酶活性的关键因子。 

因此,推测通过降解上皮细胞屏障,幽门螺杆菌可以更容易地获得这些关键因子。

幽门螺杆菌VacA也与壁细胞的降解有关,这导致酸分泌减少,使宿主容易患上胃癌。 持续感染过程中VacA表达水平的差异导致毒性改变。 因此,溃疡的消长可以通过随时间变化的VacA表达变化来解释

在体外在胃上皮细胞附近诱导vacA基因的转录。 这一发现证实了VacA与宿主细胞相互作用的重要性。 此外,VacA可以逃避适应性免疫反应,从而增强幽门螺杆菌在胃粘液层中的持久性

 幽门螺杆菌外膜蛋白(HOPs)

在革兰氏阴性细菌中,外膜介导与其周围环境的相互作用。 在感染期间,假定存在于幽门螺杆菌外膜上的蛋白质被改变,使得宿主免疫系统的识别作用降至最低。

幽门螺杆菌分离物含有约30种不同的外膜蛋白(HOP)。 其中几种是粘附素。 在革兰氏阴性细菌中,粘附素最常形成聚合菌毛结构。 但是,在幽门螺杆菌中,这些粘附素已经适应了胃环境,其中酸性条件可能会使这种聚合物菌毛结构解聚。 

岩藻糖基化的糖蛋白和唾液酸化的糖脂都已被证明是胃上皮中幽门螺杆菌的结合位点

与宿主细胞的粘附可保护幽门螺杆菌免受蠕动和粘膜脱落

此外,推测粘附力可以使幽门螺杆菌更好地获取从胃上皮释放的营养物质,并更有效地将细菌毒素传递至宿主细胞

另一方面,在剧烈炎症的部位,粘附特性的丧失可能使幽门螺杆菌逃脱宿主免疫细胞的杀伤。目前为止,一些HOP与疾病的发展有关。

幽门螺杆菌BabA (HopS)介导幽门螺杆菌粘附于人Leb血型抗原,这些抗原存在于胃上皮细胞上。BabA黏附促进幽门螺杆菌定植,增加上皮细胞分泌IL-8,导致粘膜炎症增强

BabA调节的两种机制都有助于促进慢性感染的动态反应。

在慢性炎症期间,选择增加或减少粘附的周期可在所有血型的人群中获得所有类型的Leb结合。

宿主粘膜糖基化模式导致BabA进化,使幽门螺杆菌菌株适应其个体宿主,这有助于避免宿主反应,并在全世界范围内造成幽门螺杆菌感染的异常长期性

幽门螺杆菌可塑性区域毒力因子

两个单独菌株基因组序列的比较表明,一个菌株中存在的幽门螺杆菌基因中约有6%-7%不存在于另一个菌株中,反之亦然。

大约一半的菌株特异性基因存在于高变区;可塑性区。 位于这种可塑性区域的基因通常与毒力增加相关

在幽门螺杆菌中,可塑性区确实编码了与IV型分泌有关的Vir型ATP酶。 在幽门螺杆菌中,该分泌系统在例如分泌CagA细胞毒素中很重要。目前为止,一些位于可塑性区的幽门螺杆菌基因与幽门螺杆菌相关的疾病有关。

幽门螺杆菌Jhp0947和Jhp0949与十二指肠溃疡疾病相关。这两个基因均位于幽门螺杆菌菌株J99可塑性区,在幽门螺杆菌介导的IL-12释放中很重要。

在体外测试系统中从单核细胞中提取。 细胞因子IL-12对于使免疫反应偏向促炎性Th1应答是必不可少的,并且与十二指肠溃疡的形成密切相关。

jhp0947jhp0949编码的蛋白质的功能未知。 然而,已经假设这些蛋白通过与单核细胞的相互作用诱导促炎细胞因子IL-12的产生。

IL-12水平升高会导致幼稚T细胞分化为活化的Th1细胞,从而导致炎症反应增强和组织损伤增加

幽门螺杆菌Jhp0950,编码一种未知功能的蛋白质,也是J99可塑性区的一部分。该基因的存在与cagA、cagE、vacA s1m1、babA2、hopQ T1、oipA有关。

在幽门螺杆菌J99基因组中,Jhp0950与Jhp0949相邻。与Jhp0949不同,Jhp0950与十二指肠溃疡风险增加无关。然而,它与疾病的关联支持了位于可塑性区域的幽门螺杆菌基因可能与毒性相关的观点。

其他幽门螺杆菌毒力因子

在美国和荷兰,幽门螺杆菌iceA1基因(iceA基因的两个等位基因变体之一)在幽门螺杆菌感染的消化性溃疡患者中比仅在幽门螺杆菌感染的胃炎患者中更为普遍。

与许多其他与毒力相关的基因相似,IceA表达与幽门螺杆菌相关疾病之间的联系是群体依赖性的。

在东南亚,未发现iceA1与幽门螺杆菌相关疾病之间的关联。 有趣的是,对iceA1呈阳性的南非幽门螺杆菌分离株在幽门螺杆菌感染的胃癌患者中比仅在幽门螺杆菌感染的胃炎患者中更普遍。

注:幽门螺杆菌iceA1最初是在与胃上皮细胞接触后转录上调后被鉴定的,iceA1基因编码的核酸内切酶与乳球菌中的限制性核酸内切酶NlaIIIR非常相似,伴随的高度保守的脱氧核糖核酸腺嘌呤甲基转移酶的活性,由幽门螺杆菌编码,似乎与控制幽门螺杆菌的基因表达有关。

幽门螺杆菌Jhp1462与MAL T淋巴瘤、十二指肠溃疡和胃腺癌的风险增加相关。由Jhp1462编码的蛋白质的功能是未知的,其在严重胃十二指肠疾病发展中的重要性仍有待阐明。

以上,我们看到幽门螺杆菌通过各种方式给人体带来种种不利影响,它似乎不应该在人体中长期生存,然而,幽门螺杆菌在人体内存在有着的悠久的历史,那么幽门螺杆菌是如何保护自己在人体中安稳生存下来?

05 幽门螺杆菌的生存之道

幽门螺杆菌在疾病发生之前会长期感染人胃粘膜。 因此,导致幽门螺杆菌定植和持续存在的因素与幽门螺杆菌相关的发病机理具有内在联系。 在胃腔进入后,幽门螺杆菌必须应付胃酸。

幽门螺杆菌通过其耐酸性在这种酸性条件下得以生存:然后穿过粘液层到达其接近胃上皮细胞的位置。趋化性,运动性和粘附性是胃上皮细胞定殖的重要过程。

为了在人胃粘膜中长期持久存在,幽门螺杆菌还不断需要宿主提供营养。 这是通过降解粘液层和下面的胃上皮细胞的完整性来实现的。 此外,通过抑制宿主免疫系统,抗原变异和抗原拟态避免了幽门螺杆菌的清除。

耐酸性

幽门螺杆菌生长的下限pH值是5.0-5.5,具体取决于测试的分离物。在胃粘膜层中,pH也是酸性的,大约在4-6.5之间变化。而且,当粘液层被破坏时,pH值可能会偶尔下降。

酸冲击(pH<3)后幽门螺杆菌的存活取决于幽门螺杆菌蛋白脲酶的活性,该酶将尿素转化为氨和碳酸氢盐。这导致幽门螺杆菌的周质或细胞质被中和。幽门螺杆菌尿素酶活性对于在酸性pH下体外存活以及在动物模型中胃粘膜定植至关重要,这证明了尿素酶在幽门螺杆菌感染中的重要性。

在中性pH下高度活跃的脲酶和酸调节的尿素通道的结合解释了为什么幽门螺旋菌在人类胃部的生存能力是独特的。有效抑制UreI蛋白,将提供一种从正常的,分泌酸的胃中根除幽门螺杆菌的方法。

除耐酸性外,脲酶还具有与胃定植有关的其他基本功能

尽管尿素酶对于酸休克的生存是必不可少的,但是幽门螺杆菌尿素酶在处理胃上皮细胞附近的慢性酸性环境时还是不够的。 用酸抑制剂治疗不能恢复尿素酶阴性突变体定殖在生侏儒仔猪胃中的能力。

脲酶参与幽门螺杆菌的氮代谢,脲酶活性产生的氨和碳酸氢盐被认为会影响宿主的许多细胞过程,包括细胞裂解。

除脲酶外,非脲酶基因也有助于耐酸,并且在酸性pH下的存活和生长与脲酶无关。 在这些非脲酶基因中,已显示三种调节蛋白(Fur,NikR和HP0166)对幽门螺杆菌的适应性有贡献。 这表明严格调节耐酸机理的重要性。

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

NikR通过Fur调节系统直接和间接调节脲酶的表达。CsrA调节Fur和HspR调节系统的表达。通过不同基因调节蛋白的相互作用,幽门螺杆菌能够感知和响应多种信号。

细胞的趋化作用与运动

胃上皮细胞层覆盖着一层厚厚的粘液。假定该层甚至对于小分子也相对不可渗透。幽门螺杆菌的能动性和趋化性是有效穿透这一粘液层的关键

在小鼠感染模型中,几乎任何运动和趋化性系统基因的诱变都消除了幽门螺杆菌感染胃粘膜的能力,强调了这些因素对定殖的重要性。

运动性

幽门螺杆菌的运动性是通过存在两到六个极性的带鞘鞭毛而实现的。鞭毛由三个结构元素组成:基体,钩子和细丝。迄今为止,超过50种蛋白质与鞭毛的结构或调控组织有关。

鞭毛丝由两个亚基FlaA和FlaB组成。幽门螺杆菌flaA和flaB突变体无法在感染仔猪的模型中定植,表明幽门螺杆菌鞭毛对定殖是必需的,幽门螺杆菌的毒力也因此而增加。

幽门螺杆菌motB基因编码鞭毛运动旋转蛋白。 幽门螺杆菌motB基因敲除突变体仍包含鞭毛,但不能运动。该突变体在小鼠中定植的能力降低,证实了运动性是完全传染性所必需的

鞭毛基因转录的调控不同于许多其他细菌。与许多其他带鞭毛的革兰氏阴性细菌相反,幽门螺杆菌没有转录调控因子来调控鞭毛基因的转录。 

据推测,幽门螺杆菌的运动不需要严格的调节,因为它在任何时候都是不可或缺的。然而,在幽门螺杆菌中仍然可以看到一些转录调控。例如,蛋白质FlhA和FlhF,基体的组成部分,需要在中后期鞭毛基因转录之前出现。

趋化性

除了运动性,趋化性对于幽门螺杆菌的定植也是必不可少的。趋化性允许幽门螺杆菌将其运动导向胃上皮细胞层。

由HP0099编码的幽门螺杆菌趋化性受体传感器识别碳酸氢盐和精氨酸作为引诱剂。幽门螺杆菌外膜上这种传感器蛋白与反应调节剂CheY偶联。

反应调节剂CheY调节鞭毛运动蛋白的表达,使幽门螺杆菌游向其生态位。

应答调节因子CheY的一个敲除突变体未能在非生物小猪体内定殖,强调了趋化性在最初定殖中的重要性

反应调节因子CheY及其组氨酸激酶的敲除突变体显示出对粘蛋白的趋化性反应减弱

免疫逃避

在长期的定殖过程中,宿主对多种幽门螺杆菌抗原产生强大的免疫反应。然而,这些抗原通常没有表面暴露。

另一方面,表面暴露的抗原通常高度多样化,使宿主清除幽门螺杆菌变得更加困难。幽门螺杆菌感染极少产生足够的免疫反应,能够清除细菌。 实际上,幽门螺杆菌能够有效规避先天性和适应性免疫反应

先天的免疫反应不能实质上识别幽门螺杆菌。大肠杆菌脂多糖(LPS)通过TLR4激活先天免疫应答。然而,幽门螺杆菌LPS远不是TLR4介导的基因表达的有效诱导剂。

在幽门螺杆菌中,TLR5介导的免疫应答激活效率也较低。 与肠沙门氏菌血清型鼠伤寒鞭毛蛋白相比,幽门螺杆菌鞭毛蛋白没有被释放,并且在通过TLR5激活IL-8分泌中也没有那么强。 

先天性免疫反应未能识别幽门螺杆菌可能导致适应性免疫反应失败以随后清除感染。

自适应免疫系统的逃避至少由两个重要机制介导:抗原模拟免疫抑制。抗原模拟导致宿主免疫系统无法正确识别幽门螺杆菌。例如,幽门螺杆菌LPS上的Le血型抗原也在人类上皮细胞上表达。结果,幽门螺杆菌LPS免疫原性差,从而支持幽门螺杆菌的持久性。在其LPS上缺少O抗原的幽门螺杆菌菌株在小鼠中定殖的能力显着降低。因此,幽门螺杆菌LPS的典型结构在定植中很重要

除了通过抗原模拟来逃避免疫外,免疫抑制也有助于幽门螺杆菌感染的慢性化

免疫应答可能偏向更抗炎的应答,或者下调(VacA)。幽门螺杆菌VacA可以阻断巨噬细胞中的吞噬体-溶酶体融合,导致巨噬细胞无法杀死幽门螺杆菌。 

此外,VacA表达阻断T细胞活化并因此增殖,活化T细胞凋亡,并抑制T细胞中的抗原呈递。

B淋巴细胞的抗原加工可能被阻止,可能是通过将内体的成熟限制在发生抗原加载的MHC II类区室中。因此,VacA限制了针对幽门螺杆菌的T细胞和B细胞应答

幽门螺杆菌的存在可以预防某些疾病?

通过以上各种方式,幽门螺杆菌得以在人体中生存下来,从某种程度上来说,幽门螺杆菌并不总是对人类宿主有害。

研究表明,幽门螺杆菌的存在可能抑制引起结核的细菌(结核分枝杆菌),预防哮喘,克罗恩病,食管反流,腹泻病以及食道癌。 幽门螺杆菌的发病率下降与儿童过敏性疾病和自身免疫性疾病,多发性硬化,腹腔疾病的发病率上升相关。

因此,从某种程度上来说,幽门螺杆菌有其存在的价值。这引起了关于是否需要根除幽门螺杆菌的讨论。

06 是否需要根除幽门螺杆菌?

需要明确的是,幽门螺杆菌感染后不会立即对人体产生致死性危害和严重后果,所导致的慢性胃炎、消化道溃疡和胃癌等疾病是长期存在并慢性与其他因素共同作用的结果。

第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告中有如下陈述:

根除幽门螺杆菌的获益在不同个体之间存在差异

根除幽门螺杆菌促进消化性溃疡愈合和降低溃疡并发症发生率,根除幽门螺杆菌可使约80%早期胃 MALT 淋巴瘤获得缓解。与无症状和并发症的 幽门螺杆菌感染者相比,上述患者根除幽门螺杆菌的获益显然更大。胃癌发生高风险个体有胃癌家族史、早期胃癌内镜下切除术后和胃黏膜萎缩和(或)肠化生等。根除幽门螺杆菌预防胃癌的获益高于低风险个体。

在做出可靠的功能性消化不良诊断前,必须排除幽门螺杆菌相关消化不良。

幽门螺杆菌胃炎伴消化不良症状的患者,根除幽门螺杆菌后可使部分患者的症状获得长期缓解,是优选选择。

幽门螺杆菌感染是消化性溃疡主要病因,不管溃疡是否活动和是否有并发症史,均应该检测和根除幽门螺杆菌。

总的来说,对于无抗衡因素 ( 高龄、伴存疾病、社区再感染率、卫生经济因素等 ) 的个体,根除幽门螺杆菌治疗利大于弊。

儿童:

不推荐对 14 岁以下儿童行常规检测幽门螺杆菌。推荐对消化性溃疡儿童进行幽门螺杆菌检测和治疗,因消化不良行内镜检查的儿童建议行幽门螺杆菌检测与治疗。

与成人相比,儿童根除治疗不利因素较多,包括抗菌素选择余地小,对药物不良反应耐受性低。此外,儿童幽门螺杆菌感染有一定自发清除率,根除后再感染率也可能高于成人。

老年人:

老年人根除幽门螺杆菌治疗药物不良反应风险增加,因此对老年人根除幽门螺杆菌治疗应该进行获益-风险综合评估,个体化处理。

问卷调查显示,多数临床医生对老年人根除幽门螺杆菌治疗的态度趋向保守。一般而言,老年人(年龄>70 岁)对根除幽门螺杆菌治疗药物的耐受性和依从性降低,发生抗生素不良反应的风险增加;另一方面,非萎缩性胃炎或轻度萎缩性胃炎患者根除幽门螺杆菌预防胃癌的潜在获益下降。

合理看待幽门螺杆菌感染后果至关重要,对自然人群中幽门螺杆菌感染是否需要进行干预,需要综合权衡利弊。对于有根除治疗指征的患者,需要给予规范治疗,提高首次根除率,减少耐药性发生。

07 结  语 

在慢性感染过程中,多株菌株同时定植于一个宿主,并且幽门螺杆菌分离株的遗传变异使幽门螺杆菌相关的发病机理难以从单个因素中预测。 幽门螺杆菌与其宿主的共同进化使它得以终生定居。  

随着现代卫生环境改善及抗生素的大量使用,幽门螺杆菌的生长和传播越来越难,年轻一代中感染率较低,在未来几十年中幽门螺杆菌感染率将进一步下降。

更好地理解幽门螺杆菌和其他胃肠道微生物群之间的对话可能为预防或治疗其感染提供新的方向。如在肠道菌群健康检测报告中发现幽门螺杆菌感染,则应引起重视。当需要治疗时,应评估新的治疗策略和药物,或者应该制定替代策略来控制细菌的毒力,从而避免出现溃疡和胃癌而不消除其积极影响。

附录: 幽门螺杆菌的发现史

1980年代初,幽门螺杆菌首次被发现是引起胃部疾病的原因。该发现帮助研究人员将幽门螺杆菌感染与胃炎,溃疡和胃癌等联系起来。

1982年,两名澳大利亚研究人员巴里·马歇尔和罗宾·沃伦描述了幽门螺杆菌感染的作用。

然而,沃伦和马歇尔关于幽门螺杆菌功能的理论并未立即被医学界接受。当时,大多数科学家都不相信细菌可以在人的胃中生活。

马歇尔无法在实验室小鼠中进一步测试他的工作,也不允许在人身上进行实验。马歇尔这位勇敢的科研工作者想到了一个办法。

他决定亲自吃下幽门螺杆菌。他从病人的肠道中提取该菌,将其放入肉汤中,然后饮用。

几天后,马歇尔出现了肠道症状,例如恶心,呕吐,口臭和疲劳。他做了胃活检,且能够培养幽门螺杆菌,证明是细菌引起了他的症状。

医学界最终接受了幽门螺杆菌引起溃疡和其他肠道问题的观念,但是接受的道阻且长。

1994年,美国国立卫生研究院共识发展会议正式承认幽门螺杆菌与溃疡之间的紧密联系。该小组建议对溃疡患者进行抗生素治疗。

1996年,FDA批准了首个针对幽门螺杆菌引起的溃疡的抗生素疗法。

一年后,疾控中心(CDC)与其他政府机构和学术机构合作发起了一项全国运动,为医患相关人员提供有关幽门螺杆菌与溃疡之间的联系。

2005年,马歇尔和沃伦获得了诺贝尔生理学或医学奖。溃疡不再被视为无法治愈的慢病,而是一种可以通过短期的抗生素和酸分泌抑制剂治疗的疾病。

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春季开学,孩子易感染链球菌咽喉炎

谷禾健康

链球菌咽喉炎是一种细菌感染引起的呼吸道疾病,可导致喉咙痛,喉咙痒。全世界每年有超过6亿人感染链球菌性咽喉炎。

链球菌咽喉炎是由化脓性链球菌(A族乙型溶血性链球菌)引起的,通常在患者咳嗽或打喷嚏时通过飞沫传播

链球菌咽喉炎的症状和体征

链球菌性咽喉炎的症状包括如下:

喉咙痛,扁桃体肿胀、发红,喉咙后面有白斑,发热,恶心想吐,头疼,浑身疼痛,皮疹等。

这些症状中有许多与病毒感染的症状类似。有这些症状的同时流鼻涕或咳嗽,更有可能是病毒感染,如普通感冒。

与普通感冒有所区分,最常见的链球菌咽喉炎症状是:突然出现喉咙痛,吞咽困难或吞咽困难,发烧以及扁桃体上有红斑。

链球菌咽喉炎的症状也可能与COVID-19的症状类似,COVID-19是由一种冠状病毒引起的。

如果因感冒引起喉咙痛,通常会在一两天后好转或消失。对于链球菌,喉咙痛持续存在,而且往往更加严重

链球菌咽喉炎的病因和危险因素

2019年2月发表在《科学转化医学》杂志上的一项新研究发现,基因变异和免疫力低下可能是一部分儿童反复遭受链球菌感染的原因。

当然,任何人都有可能患链球菌咽喉炎。但在以下符合以下条件的人群更容易得:

年龄:在5到15岁之间

季节:冬天或初春

环境:一大群人在室内封闭环境

兄弟姐妹,或者是同一班级的孩子中有人感染上了,其他人就可能会被传染,出现类似症状。

成年人中虽然少见,但与儿童接触的家长或其他成年人也可能会被传染。

链球菌咽喉炎的诊断

如果怀疑自己或孩子可能患有链球菌性喉炎,建议去医院检查。医生诊断链球菌性咽喉炎的方法是进行快速抗原测试咽喉培养

两者都涉及在喉咙和扁桃体的背面擦拭无菌棉签以获取分泌物样本。

通常,医生会先进行快速抗原测试。通过在喉咙中查找,在几分钟内检测出链球菌。

如果测试结果呈阴性,但医生仍怀疑是链球菌,则下一步可能是咽喉培养。有些医生会根据当地规程同时进行两项检查。

从喉咙后部收集的样品在实验室中进行培养(繁殖)以发现细菌的存在。咽喉培养时间可能需要两天

链球菌咽喉炎持续时间

潜伏期:2-5天;

一般人经过治疗,会在10天内恢复正常。

链球菌咽喉炎的治疗

由于链球菌性咽喉炎是一种细菌感染,因此需要使用抗生素。不过需要注意的是,使用抗生素后,虽然症状会很快缓解,但仍需坚持服用一个疗程或遵医嘱。

另外,常规非处方药也有助于缓解症状。

补充疗法:

家庭疗法不能治愈链球菌性咽喉炎,但可以对抗不适。美国疾病控制与预防中心建议,简单的如喝蜂蜜,柠檬茶或用温盐水漱口,可以缓解症状,减轻肿胀。

也可以使用加湿器来增加空气中的水分,可以缓解干燥、喉咙痛,并缓解充血。

充足的睡眠。睡眠有助于身体抵抗感染,自主修复。

不吸烟,远离二手烟。香烟烟雾会刺激喉咙痛,并增加诸如扁桃体炎等感染的可能性。

避免油漆或灰尘刺激喉咙和肺部。

链球菌咽喉炎的并发症

链球菌咽喉炎也会引起并发症(虽然不是很常见)。

如果细菌传播到身体的其他部位,就会导致所谓的侵入性感染。

并发症包括:

扁桃体周围有脓肿

颈部肿大的淋巴结

鼻窦感染

耳部感染

链球菌感染后肾小球肾炎

未经治疗的链球菌性咽喉炎也会引起风湿热,这是一种罕见但严重的感染,会对心脏造成损害(风湿性心脏病)。

链球菌感染和风湿热之间的联系还不清楚,但似乎是可以欺骗免疫系统。人体免疫系统转而攻击自己的组织,特别是心脏、关节、皮肤和中枢神经系统的组织,进而导致持续几周到几个月的炎症或肿胀。

其他与链球菌咽喉炎相关的病包括:

猩红热(A组溶血性链球菌感染引起的急性呼吸道传染病)

当A组链球菌产生一种毒素,导致典型的红疹时,就会发生这种疾病。猩红热的最初症状是发烧和喉咙痛。症状还包括寒战、呕吐或腹痛。

猩红热通常是一种轻微的感染。接触到A组链球菌的人通常需要两到五天的时间才会生病。

发病后一两天,颈部和胸部通常会出现红色凹凸不平的“草莓状”皮疹,然后蔓延到全身。皮疹约7天后消退。

熊猫病(与链球菌感染有关的儿童自身免疫性神经精神障碍)

根据美国国家精神健康研究所研究显示,当免疫系统对链球菌感染的反应错误地攻击大脑时,就会出现熊猫病。导致类似强迫症的症状和身体抽搐,通常是戏剧性的“一夜之间,突然发生”。

孩子们也可能变得喜怒无常或易怒,焦虑发作,或表现出与父母或所爱的人分离的担忧。

链球菌咽喉炎的预防

链球菌性咽喉炎具有高度传染性。当感染者咳嗽或打喷嚏时,通过空气飞沫传播细菌。

另外,接触携带细菌的表面,比如门把手,然后细菌就可能转移到其他人的眼睛、鼻子或嘴巴,其他人可能会感染链球菌咽喉炎。因此病人在咳嗽或打喷嚏时尽量遮住口鼻

目前还没有疫苗可以预防,但可以通过一些措施减少感染。

· 建议经常洗手(可以随身携带一瓶洗手液),尤其在咳嗽或打喷嚏之后,烹饪食物或进食之前。

· 在病人用完杯子、盘子等餐具后及时清洗。

· 空调通风系统应注意清洗消毒。

· 病人在治疗期间(尤其是服用抗生素还没超过24小时的时候)尽量待在家里,不去公共场所包括学校,工作单位等地方,以免传染给其他人。

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主要参考资料:

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细菌大盘点(二) | 葡萄球菌、沙门氏菌、弯曲杆菌

谷禾健康

介绍三种菌: 葡萄球菌、沙门氏菌、
弯曲杆菌

01

葡萄球菌

Staph

葡萄球菌是一群革兰氏阳性球菌,因常堆聚成葡萄串状,故名。多数为非致病菌,少数可导致疾病。可以生活在人的皮肤、口腔或鼻子里。

葡萄球菌有30多种,但最常见的是金黄色葡萄球菌。

大多数时候,葡萄球菌不会造成问题。但如果它扩散到你的身体深处,你可能会患上严重的,甚至危及生命的感染。

葡萄球菌感染的类型

广义上讲,葡萄球菌感染有两种类型:皮肤感染侵入性感染。皮肤感染要常见得多,而且大多数情况下,没有那么严重,但如果不及时治疗,它们会发展成侵入性感染,甚至危及生命。

葡萄球菌引起的皮肤感染例子

毛囊炎在毛囊炎中,毛囊(发丝生长的皮肤小口袋)发炎并经常被感染。留着胡须男人常在脸上和脖子上得毛囊炎。

麦粒肿麦粒肿是一个小的凸块,其从睫毛的基部或眼睑下成长,胀疼和压痛明显,肿块中央通常可见脓液。

疖子  疖子是皮下形成的红色、肿胀、疼痛的肿块。开始于受感染的毛囊,增大并充满脓液细菌、白细胞和死皮。常发生在面部、颈部、腋窝、臀部或大腿内侧。

皮肤脓肿 皮肤脓肿是皮下被厚膜包围的脓包。当身体试图通过隔离来保护自己免受感染时,脓肿就形成了。用外科手术刀在脓肿壁上开一个洞,把脓液排掉是治疗脓肿的唯一方法。

蜂窝组织炎 蜂窝组织炎是一种皮肤深层的感染,包括真皮层和皮下组织,毛囊、皮脂腺、汗腺皆被破坏,后期有肉芽肿形成。蜂窝织炎可发生在身体的任何部位,但最常见的影响小腿。

脓疱 脓疱这种常见且高度传染性的葡萄球菌感染开始时是小水泡,通常在脸上、手上或脚上,最终发展成蜂蜜色的结壳。脓疱病通常影响儿童,但任何人都可能患上。

葡萄球菌烫伤样皮肤综合征(SSSS)

这种情况是由葡萄球菌感染产生的毒素引起的,导致身体大面积皮肤脱皮。皮肤可能会被烧伤或烫伤。多发于婴儿和幼儿。

侵入性葡萄球菌感染发生在细菌进入血液时。

葡萄球菌侵入性感染例子

脓毒症是一种由感染引起的全身炎症反应综合征。这是葡萄球菌最危险的后果之一,可以扩散到你的全身,影响内脏器官的功能。

化脓性关节炎这种感染目标是关节,通常是膝盖,臀部,肩膀,手指关节,或脚趾关节。

中毒性休克综合症 当葡萄球菌进入血液并产生毒素时,这种罕见但严重的情况就会发生。

心内膜炎 当细菌影响心脏尤其是心脏瓣膜时,心内膜炎就会发生。如果不迅速治疗,感染会损害或破坏心瓣膜。

骨髓炎 体内的骨头被感染时,这种不常见但严重的情况就会发生。

化脓性肌炎 是一种罕见的骨骼肌细菌感染,骨骼肌是人们用来运动的肌肉。

肺炎 是一种常见的感染,它会导致炎症和肺部气囊中的液体积累,使呼吸变得非常困难。

食物中毒与葡萄球菌有关的食物中毒是由于食用了被这种细菌产生的毒素污染的食物而引起的。这不是真正的细菌感染,不应该用抗生素治疗。

耐药感染:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种对常用抗生素产生耐药性的葡萄球菌感染。

大多数MRSA病例发生在去过医院或其他医疗机构的人身上。但是所谓的社区相关MRSA,即在医院或医疗机构之外传播的感染,也会发生。

抗生素的过度使用和误用是MRSA产生的原因。在个人层面上,只在必要的情况下(不是针对流感或感冒等病毒感染)和医生给你开的处方时服用抗生素,可以帮助预防和控制抗生素耐药性的传播。

此外,即使症状有所改善,也一定要完成所有的抗生素疗程,以防止抗药性超级细菌(如MRSA)的发展。

葡萄球菌感染的症状

葡萄球菌感染的症状取决于感染的类型

皮肤感染通常会导致发红、肿胀、发热和疼痛——但所有这些症状都可能从轻微到严重。例如,脓疱疮可能会痛也可能不痛,而疖子基本上是会痛。一些由葡萄球菌引起的皮肤感染,如蜂窝织炎或伤口感染,除了感染部位发红和疼痛外,还可能引起发烧。

侵入性葡萄球菌感染,如败血症(也称为败血症)、心内膜炎和肺炎,通常会导致严重的疾病,包括发烧、呼吸急促或短促、疲劳,有时还会意识不清。

当呼吸或心脏功能受到某种疾病的影响时,应该尽快就医。

葡萄球菌感染的原因和危险因素

通过伤口感染

健康的人也可能携带葡萄球菌,但他们并不知道,但当皮肤破损时,细菌就会进入伤口,导致感染。

通过医疗设备感染

葡萄球菌也可以通过导尿管、静脉导管或其他植入的医疗设备进入人体。这种细菌还可能存在于未适当清洁的纹身针或注射毒品的针上,尤其是共用或重复使用的针头。

通过皮肤接触感染

一些皮肤上的葡萄球菌感染具有传染性,可以通过皮肤接触传染给别人。

葡萄球菌也可以生存在物体或表面,如床单,毛巾或更衣室里的其他物品。感染葡萄球菌的另一种方式是接触被污染的物品。集体生活相对更容易感染。

某些疾病的患者更易感染,例如:糖尿病,艾滋病,癌症,肾功能衰竭等患者。

葡萄球菌感染的诊断

为了诊断葡萄球菌感染,医生可能会取一个皮肤或组织样本,或者喉咙或鼻拭子进行实验室测试,以确定感染的原因。

在某些情况下,如果怀疑有更深层次或内部感染,医生可能会要求做某些影像学检查。例如,超声心动图可以帮助医生确定感染是否影响心脏。

葡萄球菌感染的持续时间

葡萄球菌感染的治愈时间取决于年龄,整体健康状况,感染的类型,以及治疗方法。例如,一个疖子不经治疗可能需要10到20天才能痊愈,但某些药物可能会加速这一过程。

葡萄球菌感染的治疗

抗生素是大多数葡萄球菌感染的主要治疗方法。抗生素的选择部分取决于感染的严重程度感染的葡萄球菌类型。一些轻微的皮肤感染不需要药物治疗就会自行痊愈。

除了抗生素,有时还需要手术来引流伤口、脓肿。

侵入性葡萄球菌感染通常需要住院进行静脉抗生素治疗以对抗感染,并进行其他支持治疗以帮助痊愈。

葡萄球菌感染的预后

葡萄球菌感染的前景取决于感染的类型和它在体内传播程度。任何潜在的疾病都可能影响康复速度。

大多数浅表皮肤感染很容易治疗。但是如果发展成严重的感染并演变成败血症,预后会更差。一些研究,比如2016年发表在《美国医学杂志》上的一项研究表明,血液中葡萄球菌感染的死亡率在20%到40%之间。

预防葡萄球菌感染

葡萄球菌无处不在。你不可能完全避免与其接触,但可以降低感染的风险。

一些简单的措施可以帮助防止葡萄球菌的传播,包括:

保持清洁。保持手和身体清洁是预防葡萄球菌感染最重要的方法。经常洗手,每次至少20秒。

清洁伤口。彻底清洗伤口,以冲掉污垢和细菌。

覆盖伤口。任何皮肤伤口都用绷带包扎,一直到完全愈合。

避免共用私人物品。不要与可能感染葡萄球菌的人共用毛巾、床单、衣服等物品。

经常换卫生棉。如果你使用卫生棉,至少每4到8小时更换一次,长时间的卫生棉会造成细菌滋生的环境。

用热水洗衣服。如果你或家里有人感染了葡萄球菌,用热水清洗衣服、毛巾和被褥,用烘干机烘干衣服,确保衣服完全干燥后再取出。

注意饮食卫生。在准备食物或吃之前要洗手。确保食物温度。热的食物的温度应在60℃以上,冷的食物的温度应在4℃以下。

使用干净的剃须刀刮胡子。如果在平时刮胡子的地方感染了葡萄球菌,在感染清除之前不要刮胡子。如果一定要刮胡子,请使用干净的一次性剃须刀。不要和别人共用剃须刀。

运动后及时清洁。应该在运动锻炼后合适的时间及时洗澡。此外,定期清洗运动服,保持设备清洁。

Vector illustration of Salmonella Bacteria for medicine concept

02

沙门氏菌

Salmonella

沙门氏菌革兰氏阴性,无芽孢的杆菌,是一种常见的食源性致病菌。这种细菌的感染称为沙门氏菌病。

沙门氏菌感染非常普遍。食用受污染的食品,包括生禽,鸡蛋,牛肉以及某些污染的水果和蔬菜,或者通过处理宠物(尤其是某些鸟类和爬行动物)都有可能感染沙门氏菌。

大多数感染沙门氏菌的人无需治疗即可完全康复,但在某些情况下,疾病可能严重到需要住院治疗

沙门氏菌有很多类型,已经了多达2500种,但已知只有不到100种会引起人类感染。这些大多数引起胃肠道疾病,但是其他类型如伤寒沙门氏菌和副伤寒沙门氏菌,会引起致命的疾病。

沙门氏菌感染的症状

沙门氏菌会引起轻度至重度的胃肠道疾病,称为肠胃炎,也就是通常所说的胃流感。症状通常在接触细菌后六小时到六天之间出现(有些人可能需要几周才能出现症状)。常见症状包括:

腹泻、腹部绞痛、发热、头痛、恶心、呕吐、食欲不振等。

遇到以下症状,请立即就医:

恶心和呕吐;

持续性腹泻持续超过三天;

便血;发烧高于38度;

持续呕吐且无法控制液体;

尿量减少以及口干、喉咙干燥(这是脱水的迹象)

头晕;严重腹痛

沙门氏菌感染的原因和危险因素

沙门氏菌生活在人类和其他动物的肠道中,可以通过粪便排出体外。当人们接触或吃了被粪便污染的东西时,就可能会被感染。人感染沙门氏菌的常见方式包括:

1.吃被动物粪便污染的食物或饮用水,例如:

未煮熟的牛肉,家禽或鱼(煮熟会破坏沙门氏菌)

生鸡蛋或包含未煮鸡蛋的产品

生乳制品或未经巴氏消毒的乳制品,例如牛奶

生蔬菜或水果

2.吃由没有正确洗手的食品工人处理的食品

3.抚摸或处理动物的排泄物,尤其是已知携带沙门氏菌的动物,例如蜥蜴,乌龟或幼鸟

当然,任何人都可能感染沙门氏菌,但感染风险较高的人包括:

5岁以下的儿童

非母乳喂养的婴儿

65岁以上的成年人

免疫系统较弱的个体(例如,HIV,癌症患者以及服用皮质类固醇的患者)

服用抗酸剂的人(胃酸可以杀死许多类型的沙门氏菌;抗酸剂会降低胃的酸度,使更多的细菌蓬勃发展)

服用抗生素的人(这些抗生素可能减少“有益”细菌的数量,更容易受到感染)

患有炎症性肠病(例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)的人会损害肠道内膜,使沙门氏菌更容易繁殖

宠物主人(尤其是那些养鸟类和爬行动物的主人)

沙门氏菌感染的诊断

由于沙门氏菌的症状与许多疾病的症状相似,因此医生需要依靠实验室测试来诊断感染。首先最常用的测试是检查人的粪便样本,也有采集人的血液样本。

沙门氏菌感染的持续时间

在大多数情况下,沙门氏菌感染是一种短暂的疾病,可导致几天的胃痉挛和腹泻。症状通常持续约四至七天,也可能会持续长达数周

但是,在某些情况下,症状可能更严重且持续时间更长,并且可能导致住院和长期并发症。

沙门氏菌感染的治疗

对沙门氏菌的治疗取决于症状,年龄和总体健康状况。多数沙门氏菌病例在未经任何治疗的情况下一周内会好转。

美国国立糖尿病与消化及肾脏疾病研究所(NIDDK)指出,食物中毒(由沙门氏菌或其他传染性生物引起)的主要问题是呕吐和腹泻引起的脱水

以下是在家中治疗可采取的一些技巧。

1.补充水,例如:

水、稀释果汁、运动饮料(可帮助补充丢失的电解质)、清汤、电解质水或类似的电解质替代饮料(但在服用或服用前请先咨询医生)

2.吃咸饼干或椒盐脆饼,以帮助替代电解质(钠是电解质)

3.不要自行服用止泻药(除非医生开出)。这些药物可能会延长沙门氏菌感染引起的腹泻。

如果担心可能存在严重脱水的危险,或发烧、严重腹痛等,建议去医院接受静脉输液治疗并进行监测。

沙门氏菌感染的预后

大多数沙门氏菌患者会在一周左右的时间内开始感觉好转并完全康复,肠道功能可能需要几周或几个月的时间才能恢复(排便的频率和粪便的稠度)。

在某些严重的情况下,沙门氏菌可导致死亡,尤其是如果没有及时开始治疗的情况。

预防沙门氏菌感染

大多数沙门氏菌感染是由受污染的食物引起的。降低患沙门氏菌风险的最佳方法是遵循良好的食品安全措施,并采取措施防止食物中毒。

本文末有CDC建议的四项食品安全规则,可参考。

03

弯曲杆菌

Campylobacter

弯曲杆菌曲杆菌属细菌是革兰氏阴性螺旋,杆状或弯曲细菌,是引起肠道感染的细菌,是引起全世界腹泻病最常见的细菌原因之一。其可以急性肠炎,肠外感染,严重会导致并发症,包括格林-巴利综合征。

在过去的十年中,全球弯曲菌病的发病率有所上升。

Kaakoush NO,et al.,  Clin Microbiol Rev.2015

弯曲杆菌感染的症状

症状包括:

腹泻,经常流血,恶心和呕吐,腹部绞痛和疼痛,发热,疲劳等。

以 4 岁以下和 15 ~ 39 岁的人群最易感。

对于免疫系统较弱的人,弯曲杆菌可能会扩散到血液中并造成威胁生命的感染。

在极少数情况下,弯曲杆菌可能会引起诸如抽搐,脑膜炎(脑和脊髓周围膜发炎),关节炎和格林巴利综合征(GBS)等并发症。在美国,据报道每千个弯曲杆菌病中有1个会导致GBS。

注:格林巴利综合征是一种攻击人体神经的病,以周围神经和神经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润为病理特点的自身免疫性周围神经病,临床表现为急性对称性弛缓性肢体瘫痪。

Kaakoush NO,et al.,  Clin Microbiol Rev.2015

弯曲杆菌感染的原因

国际旅行是弯曲菌感染的重要危险因素。

个别的弯曲杆菌病病例通常与生食或未煮熟的家禽有关,或者是由于这些食物的交叉污染所致,例如,食用与弯曲杆菌污染的肉在同一块(未经清洗的)切菜板上切碎的蔬菜。

弯曲杆菌的爆发通常源于未经巴氏消毒的乳制品,受污染的水,家禽和产品

免疫缺陷也是感染弯曲杆菌的危险因素。

例如,出现腹泻的HIV患者比未感染的腹泻患者更容易感染弯曲杆菌。此外,在HIV感染患者中与弯曲杆菌相关疾病的发病率高于一般人群中的发病率。

Kaakoush NO,et al., Clin Microbiol Rev.2015

弯曲杆菌还可以感染宠物,通过动物粪便对水源的污染或人和动物的接触传播,可以使蔬菜、水果、各类熟食品、牛奶等受到空肠弯曲菌的污染,从而引起腹泻或者中毒。

在谷禾肠道菌群检测报告中,就有这样的特殊案例,来自宠物的肠道菌群。

报告显示,其样本菌群构成非常单一,实际测序深度很高,达到10万,但仅检出167种菌,绝大部分是大肠杆菌。

下面的表是根据人的菌群结果评估的,可以看到构成多样性非常低。

下面是主要菌门和属还有种的构成,种部分列出了注释有菌名称的丰度大于0.1%以上的菌。

下图是菌属构成表:

报告显示,菌属构成中弯曲杆菌占比较高。

除此之外,其他的病原和机会致病菌主要检出了大肠杆菌,占比77%,属于严重超标,空肠弯曲杆菌,产气夹膜菌和痢疾志贺氏菌都有超标:

注:空肠弯曲菌(上图中红色箭头指向菌Campylobacter jejuni),有内毒素能侵袭小肠和大肠黏膜引起急性肠炎。

经过与送检者沟通后,我们了解的情况如下:

主人反映该宠物猫有腹泻,其有长期腹泻情况,因此送检了其本人和养的宠物猫的粪便样本做肠道菌群检测,了解菌群构成,找出腹泻原因,以便后续治疗。

弯曲杆菌感染的治疗

大多数弯曲杆菌感染是自限性的,也就是说大多数弯曲杆菌病无需任何其他治疗即可痊愈,适当的水合作用对于避免腹泻和呕吐引起的脱水至关重要。

为缓解腹泻,建议每天喝8到10杯水,每次肠蠕动后至少喝一杯。

全天多吃几顿小餐而不是三顿大餐也可能会有帮助,特别是盐和高钾食物。

弯曲杆菌感染的抗生素治疗仅在严重的情况下以及在有严重疾病高风险的人(例如因疾病或药物而免疫系统较弱的人)中才需要。

弯曲杆菌感染的持续时间

有些感染了弯曲杆菌的人没有任何症状。那些出现症状的人通常会持续2至5天,有时甚至长达10天

空肠弯曲杆菌和大肠弯曲菌C. coli感染,急性水样或血性腹泻,发热,消瘦,痉挛等,平均6天

预防弯曲杆菌感染

家禽,特别是新鲜和冷冻的鸡肉,是弯曲杆菌属的主要储藏库。其他驯养的动物(例如牛和猪)和环境资源(例如受污染的水)在将这些生物体直接传播给人类方面也起着至关重要的作用。

食物链的所有阶段所采取的控制措施为基础,从农场的农业生产,到从商业处理、加工都需要有严格标准的流程。

做好污水处理系统,保障健康。

遵循食品安全措施:

清洁 经常洗手和切割砧板和台面等表面,并在流水下冲洗水果和蔬菜。

分开生肉,禽肉和海鲜用单独的切菜板,并将这些物品与其他食品分开,避免交叉污染

烹饪确保将食物煮熟,杀死细菌。

低温冰箱温度在4℃或以下,不要把易腐烂的食物放在冰箱外超过两个小时。把冷冻的食物放在冰箱或微波炉里解冻,因为把食物放在柜台上解冻会让细菌迅速繁殖。

最后还要牢记,在上厕所、更换尿布后、接触动物后要彻底洗手

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低聚半乳糖对衰老肠道的多效作用

谷禾健康

当生命逐渐衰老时,肠道微生物群的脆弱性和随之而来的疾病易感性显得更加突出。

老年人肠道菌群中双歧杆菌、普氏栖粪杆菌Faecalibacterium prausnitziiXIVa梭菌的丰度减少,而产气荚膜梭菌Clostridium perfringens)、大肠杆菌、肠球菌、链球菌、葡萄球菌、肠杆菌的丰度增加

因此,衰老的人类肠道微生物群显示出与短链脂肪酸(SCFAs)生产相关的基因缺失糖分解能力下降,淀粉、蔗糖、半乳糖、糖酵解和糖异生代谢途径的表达降低;伴随着纤维分解微生物的损失;以及蛋白水解功能的全面增强。

低聚半乳糖对衰老肠道的多效作用_腾讯视频

益生元低聚半乳糖(GOS)对肠道健康有广泛的有益影响。近日,来自美国北卡罗莱纳大学医学院的研究人员在《Microbiome》上发表文章,题为《益生元低聚半乳糖对衰老肠道的多效性作用》。

在这项研究中,研究人员确定了GOS饮食对肠道老化特征的影响。

在艰难梭状芽胞杆菌感染的小鼠模型中,研究人员还评估了短期喂养低聚半乳糖是否会影响衰老的肠道对抗生素挑战的反应。最后,评估结肠类器官是否能复制体内观察到的低聚半乳糖应答-非应答表型。

结 果 

老年动物有一个独特的微生物组,其特征是非糖化细菌与糖化细菌的比例增加,相应地,β-半乳糖苷酶的丰度较低。

低聚半乳糖降低了总体多样性,增加了特定的糖化细菌(拟杆菌和乳酸杆菌的种类)的丰度。

增加了幼年和老年动物中β-半乳糖苷酶的丰度,并增加了非糖化生物;但是,没有观察到强有力的、均匀的双歧作用。

低聚半乳糖降低了老年小鼠与年龄相关的肠通透性增加,增加了MUC2 的表达和黏液厚度。

抗生素降低了老年小鼠双歧杆菌的丰度,同时增加了阿克曼菌、梭状芽孢杆菌、粪球菌、芽孢杆菌、拟杆菌和瘤胃球菌。

抗生素在调节血清炎症标志物方面比低聚半乳糖更有效。在抗生素组的对照组和低聚半乳糖饮食中观察到较高的血清IL-17和IL-6水平,并且在这些组中,无论年龄大小,低聚半乳糖组的IL-6水平较高,并且与对照饮食组的幼年动物相比,老年动物的IL-6水平较高。

RTqPCR显示老年小鼠远端结肠组织中TNFα的基因表达显著增加,低聚半乳糖饮食降低了这种表达

结肠转录组学分析显示,在年老的动物中,小分子代谢过程,特别是呼吸体相关基因的表达增加,这可能表明氧化代谢和能量效率增加

在幼龄小鼠中,低聚半乳糖诱导了结合相关基因的表达。半乳糖凝集素基因Lgals1是一种β-半乳糖结合凝集素,通过其糖基连接分子,是免疫应答的重要调节剂,PI3K-Akt和ecm受体相互作用通路也在年轻小鼠中被诱导。

在益生元存在的情况下,将GOS注射到结肠类有机物中,小鼠粪便显示出不同的双歧作用,重现了体内观察到的应答和非应答表型,这表明微生物群的组成和功能是表型的主要贡献者。

结 论 

膳食GOS通过促进微生物组分宿主基因表达的变化来调节老化肠道的内稳态,这种变化转化为降低肠道通透性增加粘液生成

年龄是益生元如何影响肠道上皮细胞的微生物组和表达的决定因素,尤其是在年轻而非老年小鼠中诱导半乳糖凝集素-1时更为明显。

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肠道微生物群与不健康衰老

深度解析|睡眠健康与肠道健康之间的双向联系

参考文献:

Arnold Jason W,Roach Jeffery,Fabela Salvador et al. The pleiotropic effects of prebiotic galacto-oligosaccharides on the aging gut.[J] .Microbiome, 2021, 9: 31.0人点赞日记本

睡眠健康与肠道健康之间的双向联系

谷禾健康

今日,两条关于睡眠问题登上热搜。

我国有超3亿人存在睡眠障碍,尤其过去这一年,人们整体入睡时间延迟2-3小时,对睡眠搜索量增长43%,看来睡眠问题正在影响越来越多人。

疫情致使整体入睡时间晚2-3小时_腾讯视频

睡眠是由人脑控制的一种复杂的生理行为过程,与免疫功能同为正常生活所必要的生理机能。睡眠是在漫长的一天之后舒缓和恢复的良好方式,睡眠可以让身体和大脑补充能量,良好的睡眠对于巩固记忆、处理信息、生长身体、修复肌肉,增强免疫,抵御疾病至关重要的。

睡眠障碍与各种疾病的发生和发展有关,例如肥胖,II型糖尿病,心血管疾病,抑郁症,癌症等。睡眠不足也会影响判断力和智力。

本文我们来详细了解下,睡眠障碍——这个大多数人都有可能遇到的难题。

首先,关于热搜第一条“睡够睡眠周期”到底什么意思呢?

01

正常生理性睡眠

要了解睡眠障碍之前,我们的先看下,正常生理性睡眠。

正常睡眠结构的特征是轻度睡眠,更深的慢波睡眠和快速眼动(REM)睡眠周期。

第一阶段睡眠(清醒和睡眠的过渡期)

第一阶段睡眠是睡眠周期的开始,被视为清醒和睡眠之间的过渡期。这段睡眠时间仅持续5-10分钟,其特征是混合频率的theta波(非常慢的脑波)。

第二阶段睡眠(体温下降,心率减慢)

第2阶段持续约20分钟,涉及混合频率的脑电波,具有快速的节奏性脑电波活动。在第2阶段,体温开始下降,心率开始减慢。

第三阶段睡眠(从轻度到深度过渡期)

第3阶段睡眠的特征是20%-50%的缓慢脑电波(称为δ波)。这是从轻度睡眠到深度睡眠的过渡时期。

第四阶段睡眠(缓慢脑电波)

阶段4的δ波大于50%,在此期间发生了缓慢的脑电波。阶段4持续约30分钟。

第五阶段睡眠(快速眼动睡眠)

睡眠的第5个阶段,即快速眼动(REM)睡眠,是大多数做梦的时候。第五阶段的特征是呼吸频率增加,大脑活动增加,体内各种代谢功能都显著增加。REM睡眠具有混合频率的EEG和theta波。成年人大约每90分钟出现一次REM睡眠。

睡眠以正常顺序开始,但随后以不规则的顺序循环进行。它开始于阶段1,然后进入阶段2、3和4。在阶段4睡眠之后,在开始REM(阶段5)睡眠之前,重复阶段3和2。REM睡眠结束后,身体通常会返回第2阶段睡眠。REM睡眠的第一个周期是入睡后约90分钟,并且只能持续很短的时间。每个周期,REM睡眠持续时间更长。

02

失眠标准及影响睡眠的因素

失眠是最普遍的睡眠障碍。判断失眠的标准:

标准一: 3个30分钟 

入睡时间 [ 入睡时间超过30分钟 ]

睡眠维持困难 [ 醒后再入睡超过30分钟 ]

早醒 [ 比平时提前醒来超过30分钟 ]

标准二:

以上情况 一周超过三天

标准三:

社会功能受损,第二天身体不适

如何判断失眠?权威专家来解答_腾讯视频

影响睡眠质量和持续时间的因素如下,多种内部和外部因素都会对其进行干扰。

Matenchuk Brittany A,et al., Sleep Med Rev, 2020

睡眠障碍与多种原因有关,通常与不良饮食以及饮食习惯、昼夜节律、压力情绪、生活方式、疼痛炎症、以及慢性疾病等有关。

引起睡眠障碍的原因有很多,但有一个容易被忽略,那就是肠道菌群。

03

肠道菌群与睡眠

人类微生物群是体内复杂,动态的生态系统。越来越多的研究表明它似乎以许多重要的方式与睡眠相互沟通,相互作用。

菌群改变与睡眠密切相关

研究表明失眠症患者和健康人群肠道微生物的组成、多样性和代谢功能发生了显著变化。随机森林结合交叉验证确定了两种标志性细菌,可用于区分失眠患者和健康人群——拟杆菌属,梭菌属

对微生物组组成的分析表明,拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的丰度与睡眠质量呈相关,而Lachnospiraceae、棒状杆菌(Corynebacterium)、Blautia等几种菌与睡眠质量测量值呈相关。

Faecalibacterium是肠道微生物群中产丁酸菌,可能有助于双相患者减轻疾病负担和改善睡眠质量。其潜在机制可能是产生促进睡眠的丁酸盐。

高质量的睡眠与肠道菌群相关,包括Verrucomicrobia菌和Lentisphaerae菌 ,占比偏高,与认知功能改善相关。

乳酸菌数量与睡眠呈负相关。干酪乳杆菌对健康成年人的应激性睡眠障碍有有益作用。短乳杆菌对小鼠的睡眠节律有好处。

微生物组多样性(丰度,香农多样性和辛普森多样性)与睡眠质量和总睡眠时间增加呈正相关。

研究发现,睡眠不足与肠道微生物的多样性降低有关,睡眠越好,微生物组的多样性就越丰富。

一项2019年的研究发现,睡前60分钟(这是衡量睡眠量和睡眠质量的指标)与肠道微生物多样性降低26%有关。这是在控制了可能影响微生物组成的其他因素之后,包括饮食中纤维和脂肪的摄入量,体力活动和身体质量指数。

肠道微生物的多样性高有助于减轻压力和改善睡眠。除了睡眠不足之外,微生物组多样性的降低还与一系列健康问题有关,包括情绪障碍,焦虑,抑郁,免疫系统功能障碍和自身免疫性疾病。

失眠患者肠道菌群的α和β多样性发生了显著改变。睡眠时间减少可能会导致肠道菌群失调。

 肠道菌群是如何影响睡眠的呢?

可以通过肠道菌群与大脑之间的持续不断的相互作用来影响。主要有以下途径:

 · 免疫系统途径 

大脑和肠道微生物组都影响免疫细胞的活性,并依次相互影响。

肠道细菌被吞噬细胞(如巨噬细胞或中性粒细胞)吞噬并被消化;消化产物(如MPs、LPS)被释放到周围的细胞间液中。MPs和LPS反过来激活吞噬细胞(如锯齿状细胞膜所示),然后释放细胞因子。全身性细胞因子通过至少两种途径(迷走神经和血脑屏障)进入大脑。

免疫细胞在保持肠道微生物组健康方面发挥了重要作用,并且帮助免疫系统发挥最佳功能。这些细胞执行许多关键功能,包括:

帮助调控微生物组的组成

调节新陈代谢

限制炎症

保护肠道不受感染

保持肠壁坚固(并避免所谓的“漏肠”)

 ——细菌细胞壁结构成分影响睡眠

微生物细胞壁的结构成分不断刺激先天免疫系统产生细胞因子,产生一种免疫激活的基本状态,从肠粘膜表面开始,影响全身。

当细菌分裂、生长或死亡时,肽聚糖、脂多糖和其他成分被细菌酶降解或改变。宿主吞噬细胞如巨噬细胞和中性粒细胞也可以消化肽聚糖产生胞壁肽(小糖肽)。从革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌中分离出来的肽聚糖,诱导睡眠反应,例如,非快速眼动睡眠的持续时间和强度会增强几个小时。如果给吞噬细胞喂养细菌,它们就会释放出具有生物活性的胞壁酰肽;其中一些胞壁酰肽诱导睡眠反应与完整的肽聚糖和热杀死的整个细菌所诱导的睡眠反应相似。

细菌肽诱导肠巨噬细胞和T细胞产生细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNFα)细菌细胞壁脂多糖(LPS)诱导IL-18的合成。

IL-1β,TNFa22,IL-18是非快速眼动睡眠的诱导因子。

其他微生物,如病毒及其组分也通过内源性受体(识别病原体相关分子模式,如Toll样受体)促进细胞因子的产生,从而影响睡眠。

· 神经内分泌途径 

肠道内有20多种肠内内分泌细胞,构成最大的内分泌器官。

肠道菌群直接参与多种神经递质,细胞因子和代谢产物的产生,例如5-HT,多巴胺,γ-氨基丁酸(GABA),SCFA和褪黑激素等。

某些乳酸杆菌和双歧杆菌可以产生GABA。在失眠患者中经常观察到GABA mRNA的异常表达。

大肠杆菌产生去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺;

链球菌和肠球菌产生5-羟色胺;

芽孢杆菌产生去甲肾上腺素和多巴胺。

Vernia F,et al., Int. J. Med. Sci.2021

这些代谢物直接作用于肠神经系统和迷走神经,并影响中枢神经系统的活性。

此外,肠道菌群还影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴

HPA轴参与稳态,参与对新刺激的反应。HPA轴是一种自适应系统,目的是在不断变化的环境中保持体内动态平衡。越来越多的研究表明,睡眠与HPA轴活动之间存在相互关系。

HPA轴亢进会对睡眠产生负面影响,导致睡眠碎片化,深度慢波睡眠减少和睡眠时间缩短。反过来,包括失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停在内的睡眠障碍会进一步加剧HPA轴功能障碍。

干预以使HPA轴异常正常化,减少夜间CRH亢进和降低皮质醇可能对治疗失眠和其他睡眠障碍有益。详见本文后面改善睡眠章节。

说起HPA轴,就不得不提到皮质醇。它的作用不容小觑。

皮质醇如何产生?

HPA轴被激活,下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌,然后刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素。然后促肾上腺皮质激素刺激肾上腺释放皮质醇,导致交感神经系统的各种生理反应(如肾上腺素的释放、心率加快和血压升高)。

皮质醇升高可能是睡眠障碍的主要原因

HPA轴障碍可能导致皮质醇升高,当皮质醇水平较高时,会激活糖皮质激素受体。在压力时期去甲肾上腺素和糖皮质激素受体可以优先激活,从而增加促肾上腺皮质激素释放激素。这种升高的促肾上腺皮质激素释放激素会增加睡眠脑电波频率,减少短波睡眠,并增加轻度睡眠和频繁醒来

皮质醇还与昼夜节律相关,这部分我们在下一章节昼夜节律篇讨论。

·  迷走神经途径  

肠肌层神经丛的感觉神经元通过调节肠蠕动和肠激素分泌而接触肠道菌群。肠神经系统也与迷走神经形成突触连接,迷走神经将肠道与大脑连接起来。

细胞因子通过迷走神经传入向大脑发出信号,迷走神经的动作电位进一步诱导胶质细胞和神经元在大脑中产生细胞因子。细胞因子浓度高低与睡眠有关。

低浓度的脑细胞因子能促进睡眠,而高浓度的脑细胞因子则不利于睡眠。

睡眠障碍与肠道菌群失调存在循环关系

前面我们知道,肠道菌群会通过多种途径影响睡眠。

Krueger JM,et al .,Int Rev Neurobiol. 2016

反过来睡眠也会影响肠道菌群。

睡眠不足或者其他因素如受伤、食物摄入、压力、昼夜节律和运动等,可致肠屏障损伤和细菌移位,增加感染易感性,激活HPA轴从而影响菌群。

04

昼夜节律与睡眠

大多数人(和其他哺乳动物)都存在昼夜节律–控制进食和睡眠等过程的代谢时钟。最常见的昼夜节律周期是控制睡眠的周期,科学家们已发现存在着多种控制着不同生物系统的昼夜节律。

过去的研究已表明如果昼夜节律紊乱,人们可能会遇到健康问题。比如,改变工作时间的轮班工人更容易患睡眠障碍、肥胖、糖尿病等。

  昼夜节律——皮质醇  

前面提到的皮质醇分泌就有昼夜节律。皮质醇的最低点出现在午夜左右。睡眠开始后约2-3小时,皮质醇水平开始上升,并一直持续到清晨。

早晨醒来时,皮质醇开始迅速升高,并持续升高约60分钟。皮质醇的峰值大约是上午9点。随着一天的继续,水平逐渐下降。随着睡眠的开始,皮质醇持续下降直至最低点。

此外,越来越多的研究都表明,机体的昼夜节律能够调节肠道的免疫反应。

 昼夜节律——免疫系统  

昼夜节律调节免疫系统,并随之调节炎症水平。

第3组先天淋巴细胞(ILC3s)是昼夜脑-肠信号转导的关键介质。ILC3s表达高水平的昼夜节律基因,光-暗周期的反转导致ILC3s主要的昼夜节律振荡。这种作用依赖于中枢神经系统(CNS)和下丘脑SCN中ARNTL的存在,并进一步与肠道菌群组成的变化有关,特别是变形菌门拟杆菌门丰度的改变。

注:ARNTL——芳香烃受体核转位因子样蛋白

当昼夜节律被破坏时,正常的免疫功能也会被破坏。这样的情况下,人更容易患上各种疾病。

  昼夜节律——肠道菌群  

研究发现肠道菌群的两个主要组成部分拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的丰度从白天到晚上呈周期性变化

肠道菌群受昼夜节律信号的影响,同时也对生物钟基因的表达产生交互作用。

来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现小鼠小肠中的微生物参与肠道昼夜节律。该研究发现改变受试小鼠中组蛋白乙酰化的过程,即在组蛋白末端添加乙酰基的过程,细菌便可开启HDAC3在位于小肠内壁的上皮细胞中的表达。这进而导致了参与基因表达的同步振荡,这些基因表达与脂质代谢和营养物运输有关。相比之下,肠道无菌的小鼠没有表现出这种节律性调节。

肠道微生物的昼夜节律振荡导致血清代谢产物的振荡,并与周围组织的转录和表观遗传波动有关。

 昼夜节律——肠道菌群代谢产物 

短链脂肪酸影响生物钟基因表达和睡眠模式

肠道微生物代谢产物,短链脂肪酸乙酸、丙酸、丁酸在一天中会发生变化,粪便样本中的最高浓度出现得较早,并且在一天中不断降低。短链脂肪酸可能会影响生物钟基因的表达。

研究发现,肠道微生物群的缺乏,以及微生物代谢物的缺乏,导致中枢和肝脏生物钟基因表达明显受损,这表明肠道微生物群在分子水平上传播生物钟的可能性。

在体外,发现在给予乙酸钠和丁酸钠后,小鼠肝细胞中时钟基因Bmal1和Per2的表达发生了显著变化。

在不同的光照-暗期和摄食周期下,添加乙酸后Per2表达量较高,添加丁酸后Per2表达量较低;短链脂肪酸处理后Bmal1表达持续升高,尤其是丁酸处理。

在无菌小鼠体内,关灯两小时后用丁酸盐治疗5天(小鼠处于活跃期),导致肝细胞中Per2:Bmal1 mRNA比值显著增加。此外,同样的处理也导致了中基底下丘脑细胞中Per2:Bmal1 mRNA比值的非显著增加(p=0.053)。Bmal1和Per2等时钟基因在分子水平上调控昼夜节律;它们的比率是肝脏代谢调节网络的标志。

丁酸盐在肠道菌群与大脑产生睡眠的机制之间提供重要联系。

进一步的研究表明,门静脉注射丁酸盐可导致小鼠非快速眼动睡眠增加70%;全身皮下和腹腔注射丁酸盐对睡眠无影响。这些结果表明,丁酸盐的睡眠诱导作用是由肝脏感觉机制介导的。

 昼夜节律——肠上皮屏障  

肠道菌群通过肠上皮细胞昼夜节律因子调节。

肠上皮细胞协调消化、免疫和神经内分泌功能,是人体最重要的屏障之一。胞壁肽(MPs)或脂多糖(LPS),通过肠上皮屏障转运。

通过受损的伪反应调节器(PRR)信号,导致过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的永久表达,肠道微生物群的消失会破坏肠上皮细胞中Bmal1和Cry1时钟基因的表达,导致肠上皮细胞活动的完全丧失。

此外,肠道菌群也受饮食周期调控,我们将在下一章节详细了解它们之间的关联。

05

饮食,菌群,昼夜节律与睡眠障碍

睡眠与昼夜节律、食物摄入、运动和压力源密切相关;这些变量还相互影响,使它们在睡眠中的行为复杂化。饮食、进餐时间和睡眠之间的联系是相互的,因为昼夜节律驱动着代谢模式的变化,而代谢和营养状况的改变则影响着昼夜节律。

我们常听说健康的饮食,生活方式以及合理的饮食习惯有助于心理和身体健康。

辛辣食物、兴奋剂和不良食物反应(不耐受和食物过敏)影响睡眠可以理解。然而,为什么说不吃饭,吃得太快或吃得过饱,吃饭时间不规律,食物质量差,这些也都是导致睡眠障碍的饮食原因?

从本质上讲,饮食摄入与肠道菌群组成有关,因为我们摄入的食物是微生物生长的主要基质。我们饮食的改变可以在几天内导致我们肠道菌群重塑。

摄食节律和昼夜节律的破坏会导致肠道细菌的时间特异性变化。昼夜节律紊乱也会增加肠上皮屏障的通透性。

Vernia F,et al., Int. J. Med. Sci.2021

饮食行为影响人类睡眠的时间和质量。睡眠时间短和高能量摄入之间有一致联系。

食物中营养物质影响睡眠 

营养物质影响激素的产生,包括生长激素、催乳素、睾酮、褪黑素和血清素,所有这些都在调节生物钟中发挥作用。

食物中存在的氨基酸,如苯丙氨酸、组胺和酪氨酸,促进肾上腺素、去甲肾上腺素和其他刺激性神经递质的产生和释放,可能损害睡眠。

影响色氨酸供应或血清素和褪黑素合成的食物则促进睡眠。一些维生素(B1和B6)也能诱导褪黑素和血清素的产生和释放。

饮食习惯影响睡眠

进餐的时间,特别是零食的频率,使昼夜节律失去同步,影响新陈代谢,并促进肥胖。这与生物钟在调节激素和神经递质释放中的作用是一致的。

不吃饭、或者晚餐十分丰盛的现象越来越普遍。然而将主要热量摄入转移到一天结束时会对消化产生不利影响,并使睡眠困难;如果膳食丰富且脂肪丰富,则更是如此。

相反,碳水化合物对睡眠模式的作用仍有争议,碳水化合物的重量与热量负荷的关系也有争议。

为什么很想吃垃圾食品?

压力在影响饮食模式方面很重要,可能是通过改变下丘脑-垂体-肾上腺轴,让人对垃圾食品(高脂肪和精制糖)产生强烈的渴望。

久坐的生活方式,睡眠时间短同样会让人想吃高能量食物。

为什么睡眠不足与想吃高能量食物有关?

下丘脑外侧神经元通过不同的回路表达神经肽,如黑色素浓缩激素和食欲素/下视黄醇,在调节食物摄取、觉醒、运动行为和自主神经功能方面发挥重要作用。 

睡眠限制与饱食因子瘦素浓度降低、促饥饿激素ghrelin浓度增加有关,从而改变了它们发出正确热量需求信号的能力。于是又会促进代谢综合征和肥胖,并再次对生物钟产生不利影响。

注:Ghrelin是一种神经肽,参与睡眠-觉醒调节。

此外,食欲素Orexins在能量稳态和警觉状态之间提供联系,并参与多巴胺能奖赏系统。在动物模型中,产生食欲素的基因突变导致了睡眠表型的改变。有假设说,在清醒时,产生食欲素的细胞的高活性,而在睡眠时几乎没有这种活性,也会影响睡眠。

越来越多的证据也表明睡眠会影响饮食选择。睡眠较少的人更可能喜欢高能量的食物(如脂肪和精制碳水化合物),吃较少的蔬菜,并选择不规律的饮食模式。

糖摄入与睡眠

糖会对肠道健康产生特定作用。有大量证据表明,标准的西方饮食(加工糖和高脂)会导致肠道微生物群的组成发生变化。

上一小节提到的多巴胺奖赏系统与糖摄入也有关系。研究表明,糖是一种有力的触发剂,含糖的食物足以刺激大脑的奖赏系统,从而对食物产生更多的渴望,

糖还有其他间接影响我们肠道健康的方法。高糖饮食会加剧慢性炎症,而炎症则会损害肠道菌群的多样性和功能。经常食用添加糖的饮食可能导致体重增加。

另外添加糖还会升高胆固醇,这与炎症增加有关。关于炎症和睡眠的关系将在下一章节详述。

所有含糖食物(例如水果)都会影响睡眠吗?

不是的。水果之类的天然含糖的食物提升人血糖的速度,远没有含添加糖的食物快。天然食品中纤维含量很高,人体吸收糖的速度变慢,阻止血糖水平飙升。

06

炎症与睡眠

炎症和睡眠障碍也是双向联系的。

炎症是免疫系统的一种天然的,保护性的生物反应,可以抵抗有害的外来病原体(细菌,病毒,毒素),并帮助身体从受伤中恢复健康。急性炎症的症状包括肿胀和发红,发烧,发冷,疼痛和僵硬以及疲劳,这些迹象表明人体的免疫系统处于“战斗模式”。

睡眠障碍会加剧慢性低度炎症,这是导致疾病的重要因素。不需要几年或者几个月,哪怕只是一晚上的完全睡眠不足就足以提高促炎生物标志物、肿瘤坏死因子α(TNFα)和C反应蛋白(CRP)的循环水平;血清CRP水平随着4天的完全睡眠不足而逐渐升高。

有研究发现,一晚上完全睡眠不足,白细胞介素(IL-6)细胞因子升高,一周失眠不足(每晚4-6小时),IL-6和TNFα的24小时分泌量也会增加。

全身性炎症也会破坏健康的睡眠。通过触发生理和心理变化,让人难以获得良好的睡眠。

细胞因子升高与睡眠困难有关。炎症会在体内造成疼痛和僵硬,使人难以入睡。身体上的疼痛是失眠和其他睡眠问题的常见因素。关于慢性疼痛将在下一章节详细介绍。

炎症涉及较高水平的皮质醇,皮质醇前面了解过,可刺激机敏并导致心理压力。压力是健康睡眠的最重要的常见障碍之一。

07

其他疾病与睡眠

7.1  压力,抑郁与睡眠障碍

压力与睡眠

2017年进行的一项研究,压力对大鼠睡眠和肠道健康的影响。通过对小鼠尾部冲击睡眠模式中断。结果发现肠道菌群失去了多样性。少数菌群控制着肠道微生物,失去平衡是不健康的。当他们给小鼠服用益生元时,肠道菌群变得更加多样化,并包含了更多有益菌,如鼠李糖乳杆菌,睡眠变得更好,包括REM和非REM睡眠

昼夜节律引发情绪波动和睡眠障碍

临床经验表明,扰乱昼夜节律挑起时差综合征或减少睡眠可以触发情绪波动和睡眠障碍

核心时钟基因突变会引起肠道菌群失调。多种时钟基因变异易患精神疾病,例如重度抑郁症(MDD),双相情感障碍(BD),注意力缺陷多动障碍(ADHD),精神分裂症等。

微生物GABA产生(这是中枢神经系统的主要抑制性神经递质,已证实GABA受体的激活有利于睡眠)对抑郁症和肠道微生物多巴胺代谢物的能力的潜在贡献。

3,4-二羟基苯乙酸(一种主要包含在浆果、水果和蔬菜中的膳食多酚)的合成,与较高的心理生活质量感知相关。

7.2 慢性疼痛与睡眠障碍

慢性疼痛可以对睡眠有不同的影响并取决于疼痛的性质。

疼痛可能在夜间无法缓解,导致睡眠不足。除了缩短总体睡眠时间外,最常见的,慢性疼痛还会导致夜间频繁起床。我们会在轻度睡眠,慢波睡眠和快速眼动(REM)睡眠之间循环。破坏该周期会干扰睡眠阶段的进展,并导致睡眠不足和第二天的疲倦

疼痛带来的情绪不佳

疼痛也可能伴有焦虑,压力或抑郁。据估计,三分之一的慢性疼痛患者也符合临床抑郁症。这些状况本身会导致睡眠问题。

慢性疼痛间接影响睡眠

患有慢性疼痛的人白天可能会感到疲劳。那么他们不太能做到锻炼或遵循健康饮食,然而这两者对于获得良好的睡眠很重要。

慢性疼痛导致的不稳定睡眠也会打扰夫妻同床,对他们的睡眠质量和健康产生相应的影响。

 睡眠对疼痛的影响 

新的研究表明,睡眠对疼痛的影响甚至可能比疼痛对睡眠的影响还要强。

睡眠不好导致对疼痛敏感性增强

研究人员发现,睡眠时间短,睡眠分散和睡眠质量差等问题通常会导致第二天对疼痛的敏感性增强,诸如类风湿关节炎。患有睡眠问题的人似乎更有可能最终患上诸如肌痛和偏头痛等疾病。当失眠引起的疼痛加剧时,女性比男性更敏感,年轻人比老年人更有弹性。

慢性疼痛与睡眠障碍的不良循环

患有慢性疼痛的人可能患有自我延续的周期,疼痛,失眠,抑郁或焦虑。例如,遭受痛苦的人在无法入睡时可能会感到焦虑,睡眠不好,醒来时会感到沮丧,这增加了他们对疼痛的敏感性。第二天晚上又开始疼痛,无法入睡,周期一直循环。久而久之,状况可能更加恶化。

前面提到的褪黑素,除了它在调节昼夜节律中的作用,新的研究开始发现褪黑激素在我们对疼痛的感知中产生作用。维生素D、多巴胺也似乎在睡眠和疼痛中都起着作用。

7.3 消化系统疾病与睡眠障碍

胃食管反流性疾病

胃食管反流病以病理性酸或非酸反流为特征,并与多种可能影响上消化道(反流、烧心、疼痛)和/或诱发呼吸道症状(声音嘶哑、发音困难、慢性喉炎、咳嗽、哮喘和慢性支气管炎)的紊乱有关。

有强有力的证据表明胃食管反流病与睡眠障碍之间存在双向关系,因为胃食管反流病的症状会导致入睡困难、睡眠分裂和清晨醒来,而睡眠障碍又会诱发食管痛觉过敏

因此,有睡眠障碍的胃食管反流病患者比没有睡眠障碍的患者有更严重的症状和更差的生活质量。据报道,在这些患者中,焦虑和抑郁的患病率很高,在某种程度上是由睡眠障碍直接介导的

IBS

IBS患者的睡眠障碍是有据可查的,入睡困难、睡眠时间短、频繁觉醒等。最近的一项荟萃分析有63620名参与者,结果显示IBS患者睡眠障碍的患病率为37.6%。

IBD

前面章节我们已经知道,炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1和IL-6可引起睡眠障碍,而睡眠障碍可上调细胞因子,尤其是IL-1和TNF-α。(IL-1参与生理性睡眠调节和睡眠对微生物的反应)

临床研究发现睡眠障碍、亚临床炎症和IBD复发风险之间存在关联。最近的一项研究报道,使用匹兹堡睡眠质量指数评估睡眠质量差与粘膜愈合不良有关(P<0.05)。

7.4 肝病与睡眠障碍

睡眠障碍可能发生在急性和慢性肝炎,但更常见于肝硬化患者。相当一部分肝硬化和急慢性肝衰竭患者患有失眠、睡眠延迟和白天过度嗜睡

肝硬化

最近一项对341名病毒性肝硬化患者的研究证实了这种关联,报告称匹兹堡睡眠质量指数显著升高。多导睡眠图异常也存在。

肝性脑病

睡眠障碍通常是肝性脑病的早期症状,导致日常嗜睡,增加受伤风险,降低生活质量。

肝脏和大脑之间的神经和体液通讯途径尚不完全清楚,但炎症细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6发挥了作用,它们改变了中枢神经递质(血清素和促肾上腺皮质激素释放激素)的浓度。

60%的慢性丙型肝炎患者存在睡眠障碍。

脂肪性肝炎

脂肪性肝炎患者的睡眠障碍可能与肝细胞活性受损和多余脂质处理受损有关。酒精对肝脏和中枢神经系统有直接毒性作用。

最近的分析(2272名参与者)表明,阻塞性睡眠呼吸暂停与脂肪变性、小叶炎症、气球样变性和纤维化显著相关

瘙痒在慢性肝病患者中很常见,在原发性胆管炎等胆汁淤积性肝病患者中更常见。随之而来的往往是睡眠障碍和生活质量低下。

肝病中瘙痒的患病率从慢性丙型肝炎的5%到原发性胆汁性肝硬化的70%不等。胆汁盐、组胺、5-羟色胺、孕酮代谢物浓度的增加可能与此有关。

7.5 肥胖与睡眠障碍

前面饮食章节我们已经知道,睡眠不足会使身体发出错误信号导致饮食过量,对高热量食物难以抗拒,吃过多自然容易肥胖。

当然,肥胖也会导致睡眠障碍。

超重和肥胖通过胃食管反流病和非酒精性脂肪肝以及阻塞性睡眠呼吸暂停患病率的增加而导致睡眠障碍。

肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征之间存在着相互关系。阻塞性睡眠呼吸暂停会促进行为、代谢和/或激素的变化,促使体重增加和/或减肥困难。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)与激素水平有关,其特点是瘦素和胃饥饿素水平高,进而促使能量摄入过高。

体重增加10%与患阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的概率增加50%有关。当然,体重减轻会减少严重的阻塞性睡眠呼吸暂停,改善睡眠,进一步减轻体重

因此,阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时间短和体重增加之间存在关系。一些证据表明,嗜睡与肥胖有关,在没有睡眠呼吸暂停的情况下也是如此。

08

改善睡眠

 营养物质改善睡眠 

 维生素B6 

在失眠研究中分析失眠患者中肠道菌群中的维生素B6分解代谢(ko00750)显着增强,导致宿主体内维生素B6缺乏。据报道,维生素B6是失眠症的一种常见治疗方法,维生素B6缺乏会导致疲劳和抑郁。因此,补充维生素B6可以改善失眠症状。

维生素B6食物来源:麦麸、葵花子、大豆、糙米、香蕉、动物肝脏及肾脏、鱼类、瘦肉、坚果等。

 叶 酸  

叶酸参与髓鞘的形成,在脑脊液和细胞外液中分布较多,可缓解因抑郁导致的失眠,对于人体精神和情绪方面的健康起到重要性的作用。

叶酸食物来源:芦笋,西兰花,胡萝卜,燕麦,奇异果等。

 镁 

镁补充剂有时用于治疗睡眠障碍,改善睡眠质量并减少睡眠潜伏期(即入睡时间)。一项研究发现,每天服用500mg可以改善老年人的失眠症状。

同时,补充镁也有助于减轻抑郁症症状。

镁食物来源:南瓜子,煮熟的菠菜,黑豆,藜麦,杏仁,腰果,鳄梨,三文鱼等。

除了镁,锌也有促进睡眠的作用,可以改善大脑神经细胞的代谢,平时可以适当多吃一些海鲜、坚果类食物以及全谷类食物,都有助于为身体补充锌元素。

  L-茶氨酸  

L-茶氨酸:一种氨基酸,L-茶氨酸可以改善放松和睡眠。

益生菌干预

益生菌是一种活的微生物,当其存在的量足够时,可以为宿主带来健康益处,例如发酵食品,如酸奶,开菲尔,豆豉,泡菜,康普茶等。

很少有研究测试通过控制肠道微生物群来改善睡眠的有效性。在一项32名医科学生参加的临床试验中,发现益生菌加氏乳酸杆菌CP2305能显著改善睡眠质量,这可以通过PSQI评分的变化来衡量。在服用了益生菌的男性参与者中,这种改善更为明显,在床上入睡时间的减少。

注:匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)是美国匹兹堡大学精神科医生Buysse博士等人于1989年编制的。该量表适用于睡眠障碍患者、精神障碍患者评价睡眠质量,同时也适用于一般人睡眠质量的评估。

同时,15种肠道微生物的相对丰度在对照组和益生菌组之间有所不同,包括Bact. Vulgatus的减少,在使用益生菌后增加了Dorea Longicatena.

额外的双盲随机对照试验发现,补充益生菌混合物(含Lactobacillus fermentum LF16, L.rhamnosus LR06, L.plantarum LP01,长双歧杆菌 Bifidobacterium longum BL04 ),在年轻健康的参与者中,随着时间的推移,导致PSQI得分下降。

注:PSQI得分越高,表示睡眠质量越差。

高皮质醇诱发的睡眠问题的替代方法

解决慢性皮质醇水平升高的有效方法是确保肾上腺得到适当的营养支持。维生素B6,维生素B5(泛酸)和维生素C通常会由于肾上腺活动时间过长和皮质醇的产生而耗尽。这些营养物质在肾上腺的最佳功能和肾上腺激素的最佳制造中起关键作用。在压力时期,这些营养素的水平可以降低 。

改善睡眠的另一种方法是针对GABA(γ-氨基丁酸)活性。增加GABA活性将降低蓝斑,下丘脑室旁核和HPA轴活性。支持GABA功能的一种方法是减少谷氨酸信号。谷氨酸和GABA活性彼此相反。因此,降低谷氨酸的活性将支持健康的HPA轴活性。

Tips

1  不要在深夜吃东西,破坏微生物生物钟,还会促进胃反流。

2  多吃纤维。纤维有助于有益菌生长。纤维食物包括朝鲜蓟,芦笋,洋葱,豆类,绿叶蔬菜和大多数非淀粉类蔬菜。

3  尝试睡前禁食,禁食会使身体处于“待机”状态,可以自我修复。身体在睡眠过程中会继续燃烧卡路里。睡前禁食,早晨更有可能感到饥饿。可能会促使早起。 

4  如果一定要吃,尽量吃易消化食物。消化过程让人清醒睡不着,因此最好在睡前避免食用难消化的食物。包括:脂肪或油炸食品、辛辣食物、酸性食品、碳酸饮料等。

5  多吃各种食物,有益于维持人体健康的微生物群。均衡饮食,食物中的营养素在产生褪黑素以及其他有助于调节睡眠的重要神经递质中起着巨大作用。

6  尝试补充益生元。已显示许多益生元可在人类受试者中发挥作用。如低聚果糖和低聚半乳糖等。

7  创建理想睡眠环境。

关闭电子产品(就寝前30分钟至1小时),保持卧室适宜温度(在16至19°C之间)等

8  调整灯光。晚上关掉灯或调暗灯,黑暗下人体会分泌更多褪黑素,有助于睡眠,当然,早上拉开窗帘享受阳光,可以帮你清醒。

9  舒适的床是最佳睡眠环境。旧的床垫和枕头会引起疼痛和酸痛,难以获得优质的睡眠。通常,专家建议每10年更换一次床垫,每两年更换一次枕头。当然也取决于床垫枕头质量。

10  保持规律作息。最好每天在同一时间上床睡觉,早上同一时间起床,确保人体昼夜节律时钟正常运作。即使在周末或休息日最好也是如此。

11  避免白天睡过多。如果已经出现睡眠障碍,那么白天尽量不要睡觉。如果有午睡习惯,尽量控制在30分钟之内,且在下午3点之前完成。

12  睡前放松,可以进行温水浴,泡脚,深呼吸,做些伸展运动,适量阅读,听听舒缓的音乐等,这些准备工作都有助于良好的睡眠。当有压力或焦虑时,身体会产生更多的皮质醇,皮质醇过高可能导致夜间频繁醒来。

13  如果实在在20分钟或更长时间内无法入睡,请起床并做一些容易累的事情。最重要的是离开床。

14  运动是帮助睡眠的良好方式,如果可以的话,每天至少20-30分钟锻炼,每周五次左右,但不要在睡前剧烈运动。

15  随着年龄的增长,褪黑素水平会下降。可以购买褪黑激素补充剂,该补充剂已被证明可以帮助55岁以上的人们更快入睡和更长的睡眠。睡前一个小时服用。褪黑激素还可以增强肠道微生物的健康多样性。如长期服用需咨询医生。

【附录】  

需要多少睡眠时间取决于年龄,并且因人而异。大多数成年人每晚至少需要七个或七个以上的睡眠时间。

新生儿(0到3个月):睡眠14到17个小时

婴儿(4至11个月):睡眠12至15小时

幼儿(1至2岁):睡眠11至14小时

学龄前儿童(3至5岁):睡眠10至13小时

学龄儿童(6至13岁):睡眠9至11小时

青少年(14至17岁):睡眠8至10小时

年轻人(18至25岁):睡眠7至9小时

成人(26至64岁):睡眠7至9小时

老年人(65岁或以上):睡眠7至8小时

当然以上只是参考,并不是所有人必须达到的标准,少数人的需要的睡眠时间本来就不多,且没有睡眠困扰或不适症状,则无需参考以上标准。

相关阅读:

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主要参考文献:

Vernia F, Di Ruscio M, Ciccone A, Viscido A, Frieri G, Stefanelli G, Latella G. Sleep disorders related to nutrition and digestive diseases: a neglected clinical condition. Int J Med Sci. 2021 Jan 1;18(3):593-603. doi: 10.7150/ijms.45512. 

Krueger JM, Opp MR. Sleep and Microbes. Int Rev Neurobiol. 2016;131:207-225. doi: 10.1016/bs.irn.2016.07.003. Epub 2016 Aug 31. 

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三大条件致病菌|大肠埃希氏菌、血链球菌、李斯特菌

谷禾健康

介绍三种菌:

大肠埃希氏菌、血链球菌、李斯特菌。

01 大肠埃希氏菌

Escherichia coli

大肠杆菌是短杆菌,两端呈钝圆形,属革兰氏阴性菌,于 1885 年首次被发现。

大肠杆菌是条件致病菌,在一定条件下可以引起多种疾病,如腹泻,肠炎,尿路感染,呼吸道感染、菌血症和其他临床感染(如新生儿脑膜炎)。

生化代谢活跃

大肠杆菌的生化代谢非常活跃。大肠杆菌可以发酵葡萄糖产酸、产气,个别菌株不产气,大肠杆菌还能发酵多种碳水化合物,也可以利用多种有机酸盐。

大肠杆菌具有三种硝酸盐还原酶和三种一氧化氮还原酶。因此,大肠杆菌菌株能够将不可发酵的营养物/硝酸盐转化为可发酵的硝酸盐。

传染性

致病性的大肠杆菌具有高度的传染性,会严重危害健康。大肠杆菌的肠道传染具有比较广泛的特性,而食品在生产、包装及运输过程中极易感染此菌,进而引发传染性疾病。

大肠杆菌病的主要传染源是因为在胃肠道感染患者的粪便中有大量大肠杆菌病原菌排至体外构成的。大肠杆菌在人之间的传播途径多是通过粪—口这一传播途径,在一定的条件下可引起大肠杆菌病散发或流行。

致病型、症状及毒力因子

Allocati N, et al., Int J Environ Res Public Health. 2013

致病机制

克罗恩病中,粘附侵袭性大肠杆菌对宿主细胞的侵袭作用(下图)。回肠粘膜的异常定植是由粘附侵袭性大肠杆菌与肠上皮细胞相互作用引起的。

Mirsepasi-Lauridsen HC, et al., Clin Microbiol Rev. 2019

溃疡性结肠炎中,弥散粘附性大肠杆菌感染(下图)。弥散粘附性大肠杆菌通过细菌识别衰变/加速因子(DAF),癌胚抗原相关细胞黏附分子CEACAM1或CEACAM6(通过Afa / Dr CEA粘附素)来启动其与完全分化的上皮细胞的相互作用。

Mirsepasi-Lauridsen HC, et al., Clin Microbiol Rev. 2019

 预 防 

益生菌可能是预防几种大肠杆菌感染的方法。益生菌是可行且安全的微生物,主要是乳杆菌属、双歧杆菌属等,能够在肠道中定植,与致病菌竞争。

短链脂肪酸的产生速率取决于结肠中微生物群的种类和数量。短链脂肪酸具有抗炎作用,并有助于抑制肠内大肠杆菌的生长。饮食中的碳水化合物,淀粉和纤维是发酵的底物,可产生短链脂肪酸。

高脂/高糖饮食会导致微生物失调,黏液层厚度减少,通透性增加,增加对致病性大肠杆菌定植的敏感性

参考文献:

Allocati N, Masulli M, Alexeyev MF, Di Ilio C. Escherichia coli in Europe: an overview. Int J Environ Res Public Health. 2013;10(12):6235-6254. Published 2013 Nov 25. doi:10.3390/ijerph10126235

殷泽禄, 万虎. 大肠杆菌的研究综述[J]. 甘肃畜牧兽医, 2019, 049(005):33-35.

Mirsepasi-Lauridsen HC, Vallance BA, Krogfelt KA, Petersen AM. Escherichia coli Pathobionts Associated with Inflammatory Bowel Disease. Clin Microbiol Rev. 2019;32(2):e00060-18. Published 2019 Jan 30. doi:10.1128/CMR.00060-18

02 血链球菌

Streptococcus sanguinis

血链球菌属革兰氏阳性,无孢子形成的兼性厌氧菌。像其他链球菌一样,血红链球菌的细胞分裂沿单个轴发生,从而形成链球或成对链球菌。

血红链球菌是一种共生细菌,广泛分布在口腔中,主要是牙齿表面,口腔粘膜的表面和人唾液

NONMOTILE COCCI IN CHAINS, ALPHA HEMOLYTIC GRAM POS. W: 10.3 UM SEM STREPTOCOCCUS SANGUIS NORMAL MOUTH FLORA

血链球菌在不同的牙齿位置,血红链球菌的生物量可能存在显着差异。它以较高的比例存在于牙齿的下门齿/犬齿位置,但以较低的比例存在于牙齿的上门齿。

生物膜的形成对细菌适应环境和侵袭宿主都起到了重要作用。血链球菌是口腔生物膜发育的开拓者和关键角色

机制 

血链球菌最初的附着是由它的毛和粘附素促成的,葡聚糖和eDNA的产生促进血链球菌生物膜的成熟。流行病学研究表明,血链球菌可能抑制龋齿的产生。体外研究表明血链球菌和变形链球菌之间存在竞争,变形链球菌是最常见的致龋物种。

Zhu B,et al., Future Microbiol. 2018

16S rRNA测序结果表明,血链球菌可能与牙周健康有关。与患病的龈下微生物组相比,健康人的血链球菌的丰度显著增加。

然而,体外研究表明,血链球菌也可能促进后续与牙周炎相关的病原体附着。

血链球菌与牙周炎相关病原体的相互作用

Zhu B,et al., Future Microbiol. 2018

除了在口腔中作为主要定居者的作用外,血链球菌还被广泛认为是感染性心内膜炎,心脏瓣膜或心内膜感染的病因。在一般条件下血链球菌定植于牙菌斑中,对人体无害,但当其通过口腔内的微小创口进入血液循环引起菌血症,就有可能引发感染性心内膜炎。

参考文献:

Haffajee AD, Teles RP, Patel MR, Song X, Yaskell T, Socransky SS, Factors affecting human supragingival biofilm composition. II. Tooth position. J Periodontal Res. 2009 Aug; 44(4):520-8.

Zhu B, Macleod LC, Kitten T, Xu P. Streptococcus sanguinis biofilm formation & interaction with oral pathogens. Future Microbiol. 2018 Jun 1;13(8):915-932. doi: 10.2217/fmb-2018-0043. Epub 2018 Jun 8. 

03 单核细胞增生杆菌(李斯特菌)

Listeria monocytogenes

单核细胞增生杆菌(单核细胞增生李斯特菌)是革兰氏阳性,兼性厌氧,无芽孢的细胞内杆状细菌,在血琼脂上生长时为过氧化氢酶阳性和β-溶血性。

注:李斯特菌属有六个种:单核增生李斯特菌,英诺克李斯特菌,绵羊(伊氏)李斯特菌,威尔氏李斯特菌,西式李斯特菌和格氏李斯特菌,只有单核细胞增生李斯特氏菌对人具有致病性。

该菌生命力顽强,能适应各种环境 (例如低温、高 pH 值、高盐等),在冰箱的冷藏温度下仍可生长,这也是它不同于其他食源性致病菌的重要特征。

单核细胞增生李斯特菌能发酵多种糖类,产酸不产气。该菌产生生物膜的能力增强了其在恶劣环境中生存的能力。它还在较低温度下利用鞭毛。这种机制使细菌能够在感染早期自我驱动并附着在肠上皮细胞上,但最终细菌暴露在更高温度下的时间越长,鞭毛就会消失。

传播途径

该菌已被列为20世纪90年代四大食源性疾病致病菌之一。传播是通过粪-口途径发生的,最常见的是食物,与单核细胞增生李斯特菌相关感染率最高的食物包括:

· 生豆芽

· 未经巴氏消毒的乳制品

· 软奶酪

· 冷熟食肉

· 冷热狗

· 预制或贮存的沙拉

此外,食品加工、储存设备(设备表面,管道,生产环境和冰箱) ,自然环境(土壤,污水)和动物宿主(哺乳动物,非哺乳动物)细胞中均有分离获得该菌的报道 。

感染后症状

感染后3天~70天出现症状(潜伏期长),平均潜伏时间为3周,一旦发生感染,主要临床表现为发热、上呼吸道感染、腹泻、呕吐等。

该细菌具有穿过肠屏障,胎盘和血脑屏障的能力,会引起羊膜炎,败血症,孕妇自然流产,肺炎、急性胃肠炎、肺炎、婴儿败血性肉芽肿和脑膜炎等。

其中感染风险最高的人群包括孕妇,婴儿,免疫功能低下的人和老年人(65岁及以上)。孕妇感染该菌后可能将其传给未出生的胎儿。

发病率

李斯特菌病与高发病率和高死亡率相关。

根据疾病控制中心(CDC)的数据,每年约有1600人患有李斯特菌病,其中约260人死于该病。确诊的单核细胞增多性乳杆菌感染的死亡率约为15%,但根据患者状况,具有更多合并症的患者死亡率增加。

早期识别是增加生存机会的关键。

致病机制

该菌能够借助肠道内皮细胞自身的内吞作用通过肠道黏膜进入机体。在它入侵宿主细胞的过程中,涉及众多蛋白分子,包括毒力因子、黏附分子等,构成了一系列复杂的过程。

主要毒力因子:

内化素(InlA和InlB):

用于宿主细胞附着的细菌表面蛋白

李斯特菌溶血素O(LLO):

帮助细菌逃离宿主细胞液泡

肌动蛋白聚合(ActA):

帮助细菌在细胞内和细胞间移动

磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC):

帮助细菌逃脱宿主细胞液泡并引起细胞膜破裂

单核细胞增生李斯特氏菌具有细胞表面半乳糖残基,脂蛋白酸和内化素,它们主要通过宿主蛋白钙黏着蛋白与胃肠道上皮细胞结合,从而进入细胞。侵入宿主细胞后,细菌倾向于在宿主中启动细胞介导的免疫反应。

吞噬的单核细胞增生李斯特菌可以通过“李斯特菌溶血素O”(LLO)的成孔细胞毒性蛋白和其他非成孔的磷脂酶蛋白裂解内化液泡。一旦没有液泡,细菌就能通过肌动蛋白聚合作用穿过细胞,从而破坏正常的细胞过程。

预防

随着饮食习惯逐渐变化,食用生冷及半熟食的人群增多,致使李斯特菌感染率增高。

高温烹饪食物可杀灭李斯特菌。

另外有研究表明,短期高脂饮食会增加宿主对单核增生李斯特菌的易感性。

以下是一些预防李斯特菌感染的小建议:

食品洗涤和处理:    

1在进食,切割或烹饪之前,用自来水彻底冲洗生的农产品。即使产品脱落,也必须先清洗

2用干净的工具擦洗瓜类等坚硬的食物

保持厨房及其周围环境清洁安全:

1处理和准备未煮熟的食物后,请洗手,清洁刀具和切菜板

2冰箱中的所有溢出物需要及时清理,尤其是香肠汁,生肉,生禽肉等

彻底煮熟肉类和家禽:

1彻底烹饪动物生食,例如牛肉,猪肉或家禽,使其内部温度达到安全

2尽快食用预煮或即食食品。请勿将食物放在冰箱放到过期

3尽量少吃剩菜,尤其不要超过3天

选购安全食品:

1选购时查看食品包装是否完整以及是否过期

2不要喝未经消毒的牛奶及其他未消毒乳制品

针对李斯特菌病高风险人群的饮食建议(孕妇,免疫低下者,老年人):

1吃热狗,熟食肉等要注意吃热食(74℃以上),不要吃冷菜,冷盘,冷的热狗等。

2避免使液体从香肠和食品包装中流到其他食品、器皿和食物制备表面上,处理冷熟食等要洗手。

3不要直接食用超市柜台或商店的冷藏室里冷藏的肉酱或肉类产品。不需要冷藏的食品都可以安全食用,例如罐头或黄油稳定的馅饼和肉类。

·芝士

– 吃奶酪或其他乳制品要注意看是否标有用巴氏杀菌牛奶制成的标签。

·

– 请勿食用冷冻的熏制海鲜,除非它是在煮熟的食物中,例如砂锅,或者是罐装或耐久的产品

– 金枪鱼罐头,鲑鱼和其他腌制,货架稳定的海鲜可以安全食用

·甜瓜

– 处理甜瓜前后,请用温水至少洗净双手20秒钟

– 在切割之前,用干净的刷子在流水下擦洗瓜子的表面,并用干净的布或纸巾拍干。每次使用后请确保刷子已消毒

– 立即食用切好的瓜或迅速冷藏。将切好的瓜冷藏但不能超过7天

– 丢弃在室温下超过4小时的切开的瓜

这个菌看起来十分可怕,那如果粪便中检出该菌,意味着什么?

健康人的粪便也可能检测到。

有研究表明,在900名健康无症状捐赠者的独立队列中,10%的人类粪便样本中也检测到该菌。

肠道微生物群组成影响该菌的粪便携带。

无症状粪便携带对该菌“毒力基因”进行的是纯化选择,而不是疾病。

单增李斯特菌进入人体是否得病与菌量和宿主的年龄、免疫状态等有关,健康成人可能无症状或出现轻微类似流感症状,但易感人群可能会引发前面所述多种疾病,如出现症状需引起重视并立即就医。

参考文献:

Rogalla D, Bomar PA. Listeria Monocytogenes. 2020 Jul 10. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–. PMID: 30521259.

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Las Heras V, Clooney AG, Ryan FJ, Cabrera-Rubio R, Casey PG, Hueston CM, Pinheiro J, Rudkin JK, Melgar S, Cotter PD, Hill C, Gahan CGM. Short-term consumption of a high-fat diet increases host susceptibility to Listeria monocytogenes infection. Microbiome. 2019 Jan 18;7(1):7. 

周继福,王娉等人,单增李斯特菌进化家系的研究进展[J]. 食品科学,2021. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20201009-053

焦颖, 张巍. 李斯特菌生物学特征与临床相关性[J]. 中国感染与化疗杂志, 2015. 

头皮屑与菌群有关,科学的去屑建议

谷禾健康

大部分人都遭受过头皮屑的困扰。头皮屑虽然看起来不是严重的疾病,但有时候足以令人头疼和尴尬,影响整体生活质量。

01

什么是头皮屑?

头皮屑是一种非常常见的皮肤病,无论年龄,性别等,任何人都可能会有。

头皮屑通常看起来像油腻的皮肤片,如果飘落在深色衣服上更加明显。在头皮上,它也可能表现为皮肤的鳞片状斑点,有时伴有发红、发痒或发炎。

02

头皮屑与真菌和细菌都有关?

头皮表面为微生物提供了独特的微环境,主要来自宿主的生理条件,包括皮脂含量,水分,pH值等。

头皮屑与多种可能的原因有关,包括卫生差,压力大和饮食不当,当然头皮屑的产生也离不开微生物群。

微生物包括真菌和细菌。

  真菌  

少量脱落实际上是正常的,因为皮肤细胞会死亡,以便形成新的皮肤。然而,在某些情况下,由于一种或多种潜在的问题可能会使头皮真菌的过量生长,导致剥落异常大量。

头皮表面发现的最多的真菌马拉色菌(malassezia)。这种真菌生活在头皮上,以皮肤油脂为食。

马拉色菌里有限制性马拉色菌、球形马拉色菌等,不同种类的马拉色菌的致病性不同,并适应人体皮肤的不同部位,这主要归因于宿主的生理条件(皮脂,免疫反应,汗液等),环境(温度,湿度,紫外线暴露)以及其他微生物的存在。

其中限制性马拉色菌与球形马拉色菌的比例较低健康的头皮有关。

当球形马拉色菌利用脂肪酶代谢其消耗的油脂时,会产生一种副产物——油酸,该副产物渗透到头皮并引起头皮屑。

功能分析表明,真菌菌群主要通过与头皮屑头皮细胞-宿主粘附有关的途径富集。马拉色菌的粘附与头皮角质层屏障功能受损有关,可能进一步有助于头皮屑区马拉色菌的发育。

与健康头皮相比,头皮屑头皮中还发现了大量与一般功能和遗传信息处理相关的通路(硫中继系统、蛋白酶体通路、酵母细胞周期和减数分裂等),且与限制性马拉色菌呈显著正相关

“酵母细胞周期”和“减数分裂”是参与真菌细胞周期和增殖的重要通路,这两通路在头皮屑头皮上的较高数量表明,它们在头皮屑头皮上的马拉色菌的增殖中起作用。

“蛋白酶体通路”与包膜的形成有关,包膜是真菌的主要致病决定因素。

  细菌  

头皮表面发现的最丰富的两个细菌属是Cutibacterium(健康头皮)和葡萄球菌(头皮屑头皮)。

研究表明,与健康人群相比,头皮屑患者的限制性马拉色菌和葡萄球菌的丰度较高(p <0.05)。

不同的葡萄球菌丰度变化也不同。

与健康人群相比,头皮屑患者头皮上表皮葡萄球菌的丰度减少,而同时头状葡萄球菌的丰度显著增加。头状葡萄球菌丰度的增加足以驱动头皮屑损伤部位葡萄球菌绝对物种丰度的总体增加。

细菌菌群的功能分析显示出,健康头皮与以下代谢相关通路明显高于头皮屑头皮:

氨基酸:丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、脯氨酸、赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸代谢;

维生素:维生素B6,B7

其他辅助因子:卟啉,叶绿素,烟酸和烟酰胺代谢,泛醌和其他萜醌的生物合成。

这些头皮微生物群合成的维生素、生物素、氨基酸等被头皮角质形成细胞吸收,为头皮提供营养,在保持头发和头皮健康以及控制头皮屑方面起着有益的作用。

03

可能引起头皮屑的原因?

可能引起头皮屑的一些潜在潜在问题包括:

皮肤状况-例如脂溢性皮炎,湿疹和牛皮癣,会增加头皮屑的风险。

神经系统疾病-发现患有帕金森氏症等神经系统疾病的人更容易患头皮屑。

洗护用品的刺激-购买的洗护品含有许多化学物质,可能会刺激头皮并导致发炎,发痒和脱落。

不良的饮食习惯-摄入含锌和B族维生素的食物不足,可能会导致头皮屑。

年龄-虽然说任何年龄的任何人都可能患有头皮屑,但往往在年轻人和中年人中更为普遍。

气候-冬季的寒冷天气可能促进头皮中酵母样真菌的生长。

激素-体内激素的变化可能会影响头皮的天然皮脂分泌。激素失调的人更容易有头皮屑。

04

药用洗发水有效吗?

为了想要尽快清除头皮屑,有人会选择含药的洗发水。但是,药用洗发水真的可以治愈头皮问题吗?

首先,含药的洗发香波只有在您持续使用时才有效-它们不能彻底治愈头皮屑。这就意味着,必须要每周使用几次这种洗发水才能看到效果,一旦停止使用,头皮屑很可能卷土重来。

这些洗发剂大多数都含有抗真菌成分,例如酮康唑。虽然可以有效控制头皮屑,但连续使用会刺激头皮,并使头发变得蓬松干燥。

其他药用去屑洗发水也可能含有煤焦油,煤焦油是通过延迟皮肤细胞再生的过程来控制头皮屑。但是,煤焦油是已知的致癌物质,因此最好避免含有这种成分的洗发水。

05

去除头皮屑的自然疗法

皮肤会吸收施加的任何物质,自然疗法是最佳选择。

快速去除头皮屑且不使用任何有害化学物质的最安全方法之一是:用来去除片状头皮屑。

在洗澡之前,将盐轻轻按摩到干头皮上,使头发在漂洗时更容易去除。

 椰子油 

椰子油可以帮助改善水合作用,减少刺激感,并防止真菌在头皮上生长。恢复头皮的水分有助于止痒。

根据一项临床试验的结果,在117名1-13岁的儿童中,将纯净的椰子油涂在皮肤上可使特应性皮炎症状减少68.23%。当然也需要进行更多研究,以评估椰子油在治疗头皮屑中的作用。

椰子油的保湿和抗菌特性,使其成为抵抗干燥的绝佳自然选择。

   茶树油

使用茶树油治疗头皮屑也是比较快速简便的。有研究人员认为茶树油中的化合物可以有效控制表皮葡萄球菌。

只需在头皮上按摩几滴茶树油,可减少瘙痒和多余油脂的产生。也可以在洗发水中混合几滴茶树油。

芦荟凝胶

芦荟是一种多汁植物,以其愈合特性而闻名。叶片中的凝胶含有几种生物活性化合物,例如氨基酸和抗氧化剂,可减少头皮屑。

2019年一项研究检查了23项涉及芦荟的临床试验。这些研究的结果表明,芦荟凝胶可以改善皮肤中的水分保留并促进伤口愈合。芦荟还可以减轻炎症,这可以帮助有头皮屑症状的人减轻症状,例如发痒。

2015年的研究表明,芦荟的抗菌性能可预防头皮屑。

06

生活方式的改变帮助去屑

  饮 食   

头皮屑通常与不良饮食有关,首先请开始调整饮食习惯。

 Omega-3脂肪酸 

Omega-3脂肪酸可以降低血压,增加“良好的” HDL胆固醇水平,并支持心脏和大脑健康。这种脂肪酸的缺乏会导致不良症状,例如头皮屑,指甲变脆和皮肤干燥。

   锌   

锌是支持人体免疫系统并促进细胞生长的矿物质。可以从动物蛋白,坚果等获取锌。

根据NIH研究表明,严重的锌缺乏与脱发、腹泻、皮肤损伤等有关。

2016年的一研究将缺锌列为脂溢性皮炎和头皮屑的潜在诱因。

   减少糖和谷物   

应该减少糖和谷物的摄入,因为已知这些会促进酵母或真菌的过度生长。

   水果   

水果和蔬菜含有许多必需的维生素,矿物质和抗氧化剂,可以帮助减轻炎症。

一项涉及4379人的观察性研究称,多吃水果的人患脂溢性皮炎的可能性较小。

研究结果还表明,典型的西方饮食可能会增加女性脂溢性皮炎的风险

   生物素   

2018年的一项审查显示,生物素缺乏症可能导致几种皮肤疾病,包括脂溢性皮炎。生物素,也称为维生素B7,在支持健康的头发,指甲和皮肤方面发挥作用。富含生物素的食物包括:肝、蛋黄、坚果、三文鱼等。

晒太阳

还有一种非常简单的方法是:经常晒晒太阳。阳光可以防止真菌在头皮上繁衍。同时可以增加维生素D的含量,从而有助于改善皮肤状况。

解 压

此外,压力是头皮屑的最常见诱因之一。学习如何正确处理压力也很重要。适当培养一些兴趣爱好,定期放松解压,尽可能远离压力源。

其 他  

最后,要保持良好的个人卫生习惯,避免过多抓挠,发痒最初是由头皮屑引起的刺激引起的,抓挠会增加刺激性并导致恶性循环。

避免使用过多的护发产品,防止头皮发炎。

摆脱头皮屑需要时间,精力和耐心,才能获得持久的效果。


Q & A 

如何区分头皮屑和虱子?

如果白色颗粒在吹动或梳理头发时掉落,痒的程度相对较轻,则很可能是头皮屑。头虱在头皮部叮咬吸血,主要症状头皮部剧烈瘙痒,斑点粘在发干上,则可能是虱子或虱子空卵。

头皮屑可以治愈吗?

没有永久治愈的方法,但合理的方式可以控制住头皮屑。一些自然疗法包括茶树油、椰子油等。

头皮屑会导致脱发吗?

头皮屑本身不会直接导致脱发。然而,因为头皮屑抓挠发痒的头皮,久而久之可能会导致发丝脱落。

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Varma, S. R., et al. (2019). In vitro anti-inflammatory and skin protective properties of virgin coconut oil.

慢性疾病是可控的!肠道健康如何影响疾病风险

谷禾健康

现在经济飞速发展,随着生活条件改善,人们的寿命开始变长,对健康长寿的研究也逐渐开始增多。

点击查看关于健康长寿的研究

然而寿命变长却不一定健康,越来越多人开始患上各种慢性疾病。

慢性疾病怎么来的?

首先从炎症开始。炎症其实是身体在与自身有害的物质(例如感染,毒素)作斗争来自愈的过程。当细胞要被破坏时,身体就会释放化学物质,从而触发免疫系统的反应。

当这种反应持续存在时,就会发生慢性炎症,身体处于持续的警觉状态。随着时间的流逝,慢性炎症可能会对组织和器官造成负面影响。于是各种疾病就开始了。

那慢性疾病为什么与肠道健康有关呢?

01 许多疾病始于肠道

看过我们文章的朋友,大概已经开始有了这样的概念:许多疾病始于肠道。

因为免疫系统有很大一部分在肠道,具体来讲,这要涉及到肠道通透性的问题。

来自麻省总医院儿童医院腹腔研究和治疗中心主任Fasano博士和他的团队发现了zonulin蛋白(连蛋白),这为研究肠道通透性功能的新方法打开了大门,不仅因为它影响肠道,而且还影响了整个过程中炎症和自身免疫的作用。

除了基因组成和暴露于环境诱因外,还有三个引起慢性炎症性疾病的额外因素:

肠道通透性的不适当增加(可能受肠道菌群组成的影响);

负责耐受性免疫应答平衡的“超好战”免疫系统;

肠道菌群的组成及其对免疫系统的表观遗传影响宿主基因组的表达。

近十年来,人们开始越来越多关注到人类遗传学、肠道微生物组学和蛋白质组学,表明粘膜屏障功能的丧失,特别是胃肠道粘膜屏障功能的丧失,可能会严重影响抗原的运输,最终影响肠道微生物组和免疫系统之间密切的双向相互作用

这种相互作用对宿主肠道免疫系统功能的形成有很大影响,并最终将遗传易感性转化为临床结果。这一观察导致了对慢性炎症性疾病流行的可能原因的重新审视,表明肠道通透性的关键致病作用

临床前和临床研究表明,连蛋白家族是调节肠通透性的一组蛋白质,与多种慢性炎症性疾病有关,包括自身免疫性,感染性,代谢性和肿瘤性疾病。这些数据为多种慢性炎症性疾病提供了新的治疗靶点,其中连蛋白途径与它们的发病机理有关。

02 细菌影响你的健康

Fasano指出,根本没有足够的基因来解释众多慢性疾病,基因也不能解释疾病发作的时间。他说,要解决这些谜团,我们必须关注微生物组,因为“决定个人临床命运的是个体之间的相互作用和我们所生活的环境。”

除了微生物本身,肠粘膜的状况也起着重要作用。Fasano解释说:“尽管这种巨大的粘膜界面(200 m2)看不见,但它通过与周围环境中各种因素的动态相互作用而起着关键作用,这些因素包括微生物,营养素,污染物和其他物质。”

虽然过去人们认为细胞内紧密连接是静态且不可渗透的,但我们现在知道并非如此。正如Fasano所解释的,连蛋白是肠道渗透性的强大调节剂。然而,尽管连蛋白是肠道通透性的生物标志物,并在许多慢性炎性疾病中起着致病作用,但并非所有慢性炎症性疾病都是由肠道渗漏引起的。

03 导致慢性炎症性疾病的连锁反应

在他的综述中,一篇题为“Zonulin,一种上皮和内皮屏障功能的调节因子,及其在慢性炎症疾病中的作用”的文章,详细描述了“导致慢性炎症疾病的连锁反应”。

在正常情况下,你的肠道会保持健康的内稳态,当遇到抗原时,不会发生过度的免疫反应。在图中第2点,肠道菌群失调(即肠道菌群的数量和多样性不平衡)正在形成,导致连蛋白的过量生产,从而使肠道内壁更容易渗透。

Sturgeon C et al., Tissue Barriers, 2016

两个最强大的触发连蛋白释放是细菌过度生长和谷蛋白。连蛋白是对坏细菌的反应产生的——它通过打开紧密连接帮助细菌排出体外,所以细菌过度生长是有意义的。但是为什么它对谷蛋白有反应呢?

有趣的是,连蛋白途径将谷蛋白误解为微生物的潜在有害成分。这就是为什么谷蛋白会触发连蛋白的释放。虽然Fasano没有提到,除草剂草甘膦也触发连蛋白,而且是谷蛋白10倍的效力!

随后的通透性允许微生物群衍生的抗原和内毒素从管腔迁移到固有层(肠粘膜的结缔组织),从而引发炎症。

随着过程的继续恶化(上图中第3阶段),适应性免疫反应开始,触发促炎性细胞因子的产生,包括干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些细胞因子使通透性进一步恶化,从而形成恶性循环。

最终(第4阶段),粘膜耐受性被完全破坏,导致慢性炎症性疾病的发作。

04慢性炎症性疾病与肠道渗漏有关

最终出现的特定的慢性炎症性疾病,部分取决于你的基因组成,部分取决于你所接触的类型以及部分取决于肠道菌群组成。

除了遗传易感性和环境触发因素外,各种慢性炎症性疾病的发病机理还涉及到相互影响的肠道通透性/ Ag转运,免疫激活以及肠道菌群的组成/功能的变化。

连蛋白是上皮和内皮屏障功能的调节剂,肠营养不良可能导致连蛋白的释放,从而导致腔内物质穿过上皮屏障的释放,导致促炎性细胞因子的释放,而促炎性细胞因子本身会导致通透性增加,形成恶性循环,从而导致大量的饮食和微生物Ag大量涌入,触发了T细胞的活化。

根据宿主的遗传组成,活化的T细胞可能保留在胃肠道内,导致肠道慢性炎症性疾病或迁移到几个不同的器官以引起全身性慢性炎症性疾病。”

与zonulin通路失调相关的慢性炎症疾病包括:

自身免疫性疾病如腹腔疾病、1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症和强直性脊柱炎

代谢紊乱如肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、高脂血症和2型糖尿病

肠道疾病如肠易激综合征、非腹腔麸质敏感性和环境肠道功能障碍

神经炎症性疾病如自闭症谱系障碍、精神分裂症、重度抑郁症和慢性疲劳/肌痛性脑脊髓炎

癌症脑癌和肝癌

05 肠道菌群影响基因并可能影响癌症风险

2018年,发现的肠道菌群实际控制肝脏中的抗肿瘤免疫应答,并且抗生素可以改变免疫细胞的组成在肝脏中触发肿瘤生长。

哈佛医学院的研究人员已经确定了肠道微生物的特定种群,可以调节局部和系统的免疫反应来抵御病毒入侵。

某些肠道细菌也会促进炎症,炎症是几乎所有癌症的潜在因素,而其他细菌则会抑制炎症。某些肠道细菌的存在甚至可以增强患者对抗癌药物的反应。

肠道菌群提高癌症治疗效果的一种方法:

激活你的免疫系统,让它更有效地发挥作用。

研究人员发现,当这些特定的微生物缺失时,某些抗癌药物可能根本不起作用。

06 肠道菌群是抗病毒防御的一部分

最近的研究表明,肠道细菌也参与了抗病毒防御。

哈佛医学院的研究人员第一次确定了特定的肠道微生物群,这些菌群调节局部和全身免疫反应,抵御病毒侵略者。这项工作确定了一组肠道微生物,以及其中的一个特定物种,它能使免疫细胞释放出抗病毒化学物质——1型干扰素。

研究人员进一步确定了许多肠道细菌共有的确切分子,它开启了免疫保护级联反应。研究人员指出,这种分子并不难分离,可能成为增强人类抗病毒免疫的药物的基础。”

虽然这些发现还需要重复和证实,但它们指出了一种可能性:你也许可以通过在肠道中重新播种脆弱拟杆菌和拟杆菌科的其他细菌,来增强你的抗病毒免疫。

这些细菌启动一个信号级联,诱导干扰素的释放,通过刺激免疫细胞攻击病毒,并导致病毒感染的细胞自我毁灭来保护免受病毒入侵

具体来说,驻留在细菌表面的一个分子通过激活所谓的TLR4-TRIF信号通路触发干扰素的释放,这种细菌分子刺激免疫信号通路,该通路由9种toll样受体(TLR)之一启动,TLR是先天免疫系统的一部分。

07 维生素D的作用

最近的研究还强调了维生素D在肠道健康和全身自身免疫中的作用。一篇综述文章发表于《免疫学前沿》中:

自身免疫性疾病往往会导致维生素D缺乏症,这会改变微生物组和肠道上皮屏障的完整性

这篇综述总结了肠道细菌对免疫系统的影响,探讨了自身免疫疾病研究中出现的微生物模式,并讨论了维生素D缺乏症如何通过其对肠道屏障功能,菌群组成的影响而有助于自身免疫,和/或对免疫反应的直接影响。

维生素D对免疫系统具有多种直接和间接的调节作用,包括促进调节性T细胞(Tregs),抑制Th1和Th17细胞的分化,损害B细胞的发育和功能,减少单核细胞的活化和刺激来自免疫细胞的抗菌肽。

也就是说,维生素D自身免疫之间的关系很复杂。除了免疫抑制,维生素D还通过影响菌群组成肠道屏障的方式改善自身免疫性疾病。

该文章引用了一些研究,这些研究表明维生素D会改变肠道微生物组的组成。一般而言,维生素D缺乏倾向于增加拟杆菌和变形杆菌,而更高的维生素D摄入量则倾向于增加普氏杆菌并减少某些类型的变形杆菌和厚壁菌。

虽然关于维生素D对肠道细菌的影响的研究仍很薄弱,尤其是在患有自身免疫性疾病的患者中,但已知维生素D缺乏症和自身免疫性疾病是合并症,通常建议这些患者补充维生素D。

08 维持紧密连接所需的维生素D

众所周知,维生素D支持肠道和免疫细胞的防御。维生素D是维持紧密连接所需的关键成分之一

肠上皮与外部环境不断相互作用。上皮表面适当的屏障完整性和抗菌功能对于维持内稳态和防止特定微生物物种的入侵或过度定殖至关重要。

健康的肠上皮和完整的粘液层对于防止病原性生物入侵至关重要,而维生素D有助于维持这种屏障功能。多项研究发现,维生素D3 / VDR信号调节紧密连接蛋白的数量和分布。

作为一种可使离子进入肠腔的“泄漏”蛋白,在功能性维生素D缺乏症的情况下,claudin-2表达可能会导致结肠炎。

维生素D上调抗菌肽的mRNA和蛋白质表达,包括抗菌肽,防御素和溶菌酶。

抗菌肽主要由肠道Paneth细胞分泌,是微生物组组成的重要介质。

防御素由上皮细胞,Paneth细胞和免疫细胞分泌,并且是肠道固有免疫反应的重要组成部分。

09 维生素D如何导致自身免疫性疾病

维生素D缺乏症可能通过以下方式影响微生物组和免疫系统,从而导致自身免疫疾病:

维生素D缺乏或补充会改变微生物组,细菌丰度或组成的操纵会影响疾病的表现。

由于饮食不足而缺乏维生素D信号传导会损害肠道的物理和功能屏障完整性,从而使细菌之间的相互作用刺激或抑制免疫反应。

如果缺乏维生素D,先天免疫防御能力可能会受到损害。

Yamamoto Erin A et al.,Front Immunol, 2019

10 如何优化肠道微生物组

以上所有,我们可以看到,优化肠道菌群和维生素D水平对于保持健康至关重要。通过肠道菌群检测,查看自己的肠道菌群的构成,适当补充益生菌,维生素D将有助于避免肠道泄漏。

对肠道微生物组产生重大影响的最简单,最有效和最便宜的方法:定期食用发酵食品

健康的选择包括酸奶,纳豆和各种发酵蔬菜。

避免破坏或杀死微生物组,其中包括:

如果可以的话,尽量避免抗生素。抗生素杀菌一视同仁,不管好坏。

尽量少吃常规饲养的肉类和其他动物产品,因为这些可能会被喂食低剂量的抗生素。

尽量避免经基因工程处理和/或草甘膦处理的谷物。

少吃加工食品(由于过量的糖会滋生病原菌)

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参考文献:

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