好书分享| 战斗细胞之从进化上了解免疫系统和肠道的爱恨情仇

小编最近仔细阅读了一本书，书名是《战斗细胞：人体免疫系统奇妙之旅》（海南出版社2022年10月出版的），该书是德国科学家菲利普·德特玛（Philipp Dettmer）撰写的一本书，作者是一名信息设计师。在32岁被确诊癌症并接受了一系列手术和化疗后，他逐渐痴迷于研究免疫学，目前已成为一名科学传播者和免疫研究爱好者。

译者李超群，英国利兹大学应用翻译专业硕士，译有《饮食的迷思》《显微镜下的室友》等。

在书中，作者以亲切易懂的语言、切入场景确切的比喻，生活化的语言描绘出免疫细胞世界的模样、运行的方式、如何使我们生病或保护健康，帮助读者轻松理解复杂的免疫相关知识。

免疫系统本来是对普通人比较陌生的领域，专业名词也多，但是作者通过生动的比喻帮我们克服了概念上的障碍，例如，他将普通体细胞比作“平民”，免疫细胞则是“各种专门士兵”——肠道有益菌是可爱小兔子、抗体是小龙虾等。看书的过程就好像在看影视剧一样。就算你从未接触过医学知识，也丝毫不影响阅读和理解。

回顾我们以往的科普文章，虽然前期选定主题，查阅大量研究文献和资料，再整理撰写花费时间很多，但是没有将科普文章写得如《战斗细胞》一书一样让不同知识面的客户都可以轻而易举读懂和受益。

在此有机会阅读此书并分享书中部分关于免疫系统和肠道黏膜和肠道菌群的内容，帮助读者增进对人体免疫系统的了解，从而更好地守护自身健康。

01
看看作者如何介绍免疫系统

前序：在我们生活的环境中有着不计其数的病原体，不仅有病毒，还有细菌、寄生虫等等。人类几乎每时每刻都在和环境中的危险因素接触、斗争，只不过，我们常常感知不到这个“斗争”的过程。

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免疫系统的构成：一支精密完备的“老牌”军队

用作者的话说，要回答什么是人类的免疫系统，还真有点不容易，但既然叫做“系统”，也就表明它不是一个单独的东西，而是一整套完整的体系。

作者把人类免疫系统比作是“一套军队系统”，说它“是由成百上千的营地和征兵处组成的遍布全身的复杂网络”，这说的就是免疫网络，是免疫系统的“基础设施”。

而所谓的“营地”，其实就是指免疫系统中专门的免疫器官，比如骨髓、胸腺、盲肠、扁桃体等等，这些免疫器官有些也是免疫细胞的诞生地；此外还有淋巴结。另外，免疫细胞内部还会释放出各种免疫活性物质，或者称为“细胞因子”，例如常见的有抗体、补体、免疫球蛋白等等，它们也是整个免疫系统重要的组成部分。

按照不同的免疫功能，免疫系统由两大王国组成，即先天性免疫（或说非特异性免疫），以及后天的适应性免疫（或说特异性免疫）。从名称就可以看出，两者的区别在于，先天性免疫是我们一出生就具有的，或者说不是针对特定的、单一的病原体的。

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免疫系统是如何来的，你了解其艰难的进化历程吗？

➤ 初代生命的进化与互相攻击：35亿年前，泥坑中的奇迹诞生

要是你因为每天早起上学，工作，路上堵车就觉得生活不顺，那原始的单细胞生命可以给你好好上一课。

35亿年前，地球还是一片蛮荒之地，在某个神奇的泥坑里，生命诞生了，而免疫系统要也随之出现了。我们不知道这些初代生命做过什么，又怎么活下来，但知道它们很快就开始了互相攻击。

➤ 生命的合作进化：从单细胞到多细胞

它们必须想办法把周围的化学物质转化为能为己用的东西，同时获取生成必需的能量，而其中几种细胞就盯上了“捷径”。

能偷别人干的，干嘛要自己干呢？

有几种办法实现了这一目标，比如：

可以整个同事其他细胞，或是在别的细胞上打洞并从其内部吸食营养……不过这样做颇有风险，成功了能饱餐一顿，失败了则会惨遭反噬，特别是在对手更大，更强的情况下。

风险更小的办法是潜入对手细胞内部并在此安家：分享宿主的粮食，享受它的呵护。这个办法相当成功，当然对宿主来说就很可怕了。

既然擅长“吸血”成了有效的生存技能，那么保护自己不被“吸”就成了演化上的必需。接下来的29亿年里，微生物凭借相似的招数，互相竞争厮杀。

假如有个时光机，能回到过去的微观世界一睹此类战争的宏大场面，你多半会失望，除了潮湿的石头上有一些纤薄的细胞膜之外，什么都没有。

在最初的几十亿年里，地球是个相当乏味的地方，直到生命形式的出现和飞越。

我们现在并不特别清楚，到底是什么让单打独斗的细胞开始向着密切合作并有专门分工的庞大细胞群发展的。

➤ 多细胞生物的兴起与免疫系统的重要性

大约在5亿4100万年前，多细胞动物出现了爆发性增长，体型变得肉眼可见，多样性也以极快的速度大大增加。

这当然就给刚演化出来的古代微生物们提出了一个问题：几十亿年来，生活在微型世界中的它们，无论进入任何生态系统，都要为其中的空间和资源争斗，而对这些细菌及其他微小生物来说，还有比多细胞动物更好的生态系统吗？这个系统里，从头到脚都是免费的营养！所以从一开始，多细胞生命就面临着细胞入侵者和机体寄生者的威胁。

只有能应付这种威胁的多细胞生物才能存活下来并有机会演化得越来越复杂。可惜，经过数亿年的时间，细胞和组织都没有得到好好的保存，我们看不到免疫系统的化石遗迹。但通过科技的魔法，我们可以看到生命树的各个分叉，并观察现存动物，研究它们的免疫系统。如果有些免疫特征，为生命树上差距越大的物种共同拥有，那么一般而言，这些特征也就越久远。

那么重要的问题就变成了：

➤ 免疫系统会在哪里产生区别，不同动物的免疫系统有哪些共性？

几乎所有当今的生物都有某种形式的内部防御机制，而生物越复杂，免疫系统也越复杂。选取相差悬殊的动物，比较它们的防御机制，我们就可以了解很多免疫系统的历史。

从最微小的层面来说，细菌也有抵御病毒的方法，它们不可能乖乖就范。而在动物世界中，海绵这种已经存在了5亿多年的最古老、最简单的动物，就拥有可能是最原始的动物免疫反应：“体液免疫”（“体液/humor”一词来自古希腊语，这里可不是“幽默”）。

体液免疫主要通过游离在细胞外体液中的微小蛋白来实现功能，杀伤、歼灭不该出现的外来微生物。这类防御非常有用，也非常成功，几乎所有现存的动物，包括我们人类，都有体液免疫。它没有被演化淘汰，而是变得举足轻重。原则上说，体液免疫在5亿年里都没怎么变。

但体液免疫只是个开端。多细胞动物的优势之一是就发展出了专业的防御细胞，相应的免疫就叫“细胞［介导］免疫”。

这种新型的免疫一开始就大获成功。连在蠕虫和昆虫的小小身体里，我们都发现了专门的免疫细胞卫士，它们能在小虫体内自由巡行，与入侵者正面交锋。

沿着演化之树，越是向枝头探寻，免疫系统就变得越是精妙。而在最早的脊椎动物身上，我们就已经看到了重大的创新：出现了专门的免疫器官暨细胞的“训练场”，以及最为强大的免疫原理之一——能够识别特定的敌人，并快速制造大量的针对性武器实现精准打击，还要牢牢记住它们！

即使是最原始的脊椎动物，比如样子诡异的无颌鱼，体内也有同样的免疫机制。

图源：dashangu

在数亿年的岁月里，这些防御机制变得越发复杂和精密。不过，简而言之，上面都是基本的免疫原理，它们有着出色的防御效果，所以或许在5亿年前的某些生物体内就已经存在了。因此，虽然你我的免疫系统很复杂、很强大，但其底层机制在动物界却很普遍，它擅长调动多种多样的特化细胞。

因此，从演化上来看，动物很可能没用多久其起源可以追溯回几亿年前。演化之手无须一次次地重新发明免疫系统——它发现了一套了不起的系统，并将其不断完善。

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人类免疫系统不断演化的硕果

好，话题终于要回到人类，回到你我身上了。我们都在享受着数亿年来免疫系统不断演进的丰硕果实。不过，免疫系统并不只是存在于你的体内，它就是你本身。“免疫”只是对守护自身并维系生命的所有生物机制的一种表达方式。所以讨论免疫系统就是在讨论人本身。

免疫系统也不是一个单独的东西。它像一套军队系统，是由成百上千的营地和征兵处组成的遍布全身的复杂网络。它们和心血管系统一样，分布广泛，无处不在，由像高速路网一样的管道网连接起来。另外，人体还有专门的免疫器官，位于胸腔内，大小和鸡翅差不多，会随着人的衰老而逐渐退化。

基于免疫器官和免疫“基础设施”，有几百亿免疫细胞在免疫路网和血流中巡逻，可以随时应召和敌人作战。此外，人体外部组织表面也有几十上百亿的免疫细胞形成的屏障，准备抵挡入侵。

这还只是积极防御，还有10¹⁸数量级的蛋白质武器组成的防御系统，它们就像能自动组装、四处散布的地雷。免疫系统中还有专门的“大学”，供细胞学习如何识别敌人及怎样作战。这所大学有着世界上最大的生物学图书馆，可以教你识别一生中可能碰到的所有敌人并记住它们。

在最核心的意义上，免疫系统就是区分自身和异物的工具

无论对方是否恶意，并不重要，只要不是被授予自由通行证的贵宾，免疫系统都会发动攻击与歼灭，因为这些被视为潜在的威胁。对免疫系统来说，为任何“他者”冒险都不值得。没有它们的此种忠诚，我们可能活不了几天。可惜，免疫系统如果忠诚不足或忠诚过头，也会造成困扰甚至引发严重后果致人死亡，后面我们会谈到这些情况。

免疫系统的首要目标——维持稳态

虽然说区分自身和异物是免疫功能的核心，但并不是它的目标。免疫系统的首要目标是维持“稳态”，即维持体内全部细胞及物质的平衡。免疫系统真是投入了最大的努力保持平衡，也在尽心安抚自己免于反应过激，这一点我们怎么强调也不为过。

你也可以理解成，它在追求和平，追求让生存变得愉悦和轻松的稳定秩序，也就是我们所说的“健康”。健康是轻松自由地生活的基础，拥有健康，我们才能从心所欲，不受病痛的阻挡。

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健康的宝贵只有在失去它时才最有体会

只有当我们失去健康时，才会真正意识到它的宝贵。健康其实是一个抽象的概念，因为它描述的并不是一种实质的存在，而是没有病痛、不受限制的状态，不是“有”而是“无”。拥有健康的时候，你觉得一切正常，感觉良好。而一旦健康离你而去，哪怕只有几天，都很难忽视人的脆弱和生命的稍纵即逝。疾病是生命中不可避免的事情。对于美好生活而言，没有什么比健康的身体更重要。

对免疫系统来说，健康就是稳态

尽管这场守护健康的战争终会不可避免地输掉，变成徒劳，但我们仍在努力夺取多一些时间，哪怕只是几个小时。总体而言，生而为人是幸福的，我们都希望自己可以活得久一点。

但维持健康殊非易事，因为我们每天都会遇到上亿的细菌和病毒，它们巴不得占领你的身体，就像几十亿年前那些单细胞生物之间发生的战争那样。

对微生物来说，你就是一套有待征服的生态系统。这片广袤无垠的土地资源丰富，适合繁殖，充满了机遇，是理想的栖居之地。当然，等我们最终离开这个世界时，它们还是会胜利的；没有了免疫系统的保护，大量疯狂的微生物组成的军团会大大加速尸体的分解过程。

预防癌症是免疫系统的头等大事之一

要担心的还不止这一大堆想要入侵的微生物，还包括可能误入歧途的身体本身，就是癌症。事实上，在你读这几页书的时候，身体里可能就有早期癌细胞正在被免疫系统悄无声息地清除掉。

免疫系统也可能出错——自身免疫性疾病、过敏

旨在保护你的免疫系统也可能出错，可能堕落。免疫系统一旦受了蒙骗，可能就会助长疾病的蔓延，或是保护癌细胞不被发现。免疫系统也可能失衡或受损，从而糊涂地攻击自身。它会把“我”误判为“他”，实实在在地攻击起它本该保护的那些身体细胞，导致一系列自身免疫性疾病，而病人不得不长期服用可能伴有严重副作用的免疫抑制药物。

过敏反应是指免疫系统对无害的物质产生了过激反应。“过敏性休克”就是一种严重的过敏反应，它凸显了免疫系统有多强大，一旦出错又多么可怕：疾病未必会马上置人于死地，而免疫系统带来的过敏性休克却能在几分钟内夺人性命。

免疫系统在帮助你的同时也会带给你痛苦

生病时的很多糟糕症状都是被激活的免疫系统引发的后果——对某些疾病来说，最严重的损伤甚至死亡都是免疫系统对入侵事件的失控反应造成的。比如，COVID-19导致的许多死亡病例都是免疫过激的结果。

伤害的累积是严重疾病的基础

免疫系统发挥防御功能的同时造成的损害会不断累积，于是今天有人认为，免疫系统的正常运转正是一些致命疾病的发展基础。因此，尽管拥有能对外界威胁做出快速有力反应的免疫系统对健康很是关键。

但同时保证它不会失控和搞破坏也很重要。就和人类社会一样，如果你的身体不得不打仗，那它至少想要快速地结束战争，赢得干净利落，而不想经历长期的被占领或冲突，那只会耗尽资源，毁坏基础设施。

02
肠道和黏膜与免疫系统有什么关系？

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黏膜——沼泽之国

人不管怎样生存和行动，都离不开世界本身及世上的一切。温馨私密的城堡，偏僻的森林木屋，遥远的社交距离，都无法让你免于和世界打交道，哪怕你是最叛逆的网瘾少年-最起码你需要稳定的食物来源，因此总要和外界有最基本的互动。

人体面临着同样的问题，因为细胞需要氧气和营养来维持生存和运转，并排出代谢产生的有害废物。就是说，资源要从外面进来，废物要从里面出去。因此，人体不可能是封闭的系统，内部总要有和外界直接接触的地方。

绝大部分病原体入侵都发生在这些内外交界之处

而这样的地方也就是人体的薄弱环节，从这里，不速之客能偷偷入侵血肉大陆。事实上，绝大部分的病原体入侵都发生在这些内外交界之处，包括从口腔一直到肛门的消化道，还有通向和外界进行交换的“洞穴系统”的多分支管道。

开头我们就说过，人体的肺和呼吸道、口腔和肠道，以及生殖道，其实是身体的外部，只是被卷到了里面。按理说，这些“管道”里铺的东西应该叫“内皮”，可惜，正确的名字是黏膜。为了听起来更酷一些，我们就叫它“沼泽之国”。

沼泽之国要解决的一大难题，方便营养进来、废物出去，同时又要让病原体难以逾越

这意味着，沼泽之国的免疫系统要和身体其他地方的不一样。肠道黏膜人体大部分都是无菌的，没有微生物，没有异物，而沼泽之国却在持续接触着各种“异物”：有待吸收的食物碎块，由此通过的可消化物质，可以自由进入并在肠道安居的有益菌，还有从空气中吸入的各种颗粒物，如污染物、灰尘等等。

这样一来，当然会有数不清的不速之客想要偷偷潜入，越过防线。其中一些是不小心闯入的无辜过客，另一些则是专门攻击人体的危险病原体。

这使得这些部位的免疫系统有着格外艰巨的职责，要维持平衡更是难上加难——因为沼泽之国的免疫系统要有一定的宽容度。

与此相反，身体多数部位的免疫系统对异物是毫不留情的。划伤之后，细菌侵入软组织，免疫系统就会发动猛烈的还击。皮下或者肌肉组织是容不得细菌的，会不惜一切代价把它们消灭掉。而这在黏膜附近就不可能了。

黏膜处的免疫系统小心处事

黏膜处的免疫系统不能像其他部位一样有攻击性，否则这些负责气体和营养交换的部位会遭到严重破坏，从而影响正常生活甚至造成死亡（许多患有自身免疫性疾病或过敏的人，就会遇到这种情况，不过我们后面再详细讲）。黏膜的免疫系统必须小心行事，被激活后要尽量把免疫反应限制在最必要的范围内。但同时，黏膜又是身体最薄弱的地方，免疫系统必须要能发挥保护作用，不能太过散漫，非常棘手。

针对入侵的第一项反制措施，就是把黏膜变成不适合危险微生物生存的死亡之地。为此，黏膜动用了一系列不同的防御系统。

如果说皮肤像广袤的荒漠，又像一道无法逾越的边境长城，黏膜就像一大片沼泽地，遍布着陷阱和巡逻的卫兵队伍。黏膜比皮肤容易入侵，但这也并不轻松。那么黏膜究竟是什么，又是怎样保护你的呢？

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黏液——水凝胶

沼泽之国动用的第一道防线就是它本身的黏液层。黏液是细胞分泌的黏滑的物质，有点像水凝胶。你可能知道鼻涕，鼻子里面黏糊糊的东西，感冒时会流很多，看起来有点恶心。实际上黏液遍布身体里的各个地方：口腔、肠道、呼吸系统（包括肺部）、眼睑内侧等等。

与外界进行物质交换的通道表面上都有黏液。持续生产黏液的是杯状细胞，它们的样子很好玩，但我们主要讲免疫系统，就不过多介绍它们了。你可以把它们想象成被踩扁的怪虫子，不停地吐出黏液，形成了黏液层。

湿滑的黏液发挥着几方面的作用

它是一道阻止外敌入侵的物理屏障

假设你在满是污泥的泳池里游泳，还要潜到池底，而污泥有近百米深。黏液不仅是一层黏糊糊的屏障，还和皮肤荒漠一样充满了陷阱：有盐，有可以溶解微生物外部结构的酶，还有一些特殊的物质能耗尽细菌赖以为生的关键营养，从而饿死细菌。

大多数部位的黏液富含杀伤力强大的IgA抗体

所以黏液层本身就不是宜居之地。而且，黏液层不仅能为你抵御外敌，还能让你免受自身的伤害。你是否想过，胃里有那么多胃酸，你为什么没事？因为胃黏膜就是一层屏障，能保护胃壁细胞，令其不与胃酸接触。

黏液可以移动

黏膜表面是一层名为“上皮细胞”的特殊细胞，你可以把它们看成“内皮的皮肤细胞”。它的细胞膜上覆盖着形如发丝的纤毛，这种微小的细胞器聚在一起，连成大片的网。上皮细胞位于黏膜的最外层，就像“身体里的皮肤”，表面只有一层黏液。

有些地方黏液和身体内部之间只隔着薄薄的一层，一个上皮细胞的厚度。上皮可没有皮肤那么奢侈，能让好几百个细胞一层层摞在一起。也正因为这样，上皮细胞可不好对付。它们尽管不是真正的免疫细胞，但也发挥着重要的防御作用：它们特别擅长激活免疫系统，以及释放特殊的细胞因子以请求支援。它们就像民兵组织，虽不能与敌军旗鼓相当，但在身体遭遇入侵时，是非常有用的补充性防御力量。

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上皮细胞——守护者

上皮细胞的任务之一，就是借助细胞膜上的纤毛让黏液流动

有些微生物会借助纤毛移动，而上皮细胞则是摆动纤毛让表面的黏液一起有节律地流动。摆动的方向取决于上皮细胞的位置。呼吸道、鼻腔、肺里的黏液，要么从口鼻排出体外，要么绕个弯被吞进胃里。

我们在一生中会吞下相当多的黏液，虽然听起来可能有点恶心，但这种机制很是有用。毕竟，胃里充满了强酸性的胃液，绝大部分病原体都无法幸存。而肠道上皮细胞纤毛运动的方向也很清楚：从胃向肛门——吃进来的东西都从这里要排出去。

沼泽之国——合作联盟

不过黏膜形成的沼泽之国不是单一国家，而更像彼此迥然不同的多个国家，为了共同目标而结成的合作联盟。

比如在荒漠之国皮肤的情况中，脚底和腰部的皮肤厚度就有很大差异。相应的，肺部黏膜和肠道黏膜有着完全不同的功能，而女性生殖道黏膜的功能又大不一样。根据不同部位黏膜特化情况的不同，相应的免疫系统也各有特点。

在讲病毒之前，我们先看看肠道这个神奇的国度，看看它是怎么和足足几十万亿细对免疫系统来说，肠道是个非常特别的地方，因为在这里，免疫系统要应对许多复杂的挑战，才能保持身体健康和正常运转。

我们还是来把肠道想象成贯穿人体的长管道，它把一点“体外”裹进了“体内”。在这些“外”表面，即肠道黏膜上，生活着1000多种细菌，数量多达三四十万亿，还有几千种病毒，它们共同组成了“肠道微生物群”（绝大多数肠道病毒攻击的是肠道细菌而非人体）。

关于免疫系统和肠道微生物组各自的功能及其相互作用，我们还很缺乏了解。许多疾病和失调都跟两者间的失衡有关，不过要完全理解两者间的各种关系，还需要大量的研究。未来几年，我们很可能会有重大突破。

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免疫系统和微生物的持久战与和平共存历程

在本章中，我们会探讨免疫系统是怎样和如此众多的微生物和平共存的。

首先，肠道免疫系统是一个半封闭系统，它会试图和身体其他部位免疫系统保持一定的界线。

肠道黏膜遇到的最大挑战，就是它的防线一直在被攻破。对肠道来说，外界的侵扰永不停歇，肠道免疫系统要持续响应，分辨敌友，这和身体其他任何地方都不一样。肠道是个繁忙的地方，除了生活着组成肠道微生物组的几十万亿有机体之外，还有吃进来的所有东西。

食物消化

食物的旅程始于口腔。食物要被消化吸收，变成身体和细胞养分，第一步就是被牙齿磨碎，并被唾液浸润、炮制。唾液中含有一些可以分解食物的化学物质，从你吃第一口开始，整个消化过程就拉开了序幕。

从进食到把废物排出体外，吸收营养的时间是有限的，所以越早开始越好。嚼碎的食物接着会被吞下去，在胃酸之海里停留片刻。胃酸不仅可以帮助消化，分解结实的肉类和植物纤维，它还能淹没并杀死大量微生物，从而大大减轻免疫系统的负担。

经过胃部后，食物就到了肠道。肠道长约3—7米，是最长的一段消化道。90%以上人体所需的营养都是在肠道吸收的。这里生活着大量人体必需的细菌伙伴，它们进一步分解食物，便于身体吸收营养。但这些可不是随便什么细菌。

几百万年以前，人类祖先和某些微生物群做了个小约定：

肠道细菌——租客；生成的营养物质——租金

人允许它们住在温暖的肠道里，并提供源源不断的食物；作为交换，这些微生物负责分解人类自己无法分解的碳水化合物，并生成人体自身不能合成的维生素。

肠道细菌：亦友亦敌

这些细菌就叫“［偏利］共生细菌”，“共生”(commensal)一词来自拉丁文，意为“同在一张桌前”。就和生活在皮肤表面的那些细菌“部落”一样，肠道的共生细菌也是我们的朋友。这些细菌只要不危害人体健康，免疫系统就不会攻击它们，这就是双方守约定的最理想情况。

为了维持秩序与和平，肠道细菌也像皮肤表面的细菌那样，生活在肠道黏膜的表面之上。只要肠道细菌不越线，不侵入上皮层，双方就相安无事。当然，事情不会这么简单。

细菌可不是人类真正的朋友，它们不知道什么约定，也不会去遵守任何东西。而肠道面积辽阔，细菌多得惊人，时刻都有一些共生细菌侵入肠道内壁。这就不太妙了。要是这些细菌进入血流，即进入真正的“体内”，会带来可怕的后果，甚至危及生命。而黏膜的一大目标就是防止这种情况。

肠道黏膜有三层

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先是黏液层，内含大量抗体、防御素（前面讲皮肤时提过，它们就像微型针头，能杀死微生物）和其他一些能杀伤或杀灭细菌的蛋白质。肠道的黏液层很薄，且要有一定的通透性，好让食物中的营养物质通过，要是第一层保护太厚，你可能就要饿死了。

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黏液层之下是肠道上皮细胞，它们是人体内外之间的真正屏障。和肺部相似，肠道的上皮层也只有一个细胞那么厚。为了更好地起保护人体内部的作用，肠道上皮细胞彼此连接得非常紧密，被特殊的蛋白紧紧粘在一起，就像真正的墙一样牢固。免疫系统严密监控着这里的情况，对于一切企图黏附到上皮细胞上的微生物，它都会毫不客气。

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共生细菌突破防护墙的情况每时每刻都在发生，所以上皮细胞下面还有第三层，“固有层”，这里是肠道免疫系统的大本营。

在紧贴着黏膜表面的固有层之内，有特殊的巨噬细胞、B细胞和树突状细胞随时待命，等着收拾那些不速之客。

免疫系统会极力避免引发炎症

因为炎症会让肠道产生大量多余的液体，造成腹泻。腹泻不仅会使大便呈水样，还会损伤负责从食物中吸收营养的、敏感纤薄的上皮层，并迅速导致重度脱水。

很多人不知道，腹泻现在仍是重要的死因，每年约有50万儿童因此死去。所以，从几百万年前，人类这一物种登上演化的舞台开始，人体和人体免疫系统就明白要谨慎对待肠道炎症。

守卫肠道的巨噬细胞有两个特点：

一、很擅长吞噬细菌；

二、不会释放召集中性粒细胞进而引发炎症的细胞因子。

这里的巨噬细胞更像是无声的杀手，不慌不忙地吃掉越界的细菌，不会大呼小叫。

编辑​

肠道的树突状细胞也很特别

大量树突状细胞直接待在上皮细胞下面，将长触手从上皮细胞之间挤过去，直接伸入肠道黏液。这样，它们就能对不安分的调皮鬼，即想侵入体内的细菌，不断进行采样。

这里就埋藏着免疫学中的一大未解之谜，将来解开谜题的人定能获得诺贝尔奖：

树突状细胞怎么知道它采样的细菌是危险的病原体，还是无害的共生细菌？

目前我们还不知道答案；我们知道的是，采样是共生细菌时，树突状细胞会让肠道免疫系统保持冷静，不要为这些细菌携带的抗原而烦恼。

肠道还有特殊的B细胞，只生成大量的IgA

这些抗体特别适合在黏液中工作，简直就是为肠道的环境而设的：

• IgA可以穿过上皮细胞的屏障，大量进入黏膜层；
• 它们也不会激活补体系统，不会引发炎症；

这两点对肠道来说都很重要。

IgA还有别的长处：

它们有四只钳子，伸向两个相反的方向，这让它很擅长抓住两种不同的细菌，并把它们粘在一起。于是，大量IgA可以把无法反抗的细菌黏成大团，这些菌团会成为粪便的一部分，被排出体外。毕竟，粪便有三成多都是细菌，其中相当多的细菌是被IgA粘在一起的（让人担心的是，其中约一半的细菌在被排出时仍然是活菌）。

探索肠道免疫系统的守护之路

肠道免疫系统默默地守护着你，确保内部和外界的细菌不会作乱。有了这些机制和特殊细胞，免疫系统就保证了肠道黏液不会被野心太大的共生细菌所侵扰，同时自己也不会因过激而损伤身体，如此看来，肠道免疫系统可真是一支维和部队。

但要是有真正的敌人入侵，比如有致病菌经受住了胃酸的洗礼，存活到了肠道，这些机制就成了可怕的漏洞。此时，为了尽快捕获敌人，肠道有一种名为“派尔集合淋巴结”的特殊淋巴结，它们直接长在肠道上。

会有“微皱褶细胞”直接伸入肠壁，对免疫系统可能感兴趣的对象进行采样，某种意义上它们有点像电梯，装上乘客后会直接把它们送进派尔集合淋巴结，让适应性免疫细胞能检查肠道的各种情况。这样一来，肠道就相当于拥有了超快速的免疫筛查，可以持续地密切监测肠道的细菌组成。

本文选取了《战斗细胞：人体免疫系统奇妙之旅》该书中，与肠道免疫相关的几个章节作为分享，希望大家能更轻松地了解关于肠道免疫相关的知识，进一步引发对肠道免疫的思考和探索。让我们共同努力，推动肠道免疫健康知识的普及与实践，走向更健康美好的生活。

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不同人类种群肠道微生物群的基本驱动因素

谷禾健康

肠道微生物群与人类宿主共同进化，对于我们的消化、代谢、神经、免疫等系统具有重要贡献，影响着人类身体和心理健康。

肠道微生物群从出生时就开始形成。生命早期的多种因素，如分娩方式、婴儿喂养方式以及母体微生物群等，都会影响肠道微生物群的初期定植。早期微生物群的组成和功能可能对宿主长期健康产生影响。

人类肠道微生物群的变化与人类生存策略的演变密切相关，随着人类从狩猎采集社群向农耕与城市生活方式的转变，肠道微生物群的多样性经历了一系列的变化。而种族、地理、文化和行为特征等宿主因素，也会对全球范围内人类肠道微生物群的多样性和组成产生影响。

近日，来自《Trends in Molecular Medicine》杂志发表的文章，从生态学的角度探讨影响不同人类种群肠道微生物群的基本驱动因素，并考察生活方式、社会经济地位和人类迁移等因素，如何通过影响肠道微生物群而对不同人群的健康产生差异。

人类肠道中有高度多样的微生物群落，最显著的变化与工业化水平有关。

城市化、西方化的生活方式与细菌多样性减少、本地菌群（如普雷沃氏菌）和纤维降解功能丧失有关。这些差异可能导致非传染性免疫、代谢和神经系统疾病的发病率增加。

在所研究的许多生活方式和遗传因素（地理位置、遗传相关性、饮食、种族、内在环境、家庭组成等）中，饮食和生活方式实践对肠道微生物群落的形成最具影响力。

人类迁移可以揭示肠道微生物群在不同生活方式下对健康的影响。

这些信息的重要性在于，健康的或不健康的肠道微生物群不能简单适用于所有人，而应当根据特定的微生物组特征来设计适应各种人类群体的菌群失调策略。进一步了解和应对微生物组变化的探索，将成为未来疾病预防和治疗的重要方向。

01
生 态 过 程

通过研究微生物群落的组成，我们可以更好地了解微生物组的形成过程。这里面我们来了解几个概念：

微生物传播、环境选择、生态漂移

微生物物种在不同地点之间的传播能力，解释了微生物在人类和身体部位之间的垂直和水平传播。

另一种机制被称为环境选择，解释了微生物群落之间的适应度差异或基于生态位的相互作用，这有利于某些物种在特定环境中生存。例如，双歧杆菌属（Bifidobacterium）具有代谢母乳的能力，因此在婴儿的肠道中非常常见。

生态漂移是指人类微生物组中微生物物种丰度的随机变化。生态漂移可以减少群落内殖民化和竞争互动的作用，增加群落之间的差异。

注：扩散和环境选择在生态选择和形成微生物相互作用中发挥着更强的作用，克服了人类肠道微生物组中生态漂移的影响。

微生物之间的相互作用影响肠道微生物组的组成

有些微生物物种依赖于与其他物种的共生或互利关系。例如：

• Dorea属、Coprococcus属、普雷沃菌属和Roseburia属之间存在正相关性
• 而念珠菌与乳杆菌之间存在负相互作用

这表明在肠道微生物组中存在着合作和竞争的相互作用。

在炎症性肠病和肥胖等疾病中，已经确定了一些关键细菌物种的共存或其作用途径，这表明它们在调节疾病相关的微生物组中发挥着重要作用。

真菌在微生物组成和共生中起着重要作用

例如，肠道-真菌-细菌的相互作用有助于在生命早期形成微生物组组成，细菌和真菌α多样性之间的负相关性表明，抑制机制限制了许多真菌物种在人类肠道中的生长。

肠道中的原生动物捕食细菌

肠道中的原生动物与细菌多样性和群落组成变化有关，这表明原生动物可能通过捕食细菌产生自上而下的影响，从而增加细菌多样性。

来自不同国家的肠道微生物群研究也表明，人芽囊原虫（Blastcystis）是一种在人体肠道中常见的原生动物，与史密斯甲烷杆菌（Methanobrevibacter smithii）以及肠道优势细菌普雷沃菌（Prevotella copri）和瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的丰度有关。史密斯甲烷杆菌的丰度与产短链脂肪酸菌（如Collinsella aeroffaciens、P.copri、Roseburia fadis）呈正相关。

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这些研究结果强调了理解控制肠道微生物组成的生态过程和相互作用的重要性，因为我们的饮食习惯、生活方式、社会地理和其他环境因素会影响人体肠道微生物组。

02
宿 主 遗 传 学

人类肠道微生物组已经通过遗传相关性和同居关系的梯度进行了研究，揭示了宿主遗传和肠道微生物组成之间有趣的联系。

宿主遗传学影响特定肠道微生物类群的丰度

家庭成员拥有相似的肠道微生物组，特别是，基因相同的双胞胎表现出最高水平的相似性。为了研究宿主遗传学对肠道微生物群落的影响，研究人员分析了来自以下群体的单卵和双卵双胞胎的几个粪便样本数据集：

i）TwinsUK群体，由977个个体组成的数据集，包括1081个单卵和二卵双胞胎、具有未知结合度的双胞胎和无关个体的粪便样本

ii）Yatsunenko数据集，包括来自委内瑞拉亚马逊地区的531名美洲印第安人、马拉维农村社区居民和美国大都市地区居民的粪便样本

iii）密苏里双胞胎数据集，包括54对双胞胎

这些研究表明：宿主遗传学影响特定肠道微生物类群的丰度。

宿主遗传学的影响因类群和种群而异，例如，Christensenellaceae是TwinsUK和Yatsunenko种群中最具遗传性的细菌科，瘤胃球菌科和毛螺菌科是TwinsUK和密苏里种群中最具有遗传性的操作分类学单元。

宿主环境超过了宿主基因对肠道微生物组成的影响

相比之下，这项研究以及芬兰的一项单卵双胞胎研究都表明，拟杆菌属是一个包括主要肠道微生物物种的分类单元，是不可遗传的，其存在主要由饮食来解释。因此，虽然某些分类群受到宿主遗传学的影响，但同卵双胞胎的高度同质环境可能比遗传学更能推动其肠道微生物组成之间的相似性。这得到了几项研究的支持，这些研究表明，与非共享家庭双胞胎相比，共享家庭和饮食的非遗传相关个体之间的微生物组具有显著的相似性，这表明宿主环境超过了宿主基因对肠道微生物组成的影响。

尽管如此，人类的遗传多样性导致了与常驻微生物物种直接相关的人类种群之间的生理差异。

基因 & 肠道菌群 & 症状或饮食方式

全基因组关联研究报告了：某些宿主数量性状基因座与一些可遗传细菌类群的相对丰度和功能之间的显著联系。LCT基因座与双歧杆菌属之间的相关性在这些研究中最强，其随乳制品摄入量的变化而变化。

其他发现包括：

i）与缺血性中风相关的人类甲酸盐氧化基因乙醛脱氢酶1家族成员A1（ALDH1L1）与细菌SHA-98之间的相关性；

ii）PLD1基因和Akkermansia，其与降低肥胖风险有关；

iii）ABO血型基因和乳杆菌。

基因拷贝数的变化也与人类微生物组成有关。已知在富含淀粉的饮食人群中，负责消化过程中可消化淀粉水解的淀粉酶基因AMY1的拷贝数更高。AMY1拷贝数还与普雷沃氏菌、卟啉单胞菌、瘤胃球菌科分类群的增加有关，所有这些都可以降解耐膳食淀粉，AMY1的低拷贝数可能导致未消化的淀粉到达大肠，增加下肠道的简单淀粉发酵，并调节肠道微生物群落。

分析和制定标准化方法的重要性，尤其是在处理地理或种族分布的乳糖不耐受等特征时。值得注意的是，组成肠道微生物组的大多数微生物物种似乎不受宿主基因的影响，这表明它们大多是环境获得的。

doi.org/10.1016/j.molmed.2023.07.002

03
环 境 暴 露

人类历史上的生活方式转变伴随着饮食、社会人口特征以及其他环境和文化因素的变化，这些因素反映在人类群体中肠道微生物多样性和组成的显著变化中。

城市环境的饮食、生活方式

如今，世界上一半以上的人口生活在城市环境中，据估计，到2050年，这一比例将增至约70%。向城市生活方式的转变带来了膳食蛋白质和脂肪摄入的增加，以及卫生条件的变化和药物负担的增加。相比之下，目前的现代狩猎采集人群以淀粉为基础，纤维摄入量要高得多，并且经常被真正的胃肠道病原体或寄生虫定植。

人类肠道微生物群随着对这些饮食变化的反应和对宿主代谢需求的适应而发生了变化。

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不同人群的肠道菌群特征

狩猎采集者的肠道菌群

例如，一组与西方生活方式接触有限的南美洲亚诺马米狩猎采集者的肠道微生物组在其他研究人群中显示出组成和功能多样性较高。

哈扎狩猎采集者的微生物多样性也高于西方城市人口。它们独特的肠道微生物组成，包括参与支链氨基酸和广谱碳水化合物代谢的基因，表明它们适应了饮食习惯和传统的觅食生活方式。狩猎采集群体表现出更高丰度的梭状芽孢杆菌、变形杆菌、螺旋体和其他与纤维降解有关的分类群，如丁酸弧菌、乳杆菌、普雷沃氏菌、瘤胃杆菌、琥珀酸弧菌和密螺旋体，以及氨基酸、毒力和维生素代谢功能。

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工业化城市人群的肠道菌群

工业化城市人群的特点是以拟杆菌属、双歧杆菌属、厚壁菌门成员和将纤维发酵成短链脂肪酸的细菌为主，包括Blautia和Faecalibacterium。工业化还与更高的水平基因转移率和抗生素抗性基因的增加以及碳水化合物和外源代谢的预测代谢途径有关，这表明城市化导致了许多微生物功能和性状的消失和替代。

偏远、非工业化地区介于狩猎采集和西方生活方式之间

从生态学的角度来看，狩猎采集者的生活习惯以及这些种群与环境的接触有利于更高的微生物传播率，这是一种受西方生活方式限制的机制。微生物之间对生态位空间的竞争性相互作用也通过选择使宿主能够降解新底物的特殊类群来塑造肠道微生物多样性。其他在偏远、非工业化地区从事自给农业的非游牧传统社会，如非洲的农业学家班图人，表现出与坦桑尼亚的哈扎人相似的饮食习惯，在狩猎采集和西方生活方式之间，微生物α多样性和丰富性处于中间状态。

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社会经济地位的影响

社会经济地位显著影响健康差异，包括肠道菌群

除了与偏远或农村地区传统生活方式的差距拉开之外，人口的社会经济地位（SES）也会显著影响健康差异和不平等，推动各种因素当然也会影响微生物组的组成。其中包括食物供应和营养状况、体育活动、饮用水、空气污染、卫生和药物、寄生虫、分娩和婴儿喂养法。

影响婴儿肠道微生物组的因素

通过影响拓荒者和早期殖民者，对该生态系统产生了重要的生态影响。与母乳喂养的婴儿相比，配方奶粉喂养加速了婴儿肠道微生物组的成熟，剖腹产分娩和围产期抗生素暴露是关键因素，它们会在出生时中断初级微生物的继承和定植。

由于社会经济和文化因素，全球剖腹产出生率估计将从2018年的21.1%增加到2030年的28.5%，其中近80%的病例发生在中低收入国家。

• 在多米尼加共和国、巴西、塞浦路斯、埃及和土耳其等国家，超过50%的婴儿是通过剖腹产出生的。
• 在美国、加拿大和丹麦等高收入国家，30-40%的阴道分娩婴儿在产时或产后接触抗生素，以防止新生儿感染，从而进一步改变自然的原发性定植事件。
• 在印度和越南等中低收入国家，这一比例上升到90%以上。

围产期和婴儿微生物组的改变导致双歧杆菌减少、病原体增加和微生物组成熟加速，这可能导致肠道微生物失衡（微生态失调），从而导致随后的疾病，如哮喘、过敏和1型糖尿病。

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社会经济地位通过饮食影响菌群

社会经济地位的影响不能与饮食实践的影响脱节，因为不良的社会经济条件与低多样性饮食有关，这可能导致肠道微生物多样性低。社会经济地位、妇女教育和产假时间也与母乳喂养的开始率和持续时间有关。有趣的是，较低社会经济地位对微生物多样性的影响在普雷沃氏菌丰度较高的个体中更为明显。普雷沃氏菌是一种工业化程度较低的细菌群。

这些发现将饮食视为人类社会中人类肠道微生物组差异的决定性媒介，与社会经济地位等社会人口学特征和健康差异密切相关。

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肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella

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非细菌微生物（真菌、病毒）

肠道真菌群的差异也与生活方式、社会人口和环境因素有关

这些差异从早期就可以识别，例如真菌属曲霉属和毕赤酵母属与念珠菌属和马拉色菌属在非工业化和工业化城市人群中的优势。先前的研究也表明，原生芽囊虫在非工业化城市人群的微生物群中更为丰富。

此外，城市生活方式与个体间和个体内古菌多样性以及古菌与细菌比率的降低有关。农村的饮食习惯与史密斯分枝杆菌数量的增加有关，史密斯分枝杆菌是一种在农村人群中更常见的古菌。

肠道病毒群之间的个体差异增加

某些肠道病毒物种与地理位置、生活方式、种族特定饮食和其他环境因素、一些药物以及传染病和慢性病有关。研究表明，随着城市化的发展，肠道病毒群之间的个体差异增加，长期城市生活与几种噬菌体（如乳酸杆菌和乳球菌噬菌体）以及一些细菌病原体相关噬菌体（包括沙门氏菌和志贺氏菌噬菌体）之间存在明显关联。

在其中一项研究中，从中国两个地区（香港和云南）的城市和农村地区收集了来自六个不同种族（白人、傣族、汉族、哈尼族、苗族和藏族）的930名健康成年人的粪便DNA病毒群。他们的研究结果表明，肠道病毒组α的多样性在不同种族之间存在显著差异。与云南居民相比，香港居民的肠道病毒组含有更多的微小病毒科噬菌体，而较少的Myoviridae、Podoviridae和Siphoviridae噬菌体。在所有城市居民中富集的病毒在汉族、苗族和藏族城市居民中也比农村居民更丰富，而在傣族和哈尼族城市居民中比农村居民不那么丰富。

对非细菌微生物在人类肠道微生物组生态学中的作用的探索才刚刚开始，但新出现的证据表明，它可以极大地塑造细菌群落。因此，非细菌微生物很可能有助于解释人类种群之间的组成和功能微生物组差异。最近的报告也将真菌在疾病发病机制中与已知的微生物组贡献联系起来，包括癌症和IBD，这表明人类社会中非细菌微生物的差异应纳入微生物组和宿主疾病范式。

04
种 族 渊 源

人种是指定义人类群体的社会学和文化因素。微生物组成变化的种族相关模式可以用许多与宿主祖先、种族、生活方式、饮食习惯、医疗保健以及社会文化和社会经济因素相关的协变量来解释，这些协变量很难相互脱节。

种族与微生物组成的相关性

人类对几个分类群的丰度和存在与否进行了显著的选择。一项针对新加坡106名婴儿在出生前两年的多民族人群的纵向队列研究报告称，从三个月大开始，在给婴儿介绍固体食物之前，种族对个体间微生物组差异的显著影响。

在本研究的三个种族（中国人、印度人和马来人）中，印度婴儿的双歧杆菌属和乳酸杆菌属丰度较高。相比之下，中国婴儿的阿克曼菌属和拟杆菌属的丰度更高。这些发现受到母亲饮食摄入缺乏和母乳成分信息的限制，这些信息可以解释研究人群之间的种族差异。

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另一项比较阿姆斯特丹六个不同种族2084人微生物组成的研究表明，某些肠道微生物类群在不同种族之间存在差异。例如，拟杆菌在苏里南更为丰富，在荷兰的梭状芽孢杆菌和在加纳人、摩洛哥人和土耳其人的普雷沃特拉属更为丰富。荷兰和南亚苏里南的参与者分别表现出最高和最低的微生物α多样性。

移民对肠道微生物组的影响与种族相关的饮食和生活方式等多因素都有关

研究的一个重要因素是移民的影响。在这项研究中，94%的非荷兰人在成年后移民到荷兰。迁移时的年龄和停留时间与它们的肠道微生物群没有显著相关性。相反，种族与所有这些因素相结合，对肠道微生物多样性和组成的影响比单独或结合但不包括种族的这些因素更强。尽管长期生活在同一环境中，但与种族相关的协变量反映了这些参与者肠道微生物组的组成，这表明移民后保持与种族有关的饮食和生活方式因素，有助于保持与荷兰居民群体的肠道微生物组差异。

种族与相似起源的人群的基因模式之间的联系

有趣的是，一些与种族密切相关的分类群也属于可遗传和/或遗传相关的微生物分类群，如Christensenellaceae、Odoribacteriaceae、Rikenellaceae，强调了种族与具有相同或类似地理和祖先起源的人群的基因模式之间的联系。微生物类群共现的模式也与人类宿主种族有关。TwinsUK群体显示，Christensenellaceae与其他可遗传细菌（Dehalobacteriaceae，RF39和SHA-98）和古菌（甲烷杆菌科）共存。

共现模式也与宿主功能调节相关

另一项针对美国1673人的多民族群体的研究也显示，Christensenellaceae12个属在不同种族（非裔美国人、亚洲或太平洋岛民、高加索人和西班牙裔）中的共现模式与人类ALDH1L1基因的遗传变异有关。Christensenellaceae相关微生物中心的共有性和可遗传性，以及它们与ALDH1L1基因（叶酸代谢和细胞增殖）表达调节的重要宿主功能的关联，可能构成了宏生物(metaorganism)水平上的共同进化策略。然而，也有可能某些分类群与宿主遗传学有关，只是因为它们与其他可遗传分类群共存，如Christensenellaceae。目前，这些有趣的发现仍然只是联系在一起，需要检验因果关系。

种族是人类社会健康差异的一个重要决定因素，可能会导致种族对肠道菌群多样性和组成的影响

例如，在一项针对80名生活在英国的黑人和白人女性的研究中，双歧杆菌在白人女性中更为丰富，这一发现与压力增加有关。相比之下，尽管饮食习惯没有显著差异，但黑人女性的微生物β多样性和拟杆菌属丰度更高。

微生物组与种族相关的结直肠癌风险

这些模式可能具有临床相关性，因为此前已经发现低丰度的双歧杆菌属以及高丰度的拟杆菌属和瘤胃球菌属与结直肠癌（CRC）有关。

在一项将该人群与美国非裔美国人进行比较的研究中，在非洲农村地区也发现了较低丰度的拟杆菌属。然而，在引入西方饮食后，该人群的结直肠癌风险才有所增加。即使将压力作为一个风险因素加以控制，非洲裔美国女性的低拟杆菌属与结直肠癌之间的关联仍然显著，这表明微生物组在种族相关因素与结直肠癌风险之间的既定联系中发挥了作用。

在非裔美国人人群中，微生物组是否可能起到中介、调节或仅仅与结直肠癌风险增加相关的作用，在人类研究中仍未得到解决。然而，脆弱拟杆菌在结肠炎相关结直肠癌小鼠模型中具有抑制肿瘤形成的作用，这表明该分类单元可能按种族依赖的方式对结直肠癌风险有因果性贡献。

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结直肠癌防治新策略——微生物群

05
地 理 位 置 与 人 类 迁 徙

从出生到成年，地理位置一直被认为是与微生物组成变化有关的因素。然而，很难将其影响与宿主的特定特征和当地环境因素脱钩。

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地 理 位 置

地理位置与生活方式、饮食等变量相关

一项研究比较了20个不同变量（包括人口统计、生活方式和饮食）对中国63个城市8个民族2678人肠道微生物组成的影响。这一比较表明，生活在同一地理位置的汉族和其他不同少数民族（白族、回族、苗族、蒙古族、纳西族、藏族和维吾尔族）具有相似的肠道微生物组成，这与其他城市的群体不同。虽然地理位置是个体间微生物组成变化的最强驱动因素，但作者将这一发现与生活方式和饮食等其他变量联系起来。

环境可以影响与遗传和种族有关的人类微生物群落的形成

在更精细的范围内，一项针对居住在同一省份14个区的7000多名来自同一种族（中国少数民族，包括99%的汉族）的中国人的肠道微生物组研究也显示，在共享相同地理位置的个体中，微生物组相似，这表明环境也可以塑造共享遗传和种族相关因素的人类微生物群落。需要在这些因素不同的地方进行额外的微生物组研究，以进一步了解地理位置本身的影响。

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人 类 迁 徙

地理位置对肠道微生物组组成的作用也可以从人类迁移的角度进行研究

人们永久或半永久地迁移到一个新的地方，可能会在一代或几代人的时间内对人类的生物学和健康产生深远影响。

根据《世界移民报告》，自1970年以来，移民人数增加了三倍多。2020年，全球约有2.81亿国际移民，这意味着每30人中就有一人生活在出生国以外的国家。近几十年来，由于冲突、战争和侵犯人权而被迫流离失所的人数也有所增加。截至2022年5月，联合国难民事务高级专员报告称，全球有1亿被迫旅行者和难民。

旅行和移民会改变食物供应、饮食习惯、生活方式、抗生素和抗寄生虫药物的使用、饮用水、文化和社会经济条件、心理创伤和压力、获得医疗服务的机会、气候、空气污染、环境过敏原等。

移民对藏族肠道菌群影响：微生物群的恢复力

一项研究评估了移民对30名移民咸阳的藏族妇女的影响。西藏人的微生物群与汉族人不同，这可能是由于两个群体在环境、文化、饮食和基因构成方面存在巨大差异。这项研究调查了从迁移到10个月后的微生物组，发现尽管他们的饮食发生了变化，但迁移对肠道微生物多样性、组成和基因途径没有显著影响，这表明微生物组对这些变化有较高的恢复能力。

爱尔兰旅行者饮食接近西方化，肠道菌群仍然保持着类似非工业化群体的特征

第二项研究评估了爱尔兰旅行者的微生物组，爱尔兰流浪者是爱尔兰本土的少数民族。虽然与其他欧洲游牧民族相比，他们在基因上更像爱尔兰人，但他们作为一个独特的民族生活，拥有自己的游牧文化和语言。然而，爱尔兰政府的持续压力导致2022年立法限制他们获得土地临时生活，并强制停止他们的游牧生活。

这项研究比较了118名爱尔兰旅行者的肠道微生物组，他们在游牧生活中长大，但现在永久居住在科克附近，而非爱尔兰旅行者则生活在同一地理位置。两组之间存在重要的微生物组差异，爱尔兰游民的微生物组类似于非工业化的微生物组，但主要是那些留在原地的游民（与居住在社会住房中的游民相比），有更多的兄弟姐妹，并且与动物生活在一起。

虽然是横断面的，但这项研究揭示了从小生活方式的改变，特别是与家庭条件有关的生活方式的变化，对肠道微生物组的影响。重要的是，爱尔兰旅行者的饮食转变为类似西方的饮食，但他们的微生物组仍然更接近非工业化成分。

来自爱尔兰旅行者和西藏妇女的研究表明，工业化程度较低的微生物组的保留与人口采用新生活方式的程度呈负相关，这种影响可能比饮食的变化更强烈。从生态学的角度来看，大家庭和靠近动物有助于微生物的水平扩散和增加微生物多样性。

移民的生活方式对微生物组有何影响？

专注于人类迁移模式的微生物组研究也表明，更高程度地采用新的生活方式和随后的微生物组变化可能会导致适应不良的健康后果。

例如，过渡到社会住房而不是停留在原地的爱尔兰游民群体显示出与工业化国家更常见的慢性病相关的功能性微生物组变化，尽管目前尚不清楚这些变化是否导致了爱尔兰游民与非游民爱尔兰人之间的健康差异。

移民定居后微生物多样性和功能丧失，肥胖风险增加

另一项研究检查了514名苗族和克伦族个体（包括来自泰国的第一代和第二代移民）以及19名移居美国前后的克伦族个体的肠道微生物组。移民在美国定居后，经历了微生物多样性和功能的丧失，以及微生物组成的变化。

在移民前，个体原生的普雷沃氏菌菌株以及与植物纤维降解相关的细菌酶迅速消失，与之交替出现的是拟杆菌属。同时，该研究报告称，患肥胖症的风险增加。移民时的年龄，尤其是儿童早期的年龄，以及作为第二代移民等因素增加了肥胖风险，这表明移民后代谢程序的跨代失调可能至少部分由微生物组的变化介导。

移民带来的肥胖危机：可能与饮食相关

西班牙裔/拉丁裔也描述了美国移民肥胖风险增加之间的关系，这一群体的肥胖率非常高，而且随着移民或儿童早期移民的持续时间而增加。一项针对美国西班牙裔/拉丁裔人群的肠道微生物组研究表明，与肥胖风险显著相关的细菌属也与美国接触有关，并可能与西方饮食有关。

研究还表明，一些微生物类群的共存可能解释了个体肠道微生物分类组成与环境因素的关系，如暴露于美国、饮食和肥胖。这些研究提供了证据，证明新移民获得的生活方式后肠道微生物的变化可能会加剧已知风险因素（即西方饮食）对肥胖的有害影响。

从生态学的角度来看，普雷沃氏菌等主要本土物种的丧失可能会导致人类肠道微生物群的广泛组成和功能差异，从而降低生态系统对干扰的抵御能力。当这种情况发生在生命早期，宿主发育途径更容易接受微生物组信号时，这种微生态失调可能会对宿主发育稳态造成更严重的损害，从而增加免疫和代谢性慢性疾病的风险。

doi.org/10.1016/j.molmed.2023.07.002

06
结 语 和 未 来 展 望

基于人群的微生物组研究为微生物群落如何适应人类生活方式和遗传因素的梯度提供了一个窗口。从这些研究中，生活方式和饮食因素成为塑造肠道微生物群落的最具影响力的变量，尽管宿主基因和地理位置也发挥着重要作用。这些发现有力地证明了健康或失调肠道微生物群的普遍规模。

需要进行更多的微生物组研究，以特定人群的方式进一步调查人类微生物组组成的变化，特别是关于疾病的微生物组特征和研究不足人群中基于微生物组的治疗。这对于设计临床策略，预防或治疗世界不同地区的传染病和非传染病至关重要。

到目前为止，研究工作主要局限于更富裕的国家，忽略了社会不平等在人类微生物组中的大部分作用。将这项研究扩大到更大规模的人群的初步努力表明，工业化的城市生活方式和西方饮食与个体间细菌多样性的增加和个体内细菌多样性下降有关。换句话说，城市肠道微生物群更加个体化，每个宿主的物种数量减少。了解和解释这些差异对于定义每个群体的微生态失调和基于微生物组的诊断以及群体内的个性化药物至关重要。

将生态学理论与人类微生物组研究相结合，可以帮助人们了解更多关于早期微生物建立、对扰动的恢复力和功能多样性的生态驱动因素。通过观察早期生态系统建立过程中的微生物-微生物相互作用、人类迁徙研究中观察到的物种的损失和入侵，以及人们对非细菌微生物（古细菌组、病毒组和真菌生物组）的作用，可以更好地了解微生态失调的发展和解决。了解微生物变异的驱动因素对微生物共存的影响，可以为未来的微生物研究和治疗提供深刻的见解。

最后，对迁徙前后个体微生物组成的差异进行更多的研究，可以更深入地了解种群和人类各代肠道微生物组的稳定性或变化。移民往往发生在工业化、城市化地区，以寻求更好的生活条件。比较大型多民族和多文化社会中肠道微生物在迁移时间梯度上的变化，将有助于了解种群之间的微生物交换及其对健康或疾病轨迹的影响。

主要参考文献：

Parizadeh M, Arrieta MC. The global human gut microbiome: genes, lifestyles, and diet. Trends Mol Med. 2023 Jul 27:S1471-4914(23)00152-1. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.002. Epub ahead of print. PMID: 37516570.

精益求精：理想的微生物组研究结果需要高质量实验方案与取样

谷禾健康

最近有客户在拿到科研报告分析结果的时候问：

“在同样的数据分析流程情况下，为什么我拿到的分析结果提取不出什么有价值的结果，而别人有着类似的项目课题，样本类型也相似，却可以拿到全面的差异分析结果，想要提取的信息一目了然？”

★项目设计和入组标准以及采样至关重要

微生物组研究涉及到生活的方方面面，从环境微生物检测，到人体疾病与微生物群的关系，再到药物与食品营养干预等，以及菌群的发酵产物等。一项好的研究一定离不开前期的项目主题优化以及合理的采样方案。

项目分析主要是依托高通量测序获取的数据和特定数据库对样本数据进行归类，识别，统计检验分析，以及差异化寻找和可视化展示，来获取全面的数据信息。

最终拿到科研分析报告结果，PDF结果报告也好，在线或平台呈现展示也好，是对结果的排列，展示和解读说明等。

个别研究者拿到结果报告后，发现结果不理想，分组没有代表性，组内差异较大，当这个时候发现前期研究不明确，或者取样不具有代表性等问题，想通过后期科研分析的手段进行补救，根据我们多年的分析经验来看，在这种情况下只能进行一定范围内的微调，差异结果大局已定。

如果想得到优质的差异分析结果靠后期数据分析筛选修改很难达到要求。这个时候如果想再次优化课题，重新取样，项目周期会延长，因此，本文就前期实验方案设计和取样环节进行详细描述和讨论，便于科研工作者获得更优质的实验结果。

一套完整的扩增子和宏基因组测序流程包括：

1. 确定实验设计与研究目的、样本规模和时间

2. 样本的采集，归纳，保存和运输

3. 预期实验结果计划，分析统计方法选择

4. 样本提取，实验，上机测序的选择

5. 数据下机，分析，与结果的呈现

一般测序公司拿到样本以后先进行样本状态查验以及样本信息核对，核对没问题后会尽快开展实验环节，包括提取，建库，上机，可以通过标准化流程减少实验误差，统一规范操作步骤；而数据分析也是通过标准的SOP分析流程拿到完整的数据分析结果，分析中分析人员可能会根据数据尝试寻找最适配的分析方法，或者增加图表展示的内容和呈现形式，以辅助客户拿到最能反映研究结果的图表。

唯有前两项主题设计与采样环节的不确定性因素较大，需要客户提前设计准备充分，同时也决定了未来数据分析结果的好坏。

实验设计就是为整个课题设定一个总的大纲，确立总的研究方向和目的；取样环节是未来能否将实验方案具体实现的关键。客户提前做好科研课题开题前这两项工作，更有利于后续测序分析的开展。

实验设计

微生物组最常见的研究方法之一是高通量测序，其原理是基于微生物基因组的特异性序列（细菌16S rDNA，真菌的ITS或宏基因组DNA），进行测序和分类，分析在特定的环境下微生物群落的物种组成和功能，微生物的多样性与丰度。

根据主题的不同可以将微生物组研究主要应用到以下几个方面：

1. 将肠道微生物与疾病进行关联以探讨疾病与健康的个体之间微生物的差异性；

2. 在特定环境下找出特异性微生物，发现耐受菌群及与特定环境具有关联性的代谢通路，通过不同样本之间的比较，研究微生物群内部、微生物与环境、微生物与宿主之间的关系；

3. 通过单一因素直接作用于特定环境或宿主（例如补充维生素、给土壤施加不同的类型的肥料）研究对应的微生物群在不同时间段的变化规律。

依照不同的课题类型提前规划好实验设计方案。

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差异分析

例如可以研究不同用药组菌群构成差异；在不同的地理环境下土壤菌群构成的变化；还可以研究不同疾病类型的病人与健康对照组的菌群做两两分组之间的差异分析。

•保证组内样本的均匀性和一致性

为了尽可能多的从不同分组当中找出差异结果，需要保证组内样本的均匀性和一致性，排除组内样本差异性过大等干扰因素。

例如研究某一种疾病的肠道菌群构成时，需要排除多种因素对菌群构成的影响：

• 不同的治疗方案，例如化疗组，用药组，还有不同的药物治疗等；
• 取土壤样本时，取样部位在表层、深层、以及植物根系土壤菌群构成都会有所差异；
• 发酵样本的储存时间不同，包含是否密封、隔绝空气运输等。

所以在前期实验设计的时候这些细节都需要考虑到位，避免个别的干扰因素影响整体的实验效果。

不同分组直接菌属差异比较

上图表明：尽管是用药组，但是不同的细分用药对菌群的差异影响不同，甚至差异还比较大。

下图可以看下每两组之间是有显著性差异的。

两两分组之间菌属差异比较

这刚好反馈在分组的时候，一定要按照研究方案不同或处理效应尽可能细分分组，或严格入组样本标准，或设置细分的干预浓度等。

合理细分分组，确保实验结果的科学性和有效性，从而推出更可靠的结论。

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相关性分析

相关性分析用于研究微生物群落内部，微生物与环境之间，微生物与宿主之间的关系。例如最常见的就是临床病人拿到的各项生理生化指标与微生物群之间做关联分析；或是环境、土壤、发酵样本的各项理化指标与微生物之间做相关性分析等。

该项目是比较自闭症儿童与正常儿童的菌群差异的项目。客户在样本信息单里详细描述了孕期各种理化指标，根据这些理化指标与菌群数据做envfit相关性分析。

从结果可以看出，自闭症谱系障碍与正常儿童之间的分组与菌群之间相关性极显著**，其次是否有先兆流产的分组与菌群之间有显著相关性*，其他的包括是否喝牛奶、孕期是否感染、妊娠高血压都与菌群有相关性。

下列CCA图、RDA图可以做环境因子与菌属、样本之间的关联分析。

图中使用点代表不同的样本，从原点发出的箭头代表不同的环境因子。箭头的长度越长，表示环境因子的影响越大。夹角越小，代表相关性越高。样本点与箭头距离越近，该环境因子对样本的作用越强。

微生物相关性网络分析，可发现物种间的相互关系。图中每个节点代表属水平的物种，节点的颜色代表对应的门水平，节点越大，与之相关的属就越多，物种间的相关性用线条连接，相关性越强，线条越粗。线条红色正相关，绿色负相关。

微生物与理化指标的相关性网络图

上调代谢物、下调代谢物与菌群和基因的互作关系

理化指标与菌群的相关性热图分析

理化指标与物种的线性回归分析

•实验设计时规划好哪些指标与菌群数据之间做关联分析

在实验方案设计阶段先规划好哪些生理生化、临床指标可以跟菌群数据之间做关联分析，在取样的同时搜集好样本相关的理化指标质量和范围，有利于后期相关性分析，增强分析结果的说服力。

将详细数据填写在样本信息单里，例如：

▼

基于时间的线性分析

微生物群是一个相对较为稳定的组合状态，在受到外部环境变化的影响下，菌群构成也会随之发生改变。在一定的时间范围内，菌群构成呈现出一定的变化规律。

•外界因素影响下肠道菌群在一定时间内变化

例如研究在抗生素药物治疗的情况下，一定时间内病人的肠道菌群变化情况。抗生素会直接影响肠道菌群的丰富度和多样性。

营养饮食的影响相对缓慢

对于益生菌，或者营养饮食等方面的摄入对肠道菌群的干预是缓慢的，被动的，需要长时间的补充摄入才能对整体的菌落构成起到影响作用，直到菌群构成趋于稳定。所以这里时间上要从几周到几个月的时间段内进行选取和采样，形成一个完整的采样周期。

婴儿的肠道菌群变化较为显著，取样间隔更短

又比如婴儿的肠道菌群在头几年变化较为显著，前期取样的时候就需要间隔更短一点，例如几天到几周采一次样，才能更细致的捕捉到婴儿肠道菌群的变化规律。

时间间隔的长短会影响微生物的时间序列分析，依据不同的样本类型，选取恰当的时间间隔周期，能观察短期或长期的菌群变化趋势，可以做个体之间的线性分析，配对T检验。

编辑​

取 样

恰当的取样方法对于微生物组组学研究尤为重要，样本的收集和处理决定了后续微生物组鉴定的准确性。

前期的实验方案设计规划好以后，下一步就是落实，基于实验设计选取符合实验方案要求的高质量样本。在取样时需要注意以下几个点：

➤ 1
取样的一致性

重复取样时，确定地理位置，或取样部位、取样深度、体积等都能实现标准化，以保证各个环节的一致性和可重复性。

影响肠道菌群样本的干扰因素有：年龄、地域、感染、疾病，药物治疗如抗生素、化疗、营养饮食干预等。

•收集样本时其他条件尽量保持一致

收集疾病组样本或者健康对照组样本时，尽量选择具有相同地理环境，饮食习惯，年龄段，药物治疗相关的病例作为重复样本。

采集过程的污染物也会被检测到变成样本组成的一部分，所以采样的过程中重复使用的工具，也要进行适当的消毒处理。取样的标准化和可重复性也可以避免由于不同的批次处理带来的样本菌群构成的差异性。

➤ 2
充足的样本量

为了能合理的评估不同分组菌群之间的差异性或相似程度，必须要有一定的数据量来评估差异或者效应的大小。

一般来说，数据量规模越小，一组样本内的变异性越大。因此需要有更多的样本量来获得足够的统计能力。

每组至少3个重复，才能满足最低的组间差异统计检验条件，一般实验我们建议每组至少6个样本重复，临床样我们建议每组至少30个样重复。

➤ 3
取样方法

不同的样本类型，如环境、植物、动物到人类，微生物组的来源差别较大，取样方法也有所差异。

•不同取样部位具有各自的生理特征

关于肠道菌群取样部位问题，该取粪便样本还是取肠道内容物？

根据研究发现不同的取样部位（如：粪便、粘膜活检，肠液等样本）具有各自的生理特征，肠道菌群的研究结果也有所差异。

•肠道内容物具有侵入性，用于某些特定疾病

肠道内容物由于采样方法较为复杂且具有一定的侵入性，所以在日常的应用相对较少。但是如对于一些特定的疾病或者研究问题，需要区分肠道不同部位微生物的组成或特性时，肠道组织样本或肠道内容物样本可能更加适合。

•一般情况下选择粪便样本

从实用的角度考虑，粪便样本可以自然采集、无创，且可以重复采样成为最常用的检测工具，是肠道菌群检测的最优选择。

注意

传统的粪便样本取样方法繁琐，对样本量和保存运输方式条件较为苛刻，例如单次的取样量要达到200mg以上，保存和运输过程中必须冷冻保存。一般临床上病例和健康人收集样本的配合度和接受度也不高，这也大大增加了收集样本的难度和成本。

★谷禾取样管便于采样以及储存运输

为了解决临床和实验过程中对粪便样本的取样遇到的这些实际问题和痛点，谷禾经过多年的肠道菌群检测实践，进一步对粪便样本的取样流程进行优化，开发出了专门用于肠道菌群取样的谷禾肠道菌群取样储存盒，实现了粪便样本的日常常规取样和常温储存运输。

该取样盒操作简单，取样方便，常温可以有效保存7天，日常在家就能实现常规粪便样本取样，缩短了实验人员收集样本的效率，节省了人力成本，所以该取样盒在市面上一经推出，就受到各大院校和临床机构的欢迎。同时也为谷禾做大健康方向前期收集样本阶段，提供了有力的前期技术支持。

谷禾取样管具有以下特征：

1、在家中就可轻松自行采集高质量样品

2、起始样品需要量低至0.01g左右，快速且稳定

3、样本取样7天内常温下储存和运输可保障稳定的群落结构

4、标准样品适合高通量标准化处理

5、能有效获得适用于16S 、宏基因组和qPCR等的高质量DNA

6、条形码化全样本可追溯性

取样方法也比较简单，仅需使用棉签从厕纸上沾取粪便，然后洗脱到取样管的保存液中即可，使保存液可见粪便颜色即表示取样量足够。

谷禾取样管不仅可用于人体粪便样本的采集，动物的粪便也同样适用，例如：大鼠样本用无菌棉签沾取少量粪便样洗脱到样本管的裂解液中；小鼠样本只需要放入1~2粒的粪便粒到裂解液即可。

➤ 4 
注意事项

1.如3天内使用过抗生素类，质子泵类胃药，阿片类精神药物请停药3天后进行检测；

2.感冒、腹泻或其他症状期间不影响取样，拉稀或稀便可以用棉签反复沾取粪便至取样管；

3.如长期便秘无排便可使用开塞露等辅助手段获取粪便样本；

4.取样无时间和饮食限制，取样前按照日常的用餐习惯进食即可；

5.完成取样后样本可常温有效存储一周，为保证检测时效请完成取样后尽快送检。如需长期储存，可将样本冷藏保存，-20℃冷藏最多可保存半年，-80℃可保存一年；

6.样本保存于取样管后需要拧紧瓶盖，防止取样管漏液，或者受到环境污染。

➤ 5
取样标准

其他样本类型则需要用到传统常规的取样方法严格按照标准取样，之前我们的文章有对不同样本类型的常见取样方法作详细介绍：

微生物取样方法大全 （点击查看）

注：以上是16s测序项目送样需求，如果是宏基因组测序，需要达到常规标准，而且高宿主样本例如灌洗液，尿液，组织等样本，需要提前处理。

➤ 6
运输送样

送样前要做好以下这些准备：

•样本信息单

样本信息单里填写好相关资料，包括谷禾编号，对应的科研分析名称，分组情况，有多少种分组情况就填几列，样本名称和分组名称由英文字母、数字、”.”组成，并以字母开头，不能以数字开头，不支持字符“- ”“_ ”、运算符、中文、空格等特殊字符。

注：名称长度最好不要超过8个字符。

如果要做相关性分析需要提前准备好样本的临床指标、生理生化指标，并将每个样本的具体测得的指标数值填写到样本信息单里。

如果对科研分析不太熟悉，不知道还能提取出哪些有用的分组信息，可以将具体的研究目的、实验方案详细写在备注里，分析人员会根据您的信息给出相应的指导意见和分析方案建议。可以提供一个纸质和电子版的样本信息单。

•样本检查

样本送样前要对样本和运输条件做检查，取样管是否拧紧，是否有漏液情况，样本不受环境污染和干扰，检查样本个数是否能核对的上，在寄样前要在快递箱上附带一张送样信息的纸条，包含以下内容：

寄样单位或联系人：xxx

寄样日期：xxx

样本个数：xxx

实验室接收到样本后会跟送样信息单进行核对，如果样本个数和信息能核对上，则继续对样本进行实验上机，如果样本个数或信息核对不上，会跟客户沟通，核对信息。

小 结

客户在做好实验方案设计和样本收集的前期准备工作以后，后续的实验和测序分析工作就交给我们来完成吧，从收到样本到科研分析报告的出具，周期一般在6~10天左右（16S v4）; 15-20天（16S V3V4）；15-20天（宏基因组）。

实验室在收到样本以后会先核对信息，然后进行样本DNA提取，质检，建库，测序上机。等测序数据下机以后，对原始数据拆分，质控，然后就进行科研数据分析阶段。

分析思路：

1.先了解不同分组样本都由哪些微生物构成，并计算丰富度，做α多样性分析；

2.比较不同分组微生物群落整体是否有差异，做β多样性分析；

3.进一步找出不同分组之间微生物群落的差异菌属，关键菌属；

4.根据关键菌属可以作为biomarker用于疾病诊断模型构建；

5.找出菌属与临床理化指标的相关性；

6.根据物种构成预测菌属代谢途径，基因功能预测，找出组间差异功能预测，查看菌属是怎么运行宿主的

7.将数据结果整合起来，找出不同疾病环境分组条件下，菌属的差异是否跟疾病相关，并影响宿主。

最终根据科研分析报告的研究方向和侧重科研选择不同的分析方法，并做图像化展示。

差异分析方法：

•Tukey检验

•非参数检验

•基于矩阵的Anosim检验、Adonis检验

•LEfSe分析

•随机森林和ROC曲线

相关性分析方法：

pearson相关系数

spearman相关系数

相关性网络图、相关性热图、线性回归图

功能分析：

PICRUSt2、FAPROTAX、BugBase

PCA、PCoA、NMDS

ROC、RDA

Venn图、花瓣图、Upset图

物种构成柱状图、热图、差异箱型图

GraPhlan物种进化树

metagenomeSeq

Random Forest随机森林

ROC曲线图

graphlan图

Gephi复杂网络图

三元相图

谷禾近期合作发表示例文章：

Hu Y, Li J, Ni F, et al. CAR-T cell therapy-related cytokine release syndrome and therapeutic response is modulated by the gut microbiome in hematologic malignancies[J]. Nature communications, 2022, 13(1): 1-14.

Lou M, Cao A, Jin C, et al. Deviated and early unsustainable stunted development of gut microbiota in children with autism spectrum disorder [J]. Gut, 2021 Dec 20:gutjnl-2021-325115.

Li R, Liu R, Chen L, et al. Microbiota from Exercise Mice Counteracts High-Fat High-Cholesterol Diet-Induced Cognitive Impairment in C57BL/6 Mice[J]. Oxid Med Cell Longev. 2023, 20:2766250.

Xiao W, Zhang Q, Zhao S, et al. Citric acid secretion from rice roots contributes to reduction and immobilization of Cr(VI) by driving microbial sulfur and iron cycle in paddy soil [J]. Sci Total Environ. 2023, 16:158832.

Wang X, Weng Y, Geng S, et al. Maternal procymidone exposure has lasting effects on murine gut-liver axis and glucolipid metabolism in offspring [J]. Food Chem Toxicol. 2023, 174:113657.

Liao J, Dou Y, Yang X, et al. Soil microbial community and their functional genes during grassland restoration [J]. J Environ Manage. 2023, Jan 1;325(Pt A):116488.

当微生物与欲望共舞：揭秘成瘾机制中微生物群的神秘角色

谷禾健康

成瘾是一种大脑疾病，受害者无法控制地对某种物质或行为产生强烈的依赖和渴求，尽管这种行为会产生有害的后果。成瘾包括一系列物质滥用障碍，例如药物、酒精、香烟，过度饮食。近年来，吸毒成瘾急剧上升，特别是阿片类药物，全世界每年有数十万人死于吸毒过量。

成瘾的特征是负面和正面情感状态的交替，这些状态可以归因于不同阶段神经递质活动的改变：

• 在狂欢或陶醉阶段时，奖赏回路的关键部分——中脑边缘多巴胺系统会产生强化作用；
• 在戒断阶段时，杏仁核传递的神经递质发生改变，产生情感压力；
• 在专注或期待阶段时，前额叶皮层和岛叶投射的失调中断了对激励的控制，影响目标导向行为。

而微生物组已被证明能以多种方式影响宿主大脑，例如通过调节神经递质、通过肠脑轴与中枢神经系统相互作用，使得微生物群可以通过产生负反馈环和正反馈环来影响或参与大脑奖赏和戒断回路的神经活动，从而促进成瘾行为。

在这些回路中具有重要功能的神经递质，如多巴胺、GABA和5-羟色胺，都可以由肠道微生物群产生或调节。一些研究表明，肠道微生物可以合成苯丙氨酸和代谢左旋多巴，这两种都是多巴胺的前体，因此它们可以调节多巴胺的水平。这些过程促进了微生物影响大脑奖赏回路的途径，例如通过介导强化和奖赏的D1R和与厌恶和回避相关的D2R。

还有微生物组衍生的短链脂肪酸和色氨酸代谢，特别是它在5-羟色胺合成中的作用。总之，这些证据表明，微生物组有可能通过诱导强化积极和消极的对宿主的影响，从而影响宿主的状态和行为。

为了深入研究宿主-微生物组生态系统的生态学和进化学在成瘾机制中的影响作用，研究人员开发了一个数学框架，通过建立数学模型来模拟宿主-微生物生态系统对变化的反应动力学。利用这个模型，研究人员分析了成瘾行为的几个方面，重点关注微生物组对成瘾的起始和戒断的潜在影响。

研究人员假设，作为宿主微生物群一部分的微生物菌株已经进化出一种模式，影响宿主，从而改善了这些菌株在微生物群落中的地位。这可能会导致微生物群落在不同方向上影响宿主。比如宿主的成瘾行为改变了寄生微生物的生存环境，即使毒瘾对微生物很大程度上是有害的(例如毒素)，但对一些微生物来说，它可能比对其他微生物的危害要小。这导致了微生物选择制度的转变，并扰乱了微生物组的组成。在新条件下繁殖的菌株可能会受益于宿主继续其新的行为。因此，微生物群可能在增强和维持成瘾行为方面发挥作用。

Part01.
方 法

Methods

研究人员开发了一个三组分的框架来模拟宿主-微生物组相互作用及其对宿主行为的影响。

➦ 1 将宿主行为建模为空间中的连续特征。

➦ 2 宿主体内含有N个微生物菌株，随着宿主行为的改变，不同微生物菌株的丰度也会发生变化。

➦ 3 考虑微生物组对宿主行为的影响，模拟了微生物菌株分泌化合物，影响宿主奖励和戒断回路的功能，产生正向或负向的反馈（例如奖励或厌恶），从而调节宿主行为。

在模拟宿主-微生物组相互作用的模型中，其中宿主行为影响微生物组成，而微生物组则影响宿主行为。在这个模型中，研究人员使用相同的框架建立了两个模型：

• 两种菌株的竞争模型：一个菌株影响宿主行为，而第二个菌株不影响。
• 多菌株模型：包含N个微生物菌株的微生物组群，其中一些或全部菌株可以影响宿主的行为。

具体的模型描述如下：

1 宿主的行为基线的建模描述

宿主的基线行为被表征为二维单位球体中的坐标

➨ 成瘾阶段：

即行为基线的改变，宿主的行为基线的改变表现为沿着X轴正方向的一系列移动。

在每个时间点t，步长σA(t)从均值为σ的指数分布中随机抽取。宿主行为的改变受到距离原点R的限制，代表了最大的成瘾程度。因此，宿主行为的坐标逐渐从(0, 0)移动到(R, 0)，并在该阶段结束之前保持在(R, 0)位置，即从开始计算的τ个时间步长之后。

➨ 戒断阶段：

宿主通过在X轴上进行大小为 (−σA(t))的移动来逆转其行为模式，其中σA(t)从均值为σ的指数分布中随机抽取。

行为的改变下限为0。该阶段在微生物组成和宿主行为稳定之后结束，或者在该阶段开始后经过100000个时间步长之后。

2 微生物群组成的建模描述

一个由N个微生物菌株组成的群体寄居在宿主体内。每个菌株都有其独特的特征，可以用微生物组-行为空间中的坐标来建模。

考虑到微生物群中不同微生物菌株之间的资源竞争，在每次迭代中通过其总和对 x_i(t+1) 的值进行归一化。由此获得微生物菌株的相对丰度，同时假设微生物群落的总丰度保持不变，类似于对整个微生物组群体设置一个承载能力。

接着，在每个菌株上设定一个恒定的低流入速率 μ / N，以避免菌株从系统中灭绝和永久消失（μ在整个过程中设置为10^(-8)）。在每个时间步长中，使用上面的公式计算菌株的比例，然后计算流速和第二次归一化。

对于两菌株竞争模型（N=2），每个菌株的特征是手动定义并在结果中进行说明的。其中一种菌株会影响宿主行为，并承担反馈产生的成本，而另一种菌株不会影响宿主行为且不需要支付成本。

对于成瘾模型，在每次模拟开始时，在微生物组-行为空间内随机抽取菌株。还分析了不包括归一化的广义Lotka-Volterra模型(同样使用前向欧拉法，时间步长为1)：

这个方程系统与上述过程类似，但有两个主要修改。

• 它不包括归一化步骤
• 它包括矩阵A（Ai 是矩阵中的第i行），其中每个元素 aij 表示菌株i对菌株j生长的影响。A的对角线设置为-1，模拟菌株内部的竞争

3 微生物群影响宿主行为的建模描述

假设所有或部分微生物菌株可以影响宿主的行为，且菌株可以感知它们种群中有益和有害的变化，这些变化表现为种群大小在一段时间里的增加或下降。

• 当菌株种群增加时，微生物会产生和分泌化合物，宿主会将其感知为正反馈（如奖励）
• 当种群减少时，微生物会产生和分泌化合物，宿主会将其感知为负反馈（如厌恶）

这些反馈将会影响宿主未来的行为轨迹。

因此，宿主轨迹远离中心、朝向中心或中性取决于过去 w_h 个时间点的线性轨迹的斜率。默认设置 w_h= w_m -10

结合微生物代谢产物及其行为轨迹，微生物菌株 i 对宿主行为在时间 t 上的影响方向可以通过I_mi(t)⋅I_b(t) 的结果来描述。

• 该结果为正时，说明菌株i 影响宿主在成瘾过程中增加物质消耗的行为，这个影响可能是菌株i提供正反馈（Imi(t)=1）或对宿主的戒断提供负反馈（Imi(t)=−1）
• 该结果为负时，说明菌株i 影响宿主在成瘾过程中减少物质消耗的行为
• 该结果为零时，说明菌株i 不会影响宿主行为

在时间t时，每个菌株的总效应强度是该菌株在微生物群落中的比例乘以( |σ_A(t)|⋅d_i）。

其中 d_i 表示菌株i对宿主的影响大小，|σ_A(t)| 是时间t的行为基线步长。微生物效应的大小 (d_i,i∈{1,…,N}) 是从指数分布中随机选择的，每次模拟开始时其均值为E[d]，在每个时间步长中计算σ_A(t)。

在上述的模型中，微生物群落对宿主行为的影响是间接的，需要通过宿主的奖励回路。

为了观察微生物群落对宿主行为的直接影响，研究人员另外又建了一个模型，这个模型假设在成瘾和戒断过程中每个微生物菌株都会将宿主拉向其在微生物组-行为空间中的坐标。

首先，将宿主行为坐标减去菌株特征坐标，并对结果向量进行归一化，来确定每个微生物菌株相对于宿主行为的方向。

然后，将所有得到的向量求平均，得到整体微生物群落的影响方向。这个平均值根据每个微生物菌株的比例（x_i ）加权，同时每个分量也乘以菌株的影响强度（d_i）。

现在宿主行为的变化由宿主行为基线步长和微生物影响的总和决定，定义如下：

Part02.
结 果

Results

基于方法中描述的模型，研究人员给出了从模型结果中观察到的宿主与微生物群的现象，如下：

1  微生物能够反应宿主行为的变化

在微生物菌株之间的竞争行为中，当其中一个菌株通过改变宿主行为而获得额外资源时，这种微生物效应就会被显现出来，反映为它在群落中的比例会增加，从而增强其继续影响宿主的能力，进一步诱使宿主继续新的行为。

如下图，模拟了两个微生物菌株之间对宿主资源的竞争，这些竞争源于宿主行为。

当微生物提供的优势超过产生这种影响的成本时，它对宿主状态的影响可能是有益的

a| 模型插图。蓝色和黄色分别代表两个不同的菌株，其中蓝色的菌株可能在影响宿主的行为：它在增殖时提供正反馈，诱导宿主继续其行为趋势，在下降时提供负反馈，诱导宿主逆转其行为趋势。

b| 绘制了经过100000个时间步长后影响宿主的菌株比例的热图。宿主的行为在x轴上沿着0到1之间随机游走，代表资源的消耗。

c| 绘制了在模拟的100000个时间步长里，微生物效应的大小与宿主行为轨迹的关系。

2  宿主-微生物群的相互作用可能会加剧成瘾行为

建立了一个简单的宿主行为模式，包括三个阶段：

• 宿主处于某种平衡状态
• 宿主逐渐改变行为（引申为成瘾期或戒断期）
• 宿主逐渐回到初始行为状态

当宿主开始改变其行为时，有相当数量的微生物菌株支持或反对这种行为改变，如图a，这是一个微生物组-行为空间，将N个菌株随机分布在空间内，星形的移动演示了宿主行为的改变。

图b和c分别展示了在不同平均微生物效应量（E[d]）作用下随着时间的持续，宿主行为的变化和菌株丰度及其适应度的变化。

图b中的黑色虚线代表平均微生物效应量为零时的宿主行为基线。从E[d]=1到E[d]=10的宿主行为变化，可以发现微生物群的行为效应可以导致成瘾行为的加速和减速，但在大多数情况下，微生物群的行为效应减缓了戒断过程。

研究人员认为原因是在成瘾期间，微生物群转向了一个低多样性的群落，这个群落由在新的宿主行为下增殖的菌株组成。因此，在宿主开始戒断行为时，相当大一部分微生物群抵制行为变化。

3 微生物群落丰富度影响宿主成瘾行为

通过监测成瘾期（ϕ(Addiction)）和戒断期（ϕ(Withdrawal)）的微生物群落丰富度变化，发现加速成瘾或减缓戒断不仅取决于微生物效应大小，还与微生物群落丰富度有关。

如图a和b，在微生物组丰度非常高且微生物组效应强烈的情况下，微生物组实际上可能会加速成瘾和戒断过程（E[d]=10，N=300）。

在恒定微生物效应的平均大小后，然后减少影响菌株（即能够影响宿主行为的菌株）的比例，结果是总微生物组效应量的下降，并加速戒断过程。这表示即使只有少数菌株影响宿主行为，对成瘾和戒断的影响也可能是显著的。

如下图，每个像素的颜色表示相对于没有微生物组效应的基线情况下的成瘾期和戒断期的倍增或减少的情况，E[d]=5。

既然微生物群落丰富度会显著影响宿主成瘾或戒断行为，研究人员便做了一个模拟实验，在戒断期引入新的微生物菌株来增加微生物群落的丰富度和多样性，结果如下图。

这种干预逐渐增加了微生物组内菌株之间的竞争，降低了为成瘾行为提供反馈的菌株的影响，从而促进了宿主-微生物组生态系统向其原始平衡状态的转变。

4  成瘾程度加重，微生物群越发抵制宿主戒断行为

通过研究微生物组与成瘾的最大严重程度（R）之间的相互作用，发现随着成瘾程度的加重（R值增加），宿主行为会产生一种生态制度，将微生物组引向更狭窄、多样性较低的生态位。

在新的生态建立之后，新的微生物组成可能会强烈抵制任何改变的尝试，从而减缓戒断过程。

如图a，这种动态效应与微生物组对宿主行为的影响程度成正比，与微生物组的丰度成反比。当微生物组更为丰富和或其对宿主的影响相对较弱时，只有在微生物组成分发生实质性改变时，才会发生成瘾程度的加重。这意味着即使微生物组中只有少数菌株影响宿主行为，只要这些菌株发生了显著改变，成瘾问题就会加剧。

其次，还有复发的问题，即在戒断阶段发生的成瘾行为加剧。

如图b,c所示，更强的微生物效应、较低的微生物组丰富度和更剧烈的成瘾严重程度，都会导致更强烈和更频繁的复发现象。

Part03.
结 论

Conclusion

模型结果表明，微生物组对宿主行为的反馈可以加重成瘾行为，使戒断更加困难，并增加复发的风险。而微生物组的丰度是这个过程的关键参数，低丰度会导致长期成瘾。

这种反馈有正向和负向，微生物组产生的代谢产物可以通过调节奖励回路对宿主行为提供正向或负向的反馈。由此，宿主-微生物群落相互作用产生了一个正反馈循环，改变了生态系统。

基于对成瘾机制的微生物组研究，也揭示了可能的成瘾治疗途径，增加微生物组的丰富度和功能多样性可能有助于成瘾的缓解和预防。而宿主的状态（包括生理和心理）与微生物群落多样性是息息相关的，比如压力和焦虑也会出现低多样性的微生物群落。

这些结论也反向验证了这个模型框架的优势：

• 关注宿主-微生物组相互作用，特别是微生物引起的环境变化；
• 可以设定时间步长，有助于研究长期的动态变化；
• 用于建模复杂的生态系统，包括许多竞争的物种。这个模型可以被看作是一种生态位建设，其中一个物种群体在某个环境中构建了一个有利的生态位。

参考文献：

Lewin-Epstein O, Jaques Y, Feldman MW, Kaufer D, Hadany L. Evolutionary modeling suggests that addictions may be driven by competition-induced microbiome dysbiosis. Commun Biol. 2023 Jul 26;6(1):782. doi: 10.1038/s42003-023-05099-0. PMID: 37495841; PMCID: PMC10372008.

构建心律之桥：揭秘肠道微生物与心律失常之间的联系

谷禾健康

你是否有时会感到心悸、心慌、胸闷、气短、头晕、乏力？你是否有时感觉自己的心跳过快或过慢？

如果有上述情况，就要引起重视了，你可能存在心律失常。心律失常是最常见的心脏疾病之一，涉及到心脏的电活动节奏异常。根据发病机制和心电图特征被可以为不同类型，包括窦性心律失常、房性心律失常和室性心律失常。

长期熬夜，不健康的饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素都导致心律失常发病率越来越高和越来越年轻化。

与此同时，新冠肺炎的爆发也引起了人们对心律失常的关注。心律失常的治疗和预防，对于维持心脏健康和预防并发症的发生具有重要意义。

已有大量证据表明肠道微生物群及其代谢物对心血管健康具有重大影响，这为心律失常的治疗和预防带来了新的思路。

本文我们讨论了肠道微生物及其代谢物如何通过多种机制影响心律失常。目前公认的心律失常机制，包括结构重塑、电生理重塑、神经系统调节异常以及其他与心律失常相关的疾病。

最后介绍了与肠道微生物群相关的潜在的治疗策略，包括使用益生菌和益生元、粪便微生物移植和免疫调节剂等。

目录

1.了解心律失常

-心律失常的症状

-心律失常的分类

-发病率及高发人群

-心律失常的风险因素

2.心律失常患者的肠道微生物特征

-房性心律失常患者的肠道微生物

-室性心律失常患者的肠道微生物

-肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

3.肠道微生物失调和心律失常的发生

-结构改造

-电生理重塑

-神经系统调节

4.其他疾病与心律失常的关系

-胃肠道疾病易诱发心律失常

-房颤患者易得胃肠道疾病

-与心律失常相关的其他疾病

5.心律失常的治疗

-饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维

-补充益生菌、益生元

-药物与肠道微生物的相互作用

-粪菌移植

-免疫调节剂

-病因治疗和药物治疗

6.总结

以下是谷禾写过关于心血管疾病系列的文章，点击可查看：

肠道微生物群：心力衰竭的新治疗靶点

微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望

饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

肠道微生物群与心血管疾病：机遇与挑战

最新研究进展 | 肠道微生物群在冠心病中的作用

与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物或毒素

-正文-

01
了解心律失常

心律失常(cardiac arrhythmia)是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称。

正常心律起源于窦房结，频率60次～100次/分（成人），比较规律。窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室，传导时间恒定（成人0.12～1.21秒）。

然而随着我国人口老龄化的进展和生活方式的改变，心律失常发病率快速上升，且呈年轻化和不断增长的趋势。

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心律失常的症状

心律失常的症状轻重不一，取决于发病的类型以及持续的时间，以及原发病的严重程度。

随着疾病的发生发展，患者发病早期可有心悸、出汗、乏力、透不过气等症状，此时，若心律恢复正常则无严重不适，若进一步发展可导致头晕、黑朦、晕厥，甚至猝死等。

▸ 心律失常可能伴随的症状

心律失常伴有明显的外周血流动力障碍时，还会出现相应器官受损的症状:

•脑:视力模糊、头晕、黑朦、晕厥等;

•胃肠道:腹胀、腹痛、腹泻等;

•肾:尿频、尿急、多尿等;

•肺:胸闷、气促、呼吸困难等。

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心律失常的分类

临床上根据心律失常的发生部位、机制及频率不同，可细分为许多种。

Frampton J,et al.Yale J Biol Med.2023

▸ 根据发病部位区分

按照心律失常发病部位可以分为窦性心律失常、房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具体如下：

•窦性心律失常：包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征；

•房性心律失常：包括房性早搏、房性心动过速、房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房扑、房颤等；

•交界性心律失常：包括交界性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞等；

•室性心律失常：包括室性早搏、室性心动过速、室扑、室颤、室内传导阻滞等；

•束支心律失常：包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支阻滞、左后分支阻滞等。

注：心房颤动（AF）是较为常见的心律失常。

▸ 根据发病机制区分

按发生机制可以分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类：

•冲动形成异常：包括窦性心律失常，比如窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏，还有异位心律失常，比如房性逸搏和逸搏心律，交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。

•冲动传导的异常：这种情况其实主要是包括传导阻滞，比如窦房传导阻滞、房室传导阻滞，另外还有完全性左束支传导阻滞、完全性右束支传导阻滞。

▸ 根据心律快慢区分

临床上常以心率快慢进行分类，分为快速型与缓慢型失常两大类。

•常见的缓慢型心律失常(心率<60次/分）包括:窦性心动过缓、窦性停搏、病态窭房结综合征、窦房传导阻滞。

•常见的快速型心律失常(心率>100次/分）包括:早搏、窦性心动过速、房性心动过速(心房扑动、心房颤动)、室上性心动过速、室性心动过速(心室扑动、心室颤动)等。▼

发病率及高发人群

心律失常的确切发病率较难统计，根据研究数据显示，全球范围内心律失常的发病率大约在2%至4%之间，其中老年人中的患病率可能高达10%左右。

其中窦性心律不齐发病率最高，约占25%-27；窦性心动过速次之，约为20%-22％；窦性心动过缓，约13%-15%；室性早搏，约14%-16%；房颤，约11%-15％；房室传导阻滞，约5%-7％，其他各种心律失常约为5%-8％。

▸ 老年人和心血管疾病患者易发生心律失常

老年人和心血管疾病患者是心律失常的高发人群。

随着年龄的增长，心脏功能开始下降，心律失常的患病率也逐渐增加。

同时，存在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常。

其他一些潜在因素，如家族史和遗传因素，也可能增加个体患上心律失常的风险。

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心律失常的风险因素

•年龄

随着年龄增长，心脏的功能会逐渐下降，从而增加心律不齐的风险。

•遗传

某些心律不齐类型可能与家族遗传有关，如果家族中有人患有心律不齐，那么你也可能面临较高的风险。

•心脏疾病

一些心脏疾病，如冠心病、心肌病、心脏瓣膜病等，可以增加心律不齐的风险。

•高血压

长期存在的高血压会对心脏造成损害，增加心律不齐的发生率。

•代谢紊乱

糖尿病、甲状腺功能异常等代谢紊乱疾病会对心脏功能产生影响，增加心律不齐的风险。

•药物滥用

某些药物（如某些心脏药物、精神类药物）滥用会干扰心脏的正常搏动。

•胸部手术

尤其是心脏手术、麻醉过程、心导管检查、各种心脏介入性治疗等可诱发心律失常。

此外，日常生活中也存在着很多诱发心律失常的因素，例如大量饮酒或咖啡、饮浓茶、情绪激动、剧烈运动等均可导致正常人发生快速性心律失常。

02
心律失常患者的肠道微生物特征

健康成年人体内存在数万亿微生物。值得注意的是，肠道微生物被称为与人类细胞基因组并列的“第二大基因组”。

几十年来，研究人员一直致力于探索心律失常的病因、机制和治疗方法。同时，不断更新的证据表明，肠道菌群不仅与人体健康和体内平衡维持密切相关，而且与包括心律失常在内的多种疾病的发生和发展密切相关。

Rashid S,et al.Ann Noninvasive Electrocardiol.2023

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房性心律失常患者的肠道微生物

房颤，作为心律失常的一种重要类型。肠道微生物组与房颤的关系已得到初步认识，肠道微生物组及其代谢产物在心房结构重塑和电重塑方面与房颤的发生密切相关。

宏观基因组学和代谢组学分别作为研究肠道微生物组组成及其代谢物变化的重要研究工具，在探索肠道微生物组与心律失常的关系中发挥着重要作用。

最近，一些研究报告了与健康对照组相比，房颤患者中肠道微生物群变化的特征。

▷房颤患者体内有害细菌过度生长

使用宏观基因组学和代谢组学技术分析了50名健康对照者与50名房颤患者的肠道微生物群及其代谢物的组成。

研究发现，房颤患者的肠道微生物群中基因数量显著增加，样本内多样性（香农指数）也增加，这表明他们的肠道菌群具有更高的丰度和多样性。

较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长。瘤胃球菌（Ruminococcus）、链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌（Veillonella）和肠球菌（Enterococcus）等属在房颤患者中更为富集。

瘤胃球菌具有与炎症性肠病发展相关的促炎特性；链球菌在患有高血压、慢性心力衰竭和急性心血管事件的人群中也被证明是升高的。

来自日本的一项研究表明，与对照组相比，房颤患者的肠杆菌（Enterobacter）减少，而副拟杆菌（Parabacteroides）、Lachnoclostridium、链球菌（Streptococcus）和另枝菌属（Alistipes）增加。

▷胆汁酸、油酸含量显著下降

对健康受试者和房颤患者的粪便和血清样本进行代谢组学分析，其中胆汁酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸的含量显著降低。

研究表明，油酸、亚油酸和α-亚麻酸具有心脏保护作用，亚油酸和α-亚麻酸可以预防和终止由溶血磷脂酰胆碱或酰基肉碱引起的心律失常。

▷丁酸弧菌等有益菌的减少

心房颤动是一种进行性疾病。根据发作持续时间可分为阵发性房颤和持续性房颤。

采用宏基因组学和代谢组学相结合的分析方法来研究房颤持续时间与肠道微生物群之间的关系。

该研究包括20名健康个体、20名持续性房颤患者、12名房颤持续时间小于12个月和8名房颤持续时间大于12个月的患者。

与对照组相比，阵发性房颤组和持续性房颤组瘤胃球菌和链球菌等的丰度增加。丁酸弧菌属随病程呈下降趋势，丁酸弧菌属可产生短链脂肪酸并对宿主有有益作用。

粪弧菌属（Vibrio faecalis spp.）随时间呈上升趋势，粪弧菌可以极大地促进慢性精神分裂症患者发生冠心病。

心律失常组和对照组之间肠道微生物群的变化

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

这些证据表明，有益菌的减少或致病菌的增加以及代谢物的改变可能与心房颤动密切相关，甚至可能在心脏结构重塑中发挥关键作用。

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室性心律失常患者的肠道微生物

室性心律失常是临床最常见的心律失常之一。之前的一项研究发现左心室间隔或后壁厚度是室性心律失常发病率和复杂性增加的重要因素。而胎儿左心室生长可能是室性心律失常的原因之一。

▷新生儿肠道微生物多样性较低影响左心室后壁厚度

研究发现胎儿左心室生长与出生时肠道微生物群的组成有关，其中新生儿左心室后壁的厚度与肠道微生物群多样性较低有关，以及抗重塑作用相关的细菌（乳杆菌等）的耗竭和与炎症功能相关的细菌的富集（肠杆菌类等）。

肠道微生物群诱导的促炎特征在胎儿发育过程中促进心室生长，孕妇早期基于微生物群的调节可能会降低室性心律失常的发生率和不良结局。

肠道可以通过促进全身炎症和感染来影响危重患者。宿主防御机制在应激和粘膜缺氧的情况下分解，导致细菌和毒素的转移，从而通过内源性和外源性炎症反应引起心肌损伤。

▷婴儿早期室性心律失常与肠道微生物相关

根据研究，室性快速心律失常与50%至75%的心源性猝死直接相关。最近发现，与健康对照婴儿相比，在婴儿猝死综合症婴儿的肠道中发现了更高比例的艰难梭菌、Cl. innocuum和多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）。

多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）似乎介导粘膜-肠道屏障的形成，并通过其对物种特异性蛋白质抗生素表达的影响来帮助抵御病原体入侵。

致病性梭菌会破坏EC紧密连接或引发炎症反应，这两者都会损害肠壁的完整性。因此，婴儿早期室性心律失常可能与异常肠道微生物的建立有关。对于婴儿的健康和早期发育，创造健康的肠道微生物被认为是至关重要的。

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肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

肠道微生物代谢就会产生生物活性代谢物，这些代谢物可以直接或间接影响宿主的生理过程。

肠道微生物群衍生的代谢物可以被宿主肠道吸收，影响肠道免疫细胞，并在宿主循环中检测到。它们充当信号分子影响重要的代谢途径。一些代谢物已被证明可以调节心律不齐的促进机制。

肠道微生物群衍生代谢物对心律失常的影响

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

1

氧化三甲胺

氧化三甲胺（TMAO）是含有肝黄素的单加氧酶氧化三甲胺的产物，也是参与房颤发病机制研究最广泛的微生物代谢产物。

氧化三甲胺过高影响房颤的发生

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺激活心房自主神经节丛并促进心律失常，可能通过激活核因子-κB p65信号传导和增加炎症细胞因子的表达。

此外，在房颤患者的肠道中观察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生产者的显著增加。

尽管小型研究表明，血清氧化三甲胺水平升高可预测房颤患者的血栓栓塞事件，但这种关联的有效性和重要性需要在更多的房颤人群中进一步评估。

氧化三甲胺促进心律不齐的危险因素

此外，氧化三甲胺可能通过促进各种心律不齐危险因素（例如通过促动脉粥样硬化作用产生的代谢综合征和高血压、肾素-血管紧张素系统调节和主动脉硬化）来增强对房颤的易感性。

在蛋白质组学分析中，与非房颤受试者相比，房颤患者的心耳和血浆样本中的胆碱（TMAO前体）含量更高。

在对三个前瞻性队列进行的汇总分析中，血浆和膳食中胆碱的摄入量与后期房颤风险呈正相关。

2

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚会引起氧化应激导致心律失常

在实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起氧化应激和心肌细胞钙处理失调，增加肺静脉和左房心律失常的发生，并减少窦房结起搏器的活性。

在临床环境中，高浓度硫酸吲哚酚(≥0.65 μg/mL)可预测房颤复发风险3.7倍。相反，房颤的导管消融与硫酸吲哚酚血清浓度降低相关，这表明房颤本身可能会增加硫酸吲哚酚的产生。

在动物研究中，硫酸吲哚酚会增加促炎和促纤维化信号分子的表达，并引起氧化应激，从而可能导致房颤。

注：在这些实验研究中，所使用的硫酸吲哚酚浓度大大超出了其在血浆中的生理范围，使其在促进房颤中的潜在作用还不确定。

3

脂多糖

脂多糖是一种存在于革兰氏阴性菌（特别是埃希氏菌属）外层的内毒素。

脂多糖增加了心房促炎因子浓度

在犬模型中，给予脂多糖会增加心房促炎细胞因子的浓度，从而增加连接蛋白43的表达并导致连接蛋白偏侧化。

脂多糖会下调L型钙通道（α1C和β2亚基）的表达并缩短有效不应期。异常的钙处理和连接蛋白调节是诱导房颤的潜在机制。

L-型钙通道是一种电压依赖性钙通道。

脂多糖水平过高增加心血管疾病风险

尽管脂多糖对房颤发病机制的直接影响尚未研究，但脂多糖水平升高的房颤患者似乎有较高的不良心血管事件风险。

脂多糖可能通过加速动脉粥样硬化间接导致心律不齐，并可能诱发左心室功能障碍和心力衰竭，这两者都会增加心律不齐的风险。

4

胆汁酸

初级胆汁酸，例如鹅去氧胆酸，通过与氨基酸（牛磺酸或甘氨酸）结合形成胆汁盐，并进一步分泌到小肠中。

牛磺酸结合的胆汁酸可以通过心脏钠钙交换体刺激诱导膜电位变化并激活心肌细胞中毒蕈碱M2受体/乙酰胆碱调节的钾电流，这可能促进心房颤动。

鹅去氧胆酸等胆汁酸的水平影响心脏

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能导致房颤的演变，促进结构重塑，通过法尼素X受体促进心脏损伤和纤维化，并通过NLRP3炎症小体激活加重炎症过程。

另一方面，熊去氧胆酸通过稳定细胞膜电位在预防心律失常中发挥作用。胆汁酸还可能通过参与葡萄糖和脂质代谢间接诱导房颤，并通过调节皮质醇和醛固酮水平的11β-羟基类固醇脱氢酶将血压维持在正常范围内。

5

短链脂肪酸

结肠微生物群发酵葡萄糖和膳食纤维会产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。

短链脂肪酸是房颤发病的潜在促成因素。短链脂肪酸负责促进粘液产生，从而改善肠道屏障功能，并且对于其中一些来说，还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶影响免疫调节。

短链脂肪酸水平过低会导致心律不齐风险升高

短链脂肪酸水平低会导致代谢物感应G蛋白偶联受体结合不良，从而损害肠道完整性并促进脂多糖等物质进入血液和组织。

丙酸盐刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的释放，降低肥胖风险并增加肾素释放，从而改变两个重要的心律不齐风险因素。

另外，乙酸盐会导致血脂异常，并通过大脑中副交感神经系统的激活增强胰岛素（由胰腺）和生长素释放肽（由胃粘膜）的分泌，从而促进肥胖。

心律不齐组和对照组之间的肠道微生物代谢

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

小结

总之，这些研究表明：与健康人群相比，心律不齐人群经常伴随着肠道有益细菌的减少、心血管保护性代谢物的减少以及对健康有害的代谢物的增加。

03
肠道微生物失调和心律失常的发生

近年来，越来越多的相关研究证明，肠道微生物紊乱与缺血性心肌病、心力衰竭、甚至心律失常有关。

下面将讲述肠道微生物如何利用代谢物、炎症因子、免疫细胞作为介质，通过神经、血液、直接作用于心肌组织，最终导致心律失常的发生。

肠道微生物群和代谢物引起心律失常的机制

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

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结构改造

心肌重塑是指在快速心律失常的进展过程中，心肌原有的电生理和组织学特征发生了一定的变化。心肌重塑的主要表现之一是结构重塑，包括心肌细胞凋亡、心房基质纤维化等。

这主要是由于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等多种原因，导致心肌细胞内质网、线粒体等细胞器的结构、形态和数量发生变化，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和心肌间质纤维化。

最后，肌壁不断增厚，心腔容积不断扩大，最终促进快速心律失常的发生。

短链脂肪酸通过减少炎症反应保护心血管

免疫炎症的减少可以通过肠道细菌产生的短链脂肪酸减轻心脏肥大、纤维化、血管功能障碍和高血压。

对免疫细胞的抗炎作用是通过短链脂肪酸实现的，例如丙酸可以诱导CD25+Foxp3+ Treg的分化和抑制功能。丙酸还通过抑制组蛋白脱乙酰酶或通过GPRs和嗅觉受体发挥心脏保护作用。

丙酸对心脏的保护主要取决于调节性T细胞的作用。

短链脂肪酸可以通过减少炎症反应对心血管的不利影响来预防或延缓心律失常的发生。

其他肠道代谢物通过炎症途径对心律失常的影响

肠道微生物产生的其他代谢物也可能通过炎症途径引起心律失常。

氧化三甲胺

氧化三甲胺激活NLRP3炎症小体导致人脐静脉炎症和内皮功能障碍。随着炎症标志物显著增加，活化的白细胞被招募来诱导血管炎症，这表明氧化三甲胺增强动脉粥样硬化和心血管风险的可能机制。

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚可以通过氧化应激诱导肺静脉和房性心律失常。在窦性心律的患者中发现，射频电流导管消融后，患有高硫酸吲哚酚的房颤患者血清硫酸吲哚酚水平降低，这表明血清硫酸吲哚酚不仅可能诱发房颤，而且可能受到房颤的影响。

心肌肥厚和心肌纤维化影响心律失常

心肌肥厚和心肌纤维化是心律失常的重要原因。肠道微生物可以产生琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A，并进一步代谢成短链脂肪酸。其中一些与心肌肥大和心肌纤维化密切相关。

研究表明，丙酸可以在T细胞的帮助下减轻炎症反应，减轻小鼠心肌肥厚、纤维化、血管功能障碍和高血压。

亚油酸和α-亚麻酸抑制活性氧的产生并下调p38 MAPK途径β生长因子的激活和转化、发挥保护作用。它在心房纤维化中发挥调节作用，影响房颤的进展。

总之，有充分的证据表明，肠道微生物及其代谢物可以通过多种方式影响心肌肥大和纤维化，这很可能是心律失常发生的基础。

心肌细胞凋亡

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能有助于结构重塑。鹅去氧胆酸与左心房低电压区呈正相关，可能促进心房肌细胞凋亡。

此外，丁酸通过抑制增殖和凋亡来促进血管平滑肌细胞的生长。氧化三甲胺通过琥珀酸脱氢酶复合物B亚基上调诱导活性氧促进血管内皮细胞凋亡，这可能有助于动脉粥样硬化病变的进展。

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电生理重塑

心脏的功能就像机械泵一样，确保向全身和肺部持续供应血液。因此，人类心脏每天会进行100,000 次成功且协调的收缩。

由于心脏收缩受到严格的电调节，失衡会导致心律失常。这些收缩是由称为动作电位的电信号控制的。肠道微生物失衡引起的心肌重塑还反映在电生理重塑（心肌细胞膜表面离子通道的改变）。

通过钠离子通道影响心肌电活动

众所周知，钠通道是产生动作电位的关键通道，由此产生的细胞内和细胞外钠离子浓度的变化对心脏动作电位的产生很重要。

肠道微生物参与胆汁酸的代谢，胆汁酸诱导的心律失常发生的可能机制是与细胞膜和细胞膜离子通道或转运蛋白的相互作用。

研究发现牛磺胆酸通过刺激心肌中的钠钙交换诱导膜电位变化，导致内向电流密度增加和静息膜电位去极化，进而影响心肌电活动。

然而，也发现熊去氧胆酸在诱导心律失常方面无效，熊去氧胆酸偶联保护富含胆固醇的质膜免受疏水性胆汁酸的毒性作用，从而保护细胞免受心律失常的影响。

注：房颤患者的血清熊去氧胆酸偶联物水平明显较低，非熊去氧胆酸水平较高。

这表明，较高水平的毒性（致心律失常）和较低水平的保护性胆汁酸创造了一个心律失常阈值较低的环境，因此可能导致心律失常。

钾离子通道与持续性房颤相关

钾离子通道代表心脏中最多样化的离子通道，其中心脏乙酰胆碱激活的内向整流钾电流（IKACh）通道的激活是副交感神经系统对心脏功能的生理控制的重要组成部分。

目前，越来越多的研究证实，激活的内向整流钾电流被认为是持续性房颤中的背景内向整流器，因此有助于缩短动作电位持续时间并稳定高频电转子的形成，从而导致持续性房颤。

钙离子通过多种机制影响心律失常

Ca2+是一种普遍存在的第二信使，调节多种生物过程，包括激素产生、肌肉收缩、突触传递、增殖和死亡。越来越多的证据表明房颤和其他心脏疾病，与Ca2+相关。

因此，对心脏钙通道的任何影响都可能导致心律失常。在一项实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起心肌细胞的氧化应激和钙处理失调，增加了肺静脉性心律失常和左心房心律失常的发生，并降低了窦房结起搏器的活性。

脂多糖还可以上调NLRP3系统，这除了引起结构重塑外，还可以导致心房动作电位的重新进入，促进收缩和舒张期间自发肌浆网Ca2+释放频率的增加，这可能导致去极化后延迟并触发异位活动，从而影响心肌电活动。

这些机制为钙调节促进心律失常提供了证据。

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神经系统调节

人们对肠脑轴自下而上的信号传导知之甚少。然而，心脑轴的自上而下信号传导已被广泛研究。通过自主神经系统和迷走神经系统，神经系统可以控制心率。

心律失常可能是由于中枢神经系统限制副交感神经张力同时提高交感神经张力的能力而引起的。

注：神经系统调节心脏的机制非常复杂。植入的神经节丛中可能有数百到数千个自主神经元。

自主神经系统

心律失常的形成和维持在很大程度上取决于自主神经系统。

大脑和脊髓中的神经元以及连接心脏的神经组成了外源性心脏自主神经系统。在心脏本身以及沿着胸腔的大静脉中，自主神经元和神经构成了内在心脏自主神经系统的大部分。

•通过心脏自主神经系统调节房颤和室性心律失常

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺可能通过激活 p65 核因子-κB 信号传导和增加炎症细胞因子的表达来激活心房自主神经丛并促进心律失常。

已经证明，房颤或室性心律失常的病理生理学是由心脏自主神经系统调节的。有证据表明，在发生室性心律失常之前，左心交感神经就已过度活跃，而左星状神经节的激活可大大增加室性心律失常发生的可能性。

研究结果表明，与对照组相比，静脉注射和局部氧化三甲胺治疗显著增强了左星状神经节功能和活性，从而提高了心脏交感神经张力，并恶化了缺血引起的室性心律失常。

同时，氧化三甲胺可显著促进促炎标志物的表达，如IL-1、IL-6、TNF-α，这可能进一步导致交感神经过度活跃并影响室性心律失常的发展。

迷走神经系统

调节心律受到迷走神经的负面影响。迷走神经放电增强钾通道电流，减少动作电位持续时间并稳定折叠转子。

•肠道微生物及其代谢物通过迷走神经影响心律

微生物群可以通过肠道内分泌细胞直接或间接触发迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维通过中枢自主神经网络刺激中枢神经系统。迷走神经传入纤维可以通过炎症反射触发传出纤维。

根据物质的不同，微生物群产生的不同代谢物可能以不同的方式激活迷走神经传入纤维。例如，油酸，一种长脂肪酸，通过胆囊收缩素介导的机制作用于迷走神经传入纤维；而丁酸，一种短脂肪酸，直接影响传入末梢。

04
其他疾病与心律失常的关系

Part 1
胃肠道疾病易诱发房颤

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胃肠道炎症性疾病

√较高的C反应蛋白增加心房颤动风险

炎症似乎在心律失常的发病机制中发挥着重要作用。C反应蛋白 (CRP) 升高与心房颤动相关，持续性心房颤动的平均C反应蛋白水平高于阵发性心房颤动中观察到的水平，表明炎症状态可能会促进心房颤动的持续存在。

C反应蛋白是一种非特异性炎性标志物，由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白。

在纵向研究中，较高的C反应蛋白会相应增加心房颤动风险。最后，在没有心血管合并症的情况下，严重败血症和急性全身炎症反应与新发心房颤动相关。

√炎症性肠病患者心房传导发生了改变

在一项研究中，观察到炎症性肠病患者的心房传导发生了改变，这是通过心电图上P波离散度的增加来衡量的。

在两项针对炎症性肠病患者的小型研究中，与参考对象相比，经胸超声心动图测量的心房机电传导时间延长。

丹麦的一项病例对照研究涉及24499例炎症性肠病病例和236275名年龄和性别匹配的对照，观察到在活动性炎症性肠病发作期间，房颤风险增加两倍，中风风险增加1.5倍。在炎症性肠病缓解期间，未观察到与房颤或中风的关联。

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胃肠道恶性肿瘤

在一些病例对照研究中，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌和食道癌，与房颤风险增加有关。

√结直肠癌患者发生房颤的风险更高

在一项研究中，与非癌症队列参与者相比，结直肠癌患者发生房颤的风险增加了一倍。

丹麦一项基于人群的病例对照研究观察到，结直肠癌患者的房颤患病率较高 [比值比为11.8]，但患病率的增加仅限于癌症诊断后的前90天，这表明手术治疗癌症可能在很大程度上推动了这种关联。

√胃肠道手术后房颤风险增加

胃肠癌手术治疗后房颤的发生率很高，并且与手术结果不佳相关，包括肺部并发症、败血症、住院时间延长。

此外，在回顾性分析中，胃肠道癌症手术后发生房颤的患者在1年内发生心血管事件和60天内死亡的风险增加。

据报道，经胸食管切除术后房颤的发生率为10%至46% 。

Part 2
房颤患者易得胃肠道疾病

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肠系膜缺血

在房颤患者中，缺血主要继发于心脏栓塞事件，而不是原位血栓栓塞。房颤患者心脏栓塞事件的主要风险因素包括既往卒中或短暂性脑缺血发作史，年龄大于75岁、高血压和结构性心脏病。

√房颤患者易发生肠系膜缺血

特别是，患有房颤的女性发生血栓栓塞的风险增加，包括肠系膜缺血。内脏-肠系膜血管系统栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常见部位，仅次于上肢和下肢的血管。

在一项基于房颤患者研究中，随着房颤评分的增加，发生肠系膜缺血的风险更高，评分为⩾2的患者与评分为0的患者相比，风险增加了三倍。

Part 3
与心律失常相关的其他疾病

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高血压

肠道微生物可以影响血压，而高血压患者通过多种作用方式参与心律失常。

√房颤、室性心律失常的发生率与高血压呈正相关

房颤、室性心律失常和猝死的发生率与以心脏重构为表现的高血压病程呈正相关。高血压患者心律失常发生的机制和表现通过心脏环境的宏观和微观变化影响心律失常的发展，导致电学和结构的改变。

高血压进一步促进左心室肥厚，这是心律失常的危险因素。长期升高的后负荷和心内压会导致心肌细胞肥大并激活心肌成纤维细胞。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原沉积增加导致心肌质量增加，导致左心室肥厚。

已经确定，左心室肥厚可能通过诱发心肌缺血、心肌需氧量增加以及左心室舒张功能障碍而增加发生心律失常的风险。

肠道微生物群也会影响血压

据了解，缺乏肠道微生物的无菌小鼠的血压比传统小鼠的血压要低。与此同时，将人类高血压捐献者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致这些小鼠血压升高。高血压中具有产生舒张代谢产物特性的细菌种类数量的减少也表明肠道微生物群会影响血压。

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动脉粥样硬化

动脉粥样硬化也是诱发心律失常的危险因素之一。当动脉粥样硬化影响传导系统，阻碍冲动传导时，就会引起各种心律失常。

√动脉粥样硬化会导致急性心肌梗塞与心律失常

急性心肌梗死是动脉粥样硬化的严重后果，经常与 心律失常一起发生，这会增加患者在医院接受治疗时突然死亡的风险和预后不良。

肠道微生物通过其代谢物参与动脉粥样硬化。具体而言，动脉粥样硬化患者的大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷伯氏菌属（Klebsiella spp.）和产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）的丰度显著增加，而两种产生丁酸的细菌——Roseburia gutis和粪杆菌的丰度则下降。

肠道微生物的代谢产物可通过增加内皮活性氧的产生和损害内皮介导的血管舒张而参与动脉粥样硬化。

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2型糖尿病和肥胖

肠道微生物研究表明，正常微生物群的失衡可能导致多种炎症性疾病，其中肥胖和胰岛素抵抗是肠道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。

√糖耐量异常和肥胖是心律失常的重要原因

同时，糖耐量异常和肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者动脉粥样硬化和血栓形成的概率会增加，从而导致急性冠状动脉缺血性心脏病或心律失常。

细菌多样性的整体减少和细菌基因表达的改变被认为是影响代谢途径的主要原因，这可能与肥胖有关。

心律失常是一个缓慢发生且具有复杂机制的过程。从肠道菌群及其代谢物的角度出发，临床医生可以获得预防和治疗糖尿病/肥胖合并心律失常的新视角。尽管如此，还需要大量实验来证实。

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非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病是一种以肝脏细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是最常见的肝脏疾病。

√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性

非酒精性脂肪性肝病是一种多系统疾病，可能导致脂质和葡萄糖等代谢不良、炎症和氧化应激以及其他全身性有害后果。这些改变可能协同作用，增强心脏的结构、电和自主神经重塑，从而提高心律失常的易感性。

此外，心包脂肪体积或厚度与房颤的患病率和严重程度相关，大多数报告显示非酒精性脂肪肝病与心外膜脂肪体积或厚度呈正相关。

√肠道微生物通过肠-肝轴影响心律失常

肠-肝轴是肠道微生物群与肝脏之间的联系。肠道菌群功能障碍可能导致病原体相关分子模式的产生、粘膜屏障通透性增加导致肝脏炎症以及肝病的发生和进展，并且发现与健康人相比，肝病患者的微生物群多样性较低。

肠道及肝脏问题以多种方式显著影响心律失常。总之，非酒精性脂肪肝与心律失常密切相关，但现有证据并不完善，需要我们继续研究。

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阻塞性睡眠呼吸暂停综合症

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时导致呼吸暂停和通气不足的疾病，其特征是打鼾、睡眠模式紊乱、血氧饱和度频繁下降以及白天疲劳。

√睡眠呼吸暂停综合征通过多种途径诱发心律失常

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者通过多种病理生理途径与心律失常的发生有关，包括呼吸暂停引起的缺氧、胸内压力变化、交感神经失衡、心房重塑、氧化应激、炎症和神经体液激活。

睡眠期间的缺氧会促进交感神经活动，这是诱发心房颤动的关键机制。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征本身可能促进心房颤动的发展。

现有的研究表明，患有心房颤动的人肠道中Ruminococcus gnavus为主的类型有所增加。因此，我们推测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心房颤动病理生理过程的共同原因可能是由于肠道微生物群的改变，尤其是瘤胃球菌的增加。

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新冠肺炎

前不久的新冠肺炎对人类的影响是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影响上呼吸道，但也可能导致危及生命的肺部问题。在一些患有轻度至重度 COVID-19的人中，肠道微生物受到广泛干扰，这种干扰可能会持续长达一个月甚至更久。

√新冠肺炎是心律失常的危险因素

研究表明，新冠肺炎患者中存在心律失常的情况。这可能是由于病毒直接感染心肌细胞，或是由于免疫系统的异常反应所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表现为心率不齐、心动过速或心动过缓等症状，严重情况下甚至可能导致心脏骤停。

与其他呼吸道病毒感染一样，COVID-19可能与恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状有关。由于影响肠道的途径是通过免疫和神经系统存在的，它们不仅对肠道微生物做出反应，而且还调节其组成。

循环淋巴细胞是两个器官之间的直接免疫接触，因为这些细胞不会停留在一个地方，它们在肠道和气道粘膜上巡逻。“肠肺轴”是这些器官“交流”的串扰。

综上所述，肠道微生物会通过各种分泌物引发心律失常，而SARS-CoV-2病毒由于“肠肺轴”的存在，可能是心律失常的危险因素。

05
心律失常的治疗

心律失常作为一种心脏疾病，会给患者的健康和生活质量带来严重负面影响。因此，需要不断努力追求治疗心律失常的方法和策略。

在治疗心律失常方面，致力于整合多种治疗方法，包括药物治疗、手术治疗和其他创新疗法（例如肠道微生物干预）。需要根据患者的具体情况和心脏功能，制定最适合其需求的个性化治疗。

1

饮食调整: 多吃有益的脂质和膳食纤维

一些研究调查了不同食物成分和饮食模式对肠道菌群的影响，这可能是未来通过肠道微生物群治疗心律失常的重要目标。

•脂肪摄入过多会导致心律失常

最近的一项研究表明，房颤患者倾向于从动物脂肪中获取更多能量。至于肠道微生物群与脂肪摄入量之间的相关性，拟杆菌门与房颤患者的脂肪摄入量（特别是动物脂肪）呈弱负相关，而厚壁菌门则呈现相反的相关性。

•地中海饮食有助于降低心律不齐风险

代谢性内毒素血症和慢性炎症可能是脂肪摄入诱发房颤的机制。摄入油酸可以显著降低心血管疾病的风险，因为它可以抑制氧化应激，从而减轻心肌细胞损伤。

地中海饮食可以有益地影响肠道微生物群和相关代谢。以蔬菜为主的饮食人群具有更好的微生物代谢组。一项针对房颤患者的研究表明，地中海饮食可以降低氧化应激，从而降低房颤风险。

2

补充益生菌、益生元

研究表明，肠道微生物的失衡与心律失常的发生有关。肠道微生物在治疗心律失常方面具有潜力。因此，调整肠道微生物的组成可能成为未来心律失常治疗的一种新方法。

编辑​

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

•服用益生菌缓解了动脉粥样硬化

几项临床研究发现，口服嗜酸乳杆菌（L.acidophilus ATCC 4356）可以通过调节小鼠的氧化应激和炎症过程来缓解动脉粥样硬化的进展。

•益生菌促进了残留药物的降解

益生菌还可以影响药物的代谢。胺碘酮是市场上主要的抗心律失常药物，具有心外毒性，因此研究人员重点寻找改善体内残留胺碘酮代谢的方法。

研究发现酿酒酵母菌株OBS2是一种具有治疗潜力的益生菌，可以在体外和体内促进残留胺碘酮的降解。

•益生元可以减少心肌损伤

益生元是一类可促进肠道益生菌生长和活性的物质，其健康益处取决于微生物的新陈代谢。目前果聚糖（低聚果糖和菊粉）和半乳聚糖（低聚半乳糖）在益生元类别中的主导地位已被数十项研究证实。

一项在大鼠缺血再灌注模型中进行的研究得出结论，阿拉伯半乳聚糖可以抑制细胞凋亡，从而减少心肌损伤。

此外，源自红酒的多酚白藜芦醇通过抑制细胞内钙的释放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中，白藜芦醇通过肠道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝脏胆汁酸合成，从而减轻动脉粥样硬化。

3

药物与肠道微生物的相互作用

大量研究表明药物和肠道微生物群之间存在双向作用，这也可能调节药物代谢。例如，迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）通过还原内酯环产生无活性产物来灭活地高辛。

•肠道微生物增强了心血管药物的利用度

此外，肠道微生物酶活性参与了一些心血管药物的首次通过清除，包括钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药，当患者接受抗生素预处理时，增加了这些药物的生物利用度。

•心血管药物对肠道微生物存在显著影响

同时，许多临床使用的药物可以增强或降低肠道微生物群或肠道微生物群衍生代谢物的生长速度。对荷兰一项队列研究的1135名参与者的粪便样本进行宏基因组测序显示，使用多种心血管药物，包括他汀类药物、抗血栓药物、 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，对肠道微生物组有显著影响。

4

粪菌移植

粪便微生物移植作为一种安全的治疗方法被广泛应用于胃肠道疾病及胃肠外疾病的治疗。

•粪菌移植可以有效减轻甚至治愈疾病

从健康受试者到患有菌群失调相关疾病的受试者的菌群移植可以减轻甚至治愈这种疾病。在一项研究中，将血压正常大鼠的盲肠内容物移植到自发性高血压大鼠体内可降低血压，而对自发性高血压大鼠进行粪菌移植后，血压正常的大鼠会出现高血压。

最近，将来自高脂肪饮食喂养的小鼠的粪便微生物移植到正常饮食喂养的小鼠中，他们发现对房颤的易感性显著增加。

接受高脂饮食小鼠粪菌移植的小鼠遭受由脱硫弧菌（Desulfovibrionaceae）引起的代谢内毒素血症，该血症循环脂多糖升高，破坏肠道组织结构，并增加左心房促炎因子。

5

免疫调节剂

组蛋白脱乙酰酶在钙稳态、房颤发生和心力衰竭中起着至关重要的作用，因此组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能是潜在的治疗方法。

•组蛋白去乙酰酶抑制剂降低了心律失常的发生

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过拯救线粒体生物能量学来治疗心脏功能障碍，即TNF-α诱导的线粒体功能障碍，降低能量利用率。

另一项在房颤兔身上进行的研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以降低钙稳态诱导的房颤和肺静脉心律失常的发生，房颤持续时间缩短。

注：MPT0E014处理的心肌细胞钙瞬态振幅、钠钙交换电流和ryanodine受体表达的降低可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心律不齐的潜在机制。

6

病因治疗和药物治疗

•病因治疗

病因治疗包括纠正心脏病理改变、调整异常病理生理功能（如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等），以及去除导致心律失常发作的其它诱因（如电解质失调、药物不良副作用等）。

•药物治疗

药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性或加速传导的药物，如拟交感神经药（异丙肾上腺素等）、迷走神经抑制药物（阿托品）或碱化剂（克分子乳酸钠或碳酸氢钠）。

治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂（新斯的明、洋地黄制剂）、拟交感神经药间接兴奋迷走神经（甲氧明、苯福林）或抗心律失常药物。

06
结语

多项证据表明肠道微生物群的变化可能是心律失常的重要诱发因素。肠道微生物可以通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，改变心肌细胞的电活动，从而调节心律。

其次，肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常活化，诱发心律失常的发生。某些肠道菌群的代谢产物，如脂多糖、细菌毒素等，可能引发炎症反应，损伤心肌细胞，进而导致心律失常。

然而，肠道微生物与心律失常的具体关联和机制仍需进一步的研究和探索。目前，通过调整饮食结构、补充益生菌和使用粪菌移植等策略，可以尝试改善肠道微生物组成，从而对心律失常的治疗产生积极的影响。

但需要强调的是，个体差异和复杂性限制了一刀切的推广，治疗方案应当根据具体情况进行调整和制定。

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