怀孕期间母体肠道微生物分子保护后代免受代谢性疾病的影响

怀孕期间母体肠道微生物分子保护后代免受代谢性疾病的影响

近日，日本学者发表在Science上的一项研究
(DOI: 10.1126/science.aaw8429 ）为妊娠期母体肠道微生物对后代健康影响新增一项证据，该研究表明表明，孕期母体肠道环境是影响后代代谢发育以预防代谢综合征的关键因素，因此，孕鼠肠道微生物群提供了一个环境线索，可以微调后代的能量稳态以预防代谢综合征的发育起源。

早期生命期是一个关键的时期：影响胎儿发育的事件可能带来一生的影响。人类胎儿发育过程中的一点点紊乱不仅影响主要的发育结果，甚至有可能影响几十年来无法表现的表型，如心脏代谢疾病的风险。

近几十年来，抗生素使用和摄入高热量、低纤维饮食的迅速扩大导致肠道微生物群的紊乱，使人类容易患上各种疾病，如代谢综合征。虽然微生物群对出生后的影响已经有很好的文献记载，但是关于胚胎阶段肠道微生物群的影响所知甚少。 尽管越来越多的证据支持健康和疾病的发展起源（DOHaD）这一概念，但其潜在机制仍不清楚。

在这项研究中，主要探讨了母体肠道微生物群对胚胎发育和后期疾病易感性的影响。

以短链脂肪酸为代表的肠道微生物群衍生代谢产物（如乙酸、丙酸和丁酸），不仅是宿主细胞的燃料，而且还是肠道微生物群和肠外器官之间的信号分子。

GPR41和GPR43属于游离脂肪酸受体（FFAR）家族，是SCFAs的受体。

之前已经证实了FFARs在能量代谢中的生物重要性，通过与膳食成分以及肠道微生物群衍生代谢产物的相互作用。

肠道微生物SCFAs通过交感神经系统、脂肪组织、胰腺和肠道中的GPR41和GPR43调节宿主能量稳态。

最近的一项研究进一步表明，怀孕小鼠的肠道微生物群影响后代的免疫和大脑功能。在DOHaD理论的背景下，这些发现增加了母体SCFAs在调节出生后疾病易感性中起关键作用的可能性。

妊娠期间，母体肠道微生物群通过胚胎SCFA受体影响后代肥胖倾向

研究人员发现孕期母体微生物群对后代的肥胖具有抵抗力。

怀孕小鼠在特定的无病原体（SPF）和无菌（GF）条件下繁殖，之后由寄养母亲在常规条件下抚养新生儿，以调整出生后的生长环境。来自GF母亲的后代极易患代谢综合征，其特征是肥胖和葡萄糖不耐症的加重，与成年期高脂饮食消耗的能量消耗减少有关。在妊娠期喂食低纤维饲料的小鼠后代中也观察到类似的表型。

用SCFA治疗妊娠GF或低纤维饮食喂养的小鼠使成年后代对肥胖具有抵抗力。妊娠小鼠结肠腔内的SCFA通过母体肝脏和血流到达胚胎。值得注意的是，胚胎的交感神经、肠上皮和胰腺高度表达GPR41和/或GPR43，以感知来自母体肠道微生物群的SCFAs。

然而，他们观察到GPR41在无菌小鼠中的表达较低。小鼠GPR41表达的丧失导致交感神经投射到心脏的缺陷，这在无菌后代中也是明显的。

体外证实了SCFAs激活交感神经元分化的能力，丙酸具有最大的作用。在缺乏GPR43的小鼠中，作者发现SCFA和微生物群在胚胎肠内分泌和胰腺B细胞发育中的依赖性缺陷。

微生物对代谢疾病的保护

SCFA-GPR41 和 SCFA-GPR43轴 赋予后代对肥胖的抵抗力

胚胎GPR41和GPR43信号转导的缺失在产前由于交感神经功能障碍和高血糖而影响能量代谢。SCFA-GPR41和SCFA-GPR43轴促进神经细胞、表达GLP-1的肠内分泌细胞和胰脏细胞的发育，从而形成胚胎能量代谢。这个发育过程有助于维持出生后的能量平衡。

在怀孕期间，母体肠道微生物群通过 SCFA-GPR41 和 SCFA-GPR43轴 赋予后代对肥胖的抵抗力。妊娠期间，GPR41和GPR43在胚胎的交感神经、肠道和胰腺中感知来自母体肠道微生物群的SCFAs，影响代谢和神经系统的产前发育。

这些发现表明，孕期的母体肠道环境是防止代谢综合征的后代代谢程序的关键因素。

因此，怀孕小鼠的肠道菌群提供了一种环境线索，可微调子代的能量平衡，从而防止代谢综合征的发展。

补充丙酸来拯救？

事实上，另一项研究结果也表明，在怀孕期间喂养低纤维饮食的小鼠的后代增加了肥胖和胰岛素抵抗的风险。低纤维饮食的有害影响可以用丙酸补充来拯救。

当怀孕的小鼠服用抗生素时，高纤维和低纤维饮食喂养的母亲的后代的代谢参数没有差异，证实了母体微生物在介导保护方面的重要性。

高纤维喂养动物的后代出生时更重，但在以后的生活中免受肥胖的影响。这与人类是一致的，因为低出生体重与未来的肥胖有关。补充丙酸孕鼠保护后代免受未来疾病的影响。 然而，丙酸补充是否对母亲有任何影响尚未评估。

考虑到减少人类代谢性疾病的目标，确定类似的机制是否控制人类的发展是至关重要的。 迫切需要更好地理解如何、为什么以及在什么情况下应该尝试调节妊娠中的肠道微生物群或SCFA。 

高纤维饮食符合现有的营养建议，包括在怀孕期间，但这些是否能有效地增加SCFA和保护后代免受未来代谢性疾病的影响尚不清楚。人类微生物组成存在很大的个体间变异，不同的微生物具有不同的SCFA生产能力。 因此，微生物群产生SCFA能力的差异可能会影响后代肥胖的风险。

虽然补充丙酸可能是一个方便的选择，但怀孕期间的安全性和有效性仍有待确定。对人类的进一步研究是有必要的，以了解调节这一途径是否可以成为改善下一代代谢健康的途径。

参考文献

I. H. L. Blackmore, S. E. Ozanne, J. Mol. Cell. Cardiol. 83, 122 (2015).

II. I. Kimura et al., Science 367, eaaw8429 (2020).

III. J Ferguson.  Science 367  eaaw6481 (2020)