发育迟缓/营养不良不容忽视,问题很有可能在肠道

发育迟缓/营养不良不容忽视,问题很有可能在肠道

谷禾健康  原创

孩子出现偏瘦小,不太会说话等状况有可能是发育迟缓的信号。

调查显示,有97%的家长不知道宝宝生长发育的基本规律;30%的家长即使发现宝宝出现生长发育迟缓时,也会盲目乐观;还有部分家长甚至认为发育迟缓太少见,根本不会发生在自己孩子身上。

但其实孩子出现发育迟缓的概率比我们想象的更,关于目前发育迟缓的人数,我们来看一组最新的统计数据:

也就是说,世界上有大约四分之一的五岁以下儿童受发育迟缓的困扰

此外,儿童营养状况与死亡率的变化也有着密切的关系。据世界卫生组织报告,全球5岁以下儿童死亡归因于营养不良的比例达35%,急性重度营养不良儿童的死亡风险是非营养不良儿童的9倍。

那么发育迟缓究竟是什么?会带来什么后果?所谓的最关键时期是哪个阶段?与哪些因素有关呢?

发育迟缓/矮小

发育迟缓/矮小是指在生长发育过程中出现速度放慢或是顺序异常等现象。生长发育迟缓表现往往是多方面的,多有体格发育、运动发育及智力发育落后但也可以某一方面为突出表现。

如果家长不引起重视,有可能导致错过了最关键的时期。

《中国0-6岁儿童营养发展报告》指出:儿童早期特别是从胎儿期到出生后2岁(生命早期1000天),是决定其一生营养与健康状况最关键时期

在这个关键时期的营养不良,可能导致儿童不可逆转的生长和认知发育迟缓影响智力潜能的发挥,降低学习能力和成年后的劳动生产能力,导致成年后患肥胖、高血压、冠心病、糖尿病等诸多慢性疾病的风险增大

发育迟缓的评判标准与检测手段

判断营养状况指标:

MAZ——微生物群 / 年龄 Z评分

HAZ(LAZ)——身高 / 年龄 Z评分

WHZ——体重 / 身高 Z评分  

WAZ——体重 / 年龄 Z评分 

世界卫生组织定义的生长发育标准:

发育迟缓:年龄在0-59个月的儿童中低于身高/年龄中位数两个标准差的百分比,HAZ ≤ -2.

消瘦:年龄在0-59个月的儿童中低于体重/身高中位数两个标准差的百分比,WHZ ≤ -2.

严重消瘦:年龄在0-59个月的儿童中低于体重/身高中位数三个标准差的百分比,WHZ ≤ -3.

临床评估

母亲怀孕妊娠史、生产过程、新生儿健康指标、家族史、发育史、体格检查、神经系统检查等。

量表评估

从运动、语言、社会适应能力、社交能力等多维度评估。

另外还可以结合影像学评估、基因评估、代谢评估、肠道菌群评估等。

注:早期如需自行观察评估,可对照参考文末附录——发育健康表。

孩子发育迟缓由什么因素导致?

发育迟缓的原因有很多,牵涉到比如母体子宫内生长迟缓、神经内分泌和激素因素、儿童早期腹泻和其他感染频繁、环境肠道功能障碍、环境毒素和遗传因素等。

母体子宫内生长迟缓

在20%到25%被认为“发育不良”的婴儿和儿童中,生长发育不良始于母体子宫内:早产和宫内生长受限,尤其是两者的结合,会使产后孩子发育迟缓的风险增加2倍到7倍。

低出生体重(LBW,<2500克)与发育迟缓有关

母亲的健康程度、成熟度、经济和社会地位在LBW发病中起着核心作用,并且伴随着孩子出生后的成长。易导致LBW和儿童发育迟缓的因素包括:

有中度或重度产妇营养不良、发育迟缓病史或早孕的病史;

妊娠体重增加不理想;

产妇吸烟;

不合适的婴儿喂养等。

肠道感染

肠道感染带来的影响包括明显的腹泻,以及一系列潜在的长期影响,如生长衰竭认知障碍和后来的生活代谢综合征,这些可能伴随着‘无症状’(指没有明显的腹泻)或症状性肠道感染。

除了腹泻与认知受损的潜在关联之外,平克顿等人在巴西东北部的研究也报告了腹泻对生长的显著影响。Kvestad等人同时也描述了北印度儿童腹泻与独立于生长发育的认知障碍的关系。

导致这种感染的几种特定的肠道原生动物和细菌病原体包括肠凝性大肠杆菌、隐孢子虫、弯曲杆菌和贾第虫。

肠道感染,腹泻等状况不能忽视,有可能发展为发育迟缓,从而损害认知功能,甚至伴随着肥胖和慢性病的风险。

肠道炎症

即使在没有腹泻的情况下,小肠对碳水化合物和α1-抗胰蛋白酶的通透性也会增加,营养素吸收不良。 许多患有环境肠道功能障碍的儿童也缺乏被小肠吸收的微量营养素,如铁和锌,如果耗尽,会降低食欲、减少绒毛表面积和胃肠吸收能力。

小肠炎症与C反应蛋白水平高有关,伴随细胞因子的释放,从而降低食欲和食物摄入量,并阻碍软骨细胞生长因子的产生和作用。发育迟缓儿童白细胞介素6(IL-6)水平升高锌的摄入不足和吸收不良也可能减弱线性生长。因此适当进行锌的补充也是有必要的,具体关于食物的干预将在后面的章节详细阐述。

1岁宝宝发育迟缓的例子

小A —— 1岁,发育迟缓

——本案例数据取自我们的肠道菌群健康检测数据【谷禾健康数据库】

对应的和发育迟缓相关的最主要因素从疾病风险中可以看到,肠炎和过敏性腹泻提示较高风险。其中过敏性腹泻是导致营养不良的很重要因素,提示存在较为严重的过敏情况,需要进行过敏原检查。

肠炎部分通过对照炎症指标发现降钙原素PCT和高敏C反应蛋白都超标,提示存在炎症情况。

针对过敏的情况,检查肠道屏障和LPS等指标并未发现异常,表明免疫状况并未有异常,主要的可能是之前经历过病原物感染,且肠道炎症一直存在。

炎症本身也会改变肠道菌群,这在后面章节会详细阐述。

在婴儿期或幼儿期出现环境肠道功能障碍(EED)可能会放大宫内和围产期持续的生长缺陷。

环境肠道功能障碍(EED)会导致儿童发育迟缓

环境肠道功能障碍(EED)是一种以绒毛萎缩隐窝增生为特征的获得性小肠亚临床疾病,病因不明,可能占所有发育迟缓病例的40%以上。

在生活在不卫生条件下的发育迟缓儿童中普遍存在环境肠道功能障碍,与食品和水中的微生物和寄生虫污染有关。对患有环境肠道功能障碍的儿童进行的生物标记研究表明,存在亚临床炎症,这可能是由于暴露于病原体、饮食变化或微生物群的干扰所致。除了炎症,微生物引起的厌食症也可能是一个因素。

决定环境肠道功能障碍的因素

发育迟缓的儿童LAZ值从出生到18至24个月之间通常会下降到最低点,这可能是因为快速成长的婴儿和蹒跚学步的孩子特别容易受到营养感染有毒的环境毒害。

结合胎儿、围产期和产后早期的营养缺陷,环境肠道功能障碍可能会限制营养的传递和利用,从而损害小肠上皮细胞、肾单位、胰腺β细胞、骨骼肌细胞和生长板软骨细胞的成熟和增殖。

导致发育迟缓的因素可能包括肠道微生物群的不成熟和某些肠道微生物和/或母乳成分的缺乏,如唾液化低聚糖,这些低聚糖促进肠道屏障完整性、营养利用和组织合成代谢。

发育迟缓儿童的肠道微生物群

肠道微生物群代表了几十万亿个微生物,这些微生物在生命早期是从母体和其他来源获得的,被长期保留,并在生命的第一年经历一种生态演替。这些微生物对宿主生物学有广泛的影响,包括对膳食成分代谢、胆汁酸转化和保护肠道病原体的影响。 在没有腹泻的情况下接触微生物可能会对吸收上皮造成直接损害,从而损害热量的吸收。

最近的一项研究表明,贾第虫感染可能导致肠道异常通过直接破坏肠道微生物群。多项研究表明,一个不成熟的微生物群可能导致生长迟缓。尤其是,肠杆菌科的异常高患病率持续超过6个月的似乎与生长迟缓有关。已发表的研究表明,其中一些细菌可能直接损伤上皮。肠杆菌科以外的细菌,如链球菌,也可能直接造成伤害。越来越多的证据表明,不同的常驻微生物群对宿主既有有益的影响,也有有害的影响。

此外,微生物群培养免疫系统并诱导粘膜IgA的产生。

一项来自美国弗吉尼亚大学的研究,在271名0-24个月的出生队列中,每月对生长、腹泻发病率、疾病、病原体感染和抗生素接触情况进行评估。通过对6、12、18和24个月粪便样本进行16s rRNA测序,来量化肠道菌群多样性和特定菌群的丰度。

腹泻频率、持续时间和严重程度与细菌多样性和丰富性呈负相关(P<0.05)。

出生时发育不良的儿童(LAZ ≤ -2)在取样时也严重发育不良(LAZ ≤ -3),其腹泻相关的细菌多样性减少程度最大,腹泻后菌群多样性恢复最慢。菌群多样性的增加预示着6-18个月后腹泻的减少。

营养不良的儿童与非营养不良儿童的肠道菌群落有显著差异

我们来看一项来自印度南部对发育迟缓幼儿肠道微生物群的纵向分析:

该研究针对印度南部 每3个月至2岁出生队列中10名低出生体重和发育迟缓儿童(病例)和10名出生体重正常、无发育迟缓儿童(对照组)检测其肠道微生物群落组成和粪便微生物多样性。

发现所有儿童的多样性指数均随年龄增长而增加(P<0.0001),但发育不良的儿童的拟杆菌门相对丰度百分比高于对照组(P=0.043)。对照组儿童的微生物群中富含益生菌,包括双歧杆菌和粘膜乳杆菌,而发育不良儿童的微生物群中富含致病菌群,包括脱硫弧菌属弯曲杆菌目

在营养不良的情况下,特定细菌群的比例表达发生了改变——致病菌增加,有益菌减少

再来看一组87名6-59个月的儿童的粪便检测数据。

营养不良的两个队列的粪便微生物群落,包括肠杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌和志贺氏菌在内的变形菌中致病菌群比例增加,在其他地方也已得到证实。不过需要注意与炎症性肠病的区分。

另一方面,在营养不良的肠道中潜在有益菌属被耗尽。在营养不良儿童肠道中缺乏罗斯氏菌粪杆菌丁酸梭菌(结肠细胞丁酸的重要来源)以及乳酸杆菌双歧杆菌(在某些条件下可以减少炎症、增强肠道屏障功能、抑制病原体和介导其他有益作用)。

1岁宝宝发育迟缓的例子

小A —— 1岁,发育迟缓

——本案例数据取自我们的肠道菌群健康检测数据【谷禾健康】

还是小A的报告,可以看到其有害菌比例偏高。

主要菌群中,正常菌以普通拟杆菌为主,此外他的双歧杆菌水平偏低一些。其他的菌均不是健康人的常见菌,且肺炎克雷伯氏菌也存在一定比例,需要对肠道菌群进行一定的干预。

中度或重度急性营养不良与肠道微生物群有因果关系,并与肠道微生物群的持续不成熟有关

美国华盛顿大学基因科学与系统生物学中心的Michelle Smith及其同事对非洲东南部内陆国家马拉维的317对双胞胎婴儿进行了研究,观察到3岁后发现,恶性营养不良(kwashiorkor)的病因除了营养摄入不足,还与肠道菌群有关。

为了验证肠道微生物群正常发育中的干扰与营养不良有因果关系的假设,研究人员首先将随机森林(RF)这一机器学习方法应用于16SrRNA数据集,该数据集是从健康马拉维婴儿和儿童在他们出生后的头三年内的粪便中连续采集的细菌。

基于该模型的指标MAZ用于定义营养不良程度不同的婴儿和儿童粪便微生物群的发育(成熟)状态。

将从6个月和18个月大的健康生长模式或不同程度营养不良的儿童身上获得的粪便样本移植到喂食代表性马拉维饮食的无细菌幼鼠体内。

结果发现:马拉维出生队列中营养不良的儿童肠道微生物群不成熟。与健康儿童的微生物群不同,未发育成熟的微生物群能将生长受损、骨形态改变和肌肉、肝脏和大脑中的代谢异常传递给无菌小鼠。

(A) 马拉维婴幼儿正常肠道微生物群落发育模型,基于25个细菌类群的相对丰度,它们提供了定义个体(粪便)微生物群“年龄”或成熟状态的微生物特征

(B)健康(H)或发育不良和体重不足(Un)的婴儿和儿童的粪便样本移植到喂养马拉维饮食的无菌幼鼠的单独组中。营养不良捐献者的未成熟微生物群向小鼠传递了受损的生长表型。

(C)不成熟的微生物群的其中一部分也有生长发育迟缓的证据。接受了6个月宝宝的健康或营养不良的菌群的小鼠们不久后混在一起同居,导致健康供体微生物群(HCH)中的菌群群侵入营养不良供体在受体动物中的菌群,并防止生长障碍

肠道菌群通过代谢影响生长发育

肠道菌群的能量收获对宿主代谢有很大的贡献。其影响食物中能量的获取、新的微量营养素合成和胆汁酸的稳态。

菌群通过将不可消化的饮食成分转化为上皮细胞可能吸收的能量形式,微生物群对成人热量需求的估计为10%。然而,体重不足的印度儿童粪便缺乏发酵复杂植物低聚糖和肽聚糖的微生物基因。 同样,在新生小鼠蛋白质-能量营养不良模型中观察到盲肠和结肠细菌的丰度下降,以及它们能够代谢肽聚糖的基因丢失。因此,菌群失调会导致饮食中能量提取效率较低。

从头合成微量营养素的合成

一些微生物可以通过从各种饮食或内源性来源(如尿素、氨)中回收氮来合成氨基酸,尽管这些微生物对个人总蛋白质需求的贡献程度尚不清楚。然而,氨基酸代谢是严重营养不良儿童和营养不良小鼠、大鼠和猪代谢组学分析中最严重干扰的生物途径之一。

同样,维生素k和水溶性b族维生素的一部分是由肠道菌群合成的。这些菌株的耗竭在理论上可能影响宿主的维生素状态。营养不良儿童中发现了大量的维生素缺乏症,和蛋白质-能量营养不良的多项研究中的代谢组学分析表明,维生素代谢途径中中间体的浓度发生了变化。

调节胆汁酸库来影响宿主生理

当甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸进入小肠时,其乳化特性促进了膳食脂类和脂溶性维生素的摄取,其抗菌性能调节肠道微生物群落。 一些细菌基因组编码增强其在胆汁中生存能力的酶。这些酶包括胆盐水解酶(BSH),将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。这些微生物活动可能对宿主生理产生深远的影响,包括胃肠道转运脂质代谢

姜黄通过增加共轭胆汁酸、牛磺去氧胆酸和牛磺-胆酸硫酸盐的浓度来减缓无菌小鼠的胃肠道转运。此外,克隆BSHs的肠道表达改变了血浆、肝脏和粪便中胆汁酸的浓度,影响了参与脂质代谢的宿主基因的转录,降低了血清胆固醇,肝脏甘油三酯和体重增加

肠道微生物可以通过降低牛磺酸结合的β-鼠胆酸的浓度来影响回肠胆汁酸转运和代谢相关基因在肝脏中的表达,这是一种核芳烃类x受体拮抗剂。虽然目前尚不清楚改变的微生物种群在多大程度上导致儿童和儿童胆汁酸谱异常,但随着蛋白质-能量不足或环境肠道功能障碍的出现,改变的胆汁酸可能影响能量代谢、膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收,并最终影响体重增加。

肠道微生物群和粘膜IgA在儿童健康中的作用

研究人员熟悉使用标准化生长曲线来评估儿童生长与正常轨迹相比的进展。 Planer博士指出,类似的方法可以应用于肠道微生物的发展,产生一个Z评分(MAZ)。 通过对三组健康孟加拉婴儿和儿童的粪便取样,验证了这一假设。

为了阐明哪些细菌是健康婴儿和儿童IgA反应的靶点,居住在圣路易斯地区的40对双胞胎和他们的母亲被招募为健康对照组,从这些母亲和儿童中获得多个粪便样本。结果表明,儿童IgA靶向性的成熟,24个月大时,儿童的模式与母亲的模式相似。

然后将该方法应用于恶性营养不良综合征(蛋白质缺乏)的马拉维双胞胎,数据显示,与健康的双胞胎相比,患恶性营养不良综合征的双胞胎肠杆菌具有很强的IgA靶向性。给药后,肠杆菌科的IgA靶向性降低。

此外,阿克曼菌(Akkermansia)是健康儿童微生物群中IgA的靶点。进一步的研究表明,从营养不良儿童的肠道微生物群中纯化的IgA阳性细菌群的转基因小鼠受体表现出肠道组织病理学,其特征是肠上皮屏障破坏和体重减轻;可通过从一个健康的微生物群中给药两种IgA靶向细菌来防止这些影响。

共生微生物在儿童生长中的作用

如上所述,随着儿童年龄的增长,肠道微生物群落存在着相当可重复的演替。普雷沃菌属在发展中国家正常儿童出生后的头五年中数量普遍增加。相比之下,肠杆菌科减少,是生命前六个月最丰富的。在最初的两年后,韦荣球菌属、链球菌和乳酸杆菌同样减少

一项研究中对1300名中重度腹泻儿童的粪便中的微生物进行了分析,与来自1735名无腹泻对照儿童的样本相比。这些儿童年龄不到60个月,来自肯尼亚、冈比亚等。 研究表明,某些特定的菌群与生长不良有关。最引人注目的是链球菌和大肠杆菌与生长发育不良的关系。 此外,普雷沃菌属和粪杆菌属在所有年龄类别中都与良好的生长有关。在定植志贺氏菌严重的患者中,发现某些乳酸菌对腹泻有保护作用。唾液乳杆菌菌株在体外培养时抑制了所有志贺氏菌和腹泻大肠杆菌的生长。

此外,唾液乳杆菌的丰度升高与感染志贺氏菌时出现症状的风险之间有很强的相关性。具体来说,粪便中没有唾液乳杆菌的儿童有很高的感染志贺氏菌症状的风险;只要唾液乳杆菌存在,甚至丰度较低时,儿童也会受到保护,免受志贺氏菌引起的疾病。有趣的是,对照组粪便中唾液乳杆菌的水平并不影响微生物群中其他属的丰度,这表明可能产生直接抗菌作用。此外,乳酸菌对其他病原体有预防保护作用。

肠道失调与营养不良

国际著名临床诊断实验室创始人Stephen Barrie博士对肠道失调定义为“具有有害影响的肠道菌群的生存状态”。

肠道失调有四种类型:腐败、发酵、缺陷和致敏

参考自:Stephen Barrie ND. Intestinal Dysbiosis and the Causes of Disease. healthy.net 

一、 腐败

腐败失调是由于饮食中高脂肪和动物肉,低不溶性纤维。这种饮食结构会使粪便中拟杆菌的浓度升高,双歧杆菌的浓度降低。增加胆汁流量,诱导细菌脲酶活性。这种饮食引起的菌群动态变化主要发生在厌氧菌之间,但其影响可通过胆汁或尿胆素原中粪便pH值的升高(部分原因是氨生成量升高)和短链脂肪酸(特别是丁酸)的减少来衡量。

腐败失调有关的菌与疾病风险:

1、拟杆菌、变形杆菌和克雷伯氏菌中发现尿素酶,由高肉含量的饮食诱导,将尿素水解成氨,提高粪便pH值。相对较高的粪便pH值与结肠癌的发病率较高有关。

2、氨基酸的细菌脱羧作用产生血管活性和神经毒性胺,包括组胺、八胺、酪胺和色胺;这些胺通过门静脉循环吸收并在肝脏中脱氨。在严重的肝硬化中,它们进入系统循环,导致脑病和肝功能衰竭低血压

3、细菌色氨酸酶将色氨酸降解为致癌酚类物质,与脲酶一样,是由高肉类饮食引起的。

4、细菌酶如β-葡萄糖醛酸酶能水解结合的雌激素和胆汁酸。肝脏结合和胆汁排泄是调节体内雌激素水平的重要机制。细菌去连接增加雌激素的肠肝循环。西方饮食会增加粪便中去结合酶的水平,降低粪便中的雌激素水平,提高血液和尿液中的雌激素水平,可能会导致乳腺癌的发生。

5、β-葡萄糖醛酸酶和其他水解细菌酶也能解结合胆汁酸。去结合胆汁酸对结肠上皮有毒并引起腹泻。它们或其代谢物似乎致癌,被认为有助于结肠癌和溃疡性结肠炎的发展。肠道菌群也会将原代胆汁酸(如胆酸和鹅脱氧胆酸盐)还原为次级胆汁酸(如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸)。继发性胆汁酸的吸收效率低于原发性胆汁酸,更有可能导致结肠癌的发生。结肠癌的患病率与粪便中DCA的浓度成正比。

二、 发酵

这是由于内源性细菌在胃,小肠和盲肠中过度生长而引起的碳水化合物不耐症。小肠细菌过度生长的原因和影响已得到很好的表征。

胃酸过少,运动异常,手术盲环引起的淤滞,免疫缺陷或营养不良都会促进细菌的过度生长。小肠寄生虫病也可能导致细菌过度生长。小肠细菌过度生长引起的某些损害是由细菌蛋白酶的作用引起的,这些蛋白酶降解胰腺和肠道刷状缘,导致胰腺功能不全,粘膜损害和吸收不良

在更严重的情况下,肠绒毛变钝变宽,单核细胞浸润固有层。细菌过度生长引起的内毒素血症会导致实验动物的肝损害。

胃细菌过度生长会增加全身感染的风险。胃细菌可以将饮食中的硝酸盐转化为亚硝酸盐和亚硝胺。因此,胃酸过少的人患胃癌的风险增加。小肠的一些细菌感染会增加肠的通透性。

碳水化合物不耐受可能是细菌过度生长的唯一症状,无法与肠道念珠菌病区分开。无论哪种情况,都可以将膳食糖发酵产生内源性乙醇。小肠长期暴露于乙醇本身可能会损害肠道通透性。糖的细菌发酵的另一产物是D-乳酸。小肠发酵可能是这些患者D-乳酸性酸中毒的原因。

根据治疗结果,研究肠道发酵综合症的英国医生初步得出结论,多数病例是由于酵母菌过度生长引起的,大约20%的细菌起源于细菌。症状包括腹胀,碳水化合物耐受不良,疲劳和认知功能受损。

三、 缺陷

缺乏接触抗生素或饮食中的可溶性纤维不足可能会导致正常粪便菌群(包括双歧杆菌,乳杆菌和大肠杆菌)的绝对缺乏。缺乏症和营养不良是相辅相成的疾病,通常一起发生并接受相同的治疗。

四、 致敏

对正常本地肠道菌群成分的异常免疫反应的加剧可能会导致炎症性肠病,脊椎关节病,其他结缔组织病和皮肤病(如牛皮癣或痤疮)的发病。负责任的细菌成分包括内毒素,它们可以激活替代补体途径和抗原,其中一些可能与哺乳动物抗原发生交叉反应。对强直性脊柱炎和炎症性肠病的治疗研究表明,致敏作用可以补充发酵过量,类似的治疗方法对这两种情况都可能有益。

临床研究表明细菌性营养不良与肠内或涉及皮肤或连接组织的多种炎症疾病有关。

炎症可能通过三种关键机制破坏微生物群。

首先,炎症触发免疫反应,将抗菌肽释放到肠腔;这种反应内在地防御病原体,但也可以针对共生微生物群。

第二,炎症增加腔内氧气水平。 氧气通常从粘膜毛细血管网络向管腔扩散,形成一个氧梯度,严格调节氧、微氧和缺氧区内的微生物。这一梯度有助于塑造微生物生态,粘膜表面附近有兼性厌氧菌,缺氧腔中有严格的厌氧菌,并影响细菌转录。炎症过程中腔氧的增加选择性地促进耐气微生物的生长,特别是肠杆菌科及其病原体的生长。

第三,炎症产生活性氧和氮物种,通过促进某些细菌之间的呼吸来塑造微生物群。活性氧与腔内硫化合物结合形成四硫酸氧化产物。 如斑疹伤寒杆菌等能利用四硫磷酸盐作为呼吸电子受体的细菌,比不能利用四硫磷酸盐的细菌具有选择性生长优势。鉴于炎症是环境肠道功能障碍的标志,这些机制可能有助于塑造营养不良儿童观察到的微生物失调。

营养不良是一个“恶性循环”的核心

在这个恶性循环中,肠道微生物群(通常含有来自不卫生环境的肠道病原体)的改变,会引发包括炎症、屏障功能障碍、易受病原体侵袭、转运改变等在内的肠道亚临床病理群,以及营养吸收不良。

这些病理学促进生长衰竭和持续性失调。当这种恶性循环出现在一个关键的早期发育期时,儿童的终身共病风险增加,包括身材矮小、健康和收入潜力下降、认知障碍、肥胖、2型糖尿病和心血管疾病。

饮食与营养

首先,从饮食习惯来说,宝宝在断奶后,食物供应情况和饮食传统在世界范围内各不相同。发展中地区的个人饮食习惯通常会选择食用富含复杂植物多糖的谷类和植物饮食,而不是西方饮食中的那些动物衍生食品和加工碳水化合物。

来自撒哈拉以南的非洲和欧洲的健康儿童之间的粪便微生物群落差异可能是饮食中碳水化合物类型和数量的部分原因。与健康的意大利儿童相比,布基纳法索(非洲国家)健康儿童的粪便中含有更大比例的拟杆菌门,具有特定富集的属(普雷沃菌和木聚糖),它们含有代谢不可消化的膳食纤维素和木聚糖的酶,这是布基纳法索饮食中的关键成分。因此,一个培养物的饮食碳水化合物成分可以驱动含有基因组库的细菌的选择,将这些营养物质作为能量来源进行代谢。

2岁宝宝发育迟缓的例子

小B —— 2岁,发育迟缓

——本案例数据取自我们的肠道菌群健康检测数据【谷禾健康数据库】

小B的报告,营养饮食部分提示的问题更大一些,首先主要营养中蛋白质摄入不足。

此外,膳食纤维摄入严重不足,这也是双歧杆菌和其他正常菌群占比不高而变形菌门占比很高的主要原因之一。顺带的也导致短链脂肪酸部分出现了两种缺乏。

干预措施

发育迟缓的治疗充满困难。首先,在缺乏生物标志物的情况下,在单个儿童中识别环境肠道功能障碍是有难度的。 此外,临床试验没有强有力的证据表明,特定的干预措施可以治愈或改善。不过好在我们发现有很多相关因素,可以着手干预加以改善。比如说上面的例子我们看到营养饮食部分的问题(主要是三大类营养素),肠道菌群检测报告中的内容则可以提示我们再从更细微的层面去了解缺乏的状况,结合微量元素甚至代谢产物,更容易找到问题的核心所在。

饮食干预

为什么可以通过饮食干预?

从机理上讲,沿着肠道纵轴建立微生物群落是一个多因素甚至部分随机的过程,并在一定程度上受膳食碳水化合物的影响。

简单的碳水化合物被小肠吸收,留下不可消化的复合多糖,多糖是作为结肠微生物群的关键决定因素。膳食多糖、宿主和肠道微生物之间形成复杂的相互作用,它们代谢的多糖类型差异很大。例如,拟杆菌属含有大量的多糖降解酶,将抗性淀粉、植物细胞壁多糖、菊粉和纤维素代谢成短链脂肪酸和其他肠道可吸收的产物。

拟杆菌是结肠中动物源性糖蛋白最有效的降解菌之一,这就可以解释为什么该属在食用西方动物性饮食的个体中富集,而在食用植物性饮食的个体中富集较少,同时增加了这样一种可能性:如果缺乏拟杆菌,那么微生物群无法将不可消化的膳食成分转化为宿主可利用的能量形式,对生长产生不利影响。

母乳低聚糖(HMO)可以塑造婴儿肠道微生物群

HMO是有益菌的代谢基质。研究人员分析了88名马拉维母亲的母乳,与严重发育不良的6个月的婴儿相比,健康婴儿的母亲母乳中的总HMO、岩藻糖基HMO和唾液酸HMO浓度更高,在215名母亲的第二个队列中,健康婴儿和中度发育不良婴儿的母亲的母乳中总的HMO和唾液化的HMO浓度增加。作者又用小鼠模型将唾液酸化乳低聚糖与瘦体重增加联系起来。

不同膳食淀粉类型的影响

膳食淀粉酶抗性淀粉(RS)的健康益处来自肠道微生物发酵和短链脂肪酸(SCFA)的产生,研究人员比较了印度南部发育迟缓和非发育迟缓(“健康”)儿童的肠道发酵能力,使用两种类型的RS:高直链淀粉玉米淀粉(HAMS)和乙酰化HAMS(HAMSA)。

这两种类型的RS导致健康和发育迟缓的儿童粪便pH值显著降低,粪便中乙酸和丙酸增加,但健康儿童在服用HAMSA后的乙酸和丁酸明显高于发育不良儿童。这表明这些儿童的结肠生理发生了改变。HAMS能增加发育不良儿童的粪便丁酸,丁酸对结肠健康,特别是对结肠上皮细胞,非常重要。(这在我们之前的文章里也有详细讲过  你吃的膳食纤维对你有帮助吗) 。

可以看到发育不良儿童发酵某些类型RS的能力受损,这种发现为改善儿童发育迟缓的生理影响而补充RS类型的选择具有重要意义。RS干预被认为是可以改善肠道健康的一种方法。

如何干预?

腐败失调通常是通过高可溶性和不溶性纤维,低饱和脂肪和低动物蛋白的饮食来解决的。

乳制品

乳制品的影响是可变的。发酵乳制品,如新鲜酸奶有时会有所帮助。这些饮食变化有助于降低结肠中拟杆菌的浓度,增加乳酸产生菌(双歧杆菌、乳酸杆菌和乳酸链球菌)的浓度。

定期摄入酸奶可降低粪便中脲酶阳性菌和拟杆菌的浓度可能有助于致癌的RIA酶。发酵乳制品和嗜伊乳杆菌制剂被证明在治疗和预防沙门氏菌病、志贺氏菌病、抗生素引起的腹泻和抑制肿瘤生长方面是有用的。

纤维

在饮食中补充一定来源的纤维可以对结肠失调产生不同的影响。不溶性纤维降低细菌浓度和微生物酶活性。另一方面,可溶性纤维在提高有益的短链脂肪酸水平的同时,往往会提高细菌浓度和酶活性。这种差异可能解释了不溶性纤维在预防结肠癌方面的优越性。

低聚糖

在洋葱和芦笋等蔬菜中发现的含有果糖的低聚糖,已经发展成为一种食品补充剂,用于提高双歧杆菌的粪便水平和降低粪便pH值。在一些蔬菜中发现的低聚糖,特别是胡萝卜,能抑制肠道细菌与肠粘膜的结合。胡萝卜汁和浓缩胡萝卜低聚糖在欧洲用于细菌性腹泻已有近一个世纪。

其他

相比之下,在发酵失调中,淀粉和可溶性纤维可能会加剧肠道生态的异常。当上小肠受累时,单糖也是禁忌。不吃谷类食品和加糖的饮食通常是最有益的。水果、脂肪和淀粉类蔬菜在不同情况下都有不同程度的耐受性。

菌群干预

微生物群重塑可以很快帮助治疗儿童期的环境肠道功能障碍和营养不良。以代表性马拉维饮食为基础并由严重营养不良的马拉维儿童粪便微生物定植的侏儒小鼠中,通过将这些小鼠与接受健康微生物群的动物共住、通过共食促进微生物转移或通过灌胃五种菌群来改善生长障碍。

这就提示了我们可以从益生菌益生元的角度去思考干预措施。

益生菌

在一项研究中,含有益生菌德氏乳杆菌保加利亚亚种、嗜热链球菌和干酪乳杆菌DN-114-001的发酵乳

改善营养不良小鼠的生长。益生菌混合剂也改善了肠道组织病理学和在营养不良状态下改变的各种免疫反应

正如施瓦泽等人的一项研究所证明的那样,个别益生菌菌株也可以改善体重增加。无菌小鼠轻度体重不足与常规饲养的小鼠相比发育迟缓,胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和IGF-1结合蛋白3的浓度降低。表明肠道微生物群通过生长激素轴促进生长。

长期以来,乳酸菌给药一直被用于改善肠道微生物生态。

双歧杆菌是结肠的主要乳酸菌,其浓度是乳杆菌的1000倍。人和动物服用短双歧杆菌可降低粪便中梭状芽孢杆菌和肠杆菌种类、氨和产毒细菌酶(包括β-葡萄糖醛酸酶和色氨酸酶)的浓度;尿液指标也会降低。在欧洲,为了改变肠道菌群而使用特定的大肠杆菌和肠球菌菌株已经很流行了。

侧孢芽孢杆菌(Bacillus laterosporus)是一种新的非致病性微生物,具有独特的代谢产物,具有抗菌、抗肿瘤和免疫调节活性。这种菌在美国作为食品补充剂已经有5年了。我们发现它是一种有效的辅助治疗方法,可以控制一些患者的小肠功能障碍相关症状。

几十年来,欧洲一直在使用酵母布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)来控制非特异性腹泻,这一点同样值得关注,而且研究得更为深入。布拉氏酵母菌最初是从印度荔枝果中分离出来的,在法国作为药物进行种植和包装。对照研究已证明其在预防抗生素相关性腹泻和艰难梭菌性结肠炎方面的有效性。

酿酒酵母(S. boulardii)还被证明可以刺激大鼠分泌性IgA的产生。患有反应性关节炎和其他疾病的患者应禁用此类免疫增强疗法,以防过度的肠道免疫反应疾病。

益生元

以代表性马拉维饮食喂养的无菌小鼠接受了发育不良的马拉维婴儿中分离的25个菌株群落(其中19个菌株成功定植)。与未添加益生元或添加菊粉的小鼠相比,添加唾液酸化牛乳低聚糖(S-BMO)的小鼠体重增加、消瘦改善和骨骼形态改善。然而研究人员同样给无菌小鼠添加S-BMO之后并没有增重效果,这就说明了其促进生长的作用机制是依赖菌群的。

抗菌药物

抗生素药物可能导致或有助于控制失调,这取决于药物和失调的性质。如果厌氧菌污染小肠是问题所在,甲硝唑或四环素类药物可能是有益的。当肠道细菌过度生长占优势时,环丙沙星通常是首选药物,因为它倾向于保留厌氧菌。

草药抗生素可能是首选,在细菌过度生长综合征中需要长期的抗菌治疗,它们相对更安全。柑橘种子具有广谱的抗菌、抗真菌和抗原生动物作用,可能是理想的一线治疗手段。

草药药典列出了许多具有天然抗生物活性的物质,草药治疗肠道失调的潜力实际上是无限的。

其他潜在干预措施包括:

(1) 通过改善水、环境卫生和个人卫生等方案减少粪便接触和与动物接触;

(2) 母乳喂养和增强饮食多样性;

(3) 营养补充剂,包括锌、多不饱和脂肪酸和氨基酸;

(4) 抗炎剂,如5-氨基环酸;

(5) 急性营养不良和感染情况下的抗生素;

(6) 注意疫苗的使用,减毒活细菌疫苗可能以与非致病性亚临床感染相同的方式诱发生长迟缓;此类疫苗的临床试验应将生长作为一项结果指标。

结 语

考虑到可能导致生长障碍的饮食、环境和宿主因素的范围,在所有儿童营养不良的情况下,单一的治疗剂不太可能完全恢复微生物功能、全身代谢物以及微量和微量营养素的健康平衡。

从饮食、环境卫生条件等各方面去完善,结合肠道微生态的最新研究,特别是其发病机制和潜在原因,了解为什么某些菌群在某些个体中的代表性过高或过低,以及它们如何影响肠道健康。从这些研究中获得的信息来指导未来新疗法的发展。


相关阅读:

一文涵盖:宝宝大脑发育差异背后肠道菌群的故事

20种有效改善肠道健康的科学方法 

饮食习惯与疾病风险

主要参考文献

Nataro J P, Guerrant R L. Chronic consequences on human health induced by microbial pathogens: Growth faltering among children in developing countries[J]. Vaccine, 2017, 35(49): 6807-6812.

Velly H, Britton R A, Preidis G A, et al. Mechanisms of cross-talk between the diet, the intestinal microbiome, and the undernourished host.[J]. Gut microbes, 2017, 8(2): 98-112.

Dinh D M, Ramadass B, Kattula D, et al. Longitudinal Analysis of the Intestinal Microbiota in Persistently Stunted Young Children in South India[J]. PLOS ONE, 2016, 11(5).

Hoffman D J, Camposponce M, Taddei C R, et al. Microbiome, growth retardation and metabolism: are they related?[J]. Annals of Human Biology, 2017, 44(3): 201-207.

Balamurugan R, Pugazhendhi S, Balachander G M, et al. Effect of native and acetylated dietary resistant starches on intestinal fermentative capacity of normal and stunted children in southern India[J]. International Journal of Environmental Research and Public Health, 2019, 16(20).

Mahfuz M, Das S, Mazumder R N, et al. Bangladesh Environmental Enteric Dysfunction (BEED) study: protocol for a community-based intervention study to validate non-invasive biomarkers of environmental enteric dysfunction[J]. BMJ Open, 2017, 7(8).

Blanton L V, Charbonneau M R, Salih T, et al. Gut bacteria that prevent growth impairments transmitted by microbiota from malnourished children[J]. Science, 2016, 351(6275).

Rouhani S, Griffin N W, Yori P P, et al. Diarrhea as a Potential Cause and Consequence of Reduced Gut Microbial Diversity Among Undernourished Children in Peru[J]. Clinical Infectious Diseases, 2019.

Harper K M, Mutasa M, Prendergast A J, et al. Environmental enteric dysfunction pathways and child stunting: A systematic review.[J]. PLOS Neglected Tropical Diseases, 2018, 12(1).

Owino V O, Ahmed T, Freemark M, et al. Environmental Enteric Dysfunction and Growth Failure/Stunting in Global Child Health[J]. Pediatrics, 2016, 138(6).

Leave a Reply