肠道菌群的复原力与健康有什么关系？

谷禾健康 

肠道菌群是健康和疾病的新领域。不仅许多疾病都与微生物群落紊乱有关，而且越来越多的研究指出了其因果关系。在目前我们所知的情况下，很难定义什么是健康的微生物群，这主要是由于个体间的高度可变性。那么，“弹性菌群”可用作健康菌群的替代物。此外，肠道菌群是最容易受到环境变化和损害的“器官”。

在个人的一生中，面临着不健康饮食，药物和感染等状况。恢复到出状况之前基线的能力受损可能导致菌群失调。因此，有理由假设，维持有弹性力的微生物群对健康很重要。本文综述了复原力的概念，有关弹性菌群特征的已知知识，以及如何使用高脂饮食干预的人类模型，通过实验评估微生物菌群的复原力。

可以通过维持微生物群恢复力的干预措施来了解哪些微生物群或功能会受到干预的干扰，并可以使用益生菌（如果有）替代减少的物种，或使用益生元进行强化。具有多种结构和组成的纤维也可以用于增加微生物群的多样性，微生物群的特征可能与弹性有关。最后，讨论一些未解决的问题和知识缺口。

肠道微生物

人类肠道内有数万亿种微生物，大多数是细菌。这种微生物生态系统，即微生物群落，在人类生理和健康中起着至关重要的作用。肠道微生物群的研究历来集中在与肠易激综合征、炎症性肠病、过敏、糖尿病、癌症、哮喘和肥胖的关联。

一些研究已经超出了相关性，并基于人类粪便移植或人类微生物群转移至无菌小鼠的研究表明微生物群对某些疾病的致病作用。成人肠道微生物群是相当稳定的，同时不断受到宿主和多种外部因素的影响。在特别强烈的应激反应下，肠道微生物群可能会发生严重改变，这可能会影响个人的健康。

微生物群组成高度变异及如何定义健康的微生物群

定义一个健康的微生物群对于预防或纠正失调，并将其对健康的影响降到最低非常重要。然而，微生物群的组成非常多样，变化很大，这取决于饮食、地理位置、种族、运动水平、药物使用（包括但不限于抗生素）和遗传学等。除了这些内在和外在因素，很大一部分个体之间的微生物群变化不能用任何特定的因素来解释。

高度的变异性使得很难定义正常或健康的微生物群。然而，微生物多样性的某些特征，如微生物多样性的增加，通常被认为是肠道微生物多样性的增加。在确定肠道微生物群是否健康或有益生元时，也可以考虑对宿主（如肠道屏障功能和免疫功能）的影响。或者，在肠道微生物生态系统中，恢复力可以作为健康生态系统的替代标志。恢复力是其在压力下抵抗变化或从扰动中迅速完全恢复的特性。

微生物群的弹性

与功能和生命维持相互依赖联系在一起，人类肠道内的细菌被构造成一个复杂的生态系统，具有多重交互作用。这种肠道微生物生态系统在从新生儿到婴儿到幼儿的早期生命中演化和建立，在成人生活中基本保持稳定。外部压力因素，如极端饮食变化、感染、抗生素使用或其他药物，包括所有治疗类的成员都会扰乱这个生态系统。随后，这种肠道微生物生态系统可能恢复或恢复不到其原始状态（下图）。一个有弹性的微生物群在受到扰动后将恢复到原来的平衡状态，而非弹性微生物群将转向一个改变后的新状态。

描述生态系统的原生状态、扰动、回到原始状态或过渡到新状态可能性的概念图解

定义

基线是发生扰动前生态系统的状态。

影响是由于压力源而引起的生态系统的变化。

恢复力是生态系统保持其状态并从扰动中恢复的特性。系统在冲击（阻力）期间持续存在的能力以及在干扰影响（恢复）后恢复到基线的能力决定了整体的弹性。从概念上讲，下面的图对此进行了说明。

描述在压力下肠道微生物群的扰动的概念图解。弹性描述了生态系统维持其状态或从干扰中恢复的能力。弹性取决于减少冲击(抵抗)和从干扰影响中恢复(恢复)的能力

可以说，一个健康个体在受到刺激后能够迅速、完全恢复到基线水平的微生物群是一个健康的微生物群，因为这种恢复力可能会阻止新平衡偏向失调方向，从而阻止对个人的健康产生负面影响。

肠道弹性的概念已经在一些文章中进行了讨论。正如最近提出的，一种结合挑战性测试和生物标志物的模型，可以告知微生物群恢复的动态，从而记录恢复力作为健康的指标。然而，这些建议仍然是理论上的，据我们所知，关于弹性量化模型的实验验证还没有报道。

弹性微生物群的特征是什么？

微生物多样性可能对恢复力起到积极作用。Tap等人发现，当膳食纤维摄入量增加时，人体肠道微生物群的丰富性提高了其稳定性。另一项人类研究表明，抗生素引起的微生物群扰动较弱，与刺激前微生物群多样性较高有关。

宿主免疫状态也可能影响微生物群的恢复力。两项研究表明，基因消融小鼠体内的细菌传感器nod2会导致微生物群从抗生素干扰中恢复受损。然而，第三项以aroA缺陷沙门氏菌为干预的研究并没有发现nod蛋白对微生物群恢复力有任何影响。Nod是一种免疫信号的细胞内传感器，对特定的肽聚糖结构特别敏感，因此反应性可能取决于干预中使用的病原体。这些基础研究表明，宿主微生物群共生的稳定性可能是评估恢复力的另一个重要指标。

一些作者试图模拟肠道微生物生态系统的稳定性和恢复力。Shaw等人使用稳定性景观框架模拟抗生素治疗后肠道微生物群的恢复力。某些其他方法，如增加的自相关和“主导”群体中变量的方差，可以作为关键过渡到替代稳定状态的早期指标。

一项研究集中于通过研究特定微生物群落物种的分布来定义微生物群落中的“危机元素”，并发现与宿主参数相关的双峰分布。有些细菌要么几乎不存在，要么相当丰富，这取决于某些宿主因素，而且可能是那些与改变状态有关的细菌。

微生物群恢复力的实验评估

文献中描述了一些恢复力公式。最近对其中的大部分进行了审查，并将其归类为一个概念框架。简言之，这些公式可分为三类指标：一类指标描述了相对于干扰前状态基线的变化，从而评估系统受到干扰的程度；另两类指标考察干扰后的恢复情况。这种恢复既可以表示为相对于基线，也可以表示为相对于扰动的大小。前者强调系统恢复到扰动前状态的程度。后者强调它从扰动的影响中恢复了多少。

为了实验性地评估微生物群的弹性，必须对微生物群提出挑战，并测量一些或所有上述参数。一些研究使用抗生素或饮食干预来扰乱微生物群，并评估各种干预措施对这种干扰的影响。

大卫等人的一项研究为在人体试验中研究微生物群的恢复力提供了一个很好的模型。它所面临的干预是动物性饮食（如肉、奶酪），由70%的脂肪、0%的碳水化合物和30%的蛋白质组成。在饮食干预2天后，微生物群组成就发生了显著变化，并在饮食干预结束后6天恢复到基线水平。使用饮食干预的好处是它可以标准化，并且不会像在健康受试者中使用抗生素那样引发伦理问题。

弹性指数可以通过使用已知受压力影响的参数（如微生物群组成、功能和/或代谢物）来计算。弹性指数可用于定量衡量微生物群偏离的程度以及恢复的速度和充分程度，从而量化弹性。这种弹性指数提供了一种测量方法，可以用来比较不同的压力源。

理想情况下，一个人应该能够在不施加压力的情况下评估个人的微生物群弹性。综合大数据的机器学习可以帮助设计基于微生物群和宿主参数的算法，用于预测微生物群的弹性。其中一个参数是α-多样性。这一点得到了一项人类研究的支持，该研究表明，抗生素引起的微生物群扰动较弱，与干预前较高的微生物群α-多样性有关。

一项将微生物群转移到无菌小鼠中的研究表明，抗生素引起的扰动程度取决于供体，这为在没有干预的情况下通过分析基线微生物群来预测恢复力的假设提供了依据。

肠道菌群的复原力与健康有什么关系？

如上所述，在整个生命周期中，肠道微生物群都会受到反复而多样的干预，包括不健康的饮食、药物、酒精、剧烈运动和病原体等。抵抗这些干预的能力下降或迅速完全恢复到干预前状态的能力可能导致新的平衡和失调，这可能有助于慢性非传染性疾病（CNCDs）的发展。在接受抗生素治疗的人类受试者中，观察到微生物群恢复基线和建立新平衡的能力减弱。因此，干预以维持微生物群处于弹性状态可能是一种措施，以延迟或阻止微生物群相关的CNCDs的发展。值得注意的是，微生物群构成了一个易于接近的干预“器官”，尽管如何稳定地调节微生物群可能不那么明显。

这种微生物群恢复力与健康之间的联系的理论很有吸引力，但支持它的数据却很少。在人类研究中，Mondot等人将微生物群落稳健性定义为物种丰富度高和OTU（操作分类学单位）之间的高度相关性。他们发现微生物群落的稳定性与回肠结肠切除术后克罗恩病的缓解呈正相关。

可能的干预手段是什么?

纤维

了解弹性微生物群的特征将有助于设计旨在提高弹性的干预措施。虽然这方面的知识目前还不完全，但已经知道微生物多样性可能是一个影响因素，膳食纤维可能是增加微生物多样性的一种方式。膳食纤维是碳水化合物聚合物，在上消化道中不被消化吸收，到达结肠，在那里受到细菌发酵。许多研究表明，纤维会影响微生物群的组成和功能，尤其是短链脂肪酸的产生。对不同地理位置的人类的研究表明，摄入更多的膳食纤维与肠道微生物群多样性增加有关，人类干预研究表明，膳食纤维和全谷类食物的摄入增加了肠道微生物群的多样性。

微生物群落多样性原则上也可以通过膳食纤维的复杂混合来增加，如至少一项小鼠研究所示，它提供了广泛的结构和单糖单元。在小鼠身上的一项研究表明，纤维对改善微生物群的恢复力有直接作用。在这项研究中，喂食富含纤维的饮食并用抗生素和艰难梭菌（原为梭状芽孢杆菌）激发的小鼠的微生物群恢复到激发前的组成，而喂食低纤维饮食并以同样方式激发的小鼠的微生物群则没有恢复。

益生菌和饮食干预促进某些微生物种类

已发表的关于人类微生物群的数据显示，许多物种通常受到干扰。这些可能是脆弱的物种，可以通过营养干预来促进或补充。例如，B. adolescentis是高脂肪饮食中减少最多的菌群。此外，在抗生素的作用下，该菌数量急剧减少，恢复缓慢。因此，有理由提出并（i）检验假设，将B. adolescentis作为益生菌混合物的组成部分可以提高微生物群的弹性，（ii）排除Bifidobacterium adolescentis只是一种生物指示剂的可能性。其他作为益生菌存在的双歧杆菌和乳杆菌物种，如长双歧杆菌、双歧杆菌、B. angulatum 和 L. casei，也会因对微生物群的干预而发生变化，尽管不像B. adolescentis那样剧烈，因此，可以成为弹性混合营养液的一部分。

并非所有干预中减少的菌都以益生菌的形式存在，但已知能够促进这些物种生长的成分也可以用来防止它们在干预期间和之后的下降。例如，菊粉有利于 B. adolescentis 和 Faecalibacterium prausnitzii 的生长。F. prausnitzii 是一种有益菌，当微生物群受到抗生素或高脂肪饮食的干预时，它就会减少，并且与腹泻的恢复有关。

以促进某些菌为目的的饮食干预必须谨慎地进行，以避免目标物种变得过于突出，从而对物种多样性产生负面影响，这将与预期的效果相违背。

两项研究调查了益生菌对抗生素干扰微生物群的影响，以确定它们是否能提高恢复力。一项研究表明，补充鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌对抗生素阿莫西林+克拉维酸引起的微生物群扰动没有影响，而另一项较早的研究表明，混合益生菌（B.lactis Bl-04, B. lactis Bi-07, Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus paracasei Lpc-37, 和 Bifidobacterium bifidum Bb-02），将阿莫西林+克拉维酸引起的粪便微生物群破坏降至最低。本研究中的益生菌组，通过随机片段长度多态性（RFLP）分析显示出明显的恢复趋势，此外，通过细菌培养可显著提高耐药性。

除了修复微生物群的组成外，还需要考虑如何将受到干扰的微生物群对宿主的影响降至最低。菌群失调通常会导致炎症和肠道通透性增加，进而对微生物群产生负面影响。

为了打破这一恶性循环，混合益生菌（如鼠李糖乳杆菌GG）或显示可增强肠道屏障（如植物乳杆菌）的益生菌混合物，可能是通过作用于宿主生理学来改善微生物群的一个很好的补充方法。

待解决的问题

还有许多问题有待回答，即还有哪些参数能使微生物群具有弹性。关键物种的作用必须确定，而且可能很重要。这些分类群被认为与大量其他分类群相互作用，可能有助于维持微生物群落的状态。目前，关键物种在微生物群恢复力中所起的作用尚未阐明，仅提出了一些候选关键物种（例如，瘤胃球菌）。

稀有物种呢？通常，丰度低于某一阈值的分类群被合理地排除在分析之外，因为极低的数字和零之间的差异可能是由于方法敏感性而不是生理差异。这一方法可用于与恢复力相关的研究，因为低丰度类群的消失可能比丰度类群的大量减少更为相关。如果提供重要功能的低丰度物种灭绝，这种不可逆的事件可能会将微生物群转移到另一种稳定状态，这可能是迈向菌群失调的一步。

关于物种层面的知识是否足够可靠以进行干预，这个问题仍然悬而未决。益生菌的好处是已知的菌株依赖性。因此，提供一个特定的菌株来取代一个减少的物种可能行不通，如果它是另一个具有不同功能的受干扰菌株。分析技术还需要进一步改进，因为目前的鸟枪式宏基因组微生物群分析技术允许在物种级别进行区分，但很少在菌株级别进行区分。

其他领域的肠道微生物在微生物群落弹性中的作用仍有待阐明。大多数微生物群的研究都集中在细菌上，但古细菌、真核生物和病毒也存在于肠道中。一些研究发现病毒组、真菌或古细菌的组成与人类疾病（包括2型糖尿病、炎症性肠病和肥胖）之间存在关联。有趣的是，一项研究显示，在易患1型糖尿病的儿童中，病毒组多样性在自身免疫发生之前减少。

关于共生肠道微生物之间的相互作用知之甚少。据我们所知，没有研究表明病毒、古生菌和真菌在哺乳动物肠道微生物群恢复力中的作用。然而，细菌以外的其他微生物也有可能在恢复力方面发挥作用，尤其是噬菌体，因为它们有能力感染和溶解特定的细菌，从而可能控制它们的数量。

另一个重要的问题是，肠道微生物群的弹性是特定于压力的，还是与压力性质无关的弹性程度相似？目前这个问题还没有实验性地解决。

结语

本文总结了造就有弹性的微生物群的因素，以及如何设计一种有效的营养干预策略来提高恢复力。提高微生物群的恢复力可能对健康产生重要的有益影响。目前的知识虽然不完整，但包含了足够的信息来证明和指导第一代解决方案的人体试验的设计。随着我们对微生物群恢复力机制的进一步了解，未来的新发现将用于设计下一代干预措施的组成。

参考文献：

Shaillay Kumar Dogra, Joel Doré, Sami Damak, Gut Microbiota Resilience: Definition, Link to Health and Strategies for Intervention，Front. Microbiol., 15 September 2020