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肠道核心菌属——双歧杆菌,你最好拥有它

谷禾健康

双歧杆菌

双歧杆菌属Bifidobacterium)是放线菌门严格厌氧的革兰氏阳性多形性杆状细菌。末端常常分叉,故名双歧杆菌。是人和动物肠道的重要核心菌群和有益生理菌群,也是母乳喂养婴儿中发现的第二大菌。

肥胖、糖尿病和过敏等各种疾病都与生命各个阶段的双歧杆菌数量减少有关。双歧杆菌有助于改善消化问题,抗菌和病毒、抗炎、改善血糖控制,降低血脂水平,提高免疫力,表现出抗氧化活性,有助于预防湿疹,缓解压力和过敏

从代谢的角度来看,该属比较典型的特征是单糖的分解代谢(即所谓的果糖 6-磷酸途径),主要发酵葡萄糖产生乳酸和乙酸和少量乙醇

重要的是,双歧杆菌产生硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、维生素 B6和维生素 K。可能还具有合成叶酸、烟酸(维生素B3)和吡哆醇(维生素B6)的能力。双歧杆菌代谢产物还包括γ-氨基丁酸 (GABA)和生物素。比如青春双歧杆菌是人体肠道微生物群中 GABA生产的关键成员。

by Kateryna Kon

食用双歧杆菌食品可以通过降低胃 pH 值(促进矿物质的电离,这是矿物质的吸收所必需的)来提高某些矿物质的生物利用度,包括钙、锌和铁

多种因素会导致人体肠道内双歧杆菌变化

导致减少的因素包括:

  • 年龄(年龄增加)
  • 饮食(精制碳水化合物,如白面包、糖果、糕点,加工食品等,缺镁铁饮食、高脂肪饮食)
  • 疾病(肠病,炎症,代谢性疾病)
  • 生活方式(缺乏运动、过度使用抗生素、酗酒等)
  • 其他因素(比如感染,菌群失衡)

增加双歧杆菌的因素包括:

补充益生菌:可以通过食物或药物的方式补充益生菌,可以增加肠道内双歧杆菌。

发酵食品:多吃发酵食品,如酸奶、奶酪、泡菜,适量葡萄酒等,可以增加肠道内双歧杆菌。

增加特定膳食补充剂,比如低聚果糖,抗性淀粉,白藜芦醇、镁、绿茶、水苏糖,杏仁/杏仁皮、岩藻多糖、大麦、菊芋、阿拉伯木聚糖、菊粉等

多样性饮食,摄入足够的蔬菜、水果、豆类和全谷物,定期摄入奶制品。

合理运动和良好睡眠,清洁的水源等

存在于不同生态位的双歧杆菌物种与其宿主之间有不同的生态关系

  • B. scardovii存在于人类血液中,已经报道了由B. scardovii引起的几种类型的感染。
  • 齿双歧杆菌是口腔最常检测到的双歧杆菌种类,约占从龋齿病变中分离出的可培养细菌的8%。
  • 肠道中的双歧杆菌大部分是对人体健康有益处的,但是在临床上偶有报道称在免疫功能低下的宿主和肠道屏障受损的宿主中具有“败血症样图像”的侵袭性,并讨论了双歧杆菌菌血症如何可能是细菌从肠道转移到血液或其它部位的结果。

抗生素敏感性

药敏实验显示双歧杆菌对多种抗生素敏感,如氯霉素、四环素、红霉素等,但对氨苄青霉素、庆大霉素、痢特灵、丁胺卡那霉素、新霉素、环丙沙星等抗生素耐受。

应用

目前双歧杆菌制剂已经广泛应用于保健食品、医药等领域。比如双歧杆菌药品、双歧杆菌与药成分搭配的保健药品、双歧杆菌与双歧因子搭配的保健食品以及双歧杆菌与寡糖、葡萄糖酸、精氨酸配合,对青春双歧杆菌有选择的增殖作用,发挥特有的免疫赋活功能等。

开发价值

未来还可能扩大双歧杆菌利用面,促进双歧杆菌向多元化方向发展。比如双歧杆菌富含B族维生素,该菌的代谢产物富含(L+)乳酸和一些酶类,可用来生产微生态护肤品或其他化妆品。除用于特定保健食品和医药外,在畜业、水产业和肉制品加工中也广泛应用,也大有开发价值。

通过补充益生菌或益生元调节双歧杆菌水平可以改变肠道微生物群的整体组成和代谢。但是双歧杆菌介导的健康益处双歧杆菌、肠道微生物群的其他成员和人类宿主之间建立的复杂动态相互作用的结果。值得强调的是,某些双歧杆菌定植特征受肠道因素调节,包括其他微生物的存在。

这体现在具有不同肠道微生物群组成的个体似乎对双歧杆菌补充剂的反应不同,这一事实提供了双歧杆菌-肠道微生物群串扰存在的进一步证据。

本文主要讨论和介绍双歧杆菌的菌属特性,生态代谢特征,对人体的健康特性以及影响双歧杆菌在体内定植的主要因素。

—正文—

01
全面认识双歧杆菌

发现历史

双歧杆菌属于放线菌目,双歧杆菌在细胞壁类型上与其他放线菌(如链霉菌和诺卡氏菌)是分开的;双歧杆菌被指定为具有 VIII 型细胞壁(鸟氨酸浓度相对较高)。

属水平

双歧杆菌Bifidobacterium)于 1899 年首先由 Tissier 从母乳喂养婴儿的粪便中分离出来,并命名为Bacillus bifidus

然而,由于它们与乳杆菌相似的形态和生理特征,在 20 世纪的大部分时间里它们被归类为乳杆菌属的成员,直到最近才被认为是和乳杆菌不同的属

种水平

随着鉴定方案的技术改进和微生物系统学信息的扩展,该属中已定义物种的数量已经稳步增加。

Bergey 的系统细菌学手册(1986) 鉴定了 24 种不同的双歧杆菌。在这些物种中,被认为主要起源于人类的类型有以下种:

B.bifidum、B.longum、B.infantis、

B.breve、B.adolescentis、B.angulatum、B.catenulatum、B.pseudocatenulatum 、B.dentium 。

大多数这些物种在人类结肠中占主导地位,随后可以在粪便和污水中找到。

在2004共列出了 33 种双歧杆菌;大多数新添加的物种都是从动物来源中分离出来的。

截止2020年已在该菌属在分类学上已鉴定出 78 个种和 10 个亚种,而且这个数字每年都在上升。

简介和适宜生长条件

双歧杆菌是革兰氏阳性、不运动、过氧化氢酶阴性、不形成孢子和非还原细菌的多样化菌属。是厌氧菌和多形性细菌,具有单细胞、链、聚合物形、V 形或 Y 形或栅栏形等多种排列方式。

适宜生长条件

人源双歧杆菌的最适生长温度为 36 至 38 °C,而动物源双歧杆菌的最适生长温度为 41 至 43 °C。但蒙古双歧杆菌和嗜冷双歧杆菌除外,它们分别可以在 15°C 和 8°C 下生长;最高生长温度为 43–45°C,但嗜热双歧杆菌除外,其最高生长温度为 49.5°C。

双歧杆菌的最适生长 pH为 6.5–7.0。pH 值低于 4.5–5.0 或高于 8.0–8.5 时不会一般发生生长。嗜热双歧杆菌除外,它可以在 pH 4.5 下生长或 pH 8.0–8.5 下不生长。

双歧杆菌菌落与乳酸菌易混淆

在琼脂平板上,双歧杆菌的菌落与乳酸菌(尤其是乳酸杆菌)的菌落非常相似,容易混淆,经常被错误地称为乳酸菌的一员;然而,双歧杆菌与发酵食品生产中使用的传统乳酸菌都没有密切关系。

与乳酸菌相比,双歧杆菌的耐酸性较差,它们的生长不能称为“兼性厌氧”。双歧杆菌确实会通过碳水化合物的发酵产生乳酸,但通常产生的乙酸量高于乳酸,并且所使用的分解代谢途径不同于乳酸菌所采用的同源发酵和异源发酵途径。

乳杆菌的 DNA 的平均(G+C)mol%约为 37%,双歧杆菌的平均值约为 58%。

双歧杆菌通常在哪里定植

它们是正常人类和动物肠道菌群的天然居民,并且已经从六个不同的生态位中分离出来,双其中三个与人类和动物肠道环境直接相关:例如人类肠道、动物肠道(牛、兔、鼠、鸡和昆虫)和口腔,而其他(污水、血液和食物)可能是胃肠道污染的结果。

从不同生态位分离出来的双歧杆菌物种表

doi.org/10.2217/fon-2019-0374

不止是益生菌,还有致病性

通常在我们的认知中,双歧杆菌是益生菌,但实际上,双歧杆菌与其宿主之间可以建立不同的生态关系,从机会性致病相互作用(例如齿双歧杆菌)到共生甚至促进健康的关系(例如双歧双歧杆菌和短双歧杆菌)。

在已知的促进健康的菌群中,双歧杆菌代表了最主要的群体之一,一些双歧杆菌物种通常被用作许多功能性食品中的益生菌成分。

动物双歧杆菌已被证明是在冷藏条件下保持活力的双歧杆菌物种中最顽强的物种之一,并且一些菌株已被证明可以为人类带来健康益处,但动物这个名称在暗示对人类有益方面并不易于使用,尤其是老鼠粪便作为原始来源。

在当前的文献中,人们越来越意识到双歧杆菌的潜在致病性。双歧杆菌的致病潜力尚不清楚;有报道称在免疫功能低下的宿主和肠道屏障受损的宿主中具有“败血症样图像”的侵袭性

双歧杆菌的促炎作用

Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020

先前的研究表明,最常见的引起双歧杆菌感染是长双歧杆菌和齿双歧杆菌。在儿科和成人菌血症病例中,无论是否使用过益生菌,公认的菌种是婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌和齿双歧杆菌(在较早的文献中称为埃里克森双歧杆菌)。

已经报道了由双歧杆菌引起的几种类型的感染。偶尔的感染发现还包括B. scardovii

在一项研究中,从无菌场所分离出的 15 种推定的双歧杆菌分离株或大量存在的双歧杆菌被鉴定到物种水平,鉴定出四种:A. omnicolens、B. breve、B. longum、B. scardovii ,来自胃肠道或泌尿生殖道,B. breve来自血液。Scardovia wiggsiae 是一种新物种,与严重的幼儿龋齿有关。

在血培养分析中,双歧杆菌约占厌氧血培养分离株的 0.5-3%,截至 2015 年,文献中仅报道了 15 例成人双歧杆菌菌血症,因此,双歧杆菌还是相对安全的。

代谢特征

双歧杆菌属属于放线菌门、放线菌纲(高 G+C 革兰氏阳性菌)、双歧杆菌目和双歧杆菌科

产生B族维生素

双歧杆菌可产生硫胺素、核黄素、维生素 B6 和维生素 K。还有报道称它们具有合成叶酸、烟酸和吡哆醇的能力。这些维生素B复合物在人体中被慢慢吸收。

产生乳酸

关于含有双歧杆菌的发酵乳的营养特性的现有信息表明,与非发酵乳相比,它们的残留乳糖含量较低,游离氨基酸和维生素含量较高。它们优先含有(+)-乳酸[双歧杆菌除乙酸外还产生(+)-乳酸,而乳酸菌产生(−)-乳酸],更容易被人体代谢。这对于 1 岁以下的婴儿尤为重要,因为在这些婴儿中代谢性酸中毒可能是一个问题。

所有与人类有关的物种都可以发酵乳糖;在考虑将双歧杆菌应用于乳制品和作为益生菌培养物以缓解乳糖吸收不良不适的预期效果时,这是一个重要特征。

主要代谢途径:果糖 6-磷酸途径

双歧杆菌使用果糖 6-磷酸途径(双歧途径)作为碳水化合物代谢的主要途径,其中Xfp是该途径的主要酶,具有双底物特异性,最终代谢产物是乙酸盐、乳酸盐和乙醇。

注:Xfp——果糖 6-磷酸磷酸酮醇酶

其他代谢途径

人们认为,双歧杆菌能够与其他胃肠道细菌竞争并在胃肠道区域的细菌菌群中占据很大比例,部分原因可能是它能够利用多种分子提供能量。双歧杆菌可能还参与的其它代谢通路如下:

2-氧代羧酸代谢

ABC转运体

丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢

氨基糖和核苷酸糖代谢

氨酰-tRNA生物合成

精氨酸和脯氨酸代谢

精氨酸生物合成

细菌分泌系统

碱基切除修复

氨基酸的生物合成

抗生素的生物合成

次级代谢物的生物合成

不饱和脂肪酸的生物合成

生物素代谢

丁酸代谢

C5-支链二元酸代谢

碳青霉烯生物合成

碳代谢

氯代烷烃和氯代烯烃降解

柠檬酸循环(TCA循环)

氰基氨基酸代谢

半胱氨酸和甲硫氨酸代谢

D-丙氨酸代谢

D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢

DNA复制

芳香族化合物的降解

脂肪酸生物合成

脂肪酸降解

脂肪酸代谢

叶酸生物合成

果糖和甘露糖代谢

半乳糖代谢

谷胱甘肽代谢

甘油脂代谢

甘油磷脂代谢

甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢

糖酵解/糖异生

乙醛酸和二羧酸代谢

组氨酸代谢

同源重组

肌醇磷酸代谢

胰岛素抵抗

赖氨酸生物合成

代谢途径

甲烷代谢

不同环境中的微生物代谢

错配修复

内酰胺生物合成

萘降解

烟酸盐和烟酰胺代谢

氮代谢

非核糖体肽结构

核苷酸切除修复

一个由叶酸组成的碳库

其他聚糖降解

氧化磷酸化

泛酸和 CoA 生物合成

戊糖和葡萄糖醛酸相互转化

戊糖磷酸途径

肽聚糖生物合成

苯丙氨酸代谢

苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成

磷酸转移酶系统 (PTS)

聚酮化合物糖单元生物合成

卟啉和叶绿素代谢

丙酸代谢

蛋白质输出

嘌呤代谢

嘧啶代谢

丙酮酸代谢

RNA降解

RNA聚合酶

核黄素代谢

核糖体

次级胆汁酸生物合成

硒化合物代谢

鞘脂代谢

淀粉和蔗糖代谢

链霉素生物合成

硫代谢

牛磺酸和亚牛磺酸代谢

萜类骨架生物合成

硫胺素代谢

双组分系统

酪氨酸代谢

泛醌和其他萜类醌生物合成

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解

万古霉素耐药

维生素B6代谢

β-内酰胺抗性

基因结构和多样性

Bifidus在拉丁语中的意思是裂开或分开(当营养受限时,细胞的特征性分叉很明显)。

双歧杆菌属的物种具有较高的 rRNA 16S 序列相似性,构成了一个连贯的系统发育单元。

2002年,来自长双歧杆菌的第一个基因组被发表,并且此后公开可用的双歧杆菌基因组数量稳步增加。截至2016年4月,共有254个公开的双歧杆菌基因组序列,其中61个代表完整的基因组序列。通过比较不同物种的基因组,揭示了该属的系统发育和进化适应性。

双歧杆菌基因组平均长度为2.2 Mb,通常编码52-58个tRNA基因和3-5个rRNA操纵子。

在人体肠道内的变化情况

• 通常,在婴儿肠道内以婴儿双歧杆菌短双歧杆菌为优势菌群;

• 而在成人肠道内则缺少这两种双歧杆菌,仅有少量双岐双歧杆菌、青春双歧杆菌和长双歧杆菌存在

通过使用不同的方法和技术,已经观察到双歧杆菌的数量和多样性会随着年龄的增长而减少(当然这个目前仍然不明确)。

<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>

其中能在人体肠道内定植并能用于制备保健食品的双歧杆菌主要有5种:

  • 双歧双歧杆菌 (Bifidobacterium bifidum)
  • 青春双歧杆菌 (Bifidobacterium adolescentis)
  • 婴儿双歧杆菌 (Bifidobacterium infantis)
  • 短双歧杆菌 (Bifidobacterium breve)
  • 长双歧杆菌 (Bifidobacterium longum)

婴儿:双歧杆菌占90%,断奶后迅速下降

双歧杆菌通常是婴儿肠道微生物群中最丰富的分类群(高达 90%),其丰富性与对婴儿健康的各种有益影响有关,包括肠道中叶酸的产生、对疫苗接种的免疫反应增加和预防或减少过敏性疾病

已知双歧杆菌产生的紧密粘附菌毛会刺激结肠上皮细胞增殖,从而可能影响新生儿肠道的成熟。富含双歧杆菌的健康肠道微生物群在母乳喂养期间继续存在,但相对丰度在断奶后迅速下降

成人:双歧杆菌参与复杂碳水化合物的代谢

存在于成人肠道中的肠道双歧杆菌基因组,例如青春双歧杆菌,似乎并不包含与母乳成分利用相关的基因,相反,它们包含大量专门用于成人饮食中常见的复杂碳水化合物的代谢(例如,淀粉和淀粉衍生的碳水化合物)。

到目前为止,饮食类型(西方、亚洲、地中海)与特定双歧杆菌种类在肠道中的富集之间尚无明确关系,但据报道不同人群和国家之间存在差异

老人:双歧杆菌物种水平变化

在老年人(百岁老人)中也提到了物种水平的变化。结果仍然有些争议。在某些地区,百岁老人的微生物群组成仍然与成年人相似,然而,也有些地方百岁老人的双歧杆菌比例高于年轻老人

衰老过程间接相关的其他外在因素也会影响双歧杆菌的组成抗生素在老年人群中的长期使用无疑对肠道菌群组成产生巨大影响,从而减少双歧杆菌数量。

与其他菌属的相关性和串扰相互作用

双歧杆菌介导的健康益处是双歧杆菌、肠道微生物群的其他成员和人类宿主之间建立的复杂动态相互作用的结果。

这些错综复杂的相关模式尚未在分子水平上得到完全破译。因此,目前正在努力了解肠道生态系统内的代谢通量,以辨别健康和疾病中的微生物群-宿主串扰。这将为通过以微生物组为目标的方法以更精确、安全和可控的方式调节宿主健康奠定基础

在双歧杆菌益处中,抑制肠病原体和减少轮状病毒感染是它们最确定的结果。许多体外研究表明,双歧杆菌可以通过产生有机酸、抗菌肽、群体感应抑制剂来抑制病原体, 或免疫刺激以及其他机制,为它们预防某些感染的能力提供分子线索。

双歧杆菌的抗菌作用

Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020

另一个事实表明,存在一个关键的双歧杆菌-肠道微生物群-宿主串扰,即婴儿早期微生物群的建立似乎遵循一种精心策划和有组织的菌群演替模式。

与人类肠道菌群的串扰机制表现在:

第一批肠道定殖者,双歧杆菌占主导地位

有助于减少环境并产生代谢物,使其他细菌种群能够稳定地定植肠道。

和其他肠道细菌间存在显著的共生效应

多形拟杆菌能够在长双歧杆菌存在下,扩大其利用多糖的能力,这表明常驻肠道共生体能够调整其底物利用以响应对双歧杆菌。

通过补充益生菌调节双歧杆菌

通过补充益生菌调节双歧杆菌水平可以改变肠道微生物群的整体组成和代谢。

在源自人肠道的微生物群小鼠模型中补充长双歧杆菌菌株会增加丙酮酸、丁酸和生物素的产量。可能是由于长双歧杆菌和Bacteroides caccae的共存。

补充长双歧杆菌还与肠杆菌科的减少和直肠真杆菌的增加相关,支持双歧杆菌对其他肠道菌群的数量和功能的影响。

双歧杆菌分子调节肠道菌群

体外研究表明,在双歧杆菌胞外多糖存在的情况下,脆弱拟杆菌Faecalibacterium prausnitzii(粪栖杆菌,又名普拉梭菌)会改变它们的代谢。

通过补充益生元调节双歧杆菌

通过益生元(包括菊粉、阿拉伯木聚糖、低聚半乳糖和低聚果糖)促进双歧杆菌生长,也与更高的乳杆菌-双歧杆菌与肠杆菌科比例相关,并调节短链脂肪酸,有机酸等的产生。

对益生元代谢分析,了解双歧杆菌与其他菌群的交叉喂养机制

B. longum NCC2705 E. rectale ATCC 33656之间的交叉喂养机制,有利于双歧杆菌菌株产丁酸菌在同一生态位中共存。为阿拉伯木聚糖寡糖的产双歧和产丁酸作用提供了新的见解。

理解双歧杆菌和拟杆菌属物种以及双歧杆菌和普拉梭菌之间的交叉喂养机制),这将有助于理解共培养发酵的产丁酸活性。这些结果也有助于阐明益生元发酵过程中肠道内的细菌相互作用。

双歧杆菌菌株间的潜在串扰

分析长双歧杆菌和短双歧杆菌菌株之间的相互作用,证明它们对碳水化合物利用酶的产生显著影响。

双歧双歧杆菌PRL2010和短双歧杆菌UCC2003之间存在交叉喂养机制:

短双歧杆菌UCC2003不能在体外利用唾液酸作为唯一的碳源,尽管它可以以消耗唾液酸的残留物为代价生长。

双歧双歧杆菌PRL2010 从粘蛋白上裂解。事实上,对双歧杆菌属糖苷利用能力的详细分析强调了特定物种专门针对特定碳水化合物的利用,因此表明双歧杆菌物种可能在肠道内合作利用碳水化合物

也就是说益生菌菌株的混合物可能会产生协同效应,提高它们对肠道菌群以及宿主健康发挥作用的能力。

值得强调的是,某些双歧杆菌定植特征受肠道因素调节,包括其他微生物的存在。具有不同肠道微生物群组成的个体似乎对双歧杆菌补充剂的反应不同,这一事实提供了双歧杆菌-肠道微生物群串扰存在的进一步证据。

双歧杆菌与其他菌群可能的相互影响如下:

尽管这种不同行为背后的串扰的分子机制还远未被理解,但对它们的理解将极大地帮助设计基于益生菌的疗法,即使在目前在临床试验中被归类为“无反应者”的那些亚群中也能发挥作用。

02
双歧杆菌胃肠道定植和存活因素

双歧杆菌是革兰氏阳性菌,必须能够在胃肠道运输中存活下来,了解双歧杆菌对克服胃肠道应激因素的反应,对于合理选择益生菌菌株和开发分子工具箱以提高其性能至关重要。最近的发展,如表达载体和突变生成系统,以及功能基因组学和其他组学技术的巨大进步,揭示了双歧杆菌使用多种策略适应人类肠道的特定环境条件

应对胃肠道应激因素

在通过胃肠道期间,口服益生菌会遇到各种恶劣的环境条件(下图)。这些条件危及这些有益微生物的生存,损害它们的生存能力和功能。这些包括消化酶、胃中的酸性 pH 值防御素和肠道中高浓度的胆汁盐

人类胃肠道的示意图和双歧杆菌对各种环境因素或生态位的反应

低 pH 值

胃液成分造成的强酸性条件是双歧杆菌在胃中应对的首要障碍之一。除动物双歧杆菌和嗜酸双歧杆菌外,双歧杆菌对酸的耐受性较低。因此,益生菌的使用需要分离具有良好耐酸性的菌株,这些菌株通常对其他技术和胃肠道应激因素表现出交叉抗性

细菌可能通过一系列酸诱导机制对随后的酸胁迫产生耐受性。双歧杆菌中这种耐酸反应 (ATR) 的分子机制在部分研究中已经被报道。长双歧杆菌中的乳酸和酸适应与 F0-F1-ATP 酶亚基的过量产生有关,这通过增加的 H 排出活性来抵消这种 H + 积累。

注:暴露于低pH值会影响质子动力,导致H+在细胞内积累。

在双歧杆菌中发现了环境条件(例如可发酵碳源的可用性或生长期)对酸耐受性的强烈影响。这突出了体外模型模拟双歧杆菌在肠道中面临的条件的局限性。

胆汁

胆汁的存在是双歧杆菌在肠道中必须面对的生理障碍之一。胆汁酸是这种生物体液的主要成分,它们具有类似洗涤剂的抗菌特性。这些酸在细胞质中的积累会影响细胞的稳态,导致离子泄漏

双歧杆菌对这种肠道疾病的抵抗力取决于物种,尽管它们可以通过接触胆汁获得稳定的抵抗表型。这个过程经常涉及对其他压力因素的交叉抗性的出现、抗生素抗性模式的改变、碳水化合物代谢、细胞表面结构和组成,以及它们与肠道生态系统的相互作用等。

酶和抗菌肽

双歧杆菌在胃肠道中存活和功能受到多种因素的影响,其中包括消化酶(如胃蛋白酶和胰酶)、肠道抗菌肽(如防御素和导管素)以及某些益生菌的刺激。

研究表明,消化酶可能影响双歧杆菌的粘附,而肠道抗菌肽可能影响双歧杆菌的存活和功能,但其机制尚未完全了解。

某些益生菌会刺激肠道防御素的产生。B. animalis亚种lactis Bb12导致人体中 β-2-防御素的产生增加,这可能解释了双歧杆菌预防某些感染的能力。

粘附和肠道定植机制:关键参与者

微生物对肠粘膜的粘附是定植过程中的一个重要特征,并且与菌株与宿主相互作用的能力有关。因此,对粘膜的粘附经常被用作选择益生菌菌株的标准

菌株的粘附能力似乎对免疫调节和竞争性排斥病原体也很重要。肠粘膜的外部区域由覆盖上皮细胞的粘液层组成。这种粘液富含糖蛋白和糖脂,为细菌粘附提供了丰富的目标,包括碳水化合物部分。

竞争性排除肠道病原体

一些益生菌与肠道病原体共享碳水化合物结合特异性,这为使用益生菌抗过度竞争的病原体以预防感染提供了明确的理由。因此,对人肠粘液和/或人肠上皮细胞系的粘附一直是评估细菌粘附的最常用模型。在这方面,某些双歧杆菌菌株具有从肠道细胞和人体肠道粘液中竞争性排除肠道病原体的能力。

细菌粘附到胃肠道粘膜的机制很复杂,涉及非特异性现象,细胞壁特性和组成以及粘附素的存在等因素,构成了菌株粘附粘膜能力的最重要决定因素。

03
双歧杆菌的健康特性

双歧杆菌在预防疾病方面的作用仍在研究中,但它们的一些有益作用包括

  • 产生抗菌物质
  • 与病原菌竞争宿主受体
  • 直接与病原菌结合
  • 抑制促炎细胞因子水平
  • 增加肠道对电解质的吸收
  • 修复肠道通透性
  • 灭活致癌物
  • 降低肠道 pH 值
  • 诱导细胞凋亡
  • 改善 T 细胞增殖和细胞毒性
  • 调节自然杀伤 (NK) 细胞和树突状细胞相互作用以及干扰素的产生

doi.org/10.3389/fbioe.2021.770248

补充双歧杆菌也被证明可以增强肠道新陈代谢,理论支持两者之间的协同相互作用双歧杆菌和其他有益的肠道菌种

✔ 治疗消化系统疾病中发挥作用

在消化系统中可以看到双歧杆菌最流行的治疗效果之一

在因使用抗生素而出现腹泻的婴儿中,含有双歧杆菌和嗜热链球菌的益生菌配方可显著降低腹泻的发生率

施用婴儿双歧杆菌CECT 7210 和短双歧杆菌K-110 可成功抑制轮状病毒并治疗腹泻

双歧杆菌的抗病毒作用

Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020

动物双歧杆菌已发现发酵乳制品中的双歧杆菌可以改善结肠规律性,这引发了关于双歧杆菌是否可以帮助治疗便秘的问题。

✔ 治疗感染疾病中发挥作用

双歧杆菌已被证明对产气荚膜梭状芽孢杆菌肠病原性大肠杆菌和轮状病毒具有作用。双歧杆菌的另一种普遍尝试的临床应用涉及粪便移植作为治疗复发性艰难梭菌结肠炎的方法。

研究进一步表明双歧杆菌在预防艰难梭菌相关性腹泻改善幽门螺杆菌根除(与抗生素治疗相结合)以及降低结肠手术后术后感染率方面的功效。

虽然作用机制尚不清楚,但研究报告称,双歧杆菌可轻炎症性肠病的症状,缓解溃疡性结肠炎,并降低早产儿坏死性小肠结肠炎的发生率。尽管溃疡性结肠炎症状有所改善,但益生菌在克罗恩病的治疗中没有显示出益处。

双歧杆菌属的抗炎作用

Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020

✔ 治疗肝病中发挥作用

双歧双歧杆菌可能通过帮助重建肠道菌群在慢性肝病的管理中发挥作用,肠道菌群是肝硬化期间受到干扰的环境。在这些患者中,含双歧杆菌的益生菌补充剂可有效预防肝性脑病的发展,但无法确定对总体死亡率的影响。

✔ 免疫反应中发挥作用

双歧杆菌也可能在刺激宿主的免疫反应中发挥作用:给予长双歧杆菌的小鼠产生了 T 和 B 淋巴细胞显著增加,以及巨噬细胞吞噬活性的增加。有趣的是,已发现乳糜泻患者肠道微生物组中的双歧杆菌水平较低,并且在一些研究中,益生菌给药可降低 TNF-α 水平改善症状。

B. animalis、B. longum B. bifidum的某些菌株在体外和体内实验中展示的对免疫功能影响的示意图

doi.org/10.3389/fmicb.2017.02345

✔ 治疗过敏性疾病中发挥作用

服用含双歧杆菌的益生菌后,患有特应性皮炎过敏性鼻炎症状的儿童得到改善。还对高危婴儿的特应性皮炎的预防进行了研究,一些证据表明对产前或产后妇女给予益生菌有益。

✔ 治疗代谢性疾病中发挥作用

双歧杆菌对糖尿病、肥胖症和高脂血症的有益作用也得到了研究,证据显示其对普通人群的血糖水平和胰岛素抵抗具有有益作用,同时还能降低孕妇妊娠糖尿病的发病率。

一些数据也已发表,显示含有双歧杆菌的补充剂在降低胆固醇水平方面的功效,尽管更多的证据表明其他益生菌菌株的功效更大。双歧杆菌属,也显示出对减轻体重减少体脂有益。

✔ 治疗精神类疾病中发挥作用

双歧杆菌益生菌干预在改善重度抑郁症患者的症状方面显示出显着疗效,一些数据表明,服用含双歧杆菌的益生菌补充剂的健康个体和精神分裂症患者的抑郁和焦虑水平发生率较低

✔ 婴儿人群中发挥作用

在婴儿人群中,补充双歧杆菌可降低极低出生体重婴儿患坏死性小肠结肠炎的风险降低全因死亡率以及迟发性败血症。

双歧杆菌菌株在人体试验中显示出有效性

编辑​

doi.org/10.1128/microbiolspec.BAD-0010-2016

总之,大量证据支持双歧杆菌在治疗和预防多种人类疾病方面的安全、有益作用

04
双歧杆菌在癌症治疗中的应用:临床前工作和潜在的临床应用

各种研究报道双歧杆菌通过不同的机制表现出抗肿瘤作用,包括发酵和生物转化。

⇘ 双歧杆菌的抗肿瘤作用

不同种类的双歧杆菌通过下调和上调抗凋亡和促凋亡基因对结直肠癌细胞表现出抗癌活性。

此外,双歧杆菌可以与现有的癌症治疗手段发挥协同效应,通过调节免疫反应以帮助抗癌。越来越多的证据表明,双歧杆菌的某些物种和菌株可以改善免疫监视和抗肿瘤反应

通过对非小细胞肺癌患者队列中癌症治疗有反应者无反应者的肠道微生物群进行比较,作者发现,对治疗有反应的患者的粪便样本中富含双歧杆菌

特定的双歧双歧杆菌菌株与癌症治疗协同作用

Hall, L.J, et al.,Nat Microbiol 2021

在癌症小鼠模型中测试了四种商业双歧杆菌菌株。只有那些在细胞壁中表达高水平肽聚糖的菌株在额外处理的同时,才会产生协同效应。产生协同作用的菌株诱导TLR2依赖性反应,导致IFN-γ和IL-2水平升高,并增加抗肿瘤白细胞。研究结果表明,用某些双歧杆菌菌株补充,可能会使无反应患者变得有反应

⇘ 双歧杆菌在癌症预防中的作用

体内和体外研究表明,长双歧杆菌和短双歧杆菌菌株能够保护 DNA 免受致癌物的侵害,并在大鼠模型中抑制两种不同致癌物的遗传毒性作用。

另一项研究表明,动物双歧杆菌对致癌物喹诺酮具有抗突变活性。在研究双歧杆菌的潜力在预防和/或治疗癌症方面,发现益生菌和细菌的组合可以减少小鼠结直肠癌模型中致癌物诱导的癌细胞。

双歧杆菌在免疫监视和刺激宿主免疫反应中的作用

一项早期研究表明,将短双歧杆菌添加到淋巴集结细胞的培养物中会导致免疫反应增强,如抗脂多糖抗体生产。

一项更近期的综合研究比较了口服或未口服双歧杆菌的小鼠黑色素瘤的生长情况。接受细菌制剂的小鼠表现出自发的抗肿瘤作用,这些作用在粪便转移后被逆转。

此外,肿瘤控制得到了与检查点封锁相同程度的改善,两者的结合几乎消除了肿瘤的生长。这些作用是通过增加树突状细胞功能、增强 CD8 + T 细胞启动和肿瘤微环境中的积累来介导的。

双歧杆菌可以作为一种运载工具,这种运载工具可以被设计用来表达感兴趣的基因/质粒。

⇘ 双歧杆菌作为免疫调节的载体

双歧杆菌最有前途的作用,也是未来的药物输送载体。作为一种非致病性厌氧共生细菌,它成为了一种有吸引力的药物递送候选物,第一个肿瘤靶向研究表明该细菌在艾氏腹水小鼠肿瘤中高度定位。双歧杆菌对肿瘤组织的独特定位源于该细菌只能在缺氧条件下生存的厌氧特性:缺氧是恶性肿瘤的普遍现象,在肿瘤中心更为明显,从而选择性地吸引双歧杆菌生物体。

类似的后续工作证明了双歧杆菌不仅能够定位于肿瘤组织,而且能够表达lux报告基因的工程质粒

几项研究证明了双歧杆菌作为疫苗递送载体所需基因质粒的载体、可在无需质粒转染的情况下富集抗癌物质(如硒)的细菌的广泛用途。在不同的模式中,双歧杆菌证明有效地选择性靶向肿瘤细胞,同时表现出抗肿瘤作用。

⇘ 用于递送抗血管生成因子

当使用青春双歧杆菌菌株递送时,内皮抑素是一种广泛的血管生成抑制剂,可成功并选择性地抑制血管生成

肝癌小鼠异种移植模型注射了经改造以表达内皮抑素基因的青春双歧杆菌。结果与细菌对肿瘤的选择性定位一致,因为在处死的正常组织中没有发现杆菌,并且与对照小鼠相比,血管生成受到强烈抑制,肿瘤生长减少

⇘ 于递送分子通路调节剂和生物转化剂

考虑到双歧杆菌选择性定位于厌氧肿瘤环境的能力,及其携带转染质粒的能力,“货物”基因传递的可能性几乎是无限的。这种运载工具已被用于提供靶向分子通路调节剂。

双歧杆菌递送PTEN,抑制肿瘤生长

一个例子是使用长双歧杆菌穿梭载体递送PTEN,这是一种主要的肿瘤抑制基因,通常在癌发生的早期步骤中丢失,试图“挽救”其在小鼠实体瘤中的表达,并重建抑癌活性。 尽管结果尚未完全发表,但已描述了携带线性质粒的长双歧杆菌 L17菌株的成功改造,该质粒由pMB1和PTEN cDNA上游的HU基因启动子组成。当对小鼠实体瘤给药时,它会显着抑制肿瘤生长

双歧杆菌递送中草药

如前所述,通过双歧杆菌载体递送药物/产的可能性实际上是无限的,并且可能会扩展到包括递送正在临床评估的传统医学中使用的产品,比如,臭椿酮。

双歧杆菌递送生物转化剂

双歧杆菌也已被用于将生物转化剂递送至肿瘤部位。在该模型中,将无活性前药转化为其有效活性形式所需的酶通过双歧杆菌穿梭输送,确保在肿瘤内选择性地发生激活。

这种生物转化模型实现了两个目标:

  • 它产生了比系统所能达到的更高浓度的活性细胞毒性药物;
  • 它避免了静脉化疗的毒副作用。

此外,在有假体关节或心脏瓣膜等异物的患者中,细菌可能会脱靶到这些厌氧部位,需要高度警惕。

关于双歧杆菌属药物递送系统的可用临床前研究

doi.org/10.2217/fon-2019-0374

04
增加双歧杆菌水平的食物

双歧杆菌是杂食“动物”,许多食物有利于促进其生长。

优质益生元:

低聚半乳糖GOS、低聚果糖FOS 和 母乳低聚糖HMO 已被用于婴儿配方奶粉,以增强婴儿肠道中的双歧杆菌。它们是经过临床验证的益生元,对促进肠道中的双歧杆菌非常有效。

含有多酚的食物:

苹果皮、红茶和绿茶、黑巧克力、咖啡、橄榄、橄榄油、姜黄和石榴、蔓越莓、蓝莓、黑莓和覆盆子等深色水果,适量葡萄酒等。

含有可溶性纤维的食物:

苹果、梨、燕麦、大麦、萝卜、西兰花、鳄梨和豆类。

含有抗性淀粉的食物:

绿色或半绿色香蕉、煮熟和冷却的土豆、煮熟和冷却的米饭、豆类和豆类。

某些发酵食品:

例如,酸奶,开菲尔,泡菜等。

其他食物:

例如:菊苣、洋葱、大蒜等。

如何知道这些吃进去的食品或补充剂对双歧杆菌产生影响?

肠道菌群检测是目前较为直观地反映补充剂和食物对肠道双歧杆菌影响的方法,使用 DNA 测序技术评估肠道中的菌群丰度。

如果通过检测发现双歧杆菌处于正常水平,则不需要额外补充,过高的双歧杆菌水平并不代表更健康;如果发现双歧杆菌缺乏,那么通过食物或益生菌补充剂等各种针对性补充方式是有利于健康的手段之一。

结 语

双歧杆菌是益生菌混合物的重要组成部分,当以适当的剂量给药时,它基本上具有各种有益健康的特性,包括抗感染、抗炎、抗癌、促进宿主心理和身体健康以及调节宿主免疫系统。

双歧杆菌通过抑制促炎细胞因子,诱导抗炎细胞因子来调节免疫系统,表明其作为感染性或炎症性疾病或癌症的潜在疗法的有效性。

当然,并非所有双歧杆菌都可以是益生菌菌株,需要正确识别益生菌干预的菌株、病理学和对应人群。深入理解双歧杆菌在宿主微生物组中的作用机制,从而了解更多未来使用这些微生物治疗疾病的影响和安全性。

此外,双歧杆菌工程可以促进增值化学品的生物产量的增加,同时消耗更少的资源。有必要进一步研究双歧杆菌作为工程宿主的可行性。

除了特定保健食品和医药行业外,双歧杆菌在微生态护肤、畜业、水产业和肉制品加工中也广泛应用,大有开发价值。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献:

Turroni F, van Sinderen D, Ventura M. Genomics and ecological overview of the genus Bifidobacterium. Int J Food Microbiol. 2011 Sep 1;149(1):37-44. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2010.12.010. Epub 2010 Dec 28. PMID: 21276626.

Lim HJ, Shin HS. Antimicrobial and Immunomodulatory Effects of Bifidobacterium Strains: A Review. J Microbiol Biotechnol. 2020 Dec 28;30(12):1793-1800. doi: 10.4014/jmb.2007.07046. PMID: 33144551; PMCID: PMC9728261.

Chen J, Chen X, Ho CL. Recent Development of Probiotic Bifidobacteria for Treating Human Diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2021 Dec 22;9:770248. doi: 10.3389/fbioe.2021.770248. PMID: 35004640; PMCID: PMC8727868.

Sanchez B, Ruiz L, de los Reyes-Gavilan CG, Margolles A. Proteomics of stress response in Bifidobacterium. Front Biosci. 2008 May 1;13:6905-19. doi: 10.2741/3198. PMID: 18508704.

Sánchez B, Ruiz L, Gueimonde M, Ruas-Madiedo P, Margolles A. Adaptation of bifidobacteria to the gastrointestinal tract and functional consequences. Pharmacol Res. 2013 Mar;69(1):127-36. doi: 10.1016/j.phrs.2012.11.004. Epub 2012 Nov 22. PMID: 23178557.

Luo J, Li Y, Xie J, Gao L, Liu L, Ou S, Chen L, Peng X. The primary biological network of Bifidobacterium in the gut. FEMS Microbiol Lett. 2018 Apr 1;365(8). doi: 10.1093/femsle/fny057. PMID: 29546277.

González-Rodríguez I, Ruiz L, Gueimonde M, Margolles A, Sánchez B. Factors involved in the colonization and survival of bifidobacteria in the gastrointestinal tract. FEMS Microbiol Lett. 2013 Mar;340(1):1-10. doi: 10.1111/1574-6968.12056. Epub 2012 Dec 17. PMID: 23181549.

Andriantsoanirina V, Allano S, Butel MJ, Aires J. Tolerance of Bifidobacterium human isolates to bile, acid and oxygen. Anaerobe. 2013 Jun;21:39-42. doi: 10.1016/j.anaerobe.2013.04.005. Epub 2013 Apr 15. PMID: 23598280.

Gwiazdowska D, Juś K, Jasnowska-Małecka J, Kluczyńska K. The impact of polyphenols on Bifidobacterium growth. Acta Biochim Pol. 2015;62(4):895-901. doi: 10.18388/abp.2015_1154. Epub 2015 Nov 30. PMID: 26619254.

Jung DH, Seo DH, Kim YJ, Chung WH, Nam YD, Park CS. The presence of resistant starch-degrading amylases in Bifidobacterium adolescentis of the human gut. Int J Biol Macromol. 2020 Oct 15;161:389-397. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.05.235. Epub 2020 May 30. PMID: 32479932.

Ferrario C, Milani C, Mancabelli L, Lugli GA, Turroni F, Duranti S, Mangifesta M, Viappiani A, Sinderen Dv, Ventura M. A genome-based identification approach for members of the genus Bifidobacterium. FEMS Microbiol Ecol. 2015 Mar;91(3):fiv009. doi: 10.1093/femsec/fiv009. Epub 2015 Jan 27. PMID: 25764568.

Lugli GA, Milani C, Turroni F, Tremblay D, Ferrario C, Mancabelli L, Duranti S, Ward DV, Ossiprandi MC, Moineau S, van Sinderen D, Ventura M. Prophages of the genus Bifidobacterium as modulating agents of the infant gut microbiota. Environ Microbiol. 2016 Jul;18(7):2196-213. doi: 10.1111/1462-2920.13154. Epub 2016 Jan 18. PMID: 26627180.

Lugli GA, Milani C, Turroni F, Duranti S, Ferrario C, Viappiani A, Mancabelli L, Mangifesta M, Taminiau B, Delcenserie V, van Sinderen D, Ventura M. Investigation of the evolutionary development of the genus Bifidobacterium by comparative genomics. Appl Environ Microbiol. 2014 Oct;80(20):6383-94. doi: 10.1128/AEM.02004-14. Epub 2014 Aug 8. PMID: 25107967; PMCID: PMC4178631.

Collado MC, Hernández M, Sanz Y. Production of bacteriocin-like inhibitory compounds by human fecal Bifidobacterium strains. J Food Prot. 2005 May;68(5):1034-40. doi: 10.4315/0362-028x-68.5.1034. PMID: 15895738.

肠道微生物群在过敏性鼻炎中的作用

谷禾健康

过敏性鼻炎是个全球性健康问题,易反复发作,困扰着全世界大约着4亿人。自20世纪60年代以来,过敏性鼻炎的患病率持续上升。近几年,我国主要大中城市过敏性鼻炎的平均患病率从11.1%升高到17.6%。

过敏性鼻炎主要临床表现包括发痒、打喷嚏、鼻塞等,这些症状不加以改善,严重的话会导致睡眠障碍、学习障碍和行为改变等,最终影响患者的生活质量

过敏性鼻炎与普通感冒不一样,它不是由任何病毒引起的,因此不会传染。过敏性鼻炎主要由过敏原引起,常见过敏原包括花粉、灰尘、动物毛发、皮屑等。

目前过敏性鼻炎的治疗主要基于鼻用皮质类固醇以及鼻用和口服H1-抗组胺药等。但这些药物的有效性是有限的,并且还具有多种副作用,会产生药物依赖性,药效下降等问题。

目前越来越多的研究表明,过敏性鼻炎是一个较复杂的免疫炎症反应疾病,其中肠道微生物群在该病的发生发展过程中扮演了不可替代的角色,针对菌群的干预,无论在动物还是人类临床上均显示出了较大的改善,以及作为药物治疗的补充综合改善措施。

本文我们来详细了解关于过敏性鼻炎的症状,发生过程,风险因素,与肠道微生物群的关系,益生菌在该病中发挥的作用,其他过敏性鼻炎相关治疗干预措施包括饮食、生活方式、益生元、合生元等。

【全文概览】

01 关于过敏性鼻炎,你需要知道

    发病率、症状、风险因素、易感人群

    与普通鼻炎的区别;与感冒的区别

02 过敏性鼻炎是如何形成的?

    发病机理、如何与肠道相关联

03 过敏性鼻炎与肠道菌群之间的关系

04 肠道菌群在过敏性鼻炎中的重要作用(机理)

    肠道菌群 ⇄ Th1/Th2 平衡

    肠道菌群影响ILC2:过敏中的重要作用

    肠道菌群对血清炎症因子的影响

    肠道菌群对Treg/Th17细胞平衡的影响

    肠道菌群对耐受树突状细胞活性的影响

    肠道菌群对Toll样受体的刺激

05 过敏性鼻炎的治疗

06 基于菌群的干预,对过敏性鼻炎的改善

   益生菌

   益生元

   合生元

   细菌裂解物

   粪菌移植

   饮食

07 关于改善过敏性鼻炎的其他自然疗法

   草药或补充剂等

   锻炼

   生活方式

01
关于过敏性鼻炎,你需要知道

在了解过敏性鼻炎是如何形成之前,我们先了解一下,什么是过敏性鼻炎?

什么是过敏性鼻炎

  • 过敏性鼻炎是鼻粘膜的非感染性、慢性炎症反应性疾病
  • 其典型症状:间歇性或持续性鼻痒和打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、眼睑水肿
  • 导致:影响患者的睡眠、注意力、学习、工作和休闲活动,降低生活质量
  • 通常与过敏性结膜炎和哮喘有关
  • 涉及多种免疫细胞和细胞因子
  • 由IgE介导的对Th2细胞驱动的吸入性变应原的反应引起
  • 常见的过敏原包括花粉,灰尘等

过敏性鼻炎的发病率

据不完全统计,我国过敏性鼻炎的发病率在5%-25%之间,各个地区发病率不太一样,城乡差异也十分显著,估计全国患病人数在1亿以上。

尘螨南方的致敏率最高,艾蒿、豚草和蒲公英则是西北最常见的过敏原。

大约 80% 的过敏性鼻炎症状在 20 岁之前出现,并在 20-40 岁达到高峰,然后逐渐下降。据报道,出生后头 5 年儿童过敏性鼻炎的发病率为 17.2%,诊断时的高峰年龄为 24 ~ 29 个月 (2.5%) .

过敏性鼻炎是一个常见病、多发病,可分为季节性(间歇性)或常年性(慢性),大约 20% 的病例是季节性的,40% 是常年性的,40% 的病例同时具有这两种特征。

过敏性鼻炎的具体症状有哪些?

最初可能出现的症状包括:

  • 打喷嚏
  • 流鼻涕
  • 流眼泪
  • 鼻塞
  • 眼睛、鼻子、嘴巴或皮肤痒

可能还会遇到其他较多症状,包括:

  • 耳朵堵
  • 黑眼圈或眼袋浮肿
  • 咽喉痛
  • 头痛
  • 过敏性结膜炎
  • 干咳
  • 咽鼓管功能障碍
  • 慢性鼻窦炎
  • 鼻后滴漏
  • 情绪烦躁
  • 疲劳不适

什么情况下容易引发过敏性鼻炎?

当身体对大多数人无害的物质(如花粉)反应过度时,就会发生过敏性鼻炎。

通常在接触某些物质后会出现过敏性鼻炎,过敏原一般分为以下四大类:

  • 屋尘过敏原
  • 树、草、花粉过敏原
  • 来自动物毛发的过敏原
  • 在工作中明确遇到的过敏原

我们稍作展开讨论:

 来自屋尘过敏原

实际上,携带过敏原的并不是尘螨本身,而是一种化学物质,在尘螨的排泄物中发现,一般会以人类皮屑为生,常见于家中的以下位置:

地毯、床垫、枕头、床单、窗帘

➤ 来自树、草等花粉过敏原

根据一年中的不同时间,会出现不同类型的过敏原,因为从春季到深秋,树木、草都会产生花粉

树木包括:

桦木(非常常见)、雪松、榛、扁柏、角树、七叶树、菩提树、橄榄、松树、白杨、柳树等

包括:

黑麦草、蒂莫西、艾蒿、荨麻、芭蕉、豚草等

➤ 来自动物毛发的过敏原

注意过敏原携带在动物的毛发上。引起过敏原的不是真正的毛发,而是毛发上携带的动物死皮屑、唾液、尿液等

研究表明,早年接触通常携带过敏原的动物会降低晚年患此类过敏性鼻炎的患病率。

这类动物包括:

猫、狗(这两种非常常见)

牛、马、兔子、啮齿动物等

➤ 来自工作中明确遇到的过敏原

某些特定物质会在一些人身上引起过敏性鼻炎,因此如果职业要求接触以下的一种或多种过敏原,那么患过敏性鼻炎的风险就会增加。

  • 农业工作产生的粉尘(收割、播种、耕种、碾磨、处理和运输大麦、玉米、燕麦、黑麦和小麦等);
  • 食品加工产生的甲壳类动物;
  • 用于害虫防治、水果栽培或实验室研究的昆虫和节肢动物
  • 面粉(研磨、储存和运输);
  • 烟雾(松香用作助焊剂时产生的烟雾,不锈钢焊接产生的烟雾,基于邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐、偏苯三酸酐或三乙烯四胺的硬化剂产生的粉尘烟雾等);
  • 活性染料
  • 偶氮甲酰胺、西咪替丁、戊二醛、异氰酸酯、过硫酸盐、铂盐等
  • 绿咖啡豆粉、蓖麻子粉、天然胶乳制品、黄豆、茶末、木屑等

哪些人群更容易患上过敏性鼻炎?

过敏性鼻炎是由遗传和环境因素相互作用引起的。

父母或家庭成员患有过敏性鼻炎,则患过敏性鼻炎的几率更大。

根据卫生假说,过敏性鼻炎发病率的增加环境因素的变化有关,例如:

  • 生命早期肠道菌群定植减少或失调婴儿早期微生物多样性相对于学龄(6-8岁)的改变易导致过敏性鼻炎和哮喘的发展
  • 血清IgE水平升高是儿童过敏原致敏的危险因素
  • 生命早期抗生素暴露(生命早期接触抗生素的儿童,过敏性鼻炎风险增加了 75%)
  • 剖宫产
  • 配方奶喂养
  • 孕期母亲没有接触宠物或牲畜
  • 患有哮喘和湿疹的人更有可能患上过敏性鼻炎
  • 成年人肠道菌群失调(多样性降低等问题),促进过敏性鼻炎的发生和发展

近期发表的在小鼠实验中,万古霉素诱导的肠道菌群失调,通过改变短链脂肪酸,加剧肠粘膜屏障的破坏,增加小鼠过敏性鼻炎的易感性严重性

鼻粘膜的 H&E 染色

Zhen et al., Front. Microbiol. 2022

万古霉素诱导的肠道菌群失调加重了过敏性鼻炎的严重程度,加重了鼻粘膜的炎症细胞浸润粘液分泌

关于过敏性鼻炎,这里有几个需要注意的点:

过敏性鼻炎与普通鼻炎有什么区别?

鼻炎是鼻粘膜的炎症,它是一种上呼吸道疾病。鼻炎的临床症状包括阵发性打喷嚏、鼻塞、流鼻涕、流眼泪等,没有明显病因。而过敏性鼻炎作为鼻炎的一种,症状是由过敏原引发的。

过敏性鼻炎与感冒有什么区别?

很多人刚开始打喷嚏的时候,还以为是感冒了,赶紧吃感冒药,却发现并没有好转…

实际上过敏性鼻炎的症状往往与早期感冒的症状很相似

一般来说,可以通过以下几点来区分到底是感冒还是过敏性鼻炎:

1

感冒通常伴有全身症状,如无力、发热、全身酸痛等,而过敏性鼻炎只是单纯的鼻部问题,除了可能有头痛,没有其他全身性疼痛症状。

2

过敏性鼻炎有可能会持续数周至数月,而感冒通常会在1-2周内自愈。

3

大多数过敏性鼻炎具有非常明显的季节性,尤其是春秋两季,而感冒一年四季都可能发生。

4

通过验血,大多数过敏性鼻炎在血液分析中显示嗜酸性粒细胞和 IgE 值升高,而其他值通常正常。相反,感冒通常具有升高的淋巴细胞值。

5

过敏性鼻炎过敏原阳性几率高,感冒几率低。

02
过敏性鼻炎是如何形成的?

一旦过敏原吸入鼻腔,就会引起免疫反应。过敏原会和IgE抗体结合,激活肥大细胞

也许对于普通人来说这没什么,但是对于过敏性鼻炎患者来说,就会引起过度反应,也就是说,免疫系统把花粉,灰尘等莫名扣上“通缉犯”,对其进行打击。

肥大细胞通过释放“组胺”,通知其他细胞,包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和T细胞等,会导致炎症鼻粘膜充血

• 本来好好的通道变窄了,气体很难通过就是鼻塞

• 炎症刺激到神经,就是鼻子痒

• 鼻粘膜分泌过多的粘液结果就是流鼻涕

过度分泌的粘液会堵塞两个鼻子的重要开口:

  • 鼻泪管

鼻泪管的作用是将眼泪从眼睛排到鼻子,一旦因为过敏性鼻炎,粘膜肿胀就会导致鼻泪管堵塞,这时候看起来像是“泪汪汪”的。

  • 咽鼓管

咽鼓管引流中耳分泌物,一旦因为过敏性鼻炎被堵塞,就会让人感觉到耳朵被塞住

最后鼻腔内的神经受到刺激会开始打喷嚏

甚至,过敏性鼻炎患者会感到呼吸困难…

过敏性鼻炎的发病机理

鼻粘膜中的树突状细胞(DC)吸收过敏原 ➞ 引流淋巴结 ➞ 呈递给原始CD4+T细胞 ➞ 分化为过敏原特异性Th2细胞 ➞ 诱导B细胞活化产生浆细胞 ➞ 分化产生特异性IgE抗体 ➞ 在效应细胞(如肥大细胞和嗜碱性细胞)表面进行再循环和相互作用 ➞ 与IgE受体(FcεRI)结合 ➞ 炎症介质(如组胺、前列腺素、白三烯)释放 ➞ 介质与鼻感觉神经、血管系统和腺体相互作用,导致过敏性鼻炎症状

Liu P, et al., J Asthma Allergy. 2022

为什么过敏性鼻炎与肠道相关?

以上我们知道过敏性鼻炎涉及免疫反应,而人体内60%~70% 的免疫细胞集中在胃肠道中。肠道健康与过敏之间的联系始于免疫系统

所有的免疫系统成分都直接或间接地受到微生物群的调节

健康的微生物群会改变 Th1/Th2 细胞的比例,有利于 Th1 细胞,特应性疾病的特征在于对过敏原的 Th2 免疫反应。过敏性鼻炎以鼻腔黏膜Th2免疫反应为主的过敏性炎症反应,病变组织中存在大量Th2细胞因子浸润。

注:Th1细胞介导细胞免疫反应直接攻击病原体或者促使其他细胞攻击病原体,就算病原体进入被感染的细胞,还会追进感染细胞里面去攻击;

Th2细胞介导体液免疫反应,它们会促使其他免疫细胞产生抗体,由这些抗体来攻击病原体。Th2细胞就不会进入被感染的细胞。

在免疫系统发育过程中,如果肠道失调通过将Th1/Th2细胞因子平衡向Th2反应转移,导致产生产生IgE的浆细胞,从而导致异常过敏反应。

越来越多的证据表明,平衡良好的肠道菌群对发育调节性T细胞(Tregs)至关重要,这对肠道耐受诱导至关重要。下一章节我们来讨论肠道菌群与过敏性鼻炎之间的关系。

注解:由于Th1细胞和Th2细胞都能分泌细胞因子促进自身的增殖并抑制对方的增殖,因此在正常情况下机体中 Th1细胞和Th2细胞处于相对平衡的状态。 但当机体发生功能异常时,常表现出平衡偏向其中一方,称为 “Th1/Th2漂移”。Th1细胞和Th2细胞之间的平衡状态被打破,会引起许多疾病的产生和发展。 包括肿瘤和一些自身免疫性疾病。
但是,不同的疾病表现出的Th1/Th2平衡漂移各不相同。如类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化及慢性甲状腺炎等疾病中,Th1占优势状态;而在系统性红斑狼疮、硬皮病以及一些常见的变态反应性疾病比如过敏性鼻炎中,则Th2占优势状态。 

03
过敏性鼻炎与肠道菌群之间的关系

我们知道,肠道菌群在人体中发挥着重要的生理作用,如影响维生素合成、免疫等,且与过敏性疾病的发生、发展相关。

肠道多样性的改变在过敏性疾病患者中较为常见。

目前已有的研究显示,与健康人相比,过敏性鼻炎患者的肠道菌群多样性显著较低(Chao1和Shannon多样性指数),其他菌群变化如下:

过敏性鼻炎患者肠道增加的菌群:

  • 拟杆菌 ↑↑
  • 大肠杆菌 ↑↑
  • Parabacteroides ↑↑
  • Collinsella ↑↑
  • Romboutsia ↑↑

过敏性鼻炎患者肠道减少的菌群:

  • 放线菌 ↓↓
  • 变形菌 ↓↓
  • 梭菌 ↓↓
  • 志贺氏菌 ↓↓
  • Prevotella ↓↓
  • Eubacterium_hallii_group ↓↓
  • Subdoligranulum ↓↓
  • Fusicatenibacter ↓↓
  • Oxalobacter ↓↓

可见,健康个体和过敏性鼻炎患者的肠道菌群组成不同。

其中,普雷沃氏菌可能是影响免疫系统发育的重要微生物之一。

产丁酸盐的细菌,如梭状芽胞杆菌,可诱导调节性 T 细胞并通过预防肠道炎症来抑制过敏症状。

要解释肠道菌群是如何影响过敏性鼻炎的,我们要先从肠道菌群对免疫系统的塑造开始了解。

肠道菌群是如何塑造免疫系统的?

肠上皮细胞:将细菌和宿主的免疫系统连接起来

肠上皮细胞(IEC)翻译来自共生细菌的信号(细菌代谢物、细菌成分和细菌本身)并将它们发送到粘膜免疫细胞。可见,肠上皮细胞在肠道免疫中起关键作用。

微生物在肠道定植,并通过肠上皮细胞诱导血清淀粉样蛋白 A 的产生,从而改善 Th17 分化和 IL-22 的产生。

主要参与与定殖肠道细菌的串扰的免疫细胞主要见于固有层。其中,最常见的是树突状细胞(DCs)、TregsNK细胞CD4+ T细胞

树突状细胞:刺激 CD4+ T 细胞分化

树突状细胞在与先天性和适应性免疫反应的相互作用中起着至关重要的作用。它们迁移到次级淋巴组织并根据激活信号刺激 CD4+ T 细胞分化成亚型。

共生细菌衍生的代谢物影响树突状细胞的功能。例如,短链脂肪酸抑制 IL-12 并增加 IL-10 和 IL-23 的产生,降低 CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 的水平,间接调节 T 细胞功能。此外,它们通过树突状细胞的调制诱导 B 细胞IgA 类别转换和 IgA 产生,并调节其他适应性反应细胞功能。

巨噬细胞:摄取病原体

与肠上皮相关的巨噬细胞具有广泛的功能。它们可以摄取病原体,产生多种影响其他免疫细胞的细胞因子,并支持 Treg 的维持

短链脂肪酸:促进巨噬细胞分泌抗炎 IL-10

微生物产生的短链脂肪酸促进巨噬细胞分泌抗炎 IL-10。此外,它们改变巨噬细胞的新陈代谢,降低 mTOR 激酶活性并增加抗菌肽的产生。

在正常情况下,微生物群和身体之间的相互作用是决定身体健康的基础,如果其中一个环节受损,可能会导致肠道菌群失衡。肠道微生物群的失调显著影响微生物群与宿主之间的代谢,并抑制宿主免疫系统。大多数过敏性疾病与肠道微生物群失衡有关,如过敏性鼻炎。

典型的过敏性鼻炎肠道菌群促进细胞因子的不利变化,从而促进过敏性鼻炎发展中涉及的 Th1/Th2 失衡

过敏性鼻炎患者的肠道菌群失调及其对 Th1/Th2 平衡的影响

Kaczynska A, et al., Nutrients. 2022

肠道菌群的每一次紊乱都会对免疫系统产生负面影响,并破坏先天性和适应性反应。上图解释了改变的肠道微生物群组成与其对过敏性鼻炎患者免疫系统的影响之间的联系。

接下来章节,我们来详细了解,肠道菌群如何影响免疫系统从而引发过敏性鼻炎。

04
肠道菌群在过敏性鼻炎中的重要作用(机理)

肠道菌群失调可能会破坏 Th1/Th2 细胞之间的稳态,这可能会对免疫耐受产生负面影响,破坏过敏原的正常清除,并增加过敏性鼻炎的风险。我们从以下六个方面详细展开讨论肠道微生物群在过敏性鼻炎中扮演的重要角色。

1. 肠道微生物群 ⇄ Th1/Th2 平衡

前面我们已经知道,过敏性鼻炎是一种I型过敏性疾病,与Th1/Th2平衡向Th2倾斜有关。

为什么生命早期肠道菌群多样性的变化会与过敏有关?

在生命早期,全身免疫反应偏向于Th2。研究表明,生命早期肠道菌群的多样性较低,会影响 IL-4 和 IFN-γ 的水平, IL-4 由Th2细胞产生的,IFN-γ由Th1产生,因此,这可能通过调节 Th1/Th2 平衡来影响气道炎症。

此外,在生命的前两年,较低的微生物多样性延迟拟杆菌的定殖,并导致 Th1 型反应减少,从而导致Th1/Th2 平衡向Th2倾斜。

一些益生菌也能通过影响Th1/Th2 平衡,从而发挥作用。

植物乳杆菌(NR16)

  • 增加Th1:IFN-γ↑ IL-12↑ IgG2a ↑
  • 减少Th2:IL-4↓ IL-5↓ IL-13↓

从发酵韩国泡菜中提取的植物乳杆菌(NR16) 是一种强大的 Th1 诱导剂,当 NR16 与免疫细胞共培养时,它可以产生大量的 IFN-γ 和 IL-12,并且在同时口服 NR16 可降低小鼠气道高反应性和白细胞浸润。此外,口服 NR16 可以通过诱导 Th1 免疫反应来缓解过敏性鼻炎症状,这反过来又可以通过减少特定粘膜病变中 Th2 细胞因子的产生来重新平衡 Th1/Th2 比率

植物乳杆菌可增加过敏性鼻炎小鼠模型中Th1型细胞因子(IFN-γ、特异性血清IgG2a)的产生,Th2型细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)减少达到Th1/Th2的平衡

泛福舒

  • 增加Th1:IFN-γ↑
  • 减少Th2:IL-4↓ IL-13↓

一项随机对照研究表明,与对照组相比,泛福舒治疗后,泛福舒组鼻腔灌洗液中IL-4和IL-13的含量显著降低,而INF-γ的含量显著升高,导致IL-4/INF-γ的比值显著降低,泛福舒可以调节Th1/Th2细胞因子平衡,作为一种潜在的细胞信号机制,提高整体粘膜免疫

短双歧杆菌

  • 不引起Th1,抑制Th2:IL-4↓ 特异性IgE↓
  • 诱导 CD4+CD25+Tregs 活性
  • 较大剂量效果显著

研究人员证实,口服短双歧杆菌可抑制 Th2 反应并诱导 CD4+CD25+Tregs 活性,但不引起 Th1 反应,但可调节 Th1/Th2 平衡并具有抗过敏作用。

其次,大剂量短双歧杆菌可显着减少打喷嚏的频率,同时降低血清IL-4特异性IgE水平,增加脾脏中CD4+CD25+ Tregs的数量,显着降低鼻黏膜上皮的过敏反应,低剂量的短双歧杆菌只能轻微缓解过敏反应。

2. 肠道菌群影响ILC2:过敏中的重要作用

2型先天性淋巴细胞(ILC2)是一种先天性免疫细胞,缺乏表面标记物,因此难以识别。它们反映Th2型细胞,在过敏发展中发挥着重要作用。

我们知道,过敏性鼻炎是一种IgE介导的炎症,导致鼻粘膜中Th2细胞和II型细胞因子的数量增加

研究人员发现鼻粘膜中ILC2的数量与过敏性鼻炎临床视觉模拟量表(VAS)评分呈正相关

肠道微生物群失调如何影响过敏性鼻炎

Li J, et al., Eur Arch Otorhinolaryngol. 2022

为什么ILC2在过敏性鼻炎的调节中起重要作用?

过敏性鼻炎患者中多种脂质受体上调,包括CysL1R(LTD4配体)和PGD2。尽管LTD4可激活ILC2中IL-4的产生,但过敏性鼻炎患者鼻分泌物中IL-4水平没有显著变化。

臭氧通过诱导ILC2释放IL-5IL-13来加重过敏性鼻炎症状。

患有屋尘螨敏感的过敏性鼻炎的儿童外周血ILC2水平显著升高。所有这些发现表明ILC2在过敏性鼻炎的调节中起着重要作用。

肠道菌群对ILC2的影响

值得注意的是,肠道微生物群影响ILC2通过肠-肺轴从肠道向肺的迁移。例如,变形菌门显著促进了上述迁移,并促进了IL-33的产生。

此外,呼吸道过敏的发展与Ruminococcus gnavus的丰度增加有关联。

研究人员发现,肠道菌群失调刺激ILC2和树突状细胞产生2型细胞因子,并促进嗜酸性粒细胞肥大细胞的肺浸润。

另一方面,肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸抑制ILC2的功能,防止肺部炎症。因此,研究表明ILC2s的活性受到肠道微生物群的调节,但其潜在机制尚未得到充分阐明。

益生菌可以通过抑制ILC2的激活来控制过敏性鼻炎的发生和发展

在一项木瓜蛋白酶诱导的BL6小鼠的研究中,益生菌大肠杆菌菌株Nisle 1917(ECN)的治疗导致IL-5的降低较小,IL-13,IL-33的水平显著降低。ECN处理的小鼠具有显著更低的CD3+CD4+IL5+和IL13+细胞频率。数据表明,ECN能够抑制Th2和ILC2的活化以及原型致敏IL-5和IL-13的产生。

然而目前的研究相对有限,需要更多的基础和临床研究来评估未来的长期治疗效果。

3. 肠道菌群对血清炎症因子的影响

对于肠道菌群在人和动物过敏性鼻炎模型中的研究显示,在益生菌的作用下,大多数血清炎症因子都有不同程度的下降,如IL-4、IL-5、IL-13、IgE、特异性血清IgG1、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞水平减少,但一些抗炎因子增加,如 IL-10、IFN-γ 和特异性血清 IgG2a 分泌增加。因此,益生菌可以通过提高血清中炎症因子的水平来缓解过敏性鼻炎患者的炎症反应,从而减轻他们的临床症状。

NVP-1703 益生菌混合物:IL-5↓ IL-13↓ IL-10↑

(长双歧杆菌IM55 和植物乳杆菌IM76)

一项关于多年过敏性鼻炎的成人研究评估了NVP-1703益生菌混合物(长双歧杆菌IM55和植物乳杆菌IM76)干预4周的疗效和安全性,IL-4血清中尘螨水平无明显变化,但尘螨特异性IgE水平显著降低。在第4周,与安慰剂组相比,NVP-1703组的血清IL-5IL-13水平降低,而IL-10水平显著升高

泛福舒:IL-4↓ IL-13↓ INF-γ↑

在早期研究中,60名过敏性鼻炎患者被随机分为泛福舒(BV)组和对照组。泛福舒治疗后,治疗组的药物评分明显低于对照组,且个体和总体鼻症状评分均显著低于对照组。

泛福舒组鼻腔灌洗液中的IL-4和IL-13水平显著降低,而干扰素γ(INF-γ)水平显著升高,这使得IL-4/INF-γ比值显著降低,嗜酸性粒细胞也显著减少,过敏性鼻炎患儿呼吸道病毒感染率/严重程度的增加可能由多种机制引起,但IFN-γ缺乏可能是其中之一,益生菌可以通过提高IFN-γ水平改善呼吸道病毒感染。

植物乳杆菌:IL-4↓ IL-5↓ IL-13↓ IgE↓ IgG1↓ IFN-γ↑ IgG2↑

在过敏性鼻炎小鼠模型中,口服植物乳杆菌可减少过敏性鼻炎小鼠模型鼻腔和肺部浸润细胞数量,而支气管肺泡灌洗液和引流淋巴结标本显示免疫细胞计数减少,IL-4、IL-5、IL-13、血清IgE和特异性血清IgG1水平降低,IFN-γ和特异性血清IgG2a分泌增加,可改善过敏性鼻炎。

丁酸梭菌:IgE/G1↓ IL-10↑ 逆转Th1/Th2失衡

显着降低了肺阻力、肺气道炎症、肥大细胞脱粒、小鼠气道炎症重塑和 OVA 特异性 IgE/G1 表达。同时,它还逆转了Th1/Th2失衡增加了抗炎血清因子IL-10.

益生菌发酵的红参:IL-4↓ IgE↓

益生菌发酵的红参(FRG)对卵白蛋白(OVA)诱导的小鼠过敏性鼻炎模型的影响是,FRG比红参更有效地降低支气管肺泡灌洗液、鼻液和血清中的IL-4和IgE水平,表明FRG比红参具有更好的免疫调节作用。 FRG 治疗可减少炎症

瑞士乳杆菌SBT2171:IL-4↓ IL-13↓ IFN-γ↑ IL-10↑

瑞士乳杆菌SBT2171(LH2171)可在体外诱导抗原刺激的幼稚小鼠脾细胞产生细胞因子,从而抑制IL-4和IL-13的产生,并增加IFN-γ和IL-10的产生

4. 肠道菌群对Treg/Th17细胞平衡的影响

Treg作为免疫抑制性CD4+T细胞,而Th17作为炎性CD4+T细胞,两者之间的平衡是维持人体免疫系统稳定性的关键条件。 过敏性鼻炎患者Th1/Th2失衡。

益生菌可以通过调节Treg/Th17的平衡改善过敏和免疫疾病的调节,并产生了一些具有相当效果的靶向治疗方法。

对变应性真菌性鼻窦炎患者的研究表明,血清中IL-1、IL-17、IL-21和TGF-β的分泌都有不同程度的增加,导致Th17/Treg平衡Th17方向的偏移。

研究数据证实,过敏性鼻炎患者外周血中炎性因子如IL-17、IL-35和Th17的分泌增加,炎性因子的增加导致Treg/Th17失衡,进而导致Th1/Th2失衡,导致一系列过敏性鼻炎典型临床症状鼻粘膜纤毛破坏,鼻腺增生和炎性细胞浸润。

益生菌通过影响Treg / Th17的平衡调节自身免疫

梭菌孢子诱导CD4+FoxP3+Treg细胞可以抑制Th17细胞的促炎反应。

使用益生菌混合物VSL#3来诱导Treg细胞的增殖

细胞实验表明,乳酸菌上清液可以减少CD4+T细胞、CD8+T细胞和粘膜相关恒定T细胞等的活化,乳酸菌的产物可以抑制这些细胞的增殖和脱颗粒。

其他研究表明,炎症引起的T细胞代谢变化会影响Treg细胞的免疫功能。例如,糖酵解过程中的烯醇化酶可以调节外显子中FoxP3的结合变体,以及应激状态引起的Treg代谢变化,这是触发自身免疫反应的重要部分

使用干酪乳杆菌作为干预对照,结果表明,干预组脾脏中CD4+CD25+Foxp3+Treg的百分比增加,而CD4+IL-17A+Th17细胞的百分比降低,调节了Treg/Th17细胞比例的失衡。

另一项研究表明,鼠李糖乳杆菌GG(LGG)提取物可以通过Toll受体(TLR2)途径,降低IL-17+Th17的比率,增加CD25+Foxp3+Treg的比率,从而维持Treg/Th17的稳态

5. 对耐受树突状细胞活性的影响

树突状细胞(DC)是体内最有效的抗原呈递细胞(APC),通过调节对微生物抗原的耐受性和免疫性,可以有效诱导抗原特异性免疫应答。

益生菌可能通过调节树突状细胞成熟免疫耐受性树突状细胞(TDC)产生,产生抗炎细胞因子,从而抑制炎症,影响免疫调节。

免疫耐受性树突状细胞在调节免疫耐受中发挥关键作用

其特征在于表达共刺激分子(CD80/CD86)的半成熟表型,其可通过TLR配体或通过暴露于特定细胞而激活,在因子环境中分化。

此外,它们还表达免疫调节分子并产生免疫抑制因子,半成熟的共刺激CD80/CD86信号通过CD28分子的作用影响T细胞上Treg的激活,进而诱导免疫耐受。

目前,一些临床试验正在进行,以探讨TDC作为免疫介导疾病的替代治疗方案的有效性。与抗炎分子相比,这些TDC具有半成熟表型,表现出低水平的T细胞共刺激特性,并且产生促炎细胞因子的能力降低,特别是通过调节性T细胞(Tregs)的扩增和/或诱导。

其他研究也表明,TDCs分泌抗炎细胞因子并调节T细胞,以促进小鼠和人类肠道中Foxp3+Treg的发育。在全球范围内,这些数据表明DC/Treg/B调节轴通过重新建立耐受性调节Tregs在肠道中发挥中心作用。

菌群的免疫调节作用来自免疫细胞与肠道树突状细胞的相互作用

最近的证据表明,益生菌可能通过调节DC成熟和TDC产生,从而抑制炎症,从而影响体外和体内的免疫调节。益生菌的免疫调节作用来自免疫细胞与肠道DC的相互作用,从而调节先天和适应性免疫系统。

研究表明,益生菌能够与DC上的式识别受体(PRR)反应,后者检测病原体上不同的进化保守结构(病原体相关分子模式,PAMP),或通过产生可溶性化合物,从而诱导TDCs

不同种类和菌株的益生菌可能直接影响树突状细胞的成熟,益生菌可能调节抗炎细胞因子的水平,如转化生长因子β(TGF-β)、IL-10,并诱导Treg

一项针对四种益生菌菌株(包括唾液乳杆菌、双歧杆菌、凝结芽孢杆菌和纳豆枯草杆菌)的研究,诱导DC产生IL-10TGF-β双歧杆菌和凝结芽孢杆菌表现出更强诱导IL-10和转化生长因子-β的能力。因此,益生菌诱导的树突状细胞活性产生抗炎细胞因子在免疫调节功能中起着关键作用。

总之,益生菌通过调节TDC活性是过敏性鼻炎治疗的潜在靶点。

6. 肠道菌群对Toll样受体的刺激

Toll样受体(TLRs)是机体免疫的主要组成部分之一,是肠粘膜淋巴细胞和上皮细胞表面表达的识别受体,为入侵病原体和炎症反应提供防御屏障

肠道共生菌群的一部分,可以通过与TLR相互作用,在控制免疫反应中发挥关键作用。

TLR位于细胞质膜和细胞内内体中,可检测细菌、病毒和真菌的一系列致病分子模式,树突状细胞中TLR的激活可影响适应性免疫反应。

许多微生物感染可以激活TLR4信号,而肠道共生微生物群的一部分,可以影响TLR4.

益生菌多糖胶囊可以通过调节Th1/Th2平衡诱导T调节细胞分化和激活DC,进而通过TLR与肠道微生物群相互作用,在控制免疫反应中发挥关键作用。

在一项益生菌(鼠李糖乳杆菌GG)与舌下免疫疗法(SLIT)联合的研究中,组间分析表明,与SLIT维生素D组相比,SLIT益生菌组的CD4+CD25+Foxp3+诱导率显著增加,相比之下,TLR阳性细胞组的百分比降低更多。

研究表明,益生菌产生的瞬时蛋白可以诱导TLR的产生,这种蛋白可以缓解特定IgE引起的过敏反应

此外,一些TLR可以刺激DC激活,进而导致Treg细胞产量增加。先前的研究指出,TLR可能是益生菌影响Treg细胞增殖和分化的潜在靶点

菌群可以依赖TLR4/NF-κB途径调节过敏性炎症

在一项研究中,阐明了益生菌对TLR4/NF-kB通路在调节宿主对肺损伤和气道炎症的防御中的调节作用。过敏性婴儿哮喘和TLR有影响。

结果表明,β-乳蛋白刺激导致巨噬细胞TLR4/NF-κB信号通路的转导增加

嗜酸乳杆菌KLDS 1.0738干预通过抑制TLR4通路显著减少过敏性炎症。此外,嗜酸乳杆菌KLDS 1.0738菌株可以显著降低TLR4转导和炎性细胞因子的产生,这与miR-146a水平的上调密切相关。

// 小结
总的来说,肠道菌群可以通过减少血清促炎因子、增加免疫细胞数量、调节Th1和Th2平衡、增加Treg数量和抑制Th17等方式来预防过敏性鼻炎的发生发展,此外,某些菌可以直接刺激TDC的形成或激活TLR通路以间接刺激DC,从而诱导Treg的形成。
通过增加有益细菌的水平可以调节肠道微生物群的稳定性,恢复肠道粘膜屏障,从而改善过敏性鼻炎。

05
过敏性鼻炎的治疗

可以根据疾病的具体严重程度、疾病类型和生活方式选择合适的治疗药物。

过敏性鼻炎的治疗选择

局部治疗

▸鼻用皮质类固醇

局部鼻用皮质类固醇起效迅速,尤其是缓解鼻塞。外用类固醇与特定的细胞质糖皮质激素受体 (GRs) 结合,激活抗炎基因转录并抑制促炎基因转录,外用类固醇的抗炎作用可减轻所有鼻部和眼部症状。

▸外用类固醇联合抗组胺药

MP Aze-Flu 是一种由盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松组成的鼻喷雾剂,在症状评分生活质量方面比安慰剂或丙酸氟替卡松单独有效。

▸ 鼻塞减轻剂

由于鼻黏膜的反弹作用和习惯作用,连续使用最好不超过7天。大部分药物可使α肾上腺素受体起作用,引起血管舒张和收缩,可立即缓解鼻塞症状,主要包括伪麻黄碱、羟甲唑啉、三唑啉或去氧肾上腺素。

▸鼻用抗胆碱能药和色甘酸钠/肥大细胞稳定剂

主要影响鼻腔分泌物的鼻用色甘宁和抗胆碱能药有一些较早的研究,但没有足够的证据做出充分的推荐。

▸盐水冲洗

增加儿童的鼻腔冲洗是有益的,可以减少鼻嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。

全身性治疗

全身性糖皮质激素的所有机制均受 GR 的调节,GR 属于配体调节的核受体超家族,类固醇的抗炎作用可以通过三种广泛的分子机制来解释:促炎基因表达降低、抗炎炎症基因表达增加和非基因组机制

▸口服抗组胺药

已在多种细胞上鉴定出四种组胺受体 H1 和 H2 受体,可刺激过敏反应的早期晚期第二代/第三代非镇静 H1 受体拮抗剂是过敏性鼻炎的首选抗组胺药。

许多研究表明西替利嗪是有效的,并且西替利嗪在症状缓解方面优于氯雷他定,并且具有良好的安全性。

▸白三烯受体拮抗剂(LTRA)

白三烯是炎症介质家族,包括LTA4、LTB4、LTC4、LTD4和LTE4,通过阻断半胱氨酸LT1(CysLT1)受体,LTRAs(如蒙特鲁甾醇)可以改善过敏性鼻炎和哮喘症状。目前,口服色甘酸作为肥大细胞稳定剂的研究不足

过敏原免疫疗法

迄今为止,过敏原免疫疗法是目前唯一可用于 IgE 介导的过敏性疾病患者的免疫调节和因果治疗。

过敏原免疫疗法的目的是对免疫系统进行重新编程减少特异性IgE的产生,从而诱导对过敏原的耐受,可通过不同的给药途径分为皮下免疫舌下免疫两种方式,通过不断增加过敏原剂量使患者脱敏。

同时,研究人员发现接种疫苗可以改善长期空气污染对过敏性呼吸道的负面影响。针对风疹、伤寒和天花的预防性免疫显示过敏性鼻炎的发生率较低,而麻疹疫苗的过敏性鼻炎发生率较高

目前过敏性鼻炎的治疗仍然基于过敏原避免、症状缓解药物、抗炎治疗和过敏免疫治疗。现阶段过敏性鼻炎治疗药物不良反应多无法治愈,症状易反复,免疫治疗疗程较长依从性差,同时降低生活质量。

肠道微生物群正在成为早期治疗特应性疾病的新靶点,如过敏性鼻炎也是特应性疾病的一种。

益生菌可以用作宿主防御途径的免疫调节剂激活剂,口服益生菌可以调节呼吸系统的免疫反应,并可以通过调节肠道微生物群和免疫反应的变化来预防和治疗上呼吸道疾病。

国际上对益生菌作为替代治疗方法的研究和应用正在增加,大多数研究表明益生菌可以显着改善过敏性鼻炎患者的症状。

接下来我们详细了解基于菌群干预的过敏性鼻炎疗法。

06
基于菌群的干预,对过敏性鼻炎的改善

1  益生菌

作为调节肠道菌群平衡的重要手段,益生菌包括多种细菌,其主要作用是维持免疫系统的平衡,改善菌群结构,恢复菌群平衡,同时,它可以减轻肠道局部黏膜炎症反应,恢复黏膜屏障,阻断外来病原体的入侵。

前面章节我们了解到,益生菌可以激活 Th1 或抑制 Th2,引起抗炎作用,还可以刺激免疫因子如IL-10的产生,其主要作用是抑制炎症反应

因此益生菌治疗过敏性鼻炎的基础研究和临床应用越来越多

➤ 关于益生菌改善过敏性鼻炎的研究

益生菌的使用可积极改善克雷伯菌与双歧杆菌的比例,并可预防过敏性疾病的发展。

对过敏性鼻炎大鼠的研究表明,婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌的混合物LacB可以降低粘膜中H1受体和脱羧酶组氨酸的mRNA表达,从而减轻过敏性鼻炎表现。

在一项双盲安慰剂对照试验中,与安慰剂组相比,食用5个月的干酪乳杆菌(LcS)会导致IgG水平升高,IL-6、IL-5和干扰素γ(IFN-γ)水平显著降低

研究人员还调查了嗜酸乳杆菌对患有实验性过敏性鼻炎的BALB/c小鼠的影响,并报告使用第二周后喷嚏明显减少,而对照干预措施在第四周减少了喷嚏。

在对1919名过敏性鼻炎患者的23篇论文进行的系统回顾和荟萃分析中,研究人员表明益生菌可能有效缓解过敏性鼻炎患者的症状和生活质量。

在另一项系统综述中,包括了11项关于使用益生菌治疗和预防过敏性鼻炎的随机对照试验。研究结果表明,益生菌的使用与过敏性鼻炎患者的生活质量鼻腔症状显著改善有关。

关于益生菌治疗过敏性鼻炎的研究

Liu P, et al., J Asthma Allergy. 2022

研究表明,添加益生菌可以通过恢复肠道菌群紊乱来调节过敏性鼻炎的免疫反应。

一项研究指出,用益生菌发酵乳治疗后,患者的血清特异性IgE显著降低,免疫功能显著改善,体内肠道菌群结构得到改善,肠道菌群平衡得到恢复,症状也显著缓解

用从人类粪便和泡菜中分离的长双歧杆菌植物乳杆菌的益生菌混合物(PM)进行过敏性鼻炎治疗,可以通过控制肠道菌群紊乱(显著抑制变形菌,增加拟杆菌和放线菌的组成)来缓解过敏性鼻炎

也有结果表明,益生菌和L-谷氨酰胺可以有效调节过敏性鼻炎患儿治疗过程中胃肠肽的水平,恢复肠道菌群的平衡,并恢复肠黏膜的屏障功能,从而达到治疗目的。

基于上述研究结果,可以看出益生菌可以调节和恢复肠道微生物群紊乱以治疗过敏性鼻炎。

当然,也有研究中发现益生菌治疗后效果没有明显改善的,例如:

在一项关于益生菌治疗过敏性鼻炎疗效的研究中,患者的过敏症状没有明显缓解,但与治疗前相比,一些患者的鼻粘膜微环境有所改善

17项纳入的研究发现,益生菌治疗至少在一个结果指标上比安慰剂有显著的治疗优势,而六项试验未发现效果

目前,作为临床过敏性疾病研究的一个新方向,益生菌有望成为过敏性鼻炎控制和治疗的潜在新目标。益生菌治疗的可能机制如下图所示:

益生菌治疗过敏性鼻炎的简要机制

Liu P, et al., J Asthma Allergy. 2022

益生菌作为过敏性鼻炎的辅助疗法,不仅可以从深层次恢复肠道微生物群紊乱缓解鼻过敏的典型症状,而且具有高性价比和低风险的优势。

然而需要注意的是,目前的关于益生菌的基础研究仍在进行中,益生菌的最佳菌株、剂量和持续时间还需要进一步探索,同时,在引入新的治疗方法的过程中,有必要注意其可能带来的副作用。

2  益生元

益生元是影响肠道微生物群组成和活性的特定膳食成分。常用的益生元是乳糖醇、乳果糖、菊粉、乳糖、低聚果糖、低聚半乳糖和大豆低聚糖等。

◣ 益生元对IgE水平高的过敏性鼻炎成人的影响

在52周内,患者接受乳糖,并测量其血清IgE水平。治疗一年后,血清IgE水平(尤其是花粉过敏原)显著降低,同时伴有过敏症状的缓解

一项研究比较,干燥的Ma-al-Shaeer(一种富含纤维的传统伊朗药物,配方基于大麦)与非索非那定对成人过敏性鼻炎患者的影响。

受试者连续14天每天两次接受口头提及的制剂。两组过敏性鼻炎的临床病程均得到改善,而Ma al-Shaeer组的鼻塞、鼻后滴漏和头痛评分显著降低

◣ 益生元被广泛用作婴儿配方奶粉的补充

一项研究评估了益生元寡糖对过敏的保护作用。

在这项随机对照试验中,具有特应性风险的健康婴儿在出生后的前六个月接受了补充益生元或补充安慰剂的配方奶粉喂养。随访期为五年。

补充益生元组的累计过敏表现发生率显著降低。该干预措施对预防过敏性鼻结膜炎和过敏性荨麻疹特别有益。

其他关于益生元预防/治疗哮喘或过敏性鼻炎的研究

Meirlaen L, et al.,Nutrients. 2021

总之,关于益生元用于预防和治疗过敏性鼻炎的数据仍然不足。然而,它们调节细胞因子释放的能力,似乎是治疗过敏性疾病的一种新的、有前途的方法。

合生元

合生元治疗过敏性鼻炎的研究也很少,个别研究益生菌功效的试验实际上涉及合生元。

关于合生元预防/治疗过敏性鼻炎的研究

Meirlaen L, et al.,Nutrients. 2021

合生元对预防过敏性鼻炎的作用仍未得到解答,需要更多设计良好的研究,仅研究合生元对过敏预防和/或治疗的影响。

4  细菌裂解物

细菌裂解物是由源自呼吸道病原体的抗原组成的免疫调节制剂。最常见的是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和奥扎纳克雷伯杆菌。

该制剂可通过化学或机械裂解获得。不同的生产方法可以产生不同的免疫效果。细菌裂解物可以口服、鼻内和舌下给药。这里讨论了口服给药对肠道环境的影响。

细菌裂解物的作用机制基于自然暴露于病原体抗原和随后的免疫反应。它们通过Toll样受体激活DC促进抗病毒细胞因子释放、NK细胞活化和Th1/Th2平衡的恢复

只有五项研究调查了细菌裂解物对过敏性鼻炎的影响。其中两个使用口服OM-85。

OM-85

一项开放标签的顺序研究,研究了在过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者中使用OM-85对呼吸道感染率、原发病加重率和症状严重程度的影响。

减少过敏性鼻炎发作次数,严重程度减轻

患者分三个周期接受制剂,包括连续10天的摄入,然后休息20天。他们表明,与前一年相比,OM-85治疗减少了呼吸道感染和过敏性鼻炎发作的次数,并缓解了过敏症状的严重程度,而前一年患者只接受了标准的优化护理。

已证明血清和唾液IgA水平增加。为了进一步扩大这项研究,评估了60名常年过敏性鼻炎患者的临床效果。参与研究的参与者按照与前述研究相同的方案服用OM-85。治疗后,OM-85组的总鼻部症状评分、瘙痒评分、鼻溢评分、喷嚏评分和药物评分均显著下降。此外,观察到鼻IFN-γ增加,鼻IL-4和IL-13水平降低,鼻拭子中嗜酸性粒细胞数量减少

细菌裂解物不会直接影响肠道细菌;然而,它们刺激的细胞因子可能会影响肠道环境。关于细菌裂解物对过敏性鼻炎的影响还需要更多的研究。

粪菌移植

粪菌移植是将健康供体的粪便转化为粪便悬浮液,并将其施用于患者的肠道,以重建肠道微生物群的平衡的过程。目前,没有关于其在过敏性鼻炎治疗中的应用的研究;然而,这可能是恢复肠道细菌组成的一种有前途的方法。潜在地,它可能比益生菌更有效,因为其显著更丰富的注入微生物和永久定植肠道的能力。

一项研究证实了这一假设,他们研究了粪菌移植对成年特异性皮炎患者的影响。结果表明,粪菌移植后特应性皮炎评分显著降低。此外,在研究和随访期间,每周局部使用皮质类固醇的情况有所减少。

肠道微生物群的宏基因组分析显示,从供体到患者的细菌菌株传播显著。未观察到治疗的不良反应。

然而,关于其在过敏性疾病中的应用,仍然没有足够的数据;因此,需要更多的大样本研究。

6  饮食

高质量的饮食结构,如水果和蔬菜、高纤维食物、鱼、低脂食物、蛋白适量,可以增加肠道多样性,维持肠道菌群平衡,有助于平衡免疫反应。

研究表明饮食习惯和肠道微生物群与过敏性疾病有关。

一项研究招募了 186 名有过敏性鼻炎症状的参与者和 106 名没有过敏性鼻炎症状的对照受试者,该研究结果深入了解膳食营养素、肠道微生物组、肠道免疫系统和过敏性鼻炎发展之间的复杂相互作用。

维生素A

关联分析表明,视黄醇、维生素 A、隐黄素(维生素A原的一种)、铜与经年龄和性别调整后的过敏性鼻炎几率相关。

维生素A的主要膳食来源是动物性食物中的视黄醇水果、蔬菜、蛋黄和黄油中的维生素A类胡萝卜素原。

在该研究人群中,维生素A视黄醇的膳食摄入水平高度相关(R = 0.96).

维生素A对人体的多种功能至关重要,包括胚胎发育、良好视力、上皮分化和维持免疫功能,特别是在幼稚T细胞分化中。

如果没有维甲酸(注:维甲酸是维生素A的代谢产物),转化生长因子β(TGF-β)促进初始T细胞分化为Th17细胞,后者参与炎症、自身免疫和过敏性疾病。

在视黄酸的存在下,TGF-β帮助肠道树突状细胞介导幼稚T细胞分化为Treg细胞,从而抑制自身免疫反应

在该研究中检测的类胡萝卜素中,只有隐黄素与过敏性鼻炎相关。

铜 和过敏性鼻炎之间:反向J形关系

铜是一种重要的微量金属,是许多氧化还原酶的辅因子,它参与铁代谢、抗氧化活性、神经肽合成和免疫功能。缺铜和过量铜都会对健康产生不利影响。

在该研究中,观察到铜和过敏性鼻炎之间的反向J形关系。这种反向J形曲线可能分别与铜在适当浓度高浓度下的抗氧化促氧化活性有关。

高膳食摄入视黄醇与类胡萝卜素与高丰度普雷沃氏菌的结合,可能对过敏性鼻炎的发展具有保护作用

该研究认为四种营养素(视黄醇、维生素A、隐黄质和铜)和两种肠道菌属(普雷沃氏菌属和大肠杆菌属)与过敏性鼻炎的年龄和性别调整几率相关。

此外,还观察到视黄醇和普雷沃氏菌的组合保护作用,与低视黄醇摄入量和低普雷沃氏菌丰度的受试者相比,高视黄醇摄入高普雷沃氏菌丰度受试者的年龄和性别调整后的过敏性鼻炎几率低25倍

绿叶蔬菜、时令水果,含有多种维生素和矿物质,有助于对抗过敏性鼻炎。

绿叶蔬菜包括菠菜、羽衣甘蓝、生菜、芝麻菜等,对于提高免疫系统非常重要。其他还包括黄瓜、大蒜、番茄、红椒、南瓜、红薯、西葫芦、西芹等,都是非常好的食物。水果包括香蕉、柠檬、橙子、蓝莓等。

当然并不是马上有效,这个饮食结构调整需要持续一定的时间。

生姜

生姜的抗炎特性有助于治疗花粉症引起的眼睛、鼻子和喉咙的瘙痒、刺激和炎症。

柑橘类水果

柑橘类水果有助于治疗过敏性鼻炎的症状以及由此引起的上呼吸道刺激。葡萄柚、柠檬、酸橙、橙子、浆果是维生素 C的丰富来源。

姜黄

姜黄抗炎抗氧化特性,有助于治疗缓解过敏性鼻炎引起的症状。它有助于减少过敏引起的刺激和肿胀。 姜黄可以通过茶、药丸或酊剂服用,甚至可以添加到烹饪时食用的食物中。

西红柿

番茄红素是西红柿中的一种抗氧化化合物,有助于减少过敏引起的炎症。

洋葱

洋葱有抗炎抗氧化特性,同时富含榭皮素,榭皮素是一种天然抗组胺剂,有助于减轻过敏性鼻炎的症状。

omega-3 脂肪酸

鱼(金枪鱼,三文鱼等)、杏仁、核桃、南瓜和亚麻籽富含的omega-3 脂肪酸的饮食,可以降低儿童和成人发生过敏的风险

怀孕期间和产后早期摄入 omega-3 脂肪酸的母亲可能会调节免疫系统并降低孩子发生过敏症的风险。

其他饮食建议

易过敏体质尽可能从饮食中去除蛋,乳制品,麸质谷物等容易造成过敏的食品。尽可能减少摄入添加糖和加工食品。

07
关于改善过敏性鼻炎的其他自然疗法

草药或补充剂等

研究发现,一些草药对过敏性鼻炎具有治疗作用,并显示出一些治疗前景。

Septilin

Septilin是一种阿育吠陀草药配方,含有苦皮草、堇叶天花粉、茜草、山茱萸、辣木和甘草,也显示出治疗过敏性鼻炎的巨大潜力。

在一项双盲研究中,190人接受了以上草药组合或标准抗组胺药(扑尔敏)治疗。结果表明,两种治疗方法同样有效

在这项对32名健康人进行的双盲安慰剂对照试验中,使用Septilin 4周可显著减少皮下注射组胺引起的过敏反应。Septilin也被用作提高免疫力的治疗方法。

在一项针对40名持续性低度感染(如慢性咽痛或鼻窦感染)儿童的双盲安慰剂对照研究中,与安慰剂相比,服用Septilin1个月可显著改善病情

异株荨麻

一项初步研究表明,异株荨麻 ( Urtica dioica ) 的冻干胶囊可减少患者的打喷嚏和瘙痒。推荐剂量为 600-900 mg TID。荨麻在植物医学中具有治疗咳嗽、肺结核和关节炎的历史用途。体外研究表明它还可能具有抗炎作用。

蓍草(Achillea millefolium)

蓍草是一种多年生草本植物,在欧洲和亚洲很常见。这种多用途草本植物具有抗氧化、健胃、解痉、收敛和透明的特性。传统上用于治疗感冒、流感和发烧,蓍草也可以是对抗过敏性鼻炎的有效药物

它的抗菌抗卡他性作用使其成为呼吸系统的理想草药,这种天然的治疗剂还治疗鼻窦炎和粉尘过敏。可以以茶的形式或作为酊剂服用。这是一种强效草本植物,不建议超过连续两周的限度。此外,如果对豚草过敏,应该避免这种草药。

蜂斗菜 ( Petasites hybridus )

在一项开放标签研究中,580名季节性过敏性鼻炎患者服用了50-75 mg BID的蜂斗菜提取物2周(每片含8 mg petasine)。

与基线相比,90%的患者在治疗后,改善了鼻漏、鼻塞、眼睛和鼻子发痒、眼睛发红和皮肤刺激等症状。

蜂斗菜也是一种温和的白三烯抑制剂,在一项研究中发现其与180 mg非索非那定一样有效。但蜂斗菜含有潜在的肝毒性吡咯里啶生物碱(PA),所以应谨慎使用,或者可以使用不含PA的提取物。它属于豚草科,因此对豚草过敏的人也应谨慎使用。

生蜂蜜

生蜂蜜含有很多种活性植物化学物质,有助于体内激素水平恢复正常,有助于构建强大的免疫系统,从而有助于预防过敏性鼻炎。一项随机对照试验表明,食用桦树花粉蜂蜜的过敏患者过敏症状减少了60%,在桦树花粉季节无症状天数增加了一倍

维生素E

维生素E也可用于治疗过敏性鼻炎,因为它是一种温和的白三烯抑制剂

一项研究发现,112名患有过敏性鼻炎的成年人在连续10周每天服用800IU维生素E后,鼻部症状明显改善。富含维生素E的饮食也被证明有助于预防过敏性鼻炎的症状,维生素的保护作用随着剂量的增加而增加。建议使用混合生育酚,而不是单独使用α.

注:生育酚,是维生素E的水解产物。天然的生育酚都是D-生育酚(右旋型),它有α、β、ϒ、δ等8种同分异构体,其中以α-生育酚的活性最强。作为抗氧化剂使用的生育酚混合浓缩物,是天然生育酚的各种同分异构体的混合物。

维生素 C

维生素 C具有抗组胺特性,有助于减轻过敏症状。此外,维生素C也有助于增强免疫系统。因此,它有助于预防感染,同时缩短过敏性鼻炎的持续时间

因此,每天应多吃橙子、灯笼椒、西红柿、柠檬、草莓、豆芽、土豆、奇异果、西兰花、柚子等富含维生素C的食物。

金钗石斛

金钗石斛具有抗炎和免疫活性,近期的一项小鼠研究发现,石虎提取物的治疗抑制了PI3K/AKT/mTOR通路,在门和属水平上恢复了肠道菌群的平衡,并改善了调节T细胞分化,从而有效地扭转了过敏性鼻炎症状。

锻炼身体

适度运动

定期锻炼有助于减少过敏反应,适度运动对有过敏症的人无害,过敏体质的人可以按照普通人群的运动建议进行。这包括每周至少 150 分钟中等强度有氧运动或 75 分钟的高强度运动。

这些活动包括步行、跑步、骑自行车、跑步机锻炼、游泳等。

瑜伽

瑜伽可以通过很多种方式帮助缓解和治愈身体,甚至有助于缓解过敏性鼻炎的症状。瑜伽中的呼吸练习被称为调息,已被用作治疗哮喘的方法。它可能在减轻与过敏性鼻炎相关的症状方面发挥作用。

注意选择正规教师,一开始不要追求动作的完美,重要的是注意调息。

生活方式

避免触发因素

一旦确定了过敏原,请尽量远离。例如:

  • 让其他人清扫灰尘, 或在花粉多的季节关上窗户;
  • 建议扔掉多年的老床垫(老床垫上可能有大量尘螨);
  • 新买的床垫不要去除塑料套膜,防止尘螨进出床垫,也可以套上防尘满床罩;
  • 床垫上铺上便于清洗的薄被褥,每周用≥55℃的热水清洗,洗衣机加热洗或烘干也行;枕头建议用荞麦皮作为填充物,定期取出后开水烫一下,也可以用质量好的乳胶枕头;
  • 小件物品如毛绒玩具可以放在冰箱冷冻,在东北可以直接放室外,24小时后清洗
  • 尘螨过敏者卧室最好朝南,常开窗通风
  • 可以使用真空吸尘器,但要注意经常更换吸尘器的袋
  • 蒸汽清洁地毯,温度足够高,可杀死螨,去除过敏原,但难以清洁深处
  • 地毯最好换成硬质地板,窗帘可以换成百叶窗,布艺沙发可以换成真皮沙发
  • 每2周清洗一次宠物,在户外给它梳理毛发
  • 定期清洁宠物的床上用品及其用过的所有物品

洗鼻子

洗鼻液可以帮助清除鼻子中的过敏原。使用生理盐水喷雾有助于减少接触过敏原。

改善不良习惯

  • 避免经常用手摸脸,揉眼睛,揉鼻子等
  • 经常洗手,尤其在和宠物玩耍之后
  • 外出可戴口罩、墨镜等

08
结 语

与其他过敏性疾病相比,肠道菌群在过敏性鼻炎发病机制中作用的证据仍然较少,但肠道菌群失调与 过敏性鼻炎之间的关系是显而易见的。

肠道微生物群的高度多样性有助于平衡免疫反应,其机制涉及增加代谢物(如短链脂肪酸)和减少炎症介质的产生。

肠道菌群结构异常与过敏性鼻炎的发生率密切相关,这为我们提供了一个新思路,即肠道菌群失调可能是过敏性疾病的重要预测因子

目前很多研究已经发现益生菌在临床上治疗过敏性疾病的初步效果,可能会减少过敏症状的发生率和持续时间。然而也有一些研究发现,益生菌治疗并没有显着改善临床症状,这可能是因为临床试验包括许多变量,例如伴随疾病、年龄、性别和许多其他因素,还需进一步探索研究。同时,益生菌辅助联合疗法也是一个值得关注的领域。

总的来说,通过各种方式调节肠道微生物群,恢复肠道粘膜屏障,恢复免疫平衡,抑制炎症,有助于改善过敏性鼻炎,肠道菌群或将成为过敏性鼻炎早期干预的新靶点。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献:

Li J, Fang F, Mei M, Wu D. The gut microbiome and allergic rhinitis; refocusing on the role of probiotics as a treatment option. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2022 Oct 14. doi: 10.1007/s00405-022-07694-z. Epub ahead of print. PMID: 36239785.

Zhou MS, Zhang B, Gao ZL, Zheng RP, Marcellin DFHM, Saro A, Pan J, Chu L, Wang TS, Huang JF. Altered diversity and composition of gut microbiota in patients with allergic rhinitis. Microb Pathog. 2021 Dec;161(Pt A):105272. doi: 10.1016/j.micpath.2021.105272. Epub 2021 Nov 2. PMID: 34740809.

Zhu L, Xu F, Wan W, Yu B, Tang L, Yang Y, Du Y, Chen Z, Xu H. Gut microbial characteristics of adult patients with allergy rhinitis. Microb Cell Fact. 2020 Sep 1;19(1):171. doi: 10.1186/s12934-020-01430-0. Erratum in: Microb Cell Fact. 2020 Oct 8;19(1):192. PMID: 32873292; PMCID: PMC7466420.

Kaczynska A, Klosinska M, Chmiel P, Janeczek K, Emeryk A. The Crosstalk between the Gut Microbiota Composition and the Clinical Course of Allergic Rhinitis: The Use of Probiotics, Prebiotics and Bacterial Lysates in the Treatment of Allergic Rhinitis. Nutrients. 2022 Oct 16;14(20):4328. doi: 10.3390/nu14204328. PMID: 36297012; PMCID: PMC9607052.

Liu P, Hu T, Kang C, Liu J, Zhang J, Ran H, Zeng X, Qiu S. Research Advances in the Treatment of Allergic Rhinitis by Probiotics. J Asthma Allergy. 2022 Oct 7;15:1413-1428. doi: 10.2147/JAA.S382978. PMID: 36238950; PMCID: PMC9552798.

Sahoyama Y, Hamazato F, Shiozawa M, Nakagawa T, Suda W, Ogata Y, Hachiya T, Kawakami E, Hattori M. Multiple nutritional and gut microbial factors associated with allergic rhinitis: the Hitachi Health Study. Sci Rep. 2022 Mar 1;12(1):3359. doi: 10.1038/s41598-022-07398-8. PMID: 35233003; PMCID: PMC8888718.

Huang J, Zhang J, Wang X, Jin Z, Zhang P, Su H, Sun X. Effect of Probiotics on Respiratory Tract Allergic Disease and Gut Microbiota. Front Nutr. 2022 Feb 22;9:821900. doi: 10.3389/fnut.2022.821900. PMID: 35295917; PMCID: PMC8920559.

Zoabi Y, Levi-Schaffer F, Eliashar R. Allergic Rhinitis: Pathophysiology and Treatment Focusing on Mast Cells. Biomedicines. 2022 Oct 5;10(10):2486. doi: 10.3390/biomedicines10102486. PMID: 36289748; PMCID: PMC9599528.

Meirlaen L, Levy EI, Vandenplas Y. Prevention and Management with Pro-, Pre and Synbiotics in Children with Asthma and Allergic Rhinitis: A Narrative Review. Nutrients. 2021 Mar 14;13(3):934. doi: 10.3390/nu13030934. PMID: 33799367; PMCID: PMC7999316.

认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)

谷禾健康

乳酸菌属益生菌是使用最广泛的益生菌之一。罗伊氏乳杆菌( L. reuteri ) 是一种经过充分研究的益生菌,可以在大量哺乳动物中定殖。

罗伊氏乳杆菌是一种革兰氏阳性杆状细菌,已在各种食物中发现,尤其是肉类和奶制品。在人类中,罗伊氏乳杆菌存在于不同的身体部位,包括胃肠道、泌尿道、皮肤和母乳。罗伊氏乳杆菌的丰度因个体而异

可能的优势

● 可能促进皮肤光泽和头发浓密

● 可能有助于对抗感染

● 可能减少炎症并加强免疫

● 可能会改善肠道健康(减少 IBS 和 IBD 症状)

● 可能降低胆固醇

可能的副作用

● 可能对组胺不耐受的人不利

● 可能导致某些人体重增加

● 缺乏大规模临床研究

● 长期补充的安全性未知

罗伊氏乳杆菌的发现及分布

罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri)名字来自德国微生物学家 Gerhard Reuter,他在1960 年代在人类肠道和粪便样本中发现了它。1960 年代被发现时,罗伊氏乳杆菌自然存在于 30-40% 的人体内,现在大约降至10-20%。科学研究者将这种下降与生活方式的改变联系起来。我们不像以前那样吃发酵食品,如酸菜,而是使用防腐剂,这会杀死食物和体内的细菌。

罗伊氏乳杆菌的代谢产物

罗伊氏乳杆菌在发酵过程中能够产生葡聚糖和果聚糖。其中一种葡聚糖,α-1,4/1,6 葡聚糖,分子量为 40 MDa,支化度约为 16%,似乎是一种饱腹感诱导剂,对胰岛素和血糖水平有良好的影响在人类。葡聚糖不会在胃和空肠中降解,而是在结肠中完全降解。由于其慢淀粉特性,这种葡聚糖可能是烘焙应用中一种促进健康的成分。

不同菌株不同作用

不同菌株的Lactobacillus reuteri已被证明具有不同的生理作用。例如,Lactobacillus reuteri DSMZ 17648用于治疗幽门螺杆菌(H. pylori),而Lactobacillus reuteriNCIMB 30242 用于治疗高胆固醇。

但是,罗伊氏乳杆菌补充剂尚未获得批准用于医疗用途,而且有的益处和副作用缺乏可靠的临床研究。法规制定了补充剂的制造标准,但不保证它们是安全或有效的。

研究限制

大多数关于Lactobacillus reuteri的研究是在动物或细胞中进行的。临床研究很少,而且大多数是低质量的、小规模的或可能存在偏见的。此外,使用的确切菌株因不同研究而异。

从何而来

尽管罗伊氏乳杆菌在人类中是正常的,但并不是每个人的胃肠道中都有它。口服补充剂可以增加和补充胃肠道罗伊氏乳杆菌,然而它不一定会长期留在那里。

同样,罗伊氏乳杆菌的良好来源是乳制品和肉类,素食者和大多数素食者都避免食用这些食品,因此补充剂很重要。在母乳喂养时服用罗伊氏乳杆菌补充剂的女性更有可能将这些有益细菌转移给婴儿。

肠道定植

为消化和吸收而建,胃肠系统的某些部位已发展为对微生物定植不利。这方面的例子可以在由小肠上部胃酸和胆汁盐引起的低 pH 条件下看到。因此,在胃肠道定植的第一步就是在这样的环境中生存。幸运的是,罗伊氏乳杆菌对低 pH 值和胆汁盐具有抵抗力。这种抗性被认为至少部分取决于其形成生物膜的能力。

肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

谷禾健康

罗氏菌属是共生细菌的一部分,在世界各地的人群中都有代表,占健康肠道细菌总数的 2-31%(谷禾数据库)。产生短链脂肪酸,特别是丁酸,影响结肠运动,具抗炎特性。

罗氏菌属 の 基本特性

罗氏菌属(Roseburia),专性革兰氏阳性厌氧菌, 轻微弯曲,杆状,并通过多个亚末端鞭毛运动。

罗氏菌属包括5种:

  • Roseburia intestinalis、 R.hominis、 R.inulinivorans、 R.faecis、 R.cecicola

罗氏菌属代谢膳食成分,刺激其增殖和代谢活动。

罗氏菌属可以分泌各种分子,与宿主和消化道的其他细菌相互作用。

罗氏菌属可以改善肠道生物多样性,提高葡萄糖耐受性,帮助减肥,使结肠细胞恢复活力

罗氏菌属的失调(过少)可能影响多种代谢途径,并与多种疾病相关(包括肠易激综合征、肥胖、2型糖尿病、神经系统疾病、过敏、肝病等)。

Roseburia也可以作为症状性病理(如胆石形成)的生物标志物,或作为益生菌修复有益菌群。

罗氏菌属 の 定植

研究人员利用16S rRNA测序技术研究早产儿肠道菌群的多样性,并对早期肠道定植模式进行了监测。在新生儿中没有发现Roseburia,但在母乳中发现了,可能通过食用母乳获得。

Roseburia在老年人中降低,提示衰老可能导致肠道菌群的改变。 相反,与较年轻的老年人相比,百岁老人的肠道菌群中有更丰富的Roseburia

罗氏菌属 ——丁酸生产者

罗氏菌产生短链脂肪酸(乙酸,丙酸,丁酸),分解不可消化的碳水化合物。短链脂肪酸在碳水化合物和脂肪等重要营养素的代谢中发挥重要作用。

典型的Roseburia菌株特别喜欢生产高水平的丁酸盐。这些化合物通常参与能量产生,可以保护肠道免受病原体和疾病的侵害。

目前,发现只有Roseburia inulinivorans产生丙酸,但不是从葡萄糖中产生的。在Roseburia中,乙酸辅酶a转移酶是进行丁酸合成最后一步的主要酶。丁酸盐的形成可通过底物水平的磷酸化和质子梯度导致肠上皮能量产生和细胞反应调节。丁酸是罗氏菌属与寄主相互作用的关键因子

罗氏菌属是一种抗炎因子

前面小节我们知道,Roseburia从可发酵的膳食碳水化合物中产生了大量的丁酸盐。R. intestinalis主要寄生在粘蛋白层,并确保丁酸盐的生成。Roseburia作为一种高产丁酸菌,可能对控制炎症过程,尤其是肠道炎症过程具有重要作用。

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