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微量营养素缺乏引发肠道微生物组改变及抗生素耐药的新启示

谷禾健康

我们知道,微量营养素在人体健康中发挥着重要作用。然而,在全球范围内,约有3.4亿儿童患有多种微量营养素缺乏症,并伴有高致病性负担和耐多药细菌导致的死亡风险。

这些儿童经常用抗生素治疗营养不良相关疾病。可矛盾的是,由于潜在的微量营养素缺乏,他们的肠道微生物组可能已经为抗生素耐药性做好了准备

通常,这些缺陷发生在生命早期前1000天,并可能带来即时和终身的健康缺陷。生命早期前1000 天是肠道微生物组成熟的关键时期,扰动会产生直接和长期的后果。

越来越多的研究让人认识到微生物与营养不良之间的密切关联。一些对单一微量营养素缺乏症的动物研究表明,诱导缺乏症后微生物特征发生了改变。例如,锌缺乏的雏鸡变形杆菌和厚壁菌门的丰度增加;妊娠、哺乳和断奶期间的维生素A缺乏症大鼠显示,其幼崽的微生物组成发生了显著变化,特别是厚壁菌门机会性病原体较高

肠道环境中另一个容易被遗忘的元素是肠道抗性基因组(resistome),它是广泛表达于肠道微生物群栖息地内的共生菌和致病菌中的抗生素耐药基因(ARGs)和机制的完整集合。随着共生菌群的形成,抵抗基因组在婴儿期更加丰富,并在头几个月内高度动态变化

抗生素耐药性可以是内在的,也可以是后天的。2019年的一份最新报告估计,5岁以下儿童中每5个死亡案例中就有1个是由于耐药细菌引起的。对营养不良微生物群组的理解仍然不完整,干预和治疗策略也可能被误导。

来自不列颠哥伦比亚大学的研究人员使用最近开发的小鼠模型,研究了多种微量营养素缺乏症,即维生素A、B12、叶酸、铁和锌,这是最常见的缺乏症,对成熟的肠道微生物组、结构和耐药性的影响。研究人员发现微量营养素缺乏会显著改变肠道菌群、真菌群、病毒组的组成,并且提供了以前未知的关于微量营养素如何塑造发育中的肠道抗性基因组的数据。

近日其研究成果发表在《Nature Microbiology》上,这为早期微量营养素缺乏症的长远后果提供了重要的见解。解决微量营养素缺乏问题,不仅仅是克服营养不良,也可能是抗击全球抗生素耐药性祸害的关键一步。我们一起来详细了解一下。

微量营养素缺乏重塑肠道细菌群

断奶C57BL/6N雄性小鼠接受等热量实验对照或多种微量营养素缺乏(即低锌、叶酸、铁、维生素A和B12)饮食28天。正如预期的那样,实验结束时,低微量营养素(LM)饮食的小鼠体重增加较少,发育迟缓和贫血。这里用鸟枪法宏基因组测序来表征饮食治疗前后的肠道微生物组。

第28天,在LM小鼠中观察到变形菌门、肠杆菌门和Tannerellaceae科的扩增,而CON组的厚壁菌门和丹毒科扩增。LM小鼠中,下列菌群的相对丰度较高:

  • 克雷伯菌
  • 粪杆菌属 Faecalibaculum
  • Erysipelatoclostridium
  • 副拟杆菌属 Parabacteroides
  • Enterocloster
  • 经黏液真杆菌属 Blautia

而下列菌群丧失:

  • Lachnoclostridium
  • Muribaculum
  • Ligilactobacillus

实验结束时,LM小鼠的α多样性较高(Shannon指数,P = 0.002);

PCA图显示,饮食处理后,两组之间存在明显的差异(p=0.001)

微量营养素缺乏改变真菌群

第28天,LM组中下列菌群增加

  • Nectriaceae
  • Pyriculariaceae
  • Trichomoaceae
  • Fusarium
  • Candida
  • Pyricularia
  • Nakaseomyces
  • Eremothecium
  • Talaromyces

下列菌群丰度降低

  • Saccharomycetaceae
  • Pichiaceae
  • Dipodascaceae

微量营养素缺乏改变病毒组

LM小鼠中,下列噬菌体丰度更高

  • Marseilleviridae
  • Herelleviridae
  • Microvirdae

对照小鼠中,下列菌群的丰度更高:

  • Mypviridae
  • Podoviridae
  • Caliciviridae

LM组的β多样性与对照在第28天有显著差异(Bray-Curtis,PERMANOVA,P < 0.01)

指标分析确定了推动变化的关键微生物

发现了14种指示细菌:

  • Pseudoalteromonas spongiae
  • Klebsiella sp. P1CD1
  • Klebsiella sp. BDA-134-6
  • Klebsiella quasivariicola
  • Klebsiella grimontii
  • Kaistella jeonii
  • Enterobacter cloacae complex sp. FDA-CDC_AR_0164
  • Corynebacterium stationiis
  • Comamonas aquatica
  • Candidatus Synthrocurvum alkaliphilum
  • Candidatus Arthromitus sp. SFB-mouse-NL
  • Candidatus Arthromitus sp. SFB-mouse
  • Bacillus sp. 1 NLA3E
  • Acinetobacter equine

在真菌组和噬菌体组中,LM小鼠中下列相对丰度显著增加:

  • Aspergillus fumigatus
  • Fusarium venenatum
  • Zygotorulaspora mrakii
  • Acinetobacter phage phiAC-1
  • Bacillus phage vB_BboD-125
  • Gordonia phage GTE8
  • Kayvirus Staphylococcus virus G1

微量营养素含量低扩大机会性细菌和真菌

在营养不良的儿童中,机会性细菌的扩张(在不利情况下可能引发危害的微生物)是肠道的常见表型。因此,研究人员将模型中的机会性细菌与常见于营养不良儿童中的细菌进行表型比较。

第28天,LM小鼠中总机会性细菌的相对丰度总体增加(P < 0.0001)。11个分类单元中,有7个在第28天LM组的相对丰度显著增加

  • Klebsiella
  • Enterococcus
  • Phocaeicola vulgatus
  • Escherichia
  • Campylobacter
  • Haemophilus
  • Shigella

有3个在LM组中丰度减少

  • Streptococcus
  • Staphylococcus
  • Prevotella copri

在LM的小鼠真菌群落中,观察到Candida dubliniensis 的相对丰度较高(P < 0.019)。

机会性细菌与耐药性扩展相关

抗生素耐药性,无论是内在的还是后天的,都是由几个关键机制驱动的。

使用综合抗生素耐药性数据库(CARD)对肠道耐药性组进行分析显示,总ARGs的相对丰度增加(P = 1. × 10−5)。

随后的分析表明,抗生素外排抗生素失活是改变的最常见的内在耐药性机制。

第28天LM组的ARG α多样性显著高于对照组(P = 0.0092)。

基于Bray–Curtis的相异性指标显示,低微量营养素饮食强烈影响了早期肠道抵抗。ARGs的计数显示,绝大多数(73%)ARGs仅在LM第28天组中流行≥30%。

将CARD数据库映射和药物分类分析显示,氟喹诺酮类/大环内酯类/青霉素类抗生素(Q < 0.0001)是LM处理小鼠中最常见的药物耐药机制改变,其次是磷酸酯类(即福氏霉素)(Q < 0.001),以及二氨基嘧啶类/氟喹诺酮类/甘氨环素类/硝呋环酮类/四环素类(Q < 0.001)。

▸ 接下来,研究人员提出是否有药物类别或耐药性机制与任何细菌门或机会性细菌相关

事实上在LM小鼠中,克雷伯氏菌、嗜血杆菌、埃希氏菌、弯曲杆菌、Phocaeicola vulgatus和几种药物类别之间存在正相关(Q < 0.05)。不出所料,克雷伯菌和大肠杆菌与ARGs药物类别的相关性比其他机会细菌更强。

在个体机会性细菌中,克雷伯菌和弯曲杆菌与外排机制相关,克雷伯菌,志贺菌,弯曲杆菌和埃希氏菌与抗生素失活相关。

肠球菌与外排机制相关,但仅在对照组中。

细菌氧化应激与内在耐药性相关

环境压力源,如营养缺乏,已被证明会触发细菌的压力反应,从而诱导抗生素耐药性机制作为生存策略。矛盾的是,细菌也可以产生活性氧(ROS),在致命压力的存在下自毁

研究人员研究了LM喂养的小鼠的应激反应机制是否发生了改变,以及它们是否与个体ARGs相关。

事实上,在LM小鼠中发现编码氧化应激和氧化应激反应的基因更丰富总ARGs氧化应激之间具有很强的相关性(P = 0.0098)。

具体来说,氧化应激反应与下列之间存在强烈的相关性

  • 抗生素外排泵ARO 3003551,emeA、ARO 3003948,erfA
  • 抗生素靶点保护:ARO 3000300,IsaA
  • 抗生素靶点替代:ARO 3002875,dfrE

在对照小鼠中,总体氧化应激与嗜血杆菌之间存在强烈的相关性(p<0.05)。

在LM小鼠中,氧化应激反应的调节与克雷伯杆菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、大肠杆菌、肠杆菌科菌和变形菌门菌的增加相关。

讨论与总结

微量营养素缺乏是一项重要的公共卫生危机,同时也是一个容易忽视的研究领域。该研究基于先前的动物研究,强调了这些微量营养素缺乏如何影响发育中的肠道微生物组。此外还探索了耐药基因组。

低微量营养素 & 肠道微生物组

在低微量营养素饮食28天的小鼠体内,细菌、真菌和病毒/噬菌体粪便种群发生了变化 。由于微量营养素不足的影响,变形菌门细菌和机会性细菌,如克雷伯菌、大肠杆菌、志贺菌、衣原体、肠球菌、弯曲杆菌、肠杆菌、Phocaeicola vulgatus富集

研究表明,饮食扰动确实会破坏肠道中正在发育的真菌生物群落和病毒组/噬菌体。还观察到LM小鼠体内病毒/噬菌体的富集,这表明了一个不成熟(即婴儿)表型和发育延迟。这一特征可能对细菌适应能力宿主免疫反应产生影响。

真菌组在早期生命发育阶段受到饮食和其他环境因素的影响,可能对短期和终身健康产生影响。两个实验组的真菌携带量随着群落成熟而增加。然而,在第28天,低微量营养素饮食组的小鼠体内明显增加了致病真菌念珠菌,这是一种常见的侵袭性物种。

这些发现与一个在马拉维队列中的研究结果一致。该研究报道了在无锌情况下给予多微量营养素粉剂(MNP)后,马拉维队列的肠道微生物组中原生动物和真菌群落的增加埃希氏菌-志贺菌也在12个月大的婴儿中富集,这些婴儿接受了补充或不补充锌的MNP,强调了微量营养素在形成营养不良儿童肠道群落组成中的作用。

低微量营养素 & 抗生素耐药性

抗生素耐药性是一项迫切的全球公共卫生威胁,肠道微生物组是耐药基因(抗性基因组)的重要来源。

一项先前的研究发现,健康婴儿的耐药基因组中存在预测超过30类抗生素耐药性的400多个基因。其中,167个基因对多个抗生素表现出表型耐药性。有趣的是,婴儿的耐药基因组中还包括对婴儿之前未接触过的多种抗生素的耐药性。这进一步强调了内在耐药基因组作为当前和新兴抗生素耐药性的病原库的重要性。

在本次研究中,发现低微量营养素饮食的小鼠中富集了参与内在抗生素耐药性机制的基因,这些基因与机会性细菌的存在具有关联性。例如,与氟喹诺酮膦酸(如磷霉素)耐药相关的基因得到了富集。这对于常见患有多药耐药细菌引起的菌血症的营养不良儿童来说,具有重要的临床意义。

本次研究提供了重要发现,并强调了微量营养素缺乏肠道抗药基因组之间的重要联系。这些结果表明,我们对营养不良微生物组的认识还不完整,需要进一步研究成熟的抗药基因组。

低微量营养素 & 肠道微生物组 & 耐药性

此外,还展示了微量营养素缺乏引起了肠道微生物组成的显著变化。这导致了变形菌门的扩增、机会性细菌真菌病原体的增加,进一步促进了多种内在耐药基因的表达

尤其是发现了细菌氧化应激抗药基因组之间的显著相关性。确定了微量营养素缺乏引起的细菌应激在营养不良宿主中显著促进内在抗生素耐药性的作用。因此,未来解决营养不良和抗生素耐药性问题的策略应将内在耐药基因组纳入考虑,并与可持续发展目标(良好健康和福祉)相一致,最大程度造福于相关儿童。

局限性和未来的方向

本研究的一个局限性是初步的微生物组特征分析中使用了雄性小鼠(基于先前的研究表明雄性对营养不良比雌性更加敏感),研究人员计划在未来探索雌性小鼠。

另一个潜在的局限性是使用了多种微量营养素;然而,这种设计增强了模型,反映了实际应用中与儿童相符的多种微量营养素的复杂协同作用。一个主要的优势是将测序生物学评估相结合,用于微生物组和抗生素耐药性的特征化。进一步探索数据集可能揭示共存微量营养素缺乏的功能和微生物动态。

未来可以调查肠道生理学以及抗药基因组在致病感染易感性中的作用。进一步探索真菌耐药基因组和该模型中内在抗真菌性能。然而,抗真菌耐药性数据库(MARDy)是目前唯一经过策划的抗真菌耐药性数据库,但更新不够频繁,限制了它的应用。

目前可用的抗生素耐药性分析数据库往往存在高估基因关联性的倾向。数据库的选择取决于研究人员想要回答的问题类型。

CARD数据库的一个局限性是它基于已发表的基因组数据进行策划,可能对经过深入研究的生物体比对少研究的生物体有偏见。不过它的全面列表、专家的定期更新和机器学习算法支持使其成为该领域中的宝贵工具

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抗生素耐药性通常归因于抗生素的过度使用和误用,但本研究表明,微量营养素缺乏的“隐性饥饿”是一个重要因素。需要进一步加强对营养不良与抗生素耐药性之间关系的研究,增进我们对这一领域的理解。还需要制定和实施综合性的干预策略,以解决儿童营养不良及其对健康的连锁反应,以及抗生素耐药性的双重挑战。总的来说,该研究为减少抗生素耐药性提供新的视角,为这方面的研究带来新的思路,并在全球范围内推动健康和可持续发展目标的实现。

参考文献:

Littlejohn PT, Metcalfe-Roach A, Cardenas Poire E, Holani R, Bar-Yoseph H, Fan YM, Woodward SE, Finlay BB. Multiple micronutrient deficiencies in early life cause multi-kingdom alterations in the gut microbiome and intrinsic antibiotic resistance genes in mice. Nat Microbiol. 2023 Nov 16.

什么皮肤微生物群:它是皮肤健康的关键吗?

谷禾健康

在我们日常的护肤和美容过程中,我们经常听到关于皮肤的各种话题,从保湿到抗衰老,从痘痘到过敏…

随着科学的不断进步和技术的发展,人们开始逐渐发现,皮肤上隐藏着一个神秘的世界——皮肤微生物群。它在维护我们的皮肤健康方面扮演着举足轻重的角色。

皮肤微生物群由各种细菌、真菌等微生物组成,它们聚集在毛囊、汗腺、皮脂腺等地方,形成一个庞大的生态系统。它们在皮肤表面形成了一道坚固的屏障,阻止了有害菌的入侵。除了提供保护作用外,皮肤微生物群还参与调节角质层的代谢,协助皮肤的水分平衡,并对免疫系统起到了重要的调节作用。

皮肤微生物群的平衡易受到许多因素的干扰。个人的生活方式(过度清洁)、饮食习惯(高糖高脂的饮食)等可能直接影响皮肤微生物的结构和组成,进而引发皮肤问题。外界环境中的污染物、紫外线辐射、气候变化等也会对皮肤微生物群产生影响,从而引发皮肤干燥、过敏、炎症等问题。肠道微生物群的失衡可能导致身体免疫系统的异常反应,进而影响皮肤的健康。

了解皮肤微生物群的特征及其与其他因素的相互关系,对于制定精确的治疗和护肤策略具有重要意义。

图源:Getty Images

本文我们来了解一下整个生命中皮肤微生物组,探讨皮肤微生物群的功能,包括保护屏障、免疫调节等,阐述了皮肤微生物与宿主的相互关系,微生物群在皮肤病中的影响,同时也介绍一些基于微生物群的保持皮肤健康的方法,以及皮肤微生物群在不同领域的应用前景和潜力

-本文主要内容如下-

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-正文-

01
关于皮肤微生物组

皮肤是暴露于外界环境的重要器官,它可以调节体温、防止感染、保护内脏器官等。

皮肤表面是一个酸性、富含盐分、干燥、有氧的环境,而形成毛囊皮脂腺单位的内陷相对厌氧,甚至富含脂质。

什么是皮肤微生物组?

皮肤是身体最大的器官。一个成年人的皮肤平均面积约为1.5-2.0平方米。皮肤除了作为外界与生物体之间的物理和化学屏障的功能外,还作为许多微生物的栖息地。通常,一个人的皮肤上有大约 1000 种细菌。

皮肤微生物组由多种微生物组成,包括细菌、真菌、病毒、螨虫等。

皮肤微生物群通过参与皮肤中发生的基本生理过程,对于维持皮肤屏障抵御病原体入侵增强免疫系统分解天然产物等方面发挥着重要作用。

皮肤和微生物群的结构

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上图可以看到,皮肤由两层组成,即真皮表皮,具有不同的、专门的生态位微环境

不同部位的皮肤微生物群

皮肤微生物成员和功能可能因皮肤的各种特殊生态位或微环境而异:

  • 油 性 皮 肤 部 位

具有高密度的毛囊和皮脂腺,例如面部(额头、鼻翼、耳后)、胸部和背部。通常呈高酸性,其特点是细菌可以消耗脂质,需要或可以在厌氧条件下生存,例如:

Corynebacterium minutissimum(微小棒状杆菌)

Cutibacterium

  • 潮 湿 皮 肤 部 位

肘部,膝盖,生殖器,肚脐,腹股沟等部位。温和的酸性环境,温度和湿度较高,导致体味的细菌喜欢在这样的环境生活,例如:

Corynebacterium (棒状杆菌)

Staphylococcus (葡萄球菌)

  • 干 燥 皮 肤 部 位

例如手掌等部位。生物量最低,但细菌多样性却最高。

  • 特 殊 部 位

最不稳定的是足部微生物群。足部皮肤上细菌的平均数量从足背表面的103CFU/cm2到第四趾裂处的107CFU/cm2不等。

脚跟底部的真菌居多, 例如:

Malassezia(马拉色菌属)

Aspergillus (曲霉属)

Cryptococcus (隐球菌属)

Rhodotorula (红酵母属)

Epicoccum (附球菌属)

整个生命过程中的皮肤微生物群

在一生中,随着个人皮肤免疫系统的成熟激素驱动汗液皮脂腺的发育,皮肤的生理机能会发生变化。这些变化与突出的皮肤微生物群的相对丰度的变化和整体微生物群落多样性的变化有关

作为与环境的直接接触面,皮肤也不断地与我们周围的地方和人分享微生物。下图总结了人类一生中皮肤微生物组的变化,并强调了在与年龄相关的关键阶段皮肤微生物组的破坏会影响疾病发展的风险。

皮肤及其微生物组在整个生命周期中的动态平衡

doi.org/10.1042/BST20220216

内圈代表相对微生物多样性、皮脂生成、汗液生成、表面pH值、皮肤完整性和终身免疫功能。微生物组16s测序数据显示了每组前 10 个微生物类群的平均相对丰度。

出生

皮肤微生物组在出生时就已开始定植,并受到多种因素的影响,如:分娩方式、母亲微生物群、抗生素治疗、卫生条件、营养缺乏、住房、动物/宠物接触和环境暴露等。

阴道分娩新生儿的皮肤微生物组以阴道相关菌群为主,主要是乳杆菌,普雷沃氏菌,白色念珠菌

剖宫产新生儿的微生物群中含有母体皮肤相关微生物,包括葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌,Cutibacterium等。

这些初始群落是短暂的,不过物种定殖的顺序和时间会影响菌株后面的相互作用。这些优先效应可以塑造未来的菌群结构,并对皮肤、微生物组和整体健康产生长期影响。

doi: 10.3390/microorganisms9030543

皮肤微生物组的年龄依赖性特异性;CSR剖宫产,VGL阴道分娩。

婴儿期和儿童期

婴儿期,最初接触微生物会促进免疫发育,并通过促进角质形成细胞的适当分化和表皮修复来加强皮肤屏障。

新生儿和婴儿皮肤含水量更高pH值更高,皮脂生成受到抑制,表皮更新更快,抗菌性能更强。在3-6个月内,微生物分类群与皮肤代谢功能(如脂质生成和pH)之间的联系建立起来。

早期皮脂生成减少棒状杆菌、Cutibacterium、马拉色菌丰度降低葡萄球菌、链球菌增加以及以念珠菌为主的真菌生物群落有关。

随着儿童年龄的增长,皮肤进一步酸化并产生更多的皮脂脂质,这促使了酸敏感链球菌(acid-sensitive streptococci)的逐渐减少和整体群落多样性的增加

在整个儿童时期,皮肤会继续携带来自照顾者的不同微生物群。然而随着年龄的增长,年龄较大的孩子具有更高的皮肤微生物多样性,以及更多来自农村城市环境的微生物,母婴微生物组之间的相似性逐渐下降

一旦这种平衡破坏,则可能与更大的炎症有关,并可能增加儿童患特应性皮炎过敏的风险。

青春发育期

青春期标志着皮肤微生物群的下一个重大转变。驱动身体和性发育的激素也直接促进皮肤的结构和功能变化,如皮脂顶泌汗液产生,导致了随后微生物组成的变化。

横断面和纵向研究都表明,Tanner阶段的皮肤微生物组组成发生了明显变化。与V期的年轻人相比,I期的儿童链球菌、拟杆菌和假单胞菌的相对丰度更高,细菌和真菌的多样性也更高

在年轻成人的皮肤微生物组中主要存在亲脂菌群,如棒状杆菌、痤疮角质杆菌和马拉色菌。与皮脂生成和痤疮相关。

青春期早期和晚期皮肤、微生物组和体味产生的差异

doi.org/10.1042/BST20220216

儿童期和青春期早期(Tanner阶段I至II),皮肤微生物组高度多样化,体味与凝固酶阴性葡萄球菌属(如表皮葡萄球菌和人型葡萄球菌)产生挥发性脂肪酸(如丙酸、乙酸和异戊酸;酸味)和(臭鸡蛋味)有关。随着青春期的发展,类固醇激素促进皮脂腺和顶泌汗腺的发育,改变皮脂中的脂质类型,增强皮肤屏障

青春期后期(Tanner IV至V期),脂质生成增加和脂质含量改变与亲脂性类群主导的皮肤微生物组有关。虽然汗液和皮脂成分仍会分解为挥发性脂肪酸,但年轻人的体味棒状杆菌属更为相关。皮脂和汗液成分代谢为硫烷基烷醇(如3-硫烷基己醇和3-甲基-3-磺基己醇;洋葱味)和挥发性有机化合物(如3-羟基-3-甲基己酸;类孜然味)。

成年期

成年皮肤微生物组在几年内是稳定的。微生物-微生物相互作用网络、持久的成人皮肤生理学和有弹性的皮肤免疫力维持了平衡的成人皮肤微生物群。

成年皮肤微生物群以角质杆菌、棒状杆菌、葡萄球菌、马拉色菌为主。

一旦成年后,成熟和持久的皮肤生理机能,会促进皮脂的产生、汗液成分和表面pH值的一致性,这些共同提供了稳定身体部位微环境和营养库。免疫系统那时候也成熟了,这些内在特征使皮肤上的大部分微生物群能够在日常环境变化的情况下持续存在

年龄增长

随着年龄的增长,皮肤会发生明显的变化,包括胶原蛋白合成下降、细胞外基质断裂和皮肤细胞再生减少,皮肤皱纹也就出现了。

随着皮肤屏障的变化,它可能会失去保持水分的能力,导致天然保湿因子(NFM)产生的补偿性增加。NMFs既能吸收水分,又能促进细菌增殖和粘附在皮肤上。随后,NMFs的增加与许多分类群的更丰富有关,如棒状杆菌、微球菌、链球菌、厌氧球菌,同时角质杆菌的减少。皮肤微生物多样性也广泛增加。

女性更年期后皮脂细胞面积和皮脂生成的减少,与角质杆菌减少以及棒状杆菌、链球菌、不动杆菌和棒状杆菌丰度的增加有关。

在男性中,皮脂分泌下降的速度明显较慢,因此随着年龄的增长,它们保持着更丰富的角质杆菌。

随着年龄增长,免疫系统功能也会慢慢下降老年人维持低度炎症状态,免疫防御受损和潜在致病菌(如β-溶血性链球菌)增加,皮肤感染的风险大幅增加,难以清除感染。

衰老会改变皮肤结构、功能和微生物定植

doi.org/10.3390/ijms24043950

内在衰老和光老化会导致皮肤结构和生理的不同变化,导致微生物组成的显著变化。这种改变的皮肤微生物组可能是由脂质成分的特定修饰形成的,这可能进一步导致与年龄相关的皮肤异常。

以上是皮肤微生物组在整个生命周期中的变化情况,那么皮肤微生物组是稳定的吗?它有可能受到哪些因素的影响?我们来看下一章节。

02
哪些因素会影响皮肤微生物群?

持续暴露于各种外在和内在因素会影响这个皮肤生态系统的平衡。

皮肤结构决定了皮肤微生物组的组成,个体特征取决于宿主的年龄、性别和健康状况等。个人生活方式和所处环境也会影响皮肤上微生物的数量和组成。微生物组的组成可能会随着宿主健康状况的恶化衰老、甚至居住或职业的改变而改变。皮肤的物理和化学特性影响特定微生物群的优势、它们的比例以及它们之间的相互关系。

Skowron K, et al., Microorganisms. 2021

我们分为外在因素和内在因素两大块。

外 在 因 素

紫外线

紫外线辐射,对皮肤细胞有破坏和抗菌作用。大多数与年龄相关的皮肤病是由光老化引起的。皮肤光老化表现为:皱纹、局部色素沉着、毛细血管扩张干燥和粗糙。这些与表皮和真皮中各种细胞和组织的病理生理变化有关。

皱纹作为光老化最明显的临床特征,主要是由于真皮成纤维细胞减少,以及胶原蛋白和弹性蛋白合成速度减慢但分解速度加快所致。皮肤光老化不仅影响美观,还会损害正常的皮肤屏障功能,增加皮肤炎症性疾病甚至恶性肿瘤的风险。

紫外线:破坏作用

皮肤强烈暴露于紫外线辐射可能会增加其感染的易感性,并加剧相关症状,例如单纯疱疹病毒。

紫外线辐射也可能影响皮肤微生物群的遗传变异,扰乱健康的微生物组结构

皮肤暴露在紫外线下导致蓝藻菌数量总体增加乳酸杆菌科和假单胞菌科数量减少

紫外线:抗菌作用

阳光和紫外线也有效抑制金黄色葡萄球菌痤疮丙酸杆菌的生长。痤疮丙酸杆菌数量的减少卟啉的产生减少有关。

微生物也可以抗紫外线辐射

皮肤微生物组对太阳辐射和紫外线辐射的抵抗力各不相同。一些细菌可以保护皮肤免受紫外线辐射的破坏。皮肤表面的蓝细菌和乳酸杆菌降低了色素沉着的强度和光老化相关损伤的发生。

共生马拉色菌对紫外线辐射表现出高度敏感性,尽管它们有能力合成类似紫外线过滤器的物质——pityriacitrin。

关于紫外线辐射对皮肤微生物群的影响详见谷禾之前的文章:

你可能忽略的“微生物防晒”

空气污染物

化学空气污染物,包括 O3、颗粒物(PM 2.5:≤2.5 μm;PM 10:≤10 μm)、挥发性有机化合物和二氧化氮(NO2)等温室气体,是已知的外部暴露组的组成部分,增加过敏性疾病发生和恶化的风险。

空气污染物N2O干扰共生微生物,在对头葡萄球菌结核棒状杆菌的负面影响大于对金黄色葡萄球菌的负面影响的情况下,有可能发生微生态失调。

烧烤烟雾中较多的成分——多环芳烃,在推动皮肤微生物群分化成不同类型中的作用

多环芳烃来源可以分为自然源人为源自然源指火山爆发、森林火灾等自然现象释放到环境介质中的;人为源则是由于人类生产生活活动中化石燃料(煤、油等)不充分燃烧造成的。

我们生活中例如室内外烧烤烟雾中存在较多,在烧烤的过程中,燃料的不完全燃烧或肉类食品脂肪的高温热解均可以产生大量多环芳烃类化合物。

一项研究揭示了多环芳烃暴露与皮肤微生物组分化成不同皮肤类型之间的关联。

皮肤微生物组分化为两种细胞类型(cutotype 1 和 cutotype2)。Cutotype 2与45岁以下受试者的皮肤干燥色素沉着过度有关。多环芳烃暴露量高与皮肤干燥cutotype 2有关,cutotype 2富含具有潜在生物降解功能的物种,相关网络结构完整性降低。

cutotype 1中精氨酸生物合成途径中的优势类群、关键功能基因和代谢产物之间的正相关性表明,来自细菌的精氨酸有助于合成聚丝蛋白衍生的天然保湿因子(NMFs),为皮肤提供水合作用,并可解释正常皮肤表型。

这项研究揭示了多环芳烃在推动皮肤微生物群分化成不同类型中的作用,这些类型在分类学和代谢功能上存在广泛的差异,并可能随后导致皮肤与微生物之间的相互作用变化,从而影响人体皮肤的健康。

也就是说:暴露于空气污染后皮肤微生物组组成的变化,可能导致皮肤干燥和炎症的恶化

气候变化

全球变暖极端天气事件等气候变化相关因素,会影响皮肤维持体内平衡的能力,在许多皮肤疾病的发病机制中发挥作用。

全球变暖可能破坏皮肤微生物组

温度和湿度的升高与皮肤上细菌的总体生长有关。

较高的气温金黄色葡萄球菌的生长之间可能存在关联:

在一项以人群为基础的每月皮肤和软组织感染(SSTI)发病率研究中,SSTI 的时间变化与平均温度和比湿度显着相关。在美国 SSTI 的回顾性分析中(n = 616,375),在气温较高的南部地区,社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染率较高。

温度每升高1˚C,皮脂的产生就会增加10%,这反过来可能会增加微生物的生长,包括角质杆菌马拉色菌

极端天气可能引发皮肤病

气候变化导致极端天气事件发生的频率不断增加,包括热浪、干旱、野火、暴雨、洪水和飓风。

例如,洪水的最初影响阶段,经常有创伤与继发性伤口感染的相关风险,包括:嗜水气单胞菌( Aeromonas hydrophila)、创伤弧菌、副溶血性弧菌、Burkholderia pseudomallei等感染。

除了对皮肤病的直接影响外,极端天气事件的额外影响还包括冲突加剧、被迫迁移、心理健康恶化以及传染病的更大传播,所有这些都进一步增加了皮肤病的风险

生活、工作环境

农村和城市居民皮肤微生物组的差异,可能与不同程度地接触农业或畜牧业中的土壤、水和生物质中的微生物有关。即使皮肤与土壤和植物材料的短期接触,也会导致手部微生物组的变化以及酸杆菌Acidobacteria拟杆菌的丰度增加

在芬兰进行的一项研究结果表明,城市乡村环境对 1-4 岁儿童的皮肤微生物群有显著影响。这种效应在青少年(14岁)中消失,这直接归因于该年龄段的户外活动时间有限。然而,在其他国家获得的研究结果并未证实这种趋势,表明其他因素(文化差异)也影响皮肤微生物组。

角质杆菌属农村成年人的背部皮肤上更常见,而Trabulsiella细菌在城市居民的手和前臂上更丰富。

农村环境的特点是微生物多样性很高

棒状杆菌角质杆菌属数量的减少,以及假单胞菌和不动杆菌数量的增加,主要发生在与各种农场动物接触的农场工人身上。

封闭空间环境中的微生物有城市和工业区的特点

随着室内城市化的发展,与人类皮肤相关的真菌和细菌的相对丰度也在增加。此外,潜在致病真菌的数量也在增加,包括曲霉菌、马拉色菌、念珠菌等。

由于卫生习惯和西方生活方式,皮肤的细菌多样性降低。许多皮肤共生菌(如表皮葡萄球菌、乳酸杆菌、伯克霍尔德菌Burkholderis、痤疮梭菌)消失取而代之的是葡萄球菌、棒状杆菌、角质杆菌(Cutibacterium)和微球菌Micrococcus

养的宠物

不同的动物物种含有独特的微生物群,与动物的持续接触会影响健康人皮肤细菌群落的组成和多样性。例如家养狗家庭主人共享微生物群。菌群结构受季节的影响,但不受狗的性别、年龄、品种或皮毛类型的影响。

宠物肠道菌群与主人的肠道菌群也会产生关联,详见:

揭秘猫狗的微生物世界:肠道微生物群的意义和影响

穿的衣服生物活性纺织品

皮肤与衣服的长时间接触也很重要,这会导致微生物的传播,并形成所谓的纺织品和挥发性微生物组。反过来,织物微生物组的组成会受到洗涤和干燥的影响。附着在纤维上的微生物可以利用污垢或皮脂化合物作为基质,并产生挥发性物质作为副产品,从而产生难闻的气味

doi.org/10.1016/j.ejpb.2023.05.004

纺织纤维的性质可以直接影响微生物的附着、生长和定植

葡萄球菌属在几乎所有纺织纤维中显示出显着的固定性Staphylococcus hominis棉花的亲和力较高,在粘胶纤维羊毛中不生长。

羊毛促进了许多菌群生长,包括表皮葡萄球菌、Enhydrobacter、角质杆菌、微球菌属。

聚酯为角质杆菌、Enhydrbecter、微球菌属提供了最大的生长环境。

棒状杆菌属无法在棉花、丙烯酸、羊毛、粘胶、尼龙、羊毛和聚酯上进行竞争,这解释了只有少量棒状杆菌属才能从破旧的衣服中分离出来。

合成纤维由于其疏水性和较差的吸附能力,通常抵抗微生物定植

天然纤维更容易受到微生物定植的影响,因为它们具有高保湿性能,并且它们的聚合物键更容易被微生物酶获取。天然纤维可以以碳水化合物或蛋白质的形式为微生物提供营养和能量来源,支持微生物生长和定植

与棉花相比,亚麻纺织品对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌表现出强烈的抑制作用,同时对角质形成细胞产生细胞毒性。

用的化妆品

化妆品旨在改善皮肤,减缓衰老过程。这些产品可能有助于皮肤微生物组的多样化,尤其是当定期或长期使用时

化妆品中含有的活性成分可能有利于或抑制某些微生物的生长

N-乙酰氨基葡萄糖是刺激皮肤微生物群的化合物之一,它是透明质酸的前体,常见于护肤品中。

保湿产品可以降低皮肤水分流失的强度,并可以增加皮肤微生物群多样性α多样性是健康皮肤微生物群的标志),同时减少皮肤细胞剥落。它们的脂质化合物促进亲脂性细菌的生长,如葡萄球菌和角质杆菌。另一方面,皮肤水合水平的提高会降低皮脂含量,并可能减少角质杆菌数量。

化妆品成分的作用持续数周个体的反应可能差异很大。不合适的化妆品或不合适的应用会减少皮肤微生物组的多样性,从而对其产生负面影响,导致生态失调。洗发水或面霜等化妆品也可能会导致感染,有时会导致严重的健康后果,尤其是在儿童或免疫力下降的人群中使用。

内 在 因 素

皮肤本身作为微生物的生存环境

皮肤表面呈微酸性(pH值5.6左右)且干燥,但温度比体内

表皮细胞自身脱落机制影响菌群组成

表皮外层不断释放角质化皮肤细胞,导致皮肤每四个星期自我更新一次。每小时有 500-3000 个细胞从1cm2的皮肤脱落,这意味着一个成年人每小时释放 600,000-100 万个或更多细胞。由于约 10% 的脱落细胞含有细菌,这种机制可能会显着影响微生物组的组成。

皮肤的厚度、表面褶皱的深度和位置,毛囊和腺体的密度都是影响宿主微生物群的关键因素。腺体释放的分泌物以不同的方式影响微生物,创造刺激或抑制微生物发育的条件。

皮脂腺确保专性和兼性厌氧菌的最佳环境。这些腺体分泌的皮脂在皮肤上形成保湿、疏水的保护层,并且是微生物使用的脂质的来源。这些脂质水解产生的游离脂肪酸有利于细菌粘附到腺体表面并降低皮肤pH值抑制金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌等病原体的生长。

水分含量潮湿的区域为许多微生物创造了有利的条件,如棒状杆菌属、葡萄球菌属等。相对干燥且温度波动较大的皮肤部位主要含有变形菌、拟杆菌、放线菌等。微生物的数量随着深层皮肤层中营养物质和水分含量的增加而增加。

性 别、 年 龄

男性和女性微生物群之间物种组成的差异是由皮肤的性别特异性特性造成的,即皮肤厚度、毛发、汗液和皮脂腺的数量。女性多样性高于男性。更薄的皮肤更低的 pH 值更少的出汗量会导致更多的多样性。

对手部表面的微生物进行的一项研究表明,女性的物种多样性高于男性。在女性手上,肠杆菌和乳杆菌科的数量显著较高(300-400%),而在男性中,观察到更高浓度的角质杆菌和棒状杆菌

关于不同年龄皮肤菌群构成不同,在前面第一章节已经详细阐述。

种 族

在形成皮肤微生物组的遗传因素中,种族是次要的,但也有一定影响。最主要的是不同生活方式的差异。非洲和拉丁美洲男性头皮和腋下的Cutibacterium数量低于其他种族(高加索、非洲裔、东亚和南亚)。中国人皮肤微生物组与其他人群存在差异,比如Enhydrobacter在中国人的皮肤上较为常见。

抗生素

抑制细菌和减少炎症病变

口服米诺环素(用于治疗痤疮)降低Cutibacterium、棒状杆菌、普雷沃氏菌、乳酸杆菌和卟啉单胞菌的丰度。

多西环素显著减少痤疮梭菌的数量(治疗6周后为1.96倍)。Snodgrassella alvi的数量也减少了(3.85倍)。另一方面,观察到Cutibacterium granulosum的数量显著增加(4.46倍)。

大环内酯类、四环素类和克林霉素用于治疗痤疮。用利美环素进行的脸颊皮肤治疗减少了角质杆菌的存在,并增加了链球菌、葡萄球菌、微球菌和棒状杆菌的数量。反过来,二甲胺四环素导致微生物组紊乱。

虽然氟喹诺酮类药物(培氟沙星)和大环内酯类药物(红霉素)显著减少了痤疮梭菌的数量,但只有纳氟沙星对凝固酶阴性葡萄球菌表现出抑制活性

导致出现抗生素耐药性物种

例如痤疮梭菌和表皮葡萄球菌。大环内酯药物的长期治疗痤疮,增加了痤疮梭菌分离株的数量,但对大环内酯的影响的敏感性降低

据估计,红霉素阿奇霉素耐药菌株的比例可能分别达到50%,甚至100%。从感染皮肤分离的G+细菌中,77.5%对青霉素耐药,28%对甲氧西林耐药。在所有测试的菌株中,31.9%对三种以上的抗生素不敏感。

儿童皮肤分析结果显示,36.4%的从皮肤表面分离的金黄色葡萄球菌菌株对甲氧西林有耐药性。此外,耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)是医院感染最常见的原因之一。

肠-皮肤轴

肠道内表面和皮肤表面有一些有趣的相似之处:两者都被上皮细胞覆盖,上皮细胞维持着体内与外部环境之间的重要联系,充当第一道防线,在抵御外部病原体调节免疫反应和抑制分解代谢物方面发挥着重要作用。

肠道和皮肤组织是宿主原核和真核共生微生物的两个主要生态位,因为它们的高细胞周转率决定了定植微生物组的低粘附和感染

皮肤健康与肠道屏障的完整性有关。一些食代谢物可以直接吸收到皮肤中,其他通过肠道微生物代谢来做到这一点,这两者都可能有助于皮肤健康。

由于肠道通透性增加,肠道菌群或其代谢产物可能从肠道迁移到循环系统中并在皮肤中积聚,这可能会损害皮肤屏障并使其容易发炎。

肠道微生物群的变化还可能引发系统性炎症异常免疫反应,从而破坏皮肤健康。

皮肤或肠道微生物群失调与免疫应答改变密切相关,与多种皮肤病相关,包括特应性皮炎、牛皮癣、寻常痤疮、甚至皮肤癌等,这在下一章节会详细讲述。

饮食强烈影响肠道微生物组的组成,影响代谢和免疫功能,间接影响皮肤健康。关于如何通过饮食调整在最后章节会讲到。

以上是影响皮肤微生物群的外在和内在因素,那么皮肤微生物群会如何影响人体健康呢?我们来看下一章节。

03
皮肤微生物群如何影响健康/疾病

这里我们分为两个部分来阐述:

  • 皮肤微生物群直接影响皮肤健康
  • 皮肤微生物群通过影响其他器官(如肠道等)间接影响健康

皮肤微生物群直接影响皮肤健康

我们知道,皮肤是由角质形成细胞的分层角质化上皮组成,这些上皮经历终末分化。这些物理结构通过增强屏障的化学和免疫学特征得到进一步强化。

皮肤微生物群影响皮肤屏障的各个方面,同时也直接与表面遇到的共生微生物和病原微生物相互作用

皮肤微生物群介导多种屏障功能

DOI: 10.1126/science.abo0693

微生物群强化皮肤屏障的多个方面:

皮肤微生物通过各种定殖抗性机制,包括资源排斥、直接抑制和/或干扰,形成对抗环境的第一道屏障。

皮肤微生物群也有助于物理皮肤屏障的分化和上皮化。微生物通过产生脂肪酶来增强皮肤的化学屏障,脂肪酶将皮脂甘油三酯消化为游离脂肪酸,从而增强皮肤的酸性,并限制瞬时和致病物种的定植。

最后,微生物刺激先天和适应性免疫防御,如抗菌肽的释放、新生儿耐受性的诱导和保护性免疫的发展。

接下来我们讨论微生物群到底如何与皮肤屏障的微生物、化学以及先天和适应性免疫成分相互作用。

微生物群之间的相互作用——拮抗/协同

皮肤微生物群本身是抵御外来微生物和病原微生物入侵、定植和感染的屏障

——直接竞争关系

皮肤微生物争夺资源,并进化出直接对抗对手的机制。

多种CoNS物种(凝固酶阴性葡萄球菌),如人葡萄球菌产生具有独特化学性质的抗生素,并抑制皮肤病原体金黄色葡萄球菌。

其他物种,如头葡萄球菌,通过干扰金黄色葡萄球菌毒力所需的辅助基因调节因子(agr)群体感应途径来拮抗金黄色葡萄菌

——拮抗机制与宿主抗菌反应协同作用

人型葡萄球菌和表皮葡萄球菌,可以产生共生衍生的AMPs,其发挥选择性抗菌活性,并与宿主衍生的AMPs协同作用,以抑制皮肤病原体的存活。

痤疮角质杆菌产生硫肽抗生素角质霉素的特定菌株竞争,以维持其在人类毛皮脂腺单元中的生态位,从而限制金黄色葡萄球菌的定植。

皮肤微生物组内微生物之间的相互作用,可以驱动整体微生物群结构

主要皮肤菌群产生的抑制其他微生物群,和/或潜在病原体的突出和最近鉴定的抗菌分子汇总在下表,分子作用机制也包括在内。

皮肤上关键的微生物与微生物相互作用

doi.org/10.1042/BST20220216

微生物群影响物理结构

角质细胞经历严格调控的终末分化程序,形成角质层,该过程由微生物群介导。微生物群通过角质形成细胞芳香烃受体(AHR)的信号传导促进分化和上皮完整性;还分泌鞘磷脂酶,将层状脂质加工成神经酰胺,神经酰胺是角质层的关键成分。

微生物群增强皮肤的化学屏障

酸性皮肤表面还产生了限制细菌定植的化学环境。痤疮角质杆菌和棒状杆菌都分泌脂肪酶水解皮脂中甘油三酯中的游离脂肪酸。游离脂肪酸通过直接抑制细菌和刺激人β-防御素2(hBD-2)的表达,进一步增强皮肤免疫力。痤疮角质杆菌也直接与游离脂肪酸结合,这表明游离脂肪酸的存在促进了痤疮角质杆菌的定植

微生物群刺激先天免疫防御

微生物可以刺激多种与先天免疫反应有关的反应,通常取决于代谢和炎症环境。例如,念珠菌的菌丝和酵母形式在皮肤中刺激不同的免疫反应S. epidermidis在皮肤中引起的T细胞反应,需要菌体表面特定糖蛋白与宿主先天免疫细胞上的C型凝集素相互作用

氧气的可用性也会影响皮肤表面宿主与微生物的相互作用。微氧耐性细菌痤疮角质杆菌生成短链脂肪酸抑制组蛋白去乙酰化酶,后者可作为免疫系统的表观遗传调节因子,从而刺激炎症。

注:在皮肤中,短链脂肪酸具有促炎作用,这点和肠道中不同。SCFAs通过抑制HDAC8和HDAC9以及通过TLR信号通路刺激炎症。

皮肤微生物还通过激宿主产生抗菌肽蛋白增强皮肤免疫力,这些抗菌肽和蛋白起到天然抗生素的作用。

皮肤微生物群落还在创伤修复过程中协调先天免疫反应。在皮肤中的共生微生物群落会引发I型干扰素(IFN)反应。作为对微生物信号的反应,中性粒细胞会表达CXCL10,吸引活化浆细胞样树突状细胞(pDC)到损伤部位。pDC会产生I型干扰素,通过刺激成纤维细胞和巨噬细胞增长因子反应来加速创伤修复

实际上,抗原呈递细胞向皮肤的募集是微生物群依赖性的。微生物通过需要IL-1R-MYD88信号传导的过程,在伤口修复和毛囊新生中增强皮肤再生

微生物群刺激适应性免疫防御

皮肤是各种适应性免疫细胞的家园,其中包括大量的常驻记忆T细胞,随时准备对各种环境刺激做出反应,包括致病微生物和共生微生物。

婴儿早期,暴露于皮肤共生表皮葡萄球菌介导调节性T细胞(Tregs)流入皮肤。这种Treg迁移波与毛囊发育同时发生,需要毛囊角质形成细胞产生趋化因子。Tregs,以及皮肤中的许多其他免疫细胞亚群,最终位于毛囊附近,对在这个发育窗口期间检测到的微生物抗原具有特异性

在一个平行的过程中,粘膜相关不变T细胞(MAIT)是在婴儿期在类似的时间限制的发育窗口中获得的。MAIT细胞在无菌小鼠中是不存在的,它们的发育需要维生素B2代谢产物,而这些代谢产物仅由细菌和真菌产生,而不是哺乳动物细胞。

在胸腺中,暴露于5-(2-oxopropylideneamino)-6-d-ribitylaminouracil(一种维生素B2的细菌代谢产物,从粘膜部位运输到胸腺),介导MAIT细胞扩增并靶向皮肤和粘膜部位

微生物细胞表面分子也可以作为宿主的信号。大多数棒状杆菌的细胞膜中含有霉菌酸。棒状杆菌属霉菌酸在稳定状态下可以以IL-23依赖的方式促进γδT细胞的积累。然而,这种相互作用取决于环境,因为高脂肪饮食反而会促进皮肤炎症。因此,微生物暴露时存在的炎症环境影响皮肤内的免疫反应。

这些发现突出了微生物在皮肤免疫细胞的募集和刺激中发挥的关键作用。

以上是皮肤微生物群从物理、化学、免疫等多角度与皮肤之间的关联,如果说上述对局部组织微环境的相互作用,那么接下来我们从更系统的角度来看,皮肤微生物群通过与其他器官的交流,对全身健康产生的影响。

皮肤微生物群通过影响其他器官间接影响

越来越多的证据表明,皮肤损伤和致敏会影响其他屏障部位,如肠道肺部等。

皮肤—肠道

皮肤和肠道之间存在双向沟通

  • 皮肤微生物群可能引起肠道炎症;
  • 胃肠道疾病和饮食都会影响皮肤的病理生理学,肠道菌群通过产生短链脂肪酸、免疫系统修饰等影响皮肤健康。

为什么浅表皮肤损伤会引起肠道炎症?

浅表皮肤损伤会导致角质形成细胞全身释放 IL-33IL-33 与 IL-25 协同作用,触发肠道内 ILC2 的激活,产生 IL-4。这反过来又刺激肠道中肥大细胞的扩张,在那里它们准备对食物过敏原做出反应并介导过敏反应。

在模拟炎症性肠病的小鼠模型中,皮肤受伤还会加剧肠道炎症。

皮肤和肠道之间的相互作用取决于损伤期间真皮中产生的透明质酸片段的产生,这些片段刺激肠道成纤维细胞,通过反应性脂肪生成的过程分化为促炎脂肪细胞。这些反应性脂肪细胞通过产生 AMP 和其他炎症介质来传播肠道炎症

肠道微生物群变化也会影响皮肤炎症

在这两种情况下,肠道免疫网络的激活都会影响皮肤中炎症信号的振幅。

  • 小鼠银屑病模型中的3型炎症在无菌小鼠中被抑制。
  • 通过口服对肠道中过敏原敏感的小鼠在用相同抗原经皮激发后,在皮肤中产生抗原特异性T细胞。

因此,肠道微生物组的改变可能会影响皮肤免疫力。

研究表明,饮食对肠道微生物组的影响,尤其是膳食纤维,对系统免疫有重要影响。皮肤先天免疫反应也与肠道有关,肠道中保护细菌性皮肤感染的AMPs的充分表达,取决于饮食中的维生素A。这些发现加强了我们对饮食在宿主免疫发展中重要性的分子理解。

皮肤—肠道—肺部

流行病学证据表明,许多患者经历了“特应性进军”,首先出现特异性皮炎随后发展为过敏性鼻炎、食物过敏、哮喘。它们的先后出现意味着存在什么样的关联?

皮肤微生物群失调金黄色葡萄球菌定植增加,特应性皮炎的发作有关。

表皮暴露于金黄色葡萄球菌刺激角质形成细胞产生IL-36,从而提高血清IgE水平。

而缺乏IL-36受体的小鼠对金黄色葡萄球菌的反应不会产生升高的IgE,并且也可以免受过敏原特异性肺部炎症的影响。这些发现支持了皮肤暴露于微生物病原体作为全身炎症的起始

微生物组的变化与哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和食物过敏的风险有关

doi: 10.18176/jiaci.0852

气道中,卡他莫拉克菌(Moraxella catarrhalis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和肺炎链球菌水平较高与婴儿哮喘有关。

肠道艰难梭菌的比例于双歧杆菌,这与更高的食物过敏率有关。

皮肤—神经免疫

神经免疫相互作用中的皮肤病原体

细菌可以直接激活皮肤中的感觉神经元,并通过产生造孔毒素引起疼痛菌株水平的变化驱动着可变的反应,这取决于特定毒素群体感应系统的存在。

关于群体感应,详见:

细菌如何交流和占地盘——细菌的群体感应和生物膜

真菌(白色念珠菌)也可以直接激活皮肤中的感觉神经元。γδT细胞免疫需要刺激才能通过释放神经肽CGRP来控制皮肤念珠菌感染

相反,引起坏死性筋膜炎的病原体化脓性链球菌,通过分泌链球菌溶血素S直接激活伤害感受器神经元,进而促进神经肽CGRP的释放并抑制化脓性链球菌的杀伤。在这种情况下,CGRP拮抗作用可防止坏死性感染

皮肤与其他器官系统的交互作用是由微生物群介导的

DOI: 10.1126/science.abo0693

微生物与宿主相互作用和皮肤疾病

doi.org/10.1002/mlf2.12064

痤 疮

痤疮患者,特别是那些症状严重的患者,表现出α多样性增加,四种革兰氏阴性细菌(即粪杆菌属、克雷伯氏菌属、臭杆菌属和拟杆菌属)的比例更高。

痤疮角质杆菌C. acnes)的过度生长与痤疮发病机制有着长期的关联。宏基因组分析表明,痤疮患者中痤疮丙酸杆菌的菌株结构与健康个体不同,IV 型和 V 型菌株在受痤疮影响的皮肤中特别普遍。

痤疮丙酸杆菌通过多种不同方式参与痤疮发病机制的调节,它参与:

  • 生物膜形成的调节
  • 表皮角质形成细胞的异常调节
  • 调节皮脂腺细胞的异常炎症和脂肪生成
  • 免疫反应失调

doi: 10.1186/s13578-023-01072-w

痤疮丙酸杆菌表皮葡萄球菌在痤疮以及炎症后色素沉着过度中具有病理生理作用。

肠道微生物群在皮肤炎症和情绪之间起着中介作用

痤疮和胃肠道功能障碍之间的联系可能起源于大脑。支持这一假设的是压力引起的痤疮加重。实验动物和人类研究表明,压力会损害正常的肠道菌群,尤其是乳酸杆菌双歧杆菌。心理应激源导致肠道微生物群产生神经递质(即乙酰胆碱、血清素、去甲肾上腺素),这些神经递质穿过肠粘膜进入血流,导致全身炎症。

痤疮中肠-脑-皮肤轴的拟议模型

doi.org/10.3390/jcm8070987

西方饮食包括乳制品、精制碳水化合物、巧克力、饱和脂肪等,这些物质可能通过激活营养来源的代谢信号来加重痤疮高脂肪饮食会降低肠道菌群水平,增加脂多糖的浓度,通过损害结肠上皮完整性和屏障功能降低粘液层厚度和增加促炎细胞因子的分泌来引起全身炎症。

扩展阅读:

痘痘?粉刺?皮肤问题很可能是肠道问题

这7种类型的食物可能引起 “痘痘”

特异性皮炎

皮肤干燥、斑块发痒和反复出现的湿疹是特异性皮炎的标志。

特异性皮炎引起的皮肤耀斑通常与更多的金黄色葡萄球菌丰度有关,金黄色葡萄球菌定殖的增加与CoNS数量的减少相关,CoNS本来会产生抗菌蛋白,它在特异性皮炎患者中数量少。

金黄色葡萄球菌在病变的真皮中更为普遍,这表明在剥皮过程中更容易接触到更深的皮肤层

是什么引起金黄色葡萄球菌定植增加呢?

表皮葡萄球菌、痤疮杆菌和棒状杆菌属的丰度降低,它们通常对金黄色葡萄菌的入侵起作用。

特异性皮炎的菌群多样性低。共生细菌数量减少而导致的共生产生的AMPs的缺失抵御病原体如金黄色葡萄球菌的能力下降,金黄色葡萄球菌定植增加。

与特异性皮炎相关的皮肤屏障缺陷损害层状膜的完整性,改变皮肤的微生物群,并可能使金黄色葡萄球菌等有害细菌滋生。厌氧微生物的缺乏可能会降低关键的皮肤屏障活性,并促进潜在的感

金黄色葡萄球菌分泌毒力因子

金黄色葡萄球菌分泌几种毒力因子,包括纤连蛋白结合蛋白1(FBP1),α-和δ-溶血素,酚溶性调节素(psm)的蛋白家族等,所有这些毒素都会导致更高的炎症反应更严重的症状

皮肤稳态取决于复杂的宿主-微生物相互作用,包括金黄色葡萄球菌和特异性皮炎宿主细胞之间的相互作用,微生态失调会导致疾病的发展

特异性皮炎的其他微生物群变化包括痤疮角质杆菌、棒状杆菌Dermacoccus、微球菌、CoNS减少,链球菌和一些马拉色菌属增加。这些微生物变化似乎是暂时的,在特异性皮炎发作之前和期间,群落多样性丧失,金黄色葡萄球菌优势更大,在炎症消退后逐渐恢复到基线。

潜在益生菌治疗和预防AD的临床试验

doi.org/10.1016/j.phymed.2023.154824

糖尿病皮肤和慢性伤口感染

一般来说,皮肤破裂会导致炎症级联活动;然而,这种免疫反应在糖尿病皮肤中被破坏,也就是无法有效引起免疫反应。微生物组的改变可能会加剧疾病的严重程度

糖尿病皮肤的菌群特征

糖尿病早期患者的皮肤细菌微生物群与健康人的非常相似。随着疾病的恶化,物种多样性和丰度发生动态变化。总的来说,糖尿病足的皮肤细菌微生物群的多样性低于健康足。因此,不太常见的微生物种类的变化,其中大多数只在健康的足部皮肤中发现,可以用来预测是否患有糖尿病。

糖尿病足皮肤中葡萄球菌的含量通常较低金黄色葡萄球菌的比例较。金黄色葡萄球菌的大量存在破坏皮肤微生物群平衡,可能会导致炎症变化,并增加皮肤感染的风险

慢性溃疡相关菌群

铜绿假单胞菌和厌氧菌通常与深部慢性溃疡有关,但金黄色葡萄球菌通常与急性浅部溃疡有关。比较有慢性感染和没有慢性感染的糖尿病患者的微生物组的研究可以提供有关诊断标志物的信息,这些标志物可以用作发展为慢性损伤的可能性的指标

牛皮癣

牛皮癣患者由于慢性炎症性皮肤病而出现中度至持续性皮肤斑块。许多遗传和环境变量之间的复杂组合导致皮肤过度活跃的炎症反应是病因。

牛皮癣皮肤菌群特征

牛皮癣患者皮肤样本在α、β多样性明显低于正常皮肤。下列菌群相对丰度和分类性能显著下降:

  • 贪铜菌属(Cupriavidus) ↓↓
  • Flavisolibacter属↓↓
  • 甲基杆菌属 (Methylobacterium)↓↓
  • Schlegelella属↓↓

棒状杆菌在牛皮癣的发病机制中发挥重要作用

大量的研究表明,棒状杆菌属丰度上升,棒状杆菌有可能干扰干扰素信号系统,这可能导致皮肤微生物组的微生态失调。

乳制品和糖类的摄入是牛皮癣最常见的诱因之一,而肉类和鸡蛋则被列为次要的常见诱因之一。

关于牛皮癣与肠道菌群之间也存在很多相关性,此处不展开阐述,详见:

牛皮癣看似皮肤病,实则关系到肠道

皮肤癌

皮肤黑色素瘤

黑色素瘤和正常皮肤样本之间的微生物组成和多样性存在显著差异。黑色素瘤样本中的梭杆菌和Trueperella水平较高。

棒状杆菌属与疾病严重程度相关,棒状杆菌水平与IL-17之间存在关系,IL-17可以通过增加IL-6和信号转导器和STAT-3来促进黑色素瘤细胞增殖。

相反,痤疮角质杆菌的细菌上清液增加了黑色素细胞的凋亡。

角质细胞皮肤癌

以皮肤微生物群为代表的生物屏障通过分泌抗微生物肽(AMP)(如组织蛋白酶LL-37和人β-防御素)来抑制病理生物和病原体入侵,从而与角质形成细胞免疫细胞产生串扰。

研究人员认为金黄色葡萄球菌鳞状细胞癌之间的联系不是偶然的,皮肤溃疡是有利于外源性搪塞/感染的致病过程的结果。金黄色葡萄球菌也可能参与鳞状细胞癌的发病机制,引起慢性局部炎症,涉及不同的致瘤阶段,包括促进生存、增殖、细胞转化、侵袭、血管生成、转移

葡萄球菌毒素-α决定了参与炎症过程的局部细胞的分泌,进而导致活化B细胞的NF-Kβ的激活,从而增加不同细胞因子和趋化因子的表达,包括IL-1β、IL-6和IL-12。

其他因素如紫外线辐射(尤其是UVB)也是皮肤癌发生的主要危险因素之一。紫外线照射会改变皮肤微生物群,导致大量形成活性氧、细胞凋亡和炎症,与皮肤癌相关。

总的来说,许多常见的皮肤病,如痤疮、特异性皮炎、牛皮癣、皮肤癌等,都与皮肤微生物群的变化有关。

皮肤病中的关键微生物发现如下:

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doi.org/10.1002/mlf2.12064

04
如何保持皮肤微生物组健康?

饮 食

饮食对肠道微生物群的影响较大,皮肤和肠道微生物群是内在相关的,由宿主免疫系统介导。因此,肠道和皮肤可以通过饮食、微生物代谢产物、神经内分泌途径和中枢神经系统等途径相互作用,也就是说,饮食对皮肤也会产生较大影响。

饮食结构

西方饮食已被证明会破坏微生物组并导致皮肤病,从而对皮肤健康产生负面影响。相反,植物性饮食更健康的皮肤有关。

以植物为基础的饮食是一种由多种蔬菜、水果、豆类、扁豆、豆类、坚果、种子、真菌和全谷物组成的饮食模式,并且限制或不摄入动物产品、加工食品或糖果。

这种饮食的饱和脂肪、反式脂肪和花生四烯酸含量较低,而抗氧化剂 omega-3 脂肪酸含量较高,再加上其直接治疗作用,可减少炎症和皮肤症状。

植物性饮食与皮肤健康/疾病之间的关联

doi.org/10.3390/nu15132842

多项研究发现,植物性饮食对缓解牛皮癣、特异性皮炎、痤疮等皮肤问题有益。

doi.org/10.3390/nu15132842

食 物

植物性功能性食品增强皮肤健康,减少皮肤老化迹象,并改善整体外观。下图是芒果、杏仁、牛油果及其对皮肤健康的积极影响。

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doi.org/10.3390/nu15132842

芒果能够减少皱纹、表皮变薄和肥厚,防止 UVB 损伤。无论是果肉还是果汁,芒果酚酸的抗氧化特性和生物利用度都会得到保留,而果汁的呈现可能会增强其特性。从芒果干中提取的芒果提取物也可以减少UVB辐射引起的皱纹的形成。

杏仁富含α-生育酚(或维生素E)、脂肪酸、多酚,因此是一种具有抗氧化特性的食物,可以减少皱纹、色素沉着和胶原蛋白降解。

牛油果含有类胡萝卜素、单不饱和脂肪酸、酚类化合物,某些基因的表达,如胶原蛋白和弹性蛋白基因,在进行饮食调整后被诱导,因此可以促进皮肤弹性和紧致度的增加。

限制饮酒和甜食

酒精会使你的身体和皮肤脱水,这可能会使皮肤看起来更加干燥或有皱纹,许多含有酒精的混合饮料也富含糖,这都不利于皮肤健康。糖可能使胶原蛋白变硬,从而使皮肤老化,也可能带来炎症。

喝 水

对于每日饮水量较低的人(即那些本来就脱水的人)来说,增加饮水量对皮肤外观有积极影响,有助于维持皮肤水合水平。同时,尝试在食物中多加入黄瓜、芹菜、西葫芦、西瓜、草莓和花椰菜等,也可以适当补水。

清 洁

适当的清洁和保湿可用于维持皮肤的生理pH值。据报道,早在1995年,与使用 pH8 的普通肥皂相比,使用酸性合成皂(pH 5.5-5.6)可显著减少非炎症和炎症病变。

从那时起,pH 值的变化通过皮肤屏障的完整性与痤疮的发病机制联系起来,建议使用 pH 值约为 5.5 的皮肤清洁剂。

为什么洗脸很重要?

脸每天面对风吹、紫外线、化妆/护肤品、屏幕等刺激,会积聚污垢、油脂和其他碎屑,如果不及时清除,可能会导致刺激和其他皮肤问题。

合适的洗脸方式

  • 用温水弄湿脸,用指尖以打圈方式涂抹温和的洁面乳,特别注意 T 区和下巴轮廓。
  • 冲洗干净,用干净的毛巾拍干。

注意:

  • 不要用力擦洗,过多的摩擦会使皮肤失去健康的微生物,同时在皮肤中产生微撕裂
  • 建议洗脸 30 秒,在某些情况下,甚至更长可能更合适
  • 需要使用脸部专用清洁剂。调查发现部分人在脸上使用沐浴露或洗手液,这些会剥夺皮肤的水分并引起刺激或发痒

应该多久洗一次脸?

没有既定的指导方针,一般来说,最好每天洗两次脸

如果皮肤干燥或敏感,可以在晚上用清洁去除污垢,然后在早上用温水冲洗脸。

即使当天不化妆或者不出门,污垢、油脂和其他不需要的碎屑仍然会在一天中积聚在皮肤上,因此最好在睡觉之前洗脸

如果刚在健身房、参加高温瑜伽课或在户外徒步旅行,并且出汗较多,最好马上洗脸

如果存在敏感问题或其他特殊的皮肤状况,请与医生沟通。

护 肤 品

痤疮是一种慢性炎症性皮肤病,对于痤疮,护肤品有多种作用机制,包括:

1) 保护和改善皮肤屏障

2) 保护皮肤微生物组

3) 维持健康的皮肤 pH 值

4) 抵御紫外线伤害

保护皮肤屏障是皮肤化妆品改善痤疮管理的重要机制,临床上,屏障功能障碍表现为皮肤干燥、刺痛/烧灼/刺痛、紧绷、疼痛或刺激性皮炎等形式。这些被认为与经表皮失水 (TEWL) 有关,并且可以通过使用保湿剂至少部分缓解。

特别适用于痤疮的成分包括烟酰胺、视黄醇衍生物、水杨酸、神经酰胺、甘油、温泉水、泛醇等。

护肤品中可能存在的活性成分及其针对性作用

Kurokawa I, et al., Dermatol Ther (Heidelb). 2023

皮肤微生物组的核心作用表皮屏障功能一起,为优化护肤提供了强有力的支持。可以通过尝试恢复微生物组的多样性并通过下调先天免疫来抑制炎症

总的来说,现有文献结果的总体趋势表明,护肤品可以改善整体皮肤健康,减少痤疮皮损,在处方治疗后维持痤疮清除,并且可能对减少表面皮肤油腻具有有益作用。

然而需要进一步研究才能更好地理解这一作用。在此情况下可能有益的成分包括但不限于:乙醇酸、LHA、亚油酸、烟酰胺、锌、吡罗克酮乙醇胺、procerad、Vitroscella filiformis.

注意:

痤疮的治疗管理需谨慎,一些基于类维生素A的治疗方案,可能会加剧皮肤干燥和刺激,这不仅可能导致屏障功能改变,而且还会增加深色皮肤患者继发性妊娠高血压综合征的可能性。

天然产品

温泉水已被证明对膜流动性、皮肤屏障修复、抗自由基、抗氧化、抗炎和免疫调节特性以及增殖活性和衰老和保湿过程的调节有影响。

温泉水的水微生物群中的生物活性化合物可以改善特应性皮炎或红斑痤疮等皮肤病,并改善瘙痒和干燥症;还能增加对紫外线的防护,强化屏障功能,维持皮肤防御良好的稳态,修复受损皮肤,促进伤口愈合,改善皮肤状况,减少皮肤色素不均匀防止皮肤老化。

未来,护肤品研发人员、水文学家、温泉中心之间的合作,将推动该行业更好地了解温泉水的水生生物群落对皮肤病的作用,并考虑将这种水生生物群落的衍生物纳入皮肤病配方(以发酵罐、裂解物、提取物等形式)。

益生菌

某些益生菌菌株及其代谢物可能带来许多益处,如:改善皮肤屏障功能、减少炎症、改善易长粉刺或易湿疹的皮肤、抗皮肤光老化等。因此,近年来益生菌已成为护肤品中的流行成分。

益生菌分为口服和外涂。

口服益生菌

肠道微生物群的变化可能会引发全身炎症和异常免疫反应,从而破坏皮肤健康。口服益生菌直接作用于肠道微生物群,帮助恢复肠道微生物群的稳态,这在皮肤稳态中发挥着至关重要的作用。

益生菌在皮肤光老化中的作用

含有约氏乳杆菌和营养类胡萝卜素膳食补充剂的摄入对紫外线暴露的长期和反复影响有益处,并且对光老化更有针对性。

含有长双歧杆菌低聚半乳糖的膳食补充剂由于其抗炎和抗氧化特性,保护皮肤免受UVB诱导的光老化。它们也提高了血清中短链脂肪酸和乙酸盐的水平,可以增加和激活依赖于组蛋白乙酰化的皮肤固有Treg。

口服植物乳杆菌HY7714通过抑制JNK/AP-1信号通路的激活,降低了UVB损伤细胞中过量的MMP-13转录水平和MMP-2和MMP-9的活性。

口服清酒乳杆菌可以通过阻断MAPK信号通路来抑制AP-1的表达,以增加真皮成纤维细胞中的胶原蛋白延缓皮肤光老化

益生菌通过多种途径对抗皮肤光老化的作用

编辑​

doi: 10.2147/CCID.S388954

局部益生菌(外涂)

局部益生菌于1912年首次被提出作为皮肤疾病的治疗方法。

在特定条件下,益生菌可以持续存在并成功定殖皮肤

  • 诱导角质形成细胞和皮脂细胞产生AMP或其他代谢产物
  • 直接抑制或杀死病原微生物,减少一些病原体与皮肤的粘附,对于特应性皮炎,含有益生菌的软膏可抑制金黄色葡萄球菌的生长并减轻症状。
  • 形成微生物群落,并建立协同效应,益生菌产生的抗菌肽具有潜在的抗菌作用,共同改善皮肤微生物群。
  • 一些益生菌如植物乳杆菌和嗜酸乳杆菌可以抑制几种细胞因子、炎症介质和相关信号通路的活性。
  • 植物乳杆菌还被证明可以通过显著增加皮肤密度和更好的屏障功能发挥抗衰老作用。
  • 一些益生菌如嗜热链球菌在体外和体内都能增强神经酰胺的产生。神经酰胺通过限制皮肤水分和对痤疮角质杆菌的抗菌活性来改善痤疮,有助于增强皮肤屏障和舒缓受刺激的皮肤,这对受痤疮影响的皮肤有益。
  • 局部益生菌还可以预防和治疗皮肤光老化,这与MMP合成和胶原产生的减少、ROS诱导的损伤的增加以及MAPK和NF-kB信号通路的激活密切相关。例如:嗜酸乳杆菌IDCC 3302、嗜酸乳杆菌KCCM12625、罗伊氏乳杆菌DSM 17938等

虽然益生菌对皮肤健康有一定益处,但益生菌使用的安全性可能存在一些限制,主要针对免疫系统较弱的人群,如婴儿、孕妇、老年人等。需要进一步的研究来证明益生菌作为皮肤病治疗和护肤品的功效,作用机制以及主要是局部使用益生菌的安全性。

药 物

过氧化苯甲酰 (BPO) 治疗可以调节痤疮患者的皮肤微生物群,治疗后细菌种类的数量和多样性均减少,接近健康组。也有研究人员认为,BPO治疗虽然降低了GAGS评分并降低了微生物多样性,但它也损害了痤疮的表皮屏障,这可以被认为是一种副作用。

抗生素

针对痤疮丙酸杆菌的抗生素一直是痤疮治疗的支柱。其中,大环内酯类、克林霉素和四环素类药物的处方最为广泛。

红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素是大环内酯类药物。常用于痤疮的四环素类药物是多西环素、四环素和米诺环素

异维甲酸是一种全反式维甲酸原药,是严重顽固性痤疮患者的最终选择,它抑制皮脂生成,它可以使痤疮患者的C.acnes/TLR-2介导的先天免疫反应正常化,也就是说,异维甲酸会间接影响皮肤微生物

其他,比如抗生素治疗会降低皮肤伤口中的细菌密度并改变细菌组成,其次是RegIIIγ表达的降低,这可能有助于延迟伤口修复

皮肤微生物群移植

几项研究表明,互惠共生对维持微生物物种之间的新陈代谢很重要。我们不仅需要关注微生物组的转移,还需要关注潜在的交叉喂养和共同居住。

有研究表明,整个原始皮肤微生物组从一个皮肤部位移植到另一个部位。研究人员将能够在腋下产生气味的细菌转移到受试者的前臂,前臂上培养的双菌群样本产生强烈的气味,这表明引起气味的细菌可以从腋下传播到前臂

这项研究表明,通过皮肤微生物组移植重塑人类气味,降低对传染病媒介的吸引力,从而阻断病毒传播,为传染病预防和控制提供了一条新的途径。

衣 物

尽可能选择天然纤维材料,如棉、亚麻或丝绸等,这些材料通常具有良好的透气性和吸湿性,可以帮助皮肤保持干爽。同时,天然纤维材料也更加温和,减少与皮肤的摩擦和刺激。

避免合成纤维材料:尽量减少使用合成纤维材料,如尼龙或涤纶等。

保持衣物的清洁和卫生非常重要。定期清洗和消毒衣物,避免细菌、真菌和其他有害微生物的滋生。

其 他

  • 避免吸烟

吸烟会使皮肤最外层的微小血管变窄,从而减少血液流动并使皮肤更苍白。这也耗尽了皮肤对皮肤健康很重要的氧气和营养物质。吸烟还会损害胶原蛋白,也可能会增加患鳞状细胞皮肤癌的风险。

  • 管理压力

压力会通过肠-脑-皮肤轴影响皮肤健康,皮肤细胞的代谢和分泌作用可能发生变化,导致皮肤微生物群失去原本的平衡状态,皮肤更加敏感,并引发痤疮爆发和其他皮肤问题。

长期的压力会导致免疫系统的紊乱,使皮肤更容易受到各种外界因素的侵害,从而引发炎症、过敏等症状。

  • 睡眠

睡眠可以促进皮肤细胞的修复和再生,有助于提升肤色的均匀度。同时,在深度睡眠状态下,身体会产生更多的生长激素,促进皮肤中胶原蛋白和弹力纤维的生成,有助于减少皱纹的产生。因此,保证充足的睡眠对皮肤健康也相当重要。

  • 运动

适度的身体运动可以促进血液循环和新陈代谢,有助于清除毒素和废物,使皮肤更加健康。选择适合自己的运动方式,如散步、跑步、瑜伽等,坚持每周进行几次。

结 语

随着年龄的增长,我们的皮肤微生物群组成发生了很大变化且可预测。未来的研究将继续阐明动态皮肤微生物组在整个生命周期中的积极作用。

皮肤微生物群扮演着重要角色,它不仅是阻止致病菌进入皮肤的屏障,还可以通过调节免疫系统减少炎症等方式对皮肤疾病起到积极作用。肠道微生物组的研究为我们探索皮肤微生物群在其他生理系统中的作用提供了途径。确定哪些微生物及其代谢产物对维持人类健康和疾病至关重要。

了解皮肤微生物群和肠道微生物群之间的相互关系可以帮助我们更好地理解肠-皮肤轴的作用机制。

未来的研究需要更深入地了解皮肤微生物组的分子基础,包括微生物-微生物相互作用、微生物-宿主-微生物相互作用、环境因素-微生物相互作用以及不同细菌菌株之间的互动对宿主健康的影响,为调控皮肤微生物群的紊乱提供更专业的治疗方法。

微生物群研究的相关应用领域

护肤领域:

护肤品可以改变皮肤上的分子和菌群多样性及微生物在皮肤上的动力学和结构。微生物群在护肤中的应用是一种先进、前沿的方法。

  • 通过分析皮肤微生物群组成,识别出皮肤中存在的有益菌以及潜在的致病菌,利用大数据模型预测,我们可以深入了解个体的皮肤状况,为提供个性化的护肤方案和治疗策略奠定基础。
  • 监测外界环境(如空气污染,紫外线辐射等)对皮肤微生物组的影响,可以帮助我们预防和应对这些因素带来的皮肤问题。
  • 基于微生物群检测结果,我们可以进一步研究和开发针对特定微生物的护肤产品,如抗痤疮、抗衰老等。

服装领域:

服装和皮肤之间的关系已成为探索纺织品如何通过调节皮肤微生物群,来治疗或缓解皮肤疾病的新领域。

考虑到生物活性纺织品的广泛应用,需要寻找创新技术和产品。对于抗菌纺织品,根据其对纺织材料和人体皮肤微生物群的主要影响,可以在下述生物医学研究方向中找到有价值的用途:

  • 微生物群检测可以帮助鉴定和筛选具有抗菌特性的微生物,从而开发出抗菌服装。这些服装可以有效地防止纺织材料和人体中的微生物侵袭和定植、生物降解、变色、减少异味等。
  • 抗菌纺织品可以设计用于预防、控制和治疗一些皮肤微生物群失调的病例,包括细菌失调和浅表真菌感染,例如使用抗菌服装、睡衣、手套、袜子。充当屏障,作为抗菌伤口敷料。
  • 佩戴口罩所产生的微环境,特别是口罩-皮肤微生物组,也应该受到关注,需要开发出不同防护等级、舒适度和抗病毒活性的各种类型的防护口罩来满足市场需求。
  • 抗菌纺织品还可以设计用于针对浅表皮肤癌微环境,充当皮肤微生物群的调节剂,同时对抗皮肤癌细胞。

这些应用使得生物活性纺织品更加绿色环保、安全、高性能,能够提供更多的功能性和舒适性,满足人们对健康和舒适的需求。

医学领域:

通过利用皮肤微生物穿透皮肤屏障的能力,或许可以开发微生物活化免疫细胞来传递细胞因子、小分子化学物质或疫苗

微生物在皮肤上引发免疫反应,并与皮肤免疫细胞进行相互作用,调节免疫应答和免疫耐受。这为开发新的免疫调节治疗策略提供了新的思路。

通过调节肠道微生物组来靶向皮肤健康是一种很有前景的替代疗法。对于一些慢性皮肤病患者来说,肠道微生物群的紊乱可能是病情加重或难以治愈的原因之一,而通过调整饮食、生活习惯、环境等因素,同时加入益生菌或其他补充剂等,调节肠道微生物群的平衡,增强皮肤对各种病原体的抵抗力;同时通过肠道菌群调节影响自身免疫反应,改善皮肤疾病的症状。

通过皮肤、肠道微生物群联合检测可以探索和评估微生物之间的相互关系,并在皮肤问题的中提供更全面有效、个性化的治疗方案

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细菌,真菌,病毒——感染,免疫反应以及治疗用药差异

谷禾健康

与人类密切相关的微生物

我们的世界大到浩瀚宇宙,小到微观下的生物分子。我们总说漫天繁星,其实身边微生物数量可能更多。动物、植物、真菌细菌病毒等,共同构成了丰富多彩的生命世界。

细菌、真菌、病毒是其中的三个大类,虽然它们都体型微小,但是相互之间可以说是天差地别。并且它们与我们的生活以及健康息息相关,有对人体有益的益生菌,也有对人体危害极大的病毒。

谷禾在本文中介绍了细菌、真菌、病毒的一些特征,它们的分类繁殖方式,以及有致病性的微生物和感染后的一些症状免疫过程

在最后,针对一些病原体的感染。我们提出了一些预防的方法,以及目前技术条件下的治疗手段微生物检测技术能够帮助人们更好地了解就在我们体内或身边的微生物,有助于塑造更健康的身体及生活。

本文主要从以下几个方面讲述

●什么是细菌、真菌、病毒?

●细菌、真菌、病毒的分类与繁殖方式

●细菌、真菌、病毒的致病性与感染症状

●细菌、真菌、病毒在体内的免疫反应

●病原体感染的预防及治疗方法

细菌、真菌、病毒

细菌

细菌(Bacteria)是生物的主要类群之一,属于细菌域。广义的细菌即为原核生物, 是指一大类细胞核无核膜包裹,只存在拟核区(或拟核)的裸露DNA的原始单细胞生物,包括真细菌(eubacteria)和古细菌(archaea)两大类群。

注:其中除少数属古细菌外,多数的原核生物都是真细菌

✦结构简单、个体小

图片来源:百度

细菌为原核微生物的一类,是一类形状细短,结构简单,多以二分裂方式进行繁殖的原核生物。细菌一般是单细胞,主要由细胞壁、细胞膜、细胞质、核质体等部分构成,有的细菌还有荚膜、鞭毛、菌毛等特殊结构, 缺乏细胞核、细胞骨架以及膜状胞器,例如粒线体和叶绿体。

细菌的个体非常小,绝大多数细菌的直径大小在0.5~5μm之间。目前已知最小的细菌只有0.2微米长,因此大多情况只能在显微镜下看到它们。但处于有利环境中时,细菌可以形成肉眼可见的集合体,例如菌簇

✦数量众多、分布广泛

细菌是所有生物中数量最多的一类,据估计,其总数约有5×10的三十次方个。

细菌广泛分布于土壤和水中,或者与其他生物共生。人体是大量细菌的栖息地;可以在皮肤表面肠道、口腔、鼻子和其他身体部位找到。据估计,人体内及表皮上的细菌细胞总数约是人体细胞总数的十倍。

此外,也有部分种类分布在极端的环境中,例如温泉,甚至是放射性废弃物中,它们被归类为嗜极生物,其中最著名的种类之一是海栖热袍菌Thermotoga maritima),科学家是在意大利的一座海底火山中发现这种细菌的。

★ 常见的细菌

大肠埃希氏菌(Escherichia coli

大肠杆菌是短杆菌,两端呈钝圆形,属革兰氏阴性菌,于1885年首次被发现。

图片来源:百度百科

大肠杆菌是条件致病菌,在一定条件下可以引起多种疾病,如腹泻,肠炎,尿路感染,呼吸道感染、菌血症和其他临床感染(如新生儿脑膜炎)。

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus

金黄色葡萄球菌也称“金葡菌”,隶属于葡萄球菌属,是革兰氏阳性菌代表,为一种常见的食源性致病微生物。

图片来源:百度

该菌最适宜生长温度为37℃,pH为7.4,耐高盐,可在盐浓度接近10%的环境中生长。金黄色葡萄球菌常寄生于人和动物的皮肤、鼻腔、咽喉、肠胃、痈、化脓疮口中,空气、污水等环境中也无处不在。

金黄色葡萄球菌是最臭名昭著、分布最广的细菌病原体之一。这种病原体可引起多种疾病,从中度严重的皮肤感染到致命的肺炎败血症

每年在全球范围内造成难以估计数量的无并发症皮肤感染,并可能导致数十万至数百万更严重的侵入性感染

双歧杆菌属(Bifidobacterium

双歧杆菌是一种革兰氏阳性、不运动、细胞呈杆状、一端有时呈分叉状、严格厌氧的细菌属,广泛存在于人和动物的消化道、阴道和口腔等生境中。双歧杆菌属的细菌是人和动物肠道菌群重要组成成员之一。

双歧杆菌是一种重要的肠道有益微生物。双歧杆菌作为一种生理性有益菌,对人体健康具有生物屏障、营养作用、抗肿瘤作用、免疫增强作用、改善胃肠道功能、抗衰老等多种重要的生理功能。

★ 细菌对人类有利有弊

细菌也对人类活动有很大的影响。一方面,细菌是许多疾病的病原体,可以通过各种方式,如接触、消化道、呼吸道、昆虫叮咬等在正常人体间传播疾病,具有较强的传染性,对社会危害极大。

另一方面,人类也时常利用细菌,例如乳酪及酸奶和酒酿的制作、部分抗生素的制造、废水的处理等,都与细菌有关。在生物科技领域中,细菌也有着广泛的运用。

真菌

真菌(Fungus)是一种真核生物。在生物学分类上属于藻菌植物中真菌超纲。微生物中只有真菌具有真正的细胞核完整的细胞器,故又称真核细胞型微生物。

最常见的真菌是各类蕈类,另外真菌也包括霉菌酵母。现在已经发现了七万多种真菌,估计只是所有存在的一小半。大多真菌原先被分入动物或植物,现在成为自己的界,分为四门。

✦结构

菌体由菌丝组成,无根、茎、叶的分化,无叶绿素,不能自己制造养料,以寄生腐生方式生活的低等生物。

真菌菌丝呈管状,多数菌丝有隔膜,此类菌丝为多细胞,隔膜中央有小孔,使细胞质、细胞核得以通过。有些真菌的菌丝无隔膜,为多核细胞

✦分布

真菌广泛分布于全球各带的土壤、水体、动植物及其残骸和空气中,营腐生寄生共生生活

★ 常见的真菌

蘑菇(Agaricus campestris

图片来源:百度

蘑菇属于腐生真菌中的一种,其体内并没有叶绿素的存在,因此不能直接在光照下进行光合作用。蘑菇生长过程中,主要是将培养料中的各类营养物质作为营养来源,从而实现生长发育。

酵母(Saccharomyces)

图片来源:百度

酵母菌是单细胞微生物。它属于高等微生物的真菌类。有细胞核、细胞膜、细胞壁、线粒体、相同的酶和代谢途径。酵母无害,容易生长,空气中、土壤中、水中、动物体内都存在酵母。有氧气或者无氧气都能生存。

酵母菌的作用

1、在面包、蛋糕、饼干和烤饼等这种一般的粮食制品掺入酵母菌可以提高食品的营养价值,酵母菌还在婴儿食品以及健康食品中作为食品营养的强化剂。

2、利用酵母菌可以将糖类发酵成酒精,在白酒、啤酒、果酒、黄酒等的酿造过程中都会加入酵母菌。

3、此外,大量的酵母菌还能令酒免受外界杂菌的侵害,在酵母菌发酵完成之后有澄清酒体的作用。

4、酵母菌还有入药价值,入药后的酵母菌不仅在治疗克山病和大骨节病起到辅助作用,还可以具有一定的防衰老作用。

酵母菌的危害

1、个别的酵母菌会危害生物或家庭用具,例如红酵母菌会生长在浴帘或者一些潮湿的家具上,会慢慢地腐蚀这些家具。

2、酵母菌种类中的白色假丝酵母菌,也就是俗称的白色念珠菌,主要出现在口腔、肠道、尿道和阴道等部位的粘膜上,会引起鹅口疮或尿道炎等感染疾病

病毒

病毒(virus)是一种可以利用宿主细胞系统进行复制的微小, 无完整细胞结构的亚显微粒子。病毒不具细胞结构无法独立生长和复制, 但病毒可以感染所有的具有细胞的生命体, 具有遗传、复制等生命特征。

✦无细胞结构

病毒主要由核酸蛋白质外壳组成。有些病毒有囊膜刺突,如流感病毒。病毒基因同其他生物的基因一样,也可以发生突变重组,因此也是可以演化的。

对于病毒到底是一种生命形式,还是仅仅是一种能够与生物体作用的有机结构,人们的观点各不相同。

病毒有高度的寄生性完全依赖宿主细胞的能量和代谢系统,获取生命活动所需的物质和能量,离开宿主细胞,它只是一个大化学分子,停止活动,可制成蛋白质结晶,为一个非生命体,遇到宿主细胞它会通过吸附,进入、复制、装配、释放子代病毒而显示典型的生命体特征,所以病毒是介于生物与非生物之间的, 一种处于“生命边缘的生物体”。

★ 常见的病毒

狂犬病毒(Rabies virus

图片来源:百度

狂犬病病毒为弹状病毒,其头部为半球形,末端常为平端,形态呈典型的子弹状,长约130-240nm,直径65~80nm,内含有单链RNA

狂犬病病毒是引起狂犬病的病原体。狂犬病毒具有两种主要抗原:一种是病毒外膜上的糖蛋白抗原,能与乙酰胆碱受体结合使病毒具有神经毒性,并使体内产生中和抗体及血凝抑制抗体,中和抗体具有保护作用;另一种为内层的核蛋白抗原,可使体内产生补体结合抗体和沉淀素,无保护作用。

冠状病毒

图片来源:百度

冠状病毒属的病毒是具囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒,是自然界广泛存在的一大类病毒。

冠状病毒直径约80~120nm,基因组全长约27-32kb,是已知RNA病毒中基因组最大的病毒。

冠状病毒是成人普通感冒的主要病原之一,在儿童可以引起上呼吸道感染,一般很少波及下呼吸道。

冠状病毒还可以引起婴儿、新生儿急性肠胃炎,主要症状是水样大便、发热、呕吐,每天10余次,严重者可以出现血水样便。

2019新型冠状病毒(2019-nCoV ,引发新型冠状病毒肺炎COVID-19)是已知的第7种可以感染人的冠状病毒。

注:第一个已知的病毒是烟草花叶病毒,由马丁乌斯·贝杰林克于1899年发现并命名,如今已有超过5000种类型的病毒得到鉴定。研究病毒的科学被称为病毒学,是微生物学的一个分支。

细菌与真菌的区别

细菌和真菌的名称中均有一个“菌”字,同属微生物,但两者在生物类型、结构、大小、增殖方式上却有着诸多不同。比较如下:

✦生物类型不同

一是就有无成形的细胞核来看:细菌没有核膜包围形成的细胞核,属于原核生物;真菌有核膜包围形成的细胞核,属于真核生物

二是就组成生物的细胞数目来看:细菌全部是由单个细胞构成,为单细胞型生物;真菌既有由单个细胞构成的单细胞型生物(如酵母菌),也有由多个细胞构成的多细胞型生物(如食用菌、霉菌等)。

✦细胞结构不同

细菌和真菌都具有细胞结构,属于细胞型生物,在它们的细胞结构中都具有细胞壁、细胞膜、细胞质,但却存在诸多不同,具体表现在:一是细胞壁的成分不同:细菌细胞壁的主要成分是肽聚糖,而真菌细胞壁的主要成分是几丁质

二是细胞质中的细胞器组成不同:细菌只有核糖体一种细胞器;而真菌除具有核糖体外,还有内质网、高尔基体、线粒体、中心体等多种细胞器。

三是细菌没有成形的细胞核,只有拟核;真菌具有。细菌没有染色体,其DNA分子单独存在;真菌细胞核中的DNA与蛋白质结合在一起形成染色体

✦细胞大小差异

细胞大小:原核细胞一般较小,直径一般为1μm-10μm;真核细胞较大,直径一般为10μm-100μm

✦增殖方式不同

细菌是原核生物,为单细胞型生物,通过细胞分裂而增殖,具有原核生物增殖的特有方式(二分裂);真菌为真核生物,细胞的增殖主要通过有丝分裂进行,因真菌种类的不同其个体增殖方式主要有出芽生殖(如酵母菌)和孢子生殖(食用菌)等方式。

注:尽管在细菌和真菌的名称中都有一个菌字,但细菌的名称中一般含有:球、杆、弧、螺旋等描述细菌形态的字眼,只有乳酸菌例外(实为乳酸杆菌);而真菌名称中则不含有。

细菌与病毒的区别

✦体积差异大

细菌和病毒同属于微生物,只有在显微镜下才能看到。但两者是截然不同的东西。

细菌和病毒均属于微生物。在一定的环境条件下,细菌和病毒都可以在人体中增殖,并可能导致疾病发生。细菌较大,用普通光学显微镜就可看到,它们的生长条件也不高。病毒则较小,一般要用放大倍数超过万倍的电子显微镜才能看到。

注意:有一点值得指出的是,在人们身体的许多部位都有细菌的增殖。医学上称之为正常菌群,它们与我们和平相处,互惠互利。而在任何情况下从机体中发现病毒都非正常状况。因为只有侵入我们的活组织细胞中这些病毒才能存活。

✦结构不同

细菌是和植物一样,有细胞壁,而人的细胞是没有细胞壁的,这就是很多抗生素杀菌的原理。比如破坏它的细胞壁或者阻止合成细胞壁,细菌就死掉了,而人没有这个结构,所以对人无影响。

病毒与细菌不同之处是,病毒没有细胞结构,可以说是最低等的生物,但是它的能耐可不小,人类的疾病从小的感冒到大的癌症都和它有关系。

病毒构造很简单,外面是一层蛋白质,称为病毒外壳。蛋白质外壳内部包裹着病毒的遗传物质,可以是DNA,也可以是RNA。病毒自己不能完成新陈代谢,也不能完成繁殖,需要寄生在其它细胞内完成。

病毒没有自己的生长代谢系统,它的生存靠寄生在宿主(如人)和细胞中依赖他人的代谢系统。也是因为如此,目前抗病毒的特殊药物不多。

分类与繁殖方式

细菌类型

✦按形状分类

细菌具有不同的形状,并可根据形状分为三类,即:球菌杆菌螺旋菌(包括弧菌、螺菌、螺杆菌)。

✦不同生存条件

按细菌的生活方式来分类,分为两大类:自养菌异养菌,其中异养菌包括腐生菌和寄生菌。

按细菌对氧气的需求来分类,可分为需氧(完全需氧和微需氧)和厌氧(不完全厌氧、有氧耐受和完全厌氧)细菌。

按细菌生存温度分类,可分为喜冷、常温和喜高温三类。

✦按细胞壁组成分类

细菌的结构十分简单,原核生物,没有成形的细胞核,没有膜结构的细胞器例如线粒体和叶绿体,但是有细胞壁,有的细菌还有鞭毛和荚膜,根据细胞壁的组成成分,细菌分为革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌

“革兰氏”来源于丹麦细菌学家革兰,他发明了革兰氏染色。

革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖细胞壁结构,在革兰氏染色试验中呈紫色/蓝色;

革兰氏阴性菌的细胞壁较薄,在革兰氏染色试验中呈红色至粉红色。

革兰氏阳性菌特征

革兰氏阳性细菌的主要特征是它们的结构。一般有以下特点:

●没有外膜。革兰氏阳性细菌没有外膜,但革兰氏阴性细菌有。

●复杂的细胞壁。包围细胞质膜的细胞壁由肽聚糖、多糖、磷壁和蛋白质组成。它很容易吸收外来物质。

厚的肽聚糖层。在革兰氏阳性细菌中,肽聚糖有40到80层厚。

某些表面附属物。革兰氏阳性细菌可能有鞭毛,可以帮助它们移动。它们很少有被称为菌毛的毛发状结构。

革兰氏阴性菌特征

革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有不同的结构。通常,革兰氏阴性菌具有以下特征:

外脂质膜

●肽聚糖薄层(2-3纳米)

通常不含磷壁酸

可以有鞭毛或毛

小结

主要的区别是外脂膜。它很难渗透,这给了革兰氏阴性细菌额外的保护。革兰氏阳性细菌没有这种特征。

由于这种差异,革兰氏阴性细菌更难杀死。这意味着革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌需要不同的处理方法。

真菌类型

真菌较高层级的分类系统仍有很大争议,新理论不断被提出,各个分类阶层的名称均常有变动。且同一种真菌还可能在生活史的不同阶段,例如无性与有性世代拥有数种不同的学名,使真菌分类更加复杂。目前将真菌界分为4门1类

✦壶菌门

壶菌门(Chytridiomycota)壶菌门是游动细胞具有“9+2”结构的鞭毛,并能在水中游动的一类真菌,游动孢子具有一根后生尾鞭式鞭毛

壶菌多水生,大多腐生在动植物残体上或寄生于水生植物、藻类、小动物和其他真菌上,少数寄生于高等种子植物上。大多数种类能分解纤维素几丁质

✦接合菌门

接合菌门(Zygomycota)是由低等的水生真菌发展到陆生种类,由游动的带鞭毛的孢囊孢子发展为不游动的孢囊孢子——静孢子或单孢孢子囊的分生孢子。

接合菌门菌物共同特征是有性生殖产生接合孢子。接合菌营养体为单倍体,大多是很发达的无隔菌丝体,少数菌丝体不发达,较高等的种类菌丝体有隔膜。有的种类菌丝体可以分化形成假根和匍匐丝。细胞壁的主要成分为几丁质

✦子囊菌门

子囊菌门(Ascomycota)是真菌中最大的类群,与担子菌被称为高等真菌,生殖菌丝细胞出现较短双核阶段,其区别于其他真菌的一个特征是产生子囊。

子囊菌大都陆生,营养方式有腐生寄生共生。腐生的子囊菌可以引起木材、食品、布匹和皮革的霉烂以及动植物残体的分解

✦担子菌门

担子菌门(Basidiomycota)是一类高等真菌,构成双核亚界,包含2万多种,包括蘑菇、木耳等主要食用菌

担子菌门包括以下组:蘑菇,马勃,鬼笔科,和人体致病酵母隐球菌属等等。

担子菌门的真菌基本全为陆生品种,主要特征是由多细胞,有横隔膜的菌丝体组成,菌丝分为两种,初生菌丝体的细胞只有一个细胞核,次生菌丝体的细胞有两个核,两个核的次生菌丝体可以形成一种子实体,称为担子果,经过有性繁殖过程,在担子上生成担孢子;也可以经过无性繁殖过程生成无性孢子或出芽繁殖

✦半知菌类

半知菌类(Deuteromycota)是一种已废止的生物分类,指在子囊菌、担子菌的同伴之中,还未发现有性繁殖阶段而在分类学上位置不明的一种临时分类

只进行无性繁殖的菌类被称作不完全型,这一阶段被称为无性阶段。进行有性繁殖的被称为完全型,该阶段被称作有性阶段,通常有性阶段的菌类也是同时进行无性生殖的。

病毒类型

遗传物质分类:DNA病毒、RNA病毒、蛋白质病毒(如:朊病毒)

RNA病毒和DNA病毒在结构、成分、复制能力致病力等方面都不同。RNA病毒就是遗传物质是RNA的一种病毒。DNA病毒也称为脱氧核苷酸病毒,是一种生物病毒,属于原发病毒

✦DNA病毒和RNA病毒的区别

1、结构:RNA病毒是单链病毒,比较容易发生变异。DNA病毒是双链结构的病毒,不容易发生变异,更稳定

2、组成成分:RNA病毒是由核糖和磷酸组成,一般只有数百个或者数千个核苷酸。DNA病毒是由去氧核糖和磷酸组成,通常有上百万个核苷酸单位。

3、复制能力:RNA病毒感染人体后,在人体细胞中复制非常活跃,而复制过程中发生变异后也不修复,而是继续复制下去。这样就使RNA病毒变异非常快,不容易被攻破。比如甲型流感H1N1病毒和SARS病毒以及新冠病毒等,都是RNA病毒。

4、致病力:DNA病毒相对不容易变异,致病比较单一。由于RNA病毒相对比较容易变异,因此较容易致病

从病毒结构分类:真病毒(Euvirus,简称病毒)和亚病毒(Subvirus,包括类病毒、拟病毒、朊病毒)

从寄主类型分类:噬菌体(细菌病毒)、植物病毒(如烟草花叶病毒)、动物病毒(如禽流感病毒、天花病毒、HIV等)

从性质来分:温和病毒(例如HIV)、烈性病毒(例如狂犬病毒)。

细菌的繁殖

✦无性二分裂方式

细菌主要以无性二分裂方式繁殖,即细菌生长到一定时期,在细胞中间逐渐形成横隔,由一个母细胞分裂为两个大小相等的子细胞。

细胞分裂是连续的过程,分裂中的两个子细胞形成的同时,在子细胞的中间又形成横隔,开始细菌的第二次分裂。有些细菌分裂后的子细胞分开,形成单个的菌体,有的则不分开,形成一定的排列方式,如链球菌、链杆菌等。

分裂过程

采用电子显微镜研究细菌的分裂过程表明:细菌细胞分裂大致可经过核物质细胞质分裂、横隔壁形成和子细胞分离等过程。

细菌细胞分裂时,核质DNA与中介体或细胞膜相连,首先DNA复制并向细胞两端移动,与此同时,细菌细胞膜向内凹陷并形成一垂直于细胞长轴的细胞质隔膜,使细胞质和核质均匀分配到两个子细胞中。

其次细胞形成横隔壁,在细胞膜不断内陷,形成子细胞各自的细胞质膜同时,母细胞的细胞壁也从四周向中心逐渐延伸。最后,逐渐形成子细胞各自完整的细胞壁。接着,子细胞分裂,形成两个大小基本相等的子细胞。

✦繁殖速度快

细菌繁殖速度快,一般细菌约20-30min便分裂一次,即为一代。接种子肉汤培养中的细菌在适宜的温度下迅速生长繁殖,肉汤很快即可变浑浊,表明有细菌的大量生长。不过也有些细菌,如结核分枝杆菌M.tuberculosis)的繁殖速度较慢,需要15-18小时才能繁殖一代。

真菌的繁殖

真菌的繁殖方式分为无性繁殖有性繁殖两种。

✦无性繁殖

无性繁殖是指营养体不经过核配和减数分裂产生后代个体的繁殖。它的基本特征是营养繁殖通常直接由菌丝分化产生无性孢子。

常见的无性孢子有三种类型:

(1)游动孢子:形成于游动孢子囊内。游动孢子囊由菌丝或孢囊梗顶端膨大而成。游动孢子无细胞壁,具1-2根鞭毛,释放后能在水中游动。

(2)孢囊孢子:形成于孢囊孢子囊内。孢子囊由孢囊梗的顶端膨大而成。孢囊孢子有细胞壁,水生型有鞭毛,释放后可随风飞散。

(3)分生孢子(conidium)产生于由菌丝分化而形成的分生孢子梗(conidiophore)上,顶生、侧生或串生,形状、大小多种多样,单胞或多胞,无色或有色,成熟后从孢子梗上脱落。有些真菌的分生孢子和分生孢子梗还着生在分生孢子果内。孢子果主要有两种类型,即近球形的具孔口的分生孢子器(pycnidium)和杯状或盘状的分生孢子盘(acervulus)。

✦有性繁殖

真菌生长发育到一定时期(一般到后期)就进行有性生殖。有性生殖是经过两个性细胞结合后细胞核产生减数分裂产生孢子的繁殖方式。

多数真菌由菌丝分化产生性器官即配子囊,通过雌、雄配子囊结合形成有性孢子。其整个过程可分为质配核配减数分裂三个阶段。

第一阶段:质配阶段

即经过两个性细胞的融合,两者的细胞质和细胞核(N)合并在同一细胞中,形成双核期(N+N)。

第二阶段:核配阶段

核配阶段,就是在融合的细胞内两个单倍体的细胞核结合成一个双倍体的核(2N)。

第三阶段:减数分裂阶段

双倍体细胞核经过两次连续的分裂,形成四个单倍体的核(N),从而回到原来的单倍体阶段。

经过有性生殖,真菌可产生四种类型的有性孢子。

(1)卵孢子(oospore):卵菌的有性孢子。是由两个异型配子囊——雄器和藏卵器接触后,雄器的细胞质和细胞核经授精管进入藏卵器,与卵球核配,最后受精的卵球发育成厚壁的、双倍体的卵孢子。

(2)接合孢子(zygospore):接合菌的有性孢子。是由两个配子囊以配子囊结合的方式融合成1个细胞,并在这个细胞中进行质配和核配后形成的厚壁孢子。

(3)子囊孢子(ascospore):子囊菌的有性孢子。通常是由两个异型配子囊——雄器和产囊体相结合,经质配、核配和减数分裂而形成的单倍体孢子。子囊孢子着生在无色透明、棒状或卵圆形的囊状结构即子囊内。

每个子囊中一般形成8个子囊孢子。子囊通常产生在具包被的子囊果内。子囊果一般有四种类型,即球状而无孔口的闭囊壳,瓶状或球状且有真正壳壁和固定孔口的子囊壳,由于座溶解而成的、无真正壳壁和固定孔口的子囊腔,以及盘状或杯状的子囊盘。

(4)担孢子(basidiospore):担子菌的有性孢子。通常是直接由“+”、“-”菌丝结合形成双核菌丝,以后双核菌丝的顶端细胞膨大成棒状的担子。在担子内的双核经过核配和减数分裂,最后在担子上产生4个外生的单倍体的担孢子。

此外,有些低等真菌如根肿菌和壶菌产生的有性孢子是一种由游动配子结合成合子,再由合子发育而成的厚壁的休眠孢子(restingspore)。

病毒的繁殖

✦自我复制

病毒繁殖借助宿主细胞为其提供的原料、能量和酶等必要条件,以自我复制的方式进行增殖,利用宿主细胞的核苷酸和氨基酸来自主地合成自身的一些组件,装配下一代个体。

流感病毒自我复制过程

1.病毒体附着到宿主细胞表面并通过胞吞进入细胞;2.衣壳分解后,病毒核糖核蛋白转运入核;3a.病毒基因组转录;3b.病毒基因组复制;4.新合成的病毒mRNA出核并完成翻译;5a.合成的核蛋白入核与新复制的核酸结合;5b.合成的病毒表面蛋白进入高尔基体完成翻译后修饰并转运上膜;6.新形成的核衣壳进入细胞质并与插有病毒表面蛋白的细胞膜结合;7.新生成的病毒体通过出泡方式离开宿主细胞。

致病性与感染症状

细菌感染

✦细菌因素

主要与病原菌的毒力数量有关。毒力强或数量多的致病菌进入机体,引起败血症的可能性较大。

注:败血症是指各种致病菌侵入血液循环,并在血中生长繁殖,产生毒素而发生的急性全身性感染

✦人体因素

细菌侵入人体后是否引起感染,与人的防御、免疫功能有关。

•皮肤和黏膜是抵御细菌的有效武器

完整的皮肤和粘膜是防止细菌侵入人体的天然屏障,破损后细菌易于从此处侵入体内,挤压皮肤炎症部位或脓肿时细菌侵入的可能性更大。

严重烧伤时,创面为细菌敞开门户,皮肤坏死、血浆渗出又为细菌繁殖提供了良好环境,故极易发生感染。尿路、胆道、胃肠道、呼吸道粘膜受破坏后,若同时有内容物积滞、压力增高,细菌更易进入血中。保留导尿管、静脉等血管内留置导管、人工辅助呼吸时插管等,也使细菌易于侵入

•免疫细胞能清除细菌

人体免疫功能正常时,进入血中的细菌迅速被血中免疫细胞如单核细胞、嗜中性粒细胞等所清除,而患肝硬变、糖尿病、血液病、结缔组织病等慢性病者,可因代谢紊乱、体液免疫及细胞免疫功能减低,易导致细菌感染发生;各种免疫抑制药物的使用、放射治疗亦是导致细菌感染发病率高的原因。

注:广谱抗菌药物使用后,对药物敏感的细菌虽被抑制或杀灭,而一些耐药菌乘机繁殖,亦可酿成细菌感染。

★细菌病

由细菌引起的疾病有许多,如:伤寒和副伤寒、细菌性食物中毒、 细菌感染性腹泻、霍乱、弯曲菌感染(弯曲菌肠炎、幽门螺杆菌感染) 细菌性痢疾、鼠疫、炭疽、白喉、百日咳、猩红热、流行性脑脊髓膜炎、结核病、人感染猪链球菌病、破伤风、败血症等。

✦症状

原发炎症:各种病原菌所引起的原发炎症与其在人体的分布部位有关。原发炎症的特点是局部的、肿、热、和功能障碍。

皮疹:见于部分患者,以瘀点最为多见,多分布于躯干、四肢、眼结膜、口腔粘膜等处,为数不多。

关节症状:可出现大关节红、肿、热、痛和活动受限,甚至并发关节腔积液、积脓,多见于革兰阳性球菌、脑膜炎球菌、产碱杆菌等败血症的病程中。

感染性休克:约见于1/5~1/3败血症患者,表现为烦燥不安,脉搏细速,四肢厥冷,皮肤花斑,尿量减少及血压下降等,是严重败血症所致。

除外伤性、手术后、挤压疮疖后发生的败血症有较明显的潜伏期外,大多发病急骤

注意

由于新生儿及老年患者具有不同的生理特点,其败血症亦各有特征

•新生儿免疫力弱,发病率高

新生儿的皮肤粘膜屏障功能、淋巴及单核吞噬细胞系统功能尚不健全,补体尚缺乏,体液免疫水平低,细胞免疫也未完善;脐带残端为细菌入侵创造了有利条件,孕母泌尿生殖道感染或全身感染等均可使新生儿败血症发病率高、表现复杂、并发症多。

•老年人发病往往比较严重

老年人败血症的发病率有增高的趋势,由于机体反应性差,早期临床表现较隐蔽,热型往往不规则;又因免疫功能低下,病情常较严重,进展迅速且不易控制;老年人脏器功能多有减退或原有慢性病,败血症极易诱发脏器功能衰竭。

故新生儿及老年败血症预后差、死亡率亦高。及时发现新生儿和老年败血症,主要依据年龄特点和提高警惕

真菌感染

真菌感染性疾病根据真菌侵犯人体的部位分为4类:浅表真菌病、皮肤真菌病、皮下组织真菌病和系统性真菌病;前二者合称为浅部真菌病,后二者又称为深部真菌病

真菌感染多为继发性感染,由机会致病性真菌引起,特别是深部真菌感染多是由于各种诱因使机体免疫功能显著下降所致。

某些真菌如白假丝酵母菌、烟曲霉中可产生高分子强毒素低分子毒素,这些毒素也会在治病中起到一定作用。另外,真菌的黏附能力,对免疫系统功能的抑制及胞壁中的酶类也与致病性有关。

诱发因素:发烧、创伤、肿瘤、严重其他微生物感染等。

✦浅部真菌感染

主要是由于人体接触所致,如皮肤廯菌、角层癣菌等皮肤感染真菌,多具有嗜角质性,可分解细胞的角蛋白和脂质,还可通过机械刺激和代谢产物作用,引起局部病变

✦深部真菌感染

多发生于人体抵抗力下降或菌群失调时,为继发性感染,常见菌属有白色念珠菌、新生隐球菌、肺孢子菌、曲霉及毛菌等,因患者抵抗力较差,治疗效果往往不佳。

✦系统性真菌感染

在机体抵抗力低下时致病,如患有白血病、淋巴瘤、糖尿病等疾病或有长期大量广谱抗生素、激素使用史时,许多条件致病菌、如念珠菌、曲霉、毛霉等感染后在体内发展繁殖,从而引起系统性真菌感染

✦症状

•浅表真菌病

感染仅仅局限于皮肤角质层的最外层,极少甚至完全没有组织反应,感染毛发时也只累及毛发表面,很少损伤毛发。

主要包括:花斑癣、掌黑癣和毛结节菌病。

•皮肤真菌病

感染累及皮肤角质层皮肤附属器,如毛发、甲板等,能广泛破坏这些组织的结构并伴有不同程度的宿主免疫反应;这类真菌感染中最常见的是皮肤癣菌病,其他真菌引起的感染还包括皮肤念珠菌病等。

皮肤癣菌病根据不同的发病部位可以分为足癣(俗称”脚气”)、手癣、体癣、股癣、甲癣以及头癣等各类癣病;在世界范围内广泛发生,是最常见的真菌性疾病,发病率高

•皮下真菌病

感染皮肤、皮下组织,包括肌肉和结缔组织,一般不会经血液流向重要脏器播散;但有些感染可以由病灶向周围组织缓慢扩散蔓延,如足菌肿等;也有些则沿淋巴管扩散,如孢子丝菌病、着色芽生菌病。免疫受损患者的皮下真菌具有潜在的播散全身的危险。

•系统性真菌病

除侵犯皮肤和皮下组织外,还累及组织和器官,甚至引起播散性感染,又称为侵袭性真菌感染。

近年来,随着高效广谱抗生素、免疫抑制剂、抗恶性肿瘤药物的广泛应用,器官移植、导管技术以及外科其他介入性治疗的深入开展,条件致病性真菌引起的系统性真菌病日益增多,新的致病菌不断出现,病情也日趋严重。

主要包括念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病和马内菲青霉病等。

病毒感染

病毒通过多种途径侵入机体,并在易感的宿主细胞中增殖。

✦水平传播

水平传播是指病毒在人群中不同个体之间的传播,包括病毒从动物到人的传播。常见的水平传播方式有以下几种。

(1)经呼吸道传播:病毒经空气、飞沫等吸入感染,如流感病毒、风疹病毒等。

(2)经消化道传播:病毒污染了食物和水源,经口食入而感染。如甲型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒等。

(3)经泌尿生殖道传播:由直接性接触而感染,如人类免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒等。

(4)经皮肤伤口传播:经昆虫媒介的叮咬、动物咬伤或皮肤伤口直接接触病毒而感染。如流行性乙型脑炎病毒、狂犬病病毒等。

(5)经血液传播:经输血或血液制品,包括经注射、器官移植等途径引起的感染,如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等。

✦垂直传播

病毒经胎盘、产道、哺乳由母亲传给胎儿或新生儿的方式,称为垂直传播。可经垂直传播的病毒有风疹病毒人类免疫缺陷病毒乙型肝炎病毒等。

✦症状

机体感染病毒后,可表现出不同的临床类型。依据有无症状,可分为显性感染隐性感染;依据病毒滞留时间及症状持续时间长短,又可分为急性感染和持续性感染。

•隐性感染

由于侵入机体的病毒数量较少、毒力较弱或机体的抵抗力较强,病毒在宿主细胞内增殖,但机体不出现明显的临床症状,称为隐性感染。

隐性感染可使机体获得对该病毒的特异性免疫,保护机体免受该病毒的再次感染。隐性感染虽不出现临床症状,但病毒仍在体内增殖并向外界传播病毒,成为重要的传染源。

•显性感染

由于侵入机体的病毒数量较多、毒力较强或是机体的抵抗力较弱,病毒在宿主细胞内大量增殖,出现明显的临床症状,称为显性感染。显性感染根据感染持续时间长短。分为急性感染和持续性感染。

急性感染:病毒侵入机体后,其潜伏期短、发病急、病程数日至数周,病后常可获得特异性免疫力,机体可通过自身的免疫机制把病毒完全清除出体外,如甲型肝炎病毒

持续性感染:病毒侵入机体后,在体内持续存在数月、数年,甚至数十年,机体可出现临床症状,也可不出现临床症状而长期带有病毒,成为重要的传染源。持续感染按病程、致病机制的不同,可分为三种。

慢性感染:病毒侵入机体后,长期存在于血液或组织中,机体可出现症状,也可不出现症状。在整个病程病毒均可被查出,如乙型肝炎病毒引起的慢性肝炎。

潜伏感染:原发感染后,病毒基因潜伏在机体一定的组织或细胞中,但不复制增殖出具有感染性的病毒,此时机体既没有临床症状,也不会向体外排出病毒。在某些条件下病毒可被激活而急性发作,并可检测出病毒,如单纯疱疹病毒

③慢发病毒感染:经显性或隐性感染后,病毒长时间潜伏在机体内,潜伏期可长达数月至数年,此时机体一般无症状,一般也检测不出病毒。一旦发病,则呈亚急性进行性加重直至死亡,如人类免疫缺陷病毒的感染。

细菌、真菌、病毒在体内的免疫反应

身体对细菌的免疫

抗细菌感染的免疫是指机体抵御细菌感染的能力,是由机体的非特异性免疫和特异性免疫共同协调来完成的。

先天具有的非特异性免疫包括机体的屏障结构,吞噬细胞的吞噬功能和正常组织及体液中的抗菌物质;后天获得的特异性免疫包括以抗体作用为中心的体液免疫和致敏淋巴细胞及其产生的淋巴因子为中心的细胞免疫

病原菌侵入机体后,由于其生物学特性的不同,致病物质的不同。机体对它们的免疫反应也各有差别

✦宿主体表的防御功能

(一)机械的阻挡和排除作用

健康和完整的皮肤与粘膜能有效地阻挡细菌的侵入。

呼吸道粘膜上皮细胞的纤毛向上颤动,可将细菌咳出或咽下;随粪便每日约排菌1012个;小便可清除尿道上皮的细菌。

(二)分泌液中化学物质的局部抗菌作用

汗腺分泌的乳酸,皮脂腺分泌的脂肪酸均有一定的抗菌作用

胃酸能杀死寒杆菌、痢疾杆菌和霍乱弧菌。阴道分泌物中的酸类亦有抗菌作用。前列腺分泌的精素是正常精液中存在的对革兰氏阳性细菌有效的抑制物。泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中广泛分布的溶菌酶能溶解革兰氏阳性细菌。

(三)正常菌群的拮抗作用

人体表以及与外界相通腔道中的正常菌群,可以通过它们的代谢产物对抗病原菌入侵。

例如皮肤上的痤疮丙酸菌(Propionibacterium acnes)能产生抗菌性脂类、抑制金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌在皮肤上生长;肠道中的某些厌氧菌能产生脂肪酸阻止沙门氏菌在局部生存;肠道中大肠杆菌产生的大肠菌毒和酸性产物能抑制痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌;咽部的草绿色链球菌Viridans Streptococci)似能阻止肺炎球菌在局部生长;鼻腔的表皮葡萄球菌和类白喉杆菌能妨碍金黄色葡萄球菌定居等。当这种拮抗作用受影响时,则可发生菌群失调症。

✦机体抗毒性免疫

抗毒性免疫是一种以体液抗体为主的免疫应答。许多以外毒素致病的病原菌造成的感染,如白喉、破伤风、气性坏疽及内毒中毒等,机体的免疫应答,主要表现为抗毒素(lgG)中和毒素的作用。

由抗毒素与外毒素特异结合形成的复合物,可被吞噬细胞吞噬,并将其降解消除。抗毒素与毒素结合,可以通过空间阻碍使毒素不能吸附到敏感的宿主细胞(受体)上,或者使毒素生物学活性部位(酶)被封闭,从而使毒素不能发生毒性作用。

注意:抗毒素不能对已与组织结合的毒素起中和作用。

// 建议

根据外毒素的免疫特点,可应用类毒素进行预防接种,应用抗毒素血清进行早期治疗与紧急预防,使用时要保证“早期足量”。

✦机体的抗菌性免疫

病原侵入机体后,由于其生物学特征的不同,可分为胞外菌感染胞内菌感染两类,机体对这两类感染的免疫反应是有差别的。

(一)胞外寄生菌的抗感染免疫

1.抗体对细菌繁殖的抑制作用:抗体与细菌结合,可以出现凝集和鞭毛制动现象,但一般而言,对细菌的活力只有微弱的影响,甚至没有影响。如果抗体的结合能抑制细菌的重要酶系统或代谢途径,则可能抑制细菌的生长。

例如,某些细菌(例如败血巴氏杆菌)从血清转铁蛋白摄取铁的能力可被特异性抗体封闭,从而导致细菌生长受抑制。

2.抗体对细菌吸附作用的抑制:病原菌吸附到粘膜上皮细胞是造成感染的先决条件。粘膜表面的抗体,在防止病原菌对粘膜的侵犯中具有更重要的作用。

在粘膜表面起这种作用的抗体主要是SlgA它是局部免疫的主要因素。SlgA抗细菌感染可有以下几种方式:在补体和溶菌酶的参与下溶解某些细菌;在肠道局部增强吞噬作用;防止细菌对粘膜上皮细胞的吸附。

例如SlgA能阻止链球菌、致病性大肠杆菌、霍乱弧菌、淋球菌、百日咳杆菌等对粘膜表面的吸附。

3.抗体补体对细菌的溶解作用:在许多感染中,机体能产生相应抗体(lgG、lgM、lgA),当细菌表面抗原和lgG、lgM结合的免疫复合物一旦通过经典途径使补体活化或由分泌型 lgA或聚合的血清lgA通过替代途径活化补体,即可引起细胞膜的损伤,最终发生溶菌。

实验证明补体的溶菌作用仅对革兰氏阴性菌,其中包括霍乱弧菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等发挥作用。但这种作用往往并不彻底,仅使杆菌菌体膨大或变为球形,不引起溶解。但若于试验中系统中加入适量的溶菌酶,则可出现溶菌现象。

4.抗体和补体对吞噬作用的调理:抗体和补体单独能适当的靶细胞起调理吞噬作用,若两者联合作用效应更加强大。中性粒细胞和单核吞噬细胞表面具有lgG的Fc受体。当lgG通过其特异性抗原结合部位(Fab)与细菌表面相应抗原结合后,其Fc段可与吞噬细胞表面相应Fc受体结合,即可在细菌与吞噬细胞间形成抗体“桥梁”,这不仅能促进吞噬细胞对细菌的吞噬,而且有助于强化细胞内的杀菌作用

注:中性粒细胞和单核细胞表面还有C3b 受体。因此,细菌与所有能结合补体的抗体(lgg 、lgM )形成的复合物,均可激活补体形成活化产物C3B,从而发挥调理吞噬作用。尤以lgM 的作用更强,此作用在感染的早期特别重要,因为此时lgM抗体占优势。

(二)胞内寄生菌的细胞免疫

凡侵入人体后大部分时间停留在宿主细胞内并繁殖的病原菌称胞内寄生菌。例如结核杆菌、麻风杆菌、布氏杆菌等均属此类。

由于抗体不能进入细胞内,所以体液免疫对这类细菌感染的作用受到限制,对胞内感染的防御功能主要靠细胞免疫。例如机体初次感染结核杆菌,由于细胞免疫尚未建立,吞噬细胞虽可将它们吞噬,但不能有效地消化杀灭,因此病原菌容易随吞噬细胞在体内扩散,蔓延,而造成全身感染

但在传染过程中,机体在病原菌的刺激下逐渐形成细胞免疫,通过致敏淋巴细胞释放的各种淋巴因子,激活吞噬细胞,可增强其吞噬消化能力,抑制病原菌在吞噬细胞内生存,从而获得防御同种病种原菌再感染的免疫力。

真菌的免疫反应

✦非特异性免疫

人类对真菌感染有天然免疫力。包括皮肤分泌短链脂肪酸和乳酸的抗真菌作用,血液中转铁蛋白扩散至皮肤角质层的抑真菌作用;中性粒细胞单核巨噬细胞的吞噬作用,以及正常菌群的拮抗作用

注意:许多真菌病受生理状态影响,如婴儿对念珠菌病易感,学龄前儿童易患头癣。

✦特异性免疫

•细胞免疫排菌杀菌

真菌感染中细胞免疫是机体排菌杀菌及复原的关键,T细胞分泌的淋巴因子对加速表皮角化和皮屑形成,随皮屑脱落,将真菌排除;以T细胞为主导的迟发型变态反应引起免疫病理损伤能局限和消灭真菌,以终止感染

一般反应强度与体内菌量呈反比,如阴性则菌量增加,病情严重,而经治疗又转阳性,说明治疗见效,预后良好。

•体液免疫具有保护作用

体液免疫对部分真菌感染有一定保护作用,如特异性抗体可阻止真菌转为菌丝相以提高吞噬细胞的吞噬率;抗白色念珠菌抗体与菌表面甘露醇蛋白质复合物结合,阻止本菌粘附宿主细胞;全身性白色念珠菌感染,尽管其迟发型变态反应阳性,或通过被动转移致敏淋巴细胞,还必须同时输入特异抗体才起保护作用。

注意:而DTH反应阴性者即使有抗体,不能引起保护作用,表明抗体须在具有良好的细胞免疫基础的机体内才发生保护作用。

DTH指的是迟发型超敏反应,主要是T细胞与相应抗原作用后,引起单个核细胞浸润以及组织细胞损伤为主的炎症反应。

病毒在体内的免疫

✦先天性免疫

人体抵御病毒的第一道防线是先天性免疫系统。这一免疫系统由能够抵御非特异性病毒感染的细胞和其他机制组成,即以一种通用方式来对入侵的病原体做出识别反应,但不同于获得性免疫系统,这一免疫系统并不产生持久的或保护性的免疫。

RNA干扰是对抗病毒的一种重要的先天性防御机制。

✦体液免疫

当人体的获得性免疫系统探测到病毒时,会产生特异性的抗体来与病毒结合并使其失去感染性,这种作用被称为体液免疫。

其中,有两类抗体非常重要。第一类被称为IgM(免疫球蛋白M),它能高效地使病毒去活,但免疫系统的细胞产生IgM的时间只有几个星期。第二类被称为IgG(免疫球蛋白G),它能够被免疫系统不停地制造出来。

IgM存在于宿主的血液中是用于急性感染的情况,而IgG的存在则表明过去曾经受到某种感染(用于防御以后的同类感染)。进行免疫性测试时,通常是对体内的IgG型抗体进行测量。

✦细胞免疫

人体对抗病毒的另一道防线是细胞免疫,包括了被称为T细胞的免疫细胞。人体中的细胞不断地将其内部蛋白质的片断展示在细胞表面(抗原呈递)供T细胞来进行检查,一旦T细胞识别出可能的病毒片断,那么对应的细胞就会被病毒特异性T细胞扩增所消灭。

诸如巨噬细胞在内的一些细胞专门负责抗原呈递。制造干扰素是一种重要的宿主防御机制。干扰素是病毒感染之后由机体所产生的一种激素,它在免疫中的作用较为复杂,可以确定的是它能够通过杀死受感染细胞及其邻近细胞来逐步阻止病毒的复制

注:并非所有的病毒感染都会引起保护性免疫反应。例如,艾滋病毒可以通过不断地变换其病毒体表面蛋白的氨基酸序列来逃避免疫系统的打击。这些顽固的病毒采用多种方式来逃脱免疫系统的控制,如隔离、阻断抗原呈递、产生细胞因子抗性、逃避自然杀伤细胞的作用、逃脱细胞凋亡以及抗原转移。其他一些病毒,如向神经病毒,可以通过神经来传播,而在神经系统中免疫系统可能无法接触到它们。

预防与治疗方法

细菌感染的预防与治疗

✦预防

细菌感染的预防需要重点关注防止感染,对于具有传播性质的疾病,应从传染源传播途径易感人群三个基本环节中进行防控。

1、注意卫生:日常生活中注意饮食卫生,家庭居所最好日常进行消毒、灭菌,防止带入外界环境的致病菌。

2、接种疫苗:接种疫苗后可使机体产生免疫应答,产生特异性抗体,使机体获得针对病原疫苗的免疫力,应及时接种相关疫苗提高自身抗细菌感染能力。

3、体育锻炼:适当从事体育锻炼可以提高免疫力,可根据自身情况选择打太极拳、健身、跑步、郊游等,劳逸结合。

4、远离传染源:有传染性疾病的人群应做好隔离措施,其他人群也应做好防护措施,避免与其接触,避免到细菌感染流行病区。

小结

经常保持皮肤和粘膜的清洁和完整,避免创伤,控制慢性病,合理使用免疫抑制剂抗生素类药物,烧伤病房应严格消毒等措施,均可预防细菌感染。

一切明显的或隐匿的化脓性病灶如能及早予以清除,感染的发生就可以减少。小儿时常见的传染病如麻疹、流行性感冒、百日咳等每易继发较重的呼吸道细菌感染,从而发生细菌感染。对这类病儿,必须加强保护。对不论多么细小的皮肤创伤必须予以重视,早作适当处理。

✦治疗

一般治疗:卧床休息,加强营养,补充适量维生素。维持水、电解质及酸碱平衡。必要时给予输血、血浆、白蛋白和丙种球蛋白。高热时可给予物理降温,烦躁者给予镇静剂等。

病原治疗:及时选用适当的抗菌药物是治疗的关键。应注意早期、足量并以杀菌剂为主;一般两种抗菌药物联合应用,多自静脉给药;首次剂量宜偏大,注意药物的半衰期,分次给药;疗程不宜过短,一般三周以上,或热退后7~10天方可酌情停药。

局部病灶的处理:化脓性病灶不论原发性或迁徙性,均应在使用适当、足量抗生素的基础上及时行穿刺或切开引流。化脓性胸膜炎、关节脓肿等可在穿刺引流后局部注入抗菌药物。胆道及泌尿道感染有梗阻时应考虑手术治疗。

建议

关键在于及时选用适当的抗菌药物,并予以休息及适量的营养。诊断基本肯定后应尽早治疗,在培养未获阳性结果前可根据细菌入侵途径及临床表现推测致病菌的种类给药,若获阳性培养而治疗效果欠佳时,则可按药物敏感试验选用适宜抗菌药物。

革兰氏阳性球菌感染者可选用青霉素、红霉素、头孢菌素等;革兰氏阴性杆菌感染则选用庆大霉素、丁胺卡那霉素、头孢菌素及半合成广谱青霉素;厌氧菌感染则首选甲硝唑,也可选用青霉素、氯霉素、氯洁霉素等;败血症确为真菌所致则应选用二性霉素。

此外,正确处理局部病灶及各阶段的突出矛盾(如感染性休克、弥漫性血管内凝血、心肾功能不全)亦很重要。

真菌感染的预防与治疗

✦预防

1.保持皮肤干燥和清洁。

2.穿着宽松的衣服。

3.避免共用发刷,梳子和毛巾,因为它们可能含有与皮肤真菌菌落片段。

4.为避免脚气,应该使用备用鞋,每2、3天换洗。

5.尽量选择天然纤维制品的衣服,如棉花、蚕丝,使皮肤呼吸。

6.糖尿病患者应控制血糖水平。疾病有可能会导致免疫功能低下,增加了真菌感染的概率。

✦治疗

•大多真菌感染症状较轻微

除头癣和甲癣外,大多数真菌感染症状都较轻微,常用抗真菌霜剂治疗。一般不用抗真菌粉剂。抗真菌药物的活性成分有咪康唑、克霉唑、益康唑和酮康唑等。

一般霜剂每天涂敷两次,治疗持续到皮损消退后7~10天。如果霜剂停用太快,感染并未消除,皮疹又会复发。

抗真菌霜剂要在使用几天后才显效,其间可用皮质类固醇霜剂缓解瘙痒和疼痛。严重的或顽固性感染,可用灰黄霉素治疗几个月,有时同时用抗真菌霜剂。

•部分口服药物会引起副作用

口服灰黄霉素很有效,但可引起副作用,如头痛、胃肠道功能紊乱、光敏、水肿和白细胞减少等。停用灰黄霉素后,感染可能复发。皮肤真菌感染也可用酮康唑治疗。与灰黄霉素一样,口服酮康唑也有严重的副作用,包括肝脏损害

保持感染部位清洁、干燥有助于抑制真菌繁殖,促进皮肤愈合。感染处应经常用肥皂和水清洗,擦干后扑撒滑石粉。避免使用含玉米粉的粉剂,因为它容易促进真菌生长

注意

如果真菌感染有渗液,可能并发了细菌感染。需要用抗生素治疗。涂敷抗生素霜剂或口服抗生素。稀释醋酸铝溶液或怀特菲尔德软膏也可用来使渗液的皮肤干燥。

病毒的预防与治疗

由于病毒使用了宿主细胞来进行复制并且寄居其内,因此很难用不破坏细胞的方法来杀灭病毒。现在最积极的对付病毒疾病的方法是疫苗接种来预防病毒感染或者使用抗病毒药物来降低病毒的活性以达到治疗的目的。

部分病毒感染以对症支持治疗为主,如普通感冒,甲型肝炎、病毒性胃肠炎等,可通过补液维持体内水分、电解质和酸碱平衡。

✦疫苗接种预防感染

疫苗接种是一种廉价而又有效的防止病毒感染的方法。早在病毒被发现之前,疫苗就已经为人们用于预防病毒感染。随着疫苗接种的普及,病毒感染相关的一些疾病(如小儿麻痹、痳疹、腮腺炎和风疹)的发病率和死亡率都大幅度下降,而曾经是致命疾病的天花已经绝迹。

目前各类疫苗可以预防超过30种对人体的病毒感染,而有更多的疫苗被用于防止动物受到的病毒感染。

疫苗的成分可以是活性降低或死亡的病毒,也可以是病毒蛋白质(抗原)。活疫苗包含了活性减弱的可致病的病毒,这样的病毒被称为“减毒”病毒。

注意

虽然活性减弱,但活疫苗对于那些免疫力较弱或免疫缺陷的人可能是危险的,对他们注射活疫苗可能反而会导致疾病

生物技术和基因工程被用于改造病毒疫苗,改造后的疫苗(即亚单位疫苗)只含有病毒的衣壳蛋白,如乙肝疫苗。由于不含有病毒核酸,因此亚单位疫苗对于免疫缺陷的病人是安全的。

对于活疫苗的安全性也有一些例外,如黄热病毒疫苗,虽然是一种减毒病毒株(被称为17D),却可能是目前所有疫苗中最安全最有效的。

✦治疗

•抗病毒药物

在过去的二十年间,抗病毒药物的发展非常迅速。艾滋病的不断蔓延推动了对抗病毒药物的需求。抗病毒药物常是核苷类似物,当病毒复制时如果将这些类似物当作核苷用于合成其基因组就会产生没有活性的病毒基因组(因为这些类似物缺少与磷相连能够相互连接形成DNA“骨架”的羟基,会造成DNA的链终止),从而抑制病毒的增殖。

核苷类似物作为抗病毒药物的例子包括阿昔洛韦,可用于抑制单纯疱疹病毒感染,和拉米夫定,可用于治疗艾滋病和乙型肝炎。阿昔洛韦是最早出现也是最经常被指定使用的抗病毒药物。其他使用中的抗病毒药物是针对病毒生活周期的不同阶段。艾滋病毒需要依赖一种被称为HIV-1蛋白酶的作用来获得完整的感染能力;而通过使用大量的蛋白酶抑制剂类的药物可以使这种酶失活。

•“吃病毒”生物

近日,美国的研究人员称,他所在的研究团队于近日首次发现了有生物会把“病毒”作为“食物”。他们研究后发现,两种浮游生物——“Halteria”和“Paramecium”可以主动食用病毒并茁壮成长。

研究发现,“Halteria”在两天内就有明显成长的迹象,纤毛的种群在两天内增长了约15倍,而氯病毒含量则下降了100倍以上。而在没有氯病毒的对照样本中,“Halteria”与初始状态相差无几。“Paramecium”也有类似表现,同样把氯病毒作为营养来源。并且,标记在氯病毒DNA的荧光绿移动痕迹证实病毒被“吃掉”了。

从科学上讲,这是人类第一次改变看待病毒的方式:病毒不仅是导致机体发生病变的“病原体”,还可以是自然界食物链中的一环。这可能对未来治疗病毒相关疾病具有重要作用。

结语

细菌真菌病毒等生物共同构成了我们生活的世界。它们基本上无处不在,也时刻影响着我们的生命活动。而人体内的肠道菌群是其中数量最庞大的一类,其对人们的影响巨大。

微生物检测技术可以较为清晰地发现生活中的一些细菌和其他微生物,有助于我们判断健康状况,并根据此来做出一些调整。

随着测序技术和其他体外诊断技术的快速发展,新标志物的发现等新技术的发展将能更快更精准的区分和诊断感染病原,甚至大大提高用药的针对性和减少无效用药和耐药性,将有利于人类和微生物更好的共存。

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肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

谷禾健康

健康是人生命活动的根本,而肠道健康更是其中的重要部分。随着现代生活方式改变,炎症性肠病发病率增加

炎症性肠病是一种严重影响患者生活质量的疾病。在全球范围内影响数百万人,发病率高,给卫生保健系统带来了沉重负担。

●炎症性肠病的病因

炎症性肠病的病因尚不明确,可能与肠道免疫反应异常有关。但与其他炎症性疾病一样,炎症性肠病的病因是多因素的,涉及遗传和环境因素的参与。这些病因大多影响肠道菌群组成,说明微生物群在炎症性肠病发展中发挥重要作用

肠道微生物群在维持宿主生理免疫稳态方面发挥着关键作用。维持健康的肠道菌群对免疫平衡至关重要,多项研究证明,肠道菌群失调(菌群组成改变)与炎症性肠病有关。

●炎症性肠病引起的其他疾病

慢性结肠炎不及时治疗有可能引起肠穿孔、肠狭窄、大量便血、中毒性肠扩张甚至结肠癌等疾病,不过结肠癌的可能性是比较小的。

慢性结肠炎引起的并发症也是比较多的,有可能引起关节炎、肝功能障碍皮肤病变等一系列并发症。

近年来,在健康和疾病中肠道微生物组成,以及通过使用益生菌调节肠道微生物群方面取得了实质性进展。通过益生菌粪菌移植调节肠道菌群后,患者的炎症性肠病缓解,为肠道炎症疾病的治疗开辟了新的前景。

了解并关注肠道健康非常重要。本文带大家了解慢性肠道炎症的病因和机制,重点关注肠道失调在这一复杂疾病的免疫病理学中的作用。

同时还介绍了目前可用的肠道菌群导向治疗炎症性肠病的方法,并讨论了其对炎症性肠病长期缓解的作用。希望大家拥有更健康的肠道。

本文主要从以下几个方面讲述

●炎症性肠病的症状和病因

●炎症性肠病中的免疫

●炎症性肠病患者体内的菌群

肠道微生物群失调与免疫失调

慢性肠道炎症的治疗

01
炎症性肠病的症状和病因

克罗恩病与溃疡性结肠炎

炎症性肠病是肠道的一种慢性炎症状态,也可能影响其他器官,如果不治疗,会导致高发病率死亡率。炎症性肠病可通过不同的临床表现发生,其主要亚型为克罗恩病溃疡性结肠炎

✦临床症状

克罗恩病溃疡性结肠炎表现出明显的临床特征。

克罗恩病

在克罗恩病中,炎症病变是跨壁的(可能涉及肠壁的所有层),也不连续,正常的肠区与受影响的肠区交替出现

虽然在大多数克罗恩病例中,病变发生在回肠或结肠的第一部分,但也可能位于胃肠道的其他区域(从口腔到肛门)。

溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎的炎症病变是连续的,通常累及直肠和近端结肠。与克罗恩病相反,溃疡性结肠炎只影响肠道上皮层

两种炎症性肠病症状相似,包括腹泻腹痛直肠出血,通常伴有体重减轻、疲劳和发烧

然而,在克罗恩病中,肉芽肿更常见于炎症区域,也可能出现脓肿,阻塞肠道狭窄和不同肠道区域之间以及皮肤和其他器官之间的瘘管(炎症连接)。

溃疡性结肠炎患者通常在诊断时表现为中度症状,但炎症病变的范围与疾病严重程度相关,而胰腺炎与更严重的疾病相关。

•肠道外的一些表现症状

肠外表现在克罗恩病和溃疡性结肠炎中都很常见25%–40%的炎症性肠病患者都有肠外表现

虽然这些表现可能出现在几乎所有的器官和系统中,但主要影响眼睛、皮肤、肝脏和关节。肺、胰腺和血管系统不太常见

一些肠外表现与疾病活动有关,并通过治疗得到改善,如少关节炎和口腔溃疡。其他则是非依赖治疗的,如葡萄膜炎和强直性脊柱炎。

✦治疗方法

大多数溃疡性结肠炎患者只需要医疗,其中20%-30%需要手术治疗。克罗恩病通常是进行性的,约50%的患者在确诊后10年内需要手术治疗

克罗恩病患者的死亡率是健康人群的1.3-1.5倍,不受影响区域的影响,主要由结直肠癌、低血容量、营养不良、贫血引起。

由于目前尚无完全治愈方法,炎症性肠病的治疗旨在改善症状缓解疾病

不同疾病类型严重程度抗炎药的使用

溃疡性结肠炎的治疗

活动期溃疡性结肠炎中,首先口服类固醇,然后是氨基水杨酸盐(ASA)。对于左侧结肠炎,通常使用外用制剂(栓剂或灌肠剂),而对于横向和上行结肠炎,口服制剂有时结合外用给药是有效的

对于这种治疗无效的溃疡性结肠炎患者,考虑使用单克隆抗体,通常是英夫利西单抗(IFX)阻断炎症细胞因子肿瘤坏死因子α。为了保持病情缓解,ASA是首选药物。然而,对于ASA不能维持缓解的患者,也可以使用硫唑嘌呤(AZA)或IFX。

克罗恩病的治疗

对活动性克罗恩病的治疗可能遵循“自上而下”或“加速”策略。在自上而下的治疗中,治疗从高剂量免疫调节剂或生物制剂开始,剂量随症状改善而调整

在强化治疗中,先用低剂量的低效药物,如果无效,则调整治疗以达到缓解,方法是使用未定义的更有效药物。

类固醇、氨基水杨酸盐和抗生素可以联合使用以达到缓解。如果出现肠梗阻、脓肿或瘘管等并发症,也可进行手术。

硫唑嘌呤通常用于维持治疗,有时与甲氨蝶呤联合使用。对这些方案无效的克罗恩病患者,需要进行生物治疗,单独使用英夫利西单抗或与之前的药物联合使用。

炎症性肠病的病因

炎症性肠病被描述为一种多因素疾病,可能是由遗传物质环境特征等不同易感因素造成的,这些因素反过来可能影响基因调控的表观遗传机制

炎症性肠病的病因

编辑​

Amelia S,et al.Elsevier.2022

基因和环境(在表观遗传调控的参与下)都可能影响微生物群的组成,进而可能触发炎症性肠病。

✦遗传因素影响炎症性肠病

遗传因素对炎症性肠病的重要性早已被提出。事实上,多达12%的患者有炎症性肠病家族史。在亲属中,炎症性肠病患病率明显高于普通人群,在兄弟姐妹中发现克罗恩病的易感性风险最高(30%-35%)。

注:全基因组关联研究有助于剖析炎症性肠病的遗传背景,迄今已确定240多个易感位点。克罗恩病和溃疡性结肠炎以及其他炎症性疾病共享大多数基因座。然而,除了非常早发病的炎症性肠病外,这些易感基因座仅占炎症性肠病估计遗传风险的一小部分(约20%)。

许多风险相关基因座参与了早期免疫应答期间宿主和微生物之间的相互作用,表明宿主-微生物相互作用和先天免疫在炎症性肠病的发展中起着核心作用

影响炎症性肠病的基因

1996年确定的第一个与炎症性肠病(IBD)相关的遗传位点被指定为IBD-1。后来,在IBD-1位点发现了一个基因,该基因参与细胞内对细菌细胞壁成分胞壁二肽的传感。该基因被命名为“核苷酸结合寡聚化域-2”或“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域15”(NOD-2/CARD-15)。

在NOD-2基因中发现了三种易感变异体,它们都导致核因子kB(NF-kB)激活功能丧失,这是一种参与促炎细胞因子表达的转录因子,对细胞内细菌的免疫发展很重要。尽管迄今为止,NOD-2风险变体在高加索人群中与回肠克罗恩病的相关性最强,但只有少数回肠疾病患者具有风险变体,而亚洲克罗恩病患者几乎没有这些变体。

影响先天免疫应答的其他遗传风险变体的例子包括ATG16L1(“自噬相关16样-1”)、LRRK2(“富含亮氨酸重复激酶-2”)和IRGM(“免疫相关GTPase M00”)基因,这些基因在自噬中起作用

✦表观遗传(性状)与炎症性肠病有关

基因表达的表观遗传修饰也与炎症性肠病有关。影响基因表达的三个主要表观遗传过程是DNA甲基化组蛋白修饰非编码RNA

DNA甲基化是指在胞嘧啶核苷酸中添加甲基(主要是CpG基序)。

其中,DNA甲基化和非编码RNA的作用在炎症性肠病中得到了最广泛的研究。这个过程影响基因的转录活性表达水平。与健康对照受试者相比,炎症性肠病患者的基因甲基化程度增加。微RNA(miRNA)在转录和转录后水平介导RNA沉默和基因表达。

这些过程可能会干扰T细胞分化、Th17信号传导和自噬。与健康对照组相比,炎症性肠病患者以及活动性与非活动性疾病患者的miRNAs表达不同

注意:在其他炎症性疾病中,如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中发现了一些重叠的miRNA特征。环境因素强烈影响表观遗传调控,因此表明表观遗传是环境暴露和基因表达之间的联系。

✦环境因素

已确定炎症性肠病风险的不同环境决定因素,如吸烟、城市与农村生活、空气污染和饮食

// 工业化与吸烟增加了风险

欧洲和北美的炎症性肠病发病率最高,但自21世纪初以来似乎趋于稳定。相反,在非洲、亚洲和南美洲的新兴工业化国家,随着这些国家进入更加西化的生活方式,炎症性肠病的发病率仍在增加

吸烟似乎会增加炎症性肠病(尤其是克罗恩病)的风险,并与肠道通透性丧失有关。

// 饮食会影响炎症性肠病的风险

一些基于多中心欧洲前瞻性队列研究的研究试图将饮食习惯炎症性肠病风险联系起来。

最近的一项文献荟萃分析也确定了炎症性肠病的其他环境风险因素:阑尾切除术或扁桃体切除术(CD)、软饮料消费(UC)、抗生素暴露、口服避孕药使用、维生素D缺乏和肠肝螺杆菌(enterohepatic Helicobacter)(IBD)。

// 微生物可能导致发病或炎症

环境因素也可能直接或间接影响肠道微生物群的组成

长期以来,人们认为微生物在炎症性肠病发病中起着重要作用。并对炎症性肠病中特定致病生物的定植和肠道菌群组成进行了广泛研究。

禽分枝杆菌(Mycobacterium avium)的定植,副结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosisycobactins)或带有大肠杆菌粘附侵袭性变体的副结核分枝杆菌似乎会促进易感宿主的慢性炎症,可能导致炎症性肠病的发展(尤其是克罗恩病)。

此外,肠道微生物群组成的改变(失调)可能使代谢失衡,导致炎症反应缺乏调节

除环境因素外,宿主遗传影响微生物群落组成。事实上,单卵双胞胎比双卵双胞胎显示出更相似的微生物群。炎症性肠病风险等位基因与肠道微生物群组成的关联研究表明,炎症性肠病的高遗传风险与罗氏菌属(Roseburia)的丰度较低相关,而肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的丰度较高

02
炎症性肠病中的免疫

黏膜固有免疫

固有免疫是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能,即出生后就已具备的非特异性防御功能,也称为非特异性免疫

✦上皮细胞

上皮层和相关的抗菌机制对于限制肠道微生物群进入肠粘膜至关重要。当第一道防线受损时,就会发生微生物移位,并建立炎症机制。

覆盖肠上皮的粘液层在保持肠道微生物和上皮细胞之间的低接触方面起着重要作用。它由凝胶形成粘蛋白聚合而成,主要由特殊上皮细胞(即杯状细胞)分泌。

这些粘蛋白聚合物由于能够结合水而在肠腔中膨胀,形成肠粘液。小肠粘液由一层薄而不连续的粘液层组成,结肠粘液由两层密度不同的粘液组成:外层更疏松,细菌更易渗透,内层更坚固,通常无菌。

●粘蛋白缺少会增加结肠炎风险

小鼠粘蛋白2敲除被证明会发展为结肠炎增加结直肠癌的风险。在这些小鼠中,发现许多细菌与上皮细胞直接接触。研究发现,克罗恩病患者的结肠中,黏蛋白表达减少,炎症区域MUC1表达减少,非炎症区域MUC3、MUC4和MUC5B表达降低

黏蛋白(MUC)是一类主要由黏多糖组成的糖蛋白

最近,一项荟萃分析证实克罗恩病患者肠道中粘蛋白表达降低。黏液蛋白表达受损可能导致肠道微生物群与上皮衬里之间的接触增加,从而导致炎症

•肠上皮细胞有助于维持稳态

肠道上皮细胞分泌抗菌肽(AMPs),在限制肠道病原体感染方面发挥重要作用,并有助于维持肠道内稳态,保持共生细菌和上皮细胞之间的低接触

抗菌肽(AMPs)的例子包括再生蛋白、免疫球蛋白(Ig)A和防御素。在人类中,已经确定了十种防御素,分为两类:a-防御素(HD),主要由小肠的潘氏细胞、中性粒细胞和某些巨噬细胞群分泌;b-防御素(HBD),由上皮细胞分泌,以响应细胞因子或模式识别受体(PRR)的微生物识别。

克罗恩病中描述了防御素生产的失调。事实上,携带NOD2移码敏感变异体的回肠克罗恩病患者HD5和HD6的潘氏细胞表达降低。这可能导致微生物与上皮层接触增加,部分解释了克罗恩病敏感性增加的原因。相反,据报道,HBD2在结肠克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症区域表达增加,这可能是通过炎症刺激调节HBD2表达。

✦微生物分子的识别

通过上皮层里易位的微生物进入下层肠粘膜,被吞噬细胞(主要是单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)吞噬,并在吞噬小体中被进一步清除。这些细胞通过属于不同膜或细胞溶质蛋白家族的模式识别受体识别病原体相关分子模式(PAMP)。

PAMP是进化保守的微生物抗原

一旦识别,信号转导途径就会发生,导致转录因子的核移位炎症细胞因子的产生。Toll样受体是一类广泛的模式识别受体,是肠道微生物群的关键免疫传感器,是通过PAMP识别的免疫系统的哨兵。它们在吞噬细胞的细胞质或内体膜以及肠上皮细胞和基质细胞中表达,激活后二聚并导致下游信号级联,导致NF-kB激活,推动参与树突状细胞成熟和T淋巴细胞增殖和激活的关键细胞因子的产生。

●炎症性肠病患者识别功能受到影响

炎症性肠病患者TLR信号似乎受到影响。与健康对照组相比,在活动期溃疡性结肠炎患者中,TLR2、TLR4、TLR5、TLR8和TLR9表达上调,而在静止期溃疡性结肠炎患者中,TLR5表达下调

在结肠炎小鼠模型中,TLR2/6的抑制减缓了疾病进展,表明其与病理有关。据报道,在炎症性肠病患者的肠道中TLR6过度表达,可能会加剧T辅助因子Th1和Th17反应。

由于TLR3、TLR5和TLR7的多态性与更高的溃疡性结肠炎严重程度相关,其他TLR受体的失调似乎也会导致炎症性肠病。TLR下游信号传导导致细胞因子分泌,这可能对肠道内稳态有利或有害。

TLR诱导的细胞因子有助于肠道内稳态的例子包括IFN-a和b(后者诱导溃疡性结肠炎缓解、白细胞介素-15(通过调节性T细胞诱导控制肠道炎症和白细胞介素11(其刺激对溃疡性结肠炎有益)。

另一方面,TLR信号也可诱导促炎细胞因子,如IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-a和IL-18(抑制杯状细胞成熟,促进溃疡性结肠炎病理。

✦炎性小体

——也称炎症小体,是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。

炎症小体激活异常也与炎症性肠病的发展有关。NLRP3炎性小体是细胞质模式识别受体的NLR家族成员,是肠内稳态的重要调节器。

NLRP3可在各种细胞类型中表达,如粒细胞、抗原呈递细胞(APC)、T和B淋巴细胞,其激活可在识别外源微生物抗原内源性危险信号时触发。一旦触发,NLRP3介导炎症小体复合体的组装。

作用机制

在这个复合物中,caspase-1被激活,将白介素1β前体和白介素18前体分别裂解为分泌的IL-1b和IL-18。激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1与半胱氨酸蛋白酶11一起裂解胃泌素D,使其发生聚合,从而导致细胞质膜孔的形成并导致细胞溶解,这是一种称为细胞凋亡的细胞死亡过程。

细胞溶解后,细胞内成分的释放诱导炎症细胞的募集,促进炎症。炎症激活分为两个步骤:在第一启动步骤中,NF-kB被激活,导致NLRP3和白介素1β前体合成的转录诱导;由微生物或危险信号触发的第二个激活步骤导致NLRP3炎性小体复合体的组装。

●炎症小体缺乏可能导致炎症恶化

NLRP3表达和炎症小体激活对维持肠道内稳态至关重要,因为据报道,NRLP3和炎症小体表达缺陷的小鼠对右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎的敏感性增强,病情恶化,死亡率更高

然而,炎症小体激活的持续上调也可能导致白细胞介素1β和白细胞介素-18的过度生成,以及细胞凋亡的增加,从而导致炎症性肠病中观察到的炎症恶化

事实上,60%的克罗恩病患者检测到NLRP3炎性体激活,并与长期溃疡性结肠炎疾病相关。据报道,克罗恩病患者中白细胞介素-18分泌增加,白细胞介素1β水平升高与炎症性肠病严重程度增加相关。此外,在携带TLR2风险等位基因的炎症性肠病患者中,共生肠道微生物诱导了细胞凋亡,使病情恶化

注意

尽管有这些发现,NLRP3炎症组在炎症性肠病发病机制中的作用仍然存在争议,因为其他小鼠和人类研究也表明过度活跃的炎症组具有保护作用

✦自噬

自噬是一种细胞更新过程,其中起源于内质网的小泡包围老化的细胞器和蛋白质,通过溶酶体融合促进其降解

自噬机制影响其他细胞过程,如肽分泌细胞内病原体降解

●自噬损伤会使炎症失控

自噬相关克罗恩病易感性等位基因的存在导致自噬损伤。患有自噬相关风险变异体的克罗恩病患者的潘氏细胞表现出颗粒异常,可能影响其抗菌肽分泌途径,导致微生物增殖增加炎症失控。自噬缺陷的巨噬细胞和树突状细胞清除细胞内病原体的能力较低,并可能通过炎症小体激活促进炎症

✦固有淋巴细胞

固有淋巴细胞(ILC)是指不表达任何T、B或髓细胞标记物,但同时表达白细胞介素2白细胞介素7受体的淋巴细胞。

它们在抵御微生物病原体方面起着核心作用,并且在组织内稳态方面很重要。固有淋巴细胞作用于先天免疫和适应性免疫之间的串扰,并对多种细胞类型分泌的细胞因子作出反应。

由于固有淋巴细胞作用于第一道防线,因此它们战略性地位于外部因素和传染源暴露程度较高的位置,如肠粘膜皮肤肺部

固有淋巴细胞的三个主要亚组

ILC1细胞(Th1样细胞)表达转录因子T-bet,能够分泌IFN-gTNF-a,并对抗细胞内病原体——这一亚群还包括NK(“自然杀伤”)细胞。

ILC2(Th2样细胞)表达GATA-3(“谷氨酰胺基tRNA转氨酶结合蛋白-3”)转录因子,分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13,在抵御蠕虫方面很重要,也在过敏反应中起作用。

ILC3(Th17样细胞)表达转录因子RORgt,分泌IL-17、IL-22、GM-CSF(“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子”)和TNF-a,对细胞外病原体侵入粘膜部位具有重要作用。

然而,这些不同的表型保留了相当大的可塑性。粘膜ILC3细胞的主要功能是维持屏障完整性

●固有淋巴细胞对调节稳态至关重要

如上所述,肠道粘膜巨噬细胞和树突状细胞对微生物的TLR感应导致下游释放促炎细胞因子,如白细胞介素1β和白细胞介素23。黏膜ILC3细胞通过分泌IL-22、GM-CSF和IL-17对这些介质作出反应。IL-22也由Th17和Th22细胞分泌,在体内稳态控制中发挥重要作用

事实上,IL-22作用于上皮细胞,改善屏障完整性,从而防止细菌移位。该细胞因子还促进抗菌肽(如b-防御素)的产生和分泌,影响小鼠的微生物群组成,并增加宿主对病原微生物的耐药性

除了产生白细胞介素22,ILC3细胞还能够通过直接接触和抗原递呈调节其他免疫细胞(如CD4+T细胞)的活性,因为这些细胞表达II类主要组织相容性复合物分子(MHC-II)。

克罗恩病中描述了ILC1和ILC3的肠道过度积累,在溃疡性结肠炎中观察到固有淋巴细胞活性增加。在小鼠中,由抗原呈递细胞分泌的白细胞介素1b和白细胞介素23诱导的ILC3刺激导致肠内累积的白细胞介素17和IFN-g分泌增加。缺乏ILC3细胞的小鼠未发生右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠

适应性免疫

这种免疫只针对一种病原体。它是人体经后天感染(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得的抵抗感染能力

✦作用机制

巨噬细胞和树突状细胞消化吞噬微生物的抗原,并将其与MHC1类或2类分子结合,呈现给效应T细胞

细胞膜标记物CD11b、CD11c和CD103的表达定义了树突状细胞的独立亚群,从而影响随后的T细胞反应

T细胞是适应性免疫反应的关键参与者,根据周围组织环境的细胞因子特征,可以分化为效应器调节亚型。抗原呈递细胞与T细胞相互作用的性质和调节促使Th细胞分化为不同的亚群,每个亚群都发挥着特定的作用:

Th1是产生IFN-g的细胞,对细胞内细菌和某些原生动物的免疫很重要;Th2是产生IL4、Il-5和Il-13的细胞,参与对蠕虫和寄生虫的免疫;Th17是IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的产生者,参与中性粒细胞反应;Th1/Th17细胞同时产生IFNg和IL-17A,具有Th1和Th17细胞的特征。

虽然暴露于肿瘤生长因子-b(TGF-b)可促进调节性T细胞分化,但Th1细胞主要由IL-12和IFN-g诱导,而IL-4在IL-6存在的情况下可促进Th2细胞和TGF-b的分化,从而促进Th17细胞的分化。

✦炎症性肠病患者适应性免疫出现异常

在克罗恩病患者中,检测到巨噬细胞产生较高的白细胞介素12,以及白细胞介素12和白细胞介素18诱导异常Th1免疫应答。此外,在炎症性肠病患者的肠道固有层中检测到Th17和Th1细胞群的丰度增加

•促炎细胞因子增加

体外培养的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的活检均分泌了相当数量的IFN-g。这种细胞因子促进肠细胞凋亡和巨噬细胞活化,增加巨噬细胞产生肿瘤坏死因子,进一步加剧炎症

炎症性肠病患者炎症粘膜的体外培养也报告了白细胞介素17A转录水平的升高和白细胞介素17A分泌的增加。白细胞介素17A诱导中性粒细胞向炎症部位募集,并介导炎症分子的上调,如诱导型一氧化氮合酶和白细胞介素1β。此外,白细胞介素17A诱导巨噬细胞产生促炎细胞因子。

注意

患有活动性疾病的炎症性肠病患者血液中的调节性T细胞减少,而肠粘膜中的调节性T细胞增加,功能正常。然而,肠固有层T细胞在炎症性肠病中对调节性T细胞功能无反应,这可以说明Th细胞缺乏调节

03
炎症性肠病患者体内的菌群

胃肠道内微生物种群的建立是一个复杂的过程,涉及微生物宿主相互作用,最终形成稠密和稳定的种群。

✦肠道微生物与宿主互惠互利

肠道微生物群落或肠道内的微生物群落与宿主建立了共生关系,在健康环境中互惠互利。宿主提供了一个稳定且营养丰富的栖息地,而微生物群给宿主带来了重要的益处,例如未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液的发酵,以及短链脂肪酸、氨基酸和维生素的产生。

此外,微生物群通过防止外来生物入侵,例如通过产生代谢物和细菌素,抵抗病原体定植,并影响肠上皮和免疫系统的发育和内稳态

肠道微生物群的组成受宿主因素的影响,如年龄、遗传、分泌产物(如胃酸和胆汁)、蠕动和肠道转运时间。另一方面,环境因素(如饮食)在生命周期内对宿主产生影响,不断调节微生物群落。

肠道微生物失调

尽管肠道中的大多数微生物都存在于肠腔内,但与粘膜相关的微生物群对宿主来说非常重要,因为它对上皮粘膜功能的影响比肠腔细菌更大,对炎症性肠病的发病机制的影响更大

注意:由于采样限制,大多数人体肠道微生物群研究,包括炎症性肠病患者的研究,都分析粪便样本。尽管粪便样本可能不能准确反映整个胃肠道的微生物群落组成,但大多数微生物都是通过粪便途径离开的。因此,粪便微生物群组成的变化反映了胃肠相关效应

健康成年人大肠粘膜微生物群的组成是一致的,但与同一个人的粪便微生物群不同。因此,对炎症性肠病患者粘膜相关微生物群的研究证实,远端胃肠道不同解剖部位的微生物组成没有显著差异。另一方面,比较炎症性肠病患者粪便微生物群相关粘膜的研究报告了不同的结果。

✦炎症性肠病患者肠道菌群多样性较低

与健康对照组相比,克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的肠道菌群多样性较低。与健康个体相比,这种变化伴随着物种丰富度的降低(一种群落中物种总数的测量方法),在克罗恩病患者中尤为明显

炎症性肠病中的细菌变化

对大多数炎症性肠病患者的报告了厚壁菌门(Phylum Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)和变形杆菌门Proteus)内特定细菌类群的丰度变化,随着被认为具有攻击性的菌群(如变形杆菌(Proteus)、梭杆菌属(Fusobacterium)和瘤胃球菌(Ruminococcus)的扩大,同时具有保护性的菌群(例如Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia) 、毛螺菌科(Lachnospiraceae)和双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.))的减少

在厚壁菌门和梭状芽孢杆菌类中,属于Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia) 、颤螺菌属(Oscillibacter)和粪球菌属(Coprococcus)的丁酸盐产生菌在炎症性肠病患者中普遍减少

丁酸是一种短链脂肪酸,可被肠粘膜吸收,是结肠细胞的主要能量来源,提供高达70%的需求量。此外,丁酸具有抗炎作用,并积极调节肠道内稳态

✦梭状芽孢杆菌缺乏可能引起肠道炎症

梭状芽孢杆菌(Clostridia)类成员的缺乏可能会使某些个体易于继发肠道炎症。相比之下,炎性多糖的产生菌——瘤胃球菌(Ruminococcus)(也属于梭状芽孢杆菌类)在炎症性肠病患者中富集

✦肠道炎症患者拟杆菌、疣微菌等丰度减少

在拟杆菌门(Bacteroidaceae)中,克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的拟杆菌丰度低于健康人。拟杆菌在活动性克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的减少比缓解期更明显

在变性菌门变形菌门(Proteobacteria)内,肠道微生物群中的γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)、肠杆菌科( Enterobacteriaceae )成员的富集与炎症性肠病密切相关

另一方面,在疣微菌门(Verrucomicrobia)内,炎症性肠病患者粪便样本中的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila减少。在含有人类肠道微生物群的动物模型中,嗜黏蛋白阿克曼菌的存在降低了结肠组织学损伤和促炎介质的组织mRNA表达。

尽管一些研究表明炎症性肠病患者存在肠道微生物群失衡,但与克罗恩病和溃疡性结肠炎相关的失调似乎是特定疾病

据报道,克罗恩病、溃疡性结肠炎和非炎症性肠病患者之间存在明显的微生物特征,无论炎症性肠病患者体内粘膜相关微生物群的稳定性如何。

炎症性肠病中的真菌变化

炎症性肠病患者的粪便和粘膜真菌群不平衡。与健康个体类似,炎症性肠病患者的真菌群主要由担子菌门(Basidiomycota)和子囊菌门(Ascomycota)两个门以及伞菌纲(Agaricomycetes)和酵母菌纲(Saccharomyces)两个类别组成。

✦克罗恩病中念珠菌占主导地位

主要差异在于较低的分类学水平。特别是对于克罗恩病, 念珠菌(Candidaspp)的丰度普遍增加,尽管研究中的优势种有所不同。

Candida tropicalisCandida glabrata在克罗恩病患者中占主导地位,而 Leptosphaeria减少

与健康受试者相比,克罗恩病中炎症和非炎症粘膜中的总真菌负荷显著增加

Filobasidium uniguttulatumSaccharomyces cerevisiae均与克罗恩病患者的非炎症粘膜相关,而Xylariales(子囊菌门)与炎症粘膜相关。

病程中微生物组成的改变

患有炎症性肠病的儿科患者有机会帮助研究疾病发病机制的生物学成分,尤其是在诊断过程中获得的样本。

–1 炎症性肠病中微生物群总体减少

一项研究分析了最近诊断为炎症性肠病的儿科患者粘膜相关菌群的主要细菌组成,报告了一些潜在有害细菌群的优势,或有益细菌种类的减少

肠易激综合征患儿的粘膜与更多的需氧和兼性厌氧菌相关,而克罗恩病和溃疡性结肠炎中属于正常厌氧肠道微生物群的物种或组的总体减少,尤其是普通拟杆菌。

随后,通过细菌16S rRNA基因和真菌小亚单位核糖体区域的焦测序分析了治疗初期克罗恩病儿童的粘膜。虽然与对照组相比,罗氏菌属(Roseburia) 、Eubacterium和 Subdoligranulum、梭状芽孢杆菌类成员在克罗恩病中的丰度较低,但萨特氏菌(Sutterella)的丰度明显较高

–2 特定细菌的丰富程度与疾病状态呈正相关

大型儿科新发克罗恩病队列研究,包括代表各种疾病表型的受试者,在开始治疗之前,调查了多个胃肠道位置的粪便粘膜相关微生物群。

微生物群分析表明,粘膜相关生物并不局限于任何肠道位置,总体微生物组成主要通过样品类型微生物多样性与对照组进行区分。疾病表型不足以区分患者。

在炎症性克罗恩病条件下,粘膜相关微生物群与物种多样性的总体下降和几个分类群丰度的变化密切相关

E.coliPasteurellaceaeVeillonella parvulaEikenella corredensFusobacteriaum nucleatum中特定细菌种类的丰富程度与治疗前新诊断的克罗恩病儿童的疾病状态呈正相关,该研究支持以上菌群为炎症性肠病进展驱动因素

与克罗恩病呈负相关的菌群常见于

长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum) ↓↓↓

青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis) ↓↓↓

普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii) ↓↓↓

罗氏菌属(Roseburia) ↓↓↓

直肠真杆菌(Eubacterium rectale) ↓↓↓

普通拟杆菌( Bacteroides vulgatus) ↓↓↓

Bacteroides caccae ↓↓↓

巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)和奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)在10岁以下患者中的丰度较高,但随着年龄的增长而减少。在诊断时收集的粪便中仅微弱地反映出新发的粘膜相关失调,这表明粘膜失调可能先于临床疾病,并独立于长期炎症发展。

–3 环境因素影响微生物的反应

一项关于儿童克罗恩病的前瞻性研究分析了患者在开始治疗之前和之后的粪便样本,首先使用抗生素,然后在8个月期间使用规定的配方食品或抗肿瘤坏死因子抗体。

在诊断时,肠道微生物群表现出特定细菌真菌的变化,即埃希氏菌属(Escherichia)和韦荣氏球菌属(Veillonella增加,阿克曼菌属( Akkermansia)、罗氏菌属(Roseburia) 、普雷沃氏菌(Prevotella)和真菌(包括念珠菌属)减少

降低了肠道炎症反应中的失调。炎症、抗生素暴露和饮食独立影响肠道微生物群落的不同分类群。例如,真菌负荷随着疾病和抗生素的使用而增加,但随着饮食治疗而减少

因此,虽然肠道内的失调在克罗恩病中很常见,但微生物的反应取决于环境因素

✦开始治疗前的微生物群特征

在开始治疗之前,新诊断的溃疡性结肠炎儿科患者的粘膜微生物群也有特征。除了溃疡性结肠炎患者中疣微菌门(Verrucomicrobia)显著减少外,其他细菌种类的丰富程度与健康儿童相似。此外,在属水平上,溃疡性结肠炎患者中罗氏菌属Roseburia)的相对丰度显著降低,而嗜血杆菌(Haemophilus)的相对丰量增加

●疾病活动与部位影响肠菌群的组成和功能

肠菌群组成和功能的改变似乎与炎症性肠病患者的疾病活动、疾病行为和病变部位有关。尽管在研究之间或与疾病活动相关的研究中,微生物群组成的确切差异没有得到一致复制。

但已经观察到,在所有形式的克罗恩病中,下列菌群持续减少:

  • 毛螺菌科(Lachnospiraceae)
  • 双歧杆菌科
  • 梭状芽孢杆菌科(Clostridiaceae)
  • 丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)

而下列菌群增加:

  • 韦荣氏球菌科(Veillonellaceae)
  • 巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)
  • 奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)
  • Gemellaceae
  • 梭杆菌科(Fusobacteriaceae)
  • 肠杆菌科(Enterobacteriaceae)

✦儿童患者的肠道菌群特征与成人患者相似

新发炎症性肠病儿童和成人常见的肠道菌群主要偏差

Amelia S,et al.Elsevier.2022

炎症性肠病患儿的肠道菌群特征与成人患者相似。因此,成人型炎症性肠病患者的生态失调可能在儿童期就已确立。

●肠道微生物失调反应炎症的严重程度

对儿科患者(包括治疗前新诊断的儿童)的研究得出结论,肠道生物失调反映了炎症的存在和严重程度。然而,虽然肠道微生物群的变化可能在炎症性肠病早期发生,并可能导致疾病的发生,但随着时间的推移,环境因素,包括炎症本身,可能通过改变肠道的代谢条件,进一步导致失调

04
肠道微生物群失调与免疫失调

人类肠道微生物群失调是真正的致病因素还是仅仅是肠病炎症的后果,这个问题尚不清楚。但是肠道微生物被证明是炎症性肠病相关肠道炎症的重要因素

在健康状态下,宿主对肠道微生物群的免疫反应仅局限于粘膜表面。据报道,炎症性肠病患者的粘膜相关微生物密度较高,在促进肠道炎症方面,被认为比粪便微生物群发挥更大的作用。

注意:比较炎症性肠病患者结肠粘膜炎症和非炎症区域的微生物群组成的研究试图阐明居民肠道微生物群炎症免疫反应的可能影响,但结果相互矛盾

炎症性肠病患者间的微生物群差异

一项研究发现,炎症性肠病患者体内粘膜炎症非炎症区域的微生物群落组成没有显著差异。不过该项研究未根据炎症性肠病类型进行区分。

其他研究分析了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者炎症和非炎症粘膜活检中的微生物群,发现同一个体内的微生物特征相似,但个体间差异很大

✦克罗恩病患者中变形菌丰富

与溃疡性结肠炎患者或健康受试者相比,克罗恩病患者的变形菌门(Proteobacteria显著增加。还报告说,在炎症克罗恩病组织中,埃希氏菌(Escherichia)和志贺氏菌(Shigella更为丰富,而在非炎症克罗恩病组织里,Pseudomonas更为广泛。大肠杆菌和梭杆菌能够粘附粘膜,侵入肠上皮细胞,并可能加剧炎症

拟杆菌和梭杆菌更常见

具核梭杆菌通过破坏上皮屏障和诱发异常炎症而加重结肠炎。相对于炎症性溃疡性结肠炎,拟杆菌门(Bacteroidetes)在克罗恩病炎症粘膜中更常见。克罗恩病粘膜活检中最常见的是普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus),克罗恩病患者中脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的数量明显高于溃疡性结肠炎患者或健康受试者。脆弱拟杆菌与产生白细胞介素10的调节性T细胞的增加有关,这限制了促炎机制,从而有助于减少炎症。

除了拟杆菌外,梭杆菌门(Fusobacteria)在克罗恩病患者的炎症粘膜中比溃疡性结肠炎患者的炎症黏膜中更常见。相反,在发炎的溃疡性结肠炎粘膜中更频繁地检测到厚壁菌门(Phylum Firmicutes)和变形菌门Proteobacteria)。与大肠杆菌类似,梭杆菌能够粘附粘膜,侵入肠上皮细胞,并可能加剧炎症。尤其是具核梭杆菌刺激结肠上皮细胞中肿瘤坏死因子的表达。

总的来说,这些研究结果表明,由于同一参与者的微生物群分布几乎没有变化,无论炎症状况或取样位置如何,因此粘膜相关微生物群没有发生明显的局部变化。

此外,根据引用的研究,粘膜微生物组成更依赖于个体间的变异,而不是疾病类型。

肠道微生物导致代谢改变

事实上,肠道微生物群组成的变化导致微生物代谢物的改变,这可能在炎症性肠病发病机制中起作用。

✦短链脂肪酸

短链脂肪酸是肠道微生物群通过发酵未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液而产生的。

短链脂肪酸影响肠上皮细胞生物能量学、微生物增殖、屏障和炎症功能

短链脂肪酸影响受体激活与信号传导

短链脂肪酸被吸收到血液循环中,在那里它们可能与白细胞上的G蛋白偶联受体GPR43结合,阻碍其激活。GPR43信号传导抑制炎症反应,包括粘附分子和炎症介质的表达,以及白细胞趋化性。

缺乏GPR43的小鼠炎症反应加剧,外源性给予野生型小鼠短链脂肪酸对临床有益。短链脂肪酸还抑制NF-kB信号传导,在相对高浓度下,丁酸抑制I类组蛋白脱乙酰酶,后者是免疫和炎症的重要调节因子。

微生物群影响免疫细胞的激活

颤螺菌属 (Oscillospira)被认为是一种利用宿主衍生聚糖或从富含糖蛋白的饮食中获得的聚糖的丁酸生产菌

在炎症性疾病中,尤其是克罗恩病中,颤螺菌的含量减少。微生物群似乎控制先天性和适应性免疫细胞激活的系统阈值。因此,持续接触常驻细菌发酵产物和代谢物对外周免疫系统的正确功能至关重要

然而,不能排除常驻微生物在控制局部免疫中的直接作用,因为在其他研究中,粘膜炎症状态与局部粘膜相关微生物群的扰动有关,即同一炎症性肠病患者体内炎症粘膜和非炎症粘膜的微生物群组成差异

✦色氨酸代谢物

对宿主的免疫反应至关重要的另一类代谢物是色氨酸代谢物

色氨酸又称β-吲哚基丙氨酸,是人体的必须氨基酸之一。

缺乏色氨酸会导致结肠炎

使用小鼠进行的营养研究表明,饮食中缺乏色氨酸会导致结肠炎,并补充色氨酸以防止发炎。将失调的微生物组从喂食色氨酸缺乏饮食的小鼠转移到喂食正常饮食的无菌受体,足以引起结肠炎

在小鼠中,色氨酸代谢菌株罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)可预防结肠炎。当它将色氨酸代谢成吲哚丙烯酸时,它是通过增强上皮屏障功能和减少炎症反应而起作用的芳烃受体的配体。

色氨酸影响上皮免疫

膳食色氨酸还可以通过增加调节微生物组组成并防止机会病原体感染的抗菌肽的产生来影响上皮免疫性。与炎症性肠病相反,在多发性硬化的鼠模型中,缺乏饮食色氨酸可防止中枢神经系统自身免疫,这是由于致脑病的T细胞反应受损和微生物组发生了深远的变化。

值得注意的是,饮食中色氨酸限制的保护作用在无菌小鼠中被取消,并且与色氨酸代谢物的原型传感器无关,这表明这些保护作用可以通过微生物组代谢功能来介导。

✦结肠炎患者炎症部位细菌减少

研究表明,尽管溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的成对活检样本之间的微生物群落组成具有高度的个体间变异性,但在每个疾病队列中,结肠发炎区域的细菌负荷通常低于非发炎区域。

克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的炎症部位和非炎症部位所含的厚壁菌(以及相应的更多拟杆菌)均比非炎症性肠病对照样品,但仅溃疡性结肠炎患者显著减少

另一方面,在研究中包括的克罗恩病患者的大多数成对活检样本中检测到肠杆菌科成员,与溃疡性结肠炎和非炎症性肠病样本相比,肠杆菌属成员占克罗恩病总微生物群的比例增加了10倍。

肠杆菌科相对丰度的增加与NOD2风险等位基因计数呈正相关。NOD2基因内的多态性损害了这种细胞内受体作为细菌细胞壁成分的传感器在先天免疫中的作用,了克罗恩病的发病风险。

由于先天免疫受体(如NOD2和TLR4)的遗传多态性被认为是炎症性肠病发展的主要风险因素,宿主自身常驻微生物群的异常免疫反应被认为在促进炎症疾病进展方面起着关键作用

炎症与菌群失调的关联

✦白细胞介素放大炎症过程

与正常组织相比,在活动性炎症的溃疡性结肠炎组织中,厚壁菌门的数量较少,这主要是由于粪杆菌属(梭状芽孢杆菌目)的减少。事实上,白细胞介素22、白细胞介素17细胞(Th22细胞)和Th1细胞与厚壁菌门正相关

白细胞介素17细胞渗入炎症性肠病患者的炎症肠道,在那里产生白细胞介素17A和其他细胞因子,触发并放大炎症过程。虽然Th17细胞因子在炎症性肠病发病机制中可能很重要,但Th17细胞也可能具有组织保护作用,主要取决于其通过产生白细胞介素22增强上皮屏障功能和反调节机制的能力。

✦结肠炎期间宿主-肠道微生物氧交换加强

事实上,众所周知,粪便细菌通过炎症细胞因子调节或刺激白细胞介素10的产生而表现出保护作用。相比之下,由于不动杆菌属的差异,蛋白杆菌门在炎症粘膜中更为丰富,这与Th22细胞和Th1细胞的数量呈负相关

因此,在活动性炎症的溃疡性结肠炎患者的活检组织中,严格需氧不动杆菌属也扩大了,这表明结肠炎期间粘膜上皮的损伤可能会增加宿主-肠道微生物群的氧交换

事实上,活动性炎症期间的生物失调状况可能与肠道内存在的径向氧梯度有关,这种氧梯度从较需氧粘膜界面延伸到大部分厌氧肠腔。宿主的氧合影响肠腔氧合,氧从宿主组织扩散到肠腔。在宿主组织恢复常氧后,腔氧浓度也降低,这表明氧气正被靠近粘膜界面的肠道微生物群消耗。粘膜较高的耐氧性和过氧化氢酶表达可能有利于肠道生态系统中的微生物竞争,因此,粘膜可能有利于耐气细菌群落的定植,尤其是来自蛋白质杆菌门的细菌。

与粪便微生物群相比,溃疡性结肠炎患者活检样本中富集的一些细菌类群在无胃肠道症状的研究对象的粘膜中也较高

因此,在结肠炎活动性炎症期间扩张的细菌很可能在健康人的肠道菌群中正常存在,数量较少。例如,梭状芽孢杆菌和瘤胃球菌科在肠腔菌群中更为丰富,但与活动性结肠炎的样本相比,这些分类群在正常非炎症组织中也更为丰富

✦炎症和肠道菌群失衡直接可能存在联系

内源性或外源性因素(如饮食、压力或感染)或它们的组合可能会引发亚临床肠道粘膜炎症,这取决于个体的遗传易感性,可能有利于特定促疾病肠道细菌的生长。

这些机会性微生物随后加剧了形态学和功能变化,导致病理后果,导致宿主的慢性炎症和临床症状。这些结果可能支持这样的假设,即炎症性肠病患者中观察到的整体生物失调在某种程度上可能是肠道环境紊乱的结果,而不是疾病的直接原因。

例如,作为炎症反应副产物生成的电子受体促进兼性厌氧菌(如肠杆菌科)的生长。因此,慢性炎症可能形成肠道微生物群,并进一步导致失调

急性胃肠道粘膜感染的特点是与微生物群的显著变化相关的失调,以及具有增强的侵袭性和炎症特性的细菌的优势,这些特性可以直接加剧炎症和组织损伤,如γ-变形菌。

✦通过肠道菌群判断炎症状态

已有研究显示不同的肠道菌群可以通过免疫反应影响肠道屏障以及通过胆汁酸转化等代谢途径影响免疫细胞相互作用,从而影响免疫调节

借助这些方面的研究和临床数据,我们可以通过肠道菌群从几个方面来反映了解免疫系统及自身的炎症状态

病原菌的存在很大程度上会激发免疫系统的炎症,因此首先评估肠道菌群中是否存在异常的病原菌超标情况

来自谷禾健康肠炎临床患者肠道菌群检测报告,结果显示血液链球菌Streptococcus)及衣氏放线菌(Actinomyces israelii超标,如下:

<来源:谷禾健康数据库>

类似的病原菌超标在没有严重导致感染症状的情况下也会诱发刺激免疫系统炎症,如果免疫力低下就可能导致病原菌感染,如果持续存在超标也可能导致慢性炎症

真菌在免疫中的作用

真菌微生物群在肠道炎症中的作用日益被认识。炎症性肠病患者和健康人之间的菌群组成不同,真菌菌群也不同,炎症粘膜中的真菌群与非炎症区域的真菌群是可以区分的。

✦炎症区域和非炎症区域真菌差异很大

白色念珠菌(C. albicans)和热带念珠菌(C.tropicalis)在炎症区域特别丰富,而在非炎症粘膜中则不存在。相比之下,S. cerevisiaeSaccharomyces castellii在炎症粘膜中较少出现

光滑念珠菌(C.glabrata)也在克罗恩病粘膜中富集。光滑念珠菌是最重要的真菌机会性病原体之一,通过适应和免疫逃避策略促进炎症反应,这表明它可能在肠道炎症中起作用。

白色念珠菌也与炎症性肠病患者的粪便真菌有关。白色念珠菌可能是炎症性肠病中观察到的炎症过程的发起者,通过几种途径与酵母菌的主要成分和先天免疫反应的主要受体相结合

此外,炭角菌目在炎症粘膜上更为丰富,而酿酒酵母在非炎症粘膜中更为丰富。炭角菌目的许多物种产生具有抗菌特性的化合物,可对抗人类病原体,如结核分枝杆菌、耶尔森菌、李斯特菌和沙门氏菌,以及具有细胞毒性抗氧化活性的代谢物。因此,炭角菌目成员的存在可能反映了对炎症环境的适应。

✦真菌影响受体与免疫,导致炎症

真菌细胞壁成分与宿主免疫反应相关。与病原菌平行,真菌可以穿透被破坏的粘膜屏障,并通过其细胞壁成分激活TLR受体、Dectin-1(C型凝集素受体)、清道夫受体家族成员和固有层的补体系统。

这些受体的感应导致信号事件,依赖于白细胞介素17、白细胞介素22、CARD9(Caspase募集域家族成员-9)、ITAM(免疫受体酪氨酸基激活基序)、NFAT(活化T细胞的核因子)和NF-kB,导致严重的炎症表型

05
慢性肠道炎症的治疗

饮食干预

由于文化传统、农业做法、社会经济地位和生活方式的改变,饮食本身在世界各地都在发生变化。炎症性肠病发病率的快速增加与工业化和暴露于环境因素,特别是饮食改变有关。营养和饮食模式影响免疫系统稳态,并可能通过不同的机制导致肠道炎症,包括肠道微生物群的调节。

饮食对肠道菌群组成有很大影响。目前关于饮食策略作为炎症性肠病主要治疗方法的证据越来越多。过去几年,针对炎症性肠病的潜在治疗效果,提出了几种饮食干预措施,即特定碳水化合物饮食、无麸质饮食、抗炎饮食。

然而,这些饮食要么不耐受,要么限制性很强,要么缺乏证据证明其对炎症性肠病的疗效。炎症性肠病的饮食干预研究最多的是独家肠内营养,这在儿科克罗恩病中常用,但饮食发挥其作用的确切机制尚不清楚。

独家肠内营养包括使用营养全面的液体饮食,而不是通常的固体和液体,通常长达8周,这是非常严格的,特别是在长期使用期间,可接受性有限

✦抗炎饮食

你吃的食物在控制慢性炎症方面可能起到积极消极的作用。

▸ 什么是抗炎饮食?

国际食品信息理事会基金会(International Food Information Council Foundation)营养传播副主任将其描述为一种饮食,重点关注高营的食物,任何“营养密集”,“天然来源的维生素,矿物质和色素很多”的食物都是这种饮食的理想成分。

尤其是抗氧化剂, “它的主要参与者是水果,蔬菜,豆类,健康脂肪等食物,例如橄榄油和牛油果,包括鱼类,坚果和浆果等。

但是,抗炎饮食不仅是您的饮食,而且与食物的烹饪方式有关。应限制或避免高盐,饱和脂肪,糖和精制碳水化合物的食物。

在这里列举了一些抗炎食物促炎食物,可以帮助更好地进行抗炎饮食

•抗炎食物

很多种食物均具有抗炎特性,其中包括抗氧化剂多酚含量高的食物。

1 浆果

浆果是小果实,富含纤维,维生素和矿物质

2 深海鱼

深海鱼是蛋白质和长链omega-3脂肪酸EPA和DHA的重要来源。

3 西兰花

西兰花是萝卜硫烷的最佳来源之一,萝卜硫烷是一种具有强大抗炎作用的抗氧化剂,可通过减少引起炎症的细胞因子和NF-kB的水平来对抗炎症。

4 牛油果

牛油果可能是少数值得冠以的超级食品之一,提供各种有益的化合物,可防止发炎并降低癌症风险。

5 辣椒

甜椒和辣椒中富含维生素C和抗氧化剂,具有强大的消炎作用。

6 蘑菇

蘑菇的热量非常低,并且富含硒,铜和所有B族维生素。它们还包含提供抗炎保护的酚和其他抗氧化剂。

7 葡萄

葡萄含有花青素,可减少炎症。此外,它们还可以降低多种疾病的风险,包括心脏病,糖尿病,肥胖症,阿尔茨海默氏病和眼疾。

8 姜黄

姜黄素是一种强大的抗炎营养素,因此受到了广泛的关注。姜黄可减轻与关节炎,糖尿病和其他疾病相关的炎症。

9 特级初榨橄榄油

特级初榨橄榄油是可以吃的最健康的脂肪之一。

它富含单不饱和脂肪,是地中海饮食中的主要食物,具有许多健康益处。

•促炎食物

在受伤或感染期间,身体会释放化学物质以帮助保护它并抵抗任何有害生物。但是,食用过多的促炎食物可能会导致慢性低度发炎

1 糖和精制碳水化合物

摄入过多的糖和精制的碳水化合物与体内炎症增加以及胰岛素抵抗和体重增加有关。

2 人造反式脂肪

人造反式脂肪可能是您可以食用的最不健康的脂肪。它们是通过将氢添加到液态不饱和脂肪中而产生的,以使其具有更固态的脂肪的稳定性。

3 过量饮酒

虽然适度饮酒可带来一些健康益处。但是,较高的用量会导致严重的问题。大量饮酒可能会加剧炎症并导致“漏泄的肠道”,从而在整个身体内引发炎症。

4 植物油和种子油

概要一些研究表明,大量食用植物油中的omega-6脂肪酸含量可能会促进炎症。但是,证据不一致,需要更多的研究。

6 加工肉

加工肉富含AGEs等炎性化合物,其与结肠癌的强烈关联可能部分归因于炎症反应。食用加工肉会增加患心脏病,糖尿病,胃癌和结肠癌的风险。

✦FODMAP饮食

前不久提出了一种更有前景的直接针对肠道微生物群的营养方法,包括低可发酵低聚糖、双糖、单糖和(FODMAP)的饮食。

FODMAP是极易发酵但吸收不足的物质,分子量小,高渗效应导致肠道通透性增加。这些特性增强了肠道微生物群的发酵作用

•FODMAP饮食的负面作用

富含FODMAP的饮食相关的症状是产气、腹痛、腹胀、抽筋、腹胀和腹泻。另一方面,近端结肠中FODMAP的快速发酵导致内腔中短链脂肪酸和乳酸的大量生成,进而影响粘膜屏障

// 容易营养缺乏

尽管静止性炎症性肠病患者的胃肠道症状有潜在改善,但低FODMAP饮食与负面影响相关。由于饮食限制,营养缺乏的风险很高

// 对肠道微生物有负面影响

另一方面,低FODMAP饮食意味着限制食品中天然存在的益生元,如果聚糖和低聚半乳糖,通过减少糖化细菌,特别是双歧杆菌,对肠道微生物群组成产生负面影响

// 菌群数量减少

观察到,在静止期炎症性肠病患者中,低FODMAP饮食后,长双歧杆菌、青春期双歧杆菌和普氏双歧杆菌的数量减少

由于双歧杆菌优先发酵果聚糖和低聚半乳糖,而普拉斯尼茨革兰阴性杆菌通过交叉喂养间接利用它们,因此,这种减少可能是由于到达肠道的可发酵底物数量的变化造成的。

在静止期克罗恩病患者中,低FODMAP饮食导致产生丁酸盐的梭状芽孢杆菌簇和嗜粘杆菌数量减少,这对粘膜相关微生物群的健康很重要,并且黏液溶解度瘤胃球菌扭矩的相对丰度增加,通常在克罗恩病患者中减少

注意

长期服用低FODMAP饮食引起了一些担忧。除了评估饮食对炎症标记物疾病活动的影响外,还需要对炎症性肠病患者低FODMAP饮食的充分性安全性进行更多研究。

此外,关于低FODMAP饮食影响的少数研究样本量小,饮食应用的设计和时间不同,可能会影响结果的显著性。

营养干预可能在炎症性肠病症状管理延长病情缓解方面发挥重要作用。然而,需要进一步的研究来更好地描述饮食、肠道微生物群和炎症性肠病之间的关系。

小结

饮食干预可能是挽救生命和降低医疗费用的可持续且具有成本效益的方式。但是,这些饮食干预措施的长期成功因人而异。成功与否取决于每个人的饮食建议是否可行,以及这些措施是否确实产生了预期的生理变化

益生菌和益生元

益生菌被定义为当摄入足够量时对宿主健康有益的活微生物。

益生菌作为操纵肠道微生物群内物种组成和代谢活动的一种手段,已被大量研究,以促进健康预防管理肠道疾病

益生菌的作用可以是直接的,也可以是间接的,通过调节居民的微生物群或免疫系统。它们可以增强上皮屏障功能,增加对肠粘膜的粘附力,同时抑制病原体,促进对病原菌的竞争性排斥,产生抗微生物物质,并调节宿主的免疫系统。

例如,在感染或炎症状态下,益生菌可能会增加肠上皮细胞之间紧密连接的完整性,并防止肠细胞凋亡。此外,益生菌会产生短链脂肪酸和乳酸,降低肠上皮细胞的促炎反应,抑制潜在致病微生物的生长。

✦益生菌在炎症性肠病的作用

因此,使用益生菌调节肠道菌群,以对症和明确管理炎症性肠病具有巨大的治疗潜力。益生菌应从人类的肠道菌群中选择,不应对抗生素产生固有的耐药性。乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)的成员通常被认为是安全的,是功能性食品和补充剂中使用最多的益生菌,因为它们被证明对健康有益。

•益生菌对克罗恩病的作用暂不明确

使用益生菌治疗克罗恩病产生了相互矛盾的结果。一些研究已经成功地用益生菌治疗克罗恩病,如大肠杆菌(Escherichia coli)、鼠李糖乳杆菌( Lactobacillus rhamnosus)和布拉迪酵母菌(Saccharomyces cerevisiae boulardii)。

相反,也有报道称,鼠李糖乳杆菌未能维持克罗恩病的缓解。由于该研究领域缺乏精心设计的随机对照试验,目前关于益生菌诱导克罗恩病缓解的疗效和安全性的证据的确定性较低。

然而,最近公布的克罗恩病患者报告称,定期服用含有乳酸菌菌株组合(戊糖乳杆菌、短乳杆菌、植物乳杆菌、发酵乳杆菌、凯氏乳杆菌和林德纳乳杆菌)的产品导致其粪便中凯氏乳球菌丰度更高,症状的减轻和生活质量的提高

L. kefiri具有很强调节肠道微生物群组成的能力,导致与炎症反应和胃肠道疾病发病直接相关的几个细菌属显著减少

✦益生元与合生元在炎症性肠病中的作用

益生元被定义为“通过选择性刺激结肠中一种或有限数量细菌的生长或活性,从而对宿主产生有益影响非消化性食品成分,从而改善宿主的健康”。

益生元与短链脂肪酸(主要是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐)的生成增加有关,这可能有助于维持结肠内稳态。合生元是益生菌与益生元的结合,可能有利于活性克罗恩病患者,是治疗该疾病的潜在疗法。长期研究表明,服用合生元对活性克罗恩病有很好的疗效

对最初接受氨基水杨酸盐和泼尼松龙治疗方案但未能缓解的患者进行合生疗法试验。合生元包括高剂量的益生菌短双歧杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌,以及作为益生元的木薯。

// 一定程度上改善克罗恩病症状

大多数患者的临床症状有所改善。车前草已被证明有助于腹泻患者,改善粪便粘稠度和黏度。其他随机对照试验评估了克罗恩病患者服用含有长双歧杆菌与商业益生元组合的合生元后,临床症状和组织学评分得到了有效改善,肠粘膜中的长双歧杆菌和其他种类的双歧杆菌定植增加

此外,在3个月时,治疗组对粘膜白细胞介素18、干扰素(INF-g)和白细胞介素1b的影响不大,而TNF-a的表达在6个月时显著降低。粘膜中双歧杆菌物种的更高丰度可促进与参与调节促炎细胞因子途径的致病物种的竞争,从而刺激更具免疫调节性和耐受性的免疫反应

// 缓解溃疡性结肠炎

大肠杆菌Nissle 1917是一种非致病性大肠杆菌菌株,可防止对抗病原菌的定植。它减少结肠粘膜损伤,降低上皮通透性,有效维持溃疡性结肠炎缓解。

混合益生菌VSL#3由8株细菌组成,包括嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜热链球菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌。它下调宿主免疫反应,改善上皮屏障功能,增加粘液生成。

综合分析显示,VSL#3与安慰剂相比,在诱导缓解方面有显著益处的趋势,而与美沙拉秦相比,大肠杆菌Nissle 1917在维持缓解方面表现出非劣效性

一种类似的合生元被证明在溃疡性结肠炎治疗中有用。肿瘤坏死因子、白细胞介素1a是驱动炎症和诱导防御素表达的炎症细胞因子,治疗后也显著降低。试验组的活检减少了上皮组织的炎症和再生。肿瘤坏死因子在活动性溃疡性结肠炎的发病机制中起着关键作用。因此,抑制炎症溃疡性结肠炎粘膜中肿瘤坏死因子的分泌是治疗疾病和预防复发的主要目标

小结

虽然益生菌或合生元的使用对溃疡性结肠炎的治疗和维持有积极作用,但在克罗恩病中,只有合生元显示出明显的效果。

益生菌疗法可以通过与促进结肠中益生菌生长的益生元结合而潜在地得到改善。使用合生元的另一个优点是,益生元成分可以促进肠道内具有益生菌特性的本地生物体的生长。使用益生菌调节肠道细菌组成,并可能减少炎症或激活先天免疫,可用于治疗策略中,以恢复宿主肠道微生物群。

益生菌可能通过操纵微生物群来增加有益微生物的数量,减少可能有害的细菌,从而减少炎症触发因素,从而增加肠道生物多样性,改善炎症性肠病患者的症状。不过,不同微生物菌株和临床环境的益生菌效果不同。因此,对于大多数炎症性肠病患者来说,很难实现一般益生菌配方。

微生物的免疫治疗

目前用于炎症性肠病的治疗策略会严重抑制免疫系统,从而导致严重感染和恶性肿瘤等风险。最近开发了一种基于微生物的免疫疗法,利用正常肠道微生物群的固有免疫调节特性,通过恢复免疫功能来治疗免疫相关疾病。

这种新的方法涉及位点特异性免疫调节剂,它是一种复杂的生物制剂,旨在以靶向、器官特异性的方式激活先天免疫应答。

▸ QBECO治疗

QBECO是一种来源于临床肠致病性大肠杆菌灭活分离物的试验性位点特异性免疫调节剂

QBECO针对激活的巨噬细胞向胃肠道募集,大肠杆菌菌株通常会导致感染。免疫调节剂包含来自单个灭活微生物物种的成分,免疫系统将其识别为特定器官或组织中感染的常见原因,刺激新一波激活的固有免疫细胞的募集,并清除非生产性炎症的慢性来源。

因此,QBECO治疗不是抑制免疫功能,而是通过新免疫细胞的产生和动员,优化异常免疫反应,重建正常屏障功能和粘膜稳态,从而克服胃肠道免疫失调。

✦QBEOO减轻了炎症性肠病的病理

QBECO已经在诱导性结肠炎和炎症性肠病患者的实验模型中进行了测试。服用QBECO后,小鼠结肠炎的严重程度总体降低。该疗法减弱了肠道病理,改善了粘膜完整性,从而减少了胃肠粘膜的免疫细胞浸润,尤其是中性粒细胞的数量。

// 溃疡性结肠炎患者症状改善

在同一研究中,大多数接受QBECO治疗的UC患者在接受16周治疗后,其疾病在临床、内镜和组织学方面均有改善,粘膜完整性也有所改善。此外,治疗后1周内直肠出血明显减少。QBECO治疗还降低了结肠粘膜UC患者中中性粒细胞的数量,正如在诱导性结肠炎小鼠中观察到的那样。

// 克罗恩病患者症状也有改善

接受微生物QBECO治疗的克罗恩病患者也报告症状改善。在第一种临床方法中,十分之七的患者在至少三个月的治疗期间症状完全缓解。三名患者在停止药物治疗和QBECO治疗后持续出现临床病情缓解。此外,研究期间未报告严重不良事件。

最近对68名中重度克罗恩病患者进行的随机对照试验(RCT)评估了QBECO的安全性、疗效和耐受性。接受QBECO治疗的患者对治疗有良好的耐受性

与安慰剂相比,到第8周时,疾病活动显著减少。之前接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的患者在第8周对QBECO反应的可能性较小,但随着治疗持续到第16周,症状有所改善,这表明可能需要更长的疗程才能在这些受试者中取得最佳结果。

此外,在随机对照试验期间QBECO治疗改善的克罗恩病患者产生IL-18,血清IFNg、IL-12p70和IL-17A水平较高,证实了对细菌刺激的有效免疫反应。

小结

利用基于微生物的免疫疗法,如QBECO,其功能是有效激活而不是抑制粘膜免疫功能,这是一种新的炎症性肠病治疗思路。然而,还需要进一步研究来评估这种新型免疫治疗方法在溃疡性结肠炎和克罗恩病治疗中的安全性疗效

粪菌移植

用捐赠的粪便或纯化的粪便培养物进行粪便微生物群移植是目前治疗复发性艰难梭菌感染的常规方法。越来越多的人认识到微生物群失调在炎症性肠病发病机制中的作用,促使人们研究粪便移植作为一种潜在的炎症性肠病新疗法

粪便移植改善炎症性肠病的证据进展迅速,前景看好。然而,关于这种治疗的疗效,有报道称结果相互矛盾。

注意:结果的多样性可能与不同的实验设计和方法学问题有关,包括供体选择、粪便类型、分娩方法、移植前准备、供体粪便处理方法、供体样本汇集以及给药频率和时间。

例如,粪便捐赠者样本的厌氧处理可保存可存活的厌氧菌用于移植,并可能影响临床结果。

最近的一项短期随机对照试验得出结论,使用经厌氧处理的供者样本进行粪便移植,与使用自体样本相比,8周后病情缓解的可能性更高,并且与本研究中观察到的治疗反应呈正相关的所有生物体都是厌氧菌(主要是专性厌氧菌)。Anaerofilum pentosovorans和粪拟杆菌物种的增加与治疗后疾病的改善密切相关。然而,从基线检查到第4周,微生物的数量发生了显著变化,在第8周之前保持稳定,但在12个月后发生了变化。

✦粪菌移植在溃疡性结肠炎中的作用

// 胃肠道症状改善,微生物群与健康者相似

一项前瞻性研究调查了溃疡性结肠炎患者粪便微生物群移植的临床疗效,结果表明,治疗后胃肠道症状改善,健康肠道微生物群重新繁殖。移植后,微生物群逐渐与健康献血者相似。克雷伯菌属和链球菌属的相对丰度下降,普氏菌属的相对丰度增加,表明这些属的变异可能是导致溃疡性结肠炎发病的重要因素

// 微生物多样性显著增加

另一项研究表明,多次给药6周的多捐赠者密集剂量粪便微生物群移植是活动性溃疡性结肠炎患者的有效治疗方法。移植与微生物多样性显著增加相关,持续至治疗结束后8周。

此外,特定分类群与粪便微生物群移植结果相关。虽然梭状芽孢杆菌和Blautia属与治疗益处相关,但其他属(包括梭杆菌属和Sutterella属)的结果一直为阴性,这些属被认为与溃疡性结肠炎的发病机制有关。

粪便移植后病情缓解的溃疡性结肠炎患者粪便中的霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)和inulivorans Roseburia富集,粪便样本中的短链脂肪酸水平升高。此外,未获得缓解的患者 Fusobacterium gonidiaformans、Sutterella wadsworthensis和埃希氏杆菌的富集

建议

需要进一步研究来评估炎症性肠病患者粪便微生物群移植的长期缓解维持和安全性。

根据个体特征,使用各种特定肠道保护微生物菌株或其代谢物组合,可能比整个粪便微生物群移植更有效更安全

结语

肠道微生物群失调似乎在炎症性肠病的发展中起着重要作用。发现可能导致慢性炎症的肠道微生物特征至关重要

近年来,在鉴定不同微生物类群之间的健康平衡方面取得了重大进展。厚壁菌门和拟杆菌门中包含的某些微生物类群的丰富程度健康肠道相关,有益或有害微生物之间的平衡强烈影响宿主健康。

影响宿主微生物群的遗传环境因素需要进一步研究。为了开发个人定向治疗,还迫切需要更广泛地鉴定促进健康的微生物类群。

未来的另一个主要目标是选择个性化的益生菌或合生元疗法(或微生物特异性粪便移植)来治疗单个炎症性肠病患者,为实现长期缓解甚至完全治愈炎症性肠病做出巨大贡献。

主要参考文献:

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头皮屑与菌群有关,科学的去屑建议

谷禾健康

大部分人都遭受过头皮屑的困扰。头皮屑虽然看起来不是严重的疾病,但有时候足以令人头疼和尴尬,影响整体生活质量。

01

什么是头皮屑?

头皮屑是一种非常常见的皮肤病,无论年龄,性别等,任何人都可能会有。

头皮屑通常看起来像油腻的皮肤片,如果飘落在深色衣服上更加明显。在头皮上,它也可能表现为皮肤的鳞片状斑点,有时伴有发红、发痒或发炎。

02

头皮屑与真菌和细菌都有关?

头皮表面为微生物提供了独特的微环境,主要来自宿主的生理条件,包括皮脂含量,水分,pH值等。

头皮屑与多种可能的原因有关,包括卫生差,压力大和饮食不当,当然头皮屑的产生也离不开微生物群。

微生物包括真菌和细菌。

  真菌  

少量脱落实际上是正常的,因为皮肤细胞会死亡,以便形成新的皮肤。然而,在某些情况下,由于一种或多种潜在的问题可能会使头皮真菌的过量生长,导致剥落异常大量。

头皮表面发现的最多的真菌马拉色菌(malassezia)。这种真菌生活在头皮上,以皮肤油脂为食。

马拉色菌里有限制性马拉色菌、球形马拉色菌等,不同种类的马拉色菌的致病性不同,并适应人体皮肤的不同部位,这主要归因于宿主的生理条件(皮脂,免疫反应,汗液等),环境(温度,湿度,紫外线暴露)以及其他微生物的存在。

其中限制性马拉色菌与球形马拉色菌的比例较低健康的头皮有关。

当球形马拉色菌利用脂肪酶代谢其消耗的油脂时,会产生一种副产物——油酸,该副产物渗透到头皮并引起头皮屑。

功能分析表明,真菌菌群主要通过与头皮屑头皮细胞-宿主粘附有关的途径富集。马拉色菌的粘附与头皮角质层屏障功能受损有关,可能进一步有助于头皮屑区马拉色菌的发育。

与健康头皮相比,头皮屑头皮中还发现了大量与一般功能和遗传信息处理相关的通路(硫中继系统、蛋白酶体通路、酵母细胞周期和减数分裂等),且与限制性马拉色菌呈显著正相关

“酵母细胞周期”和“减数分裂”是参与真菌细胞周期和增殖的重要通路,这两通路在头皮屑头皮上的较高数量表明,它们在头皮屑头皮上的马拉色菌的增殖中起作用。

“蛋白酶体通路”与包膜的形成有关,包膜是真菌的主要致病决定因素。

  细菌  

头皮表面发现的最丰富的两个细菌属是Cutibacterium(健康头皮)和葡萄球菌(头皮屑头皮)。

研究表明,与健康人群相比,头皮屑患者的限制性马拉色菌和葡萄球菌的丰度较高(p <0.05)。

不同的葡萄球菌丰度变化也不同。

与健康人群相比,头皮屑患者头皮上表皮葡萄球菌的丰度减少,而同时头状葡萄球菌的丰度显著增加。头状葡萄球菌丰度的增加足以驱动头皮屑损伤部位葡萄球菌绝对物种丰度的总体增加。

细菌菌群的功能分析显示出,健康头皮与以下代谢相关通路明显高于头皮屑头皮:

氨基酸:丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、脯氨酸、赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸代谢;

维生素:维生素B6,B7

其他辅助因子:卟啉,叶绿素,烟酸和烟酰胺代谢,泛醌和其他萜醌的生物合成。

这些头皮微生物群合成的维生素、生物素、氨基酸等被头皮角质形成细胞吸收,为头皮提供营养,在保持头发和头皮健康以及控制头皮屑方面起着有益的作用。

03

可能引起头皮屑的原因?

可能引起头皮屑的一些潜在潜在问题包括:

皮肤状况-例如脂溢性皮炎,湿疹和牛皮癣,会增加头皮屑的风险。

神经系统疾病-发现患有帕金森氏症等神经系统疾病的人更容易患头皮屑。

洗护用品的刺激-购买的洗护品含有许多化学物质,可能会刺激头皮并导致发炎,发痒和脱落。

不良的饮食习惯-摄入含锌和B族维生素的食物不足,可能会导致头皮屑。

年龄-虽然说任何年龄的任何人都可能患有头皮屑,但往往在年轻人和中年人中更为普遍。

气候-冬季的寒冷天气可能促进头皮中酵母样真菌的生长。

激素-体内激素的变化可能会影响头皮的天然皮脂分泌。激素失调的人更容易有头皮屑。

04

药用洗发水有效吗?

为了想要尽快清除头皮屑,有人会选择含药的洗发水。但是,药用洗发水真的可以治愈头皮问题吗?

首先,含药的洗发香波只有在您持续使用时才有效-它们不能彻底治愈头皮屑。这就意味着,必须要每周使用几次这种洗发水才能看到效果,一旦停止使用,头皮屑很可能卷土重来。

这些洗发剂大多数都含有抗真菌成分,例如酮康唑。虽然可以有效控制头皮屑,但连续使用会刺激头皮,并使头发变得蓬松干燥。

其他药用去屑洗发水也可能含有煤焦油,煤焦油是通过延迟皮肤细胞再生的过程来控制头皮屑。但是,煤焦油是已知的致癌物质,因此最好避免含有这种成分的洗发水。

05

去除头皮屑的自然疗法

皮肤会吸收施加的任何物质,自然疗法是最佳选择。

快速去除头皮屑且不使用任何有害化学物质的最安全方法之一是:用来去除片状头皮屑。

在洗澡之前,将盐轻轻按摩到干头皮上,使头发在漂洗时更容易去除。

 椰子油 

椰子油可以帮助改善水合作用,减少刺激感,并防止真菌在头皮上生长。恢复头皮的水分有助于止痒。

根据一项临床试验的结果,在117名1-13岁的儿童中,将纯净的椰子油涂在皮肤上可使特应性皮炎症状减少68.23%。当然也需要进行更多研究,以评估椰子油在治疗头皮屑中的作用。

椰子油的保湿和抗菌特性,使其成为抵抗干燥的绝佳自然选择。

   茶树油

使用茶树油治疗头皮屑也是比较快速简便的。有研究人员认为茶树油中的化合物可以有效控制表皮葡萄球菌。

只需在头皮上按摩几滴茶树油,可减少瘙痒和多余油脂的产生。也可以在洗发水中混合几滴茶树油。

芦荟凝胶

芦荟是一种多汁植物,以其愈合特性而闻名。叶片中的凝胶含有几种生物活性化合物,例如氨基酸和抗氧化剂,可减少头皮屑。

2019年一项研究检查了23项涉及芦荟的临床试验。这些研究的结果表明,芦荟凝胶可以改善皮肤中的水分保留并促进伤口愈合。芦荟还可以减轻炎症,这可以帮助有头皮屑症状的人减轻症状,例如发痒。

2015年的研究表明,芦荟的抗菌性能可预防头皮屑。

06

生活方式的改变帮助去屑

  饮 食   

头皮屑通常与不良饮食有关,首先请开始调整饮食习惯。

 Omega-3脂肪酸 

Omega-3脂肪酸可以降低血压,增加“良好的” HDL胆固醇水平,并支持心脏和大脑健康。这种脂肪酸的缺乏会导致不良症状,例如头皮屑,指甲变脆和皮肤干燥。

   锌   

锌是支持人体免疫系统并促进细胞生长的矿物质。可以从动物蛋白,坚果等获取锌。

根据NIH研究表明,严重的锌缺乏与脱发、腹泻、皮肤损伤等有关。

2016年的一研究将缺锌列为脂溢性皮炎和头皮屑的潜在诱因。

   减少糖和谷物   

应该减少糖和谷物的摄入,因为已知这些会促进酵母或真菌的过度生长。

   水果   

水果和蔬菜含有许多必需的维生素,矿物质和抗氧化剂,可以帮助减轻炎症。

一项涉及4379人的观察性研究称,多吃水果的人患脂溢性皮炎的可能性较小。

研究结果还表明,典型的西方饮食可能会增加女性脂溢性皮炎的风险

   生物素   

2018年的一项审查显示,生物素缺乏症可能导致几种皮肤疾病,包括脂溢性皮炎。生物素,也称为维生素B7,在支持健康的头发,指甲和皮肤方面发挥作用。富含生物素的食物包括:肝、蛋黄、坚果、三文鱼等。

晒太阳

还有一种非常简单的方法是:经常晒晒太阳。阳光可以防止真菌在头皮上繁衍。同时可以增加维生素D的含量,从而有助于改善皮肤状况。

解 压

此外,压力是头皮屑的最常见诱因之一。学习如何正确处理压力也很重要。适当培养一些兴趣爱好,定期放松解压,尽可能远离压力源。

其 他  

最后,要保持良好的个人卫生习惯,避免过多抓挠,发痒最初是由头皮屑引起的刺激引起的,抓挠会增加刺激性并导致恶性循环。

避免使用过多的护发产品,防止头皮发炎。

摆脱头皮屑需要时间,精力和耐心,才能获得持久的效果。


Q & A 

如何区分头皮屑和虱子?

如果白色颗粒在吹动或梳理头发时掉落,痒的程度相对较轻,则很可能是头皮屑。头虱在头皮部叮咬吸血,主要症状头皮部剧烈瘙痒,斑点粘在发干上,则可能是虱子或虱子空卵。

头皮屑可以治愈吗?

没有永久治愈的方法,但合理的方式可以控制住头皮屑。一些自然疗法包括茶树油、椰子油等。

头皮屑会导致脱发吗?

头皮屑本身不会直接导致脱发。然而,因为头皮屑抓挠发痒的头皮,久而久之可能会导致发丝脱落。

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