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谷禾健康
前面的文章中，我们已经了解到，在肝病的发生发展中肠道菌群的变化，详见：
深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌
到目前为止，大多数研究都集中在细菌多样性及其代谢物与靶癌细胞表型的关联上，而没有考虑环境的微调。实际上生态系统中，个体在环境中与其他个体相互作用、相互影响和限制。
在肿瘤微环境中，特定的微生物会影响其他细胞（微生物或宿主细胞）并受其影响。
微生物群及其代谢物影响肠-肝轴的组织细胞。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌可以影响肿瘤微环境，包括通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录以及促进或抑制肿瘤进展。
同时，微生物群也受饮食、环境等因素影响，在环境扰动后会适应，从而影响宿主-微生物的相互作用。
本文主要阐述了微生物群在肝脏稳态中的作用，肠道菌群及其代谢物直接和间接地调节肝脏基因表达，导致肠-肝轴失衡，从而促使肝病的发生发展，甚至致癌，并对肿瘤微环境产生影响。
我们的健康和生存能力取决于共生微生物（微生物群）的存在，它们主要存在于上皮细胞界面上，在下消化道中特别丰富。
菌群维持肠道稳态
肠道微生物群中的平衡生态有助于食物加工和吸收，调节宿主新陈代谢，并通过防止病原体和病原菌的扩张或通过调节宿主免疫力和维持肠道上皮的完整性来防止感染。
肠道-肝脏-胰腺轴
在物理上，肝脏和胰腺通过胆管和胰管与肠道相通，而门静脉将肠道菌群产物输送到肝脏。因此，肠道菌群与肝脏和胰腺之间的串扰（肠道-肝脏-胰腺轴）可以将信号整合为一个相互关联的系统。
宿主与微生物群之间复杂而高度协调的相互作用代表了一个自然生态系统。共生相互作用，如互利共生、共栖、捕食、寄生和竞争，是微生物、微生物-宿主和宿主-宿主细胞之间相互作用的基础。
因此，肠-肝轴中的细胞处于稳态平衡，环境扰动会改变这种平衡，从而调节局部和全身的转录反应，并影响健康和疾病，例如癌症。
图1 微生物与宿主的相互作用调节体内平衡和疾病
关于微生物群在致癌中的作用的研究，最初集中在上皮屏障界面的肿瘤上，如胃癌和结肠癌，但胰腺导管腺癌 (PDAC) 为口腔和肠道微生物群以及癌症相关微生物群的作用提供了很多证据。
微生物群对致癌作用的影响，及细菌调节肿瘤微环境的一些机制如下：
胰腺癌研究解决了肠道菌群失调、瘤内细菌和癌症之间的联系
人类胰腺癌前体病变显示被产生 IL-17 的Th17 细胞浸润，加速了癌症的发生和进展。
几项研究表明，胰腺导管腺癌与口腔微生物组的组成、口腔病原体（如牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis、伴放线聚合杆菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans）的丰度增加或口腔微生物抗体的存在有关。胰腺癌中出现了较低的α多样性，产生LPS的细菌增加，产丁酸盐菌减少。
基于与胰腺导管腺癌相关的口腔和肠道微生物群落的概况，已经提出了将胰腺导管腺癌患者与健康个体区分开来的无创诊断模型。
此外，胰腺导管腺癌研究已经确定，胰腺含有与组织相关的细菌和真菌，这些细菌和真菌在胰腺癌中比在正常胰腺组织中的含量更高。胰腺导管腺癌中的细菌主要存在于免疫细胞和癌细胞内。
在分析的每种肿瘤类型中，肿瘤内细菌的组成是不同的，可用于预测肿瘤与正常组织和肿瘤类型。
尽管在大约三分之二的胰腺导管腺癌中观察到细菌，并且数量高于大多数其他肿瘤类型，但与人类细胞相比，它们在肿瘤中的绝对数量仅为约 1/40 – 1/400。
与其他肿瘤相比，胰腺导管腺癌中的肿瘤相关细菌 Gammaproteobacteria较多，尤其是肠杆菌Enterobacterales，与胃癌和结肠癌不同的是，它们的梭杆菌fusobacteria较少。
胰腺导管腺癌相关微生物群的组成与十二指肠微生物群相似，这一事实表明细菌可能是通过胆胰管逆行迁移。
肿瘤相关微生物通过各种机制参与胰腺癌的发生或对治疗产生抵抗
例如，表达胞苷脱氨酶长同工型的细菌（如 Gammaproteobacteria）将吉西他滨代谢成无活性形式，导致胰腺导管腺癌出现耐药性。
瘤内细菌可能通过诱导 MDSCs 和抑制 M1 巨噬细胞分化和 CD4 +和 CD8 + T 细胞活化来重新编程肿瘤微环境；通过抗生素治疗进行的细菌消融可重新编程胰腺肿瘤免疫微环境，防止癌变并使免疫检查点抑制治疗产生反应。
然而，肿瘤内细菌也可能是有益的，并且 胰腺导管腺癌的长期幸存者在肿瘤相关微生物群中表现出更高的微生物 α 多样性和独特的特征（假黄单胞菌属Pseudoxanthomonas、链霉菌属Streptomyces、糖多孢菌属Saccharopolyspora），这可能诱导有效的免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫。
最近有多项综述回顾了微生物调节在胰腺导管腺癌中的作用。这些研究支持胰腺导管腺癌患者的肿瘤外和肿瘤内微生物群与发育和临床进展的易感性之间的直接联系。
作为一个相互关联的系统，肠-肝轴中的微生物-宿主串扰有望成为肝癌发生的一个重要因素，就像在胰腺导管腺癌中一样。
细菌通过微生物-宿主和宿主-宿主相互作用参与致癌作用
幽门螺杆菌，已被正式确定为胃癌的明确人类致癌物。然而，新出现的证据表明，细菌，无论是存在于上皮屏障界面上还是存在于肿瘤中，都与局部或远处组织的癌变和肿瘤进展有关。
细菌在肿瘤微环境中产生选择性压力以促进肿瘤发生，部分原因是引发 ROS 的产生，影响对 pH 变化的反应，竞争有限的营养物质，增加 DNA 损伤和诱变，调节癌基因途径，影响化学疗法的代谢药物，或调节免疫。
携带产生大肠杆菌素的聚酮化合物-非核糖体肽合酶操纵子 (pks) 的大肠杆菌菌株在结直肠癌中诱导了明显的突变特征，这为细菌在基因组突变中的作用提供了证据。
微生物群对致癌基因诱导的肿瘤进展的影响得到以下观察结果的支持：
突变的p53仅在远端结肠中致癌，因为存在微生物产生的没食子酸，通过破坏 WNT 通路阻止突变的 p53 作为肿瘤抑制因子。相反，肿瘤会对局部组织细胞施加的竞争压力可能会影响肿瘤微环境、周围组织和肠道中的细菌。
宿主-宿主相邻细胞之间的肿瘤微环境竞争动态是生态系统模型的基础，在结肠和肝脏中均发现有致癌作用，并且可以为细菌调节肿瘤微环境提供底物。
恶性干细胞分泌促进邻近干细胞分化为含有促癌突变的克隆的因子。微生物群的改变可能代表另一个触发因素，结合宿主细胞串扰中涉及的其他多个信号，不仅影响癌症前体靶细胞，而且通过调整局部组织环境影响所有细胞。
此外，肿瘤相关细菌大多存在于癌细胞和免疫细胞的细胞内，可能影响癌细胞的信号传导，并在抗原呈递细胞表面以 MHC 限制性肽的形式呈递，从而刺激宿主免疫。
尽管在改进低生物量正常和肿瘤组织样本中稀有细菌的鉴定和分析技术方面取得了很大进展，但这些结果仍需谨慎解读。不过，这支持肿瘤微环境选择居住的微生物群并反过来受微生物群影响的新概念。
此外，肝脏和胰腺之间的生理联系提出了一个问题，即：最近在胰腺导管腺癌中建立的模型是否可以应用于肝细胞癌 (HCC)？
在此阐述了微生物群在维持肠-肝轴稳态中的作用，并关注环境扰动如何直接（通过诱导微生物相对丰度/多样性的变化）或间接（通过微生物代谢物的作用）触发与肝癌发生相关的基因反应。
微生物群的组成是在婴儿早期建立的，并在成年后保持相对稳定。然而，由于生活方式、饮食、疾病、感染和抗生素的使用，细菌种类的相对丰度可能会迅速改变。
微生物群与宿主之间的串扰对健康和疾病产生关键影响
微生物群通过其扩张/收缩、占据不同的解剖生态位以及遗传物质的突变和交换来适应环境变化并调节宿主反应。
微生物群在宿主从出生开始的先天性和适应性免疫系统发育中发挥着重要作用，免疫系统也塑造了宿主-微生物的相互作用。这个过程依赖于肠道黏膜表面的分隔、微生物群感应和信号传递以及免疫细胞启动，以产生特定的反应并维持体内平衡。
结合起来，上皮屏障、其微生物群落和局部免疫系统不仅可以耐受环境中的共生细菌，还可以使免疫系统对条件致病菌或微生物产物做出反应。
当这些防御机制失败时，例如由于肠道通透性增加（肠道渗漏）或生态失调（与疾病相关或与疾病有因果关系的微生物群组成的变化），就会出现细菌代谢物的涌入或先前被分隔，并且有害微生物可能通过肠道血管屏障（GVB）并通过门静脉循环延伸到肝脏。
微生物群在肝脏稳态中的关键作用
在肝脏中，环境扰动会触发肝脏免疫反应，这种反应依赖于常驻免疫细胞以及来自肠道微生物群的循环抗原和内毒素。由与肠道相关淋巴组织 (GALT) 相关的免疫监视形成，证实了微生物群作为一个相互关联的系统在肝脏稳态中的关键作用。
为什么肠道屏障的紊乱会改变肝脏的微环境？
小肠细菌过度生长（SIBO）也与肠漏和细菌流入肝脏有关。
细菌产物或微生物易位的增加会刺激与慢性肝病相关的促炎反应。相反，肝脏通过胆道在肠道中释放胆汁酸和其他生物活性介质，这些介质可能会被肠道微生物群进行生物转化，然后被吸收并释放到体循环中。
生理组织稳态的改变可能导致癌症等疾病。此外，通过将饮食模式与微生物组对免疫和代谢状态的影响和癌症治疗反应联系起来，这种关系揭示了微生物群和肝脏之间的联系，这是由局部环境扰动引发的一系列相互关联的反应。
总的来说，肠-肝轴生态系统可以触发局部和远处的反应，并勾勒出肠道微生物群与肝脏之间的直接和间接相互作用（图 2）。
图2 肠肝轴的双向关系调节体内平衡
（A） 粘液从物理上将微生物群与上皮衬里分离，而抗菌肽使内部粘液几乎无菌。（B） 因此，微生物群与宿主之间的相互作用主要是间接的，并由代谢产物介导，这些代谢产物可能穿过粘液和上皮屏障，到达固有层中的免疫细胞和基质细胞，或通过淋巴和血管系统到达肝脏和体循环。（C） 免疫细胞通过产生生长因子和细胞因子来巡逻上皮细胞，并加强上皮和粘液屏障。这些产物对微生物产生选择性压力。（D） 树突状细胞感知环境并诱导T细胞和B细胞反应，从而产生IgA抗体，这些抗体转移到管腔，并通过调节微生物组成和多样性来促进粘膜免疫保护。代谢产物通过（E）肠血管屏障通过门静脉流入肝脏。（F） 在肝窦中，免疫细胞扫描异物。（G） 反过来，肝脏通过释放胆汁酸和其他生物活性介质进入胆道与小肠沟通；这些代谢物可被回肠和大肠末端丰富的微生物群生物转化，部分通过门静脉再循环到肝脏，从而可能影响局部和全身功能。
健康的肠道屏障对一些微生物代谢产物是可渗透的，但大多数完整的微生物却不能通过。
然而，饮食和其他环境因素的影响会迅速丰富或消耗特定的营养物质和细菌。这种效应会对微生物代谢物的产生和胆汁酸的转化产生影响，这有可能塑造局部微环境并与包括癌症在内的慢性肝病的发展相关。
例如，酒精会导致肠漏。与 SIBO 一起，它允许内毒素进入循环，导致肝脏疾病。SIBO 是肠道微生物菌群失调的一种表现，其特征是 α 多样性降低，在某些情况下，β 多样性增加，这可能导致全身性炎症。
增加的细菌易位会促进肝硬化进展（肝细胞癌的前体），包括：导致纤维化，通过增加肝细胞与微生物和细菌代谢物的接触，或通过在肝脏中创造转移前的小生境，改变环境以利于转移细胞的募集和增殖，从而促进肝硬化进展。
最后，在某些慢性肝病中，活细菌的易位可能导致 GALT 的免疫麻痹，表明微生物平衡的变化直接影响局部环境的机制。
下文将阐述肠道细菌如何通过扩散到肝脏、影响环境或改变其他细胞中的串扰直接影响肝癌发生。
饮食改变肠道微生物组，对免疫和新陈代谢状况、癌症风险和对癌症治疗的反应产生影响。因此，摄入食物的来源和类型在调节肠道微生物组中起着关键作用，并对宿主-微生物相互作用产生影响。
人类肠道中主要有三种类型（肠型）（拟杆菌属Bacteroides、普氏菌属Prevotella和瘤胃球菌属Ruminococcus）。
在工业化和非工业化人群中观察到的蛋白质和动物脂肪（拟杆菌属Bacteroides）与碳水化合物或植物性食物（普氏菌属Prevotella）的摄入比例不同。工业化与天然富含纤维食品的减少有关。
膳食纤维是饮食中的重要组成部分，分为不溶性（抗发酵）或可溶性（可被肠道微生物群代谢），例如益生元纤维菊粉，在结肠中它被肠道微生物群发酵成短链脂肪酸：乙酸盐、丁酸盐、和丙酸盐。
菊粉 是果糖聚合物的异质混合物。果糖摄入转化为乙酸盐，并通过微生物群衍生的乙酸盐经门静脉到达肝脏触发从头脂肪生成。在肠道中，菊粉对成年人微生物组组成的影响：
下列菌增加：
双歧杆菌Bifidobacterium
厌氧菌Anaerostipes
粪杆菌Faecalibacterium
乳杆菌属Lactobacillus
下列菌减少：
拟杆菌属Bacteroides
普氏菌Prevotella、密螺旋体Treponema、琥珀弧菌属Succinivibrio的丰度增加主要与蔬菜的纤维和碳水化合物发酵相关的饮食有关。
高纤维饮食增加了微生物组编码的聚糖降解碳水化合物活性酶，而不影响群落多样性。相比之下，高发酵食品饮食增加了微生物组的多样性并减少炎症。
从机制上讲，缺乏纤维的饮食可以使结肠粘液降解细菌增多，增强柠檬酸杆菌粘液层翻转和相关的结肠炎。这表明饮食模式可能影响肠-肝轴的多种机制。
健康的植物性食物会影响肠道微生物的多样性和组成，包括产丁酸菌的富集，例如：
Roseburia hominis
Agathobaculum butyriciproducens
普氏粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii
厌氧菌Anaerostipes hadrus
丁酸盐是一种短链脂肪酸，通过肠道内膳食纤维的微生物发酵产生。丁酸盐有助于黏膜稳态和肠道内壁的完整性，从而提供肠细胞的大部分能量需求，并通过与几种 G 蛋白偶联受体结合并作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂发挥抗炎作用。在小鼠模型中，增加的膳食纤维以微生物群和丁酸盐依赖的方式防止结直肠肿瘤发生。
总的来说，这些研究强调了饮食对微生物群落的深远影响及其对宿主的影响，具体取决于摄入的食物来源。
先前的研究表明，地中海饮食与拟杆菌门Bacteroidetes和某些有益梭菌群Clostridium的富集以及变形杆菌门Proteobacteria和芽孢杆菌门Bacillota的减少有关，可以减少肝脏脂肪，被推荐用于预防非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)。
调节与饮食相关的微生物组是预防肝癌的潜在途径
长期食用可发酵的富含纤维的食物（如可溶性纤维菊粉或富含菊粉的高脂肪饮食）容易导致生态失调的小鼠出现炎症、胆汁淤积和肝细胞癌。总细菌负荷增加，多样性减少，变形杆菌和纤维发酵细菌（如梭菌属）的特定增加。消除这些产生丁酸盐的细菌成功地预防了富含菊粉的肝细胞癌，这表明调节与饮食相关的微生物组是预防肝癌的潜在途径。
由于肠道微生物群失调，高胆固醇/高脂肪饮食依次导致小鼠阶段进展为脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化，最终导致 NAFLD-肝细胞癌。
在每个阶段都富集了不同的微生物群组成，因为在肝细胞癌患者中：
Mucispirillum、Desulfovibrio、Anaerotruncus和 Desulfovibrionaceae依次增加，
而Bifidobacterium、Bacteroides被耗尽。
综合这些发现，饮食模式会通过富集与健康或疾病相关的特定细菌来影响肠道微生物组，从而对肝脏产生潜在影响。
许多微生物群代谢物是肝癌发展的危险因素。考虑到环境塑造和选择特定的微生物群，推测某些物种可能获得哪些竞争优势以及特定微生物群的富集如何影响肝癌的进展。
相似或不同的微生物群组成是否可能参与肝细胞癌和胆管癌 (CCA) 的发展？现在下结论还为时过早，在这部分讨论这两种类型的肝癌。
肝脏中肿瘤和非肿瘤区域之间菌群不同
最近有报道称，病毒和非病毒病因的肝细胞癌中的 16S rRNA 基因测序确定了肝脏中肿瘤和非肿瘤区域之间不同的微生物组成，其中拟杆菌门Bacteroidetes、厚壁菌门Firmicutes、变形杆菌门Proteobacteria的物种占肿瘤相关菌群的主导地位。相关微生物群Ruminococcus gnavus被确定为感染肝炎病毒的 肝细胞癌患者的特征分类群。
肝硬化、肝细胞癌患者的肿瘤微生物群显示出更高丰度的嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia，这与肝星状细胞 (HSC) 中的衰老相关分泌表型 (SASP) 相关，证实了菌群失调与肝细胞调节之间的关联。
NAFLD肝硬化中，伴或不伴肝细胞癌的患者菌群不同
肝细胞癌患者的拟杆菌属Bacteroides和瘤胃球菌科Ruminococcaceae丰度增加，双歧杆菌Bifidobacterium丰度降低，这与粪便钙卫蛋白水平升高和全身炎症相关。同样，与肝硬化患者相比，早期肝细胞癌患者的肠道菌群中产生脂多糖 (LPS) 的菌群增加，而产生丁酸盐的菌群减少。
这些数据表明，在患有 NAFLD 和肝硬化的肝细胞癌患者中，肠道菌群组成与全身炎症相关，并可能促进肝癌的发生。
乙肝病毒感染进展的肝细胞癌的菌群特点
从乙型肝炎病毒 (HBV) 感染进展的肝细胞癌患者显示出丰富的抗炎细菌（例如，普氏菌Prevotella、乳酸杆菌Lactobacillus、双歧杆菌Bifidobacterium、粪杆菌Faecalibacterium）和减少的促炎细菌（例如，大肠杆菌-志贺氏菌Escherichia-Shigella、肠球菌Enterococcus），肠道微生物群可能与调节宿主免疫生物学途径的 HBV 感染有关的成分。
这些研究强调了在肝细胞癌中观察到的微生物多样性，这代表了已知风险因素与肝细胞癌发展之间的相关性。
作为饮食和其他环境因素影响微生物组的相互关联的系统，有必要在多个评估部位（肿瘤和非肿瘤）和组织中表征局部微生物群的组成和多样性，与单细胞分析相关并可能相关与环境因素。此外，突出特定细菌物种富集的潜在因果关系的功能分析是超越相关性的关键步骤。
胆管相关的微生物群
一些细菌科，如Dietziaceae、Pseudomonadaceae、Oxalobacteraceae主导了胆管相关微生物群，表明独特的微生物群落存在于这一解剖学定位中。
肝外胆管癌患者有大量肠球菌Enterococcus、链球菌Streptococcus、拟杆菌属Bacteroides、克雷伯氏菌属Klebsiella、锥体杆菌属Pyramidobacter。
此外，与胆总管结石患者相比，胆管癌患者的胆汁样本富含肠杆菌属Enterobacter、假单胞菌属Pseudomonas、窄食单胞菌属Stenotrophomonas。
最后，与肝细胞癌或肝硬化患者和健康个体相比，肝内胆管癌患者肠道菌群中的4个细菌属增加：
乳酸杆菌Lactobacillus、放线菌Actinomyces、消化链球菌Peptostreptococcus、异体卡多菌Alloscardovia。
肠道微生物群特征可以来区分胆管癌和胆石症
在胆管癌中富集的菌群：拟杆菌属Bacteroides、Muribaculaceae_unclassified、Muribaculum、Alistipes属的物种。
而不同的微生物物种在胆石症组中富集，这表明在从良性肝胆疾病到恶性肝胆疾病的演变过程中微生物关联发生了变化。
总的来说，这些过程可能解释了肠道细菌易位直接导致建立有利于肝癌发展和进展的发炎肝脏环境之间的联系。然而，很难根据与微生物相对丰度的相关性来唯一地假设因果关系，微生物相对丰度由于多种环境因素而迅速改变。
因此，全面的跨界网络分析比较肝细胞癌和胆管癌，并将局部肠道和组织微生物群的组成和多样性以及环境因素对代谢、免疫和转录改变的影响联系起来，对于剖析微生物群在肝癌的发生及其作用机制调节中的因果作用至关重要。
“
强调了微生物群变化对肝脏环境的间接影响（可能通过环境中其他细胞或微生物代谢物的串扰）及其与肝癌发生和进展的关系。
为了了解特定微生物群在肝肿瘤中的潜在影响，有必要将潜在机制以及微生物与其他细胞之间的串扰联系起来。
小鼠中肝细胞癌发展的演变
从这个意义上说，最近的一项研究描述了Mdr2 缺陷小鼠中肝细胞癌发展的时间演变，这些小鼠缺乏从肝脏将磷脂分泌到胆汁中的能力，从而经历胆汁淤积和肝细胞癌发展。
在这些代表炎症诱导肝细胞癌的有用模型的小鼠中，肠道菌群失调诱导肠道屏障功能障碍，先于 LPS 介导的肝脏转录改变，从而导致肝细胞癌发展。
此外，肝内炎症基因谱从肝损伤早期的促炎表型转变为肝细胞癌的免疫抑制表型。这种变化与通过微生物组功能从碳水化合物向氨基酸代谢的转变来重新调整能源利用有关。
菌群改变通过代谢和炎症影响肿瘤发生
微生物群的改变通过影响肝脏碳水化合物和脂质代谢调节炎症，从而导致 NAFLD 及其进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。代谢和炎症的调节可能同样影响肝脏肿瘤发生。
肠道微生物组受饮食和其他环境因素的影响，微生物与营养物质的竞争是调节新陈代谢和免疫反应的关键步骤。例如，通过微生物群介导的膳食纤维发酵产生 SCFA 与胆汁淤积型肝细胞癌相关。
有人认为，细菌产物的易位可能会刺激炎症并释放 GALT 中的活性氧 (ROS)，从而影响机械和分泌屏障以及局部微生物群。
这些研究强调需要继续进行系统和全球研究，将肠-肝轴中微生物物种的多样性和丰度作为一个生态系统进行表征，同时也需要开始剖析这些表型背后的机制。
最近有人提出，母亲在怀孕期间摄入丁酸盐和谷氨酰胺会影响新生小鼠的粪便微生物群和代谢物，这与拟杆菌和梭状芽胞杆菌的粪便特征有关。
此外，这些新生小鼠对肝脏免疫激活有抵抗力，导致胆管炎症和损伤。
从机制上讲，细菌代谢物在宿主细胞中触发基因反应的影响可能取决于环境中的转录改变。
对急性肝衰竭动物模型中不同的转录特征进行了检查，表明肠道微生物群和 Toll 样受体 (TLR) 信号激活肝星状细胞、枯否细胞和肝窦内皮细胞 (LSEC) 中的 MYC 依赖性转录程序，导致 Ly6C 阳性炎性单核细胞浸润和肝功能衰竭。
图3 微生物代谢产物和多样性是肝癌进展的触发因素
(A)一些细菌可能会穿透粘液屏障或参与其降解，在某些情况下导致上皮屏障的破坏或破坏，从而允许(B)微生物和微生物代谢物和免疫细胞之间的直接接触，诱导促炎细胞因子的产生和全身传播。粘液/上皮屏障的破坏也可能促进(C)细菌转移到肝脏(D)，这为癌细胞的播散创造了一个有利的生态位。因此，先前划分的细菌和微生物产物的涌入影响了局部肝细胞的基因表达。例如：(E)肝细胞可能表达CXCR1并诱导CRCX2+多形核髓系衍生抑制细胞(PMN-MDSCs)的积累，创造免疫抑制环境促进胆管癌(CCA);(F)激活的肝星状细胞在肝细胞癌(HCC)和癌症转移中发挥多种功能，可能通过CXCL12-CXCR4相互作用破坏肝脏中自然杀伤细胞(NK)的功能，改变NK细胞介导的免疫，促进乳腺向肝脏转移;而(G)其他的肝脏免疫细胞可能通过脂多糖(LPS) – toll样受体4 (TLR4)或脱氧胆酸(DCA) -TLR2调节而被激活，并诱导促进肝细胞癌发生的炎症反应。相比之下，(H)被肠道菌群修饰后的肝脏产生的胆汁酸可能会激活肝脏自然杀伤T细胞(NKTs)在肝脏中的趋化因子依赖性积累，从而控制肿瘤的生长。
LPS调节影响肝细胞癌
循环水平的LPS通过TLR4 激活并诱导肝星状细胞分泌生长因子、调节肝脏慢性炎症状态和抑制细胞凋亡，这些过程与肝细胞癌促进有关。门静脉区域 LPS-TLR4 相互作用下游的转录调节因子 YAP1 的激活调节肝细胞的干性。
因为肝细胞周转的位点定位在激活基础稳态和再生的分子途径中很重要。推测 LPS 也可以通过调节局部微环境重编程来调节这些机制以影响肝细胞癌。
肠道微生物群调节肝细胞的基因表达程序，促进肝细胞癌和胆管癌
在胆管癌中，增加的肠道通透性诱导微生物 LPS 易位进入肝脏，通过 TLR4 依赖性机制诱导肝细胞中 CXCL1 的表达。这种表达反过来导致 CCR2 +多形核髓源性抑制细胞 (MDSCs) 的积累。
肝硬化肝细胞癌患者的瘤内S. maltophilia丰度更高。 通过激活 TLR4/NF-κB/NLRP3 通路诱导衰老肝星状细胞中衰老相关分泌表型SASP因子和促炎因子的表达，从而促进肝纤维化，随之而来的肝纤维化加重并发展为肝细胞癌。
肝星状细胞增殖是肝纤维化发展的关键事件。最后，胆汁酸通过激活表皮生长因子受体诱导肝星状细胞增殖。
饮食会迅速改变人体肠道微生物组。饮食衍生的微生物代谢物对甲酚硫酸盐、4-乙基苯基硫酸盐和 4-甲基儿茶酚会影响肝细胞癌亚型。
人类肠道微生物组编码的代谢途径通过众多生物活性分子不断与宿主基因产物相互作用。例如，营养过剩会增加 IL-17A，进而诱导白色脂肪组织中的中性粒细胞浸润和 NASH 诱导的肝细胞癌。
IL-17A 是一种促肿瘤细胞因子，通过调节Kupffer细胞和骨髓源性单核细胞的炎症反应和脂肪变性肝细胞的胆固醇合成，调节酒精诱导的肝脂肪变性、炎症、纤维化和肝细胞癌的进展。
地高辛，一种类视黄醇孤儿受体 γ t (RORγt) 拮抗剂，降低了 IL-17A 水平并稳定了体重。表明其在代谢紊乱中的关键作用。
此外，TNF和IL-17A 与骨髓来源细胞中NLRP3 炎性体激活诱导的肝脏炎症和纤维化的发展有关。
总的来说，这些研究表明饮食代谢物、细胞因子和肝癌疾病之间存在机制联系。
初级胆汁酸在肝细胞中合成，释放到十二指肠，大部分在小肠中重新吸收。一小部分初级胆汁酸逃逸到结肠，肠道共生细菌将其转化为次级胆汁酸，次级胆汁酸对新陈代谢和宿主先天免疫反应具有多种重要功能。
饮食和微生物胆汁酸代谢物均可调节 RORγt 阳性调节性 T 细胞(Treg) ，有助于维持宿主免疫稳态和改善肠道炎症。此外，胆汁酸代谢物可以通过调节 Th17 和 Treg 细胞的平衡来控制宿主免疫反应。
胆汁酸可以在高脂肪饮食中发挥积极作用
膳食胆固醇诱导肠道细菌代谢物改变，包括增加牛磺胆酸和减少 3-吲哚丙酸，从而在小鼠中驱动 NAFLD-肝细胞癌。因此，胆固醇抑制疗法和肠道菌群操作可能是预防 NAFLD-肝细胞癌的有效策略。
石胆酸 (LCA) 衍生物直接影响 CD4+ T 细胞（3-oxoLCA 和 isoalloLCA）
3-oxoLCA 通过直接结合转录因子 RORγt 抑制 Th17 细胞分化，而 isoalloLCA 增强 Treg 细胞分化，证实肠道微生物群可能控制宿主免疫反应。
对于肝内胆管癌，观察到甘熊去氧胆酸和牛磺脱氧胆酸血浆：粪便比率增加，血浆牛磺胆酸和 IL-4 呈正相关，表明肠道微生物群、代谢物、细胞因子和胆汁酸之间存在相互关系。
肥胖诱导的菌群失调促进肝癌发生
最近的一项综合组学研究揭示了一种胆汁酸代谢物升高、胆固醇代谢失调和与 BMI 增加相关的独特炎症反应的胆管癌亚型，这表明肥胖诱导的肠道微生物群失调促进肝癌发生的模型。
从机制上讲，胆汁酸/致癌轴涉及胆汁酸受体，例如法尼醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1，它们可能代表癌症的重要治疗靶点。胆汁酸如脱氧胆酸 (DCA) 被证明可阻断 FXR 的功能及其抑制肠癌干细胞增殖的能力，从而影响肠-肝轴稳态。
此外，胆汁酸传感器 FXR 或 G 蛋白偶联受体 TGR5 的激活通过抑制 NF-κB 依赖性信号通路和 NLRP3 依赖性炎症小体活性来抑制炎症信号传导。因此，饮食-肝脏-胆汁酸-微生物群的串扰在胃肠道炎症以及结直肠癌和肝癌的发生中起重要作用，可用于预防癌症的发生或进展。
菌群利用胆汁酸作为信使影响抗肿瘤免疫
肠道微生物组可以利用胆汁酸作为信使，来控制趋化因子依赖性肝脏自然杀伤 T 细胞 (NKT) 的积累，从而影响肝脏中的抗肿瘤免疫。这一过程是由共生肠道细菌的改变、初级和次级胆汁酸的平衡以及 LSEC 中的 CXCL16 表达介导的，LSEC 是最早暴露于肝脏中肠道衍生代谢物的细胞之一。
相反，NKTs 通过与肝细胞的相互作用与 CD8 T 细胞合作，促进 NASH 和 NASH相关的肝细胞癌。
NK 细胞和肝星状细胞之间的相互作用——癌症休眠和转移的主要开关
基质反应阻碍了 NK 细胞和干扰素 γ 介导的肿瘤细胞休眠的维持，并通过组织损伤和活化的肝星状细胞分泌 CXCL12 的过程诱导肝转移，CXCL12 通过 CXCR4 保留和使 NK 细胞静止，抑制免疫监视和促进转移性生长。
某些与肥胖相关的细菌具有增加次级胆汁酸脱氧胆酸的能力
脱氧胆酸的增加会导致肝星状细胞中的 DNA 损伤，从而诱导衰老相关分泌表型，导致炎症和肿瘤促进因子以及 COX2 诱导的免疫抑制性 PGE2 在肝脏中的产生，从而促进肝细胞癌的发展。
肥胖还与微生物群改变有关，导致 TLR2 激动剂脂磷壁酸 (LTA)这一革兰氏阳性菌的主要细胞壁成分的积累增加。脱氧胆酸增加肝星状细胞上 TLR2 的表达，并与 LTA 协同诱导衰老相关分泌表型因子和 COX2，后者通过 PGE2 诱导免疫抑制，并在化学致癌物暴露后促进肥胖相关的肝细胞癌。
总之，这些研究支持了一个模型，即平衡状态的改变会对环境中的连接细胞产生影响，证实微生物组及其代谢物是肠道和肝脏基因反应的关键影响因素，对肝癌发生具有影响。
本文主要介绍了影响肝细胞癌的微生物群的复杂相互作用，强调了微生物群多样性或肠-肝轴中微生物代谢物的改变触发局部细胞中的基因反应。
与肝细胞癌相比，微生物群和PDAC对患者预后的相关性已得到更彻底的研究，并已明确开始确定特定机制，通过这些机制，微生物群可以局部或系统地影响肿瘤微环境，以及肿瘤进展和对治疗的反应。因此，胰腺导管腺癌研究中使用的一些策略可以应用于肝细胞癌研究。
可以看到，目前的研究分析环境中局部细胞内微生物群介导的直接和间接变化，研究视角已逐渐从靶细胞转向微环境/生态系统。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录程序以及促进或抑制肿瘤进展来影响肿瘤微环境。
癌症干细胞和免疫细胞之间的串扰在癌症进展中起着重要作用，那么癌症干细胞是否容易被微生物/代谢物的改变触发？这也是值得关注的问题。由于物理和生理上的联系，评估微生物群对癌症干细胞分化的影响以及作为一个综合系统对肠-肝轴生态系统的影响也非常重要。
主要参考文献：
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Komiyama S, Yamada T, Takemura N, Kokudo N, Hase K, Kawamura YI. Profiling of tumour-associated microbiota in human hepatocellular carcinoma. Sci Rep. 2021 May 19;11(1):10589. doi: 10.1038/s41598-021-89963-1. PMID: 34012007; PMCID: PMC8134445.
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Nejman D, Livyatan I, Fuks G, Gavert N, Zwang Y, Geller LT, Rotter-Maskowitz A, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science. 2020 May 29;368(6494):973-980. doi: 10.1126/science.aay9189. PMID: 32467386; PMCID: PMC7757858.
谷禾健康
感到疲惫？乏力？食欲不振？容易流血？皮肤发痒？腿肿？体重减轻？…这些有可能是慢性肝病的信号，慢性肝病是一个主要的健康问题，它可以发展为肝硬化和肝癌。
肝病按照病因划分，常见的有如下几大类：
无论病因如何，肝病如果没有得到有效管理控制，进展的常见终末阶段是肝硬化。
肝硬化可导致失代偿和肝细胞癌的发展。
发病率
目前由于疫苗接种计划和有效抗病毒治疗不断发展，乙肝和丙肝肝硬化的发病率正在下降，但由于以下两个原因导致另两种肝病发病率不断上升：
1、肥胖，导致非酒精性脂肪肝的发病率增加
2、饮酒，导致酒精性肝病的发病率增加。
本文带你详细了解肝病与肠道菌群：
肝脏也是胆汁产生的场所，在肠肝循环中具有重要作用。
肝脏，作为第一个接触微生物产物进入门静脉循环的器官，可能受到肠道微生物群及其变化的多种影响。肠道微生物群的成分或代谢物通过各种机制与肝脏相互作用。
肝脏中产生的胆汁酸（如胆酸和鹅去氧胆酸）与葡萄糖醛酸酶结合。一旦分泌到十二指肠肠腔，肠道菌群代谢和解共轭，产生尿胆原（排泄）和初级胆汁酸被吸收和循环。胆汁酸还通过内在的微生物调节活动来控制和影响菌群。
Jones R M,et al.,Annual Review,2020
注：MAMPs——微生物相关分子模式；PRR——模式识别受体
肝脏位于体循环和来自肠道吸收活动的大量外源性分子和微生物相关分子模式(MAMPs)之间的界面。
微生物产生的代谢物会随着微生物群的组成而变化；它们沿着门静脉分流并引发多种信号通路的激活。MAMP暴露过多会导致炎症。
肝硬化前期肠道菌群总体变化：
整体多样性减少，厚壁菌门减少，拟杆菌门和变形菌门增加。
在三种类型的肝炎中，肝硬化前期微生物参与非酒精性脂肪肝病和酒精相关性肝病的证据相对更为有力。
—— 非酒精性脂肪肝病
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种以肝细胞内脂质（主要是甘油三酯）的微泡或大泡状积聚为特征的肝病，并伴有不同程度的炎症浸润。
在非酒精性脂肪性肝病中，研究人员发现粪便、血液和肝活检中的致病菌（如肠杆菌科和大肠杆菌）的相对丰度增加。随着病原菌数量的增加和厚壁菌门数量的减少，菌群失调。
—— 酒精性肝病
长期摄入酒精可导致人类和动物模型中菌群结构的变化，肠道通透性增加，随着持续的酒精滥用，致病菌的多样性进一步减少，相对丰度增加，如肠杆菌科和肠球菌科。
在小鼠中，乙醇可以降低肠道屏障功能，并允许增加局部炎症。从机理上讲，乙醇也能抑制抗微生物凝集素的表达，在慢性乙醇消耗模型中，无Reg3β和Reg3γ的小鼠表现出增加的细菌移位和NASH的发生。这些发现表明乙醇可能介导了肝脏潜在的促炎性刺激，有多个长期后遗症。
尽管肝硬化的病因可能有所不同，但在肝病的末期，微生物群与肝脏的相互作用在很大程度上与病因无关。也就是说无论哪种都可能发展为肝硬化。
前面我们知道，肝炎如果不能得到有效控制，久而久之会对肝造成永久性损伤，也就是肝硬化。肝硬化又分为两种，一种是代偿性肝硬化，一种是失代偿肝硬化。
代偿性肝硬化虽然肝功能减退，但机体仍能正常运行。
失代偿性肝硬化指肝硬化发展到一定程度，出现肝功能衰竭，可能出现严重并发症，如肾功能衰竭、静脉曲张出血和肝性脑病等。
肝硬化患者最初没有症状，等到了肝硬化失代偿（定义为腹水、肝性脑病、黄疸和/或胃肠道出血），就是肝硬化过程中的转折点。
——肝硬化失代偿期会发生什么？
代偿性肝硬化患者可能会保持多年稳定，死亡率非常低，每年< 1%。然而，在第一次住院治疗后，35%的患者将在28天内出现后续的失代偿，需要频繁入院。肝硬化急性失代偿可导致慢加急性肝衰竭(ACLF)。
注：慢加急性肝衰竭是一种综合征，以一个或多个主要器官或系统（肝、肾、脑、凝血、循环或呼吸）衰竭为特征。
慢加急性肝衰竭是失代偿性肝硬化的主要死亡原因。他们的慢加急性肝衰竭(ACLF)的中位时间为2-3年，死亡率每年约为10%。
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
每次失代偿后，慢加急性肝衰竭在28天内的发展约为30%，在此阶段死亡率在28天内攀升至40%。这些器官衰竭患者通常在重症监护室接受治疗，肝移植是唯一的治疗方法。
肠道菌群如何影响肝硬化失代偿？
肝硬化中微生物群-肠道-肝脏相互作用
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
肝硬化发展过程中肠道微生物群的变化在很大程度上归因于肠道微生物群组成及其产物，产物可能具有致病作用。短链脂肪酸(SCFAs)、次级胆汁酸和色氨酸衍生物增加，而粘液蛋白的变化、功能失调的紧密连接和抗菌肽的减少促进了微生物组成分和/或其代谢物(病原体相关分子模式(PAMPs))跨肠屏障的移位。
接下来，就肠道菌群与肠道屏障，病变肝脏的相互作用，菌群代谢产物与转运，门静脉高压和酒精的作用这4个方面展开讨论。
1. 与肠道屏障相互作用
肠漏：
一个不正常的微生物群可以影响肠道上皮屏障，并导致内容物从肠道到肝脏和其他地方难以控制的转移。这种肠上皮屏障的损伤被称为漏肠。
在肝脏疾病期间，由于肝肠循环、肠道炎症和门脉高压的改变，宿主生理和肠道完整性发生重大变化。与此同时，肠道微生物组和肝脏之间的串扰也发生了重大变化：
肠道中的宿主粘膜蛋白和通路(例如FXR信号)被肠道微生物群代谢物(例如短链脂肪酸)改变，并可能导致肝脏损伤;
肝脏疾病进展引起的肠道内化变化可能会影响肠道屏障，促进肠道炎症，降低抑菌肽；
而肠道相关淋巴组织可能通过驱动肠道炎症，从而增加肠屏障的通透性参与肠屏障的功能障碍
由于穿过肠道上皮屏障的细菌成分会引发免疫反应，因此肠道渗漏被认为会增加慢性全身炎症。例如，在肝病患者，尤其是肝硬化患者中，细菌细胞壁脂多糖（LPS）水平升高，也被称为内毒素血症。
2018年的一项研究表明，从失代偿期肝硬化患者的循环血和其他“无菌”隔室中分离出的细菌是可行的，这表明即使是活的细菌也可以在失代偿期肝硬化期间通过肠屏障转位。
2. 与病变肝脏的相互作用
从失代偿到慢加急性肝衰竭的进展与全身炎症的广泛激活有关，影响许多细胞因子和炎症系统。
释放危险相关的分子模式来促进失代偿和炎症
慢加急性肝衰竭的发展，不同衰竭器官的死亡细胞和细胞外基质的重塑，特别是在肝脏，都通过释放危险相关的分子模式来促进失代偿和炎症，最终可能是慢加急性肝衰竭发展的先决条件。
这种联系在乙肝病毒引起的肝硬化和/或慢加急性肝衰竭患者中尤其常见。慢性乙肝病毒的再激活可能导致肝损伤，从而释放危险相关的分子模式，进而导致器官衰竭和慢加急性肝衰竭。
在慢性肝病和肝硬化患者中，甲肝病毒和戊肝病毒重叠感染也可能诱发慢加急性肝衰竭。
对病原体相关分子模式的免疫反应导致器官功能障碍
另一方面，这种炎症的爆发是由微生物或其成分的转移引起的，也称为病原体相关分子模式。对病原体相关分子模式的免疫反应可能在免疫病理学过程中导致器官功能障碍，在这种过程中，免疫反应会导致感染造成损害。
炎症标志物水平升高
血浆中全身性炎症标志物(如IL-8或IL-6)水平升高，无论是否有明显的细菌感染，都与肝硬化和慢加急性肝衰竭的急性失代偿有关。新的数据强化了改变后的肠道微生物群和慢加急性肝衰竭之间的联系。
血浆代谢物特征
除了肠道菌群衍生代谢物与慢加急性肝衰竭发展之间的关联之外，血浆代谢物特征(可能也来自肠道菌群)也与全身炎症和慢加急性肝衰竭密切相关。
这些发现可能解释了为什么肠道微生物群的改变和细菌易位的增加可能为不同器官的免疫病理发展为器官衰竭，加重全身炎症和诱导ACLF的环境。
酒精性肝病
2019年研究表明，乙肝病毒相关ACLF患者的循环细菌DNA显著增加，并与炎症标记物（如CXCL10，一种已知的趋化因子）相关，在非乙肝病毒病因中也与ACLF相关，尤其是酒精性肝硬化。
另外，在急性酒精性肝炎（ACLF的一个亚型）中，研究表明，与没有这种特殊菌株的患者相比，具有一种产生细胞溶血素的肠球菌菌株的患者具有极高的死亡率（180天内的死亡率分别为89%和3.8%）。
我们知道，急性酒精性肝炎与微生物变化密切相关，这可能决定患者的临床特征及其结果。在几乎一半的急性酒精性肝炎患者中，失代偿和慢加急性肝衰竭都会发生，但没有任何可识别的促发事件，这表明这与内源性机制有关（例如，门静脉高压症或细菌易位）。
3. 门静脉高压症和酒精的作用
即使肝硬化的门静脉高压症得到有效治疗，例如通过放置经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）支架，许多患者仍出现进一步失代偿和ACLF（2年内约47%），尤其是由于全身炎症和随后的器官衰竭。
此外，与肝静脉、右心房和外周静脉血相比，腹水的存在决定了门静脉循环微生物群的组成（腹水：一种失代偿的指标），以及与炎症标记物和ACLF的发生相关的特定循环微生物群。
然而，应该指出的是，TIPS支架本身可能会加重高动力循环，从而导致内毒素水平的增加。从长远来看，TIPS支架降低了失代偿率，可能主要是由于这些肝硬化患者腹水的发生率降低。
失代偿性肝硬化和ACLF先于酒精性肝硬化发生。这一发现可能很重要，不仅因为酒精是失代偿期肝硬化最常见的病因，而且可能是由于酒精本身对肠道微生物群和肠屏障功能的直接影响。
在健康个体和动物模型中，已经证明急性酗酒会增加循环中的内毒素和细菌DNA水平。
酒精显著改变肠道微生物群的组成，降低拟杆菌的相对丰度，增加变形菌。
它的代谢物，特别是乙醛，可以破坏肠道上皮细胞的紧密连接，导致肠道渗漏，促进细菌和真菌的易位，这两者都可能与肝硬化的进展有关。
在不同病因的肝硬化（例如，非酒精性脂肪性肝炎或乙型肝炎引起的肝硬化）中也观察到微生物群组成的改变以及肠道的渗漏。
4. 微生物代谢产物和转运
肝硬化发展过程中肠道微生物群的变化在很大程度上不仅归因于肠道微生物群的组成，还归因于其产物，这些产物可能具有致病作用。
一项研究表明，在肝硬化向失代偿和ACLF发展的过程中，血液代谢物特征明显改变。
针对903人的大规模研究为某些强预测代谢物模式的微生物起源带来了重要的见解，但很难对这些发现作出有力的陈述。
另一项对602名患者进行的研究表明，微生物群衍生代谢物与ACLF的存在有关。其他微生物成分，如次级胆汁酸、短链脂肪酸和色氨酸代谢物也在肝硬化中发生较大变化，与疾病的进展有关。尤其是，胆汁酸通过下调FXR受体来改变肠道屏障功能，这为临床FXR激动剂已经可用提供了新的治疗机会。
间接证据表明肠道微生物群可能会影响肝硬化的预后。
首先，研究表明，使用非选择性β受体阻滞剂（一种预防肝硬化失代偿的常用方法）治疗可改善肠道屏障，减少肠道转运时间，从而降低肝硬化患者细菌转移的可能性。
第二，在静脉曲张破裂出血期间或作为失代偿期肝硬化的长期预防措施，抗生素治疗是一种推荐的治疗方法，因为它可以改善结果，其机制可能与减少细菌移位有关。
尽管这一观点尚未得到确凿的证实，但我们知道，一种特定的微生物组表型（所谓的肠型）会导致肝功能的病理改变，并且考虑到微生物群中存在着广泛的成员，如真菌或病毒，微生物组标志物可能是非常有用的临床工具，以确定有失代偿和ACLF风险的患者。
肠道微生物群可以作为疾病进展、严重程度和治疗反应的生物标志物。
不同肝病的菌群特征
肝硬化：
瘤胃菌科、毛螺菌科与其他菌（包括肠杆菌科和拟杆菌科）进行比较，菌群比率失调。随着ACLF的发展，肝硬化菌群失调比率恶化。
该研究表明，肝硬化患者的菌群比率失调
对129名患者的研究显示，毛螺菌科减少，巴斯德氏菌科(Pasteurellaceae)的丰度可以预测死亡率。
其他研究也提供了证据，表明特定的微生物组群特征可以区分肝硬化和健康对照组，并且微生物组的变化可能能够监测病情的严重程度和进展情况。
一组45例肝移植受者中，肝移植改变了肠道菌群，使微生物多样性增加，原生细菌增加(如毛螺菌科)，潜在致病菌减少(如肠杆菌科)。
该研究强调了患病的肝脏会影响肠道菌群。
肝硬化和慢加急性肝衰竭：
慢加急性肝衰竭和肝硬化的肠道微生物群特征
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
中国肝硬化患者宏基因组全关联研究(MWAS)显示，与健康个体相比，肝硬化肠道菌群组成有大于34个显著差异的菌群。肝硬化患者中韦荣球菌属和链球菌增多，而产丁酸共生菌包括Faecalibacterium prausnitzii 和Coprococcus comes减少。（下表）
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
肝细胞癌（HCC）
持续的肝损伤和再生促进了肝细胞癌的发生，它是全球癌症死亡的第三大原因。
肝细胞癌HCC与肠道大肠杆菌过度生长有关，患者微生物群多样性增加，与产丁酸菌属(如Alistipes)减少有关，而致病性产脂多糖菌(如克雷伯氏菌)增加。
在与非酒精性脂肪性肝病相关的HCC，一项来自意大利的研究注意到拟杆菌和瘤胃球菌科增加，双歧杆菌减少。
不同部位菌群功能
肠道菌群：
从门诊病人的角度来看，肠道菌群可以证明是预测入院，MHE和晚期纤维化患者的有用工具。
一项针对NAFLD肝硬化的研究发现，粪便微生物分析中的27种细菌特征以及年龄，性别和体重指数（BMI）可预测NAFLD肝硬化。
晚期纤维化是NAFLD死亡率的重要预测指标，可以从粪便菌群中推断出纤维化，以帮助识别高危人群。
鉴于失代偿性肝硬化中存在预测的失调模式，因此将CDR（肝硬化失调率-毛螺菌科+瘤胃菌科+韦荣氏菌科/肠杆菌科+拟杆菌科）视为预测失代偿风险的工具（适用于所有常见的CLD病因）较低的分数预示结果较差，并且具有较强的预测价值。
粪便菌群也可以用来预测谁会在90天内再次入院和急性肝性脑病复发，因为急性肝性脑病和其他失代偿的粪便菌群有所不同。
唾液菌群：
唾液菌群失调比率是一种简单实用的临床工具(Lachnospiraceae + Ruminococcaceae + Veillonellaceae/ Streptococcaceae)，可以预测有和无肝性脑病的失代谢性肝硬化患者90天的入院情况。
其他部位菌群：
一些研究表明，粪便微生物群和结肠黏膜相关微生物群是不同的。事实上，回肠、空肠和十二指肠粘膜样本或抽吸物的微生物群是不同的，它们可能对肝硬化具有重要的预后能力，主要表现为肝性脑病。然而，这些样本并不容易获得，而且很难将其作为生物标志物进行常规的护理点采集。
微生物工具的潜力
需要进一步的研究才能使人信服结论：患者在不同的条件和疾病下，它们的肠道微生物群既表现出疾病特异性的变化，也表现出非特异性的共同反应。因此，在其作为生物标志物的潜力得以实现之前，确定强有力的疾病特异性肠道菌群特征至关重要。
生物标志物和基于微生物的工具的潜力
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
要更准确地估计疾病对肠道微生物群的影响程度，就需要从世界各地获得强有力的大规模纵向数据，同时考虑各种混杂因素。理解和解释其他相关的混杂因素将使我们更接近以微生物组为基础的肝硬化生物标志物。
微生物组的整体观点，包括微生物基因表达和微生物衍生的代谢物或蛋白质，可能导致更准确和全面的生物标志物，类似于整合宿主遗传学与基因表达和表观遗传学时的强大疾病关联。这种包含宿主-微生物全生物的整体观点也可能支持诊断、分层和治疗的个体化，并可能开创全生物群关联研究的新时代，扩大宏基因组全关联研究领域。
我们知道，即使在没有肝病的情况下，微生物组也在调节情绪和潜在的认知中发挥作用。慢性肝病患者的脑功能改变是肠-肝-脑轴的结果，甚至在肝硬化之前就可以影响病程。
酒精使用障碍（AUD）
一项关于酒精使用障碍（AUD）患者肠-肝-脑轴的重要研究发现，抑郁、焦虑和酒精渴求与肠通透性增加相关，即使在戒酒后，肠通透性高的患者仍然存在抑郁、焦虑和酗酒。
最近发表的一篇关于AUD中这一轴的操纵的文章显示，对于AUD患者，在粪菌移植后，这些渴望、消费和长期的与AUD相关的住院治疗可能会降低。
肝性脑病
肝硬化中普遍存在的认知功能障碍是一种记忆障碍型，称为轻度或隐性肝性脑病。这可以发展为明显的肝性脑病，表现为嗜睡，迷失方向，晕眩和昏迷。
肝性脑病是肠肝轴中与微生物组相关的经典并发症，是全身性内毒素血症和炎症的结果，最终加重了神经炎症，而神经炎症是支撑肝性脑病发病机理的重要因素。
多年来，氨被认为是肝性脑病发病的关键，但后来发现全身炎症对于氨发挥其神经毒性作用是必不可少的。越来越多地描述了特定微生物群在肝性脑病和全身性炎症（包括性别影响）进程中的作用。在小鼠中，发现肠道微生物组是肝性脑病所特有的全身性炎症和神经炎症所必需的。
轻度肝性脑病和PTSD
在临床上，轻度肝性脑病需要专门的认知测试，例如心理计量学肝性脑病评分（PHES），抑制性对照测试，脑卒中诊断等。但这些测试最好在专门的环境中进行，并且需要专业知识。
轻度肝性脑病（MHE）和创伤后应激障碍（PTSD）肠道菌群之间也存在协同作用，与其他人相比，PTSD患者的菌群失调更为严重。PTSD，酒精滥用和肝硬化常常并存。微生物变化可能有助于将MHE与PTSD区别开来，并且可以帮助我们定义较新的疗法。
老年肠道-肝-脑轴改变
利用肠脑轴的主要挑战是老年人群（慢性肝病患者）。老年人患者的致病菌往往更具致病性，随着合并症，住院和抗生素暴露于更大的革兰氏阴性病原体中，病情恶化。
与类似的老年非肝硬化对照组相比，年龄较大（> 65岁）的肝硬化患者往往会改变肠道-肝-脑轴，从而增加炎症并损害记忆的认知能力。在相关网络分析的研究中，更重要的是，在老年肝硬化和非肝硬化组中也发现了类似的模式，这表明老年患者已经具有潜在的肠脑轴改变。
这对肝移植具有重要意义，因为尽管进行了肝移植，但与年龄相关的肠脑轴变化仍可能持续。人口老龄化往往会导致多种其他合并症和精神疾病，需要额外的照顾以确保最佳的移植后效果。
针对肝硬化肠道微生物群的策略
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
通过治疗（部分成立和部分试验）调节肠道微生物群可能改善肝硬化患者的预后，而微生物组生物标志物可能反映对这些治疗的反应。下表显示了不同的策略。
针对肠道微生物群的肝硬化干预措施
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
接下来主要介绍一些具体疗法：饮食、益生菌、抗生素、白蛋白、牙周、粪菌移植等，有些目前正在临床试验中。
饮 食
除其他因素外，饮食对肠道微生物群有重要影响，这一点已在各种疾病和条件下得到研究。一项针对国际肝硬化人群的研究报告称，咖啡、茶、蔬菜和酸奶的摄入都与微生物群落多样性的增加和住院率的降低有关，这为调节肠道微生物群落以促进肝脏健康提供了前景广阔的途径。（具体的饮食方面建议见文末附录部分）
益 生 菌
益生菌已经成为肝硬化临床研究的主题，特别是它们对脑功能的影响和肝性脑病的风险。
益生菌在肝硬化前可以改善NAFLD的组织学，在肝硬化中可以减少失调，对逆转OHE的二级预防有效，减少失代偿事件的住院率，但可能或不能改善认知能力（MHE）。
大多数制剂都含有乳酸菌，可产生短链脂肪酸，有利于结肠健康。一项短期(5天)口服两歧双歧杆菌和植物乳杆菌8PA3的小型试点研究表明，与单独标准治疗相比，口服两歧双歧杆菌和植物乳杆菌8PA3能恢复肠道菌群，并能更好地改善酒精性肝损伤。
以上是关于益生菌的前沿研究，如果想要尝试的话，最好是经过肠道菌群检测或者在医生的指导下服用更可靠。
抗 生 素
抗生素，也被用作失代偿期肝硬化的预防性治疗。
腹水患者发生自发性细菌性腹膜炎(SBP)的风险增加，接受抗生素预防来预防自发性细菌性腹膜炎的发展。这种SBP的一级预防已经被证明可以提高某些患者的生存率。
在一项多中心、随机对照试验中，对严重肝硬化患者使用抗生素，总体生存率没有任何益处，但是，同样，腹水中白蛋白浓度低的患者在接受抗生素治疗时，生存率得到了提高。
预防性抗生素治疗也同样有效建议用于其他临床情况，如静脉曲张破裂出血、既往SBP和复发性显性肝性脑病。然而，尽管对最脆弱的患者的短期效果可能是有益的，但在其他许多患者中，这些治疗不能阻止进一步的失代偿和ACLF。也许这种情况的部分原因是抗生素引起的微生物群落多样性减少。
因此，需要开发一种更具针对性的肠道微生物群来改善肝脏健康。
牙周卫生
也许你不知道，牙周卫生也会与肝硬化有关。已发表的人类MWAS表明，在肝硬化期间，肠道微生物组向口腔微生物组转变。
减少胃部充当天然屏障的酸性环境可能促成口腔微生物群转移到肠道，在肠道上皮屏障适应不同的微生物组分。如前所述，这些变化可能促进肠道微生物群通过肠道屏障的转移，进而导致并发症。因此，防止口腔微生物不必要的转移到肠道，可以成为未来肝硬化治疗的基础。
一项研究表明，与20名非肝硬化对照组相比，30名肝硬化患者的牙周卫生干预措施改变了肠道微生物群，改善了肝性脑病。
白蛋白作为潜在疗法
当肠道屏障被削弱时，它会双向泄漏，这也会导致重要的宿主分子从血液室泄漏到肠腔。例如，在酒精性肝病动物模型中，肠道通透性增加导致粪便白蛋白浓度升高。
随着肝硬化的进展，肝脏中的白蛋白合成受到损害：一方面，肝损伤导致肝细胞功能质量的丧失；
另一方面，肝脏僵硬程度的增加，白蛋白合成减少。不仅白蛋白减少，而且它能结合毒素和其他有害物质。这些观察结果将白蛋白水平定位为肝病严重程度的关键参数。
白蛋白还可通过前列腺素E2改善免疫B细胞功能，减少肝硬化患者的免疫反应，从而阻止与ACLF和死亡密切相关的全身炎症爆发。
长期白蛋白治疗肝损害和非自发性细菌性腹膜炎感染患者分别通过提高生存率和解决ACLF改善了临床结果。因此，白蛋白泄漏到肠腔可能会影响肠道微生物群并被其代谢，从而可能改变微生物组分，间接改变宿主。
粪菌移植（FMT）
失代偿期肝硬化中菌群移植的初步研究正在出现，其安全性也很高，为更大规模的研究铺平了道路。
菌群移植后变形菌减少，放线杆菌增多，肝脏疾病严重程度改善，严重酒精性肝炎患者3个月时的死亡率降低，1年生存率提高。
慢性乙型肝炎FMT组出现微生物改变，HBeAg降低。FMT减少了短期酒精渴求和消费，以及AUD相关的住院治疗。
一项包括20名复发性肝性脑病患者在内的开放性随机试验观察到，使用FMT灌肠剂减少了住院人数，改善了认知和菌群失调。
另一项研究也证明了这一点。使用口服胶囊制剂的FMT的新应用也显示出类似的安全性和对肝硬化和肝性脑病的治疗效果。然而，由于报告了一些由耐yao菌转移导致的FMT相关死亡病例，包括一些肝硬化患者，因此需要谨慎。因此，更好地理解和全面描述这些研究可能带来明确的微生物调节干预治疗失代偿期肝硬化。
加深菌群影响机制的理解
未来的研究应该探索和加深对肠道微生物组变化影响肝硬化进展和失代偿发展的动力学和机制的理解。
诊断、治疗
由于肝硬化表现为肠道微生物群与宿主的大量重要相互作用，微生物组诊断和治疗几乎是治疗疾病进展和失代偿发展的必经之路。需要进一步倡导基于微生物组检测和靶向疗法。
改善预后
针对不同水平微生物群与宿主相互作用的策略改善患者的预后。
产学研合作
使之更容易获得和更具成本效益，微生物检测需要更广泛地适应，因为它相对容易收集且信息量较大。可以帮助诊断，预测和潜在地个性化治疗。
多学科综合
多学科例如微生物学，宿主遗传学，基因组学，表观遗传学，代谢组学，营养学等相结合，更好地利用微生物帮助我们有效的进行慢病管理，预防为主，将指导落实到饮食、生活方式等具体应用上，用全新的视角帮助我们认识健康，保持健康。
饮 食 方 式
尽可能选择对肝脏友好的食物，帮你保护肝脏。以下是一些饮食技巧：
选择全麦谷物，面包和谷物。
多吃各种颜色的水果和蔬菜。
选择低脂乳制品。
选择瘦肉蛋白质。
选择植物油，例如橄榄油，而不是黄油。
零食坚果和种子食物。
减少钠摄入量。
每天喝8-10杯水。
避免含有反式脂肪的加工食品。
避免添加糖。
选择可以长期生活并遵循的饮食计划。
吃八分饱腹感
少吃多餐，每三到四个小时吃一顿小餐或吃零食，以补充精力。
限 制 饮 酒 量
肝脏是负责代谢营养物质和其他摄入物质的主要器官。如果体内酒精过多，肝酶可能没有足够的能力对其进行处理。过量的酒精会在身体的其余部分循环，产生负面影响。
定期减少饮酒量很重要。医生甚至可能建议你完全戒酒。
增 加 运 动 量
运动的好处不仅限于减肥和控制体重，还可以帮助减少肝脏周围的脂肪。定期运动也可以改善你的情绪，助你维持在最佳的健康状态。
开始时要循序渐进，比如可以每周进行150分钟运动开始，尽量选择你喜欢的运动，例如，跑步和步行的组合，多人参与的活动增加趣味性（如各种球类运动），健身房的器械训练等。
睡 觉
充足的睡眠对于保持健康状态非常重要（包括慢性肝病治疗期间睡眠很重要）。如果你觉得入睡困难，开始慢慢尝试练习良好的睡眠习惯，例如：
每天都在同一时间上床睡觉和起床，作息规律。
避免咖啡因，烟草和其他刺激物。
尽量保持卧室环境清爽舒适。
运动尽量安排在清晨或午后，不要在睡前剧烈运动。
相关阅读：
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