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谷禾健康
前面的文章中，我们已经了解到，在肝病的发生发展中肠道菌群的变化，详见：
深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌
到目前为止，大多数研究都集中在细菌多样性及其代谢物与靶癌细胞表型的关联上，而没有考虑环境的微调。实际上生态系统中，个体在环境中与其他个体相互作用、相互影响和限制。
在肿瘤微环境中，特定的微生物会影响其他细胞（微生物或宿主细胞）并受其影响。
微生物群及其代谢物影响肠-肝轴的组织细胞。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌可以影响肿瘤微环境，包括通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录以及促进或抑制肿瘤进展。
同时，微生物群也受饮食、环境等因素影响，在环境扰动后会适应，从而影响宿主-微生物的相互作用。
本文主要阐述了微生物群在肝脏稳态中的作用，肠道菌群及其代谢物直接和间接地调节肝脏基因表达，导致肠-肝轴失衡，从而促使肝病的发生发展，甚至致癌，并对肿瘤微环境产生影响。
我们的健康和生存能力取决于共生微生物（微生物群）的存在，它们主要存在于上皮细胞界面上，在下消化道中特别丰富。
菌群维持肠道稳态
肠道微生物群中的平衡生态有助于食物加工和吸收，调节宿主新陈代谢，并通过防止病原体和病原菌的扩张或通过调节宿主免疫力和维持肠道上皮的完整性来防止感染。
肠道-肝脏-胰腺轴
在物理上，肝脏和胰腺通过胆管和胰管与肠道相通，而门静脉将肠道菌群产物输送到肝脏。因此，肠道菌群与肝脏和胰腺之间的串扰（肠道-肝脏-胰腺轴）可以将信号整合为一个相互关联的系统。
宿主与微生物群之间复杂而高度协调的相互作用代表了一个自然生态系统。共生相互作用，如互利共生、共栖、捕食、寄生和竞争，是微生物、微生物-宿主和宿主-宿主细胞之间相互作用的基础。
因此，肠-肝轴中的细胞处于稳态平衡，环境扰动会改变这种平衡，从而调节局部和全身的转录反应，并影响健康和疾病，例如癌症。
图1 微生物与宿主的相互作用调节体内平衡和疾病
关于微生物群在致癌中的作用的研究，最初集中在上皮屏障界面的肿瘤上，如胃癌和结肠癌，但胰腺导管腺癌 (PDAC) 为口腔和肠道微生物群以及癌症相关微生物群的作用提供了很多证据。
微生物群对致癌作用的影响，及细菌调节肿瘤微环境的一些机制如下：
胰腺癌研究解决了肠道菌群失调、瘤内细菌和癌症之间的联系
人类胰腺癌前体病变显示被产生 IL-17 的Th17 细胞浸润，加速了癌症的发生和进展。
几项研究表明，胰腺导管腺癌与口腔微生物组的组成、口腔病原体（如牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis、伴放线聚合杆菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans）的丰度增加或口腔微生物抗体的存在有关。胰腺癌中出现了较低的α多样性，产生LPS的细菌增加，产丁酸盐菌减少。
基于与胰腺导管腺癌相关的口腔和肠道微生物群落的概况，已经提出了将胰腺导管腺癌患者与健康个体区分开来的无创诊断模型。
此外，胰腺导管腺癌研究已经确定，胰腺含有与组织相关的细菌和真菌，这些细菌和真菌在胰腺癌中比在正常胰腺组织中的含量更高。胰腺导管腺癌中的细菌主要存在于免疫细胞和癌细胞内。
在分析的每种肿瘤类型中，肿瘤内细菌的组成是不同的，可用于预测肿瘤与正常组织和肿瘤类型。
尽管在大约三分之二的胰腺导管腺癌中观察到细菌，并且数量高于大多数其他肿瘤类型，但与人类细胞相比，它们在肿瘤中的绝对数量仅为约 1/40 – 1/400。
与其他肿瘤相比，胰腺导管腺癌中的肿瘤相关细菌 Gammaproteobacteria较多，尤其是肠杆菌Enterobacterales，与胃癌和结肠癌不同的是，它们的梭杆菌fusobacteria较少。
胰腺导管腺癌相关微生物群的组成与十二指肠微生物群相似，这一事实表明细菌可能是通过胆胰管逆行迁移。
肿瘤相关微生物通过各种机制参与胰腺癌的发生或对治疗产生抵抗
例如，表达胞苷脱氨酶长同工型的细菌（如 Gammaproteobacteria）将吉西他滨代谢成无活性形式，导致胰腺导管腺癌出现耐药性。
瘤内细菌可能通过诱导 MDSCs 和抑制 M1 巨噬细胞分化和 CD4 +和 CD8 + T 细胞活化来重新编程肿瘤微环境；通过抗生素治疗进行的细菌消融可重新编程胰腺肿瘤免疫微环境，防止癌变并使免疫检查点抑制治疗产生反应。
然而，肿瘤内细菌也可能是有益的，并且 胰腺导管腺癌的长期幸存者在肿瘤相关微生物群中表现出更高的微生物 α 多样性和独特的特征（假黄单胞菌属Pseudoxanthomonas、链霉菌属Streptomyces、糖多孢菌属Saccharopolyspora），这可能诱导有效的免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫。
最近有多项综述回顾了微生物调节在胰腺导管腺癌中的作用。这些研究支持胰腺导管腺癌患者的肿瘤外和肿瘤内微生物群与发育和临床进展的易感性之间的直接联系。
作为一个相互关联的系统，肠-肝轴中的微生物-宿主串扰有望成为肝癌发生的一个重要因素，就像在胰腺导管腺癌中一样。
细菌通过微生物-宿主和宿主-宿主相互作用参与致癌作用
幽门螺杆菌，已被正式确定为胃癌的明确人类致癌物。然而，新出现的证据表明，细菌，无论是存在于上皮屏障界面上还是存在于肿瘤中，都与局部或远处组织的癌变和肿瘤进展有关。
细菌在肿瘤微环境中产生选择性压力以促进肿瘤发生，部分原因是引发 ROS 的产生，影响对 pH 变化的反应，竞争有限的营养物质，增加 DNA 损伤和诱变，调节癌基因途径，影响化学疗法的代谢药物，或调节免疫。
携带产生大肠杆菌素的聚酮化合物-非核糖体肽合酶操纵子 (pks) 的大肠杆菌菌株在结直肠癌中诱导了明显的突变特征，这为细菌在基因组突变中的作用提供了证据。
微生物群对致癌基因诱导的肿瘤进展的影响得到以下观察结果的支持：
突变的p53仅在远端结肠中致癌，因为存在微生物产生的没食子酸，通过破坏 WNT 通路阻止突变的 p53 作为肿瘤抑制因子。相反，肿瘤会对局部组织细胞施加的竞争压力可能会影响肿瘤微环境、周围组织和肠道中的细菌。
宿主-宿主相邻细胞之间的肿瘤微环境竞争动态是生态系统模型的基础，在结肠和肝脏中均发现有致癌作用，并且可以为细菌调节肿瘤微环境提供底物。
恶性干细胞分泌促进邻近干细胞分化为含有促癌突变的克隆的因子。微生物群的改变可能代表另一个触发因素，结合宿主细胞串扰中涉及的其他多个信号，不仅影响癌症前体靶细胞，而且通过调整局部组织环境影响所有细胞。
此外，肿瘤相关细菌大多存在于癌细胞和免疫细胞的细胞内，可能影响癌细胞的信号传导，并在抗原呈递细胞表面以 MHC 限制性肽的形式呈递，从而刺激宿主免疫。
尽管在改进低生物量正常和肿瘤组织样本中稀有细菌的鉴定和分析技术方面取得了很大进展，但这些结果仍需谨慎解读。不过，这支持肿瘤微环境选择居住的微生物群并反过来受微生物群影响的新概念。
此外，肝脏和胰腺之间的生理联系提出了一个问题，即：最近在胰腺导管腺癌中建立的模型是否可以应用于肝细胞癌 (HCC)？
在此阐述了微生物群在维持肠-肝轴稳态中的作用，并关注环境扰动如何直接（通过诱导微生物相对丰度/多样性的变化）或间接（通过微生物代谢物的作用）触发与肝癌发生相关的基因反应。
微生物群的组成是在婴儿早期建立的，并在成年后保持相对稳定。然而，由于生活方式、饮食、疾病、感染和抗生素的使用，细菌种类的相对丰度可能会迅速改变。
微生物群与宿主之间的串扰对健康和疾病产生关键影响
微生物群通过其扩张/收缩、占据不同的解剖生态位以及遗传物质的突变和交换来适应环境变化并调节宿主反应。
微生物群在宿主从出生开始的先天性和适应性免疫系统发育中发挥着重要作用，免疫系统也塑造了宿主-微生物的相互作用。这个过程依赖于肠道黏膜表面的分隔、微生物群感应和信号传递以及免疫细胞启动，以产生特定的反应并维持体内平衡。
结合起来，上皮屏障、其微生物群落和局部免疫系统不仅可以耐受环境中的共生细菌，还可以使免疫系统对条件致病菌或微生物产物做出反应。
当这些防御机制失败时，例如由于肠道通透性增加（肠道渗漏）或生态失调（与疾病相关或与疾病有因果关系的微生物群组成的变化），就会出现细菌代谢物的涌入或先前被分隔，并且有害微生物可能通过肠道血管屏障（GVB）并通过门静脉循环延伸到肝脏。
微生物群在肝脏稳态中的关键作用
在肝脏中，环境扰动会触发肝脏免疫反应，这种反应依赖于常驻免疫细胞以及来自肠道微生物群的循环抗原和内毒素。由与肠道相关淋巴组织 (GALT) 相关的免疫监视形成，证实了微生物群作为一个相互关联的系统在肝脏稳态中的关键作用。
为什么肠道屏障的紊乱会改变肝脏的微环境？
小肠细菌过度生长（SIBO）也与肠漏和细菌流入肝脏有关。
细菌产物或微生物易位的增加会刺激与慢性肝病相关的促炎反应。相反，肝脏通过胆道在肠道中释放胆汁酸和其他生物活性介质，这些介质可能会被肠道微生物群进行生物转化，然后被吸收并释放到体循环中。
生理组织稳态的改变可能导致癌症等疾病。此外，通过将饮食模式与微生物组对免疫和代谢状态的影响和癌症治疗反应联系起来，这种关系揭示了微生物群和肝脏之间的联系，这是由局部环境扰动引发的一系列相互关联的反应。
总的来说，肠-肝轴生态系统可以触发局部和远处的反应，并勾勒出肠道微生物群与肝脏之间的直接和间接相互作用（图 2）。
图2 肠肝轴的双向关系调节体内平衡
（A） 粘液从物理上将微生物群与上皮衬里分离，而抗菌肽使内部粘液几乎无菌。（B） 因此，微生物群与宿主之间的相互作用主要是间接的，并由代谢产物介导，这些代谢产物可能穿过粘液和上皮屏障，到达固有层中的免疫细胞和基质细胞，或通过淋巴和血管系统到达肝脏和体循环。（C） 免疫细胞通过产生生长因子和细胞因子来巡逻上皮细胞，并加强上皮和粘液屏障。这些产物对微生物产生选择性压力。（D） 树突状细胞感知环境并诱导T细胞和B细胞反应，从而产生IgA抗体，这些抗体转移到管腔，并通过调节微生物组成和多样性来促进粘膜免疫保护。代谢产物通过（E）肠血管屏障通过门静脉流入肝脏。（F） 在肝窦中，免疫细胞扫描异物。（G） 反过来，肝脏通过释放胆汁酸和其他生物活性介质进入胆道与小肠沟通；这些代谢物可被回肠和大肠末端丰富的微生物群生物转化，部分通过门静脉再循环到肝脏，从而可能影响局部和全身功能。
健康的肠道屏障对一些微生物代谢产物是可渗透的，但大多数完整的微生物却不能通过。
然而，饮食和其他环境因素的影响会迅速丰富或消耗特定的营养物质和细菌。这种效应会对微生物代谢物的产生和胆汁酸的转化产生影响，这有可能塑造局部微环境并与包括癌症在内的慢性肝病的发展相关。
例如，酒精会导致肠漏。与 SIBO 一起，它允许内毒素进入循环，导致肝脏疾病。SIBO 是肠道微生物菌群失调的一种表现，其特征是 α 多样性降低，在某些情况下，β 多样性增加，这可能导致全身性炎症。
增加的细菌易位会促进肝硬化进展（肝细胞癌的前体），包括：导致纤维化，通过增加肝细胞与微生物和细菌代谢物的接触，或通过在肝脏中创造转移前的小生境，改变环境以利于转移细胞的募集和增殖，从而促进肝硬化进展。
最后，在某些慢性肝病中，活细菌的易位可能导致 GALT 的免疫麻痹，表明微生物平衡的变化直接影响局部环境的机制。
下文将阐述肠道细菌如何通过扩散到肝脏、影响环境或改变其他细胞中的串扰直接影响肝癌发生。
饮食改变肠道微生物组，对免疫和新陈代谢状况、癌症风险和对癌症治疗的反应产生影响。因此，摄入食物的来源和类型在调节肠道微生物组中起着关键作用，并对宿主-微生物相互作用产生影响。
人类肠道中主要有三种类型（肠型）（拟杆菌属Bacteroides、普氏菌属Prevotella和瘤胃球菌属Ruminococcus）。
在工业化和非工业化人群中观察到的蛋白质和动物脂肪（拟杆菌属Bacteroides）与碳水化合物或植物性食物（普氏菌属Prevotella）的摄入比例不同。工业化与天然富含纤维食品的减少有关。
膳食纤维是饮食中的重要组成部分，分为不溶性（抗发酵）或可溶性（可被肠道微生物群代谢），例如益生元纤维菊粉，在结肠中它被肠道微生物群发酵成短链脂肪酸：乙酸盐、丁酸盐、和丙酸盐。
菊粉 是果糖聚合物的异质混合物。果糖摄入转化为乙酸盐，并通过微生物群衍生的乙酸盐经门静脉到达肝脏触发从头脂肪生成。在肠道中，菊粉对成年人微生物组组成的影响：
下列菌增加：
双歧杆菌Bifidobacterium
厌氧菌Anaerostipes
粪杆菌Faecalibacterium
乳杆菌属Lactobacillus
下列菌减少：
拟杆菌属Bacteroides
普氏菌Prevotella、密螺旋体Treponema、琥珀弧菌属Succinivibrio的丰度增加主要与蔬菜的纤维和碳水化合物发酵相关的饮食有关。
高纤维饮食增加了微生物组编码的聚糖降解碳水化合物活性酶，而不影响群落多样性。相比之下，高发酵食品饮食增加了微生物组的多样性并减少炎症。
从机制上讲，缺乏纤维的饮食可以使结肠粘液降解细菌增多，增强柠檬酸杆菌粘液层翻转和相关的结肠炎。这表明饮食模式可能影响肠-肝轴的多种机制。
健康的植物性食物会影响肠道微生物的多样性和组成，包括产丁酸菌的富集，例如：
Roseburia hominis
Agathobaculum butyriciproducens
普氏粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii
厌氧菌Anaerostipes hadrus
丁酸盐是一种短链脂肪酸，通过肠道内膳食纤维的微生物发酵产生。丁酸盐有助于黏膜稳态和肠道内壁的完整性，从而提供肠细胞的大部分能量需求，并通过与几种 G 蛋白偶联受体结合并作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂发挥抗炎作用。在小鼠模型中，增加的膳食纤维以微生物群和丁酸盐依赖的方式防止结直肠肿瘤发生。
总的来说，这些研究强调了饮食对微生物群落的深远影响及其对宿主的影响，具体取决于摄入的食物来源。
先前的研究表明，地中海饮食与拟杆菌门Bacteroidetes和某些有益梭菌群Clostridium的富集以及变形杆菌门Proteobacteria和芽孢杆菌门Bacillota的减少有关，可以减少肝脏脂肪，被推荐用于预防非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)。
调节与饮食相关的微生物组是预防肝癌的潜在途径
长期食用可发酵的富含纤维的食物（如可溶性纤维菊粉或富含菊粉的高脂肪饮食）容易导致生态失调的小鼠出现炎症、胆汁淤积和肝细胞癌。总细菌负荷增加，多样性减少，变形杆菌和纤维发酵细菌（如梭菌属）的特定增加。消除这些产生丁酸盐的细菌成功地预防了富含菊粉的肝细胞癌，这表明调节与饮食相关的微生物组是预防肝癌的潜在途径。
由于肠道微生物群失调，高胆固醇/高脂肪饮食依次导致小鼠阶段进展为脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化，最终导致 NAFLD-肝细胞癌。
在每个阶段都富集了不同的微生物群组成，因为在肝细胞癌患者中：
Mucispirillum、Desulfovibrio、Anaerotruncus和 Desulfovibrionaceae依次增加，
而Bifidobacterium、Bacteroides被耗尽。
综合这些发现，饮食模式会通过富集与健康或疾病相关的特定细菌来影响肠道微生物组，从而对肝脏产生潜在影响。
许多微生物群代谢物是肝癌发展的危险因素。考虑到环境塑造和选择特定的微生物群，推测某些物种可能获得哪些竞争优势以及特定微生物群的富集如何影响肝癌的进展。
相似或不同的微生物群组成是否可能参与肝细胞癌和胆管癌 (CCA) 的发展？现在下结论还为时过早，在这部分讨论这两种类型的肝癌。
肝脏中肿瘤和非肿瘤区域之间菌群不同
最近有报道称，病毒和非病毒病因的肝细胞癌中的 16S rRNA 基因测序确定了肝脏中肿瘤和非肿瘤区域之间不同的微生物组成，其中拟杆菌门Bacteroidetes、厚壁菌门Firmicutes、变形杆菌门Proteobacteria的物种占肿瘤相关菌群的主导地位。相关微生物群Ruminococcus gnavus被确定为感染肝炎病毒的 肝细胞癌患者的特征分类群。
肝硬化、肝细胞癌患者的肿瘤微生物群显示出更高丰度的嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia，这与肝星状细胞 (HSC) 中的衰老相关分泌表型 (SASP) 相关，证实了菌群失调与肝细胞调节之间的关联。
NAFLD肝硬化中，伴或不伴肝细胞癌的患者菌群不同
肝细胞癌患者的拟杆菌属Bacteroides和瘤胃球菌科Ruminococcaceae丰度增加，双歧杆菌Bifidobacterium丰度降低，这与粪便钙卫蛋白水平升高和全身炎症相关。同样，与肝硬化患者相比，早期肝细胞癌患者的肠道菌群中产生脂多糖 (LPS) 的菌群增加，而产生丁酸盐的菌群减少。
这些数据表明，在患有 NAFLD 和肝硬化的肝细胞癌患者中，肠道菌群组成与全身炎症相关，并可能促进肝癌的发生。
乙肝病毒感染进展的肝细胞癌的菌群特点
从乙型肝炎病毒 (HBV) 感染进展的肝细胞癌患者显示出丰富的抗炎细菌（例如，普氏菌Prevotella、乳酸杆菌Lactobacillus、双歧杆菌Bifidobacterium、粪杆菌Faecalibacterium）和减少的促炎细菌（例如，大肠杆菌-志贺氏菌Escherichia-Shigella、肠球菌Enterococcus），肠道微生物群可能与调节宿主免疫生物学途径的 HBV 感染有关的成分。
这些研究强调了在肝细胞癌中观察到的微生物多样性，这代表了已知风险因素与肝细胞癌发展之间的相关性。
作为饮食和其他环境因素影响微生物组的相互关联的系统，有必要在多个评估部位（肿瘤和非肿瘤）和组织中表征局部微生物群的组成和多样性，与单细胞分析相关并可能相关与环境因素。此外，突出特定细菌物种富集的潜在因果关系的功能分析是超越相关性的关键步骤。
胆管相关的微生物群
一些细菌科，如Dietziaceae、Pseudomonadaceae、Oxalobacteraceae主导了胆管相关微生物群，表明独特的微生物群落存在于这一解剖学定位中。
肝外胆管癌患者有大量肠球菌Enterococcus、链球菌Streptococcus、拟杆菌属Bacteroides、克雷伯氏菌属Klebsiella、锥体杆菌属Pyramidobacter。
此外，与胆总管结石患者相比，胆管癌患者的胆汁样本富含肠杆菌属Enterobacter、假单胞菌属Pseudomonas、窄食单胞菌属Stenotrophomonas。
最后，与肝细胞癌或肝硬化患者和健康个体相比，肝内胆管癌患者肠道菌群中的4个细菌属增加：
乳酸杆菌Lactobacillus、放线菌Actinomyces、消化链球菌Peptostreptococcus、异体卡多菌Alloscardovia。
肠道微生物群特征可以来区分胆管癌和胆石症
在胆管癌中富集的菌群：拟杆菌属Bacteroides、Muribaculaceae_unclassified、Muribaculum、Alistipes属的物种。
而不同的微生物物种在胆石症组中富集，这表明在从良性肝胆疾病到恶性肝胆疾病的演变过程中微生物关联发生了变化。
总的来说，这些过程可能解释了肠道细菌易位直接导致建立有利于肝癌发展和进展的发炎肝脏环境之间的联系。然而，很难根据与微生物相对丰度的相关性来唯一地假设因果关系，微生物相对丰度由于多种环境因素而迅速改变。
因此，全面的跨界网络分析比较肝细胞癌和胆管癌，并将局部肠道和组织微生物群的组成和多样性以及环境因素对代谢、免疫和转录改变的影响联系起来，对于剖析微生物群在肝癌的发生及其作用机制调节中的因果作用至关重要。
“
强调了微生物群变化对肝脏环境的间接影响（可能通过环境中其他细胞或微生物代谢物的串扰）及其与肝癌发生和进展的关系。
为了了解特定微生物群在肝肿瘤中的潜在影响，有必要将潜在机制以及微生物与其他细胞之间的串扰联系起来。
小鼠中肝细胞癌发展的演变
从这个意义上说，最近的一项研究描述了Mdr2 缺陷小鼠中肝细胞癌发展的时间演变，这些小鼠缺乏从肝脏将磷脂分泌到胆汁中的能力，从而经历胆汁淤积和肝细胞癌发展。
在这些代表炎症诱导肝细胞癌的有用模型的小鼠中，肠道菌群失调诱导肠道屏障功能障碍，先于 LPS 介导的肝脏转录改变，从而导致肝细胞癌发展。
此外，肝内炎症基因谱从肝损伤早期的促炎表型转变为肝细胞癌的免疫抑制表型。这种变化与通过微生物组功能从碳水化合物向氨基酸代谢的转变来重新调整能源利用有关。
菌群改变通过代谢和炎症影响肿瘤发生
微生物群的改变通过影响肝脏碳水化合物和脂质代谢调节炎症，从而导致 NAFLD 及其进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。代谢和炎症的调节可能同样影响肝脏肿瘤发生。
肠道微生物组受饮食和其他环境因素的影响，微生物与营养物质的竞争是调节新陈代谢和免疫反应的关键步骤。例如，通过微生物群介导的膳食纤维发酵产生 SCFA 与胆汁淤积型肝细胞癌相关。
有人认为，细菌产物的易位可能会刺激炎症并释放 GALT 中的活性氧 (ROS)，从而影响机械和分泌屏障以及局部微生物群。
这些研究强调需要继续进行系统和全球研究，将肠-肝轴中微生物物种的多样性和丰度作为一个生态系统进行表征，同时也需要开始剖析这些表型背后的机制。
最近有人提出，母亲在怀孕期间摄入丁酸盐和谷氨酰胺会影响新生小鼠的粪便微生物群和代谢物，这与拟杆菌和梭状芽胞杆菌的粪便特征有关。
此外，这些新生小鼠对肝脏免疫激活有抵抗力，导致胆管炎症和损伤。
从机制上讲，细菌代谢物在宿主细胞中触发基因反应的影响可能取决于环境中的转录改变。
对急性肝衰竭动物模型中不同的转录特征进行了检查，表明肠道微生物群和 Toll 样受体 (TLR) 信号激活肝星状细胞、枯否细胞和肝窦内皮细胞 (LSEC) 中的 MYC 依赖性转录程序，导致 Ly6C 阳性炎性单核细胞浸润和肝功能衰竭。
图3 微生物代谢产物和多样性是肝癌进展的触发因素
(A)一些细菌可能会穿透粘液屏障或参与其降解，在某些情况下导致上皮屏障的破坏或破坏，从而允许(B)微生物和微生物代谢物和免疫细胞之间的直接接触，诱导促炎细胞因子的产生和全身传播。粘液/上皮屏障的破坏也可能促进(C)细菌转移到肝脏(D)，这为癌细胞的播散创造了一个有利的生态位。因此，先前划分的细菌和微生物产物的涌入影响了局部肝细胞的基因表达。例如：(E)肝细胞可能表达CXCR1并诱导CRCX2+多形核髓系衍生抑制细胞(PMN-MDSCs)的积累，创造免疫抑制环境促进胆管癌(CCA);(F)激活的肝星状细胞在肝细胞癌(HCC)和癌症转移中发挥多种功能，可能通过CXCL12-CXCR4相互作用破坏肝脏中自然杀伤细胞(NK)的功能，改变NK细胞介导的免疫，促进乳腺向肝脏转移;而(G)其他的肝脏免疫细胞可能通过脂多糖(LPS) – toll样受体4 (TLR4)或脱氧胆酸(DCA) -TLR2调节而被激活，并诱导促进肝细胞癌发生的炎症反应。相比之下，(H)被肠道菌群修饰后的肝脏产生的胆汁酸可能会激活肝脏自然杀伤T细胞(NKTs)在肝脏中的趋化因子依赖性积累，从而控制肿瘤的生长。
LPS调节影响肝细胞癌
循环水平的LPS通过TLR4 激活并诱导肝星状细胞分泌生长因子、调节肝脏慢性炎症状态和抑制细胞凋亡，这些过程与肝细胞癌促进有关。门静脉区域 LPS-TLR4 相互作用下游的转录调节因子 YAP1 的激活调节肝细胞的干性。
因为肝细胞周转的位点定位在激活基础稳态和再生的分子途径中很重要。推测 LPS 也可以通过调节局部微环境重编程来调节这些机制以影响肝细胞癌。
肠道微生物群调节肝细胞的基因表达程序，促进肝细胞癌和胆管癌
在胆管癌中，增加的肠道通透性诱导微生物 LPS 易位进入肝脏，通过 TLR4 依赖性机制诱导肝细胞中 CXCL1 的表达。这种表达反过来导致 CCR2 +多形核髓源性抑制细胞 (MDSCs) 的积累。
肝硬化肝细胞癌患者的瘤内S. maltophilia丰度更高。 通过激活 TLR4/NF-κB/NLRP3 通路诱导衰老肝星状细胞中衰老相关分泌表型SASP因子和促炎因子的表达，从而促进肝纤维化，随之而来的肝纤维化加重并发展为肝细胞癌。
肝星状细胞增殖是肝纤维化发展的关键事件。最后，胆汁酸通过激活表皮生长因子受体诱导肝星状细胞增殖。
饮食会迅速改变人体肠道微生物组。饮食衍生的微生物代谢物对甲酚硫酸盐、4-乙基苯基硫酸盐和 4-甲基儿茶酚会影响肝细胞癌亚型。
人类肠道微生物组编码的代谢途径通过众多生物活性分子不断与宿主基因产物相互作用。例如，营养过剩会增加 IL-17A，进而诱导白色脂肪组织中的中性粒细胞浸润和 NASH 诱导的肝细胞癌。
IL-17A 是一种促肿瘤细胞因子，通过调节Kupffer细胞和骨髓源性单核细胞的炎症反应和脂肪变性肝细胞的胆固醇合成，调节酒精诱导的肝脂肪变性、炎症、纤维化和肝细胞癌的进展。
地高辛，一种类视黄醇孤儿受体 γ t (RORγt) 拮抗剂，降低了 IL-17A 水平并稳定了体重。表明其在代谢紊乱中的关键作用。
此外，TNF和IL-17A 与骨髓来源细胞中NLRP3 炎性体激活诱导的肝脏炎症和纤维化的发展有关。
总的来说，这些研究表明饮食代谢物、细胞因子和肝癌疾病之间存在机制联系。
初级胆汁酸在肝细胞中合成，释放到十二指肠，大部分在小肠中重新吸收。一小部分初级胆汁酸逃逸到结肠，肠道共生细菌将其转化为次级胆汁酸，次级胆汁酸对新陈代谢和宿主先天免疫反应具有多种重要功能。
饮食和微生物胆汁酸代谢物均可调节 RORγt 阳性调节性 T 细胞(Treg) ，有助于维持宿主免疫稳态和改善肠道炎症。此外，胆汁酸代谢物可以通过调节 Th17 和 Treg 细胞的平衡来控制宿主免疫反应。
胆汁酸可以在高脂肪饮食中发挥积极作用
膳食胆固醇诱导肠道细菌代谢物改变，包括增加牛磺胆酸和减少 3-吲哚丙酸，从而在小鼠中驱动 NAFLD-肝细胞癌。因此，胆固醇抑制疗法和肠道菌群操作可能是预防 NAFLD-肝细胞癌的有效策略。
石胆酸 (LCA) 衍生物直接影响 CD4+ T 细胞（3-oxoLCA 和 isoalloLCA）
3-oxoLCA 通过直接结合转录因子 RORγt 抑制 Th17 细胞分化，而 isoalloLCA 增强 Treg 细胞分化，证实肠道微生物群可能控制宿主免疫反应。
对于肝内胆管癌，观察到甘熊去氧胆酸和牛磺脱氧胆酸血浆：粪便比率增加，血浆牛磺胆酸和 IL-4 呈正相关，表明肠道微生物群、代谢物、细胞因子和胆汁酸之间存在相互关系。
肥胖诱导的菌群失调促进肝癌发生
最近的一项综合组学研究揭示了一种胆汁酸代谢物升高、胆固醇代谢失调和与 BMI 增加相关的独特炎症反应的胆管癌亚型，这表明肥胖诱导的肠道微生物群失调促进肝癌发生的模型。
从机制上讲，胆汁酸/致癌轴涉及胆汁酸受体，例如法尼醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1，它们可能代表癌症的重要治疗靶点。胆汁酸如脱氧胆酸 (DCA) 被证明可阻断 FXR 的功能及其抑制肠癌干细胞增殖的能力，从而影响肠-肝轴稳态。
此外，胆汁酸传感器 FXR 或 G 蛋白偶联受体 TGR5 的激活通过抑制 NF-κB 依赖性信号通路和 NLRP3 依赖性炎症小体活性来抑制炎症信号传导。因此，饮食-肝脏-胆汁酸-微生物群的串扰在胃肠道炎症以及结直肠癌和肝癌的发生中起重要作用，可用于预防癌症的发生或进展。
菌群利用胆汁酸作为信使影响抗肿瘤免疫
肠道微生物组可以利用胆汁酸作为信使，来控制趋化因子依赖性肝脏自然杀伤 T 细胞 (NKT) 的积累，从而影响肝脏中的抗肿瘤免疫。这一过程是由共生肠道细菌的改变、初级和次级胆汁酸的平衡以及 LSEC 中的 CXCL16 表达介导的，LSEC 是最早暴露于肝脏中肠道衍生代谢物的细胞之一。
相反，NKTs 通过与肝细胞的相互作用与 CD8 T 细胞合作，促进 NASH 和 NASH相关的肝细胞癌。
NK 细胞和肝星状细胞之间的相互作用——癌症休眠和转移的主要开关
基质反应阻碍了 NK 细胞和干扰素 γ 介导的肿瘤细胞休眠的维持，并通过组织损伤和活化的肝星状细胞分泌 CXCL12 的过程诱导肝转移，CXCL12 通过 CXCR4 保留和使 NK 细胞静止，抑制免疫监视和促进转移性生长。
某些与肥胖相关的细菌具有增加次级胆汁酸脱氧胆酸的能力
脱氧胆酸的增加会导致肝星状细胞中的 DNA 损伤，从而诱导衰老相关分泌表型，导致炎症和肿瘤促进因子以及 COX2 诱导的免疫抑制性 PGE2 在肝脏中的产生，从而促进肝细胞癌的发展。
肥胖还与微生物群改变有关，导致 TLR2 激动剂脂磷壁酸 (LTA)这一革兰氏阳性菌的主要细胞壁成分的积累增加。脱氧胆酸增加肝星状细胞上 TLR2 的表达，并与 LTA 协同诱导衰老相关分泌表型因子和 COX2，后者通过 PGE2 诱导免疫抑制，并在化学致癌物暴露后促进肥胖相关的肝细胞癌。
总之，这些研究支持了一个模型，即平衡状态的改变会对环境中的连接细胞产生影响，证实微生物组及其代谢物是肠道和肝脏基因反应的关键影响因素，对肝癌发生具有影响。
本文主要介绍了影响肝细胞癌的微生物群的复杂相互作用，强调了微生物群多样性或肠-肝轴中微生物代谢物的改变触发局部细胞中的基因反应。
与肝细胞癌相比，微生物群和PDAC对患者预后的相关性已得到更彻底的研究，并已明确开始确定特定机制，通过这些机制，微生物群可以局部或系统地影响肿瘤微环境，以及肿瘤进展和对治疗的反应。因此，胰腺导管腺癌研究中使用的一些策略可以应用于肝细胞癌研究。
可以看到，目前的研究分析环境中局部细胞内微生物群介导的直接和间接变化，研究视角已逐渐从靶细胞转向微环境/生态系统。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录程序以及促进或抑制肿瘤进展来影响肿瘤微环境。
癌症干细胞和免疫细胞之间的串扰在癌症进展中起着重要作用，那么癌症干细胞是否容易被微生物/代谢物的改变触发？这也是值得关注的问题。由于物理和生理上的联系，评估微生物群对癌症干细胞分化的影响以及作为一个综合系统对肠-肝轴生态系统的影响也非常重要。
主要参考文献：
Silveira MAD, Bilodeau S, Greten TF, Wang XW, Trinchieri G. The gut-liver axis: host microbiota interactions shape hepatocarcinogenesis. Trends Cancer. 2022 Mar 21:S2405-8033(22)00045-0. doi: 10.1016/j.trecan.2022.02.009. Epub ahead of print. PMID: 35331674.
Komiyama S, Yamada T, Takemura N, Kokudo N, Hase K, Kawamura YI. Profiling of tumour-associated microbiota in human hepatocellular carcinoma. Sci Rep. 2021 May 19;11(1):10589. doi: 10.1038/s41598-021-89963-1. PMID: 34012007; PMCID: PMC8134445.
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Nejman D, Livyatan I, Fuks G, Gavert N, Zwang Y, Geller LT, Rotter-Maskowitz A, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science. 2020 May 29;368(6494):973-980. doi: 10.1126/science.aay9189. PMID: 32467386; PMCID: PMC7757858.
谷禾健康
铁 （Iron）作为人体不可或缺的元素之一，在氧气运输，新陈代谢和免疫防御中起着基本作用。铁元素的良好调控是人体健康的保障，过多过少都会对人体产生不利影响。铁稳态的失调与各种疾病的发生和发展息息相关：铁缺乏会导致宿主发育迟缓，免疫低下，而铁过载更易引发炎性反应和代谢问题, 还可能与癌症的发生发展密切相关。
在人类中，小肠作为宿主体内铁的主要吸收场所，大约每天吸收2-3mg铁，但是在一些病理条件下，小肠并不能完全将食物中的铁吸收，而相当一部分铁进入结肠中与肠道菌群发生密切的交互作用，并影响肠道菌群的“生态系统”，从而进一步调节宿主的健康和代谢。
自法国国家农业研究院与法国国家健康与医学研究院(INSERM)的研究人员首次发现肠道菌群如何影响肠道内铁元素的转运与储备成果后，多项研究表明，铁失衡会导致肠道菌群的改变，进而改变微生物多样性，增加病原体丰度并诱导肠道炎症的发生发展。
谷禾在多年的肠道菌群研究和检测实践中，也发现饮食中的铁水平是导致肠道菌群改变的重要因素。我们基于机器学习算法，建立了预测模型，可以预测评估膳食摄入和铁的菌群代谢的总体水平，这有助于避免缺铁和铁过量引起的肠道菌群失调及其可能导致的宿主健康损害和疾病风险。
铁和微生物组之间相互作用
Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021
铁是人类必需的营养素，在环境中含量非常丰富，并参与了许多生物过程，如氢气的产生、呼吸和DNA 生物合成。它还在宿主细胞内的许多代谢途径中起到辅助因子的作用。
在人类中，由于没有排泄铁的途径，小肠上皮细胞对铁的吸收是一个非常严格的调节过程。
吸收效率取决于饮食中铁的潜在可用性，并受生理铁需求的调节，包括体内铁储存，铁调素在控制吸收中起核心作用。
膳食铁大致分为两种类型，非血红素铁和血红素铁。两种形式的膳食铁都有单独的肠细胞吸收途径：
这里主要关注的是非血红素铁（口服铁通常以非血红素铁的形式给予）。
肠上皮细胞对非血红素铁的吸收
日常生活中，缺铁的常见症状包括：
一般我们常见的缺铁，主要是以下几个原因：
这很好理解。我们的身体不能制造铁，需要从食物中获取。如果你每天摄入的铁量没有达到身体需要的量，就会出现缺铁。
快速生长会增加铁需求，因此儿童、孕妇和哺乳期女性更可能缺铁。此外，进行耐力锻炼的人更容易患低铁症。
出血和失血会增加铁的流失，包括：月经出血、分娩、溃疡、痔疮、因受伤或手术而出血、献血等。长期使用消炎药（布洛芬、萘普生、双氯芬酸）会增加肠道出血的可能性。
需要注意的是，缺铁性贫血的一个常见且常被忽视的原因是月经过多。随着时间的推移，这种缓慢的血液流失通常会导致铁流失过多。
在慢性炎症性疾病中也会出现缺铁，例如自身免疫性疾病、慢性感染、慢性肾病或癌症。这被称为慢性病性贫血。
因为铁对病原体和癌细胞的生长很重要，所以当发生感染或炎症时，身体会试图通过锁定铁来抑制病原体或恶性细胞的生长。
受感染或炎症影响的组织会释放降低铁血水平的细胞因子，从而导致贫血的发展。
消化系统的疾病会降低铁的吸收，包括：
乳糜泻、炎症性肠病、胃炎、幽门螺杆菌感染、小肠细菌生长过度等，此外，减肥手术也会减少营养吸收，包括铁。
铁吸收不足的其他原因包括大量摄入抑制铁吸收的食物或药物，包括：植酸盐（全谷物、豆类）、多酚（茶、咖啡、葡萄酒）、抗酸药、H2受体阻滞剂、四环素或消胆胺等药物等。还有一个很重要的我们可能会忽略的环节，就是菌群。
细胞铁浓度是感染性的关键决定因素之一。肠道病原体在宿主细胞中的存活可能部分取决于宿主铁的状态。铁也可以促进肠道病原体的复制和毒力，例如沙门氏菌属、志贺氏菌属和弯曲杆菌属。
利用铁载体获取铁的一些细菌还包括如：
大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和结核分枝杆菌。
这些病原菌的定植会与宿主进行铁的竞争吸收，同时诱发肠道炎症，改变肠腔环境，影响菌群构成，进一步导致缺铁加剧。
大多数细菌都依赖于铁的存在来进行呼吸和各种代谢过程。在细菌内部，铁在生长和增殖中起着至关重要的作用，例如，某些细菌蛋白质和酶的正常功能需要铁。此外，铁还可以调节某些毒力因子的表达。
铁浓度的波动会产生病理影响，对肠道微生物群组成产生负面影响。铁的波动有两种情况，过多或者缺乏，接下来我们逐一来看铁过量和缺乏会对菌群造成什么影响。
宿主铁稳态的改变可能会影响肠道的管腔铁含量，从而影响肠道菌群的组成。在无菌小鼠中，铁转运蛋白表达减少两倍，细胞铁含量较低，在移植肠道细菌定植后，上皮细胞利于铁的能力增加，细胞内铁含量增加。
铁过量
肠道中富含铁的环境有利于变形菌。对儿童的研究表明，过量的铁会导致炎症和病原菌的生长。这些病原菌可能会诱发炎症性肠病或结直肠癌。铁的强化增加了粪便钙卫蛋白的水平，显示了肠道的炎症。
患有铁过载综合征（包括血色素沉着症和难治性贫血）的人更容易受到细菌感染，包括：
耶尔森菌属Yersinia
单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes
创伤弧菌Vibrio vulnificus
膳食铁过量摄入可影响大鼠正常的生长发育，并引起小肠粘膜炎性损伤。过量铁摄入可引起大鼠肠道菌群失调，肠道菌群丰度有所降低，其中乳酸杆菌、双歧杆菌降低，血清中肿瘤坏死因子和内毒素水平升高可能与肠道菌群紊乱有关。
铁缺乏
当铁水平下降时，也会对肠道微生物群组成产生影响，诱发肠道感染。缺铁会抑制细菌细胞繁殖过程，从而损害细菌生长。
在啮齿类动物模型中，缺铁导致微生物群组成的显著重组，微生物多样性降低。
在铁含量非常低的条件下（0.9 mg Fe/L），Roseburia，肠杆菌减少，丁酸盐水平也降低，而Lactobacillus增加。此外，低铁条件下生长的Roseburia gutis优先产生乳酸而不是丁酸盐。
图 铁和炎症之间相互作用
Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021
铁补充
铁的补充和强化对人体肠道细菌组成有不同的影响。
接受低剂量（0-10 mg Fe/天）或高剂量（大于60 mg Fe/天）铁补充剂的孕妇在肠道菌群任何分类水平上均没有显著差异。
接受含铁微量营养素粉（12.5 mg/天）的肯尼亚婴儿的病原体丰度增加。在健康、非贫血的瑞典婴儿中，食用高铁配方奶粉（6.6 mg Fe/天）45天不会增加病原菌的生长；然而，双歧杆菌的相对丰度降低。
但是，值得注意的是在同一项研究中，与服用高铁配方奶粉的婴儿相比，服用铁滴剂（6.6 mg Fe/天）的婴儿的乳酸菌种类相对丰度较低。尽管剂量相当，但这项研究表明，给药形式（即配方奶粉与滴剂）对肠道微生物组成的影响存在差异。
此外，由于铁滴剂会导致乳酸杆菌的减少，乳酸杆菌是重要的共生细菌，因此铁滴剂可能会增加感染的易感性。
在疟疾流行地区补充铁被证明会增加严重不良事件的发生率，包括因疟疾和其他感染而住院。疟疾感染恶化的潜在机制被认为是过量铁抑制铁转运蛋白（ferroportin，防止红细胞中铁过量，防止感染）。
口服铁补充剂和强化对 4-59 个月儿童腹泻发病率的影响。在19项研究中发现，12项研究中铁不会影响腹泻发病率，在其余的研究中，四项记录的腹泻发病率显着增加，三项记录在特定亚群中的增加。
为什么有些研究表明补铁导致腹泻增加？
有两个主要假设可以解释有时观察到的效果。
首先，铁可以在肠道内产生活性氧，从而导致肠道损伤，并导致炎症性腹泻。这一假设得到了体外实验的支持，在体外实验中，铁暴露后，肠上皮细胞失去了完整性。
其次，铁可以改变肠道细菌的组成，创造一个更具炎症性的环境。
口服铁剂后结肠腔内的微生物和代谢变化
Yilmaz B, Li H. Pharmaceuticals (Basel). 2018
口服铁对肠道微生物组成的改变有直接影响。
（A）它可以导致有益微生物群的减少和致病菌的扩张，
（B）也可以为肠道病原体的扩张提供机会。
（C）此外，蛋白质发酵的增加和碳水化合物代谢的减少也会影响宿主的代谢。
（D）重要的是，铁可以在肠道中诱导活性氧（ROS）的产生，从而导致氧化应激，从而导致肠上皮损伤。
· 反过来，宿主的肠道免疫系统会对炎症、肠道损伤和可能的感染做出反应。
对于缺铁个体的补铁，可以改善肠道微生物的组成，降低致病菌的数量。但是在一些研究中，缺铁性贫血的个体口服补铁常会伴随胃肠道症状和肠道感染等副作用。在非洲的研究中，接受了铁强化剂饼干的儿童，铁补充并未改善机体贫血状况，反而增加了肠道致病菌肠杆菌数量，减少了乳酸菌和双歧杆菌数量，这些现象的发生可能与宿主的肠道高炎症水平密切相关，受到肠道内铁含量和微生物的影响。
当人体存在低肠道病原体负担时，补充铁剂对于肠道优势菌群或肠道炎症没有明显的影响；当人体不存在肠道病原负担的时候，补充铁剂可恢复肠道菌群，显著增加粪便中抗炎短链脂肪酸浓度并且降低肠道炎症，改善肠道微环境。
铁与病原菌
在哺乳动物中，大多数铁在血红素的卟啉结构中被螯合。由于病原菌生长需要铁，有的病原菌如霍乱包含的基因使霍乱弧菌能够从血红素中获取铁。霍乱毒素通过堵塞末端的毛细血管增加管腔血红素的生物利用度，导致宿主铁利用降低。
图 铁和代谢功能之间联系
Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021
此外，霍乱弧菌产生一种称为弧菌素的铁载体。与肠杆菌素等其他儿茶酚酸酯铁载体不同，这种独特的协同作用有助于逃避宿主免疫系统。霍乱毒素还会增加管腔内的长链脂肪酸和L-乳酸代谢产物，从而导致编码TCA循环含铁硫簇酶的霍乱弧菌基因上调。
因此，霍乱和霍乱毒素的产生在肠道中创造了一个缺铁代谢生态位，通过获得宿主来源的血红素和脂肪酸，选择性地促进霍乱弧菌的生长。
空肠弯曲菌也能捕获宿主铁并在宿主内引起感染。空肠弯曲菌感染是通过食用生的或未煮熟的家禽、海鲜、肉类和未经处理的饮用水发生的，当空肠弯曲菌通过胃时，它必须首先在极端酸性环境中存活。铁的存在增强了它在酸胁迫环境中的生存能力，因此它含有与铁介导的酸保护有关的基因，包括鞭毛生物发生基因、细胞膜生物发生基因、热休克蛋白（GroEL、GroES），这些基因有助于它的生存。
膳食铁可抑制肠道病原体柠檬酸杆菌的生长，并促使选择无症状的柠檬酸杆菌菌株；这些反应与胰岛素抵抗和抑制病原体毒力的葡萄糖水平升高有关。
除了促进胰岛素抵抗外，膳食铁还增加了肠道葡萄糖水平，这是抑制病原体毒力的关键肠道环境变化，并推动了无症状柠檬酸杆菌菌株的选择。然而，相比之下，其他研究表明，铁可用性的降低是有益的，因为它可以减少潜在致病性肠道细菌的生长。
铁对促、健康的 SCFAs 产生的影响
细菌代谢对我们的肠道健康很重要。短链脂肪酸是结肠中的主要代谢物，对肠道健康非常有益，并且是肠细胞和更远距离组织的能量来源。
铁与短链脂肪酸
两项研究首次描述了铁和短链脂肪酸产生之间的联系。
具体来说，体内大鼠管腔缺铁期间丁酸盐和丙酸盐水平较低，并通过补铁恢复。尽管不能排除饮食干预会改变肠道对短链脂肪酸的摄取，但这些结果表明，补铁可以通过增加短链脂肪酸的产生对肠道健康产生有益的影响。
然而，相比之下，高铁条件下似乎没有太大刺激体外短链脂肪酸的产生，而在极低铁条件下丁酸盐和丙酸盐的产生最明显受到损害。这种产量下降伴随着产生短链脂肪酸的菌Roseburia spp./ E. rectale和Clostridium Cluster IV 成员的减少。
体外发酵研究表明，补充铁会略微增加丙酸盐水平，但总短链脂肪酸水平没有显着变化。
与补充铁饮食的大鼠相比，缺铁饮食大鼠的盲肠乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平降低。他们还表明，与对照组饮食（并且没有首先耗尽铁）的大鼠相比，补充铁饮食的大鼠的丙酸盐和丁酸盐水平更高。因此可以假设，缺铁饮食（与缺铁相结合）可能对肠道健康无益，因为在这些条件下，腔内短链脂肪酸水平会降低。相反，铁补充剂可能会增加促进健康的肠腔短链脂肪酸水平。
值得注意的是，短链脂肪酸可能会影响肠道病原体的毒力。丁酸盐的减少也可能会降低肠内 AMP 导管素的表达，从而削弱宿主的防御能力。
铁与支链氨基酸(BCFA)
与碳水化合物发酵相比，肠道细菌的蛋白质发酵会产生有毒或潜在有毒的代谢物，例如氨、H2S、BCFA（例如异丁酸和异戊酸）、吲哚和酚类化合物。
在体外，低铁条件下 BCFAs 的产生减少，也就是说：铁增加了成人粪便微生物群的 BCFA 的产生以及有毒氨的产生。
值得注意的是，BCFAs 和氨被认为是蛋白质发酵的指标。研究表明铁会刺激蛋白质发酵，这可能会导致更腐败、潜在有毒或致癌的环境。相比之下，在体外发酵研究中发现乳酸（主要来自碳水化合物）水平会随着铁的反应而降低。
虽然在多项体外研究中显示了源自蛋白质发酵的产品毒性的证据，但体内毒性是有限的，最近的一项试验不支持蛋白质发酵在人体肠道毒性中的作用。
另一方面，蛋白质发酵通常与病原菌的生长有关。因此，有必要在体内研究铁对蛋白质发酵和毒性的影响。
重要的是要认识到微生物代谢物的影响不仅限于肠道，因为它们被吸收，并且可能对远处部位和全身宿主代谢产生影响。目前我们还不知道这如何影响人类健康和疾病，但研究暗示铁诱导的肠道微生物活性变化也可能具有全身性影响。
在稳态条件下，肠道内的微生物必须相互竞争，并与宿主竞争可用铁。因此，细菌发展了不同的吸收系统，如铁运输系统和铁载体（铁螯合分子），以便在铁有限的环境中更有利地竞争。
前面我们知道，铁对于细菌的生长繁殖至关重要，但过量的铁也会产生毒性，因此，细菌对铁离子的摄取必须受到精确严格的调控。
细菌已经进化出了铁源的摄取系统。
细菌获取铁的机制
细菌可以通过分泌铁载体摄取Fe3+。铁载体是一种Fe3+特异性的螯合剂，对Fe3+具有超强的络合力。
铁载体能够与宿主体内的转铁蛋白、乳铁蛋白等铁结合蛋白竞争Fe3+，从而形成可溶性的Fe3+-铁载体复合体，这种复合体可以特异性地与细菌细胞外膜上的铁载体受体蛋白(OMRs)相结合，最终被转运至细胞周质中，转运过程通过TonB系统提供能量。
细胞周质中的Fe3+-铁载体复合体与周质结合蛋白(PBPs)相结合，形成Fe3+-铁载体-PBPs复合物。最后Fe3+-铁载体-PBPs复合物由ABC转运蛋白介导，通过内膜进入胞浆。进入细胞后，Fe3+-铁载体-PBPs复合物中的Fe3+被铁还原酶还原为Fe2+，Fe2+与铁载体的亲和力低，从而被释放。
除了分泌高亲和力的铁载体竞争Fe3+外，一些细菌还进化出直接利用转铁蛋白或乳铁蛋白中Fe3+的机制。
大多数革兰氏阳性菌存在直接吸收血红素而获得铁元素的转运系统。
细菌外膜上的血红素受体可以直接与血红素或血红蛋白结合，并将血红素或血红蛋白转运至周质，通过ABC转运蛋白转运至胞质降解或利用，整个过程由TonB系统提供能量。
金黄色葡萄球菌铁依赖性表面决定系统(Isd)可从血红蛋白中获取Fe2+。
除直接的血红素转运系统外，还存在间接的血红素转运系统。如革兰氏阴性菌中存在的Hemophore蛋白介导的血红素转运系统。
除此之外，细菌也可以产生分泌的或位于膜上的铁还原酶，将Fe3+还原成更容易溶解的Fe2+形式，并通过Feo、Yfe、Efe等转运系统来摄取Fe2+。其中Feo转运系统最为重要，大约80%的革兰氏阴性菌都存在Feo转运系统。
调节铁稳态
铁储存蛋白通过以可溶且无毒的形式储存细胞内游离铁来降低其浓度。在铁缺乏时，例如当存在于哺乳动物宿主细胞内或血液中时，铁可以从这些细菌储存中释放出来。
例如，大肠杆菌可以通过FieF输出铁，而且已经描述了一种用于伤寒杆菌的柠檬酸铁外排转运体(IceT)；这些铁外流系统的目的是防止细胞内高水平的游离铁造成的压力。此外，血红素输出机制(HrtAB或同源蛋白)已被证明可以缓解某些细菌中血红素的铁胁迫。
最后，双歧杆菌科能够将铁结合到其表面，从而减少周围环境中自由基的形成，并可能在结肠腔中起到铁螯合的作用，以防止病原菌吸收铁。
铁的形态、可用性和结肠腔中的铁之争
Kortman GA, et al., FEMS Microbiol Rev. 2014
胃肠道中的铁形态可能对肠道微生物群获取铁起着重要作用。
低pH值有利于铁和亚铁的溶解性，不一定需要配体（L）来溶解。
当小肠内的pH值升高时，主要是三价铁的溶解度降低，并与食物成分和宿主排泄物形成更多的络合物。
在结肠内，由于微生物群产生乳酸和短链脂肪酸等，pH值略有下降。图中结肠部分的微生物群以橙色表示（有益的）常驻物种和致病物种。
铁调素（Hepcidin）是一种由肝脏产生的肽激素，是全身铁稳态的主要调节剂。铁调素结合并降解铁转运蛋白，从而影响铁被巨噬细胞回收、被肠上皮细胞吸收以及被肝细胞储存的过程。
当体内缺铁时，铁调素浓度较低，从而有利于铁的吸收和从储存部位输送到血浆；
但当体内铁含量充足时，较高的铁调素浓度会降低铁的吸收，并损害铁的释放。
体内“铁稳态”
Anderson GJ, et al., Am J Clin Nutr. 2017
铁在饮食中以血红素和非血红素形式存在。非血红素铁通过DMT1穿过肠上皮细胞的根尖膜，通过FPN1穿过基底外侧膜后进入血液循环。铁与血浆TF结合，分布到全身组织。
菌群会通过代谢物信号传导途径调控系统铁稳态平衡。美国密西根大学研究人员在《Cell-Metabolism》上发表的研究证明了，细菌具有铁依赖性机制，可以抑制宿主铁的运输和储存。肠道菌群产生的代谢物能抑制肠道铁吸收主要转录因子低氧诱导因子 2α (HIF-2α)，并增加铁存储蛋白铁蛋白 (Ferritin)，从而抑制宿主的铁吸收。
两种菌群代谢物——1,3-二氨基丙烷 (DAP) 和 Reuterin，通过抑制异二聚化作用作为 HIF-2α 抑制剂，可以有效缓解全身铁超负荷。
与铁摄取相关的抗菌治疗
针对细菌生存繁殖对铁稳态的严重依赖，可将病原菌的铁获取系统作为抗菌治疗的靶点，开发针对病原菌铁稳态的化合物治疗细菌感染，同时可基于该系统研发疫苗。
大鼠和家兔服用抗生素后，铁的吸收也减少了。然而，小鼠研究发现，抗生素治疗后，铁的吸收增加了。这些发现表明，抗生素的使用可能改善铁缺乏症患者的铁吸收。
铁是饮食变化、微生物组改变和代谢功能障碍之间串扰的关键节点。
代谢综合征指的是一组异常，包括肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病，这些疾病共同增加了心血管疾病的风险，包括心力衰竭(HF)和非酒精性脂肪性肝病。
通过血清中非转铁蛋白结合铁的存在、高铁蛋白血症、肝铁超载与胰岛素抵抗的相关性，明确了代谢综合征患者中轻度铁过量的患病率。
铁过量与胰岛素抵抗的结合通常被称为代谢异常铁过量综合征，15%-30%的代谢综合征患者会出现这种情况。因此，目前铁过量与代谢当量的关系已被充分认识，但导致代谢功能障碍的机制尚不完全清楚。
降低代谢疾病中铁的效果
在铁储量较高的MetS患者中，男性对心脏和肝脏疾病的易感性较高。
通过静脉切开或使用螯合剂等降低铁含量的干预措施，在某些情况下可以提高胰岛素敏感性，延缓2型糖尿病（T2DM）和心力衰竭的发病，但并不总是成功的。
在长期病态肥胖后，缺铁是一种常见现象，同样也可导致2型糖尿病和心力衰竭。因此，之前的研究表明铁和葡萄糖稳态或心肌病之间存在双向关系，表明最佳铁水平的平衡至关重要。
可能铁在代谢综合征发病机制及其并发症中的作用仍未得到充分重视，而微生物群的修饰是铁代谢影响的一种重要且相对未被探索的中介物。特别是，肠道内饮食中的铁水平改变了微生物群的组成。预计随后会影响微生物组的代谢组谱功能，包括短链脂肪酸和支链氨基酸。这种改变的后果将是宿主的外周胰岛素抵抗和代谢功能障碍。
炎症性肠病 (IBD) 的特征是胃肠道的慢性炎症。炎症与溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 中的肠道溃疡有关。IBD 也可能出现出血和吸收不良，三分之一的患者会出现缺铁性贫血。
一项IBD小鼠模型的研究发现，铁含量的改变显着影响 DSS 在小鼠中诱导的结肠炎的严重程度，铁含量的过多或过少都会加剧结肠炎的严重程度。
DSS治疗的高铁饮食小鼠的体重减轻程度不如低铁饮食小鼠，但粪便钙卫蛋白测定的肠道炎症更严重。这些喂食高铁饮食的小鼠经历了变形菌的增加，同时厚壁菌和拟杆菌的减少。
膳食铁水平与结肠炎症的 DSS 治疗和粪便钙卫蛋白水平之间似乎存在协同作用。
摄入两倍于标准水平铁（400 ppm）的饮食会导致微生物组的关键变化，这意味着观察到的这些变化不仅仅是由炎症的严重程度驱动的，还有管腔游离铁也会导致导致IBD中经常观察到的异源状态发展的复杂因素相互作用。
还需要更多了解的是，管腔铁如何影响IBD。此外，还需要研究管腔铁的增加对肠道微生物群的生理影响，以及这可能如何影响菌群多样性。未来也需要更多人体干预研究，进一步确定不同剂量的治疗性口服铁对人体肠道微生物群的复杂影响，尤其是代谢后果。
研究表明，缺铁和铁过量都与结直肠癌的发病机制有关，这表明必须谨慎平衡最佳铁摄入量。
在 965 名 50-75 岁的人群研究中，发现铁摄入量与结直肠息肉之间存在 U 型关系，铁摄入量高（>27.3 毫克/天）或低量（<11.6 毫克/天）的人更容易患上结直肠息肉，这是结直肠癌的前兆病变。
缺铁
由于铁在维持免疫功能中至关重要，铁的可用性不足可能会通过削弱对肿瘤变化的免疫监测，并潜在地改变肿瘤免疫微环境而增强致癌性。来自临床研究的数据表明，在结直肠癌患者中，缺铁与较差的预后和较低的治疗反应相关。
铁过量
大多数强有力的研究证实，膳食铁和铁储存过量都会增加结直肠癌的风险。
五项前瞻性人类队列研究，包括566607名个体和4734例结肠癌患者的数据，表明高血红素铁摄入量与结肠癌风险增加有关（虽然有一个队列没有发现任何关联）。
在防御方面，长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌是肠道保护性共生菌。它们形成了一道保护屏障，防止病原菌定植，并产生丁酸盐，作为一种抗癌剂。双歧杆菌科可通过将铁结合到其表面来影响自由基的形成，并促进结肠上皮的日常更新，而乳酸杆菌菌株可降低胆汁酸的诱变效应。
大多数致病菌都具有增强的铁获取机制，因此往往比保护性细菌更容易获得游离铁。也就是说，铁可以促进致病菌和肠道共生菌之间比例的变化，增加肠道中的特定代谢物和炎症。
研究显示，拟杆菌/普氏杆菌、梭状芽孢杆菌、牛链球菌和粪肠球菌可产生遗传毒性代谢物，如硫化氢和次生胆盐，这可能会促进炎症和致癌。
基于抗生素的肠道致病菌清除降低了结肠癌的发病率，并改变了小鼠的肠道微生物群。这些发现得到了人体研究的支持。
可见，针对肠道微生物群的饮食干预有望治疗结直肠癌，但这些方法仍需要进一步研究。
过量的铁对身体会带来不良影响，因此如果体内铁过量则需要采取相应措施。
多酚-铁：结合牢固，防止铁被吸收
饮食中通常含有单宁和儿茶酚等多酚，它们大量存在于茶和咖啡中。这些化合物可以非常牢固地结合铁，从而防止宿主吸收铁，但也防止细菌吸收铁。
然而，在铁缺乏的环境中，致病菌可以产生和/或占用含铁细胞可能受益于铁多酚提取机制，很可能通过清除铁绑定到多酚。
目前尚不清楚这种机制是否在肠腔中发挥重要作用，但可能与此有关，因为肠环境中可能同时存在多酚和铁载体。
此外，某些细菌，如甘蓝链球菌或卢格敦葡萄球菌，可以降解多酚鞣酸盐，并通过这种方式暂时将铁从这种有效的铁粘合剂中释放出来。
可以通过在用餐后一小时内饮用以下饮料来减少铁的吸收：
植酸盐-铁：结合物通过菌群降解，释放铁
另一种具有强铁结合活性的化合物是植酸盐，在食用谷物和豆类为主的饮食后，其肠道可利用性很高。
与单宁酸类似，某些肠道微生物(如大肠菌和双歧杆菌科)可以降解植酸盐，这可能是一种特殊的释放铁的方式，铁可能被降解生物体或其他细菌物种利用。因此，与植酸盐结合的铁可能是结肠肠道微生物群的相关铁源。
然而，应该注意的是，铁与植酸盐的复合物到达结肠时大多是不溶性的，因此不易被降解。然而，之前在常规大鼠的结肠中发现了只能通过微生物作用产生的植酸盐降解产物，但在无菌大鼠中却没有发现。这些发现表明微生物降解的植酸发生在结肠。
在每餐 2-10mg 植酸盐的极低浓度下，植酸盐会降低铁的吸收。
大豆蛋白（存在于豆腐、组织化植物蛋白和一些加工肉制品中）可以减少铁的吸收，因为它含有植酸盐。
钙
钙对骨骼很重要，但它也可能抑制铁的吸收。为了更好地吸收铁，避免在吃富含铁的食物的同时服用钙补充剂。
牛奶和鸡蛋中的蛋白质
虽然动物肉中的蛋白质会增加铁的吸收，但牛奶和鸡蛋中的蛋白质（卵清蛋白除外）在与低铁食物一起食用时会减少铁的吸收。
锌
过量摄入锌（由于过度使用锌补充剂）也会损害铁的吸收。
考虑到缺铁对人体健康影响重大，因此实施适当的策略来解决这一问题至关重要。
最常见的策略是食物中的铁补充、益生菌、益生元、铁药物补充剂等方法。
富含铁的食物
前面我们知道，膳食铁有两种形式：血红素和非血红素。血红素铁具有较高的生物利用度，膳食因素对其吸收的影响最小，而非血红素铁的吸收要低得多，并受到其他食物类型的强烈影响。
大多数对年轻女性的研究发现铁状态（铁蛋白和铁）与肉类和其他血红素铁的消耗量之间存在正相关关系。
增加富含铁的食物的摄入量，以补充铁储备，确保饮食健康均衡。
其中常见的富含铁元素的食物包括：
红肉、家禽（包括肝脏类）、鱼、豆类、扁豆、豆腐、豆豉、坚果、种子等
非血红素形式的铁含量高的植物性食物（但也可能含有高含量的阻止铁吸收的物质）包括：
● 豆类，包括鹰嘴豆、豆类、豌豆和小扁豆
● 种子，包括芝麻和南瓜子
● 绿叶蔬菜，包括西兰花和羽衣甘蓝
以上是富含铁元素的食物，同时其他富含维生素的食物也能辅助铁的吸收，例如，维生素A，维生素C.
维生素C：促进铁的吸收
如果膳食中含有大量维生素C，那么蔬菜膳食的吸收量可能会增加六倍。维生素C和柠檬酸以剂量依赖的方式促进铁的吸收，部分是通过充当弱螯合剂来帮助溶解小肠中的铁。
一项研究发现，维生素 C 的摄入量与女性的铁含量呈正相关。
在存在抑制铁吸收的物质（包括植酸盐、多酚、钙和蛋白质）的情况下，维生素 C 还有助于铁的吸收。
如果同时服用，维生素 C可将植物性食物中的非血红素铁的吸收提高 2 至 3 倍。因此，为了提高铁的摄入量，可以将富含铁的植物性食物与富含维生素 C 的食物结合起来。
水果或蔬菜中都会包含维生素 C，包括：
● 柑橘类水果
● 奇异果
● 草莓
● 番茄
● 辣椒
● 西兰花
● 卷心菜
● 菠菜
维生素A：克服植酸盐的影响促进铁的吸收
维生素 A直接影响铁转运和红细胞生成。
全谷物和豆类中的植酸盐会降低铁的吸收，但如果加入富含维生素A和β-胡萝卜素的食物可以增加铁的吸收，并可以克服植酸盐的影响。
维生素A（视黄醇）有助于治疗缺铁性贫血，并能改善儿童和孕妇的铁状况。
常见的富含维生素A和β-胡萝卜素的食物：
● 胡萝卜
● 红薯
● 鱼
● 哈密瓜
● 甜椒
● 南瓜
● 葡萄柚
益生菌
大多数益生菌产生乳酸，这可能会降低 pH 值，从而增加铁的溶解度，帮助其吸收。
例如，植物乳杆菌 299v 有助于预防缺铁性贫血。这种益生菌可以改善活跃的高加索欧洲人的膳食非血红素铁吸收。
发酵乳杆菌是人类微生物群中的一种主要益生菌，具有显著的铁还原活性。对羟基苯乳酸是该菌株产生的代谢物，通过DMT1转运体将Fe3+还原为Fe2+来增加肠细胞对铁的吸收。
与益生菌菌株给药相关的铁吸收
Rusu IG,et al., Nutrients. 2020
益生元
益生元是功能性食品成分，可刺激肠道中有益细菌的生长和定植，最终改善身体健康。肠道微生物群定植在肠道生理学中起着重要作用。
几项研究将益生元和/或合生元的摄入与铁可用性的增加联系起来，主要是通过将 Fe 3+转化为 Fe 2+（由于它们的铁还原活性），并促进肠细胞对铁的吸收。
例如，在肯尼亚儿童中进行的一项补铁试验报告称，在服用益生元期间铁吸收更高半乳糖寡糖 (GOS)底物。
不同类型铁缺乏症的益生元和合生元摄入量及其对机体铁水平的影响
Rusu IG,et al., Nutrients. 2020
* CIDCA——食品冷冻技术研发中心
** EDTA——乙二胺四乙酸
补充剂
不同形式的铁补充剂补充铁以亚铁（+2）和铁（+3）的形式存在。由于铁形态必须在体内转化为亚铁形态以供吸收，因此亚铁形态更具生物利用度。
常用的口服亚铁补充剂包括：
● 柠檬酸亚铁
● 硫酸亚铁
● 葡萄糖酸亚铁
● 铁琥珀酸亚铁
● 氨基酸螯合物(如双甘氨酸铁、天冬氨酸铁)
● 血红素铁
虽然最常研究的铁补充剂是硫酸亚铁，但食品强化和补充剂研究表明，氨基酸螯合形式的铁（如甘氨酸）更好或同样好地被吸收。
例如，在一项针对孕妇的研究中，25mg甘氨酸亚铁能够将铁水平提高到与50mg硫酸亚铁相同的水平。
较新配方的铁补充剂可能比亚铁盐更容易耐受，胃肠道副作用更少，如：
然而，在提高产品螯合率、安全性，降低产品成本等方面有待进一步研究。
铁注射需要医疗监督。当口服铁补充剂不能耐受时，可以注射，这通常适用于患有腹腔疾病和炎症性肠病的患者。在手术或输血后血红蛋白必须迅速增加的情况下，也建议使用。注射铁剂比口服疗法更昂贵，而且不能在怀孕的前三个月用。
建议注射羧麦芽糖铁和异麦芽糖铁，因为它们能够以更大剂量给药，且安全性好。
另外，特殊人群对铁的需求量不同：
健身人群补铁
运动会加快铁在机体中的代谢，长期的运动使组织内储存铁的含量明显下降，是红细胞的更新速度加快，运动还导致机体对铁的吸收率降低，这些都增加了健身人群对铁的需要量。
我国对健身人群每日膳食的推荐的摄入量为：男性20毫克／天，女性25毫克／天。
妊娠期补铁
孕妇对铁的需求量比一般人群更高，每天 27 毫克。
妊娠期间，受母体铁状态调节的铁调素血清浓度极低。由于铁调素是肠道铁吸收的负调节剂，低水平表明对铁的需求高。
妊娠早期和中期缺铁与孕产妇发病率增加和不良妊娠结局风险增加有关，包括低出生体重、早产或宫内生长受限。
大多数产前维生素都含有足够的铁来弥补这种增加，但由于对血液产生的需求增加，缺铁性贫血在怀孕期间很常见。因此需要合理补铁。
具体补铁方式可参考上面列出的形式。
铁对于维持宿主肠道菌群稳态和肠道微生物的生长定植有重要作用。一些菌群，尤其是致病菌的生存，必须依靠铁的存在，因此形成了多种摄取铁的机制，并且参与调节宿主的肠道铁吸收。同时，铁与宿主的肠道微生物和微生物代谢产物共同作用，可对肠道乃至整体健康产生影响。
在补铁的同时，需要防止补铁带来的代谢紊乱和炎症损伤，也就是说铁的补充要在允许的条件下适度补充。那么怎么知道是否在合理范围内？目前对铁的监测以血液检测较常见，但血液检测波动较大。
此外，既已发现了铁与肠道菌群相关性，肠道菌群检测也是一个可行方向。谷禾肠道菌群健康检测报告中包含铁的水平，这是基于菌群代谢计算得到的，与血液检测有所不同，肠道菌群检测反映的是一段时间（2周左右）的长期状态。
未来需要更多的研究来证明铁、宿主与肠道菌群的相互作用机制，以及其与肠道炎症疾病等多种慢性疾病发生发展之间的因果关系，为铁补充的个性化策略提供更多支持。
各类人群的铁需求量
►►►
铁补充的副作用及相关禁忌
► 可能出现的副作用
► 禁忌症
铁补充剂不应用于以下人群：
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主要参考文献：
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谷禾健康
说起抗生素，可能会觉得有些抽象，那如果说阿莫西林、头孢、红霉素、阿奇霉素等等这些日常生活经常使用的药物，会不会有一些熟悉的感觉。当我们发现身体有一些小炎症(如头痛发热、喉咙痒疼、咳嗽)的时候，首先会想到要使用这类药物(抗生素) 进行消炎。
在现实生活中，抗生素被许多人当作是包治百病的妙药，一遇到头痛发热或喉痒咳嗽，首先想到的就是使用抗生素，而对滥用抗生素产生耐药性的危害却知之甚少。
世界卫生组织在1996年时就向全世界发出了警告，因为人们对抗生素的滥用，产生了一些严重的后果。其中之一就是导致了细菌的耐药性增强，其结果直接提高了人类对感染类疾病的治疗的难度，增加治疗所需的成本，甚至患病人群的死亡率剧增。
在人类和其他哺乳动物中，所有暴露于环境的表面都是无数古细菌、细菌、病毒和真核微生物的家园，这些定殖微生物被称为微生物群。
微生物群的定植为我们抵御病原微生物感染提供了最有效的屏障之一。微生物群通过启动免疫防御、通过代谢将病原体排除在其首选的生态位中以及通过直接的抗微生物拮抗作用来防止感染。微生物群的破坏，尤其是抗生素的破坏，是细菌病原体定植的主要风险因素。
研究表明，常见的革兰氏阴性菌感染包括由克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌以及革兰阳性菌感染如艰难梭菌感染，最初的定植与治疗复发均与抗生素的使用和被破坏的肠道菌群有关。
例如，肺炎克雷伯菌是属于肠杆菌科的革兰氏阴性变形菌。它是包括人类在内的几种哺乳动物的胃肠道和上呼吸道共生的，估计人类携带率约为 3-8%。在住院患者中，胃肠道定植的发生率可能会显着升高（高达 38%）。在一部分宿主中，肺炎克雷伯菌会引起呼吸道、泌尿道、伤口和血流感染 。
胃肠道定植是肺炎克雷伯菌的关键步骤发病机制。住院时间和抗生素的使用会增加肺炎克雷伯菌的定植率。住院时间可能会增加患者通过医护人员和污染物接触细菌的可能性。抗生素的使用导致微生物群失调，为肺炎克雷伯菌提供了有利条件。抗生素耐药性的发展也放大了肺炎克雷伯菌的感染几率。
此外，革兰氏阳性菌感染中艰难梭菌感染可能是最广为人知且临床上最常见的感染。艰难梭菌感染的主要危险因素之一是之前的抗生素治疗 。感染的初始治疗通常依赖抗生素甲硝唑和万古霉素；然而，高达 35% 的患者会出现感染复发，并且与免疫抑制和进一步的抗生素治疗有关 。 此外，临床研究认为氟喹诺酮类、克林霉素和头孢菌素也是使患者对艰难梭菌易感的主要抗生素。
本文主要探讨抗生素究竟对人体肠道菌群有哪些影响，以及对人体健康的主要影响。
抗生素
抗生素是指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属) 或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。简单来说就是在非常低浓度下对所有的生命物质有抑制和杀灭作用的药物。临床常用的抗生素有微生物培养液中的提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
自人们发现抗生素的使用大大的降低了传染病导致的死亡率后，抗生素就开始被广泛的应用于疾病的治疗中，并在全球范围内彻底改变了传染病的治疗方法。在20世纪更是一度被称为 “预期寿命延长” 的一大促成因素。
抗生素的本质作用其实就是把感染我们的微生物消灭，清除掉病原体，控制住疾病的发展，最终得以将病症治疗康复。但因为人类、兽医学以及畜牧业中过度使用、误用等情况的发生，导致了当前出现了抗生素耐药性的危机。
抗生素的种类很多，目前国内在医学和兽医日常应用的抗生素不少于几十种。不同的抗生素对病菌的作用原理不尽相同：
1. 有的抗生素是干扰细菌的细胞壁的合成，使细菌因缺乏完整的细胞壁，抵挡不了水份的侵入，发生膨胀、破裂而死亡。
2. 有的抗生素是使细菌的细胞膜发生损伤，细菌因内部物质流失而死亡。
3. 有的抗生素能阻碍细菌的蛋白质合成，使细菌的繁殖终止。
4. 有的抗生素是通过改变细菌内部的代谢，影响它的脱氧核糖核酸的合成，使细菌（还有肿瘤细胞）不能重新复制新的细胞物质而死亡。
在日常生活以及医疗当中所指的抗生素主要是针对细菌、病毒微生物的药物，种类是相当多的，大概可以分成十余种大类。在临床上常见的更是有百余种之多。
在此简单的对其抗菌谱、化学结构、用途等方面进行分类。
◾ 按抗菌的范围(抗菌谱)，分为：
◆ 广谱抗生素
指的是抗菌谱比较宽的药物，简单说就是能够抵抗大部分细菌的药物；
如. 氯霉素、金霉素、土霉素、四环素、甲砜霉素等
◆ 窄谱抗生素
是专门杀灭某一种或一类细菌的药物。
如. 青霉素G
◾ 按照化学结构，分为：
◆ 喹诺酮类抗生素
◆ β-内酰胺类抗生素
◆ 大环内酯类抗生素
◆ 氨基糖苷类抗生素
……
◾ 按照用途，分为：
◆ 抗细菌抗生素
◆ 抗真菌抗生素
◆ 抗肿瘤抗生素
◆ 抗病毒抗生素
◆ 畜用抗生素
◆ 农用抗生素
◆ 其他微生物药物(如麦角菌产生的具有药理活性的麦角碱类，有收缩子宫的作用) 等。
列举常用的各类抗生素及其作用、对应的病症等：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
肠道微生物群的组成
肠道微生物群对于宿主的健康起着重要的作用 —— 可以防止病原体的定植，调节肠道免疫，提供必需的营养物质、生物活性代谢物、参与能量稳态等。
肠道微生物群是由细菌、古细菌、微真核生物和病毒组成，且根据迄今为止的多项研究可以得出，平衡且稳定的微生物群组成和丰富的菌群多样性对于机体功能等至关重要。健康成人的肠道微生物群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，其次是放线菌门、变形菌门和疣微菌门。人们普遍认为，肠道微生物群是在婴儿出生时就获得的，其母体是婴儿肠道微生物群最重要的来源，此后在肠道免疫力的发展中发挥着重要作用。婴儿肠道中菌群的多样性减少、微生物群组出现不平衡与肠道疾病和晚年易患的某些疾病有关。而健康婴儿肠道微生物群的建立以及其后续的持续发展是一个长久的过程，并受诸多因素的影响发生变化。
微生物群的变化随多种因素的影响而改变。其中对于婴儿来说，大部分的肠道菌群受其母体的影响最为严重，主要是与分娩方式、胎龄以及产后喂养习惯等方面有关；对于抗生素的使用同样是影响肠道菌群的一大常见因素。
◾ 分娩方式是影响婴儿肠道菌群的首要因素之一。通过对比发现，阴道分娩婴儿的微生物群明显更加的多样化，与其母亲的阴道微生物群相似度更高；而剖宫产出生的婴儿则因为被缺乏了部分相应的生产过程以及母体的接触，因此具有肠道微生物群仅与其母亲的皮肤和医院环境所类似。其中，
在剖宫产出生的婴儿中 ——
丰度增加的包含：
丙酸杆菌(Propionibacterium)
棒状杆菌(Corynebacterium)
葡萄球菌(Staphylococcus)
艰难梭菌(C.difficile)
链球菌(Streptococcus)
丰度降低的包含：
双歧杆菌(Bifidobacteria)
拟杆菌(Bacteroides)
在阴道分娩的婴儿中发现了 ——
乳酸杆菌(Lactobacillus)
普雷沃氏菌(Prevotella)
斯奈斯菌属(Sneathia spp.)
◾ 胎龄也是改变肠道菌群的因素。早产儿明显比足月新生儿的肠道菌群多样低，其中 ——
变形菌(Proteobacteria)的丰度较高；
专性厌氧菌（如. 双歧杆Bifidobacterium)、拟杆菌(Bacteroides)、Atopobium的水平较低。
◾ 喂养习惯是影响婴儿肠道菌群的另一个关键因素。由于母乳中存在大量的低聚糖(母乳低聚糖) 用来产生双歧杆菌(Bifidobacteria)。与配方奶喂养的婴儿相比：
母乳喂养的婴儿 ——
双歧杆菌的水平更高，且在断奶后的比例仍然很高；
检测出的菌群包含：
拟杆菌(Bacteroides)
链球菌(Streptococcus)
乳酸杆菌(Lactobacillus)
……
配方奶喂养的婴儿 ——
丰度较高的菌包含：
大肠杆菌(Escherichia coli)
艰难梭菌(C. difficile)
脆弱拟杆菌群(Bacteroides fragilis group)
乳酸杆菌(Lactobacilli)
以下，为各种抗生素对人体肠道微生物群影响：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
怀孕期间的阴道微生物群发生了特定的变化。有研究报道，与未怀孕女性的阴道微生物群相比，怀孕期间的阴道微生物群的变化重点表现在高细菌负荷、高乳酸菌丰度、低丰富度和菌群多样性的降低等。在整个怀孕期，表示机体健康的特有特征包括了细菌的负荷增加以及肠道微生物群组成发生的明显变化。在妊娠的前三个月至妊娠晚期，随着生理的变化，会出现诸如变形菌和放线菌总含量的明显增加以及其丰富度下降的现象。
抗生素所引起微生物组成的变化会对宿主的健康产生直接或间接的负面影响。
其中包括 ——
微生物多样性下降
微生物群功能属性发生变化
抗生素抗性菌株的形成和选择
这些变化会使宿主更容易感染艰难梭菌等病原体。
以下，是过度使用和滥用抗生素可能对宿主健康产生负面影响：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
◾ 母体&婴儿常使用的抗生素及原因 ——
◆ 怀孕期间 最常用的一些抗生素包含：
β-内酰胺类抗生素
磺胺类
甲氧苄啶
大环内酯类
林可酰胺
链霉素
其他规定的抗生素类
◆ 分娩期间 经常给母体服用抗生素，目的：
防止 B 群链球菌的传播
减少并预防子宫内膜感染的风险
以及预防伤口感染的产生
◆ 婴儿 最常用的抗生素包括：
阿莫西林
苄青霉素
头孢菌素
庆大霉素
万古霉素
克林霉素
阿奇霉素
……
这些抗生素适用于呼吸道和耳部的感染、支气管炎、咽炎和高温。
对于孕妇和幼儿来说要尤其注意，上肠道微生物群可能会因受到短期或低剂量抗生素的干扰，而对健康造成了长期深远的严重影响。希望人们可以警戒，不过度滥用抗生素。
◾ 广谱抗生素对肠道微生物群有害影响 ——
广谱抗生素会降低肠道微生物群的多样性，以杀死相关病原体，并根除有益微生物，其结果对宿主是有害的。
在西方国家，高达 35% 的女性在怀孕和分娩期间都会接触抗生素，并经常使用预防性抗生素来预防和治疗感染。女性在怀孕期间抗生素的使用就占了接触药物总量的 80%左右。
◾免疫性疾病
接触过产时抗生素预防(IAP) 的婴儿肠道菌群的多样性会发生改变。如果在儿童早期或发育阶段所接触到的微生物群种类较少或不足，则可能导致免疫相关疾病的产生。为此，世界卫生组织曾提出建议表示尽量不要在分娩后预防性的使用抗生素。
◆ 对于新生儿尤其是早产儿来说
由于其健康状况以及感染的高度敏感性和免疫力较低，导致经常性的要接受抗生素的相关治疗。
经常接触抗生素，会导致 ——
微生物群发生改变
增加患感染性疾病的可能性
常见如. 哮喘和过敏性致敏、NEC 和侵袭性真菌感染。
若延长使用抗生素进行治疗，则可能会 ——
增加发生迟发性败血症(主要由 B 组链球菌引起)
坏死性小肠结肠炎(NEC)
机体性死亡率增加的风险
◆ 在婴儿期使用抗生素，也会产生类似的影响。在哺乳期间，母体所使用抗生素会影响乳汁微生物群的变化，这又将会影响到婴儿肠道菌群的组成。抗生素等一些外在因素会对母体微生物群的多样性进行改变，从而直接或间接地影响到婴儿肠道微生物群的多样性、免疫力的增减以及疾病的发生。过早期的使用抗生素增加了儿童期患哮喘过敏、特应性皮炎和 IBD 等疾病的风险。
◆ 围产期(怀孕28 周到产后一周) 和围产期抗生素的使用会影响肠道菌群的定植以及婴儿的耐药性。
为了了解妊娠期间抗生素给药对后代的潜在影响，科学家们在白细胞介素 10(IL-10) 缺乏的结肠炎小鼠模型 (Miyoshi) 中研究了，在围产期给药头孢哌酮对母体及其后代微生物群随着给药时间的改变所带来的影响。暴露于头孢哌酮的后代在成年后显现出发生改变的肠道微生物群落，并且对自发性和化学性诱发的结肠炎的易感性增加。且用抗生素改变的微生物群落接种无菌怀孕小鼠后，观察到，改变的微生物群落被传播给缺乏 IL-10 的后代，此变化会导致结肠炎的显着增加。另一项研究表明，怀孕期间服用抗生素会导致出生前阴道微生物的组成发生变化；这可能会影响婴儿出生时所会接触的微生物组成。据报道，孕期母体抗生素摄入与微生物组成的改变有关，具体的改变趋势取决于抗生素类型。
对于抗生素会增加婴儿患哮喘和过敏的风险度、免疫学的改变和后代糖尿病的发生几率以及发育和认知功能的障碍等的相应结论，现阶段还存在争议和不确定性。
◾ 免疫发育
婴儿期，免疫系统就进行了对抗病原体的练习，而此时正是微生物定植的重要时期。这种共同生长发育的过程体系导致了对微生物定植的任何干扰都会影响免疫系统的成熟稳定。
通过对无菌小鼠的研究证实，如果肠道中没有微生物群则会影响肠道环境的生理结构和免疫特性，这些变化主要包括了粘液厚度和成分的改变、胃动力的降低、肠细胞和免疫细胞的非正常发育和功能缺失以及免疫系统发育不当。实验显示，抗生素治疗会减少结肠粘液层的厚度，从而增加小鼠(8-10 周龄) 病原体入侵和肠道炎症的风险。
另一项针对小鼠的研究报告称，抗生素诱导的微生物群改变将 TH1/TH2 平衡转变为 TH2 的主导免疫——伴随着淋巴细胞数量的减少，将导致特应性的发生。
在新生大鼠的相关治疗中观察到，微生物组成和基因成熟谱的改变，例如编码MHC 1b类和II类蛋白质和潘氏细胞产物(如防御素) 的基因下调，这可能会影响粘膜屏障的发育。一项研究表明，肠道菌群产生的某些分子与免疫系统的成熟发育有关。相关研究还发现了，用产生细菌多糖的脆弱拟杆菌来定殖无菌小鼠，可以纠正其T细胞的缺陷、改善 T(H)1/T(H)2 失衡同时促进淋巴器官的发育；然而在不产生多糖的突变体脆弱拟杆菌中并没有观察到该现象。
肠上皮细胞分泌抗菌肽受微环境中微生物群的调节。用常规或人类微生物群或特定益生菌物种或 LPS 定植的无菌小鼠表现出增加的抗微生物肽(如 REGIII-γ) 的产生，增强了先天免疫反应。一项针对小鼠的研究表明，产前抗生素不仅改变了新生小鼠的微生物群定植模式，而且还对影响其免疫反应的病毒感染的 CD8+ T 淋巴细胞的活性产生了负面影响。此外，还观察到，在更加严格的卫生环境下的新生小鼠更容易受到感染。另一种细菌多样性低的小鼠模型在抗生素治疗后有类似的结果产生，同时发现了 CD4+ T 淋巴细胞产生的细胞因子减少以及干扰素-γ 的产生减少。在一项涉及流感患者的研究中发现，感染滴度低并接受抗生素治疗的受试者的免疫反应较低，并会伴有微生物群的丢失以及免疫球蛋白(Ig) G1、IgA 和抗感染的次级胆汁酸水平的降低。这些研究证明了微生物群与宿主免疫反应之间的复杂关系，以及抗生素对其相互作用的影响，部分影响需要进一步相关研究证明。可能还会影响到使用抗生素疫苗治疗的有效性。
◾ 先天性异常
妊娠期间抗生素使用与新生儿和先天性异常之间存在关联。研究报告称，在怀孕期间接受大环内酯类药物治疗的母亲所生的婴儿患脑性麻痹、癫痫、心脏和生殖器畸形的风险增加，在孕早期服用这些药物的有害影响更大。
在少数病例中发现，在孕早期使用阿莫西林与婴儿的唇裂和腭裂的形成有关联，其有利证实了怀孕期间使用抗生素的不利影响。
妊娠前三个月使用磺胺类药物和呋喃妥因与小眼症、左心发育不全综合征、房间隔缺损和唇裂伴腭裂等出生缺陷也有关连；孕期使用甲氧苄啶-磺胺类药物与心血管畸形的高风险相关；可能是由于在子宫内器官发生和早期发育阶段对新生儿产生了影响。
虽然相关的病例还不能总结出确切的关系，但是对于妊娠期间抗生素的使用应该重新进行评估。
◾ 肥 胖
由于肠道微生物群在饮食代谢中的作用，肥胖与早期菌群的定植有着广泛的关联。早期使用抗生素对体重指数的增加、超重以及引起中心性肥胖症有潜在的关联。对此现象在男性中的影响大于女性，所以此类影响可能是具有性别特异性的。
在一项针对 96 人的研究中（其中抗生素组和对照组各 48 人），研究人员发现使用万古霉素和庆大霉素治疗的患者在感染性心内膜炎发作后的体重显着且持续增加。
在对动物的进一步研究后得出，如果早期使用低剂量或亚治疗浓度的抗生素会扰乱微生物组成，影响参与免疫和碳水化合物代谢基因的表达，并可能会破坏代谢的稳态，使宿主在后期更容易出现肥胖的症状。
婴儿期以及儿童期使用抗生素可能会与微生物组成以及代谢功能的改变、晚年的肥胖有关。
在功能水平上，无论是静态的还是灭活的抗生素，不同的类型都会对肠道微生物群产生不同的影响。抗生素可以影响原微生物群并导致耐药菌株的生长，这些菌株在使用治疗后可以持续保留数年。
◾对个体微生物影响
◆ 某种抑菌药物导致了革兰氏阴性菌增多，其影响了 ——
脂多糖(LPS)合成的基因数量的增加
杀菌药物与革兰氏阳性菌的增加有关
其现象还伴有内生孢子形成的基因过度表达
◆ 母体使用了产时抗生素是会影响到婴儿口腔微生物群，其中母体使用了抗生素治疗的婴儿中 —— 放线菌门、拟杆菌门、变形杆菌门更为丰富。氨苄青霉素在母体用于产时预防性药物对抗 B 组链球菌，其结果同样降低了婴儿双歧杆菌的水平含量。
◆ 产前暴露于抗生素的婴儿中拟杆菌和双歧杆菌有所降低，并且发现改变的微生物群类似于同期新生儿重症监护室中的耐药菌。许多相关的影响与产后服用抗生素观察到的结果相似。
◆ 接触 IAP 的婴儿特别是新生儿出生后的最初几周内 ——
放线菌、拟杆菌的比例较低
口腔变形杆菌属水平较高
双歧杆菌的水平较低
◆ 出生后3个月，使用抗生素的婴儿 ——
含量较低的菌属包含：
拟杆菌属
副杆菌属
高等肠球菌属
梭菌属
丰度较高的菌属包含：
而肠杆菌科
◆ 在早产儿中观察到——
双歧杆菌丰度下降
拟杆菌丰度下降
肠球菌丰度增加
早产儿短期和长期接触抗生素都会对其肠道菌群有所改变，包括细菌种群的多样性减少、肠道中物种丰富度降低、抗生素抗性基因增多等方面。
◾相关疾病的微生物
由于微生物群在宿主代谢和生理学中所起到的作用，大量研究提出了“缺失的微生物”(即.假设微生物失衡) 可能会与肥胖、糖尿病和哮喘等疾病具有一定的关联性。
通过微生物群的组成和饮食习惯等可控因素来控制来调控多因素条件，从而尽可能的防止疾病发生。
◆ 研究抗生素使用与肥胖之间的关联发现——
厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加（不确定性）
短链脂肪酸(SCFA) 含量更高
◆ 重复性的使用广谱抗生素与糖尿病之间存在着联系。在易患糖尿病的动物中，部分原因是特异性抗原负荷的降低或耐受性 APC 的生长。微生物组成的变化与Ⅱ型糖尿病之间的关联更为明显，Ⅱ型糖尿病患者中产生丁酸盐的细菌水平有所下降。在研究了 121 名糖耐量正常、糖尿病前期以及新诊断为糖尿病的受试者得出，在糖尿病前期阶段肠道微生物组成受到调节，这可以作为糖尿病的一个状态发展标志。
抗生素所引起的微生物的定植变化与Ⅰ型糖尿病之间同样存在着关联性。对自身免疫性Ⅰ型糖尿病的新生非肥胖糖尿病小鼠，给予单独的广谱抗生素或与万古霉素的组合使用会发现——
大肠杆菌的种类增加
乳酸杆菌的种类增加
梭菌目减少
其微生物群发生了显着的变化
回肠和结肠固有层中IL-17 细胞产生大量减少
这会影响到宿主的防御机制。此外，葡萄糖稳态和胰岛素抵抗相关的代谢变化，也与糖尿病的患病有关。
◆ 抗生素导致抗生素相关性腹泻(AAD) ，克林霉素可导致微生物群发生改变，从而促进艰难梭菌等潜在病原体的定植，进而导致腹泻和结肠炎的发生。抗生素治疗导致 ——
α和β多样性下降
导致水平下降的包含：
血清素
色氨酸水解酶
次级胆汁酸
进一步影响肠道的蠕动和代谢问题。NEC 和 AAD 还与生命早期延长或预防性抗生素摄取有关。
◆ 许多抗生素通常用于牙科手术。这些抗生素可以增加口服耐药菌株的数量，还可以增加最低抑菌浓度，以及消除非致病菌株——这些菌株会导致全身感染和炎症。
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
◾代谢物
通过影响微生物群落的组成，抗生素还会改变微生物群的功能，从而改变产生的代谢物。
◆ 肠道微生物群负责产生许多必需代谢物，包括 SCFA 和氨基酸，所产生的丁酸盐和丙酸盐具有抗炎作用，促进调节性 T 细胞的产生和分化，在能量代谢中发挥作用。抗生素的摄取会导致微生物群中的蛋白质表达、能量代谢发生变化。
抗生素治疗后，分析代谢的变化——
氨基酸代谢相关代谢产物浓度较高；
氨基酸浓度降低；
丁酸盐和丙酸盐水平降低；
SCFA产量下降；
脂肪酸氧化分解代谢；
氨基酸生物合成发生下降；
影响激素的合成途径(各类细胞因子的基因表达上调)；
在微生物群的恢复中，抗生素治疗改变了细菌代谢产物，其中包括——
SCFAs、氨基酸水平的降低；
以及胆汁酸和寡糖等前体增加；
提高胰岛素敏感性；
改变了全身葡萄糖代谢；
肝脏和回肠中参与葡萄糖和胆汁酸代谢的基因表达；
可能会导致屏障功能受损,其作为溃疡性结肠炎和沙门氏菌感染的致病因素。
◆ 抗生素对宿主代谢具有性别依赖性，已研究发现万古霉素和环丙沙星-甲硝唑治疗仅导致雌性小鼠厚壁菌门和 SCFAs 显着减少；两种抗生素暴露都显着降低了雌性小鼠结肠内容物中丙氨酸、支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）和芳香族氨基酸的水平，但雄性小鼠中没有发现。
◾异生素的积累
肠道微生物群可以影响宿主的异生物质半衰期、到达靶受体的程度，以及宿主代谢异生物质的能力。
◆ 异生素(包括抗生素、重金属和环境化学品) 对肠道微生物组成的影响是周期性的，因微生物群是外源生物转化所必需的，所以异生素在到达其靶器官部位之前的代谢很大程度上取决于微生物群。
◆ 通过体内和体外研究都表明了，肠道微生物群参与了异生物质的生物转化，其中缺乏肠道微生物群会影响许多肝酶基因的表达。缺乏代谢特定化合物所必需的微生物会导致其在宿主中的累积，从而导致产生毒性。
对 SPF 和无菌小鼠使用环丙沙星后，显示 —— 肝脏 Cyp3a11 表达降低，这与肠道微生物群的改变有关。由于抗生素给药后产生 LCA 的细菌减少从而导致较的低石胆酸 (LCA) 水平，这可能是Cyp3a11 表达减少的原因。对人类的类似影响可导致多种 CYP3A4(Cyp3a11 的人体类似物) 依赖性药物的清除及减少。
◆ 使用抗生素对肠道微生物组成的改变，会产生的影响 ——
肝脏脂质积累水平增加
甘油三酯(TG) 水平升高
唾液酸和琥珀酸盐的水平增加
对沙门氏菌和艰难梭菌的易感性增加
导致某些仅由细菌产生的代谢物或维生素缺乏
导致铜 (Cu) 代谢发生变化
由于铜在一些功能中所发挥的作用，这可能会对免疫和肠道屏障产生影响。
◾细菌的相关影响
抗生素可以改变几个主要功能基因的转录，其中主要包括 —— 编码转运蛋白的基因；参与碳水化合物代谢的基因和蛋白质合成。
◆ 交叉喂养是肠道微生物群的一个重要特征,常见如 利用低聚果糖和淀粉产生乳酸和乙酸；而产生丁酸盐的厌氧菌不能利用低聚果糖和淀粉，而是依赖乳酸和乙酸作为生长底物。在许多细菌群中，通过交叉喂养间接促进了产丁酸盐物种的增殖和扩张。对此进行的相关研究发现万古霉素是一种革兰氏阳性靶向抗生素，可减少肠道中革兰氏阴性细菌的丰度，这可能是由于其细菌中的相互依赖性所导致的。相互依赖可能会因使用抗生素而受到干扰，从而导致某些代谢物/化合物的积累增加或缺乏。
◆ 细菌使用模式识别受体 (PRR) 通过产生胆汁酸、SCFA、脂肪酸、氨基酸、LPS、脂磷壁酸、鞭毛蛋白、CpG DNA 和肽聚糖的信号与其宿主相互作用，这些信号分子既可以作为其他细胞的能量来源，也可以通过 G 蛋白偶联受体和核受体家族、游离脂肪酸受体调节或调节免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、T 细胞）的功能。
抗生素的使用导致这些细菌的减少，从而减少了 PRR，产生如 TLR 信号传导和先天防御的下游调节。对其研究发现，抗生素介导的丁酸盐产生细菌减少会导致通过细胞内的丁酸盐传感器的过氧化物酶体增殖物其激活受体 γ 的上皮信号传导减少。
同样，由于产生 IL-22 的淋巴样细胞的迁移中断，共生微生物群的抗生素破坏，增加了其肺炎的易感性；这种效应可以通过在出生时将共生微生物群转移给小鼠来逆转。共生菌还在防止结肠损伤和维持肠道稳态方面具有重要作用，共生体通过 TLR 诱导保护因子的释放，然而这些因子在缺乏共生细菌的抗生素治疗的小鼠中没有得到释放；因此，由于微生物群落组成的变化，抗生素可以影响复杂的宿主-微生物相互作用。
◾ 抗生素抗性基因
肠道已被确定为抗生素耐药性的中心，人体也是抗生素抗性基因(antibiotic resistance genes; ARGs)的储存库。在肠道中，细菌可以通过移动遗传元件将基因水平垂直传递给其他相关或不相关的细菌。
◆ 抗生素抗性基因存在于环境中，包括海洋和淡水体、土壤、冰川、食物链以及内部人类；除细菌外，病毒也是抗生素抗性基因的携带者。有些ARG的传播是历史遗留性的，例如在一些未受污染/未受污染的环境中；但其中大部分是因为人类广泛使用抗生素所传播的，除了用于治疗人类感染外，抗生素还被广泛用作动物体重增加的生长促进剂以及治疗和控制感染的使用，甚至应用于水产养殖。
其中一些抗生素与治疗人类感染的抗生素相同或结构相似，例如红霉素、庆大霉素、恩诺沙星、新霉素、链霉素。农业和水产养殖中抗生素抗性细菌的发展是一个严重的问题，因为这些细菌可以通过食物链进入人体，促进交叉耐药性，并降低传染性细菌对抗生素治疗的敏感性。
◆ 有研究发现来自偏远地区的人类中存在抗生素抗性基因，然而这些人对抗生素的接触使用非常有限；其中 —— 四环素、氨苄青霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、链霉素和氯霉素等抗生素的高水平获得性耐药。
进而研究发现，尽管没有使用过抗生素，但健康的人体内也有抗生素抗性基因——对从未接触过抗生素的健康婴儿和儿童进行的研究表明，存在对 β-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、磺胺类药物或多种药物产生耐药性的基因。
该研究发现其肠球菌属、葡萄球菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属和大肠杆菌/志贺氏菌属是 ARGs 的主要携带者。
以下，列举出可用于 ARGs 转移的各种可移动遗传元件：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
抗生素可对宿主组织产生直接毒性作用，如 ——
线粒体损伤
抑制核糖体基因表达
哺乳动物细胞中的氧化组织损伤
该结论现今依旧存在一些争议。抗生素有时会使原本要治疗的病情变得恶化。许多 β-内酰胺类抗生素的杀菌作用会增加毒素的产生，例如 —— 从肠出血性大肠杆菌中释放的志贺毒素，使宿主更容易患溶血性尿毒症综合征。
抗生素还有可能直接影响宿主的代谢，无需微生物作为介质，同时会使目标病原体对抗生素的敏感性降低；宿主代谢物的这些变化大多发生在感染部位，其中包括高水平的 AMP，这会降低抗生素的功效并增加吞噬的活性。由于抗生素对免疫细胞呼吸活动的抑制作用，这可能会导致免疫功能的损伤。
以下，列举出可单独使用或在某些情况下与抗生素治疗联合使用的各种抗生素替代品：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
因为抗生素的使用会导致微生物组成发生变化，很可能会对宿主产生有害的影响。为减少其影响，使用一些方法在使用抗生素后或与抗生素一起进行调节使用，得以更快地恢复其微生物群。
抗生素的使用其主要问题之一就是对于细菌耐药性的产生。目前正在研究诸如噬菌体(噬菌体) 疗法和细菌素等替代物作为抗生素的替代品或抗生素的补充疗法，以克服耐药性问题。
◆ 噬菌体疗法在1900年代初首次被提出和使用，但由于抗生素的引入，噬菌体疗法在西方医学中逐渐被摒弃，但在国外有部分国家仍旧使用着。随着抗生素耐药性危机的日益严重，需要对噬菌体疗法进行重新审视。
如今已经证明噬菌体疗法可以成功地治疗呼吸道铜绿假单胞菌的感染。随着使用特异性噬菌体疗法，逐步实现了对多重耐药鲍曼不动杆菌患者的感染进行了清除和成功治疗；以及对细菌性前列腺炎、败血症和急性肾损伤患者的病原体实现了临床症状的减轻以及根除。
对96名患者的伤口和溃疡的实验中有 67 名在噬菌体治疗后愈合，其愈合与病原体的减少有关；还在使用工程化噬菌体治疗耐药性脓肿分枝杆菌中显示了囊性纤维化患者的临床改善。对其进行深入研究后，发现使用噬菌体溶解蛋白作为抗菌化合物的方法，可以使噬菌体成为抗生素的强大抗菌竞争者。
◆ 细菌素 —— 另一类潜在的抗生素替代品，是由细菌产生的核糖体产生的抗菌肽，由于特定的免疫机制，细菌本身对杀伤肽免疫。迄今为止，细菌素在食品工业中主要用作食品安全剂和防腐剂；在动物研究中，细菌素作为抗菌剂已逐渐展示出期望的结果。
在小鼠模型的研究中，成功使用绿脓杆菌治疗铜绿假单胞菌肺部感染，其疗效并高无任何副作用；在给予产乳链菌肽和片球菌素的乳酸乳球菌和乳酸乳酸菌菌株有助于减少肠道内耐万古霉素的肠球菌定植。
细菌素已成功应用于治疗和预防牛乳腺炎，且其疗效与抗生素相当。此外，对由葡萄球菌引起乳腺炎的8名哺乳期女性的研究中，已经证明了乳酸链球菌肽可有效的对其进行治疗。
◆ 单克隆抗体作为替代品或与抗生素结合使用，也可以解决抗生素耐药性的问题。单克隆抗体绕过了毒性、耐药性发展和免疫系统早期清除的并发症，这在抗生素的情况下是可见的。使用单克隆抗体治疗细菌感染是近几年兴起的，在此之前，单克隆抗体主要用于治疗癌症、自身免疫性疾病或病毒感染。
在兔子身上进行实验研究表明，使用单克隆抗体bezlotoxumab对抗炭疽保护性抗原是成功的。奥比妥昔单抗的使用提高了接受致死剂量的炭疽芽孢杆菌孢子兔子的存活率；在一项 2655 名参与者的临床试验中，使用bezlotoxumab(抗艰难梭菌毒素的单克隆抗体) 治疗艰难梭菌感染可降低感染的复发率。进一步研究发现，从患者的 B 细胞中产生了一种单克隆抗体，用于对抗小鼠结核分枝杆菌的感染。
单克隆抗体比生产抗生素虽然成本更高，但有很许多好处 —— 相比较细菌素、噬菌体及其内溶素、单克隆抗体的主要优点之一是可以具有高度的靶标特异性，因此对微生物群的附带损害最小。对于这方面的研究，更多的是将用于改变医学上的使用。
◆ 益生菌被广泛的应用于此方面，如今已被证明其可以增加有益微生物的丰度，稳定微生物群落，从而减轻抗生素的影响。
益生菌是通过促进抗菌肽的产生、从而产生细菌素，通过争夺肠道黏膜上的营养物质和受体来抑制非共生菌的生长、增强肠道屏障功能和调节免疫力来发挥作用的，但使用益生菌可能不能够让肠道微生物群完全恢复如初。
◆ FMT更有利于恢复肠道中的微生物平衡。FMT已被广泛用于医疗性的重平衡艰难梭菌感染患者的微生物群，恢复其微生物群和代谢活性。
FMT还可以在抗生素治疗前利用患者自身的供体粪便，称为自体FMT。由于如疗效、成本和适用性等多种因素，使选择FMT成为了一个极具发展性的选择，但具体的使用还需要详细的研究来进行优化，并对其进一步进行肠道疾病以外的其他应用可能性的研发。
人体还可以通过合理的饮食调节和健康的作息安排来控制自身的微生物群，从长远来看，自身的调控会保持机体持续的健康，且对预防炎症疾病起到很好的作用。
以上对于肠道菌群在宿主代谢和免疫功能(如免疫发育、定植抗性、细胞信号传导) 中的重要性；抗生素在单个细菌细胞水平上的影响，其使用和滥用会导致耐药性的发生以及抗生素治疗的替代方法进行了说明。
在先进的组学技术的帮助下，宿主和微生物群之间复杂的相互作用现在变得清晰起来。抗生素会破坏微生物平衡，从而破坏细菌群落内相互关系，以及影响其与宿主之间的关联，并因此产生的耐药菌使临床治疗变得困难。
由于宿主和微生物群之间的这种复杂联系，目前对抗生素需要遵循严谨的使用规范，而；另一方面，对抗生素替代品的研究以及应用是重点，要同时满足限制替代品所附带的损害。研究出可以维持和改善宿主健康并在使用时尽量减少抗生素影响的治疗方法。
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谷禾健康
维生素对人体健康至关重要；它们是无数酶的辅助因子，包括促进脂肪和碳水化合物代谢的酶，并具有直接和间接的抗氧化特性。
由于人类自身无法产生足够量的维生素（维生素 D 除外），因此要从食物中获取维生素。然而，许多维生素对温度敏感，在食品加工和储存过程中容易降解。因此，维生素缺乏症在某些人群（例如，素食主义者或老年人）中很常见。
例如口角炎，脚气病，腿部容易抽筋，皮肤容易红肿，容易烦躁和疲倦等，都有可能与缺乏B族维生素有关。
B族维生素从哪里来？
曾经有人认为B族维生素只从饮食中获得；然而并非如此，肠道微生物群也是维生素的重要来源。
B 族维生素包括哪些？
常见的有维生素 B1 （硫胺素）、B2（核黄素）、B3（烟酸/烟酰胺）、B5（泛酸）、B6（吡哆醇）、B7（生物素）、B9（叶酸）和B12 （钴胺素）等。
B族维生素的吸收情况
B族维生素主要通过结肠产生和吸收，大多数B族维生素的吸收情况类似：在低浓度时，主动运输系统促进吸收，而在较高浓度时，被动扩散主要发生在小肠。过量摄入B族维生素会使B族维生素到达大肠。
B族维生素是多种代谢途径中普遍必需的辅助因子的生物合成前体，对宿主和肠道微生物群都是不可或缺的，它们在维持免疫稳态中也发挥着重要作用。
本文来详细了解一下B族维生素（8类）和肠道微生物群之间有什么联系，它们在免疫代谢中有哪些作用，缺乏会导致什么症状，如何补充B族维生素。
维生素B1是维持神经、心脏及消化系统正常机能的重要生物活性物质。
维生素B1参与肠道粘膜免疫系统的免疫防御，调节免疫细胞在肠道内发挥作用。维生素B1对巨噬细胞有调控作用，能够介导巨噬细胞的生长及其细胞因子的分泌，间接促进免疫细胞的增殖和分化。
维生素 B1（硫胺素）是几种酶的辅助因子，包括丙酮酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶，它们都参与三羧酸 (TCA) 循环，从而为人体提供能量。
维生素B1在体内是如何参与代谢的？
前面我们已经知道，维生素B的两种来源：
摄入食物和细菌代谢生成。
膳食和细菌维生素B1在宿主中有不同的作用。因此我们从这两个方面分别了解其吸收转化过程。
膳食维生素B1
维生素 B1 在肉类（尤其是猪肉和鸡肉）、鸡蛋、谷芽、米糠、豆类中以高浓度的焦磷酸硫胺素 (TPP) 形式存在。
膳食TPP被碱性磷酸酶水解，并在小肠内转化为游离硫胺素。游离硫胺素通过硫胺素转运体（例如，THTR-1、THTR-2）被肠上皮吸收，并被输送到血液中以分布在全身。游离硫胺被转化回TPP，用于TCA循环中的能量代谢。
细菌维生素B1
结肠中各种类型的肠道细菌也会产生维生素B1作为游离硫胺素和TPP。在结肠中，游离细菌硫胺素主要被硫胺素转运体吸收，运输到血液中，并分布在全身；这一机制与小肠吸收游离膳食硫胺素的方式相似。
然而，肠道细菌产生的TPP不会转化为游离硫胺素，因为结肠中不会分泌碱性磷酸酶。相反，TPP通过在结肠顶膜上高度表达的TPP转运体（如TPPT-1）直接被结肠吸收。被吸收的TPP通过MTPP-1进入线粒体，MTPP-1是一种TPP转运体，在线粒体内膜中表达，用作ATP生成的辅助因子。这表明细菌TPP对结肠中的能量生成很重要。
这两者之间的区别在于：肠道细菌产生TPP这条途径，并不是通过游离硫氨酸，而是直接被结肠吸收。
哪些菌会产生维生素B1呢？
对人类肠道微生物群研究和谷禾数据库预测总结以下主要菌群：脆弱拟杆菌和普雷沃氏菌、艰难梭菌(Clostridium difficile)、一些乳杆菌属、Ruminococcus lactaris、双歧杆菌属、可变梭杆菌(Fusobacterium varium)是维生素B1的产生菌。
此外，比如干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)在发酵乳饮料的生产过程中产生硫胺素，婴儿双歧杆菌和双歧双歧杆菌在培养上清液中产生硫胺素。
许多肠道细菌拥有完整的维生素B1合成途径，包括噻唑和嘧啶的合成途径。
维生素B1的结构由嘧啶环和噻唑环通过亚结合而成。
细菌从甘氨酸或酪氨酸和1-deoxy-d-xylulose-5-phosphate中获得噻唑部分；
嘧啶部分来自5-氨基咪唑核糖核苷酸，这是嘌呤途径的中间产物。
宿主和某些菌存在VB1竞争
在肠道微生物群中，并非所有细菌都产生 B 族维生素，一些细菌利用膳食 B 族维生素或其他肠道细菌产生的 B 族维生素来满足自己的需要；因此，宿主和肠道微生物群之间可能存在对 B 族维生素的竞争。
比如，粪杆菌属(Faecalibacterium)的生长虽然需要维生素B1，但它却缺乏维生素B1合成途径。因此，必须通过硫胺素转运体从其他细菌或宿主饮食中获得维生素B1，这表明宿主和某些肠道细菌之间存在维生素B1竞争。
建议摄入量
世界卫生组织 (WHO)/粮食及农业组织 (FAO) 建议成人每日维生素 B1 摄入量为 1.1-1.2 毫克。
缺乏导致
维生素 B1 缺乏会导致嗜睡，如果不及时治疗，可能会发展成脚气病，这是一种影响周围神经系统和心血管系统的疾病。
含量较高的食物
维生素B1 存在于全麦谷物、酵母、豆类、坚果和肉类（尤其是猪肉和鸡肉）等食物中。
维生素 B2（核黄素）及其活性形式（黄素腺嘌呤二核苷酸 [FAD] 和黄素单核苷酸 [FMN]）是 TCA 循环和脂肪酸氧化（也称为 β-氧化）中酶促反应的辅助因子。
维生素B2通过调节脂肪酸氧化来控制免疫细胞的分化和功能。
除了产生能量外，维生素B2通过启动NADPH氧化酶2与免疫细胞中活性氧(ROS)的产生有关，ROS是炎症和免疫过程中重要的效应分子和信号分子。
维生素B1和B2介导肠道B细胞分化的免疫代谢
Yoshii K, et al., Front Nutr. 2019
维生素B1是参与TCA循环的丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶等酶的辅助因子。维生素B2是TCA循环中琥珀酸脱氢酶和脂肪酸氧化（FAO，也称为β-氧化）中酰基辅酶a脱氢酶等酶的辅助因子。初始B细胞优先使用TCA循环有效产生能量。一旦B细胞被激活，分化为产生IgA的浆细胞，它们就会利用糖酵解产生IgA抗体。
膳食维生素B2
膳食维生素 B2 以 FAD 或 FMN 形式存在，并在小肠中通过 FAD 焦磷酸酶和 FMN 磷酸酶转化为游离核黄素。游离核黄素通过小肠上皮上表达的核黄素转运蛋白被吸收，然后释放到血液中。在血液中，游离核黄素转化回 FAD 或 FMN 并分布在全身。
细菌维生素B2
细菌维生素B2是由三磷酸鸟苷(GTP)和5-磷酸核酮糖合成的。细菌维生素B2以游离核黄素的形式存在，可直接在大肠中吸收，转化为FAD或FMN，并如上所述分布在全身。
哪些菌会产生维生素B2呢？
对人类肠道微生物群研究和谷禾数据库预测总结以下主要菌群：脆弱拟杆菌和普雷沃特菌属；艰难梭菌(Clostridium difficile)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、发酵乳杆菌(L. fermentum)、Ruminococcus lacttaris表达合成维生素B2所必需的因子，表明这些细菌是大肠中维生素B2的重要来源。
从酸面团中分离出的发酵乳杆菌可以在体外合成维生素B2。
双歧杆菌和Collinsella缺乏维生素B2途径。
在缺乏维生素B2的小鼠中，添加含有植物乳杆菌的发酵豆浆可以促进维生素B2的产生，防止维生素B2缺乏。
宿主和共生细菌之间对VB2的竞争
拟杆菌门中的某些物种比放线菌门和厚壁菌门产生更多的VB2。然而，放线菌和厚壁菌门仍然表达核黄素转运蛋白以及从游离核黄素生成 FAD 和 FMN 所必需的酶（即 FAD 合酶和黄素激酶），这表明所有细菌，包括那些不能合成维生素的细菌B2 本身需要 FAD 和 FMN 才能生长和生存。因此，与维生素 B1 一样，宿主和共生细菌之间可能存在对维生素 B2的竞争。
某些菌产生维生素B2中间体，有助于防御病原体
除了能够产生维生素 B2 之外，一些细菌（例如嗜酸乳杆菌等共生菌，结核分枝杆菌和鼠伤寒沙门氏菌等病原体）还产生维生素 B2 中间体（6-hydroxymethyl-8-d-ribityllumazine ），该中间体与抗原呈递细胞上的主要组织相容性复合物I类相关基因蛋白（MR1）结合；这会导致粘膜相关不变T细胞（MAIT）产生细胞因子，如干扰素γ和IL-17，这有助于宿主防御病原体（下图）。
来自维生素B2和B9的微生物代谢产物对MAIT细胞的调节
Yoshii K, et al., Front Nutr. 2019
有人认为，共生细菌的刺激有助于MAIT细胞的发育和激活，以便对病原体进行免疫监测。MAIT细胞还产生炎性细胞因子并具有组织归巢特性，表明这些细胞也参与自身免疫和炎症疾病的发展。
建议摄入量
世卫组织/粮农组织建议成人每日维生素 B2 摄入量为 1.0–1.3 毫克。
缺乏会导致
维生素 B2 缺乏会抑制参与脂肪酸氧化生成乙酰辅酶 A 的酰基辅酶 A 脱氢酶的活性，而乙酰辅酶 A 被线粒体用来通过 TCA 循环产生 ATP。
含量较高的食物
绿叶蔬菜、肝脏和鸡蛋中的维生素 B2 含量很高。
维生素 B3（烟酸）通常被称为烟酸和烟酰胺。这些化合物是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 的前体，NAD 是细胞氧化还原反应中的一种辅酶，在有氧呼吸中起核心作用。
免疫功能：抗炎，抑制结肠炎
维生素 B3 也是 GPR109a 的配体，GPR109a 是一种 G 蛋白偶联受体，在包括免疫细胞在内的多种细胞上表达。维生素 B3-GPR109a 信号传导诱导调节性 T 细胞分化并以 GPR109a 依赖性方式抑制结肠炎。维生素 B3 还抑制巨噬细胞和单核细胞产生促炎细胞因子 IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α)。
Yoshii K, et al., Front Nutr. 2019
因此，维生素B3通过调节宿主免疫细胞而具有抗炎特性，并在维持免疫稳态中发挥重要作用。
与其他B族维生素不同，维生素B3可由哺乳动物通过色氨酸的内源性酶途径生成，并储存在肝脏中，也可从饮食中获得。
膳食维生素B3
动物性食品如鱼和肉含有维生素B3作为烟酰胺，而植物性食品如豆类含有维生素B3作为烟酸。烟酰胺和烟酸都通过小肠直接吸收，烟酸在小肠转化为烟酰胺。
哪些菌会产生维生素B3呢？
维生素B3也是由肠道细菌从色氨酸合成的。可能参与B12合成和代谢的菌如：脆弱拟杆菌和普雷沃氏菌属、乳瘤胃球菌、艰难梭菌、婴儿双歧杆菌、幽门螺杆菌、可变梭杆菌。
因此，来自不同属的许多肠道细菌可以产生维生素B3，这表明饮食和共生细菌来源的维生素B3对宿主免疫都很重要。
缺乏会导致
在人类中，维生素B3缺乏会导致糙皮病，这是一种以肠道炎症、腹泻、皮炎和痴呆为特征的疾病。
建议摄入量
世卫组织/粮农组织建议成人每日维生素 B3 摄入量为 11-12 毫克。
含量较高的食物
全麦制品、糙米、绿豆、芝麻、花生、香菇、紫菜、无花果、乳制品、蛋、鸡肉、肝、瘦肉、鱼等。
维生素B5（泛酸）是辅酶a（CoA）的前体，辅酶a是TCA循环和脂肪酸氧化的必要辅助因子。
与维生素B1和B2一样，维生素B5通过免疫细胞的能量生成参与宿主免疫的控制。
缺乏导致
维生素B5缺乏会导致皮炎等免疫疾病，以及疲劳和失眠等非免疫相关疾病。
维生素B5缺乏如何引起炎症？
在一项针对成年人的随机、双盲、安慰剂对照研究中，膳食中补充维生素B5可改善面部痤疮，表明上皮屏障功能通过促进角质形成细胞增殖和分化为成纤维细胞而改善。
为了在缺乏维生素B5的时候保持维生素B5水平，辅酶A通过泛碱转化回维生素B5或半胱胺。然而，半胱胺抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）信号，导致炎症。在泛碱产生酶基因敲除小鼠中，结肠炎已得到改善。因此，维生素B5缺乏通过上皮屏障功能障碍和促炎分子的产生引起炎症。
维生素B5通过激活免疫反应来促进宿主防御
在免疫反应方面，维生素B5通过促进先天免疫和适应性免疫，增强抗结核分枝杆菌感染的保护活性。在小鼠中，补充维生素B5可激活巨噬细胞的吞噬作用和细胞因子（包括IL-6和TNF-α）的产生，并随后促进Th1和Th17反应，以清除肺结核分枝杆菌。因此，维生素B5通过激活免疫反应来促进宿主防御，表明这种维生素作为一种天然佐剂具有重要作用。
膳食维生素B5
维生素B5在肝脏、鸡蛋、鸡肉和发酵大豆中以辅酶A或磷酸泛酰巯基乙胺pantetheinase的形式存在，浓度很高。辅酶A和磷酸泛乙烯通过小肠内的内源性酶（如磷酸酶和泛乙烯酶）转化为游离泛酸。游离泛酸通过小肠上皮上表达的钠依赖性复合维生素转运体（SMVT）被吸收，然后释放到血液中。最后，游离泛酸被转化回辅酶A并分布在全身，尤其是肝脏和肾脏。
细菌维生素B5
细菌维生素B5由2-二氢泛酸盐和β-丙氨酸通过从头合成途径合成。细菌维生素B5以游离泛酸的形式存在，其在大肠中直接吸收，转化为辅酶A，并以与膳食维生素B5相同的方式分布。
哪些菌会产生维生素B5呢？
对人类肠道微生物群研究和谷禾数据库预测总结：脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属、一些瘤胃球菌属（乳链球菌和扭链球菌）、肠道沙门氏菌、幽门螺杆菌具有维生素B5生物合成途径，表明肠道共生菌可以产生维生素B5。
细菌与宿主竞争维生素B5
相比之下，大多数梭杆菌和双歧杆菌属、艰难梭菌、粪杆菌属和乳酸杆菌属（厚壁菌属）的一些菌株缺乏这种途径，尽管其中一些菌株确实表达泛酸转运体以利用维生素B5产生能量，表明这些细菌与宿主竞争维生素B5。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入5.0毫克维生素B5。
含量较高的食物
蔬菜中的卷心菜类，例如西兰花羽衣甘蓝，以及鳄梨、全麦谷物、土豆、乳制品、内脏等食物。
维生素B6以多种形式存在，包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺。这些形式的维生素B6是辅酶磷酸吡哆醛（PLP）和磷酸吡哆胺（PMP）的前体，参与多种细胞代谢过程，包括氨基酸、脂质和碳水化合物代谢。
维生素B6在肠道免疫监测中起着重要作用
维生素B6调节炎症的机制目前尚不清楚。维生素B6通过脂质介质1-磷酸鞘氨醇（S1P）的代谢促进肠道免疫调节。
S1P调节淋巴细胞进入肠道，尤其是大肠。淋巴细胞转运依赖于S1P的产生及其降解产生的S1P梯度。S1P降解由S1P裂解酶介导，该裂解酶需要维生素B6作为辅助因子。服用维生素B6拮抗剂会损害S1P裂解酶活性，并产生不适当的S1P梯度，导致淋巴细胞从淋巴组织迁移受损，并减少肠道中淋巴细胞的数量。位于肠道上皮细胞之间的淋巴细胞被称为上皮内细胞（IEL），参与抵抗病原体的保护。
膳食维生素B6
膳食维生素B6以PLP或PMP的形式存在；它通过内源性酶（如吡哆醛磷酸酶）转化为游离维生素B6，然后被小肠吸收。虽然已经证明维生素B6通过酸性pH依赖和载体介导的转运被吸收，但尚未在任何哺乳动物物种中鉴定出肠吡哆醇转运体。在吸收游离维生素B6后，它进入血液，并转化回PLP或PMP。
细菌维生素B6
细菌维生素B6是由脱氧基果糖5-磷酸和4-磷酸羟基-L-苏氨酸或甘油醛-3-磷酸和d-核酮糖5-磷酸合成的PLP。在大肠中，细菌衍生的PLP转化为游离维生素B6，通过被动运输被吸收，运输到血液中，并分布在全身。
哪些菌会产生维生素B6呢？
可能参与B6合成和代谢的菌如：脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属、长双歧杆菌、产气柯林斯菌、幽门螺杆菌。
拟杆菌和变形杆菌可能从5-磷酸脱氧纤维素和4-磷酸羟基-l-苏氨酸开始产生维生素B6，而放线菌可能从甘油醛-3-磷酸和d-核酮糖5-磷酸开始产生。
相比之下，大多数厚壁菌属（韦荣球菌、瘤胃球菌、粪杆菌和乳杆菌属）都缺乏维生素B6生物合成途径，除了一些梭菌（C. bartlettii、C. leptum、C.methylpentosum和C. sporogenes）和乳杆菌（短乳杆菌和瘤胃乳酸杆菌）外。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入1.3-1.7毫克维生素B6。青少年和怀孕或哺乳的女性每天需要更多的维生素 B6，大约 2 毫克。
缺乏导致
维生素B6缺乏与过敏和类风湿性关节炎等炎症性疾病的发展以及神经元功能障碍有关。维生素B6缺乏会破坏Th1-Th2平衡，导致过度的Th2反应，导致过敏。此外，在类风湿性关节炎患者中观察到血浆维生素B6水平较低，以及促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）水平升高。
其他还包括导致肌肉无力、抑郁、易怒、短期记忆丧失、紧张和注意力不集中等问题。
含量高的食物
鱼类、鸡肉、豆腐、红薯、鳄梨、扁豆、牛奶、三文鱼、虾、菠菜、葵花籽、金枪鱼、糙米等。
维生素B7（生物素）是葡萄糖、氨基酸和脂肪酸代谢所必需的几种羧化酶的辅助因子。例如，维生素B7是参与脂肪酸生物合成的乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的必要辅助因子。因此，维生素B7可能会影响免疫代谢。
维生素B7的抗炎作用
维生素B7通过结合（生物素化）组蛋白抑制基因表达；这些基因包括编码NF-κB的基因，NF-κB是产生几种促炎细胞因子（例如，肿瘤坏死因子α、IL-1、IL-6、IL-8）的主要信号分子。NF-κB的核转录在维生素B7缺乏时被激活，表明组蛋白的生物素化抑制NF-κB信号中编码促炎细胞因子的基因的表达。
因此，维生素B7通过抑制NF-κB活化而具有抗炎作用，膳食维生素B7缺乏通过促进促炎细胞因子的分泌而引起炎症反应。
膳食维生素B7
膳食生物素以游离蛋白质结合形式或生物素形式存在。在小肠中，生物素酶从结合蛋白中释放游离生物素，游离生物素通过生物素转运体SMVT被吸收。
细菌维生素B7
维生素B7也是由肠道细菌产生的游离生物素，由丙二酰辅酶A或吡美乐酸通过吡美乐酰辅酶A合成。细菌游离生物素被结肠中表达的SMVT吸收。
哪些菌会产生维生素B7呢？
可能参与B7合成和代谢的菌如：脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属可变梭杆菌、大肠弯曲杆菌（campylobacteric coli）。
维生素B7的产生似乎在不同的肠道细菌之间以合作的方式进行；肠道中的长双歧杆菌产生吡美拉酸，它是维生素B7的前体，可增强其他肠道细菌产生维生素B7。
细菌与宿主竞争维生素B7
相比之下，普雷沃氏菌属、双歧杆菌属、梭菌属、瘤胃球菌属、粪杆菌属和乳酸杆菌属缺乏这种途径；然而，它们确实表达游离生物素转运体，这表明这些细菌也利用饮食和细菌维生素B7，因此可能与宿主竞争。
因此，游离生物素可能会影响肠道微生物群的组成，因为生物素是微生物群生长和存活所必需的。
缺乏导致
生物素缺乏会导致肠道失调和鼠乳杆菌过度生长，从而导致脱发。
什么情况会缺乏？
生蛋清中含有大量的抗生物素，它与维生素B7紧密结合，阻止维生素B7在肠道中被吸收。因此，维生素B7缺乏症不仅可能由维生素B7摄入不足引起，还可能由过量摄入生蛋清引起。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入30微克。
含量较高的食物
维生素B7在坚果、豆类和油籽等食物中含量丰富。
维生素B9（叶酸）以四氢叶酸的形式存在，是包括DNA和氨基酸合成在内的多种代谢反应的辅助因子。
缺乏导致
由于红细胞对维生素B9的高需求，维生素B9缺乏会导致巨幼细胞性贫血。维生素B9缺乏症还通过将细胞周期阻滞在S期并增加DNA损伤的频率，在体外抑制人类CD8+T细胞的增殖。
维生素B9有助于维持免疫稳态
调节性T细胞（Treg）表达高水平的维生素B9受体（叶酸受体4[FR4]）。服用抗FR4抗体会导致Treg细胞群的特异性减少，这表明维持Treg细胞需要维生素B9–FR4轴。
在维生素B9减少的条件下体外培养Treg细胞会导致细胞存活受损，抗凋亡Bcl2分子的表达减少，尽管幼稚T细胞仍保留分化为Treg细胞的能力；这表明维生素B9是Treg细胞的生存因子。
与这些发现一致，膳食维生素B9缺乏导致小肠中Treg细胞数量减少。由于Treg细胞在预防过度免疫反应中起着重要作用，喂食缺乏维生素B9饮食的小鼠对肠道炎症的易感性增加。
膳食维生素B9
维生素B9以单谷氨酸和多谷氨酸叶酸的形式存在于饮食中。叶酸-聚谷氨酸酯与谷氨酸单酯脱结合，然后通过叶酸转运体（如质子耦合叶酸转运体（PCFT））在小肠吸收。在肠上皮中，叶酸单谷氨酸盐在被输送到血液之前转化为四氢叶酸（THF），四氢叶酸是一种活性形式和辅助因子。
细菌维生素B9
肠道细菌从GTP、4-磷酸红糖和磷酸烯醇式丙酮酸合成维生素B9作为THF。细菌性THF通过PCFT在结肠中直接吸收，并通过血液分布到全身。
哪些菌会产生维生素B9呢？
对人类肠道微生物群研究和谷禾数据库预测总结：脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属、艰难梭菌、植物乳杆菌、罗氏乳杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚和嗜热链球菌、双歧杆菌属中的一些物种、可变梭杆菌、肠道沙门氏菌具有维生素B9生物合成途径。这表明几乎所有门中的所有物种都会产生叶酸。
膳食中添加双歧杆菌益生菌菌株（青春期双歧杆菌和假链双歧杆菌）可提高叶酸缺乏大鼠和无叶酸培养基大肠中叶酸的生成。此外，植物乳杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌和罗氏乳杆菌可提高缺乏叶酸合成所需成分的细菌培养上清液中叶酸的生成。
维生素B9代谢物防止过敏和炎症
在共生细菌中，维生素B9代谢产物6-甲酰蝶呤（6-FP）是通过光降解产生的。与维生素B2代谢物6-羟甲基-8-d-三嗪一样，6-FP与MR1结合，但与B2代谢物不同，它不能激活MAIT细胞。6-FP的类似物乙酰-6-FP是MR1的拮抗剂，可抑制MAIT细胞活化。
如关于维生素B2的章节所述，6-羟甲基-8-d-三硝基脲嗪可激活MAIT细胞，从而抵御病原体，因此维生素B9代谢物可抑制过度的MAIT细胞反应，并防止过度过敏和炎症反应。
膳食维生素B2和B9与微生物群的组成及其代谢这些维生素的能力之间的定量平衡，可能是理解肠内MAIT细胞介导的稳态的关键。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入400微克维生素B9。美国国立卫生研究院建议母乳喂养的母亲每天需要 500 微克，青少年和怀孕女性每天应该摄入 600 微克。
较高含量的食物
牛肉肝、深绿叶蔬菜、芦笋、抱子甘蓝、橙子、坚果、豆类等食物含有高水平的维生素B9。
维生素B12（钴胺素）是一种含钴的维生素，以甲钴胺素和腺苷钴胺素的活性形式催化甲硫氨酸的合成。
维生素B12促进免疫反应
在宿主免疫方面，膳食维生素B12缺乏会减少小鼠体内CD8+T细胞的数量，并抑制自然杀伤T细胞的活性；补充甲钴胺可以改善这些状况，这表明维生素B12通过CD8+T细胞和自然杀伤T细胞促进免疫反应。
膳食维生素B12
膳食维生素B12与膳食蛋白质复合存在，胃蛋白酶将其分解为游离维生素B12。游离维生素B12通过胃糖蛋白内源性因子（IF）被小肠上皮细胞吸收。在上皮细胞内，如果维生素B12复合物被溶酶体分解为游离维生素B12，然后释放到血液中，在血液中转化为活性形式并分布在全身。
细菌维生素B12
细菌维生素B12由前甲胎蛋白-2合成，产生腺苷钴胺素，直接被大肠吸收并分布在全身；这种吸收的机制目前尚不清楚。
哪些菌会产生维生素B12呢？
可能参与B12合成和代谢的菌如：脆弱拟杆菌和普雷沃氏菌属、艰难梭菌、粪杆菌和乳瘤胃球菌、动物双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌、可变梭杆菌。
从发酵食品中分离出的植物乳杆菌和棒状乳杆菌产生维生素B12，而动物双歧杆菌在牛奶发酵过程中合成维生素B12。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入2.4μg维生素B12。青少年和怀孕或哺乳的女性需要更多：每天 2.6 至 2.8 μg。
缺乏导致
与维生素B6和B9一起，维生素B12在红细胞形成和核酸合成中起着重要作用，尤其是在神经元中。因此，维生素B12缺乏会导致巨幼细胞性贫血和神经系统症状，如手脚麻木，刺痛。
其他还会导致包括贫血、失智、沮丧、难以保持平衡、疲劳、虚弱、体重减轻、肠道问题、肌肉无力、口腔或舌头酸痛等症状，缺乏也会损害神经系统，并可能导致记忆力差、情绪障碍、抑郁、精神错乱和痴呆。
什么情况会缺乏？
除了饮食摄入量不足的原因之外，维生素 B-12 缺乏还可能是由于恶性贫血（一种影响壁细胞和内因子释放的自身免疫性疾病，维生素 B-12 吸收所必需的）导致的生物利用度低或吸收受损；随着年龄的增长，药物（例如质子泵抑制剂）的使用，胃肠道疾病（例如炎症性肠病）或胃肠道感染（例如幽门螺杆菌、肠道蠕虫）的发生，萎缩性胃炎、吸收不良和恶性贫血的风险增加。
含量较高的食物
牛肝、双壳类、鱼类、鸡肉和鸡蛋含有高水平的维生素B12。
微生物群失调和维生素缺乏是相互关联的，这种关系可能直接影响宿主健康。
对哺乳期女性进行的一项关联研究发现，增加维生素 B2、B5、B6 和 B12 的摄入量与120个粪便样本中普氏菌的相对丰度增加和拟杆菌的相对丰度降低有关。
炎症性肠病(IBD)患者会出现血浆维生素B2浓度较低。肠道慢性炎症包括促炎细胞因子浓度升高，已被证明会导致上皮吸收功能的改变。肠上皮细胞暴露于促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α中会显著抑制维生素B2的摄取，这可能解释了IBD患者中维生素B2浓度显著较低的原因。
维生素B2和B3浓度可能是疾病状态的标志物。
克罗恩病恶化与参与抗炎的维生素B2、B1、B9生物合成相关的微生物基因减少有关。
此外，患有 2 型糖尿病的受试者在与微生物介导的维生素代谢相关的基因丰度方面表现出显着变化。
营养不良儿童的微生物组显示参与B 族维生素代谢的多种途径显着减少，包括烟酸/NADP 生物合成。
所有这些观察结果表明，微量营养素的缺乏会改变肠道微生物群。
因此，在某些条件下，针对肠道微生物群的维生素补充剂（直接和间接）可能对健康有益。
越来越多的证据表明，当大量服用以逃避完全吸收或以结肠靶向递送系统 (CTDS) 的形式服用时，维生素可以直接调节肠道微生物组。此外，维生素似乎通过体循环的间接机制影响肠道微生物群，与人类健康直接相关。
结肠靶向维生素补充剂可能通过三种相互关联的途径影响宿主健康
1） 对肠道免疫系统的直接影响（上左图）
2） 对肠道上皮屏障的直接影响（上右图）
3） 通过微生物代谢产物对肠道微生物群以及随后对肠道免疫和上皮屏障的影响（中）
在一个小型成人志愿者组中进行了一项试点研究，该组补充了过量的维生素B2（100 毫克），为期 14 天。他们发现，在补充过程中，每克粪便中的Faecalibacterium prausnitziip数量增加。作者还注意到厌氧罗氏菌属的增加和大肠杆菌减少。
关于维生素的结肠靶向性，最近的一项研究表明，通过缓释微囊结肠靶向补充烟碱酸有益于影响微生物组成和胰岛素敏感性。有趣的是，作者还观察到肥胖受试者群体中α多样性和拟杆菌丰度降低，并指出这种变化与膳食烟酸摄入量降低有关。
针对克罗恩病的研究发现发现，补充维生素 B2 可减少全身氧化应激、一些抗炎作用，降低 C 反应蛋白、红细胞沉降率、血小板和 IL-2，并减轻临床症状。粪便微生物群的荧光原位杂交分析显示 克罗恩病患者中粪便肠杆菌科细菌减少、粪便钙卫蛋白水平降低。
维生素可以调节微生物组、改变氧化还原电位，并且就维生素 B3而言，对全身胰岛素敏感性和代谢性炎症的生物标志物产生积极影响。虽然需要进行额外的临床研究以充分了解结肠靶向递送维生素的优势和潜在副作用，但在菌群失调的情况下，这种方法可能成为预防和治疗微生物组相关疾病的新的菌群调节途径。
该领域的研究很复杂，因为不仅肠道菌群的组成因人而异，饮食也会改变肠道菌群的组成和功能，维生素介导的免疫维持也因人而异。
补充结肠靶向维生素可能与基于个人健康状况和微生物组组成的个性化营养建议相关。
目前，对肠道微生物群的研究及其与多种 B族维生素的相互作用机制的理解正逐步深入，精准健康和营养新时代正在开启。
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谷禾健康
慢性肾病 (CKD) 影响着全球约 13.4% 的人口，是一个日益严重的全球健康负担。成人中，高血压和糖尿病是慢性肾病的主要原因，而先天性肾脏和泌尿生殖道异常占儿童慢性肾病病因的大部分。慢性肾病与心血管疾病、神经系统并发症、不良妊娠结局和高钾血症等严重健康状况的发展有关。在儿童中，慢性肾病会影响神经认知能力、学校表现、成长、生活质量等。
而许多研究已证明，慢性疾病过程与人类肠道微生物群及其代谢物之间存在关联。
那么慢性肾病与肠道微生物群之间存在什么关系？
肠道菌群代谢产物在慢性肾病中起着什么样的作用？
肠道失调是如何启动炎症过程并导致菌群代谢产物泄漏到血液中的？
哪些饮食方式可以对其进行干预？
本文一起来了解一下。
概 要
· 慢性肾病与菌群关系是双向的；肠源性代谢物和毒素影响慢性肾病的进展，尿毒症环境影响微生物群。
· 微生物代谢物和毒素的积累与肾功能丧失和死亡风险增加有关，但短链脂肪酸和胆汁酸等肾脏保护代谢物有助于恢复肾功能和提高慢性肾病患者的存活率。
· 改变肠道微生物组的特定饮食干预可改善慢性肾病患者的临床结果。
·低蛋白和高纤维饮食增加了产生短链脂肪酸和抗炎菌的丰度。
· 尿液微生物组的波动与感染易感性和抗生素耐药性的增加有关。
01
慢性肾病是什么
肾脏的存在好处多多。肾可以帮助调控血液稳态，维持电解质平衡，调控全身水平衡，甚至可以产生激素。
慢性肾病是一个泛指，包含多种肾功能轻微下降的症状，且肾功能下降和微结构改变持续时间超过3个月，而小于3个月的肾功能恶化则是急性肾损伤。
慢性肾病的病理生理学
慢性肾病包括一系列与肾功能异常和肾小球滤过率（GFR）逐渐下降相关的病理生理过程。
注：单位时间内两肾生成滤液的量称为肾小球滤过率，正常成人为100-125ml/min/1.73㎡。
但是呢，由于GFR的测量麻烦、经济与时间成本较高，临床实践中相对较少使用。于是就出现了eGFR（Estimated Glomerular filtering Rate，即估算的肾小球滤过率），临床上一般用这个指标来衡量肾脏的工作情况。可以对慢性肾病患者的疾病严重程度进行分级，分级越高，滤过率越低，病情越严重。
慢性肾病的潜在病因因年龄、合并症、急性肾损伤反复发生和蛋白尿水平而异。
无论潜在的病因如何，剩余肾单位的过度过滤和肥大、肾小管间质纤维化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活以及内皮屏障的破坏都很常见，并导致肾排泄功效和eGFR下降。
从一个等级到下一个等级的转变通常伴随着肾脏内分泌功能的丧失。特别是，患有心血管病的慢性肾病患者表现出肾功能恶化和严重炎症。
肾小管间质间隙中免疫细胞的浸润和免疫衍生成分的积累促进慢性肾病的进展。
慢性肾病治疗的一个关键目标是防止患者进展到疾病的下一阶段。
02
慢性肾病中的肠道菌群失调
最近的研究表明，肠道微生物群失调在慢性肾病的病理生理学中起着关键作用，并导致严重的慢性肾病。
慢性肾病中的菌群变化
双歧杆菌和乳酸杆菌与慢性肾病进展和长期生存率呈负相关。
一项对223名终末期肾病患者的研究表明，与对照组相比，慢性肾病患者的次级胆汁酸和尿毒症毒素水平升高与Eggerthella lenta、Fusobacterium nucleatum、Alistipes shahii呈正相关。在这项研究中，作者表明，Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）、Roseburia、Prevotella（产短链脂肪酸菌）的存在与疾病进展和尿毒症毒素积累呈负相关。
另一项对92例慢性肾病患者的研究报告称：
慢性肾病队列中的Paraprevotella，Pseudobutyrivibrio(假丁酸弧菌属)，Collinsella数量增加；这一发现使作者提出，这个特征可以用来区分慢性肾病患者（甚至是处于疾病早期的患者）和健康人。
肠道菌群失调引发慢性肾病的两种机制
其一：影响肠道屏障
微生物群组成的变化增强了肠道氨的产生，从而提高了肠腔的生理 pH 值，导致粘膜刺激并破坏了结肠上皮屏障。这导致肠道通透性增加，通常称为“肠漏”。
因此，内毒素和细菌产物易位进入循环并诱导局部炎症，由免疫细胞激活和促炎细胞因子和趋化因子的释放引起，以及慢性全身炎症，加剧肾功能的恶化。
其二：影响血压变化
肠道菌群失调可能促进慢性肾病进展的另一个机制是通过肠道生态失调在内皮功能障碍、血管收缩反应和随后的高血压发展中的作用。
肠道中乳酸杆菌的较低丰度与高血压和肾脏疾病的发生有关。与正常饮食的小鼠相比，高盐饮食的小鼠具有异常的微生物群；这些变化与T淋巴细胞活化和血压升高有关。
肠道微生物群的变化可能是慢性肾病通过一系列免疫反应改变、血压改变、代谢变化和长期炎症进展的起点。
上述是菌群失调影响慢性肾病，反过来，慢性肾病也影响菌群失调。
肠道菌群 ⇋ 慢性肾病
菌群失调与慢性肾病的发病机制之间存在双向关系。
吃进去的营养物质被分解代谢最终产物中的氨，通过肝脏代谢转化为尿素，并释放到循环中。尿素主要通过肾脏排出，部分通过结肠排出。
肾功能的恶化将主要排泄部位从肾脏转移到结肠。结肠中尿素的持续存在会触发产脲酶菌的增殖，导致肠道生态失调。
肠道微生物组与慢性肾脏病之间的关系是双向的
Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022
← 在一个方向上，肠道菌群影响肾脏：
(A)健康的肠道
(B)肠道微生物失调和破坏粘膜层
(C)释放血液中炎性因子和炎症级联的开始，尿毒症毒素积累
(D)估计的肾小球滤过率下降(eGFR)，白蛋白肌酐比值(ACR)升高，肾脏内分泌功能丧失
→ 在另一个方向，慢性肾病驱动肠道内的生态失调(虚线箭头所示)，并引发炎症级联
03
慢性肾病中的微生物代谢物
一般来说，与慢性肾病相关的微生物代谢物分为两类；有害和肾脏保护代谢产物。
一方面，有害代谢物的水平增加，包括三甲胺 N-氧化物 (TAMO)、硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐与肾纤维化、内皮功能障碍、估计肾小球滤过率 (eGFR) 下降、心血管并发症以及慢性肾病死亡率和发病率增加有关。此外，5-甲氧基色氨酸和硫酸吲哚酚的血清水平与慢性肾病进展呈正相关。
另一方面，包括短链脂肪酸在内的肾脏保护代谢物通过抑制上皮屏障的破坏和调节抗炎反应来预防慢性肾病的进展。来自肠道菌群的吲哚丙酸水平与慢性肾病患者的对甲酚硫酸酯和吲哚硫酸酯浓度呈负相关。
菌群代谢产物和慢性肾病的关系
Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022
一些人类和动物研究已经证明了TAMO对肾脏的有害影响，表现为肾间质纤维化、eGFR下降、内皮功能障碍和心血管疾病风险增加。
我们知道，肾脏的功能就是代谢身体废物，它的功能类似一个“清洁工”，肾脏生病也就是清洁工罢工，那么代谢废物就清除不出去了，于是在血浆中累积。
慢性肾病患者死亡率和发病率的增加归因于毒素的积累：硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚。这些毒素与血浆蛋白具有很高的亲和力，从而减轻了它们通过透析膜的清除。
TAMO、硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚分别参与SMAD信号传导、色氨酸代谢和酪氨酸途径。
广泛的尿毒症毒素和其他微生物代谢物积聚在慢性肾病患者的生物样本中，包括血浆、粪便和尿液等常见生物样本中的毒素和其他微生物代谢物，也包括呼出气中的挥发性代谢物和粪便培养物中收集的气体。例如，慢性肾病患者体内会积聚气体代谢物，包括异戊二烯、醛、二甲基二硫、二甲基三硫和硫酯。
04
慢性肾病中的饮食干预
慢性肾病患者存在微生物失调和肠道代谢物积累。
益生菌
对慢性肾病患者进行的随机对照临床试验表明，益生元和益生菌治疗后肠道微生物群组成的变化改善了疾病结果，并降低了尿毒症毒素水平。
双歧杆菌和乳酸杆菌含量高的患者血清中尿毒症毒素水平较低，炎症环境减轻，肾功能改善。
益生元
益生元是不易消化的膳食成分，如膳食纤维和耐消化淀粉。它们存在于谷物、水果、牛奶、蜂蜜和蔬菜中，或者可以作为膳食补充剂。益生元发酵通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度，降低类杆菌、梭状芽孢杆菌和肠杆菌的水平，有益地改善肠道细菌。
不利肾脏的食物：
摄入富含胆碱和 L-claritin的食物（TMAO的前体），如蛋黄、内脏、肉类和牛奶，与尿毒症毒素的大量积累和肾小球滤过率的下降相关。
低蛋白饮食减少炎症菌
一项前瞻性交叉临床试验将60例慢性肾病患者随机分为不同的饮食干预组；与常规饮食组相比，极低蛋白饮食组的肠道放线菌丰度增加，炎性变形菌减少。
膳食纤维降低慢性肾病风险
在慢性肾病患者中，膳食纤维摄入可降低循环中促炎细胞因子的水平，减缓eGFR的下降，降低尿毒症毒素的血浆水平，并将慢性肾病相关的心血管风险降至最低。
抗性淀粉降低血浆毒素
研究人员研究了补充抗性淀粉（16克/天）对慢性肾病患者的影响；他们观察到尿毒症毒素（硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚）、IL-6和硫代巴比妥酸反应物质的血浆水平降低。
乳果糖糖浆降低血清肌酐
这些结果与另一项将32例慢性肾病患者随机分为两组的研究一致；接受乳果糖糖浆治疗8周的组，肠道微生物群中双歧杆菌和乳酸杆菌的含量更高，血清肌酐水平降低。
虽然这些研究表明益生菌和益生元对慢性肾病有有益的作用，但也有其他研究表明循环肠道菌群代谢物或慢性肾病结果没有显著变化。
重要的是要指出，现有的研究是异质的；他们使用不同的膳食补充剂，有不同的干预持续时间，并对其他共病患者、肾病严重程度和潜在病因不同的患者进行管理。这种异质性使得从这些研究中得出结论非常困难。这就是说，在儿童饮食干预研究中可能会获得更好的结果，因为其他共同因素是最小的。
总之，这些研究表明，饮食干预疗法有可能调节微生物组组成及其代谢产物，从而改善慢性肾病并发症和慢性肾病进展率。然而，需要进一步设计良好的前瞻性研究来明确证明营养疗法对慢性肾病的益处。
05
尿和血液微生物群在慢性肾病中的作用
微生物组学领域的大部分注意力集中在肠道微生物组及其代谢产物上；然而，尿液微生物组正受到更多的关注。
新一代测序技术的发展使研究表明，健康个体的尿路由不同种类的微生物控制，这些微生物的分布模式影响尿路健康。
泌尿系微生物组的波动发生在泌尿系感染中，并与抗生素耐药性有关。肾移植后，尿液微生物组发生变化，这些改变被认为是导致同种异体移植功能障碍和增加感染易感性的原因。此外，慢性肾病患者尿液微生物多样性与eGFR值相关。
健康个体的循环微生物群包含多种细菌类群，其中以变形菌门为主。血液中循环的肠源性内毒素可改变血液微生物组。
一项研究调查了399名参与者的血液代谢组与肠道微生物群α多样性之间的相关性，结果表明，对甲酚和TAMO等肠道菌群代谢物反映了肠道细菌的香农多样性，可能是反映肠道健康的生物标记物。
使用16S rRNA靶序列对血液样本进行的病例对照研究表明，与对照组相比，慢性肾病患者的肠杆菌科和假单胞菌科的多样性较高，这也与较低的eGFR相关。
因此，肠道微生物群通过不同途径对慢性肾病的结局产生最终影响。
06
结 语
双歧杆菌、乳酸杆菌和胆汁酸成分水平较低与慢性肾病患者的不良后果有关。TAMO、硫酸吲哚氧基、硫酸对甲酚和其他有害微生物代谢产物在慢性肾病患者体内积累，这些代谢产物的水平与疾病进展相关。
肠道、泌尿道和血液微生物群以及相关代谢物之间的复杂相互作用可能协调慢性肾病发病机制中的亚临床变化，并促进疾病的发生。
通过饮食干预调节肠道微生物群可以改善慢性肾病患者的临床结果。
随着肠道微生物群的深入研究，可为慢性肾病的病因、代谢途径和潜在治疗提供线索。
未来可在以下方面深入开展研究：
主要参考文献：
Al Khodor D, Wehedy E, Shatat I F. The human microbiome in chronic kidney disease: a double-edged sword[J]. Frontiers in Medicine, 2986.
Mertowska P, Mertowski S, Wojnicka J, et al. A Link between Chronic Kidney Disease and Gut Microbiota in Immunological and Nutritional Aspects. Nutrients. 2021;13(10):3637. Published 2021 Oct 17. doi:10.3390/nu13103637
Feng Z, Wang T, Dong S, et al. Association between gut dysbiosis and chronic kidney disease: a narrative review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(10):3000605211053276.
Giordano L, Mihaila SM, Eslami Amirabadi H, Masereeuw R. Microphysiological Systems to Recapitulate the Gut-Kidney Axis. Trends Biotechnol. 2021 Aug;39(8):811-823. doi: 10.1016/j.tibtech.2020.12.001. Epub 2021 Jan 6. PMID: 33419585.
谷禾健康
曾经关节痛只是老年人身上常见的病，没想到这事竟然发生在不到30岁的小白身上。
有一天，小白突然感觉手腕使不上劲儿，以为只是平时电脑鼠标用多了，贴个膏药就好了…
但某一天，手指关节又开始疼痛并且肿起来了，可小白认为只是哪里撞到了没当回事儿…
直到有一天晚上，小白的膝关节突然觉得疼到不行，连翻身都不容易，第二天走路都困难，她终于决定去医院看看。
在经历各项指标检查后，医生告诉她，是类风湿性关节炎…… 这对小白来说犹如晴天霹雳……
类风湿性关节炎并不是专属于老年人，它可以发生在任何年龄段。其中高发年龄在40-60岁，而且女性是男性的2-3倍。
且类风湿性关节炎很“狡猾”，往往前期不容易被发现，且容易与其他疾病混淆。
但随着时间的推移，病情会逐渐恶化。未经及时发现、规范治疗的患者可能会出现关节骨质的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。
本文我们来详细了解一下类风湿性关节炎及其与肠道菌群之间的关联，以及针对类风湿性关节炎的建议。
类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，可导致关节慢性炎症。
自身免疫性疾病是人体免疫系统攻击自身组织时产生的疾病。免疫系统包含一个由细胞和抗体组成的复杂组织，通常设计用于“寻找并消灭”身体的入侵的病原体。患有自身免疫性疾病的人血液中含有针对自身组织的抗体和免疫细胞，这些抗体和免疫细胞可能与炎症有关。
该疾病也可导致关节外炎症和其他器官损伤，可以影响身体的多个器官。
始于16岁以下人群的类风湿性关节炎称为幼年特发性关节炎或JIA。
疲劳、食欲不振、低热、肌肉和关节疼痛、关节发红、关节肿胀、关节压痛、关节热、关节畸形、类风湿结节、僵硬、失去关节活动范围、关节功能丧失、一瘸一拐……
类风湿关节炎患者以上症状都可能出现。
除此之外，类风湿关节炎患者也可能会伴有抑郁症、贫血、挫败感，社交退缩等情况。
类风湿关节炎可分为几个阶段（以下分类是由美国风湿病学会开发的分类系统。这个系统可以帮助医学专业人员根据软骨、韧带和骨骼对类风湿性关节炎的严重程度进行分类）
第一阶段（早期RA）
虽然可能有骨质变薄的迹象，但在X光片上没有发现损伤
第二阶段（中度进行）
在X光片上，关节周围骨质变薄的证据，有或没有轻微的骨质损伤
可能有轻微的软骨损伤
关节活动可能受到限制；未观察到关节畸形
邻近肌肉萎缩
可能存在关节周围软组织异常
第三阶段（严重进展）
在X光片上，关节周围有软骨和骨损伤以及骨变薄的证据
关节畸形，关节无永久性硬化或固定
广泛性肌肉萎缩
可能存在关节周围软组织异常
第四阶段（终末期进展）
在x光片上，关节周围有软骨和骨骼损伤和骨质疏松
关节畸形伴关节永久固定（称为强直）
广泛性肌肉萎缩
可能存在关节周围软组织异常
类风湿性关节炎患者的功能状态分类如下：
一级：完全能够进行日常生活的日常活动
二级：能够进行日常的自我护理和工作活动，但工作以外的活动有限（如运动、家务活）
三级：能够进行日常的自我护理活动，但工作和其他活动都有限
四级：无法进行日常自我护理、工作和其他活动
具体症状：
早期类风湿性关节炎的症状可能很轻微。可能是疼痛和关节僵硬，尤其是在早晨。
类风湿性关节炎患者的手部症状包括难以完成简单的日常生活任务，如转动门把手和打开罐子。
脚的小关节也会受累，导致行走疼痛，尤其是在早上起床后。
当只有一个关节受累时，关节炎可以模拟由其他形式的关节炎（如痛风或关节感染）引起的关节炎症。
在发作期间，关节通常会变得红肿、温热、疼痛。这是因为关节（滑膜）的衬里组织发炎，导致产生过多的关节液（滑液）。滑膜也因炎症（滑膜炎）而增厚。
慢性炎症可导致身体组织受损，包括软骨和骨骼。这会导致软骨丧失、骨骼和肌肉的侵蚀和虚弱，导致关节畸形、运动范围丧失、功能丧失。
罕见类风湿性关节炎甚至会影响负责收紧声带以改变声调的关节，即环杓关节。当关节发炎时，会导致声音嘶哑。
类风湿性关节炎患儿的症状包括跛行、易怒、哭泣和食欲不振。
类风湿性关节炎是一种多因素疾病，宿主和环境之间存在复杂的相互作用，决定了疾病易感性、持久性和严重程度的总体风险。
发生类风湿关节炎的危险因素一般可分为宿主相关因素和环境相关因素(下图)。
Romão VC, et al., Front Med (Lausanne). 2021
与类风湿关节炎发生相关的宿主因素可进一步归类为遗传因素，表观遗传，激素、生殖和神经内分泌，共病宿主因素。环境风险因素包括吸烟和其他空气接触，微生物群和感染因子，饮食，社会经济因素。
类风湿关节炎不是关节的问题吗，怎么会和肠道有关联？
在20世纪90年代早期，医生已经检测到关节炎患者的微观肠道炎症，从而发现了胃肠道炎症和脊椎关节炎（SpA）之间的联系。
肠道失调的存在可能导致SpA中肠道炎症的发生，于是科学家想到类似的机制也可能在RA中起作用。
肠道炎症
对一部分早期RA患者进行的研究表明，几乎所有患者都存在亚临床肠道炎症。这些患者肠道炎症的特征是浸润性单核细胞、T细胞、B细胞和CD68+巨噬细胞数量增加，以及淋巴滤泡的存在。这些组织学发现表明，早期类风湿关节炎患者的肠道发生慢性炎症过程，这与类风湿关节炎是一种全身性疾病的概念一致。
为了支持这一观点，来自韩国的一项基于人群的研究强调了IBD和RA之间的显著相关性（OR3.31）. 这些数据强化了IBD和RA之间潜在共同致病机制的观点，并强调了肠道在RA发病中的潜在作用。
肠道屏障功能改变
小肠的主要功能是从食物中吸收营养和矿物质。虽然暴露于外界的身体相当大的表面积，但肠上皮细胞形成了一个动态的物理屏障，通过细胞旁途径严格控制抗原运输。
在存在炎症的情况下，肠道屏障功能的改变以及伴随的肠道通透性和细菌易位的增加可促进遗传易感性宿主的IBD和自身免疫。
肠道屏障破坏机制
Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021
肠道屏障破坏的主要机制似乎是通过增加连蛋白(zonulin)的产生，zonulin是肠上皮细胞紧密连接完整性的主要调节因子。
上皮细胞间紧密连接是调节肠屏障细胞旁转运的关键结构。zonulin浓度的增加与一种可能导致免疫介导疾病的机制有关。
Zonulin分泌依赖于衔接蛋白MYD88，通过导致蛋白质ZO1和闭塞素从紧密连接复合体中分解，从而降低肠屏障功能。
zonulin家族的肽可能是RA患者肠道失调与肠道炎症和屏障功能降低之间的良好候选物。
有趣的是，两项研究调查了无麸质纯素饮食（预计可降低zonulin浓度）与纯素饮食对RA的影响，发现接受无麸质饮食的患者炎症标志物有显著改善。事实上，之前的报道表明，麦胶蛋白(谷蛋白的一种成分)诱导zonulin的释放，zonulin通过与趋化因子受体CXCR3结合，增加小肠的通透性，并放大小肠的损伤。
此外，在RA发病前以及新发RA患者（同时伴有紧密连接蛋白下调）的肠道中，zonulin家族肽的表达增加，以及细菌可能影响zonulin表达。该结果支持RA患者肠道生态失调和肠道通透性改变之间的潜在联系。
肠道通透性改变
目前在已确诊的类风湿性关节炎患者和在类风湿性关节炎前期的患者中已观察到肠道通透性改变的迹象。
在一组法国女性患者中，在没有明确胃肠道疾病的情况下有慢性腹泻史与RA发病风险增加相关（HR 1.70），这表明在RA发病之前，肠道内稳态紊乱可能存在多年。
也就是说，隐匿的慢性改变可能先于关节炎的发病，在临床环境中可能诊断不足。
与无活动性关节疾病的RA患者相比，活动性疾病的RA患者肠道通透性异常。然而，在其中一些研究中，活动性RA患者肠道通透性改变的存在与非甾体抗炎药的摄入相混淆，非甾体抗炎药也影响肠道通透性。因此很难判断RA对肠道通透性的影响。
总的来说，目前的数据表明，肠道通透性的改变可能是RA固有的，并可能受到肠道失调的调节，然后因使用NSAIDs（非甾体抗炎药）而恶化。
目前可用的有限数据并不完全支持RA患者存在肠道炎症和肠道屏障破坏，需要进一步的研究来明确类风湿关节炎亚临床肠道炎症的确切患病率。还需要进一步的研究来确定出现肠道炎症症状的患者的疾病表型以及决定肠道受累的致病因素，如环境、遗传背景、性别和年龄等。
上述数据表明，肠道炎症以及屏障功能的降低（这两种情况都在RA患者中观察到）促进了临床RA的发病。屏障功能紊乱、肠道炎症和关节炎之间的联系可能由两种非相互排斥的途径介导。
接下来简要讨论这两种途径。
类风湿性关节炎的肠-关节轴
Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021
自身抗体的产生
在临床RA发病前数年，血清中发现了大量的自身反应性IgA抗体。鉴于粘膜表面是IgA抗体产生的主要部位，这些结果表明与RA相关的自身抗体最初可能在粘膜表面（如肠道）产生。
一项2020年队列研究表明，早在RA诊断前14年和检测到IgG类风湿因子增加前几年，IgA类风湿因子浓度与配对对照组显著不同。此外，IgA ACPAs的出现发生在临床RA发病前6年，提示该疾病临床前阶段的粘膜过程有助于向临床RA的发病过渡。RA患者的肠组织样本也显示识别食物抗原的IgA和IgM抗体浓度增加。
总的来说，这些数据指向粘膜表面，特别是肠道，作为对外部刺激（包括食物源性抗原和易感个体自身抗原）产生抗体的场所。
促炎免疫细胞可进入全身部位和关节
肠道屏障功能的改变和肠道通透性的增加与肠道组织中的炎性免疫细胞可能进入关节有关。
一些对人类的研究支持细胞从肠道运输到关节的一般观点。例如，肠道激活的B细胞有效地粘附在肠道和滑膜的高内皮微静脉上，但不粘附在外周淋巴结的高内皮微静脉上，这表明来自肠道的免疫细胞可能进入关节。
此外，在SpA患者的关节和肠道中发现了相同的T细胞克隆，RA患者的滑膜中含有表达肠道归巢受体αEβ7整合素的T细胞。
在类风湿性关节炎患者中，几种粘膜来源的固有免疫细胞被扩增和激活，支持肠-关节细胞轴的观点。
类风湿关节炎中微生物群、肠上皮和免疫细胞之间的相互作用
Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021
1）病理生物通过趋化因子受体CXCR3和髓样分化初级反应88(MYD88)介导的信号，增加zonulin的产生，从而促进上皮细胞的炎症反应
2）Zonulin导致上皮紧密连接紊乱，从而增加粘膜下微生物和微生物产物（如ATP和游离脂肪酸受体2（FFAR2）激动剂）的外显率
3）树突状细胞对增加的ATP产生反应，使T细胞成为T辅助细胞17（TH17），产生IL-17。细菌源性FFAR2激动剂和其他细菌产物直接激活第3组固有淋巴细胞（ILC3s），从而诱导IL-22分泌。微生物还直接激活固有免疫细胞，如巨噬细胞和固有样细胞，如粘膜相关不变T（MAIT）细胞，触发一个放大级联反应，导致肠道炎症以及T细胞、巨噬细胞和ILC3s的局部激活和分化
4）TH17细胞、ILC3s和MAIT细胞可以迁移到血液中，增加了这些细胞将炎症转移到关节的可能性
RA 的临床表现源于各种因素之间的复杂相互作用，包括自身抗体和先天性和适应性免疫系统的信号转导途径。
在 RA 患者中，关节组织通常被 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润，产生多种促炎细胞因子，促进炎症并最终导致组织破坏。
而在整个生命过程中，肠道菌群在免疫系统的诱导、教育和功能以及个体对自身抗原的反应中起着基础性作用。
在RA患者的肠道、口腔、肺中已证实存在菌群失调，为该疾病发病机制的粘膜基础假说提供了证据。由于黏膜被特定的微生物群所定植，这些部位的菌群失调可能改变局部的，甚至可能是全身的免疫反应，从而促成了RA的发病机制。
接下来的章节详细介绍类风湿性关节炎与菌群之间的关联。
RA 患者的肠道微生物群 (GM) 的组成和功能发生了改变，与健康对照相比，微生物多样性显著下降。
Faecalibacterium、Flavobacterium、双歧杆菌、拟杆菌、嗜血杆菌Haemophilus减少；乳酸杆菌、普雷沃氏菌、梭状芽胞杆菌增多。
类风湿性关节炎患者微生物群组成的统计显著变化
Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021
许多研究中都提到了与类风湿性关节炎相关的一个重要菌——普雷沃氏菌属，因此有必要单独介绍一下。
普雷沃氏菌属
来自《柳叶刀》风湿病学的一项涵盖6776名受试者（包括 2686 名 RA 患者）的横截面研究，通过逻辑回归对 RA 多基因风险评分(PRS) 进行分析，结果表明普雷沃菌属与RA的遗传风险显著相关，普雷沃菌属还与RA高危受试者（RA患者的直系亲属）的临床前期症状相关。
普雷沃氏菌属可能通过介导 Th17 细胞的炎症反应与 RA 相关。在RA 发病前的临床前阶段，普雷沃菌的富集表明肠道菌群的失调在RA 的发展中发挥着主要作用。
RA患者（新发和慢性）要么对Pc-p27或P.copri产生IgA样抗体反应，与TH17细胞因子的产生和ACPA的发生相关，要么表现出与滑液中存在Prevotella DNA相关的抗Prevotella IgG抗体，Prevotella特异性TH1细胞反应和较低浓度的ACPA。
肠道菌群和免疫系统相互依存
肠道菌群可能调节肠道免疫耐受机制，因为它影响结肠调节性T细胞(Treg)的数量和功能。Treg通过分泌抗炎细胞因子抑制效应T细胞的不适当激活。
另一方面，粘膜免疫系统在发展和维持健康的肠道菌群中起着至关重要的作用。由于这种相互依存的关系，肠道菌群失调（肠道菌群的成分和功能改变）可能会影响宿主对类风湿性关节炎的易感性。
肠道菌群参与类风湿性关节炎机制
肠道上皮、免疫系统和共生细菌之间的串扰是启动全身炎症反应的关键。抗炎和促炎细胞因子之间的失衡，包括白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子、干扰素（IFN）-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-12和白细胞介素-17，在参与RA发病机制的炎症过程中起着核心作用。
为了支持肠道菌群成分变化在类风湿性关节炎发病和进展中起重要作用的假说，已经提出了肠道菌群与关节炎相关的几种机制。
这些包括调节宿主免疫系统（触发T细胞分化）、通过作用Toll样受体(TLR)或NOD样受体(NLR)激活抗原呈递细胞(APC)、通过酶促作用促进肽的瓜氨酸化、抗原模拟和增加肠粘膜通透性。关于对APCs TLRs表达的影响，这可能导致Th17/Treg细胞比率失衡，这种局部免疫反应可能导致系统性自身免疫。
因此，现有文献表明，在RA的临床前和临床阶段，肠道菌群可能促进或阻止自身免疫和炎症的扩展，并且肠道菌群可能影响这些阶段之间的转换。
类风湿性关节炎病理生理学和肠道微生物群影响其发病机制的拟议机制
Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021
肠道菌群代谢产物参与调节免疫功能
某些肠道菌群代谢产生短链脂肪酸，特别是丁酸盐，可以增强肠道屏障功能，因为丁酸盐通过增加TJ成分闭塞带ZO-1、ZO-2和扣带回蛋白的表达来加强屏障。
短链脂肪酸也通过调节免疫细胞功能影响免疫反应和全身炎症。SCFA作为多种白细胞功能的调节因子，包括类二十烷酸、趋化因子和细胞因子（如TNF、IL-2、IL-6和IL-10）的产生，具有抗炎特性。
此外，肠道有益菌及其代谢产物可以在对肠道菌群的耐受性和对有害细菌定植、粘附和易位的抵抗力之间保持平衡。这些特性可能有助于纠正炎症性关节炎肠关节轴肠壁的高渗性。
益生菌调节免疫反应
特定的益生菌通过影响参与先天性和获得性免疫的不同细胞来调节免疫反应，例如上皮细胞和树突状细胞 (DC)、自然杀伤细胞 (NK)、巨噬细胞和淋巴细胞。
益生菌对类风湿关节炎患者全身炎症的影响机制
Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021
一项随机试验的荟萃分析研究了乳酸杆菌作为单一菌种或与双歧杆菌菌种混合培养的效果，因此补充益生菌可降低血清IL-6水平。
另一项调查补充干酪乳杆菌（L.casei）治疗RA有效性的系统性综述和荟萃分析报告，该特定菌株的C-反应蛋白（CRP）显著降低。研究还报告，干酪乳杆菌可能有助于缓解RA症状，抑制正在接受疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）治疗的个体的促炎细胞因子，这表明DMARDs和益生菌对关节炎具有积极的协同作用。
临床试验中益生菌对类风湿关节炎的作用
Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021
目前，体外微生物细菌生长研究和动物试验表明，随着益生菌的启动，细胞因子（IL-6）减少。在类风湿关节炎中，IL-6是一种与关节破坏相关的关键细胞因子。类风湿关节炎患者益生菌利用率上升。益生菌补充剂有助于减轻肿胀，并建立一个具有最小负面影响的多样化微生物群。
总的来说，需要更多前瞻性系统评价，评估确定益生菌在类风湿性关节炎中的疗效，以及哪些种类的益生菌提供了最大的益处。
牙周炎是这些因素的主要因素，由口腔微生物群失调引起，并与 RA 风险增加有关。
这两种疾病的关联性体现在？
这两种疾病之间的关系是双向的（即 RA 患者也有更高的牙周炎可能性）。它们具有相似的遗传（例如，HLA-SE 等位基因）和环境（例如，吸烟、营养）风险因素并且两者都导致慢性炎症、骨侵蚀和组织破坏 。
重要的菌群：
牙龈卟啉单胞菌 P. gingivalis
该菌是牙周炎的主要原因，也是与 RA 相关的最重要的病原体 。
它的参与不仅是间接的，还是一种病因，类似于吸烟机制。
P. gingivalis 的独特之处在于它有自己的PAD，可导致细菌和宿主蛋白质的慢性瓜氨酸化，导致免疫耐受的破坏，ACPA的产生，最终通过分子模拟和/或表位扩散，导致RA。
注：PAD, peptidyl-arginine deiminase, 一种多肽瓜氨酸化酶
ACPA，Anti-citrullinated peptide antibodies，抗环瓜氨酸肽抗体。有诊断意义的生物标记物。有关节痛或者早期RA病人需要进行该抗体检查。
最近的一项研究进一步表明，即使在ACPA阳性高危人群的牙周健康部位，也存在富含牙龈假单胞菌的口腔菌群失调。
放线共生放线杆菌
Aggregatibacter actinomycetemcomitans
该菌通过中性粒细胞介导瓜氨酸化的不同机制直接与RA有关。
不过需要提醒的是，虽然这么多理论基础和证据都支持牙周炎与RA之间的联系，但更大的、基于人群的前瞻性研究要么还没能证明牙周炎与RA事件相关，要么其效应量很小(OR 1.16-1.17)，且没有对吸烟等主要混杂因素进行调整。这是由于方法学和疾病定义问题造成的，还是实际上反映了牙周炎在RA风险中的较小作用尚不清楚。
怀孕如何影响类风湿性关节炎症状？
一般来说，大约 60% 的女性类风湿性关节炎患者在怀孕期间有所改善。不幸的是，怀孕期间关节炎症的减轻通常不会一直持续到分娩后。
另外，大约 20% 的女性在怀孕期间的症状可能会恶化。这种变化的确切机制仍在研究中。
类风湿关节炎对宝宝有什么影响？
RA 可能导致低出生体重婴儿。在新生儿中，3-5% 可能有出生缺陷。一些药物有可能导致出生缺陷。然而，在大多数情况下，只要采取了足够的预防措施，患有 RA 的孕妇都会有健康的妊娠和婴儿。
怀孕期间不要使用非甾体抗炎药，包括布洛芬、萘普生等，不应使用甲氨蝶呤或来氟米特。由于对胎儿的潜在风险，必须在怀孕前尽早停止使用。
当类风湿性关节炎在怀孕期间活动时，类固醇药物如强的松和强的松龙通常用于缓解关节炎症。这些药物不会对胎儿产生不利影响。
其他药物可能需要在受孕前停用，RA患者备孕期间应详细咨询医生。
类风湿性关节炎孕妇需要知道什么？
患有风湿性关节炎的女性在怀孕期间应特别注意以下事项：
类风湿性关节炎会增加妊娠并发症的几率吗？
管理不善的类风湿性关节炎女性早产（37 周前分娩）和低出生体重婴儿的风险较高。类风湿性关节炎还会增加高血压和通过尿液丢失蛋白质的可能性(子痫前期)。据报道，有中度至高度疾病活动的妇女进行剖腹产分娩。
精神或情绪压力已被证明会引发类风湿性关节炎复发。说到这里不得不提到一个，肠-脑轴。
在类风湿性关节炎中，外周炎症信号（如促炎细胞因子、激酶途径）通过自主神经系统进入中枢神经系统。
迷走神经是最重要的传出途径之一，它控制TNF和其他促炎细胞因子的产生。这可能是由于脾神经激活了脾CD4+T细胞（胆碱乙酰转移酶阳性，ChAT+）上的β-肾上腺素能受体，通过胆碱能信号抑制其他免疫细胞产生细胞因子。来自外周的炎症信号激活CNS驻留细胞，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞，这被认为是类风湿性关节炎维持神经炎症状态的原因。
研究表明，类风湿性关节炎可能是由压力引起的。压力会增加血液中炎症介质的水平，引发免疫系统的炎症反应，释放细胞因子，从而引发类风湿性关节炎。压力越大，炎症就越严重。
* 细胞因子是一种化学物质，在炎症中发挥重要作用，可以增加一些患者风湿性关节炎的严重程度。
心态不好，雪上加霜
现实生活中的主要应激事件会导致类风湿性关节炎患者疾病控制不佳。
一项横断面研究，使用PRIME Registry患者登记时收集的数据进行。注：PRIME Registry是一个大型、独立、前瞻性观察队列，包括风湿科医生诊断为RA、SLE、PsA或AS的患者。
507例RA患者（平均年龄42.3±12.6岁，女性73.6%，病程80±22个月）的资料。36%的队列报告在过去一年中有严重的心理压力和创伤。未发现年龄、性别和婚姻状况的统计相关性，但发现受教育程度低（p=0.042）、病程较长（p=0.044）、DAS-28值较高（p<0.001）和其他类风湿性关节炎疾病活动标志物（SJC、TJC、ESR、患者整体健康）的统计相关性。
在多元逻辑回归分析中，前一年的主要心理压力和创伤与活动性疾病显著相关（DAS-28；OR 1.67，CI 1.17-2.4，p=0.005）.
这也说明了压力管理可能是传统药物疗法治疗风湿性炎症疾病的重要辅助手段。
压力和类风湿关节炎的恶性循环
类风湿性关节炎会造成压力，影响心理健康，特别是当症状持续时间较长时。持续的关节疼痛和睡眠不足会形成恶性循环。每一种症状都会使其他症状恶化，并增加患者已经感到的压力。当病人因为压力而感到疲倦时，他们就不想锻炼了。
缺乏锻炼会引起疼痛，使人难以入睡。患者会对未来的残疾、怀孕或处理治疗的经济负担感到焦虑。这些事情只会增加更多的压力。
如何尽可能缓解压力及RA症状详见后面章节。
每5名类风湿性关节炎患者中，就有1名患有抑郁症。类风湿性关节炎容易增加抑郁风险，反过来，抑郁又会进一步加重类风湿性关节炎，导致更多的关节疼痛、功能下降(卧床的时间更长)和更多的就医次数。所有这些都会进一步影响患者的心理健康，导致更多的压力和抑郁。
在15–17%的抑郁症患者中发现RA共病，提示一种双向关系。
这项观察是在三项大型纵向队列研究发表之后进行的，这些研究发现抑郁症使患RA的风险增加28–65%.
有趣的是，其中一项研究表明，在抑郁症患者中使用抗抑郁药对RA的发展具有保护作用[HazardRatio（HR）0.74，95%CI 0.71–0.76]. 而另一项研究发现它与随后的血清阴性RA相关（HR 1.75，95%CI 1.32–2.32）。
对抑郁症发病机制的新见解，表明显著的全身炎症机制作为与RA相关的可能。
研究证实了精神分裂症对RA的发展具有显著的保护作用(OR 0.48-0.65).
最近的数据加强了遗传免疫学理论。研究表明，这两种情况之间存在SNP遗传负相关性，并在已确定的HLA风险基因中识别出多效性SNP，这些基因对RA和精神分裂症有差异（即，基于同一基因内的特定等位基因变体）。
尽管仍存在争议，但这些有趣的复杂遗传机制有助于解释一种特定疾病如何降低发展为另一种看似无关疾病的可能性。
类风湿性关节炎与神经精神共病显著增加疾病负担，恶化治疗反应和结果；另一方面，类风湿关节炎的抗炎治疗缓解了神经精神症状，如抑郁和焦虑。这可能证明肠-脑轴在RA中的重要性，这其中微生物群的作用正在被更多理解，并为讨论该疾病的进一步治疗靶点提供基础。
心血管疾病
RA 患者可能与心血管死亡风险增加有关，因为许多心脏结构都参与了病理过程，这可能导致动脉粥样硬化、动脉僵硬、冠状动脉炎、充血性心力衰竭、瓣膜病和纤维蛋白性心包炎。它可能包含高血压和血脂异常等疾病的预后标志物。
一项涉及 41,490 名患者的 14 项对照观察性研究的荟萃分析报告显示，与普通人群相比，RA 患者的 CVD 风险增加了 48% 以上。
此外，一项病例对照研究使用多普勒超声心动图技术评估了 47 名没有表现出心血管症状的 RA 患者的潜在心脏异常，并显示肺动脉高压和左心室舒张功能障碍的高发病率。
肾脏疾病
肾脏表现很少见，包括肾小球肾炎和间质性肾病，这与血管炎的存在相关，而神经系统并发症可能导致周围神经病变和脊髓型颈椎病。
贫血
RA 患者最常见的血液学异常是贫血，这是由于铁调素刺激抑制铁转运。此外，据报道，铁调素可能是 RA 中有价值的预后生物标志物。
其他还包括恶性肿瘤、中性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症和血小板减少症等。
使用热敷或冷敷
热敷可促进血液流动，缓解僵硬。
泡热水澡或淋浴，在疼痛的关节上放一个加热垫，或者在温水池里游泳，温水会放松紧绷的关节，促进血液流动，缓解疼痛。为了安全起见，把温度保持在33-37摄氏度之间。泡20分钟的疗程似乎最有效。
冰袋可作用于发炎的关节。寒冷可以减轻肿胀和疼痛。拿一个冰袋敷在关节上，每次15分钟。
找到感觉舒适的适合自己的方式。
另外，热敷和冷敷可缓解运动前后症状的方式。
按摩可以缓解疼痛，缓解压力和焦虑。
服用止痛药
镇痛药有助于缓解关节疼痛。按照医生的规定按时服用。确保白天喝足够的水。
寻求认知行为疗法
心理治疗师使用认知行为疗法来帮助病人改变他们对可能导致焦虑的情况的看法。较低的压力水平也可能减轻症状。
饮食
类风湿性关节炎没有特殊的所谓的“饮食疗法”。应该说，健康饮食是治疗类风湿性关节炎药物的重要补充。
前面我们知道，肠道菌群对类风湿性关节炎有很大影响。而饮食可以改变肠道菌群。
鱼、谷物和蔬菜含量较高的饮食可降低患 RA 的风险，其原因不能确定是因为鱼、谷物和蔬菜的直接抗炎作用，还是因为肠道菌群的变化。西方饮食则会增加其风险。
鱼油中的 Omega-3 脂肪酸可能具有抗炎作用，因此鲱鱼、鲭鱼、鳟鱼、鲑鱼和金枪鱼等鱼类可能是健康饮食的一部分。如果选择服用鱼油补充剂，请咨询医生了解合适的剂量。试着每周吃几次，大概 85克-170克这类鱼。
姜黄素在膳食姜黄（咖喱中的一种成分）中的抗炎作用可能有助于减轻类风湿性关节炎的症状。一些针对风湿性关节炎患者的小型研究发现，高剂量的姜黄关键化合物药片与普通止痛药一样有效。
少吃加工食品。omega-3脂肪酸有助于缓解炎症，而omega-6脂肪酸可能起到相反的作用，玉米油、花生油和蔬菜油中都含有这种物质。很多零食中也有，如薯片、饼干和包装好的烘焙食品等，以上尽量少吃。囤一些更健康的东西，比如新鲜水果、生蔬菜、坚果等。
乳香属（Boswellia）。它的活性成分可以帮助缓解疼痛，改善关节活动。研究还表明，它可以减缓软骨流失。
绿茶可以减缓关节损伤。虽然没有强有力的科学证据证明这一点，但绿茶富含可以镇静炎症和缓解疼痛的营养成分，绿茶中的一些抗氧化剂可能会减缓软骨的破坏。
关于咖啡、茶和咖啡因与RA的关系各研究不一致。
一项荟萃分析包括五项研究（2项队列研究和3项病例对照研究）和134901名参与者，发现咖啡总摄入量（RR 2.43，95%可信区间1.06–5.55）增加了风险，而与茶叶摄入量无关。亚组分析调查队列研究，含咖啡因的无咖啡因咖啡、咖啡因剂量或血清阴性RA不显著，但与血清阳性RA存在同质中度相关性（RR 1.33，95%可信区间1.16–1.52）。
另一项大型前瞻性队列研究（n=76853）发现，饮用咖啡（含咖啡因或不含咖啡因）不会增加RA发病率，而摄入含咖啡因的茶会增加40%的风险（HR1.40，95%可信区间1.01–1.93）。这与荟萃分析和大多数以前的研究不一致，因此，咖啡、茶和RA之间的联系仍然模棱两可。
发酵食品可以成为益生菌载体，并且可能是 RA 患者补充益生菌的有希望的替代品。发酵食品可能会改变肠道有益菌的数量和类型，在对健康个体进行的研究中，有证据表明发酵食品在减少炎症生物标志物方面具有有益作用。含有活微生物的发酵食品有酸奶，开菲尔，味噌，泡菜，纳豆，豆豉等。
类风湿关节炎补充剂
钙和维生素D等补充剂用于预防类风湿性关节炎患者的骨质疏松症。
叶酸被用作补充，以防止甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的副作用。服用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者应尽量减少或避免饮酒。
维生素C作为强大的抗氧化剂，可以抑制引发关节炎症的促炎因子。此外，维生素C还参与胶原蛋白的合成，而胶原蛋白是关节组织和骨骼中的主要蛋白质。
RA患者体内的维生素C（抗坏血酸）含量远低于正常水平。因此，在临床治疗上，RA患者会通过服用维生素C补充剂来维持自身的维生素C水平，达到缓解疼痛、保护软骨、缓解自身免疫反应的治疗效果。
积极锻炼
需要根据每个人的能力定制活动和锻炼计划。
对关节创伤较小的运动，包括瑜伽和太极，冥想，深呼吸，有助于保持灵活性和力量，还可以改善人们的总体幸福感。
适当的有规律的运动对于保持关节的灵活性和加强关节周围的肌肉非常重要。
太极轻柔、流畅的动作使其成为在不冲击关节的情况下保持锻炼的理想方式。研究表明，它可以帮你更轻松地四处走动，改善运动范围，改善低落情绪，减少压力和焦虑。
瑜伽结合了各种姿势与深呼吸、冥想。尽管关于瑜伽与类风湿关节炎的研究尚未证明它有效，但研究表明，这种练习可以提高手部力量并缓解疼痛。瑜伽还可以增加灵活性、减轻压力、增强肌肉、改善平衡。
游泳特别有帮助，因为它可以在关节压力最小的情况下进行锻炼。
此外，步行，爬楼梯，椭圆机等低强度运动也有帮助，可量力而行。
经培训过的治疗师可提供具体的运动指导，并能提供夹板支撑。例如，手腕和手指夹板有助于减少炎症和保持关节对齐。
手杖、马桶座升降器和罐子夹持器等装置可以协助日常生活活动。
任何运动都要记住，调整自己的节奏；选择适合自己的运动且不要过度；如果引起疼痛，立即停止。
针灸
针灸可以降低肿瘤坏死因子(TNF)等物质的水平，这些物质会导致关节肿胀。它还会引发天然止痛药的释放。当然还需要更多的研究来证明其缓解作用。
听舒缓的音乐，即兴唱跳
当患者无法回避消极的想法时，放一些自己喜欢的、欢快的音乐，随之哼唱或舞动。
享受生活
患者应该做他们喜欢做的事情。看一部电影、画画、散步、在花园里干活、点香熏、泡个澡。
芳香疗法
植物油芳香疗法，目前尚不清楚芳香疗法是否对风湿性关节炎有效，但有证据表明，它可以缓解疼痛和疲劳，并改善情绪。
寻找病友
如果患者发现难以应对压力和类风湿性关节炎，可以寻找病友，一起建立互相支持小组。
补充和替代疗法
自然疗法与传统疗法结合使用时，对某些人是有用的。例如，阿育吠陀疗法提供了一种治疗风湿性关节炎的整体方法。
类风湿性关节炎患者的肠道菌群发生了改变。肠道菌群的正常定植与免疫系统的发育和免疫耐受的形成密切相关，肠道菌群失衡会改变上皮和粘膜通透性，使机体丧失免疫耐受功能，致敏免疫细胞和抗原在关节处聚集，导致类风湿关节炎的发生。
但关于肠道菌群的失调到底是类风湿性关节炎的一个启动因素还是一个被动产物还没有定论。菌群失调对类风湿关节炎发生发展的确切关系，在类风湿关节炎发生发展中起关键作用的细菌特征的筛选等都是我们关心的问题。
本文信息仅供学习参考交流，不参与提供医疗建议。
主要参考文献
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谷禾健康
随着工业革命的发展，城市化进程的加快和经济的发展导致能源消耗和废物排放激增，在过去的几十年里，环境污染物已成为一种日益普遍的健康危害。
最近的研究还表明，人类微生物组可以代谢环境化学物质，进而可能会受到化学物质暴露的影响。
这种直接相互作用表明，在风险评估中可能需要考虑微生物组。
目前越来越多的证据表明，接触这些环境化学物质是导致多种健康障碍发展的重要因素之一。例如，体外、体内和流行病学研究已将人类暴露于内分泌干扰的化学物质与肥胖、代谢综合征和 2 型糖尿病联系起来。
此外，接触环境污染物与产前缺陷、呼吸系统疾病、心脏病和精神障碍以及患癌可能性增加和预期寿命缩短有关，而胃肠道微生物群对各种宿主代谢和免疫功能起着至关重要的作用。
Jin Y et al. Environ Pollut. 2017.
尽管大多数环境污染物并不直接针对肠道微生物群，但一些污染物可以通过不同途径进入人体并与肠道微生物群相互作用。
先前的多项研究表明，暴露于环境污染物会改变肠道微生物群的组成，导致能量代谢、营养吸收和免疫系统功能障碍或产生其他毒性症状。有人提出胃肠道微生物可能通过改变环境化学物质的吸收、处置、代谢和排泄来影响肥胖和糖尿病等疾病。
肠道微生物群对药物、饮食以及环境污染物都非常敏感，包括抗生素、重金属、持久性有机污染物、杀虫剂、纳米材料和食品添加剂等。
环境污染物可能对肠道微生物群的影响及其对健康的产生后续影响。
我们每个人的肠道中都携带着数千种细菌以及一些其他类型的微生物。虽然说所有人都具有非常相似的微生物群，但没有两个人的肠道中细菌种类的组成完全相同，换句话说，每个人的微生物群可能会像指纹一样独特。
不过，不同的细菌物种在人与人之间可能存在很大差异，但这些物种往往编码相同的代谢途径。
通过查阅文献得出肠道微生物具有广泛的代谢环境化学物质的能力，污染物的细菌依赖性代谢会调节宿主的毒性。相反，来自各种化学家族的环境污染物已被证明会改变胃肠道细菌的组成和/或代谢活动，这可能是影响个体微生物群的重要因素。
直接代谢排出
几十年来，人们已经知道胃肠道微生物参与异生物质的生物转化。
注：异生物质，是指由人工合成的化学物质。如农药、洗涤剂及化工原料等，其中各种合成农药占绝大多数。异生物质是对身体来说是异物的物质。
早在 1973 年，Scheline 就提出，胃肠道微生物群代谢外来化合物的潜力与肝脏不差上下。此后已为胃肠道微生物群鉴定了 40 多种药物底物，并强调肠道微生物对药物进行多种化学转化的能力，包括：
还原、水解、琥珀酸基团的去除、脱羟基、乙酰化、脱乙酰、N-氧化物键的裂解、蛋白水解、脱硝、解偶联、噻唑开环、去糖基化、去甲基化
胃肠道是异生物质进入人体的主要途径。细菌代谢的速率和程度受到达远端肠道的异生物质数量的影响，在那里细菌丰度最高。环境化学物质在摄入后可能吸收不良，随后被蠕动扫到远端小肠和盲肠，或者，它们及其代谢物可能会穿过肠壁从血液中分离出来。因此，许多化学物质可以被胃肠道微生物群直接代谢。
环境化学物质（或其代谢物）也可能从胆汁中排出。大多数外源性物质是非极性的，因此在胃肠道中被吸收并通过门静脉血输送到肝脏进行解毒。肝脏通常氧化异生素并产生葡萄糖醛酸、硫酸盐或谷胱甘肽结合物。在大多数情况下，结合反应促进排泄，结合物从尿液中消除。
然而，结合物也可以在胆汁中排泄。决定一种化学物质是否排泄到胆汁中的因素尚不完全清楚，一般规则是低分子量化合物 (<325 kDa) 很少排泄到胆汁中，而较高分子量 (>325) 的化合物可以显着排出。分泌到胆汁中的结合物进入小肠，那些未被吸收的向下移动到大肠，在那里它们可能被微生物群代谢。
Claus SP et al. NPJ Biofilms Microbiomes, 2016
解偶联，形成肝脏循环
胃肠道微生物群可以通过解偶联并减少肝脏异生物质代谢物，导致形成低分子量的非极性分子，这些分子很容易被重吸收。这些非极性分子的重吸收和它们返回肝脏被称为“肠肝循环”。肝肠循环控制着体内内源性底物（如胆汁酸和类固醇）的储存和再利用。然而，它也延迟了体内环境化学物质的消除。
胃肠道细菌介导的环境异生物质转化的例子, 如下：
Claus SP et al., NPJ Biofilms Microbiomes, 2016
胃肠道微生物群的异生物质代谢酶
尽管已经将各种化学反应归因于胃肠道微生物，但只有少数酶家族被确定为胃肠道微生物异生物质代谢。
主要偶氮还原酶、nitroreductases、β-葡糖醛酸酶、硫酸酯酶和β-裂解酶。
胃肠道微生物群的异生物质代谢酶，如下：
(i) 偶氮 (N=N) 键的还原裂解由细菌偶氮还原酶进行。
(ii) 细菌硝基还原酶还原硝基 (–NO2) 官能团到相应的胺。
(iii) 内源性硫酸酯在胃肠道中被细菌来源的硫酸酯酶水解。
(iv) 异生素的谷胱甘肽结合物也大量排泄在胆汁中。它们被各种哺乳动物酶（γ-谷氨酰转肽酶和羧肽酶）降解，形成半胱氨酸结合物。这些半胱氨酸结合物可能会到达含有 ß-裂解酶活性的胃肠道的一部分，并转化为相应的硫醇。
(v) β-葡糖醛酸酶存在于整个胃肠道中，并在异生物质葡糖醛酸苷的水解中发挥作用，异生物质葡糖苷酸是胆汁中排泄的最大一类异生物质结合物。肠道微生物被认为是 ß-葡萄糖醛酸酶的主要来源。
肠道细菌和人体细胞合作，制造生命所需的酶
据 NIEHS 科学家领导的一个团队称，人类肠道中的细菌与人体细胞合作，制造出一种生命必不可少的分子。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 分子是细胞生存必须完成的数百个生化反应所必需的。
研究人员还发现，一些肿瘤内的细菌保护肿瘤免受靶向 NAD 的抗癌药物的侵害。研究结果于2020年3 月 3 日在线发表在 Cell Metabolism 上。
该研究的主要作者指出，NAD 水平会随着哺乳动物的年龄增长而降低。他说有些人服用补充剂来促进 NAD 的产生。Shats 解释说，他的小组的最新研究表明，这些化合物的功效取决于肠道微生物群。
“如果你的肠道细菌没有发现负责促进 NAD 合成的酶，那么补充剂的效率就会低得多”。
内分泌干扰化学物质 (EDC) 由一大类化学物质组成，这些化学物质会改变内分泌系统并影响人类的发育和繁殖。EDC 的来源包括工业化学品、药品和个人护理产品、除草剂、有机氯杀虫剂和添加剂等。
EDC 被美国环境保护署描述为外源性因素，因为它可以干扰内源性激素，从而解除对发育过程的管制。由于内分泌系统对器官的影响，EDCs对身体具有深远的全身影响。EDC 已通过消化道对动物和人类健康产生不利影响，例如炎症、代谢紊乱、先天性异常，菌群失调。
Li N, et al. Environ Pollut. 2021
抗生素：直接改变或者杀死微生物
我们现在知道人类和动物除了故意给药外，还可以通过多种途径被动摄入抗生素。通常，抗生素可以对微生物造成直接的影响。因此，即使某些抗生素的浓度非常低，动物肠道微生物群的组成也可能发生变化。人们越来越注意到，环境抗生素引起的肠道菌群失调与人类健康密切相关。
在过去的 50 年中，全世界开发了大量抗生素用于人类和兽医学。由于它们在人和动物体内的吸收不完全，部分摄入的抗生素通过粪便或尿液排出到环境中。
越来越多的研究发现，在中国和其他国家的河流和湖泊沉积物、地表水、农业土壤和废水等自然环境中发现了高浓度的各种抗生素。
先前的研究发现，抗生素治疗并没有减少肠道微生物群的总数，而是改变了人类和动物中某些物种的相对数量。此外，抗生素暴露通常会通过增加或减少多样性来改变微生物组的多样性。
更重要的是，抗生素对人类肠道微生物群的影响可持续数年。如克拉霉素和甲硝唑治疗持续改变肠道微生物群组成长达 4 年。婴儿完成抗生素治疗后，虽然微生物群组成的某些方面恢复到治疗前的水平，但某些细菌种类的丰度发生了永久性改变。这种变化对婴儿有害，扰乱他们的早期发育。值得注意的是，不同的环丙沙星治疗对个体微生物群影响也略有不同。
在生命早期向小鼠施用低剂量的青霉素，可通过降低乳酸菌Lactobacillus, Candidatus, Arthromitus, Allobaculum的水平来增强代谢表型并促进脂质积累。另一份报告显示，给小鼠服用青霉素 G、红霉素或两者结合可以增加脂质积累并诱导炎症反应。所有这些处理都降低了拟杆菌属/厚壁菌门的比率。
接触某些抗生素可能会加重某些疾病的严重程度。例如，艰难梭菌是抗生素引起的腹泻的主要原因，它会大大增加住院患者的发病率和死亡率。
用克林霉素和氨苄青霉素这两种最常用的抗生素进行治疗，通过减少 Clostridium scindens菌（胆汁酸代谢的二级调节剂）来增加患者对艰难梭菌感染的易感性。
链霉素治疗可以增加Porphyromonadaceae 和 Bacteroidaceae 两个科的水平，它们的存在与小鼠对肺炎和结肠炎的易感性或超敏性呈正相关。
甲硝唑治疗减少了小鼠结肠的内部粘液层，从而通过减少厌氧拟杆菌的组成，以及增加包括乳酸杆菌在内的耐氧细菌的组成来增加对柠檬酸杆菌引起的结肠炎的易感性。
抗生素治疗还增加了大肠杆菌等病原菌的入侵，抗生素治疗后肠道微生物群中富集了抗生素抗性基因，造成抗生素抗性。
由于使用抗生素治疗，一些非微生物驱动的疾病会更频繁地发生。
在生命早期给小鼠施用万古霉素会通过增加乳杆菌科和疣微菌科的丰度来增强过敏性哮喘，并且这些微生物群的变化与 Treg 细胞减少有关。
最近，一项研究报告称，口服链霉素、粘菌素和氨苄青霉素的组合或单独使用万古霉素治疗会增加小鼠胰腺 b 细胞死亡和 I 型糖尿病的发病率。
万古霉素处理小鼠在属水平上增加了埃希氏菌、乳杆菌和 Sutterella 的水平，并减少了属于梭菌目和毛螺菌科、普氏菌科和 Rikenellaceae 科的细菌。联合抗生素治疗导致肠道微生物群几乎完全消失。这些微生物组结构变化与回肠和结肠固有层中产生白细胞介素 (IL)17 的细胞的出现密切相关，表明肠道微生物群在免疫稳态中发挥着非常重要的作用。
然而，抗生素引起的肠道微生物群的改变有时对疾病有益。囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病，可导致肠道细菌过度生长。链霉素治疗小鼠 9 周通过减少肠道细菌过度生长、通过降低乳酸杆菌丰度来调节 T 细胞谱以及增加肺和肠系膜淋巴结中的免疫细胞水平来改善这种疾病。
对肝硬化患者施用利福昔明可降低韦荣球菌科的丰度并增加真杆菌科的丰度。这些微生物组成的变化改变了患者的代谢特征并降低了疾病的严重程度。诺氟沙星可以减少肝硬化患者的细菌移位，改善肠道屏障功能，从而降低自发性细菌性腹膜炎的风险。
总之，抗生素很容易引起肠道微生物群失调，并对健康产生不利影响。人类和动物可能会长期被动地暴露于环境中低浓度的抗生素中。因此，环境衍生的抗生素对人和动物的健康风险不容忽视。
重金属：导致肠道微生物群失调
近年来，环境中的重金属已成为严重的健康风险。作为一种常见的环境污染形式，重金属与多种毒性作用有关，包括致癌作用、氧化应激和 DNA 损伤，以及对免疫系统的影响。最近，几项研究表明，重金属暴露也可能导致肠道微生物群失调。
砷 (As) 是一种已知的致癌物质，是一种常见的有毒污染物，广泛分布在我们的环境中。砷通常以砷酸盐 [As(V)] 的形式附着在固体表面上。摄入 As(V) 后，肠道微生物群暴露于砷会诱导 As 硫醇化和甲基化。
据此前报道，砷暴露与多种疾病有关，如皮肤癌、膀胱癌、肺癌和肝癌；糖尿病; 和心血管疾病。此外，暴露于 10 mg/L 砷 4 周会显着扰乱小鼠的微生物组组成和代谢组学特征。一般而言，As 暴露后厚壁菌门的丰度显着下降，而拟杆菌门的丰度显着增加。
还观察到这些变化与脂质代谢物、含吲哚的代谢物、异黄酮代谢物和胆汁酸代谢物密切相关。长期接触砷会导致结肠微生物组的结构和组成发生变化，并促进雄性小鼠宿主的氮和氨基酸代谢。
镉 (Cd) 经常且广泛地用于制造许多产品，例如电池、金属电镀、颜料和塑料。在一些国家，尤其是中国等发展中国家，在水生系统、沉积物和土壤中观察到高浓度的 Cd。
据报道，镉毒性与致癌作用、肝毒性、氧化应激和免疫毒性有关。最近，研究报告雄性小鼠亚慢性暴露于低剂量 Cd（饮用水中 10 毫克/升）10 周会降低厚壁菌门和变形菌门的相对丰度，并增加盲肠和粪便中拟杆菌门的相对丰度。肠道微生物组组成的这些变化与雄性小鼠血清中脂多糖 (LPS) 水平升高、肝脏炎症甚至能量代谢失调有关。
铅 (Pb) 也是一种剧毒金属，疾病控制和预防中心非常重视。事实上，环境铅是一种普遍存在的全球健康危害，因为它广泛用于各种消费品，例如汽油中的四乙基铅。由于它在空气、土壤、水、旧油漆和食物中的持久性，人类和动物可以通过摄入、吸入和皮肤吸收吸收铅。铅中毒还通过其能量产生和其他代谢过程的中断而与肥胖的发展有关。
最近的一份报告显示，围产期铅暴露（饮用水中 32 毫克/升）持续 40 周会导致成年雄性小鼠体重增加，但不会导致雌性小鼠体重增加。接触铅后微生物组中没有观察到拟杆菌/厚壁菌的比例下降； Desulfovibrionaceae、Barnesiella 和 Clostridium XIVb的丰度在科水平上有所增加；接触铅后，乳球菌、肠杆菌和柄杆菌Caulobacterales的丰度下降。此外，Akkermansia nuciniphila在暴露于铅的小鼠中。
Li N, et al. Environ Pollut. 2021
持久性有机污染物：改变微生物组成，导致炎症
持久性有机污染物 (POPs) 包括有机氯农药、多氯联苯 (PCBs)、多溴联苯醚和多环芳烃 (PAHs) 是合成化合物，具有持久性、半挥发性和高毒性，可在生物组织中积累。
持久性有机污染物受到了特别关注，因为它们是导致近年来全球肥胖、糖尿病、自身免疫疾病和一些发育障碍发病率上升的众多因素之一。摄入食物和水被认为是主要的 POP 接触途径。
PCB 是一种致癌物质，因其介电特性和化学稳定性而被用于制造电容器、变压器、冷却液、液压油和润滑剂。PCBs 可以在小鼠暴露后 2 天内显着改变肠道微生物群的组成。
肠道中的产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)和拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii )可以通过去除氯原子和打开苯环来降解多氯联苯。
暴露于一种 PCB，2, 3, 7, 8 四氯二苯并呋喃 (TCDF)，以 24 毫克/公斤体重的剂量连续 5 天会降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率，增加黄杆菌(Flavobacteria)的水平，并降低盲肠中的梭菌。
这些微生物群组成的变化与胆汁酸代谢的改变有关。此外，在分子水平上，TCDF 还可以抑制法尼醇 X 受体 (FXR) 信号通路，由于细菌发酵而引发宿主体内显着的炎症和代谢紊乱。此外，TCDF 诱导的变化以芳烃受体 (AHR) 依赖性方式发生。
PAH 被认为是高度优先的环境污染物，因为它们对人类具有毒性、致癌性和假定的雌激素或抗雌激素特性。人类接触高分子量多环芳烃的途径主要是通过口服炭烤、烤和熏肉或摄入未清洁干净的蔬菜。
摄入的多环芳烃到达小肠肠细胞和肝脏肝细胞并作为 AHR 配体。此外，结肠中的微生物群可以催化多环芳烃转化为雌激素。这种生物活化可能是 PAH 毒性的潜在机制。另一种 AHR 调节剂二恶英也有可能影响小鼠肠道微生物组的组成。
最近， 据报道，2, 3, 7, 8-四氯二苯-对-二恶英 (TCDD) 给药（6 毫克/千克体重）26 周显着增加厚壁菌门的丰度并降低拟杆菌门的丰度。在科水平上，TCDD暴露后粪便中乳酸杆菌科和脱硫弧菌科的含量显着增加，普氏菌科的含量下降。这些肠道微生物组的变化与链脲佐菌素诱导的高血糖小鼠的肝脏和免疫毒性相关。
农药/杀虫剂：改变微生物组成
农药残留是一个长期存在且严重的环境问题，因为在食品材料、水和土壤中检测到了大量农药。近年来，关于农药对动物影响的健康问题也有所增加。由于某些杀虫剂的抗菌活性，杀虫剂有可能改变肠道微生物组并诱发动物的其他症状。
氯菊酯 (PEM) 是最具代表性的拟除虫菊酯化合物之一，在低剂量和长期治疗的情况下（Nasuti 等人，2016）可以降低拟杆菌、普氏菌和卟啉单胞菌的丰度，并增加肠杆菌科和乳杆菌的丰度。肠道微生物群的这些变化可能导致 PEM 的神经毒性。
五氯苯酚 (PCP) 是世界范围内广泛使用的农药。即使在非常低的浓度下，五氯苯酚暴露也会导致水生动物的遗传和生殖毒性。PCP可在鱼类肝脏和肠道内蓄积，抑制鱼类生长，引起肝脏氧化和组织病理学损伤。此外，在金鱼中，接触五氯苯酚 (100 毫克/升) 28 天也通过降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率来改变微生物组的组成。拟杆菌的相对丰度增加，金黄色杆菌、微杆菌、节杆菌和军团菌的相对丰度在属水平上下降。
环氧环唑 (EPO) 是一种广谱唑类杀菌剂，可有效防治小麦叶斑病 (Septoria tritici) 和锈病 (Puccinia triticina)，被广泛用作农业抗真菌剂。据报道，EPO 对大鼠具有胎儿毒性作用，这与母体血浆中睾酮增加和雌二醇减少密切相关。
当大鼠以高剂量 EPO饮食喂养 90 天时，粪便中厚壁菌门的相对丰度下降，拟杆菌门和变形菌门的相对丰度增加。此外，毛螺菌科和肠杆菌科的相对数量被选择性地富集。作者进一步指出这些由 EPO 引起的微生物群组成的改变与肝功能受损有关。
毒死蜱 (CPF) 是一种有机磷杀虫剂，常用于处理水果、蔬菜作物和葡萄园。
CPF 可以被肝脏和肠道中的细胞色素 P450 酶代谢。围产期 CPF 暴露降低了幼鼠的体重和身长，并抑制了它们的肠道发育。
此外，CPF 诱导较高水平的拟杆菌、肠球菌和梭状芽孢杆菌，同时导致较低水平的乳杆菌属和双歧杆菌属。CPF 诱导的微生物群失调会破坏粘膜屏障，增加细菌易位，并刺激先天免疫系统。
多菌灵（CBZ；2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯）是一种内吸性广谱苯并咪唑杀菌剂，被广泛用于防治真菌病害。 CBZ 对健康有多种不利影响，例如肝脏氧化应激和水肿、生殖毒性和内分泌紊乱。
在最近的一项研究中，我们观察到，以高剂量向小鼠口服 CBZ 28 天会增加肝脏脂质积累和体重，此外还会增加血清中促炎细胞因子 IL-1b 和 IL-6 的水平。
这些变化与 CBZ 诱导的肠道微生物群失调有关，包括在门水平上拟杆菌的相对水平降低和厚壁菌、变形菌和放线菌的相对水平增加。在科水平上，脱硫弧菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科和去铁杆菌科的相对丰度增加，而S24-7、副普雷沃氏菌科、瑞肯菌科、普雷沃氏菌科、拟杆菌科、卟啉单胞菌科、金银藻科（Christensencealae）的相对丰度减少。
最近，口服暴露（100 毫克/公斤体重）至 IMZ 28 天可导致小鼠肠道微生物群失调和结肠炎症。在盲肠中，49.3% 的细菌在 IMZ 暴露后发生了变化。在门水平上，拟杆菌、变形菌和蓝藻的丰度下降，而绿弯菌Chloroflexi、厚壁菌、放线菌和酸杆菌的丰度增加。在属水平上，梭菌、毛螺菌科、螺杆菌科和螺杆菌的丰度显着增加，而S24-7、理肯菌科、普氏菌、厌氧菌和柠檬酸杆菌的丰度显着降低。
微塑料：诱发肠道菌群失调和炎症
全球塑料污染问题太普遍了，因为塑料的大规模生产在过去 70 年左右的时间里呈爆炸式增长，从每年约 200 万吨增加到约 3.8 亿吨。每年约有 800 万吨塑料到海洋中，塑料碎片为水生环境中的微生物提供了稳定的基质和新的生态位，被称为“塑料圈”。
塑料降解的自然过程非常缓慢。例如，一个 PET 瓶的寿命可能长达数百年。这为环境中存在的各种微生物对这些化合物做出反应提供了足够的进化时间，并且在之前的研究中发现了许多不同的酶，它们具有降解不同塑料的能力。
在塑料污染严重的地方，更多的微生物可以降解塑料。具有降解塑料能力的微生物酶的数量正在增加，这与当地塑料污染水平有关。
最近发表在科学杂志mBIO 上的这项新研究分析了来自世界各地数百个地点的环境 DNA 样本。研究人员使用计算机建模来搜索具有塑料降解潜力的微生物酶，在污染最严重的地区增加酶的数量增加，换句话说，塑料降解酶的数量和多样性正在增加，直接响应当地的塑料污染水平。
总共发现了超过 30,000 种酶“同源物”，它们有可能降解 10 种不同类型的常用塑料。同源物是具有相似特性的蛋白质序列的成员。一些含量最高的地点是众所周知的高污染地区，例如来自地中海和南太平洋的样本。
这么多不同的微生物和环境栖息地中发现如此多的酶。这是一个令人惊讶的发现，真正说明了问题的严重性，这也说明对抗全球塑料危机的潜在途径。
塑料造成的环境污染已成为公共卫生问题。然而，微塑料对肠道微生物群、炎症发展及其潜在机制的影响尚未得到很好的表征。
用高浓度的微塑料处理增加了肠道微生物种类的数量、细菌丰度和菌群多样性。喂养组显示葡萄球菌丰度显着增加，同时副杆菌属显着减少丰度，与空白（未处理）组相比。此外，所有喂养组血清白细胞介素1α水平均显着高于空白组。
值得注意的是，微塑料处理降低了 CD4 +细胞中 Th17 和 Treg 细胞的百分比，而在 Th17/Treg 细胞比率方面，空白组和处理组之间没有观察到显着差异。喂食高浓度微塑料的小鼠的肠道（结肠和十二指肠）表现出明显的炎症和较高的 TLR4、AP-1 和 IRF5 表达。因此，聚乙烯微塑料可诱发肠道菌群失调和炎症，为微塑料相关疾病的防治提供了理论依据。
大多数塑料碎片上定植的细菌多样性高于周围水域。塑料碎片也可能比周围的水积累更多的潜在病原体。源头追踪结果表明，下游塑料圈从上游继承的细菌类群比例远高于浮游细菌。下游水中约 92.3-99.7% 的细菌群落不是来自上游，而是来自下游人类活动的输入。相反，下游塑料圈中高比例的细菌分类群与上游密切相关。塑料圈比浮游细菌具有更高的生态功能多样性。
城市和下游农业和水产养殖业的密集人类活动对乌鲁木齐河微生物群结构和功能群有很大影响。Pastisphere 群落比浮游细菌更能抵抗人类干扰。与周围的水相比，塑料圈增加了上游微生物结构和功能的遗传，也增加了下游水中病原体的存活和繁殖，其中含有高浓度的抗生素。
Li N, et al. Environ Pollut. 2021
空气污染物：增加肠道通透性
空气污染是指空气中可能由自然和人类活动导致的有害物质的存在。空气污染是一种复杂的气体混合物（包括臭氧、二氧化碳、二氧化硫、一氧化碳和二氧化氮）、颗粒物，包括化石燃料/汽车尾气的燃烧、多环芳烃/PAHS、花粉、孢子、微生物颗粒、矿物粉尘、有机碳、硝酸盐和硫酸盐。
大气颗粒物，尤其是空气污染是世界性的环境问题，会引发多种健康问题。颗粒物质其直径范围为2.5 μM-10 μM。
事实上，世界不同地区的几项基于队列的研究已经解决了长期暴露于空气污染与死亡率之间的相关性。他们已经证明长期暴露于细颗粒物与心血管和肺部疾病风险增加以及肺癌风险增加之间存在关联。空气污染可能与炎症性肠病的病理生理有关，从而与胃肠道疾病相关。
作为空气污染成分的颗粒物和臭氧现在被认为具有严重的健康问题，因为臭氧和颗粒物会增加肠道通透性，而且它们可能会破坏肠道细胞壁中存在的紧密连接。由于空气污染对肠道微生物群的影响而发生的变化知之甚少。当颗粒物被摄入时，它会被肠道微生物群代谢成其他一些对整个肠道有害的有毒代谢物，如果这种代谢物进入循环，那么它可能会引起其他一些影响。
生物学研究的最新进展表明，空气污染正在导致肠道微生物群的组成和生理发生改变。人类中，吸入的 PM 会迅速从肺部清除并运输到肠道，在那里它可能会导致菌群发生改变。
在炎症性肠病 (IBD) 的小鼠模型中，口服环境 PM10的浓度代表了在高水平空气污染期间可能发生的剂量，已被证明会显着影响肠道微生物群。厚壁菌门的比例增加，而拟杆菌门减少，炎症反应和肠道通透性得到提高。
肠道微生物群相对浓度的这种显着变化导致支链脂肪酸（异丁酸和异戊酸）的形成，从而导致丁酸浓度降低。丁酸是结肠细胞和肠黏膜细胞必需的脂肪酸，丁酸的减少会导致肠道屏障受损，也会导致黏膜炎症。
另一项研究表明，当小鼠暴露于另一种污染物，即多氯联苯 (PCB) 时，与肠道微生物群相关的组成和代谢过程也会发生改变。
流行病学证据表明，空气污染物也与人类 IBD 风险增加有关。有人提出，一般而言，空气污染和 PM 可能会促进人类的胃肠道疾病。
除了 IBD 外，暴露于空气污染与 2 型糖尿病和肥胖症有关，这可能是由于对肠道微生物群的影响。与 NOX暴露相关的特定肠道细菌家族，Bacteroidetes增加，而 Coriobacteriaceae减少。这些变化与发展为 2 型糖尿病的空腹血糖水平升高有关。
纳米材料和食品添加剂：直接改变或者杀死微生物
纳米粒子 (NP)被广泛用于制造许多产品，例如电子元件、无刮痕涂料、药品、运动器材、化妆品、食品容器和膳食补充剂。
由于它们的体积非常小，NPs 能够通过吸入、摄入、皮肤渗透或注射进入人体。作为一种新的环境污染物，NPs 会诱导氧化应激，这被认为是最具毒性的细胞内和体内机制。一些纳米颗粒在体外显示出抗菌特性。例如，银纳米颗粒 (Ag NPs) 对细菌、病毒和真菌生物体具有明显的细胞毒性。摄入后，Ag NPs 可以被小肠吸收并被回肠组织内的派尔氏斑吸收。碳纳米管与细胞壁结合，破坏细胞膜，并对球状或杆状形态的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性。
考虑到 NPs 的生物分布和抗菌活性的潜力，NPs 有可能通过口服和非口服途径影响肠道微生物群。然而，关于纳米颗粒对肠道微生物群的影响的研究很少。
银纳米颗粒(Ag NPs)： 最近的一项研究报告称，给予 Ag NPs（1 mg/mL 在 2 mM 柠檬酸盐缓冲液中或在 100 mg/mL 聚乙烯吡咯烷酮水溶液中持续 28 天）不会改变小鼠肠道微生物组的组成、结构或多样性。然而，另一项研究表明，暴露于 Ag NPs13 周会降低门水平厚壁菌的丰度，并扰乱大鼠回肠中免疫调节基因的表达。
此外，Ag NPs 对果蝇幼虫有毒，因为它们会降低幼虫肠道微生物群的多样性。需要更多证据确定 NPs 是否具有抗菌活性或对肠道微生物群的其他影响。
无热量人造甜味剂 (NAS)可为不含高热量糖分的食物提供甜味，是无糖汽水、谷物和无糖甜点中的常见成分，推荐用于减肥和患有葡萄糖耐受不良的人 或 2 型糖尿病。
最近的一份研究表明，长期给小鼠喂食 NAS（包括糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜）会导致更高的葡萄糖耐受性，并且与肠道中拟杆菌属和梭菌属细菌的丰度增加有关。这种葡萄糖耐受不良的增加依赖于肠道微生物群；NAS 在无菌小鼠或抗生素治疗小鼠中均未引起葡萄糖耐受不良；然而，将肠道微生物群从 NAS 处理的小鼠或体外暴露于 NAS 的细菌转移到无菌小鼠或抗生素处理的小鼠，会损害葡萄糖稳态。
乳化剂是食品添加剂，通常存在于加工食品（如面包）中，以延长保质期和新鲜度。
最近的一项研究表明，乳化剂的类似洗涤剂的特性可能会对肠道微生物群和肠道组织的完整性产生负面影响。给小鼠喂食羧甲基纤维素或聚山梨醇酯-80（乳化剂）12 周，增加了粘液溶解细菌（如瘤胃球菌）的丰度，并降低了粪便中拟杆菌的丰度。微生物群的这些变化伴随着肠道粘液厚度的减少、轻度炎症和代谢综合征的症状，包括肥胖增加和葡萄糖失调。有趣的是，乳化剂对无菌小鼠没有影响。
此外，这些变化可以通过从乳化剂处理的小鼠身上转移微生物群来转移到无菌小鼠身上。此外，作者观察到乳化剂在 IL-10 缺陷和 Toll 样受体 5 (TLR5) 缺陷小鼠中促进了强烈的结肠炎，这表明乳化剂可能会促进易感宿主的强烈结肠炎，并诱发低度炎症。
大规模的环境污染和由此产生的抗健康问题是当前主要的公共卫生问题。
当环境污染物改变肠道微生物群组成时，微生物群代谢物，包括短链脂肪酸和胆汁酸，将首先受到影响。这些特性支持短链脂肪酸影响能量代谢、肠道免疫、癌症甚至神经系统功能。
环境污染物会直接影响肠道微生物群并导致代谢物和免疫系统发生变化。生物多样性的丧失和污染物的暴露最终会导致免疫系统失衡，并增加威胁公众健康的炎症性疾病。
环境污染对肠道微生物群的影响及其后续影响
Li N, et al. Environ Pollut. 2021
需要注意的是，环境毒理性研究大多数来自动物模型，主要是大小鼠。确定动物结果对推测人类的重要性并不容易，因为它们没有相同的环境暴露以及物种差异。没有人能排除环境污染物可能对人类肠道菌群和表型产生长期影响的可能性，而这些影响迄今为止在动物身上不存在，短期使用是规则。
总之，动物实验和流行病学研究并不完全平行。因此，即使有足够的证据支持基于动物模型结果的“三向相互作用”理论，仍需要更多的流行病学证据来验证。
几十年来，评估环境化学品健康风险的核心要素保持不变（参见相关报道）。迄今为止，还没有研究方法明确考虑人类微生物组的潜在影响。因此，微生物组在改变人类对环境相关暴露的毒性易感性方面的作用在很大程度上仍不确定。
值得庆幸的是，许多已知的微生物转化必须与酶和基因相关联，为临床研究中的诊断标志物提供特定目标。对肠道菌群异物代谢的分子理解将为毒理学风险评估提供信息，并为环境污染中毒的治疗提供新的靶点。
建议今后应该确定以下几方面：
许多微生物在人类存在之前就已经存活在大自然中，它们也在不断进化从而适应环境。微生物群与人类、环境和它们自身相互作用或许远超出我们想象。
微生物群检测是我们人类得以了解它们的一个通道，对于环境微生物群的深入了解，或许能成为我们了解微生物群与人体关系的一块重要拼图。
主要参考文献
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Li N, Li J, Zhang Q, Gao S, Quan X, Liu P, Xu C. Effects of endocrine disrupting chemicals in host health: Three-way interactions between environmental exposure, host phenotypic responses, and gut microbiota. Environ Pollut. 2021 Feb 15;271:116387. doi: 10.1016/j.envpol.2020.116387. Epub 2020 Dec 24. PMID: 33401209.
Jin Y, Wu S, Zeng Z, Fu Z. Effects of environmental pollutants on gut microbiota. Environ Pollut. 2017 Mar;222:1-9. doi: 10.1016/j.envpol.2016.11.045. Epub 2017 Jan 11. PMID: 28086130.
Anwar H, Iftikhar A, Muzaffar H, Almatroudi A, Allemailem KS, Navaid S, Saleem S, Khurshid M. Biodiversity of Gut Microbiota: Impact of Various Host and Environmental Factors. Biomed Res Int. 2021 May 12;2021:5575245. doi: 10.1155/2021/5575245. PMID: 34055983; PMCID: PMC8133857.
谷禾健康
↑出现以上症状，可能是身体缺乏蛋白质的信号。
★ 蛋白质有多重要？
蛋白质不仅是构建人体组织的主要原料，而且对新陈代谢至关重要。膳食蛋白质及其代谢产物氨基酸是人类的必需营养素。
蛋白质提供能量，调节代谢；我们的皮肤、骨骼、毛发都有它的参与；当然免疫系统也少不了它。
★ 肠道菌群参与蛋白质代谢
肠道微生物群介导蛋白质代谢和宿主免疫反应之间的相互作用，在代谢过程中发挥重要作用。
小肠细菌能代谢部分氨基酸，进而影响宿主整体氨基酸的代谢。大肠拥有更丰富的菌群和更长的蠕动时间。
一方面，进入大肠的氮营养素会影响大肠菌群的代谢和群落结构；另一方面，大肠菌群也能广泛参与氮营养素的代谢与利用，生成许多代谢产物，进而影响人体健康。
因此，本文详细讨论蛋白质对人体的影响，肠道菌群与蛋白质的相互作用，肠道微生物群代谢产物的影响，文末有人体对蛋白质的需求量及相关食物补充说明。
我们先来看一下蛋白质的消化分解过程。
蛋白质的消化分解
小肠上皮细胞消化膳食蛋白质，然后吸收氨基酸和肽是一个高效的过程。高可消化的蛋白质可能部分逃脱小肠的消化，大量的含氮物质可能从小肠转移到大肠。未消化的蛋白质和多肽通过肠道微生物和残留的胰腺蛋白酶进行蛋白水解，产生大量的微生物代谢物。
胃肠道中的蛋白质分解代谢物
Zhao J, et al., Curr Protein Pept Sci. 2019
这些微生物代谢物中有些是中间产物，有些是最终产物。大量的最终产物主要是短链脂肪酸、氨、多胺、硫化氢、酚类和吲哚类化合物。
这些细菌代谢物中的一些可以被运输到结肠细胞，并根据其在腔内的浓度对这些上皮细胞产生有益或有害的影响。一些细菌代谢产物被输送到门脉血，对肝脏和周围器官组织产生各种生理作用（这些代谢物在健康中发挥的作用详见本文后面章节）。
肠道微生物群在膳食蛋白质分解代谢中作用
宿主饮食对肠道微生物群的分布和活性有很大影响。膳食蛋白质或氨基酸调节可作为调节发酵细菌的一种方法。
在研究不同动物蛋白质来源（牛肉、鸡肉和鱼类）对人类粪便微生物群的影响的研究中，与牛肉蛋白孵育2天后，产气荚膜梭菌的数量显著增加，双歧杆菌的数量显著减少。
微生物分泌的酶直接降解分解蛋白
肠道微生物群在促进氨基酸调节以及氨基酸消化和吸收过程中的分泌方面起着至关重要的作用。
蛋白质的转换主要发生在肠道中，结肠细菌降解内源性或外源性蛋白质的效率较高。
拟杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)在蛋白质水解过程中发挥着重要作用。
粪便微生物群与结肠微生物群具有不同的蛋白水解活性。粪便微生物的活性仅在球状蛋白质的蛋白质水解方面较高。
发酵过程中，复杂蛋白质首先被各种细菌肽酶、蛋白酶和内肽酶切割，释放出游离氨基酸和短肽。氨基酸和短肽然后进行发酵。蛋白质发酵产生支链脂肪酸（2-甲基丁酸酯、异丁酸酯、异戊酸酯）、有机酸、气体（H2和CO2）以及微量酚、胺、吲哚和氨。
Yadav M, et al., Arch Microbiol. 2018
肠道微生物参与氨基酸代谢
一些菌群可能在肠道中的氨基酸代谢中发挥重要作用，例如梭杆菌属、拟杆菌属和韦荣球菌，Megasphaera elsdenii, Selenomonas ruminantium.
肠道内的梭菌属细菌（赖氨酸或脯氨酸利用的基础细菌）是氨基酸发酵的关键驱动因素，而消化链球菌属细菌是谷氨酸或色氨酸利用的关键驱动因素。
其他例如瘤胃细菌，Selenomonas ruminantium, Megasphaera elsdenii, Prevotella ruminicola, Misuokella multiacidas, Butyrivibrio fibrisolvens, Streptococcus bovis等含有极为活跃的二肽基肽酶和二肽酶。
微生物从头合成氨基酸
肠道微生物群在产生氨基酸方面也起着关键作用，这包括从头生物合成。
例如，一些体外研究项目表明，瘤胃细菌种类，如Streptococcus bovis，Selenomonas ruminantium， Prevotella bryantii，在生理肽浓度存在的情况下参与氨基酸的从头合成。
Lin R, et al., Amino Acids. 2017
体内研究还表明，微生物衍生的赖氨酸（一种必需氨基酸）被吸收并并入宿主蛋白质。在无菌和常规化大鼠体内，将15NH4CL中的15N并入赖氨酸的比较表明，检测到的所有15N赖氨酸均来自微生物来源。在后续研究中，这些研究人员确定约75%的微生物15N标记的赖氨酸被小肠吸收。
此外，其他体内研究项目表明，微生物衍生的赖氨酸被吸收并整合到宿主蛋白质中。与动物研究相一致，六名健康男性的样本以15NH4Cl的形式口服15N与标记肠道微生物来源的微生物蛋白和苏氨酸有关，这些微生物来源存在于活体门静脉血流中。
对18岁以上的人样本进行了检查，这些人被提供了氮充足的饮食，并发现微生物衍生的赖氨酸和苏氨酸对游离血浆赖氨酸和苏氨酸库有显著贡献。
此外，Gill等人报告说，大肠中微生物群的富集是通过与必需氨基酸（EAA）生物合成相关的基因进行的，该生物合成基于人血浆池产生的前体。
蛋白质或氨基酸摄入对肠道微生物的影响
膳食蛋白质是均衡饮食的重要组成部分。人类无法合成多种氨基酸，因此这些氨基酸必须从食物中获取以维持健康。胃肠道微生物群组成和功能的差异可能是由于膳食蛋白质的变化。
进入结肠的蛋白质量和尿液中检测到的发酵代谢物量取决于蛋白质的消化率，蛋白质消化由蛋白质水平和来源的共同作用决定。
当进展到结肠的远端部分时，碳水化合物被消耗，pH值增加，蛋白质发酵变得更加有效。在消化过程中，蛋白质摄入量的增加总是与消化率的相对降低有关，通常会导致更多可发酵的大量营养物质进入结肠。
不同形式蛋白对肠道微生物群影响不同
蛋白质来源主要来自植物或动物来源，每种类型都具有独特的消化率和不同的降解模式，具体取决于所涉及的微生物。结肠中的细菌属参与蛋白质代谢，主要包括可能致病的拟杆菌属、大肠杆菌属和梭菌属。抑制这些潜在病原体通常与通过减少肠毒素和有害微生物代谢物的释放来恢复微生态系统平衡有关。
考虑到蛋白质来源在消化中的作用，动物来源的蛋白质，如乳品和动物蛋白的消化率普遍高于植物蛋白。然而，酪蛋白的热分解显著降低了蛋白质的消化率，增加了蛋白质的发酵程度。下面就详细来看蛋白质来源如何调节肠道微生物群。
植物蛋白
与动物蛋白相比，植物蛋白通常具有较低的蛋白质消化率，因为植物细胞壁不能消化。大豆和花生蛋白都在调节肠道有益细菌组成方面有积极的作用。
添加20%花生蛋白的饲粮改变了大鼠肠道菌群多样性，增加了双歧杆菌，降低了肠杆菌和产气荚膜梭菌的数量。增加的双歧杆菌有助于产生更多的微生物代谢物，包括乙酸和乳酸，导致肠道pH值降低，抑制有毒代谢物，如胺和苯并吡咯。
大豆已被广泛应用于人类和动物，它可以改变肠道微生物的组成，增加了埃希氏杆菌属和丙酸杆菌。系统发育分析显示，埃希氏杆菌属与志贺菌的同源性最高，两者都能在不损害肠道黏膜的情况下调节盐和水的代谢。但大豆中含有的抗营养因子会对生产性能产生负面影响，限制了其在非反刍动物中的应用。
植物蛋白被用于动物饲料行业，因为它的价格普遍低于动物蛋白，并且在食品安全方面具有一些优势。
动物蛋白
与植物蛋白相比，动物蛋白对于牲畜来说是高度易消化的。酪蛋白、脱脂奶粉和鱼粉通常用作猪的饲料，它们可以被消化成丰富的蛋白质底物并在到达大肠之前被吸收。这些动物蛋白的代谢特性有利于宿主健康，特别是，对环境应激导致仔猪断奶后腹泻的预防作用及一些植物蛋白中的抗营养因子。
酪蛋白可以被近端肠道中的宿主酶消化，从而减少大肠中细菌的降解。具体而言，酪蛋白可以增加乳杆菌和双歧杆菌，并减少粪便中葡萄球菌、大肠菌群和链球菌的数量。此外，酪蛋白可以调节直肠真杆菌和Marvinbryantia formatexigens的减少。
补充脱脂干牛奶可以增加总厌氧菌和需氧菌，而膳食鱼粉可以减少需氧菌，包括大肠菌群，并增加厌氧菌的数量，如乳酸杆菌属。
此外，动物蛋白的特点是 短链脂肪酸减少，肠道 pH 值和氨浓度增加。
显然，蛋白质来源对肠道微生物群的影响并不一致，需要更多的研究来评估不同蛋白质类型对蛋白质消化率和代谢以及肠道微生物群组成的影响。
蛋白质摄入量与肠道菌群
膳食蛋白质的浓度是影响蛋白质发酵和肠道微生物组成的主要因素。
更高的水平和未消化的蛋白质会导致致病微生物的增加，从而增加代谢疾病的风险。
Zhao J, et al., Curr Protein Pept Sci. 2019
未被小肠吸收的残留含氮化合物将被转移到远端肠道，并被该位置微生物代谢。微生物代谢物的数量和种类均受膳食蛋白质摄入量的影响。
有些微生物代谢物是有毒的，例如硫化氢、氨和吲哚化合物，并可能对宿主健康产生负面影响。有些代谢物是参与宿主各种生理过程的生物活性分子。
此外，由于肠道微生态系统的稳态破坏和有益菌的减少，高浓度的蛋白质补充会导致潜在病原体数量增加。膳食蛋白质改变的肠道微生物群，通过调节肠道屏障功能、肠道运动和免疫系统来影响宿主代谢。
结肠中过量蛋白质发酵影响肠道微生物群变化
未消化蛋白质的增加与蛋白质摄入水平高、蛋白质消化率相对降低和氨基酸组成不平衡有关。结肠中多余蛋白质的降解始于细菌蛋白酶和肽酶将蛋白质水解成较小的肽和氨基酸。这些含氮化合物会影响肠道微生物群，尤其是结肠。
稍低蛋白浓度有助于减少大肠杆菌，但蛋白浓度过低会增加潜在致病菌
相对低浓度的膳食蛋白质会减少致病菌增殖的底物量。例如，人类饮食中低浓度的蛋白质导致粘膜表面的大肠杆菌群落减少。在较低蛋白质条件下肠道微生物的变化会产生毒性较小的含氮细菌代谢物，例如多胺。
然而，当饮食中蛋白质的浓度过低而不能满足宿主的基本需要时，就会增加潜在病原体的丰度，减少有益菌的数量。
具体来看一项关于蛋白浓度变化对肠道菌群影响的研究。
断奶动物
蛋白水平适量：
当断奶动物饲喂100-200g/kg的膳食蛋白质时，粪便中需氧菌和厌氧菌的数量会增加，这些蛋白质水平会导致肠道中乳酸杆菌的增加以及大肠菌群和葡萄球菌的减少。
蛋白水平过高：
然而，当膳食蛋白质水平大于 200 g/kg 时，致病菌数量会增加，例如大肠菌群、链球菌和芽孢杆菌。
蛋白水平过低：
低浓度的膳食蛋白质会减少产丁酸菌（这些菌群是抗癌和其他肠道疾病的抗炎剂），包括乳酸杆菌、双歧杆菌、saccharolytic（糖酵解菌）。
成年动物
成年动物中，在蛋白质水平的微小变化下，肠道微生物群相对稳健。例如，当成年动物分别用 190 g/kg 和 150 g/kg 蛋白质喂养时，粪便样本中的细菌数量几乎没有差异。
在成年动物中，只有当蛋白质水平发生重大变化时，才能观察到微生物群的变化。
低蛋白饮食还与低浓度的氨、血浆尿素氮和回肠食糜中的短链脂肪酸含量有关。肠道中的氨不是来自宿主脲酶活性，而是来自蛋白水解和微生物活动。因此，回肠食糜中低浓度的氨可能表明蛋白质代谢降低。
蛋白质发酵产物对肠道微生物的影响
大部分膳食蛋白质在小肠中消化，但蛋白质摄入过多会导致结肠输入量增加。结肠中多余蛋白质的降解始于蛋白质被细菌蛋白酶和肽酶水解成更小的肽和AA，这些蛋白酶和肽酶在中性至碱性pH下更为活跃。这些残余蛋白质不仅提高了肠道pH值，而且还可供结肠微生物进一步代谢。
然而，碱性pH有利于病原体增殖，对肠道健康不利。此外，由于向肠道微生物群过量供应膳食蛋白质而导致的蛋白质发酵也被视为肠道疾病发展的一个因素。
虽然有报道称结肠蛋白输注过多会产生有害影响，仍有一些争议，但似乎较低量的蛋白到达远端肠道可能会降低腹泻的发生率，并抑制病原菌的增殖，特别是在应激情况下，如感染高压。
蛋白质的发酵通常与蛋白质发酵细菌以及潜在致病菌的生长有关。通过培养基分析，至少拟杆菌属和丙酸杆菌以及各种杆菌被鉴定为蛋白水解细菌，其中一些细菌的基因组中携带丝氨酸和其他蛋白酶的基因。
氨基酸为细菌提供代谢底物
饮食和内源性来源的蛋白质和氨基酸对于肠道微生物群的生长和存活是必要。
蛋白质水解后，释放的肽和氨基酸被宿主和胃肠道中的细菌用于各种代谢活动，虽然一些细菌缺乏使用细胞外氨基酸的特定转运体。
胃肠道中许多细菌的理想氮源是氨基酸和NH3，可能是因为它们缺乏必要的肽转运蛋白。然而，如瘤胃前置杆菌等细菌利用肽作为氮的唯一来源。这些肽最初被输送到瘤胃前置杆菌的细胞中，然后直接使用或水解成FAAs。通常，肽、氨基酸和NH3可用于细菌细胞成分的生产或通过各种途径分解代谢。这些过程可能对身体产生有利或不利的影响。
蛋白质摄入与肠道屏障
肠道是一个具有高度蛋白水解活性的部位，主要由微生物群介导。这些蛋白水解代谢物以及肠道微生物（可通过蛋白质水平改变）通过调节紧密连接蛋白和Zonulin在调节肠粘膜屏障中发挥重要作用。
Ma N, et al., Curr Protein Pept Sci. 2017
肠道微生物通过调节紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来影响肠道上皮屏障。研究表明，在高蛋白饮食(HPD)中增加双歧杆菌可有效缓解结肠上皮细胞膜屈曲，上调ZO-1表达，有利于紧密连接修复。
相反，低蛋白饮食(low-protein diet, LPD)或正常蛋白饲粮(normalprotein diet, NPD)通过降低肠上皮通透性，降低大肠杆菌水平，从而上调ZO-1的表达。抑制大肠杆菌生长也可上调ZO-2的表达，从而保护肠上皮细胞，修复上皮屏障。
连蛋白Zonulin是唯一已知的细胞间紧密连接的生理调节剂，可能是微生物群和紧密连接蛋白之间的一种可能的调节剂。
Zonulin可逆且快速地调节肠道通透性，其在遗传易感个体中的上调可能导致免疫介导的疾病。其释放将由细菌数量的变化触发。
在上皮细胞中结合其受体后，该复合物导致紧密连接的开放并增加肠道通透性。
研究人员选择了4种细菌菌株作为兴奋剂，包括3种大肠杆菌菌株和1种沙门氏菌菌株，它们都是病原体，HPD增加。它们都释放了Zonulin并改变了细胞旁通透性。同时，观察到ZO-1从紧密连接复合物重新分布到细胞单层。
此外，不同的细菌会导致不同水平的Zonulin分泌，这会在不同程度上改变肠道屏障功能，反映微生物和肠道之间的急性调节。
氨基酸不均衡会诱发肠道问题
膳食蛋白质中的氨基酸可通过调节肠道微生物群组成间接影响肠道形态。此前有研究报道，低赖氨酸玉米蛋白会导致肠道绒毛高度降低，隐窝深度加深，提示肠道黏膜的损伤是由于饲粮中氨基酸比例失衡所致。
小肠上皮细胞可将氨基酸和其他营养物质吸收到血液和器官中，营养不良对肠道微生物群的干扰和影响可能导致肠道形态受损。
断奶时观察到的腹泻可以通过低蛋白质水平和平衡氨基酸组成来缓解。然而，饮食中氨基酸的不平衡可能损害肠道形态，增加腹泻风险。因此，饮食中氨基酸失衡会抑制蛋白质吸收，导致肠上皮增生。
注意蛋白过敏或不耐受诱发的肠道问题
大豆中的粗蛋白质相对较高，约为40%，主要由球蛋白组成，球蛋白由伴大豆球蛋白和大豆球蛋白组成。这些球蛋白具有免疫原性和热稳定性。
大豆蛋白补充剂中抗原复合物的形成，如大豆球蛋白、β-伴大豆球蛋白和免疫球蛋白抗体，可能是刺激过敏反应和腹泻的原因。大部分膳食蛋白质在消化后降解为肽和氨基酸。
然而，还有一种可能性是，其他分子如一种抗营养因子，可以通过肠上皮细胞进入血液和淋巴。大豆中具有抗原活性的抗营养因子可刺激宿主的免疫应答。
免疫反应由具有IgE分泌的T淋巴细胞介导，其对肠道形态具有负面影响，导致绒毛损伤和隐窝细胞增殖。
此外，上皮细胞中消化酶活性的降低可能与吸收功能失调和肠道微生物群组成多样性减少有关。
由于其抗原性，膳食大豆蛋白可能有利于病原体增殖，这些抗原也可能是对粪便微生物群一致性产生不利影响的因素。
对大豆蛋白的超敏反应可能导致对病原体过度生长的更高易感性，主要包括蛋白质代谢细菌以及肠致病性大肠杆菌。
大豆蛋白和其他植物蛋白通常含有抗营养因子，包括可溶性非淀粉多糖含量升高，可能增加断奶仔猪腹泻的发生率。
在大豆蛋白质代谢过程中，会产生各种毒素，如组胺、尸碱和腐胺，这些毒素会破坏肠壁，增加肠上皮细胞的通透性。当病原体在管腔内定植时，可能发生肠道微生态失调。
大豆蛋白被认为是一种相对健康的蛋白质来源。大豆经加工处理后，抗原活性有所降低，抗营养因子显著降低。Pepsin-hydrolysate conglycinin (PTC)是一种治疗后从球蛋白中提取的小肽，具有降低高血压、抗氧化和免疫刺激等药理和生理活性。
伴大豆球蛋白是大豆贮藏蛋白的组分之一，经消化和酶处理后以PTC的形式发挥作用。PTC可以抑制病理性大肠杆菌的生长，无时间依赖性，并且在 大肠杆菌E. coli O138激发后也被激活以预防疾病。
伴胰球蛋白-胃蛋白酶水解物参与调节肠道微生物群落平衡和维持肠道完整性。当肠道微生态系统的稳态受到干扰时，生物活性肽可在预防与肠道疾病相关的疾病中发挥重要作用。PTC还通过产生胃蛋白酶介导的双歧杆菌生长刺激肽促进双歧杆菌的生长。然而，PTC对E. coli O138的抑制作用的潜在机制尚不清楚，需要进一步的研究来阐明。
酪蛋白与肠道微生物群
酪蛋白具有特殊的氨基酸组成，可以诱导肠道氨基酸转运蛋白基因的转录水平。肠道微生物群的组成和功能也受到氨基酸平衡改变的影响。
CAT1
阳离子氨基酸转运蛋白（CAT1）参与赖氨酸和精氨酸的转运。研究表明，对十二指肠和回肠中的CAT1没有显著影响。相反，与空肠中的膳食玉米醇溶蛋白相比，补充酪蛋白的CAT1表达水平更高。
因此，可以合理地得出结论，酪蛋白可促进赖氨酸和精氨酸的积累，这与补充酪蛋白的赖氨酸含量高于膳食玉米醇溶蛋白的报告一致。
肠道中赖氨酸和精氨酸的变化可能有助于酪蛋白对肠道微生物群的影响。CAT1的表达随着饮食中赖氨酸水平的增加而上调。
EAAC1
兴奋性氨基酸载体1（EAAC1）参与天冬氨酸和谷氨酸的转运，其作用类似于CAT1。EAAC1在十二指肠中的表达水平被膳食玉米醇溶蛋白下调，而在空肠和回肠中，补充酪蛋白的EAAC1表达水平高于玉米醇溶蛋白或大豆蛋白。
PePT1
此外，肽转运蛋白1（PePT1）的表达也受到不同蛋白质来源的调控。与植物蛋白相比，膳食酪蛋白在所有肠段都有更高的PepT1表达。
因此，具有平衡氨基酸组成的膳食酪蛋白可以促进氨基酸和肽转运蛋白的表达。这种表达可以加速功能性氨基酸在肠道环境中的运输。
赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸在管腔中的浓度受不同蛋白质来源的不同处理的影响。这些变化可以影响特定代谢物的衍生和转化途径，改变生理功能，改变肠道内的微生态平衡。
氨基酸还通过合成细菌蛋白质以及与肠道微生物群的相互作用对微生物组成起重要作用。
菌群发酵蛋白质主要副产物
短链脂肪酸
短链脂肪酸(SCFA)是细菌在大肠内代谢的最终产物，主要成分为乙酸、丁酸和丙酸。短链脂肪酸的基质主要来自膳食纤维和抗性淀粉。
然而，未消化的蛋白质也是短链脂肪酸产物的底物。膳食蛋白质在大肠中释放的几种氨基酸是短链脂肪酸合成的前体。肠道微生物可以从甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸和天冬氨酸中产生乙酸盐。
谷氨酸和赖氨酸可以合成丁酸，丙氨酸和苏氨酸可以合成丙酸。
短链脂肪酸产物的数量和形态主要取决于营养物质的底物可得性、肠道菌群组成和肠道传递时间。短链脂肪酸是已知的氧化和使用作为燃料的结肠上皮。
此外，SCFA可以靶向游离脂肪酸受体(FFAR)配体转运到结肠肠细胞，FFAR代谢感知的激活在调节肠道脂肪沉积和营养物质吸收中发挥重要作用。
短链脂肪酸与肠道血流相互作用，促进5-羟色胺的释放，这可能受到肠道-脑内分泌轴的调节。这有助于增加肠道运动和离子转运，从而改变肠道菌群组成和免疫防御。
SCFA参与多种生理过程，在维持肠道完整性、葡萄糖稳态和食欲调节中发挥重要作用。除了为结肠细胞提供能量外，丁酸盐也是SLC5A8的底物。该蛋白编码基因抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，而组蛋白去乙酰化酶是一种表观遗传调节因子，在多种肿瘤中诱导细胞凋亡。丁酸可以通过上调宿主防御肽的表达来刺激中性粒细胞群体，有利于破坏病原体，增强抗病能力。
氨
氨在大肠中以毫摩尔浓度存在。与远端结肠相比，近端结肠的特点是pH值低，碳水化合物含量高。因此，从升结肠到降结肠，氨浓度升高，这与远端结肠的蛋白质代谢率高于近端结肠是一致的。
大肠中的氨浓度主要是与氨基酸脱氨和尿素水解有关的微生物代谢物。肠道菌群可利用氨，氨可被上皮细胞吸收。尿素在肠道内的水解是通过细菌脲酶活性进行的。
虽然幽门螺杆菌的脲酶活性已经得到了充分的研究，但关于其他大肠微生物的脲酶活性的信息却很少。最近的一项研究报道，部分氨被谷氨酰胺合成酶的活性与l -谷氨酸缩合，使谷氨酰胺合成。这是一种可能的机制，以控制氨细胞内浓度在结肠细胞。
硫化氢 (H2S)
硫化氢(H2S)是蛋氨酸、半胱氨酸等含硫氨基酸发酵产生的一种微生物代谢物。H2S也来源于无机硫酸盐和亚硫酸盐添加剂的还原，以及肠道磺胺类物质的分解代谢。
肠道微生物能够通过脱硫酶从半胱氨酸碳链中获得能量。甲硫氨酸可转化为α-酮丁酸酯、氨和甲硫醇。这些代谢物归因于一个特定的分类组的细菌，包括大肠杆菌、肠沙门氏菌、梭菌和产气肠杆菌，通常在大肠中发现。
肠杆菌、肠球菌、肠链球菌、梭杆菌和真细菌能够发酵含硫氨基酸。
多胺
多胺是由精氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸等氨基酸前体的结肠细胞产生的聚阳离子分子。从结肠癌中分离出来的结肠上皮具有高的多胺合成能力，这可能是由于肿瘤细胞持续有丝分裂需要高的多胺。
肠道微生物可从鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸和组氨酸等氨基酸前体产生腐胺、胍胺、尸胺、酪胺和组胺等多种多胺。
多胺参与细菌细胞的生长、增殖、分泌和运输活动。大肠生态系统中能够产生多胺的大肠细菌有多种，包括拟杆菌属(Bacteroides)、乳杆菌属(Lactobacillus)、Veillonella、双歧杆菌属(Bifidobacterium)和梭状芽胞杆菌属(Clostridium)。因此，肠道菌群组成是影响结肠多胺分布和分配的因素之一。
苯酚和吲哚
结肠中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸可被特定的肠道微生物代谢为酚类和吲哚类化合物。
然而，芳香氨基酸的代谢与结肠微生物群的特定组分之间的相互作用还没有充分的研究。一些代谢产物如酚和吲哚，被怀疑为共致癌物和结肠癌促进剂。
已知发酵芳香氨基酸的厌氧菌包括大肠中的拟杆菌、乳酸菌、双歧杆菌、梭状芽胞杆菌和胃链球菌。与结肠中的其他氨基酸相比，芳香氨基酸在细菌中代谢缓慢。它们可以生产一系列的酚类和吲哚类化合物作为最终产品，如对甲酚、吲哚、酚和粪臭酚。
据报道，酪氨酸可产生苯酚和对甲酚，而苯乙酸和色氨酸在人体浆发酵过程中分解为吲哚乙酸盐和吲哚。
在一项研究中，远端结肠中的酚类化合物浓度增加，表明大肠远端区域的氨基酸代谢较高。吲哚和酚类代谢物的浓度取决于细菌产生率和结肠吸收率之间的平衡。酚类化合物似乎大部分被结肠内容物吸收。它们在从管腔转移到血液和肝脏的过程中部分代谢，最后通过尿液排出。
对无菌和常规小鼠血浆代谢物的对比分析表明，无菌小鼠的色氨酸和酪氨酸水平至少增加了1.5倍。涉及这些芳香族氨基酸的细菌代谢产物包括硫酸吲哚氧基、硫酸苯酯、硫酸对甲酚和苯丙酰甘氨酸，仅在常规小鼠中发现。
关于酚类和吲哚类化合物对结肠上皮细胞的影响知之甚少。体外实验表明，苯酚会降低屏障功能的完整性。需要注意的是，当苯酚浓度高于1.25 mM时，它会损害结肠上皮细胞。
如果蛋白质摄入过量，或者肠道里消化蛋白质的菌群构成不理想，那么蛋白质发酵发生的胺，硫化氢，苯酚等肠道毒素过量积累，会诱发肠道炎症，便秘，腹胀等问题，因此正确摄入适量优质蛋白对于维持肠道菌群和身体健康很重要。
蛋白质摄入要因人而异
实际上，我们摄入的一些蛋白质可以转化为葡萄糖，特别是当蛋白质的消化速度快且人体糖原储存量低时，有些蛋白质可以被微生物群发酵，特别是当蛋白质的消化速度慢时。
每个人对蛋白质的需求量各不相同，比如经常运动人群和久坐人群对蛋白质的需求量不一样，孕妇、老人、儿童、肥胖等群体都有各自不同的需求。当然，每个人的不同状态对蛋白质的需求量也都不同，比如爬山的一天，和在家刷剧的一天，也是不一样的。
因此，我们说最佳每日蛋白质摄入量取决于你的身高体重、健康状况、目标、身体活动水平。
素食主义者对蛋白质的需求较高，因为植物蛋白在生物利用度上通常不如动物蛋白。植物蛋白消化率为 60-80%，而动物蛋白消化率超过90%.
注意植物蛋白的较难消化吸收
因为植物含有抑制蛋白质消化和吸收的抗营养物质，如胰蛋白酶抑制剂、植酸盐和单宁。虽然烧熟后确实降低了抗营养物质的浓度，但并不能完全消除它们。
另外，植物性蛋白质也含有限制性氨基酸，这些氨基酸是必须氨基酸但数量太少，以至于不够蛋白质的合成所需。
注：限制性氨基酸是指食物所含必需氨基酸的量与动物所需的蛋白质必需氨基酸的量相比，比值偏低的氨基酸。比如说一种食物里特别缺少某一种氨基酸，即使其它的氨基酸含量很高，因为这个氨基酸导致它的各个氨基酸比例不平衡。人体对这种食物的吸收依然不理想，这种氨基酸就叫限制性氨基酸。
结合不同的植物性蛋白质可以帮助弥补它们各自的不足。
摄入蛋白注意其氨基酸构成
比如说，赖氨酸是最常见的限制性氨基酸，特别是在谷类中，如小麦和水稻。坚果往往也含有赖氨酸作为限制性氨基酸。另一方面，豆类含有足够的赖氨酸，可以弥补，但缺乏硫氨基酸，如蛋氨酸和半胱氨酸。
蛋白质能否被人体吸收利用，还应该考虑蛋白质的氨基酸组成。
因此，了解一下评估蛋白质的另一个标准：氨基酸的组成。
氨基酸组成
蛋白质由氨基酸组成，身体可以合成其中一些氨基酸，而另一些则不能。
需要但不能合成、需要从食物中摄取的九种氨基酸被称为必需氨基酸(EAA)。
氨基酸：成人的需求和不同食物的含量
World Health Organization. Protein and Amino Acid Requirements in Human Nutrition
人群范围蛋白质摄入量如何？
使用谷禾检测人群，基于肠道菌群分析营养膳食摄入构成，图中给出了蛋白质占总能量摄入的占比，正常比例在10~20%范围。可以看出0~3岁蛋白质占比较高，3~15岁蛋白质占比较低，80~100岁比例又进一步下降。
<谷禾健康肠道菌群检测数据库>
结 语
蛋白质代谢与肠道菌群密切相关。膳食蛋白质在小肠中被蛋白酶和众多肽酶代谢，膳食蛋白质释放的氨基酸可用于肠道微生物合成蛋白质。这反过来又促进了饮食、微生物群和宿主之间的氮循环和利用。
不同的细菌有不同的代谢能力，依靠我们摄入的营养物质繁殖生存，其中拟杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)在蛋白质水解过程中发挥着重要作用。通过肠道菌群检测评估的蛋白质摄入水平显示不同人蛋白质摄入及营养占比差异很大，过高或者过低均伴随肠道菌群问题，包括过低导致潜在病原体数量增加，有益菌减少，同时导致部分氨基酸缺乏，过高又导致例如大肠菌群、链球菌和芽孢杆菌增殖，蛋白质发酵产生的副产物如，腐胺，苯酚，硫化氢等增诱发便秘，腹痛等健康问题。
除了蛋白质的摄入量，不同的蛋白形式，如植物蛋白，乳蛋白、动物蛋白以及蛋白质与其他营养摄入的相对比例构成，如膳食纤维、抗性淀粉、脂肪、微量元素等的比例都会影响肠道菌群进而反过来影响其消化降解，改变氨基酸的合成和代谢，最终影响宿主营养代谢健康。
总之，我们提倡膳食平衡，没有特殊情况不建议盲目补充蛋白粉等，建议从膳食结构调整保证营养均衡，从而使各种营养都能达到生长发育和身体健康的生理需要量，这同时要关注肠道菌群状况，因为他们是相辅相生。
常见食物中氨基酸含量见附录。
附录
供人类食用的植物性食品中总氨基酸的含量
(肽结合氨基酸加上游离氨基酸) mg/g
Amino Acids in Nutrition and Health, 2021
人类动物性食品中总氨基酸的含量
(肽结合氨基酸加上游离氨基酸)mg/g
Amino Acids in Nutrition and Health, 2021
主要参考文献：
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谷禾健康
本文原创：谷禾健康
自闭症谱系障碍是一种神经发育疾病，其特征是社交和沟通困难、限制性和重复性行为以及异常的感觉反应。
自闭症的具体发病机制尚不能明确，但目前为止许多研究表明，自闭症与肠道微生物组之间存在很大关联性。
最新，Yap等人发表于Cell的一篇题为“Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations”的论文就自闭症与肠道菌群的关联给出了他们的研究成果。
其核心结论是：
肠道菌群与自闭症之间没有直接联系。自闭症儿童与正常儿童的肠道菌群差异是由于自闭症症状导致患儿的饮食多样性下降，饮食类型狭窄，从而导致肠道菌群多样性减少，进而引发便秘和消化道症状。
我们来看看其研究设计情况。
关于肠道菌群这方面的研究，很关键的一个点是研究的样本数量。
首先，这项研究涵盖了共247名儿童（2-17岁），其中自闭症患者99名，51名患者的兄弟姐妹，97名非自闭症儿童，样本来自澳大利亚自闭症生物银行Australian Autism Biobank (AAB)。
我们观察到样本人群相对于宏基因组来说样本数量还可以，但是99例自闭症患者样本还是让整个研究的统计效力及研究的适用范围有很大限制。
自闭症属于神经发育疾病，虽然其病因复杂，但是疾病的发生阶段绝大部分在出生到3岁左右，主要影响了儿童早期的神经系统发育，导致出现神经发育滞后、刻板行为和社交障碍。
类似的疾病还有注意力缺陷ADHD以及多动症等。越早期的干预其愈后和改善就越明显，因为早期神经系统发育是阶段性的，错过了发育阶段，很难在后期通过行为学等方面获得明显改善。
进一步查看研究样本的年龄分布我们发现，该研究的样本年龄均值在8.7岁。
虽然范围在2-17岁，但是和自闭症发病阶段3岁以下的各组样本分别是7例、7例和8例，2岁以下的样本仅有1例。
也就是说，研究涉及的自闭症患者虽然仍然有着自闭症的诊断和行为表现，但是绝大部分样本均不是处于神经发育的最核心阶段，而且大部分样本应该是经历过多年的包括行为干预或其他治疗。
因为自闭症与早期行为发育相关，大部分确诊儿童可能其行为表现和社交能力直到成年可能仍然没有完全恢复或达到正常水平，可能在多年后即便其引发自闭症的病因（主要是环境或生理因素）已经消失，但症状或诊断仍然没有变化，这就意味着这些样本可能不能反映真实的自闭症发生时的神经发育和菌群状况，因而也不能说明菌群在自闭症的发病和发展过程中并无联系。
更重要的是肠道菌群的组成变化尤其是生命早期与年龄和发育阶段密切相关，3岁之前的肠道菌群基本上每个月龄都存在变化，3岁之后的肠道菌群会趋向于接近成年人的菌群构成，并逐渐成熟。
还需要注意的是，在6个月左右，由于固体辅食的引入，婴幼儿的饮食结构会发生重要变化，相对应的肠道菌群也会发生重要的转变，从乳制品代谢为主的韦荣氏菌、双歧杆菌、大肠杆菌为主逐渐进入以碳水化合物和蛋白质代谢为主的拟杆菌或普雷沃氏菌属等成年人常见核心菌群为主的菌群构成。这一变化阶段恰恰是自闭症对应早期神经发育的最重要阶段，而该研究基本没有这个阶段的样本。
研究中也明确提及肠道菌群构成和年龄存在较强的相关性，在分析中是将年龄和性别作为协变量进行控制，但我们认为这种统计方式不足以解决儿童肠道菌群在不同年龄阶段的变化差异，需要进一步对不同年龄阶段或年龄的儿童进行单独分组分析，但是这样该研究的样本数量就严重不足以获得足够的统计效力。
研究中包含有来自同一家庭的非自闭症兄弟姐妹，作为对照能较好的控制包括饮食、生活方式及居住环境等变量，因此很自然我们希望看到针对成对家庭兄弟姐妹的比较分析。
在论文的补充材料方法部分有描述了使用成对样本进行比较的内容，一个102个样本，形成51对样本。对于这样的成对样本分析，比较简单的方式是直接进行成对T检验。
然而，论文中并没有这么做，比较奇怪的将family ID作为随机变量从而控制成对样本的差异检验。但是家庭ID本身除了家庭之外并没有类似年龄或分层等信息量，作为随机变量加入后并不能有效实现成对分析的效果。
另外根据论文的结论，饮食结构单一引起了菌群的变化，进而诱发肠道问题，那么在成对家庭成员样本之间，自闭症儿童相较于同家庭的兄弟姐妹在相同饮食习惯和环境下是否饮食结构明显单一呢？
我们期待看到自闭症儿童的饮食多样性要显著低于其兄弟姐妹，且基本集中于低多样性的区间。
论文补充材料部分的下面这张图显示，同家庭兄弟姐妹之间的饮食多样性是显著相关的。
那么对应的菌群多样性呢？下面的图显示，基本没有相关性。
由于论文没有进行成对样本的检验，因此我们尝试下载数据进行单独分析，很遗憾，论文中提供的数据仅包括100例样本的数据，表型和分组等信息只有50例样本的，无法进行单独分析。
针对论文结论的自闭症儿童的饮食类型狭窄的问题，我们认为在早期婴幼儿期饮食构成本身就是相对单一的，而且非自闭症儿童中也存在相当一部分饮食结构单一的，单以饮食结构问题来解释自闭症儿童的菌群差异还不具有足够的说服力。
另外我们注意到，该研究将菌种和后续的基因及代谢途径分为常见和罕见两组，其中种部分中位数大于0的作为常见的，一共96个，其他的有607个种作为罕见。
另外在后续对功能基因的分析时也是将分析集中于前面发现的Romboutsia timonensis菌种相关的基因。
当然这是受限于样本数量的因素，聚焦于普遍的高丰度的菌属和基因，但是也有很大可能丢失了可能的联系。
综上，文章否定的是菌群与自闭症之间的直接关联，与之相关文章识别到了自闭症与健康儿童间的差异菌（Romboutsia timonensis，经过年龄、性别、饮食偏好调整之后），以及菌群与重复刻板行为存在显著相关（Fig. 4H）。
在这样的事实前面，文章依然要强行否认自闭症与菌群的关系，作者的行为很让人费解。
对此，网友们也各抒己见，就该文发表了一些见解：
他们的研究甚至没有试图确定：微生物群是否在自闭症谱系障碍中起驱动作用
他们自己的研究需要收费，这让事情更糟糕。人们必须付费去看他们的研究…
我们认为，以下系列问题仍有待回答
1. 他们的自闭症儿童都属于主要集中在轻度或者边缘程度，这个样本选择是否能代表自闭症的全部群体还存疑；
2. 如果将饮食归因于挑食等问题，那么在临床实践中我们也经常看到正常孩子也有挑食。研究者如果要说明菌群和挑食等行为有关而不是自闭有关，那么应该要设置一组挑食的健康对照儿童，才能彻底屏蔽这个因素的可能影响；因为作者明确表示饮食和自闭症有关，而不认为菌群和自闭症有关；
3. 这些样本的分布是否有跨地区特点？如果有，那么区域也会带来极大的差异，如菌群、饮食习惯等等，如何规避这个的影响？
《cell》原文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.015
谷禾健康
生？还是不生？
随着三胎政策到来，关于三胎的话题源源不断：
包括显而易见的经济压力，职场男女是否平等，教育是否能跟上，住房是否得到保障，医疗问题，家庭关系，产后心理等各个方面。
今天我们抛开这些看，生育更直接的是一次身体的考验。
单看“三胎”这个词，意味着母亲从十月怀胎到产下宝宝重复经历三次。每一次的妊娠过程都面临着各种风险，如自然流产，早产，难产，妊娠期并发症等。
而影响妊娠健康（包括上述风险）的一个重要因素是孕产妇的肠道微生物组。
最新研究表明，胎次影响母亲及婴儿的肠道微生物组。
胎次：指某次分娩后某个孩子出生时在其母亲所有活产胎儿中所占的顺序数。
之前，关于怀孕和人体微生物组的研究很少涉及胎次问题，且关于胎次的人类研究存在很大挑战，大型动物模型则提供了一种替代方法。
来自美国宾夕法尼亚大学研究人员就妊娠期间猪微生物群变化及胎次对其影响进行研究，该成果发表在《Microbiome》上。
该研究确定了胎次是妊娠期间调节肠道微生物群的一个重要环境因素，并突出了猪模型在母婴健康中研究微生物群的重要作用。数据显示，胎次的影响不仅限于母亲，而且与后代早期肠道菌群改变有关。
研 究 结 果
通过同步妊娠和密集纵向监测猪微生物群，研究人员描述了妊娠期间的微生物群轨迹，并确定了胎次对该轨迹的调节程度。
妊娠期间肠道微生物群的组成变化遵循几个可预测的趋势
A) 利用肠道菌群组成数据可以预测妊娠时间(P = 3.3e−13)，并具有一定的准确性(R2=0.27)
B) 对成熟度指数准确性贡献最大的10个分类单元按重要性排序
C) 狄利克雷多项式混合物(DMM)样本分为8个簇，每个簇由独特的肠道微生物组成
D) 对DMM准确度贡献最大的10个分类单元按重要性排序
E) 每个样本的相对丰度
胎次影响妊娠期间肠道菌群轨迹
