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牛皮癣发作和复发的触发因素

谷禾健康

银屑病,又叫牛皮癣,会导致出现皮疹伴发痒的鳞状斑块,最常见于膝盖、肘部、躯干和头皮。通常呈周期性发展,发作数周或数月,然后消退一段时间,长期的发作和复发会给患者带来很大的痛苦和困扰,严重影响到生活质量和日常工作。银屑病影响着全球超过 6000 万成人和儿童。

银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病,涉及遗传和环境因素之间复杂的相互作用。免疫学和遗传学研究确认IL-17和IL-23是银屑病发病机制中的关键驱动因子。然而,由于银屑病的反复发作难治性质,目前还没有简单治愈方法。

在有遗传倾向的个体中,非遗传因素也是触发牛皮癣发病和复发所必需的,其中包括感染、皮肤和肠道微生物群失调、脂质代谢失调、性激素失调、精神疾病等,其他环境因素也可能诱发牛皮癣,例如皮肤创伤、不健康的生活方式和药物

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024

大量研究发现,银屑病不再被认为是仅影响皮肤的疾病,而是被视为一种全身性炎症性疾病,这与多种共病相关,包括结肠直肠癌、代谢综合征、肥胖、克罗恩病和溃疡性结肠炎等。微生物感染被认为是银屑病的重要病因,尤其是链球菌上呼吸道感染。

肠道和皮肤之间存在很强的双向联系,在肠道-皮肤轴中,皮肤炎症会影响肠道健康,而肠道微生物群也会影响皮肤健康,与健康对照相比,牛皮癣患者的肠道菌群失调,多样性降低,Firmicutes/Bacteroidetes(F/B)异常大肠杆菌水平往往更高,Lachnospira、Akkermansia muciniphila、Blautia、Faecalibacerium减少,这种变化与人类结肠微生物群中丁酸盐代谢和产丁酸菌相关。丁酸与调节多种炎症因子有关,包括脂多糖、TNF-α、IL-10、IL-1β等。

扩展阅读:

厚壁菌门/拟杆菌门——一个简单但粗糙的菌群评估指标

其他菌群变化也与银屑病患者中与炎症相关标志物的程度相关联,特别是IL-2受体,其与Phascolarctobacterium正相关,与Dialister呈负相关。PhascolarctobacteriumDialister的相对丰度可作为银屑病活动的预测指标。详见:

肠道核心菌属——考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)

肠道核心菌——戴阿利斯特杆菌属 (Dialister)

近日,来自华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科的研究人员,总结了牛皮癣发病和复发的触发因素,发表在《Cell Communication and Signaling》上。

本文结合牛皮癣与肠道菌群的关联,更新了有关这些因素如何引发该疾病的潜在机制的当前证据。了解这些触发因素如何在银屑病的发病和复发中发挥作用,可以深入了解银屑病的发病机制,并更好地进行临床治疗。

01
关于银屑病

银屑病是一种常见的红斑鳞屑性皮肤病,具有多种皮肤表现和全身参与,可影响任何皮肤部位,发生于任何年龄任何地理区域

在牛皮癣患者中,免疫系统错误地攻击了健康的皮肤细胞,导致皮肤细胞生长过快,形成皮肤表面的鳞屑


症状

银屑病的常见体征和症状包括:

  • 斑片状皮疹,外观因人而异且差异很大,从星星点点的头皮屑样鳞屑到身体大部分部位的大面积皮疹皆有可能
  • 颜色各异的皮疹,棕色或黑色皮肤上呈紫色带灰色鳞片,白色皮肤上呈粉红色或红色带银色鳞片
  • 小鳞屑斑(常见于儿童)
  • 皮肤干燥、开裂,可能会出血
  • 瘙痒、灼热或酸痛
  • 周期性皮疹,持续数周或数月,然后消退

图源:WebMD


类型

根据银屑病临床表现的不同,通常分为以下类型:

  • 斑块型银屑病最常见的银屑病类型,约80%-90%,可导致皮肤干燥、瘙痒、出现覆有鳞屑的隆起斑块。斑块可多可少,通常出现在肘部、膝部、下背和头皮
  • 点状(滴状)或出血性银屑病其特点是在躯干、手臂或腿部出现小水滴状的鳞屑斑点。链球菌感染引起的喉咙痛后可能会出现点状牛皮癣
  • 脓疱型银屑病以无菌性脓疱为代表,脓疱型牛皮癣在斑块顶部有小的、充满脓液的肿块
  • 关节炎性银屑病以关节炎为主要表现
  • 伴有全身参与的红皮病型银屑病罕见的类型,表现为可导致脱皮的皮疹,可能覆盖全身,伴剧烈瘙痒或灼热感。分为短暂型(急性)或长期型(慢性)

其他还包括:

  • 反向银屑病主要涉及腹股沟、臀部和乳房的皮肤褶皱。导致光滑的发炎皮肤斑块,并随摩擦和出汗而加重。可能由真菌感染引发。
  • 指甲型银屑病导致皮肤变色、凹陷以及手指甲和脚趾甲的变化。银屑病甲可能松动并与甲床分离(甲剥离)。严重者可致指甲碎裂。
  • 皮脂癣这种类型通常出现在面部和头皮上,表现为带有油腻黄色鳞片的肿块和斑块。这是牛皮癣和脂溢性皮炎的交叉病。

牛皮癣和湿疹一样吗?

牛皮癣和湿疹是两种不同的皮肤病。这两种情况都会引起类似的症状,如皮肤变色、皮疹和瘙痒。

  • 牛皮癣斑块会导致厚皮肤区域被鳞屑覆盖。
  • 湿疹会引起皮肤干燥、凹凸不平的皮疹。湿疹通常还会比牛皮癣引起更强烈的瘙痒。

牛皮癣会传染吗?

牛皮癣不会传染。接触他人的牛皮癣皮疹不会感染牛皮癣。


发病率

牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病,世界卫生组织最近的报告指出,牛皮癣的患病率正在上升,在发达国家从 1.5% 到 5% 不等。

据统计,中国的牛皮癣发病率在1.3%-2.4%之间,约有1000万-2000万的患者。男性的发病年龄在30-39岁和60-69岁,而女性的发病时间大约要早十年年轻人群体中发病率也有上升的趋势。


常见的诱发因素

许多银屑病患者可能持续数年毫无症状,直至某种环境因素诱发这种疾病。常见的银屑病诱发因素包括:

  • 感染,如链球菌性咽喉炎或皮肤感染
  • 气候,特别是寒冷、干燥的环境
  • 皮肤损伤,比如割伤或擦伤、虫咬或严重晒伤
  • 吸烟或接触二手烟
  • 酗酒
  • 某些药物,包括锂、高血压药和抗疟药
  • 快速停用口服或注射的皮质类固醇


常见的牛皮癣合并症

银屑病关节炎

一般来说,银屑病越严重,患银屑病关节炎的风险就越高。2015 年欧洲一项研究发现,十分之一的银屑病患者患有未确诊的银屑病关节炎。未确诊的银屑病关节炎患者的生活质量受到很大影响。

心血管疾病

研究表明牛皮癣与心血管疾病之间存在联系,慢性炎症可能是心血管疾病和中风风险增加的原因,因为随着时间的推移,炎症会对动脉造成损害。

代谢综合征

根据一项研究,患有牛皮癣的人患代谢综合征的风险,是其他没有牛皮癣的人的六倍

肥胖

研究表明,与一般人群中的其他人相比,牛皮癣患者更有可能肥胖

炎症性肠病

牛皮癣和炎症性肠病 之间存在联系。《JAMA Dermatology》杂志 2018 年的系统综述和荟萃分析结果表明,牛皮癣与炎症性肠病相关

抑郁症

抑郁症是银屑病的首要合并症。患有皮肤问题会导致抑郁。对于某些人来说,治疗牛皮癣可以帮助减轻抑郁症状并提高生活质量。

以上我们了解了关于银屑病的基本情况,接下来,我们从感染,微生物群失调,脂质代谢失调,心理压力和精神障碍,性激素失调,其他环境因素等方面来了解银屑病的相关触发机制。

02
感 染

多种微生物是银屑病的触发因素,见下表。

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024


化脓性链球菌

化脓性链球菌引起的扁桃体感染,引发或加剧斑块状和滴状银屑病中的银屑病皮肤病变

研究人员通过遗传关联研究将链球菌咽喉感染银屑病联系起来,表明公认的银屑病风险等位基因HLA-C06:02是链球菌扁桃体炎的风险因素,而推断的银屑病风险单倍型HLA-C06:02/HLA-B*57:01是扁桃体炎最强的风险因素

儿童银屑病与复发性扁桃体炎密切相关

一项临床队列研究还报道,年龄从10岁-11岁儿童银屑病复发性扁桃体炎密切相关。在银屑病患者的皮肤和扁桃体组织中发现了相同的T细胞克隆,提示在链球菌感染后的疾病中扁桃体内产生致病性T细胞。因此,建议将扁桃体切除术作为解决银屑病的干预措施,这可以减少循环T细胞的数量

但仍应进行长期随访,验证扁桃体切除术的适应症和长期益处。同时,没有确凿的证据表明抗链球菌干预措施的有效性。有趣的是,肛周链球菌感染也会引发喉结型银屑病,但它不如喉咙感染常见。

化脓性链球菌喉咙感染和银屑病之间发病联系

链球菌扁桃体炎可能通过以下多种机制来引发牛皮癣:

a) 化脓性链球菌(SP)的M蛋白模仿人类 K17

CD8 + T细胞识别银屑病患者中链球菌M蛋白和人角蛋白17(K17)共享的表位,K17可以成为CD8的自身抗原和靶点 + 以HLA-C*06:02限制性模式浸润银屑病皮肤病变的T细胞。

b) SP超抗原激活IL-12的释放,然后促进CD4+T 细胞中皮肤归巢CLA的表达

皮肤寻求性皮肤淋巴细胞相关T细胞(CLA + T细胞)与化脓性链球菌的相互作用,为理解银屑病的免疫发病机制提供了新的概念。通过刺激IL-12的产生途径,化脓性链球菌超抗原诱导T细胞上皮肤特异性归巢受体(CLA抗原)的表达,并促进CLA+ T细胞向皮肤的迁移。

此外,在携带HLA-C*06:02的银屑病患者中,如果他们患有化脓性链球菌引起的扁桃体炎,其CLA+ T细胞和表皮细胞的培养中观察到高Th17反应。化脓性链球菌能够在斑块型和滴状银屑病中诱导循环CLA+ T细胞产生IL-17,这进一步在CLA+ T细胞迁移到皮肤后诱导银屑病自身抗原(如ADAMTS样蛋白5和LL-37)的产生。在体外银屑病模型中,化脓性链球菌提取物诱导CLA+ T细胞产生IL-9,从而上调IL-17A的产生。

c) 化脓性链球菌肽聚糖 (PG) 的辅助作用

含有PG的巨噬细胞与PG特异性CD4+密切接触银屑病病变中的T细胞,然后是PG特异性CD4 + T细胞以HLA-DR等位基因限制的方式增殖并产生IFN-γ。此外,PG固有识别的改变增强了T细胞对化脓性链球菌的反应,并诱导银屑病。

图2 感染和皮肤微生物失调可能诱发银屑病

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024


金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌在大约60%银屑病患者皮损和鼻孔中,而在5%至30%健康个体中定植。

从22名银屑病患者中的11名患者的喉咙中分离出金黄色葡萄球菌。

一项研究显示,与健康对照组相比,银屑病受试者对超级抗原毒素的炎症皮肤反应增加,银屑病表皮中TNF-αmRNA水平增加

然而,在银屑病病变中没有发现表达特异性T细胞受体Vβ的T细胞的选择性扩增,这是超抗原刺激的标志。这种T细胞依赖性反应可能是由于角质细胞中HLA-DR的高表达,增强了皮肤对超级抗原的炎症反应

此外,银屑病的严重程度葡萄球菌肠毒素的产生显著相关


口腔共生菌

牙周炎患者患银屑病的风险较高

牙周炎期间,口腔微生物群可能影响银屑病的发展和恶化。一项涉及13项研究的荟萃分析显示,牙周炎患者患银屑病的风险对照组。

口腔微生物(尤其是咽支原体)在银屑病发展中的作用

一名患者最初患有滴状银屑病,后来发展为斑块型银屑病,其皮肤感染了咽支原体(Mycoplasma faucium),属于口腔软壁菌门,这种细菌出现在银屑病棘层角质形成细胞中,以及银屑病损害上层真皮的细胞外

与对照组(骨关节炎)相比,在银屑病关节炎(PsA)患者的血清和滑液中也发现了更多种类和更高浓度的口腔细菌(牙龈卟啉单胞菌Prevotella nigrescens)DNA。

牙龈病原体(尤其是牙龈卟啉单胞菌)在牙周炎与银屑病发病机制中的桥梁作用

牙龈卟啉单胞菌放线菌聚集杆菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans)是与牙龈炎相关的病原体,可激活人CD14 + 单核细胞在体外增强Th17分化和IL-17产生。牙龈卟啉单胞菌蛋白酶可以通过降解其他关键细胞因子如IL-12,增强Th17系列反应,而髓样抗原呈递细胞(APCs)被触发产生与Th17相关的细胞因子IL-1β、IL-6、IL-23。然而,与健康受试者相比,牙周炎患者的牙龈组织中IL-17+细胞的频率增加,而在外周血中没有增加。


病毒

牛皮癣的皮肤炎症可以通过宿主的抗病毒免疫反应失调由病毒感染引发。

视黄酸诱导基因I (RIG-I)是病毒的主要细胞质传感器。通过激活RIG-I抗病毒信号传导,病毒感染可以在遗传易感个体中触发CD11c+树突细胞产生IL-23的表达,从而导致银屑病的发展。

HIV

与普通人群相比,人类免疫缺陷病毒(HIV)患者的银屑病标准化发病率更高。HIV可以直接作为超抗原或抗原呈递的共刺激因子触发银屑病,在HIV感染期间,活化的CD8 +T细胞产生更多的IFN-γ。神经肽物质P可以从HIV感染的免疫细胞中释放,然后调节炎症和免疫反应,刺激角质细胞的增殖。

HPV

人乳头瘤病毒(HPV)也与银屑病相关。一项针对66274名HPV感染患者的全国性人群队列研究显示,HPV感染后银屑病的患病率更高

SARS-CoV2

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV2)也被认为是银屑病恶化的原因。在严重急性呼吸系统综合征冠状病毒感染患者的血浆中炎性细胞因子水平升高粒细胞集落刺激因子TNF-α的浓度疾病严重程度相关。

此外,一些接种新冠肺炎疫苗的患者患有慢性免疫介导的皮肤病,如牛皮癣,但皮肤反应通常轻微自限性的。

NLRP1炎症小体

NLRP1是已鉴定的炎症小体形成模式识别受体(PRRs)之一,先天免疫系统可以通过该受体检测病原体。在正链RNA病毒感染过程中产生的长双链RNA(dsRNA),例如Semliki Forest病毒,可以结合并激活人类角质形成细胞中的NLRP1炎症小体NLRP1炎症体在促进银屑病发病的过程中发挥作用,无论是通过增加对银屑病的易感性,还是通过促炎细胞因子(包括IL-1β和IL-18)的失调释放

同样,NLRP1具有感知细菌病原体外毒素的能力,如铜绿假单胞菌分泌的外毒素A白喉棒状杆菌分泌的白喉毒素,并诱导细胞死亡IL-1β / IL-18分泌。

注:NLRP1,核苷酸结合域和富含亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白质1(NLRP1),一种在人体免疫系统中发挥作用的蛋白质。


其他病原体

银屑病皮肤中的多种真菌已被鉴定为通过遗传易感个体先天免疫系统激活银屑病。

白色念珠菌

来自白色念珠菌等微生物的超级抗原可能导致感染患者银屑病的恶化。接触白色念珠菌也可在银屑病皮肤中引发对IL-17的临床相关反应。银屑病CLA + T细胞/表皮细胞共培养物通过增加IL-9、IL-17A和IFN-γ的产生,对白色念珠菌提取物产生反应。

此外,皮肤白色念珠菌感染通过产生IL-17的CD4 + TRM诱导复发性银屑病。在小鼠模型中,CD4 + TRM在感染30天后成为IL-17的主要来源

除白色念珠菌外,马拉色菌可能与头皮银屑病的恶化有关。

幽门螺杆菌

与对照组相比,幽门螺杆菌感染在中度和重度银屑病患者中显著增加,但在轻度银屑病患者中没有增加。在幽门螺杆菌感染的银屑病患者中,银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分较高,银屑病相关细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的粘膜水平也较高。然而,2015年的一项发现表明,银屑病患者的幽门螺杆菌患病率没有比健康对照组增加。还需进一步研究。

03
皮肤和肠道微生物群失调


皮肤微生物群失调

目前,许多研究都致力于人类微生物组在银屑病发病机制中的作用,特别是皮肤肠道微生物组之间的关系,即“肠道-皮肤轴”。

银屑病患者厚壁菌门增加

几位研究人员推测,银屑病可能与宿主皮肤微生物群的失调密切相关(图2)。与非病变皮肤和对照组相比,银屑病病变皮肤的细菌载量更高,但细菌多样性更低厚壁菌门放线菌门分别是银屑病患者健康对照组中最常见的细菌门,病变皮肤中厚壁菌的增加放线菌的相应减少是显著的。然而,另一项研究报道了银屑病病变中放线菌门和厚壁菌门都增加。这种差异可能是由于采样方法、皮肤部位、药物和分析方法的多样性。

棒状杆菌丰度与银屑病严重程度相关

根据新的证据,与未受影响和健康的皮肤相比,银屑病病变的棒状杆菌Corynebacterium浓度更高Cutibacterium更低。棒状杆菌丰度与疾病严重程度相关,大多数种类的棒状杆菌在小鼠皮肤中诱导强烈的IL-23依赖性反应。在小鼠皮肤上涂抹假白喉棒状杆菌后,皮肤IL-1β蛋白水平升高,真皮中γδT17细胞增多

银屑病耳朵皮肤显示葡萄球菌过度表达

较低丰度的表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌可能促进金黄色葡萄球菌在银屑病中的定植,这可以刺激小鼠模型中的Th17极化并引发IL-17介导的皮肤炎症

为了解释银屑病的发病机制,提出了从屏障破坏微生物群紊乱,再到病变加重的循环来解释银屑病的发病机制。

具有表皮屏障缺陷的小鼠具有增加的细菌载量和抗微生物肽(AMP)表达。在施用局部抗生素后,通过减少皮肤上的细菌负荷,以及减少IL-17和IL-22的产生,可以缓解小鼠的银屑病样表型。


肠道微生物群失调

除了皮肤微生物群的微生态失调外,紊乱的肠道微生物群也会影响银屑病的病理生理学(图3)。与健康对照组相比,银屑病患者的肠道微生物群在组成和功能潜力方面都发生了变化。银屑病患者的肠道微生物群特征显著紊乱,细菌多样性低厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比率升高,并与PASI评分正相关。除了厚壁菌门和拟杆菌门外,银屑病患者和健康对照组16种属水平上的类群也存在显著差异。

银屑病患者肠道微生物的相关研究

doi.org/10.3390/ijms25041984


肠 漏

肠道屏障完整性与银屑病严重程度呈正相关

肠道脂肪酸结合蛋白(FABP)是肠道屏障完整性的生物标志物,其水平与银屑病的严重程度正相关。肠道微生物群失调可能通过减少粘液层的厚度干扰肠道上皮细胞的增殖和代谢以及影响AMPs的产生来增加肠道通透性,也称为“肠漏”。

肠道微生物失调导致肠漏,促进细菌和抗原转移

肠道细菌可以通过DC通过上皮细胞之间的过程逃逸到血液中,而不影响紧密连接功能,或者通过覆盖在Peyer贴片上的微折叠细胞,将微生物产物呈递给APC。渗漏的肠道促进细菌移位,并允许外部抗原从肠腔进入血液和淋巴循环,从而驱动局部和全身免疫反应

银屑病患者中细菌DNA易位与全身炎症的增加

与其他患者和健康对照组相比,斑块型银屑病患者血液样本中细菌DNA易位增加,主要是由肠道细菌引起的,包括大肠杆菌、粪肠球菌和弗氏志贺菌。细菌DNA易位的患者也表现出更高水平的全身炎症反应

另一项研究还报道,在25%的斑块型银屑病患者的血液中观察到细菌DNA,与其他肠道类型的患者相比,肠型2(普雷沃氏菌占优势)的患者更容易发生细菌移位。这些微生物在被重新激活后可能会释放出高效的炎症因子,如脂多糖(LPS)和脂磷壁酸(LTA),这可能会导致宿主机体中的轻度和慢性炎症,银屑病患者会受此困扰。从肠道吸收的细菌内毒素(ET)和PGs也会加剧银屑病,银屑病的治疗已通过阻止其吸收或破坏内毒素来证明这一点。


微生物代谢产物

短链脂肪酸促进Treg分化,调节免疫活性

微生物群可以通过肠道中的微生物代谢产物来改变免疫活性。短链脂肪酸(SCFAs)是肠道微生物组不可消化碳水化合物的主要发酵产物,主要包括乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。其中,丁酸盐增强Foxp3基因座启动子区的组蛋白H3乙酰化,表明其有可能影响Treg细胞的分化。

微生物群对T细胞分化的影响:叶酸与色氨酸代谢途径

叶酸来自肠道微生物群饮食,而饮食中的叶酸对维持Foxp3+Tregs有选择性作用。作为宿主色氨酸代谢途径之一,犬尿氨酸途径可以通过吲哚胺2,3双加氧酶将成熟的DC转化为耐受性DC,从而增强Tregs并抑制效应T细胞。这些结果可能表明,微生物群代谢产物通过触发肠道T细胞的分化,成为银屑病的非感染性风险因素。

固有淋巴细胞ILC3的调控:微生物代谢产物的双重作用

近年来,第3组固有淋巴细胞(ILC3)的功能受到了广泛关注。ILC3主要在肠道皮肤中发现,并通过产生IL-17A和IL-22在银屑病中发挥致病作用。

当身体感染某些细胞外病原体(如柠檬酸杆菌)时,ILC3产生IL-22和/或IL-17,用于对抗病原体的粘膜免疫。ILC3的功能也可以受到微生物代谢产物的调节,如短链脂肪酸。丁酸盐可由厚壁菌门产生,而乙酸盐和丙酸盐主要由拟杆菌门产生。

  • 在小鼠中,乙酸盐和丙酸盐与结肠ILC3上的短链脂肪酸受体FFAR2结合,激活AKT或ERK信号传导,并通过AKT和STAT3轴增加ILC3衍生的IL-22。
  • 然而,微生物群衍生的丁酸盐显示出相反的效果,并降低了Peyer贴片中ILC3的数量。

图3 肠道微生物失调和饮食可能会在银屑病中诱导轻度和慢性炎症

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024

肠道通透性增加导致的“渗漏性肠病”可以诱导脂多糖(LPS)、脂蛋白(LTA)、外毒素(ET)和肽聚糖(PG)等强效炎症介质的释放,以及肠道细菌DNA进入血液

柠檬酸杆菌感染可以刺激ILC3s产生IL-22和IL-17A,从而有助于黏膜免疫。ILC3s的功能也受到微生物代谢产物短链脂肪酸(醋酸、丁酸和丙酸)的影响。

乙酸和丙酸与结肠ILC3s上的FFAR2受体相互作用,激活AKT或ERK信号通路,并通过STAT3轴释放IL-22;

丁酸则降低ILC3s的数量,同时,丁酸增强Treg细胞的分化,叶酸有助于维持Treg细胞,中长链脂肪酸支持Th1和Th17细胞的分化。

高盐饮食导致渗透压改变激活P38/MAPK通路,进而上调下游靶点NFAT5和SGK1,这反过来驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达,导致Th17分化。上调的SGK1通过磷酸化Foxo1促进IL-23R的表达和稳定Th17分化。

益生菌的治疗已证明在改善银屑病方面具有潜在的益处,尽管尚未制定标准化的治疗方法。粪菌移植提供了另一种可能的治疗策略,因为它们通过允许健康粪便微生物组的“真生物”在受影响患者的肠道中重新定居来缓解自身免疫性疾病。未来更好地了解微生物群失调无疑将有助于缓解银屑病的治疗方法,我们在后面第八章也有具体的介绍。

04
脂质代谢失调

许多研究已经表明肥胖和血脂异常与银屑病的关系,肥胖是银屑病的一个重要风险因素。而且,肥胖会加重已有的银屑病,这种自身免疫性疾病与肥胖之间的可能联系依赖于脂肪组织。

一般来说,脂肪组织可能通过肥大脂肪细胞分泌大量激素和细胞因子(也称为脂肪因子),包括IL-6、TNF-α和瘦素,在脂质代谢失调的患者中充当免疫器官,这些因子调节炎症途径和免疫细胞的活动。各种银屑病RNA-seq数据集表明,脂质代谢途径银屑病的发病机制密切相关。

图4 将血脂异常与银屑病联系起来的潜在机制

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024

最近的研究表明,与肥胖相关参数无关的饮食成分,可能在银屑病的恶化中发挥关键作用。一项使用小鼠银屑病模型的研究提供了证据,证明饮食中的游离脂肪酸(FFAs),特别是饱和脂肪酸(SFAs),是银屑病皮炎的关键放大器

饱和脂肪酸:加重银屑病皮炎的可能潜在机制

循环中的饱和脂肪酸被转运到皮肤中,并诱导骨髓源性树突细胞产生各种促炎细胞因子,如IL-1β。这些促炎细胞因子随后促进角质形成细胞分泌趋化因子和炎性细胞因子,导致中性粒细胞和单核细胞募集到皮肤,并导致银屑病皮炎放大

饱和脂肪酸还可以通过激活TLR2和TLR4,调节单核细胞或巨噬细胞中的NALP3炎症小体和炎症小体介导的IL-1β分泌。饱和脂肪酸在银屑病皮炎恶化中的另一种机制是通过激活DC来促进Th1/Th17分化

体内游离脂肪酸的增加可能通过支持表皮中TRM细胞的存活而促使银屑病的复发。此外,膳食游离脂肪酸、中链和长链脂肪酸(MCFA和LCFA)的成分指导肠形Th细胞分化,这与上述丁酸盐诱导的Treg分化相反(图3)。

多不饱和脂肪酸(PUFA)及其衍生的生物活性脂质介质

除饱和脂肪酸外,多不饱和脂肪酸(PUFA)和多不饱和脂肪酸衍生的生物活性脂质介质(LMs)也可介导银屑病的炎症反应。

其中,生物活性LMs来源于两种多不饱和脂肪酸,亚油酸(LA,n-6 PUFA)和α-亚麻酸(ALA,n-3 PUFA),它们分别因其在银屑病中的促银屑病抗炎特性而闻名。

n-6

作为代表性的n-6 多不饱和脂肪酸衍生的LMs,LTB4有助于中性粒细胞趋化,PGE2有助于角质细胞增殖。

n-3

衍生自 n-3 多不饱和脂肪酸的专门的促分解脂质介质(SPMs),包括脂氧素(Lxs)、resolvins (Rvs)、保护蛋白(PD) 和Maresins (MaRs),在银屑病中具有抗炎免疫调节功能。

一个研究小组专注于基于液相色谱-串联质谱(LC–MS/MS)分析鉴定人类银屑病中的生物活性LMs和SPMs。根据他们的研究,衍生自n-6 多不饱和脂肪酸的生物活性LMs在银屑病皮肤中丰,同时resolving D1(RvD1)、resolving D5(RvD5)、保护蛋白D1(PD1)及其双加氧异构体10S,17S diHDHA(又名PDx),阿司匹林触发形式的脂氧素A4和脂氧素B4(AT-LXA4和AT-LXB4)可能是解决银屑病病理生理学中炎症反应的专门的促分解脂质介质。

脂质代谢铁死亡(Ferroptosis)密切相关,铁死亡促进银屑病角质形成细胞引发炎症,这涉及一系列连续事件,即活性氧(ROS)的积累导致脂质过氧化并进一步诱导铁死亡

PUFA促进银屑病角质形成细胞铁死亡和炎症的机制

在银屑病期间,脂质过氧化Th22/Th17通路在单细胞水平上呈正相关,证明了脂质过氧化的增强。

角质形成细胞对铁死亡也具有时间和浓度依赖性。在角质形成细胞的脂质代谢中,循环中积累的PUFA被催化为关键底物PUFA-CoA,最终酯化为PUFA-PLs,当存在生物活性铁时,PUFA-PL-OH可以过氧化为PUFA-PL-OH。随后,PLOOH可以通过产生脂质羟基自由基和脂质过氧自由基使细胞对铁死亡敏感。


MUFA-CoA和Fer-1通过抑制脂质过氧化抑制银屑病铁死亡

相反,来自饱和脂肪酸的单不饱和脂肪酸(MUFA)的产物MUFA-CoA可以通过抑制PUFA-PLs的过氧化来减少脂质过氧化的可用底物,从而抑制铁死亡

此外,各种研究表明,Ferrostatin-1(Fer-1)是一种有效的脂质过氧化抑制剂,可以抑制铁死亡阻断银屑病中的炎症反应

除了氧化应激外,脂质还可以启动内质网(ER)应激,这具有双向作用

  • 初始脂质诱导的ER应激可以起到细胞保护作用;
  • 长期游离脂肪酸诱导的ER胁迫可能会促进细胞死亡。

饱和游离脂肪酸通过诱导ROS和ER应激参与银屑病发病机制

在非脂肪细胞中,过量的饱和游离脂肪酸通过脂质代谢和信号通路诱导ROS和ER应激。随后的线粒体和ER功能障碍是导致终末细胞死亡的关键步骤。此外,长期的内质网应激可导致氧化应激,脂质诱导的ROS也可能间接触发内质网应激,尽管确切机制尚不清楚。

脂质抗原激活限制性T细胞促进银屑病炎症反应

脂质自身抗原在驱动血脂异常相关自身免疫性疾病中的作用也引起了关注。银屑病病变含有高水平的磷脂酶A2(PLA2),其参与新脂皮肤抗原的产生。在IFN-α的诱导下,细胞质PLA2组IVD(PLA2G4D)可以以外泌体的形式从银屑病肥大细胞中释放,并转移到邻近的表达CD1a的Langerhans细胞。然后,新脂质抗原被脂质特异性CD1a反应性T细胞识别,释放IL-22和IL-17A

自身脂质反应性T细胞在高脂血症与银屑病关联中的角色

除了CD1a限制性T细胞外,其他CD1分子(如CD1b和CD1c)限制性T淋巴细胞也对自身脂质产生反应并诱导细胞因子的产生。

在一项研究中,通过皮肤病变中积累的磷脂和胆固醇的一些自身抗原直接激活了CD1b自身反应性HJ1 T细胞。在患有高脂血症血清的小鼠中,CD1b+树突细胞增加了IL-6的产生,以及HJ1 T细胞分泌IL-17A,表明高脂血症和银屑病之间的潜在联系可能在于自身脂质反应性T细胞。

05
心理压力和其他精神障碍


心理压力

心理压力与银屑病的发病、严重程度和复发之间可能存在相关性

31-88%的患者报告压力是银屑病的诱因,在过去12个月内经历压力事件的受试者中,银屑病的发病率更高

另一项病例对照研究利用Holmes和Rahe的社会适应评定量表来评估压力生活事件,得出结论,压力在银屑病的发展中起着重要作用,特别是在复发和延长方面。

然而,一项荟萃分析报告称,没有令人信服的证据表明应激事件与银屑病之间存在这种关联。因此,未来应在基于人群的研究中前瞻性地审查这种关系,利用标准化的压力测量工具,并结合额外的生理和生化压力标志物。

心理压力激活HPA轴促进银屑病发病

压力可能通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴免疫途径外周神经系统在银屑病的病理生理学中发挥作用。(图5)

作为对心理压力的反应,下丘脑产生促肾上腺皮质素释放激素(CRH),进一步激活垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)和肾上腺皮质醇的分泌。CRH能够抑制角质细胞的凋亡,这是银屑病的典型现象。

另一方面,CRH通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)增强血管生成,并增加血管通透性促进银屑病斑块中炎症细胞的渗透肥大细胞(MC)也可以被CRH激活,然后释放细胞因子和趋化因子,包括IL-1、IL-6、IL-31、TNF和CXCL-8

此外,压力刺激皮肤外周神经末梢神经肽的释放,导致MC激活后神经源性炎症的发展。这些神经肽包括神经降压素(NT)、物质P(SP)、神经生长因子(NGF)和垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)。


其他精神疾病

重度抑郁、PTSD、焦虑

除压力外,重度抑郁障碍创伤后应激障碍患者患银屑病的风险显著高于对照组

甚至父母常见的精神障碍(焦虑和抑郁)与后代患银屑病风险之间的关系也已确定。

双相情感障碍

另一项研究报告称,一名患有双相情感障碍的女性随后发展为银屑病,并在每次躁狂发作期间银屑病病变加重

自闭症

根据自闭症谱系障碍患者银屑病炎症的临床升高,自闭症小鼠模型中高水平全身炎症,表明自闭症与银屑病活动之间存在联系。此外,先前的研究已经证实,严重精神障碍银屑病之间存在遗传重叠

06
性激素失调

越来越多的研究阐明了性激素对皮肤的多种生物和免疫调节作用。银屑病的自然病程似乎受到妊娠、月经和更年期的调节,从而暗示女性激素诱导的机制可能参与调节皮肤炎症。此外,研究表明,与女性相比,男性银屑病的患病率和严重程度更高,尤其是在雌激素充足的年龄,这表明不同性激素对银屑病的调节作用不同。

雌激素对银屑病具有保护作用

研究发现,雌激素通过下调中性粒细胞和巨噬细胞产生的IL-1β,这一过程通过雌激素受体α和β(ERα和ERβ)介导,具有潜在的抗银屑病作用

同样,一项体内研究表明,雌二醇通过调节中性粒细胞和巨噬细胞的功能,在咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病炎症中发挥保护作用。体外,17β-雌二醇阻断了10 kDa的IFN-γ/干扰素诱导蛋白(IP-10)的正反馈回路,支持银屑病中Th1介导的炎症

雌激素在银屑病中也可能具有促炎特性

一些孕妇的银屑病症状有所改善,而另一些孕妇的症状则有所恶化

一份病例报告表明,一名患者在接受三苯氧胺治疗(一种抗中风药物)后,银屑病症状得到缓解,但在围绝经期症状恶化。值得注意的是,与对照组相比,男性银屑病患者血清雌二醇水平显著升高,这表明雌激素可能参与银屑病的发展。

此外,一项使用咪喹莫特诱导的银屑病模型的体内研究也表明,雌激素通过Erα诱导IL-23,在银屑病中发挥促炎作用。

总之,这些证据支持雌激素在特定情境下对银屑病有双重影响,这导致了偶尔出现的相互矛盾的观察结果。

孕激素在银屑病中具有保护作用

临床观察证明银屑病通常在妊娠期间改善或消退,但在分娩后再次出现

一项病例对照研究确定了孕妇受影响体表面积的改善与雌二醇、雌三醇、雌激素与孕酮比例升高之间的相关性。一些研究人员已经证明,角质细胞通过在银屑病皮肤中表达孕酮受体(PR)而成为孕酮的靶标。此外,孕酮在妊娠期间诱导转录改变,这些改变富含与银屑病相关的基因STAT1和STAT3显著下调,其下游靶点,包括IL-12β、OSM和CXCL10,受到影响。

睾酮

一些研究强调雄性激素在牛皮癣中的作用。他们表明,严重的牛皮癣低血清睾酮水平有关。无论患者年龄(40 岁以上或以下)如何,总睾酮和游离睾酮与 PASI 之间均呈负相关

睾酮可以作为一种免疫抑制因子,下调树突状细胞的活性,干扰B细胞的分化,减少促炎细胞因子的释放。此外,在动物模型中,睾酮可以通过降低 IL-17 的水平来充当肝脏炎症的抑制剂,IL-17 是一种已知在银屑病发展中发挥关键作用的白细胞介素。

雄激素剥夺疗法(ADT)在晚期前列腺癌中作为加剧或缓解银屑病因素

一份病例报告显示一名前列腺癌患者ADT后银屑病加重。相反,一项调查发现ADT与银屑病风险降低之间存在相关性。另一项研究显示,无论年龄组如何,总睾酮或游离睾酮与PASI之间存在显著的负相关

催乳素:刺激角质形成细胞的增殖

催乳素是垂体前叶分泌的一种多肽激素,刺激角质形成细胞的增殖,充当血管生成的诱导剂,并促进 Th1 细胞浸润银屑病病变。

此外,催乳素在调节免疫反应方面具有复杂的作用。它可以作为体液和细胞免疫反应以及 Th1 和 Th17 反应的刺激剂

催乳素可以刺激角质形成细胞的增殖。最近的一项荟萃分析支持了激素在银屑病发病机制中发挥重要作用,该分析评估了循环催乳素水平与银屑病严重程度之间的关系。该荟萃分析包括 12 项研究,总共涉及 446 名银屑病患者和 401 名健康受试者。银屑病患者的循环催乳素水平显著较高,并且与疾病严重程度正相关

总之,目前探索性激素对银屑病影响的研究主要依赖于观察性研究,缺乏深入的机制探索。这些关于雌激素和雄激素的矛盾发现表明,需要更多高质量的证据来更好地理解性激素与银屑病发病机制之间的复杂联系。

07
其他环境触发因素

一些触发因素的潜在机制无法归类为感染因素、皮肤微生物群失调、肠道微生物群失调或脂质代谢失调,如下图。

图5 与银屑病发生相关的其他诱因

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024


皮肤外伤或压力

科布内氏现象与银屑病:皮肤损伤诱发疾病

皮肤创伤或压力可引发银屑病,称为科布内氏现象(Koebner phenomenon,KP)。

注:科布内氏现象,也称同形反应,是指在某些皮肤病患者健康皮肤区域受到损伤后出现的与原发皮肤病相同的皮损。

拔罐疗法与银屑病:传统治疗方法的争议

拔罐疗法作为一种传统的中医药,曾被用于治疗银屑病,但现在却存在争议,因为一些银屑病患者通过同形反应产生局部皮肤病变,而没有达到预期的治疗效果。

在银屑病患者中,拔罐治疗会导致拔罐部位出现同形反应,而Hijama(中东国家进行的一种湿拔罐)只会导致切口区域出现同形反应。

皮肤损伤激活角质细胞和免疫细胞参与银屑病发病

在皮肤损伤过程中,受损的角质细胞释放自身核酸,包括dsRNA、单链RNA(ssRNA)和DNA,并诱导LL-37的表达

LL-37能够通过TLR7或TLR9在浆细胞样树突状细胞(pDC)中识别ssRNA或DNA,这最终导致IFN-α的分泌。LL-37暴露也可以通过DNA-LL-37复合物非依赖性机制或通过TLR3对dsRNA的识别诱导IFN-β的产生。对于前一种机制,LL-37增加TLR9的表达,从而促进TLR9配体的识别,如CpG或基因组DNA。浆细胞样树突状细胞的IFN-α和角质细胞的IFN-β促进常规树突状细胞的成熟。银屑病在创伤部位的复发归因于创伤部位TRM细胞的积聚和再激活

机械拉伸与皮肤损伤:银屑病病变潜在触发因素

一份病例报告描述了一名患寻常型银屑病的妇女在插入组织扩张器后发展出新的银屑病病变。机械拉伸被怀疑会触发角质细胞释放ATP(5’-三磷酸腺苷),并随后产生Th17极化细胞因子,如前IL-1β和IL-6。被释放的ATP也可以激活表皮兰氏细胞

在小鼠皮肤扩张模型中,观察到表皮过度增殖、皮肤屏障功能受损以及表皮角质细胞中银屑病相关细胞因子的上调。在人类角质细胞中,连续拉伸可以导致银屑病相关促炎细胞因子、抗微生物肽和趋化因子的产生

除了拉伸,角质细胞的抓伤损伤可以通过细胞因子或趋化因子CCL20触发科布内氏现象,在较小程度上,这种触发作用与抓痕线数有关,也与CXCL8有关。


生活方式

吸烟强度和持续时间与银屑病有关

与普通人群相比,银屑病患者中吸烟患病率更高,并揭示了吸烟开始和戒烟对银屑病的因果影响。吸烟强度持续时间可能对银屑病的发病率具有剂量依赖性影响。作为银屑病发展的一个独立风险因素吸烟对银屑病患者有许多负面影响,包括较高的PASI评分、指甲受累增加和心血管疾病的发展。

吸烟可能通过炎症、氧化和遗传机制引发银屑病

尼古丁通过释放炎性细胞因子刺激先天免疫细胞,如DC、巨噬细胞和角质细胞。此外,吸烟会引发自由基的形成,从而激活银屑病相关的蛋白质信号通路。

吸烟上调银屑病相关基因表达

在遗传学方面,吸烟上调银屑病相关基因的表达,包括HLA-C*06:02、HLA-DQA1*0201和CYP1A1。

烟草与银屑病:保护作用or风险因素?

最近的一项研究阐明了烟碱受体基因CHRNA5在银屑病的发展和发病机制中的作用。沉默的CHRNA5可以抑制人类角质细胞的增殖和迁移。有趣的是,吸烟也会增加普通人群患银屑病的风险,但吸烟在银屑病患者中表现出保护作用,这被称为“吸烟悖论”。然而,最近的一项孟德尔随机化研究涵盖了105912名具有生活方式因素、生物化学和基因型数据完整信息的个体,该研究表明吸烟是银屑病的一个独立风险因素,但不是银屑病的因果风险因素。

睡眠障碍:促炎因子显著增加,影响表皮屏障,加剧银屑病

睡眠障碍通常是银屑病的危险因素之一。一个具有全国代表性的基于人群的数据集表明,当发生阻塞性睡眠呼吸暂停时,银屑病和精神分裂症的风险增加睡眠不足可能通过失眠的心理压力改变屏障稳态角质层完整性。研究人员发现,银屑病小鼠在睡眠不足后,促炎细胞因子(IL-1β、IL-6和IL-12)显著增加,抗炎细胞因子(如IL-10)减少

睡眠不足也促进了银屑病皮肤中kallikrein-5和kallikrein-7的活性,从而影响表皮屏障,导致银屑病的发展。此外,皮质醇在失眠等一些睡眠障碍中会增加。皮质醇刺激皮肤MC,破坏皮肤屏障功能,并上调促炎细胞因子,从而进一步加剧银屑病

饮食因素在银屑病发病机制中的作用

73%的患者在坚持无麸质饮食三个月后出现临床改善,银屑病真皮中的Ki67淋巴细胞也减少了。

除麸质外,氯化钠(NaCl)摄入量的增加被认为对银屑病的发病机制有潜在影响(图3)。在高盐条件下,活化的p38/MAPK通路可以上调下游靶向活化T细胞核因子5(NFAT5)和血清/糖皮质激素调节激酶1(SGK1)。靶基因的上调可以驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达,从而导致银屑病Th17细胞从初始CD4 + T细胞分化。SGK1对于通过Foxo1的磷酸化促进IL-23R表达和稳定Th17细胞分化至关重要。

银屑病与饮酒之间存在着复杂的多因素关系

银屑病患者的过度饮酒率高于普通人酗酒增加银屑病的严重程度降低治疗效果中重度银屑病患者的死亡风险也会增加酒精是一个主要因素。然而,一项调查报告称,饮酒与银屑病的发展没有显著联系,孟德尔随机化研究也没有发现饮酒与银屑病之间的因果关系。目前还没有足够的证据来确定饮酒是否与银屑病的发病和复发有关。


药物

许多药物都能引发银屑病,如锂、β受体阻滞剂、抗疟药、非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、IFN、IMQ、特比萘芬、他汀类药物、贝特类药物和抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或抗程序性死亡配体1(PD-L1)抗体。在罕见病例中,TNF抑制剂也可能自相矛盾地诱发银屑病。

银屑病是锂的最常见皮肤不良反应

锂诱发和加重银屑病的发病率范围从3.4%至45%不等

  • 锂通过诱导IL-2、TGF-α和IFN-γ的释放,刺激银屑病角质细胞与淋巴细胞之间的细胞通讯。
  • 锂抑制糖原合成酶kinase-3,这是一种丝氨酸苏氨酸激酶,有助于NFAT2的激活和人类角质细胞的增殖。
  • 锂抑制单磷酸酶,这是细胞内信号传导中肌醇循环的一个重要途径。锂则通过还原肌醇干扰细胞内钙通道,从而影响角质细胞的增殖分化。

β受体阻滞剂治疗引发的角质细胞过度增殖及T细胞活性变化

当用β受体阻滞剂治疗时,负责促进细胞分化和抑制增殖的细胞内信使CAMP在表皮显示减少,最终导致角质细胞过度增殖

此外,银屑病T细胞与对照组在蛋白酪氨酸磷酸化活性方面存在重要差异,蛋白酪氨酸激酶的诱导对包括淋巴细胞和角质细胞在内的细胞的激活和增殖至关重要。

抗PD-1/PD-L1诱导银屑病及潜在疗法

随着抗PD-1或PD-L1抗体在晚期恶性肿瘤治疗中的应用迅速增长,抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病病例逐渐被报道。有研究者认为,PD-1的抑制通过加速表皮CD8 + 的浸润而促进皮肤炎症参与与角质细胞致病性串扰的T细胞。他们进一步证明了IL-6靶向疗法对抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病的潜在疗效。

其他药物也通过不同的机制与银屑病有关

  • 抗疟药物改变酶的活性,如调节转谷氨酰胺酶活性,这涉及表皮增殖过程。
  • IMQ,天然的TLR-7/8配体,可根据IL-23/IL-17轴快速触发或加重银屑病。
  • 非甾体类抗炎药通过环氧合酶途径抑制花生四烯酸的代谢,促进白三烯的积累,据推测白三烯会加剧银屑病。

银屑病也可以由生物制剂引发

这被认为是一种自相矛盾的反应。一项研究显示,216例疑似TNF抑制剂诱导或加重的银屑病报告病例,英夫利昔单抗治疗银屑病的发生率更高,在克罗恩病和类风湿关节炎治疗的第一年最为普遍。对TNF抑制剂诱导的银屑病患者的回顾性分析也得出了一致的结果,表明英夫利昔单抗是主要的触发因子,而克罗恩病和类风湿关节炎是最常见的原发性疾病。这种自相矛盾的反应可能与通过抑制易感个体TNF活性而诱导的免疫改变有关。其发病机制也与IL-23/Th17轴参与TNF抑制的设定有关。

其中一个悬而未决的重大谜团是,在靶向TNF-α、IL-23和IL-17A/IL-17RA的生物制剂停用后,银屑病病变往往在相同的区域复发。目前最流行的观点是,现有生物制剂主要用于抑制致病性免疫细胞的活性,而不是完全消除它们。

08
基于微生物的治疗方法


饮食

地中海饮食(MeD),因为它具有抗炎作用。重点是增加蔬菜、橄榄油和豆类等富含营养和抗氧化剂的食物的消费,同时限制肉类和奶制品的摄入

一项针对 3557 名银屑病患者的队列研究发现,与地中海饮食更一致的饮食模式与较低的银屑病严重程度相关。

一种方式是通过增加拟杆菌门细菌来降低F/B比例,从而帮助恢复短链脂肪酸的平衡,并促进丁酸盐的产生,这反过来又可以减轻肠道和全身炎症,对牛皮癣具有重要影响。

肠道中其他产丁酸菌包括Akkermansia和普拉梭菌,地中海饮食通过增加这些细菌也促进了短链脂肪酸的产生。

doi.org/10.1177/24755303241226626

食用特级初榨橄榄油含有高含量的多酚,已在健康患者中显示出能减少IFNy和IL7R的基因表达,表明减少银屑病患者炎症的潜在途径。

间歇性禁食可能为难以遵循低热量饮食的患者提供另一种策略。尽管关于这种饮食的研究仅限于斋月禁食,这增加了几个混杂因素,但总的来说有益处。以减重为重点的饮食改善可能的原因可能是由于腹部脂肪和脂肪率的减少,随后降低脂肪因子水平减少银屑病进展所依赖的炎症

血清脂肪因子之一的脂联素PASI评分正相关,IL-22也是如此。肥胖加剧银屑病的机制因此可能是由于脂肪因子诱导Th-17相关细胞因子的增加。对于这些建议,应避免严重的饮食改变,以防止营养不良。低热量饮食和间歇性禁食可能推荐给有适当动机的患者

无麸质饮食意味着避免摄入小麦、大麦和黑麦中的这种蛋白质,这对患者有益。银屑病患者食用无麸质饮食 3 个月后发表了积极结果显著改善了PASI 评分。其他研究小组证实,一年的无麸质饮食可以改善抗麦胶蛋白肽 IgA 水平较高的群体的 PASI 评分

高脂饮食破坏IL-23和胆汁酸信号通路的稳态,促进皮肤的γδT细胞浸润并增强其产生IL-17A的能力来诱发银屑病样皮炎。也会通过改变粘液屏障和肠道微生物群来加剧银屑病皮肤炎症,从而导致全身 IL-17 反应增强,从而加剧银屑病。

极低热量生酮饮食(VLCKD)可以显著减少炎症,是缓解肥胖银屑病患者症状的有效手段,可能与微生物群-肠道-皮肤轴有关,但无论短期还是长期都有一定的副作用


补充剂

鱼油已被加入到许多银屑病患者用来缓解症状的补充剂中。2014 年,对几项有关在银屑病患者中补充鱼油的研究进行荟萃分析发现,虽然一些研究显示了中等结果,但其他研究尚未发现任何相关性。

最近,在一大群个体(超过 25,000 名男女登记受试者)中,在他们的饮食中补充了维生素 D(2000 IU/天)和/或 omega-3 脂肪酸(1000 毫克/天),并且该组随访 5 年,记录了银屑病 与其他自身免疫性疾病的发病率。研究结果表明,在补充组中,包括银屑病在内的自身免疫性疾病的发病率降低了 22% 以上

姜黄素是一种抗炎的天然化合物,口服后会在胃肠道中积聚,并可能通过调节肠道微生物群的微生物多样性和组成来发挥其调节作用。一项人类随机安慰剂对照试验,补充组每天接受6000 mg姜黄提取物,并在治疗开始时和8周后进行微生物群分析。大多数梭菌属、拟杆菌属、柠檬酸杆菌属、Cronobacter、肠杆菌属、肠球菌属、克雷伯菌属、拟副杆菌属和假单胞菌属在反应参与者中均匀增加

产生丁酸的细菌数量和粪便丁酸水平增加,对银屑病患者口服补充姜黄素12周进行评估,结果PASI评分显著降低IL-22血清水平降低

斑块型银屑病患者的局部光疗的同时口服姜黄素似乎可以诱导对治疗的更快、更渐进的治疗反应。考虑到这些炎症发病机制与银屑病受试者的发病机制相似,补充姜黄素可能代表了该病理管理的未来前景。

白藜芦醇是一种抗炎的非黄酮类多酚化合物。在小鼠实验中也发现了白藜芦醇对肠道菌群的有利效果。口服白藜芦醇能够增强肠道屏障功能,同时减少通透性和炎症。白藜芦醇治疗后肠道菌群拟杆菌属、Alistipes、Rikenella、Odoribacter、ParabacteroidesAlloprevotella分类的丰度水平增加,白藜芦醇治疗恢复了小鼠的菌群失调。

此外,白藜芦醇的给药,8周内每公斤400毫克白藜芦醇,增加了高脂饮食喂养的大鼠中产丁酸菌BlautiaDorea。因此,白藜芦醇补充可能改善患者肠道微生物多样性。

槲皮素是一种植物黄酮醇,它可能存在于各种水果、蔬菜、叶子、种子和谷物中。以其抗炎、细胞保护和免疫抑制特性闻名。

最近的一项研究针对亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠,探讨了槲皮素补充(30、60和120 mg/kg)的效果,显示PASI评分显著降低银屑病斑块改善。此外,槲皮素成功降低了小鼠血清中的TNF-α、IL-6和IL-17水平,加强了抗炎效果。

此外,研究表明口服补充槲皮素,减少了亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠类银屑病样皮炎,显著降低了角质形成细胞的增殖和异常分化,以及炎症细胞的浸润。口服槲皮素后,观察到IL-23/Th17轴上的细胞因子表达降低和Th17细胞反应减少。

其他中草药如雷公藤等,也对银屑病患者有用,改善了他们的临床参数,可作为辅助治疗。


益生菌

回顾性分析显示,83.7% 的银屑病患者在接受唾液链球菌K-12治疗 24 周后,PASI 评分改善了 100%,并且随着治疗持续时间的延长,疗效持续改善

一项随机对照试验发现,持续口服婴儿双歧杆菌35624B.fantis)可显著改善银屑病的进展,并降低C反应蛋白和肿瘤坏死因子TNF-α的表达,显示出免疫调节作用。人体微生物群的作用不仅限于粘膜免疫系统,还延伸到全身免疫系统。

在明确单一益生菌的作用机制后,益生菌的组合应用以及相应的标准和方法仍需探索。不同的饮食和环境,可能会导致肠道微生物群的差异。

一项为期12周的开放标签、单中心临床试验评估了益生菌[印度芽孢杆菌(HU36)、枯草杆菌(HU58)、凝结芽孢杆菌(SC208)、草绿芽孢杆菌(SL307)和克劳氏芽孢杆菌(SC109]和精确益生元(低聚果糖、低聚木糖和低聚半乳糖)对接受局部治疗的银屑病患者的有效性。接受抗银屑病局部治疗和益生菌及益生元补充的患者,在疾病活动性的测量中表现更好,包括银屑病面积和严重性指数、皮肤病生活质量指数、炎症标志物和皮肤厚度。肠道菌群发生了有利的变化,转变为抗炎的特征。


益生元

喂食富含菊粉的高纤维饮食(HFD)降低了咪喹莫特诱导的皮炎的增厚总严重程度评分,并降低了表皮厚度、炎症浸润,包括Ly6G+中性粒细胞和表皮Ki67+增殖细胞。

富含菊粉的高纤维饮食增加了拟杆菌门和拟杆菌属的相对丰度,增加了血清和粪便中丙酸盐的浓度。膳食菊粉补充剂部分通过丙酸盐改善银屑病样皮炎,可能是一种很有前途的银屑病辅助治疗方法。

当然,何时使用益生菌、益生元以及针对不同个体的精准应用,还需结合肠道菌群检测进一步研究。


粪菌移植 FMT

FMT是纠正肠道菌群失调、重建肠道微生态平衡的方法。近年来,这种疗法已用于治疗牛皮癣、系统性红斑狼疮、肠易激综合征、帕金森病疾病等。

FMT治疗的效果取决于不同的疾病、移植的形式和数量给药途径以及所使用的供体。

在一项为期五周的干预性临床试验中,一名患有斑块型银屑病和IBS的受试者通过内窥镜和结肠镜接受了两次FMT。身体表面积、PASI评分、皮肤病学生活质量指数、肠道症状和血清TNF-α水平在干预后都有所改善,没有观察到不良反应。

然而,在周围性银屑病关节炎患者中,FMT在治疗活动性疾病方面并不那么有效。FMT可能在减轻银屑病患者的疾病严重程度方面带来一些益处,但需要更多的临床试验来证明这一点。

其他相关预防干预措施,皮肤护理等详见我们之前的文章:

牛皮癣看似皮肤病,实则关系到肠道

09
结 语

以上我们了解了银屑病发病和复发的危险因素和潜在病理机制。银屑病的发展是复杂的,可能是由多种触发因素引起的。这些触发事件可能在不同条件下独立发生,或者表现出累积或协同效应。因此,很难确切地将这种疾病归因于特定的诱因。

鉴于银屑病是由遗传基础上的环境风险因素引发的,疾病的预防和管理值得应有的重视。根据这些明确的触发因素,可以制定银屑病风险评估和疾病管理指南,有助于轻症或非典型病例的早期诊断和银屑病的精准管理。例如,感染史(不仅是化脓性链球菌感染,还包括这里列出的其他感染)、肥胖和高血脂水平、过度的心理压力、吸烟、睡眠障碍、高盐饮食、服用特定药物史都应被视为银屑病的风险因素。

从患者的角度来看,消除这些风险因素对于他们个人对疾病的管理至关重要。结合肠道菌群检测报告查看相关菌群超标或缺乏情况例如链球菌,AKK菌,产丁酸菌等,以及整体菌群平衡情况,对于疾病预警有着重要作用。通过及时调整生活方式、饮食习惯和适当药物治疗,可以有效地降低银屑病的发病风险提高患者的生活质量

从治疗角度来看,患者可能受益于早期治疗,包括但不限于结合菌群的抗生素治疗、标准化益生菌补充、抗高脂血症治疗等方式。了解触发因素在银屑病发病机制中的作用,与肠道菌群的关联,也将为开发针对银屑病发病和复发期间触发机制的新疗法提供线索。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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病毒-细菌合并或继发感染

引起呼吸道感染的病毒是导致全世界高发病率和死亡率的原因,数十年来通常发生在冬季。在冬天,空气干燥,那些可能含有病毒的飞沫可以在空气中停留更长时间,并可以进一步传播。此外人的免疫力在冬季的表现也会不佳。因为纤毛是上呼吸道中微小的毛发状突起,通常将异物从鼻子中移出,但在较低的温度较低的湿度下,纤毛的功能无法有效发挥作用

在过去 20 年中,世界经历了六次重大传染病爆发(SARS-CoV:2002-2004 年;H1N1 流感:2009-2010 年;中东呼吸综合征冠状病毒:2012-2020 年;埃博拉病毒:2013-2016 年;寨卡病毒: 2015-2016 年;SARS-CoV-2:2019 年至今),其中四种病毒(SARS-CoV、H1N1 流感、MERS-CoV、SARS-CoV-2)感染会导致呼吸道感染。

病毒感染(尤其是肺部病毒)的一项主要并发症细菌在病毒感染的器官中定植,这与高发病率和死亡率有关。虽然继发细菌感染或重复感染很大程度上是原发病毒感染引起的免疫易感性的结果,但合并感染是同时发生的多种感染(病毒/细菌/酵母)。病毒大流行期间,合并感染、继发感染或“重复感染”很常见。1918 年西班牙流感大流行导致约 5000 万人死于细菌合并感染,其中许多人是由于细菌重复感染导致继发性肺炎。即使在抗生素时代,在 1957 年 H2N2 和 1968 年 H3N2 大流行中,超过一半的严重感染患者出现细菌并发症。而在 2009 年 H1N1 流感大流行期间,高达 34% 的死亡是细菌合并感染造成的。这些并发症在临床记录中常常被忽视。

因此,我们需要更好地了解病毒感染后继发细菌性肺炎的发病机制,以便在治疗这种破坏性并发症方面取得进展。

病毒后细菌感染的潜在机制很复杂,包括由病毒、细菌和宿主免疫系统之间的相互作用介导的多因素过程。过去十几年的研究表明,呼吸道病毒常常通过补充机会性细菌病原体的生长而促进继发性细菌感染。病毒感染从组织学和功能上损害呼吸道

细胞损失杯状细胞增生粘液分泌改变纤毛跳动频率降低粘液纤毛清除功能不协调以及氧交换减少病毒感染的特征。这些影响与不同的分子机制有关,通过这些机制,病毒在呼吸道中发生易感性,从而促进细菌感染。

同时病毒感染可能用来驱动急性加重的另一种机制是诱导血管舒张或紧密连接开放因子,这可能会增加浸润率。这也增加了过敏原与气道免疫细胞接触的机会。

呼吸道是一个复杂的器官系统,分为不同的区域上呼吸道包括鼻腔、咽和喉,而下呼吸道则由传导气道(气管和支气管)、小气道(细支气管)和呼吸区(肺泡)组成。总的来说,这个巨大的表面积蕴藏着一系列不同的微生物群落,其中细菌负荷最高位于上呼吸道

呼吸道微生物组的发现始于 2008 年的人类微生物组计划,这要归功于使用 16S rRNA 基因的高通量测序的发展。从那时起,各种研究证明了上呼吸道(URT)下呼吸道(LRT)微生物组的存在及其对肺稳态的重要性。自过去十年以来,进行了大量研究来了解病毒感染对微生物组的影响。

各种 NGS 研究表明,吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)和流感病毒通过直接或间接过程改变呼吸道微生物组,导致生态失调。对呼吸道病毒感染的人类样本进行的研究表明,从拟杆菌门到变形菌门的转变,包括许多革兰氏阴性致病菌

迄今为止,URT的细菌定植被认为是原发性病毒感染后细菌侵入肺部的第一阶段。流感病毒诱导的信号,例如 ATP 的释放,导致生物膜中分散的细菌增加,与致病表型相关。

上呼吸道病毒感染后可出现细菌性肺炎,并使下呼吸道病毒感染复杂化继发性细菌性肺炎流感相关死亡的主要原因

我们评估了以下假设:

i)呼吸道病毒通过改变上呼吸道(URT)的细菌群落结构来影响肺炎的病因

ii)呼吸道病毒促进或抑制下呼吸道(LRT)的定植)由 URT 中的某些细菌种类引起。

通过对文献的系统回顾,发现病毒既改变了URT中的细菌群落,又促进了LRT中的细菌定植。

流感和细菌性肺炎是全世界传染病发病和死亡的主要原因。多种病毒、细菌和真菌病原体吸入肺部后可引起肺炎。几乎所有这些严重肺炎病例都用抗生素治疗,因为继发细菌感染会使下呼吸道病毒感染复杂化。因此,即使在确定仅由病毒病因引起的肺炎的病例中,病毒和细菌的细菌相互作用也可能发挥一定作用。

确定肺炎病因的挑战

即使在美国等定期进行肺炎监测的国家,大约 65-85% 的住院肺炎病例也没有记录微生物病原学信息。重症患者通常不被纳入监测范围,在患者临床出现时或检测之前,由于怀疑肺炎时需要快速使用抗生素治疗致病途径上的微生物可能已被清除,并且很少对老年人进行尸检。为了最佳地确定病因,需要通过支气管肺泡灌洗直接取样,但由于易于收集、道德问题和成本,通常对血液、痰液和尿液进行致病因子检测。成人肺炎病例中仅 7%–13% 观察到菌血症,儿童肺炎病例中观察到菌血症为 1–5%痰液可能被 URT 中的细菌污染,且很难从儿童身上获取,血液和尿液抗原检测需要进一步检测验证或仅限于成人,并且仅针对少数病原体(例如肺炎链球菌和军团菌)。尽管现代分子生物学技术使得对所有存在的细菌、病毒和真菌物种进行非针对性筛查成为可能,但仍然很难区分感染、定植或污染。需要继续努力开发更准确的方法来确定肺炎的病因,从而最大限度地发挥治疗和预防作用。

本文主要探讨了常见的病毒性呼吸道感染以及其可能引起的继发性细菌感染。比较了上呼吸道下呼吸道微生物组的组成差异,并分析了病毒感染后细菌性肺炎发生的潜在机制。接下来着重讨论了肠道微生物组与呼吸道感染之间的相互作用,以及这种相互作用如何影响宿主的健康和疾病进程。通过这些分析,本文旨在为预防和干预病毒感染后的继发细菌感染提供重要的见解和警示。

01
呼吸道感染常见病毒及其继发或混合细菌感染

病毒感染是一个常见的问题,尤其是在年轻人和老年人中。呼吸道是微生物暴露的主要门户,病毒感染可导致无症状、轻度和自限性或严重且有时致命的感染。尽管已经确定病毒特异性特性(例如寿命和复制动力学)会影响临床表现,但人们不太清楚什么在感染同一病毒株的人群中可能会出现不同的感染结果。新出现的证据表明肺部和胃肠道微生物组的组成存在人际差异,特别是乳酸菌的成员属,作为定义呼吸道病毒感染结果的关键组成部分。


甲型流感病毒 (IAV)

甲流病毒变异与疫苗挑战

甲型流感病毒 (IAV) 是一种由负义片段化 RNA 病毒引起的人类和动物高度传染性上呼吸道 (URT) 疾病。它被认为是一个主要的公共卫生问题,每年都会造成严重的疾病和经济负担。

注:负义片段化RNA病毒是指RNA病毒的基因组由负义片段组成。在这种病毒中,基因组的信息被存储在负义链上,而不是通常的正义链。负义链的信息需要通过反向转录过程转化为正义链,以便进行蛋白质合成。

频繁的核苷酸替换会导致甲流病毒颗粒表面的血凝素和神经氨酸酶糖蛋白发生变化(也称为抗原漂移),从而需要持续更新疫苗。在疫苗设计和病毒突变之间的这种进化“军备竞赛”下,平均每年导致 3-500 万例重症病例和高达 291,000 ~ 646,000 人死亡。

甲型H1N1流感病毒的传播

分段甲流病毒基因组的模块化结构允许与其他不同的甲流病毒进行遗传重配(抗原转移),从而导致能够引起大规模流行病或大流行的新型病毒的零星出现。过去,新的甲流病毒在未接触过的人群中传播曾引起过大流行,导致严重的发病率和死亡率,其中最引人注目的是 1918 年和 1919 年,当时的西班牙流感导致全球约 20 至 5000 万人死亡。

上呼吸道合并感染

对 1918 年大流行病尸检标本的回顾性分析揭示了由上呼吸道细菌引起的继发性重复感染的流行。然而,细菌合并感染在疾病预后中的作用不仅限于流行病;季节性流感流行期间细菌和病毒的双重感染通常会导致住院人数、重症和死亡人数增加。

微生物组与甲流病毒感染

尽管非患病个体的微生物组相对稳定,但甲流病毒感染已被证明会增加上呼吸道中存在的细菌类群的多样性。具体而言,甲流病毒可导致葡萄球菌属和拟杆菌属以及嗜血杆菌属、梭杆菌属和其他类群的相对丰度发生变化。

急性或慢性疾病期间,由于局部上皮细胞的变化而导致微生物群的暂时紊乱也是感染的诱发因素。上呼吸道微生物群也可能在调节甲流病毒感染期间诱导的炎症反应中发挥有益作用。

此外,肠道微生物组组成在甲流病毒感染后可正向调节 Toll 样受体 7 信号通路。不过,甲流病毒复制和诱导先天免疫反应对人类或动物上呼吸道微生物组组成的影响,仍有待在社区范围内进行深入阐明和分析。

人类 URT 病毒感染期间假单胞菌大量繁殖

感染者和健康患者菌群分析结果发现,在感染者队列中最常见的类群是γ变形菌,而在健康患者队列中最常见的类群是放线菌。除此之外,所有其他的分类单元都被归类到一个名为“其他”的附加分类单元中。在流感感染个体的所有样本中,假单胞菌是最丰富的分类群。系统发育推断将该分类单元可靠地定位为假单胞菌属,但无法进一步确定到物种水平。

其他数量较少的门包括拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门的一些其他科,如红杆菌科和巴斯德氏菌科(Gammaproteobacteria)和根瘤菌目的布鲁氏菌科(Alphaproteobacteria)。在对个体进行时间动态分析时,假单胞菌也被确认为主要的分类群。对于未感染的受试者,放线菌是最主要的分类群,而假单胞菌则是存在数量最少的分类群。这些结果在个体受试者的分析中也得到了验证。其他较少丰富的门包括疣微菌门和变形菌门、α变形菌门和ε变形菌门。

未感染 IAV(左)和感染 IAV(右)的人类受试者的综合分类分类

每列都是一个特定样本。该图总结了 >5% 的样本中存在的分类群在类水平上的相对分类丰度(参见下面的图例),按每个队列中最丰富的分类群按降序排序。γ 变形菌(假单胞菌,橙色)在感染患者中普遍存在(右),而放线菌在健康患者中最为丰富。

b在感染患者中观察到的 γ 变形菌目(左)和科(右)水平细分。

流感后细菌性肺炎的严重程度

流感后细菌性肺炎在季节性和大流行性流感病毒疾病相关的发病率和死亡率中发挥着重要作用。大流行预防和管理的一个重要部分是了解流感感染与继发细菌感染之间的关系。

在美国 2003-2004 年流感季节的一项全国调查中,传染病专家观察到成人和儿童患者细菌并发症的发生率分别为 1.6% 和 2%,我国的这个调查数据没有查到,应该也差不多。

——死亡人数

1918-1919 年流感大流行中的大多数死亡可能直接由常见上呼吸道细菌引起的继发性肺炎造成。肺组织样本表明,估计的 20-6000 万人死亡中,大部分是由于细菌重复感染而不是病毒的直接影响。

——住院情况

在季节性流行期间,流感细菌合并感染与住院人数增加有关。入住 ICU 的四分之一严重甲型流感感染患者出现细菌或病毒合并感染。系统回顾和荟萃分析显示,细菌合并感染的频率变化很大,范围从 2% 到 65%

最常见的共感染细菌是:肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌

这两种细菌分别占 35%(95% CI,14-56%)和 28%(95% CI,16-40%)。其他多种病原体,例如肺炎嗜血杆菌或肺炎克雷伯菌,引起了其余的感染。

有个研究在2010年至2018年的八个流感季节进行了一项回顾性、观察性研究。在209名流感相关肺炎入院患者中,41名(19.6%)被确定为社区获得性细菌合并感染,主要是沙门氏菌感染和金黄色葡萄球菌。这种现象在流感相关肺炎中经常观察到,但迄今为止尚未发现危险因素。

细菌合并感染可能预测严重程度,并且是院内死亡的独立危险因素。此外,金黄色葡萄球菌和流感的混合感染经常导致致命的协同作用。


呼吸道合胞病毒(RSV)

吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)是 1 岁以下儿童细支气管炎的最常见原因。RSV 还导致老年人和免疫功能低下的成年人发生急性下呼吸道感染。该疾病通常与同时或继发的细菌感染有关。

RSV 和细菌的共同感染

对医院内 RSV 感染患者进行的多项研究显示,RSV 感染患者与下呼吸道细菌合并感染有关,17.5% 至 44% 的患者 RSV 和细菌合并感染均呈阳性

最常见的分离细菌是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。然而,最近的研究表明 RSV 和金黄色葡萄球菌之间存在最普遍的关联,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 。与单纯 RSV 感染相比,细菌合并感染与 RSV 感染通常与易感人群中更严重的疾病相关。


SARS-CoV-2

SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒,属于β冠状病毒属。它通过飞沫传播接触传播,感染人类的呼吸道,引起了全球范围内的疫情。

截至 发现3年内,SARS-CoV-2 已迅速成为全球主要病原体,COVID-19 大流行影响了全球超过 2 亿人,并导致超过 超过400万人死亡。

因新冠入院的患者细菌合并感染的频率较低

最近一项大型多中心前瞻性队列研究表明,在英国第一波大流行期间,经微生物学证实的细菌感染(主要是继发性感染)在因 COVID-19 入院的患者中很少见(低于 2.3%)。这一结果与之前的几项观察性研究和荟萃分析一致,这些研究和荟萃分析报告了因 COVID-19 入院的患者细菌合并感染的频率较低。

细菌合并感染在重症患者中更为常见

最近,对 3338 名 COVID-19 患者进行了荟萃分析,以评估细菌合并感染。3.5%的患者出现这种现象(95% CI 0.4-6.7%),但14.3%的患者也观察到继发细菌感染(95% CI 9.6-18.9%)。

一般来说,出现细菌感染的 COVID-19 患者比例为 6.9%(95% CI 4.3-9.5%)。然而,细菌合并感染在重症患者中更为常见(8.1%,95% CI 2.3-13.8%)。

在一般住院患者中观察到细菌合并感染的频率较低,可能不需要抗菌治疗。其他荟萃分析研究中也观察到类似的结果。

与单纯感染患者相比,社区获得性混合感染和医院获得性重复感染的 COVID-19 患者的预后最差。

常见的共感染细菌

主要检出肺炎链球菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌,尤其是危重患者

相比之下,其他研究声称重症 COVID-19 患者中存在细菌(和真菌)混合感染,包括鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌

所有临床数据都表明,SARS-CoV-2感染者的细菌或真菌合并感染率低于流感病毒感染者。当然这也可能是由于漏报问题、抗生素的广泛使用或限制几种呼吸道病原体传播的控制措施的实施造成的。迄今为止,对 COVID-19 患者合并感染的重要性及其对发病机制的影响仍知之甚少。

继发性细菌感染及其在病毒感染期间的免疫反应列表

编辑​

Manna S et al., J Infect Public Health. 2020,1397-1404.

02
呼吸道微生物组

吸道微生物组的多样性与健康关联

人类呼吸道的微生物群是多样且异质的,与多种疾病和表型相关。

上呼吸道栖息着丰富而复杂的微生物组,以健康个体的口腔共生类群为主。

相比之下,健康个体的下呼吸道微生物组(声带下方)的生物量通常相当低,其定义是通过上呼吸道微抽吸输入的竞争动态,以及通过粘液纤毛活动和先天免疫功能清除的竞争动态,可能存在一些有限的局部微生物复制。

因此,上呼吸道微生物组的变化不仅会影响局部微生物组与宿主的相互作用,还会影响下呼吸道的微生物组与宿主的相互作用

微生物组变化与疾病状态的联系

各种疾病状态下,通过增加进入下呼吸道、清除缺陷或下呼吸道微生物生长增加,维持低微生物量肺微生物组的平衡可能被破坏

上呼吸道微生物群在晚期肺病、HIV 感染、血管炎和流感等情况下以及吸烟等暴露条件下会发生改变。

下呼吸道(肺)微生物组不仅在化脓性肺部疾病(如囊性纤维化和肺炎)中发生改变,而且在通常不被认为是微生物引起的肺部疾病,包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化,以及机械暴露等肺部疾病中也发生改变。

微生物组与病毒感染的关系

上呼吸道微生物组的变化与病毒感染的易感性有关,特别是在流感暴露个体中,并且与 RSV 感染的疾病严重程度有关。例如,一项家庭传播研究发现链球菌属的丰度增加。病毒感染也可以改变细菌微生物组,从而导致潜在的双向相互作用。因此,人们对气道微生物组在 COVID-19 中的潜在作用的研究产生了浓厚的兴趣。

呼吸道微生物组对免疫系统的影响

呼吸道微生物群影响宿主健康的方式之一是通过局部和全身免疫系统的调节。如在 COVID-19 中的免疫反应与疾病进展和结果密切相关。

在健康方面,肺部免疫张力受到通过上呼吸道微抽吸获得的生理微生物群的调节,气道生态失调与炎症增加有关,例如哮喘接触香烟烟雾

重要的是,过去五年的研究表明,呼吸道微生物组在调节急性肺损伤患者或有急性肺损伤风险的患者的严重程度方面发挥着作用。肺微生物组负荷和组成与急性肺损伤患者的局部和全身炎症相关,并预测患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的机械通气危重患者的临床结果。

创伤后,肺微生物组的组成与 ARDS 的发生有关,并且被认为可以介导吸烟对 ARDS 发生风险的影响 。因此,呼吸道微生物组与多种可导致严重肺损伤的情况下的局部和全身机制相关,并可能通过局部和全身机制影响结果。

成人上呼吸道的主要细菌属和微生物组种类



doi: 10.3390/biology9100318

在 COVID-19 中,已观察到免疫抑制和失控的炎症,并可能导致更严重的疾病,而保护性免疫涉及诱导体液和细胞介导的反应。感染可诱导多种促炎细胞因子,如 IL-1B、IL-6、TNF、IL1RA、CXCL10/IP10、MIP-1α 和 CCL2。几种 SARS CoV-2 蛋白能够通过延迟 I 型干扰素反应抑制抗病毒免疫。


上呼吸道微生物组

上面讲过上呼吸道和下呼吸道具有相似的微生物群落组成,尽管前者在健康宿主中的微生物密度要高得多。已知有几个因素会影响气道微生物组的组成,包括感染史、年龄、遗传和结构性肺疾病

上呼吸道是一个相互连接的系统,由前鼻孔、鼻腔、鼻咽、鼻窦、咽鼓管、中耳腔、口腔、口咽和喉组成,每个系统都作为独特的生态位,拥有自己的微生物群落。

在健康成年人中,鼻腔中存在的细菌通常是与皮肤相关的细菌,主要是放线菌门(例如棒状杆菌属、丙酸杆菌属),其次是厚壁菌门(例如葡萄球菌属)和变形菌门。

口咽部含有厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门的成员,包括链球菌、奈瑟菌、嗜血杆菌和毛螺旋菌属。皮肤和口腔谱系以鼻咽为代表,例如链球菌、葡萄球菌、棒状杆菌和普雷沃菌。

包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌在内的有限数量的病原体是 URT 的共生细菌。


下呼吸道微生物组

呼吸道微生物组的分布与动态

在健康个体中,LRT 中的微生物群落丰富度(即细菌类群总数)低于 URT 中的微生物群落丰富度(即细菌类群总数)。

与正常健康的肺部是无菌环境相反,可以使用测序技术来识别独特且有些动态的肺部微生物组,微抽吸是微生物从 URT 迁移到 LRT 的主要途径。

健康/慢性气道疾病中肺部微生物组的特征

健康肺部的主要门是拟杆菌门和厚壁菌门,其中主要包括普雷沃氏菌、韦荣球菌和链球菌。患有慢性气道疾病(例如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病)的个体肺部细菌数量增加,并且某些物种的相对丰度存在差异。

微生物群落与呼吸道感染

由于内在或外在因素导致的气道清除受损导致可以利用这种生长机会的细菌种类的增殖。URT 的细菌定植通常被认为是侵袭性细菌感染发展的第一步,包括呼吸道病毒感染后的继发性细菌感染。下面将更详细地讨论细菌丰度、物种多样性以及影响后续感染免疫反应的因素。

03
共同感染/重复感染的机制

呼吸道合并感染和重复感染涉及多种机制。长期以来,病毒感染对上皮屏障的影响被认为是细菌二重感染的主要原因。最近,多项研究表明,抗病毒免疫反应也在混合感染中发挥作用。

病毒对继发细菌感染的易感性机制

doi: 10.1016/j.jiph.2020.07.003

尽管在下文单独整理讲述,但是生理学和免疫学机制是同时存在且密切相关的。


上皮损伤

病毒感染可破坏上皮完整性,导致紧密连接和细胞骨架功能障碍

上皮细胞在防止吸入病原体和颗粒物的入侵方面具有至关重要的作用。上皮细胞通过紧密连接组装成假复层结构,为病原体创造了不可渗透的屏障。SARS-CoV-2感染后,在气液界面培养的人原代上皮细胞(HAE)中观察到跨上皮阻力急剧下降细胞形态改变,表明上皮完整性被破坏。

使用类似的体外模型对流感和 RSV 进行了类似的观察。在动物模型中还发现病毒感染后观察到的脱屑纤毛缺失、免疫细胞浸润和坏死之间存在相关性。

单次病毒感染后经常观察到紧密连接和细胞骨架功能障碍。RSV 和流感病毒可以通过直接或间接靶向相关蛋白质(例如claudin、occludin 或ZO-1)来减少紧密连接,并诱导F-肌动蛋白细胞骨架重排,从而导致细胞形态改变。

呼吸道病毒引起的上皮损伤是导致继发感染的原因之一

原发性流感或RSV感染会引起上皮损伤,导致动物模型对金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌易感性更高

病毒诱导的细胞凋亡也可能通过多种机制(例如 FasL/TRAIL 途径)导致上皮屏障的丧失。尽管没有经过专门研究,但一些研究表明病毒诱导的细胞凋亡/坏死与对细菌重复感染的较高易感性之间存在相关性,细胞碎片可改善细菌粘附和侵袭。


气道功能的改变

病毒感染→粘液分泌增加和纤毛损伤→破坏粘液纤毛清除机制

病毒引起的气道功能改变也是呼吸道合并感染的原因。上皮可以通过粘液纤毛清除来阻止感染,粘液纤毛清除重新组合了两种基本机制

  • i)产生粘液,一种多成分分泌物,捕获吸入的病原体
  • ii)恢复气道的活动纤毛的存在连续敲打

粘液纤毛清除机制受损→气道阻塞→为继发性感染创造条件

众所周知,上皮细胞在感染后会产生粘液,以减少流感、RSV 或 SARS-CoV-2 的感染。然而,这会导致气道阻塞,反映出在患者中观察到的肺活量下降。RSV 和流感病毒在感染后也会增加粘液相关蛋白,例如粘蛋白。

呼吸道病毒主要针对纤毛上皮细胞,诱导细胞死亡,从而导致纤毛损失。到目前为止,还没有研究明确关注合并感染期间粘液纤毛清除的分子机制。


病毒感染后细菌粘附增强

RSV 和流感病毒增强病原体粘附

原发性病毒感染也会增加呼吸道中的细菌粘附。RSV 感染通过 G 糖蛋白与细菌成分的直接结合,增加肺炎链球菌对上皮细胞的粘附和毒力

G 糖蛋白在感染后锚定在细胞膜上并充当细菌受体。转录组学研究表明,RSV 增加了 RSV 感染细胞表面的粘附分子,例如 CD47,导致肺炎链球菌粘附增加

病毒蛋白质作为细菌受体

流感病毒还通过增加受感染细胞膜上纤维蛋白原糖蛋白修饰和唾液酸,来增强各种模型中金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的粘附。血小板激活因子受体 (PAF-R)也与细菌相互作用,促进重复感染流感糖蛋白血凝素和神经氨酸酶也促进细菌粘附,充当或暴露细菌受体。

冠状病毒与特定细菌的重复感染

另一种人类冠状病毒 (HCoV-NL63) 增强了LLC-MK2 和 HAE 细胞中肺炎链球菌的重复感染,但对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌或铜绿假单胞菌等其他细菌没有增强作用。


病毒感染后修复延迟

重复感染加剧病理严重程度

流感和肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌重复感染的各种小鼠模型在流感感染后 7 天接种细菌时表现出致命的协同作用这表明重复感染在病毒感染后期的修复过程中增强了病理严重程度。

病毒感染干扰细胞修复机制

观察到修复细胞反应受损,尤其是巨噬细胞和上皮细胞的修复细胞反应受损,细胞再生减少和稳态信号通路改变。RSV 可以通过增加 MMP 或生长因子的产生来干扰修复机制,从而导致纤维化加剧

细胞修复延迟与重复感染相关

流感病毒和肺炎链球菌重复感染小鼠模型的转录谱显示,48hpi 上皮细胞增殖和上皮修复增加。此外,观察到基因上调与疾病严重程度之间存在相关性,表明修复机制的改变与重复感染有关。最近证明,流感病毒诱导的 I 型和 III 型干扰素延迟修复阶段的上皮细胞增殖。注意到 p53 激活和细胞周期改变导致细胞凋亡增加,导致细胞分化和生长抑制以及上皮修复延迟。

感染流感的Ifnlr1−/−小鼠在重复感染肺炎链球菌后具有更好的存活率,这表明病毒感染后诱导的IFN-λ延迟了上皮修复并导致继发性细菌感染。

共同感染的生理机制总结如下:

与细菌重复感染相关的生理机制的示意图

原发性病毒感染对上皮完整性和功能的影响(上皮损伤、修复延迟)有助于为继发性细菌感染的建立创造有利的环境。

04
呼吸道病毒感染期间微生物群


上呼吸道

呼吸道病毒通过URT进入人体,其一种可能的机制是改变上呼吸道的微生物组成,促进病原体的生长,并促进大量细菌随后进入。

横断面研究

病毒感染与细菌定植的互作

考虑到病毒对增强细菌对上皮细胞粘附的影响,对人类受试者以及动物模型的多项研究表明,病毒感染与潜在致病菌的定植增加有关,这也许并不奇怪。

使用 qPCR 检测感染或未感染甲型流感的成年患者中的特定细菌进行的比较分析显示,感染患者中分别有 12%、24% 和 32% 存在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌,而 5% 的感染患者共同存在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。在体外实验模型中,病毒感染会增加 URT 中各种细菌的定植率 ,包括肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。

较高的致病菌负荷与呼吸道病毒合并感染,和继发性细菌感染风险增加相关

在儿童中,流感与鼻咽部肺炎链球菌滴度增加 15 倍相关。动物模型也同样证实,病毒感染,尤其是流感,会增加 URT 中的细菌定植率,从而增加继发细菌感染的风险

在调整年龄和性别后,较高的肺炎球菌定植密度呼吸道病毒合并感染和侵袭性肺炎球菌肺炎有关。

另一项比较患有和不患有肺炎的鼻咽细菌的病例对照研究也发现,鼻咽部肺炎链球菌(而非流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌)的负荷与病毒合并感染和肺炎之间存在关联。

病毒感染可能会增强细菌的传播

在一项对小鼠定植肺炎链球菌并在 3 天后感染甲型流感病毒的研究中,只有当所有小鼠都感染流感并被流感中和抗体阻断时,才会发生肺炎链球菌传播。然而,虽然特定细菌可能在病毒感染期间获得竞争优势,但这并不普遍适用于所有细菌类群。最近一项针对患有和未患有呼吸道病毒感染的受试者的研究表明,与未感染的对照组相比,病毒感染受试者鼻咽样本中的总体细菌丰度较低

急性病毒感染和细菌定植之间的关系是双向的

细菌携带或其配体可以增加或降低病毒感染率,从而对随后的宿主对病毒感染的免疫反应产生积极或消极的影响。接触肺炎链球菌可以增强呼吸道中的病毒复制。

与没有定植的患者相比,携带肺炎链球菌的患者更有可能经历随后的急性呼吸道疾病发作。此外,气道中存在的细菌可以调节宿主针对病毒感染的反应。

鼻咽共生体的存在,可以保护小鼠免受 RSV 诱导的气道高反应性

感染 RSV 的小鼠在接受抗生素介导的鼻咽部草绿色链球菌清除后,表现出炎症淋巴细胞数量气道高反应性增加,以及调节性 T 细胞数量和转化生长因子-β 产生的减少

特定细菌定植对免疫应答的影响

其他研究表明,金黄色葡萄球菌在上呼吸道的定植可通过将 2 型 CC 趋化因子受体+分化簇 (CD)11b +单核细胞子集募集到肺部并诱导 M2,从而显著降低小鼠中流感引起的急性肺损伤和死亡率。

病毒感染对微生物组多样性的影响不一致,受多因素影响

随着新一代 16S rRNA 测序的出现,基于微生物组的研究试图辨别病毒感染期间每个解剖生态位的细菌群落的整体变化模式,例如多样性的变化。多样性可以使用各种指数来评估,例如微生物组的独特物种总数(即丰富度)或考虑群落成员的丰富度和相对丰度均匀度的其他衡量标准(例如香农指数)。

当将病毒感染受试者与健康对照进行比较时,微生物组分析的结果并未显示出一致的多样性变化。考虑到采样对象的可变性、病毒感染的类型和严重程度、样本收集的类型和时间以及分析方法的差异。

多样性与严重程度有关

法国对因流感入院的儿童进行的一项研究表明,随着流感严重程度的增加,鼻咽微生物群多样性也随之增加

多样性与病毒感染的类型有关

我国最近一项针对 H7N9 禽流感患者的研究表明,与健康对照相比,H7N9 感染患者的口咽微生物组多样性显着增加,特别是继发细菌性肺炎的 H7N9 患者。

相反,法国的一项鼻咽样本研究和韩国的一项急性呼吸道病毒感染患者口咽样本研究均显示,与健康对照相比,病毒感染期间多样性指数有所下降 。

这两项研究的受试者范围从婴儿到 80 岁以上的成人,限制了有关年龄相关影响的结论。在接受鼻病毒实验性自我接种的健康志愿者中进行的纵向研究也未能证明 URT 微生物组多样性的显着变化,而对健康成年人注射 LAIV 疫苗导致病毒攻击后多样性指标的增加。

因此,与多样性降低被认为对宿主有害的其他疾病不同,病毒感染对多样性本身的影响是可变的,目前不被认为是并发症风险的良好指标,包括继发性细菌性肺炎。

微生物组测序研究还使研究人员能够同时识别多个细菌类群之间的丰度变化,而不仅仅是可以单独培养的细菌类群。这使得研究人员能够确定哪些细菌群在病毒感染期间一致变化,哪些细菌群相互竞争。

各种病毒感染中,微生物群的变化

法国最近一项基于宏基因组学的研究报告称,与健康对照相比,确诊呼吸道病毒感染受试者的鼻咽样本中金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯菌富集

对感染和未感染 2009 年甲型 H1N1 流感大流行病毒感染的肺炎患者的口咽微生物组进行的检查显示,厚壁菌门(包括葡萄球菌和链球菌)和变形菌(主要是杏仁假单胞菌、荧光假单胞菌、假单胞菌UK4、鲍曼不动杆菌)——在流感患者中显着富集

另一项针对 2009 年大流行 H1N1 流感感染患者的研究表明,尽管未包括正常对照,但携带大流行 H1N1 流感的患者上呼吸道(鼻和鼻咽样本)的主要门是放线菌门、厚壁菌门和变形菌门;然而,作者认为流感与变形菌的扩张有关,而变形菌在健康宿主中的数量通常较少。这些发现得到了另一组的支持,他们发现莫拉氏菌和肠杆菌属(被归类为变形菌门)是从大流行性 H1N1 流感患者的鼻咽样本中获得的最具代表性的细菌。然而,这些研究表明,受试者之间存在相当大的变异性,强调需要进行纵向研究来破译病毒感染后的变化。

特定病毒是否始终与某些细菌类群的富集相关

在澳大利亚原住民和非原住民儿童的鼻咽腔中,检测到 HRV 与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌携带之间以及腺病毒卡他莫拉氏菌之间存在正相关性。另一项研究通过 PCR 检测 20 种呼吸道病毒的存在以及儿童鼻咽部细菌携带的流行率,发现金黄色葡萄球菌定植与流感病毒之间存在很强的正相关性

此外,肺炎链球菌定植与 HRV 和肠道病毒的存在呈正相关。流感嗜血杆菌与 HRV 和 RSV 呈正相关;卡他莫拉氏菌定植与冠状病毒腺病毒呈正相关。

一项针对患有急性 RSV 或 HRV 呼吸道感染的婴儿进行的基于 16s rRNA 测序的研究报告称,患有 RSV 的婴儿的葡萄球菌丰度显著更高

上呼吸道细菌群特征与宿主年龄相关

通过不依赖于培养物的焦磷酸测序对 57 名健康无症状个体和 59 名流感病毒、副流感、hRV、RSV、冠状病毒、腺病毒或偏肺病毒患者的 URT 细菌含量进行分析,揭示了六种不同的细菌谱,即链球菌+普雷沃氏菌+韦荣氏菌、链球菌+嗜血杆菌+奈瑟菌、链球菌、莫拉氏菌、嗜血杆菌和克雷伯氏菌。然而,这些特征与病毒类型无关,但与受试者的年龄有关。

病毒后细菌性肺炎成因复杂,需深入研究

鉴于许多人类研究本质上是横断面的,目前尚不清楚病毒后细菌性肺炎是否可能是病毒感染增强细菌定植或获得定植细菌影响宿主对呼吸道病毒感染的易感性或两者结合的结果。另一个复杂的因素,特别是在病毒感染期间检查微生物组的横断面研究中,是组群控制不佳,而且考虑到可能影响呼吸道微生物组的变量数量(例如年龄、性别、口腔卫生和挖鼻孔习惯、基于医疗保健的就业状况、吸烟状况、药物使用、接触幼儿等。

病毒感染的潜在类型、感染发生后的采样时间点、感染的严重程度以及伴随的抗菌药物使用情况其他混杂因素。这可能是病毒感染患者微生物组研究中高度可变且有时不一致的观察结果的基础。

纵向研究

由于感染前采样困难很少有临床研究比较患有急性病毒感染的其他健康个体感染前和感染后微生物组的基线。然而,现有的研究相对较少,可以深入了解细菌定植模式随时间的动态和稳定性,以及急性病毒感染引起的扰动是否以及如何改变这些模式。

在健康儿童中,鼻咽部微生物群的主要门是变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和梭杆菌门,其中莫拉菌、嗜血杆菌、链球菌、黄杆菌、多洛西颗粒菌、棒状杆菌和奈瑟菌为主要属。

不同季节鼻咽微生物组变化的研究不一致

不同季节观察到鼻咽微生物组多样性的变化,秋季冬季以变形菌门和梭杆菌门为主,春季以拟杆菌门厚壁菌门为主;这些差异与最近的抗生素和病毒合并感染无关

然而,对 40 名哮喘儿童和青少年相隔 5.5-6.5 个月收集的两次鼻咽冲洗液进行的另一项分析表明,不同季节鼻咽微生物组多样性没有显着差异,尽管嗜血杆菌、莫拉氏菌、葡萄球菌和棒状杆菌的平均相对丰度在夏季和秋季样本之间以及不同年龄组之间存在显著差异

此外,在 87.5% 的患者中,患者微生物丰度在不同时间点之间存在显着差异。对冬季和夏季无症状医疗人员的细菌和病毒载量的频率和季节变化进行的一项调查显示,在冬季接受测试的 100 名受试者中,34 人被至少一种细菌定植,11 人至少检测出一种病毒的阳性。

最常检测到的病原体是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、卡他莫拉菌和冠状病毒。相比之下,在夏季测试的 100 名受试者中,37 名受试者至少携带一种细菌(主要是 MRSA 和肺炎克雷伯菌),四名受试者检测出一种病毒呈阳性。

另一项对 31 个有小孩的家庭进行纵向鼻拭子采样的研究表明,鼻病毒感染与社区中肺炎链球菌感染的增加以及肺炎链球菌在家庭内传播的增加有关。

其他小组研究了将 hRV 实验接种到 URT(鼻孔)中的效果。这些研究报告称,随着时间的推移,鼻咽样本或咽拭子的总读数或主要门(例如放线菌门、厚壁菌门和变形菌门)没有显著变化。在口咽部,鼻病毒感染与副流感嗜血杆菌、微黄奈瑟菌(Neisseria subflava)相对丰度短暂增加的强烈趋势以及金黄色葡萄球菌相对丰度增加的微弱趋势相关。到 60 天时,这些细菌的丰度已恢复到基线

鼻咽取样显示完全相反的结果,在 hRV 感染后的受试者中,嗜血杆菌和奈瑟菌属的相对丰度降低,但正常鼻共生丙酸杆菌增加。没有观察到葡萄球菌的差异。然而,这两项研究的受试者数量都很少,限制了检测随时间变化的能力。


下呼吸道

与 URT 微生物组的研究相比由于难以从肺部获取未污染的样本,因此对病毒感染后的 LRT 微生物组的研究相对较少。方便的样本(例如痰液)会受到口腔污染,支气管镜样本是侵入性的,并且定期获取的成本很高。

此外,目前还不清楚,除了慢性肺病(例如慢性阻塞性肺病)患者之外,肺部微生物负荷是否足以对免疫反应和病毒感染期间继发细菌感染的风险产生强大影响。

来自流感感染小鼠模型的数据似乎表明,流感感染对肺部微生物组的细菌计数、多样性和组成仅产生适度的影响。

在 hRV 感染后患有慢性阻塞性肺疾病(COPD) 的受试者中,但在健康个体中则不然,基线时细菌负荷和细菌生长有所增加,特别是流感嗜血杆菌

研究人员观察到,细菌的生长似乎源于现有的群落。将肺炎链球菌鼻内接种到预先感染流感病毒的小鼠体内,首先在鼻子中定植,几天后气管和肺部出现化脓性炎症。然而,在未感染的动物中没有观察到这种效应。这表明,在流感病毒感染者中,肺炎球菌感染可能从URT顺序发展到LRT。因此,一些流感感染者的肺部微生物组可能会因 URT 微生物群落的变化而发生变化。

微生物间相互作用

细菌中已经进化出竞争优势的机制,使它们能够在原本恶劣的宿主环境中生存。然而,种间竞争也可以通过捕获稀缺资源(例如铁)的能力或有针对性地杀死其他细菌(例如细菌素)来维持微生物群落的稳态,从而防止一种微生物主宰群落。

因此,急性病毒感染引起的免疫反应、病毒引起的宿主上皮表面的变化或病毒本身可能导致消除负责控制病原体的宿主共生体。例如,鼻孔中表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的丰度与金黄色葡萄球菌携带呈负相关。

了解这些相互作用可能会为旨在减少流感流行或大流行期间致病菌定植的治疗干预措施创造新途径。

一组已被检查其在抑制金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌鼻腔携带中的作用的共生菌是棒状杆菌属。日本的一项早期研究报告了将棒状杆菌菌株引入金黄色葡萄球菌持续携带者的健康成年医院工作人员的鼻孔中的效果,并成功根除 71% 的受试者,该机制似乎不依赖于细菌素。

相比之下,表皮葡萄球菌植入没有效果。所使用的表皮葡萄球菌菌株是否表达丝氨酸蛋白酶Esp(其抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成和鼻定植)尚不清楚。

另一个小组的后续研究报告称,假白喉念珠菌抑制金黄色葡萄球菌生长,而Corynebacterium accolens和金黄色葡萄球菌似乎相互支持彼此的生长。相反,其他研究人员观察到棒状杆菌属。

在未鼻腔定植肺炎球菌的儿童中富集,并证明C. accolens通过表达脂肪酶来抑制体外肺炎链球菌生长,该脂肪酶从皮肤表面三酰甘油释放游离脂肪酸,从而抑制肺炎球菌生长。

因此,对共生体之间种间竞争的鉴定和机制了解,可能会带来新的见解,即病毒感染如何为致病生物赋予竞争优势,以及如何利用共生体采用的自然策略来恢复宿主微生物生态位的稳态。

有趣的是,最近的一项临床前研究使用RSV和肺炎链球菌双重感染的鼠模型,通过假白喉梭菌菌株进行鼻引发,以增强宿主对病毒感染的防御,从而增强对继发细菌攻击的清除并减少肺损伤。

感染病毒后的继发感染

感染病毒对细菌的直接影响可能促进病原体转变。宏基因组分析表明,与未感染患者中的相同细菌相比,pH1N1 相关的气道微生物群富含与细胞运动、转录调节、代谢和趋化反应相关的基因。这些数据表明,流感感染会扰乱呼吸道微生物组,导致产生包括免疫调节分子在内的次级代谢产物。病毒还会损害细菌生物膜的形成并破坏现有的生物膜。流感已被证明会通过下调与定植状态相关的基因表达和上调细菌素来影响肺炎链球菌转录组。因此,病毒对细菌转录模式的直接影响可能是定植细菌获得侵入潜力的一种机制,从而导致细菌重复感染。

05
肠道微生物组和呼吸道感染

在人体的生态位中,肠道微生物群落是研究最深入的,迄今为止已发表超过 20,000 篇论文。虽然病毒组和真菌组也在分析中,但大部分文献都集中在微生物组的细菌成分上,因此我们对肠道微生物组与宿主免疫和慢性疾病发病机制之间关系的大部分理解来自主要来自细菌群落的研究。

这里主要介绍肠道微生物组如何维持健康的宿主免疫环境的几个重要方面。

肠道微生物代谢产物与免疫

首先,肠道共生体产生的细菌代谢产物有助于维持完整的上皮完整性、调节性 T 细胞发育和相对抗炎的免疫状态。

特别是,短链脂肪酸(SCFA),例如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐,是大肠细菌发酵膳食纤维和碳水化合物的产物。短链脂肪酸可以:

  • 是肠上皮细胞的主要能量来源
  • 促进初始CD4+T细胞发育为调节性 T 细胞
  • 诱导肠粘膜中的“耐受性”树突状细胞
  • 限制自身免疫性

同时,微生物代谢物对于促进肠道针对病原体的免疫反应至关重要,包括诱导 IL-18防御素的分泌。因此,微生物组代谢产物对于粘膜屏障完整性和免疫稳态的适当调节至关重要。

此外,细菌群落的特定成员可以促进免疫系统的正常成熟和发育。虽然这仍然是一个正在深入研究的领域,但一个值得注意的例子是发现分段丝状细菌是肠粘膜 IgA 产生 和 Th17 细胞诱导的关键促进剂

肠道微生物失衡与慢性疾病

菌群失调或微生物群组成的不平衡多种慢病有关,其中许多疾病以慢性炎症或代谢异常为特征,包括炎症性肠病、心血管疾病、糖尿病等。因此,培养平衡的肠道微生物群多样性和组成对于促进健康和免疫稳态至关重要。

肠道微环境影响微生物动态变化

在健康期间,微生物群的组成受到每个解剖生态位特有的许多选择压力的控制,包括温度、营养可用性、pH、氧张力和局部免疫环境。由疾病、抗生素使用或饮食变化(例如饥饿)引起的肠道微环境的短期扰动可以改变肠道微生物群,并随后导致免疫反应的短暂改变

因此,研究流感和其他呼吸道病毒是否改变胃肠道微生物组可能对病毒介导的抗菌免疫反应抑制具有机制意义。


肺部防御病毒性呼吸道感染对肠道菌群影响

肠道微生物群在免疫方面的这种有益作用不仅限于肠道区室还延伸到全身区室和远处器官,例如肺部

缺乏微生物群(即无菌)或口服抗生素(广谱或靶向抗生素,如新霉素、甲硝唑或万古霉素)治疗的小鼠对全身和呼吸道感染的反应受损

在由例如甲型流感病毒(IAV)呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性呼吸道感染的情况下,抗生素治疗对肠道微生物群生态的严重扰乱削弱了宿主的先天防御和适应性防御

肠道微生物群对肺部产生I型干扰素的影响

众所周知,这些干扰素可控制病毒感染,包括SARS-CoV-2,COVID-19 的病原体。在这种情况下,脱氨基酪氨酸(源自类黄酮和氨基酸代谢)和短链脂肪酸等微生物代谢产物至关重要。

例如,研究表明,由专性梭状芽孢杆菌Clostridium orbiscindens、对甲硝唑和万古霉素敏感)能够消化植物中黄酮类化合物,产生的脱氨基酪氨酸可以扩散到血液中,到达肺部并启动(先天)免疫系统,帮助身体抵抗流感病毒的感染。

脱氨基酪氨酸促进肺部 IFN 刺激基因的合成,而肺吞噬细胞在此机制中至关重要。在这种情况下,脱氨基酪氨酸通过 IFN-α/β 受体和信号转导器和转录激活剂增强 I 型 IFN 信号传导。例如,研究表明乙酸盐可以扩散到血液中,并激活基质细胞表达的GPR43。这种激活途径改善了 I 型干扰素反应并增加了干扰素刺激的基因表达。GPR43 促进 I 型 IFN 介导的流感感染保护作用的机制需要阐明。

除了微生物代谢物外,源自完整肠道微生物群的微生物膜成分(包括TLR配体)也在宿主防御病毒性呼吸道感染中发挥着关键作用。

事实上,局部和远端接种 Poly (I:C)(TLR3 激动剂)或肽聚糖(TLR2 激动剂)可以挽救抗生素治疗小鼠的免疫损伤。

值得注意的是,除了肠道微生物群发出的这些远端信号外,来自上呼吸道的局部微生物也调节下呼吸道免疫力,并在肺部防御病毒感染方面发挥作用。这些机制在很多研究中得到证实。

↑抗生素改变肠道菌群可能增加严重程度

肠道微生物群不仅影响先天免疫反应,还可以增强 CD8 + T 细胞效应器功能,这一过程也参与病毒(流感)清除。如上所述,用抗生素改变肠道微生物群会增加病毒性呼吸道感染(例如流感)的严重程度

↓高纤维饮食刺激肠道菌群可能减轻严重程度

高纤维饮食刺激微生物组会产生相反的效果。就流感而言,高纤维(可发酵菊粉)饮通过两种不同的途径提供保护。膳食纤维的发酵导致骨髓造血功能改变,导致 IAV 感染小鼠肺中替代激活的巨噬细胞积聚。这些巨噬细胞产生较少的趋化因子(CXC 基序)配体 1,从而减少早期中性粒细胞浸润到气道中。

该途径极大地减少了过度的肺部炎症和损伤。该饮食还促进CD8+T细胞代谢,增强CD8+T细胞的效应功能,有效增强病毒清除。

保护作用需要 GPR41(也称为游离脂肪酸受体 3),口服 SCFA(丁酸盐)足以提供保护。在 RSV 感染期间也观察到了类似的保护作用。高纤维(可发酵果胶)饮食通过调节肺上皮细胞中的 I 型干扰素反应和增加肺部干扰素刺激基因的表达来防止 RSV 感染。保护作用需要 GPR43,口服乙酸盐足以提供保护

肠道微生物群在病毒性呼吸道感染中的作用

Sencio V, et al. 2021,14:296-304.

健康肠道微生物群释放的因子可以帮助肺部抵御病毒性呼吸道感染。相反,抗生素治疗会扰乱肠道内的生态平衡并改变肺部的防御能力。衰老和合并症也与肠道微生物群功能的改变和呼吸道感染的易感性增加有关。

在肺部发挥抗病毒作用的肠道共生细菌的性质仍然难以捉摸。如上所述,厌氧梭菌成员(脱氨基酪氨酸)和产短链脂肪酸菌对于肺部先天免疫系统的启动非常重要。最近,一项基于易感动物和耐药动物比较的研究表明,双歧杆菌属(假长双歧杆菌和动物双歧杆菌)的定植与流感感染小鼠的生存密切相关。很可能在不久的将来,其他共生成员将被识别出来,并将作为新的生物标志物来预测严重病毒性呼吸道感染患者的严重程度和死亡率。

因此,在稳定状态下,肠道微生物群中的常驻细菌可以自然地远程支持肺部对抗病毒性呼吸道感染


急性呼吸道病毒感染对肠道菌群的影响

研究表明,除了饮食模式,呼吸道病毒感染及其他压力因素也会影响肠道微生物群的组成。流感和RSV肺部感染的动物模型显示,即使肠道中没有检测到呼吸道病毒,肠道微生物组也会受到感染的显著影响

流感病毒和肠道菌群

流感感染可导致轻度至重度肺炎、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)(临床上定义为急性呼吸衰竭)和多器官功能障碍。尽管肠道内明显没有病毒,但一些患者仍然出现类似胃肠炎的症状,如腹痛、恶心、呕吐、腹泻。这表明肺-肠轴流感感染期间可能很重要。

根据可操作分类单位数量评估,细菌负荷和 α 多样性并未受到甲流病毒感染的强烈影响。在门水平上,观察到的变化很少。

H1N1 亚型 IAV 感染导致杆菌门/厚壁菌门比率下降

H3N2 和 H1N1 亚型感染期间,还观察到疣微菌(主要由阿克曼氏菌属组成)增加。这些细菌会降解肠道粘液层,瘤胃球菌也是如此(这可能与感染期间粘液增加有关),其数量在 IAV 感染期间也会增加。IAV 感染后还观察到放线菌减少(主要是由于双歧杆菌科属减少)

简而言之,大多数研究发现γ变形菌(潜在致病性大肠杆菌)增加,少数情况下发现芽孢杆菌类减少。微生物群分析还强调了厚壁菌门内部的变化。综上所述,感染过程中下列菌群数量相对较多:

  • Clostridiales
  • Ruminococcaceae
  • Mogibacteriacecea
  • Coprococus
  • Roseburia
  • Defluvittalea
  • Dorea
  • Ruminococcus
  • Gemmiger

总体而言,来自流感小鼠模型的数据表明,感染促进了潜在有害细菌种类的出现,例如γ变形菌门粘液降解细菌的成员。相反,感染似乎会抑制促进健康的细菌(如乳酸杆菌、双歧杆菌和分段丝状细菌)的生长。

此外,小鼠体内 IAV 感染与分节丝状细菌(梭菌科)比例下降有关。这种细菌与肠上皮细胞密切相互作用,对于宿主抵抗啮齿类柠檬酸杆菌等肠道病原体具有重要作用。

流感感染→SFB及乳杆菌减少→肠道损伤

在流感感染的小鼠模型中,研究人员发现,虽然肠道内的细菌总数没有减少,但分段丝状菌(SFB)和乳杆菌/乳球菌的数量减少,同时肠杆菌科细菌增加。有趣的是,虽然 SFB 之前已被证明可以诱导 Th17 细胞 ,但感染流感的小鼠小肠和结肠中的 IL-17A 水平和 Th17 细胞数量增加,这似乎导致肠道损伤

在这项研究中,流感感染前的抗生素治疗减轻了肠道损伤的程度,但没有改善肺部损伤,这表明肠道菌群失调导致局部炎症,而不是全身炎症

活病毒感染→变形菌增加→结肠炎易感性增加

注射减毒流感活疫苗(LAIV),表明这些变化需要活病毒感染。变形菌的增加似乎是由 I 型干扰素 (IFN) 介导的,它不仅耗尽了厌氧菌,而且还增加了继发性沙门氏菌结肠炎易感性。然而,热量限制也会导致变形菌门的相对丰度增加,以及拟杆菌门与厚壁菌门的比例增加,这增加了流感期间口服摄入量减少可能导致微生物组变化的可能性

全身炎症信号介导肠道微生物变化

还表明,流感感染通过招募到肠道的肺源性 T 细胞产生的 II 型干扰素来改变肠道微生物群组成。因此,肠道微生物组的变化似乎不是由直接病毒效应引起的,而是由从肺部传播并触发肠道局部炎症反应的全身炎症信号引起的。

肠道微生物群可以调节肺部免疫活性

doi: 10.3390/biology9100318

肠道微生物群可以调节肺部免疫活性的双向假设脂多糖 (LPS) 能够与肠粘膜上存在的TLR结合,从而激活树突状细胞,从而有利于各种 T 细胞的激活(T-reg、T-h17、Th-1、CD4);随后,获得角受体(CCR6、CCR9、CCR4、a4b7)并通过循环淋巴流迁移至肺部(CCR4/6Treg、CCR4/6Th17、CCR4/6Th1、CCR4/6CD4 +)。它还激活(IL-18、INF-y、TNF-a、TGF-b、IL-4、IL-1),这些细胞将进入循环(INF-y、TNF-a、IL-6)。

核因子 kappa-轻链增强子 (NFkB) 激活 IL-6、IL-10 以及 IgA 和 IgG 浆细胞 B 细胞的产生以及 IgG 向肺部的迁移。在肺部,CCL17、CCL20 增加,并且存在 CCR4/6、CD4+、CCR4/6 和 Th17。

细菌代谢物(例如,短链脂肪酸)通过血流迁移至肺部,导致模式识别受体(PRR)下调,从而减少炎症细胞因子(IL-1、IL-12、IL-18)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、干扰素γ (IFNγ) 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)。

反过来,在疾病发生时,肺部会将炎症介质和淋巴细胞输送到肠道

除了(不变)自然杀伤 T 细胞的配体之外,粘膜相关不变 T (MAIT) 细胞的配体合成也可能在病毒呼吸道感染期间发生改变。事实上,细菌共生体,包括属于拟杆菌门和变形菌门的物种,以及病原菌,可以产生维生素 B2 和维生素 B9 代谢物,已知这些代谢物可作为 MAIT 细胞的激动剂或拮抗剂。

关于 MAIT 细胞在粘膜免疫中的关键作用,在病毒呼吸道感染期间改变 MAIT 细胞配体的合成可能对疾病结果产生重要影响,这一假设需要进行研究。

呼吸道合胞病毒和肠道菌群

在小鼠模型中,RSV 导致感染后第 7 天肠道微生物群多样性(但不是丰度和 α 多样性)发生显着改变,拟杆菌门增加,厚壁菌门减少

拟杆菌门的增加主要是由于拟杆菌科S24-7科的增加,而厚壁菌门丰度的减少与毛螺菌科和乳杆菌科的减弱有关。RSV 感染对肠道微生物群代谢活动的影响很少被讨论。在一项研究中,RSV 感染主要增加脂质代谢,包括鞘脂、多不饱和脂肪酸和 SCFA 戊酸酯。

冠状病毒和肠道微生物群

一项研究通过 RNA 鸟枪法宏基因组学测序揭示,在患有高感染率的 COVID-19 患者的粪便样本中存在机会性细菌病原体

相比之下,粪便样本中 SCFA 和色氨酸生产者含量丰富,具有低至无 SARS-CoV-2 感染性的特征。有趣的是,具有高 SARS-CoV-2 感染性的粪便具有更高的微生物组功能,用于核苷酸从头生物合成、氨基酸生物合成糖酵解

值得注意的是,在 COVID-19 患者中还描述了机会性真菌病原体(曲霉属念珠菌属)的过度生长。有趣的是,流感 (H1N1) 和 SARS-CoV-2 患者之间的相似点和差异。核心肠道微生物特征和相关代谢物的发现可以作为潜在的诊断标志物。


病毒性呼吸道感染期间肠道菌群变化的机制

急性病毒性呼吸道感染期间肠道微生物群发生变化的原因有多种:这些可能包括炎症细胞因子的释放和食物摄入量的减少。

感染病毒→食欲不振→肠道菌群紊乱

在小鼠中,感染 IAV 或 RSV 会导致体重大幅减轻,减轻幅度为初始体重的 10% 至 20%,并在感染后 5-7 天达到峰值。这种体重减轻主要是由于食欲不振

众所周知,食物和卡路里摄入量的减少会扰乱肠道微生物群。配对喂养实验的结果清楚地表明,食物摄入量的迅速下降模拟了感染期间观察到的肠道微生物群的变化,即疣微菌门、α变形菌纲和副杆菌属的丰度增加,而毛螺菌科、瘤胃球菌属和乳杆菌属的丰度减少,尽管也观察到差异(梭菌目)。

纤维摄入量减少影响结肠上皮细胞代谢

纤维摄入量的减少一致,配对喂养的小鼠 SCFA 浓度较低。其中,丁酸盐为结肠上皮细胞提供能量,促进上皮氧消耗,从而导致肠腔缺氧。由于食物(纤维)摄入量减少而导致短链脂肪酸的下降可能会改变上皮细胞的代谢

炎症细胞因子对肠道菌群的影响

病毒感染期间食欲不振的主要原因之一是炎症细胞因子的过量产生,包括肿瘤坏死因子α。

RSV 感染期间这种细胞因子的中和减少了体重减轻,并部分减弱了肠道微生物群的扰动。同样,在 RSV 感染期间消耗产生细胞因子的 CD8 + T 细胞可减少食欲不振并逆转肠道微生物群的变化。

I 型和 II 型干扰素是宿主抗病毒反应的重要组成部分——尤其是在流感期间。这些细胞因子强烈扰乱肠道微生物群。相对于野生型小鼠,I 型 IFN 受体缺陷的小鼠表现出变形菌(埃希氏菌属)繁殖减少,相反,分节丝状细菌的比例升高。

同样,IAV 感染期间 IFN-γ 的消耗恢复了分段丝状细菌(在 IFN-γ 活性小鼠中减少)、乳杆菌属(减少)和肠杆菌科(增强型)。因此,炎症细胞因子和食欲不振可能会导致病毒性呼吸道感染期间肠道菌群失调,至少在小鼠系统中是这样。

氧气梯度变化对肠道菌群的影响

其他机制也可能受到牵连。肠道炎症,例如由于浸润的 CD4 + T 细胞或全身性 IFN 释放而引起,已知会改变上皮细胞的代谢,从而导致一组新的营养物质的积累,而居住在肠腔中的微生物则需要这些营养物质竞争。随着氧气可用性的增加,这种现象似乎可以解释从专性厌氧菌到兼性厌氧菌(例如变形菌肠杆菌科)的转变。

缺氧是呼吸道病毒感染急性期的主要临床症状,包括 COVID-19 患者。它还与慢性肠道损伤有关。关于氧气在肠道稳态中的作用,包括微生物群的组成和功能,由于 SCFA 的可用性而造成的氧气梯度破坏,可能在呼吸道病毒感染期间肠道菌群失调和胃肠道疾病中发挥作用。呼吸道病毒感染期间肠道(上皮)免疫功能缺陷(抗菌肽产生减少)也可能参与生态失调。

病毒性呼吸道感染期间的“肠肺轴”

Sencio V, et al. 2021,14:296-304.

总的来说,病毒性呼吸道感染,例如流感,会改变肺部免疫和基质(上皮)细胞的功能,从而导致继发性细菌感染。与此同时,全身炎症细胞因子、食欲不振(纤维减少)、氧水平变化和上皮代谢改变会破坏肠道微生物群的组成和功能。

这些改变会导致肠道炎症、上皮屏障破坏和抗菌肽 (AMP) 产生减少。然后发生继发性肠道感染上皮渗漏可能会增强细菌易位并引发全身炎症和器官功能障碍。病毒性呼吸道感染引起的菌群失调还会导致微生物相关分子模式的产生减少,包括 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸寡聚结构域 (NOD) 样激动剂以及短链脂肪酸等微生物代谢产物,从而降低抗菌肺部免疫力。因此,呼吸道病毒感染通过改变肠道稳态导致细菌重复感染。

肺和肠道的相互联系在 SARS-CoV-2 感染期间可能特别相关。

消化道可能是病毒复制和活动的场所

与 IAV 和 RSV 的情况相反,在冠状病毒感染(包括 SARS-CoV-2 感染)期间,在肠道中检测到病毒 RNA。大约一半的 COVID-19 患者的粪便中含有 SARS-CoV-2 RNA,即使呼吸道中不再发现它。

重要的是,在 COVID-19 患者的粪便样本中检测到传染性病毒,表明消化道可能是病毒复制和活动的场所。

同样,最近几项使用人类小肠类器官的研究表明 SARS-CoV-2 在肠细胞中复制。因此,局部病毒复制可能会扰乱当地生态系统,导致肠道微生物群组成和功能发生变化。

ACE2表达下调与肠道微生态变化

病毒刺突蛋白与细胞表面受体血管紧张素转换酶 II (ACE2) 的结合导致后者的表达下调。关于 ACE2 在维持肠道微生物生态中的关键作用(通过氨基酸运输故障、色氨酸缺乏和抗菌肽产量减少),SARS-CoV 期间缺乏可用的 ACE2 很可能-2感染在生态失调中起着至关重要的作用。

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呼吸道病毒引起的肠道微生物群变化对疾病结果的影响

粪菌移植实验表明,从流感 (H7N9) 感染后幸存的小鼠中收集的肠道微生物群可以为受到 IAV 攻击的受体(未接触过的)小鼠提供保护。这种保护作用是否适用于其他 IAV 亚型和其他呼吸道病毒尚不清楚,值得未来研究。因此,呼吸道病毒感染引起的肠道微生物群组成和功能活动的改变可能会产生有益的影响。然而,如下所述,急性呼吸道病毒感染引起的菌群失调也会导致有害影响并参与感染的结果。


对肠道稳态的影响

肠道微生物群对于维持上皮完整性和调节性 T 细胞的发育至关重要。这一关键作用主要取决于微生物群的代谢物。

在稳态期间,肠道发挥相对抗炎的免疫状态

肠道微生物群的扰动会导致多种肠道疾病,例如炎症性肠病、肠易激综合征、乳糜泻和结直肠癌。根据这些观察结果,研究人员调查了病毒性呼吸道感染期间观察到的肠道菌群失调对肠道稳态和功能可能产生的负面影响。

病毒性呼吸道感染对肠道的影响

如上所述,病毒性呼吸道感染,包括 IAV、RSV 和冠状病毒感染,可诱发胃肠炎样症状,如腹痛、恶心、呕吐、腹泻。

感染 IAV 的小鼠出现肠道损伤,包括结肠长度缩短(炎症标志物)、小肠粘膜层消失和轻度腹泻。同时,观察到炎症细胞因子和 IFN 刺激基因的 mRNA 表达增强。

肠道屏障的破坏

肠道的一个重要特征是其屏障功能;在健康条件下,这可以防止微生物成分的过度扩散。许多疾病与屏障功能破坏有关,从而导致细菌移位、全身炎症和休克。IAV 对肠道屏障特性的影响值得深入研究。就RSV而言,除了粪便中脂质运载蛋白2(肠道炎症标志物)水平升高之外,在小鼠模型中没有观察到明显结肠炎症的组织学证据。

肠道菌群改变,可能是炎症的结果,也可能是炎症的原因

人们可能会质疑,在病毒性呼吸道感染的情况下,微生物群的改变是否会引发肠道炎症,或者炎症是否会导致菌群失调。这是一个“先有鸡还是先有蛋”的情况。如上所述,炎症可能会影响肠道微生物群的组成。另一方面,失调的微生物群可能直接引发和维持肠道疾病。

事实上,IAV 感染期间的抗生素治疗(以限制肠杆菌科细菌的增加)可以减轻肠道炎症。此外,粪便移植实验表明,经历过 IAV 的微生物群触发了辅助 T17 细胞的局部积累,随后引起肠道炎症。

与肠杆菌科细菌一样,粘液降解细菌(例如瘤胃球菌和阿克曼氏菌)也可能是肠道炎症维持和/或放大的重要因素。事实上,已知这些细菌会侵蚀结肠粘膜并促进肠腔细菌与肠上皮之间的相互作用。反过来,这会导致炎症屏障功能受损

总体而言,病毒性呼吸道感染可能通过改变共生体平衡来影响肠道稳态。肠道疾病的性质以及感染对肠道生理学(例如,摄入的食物和液体的消化和吸收)、代谢和免疫稳态的影响仍有待详细分析。

病毒性呼吸道感染后肠道功能的改变可能会对健康产生直接和长期的影响。例如,肠道屏障对于维持体内平衡至关重要,任何扰动都可能导致细菌成分的系统性传播,从而导致有害的健康结果。


继发性肠道感染的后果

肠道微生物群通过直接微生物拮抗和刺激宿主效应反应(例如抗菌肽)局部控制病原性感染至关重要。生态失调会增加发生肠道细菌感染的风险。动物模型实验表明,IAV 增强了肠沙门氏菌Thyphimurium 继发肠道感染的易感性。这种增强至少部分归因于 I 型干扰素以及相关的抗菌肽和炎症细胞因子释放的减少。

肠道微生物群多样性的减少也可能与继发性肠道感染有关;例如(在小鼠系统中),分段丝状细菌(已知在 T 辅助细胞 17 介导的免疫反应中很重要)的比例在 IAV 感染期间下降。

与此同时,SCFA 生产者比例的下降对于继发性肠道感染可能很重要。已知这些脂肪酸可以控制肠道微生物群的平衡,并防止肠道病原体(如粪肠球菌和鼠伤寒沙门氏菌)的发展。 IAV 感染期间口服补充 SCFA 是否可以降低继发肠道感染仍有待观察。


肺部细菌重复感染的后果

呼吸道病毒感染的主要并发症之一是继发细菌感染的易感性增加,主要是由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌引起的继发细菌感染。这种并发症主要影响儿童和老年人,并导致流行病和大流行期间观察到的发病率和死亡率过高。动物模型实验表明,敏感性增强部分是由于抗菌先天免疫反应受损。

健康的肠道微生物群在肺部免疫中具有有益的生理作用,包括在控制肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌等机会性细菌的发育方面发挥积极作用。

研究了流感感染期间肠道微生物群的扰动可能增加肺部细菌重复感染发生率的可能性。事实上,粪菌移植实验表明,IAV 条件下的微生物群损害了肺部对肺炎球菌感染的防御能力。

从机制上讲,乙酸盐(微生物群产生的主要短链脂肪酸)产量的下降影响了肺泡巨噬细胞的杀菌活性。在流感和肺炎球菌双重感染的情况下,补充乙酸盐可以降低细菌负荷,减少肺部疾病,并提高生存率。因此,流感期间肠道微生物群的变化(以及 SCFA 产生的减少)与细菌重复感染有关。该领域的进一步研究可能有助于定义预测标记(例如,系统性 SCFA)和/或开发针对细菌重复感染的治疗方法,例如通过益生元和/或益生菌利用肠道微生物群的力量。

值得注意的是,除了肠道微生物群之外,与急性病毒性呼吸道感染相关的呼吸道微生物组成和功能的变化也可能在细菌重复感染中发挥重要作用。这种局部生态失调可能会改变微生物间相互作用的动态,从而增强潜在致病细菌物种的增殖。局部微生物代谢输出的变化也可能降低肺部对继发细菌感染的防御能力。

总的来说,病毒性呼吸道感染(至少是流感)期间的肠道菌群失调会影响肺部的细菌重复感染。微生物变化是否会影响病毒性呼吸道感染期间的其他疾病结果,例如急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和多器官功能障碍,仍然是一个悬而未决的问题。

07
结 语

流感和其他呼吸道病毒感染后常常导致细菌性肺炎,这种现象在历史和现在上已造成大量死亡。病毒感染能导致呼吸道结构和功能的损伤,改变呼吸道的微生物组,增加细菌的侵袭和定植机会,从而促进细菌性肺炎的发生。研究表明,病毒感染不仅影响上呼吸道(URT)的微生物群落结构,而且还可能促进下呼吸道(LRT)的细菌定植,从而增加了肺炎的风险。尽管在临床上普遍使用抗生素以防治细菌性并发症,但病毒与细菌之间的相互作用仍可能在病程中发挥作用。

呼吸道病毒感染后引发细菌性肺炎的机制是复杂的,涉及宿主免疫系统的变化微生物组的改变以及病原体之间的相互作用等因素。以下是一些可能的机制:

1

免疫系统损伤

病毒感染,如流感病毒冠状病毒感染,会损伤宿主的免疫系统,特别是呼吸道黏膜的屏障功能局部免疫应答。这使得细菌更容易侵犯和定植在下呼吸道,从而导致细菌性肺炎。

2

微生物组改变

病毒感染可以改变呼吸道的微生物群落结构,这可能破坏了正常的微生物群平衡,使得某些致病细菌(如肺炎链球菌、葡萄球菌和流感嗜血杆菌)得以增殖和引起感染

3

病原体协同作用

一些研究表明,病毒和细菌之间可能存在协同作用,病毒感染可能会促进细菌的黏附和侵袭能力,或者细菌可能利用病毒感染后宿主免疫应答的变化来促进自己的生长。

4

炎症反应

病毒感染引起的炎症反应可能会损害呼吸道的细胞,导致细胞死亡和组织损伤,这为细菌提供了更多的营养物质和一个易于感染的环境

5

抗生素使用

在治疗病毒感染的过程中,过度或不当使用抗生素可能会导致抗生素敏感的细菌被清除,而抗生素耐药的细菌得以生长,这可能增加了细菌性肺炎的风险。

6

肠道微生物组的改变

感染促进了潜在有害细菌种类的出现,例如γ变形菌门粘液降解细菌的成员。相反,感染会抑制促进健康的细菌(如乳酸杆菌、双歧杆菌和分段丝状细菌)的生长。与此同时,全身炎症细胞因子食欲不振(纤维减少)、氧水平变化和上皮代谢改变会破坏肠道微生物群的组成和功能。

7

宿主因素

宿主的年龄、基础疾病、免疫状态等因素也会影响病毒感染后细菌性肺炎的风险。

8

继发细菌感染

在病毒性疾病的紧急情况下,注意力最初集中在原发感染的临床管理上,但必须考虑患者在初次感染期间或之后发生的继发细菌感染。此外,混合感染(同时感染另一种病毒或细菌病原体)也可能发生,并最终导致相同的结果:患者患有由两种不同病原体引起的并发症

未来诊断细胞性肺炎的项目通常需要综合临床表现影像学检查以及微生物学检测。微生物学检测可能包括痰液培养、血液培养、支气管肺泡灌洗液(BAL)或粪便培养或分子检测。这些检测有助于确定引起肺炎的具体细菌种类,并为抗生素的选择提供指导。

在干预和管理方面,预防继发性感染策略包括:

改善免疫力

确保患者获得适当的营养和休息,以支持免疫系统的正常功能。对于易感人群,如慢性疾病患者,应考虑接种针对特定细菌的疫苗(如肺炎球菌疫苗)。

这些营养素在免疫健康中发挥作用:

β-胡萝卜素

β-胡萝卜素存在于植物性食品中,如红薯、菠菜、胡萝卜、芒果、西兰花西红柿

维生素 C

富含维生素 C 的食物,包括柑橘类水果、浆果、甜瓜、西红柿、青椒西兰花

维生素 D

维生素 D 存在于富含脂肪的鱼类鸡蛋中。牛奶和 100% 添加维生素 D 的果汁也是很好的来源。

锌更容易从牛肉和海鲜等食物中吸收,但也存在于植物性来源中,包括麦芽、豆类、坚果和豆腐

益生菌

益生菌是促进健康的好细菌。发酵乳制品(例如酸奶)和发酵食品(例如开菲尔和泡菜)中有。

蛋白质

蛋白质来自动物和植物来源,包括牛奶、酸奶、鸡蛋、牛肉、鸡肉、海鲜、坚果、种子、豆类和扁豆

抗病毒

对于治疗某些呼吸道病毒感染,如病毒感染,可以使用抗病毒药物减少病毒复制,从而降低继发细菌性肺炎的风险。

维持微生物群平衡

使用益生菌益生元可能有助于保持或恢复正常的微生物和落平衡。这可以通过补充或通过饮食调整来实现,例如增加富含纤维或益生菌的食物来促进有益菌的生长。

抗生素的审慎慎用

在病毒感染的患者中,不宜过分使用抗生素,以免造成不必要的抗生素抗性和抗生素失衡。只有在明显有细菌感染或经过微生物学验证的情况下,才应使用抗生素。

症状管理和支持治疗

针对呼吸道病毒感染的症状进行管理,如使用退热药、镇咳药和解痉药。同时,保持良好的水分和营养平衡,维生素B族,氨基酸等,必要时提供氧气支持。

监测和早期识别

对于高风险患者群体,应进行定期监测,以便于早期识别继发性细菌性肺炎的迹象,及时进行干预。

通过这些策略的综合应用,可以有效地管理呼吸道病毒感染后的气道和肠道微生物组的变化,并预防继发性肺炎的发生。然而,每个患者的具体情况可能不同,因此,治疗计划应根据个体的需求和病情进行个性化调整

主要参考文献:

Hanada S, Pirzadeh M, Carver KY, Deng JC. Respiratory Viral Infection-Induced Microbiome Alterations and Secondary Bacterial Pneumonia. Front Immunol. 2018 Nov 16;9:2640.

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Kaul D, Rathnasinghe R, Ferres M, Tan GS, Barrera A, Pickett BE, Methe BA, Das SR, Budnik I, Halpin RA, Wentworth D, Schmolke M, Mena I, Albrecht RA, Singh I, Nelson KE, García-Sastre A, Dupont CL, Medina RA. Microbiome disturbance and resilience dynamics of the upper respiratory tract during influenza A virus infection. Nat Commun. 2020 May 21;11(1):2537.

Sencio V, Machado MG, Trottein F. The lung-gut axis during viral respiratory infections: the impact of gut dysbiosis on secondary disease outcomes. Mucosal Immunol. 2021 Mar;14(2):296-304.

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Santacroce L, Charitos IA, Ballini A, Inchingolo F, Luperto P, De Nitto E, Topi S. The Human Respiratory System and its Microbiome at a Glimpse. Biology (Basel). 2020 Oct 1;9(10):318. 

警惕食源性疾病——食源性病原菌介绍

谷禾健康

民以为天,食以为先。

随着夏季来临,我们最近检测的报告中发现以上食源性致病菌的检出率和超标率也在逐步上升。

尽管许多人可能没有意识到,近年来,食源性疾病的发病率逐年升高,食源性病原体正在引起大量疾病,对人类健康和经济产生重大影响,已成为全球范围内的重大公共卫生问题。

食源性疾病是一个全球性问题,影响所有年龄和背景的人,尤其是 5 岁以下的人和的65岁老人以及生活条件差的人。我国细菌性食源性疾病每年发病人数可达9411.7万人次,根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的估计,美国每年也有4800 万例疾病、128000 例住院治疗和 3000 例死亡是由食源性细菌引起的。澳大利亚,每年约有五分之一的人患有这些疾病,住院人数超过 30,000 人。

致病菌广泛存在于各种食品中,食源性致病菌是食源性疾病的首要病因,由其引起的食源性疾病长期以来一直是食品安全的主要威胁,尤其在发展中国家,形势更严峻。它们会导致 200 多种疾病——从腹泻到癌症。在我国,每年因副溶血性弧菌导致急性腹泻665.5万人,导致急性胃肠炎病例估计为728.1万人。

最常见的致病细菌包括:蜡样芽胞杆菌,空肠弯曲杆菌,肉毒梭菌,产气荚膜梭菌,坂崎肠杆菌,埃希氏菌,李斯特菌,沙门氏菌属,志贺氏菌属,Staphylococccus黄色葡萄球菌,弧菌属等。

定 义

食物中毒:指食用了被有毒有害物质污染的食品或者食用了含有有毒有害物质的食品后出现的急性,亚急性以及其它食源性疾病。

目前一些-国家和国际组织以及很少使用食物中毒的概念,经常使用的是“食源性疾病”,食物中毒仅是食源性疾病的一部分,是一大类最常见最典型的食源性疾病

食源性疾病:世界卫生组织认为,凡是通过摄食进入人体的致病因素,是人体患感染性的或中毒性的疾病,都称之为食源性疾病。

我国《食品安全法》定义食源性疾病:指食品中致病因素进入人体引起的感染性,中毒性疾病以及其它疾病。

食物中毒的症状

细菌性

食物中毒的症状因人而异,有些人的病情会比其他人更严重。但是,一些常见的症状是:

  • 恶心
  • 呕吐
  • 腹部绞痛
  • 腹泻
  • 昏睡
  • 发热
  • 出汗

不太常见的症状也包括:

  • 模糊的视野
  • 头痛
  • 麻痹
  • 皮肤刺痛或麻木
  • 痉挛

保持水分和休息通常是治疗食物中毒的唯一方法,因为身体可以自然地清除污染物。但是,在某些情况下,需用抗生素来帮助身体抵抗感染,特别是在单核细胞增生李斯特菌中毒的情况下以及当易感受伤害的人受到影响时。

病毒性

与细菌不同,病毒不会在食物上生长和繁殖。相反,病毒细胞存在于食物中,当被食用时,它们开始接管人体细胞并感染它们。

常见的食源性疾病病毒类型是:

  • 甲型肝炎
  • 病毒性肠胃炎
  • 诺如病毒
  • 轮状病毒

诺如病毒是导致大多数与食品污染有关的疾病的罪魁祸首 。

动画简报 | “集天使与魔鬼于一身”的皮肤菌群

谷禾健康

http://v.qq.com/s/videoplus/457452244

皮肤菌群如何导致痤疮、湿疹?如何维持皮肤健康?_腾讯视频

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