缺血性中风和肠道菌群之间的桥梁：短链脂肪酸

谷禾健康

中风是一种常见的脑血管疾病，是一个重大的健康问题，每年影响全球超过 1500 万人。大约 70% 的中风是由脑缺血引起的，称为缺血性中风。它通常是由阻塞大脑血管的血凝块引起的。

缺血性中风一般有以下症状：

• 面部、手臂或腿部（尤其是身体一侧）突然麻木或虚弱
• 突然的混乱、说话或理解困难
• 一只或两只眼睛突然看不清
• 突然行走困难、头晕、失去平衡或协调
• 不明原因的突然剧烈头痛

中风后，高达 50% 的患者会出现胃肠道并发症，包括便秘、吞咽困难、胃肠道出血和大便失禁等问题，胃肠道并发症会影响患者治疗效果不佳。

多项研究证实，中风患者存在肠道菌群失调。

肠道菌群可以调节疾病和健康之间的平衡，因为它们有可能产生各种代谢物（如，短链脂肪酸、胆汁酸、维生素、氨基酸和氧化三甲胺）。这些代谢物可能参与调节宿主的生理功能。其中氧化三甲胺增强血小板反应性和血栓形成可能性，这可能是缺血性中风的潜在致病因素。

我们之前的文章也有关于这方面的详细介绍：

肠道菌群 —— 中风的关键参与者

然而之前的研究较少说明，短链脂肪酸对缺血性中风有保护作用。短链脂肪酸是肠道微生物发酵膳食纤维的最终产物，它的存在加深了微生物与宿主之间的联系。

根据最近的研究，通过移植富含短链脂肪酸的粪便微生物群，缺血性中风的恢复得到了有效改善。短链脂肪酸可能作为肠道菌群和大脑之间的媒介，参与调节缺血性中风的预后。

Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022

本文主要介绍关于缺血性中风和肠道菌群之间关系的研究，概述了短链脂肪酸作为它们之间桥梁的作用及其潜在机制，讨论了短链脂肪酸介导的治疗措施，如饮食、膳食补充剂(益生菌和益生元)、粪菌移植和药物治疗缺血性脑损伤的有益效果。

01
肠道菌群和缺血性中风

随着临床证据的不断增加，肠道菌群可能是中风的一个关键易感因素。

中风影响肠道微生物菌群失调

↓↓↓ 发现中风与肠道菌群关联的研究：

最早的一项横断面研究报告说，与健康、无症状的对照组相比，中风患者的条件致病菌更多。这种生态失调与中风的严重程度有关。

分析粪便中的有机酸浓度发现，中风患者的乙酸浓度显着降低，而戊酸浓度显着升高。然而，中风患者的总有机酸浓度降低。

这些研究表明：

中风会影响肠道微生物的多样性，并导致微生物代谢物发生相应的变化。

有了这个线索后，研究人员开始进一步探索中风、肠道菌群和短链脂肪酸之间的相关性。

↓↓↓ 进一步研究表明：中风患者的产短链脂肪酸菌及短链脂肪酸水平都较低

在大脑中动脉闭塞期间，小鼠的短链脂肪酸水平较低，尤其是丁酸盐。

研究人员认为，急性缺血性中风患者肠道菌群失调的特征是：产短链脂肪酸菌的低丰度和粪便短链脂肪酸的低水平，尤其是那些中风较严重的患者，短链脂肪酸水平与严重程度之间可能存在负相关，也就说，短链脂肪酸水平越低，中风严重程度越高。

↓↓↓ 然而事情没有这么简单。出现矛盾的是：

一项临床研究发现，在缺血性中风中，随着个体产生短链脂肪酸的增加，肠道菌群的调节异常。但由于没有相应地测量短链脂肪酸水平，因此无法确定这种失调是否会导致粪便短链脂肪酸水平发生实质性变化。

此外，肠杆菌科（条件致病菌）的扩张也是中风患者肠道菌群失调的主要表现之一，但肠杆菌科也能产生乙酸盐。

因此，中风患者短链脂肪酸低，可能不仅仅是由产短链脂肪酸菌的减少引起的，可能部分原因是不同菌群的协同效应。

除了疾病本身的进展，合并其他疾病（例如高血压、糖尿病）、年龄、饮食、吸烟和其他危险因素可能会加剧对缺血性脑损伤的病理生理反应，包括神经炎症。因此，肠道菌群对中风易感性和恢复的贡献是一个不断增长的研究领域。例如，高血压 、糖尿病、肥胖症和动脉粥样硬化，所有已知的中风危险因素都与肠道菌群密切相关。

↓↓ 肠道菌群与中风风险关联的研究：高风险人群条件致病菌多，产丁酸盐菌少

一项横断面研究评估了肠道菌群与中风风险之间的关联，发现中风高风险人群肠道中条件致病菌（例如肠杆菌科和韦荣氏菌科）的比例显着高于低风险人群。此外，产丁酸盐细菌的消耗和粪便丁酸盐水平低是中风风险增加的潜在因素。

中风后并发症和肠道菌群

▸ 中风后认知障碍：梭杆菌↑ 肠杆菌科↑

中风后认知障碍（PSCI）是中风后遗症之一。已有研究表明，PSCI患者肠道内梭杆菌含量增加，同时粪便中短链脂肪酸缺乏。研究人员进一步构建了基于肠道菌群和短链脂肪酸的PSCI风险预测模型，该模型能够准确预测中风发作3个月或更长时间后的PSCI。

另一项研究发现，与中风后非认知障碍组相比，PSCI组的肠杆菌科细菌增多。这些革兰氏阴性病原体可能会促进神经系统的炎症变化。此外，患有其他中风后共病精神障碍（如抑郁症和情感障碍）的患者的肠道菌群也可能发生相应的变化。

▸ 中风后吞咽困难：管饲易引发胃肠道不良反应

大约65%的中风患者表现出吞咽困难。为了降低中风后吞咽困难导致吸入性肺炎和营养不良的风险，经常使用管饲代替口服食物。

然而，最近的一项研究表明，当吞咽改善，恢复最初的口服摄入量时，中风患者的肠道菌群发生了变化。这可能是因为与肠内营养相比，口服食物的膳食纤维含量更高。

此外，与早期口服食物的患者相比，长期管饲患者接受治疗的时间更长，感染风险更高。长期肠内营养管理可能会产生许多胃肠道不良反应（例如腹泻、便秘、胃食管反流）。

▸ 为什么中风患者表现出对感染的易感性增加（肺炎和尿路感染等）？

——肠道通透性增加、细菌易位

在中风后感染的患者中检测到的大多数微生物是通常存在于肠道中的常见共生细菌，这可能与中风后肠道通透性增加以及共生细菌的易位和传播有关。值得一提的是，肠道菌群组分的改变可能会增加菌血症并改变宿主的免疫反应。

——产丁酸菌减少

此外，在一项前瞻性病例对照研究中，在中风患者住院24小时内，产丁酸的细菌很少，这可能会增加中风后感染的风险。

尽管肠道菌群和短链脂肪酸可能对大多数中风后并发症有显著影响，但迄今为止尚未对其潜在机制和治疗应用进行研究。

▸ 肠道菌群失调具体通过什么与中风产生关联？

随着临床证据的增加，中风引起的肠道菌群失调已逐渐被解开。然而，这种微生物失调可能是由肠道菌群-肠-脑轴中持续积累的“自上而下”信号引起的，而不是突然发作。

中风中的自下而上和自上而下的信号

Battaglini D, et al., Front Neurol. 2020

脑缺血会导致自主神经系统或 HPA 轴的紊乱，增加肠道通透性并改变肠道微环境。例如，条件致病菌积累，内毒素水平增加，产生短链脂肪酸的细菌耗尽，短链脂肪酸水平下降。反过来，这种改变会加剧中风或脑损伤并影响患者预后。

Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022

一般来说，微生物产生的短链脂肪酸可能与肠道菌群-肠-脑轴一起参与中风的病理生理学，短链脂肪酸影响中风的潜在机制将在后面章节讨论。

02
肠道菌群介导的免疫机制

免疫细胞和肠道微生物群

在缺血再灌注损伤和永久性缺血的情况下，神经炎症是中风进一步进展的关键因素。

炎症过程始于血管内。当缺氧发生时，活性氧（ROS）产生过多，从而激活补体、血小板和内皮细胞。内皮细胞中的氧化应激（ROS）会降低NO的生物利用度，从而间接影响血小板活性。

在脑缺血期间，未刺激的T细胞可能通过IFN-γ和ROS促进组织损伤。γδT细胞被小胶质细胞和巨噬细胞释放的IL-23激活，产生细胞毒性细胞因子IL-17，参与急性缺血性脑损伤。

然而，小胶质细胞和巨噬细胞也能促进Treg的成熟，分泌抗炎因子IL-10，抑制Th1和Th2反应，介导神经保护作用。

在健康条件下，调节性T细胞（Treg）和效应性T细胞处于动态平衡状态。而在缺血性中风中，这种平衡受到干扰。

中风后诱导的炎症反应可增加血脑屏障的通透性和脑水肿，扩大脑梗死面积，进一步加重缺血性脑损伤。

因此，研究人员继续测试免疫调节策略在中风患者中的治疗潜力。

肠道微生物群可能参与了中风的免疫调节。最近对啮齿类动物的两项研究表明，中风后的微生物群失调会导致效应T细胞（γδT细胞）从肠道迁移到大脑外的脑膜，从而加剧缺血性脑损伤。

中风后恢复健康的微生物成分和应用抗生素诱导微生物失调都可以减轻神经炎症，减少缺血性脑损伤。这一过程与Treg细胞的启动密切相关。

总体而言，肠道菌群可以调节宿主免疫系统，从而改善缺血性脑损伤。

对肠道菌群介导的免疫机制的研究仍处于起步阶段。然而，在这一复杂现象的背后，存在着通过生产短链脂肪酸的可能性。

03
短链脂肪酸影响中风的机制

在了解短链脂肪酸在中风中发挥作用之前，我们先来看下，短链脂肪酸是如何参与宿主免疫系统发挥作用。

短链脂肪酸的免疫作用

短链脂肪酸是一种潜在的免疫调节因子，与各种免疫细胞相互作用，介导全身炎症反应。短链脂肪酸也影响小胶质细胞的结构和功能完整性，并激活与神经炎症相关的小胶质细胞。

丁酸盐：研究最多的是丁酸盐，具有抗炎作用。

丙酸盐：会引起炎症，但丙酸盐的这些数据可能仍有一定争议，组织特异性可能是一种解释。

乙酸盐：可以通过抑制炎症信号通路来减轻炎症反应。

短链脂肪酸在免疫和炎症中的作用

Yao Y, et al., Crit Rev Food Sci Nutr. 2022

在肠道上皮细胞中，短链脂肪酸可通过被动扩散和转运进入肠道组织。转运蛋白包括MCT1、MCT4、SMCT1和SMCT2。此外，短链脂肪酸还能激活肠上皮细胞中的G蛋白偶联受体(GPRs)，引起一系列下游反应。短链脂肪酸可以调节许多免疫细胞的活动，参与宿主免疫系统的调节。

短链脂肪酸调节炎症的机制

Yao Y, et al., Crit Rev Food Sci Nutr. 2022

在巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞中，短链脂肪酸可以通过G蛋白偶联受体激活MAPK通路，抑制β – arrestin2/NF-κ b通路，抑制环腺苷一磷酸(cAMP)的合成，促进钙离子(Ca2+)进入细胞核，从而调节与炎症和免疫相关的基因表达。此外，短链脂肪酸可通过被动扩散进入细胞，抑制线粒体/AMPK/mTOR通路，抑制组蛋白去乙酰化，通过促进MKP表达抑制MAPK通路。

短链脂肪酸在中风中发挥的免疫作用机制

↓↓↓ 粪菌移植研究：是什么改善中风小鼠脑损伤并提高存活率？

一项关于小鼠粪菌移植的研究发现，通过灌胃改变年轻中风小鼠（2-3个月）的微生物群，使其与老年小鼠（18-20个月）的微生物群相似，会增加死亡率和全身炎症反应。

相比之下，用年轻小鼠的肠道菌群对老年小鼠进行定植可以改善脑损伤并提高存活率。

老年小鼠的粪便短链脂肪酸水平和拟杆菌与厚壁菌的比率（B:F）显著低于年轻小鼠。

↓↓↓ 进一步研究：短链脂肪酸对缺血性中风具有保护作用

研究人员将富含短链脂肪酸的粪便微生物群移植到中风小鼠体内，可以减少神经功能缺损，消除脑水肿，减少梗死体积。有趣的是，通过直接灌胃补充丁酸盐也可获得类似的有益效果。因此，短链脂肪酸可能是影响中风恢复的关键代谢物。

↓↓↓ 进一步研究：微生物源性短链脂肪酸影响中风的潜在机制是什么？

Sadler等人提供了第一个证据，他们通过向中风小鼠的饮用水中添加短链脂肪酸来增加其循环短链脂肪酸浓度。

这种方法可以改善运动功能并调节中风后突触可塑性，但不会影响原发性脑梗死体积。

更重要的是，在没有淋巴细胞的情况下，即使补充了短链脂肪酸，小胶质细胞的数量和形态也没有显著改变。这表明淋巴细胞可能介导短链脂肪酸对小胶质细胞的调节作用。

另外的研究人员在中风小鼠中更直接地移植了四种产生短链脂肪酸的细菌和菊糖（一种增加产生短链脂肪酸的益生元）。研究发现，短链脂肪酸可增强肠道完整性，扩张肠道和大脑中的调节细胞（Treg），并减少中风后IL-17+γδT细胞在大脑中的浸润。

尽管小胶质细胞缺乏短链脂肪酸受体，但在小胶质细胞中发现了单羧酸转运蛋白的表达。这可能是一种小胶质细胞调节机制，不涉及短链脂肪酸受体，这需要在未来进一步验证。

★ 短链脂肪酸参与T细胞的极化和迁移

现有证据表明，T细胞可以通过分泌促炎和抗炎细胞因子来调节M1（促炎）和M2（抗炎）小胶质细胞的平衡。

此外，短链脂肪酸还促进了T细胞在生理条件下分化为效应T细胞，主要是通过增加Treg的数量和功能。有趣的是，在无菌小鼠中进行了中风后菌群再定植，这显著地诱导了Th1和Th17的极化。

另一方面，抗生素治疗导致Treg扩增和Th17细胞减少。因此，有理由怀疑短链脂肪酸参与了由肠道菌群失调诱导的T细胞极化过程。

Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022

总之，短链脂肪酸可以诱导T细胞极化，从而影响免疫系统，从而改善缺血性脑损伤。此外，尽管没有直接证据，但短链脂肪酸可能参与T细胞向大脑的迁移。

★ 短链脂肪酸激活GPCR

GPCR与细胞周围的化学物质结合，包括气体、光敏化合物、激素、趋化因子和神经递质，并激活一系列细胞内信号通路，最终发挥不同的生理作用。

注：G蛋白偶联受体（GPCR）是一类由七个α螺旋组成的膜蛋白受体。

未知配体的两个GPCR（GPR41和GPR43）因与短链脂肪酸结合而改名为游离脂肪酸受体（分别为FFAR3和FFAR2）。

FFAR2更有可能结合较短的脂肪链（如乙酸盐），FFAR3优先结合较长的脂肪链，包括丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐。此外，G蛋白偶联受体109A也可被丁酸和β-d-羟基丁酸激活。

短链脂肪酸通过激活肠上皮细胞上的GPR41和GPR43，导致快速丝裂原激活蛋白激酶信号、趋化因子和细胞因子。但到目前为止，只有少数研究探索了短链脂肪酸激活GPCR对中风有益作用的机制。

目前的一项研究表明，与乙酸盐和丙酸盐相比，经鼻给予低剂量丁酸钠（7.5 mg/kg）可显著减少大脑中动脉阻塞后的梗死体积，改善神经功能。

这可能与丁酸钠通过GPR41/Gβγ激活PI3K/Akt并减轻大脑中动脉阻塞后神经细胞死亡的机制密切相关。值得一提的是，丁酸盐和乙酸盐可以通过抑制氧化应激增加NO的生物利用度。有趣的是，丁酸盐的这种保护作用似乎取决于GPR41/43的激活，而乙酸盐的这种作用似乎独立于GPCR。

★ 短链脂肪酸抑制HDAC活性

组蛋白脱乙酰酶（HDAC）是一类修饰和调节染色体结构和基因表达的蛋白酶。在细胞核中，组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化处于动态平衡，并由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶共同调节。

研究表明，细胞内短链脂肪酸可以抑制HDAC活性，并且丁酸盐相对于其他短链脂肪酸具有较强的HDAC抑制作用。相比之下，乙酸盐几乎没有抑制作用。

大多数证明短链脂肪酸介导的HDAC抑制对中风影响的证据来自丁酸钠（SB）的动物研究。例如，在永久性缺血的大鼠模型中，皮下注射丁酸钠（300 mg/kg）可减少梗死体积，抑制小胶质细胞激活，并改善大鼠的运动、感觉和反射能力。

此外，研究人员发现SB在体外改变小胶质细胞中组蛋白3-赖氨酸9-乙酰化（H3K9ac，一种由HDAC调节的组蛋白修饰）的基因启动子。已经在小鼠中证实，SB可以通过表观遗传调节减少小胶质细胞介导的神经炎症，H3K9ac水平的上调可能是观察到的效应的一个重要原因。

令人惊讶的是，丁酸钠对脑缺血的改善作用在不同种类的大鼠和不同的给药方式下没有发生质的改变。除了减轻成人中风模型中的脑损伤，SB在新生儿缺氧-缺血中也具有潜在的神经保护作用。

除了小胶质细胞激活的表观遗传调节外，短链脂肪酸还具有与抑制HDAC活性相关的其他神经保护和神经营养作用。

例如，它们通过抑制诱导Treg细胞产生的HDAC，独立于游离脂肪酸受体调节mTOR-S6K通路。短链脂肪酸还上调神经递质和神经营养因子，如神经生长因子（NGF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。

总之，短链脂肪酸目前可能通过影响T细胞极化、与FFAR相互作用以及抑制HDAC活性来影响中风预后。

然而，目前还没有研究探索短链脂肪酸在人类中的这些作用机制。在进一步探索短链脂肪酸影响中风的其他机制（免疫途径、内分泌途径和其他体液途径）的同时，研究短链脂肪酸作为调节剂在应用膳食短链脂肪酸补充剂、益生菌/益生元、FMT（恢复肠道微生物组成）的人类中风患者中的有效性和安全性将是未来研究的关键。

04
治疗策略

饮食

不同的饮食习惯可能会对肠道菌群产生不同的影响。例如，长期摄入西方饮食（高脂肪、高糖、低纤维）可能会减少肠道菌群多样性。饮食中富含复合碳水化合物的人的肠道菌群种类增加。生产短链脂肪酸所需的底物（膳食纤维）主要来源于饮食。

现在有大量证据表明，增加膳食纤维摄入可以降低心血管疾病（包括中风）的风险，这种有益的效果可能与循环短链脂肪酸水平的增加有关。

换句话说，增加膳食纤维的摄入可能是预防中风的有效方法之一。适当减少钠摄入量通常会对心血管系统产生有益影响，例如降低血压。此外，循环短链脂肪酸水平的增加可能维持心血管健康。

膳食补充剂

• 益生菌

益生菌和益生元对宿主健康的益处已得到广泛研究和明确界定。益生菌中乳酸杆菌、丁酸梭菌Clostridium butyricum、地衣芽孢杆菌对中风的有益作用已在啮齿动物模型中得到证实。

• 益生元

最近一项针对肥胖女性的研究显示，在摄入益生菌混合物（菊粉和低聚果糖的混合物）长达三个月后，产丁酸菌显著富集。有趣的是，功能型大麦可以增加丁酸产生菌的数量，并增加肠道中的丁酸水平。

乳果糖（由果糖和半乳糖组成）是一种常见的益生元，在结肠中被肠道菌群转化为低分子量有机酸，并通过保持水分软化大便，常用于治疗中风后便秘。尽管乳果糖不是一种典型的益生元，但体外研究发现，它可以剂量依赖性地增加肠道中短链脂肪酸的水平（每天5克乳果糖，持续5天，可以产生完全的益生元效应）。

一项研究发现，乳果糖（20 g/kg）干预6周后，小鼠的肠道和血清短链脂肪酸水平发生改变。有趣的是，最近的一项研究发现，补充乳果糖可改善中风的功能预后，并降低中风后的炎症反应。

• 合生元

为了更好地利用益生菌和益生元之间的协同作用，创建了产品“合生元”，它是活性微生物（益生菌）和基质（益生元）的混合物。

一项实验研究发现菊糖和产短链脂肪酸菌之间有协同作用；与单独使用菊糖或单独使用产短链脂肪酸的菌相比，使用产短链脂肪酸菌和菊糖可改善中风后小鼠的神经功能缺损评分和行为结果。

此外，近年来的证据表明，益生菌对人体的影响不一定与活性微生物直接相关，而是活性微生物的代谢产物或细菌成分（后生物）至关重要-短链脂肪酸，一种被肠道菌群分解的植物多糖产品。

粪菌移植FMT

FMT可能是未来改善中风的潜在选择。然而，现有证据仍然很少，通过动物研究观察到的比较结果：移植富含短链脂肪酸的粪便微生物群可以改善中风后的脑损伤。

为了更好地阐明FMT在缺血性中风中的作用，有必要进一步扩大对小鼠FMT的研究，以探索有利于脑损伤恢复的肠道微生物群组成，并评估其安全性。在阐明FMT的潜在益处后，开始将其转化为人体试验。

药物

除了可以影响肠道菌群和短链脂肪酸的抗生素，中风患者常用的药物阿托伐他汀可以逆转微生物组成，增加粪便丁酸水平，并增强中风患者的肠道屏障功能。这表明肠道微生物群和短链脂肪酸可能参与阿托伐他汀的抗炎作用。然而，其他常用于治疗中风的药物（如抗血小板和抗高血压药物）是否也发挥类似作用仍有待研究。

天然调节剂

白藜芦醇是一种潜在的HDAC抑制剂，可增加产短链脂肪酸菌的数量。此外，白藜芦醇和丙戊酸钠（一种结构类似于丁酸盐的短链脂肪酸）的联合使用，减轻了缺血性中风的脑损伤。

关于白藜芦醇，详见：如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

总的来说，药物会引起肠道菌群的改变。这种改变对中风的发展是有益的还是有害的，对中风的预后是重要的还是无关紧要的，都需要根据药物的类型进行进一步的探索和发现。

05
结语

本文讨论了有关短链脂肪酸作为肠道菌群和缺血性中风之间桥梁，是如何影响中风的，通过机制的阐明，发现它们可以通过调节饮食、饮食补充、FMT等干预措施，调节缺血性中风的预后。

虽然短链脂肪酸和缺血性中风之间的联系在动物研究中逐渐得到巩固，但人类研究并没有同步进行。需要进一步扩大研究，以探索特定肠道菌群或短链脂肪酸的长期益处，并随后扩大转化为人体试验。

短链脂肪酸作为缺血性中风的潜在调节剂，为缺血性中风的菌群靶向治疗开辟了新的可能性。

主要参考文献：

Fang Z, Chen M, Qian J, Wang C, Zhang J. The Bridge Between Ischemic Stroke and Gut Microbes: Short-Chain Fatty Acids. Cell Mol Neurobiol. 2022 Mar 28. doi: 10.1007/s10571-022-01209-4. Epub ahead of print. PMID: 35347532.

Battaglini D, Pimentel-Coelho PM, Robba C, et al. Gut Microbiota in Acute Ischemic Stroke: From Pathophysiology to Therapeutic Implications. Front Neurol. 2020;11:598. Published 2020 Jun 25. doi:10.3389/fneur.2020.00598

Pluta R, Januszewski S, Czuczwar SJ. The Role of Gut Microbiota in an Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2021 Jan 18;22(2):915. doi: 10.3390/ijms22020915. PMID: 33477609; PMCID: PMC7831313.

Zeng X, Gao X, Peng Y, et al. Higher Risk of Stroke Is Correlated With Increased Opportunistic Pathogen Load and Reduced Levels of Butyrate-Producing Bacteria in the Gut. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:4. Published 2019 Feb 4. doi:10.3389/fcimb.2019.00004

Roy-O’Reilly M, McCullough LD. Age and Sex Are Critical Factors in Ischemic Stroke Pathology. Endocrinology. 2018;159(8):3120-3131. doi:10.1210/en.2018-00465

如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

谷禾健康

我们知道肠道菌群代谢产生短链脂肪酸，丁酸是短链脂肪酸之一，它支持消化系统健康和疾病预防，地位不容小觑。

丁酸作为一种有效的调节因子，是宿主-微生物串扰的关键介体。本文整理了丁酸盐的特性，探讨其健康益处及改善健康的潜力。

01
丁酸盐

肠道菌群消化膳食纤维，并将它们转化为多种有机化合物，这些化合物对人体健康有益，包括氨基酸、短链脂肪酸等。内源性丁酸主要是肠道内产丁酸细菌利用糖类发酵产生一类短链脂肪酸。

丁酸在体内可以通过脂肪酸氧化为机体供应能量，是肠道上皮细胞的主要供能物质。丁酸与机体健康密切相关，对调节肠道健康、抑制炎症及癌症等病症意义重大。在养殖业中常添加丁酸盐保护动物健康生长，如预防断奶仔猪腹泻、调节鸡肠道菌群并增强其免疫力等。

02
健康益处

1、 为肠道细胞提供燃料

丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。

与身体中使用糖（葡萄糖）作为主要能量来源的大多数其他细胞不同，肠道内壁细胞（结肠细胞）主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐，这些细胞就无法正确执行其功能。

厚壁菌属的成员以产生丁酸盐而闻名，像Roseburia，Faecalibacterium prausnitzii，直肠真杆菌 E.rectale 等。

这种关系是相互的。丁酸盐为结肠细胞提供燃料，作为回报，这些细胞有助于提供一个无氧环境，有益的肠道微生物在其中茁壮成长。这可以控制炎症，保持肠道细胞健康，并使肠道细菌保持健康。

2、 促进肠道运动

丁酸盐还可以穿过上皮屏障，通过连接胃肠道、脾脏和肝脏的肝门静脉进入循环。肝脏似乎是内脏产生的SCFA的主要库，它们可能通过β-氧化代谢，用于合成酮体或转化为AcCoA。

最近的研究发现，外周血短链脂肪酸水平与膳食中溴的摄入量相关，这表明丁酸盐是通过循环运输的，其他器官可能会受到丁酸盐浓度变化的影响。

短链脂肪酸转运体的表达受到短链脂肪酸存在的调控，未在结肠中代谢的短链脂肪酸通过门静脉进入肝脏，作为肝细胞的能量底物，因此在体循环中只留下极少的丁酸。

实验室研究表明，丁酸盐通过作为SCFA受体的配体和激活剂，诱导肠道激素肽YY24或介导肠嗜铬细胞释放5-羟色胺来促进肠道运动。

★ 增强电解质吸收

丁酸盐通过上调Na+-H+交换器和诱导ATPase离子交换器基因来增强水和电解质的吸收。并且可能有益于预防某些类型的腹泻。

3、 激活AMPK

丁酸盐激活AMPK (AMP-activated protein kinase, AMPK)。AMPK的作用是促进细胞内的平衡。它在我们的新陈代谢功能中也扮演着重要的角色。一些科学家把减肥归功于AMPK的激活。

在有和没有NAFLD的小鼠中，当AMPK被激活时，肝脏中的脂肪水平下降，也就是说，新的脂肪产生减慢，现有的脂肪被代谢。此外，在喂食高脂肪食物的小鼠中当AMPK被激活时，小鼠的体重增加和肥胖缓解，肝脏炎症的迹象也更少。

AMPK对食欲调节至关重要。它在减肥方面也有重要作用。

刺激AMPK促进自噬。这个自然过程是细胞破坏和消耗老细胞。最后，肠道内的细胞变得更强壮。由于激活AMPK，丁酸盐帮助结肠细胞维持其4 – 5天的生命周期。有了健康细胞的存在，小肠的紧密连接变得更加强健。

反过来，来自器官的颗粒和毒素不会渗透导致肠漏的问题。因此，丁酸盐可以帮助修复肠道内壁。

4、 抗氧化能力

丁酸盐保护细胞免受有害物质的侵害，以维持肠道健康。

说起抗氧化，我们先了解一下自由基。它基本上是体内化学反应产生的废物。另一方面，抗氧化剂是身体抵御它们的防御措施。大量自由基会造成损害并压倒身体的修复系统。我们称之为氧化应激。氧化应激被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

丁酸增加谷胱甘肽，可以中和自由基

结肠或大肠是身体产生的废物的储存容器。较高的丁酸盐水平已被证明会增加谷胱甘肽的水平，谷胱甘肽是一种在人体细胞中产生的抗氧化剂，可以中和肠道中的自由基（自由基与炎症和许多疾病有关）。

5、 防止肠漏

肠道内壁需要丁酸盐来保持健康和正常运作。

肠道内壁是肠道屏障。它促进绒毛的生长，微小的手指状挤压物排列在肠道内，并增加粘蛋白的产生，粘蛋白是一种覆盖肠道内部的凝胶状物质。它选择性地让维生素和矿物质等物质离开肠道，进入血液，并到达需要它们的地方。同样，它可以阻止毒素、病原体和食物化合物进入血液。

当屏障健康时，称为紧密连接的小孔会放松，让水和营养物质通过。

一些习惯，比如频繁吃零食，会阻止这些紧密连接在两餐之间的关闭，因此细菌和不需要的物质会进入血液，于是肠漏就发生了。

肠道微生物从膳食纤维中产生的丁酸盐提供了肠道内壁细胞所需的燃料。通过这样做，它可以保持肠道内壁的完整性，防止发生肠漏。

6、 抗炎、抗癌特性

丁酸盐对肠道具有抗炎和抗癌功能。

肠道内壁会保持低水平的炎症，以防与微生物群接触的粘膜表面发生任何变化。低水平的炎症受到严格控制，但如果它被破坏，会导致氧化损伤，并在很长一段时间内导致癌症。

丁酸盐会阻止体内的一些促炎物质发挥作用。丁酸盐的抗炎作用可减少氧化应激并控制自由基造成的损害。

丁酸盐的抗炎特性，部分原因是其抑制转录因子核因子-κB (NF-κB)的激活，通过下调NF-κB信号通路，丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。

丁酸盐对免疫功能的调节作用

前面我们知道，丁酸盐通过直接诱导上皮中的紧密连接蛋白来增强肠粘膜屏障。此外，丁酸盐诱导ILC3细胞分泌IL-22进一步增强了这种作用。通过与GPCR 43和41的相互作用，丁酸抑制中性粒细胞的促炎细胞因子分泌。丁酸通过GPCR直接作用于巨噬细胞和树突状细胞，并通过增加Foxp3 T细胞调节T细胞功能，同时抑制产生IFN-ɣ的T细胞。丁酸增加5-羟色胺的产生，也是HDAC的抑制剂。它通过这些途径调节B细胞功能，增加抗炎细胞因子IL-10，同时降低IL-17。丁酸盐通过增加B细胞的IgA和IgG抗体反应，增强特异性免疫和抑制自身免疫。

抗炎 -> 抗癌

丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂。组蛋白脱乙酰酶是大多数癌症中产生的酶。因为丁酸盐是一种抑制剂，它实际上会改变基因表达，抑制细胞增殖，诱导细胞分化或凋亡。因此，它可以阻止癌细胞的发展。

03
参与调控疾病发生发展

炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道炎症性疾病，有两种主要亚型：克罗恩病和溃疡性结肠炎。

虽然IBD的确切发病机制尚不完全清楚，但IBD涉及遗传、肠道微生物群和粘膜免疫等多种影响因素之间的复杂相互作用，包括先天性和适应性免疫反应。

据报道，在这两种IBD亚型中，产生丁酸的肠道微生物减少。丁酸对肠道防御机制具有多阶段调节作用，包括通过促进肠上皮中的紧密连接蛋白保护肠粘膜屏障，支持先天性和适应性免疫反应，以及通过降低环氧合酶-2（COX-2）水平抑制氧化应激，并通过诱导过氧化氢酶，改善过氧化氢（H2O2）的解毒作用。

肠粘膜溃疡是IBD的主要表现之一，丁酸对肠上皮细胞生长和细胞死亡过程的影响已被充分证明。

根据整体稳态条件，丁酸酯已被证明对人类结肠上皮细胞具有生长刺激或凋亡特性。此外，在人和大鼠来源的结肠细胞培养物中，丁酸已被证明能减少氧化应激引起的DNA损伤。

母乳通过丁酸保护宝宝的抗炎环境

据报道，母乳喂养等早期接触对IBD的发展和发病机制具有保护作用。母乳通过其代谢物丁酸诱导紧密连接蛋白和粘液产生基因的表达，从而诱导新生儿胃肠道的抗炎环境。

前面章节我们了解到，当肠道屏障完整时，炎性体具有保护作用，但一旦屏障被肠道失调破坏，炎性体的激活和免疫细胞的募集与粘膜炎症相关——这是IBD持续炎症的另一个主要病理生理机制。

在肠炎症的体外共培养模型中，丁酸已被证明可调节促炎症信号并抑制几种核苷酸结合寡聚化结构域样受体-3（NLRP3）炎症体标记物。

丁酸盐结合其他疗法

一项研究报告称，当IL-1β被其他IBD疗法（如5-ASA）抑制时，丁酸盐显著降低IL-8分泌，从而降低IL-8介导的趋化性，突出了单独丁酸盐不一致临床反应背后的机制，以及丁酸盐与IBD其他治疗方式相结合的可能性。

通过添加产丁酸菌改善屏障完整性

通过添加产丁酸菌（prausnitzii杆菌、白痢丁酸球菌和六种丁酸产生菌的混合物）来增加克罗恩病患者的微生物群中的产丁酸菌，从而改善体外上皮屏障完整性。

丁酸治疗潜力

由于丁酸治疗的反应不一致，可能在某种程度上由于剂量、持续时间和配方标准化的变化，目前丁酸在IBD中的适用性最多被视为补充治疗。

丁酸盐显示出更一致有效性的一个领域是转移性结肠炎，这是一种术后表现，当结肠的一部分失去连续性时，丁酸盐消耗被认为是导致炎症的主要因素。虽然手术治疗或结肠再连接或切除转移是一种更确切的治疗方法，但在考虑医疗管理时，丁酸灌肠已被证明具有治疗价值。

癌症

丁酸盐使肠道环境保持稳定，并且是膳食纤维对某些癌症的保护作用的一部分。

肠癌，是西方世界的主要健康负担，主要归咎于饮食。膳食纤维含量低的饮食会影响肠道中的细菌。结肠细胞需要丁酸盐作为能量，如果它们没有能量，就无法工作。

低膳食纤维 -> 丁酸盐↓ -> 肠癌

丁酸盐是由肠道细菌从植物性食物中的益生元纤维中产生的。如果肠道内的细胞无法工作，与肿瘤进展相关的细胞就会茁壮成长，接着会发出炎症信号并导致肿瘤发展。因此，低膳食纤维会使丁酸盐的产生减少，是肠癌的危险因素。

结直肠癌

据报道，结直肠癌患者包括丁酸盐在内的短链脂肪酸水平较低。

丁酸盐对肠上皮细胞的增殖具有双面作用，一方面支持健康细胞处于稳态，但另一方面抑制癌症诱导的过度增殖。丁酸钠已被证明以p-53非依赖性途径诱导人结肠癌细胞系凋亡。丁酸盐还可以防止氧化应激和DNA损伤。

据报道，丁酸盐还通过多种途径具有癌症保护作用，包括抑制神经纤毛蛋白-1（NRP-1）、抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、差异调节Wnt-β-连环蛋白信号通路、上调microRNA miR-203和促进细胞凋亡，和促增殖miR-92a的抑制。

由于饮食模式在结直肠癌发病中的作用已得到充分证实，大多数人体试验研究了通过改变膳食纤维摄入量进行干预的方法，并报告了结直肠癌复发风险的降低。

代谢相关疾病

越来越多的证据表明饮食、肠道微生物群和代谢紊乱之间存在复杂的相互作用。

★ 肥胖

对人类的研究表明，肥胖和瘦人群的肠道细菌存在差异，微生物多样性的减少与胰岛素抵抗和血脂异常有关。

包括丁酸盐在内的SCFA可通过激活肠细胞内的FFAR来降低食欲和体重。这促进胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）的释放，前者促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，后者降低食欲并减缓胃排空。

SCFA还能减少所谓的“饥饿激素”——ghrelin的分泌；FFAR2存在于ghrelin分泌细胞上，包括乙酸盐和丙酸盐在内的FFAR2激动剂可减少ghrelin分泌。

也有证据表明短链脂肪酸作用于交感神经系统，交感神经节中FFAR3的激活导致能量消耗增加。

然而，关于丁酸盐对食物摄入的影响，有相互矛盾的结果报道。

食物摄入量减少 -> 抗肥胖

有研究发现，丁酸盐在9天内使喂食HFD的小鼠的食物摄入量减少了22%。这与直接服用丁酸后GLP-1和PYY分泌增加有关。FFAR3基因敲除小鼠减少了丁酸刺激的GLP-1分泌，尽管丁酸减少了体重增加和食物摄入的程度与野生型小鼠相似，这表明FFAR3和GLP-1对于丁酸的抗肥胖作用不是必需的。

另一研究发现类似的结果，在HFD喂养的小鼠中，急性口服(而非静脉注射)丁酸盐在24小时内减少了21%的食物摄入量，而丁酸盐的慢性补充在9周内减少了相似量的摄入量。

在迷走神经切断术后，丁酸盐并没有改变小鼠的食物摄入量，因此作者认为丁酸盐通过肠-脑神经回路诱导饱腹感。这可能与GLP-1有关，因为GLP-1作用于迷走神经。

食物摄入量增加，体重不变 -> 抗肥胖

相反，有研究表明，在1-10周的四个测量时间点，补充丁酸盐可增加HFD喂养小鼠的食物摄入量。尽管增加了食物摄入量，但补充丁酸盐的小鼠体重并未显著增加，而对照组小鼠的平均体重增加了17克。相反，补充丁酸盐的小鼠在暴露于低温时，其能量消耗增加，产热增加，这一点可以从较高的体温中看出。

在小鼠中，丁酸增加棕色脂肪组织（UCP1）和骨骼肌（UCP2和UCP3）中解偶联蛋白、促进热量生成的线粒体蛋白的表达。在丁酸盐处理的小鼠骨骼肌中Ucp2和Ucp3基因的启动子处发现组蛋白乙酰化增加，这表明丁酸盐可能通过HDAC抑制增加解偶联蛋白表达来增加产热，从而增加能量消耗。

★ 糖尿病

研究发现，糖尿病患者和糖尿病前期受试者中丁酸盐水平降低。

丁酸盐通过多种途径影响糖代谢的调节

Arora T,et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2021

膳食纤维经肠道菌群发酵产生短链脂肪酸，包括丁酸盐。丁酸盐介导的PPAR-γ的激活，诱导β-氧化和氧的消耗，从而促进厌氧条件的建立，这是几种厌氧肠道共生体生长和功能所需的条件。

丁酸在肠内分泌细胞(EEC)中与游离脂肪酸受体(FFAR) FFAR2和FFAR3结合，调节肠道激素释放，如胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 和肽 YY (PYY)。

S.C. Bridgeman et al. Pharmacological Research，2020

GLP-1 增加胰岛素的产生并减少胰腺中胰高血糖素的产生。

PYY 会增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收。

这些激素共同作用以保持血糖水平稳定。当血糖过高时，胰岛素会告诉身体的肌肉和脂肪细胞吸收多余的葡萄糖，所以说这些激素对肥胖和糖尿病很重要。丁酸盐增加这些肠道激素的释放，表明对控制血糖水平和防止体重增加有潜在的好处。

丁酸还可作为组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂，调节EEC和肠上皮细胞的基因表达。残余丁酸被结肠细胞吸收利用后，先排入门静脉循环，再排入外周体循环。在体循环中，丁酸可能调节棕色脂肪组织的产热和胰腺β细胞的功能。

增加丁酸水平的临床研究

一项随机临床研究中，对T2D患者补充混合膳食纤维可改善血糖参数，同时增加产生乙酸和丁酸的细菌丰度，并增加粪便中乙酸和丁酸水平。

在另一项研究中，将产丁酸菌（E.hallii，Clostridium beijerinckii，C.butyricum）与其他肠道细菌（A.muciniphila，婴儿双歧杆菌）和菊粉作为可发酵纤维混合，适度增加了T2D患者的丁酸水平，改善了口服葡萄糖耐量和糖化血红蛋白水平。

最后，添加菊粉和丁酸钠胶囊45天可改善T2D个体的空腹血糖和腰臀比。

这些研究清楚地表明，膳食纤维本身或与ngp或丁酸盐联合可以改善T2D的葡萄糖控制。

然而，维持患者依从性的策略和对这些补充剂的长期影响的调查仍然是值得的。此外，显然基线肠道菌群是饮食干预、益生菌注射和微生物移植成功的一个强有力的预测因素，基于微生物群对个体进行T2D分层可能有助于实现更好的代谢结果。

神经系统疾病

除了在肠道中的作用外，丁酸盐还具有支持大脑健康的巨大潜力。

由结肠中的细菌产生的丁酸盐具有一系列生物学功能。这些功能还与神经保护作用有关（有益于大脑和中枢神经系统）。

丁酸盐也是一种大脑助推器，因为它对大脑和中枢神经系统有保护作用。例如，它与许多与帕金森氏症、阿尔茨海默氏症甚至中风等疾病相关的通路有关。

丁酸盐对宿主生理和脑功能影响的示意图

R.M. Stilling et al. / Neurochemistry International, 2016

由于抑郁症和其他神经精神疾病具有促炎症表型，反之亦然，丁酸盐在这些情况下也可能活跃。重要的是，丁酸盐的抗炎特性也对宿主（大脑）衰老具有根本意义，特别是考虑到许多组织（包括大脑）都会发生炎症衰老的慢性炎症状态。具体而言，丁酸盐通过减少NF-kB信号传导和诱导凋亡，从而促进神经保护，在脑内巨噬细胞（小胶质细胞）中显示出抗炎作用。

因此，丁酸盐会影响大脑健康，而饮食可能是改善疾病结果的一种简单方法。

压力、焦虑、抑郁等情绪都涉及肠道微生物群。

通过饮食提高丁酸盐的产量既简单又风险低。研究发现在加速老化的SAMP8小鼠模型中，长期喂养益生元纤维可改善认知能力下降，并具有抗炎、延缓衰老的作用。

未来有一天，它甚至可能成为脑部疾病的潜在治疗选择。

睡眠

新证据表明，肠道微生物群是促进睡眠信号的来源。细菌代谢产物和细菌细胞壁的成分可能在肠道共生菌群和大脑中的睡眠生成机制之间提供重要联系。

丁酸是一种短链脂肪酸，由肠道细菌通过不易消化的多糖发酵产生。研究人员验证了丁酸可能作为细菌源性促睡眠信号的假设。经口灌胃给予丁酸酯前药三丁酸甘油酯，在治疗后4小时内使小鼠非快速眼动睡眠（NREMS）增加近50%。

类似地，门脉内注射丁酸盐导致大鼠NREMS迅速而强劲地增加。在丁酸盐注射后6小时内，NREMS增加了70%。口服和门静脉注射丁酸盐都会导致体温显著下降。全身皮下或腹腔注射丁酸对睡眠或体温没有任何显著影响。

结果表明，丁酸盐的睡眠诱导作用是由位于肝脏和/或门静脉壁的感觉机制介导的。肝门丁酸盐敏感机制可能在肠道微生物群的睡眠调节中发挥作用。

扩展阅读：睡眠与肠道菌群

社交行为

微生物群可能会影响你的社交行为，虽然听起来可能有点夸张。

简而言之，丁酸盐很臭。

“butyrate”这个词实际上源自拉丁语butyrum，意思是黄油。你可能熟悉牛奶变质或变质黄油的气味，丁酸盐就是那个味儿。丁酸是哺乳动物最强烈的气味之一，人类可以通过嗅觉受体OR51E1检测到它的浓度约为亿分之240。

哺乳动物鼻子对丁酸酯气味敏感的一个合理原因是，丁酸酯是一种仅在厌氧条件下发生的细菌产物，如生物分解、腐败或发酵，也可能产生有害毒素。对丁酸盐高度敏感的另一种非互斥解释可能是其存在于体味中。

因此，它可以作为一种社会线索，携带有关微生物群组成和活动的信息，从而间接承载宿主免疫系统特征，类似于主要组织相容性复合体（MHC）中遗传变异性的公认社会信号功能。

存在于尿液和汗液中的MHC分子的肽配体被认为是携带遗传相关性和个体性信息的社会识别信号，并且可以被嗅觉上皮或犁鼻器官中的专门嗅觉受体神经元感知。

“气味相投”——可能是ta的气味在“撩”你

对包括人类在内的许多脊椎动物的研究表明，MHC基因座的变异影响社会行为，最显著的是配偶选择，但也影响社会群体的合作行为。也有人认为MHC依赖的嗅觉信号并不是携带个体和遗传变异信息的唯一线索，“嗅觉指纹”更为复杂。

化学通讯的发酵假说

一些科学家认为，它也是体味的一个组成部分。我们会使用丁酸盐等有气味的短链脂肪酸来（无意识地）相互交流。

事实上，这些微生物群是由产生挥发性脂肪酸、酯类、醇类和醛类的发酵厚壁菌门细菌主导的，这一事实促使作者提出了“化学通讯的发酵假说”，即共生细菌的变异驱动了物种、性别和个体特定气味的变化，从而促进了社会交流。

在雄性叉角羚（Antilocapra americana）的耳下气味中也发现了异戊酸和丁酸酯，用于标记其领地。此外，戊酸的潜意识气味已被证明能够引导社会偏好，例如降低人类受试者的面部受欢迎程度。

因此，丁酸盐和其他微生物发酵挥发性产物等短链脂肪酸似乎有可能不仅存在于专门的气味腺中，而且也存在于其他栖息地，如人类的腋窝，可能有助于化学交流，并传递有关微生物群组成的信息，从而也将遗传信息传递给感兴趣的接受者。

04
产丁酸的肠道菌

除食源性丁酸，动物体内丁酸主要是由盲肠和结肠的厌氧型细菌发酵产生，而由胃和小肠产生的丁酸含量极低。大肠产丁酸的菌种主要是梭菌属XIVa和IV族，以及真杆菌属和梭杆菌属。盲肠和结肠中丁酸的产生速度和数量主要取决于肠道微生物组成、日常膳食中可利用发酵成分组成等。

其中厚壁菌门的成员以其产生丁酸盐的能力而闻名。

在结肠中特别流行的产丁酸的细菌包括：

粪杆菌、直肠真杆菌E.rectale、Roseburia

双歧杆菌等常见益生菌配方中的微生物与丁酸盐生产者之间的交叉喂养相互作用已被证明是可以产丁酸盐的。

在消化道中发现的已知丁酸盐生产者中，大多数似乎属于毛螺菌科和瘤胃球菌科。

Faecalibacterium prausnitzii (FP) 是瘤胃球菌科的一部分，值得特别一提，因为它是消化道中最丰富的微生物之一，也是主要的丁酸盐生产者之一。FP 的特征包括通过丁酸盐产生和其他复杂途径的抗微生物活性和抗炎/免疫调节活性。

关于FP菌，详见：肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

Anerostipes、Roseburia和 Coprococcus都是属于毛螺菌科，它们也是人类肠道中的主要丁酸盐生产者。

产生丁酸盐的细菌被认为在生命的第一年内定植于宿主，并且在成年时占总细菌群落的 20% 以上。

然而各种疾病状态都表明产生丁酸盐的肠道细菌相对缺乏。

有趣的是，现如今益生菌补充剂中常用的细菌菌株很多都不是丁酸盐生产者，因为丁酸盐生产者很多是高度厌氧的，这意味着它们在氧气存在的情况下会很快死亡，所以要补充产丁酸菌就比较具有挑战性。

或许我们可以转换个思路来考虑，既然不能直接补充菌，那是不是可以补充产菌的食物呢？

所以哪些食物可以喂养产丁酸菌？

05
增加丁酸产量的食物

饮食对人体微生物组有显著影响，通过饮食干预可显著改变细菌数量并增加微生物多样性。

富含纤维的饮食对丁酸盐的产生特别有益，因为它可以滋养产生丁酸盐的细菌。

网上还有很多关于如何增加肠道丁酸盐的建议，比如多吃黄油或服用丁酸盐补充剂。然而，补充丁酸盐不一定对肠道有益，因为如果摄入丁酸盐，它会被胃吸收，也就是说它不会到达肠道为其细胞提供燃料。

记住，丁酸盐是微生物群产生的代谢物。

益生元是直接滋养微生物群的食物，包括蔬菜、水果、豆类和全谷物。它们含有膳食纤维，可被肠道细菌发酵成丁酸盐等有机化合物。通过食物增强微生物群是促进消化系统健康和丁酸盐生成的有效且安全的方法。

肠道细菌以膳食纤维为食，而不是动物蛋白。因此，优化丁酸盐产量的最佳方法是通过高纤维饮食。

高蛋白、高脂肪、低碳水化合物的饮食已被证明会破坏微生物组中丁酸盐的产生。在一项研究中，研究人员分析了短期饮食限制碳水化合物摄入量的肥胖参与者的微生物组，从而限制了他们对植物性膳食纤维的消耗。

在低碳水化合物饮食（每天 24 克）和中等碳水化合物饮食（每天 164 克）4 周后，短链脂肪酸的浓度低于高碳水化合物饮食（每天 399 克）。具体来说，当碳水化合物摄入量减少时，丁酸盐浓度会降低。同一项研究还发现，厚壁菌门细菌种类 Roseburia 和 E. Rectale 的密度与丁酸盐浓度之间存在联系，两者都随着碳水化合物摄入量的减少而降低。

然而，以上所谓的“膳食纤维”并不能完全解决这个问题，为什么呢？

理解以下几点很重要：

1、即使是来自同一物种的细菌菌株，对不同底物的反应也非常不同，甚至是属于同一类碳水化合物的底物。

2、某些细菌能够消化果聚糖，有些则不能。而那些可以消化的里面又有不一样的情况，其中一些能够消化短链的果聚糖，但不能消化更长链菊糖的果聚糖。

3、以上只是细菌消化不同底物能力的一个例子。由于这种变化的存在，不能一概而论。

而我们最需要的，更应该是寻找特定类型的纤维。

一项研究表明，不同类型碳水化合物的SCFA产量（单位：kJ）如下所示：

Bourassa MW, et al., Neurosci Lett. 2016

在该研究中，低聚果糖（FOS）的类型是洋葱、芦笋和香蕉等食物，而抗性淀粉（RS）则是全谷物和豆类。

另一项研究表明，补充特定猕猴桃中发现的低聚果糖可在4周内使F.prausnitzii菌增加100%。这是一项重大发现，因为目前有大量研究报告，F.prausnitzii 的相对缺乏与几种主要肠道疾病有关——最显著的是炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。

抗性淀粉2型和3型，哪种更好？

这项研究表明，从生马铃薯和高直链淀粉玉米淀粉以及全谷物中发现的阿拉伯木聚糖中提取的2型抗性淀粉含量高的日粮中丁酸产量显著增加。

在174名健康年轻人的饮食中添加马铃薯抗性淀粉后，丁酸盐产量增加。玉米、菊苣和玉米中的抗性淀粉也进行了测试，但只有当食用土豆中的抗性淀粉时，粪便中的丁酸总量才会显著增加。

在该研究中，使用的是Bob’s Red Mill（品牌）未改性马铃薯淀粉。对于这种类型的抗性淀粉（RS2）是否对人类“有益”存在不同的观点，有多个来源表明RS3是一种更好的来源，因为RS2似乎可以喂养有害细菌，而RS3可以喂养有益细菌。

此外，鳄梨增加了能够产生短链脂肪酸的微生物数量，以及产生的总短链脂肪酸。

果聚糖（菊粉）

许多研究表明，菊粉可以增加短链脂肪酸的产量，包括丁酸盐。这可能解释了香蕉在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的饮食中如此有效的原因之一。然而，链长较短的果聚糖通常比链长的果聚糖（如菊粉）更容易喂养产丁酸菌。

补充菊粉虽然能够改变宿主的微生物群，但不会增加粪便丁酸水平。尽管这一结果似乎与谷物相反，但许多研究证明了补充菊粉在增加肠道短链脂肪酸生成方面的功效。

也就说，抗性淀粉和果聚糖（短链低聚果糖 和长链菊粉）在肠道中发酵时会产生丁酸盐。

对于抗性淀粉，似乎大多数研究都集中在 RS2 上。然而，在许多情况下，据报道 RS3 会产生更高水平的丁酸盐，对人类更健康。

抗性淀粉：

煮熟后冷却：土豆、红薯、米饭、意大利面、燕麦、豆类、豆类、全谷物。

原料：青香蕉、马铃薯、马铃薯淀粉、青香蕉粉。

果聚糖：

洋葱、菊苣、香蕉、朝鲜蓟、芦笋、大蒜、韭菜、西兰花、开心果和各种提取物。

由于人与人之间的常驻微生物存在显著差异，并且它们消化某些底物的能力不同，因此比较明智的选择是食用包含多种抗性淀粉和果聚糖的饮食。例如以马铃薯抗性淀粉、燕麦麸皮纤维或车前草种子或短链低聚半乳糖、长链低聚果糖和谷氨酰胺的混合物的形式短期补充，增加丁酸盐水平。

丁酸是不是越多越好？

丁酸并不总是越多越好，低浓度丁酸促进细胞增殖和生长，高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长，增加肠道的通透性。

胃肠道不同部位对丁酸的耐受阈值也存在一定差异，胃和小肠对丁酸的耐受阈值低，结肠和盲肠耐受阈值高。

添加普通丁酸钠制剂（主要在肠道前端被吸收利用），反而造成肠道炎症、菌群失调。

更有意思的是，轻微炎症或者轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复，在严重溃疡肠道部位添加，不利于溃疡的恢复，甚至加剧整个溃疡。

有学者发现溃疡部位的粘膜组织对丁酸的代谢降低，甚至只有正常粘膜组织的一半，主要是由于其转运载体和氧化相关的酶活降低。

p.s. 进行干预之前需要了解现有肠道丁酸盐的水平状况，可以更好地进行干预治疗前后对比

Tips

如果你正在被一些肠道疾病困扰，需要注意其中几种食物的凝集素含量：土豆、燕麦、豆类、豆类和全谷物。如果你打算吃这些食物，建议先浸泡和加压烹饪，然后从很少量开始。也可以排除生食。

如果你患有自身免疫性疾病，不推荐豆类和大多数全谷物。

此外，许多患有肠道疾病和/或自身免疫性疾病的人难以食用果糖，这可能是果糖不耐受的迹象。症状包括胀气、腹胀等。

相关阅读：

肠道菌群健康检测报告——常见问题解析

主要参考文献：

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Hu Liu, Ji Wang, Ting He, Sage Becker, Guolong Zhang, Defa Li, Xi Ma, Butyrate: A Double-Edged Sword for Health?, Advances in Nutrition, Volume 9, Issue 1, January 2018

Bridgeman SC, Northrop W, Melton PE, Ellison GC, Newsholme P, Mamotte CDS. Butyrate generated by gut microbiota and its therapeutic role in metabolic syndrome. Pharmacol Res. 2020 Oct;160:105174. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105174. Epub 2020 Aug 27. PMID: 32860943.

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膳食多酚与肠道微生物群的互作对人体健康的影响

谷禾健康

在过去的 20 年中，膳食（多）酚类化合物作为具有预防慢性疾病的抗氧化剂受到了关注。而临床试验中证据很弱，主要因为个体间的差异很大。多酚的生物利用度低（5%–10% 被小肠吸收）。这些化合物的生物利用度严格取决于肠道微生物的酶促机制。

最近，鉴定参与肠道多酚转化的细菌越来越受到关注。已经表征了几种催化酚类物质代谢的菌群及其分解代谢途径。大多数描述的参与多酚转化的属是双歧杆菌、拟杆菌和厚壁菌。微生物会受到外部因素（例如饮食、药物和体育锻炼）、宿主的地理分布和个体差异的影响。肠道微生物群组成的年龄相关变化可能会影响某些营养素的生物利用度，包括其代谢活性介质。

特定的代谢型会产生对健康影响的生物活性代谢物。代谢型还可以反映肠道微生物群的组成和代谢状态，并且可能是通过肠道微生物群介导的潜在多酚健康影响的生物标志物。

基于最近的研究成果，本文将综合介绍膳食多酚以及其生物利用转化与肠道菌群的互作对人体健康的影响，为我们如何结合肠道微生物群选择和摄入膳食多酚提供一些视野。

01 膳食多酚及其有益作用

膳食多酚是一组生物活性植物化学物质，主要存在于各种水果、蔬菜、种子、草药和饮料（啤酒、葡萄酒、果汁、咖啡、茶和巧克力）中，少量存在于干豆类和谷物中。食物中，这些化合物具有多种生态作用，从抵御生物和非生物压力因素到界内交流。

基于中心吡喃环的氧化态将黄铜类细分为几个亚类：

类黄酮类黄酮主要是黄烷醇、黄酮、花色素、黄烷酮、黄酮醇和异黄酮

非类黄酮

非黄酮类化合物主要类别是酚酸，可细分为苯甲酸衍生物，例如没食子酸和原儿茶酸，肉桂酸衍生物，包括香豆酸、咖啡酸、阿魏酸。

第二个主要组主要由芪类组成，白藜芦醇是主要代表，以顺式和反式异构形式存在。另一个重要的非黄酮类化合物是由两个苯丙烷单元氧化二聚产生的木脂素。

黄烷醇是食物中最常见的类黄酮形式，其最丰富的来源是洋葱、西兰花、茶、苹果、红酒、蓝莓、杏仁和开心果。

黄烷酮丰富的食物包括柑橘类水果，如柠檬、葡萄柚和橙子。

花青素是存在于红色水果和蔬菜（例如覆盆子、接骨木莓、草莓、石榴、卷心菜、红洋葱）中的水溶性黄酮类化合物。黄酮来源的有针叶樱桃、杏、橄榄油、蜂蜜、苹果、木瓜和芒果。

异黄酮是主要存在于豆科植物中的生物活性化合物，少量（浓度低于 0.1 毫克/千克）存在于杏、干枣、醋栗、芒果、李子、新鲜椰子和芝麻，而发现二苯乙烯存在于葡萄、红酒和浆果中。

红色、深色水果和蔬菜，如草莓和黑莓、黑萝卜、洋葱和茶，是也是酚酸的重要来源。

红葡萄酒中常含有芪，豆制品中常含有异黄酮。 亚麻籽和芸苔属蔬菜中含有大量木脂素； 其他，如松脂醇、落叶松脂醇通常也存在于许多食物中。

Davinelli S &Scapagnini G. Biofactors. 2021

肠道基石菌——拟杆菌属

谷禾健康

拟杆菌（bacteroides）——重要的基石菌属，存在于人类肠道中，它们与人类具有共生关系。它们有助于分解食物并产生身体所需的营养和能量。然而，当拟杆菌进入到除胃肠区域以外的身体部位，可引起或加剧脓肿等感染。

初识拟杆菌

拟杆菌是革兰氏阴性、不形成孢子、厌氧和杆状细菌，是人类常驻菌群。它们具有外膜、肽聚糖层和细胞质膜。无氧呼吸的主要副产物是乙酸、异戊酸和琥珀酸。

结构——外膜囊泡OMV

拟杆菌的外膜囊泡 OMV可能对人类宿主的健康和疾病都有贡献。OMV 的水解酶在肠道微生物生态系统中发挥着关键作用。

拟杆菌外膜囊泡 (OMV) 的结构

Hassan Zafar et al., Gut Microbes，2021

利

OMVs的成分有助于分解复杂的多糖、蛋白质和脂质，从而支持其他细菌的生长和维持肠道内稳态。

弊

这些囊泡可以成为致病性载体，长距离储存和运输毒力因子。

代谢特性

拟杆菌参与人体结肠中许多重要的代谢活动，包括碳水化合物的发酵、含氮物质的利用以及胆汁酸和其他类固醇的生物转化。大多数肠道细菌是糖酵解的，也就是说它们通过碳水化合物分子的水解获得碳和能量。此外，拟杆菌可以提供一定程度的保护，以免受侵入性病原体的侵害。

拟杆菌在不同人群中的分布

儿童肠道

在新生婴儿中，拟杆菌的流行程度取决于出生方式和前五个月饮食类型。在6-12个月间，拟杆菌是最普遍的菌群；其他菌群数量可能在幼年时期增加。

出生方式：拟杆菌在阴道分娩的婴儿的肠道中普遍存在。

饮食：与母乳喂养相比，用配方奶喂养的婴儿中拟杆菌属的百分比较高。

通过 16S rRNA 测序分析了美国德克萨斯州 7-12 岁儿童的肠道微生物组，健康儿童中，拟杆菌属平均占近 40%.

而在成年人肠道中，普通拟杆菌Bacteroides vulgatus和溶木聚糖拟杆菌Bacteroides xylanisolvens 比在儿童中更多。

下面我们来看成年人肠道中拟杆菌会怎样变化？受哪些因素影响？

成年人肠道

多种因素会影响成年人肠道中拟杆菌丰度，例如饮食、环境、抗生素的使用等。

饮食模式：

纯素、素食和杂食饮食模式下，拟杆菌丰度不同。

认识肠道微生物及其与高血压的关系

谷禾健康

肠道的内部环境作为外部环境和宿主之间的接口，不断受到宿主的消费习惯的挑战。在管腔一侧，微生物能够附着并定植于该空间，而在宿主一侧，胃肠道充当体内免疫细胞的最大隔室。

从解剖学上讲，肠道由不同的部分组成。十二指肠，空肠和回肠代表小肠（SI），它比由结肠和直肠组成的大肠（LI）占据更多的物理空间。与人类相比，啮齿动物的盲肠增大，盲肠囊是连接小肠和大肠的盲端囊。在小鼠中，盲肠充当了共生微生物的大贮藏库，这些微生物参与了无法通过其他方式裂解的纤维的发酵。  盲肠在小鼠中的作用很重要，因为它是短链脂肪酸（SCFA）产生的主要途径，去除盲肠会导致胃肠道远端部位炎症的增加 。在人类中，该部位微生物的体积远小于小鼠，但该隔室在兼性厌氧发酵中仍起着重要作用。

值得注意的是，共生微生物的组成和丰度在不同的胃肠道区域是不同的，例如，成年小肠中的微生物丰度低（<105个微生物/ mL），在结肠中则增加到1012。小肠和大肠具有独特的生理功能。 虽然十二指肠和空肠参与消化，营养吸收和运动过程，但大肠具有三个主要功能：吸收水和电解质，产生和吸收维生素以及形成和运输排泄的粪便。肠道不断暴露在食物颗粒和食物抗原，生理或机会性微生物群衍生的代谢产物以及其他免疫调节刺激。 胃肠道内的免疫细胞不仅对肠道内的抗原刺激作出反应，而且还显示出扩散到全身的远端器官，表明它们在全系统炎症稳态中的重要性。

微生物无处不在。 他们自我组织，在原本无法居住的生态环境中创建了复杂的生态系统，迅速适应了他们的环境。宿主依赖微生物组实现几种基本的共生功能，例如启动免疫系统和生产必需的维生素，以及从食物中获取能量。 肠道微生物群（定义为人类体内的微生物分类群）现在被认为是内分泌器官，可产生可在宿主中充当效应子的代谢产物，从而触发局部微环境或远端的靶器官系统（如心脏，肾脏，脉管系统）的反应和大脑。

肠腔内壁衬里是抵抗细菌感染的生理屏障，可以与毒素结合。此外，粘液是细菌的营养来源，因此会影响具有在粘液层中生存和扩展能力的微生物的定殖。Akkermansia muciniphila（AKK菌） 和Citrobacter rodentium （柠檬酸杆菌）能够降解粘蛋白，而后者在纤维缺乏期间会增殖。结肠粘液层完整性的丧失会增加宿主对病原体的敏感性。 在健康条件下，紧密的上皮层可防止病原微生物的入侵，而某些刺激物（如炎症性疾病或西餐）可导致肠道通透性和所谓的肠道渗漏综合征的发展。

随着高通量测序技术和代谢组学的建立以及高性能计算和人工智能的发展，人们逐渐破译生活方式，饮食，药物治疗和肠道微生物组之间的相互关系。每个人肠道微生物组随时间推移相对稳定，并与周围环境平衡共存。但是诸如抗生素，肠道感染以及饮食或生活方式变化等扰动都会引起短暂或持续的变化。

01 肠道免疫与高血压

在过去的几十年中，实验和临床研究表明，先天性和适应性免疫系统的细胞在高血压，靶器官损害和心血管疾病（CVD）的发病机理中起着关键作用。促炎性效应记忆T细胞和 T辅助细胞亚型T辅助细胞17（Th17；产生IL-17）和1型辅助细胞（产生IFN-γ）促进高血压和心血管靶器官损伤，而调节性T细胞（Tregs）通常产生大量的抗炎性IL-10可以减轻血管，心脏和肾脏的损害。

此外，γδT细胞和髓样来源的抑制细胞在高血压的发病机理中也起着重要作用。 已经证明可以改变几种T细胞亚型激活状态的树突状细胞会增加盐反应性高血压，并提示其在菌群失调与血压（BP）之间的相互作用中发挥作用。

细菌可以直接或通过其产生的代谢产物与参与心血管的不同免疫细胞发生反应。例如，分段丝状细菌或Bifidobacterium adolescentis（青春双歧杆菌）可诱导Th17细胞，而Lactobacillus murinus（鼠乳杆菌）及其色氨酸代谢产物吲哚3乳酸则可抑制Th17细胞。 和SCFA丁酸盐是结肠中Treg的杰出诱导剂。

图  肠道微生物与宿主免疫相互作用

在宿主和微生物组方面均可发现肠道空间变异性。内腔和组织相关内容的相对水平在此处进行了说明，表明这两种功能的区域专业化。 已知肠道中的内腔含量在微生物负荷，微生物种群以及所产生的微生物产生的代谢产物方面有显着差异。尽管在整个胃肠道中的种群和区域规格都受到微生物的影响， 根据管腔内物质含量的变化，宿主免疫系统同样具有区域特异性。

这里显示的是免疫细胞，这些细胞在免疫稳态过程中表现出空间动态。  

02 肠道菌群与高血压

高血压的发病机制涉及多种因素，包括遗传、环境、激素、血液动力学和炎症等。越来越多的证据表明，肠道微生物群在高血压的发生和发病机制中起着重要作用。胃肠道是人体内最大的免疫细胞库，代表着环境和宿主的交汇点。因此，生活方式因素的形成和调节的微生物组，影响着高血压疾病形成和发生的风险。一个被广泛研究的例子是膳食纤维的消耗，能导致短链脂肪酸的产生，并有助于抗炎免疫细胞的扩张，从而防止高血压的进展。饮食干预如禁食也被证明通过微生物群影响高血压。

图 血压与肠道菌群的关系

摄入的食物被肠道微生物群转化为小的代谢物。食物抗原、微生物产生的代谢物以及微生物本身都有助于免疫稳态。干扰宿主和微生物群之间的共生关系可通过免疫系统直接或间接导致血压变化和相关的心脏、血管或肾脏损害。

在过去的十年中，许多关于肠道微生物组和高血压的作用的证据已积累起来。多项针对人体的横断面研究表明，肠道微生物组与血压或高血压之间存在关联。高血压患者或血压较高的患者，α多样性降低，肥胖，高胰岛素血症和血脂异常也已观察到。 许多人类肠道微生物组研究报告了革兰氏阴性菌群较高的菌群之间的相关性，包括克雷伯菌，副细菌，脱硫弧菌和普氏菌，尽管并非所有研究都能确定这种模式。

来自HELIUS队列研究（城市环境中的健康生活）的研究表明，克雷伯菌属和链球菌属与血压呈正相关。此外，与高血压小鼠相比，从高血压人类供体接受粪菌移植的GF小鼠出现了与其供体相似的肠道菌群，以及8周后收缩压和舒张压升高。它从2个血压正常的供体那里接受了粪菌移植。

此外，还有几种有价值的啮齿动物高血压模型分析了肠道微生物组和血压的作用。自发性高血压大鼠存在失调，与正常血压WKY（Wistar-Kyoto）对照大鼠的微生物群存在显著差异。自发性高血压大鼠的肠道通透性和菌群失调也可能可通过使用降压药治疗大鼠来补救。

肠道微生物组与高血压之间的联系不是物种特异性的。 例如，在小鼠和人类中高盐处理都会减少乳酸杆菌属。  值得注意的是，未治疗的高血压患者中盐的适度降低能够降低血压并改善动脉顺应性。改善的临床结果伴随着8种循环SCFA的增加（包括2-甲基丁酸、丁酸、己酸、异戊酸和戊酸 ）。此外，已证明益生菌乳酸菌处理可通过恢复吲哚3乳酸水平（抑制微生物色氨酸代谢）抑制Th17细胞并减轻盐敏感性高血压。

已显示，Lactobacillus coryniformis可以改善血管功能和胰岛素敏感性。Lactobacillus（乳杆菌）治疗不仅可以改善心血管疾病，还可以改善实验性自身免疫性疾病的结局。 对益生菌对高血压的作用进行调查的随机对照试验的系统评价表明，如果以足够高的剂量使用至少8周，含乳酸杆菌的益生菌是有效的。

03 饮食方式影响肠道菌群

在人类中，肠道中的核心微生物群落是稳定的，并且仅在响应诸如肠道感染，整体旅行或药物治疗等主要扰动时才发生变化，从而导致肠道微生物组发生短暂或持续的变化。 肠道菌群不仅对某些饮食刺激的比例具有反应性，而且还可能在时空环境中做出反应。

目前，我们对特定饮食变化影响炎症，自身免疫和心血管疾病易感性的确切机制的理解还很模糊。 使用经过微生物组组成和功能训练的机器学习算法可提供令人兴奋的机会，以促进更好地预测对营养刺激的反应。

新兴的研究表明，饮食因素（高盐或高纤维）和生活方式干预（盐分限制或热量限制）会影响微生物群落的结构和功能，这对免疫细胞活化和血压具有重要意义。西方人的生活方式通常涉及每天进食几顿主餐，并导致细菌多样性下降，某些食物喂养细菌的过度生长，以及随之而来的其他食物为底物的细菌的抑制。因此，菌群产生的代谢产物发生了转移，从而促进了炎症，最终可能导致肥胖症和动脉粥样硬化等疾病的发展。

从历史上看，餐食通常是新鲜烹制的，但如今，人们更经常食用通常含盐量更高的加工食品。这种生活方式通常会导致较高的盐摄入量 而不是医学指南或专家的建议。为减少心脏代谢疾病的风险，通常应节食健康的饮食和运动。 大多数建议的重点是将富含饱和脂肪，糖，盐和卡路里但纤维含量低的西方饮食改变为更健康的地中海式阻止高血压饮食方法，以实现最佳营养，平衡和降低盐摄入量，尽管合规性是一个重大挑战。

04 微生物群衍生短链脂肪酸

SCFA是最典型的微生物群代谢产物之一，它是在不易消化的纤维发酵过程中产生的。 乙酸，丙酸和丁酸是3种高丰度的SCFA。 膳食纤维是由≥3种单体组成的膳食碳水化合物的统称，如非淀粉多糖，抗性淀粉，菊粉，果胶，β-葡聚糖和低聚糖。 这些纤维状化合物中的大多数都被拟杆菌、厚壁菌和放线菌门微生物消化。Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii ，Ruminococcus bromii 通常在大肠中定居，并具有消化纤维以生产SCFA的酶。

大肠的丙酸和丁酸水平比小肠高约4倍。SCFA在结肠中迅速吸收，而丁酸在很大程度上被用作向结肠上皮细胞提供能量的燃料。肠道SCFAs与门静脉血相比要高得多，而门静脉SCFAs较高，其次是肝脏血液，外周血最少，这表明SCFAs基本上被肝脏吸收。肝中丙酸的摄取是糖异生，脂肪生成的前体，以及蛋白质合成，而乙酸盐进入循环系统并被多个组织代谢，并且是胆固醇合成的底物。

SCFA可以与G蛋白偶联受体Gpr41（G蛋白偶联受体41），Gpr43（ 小鼠中的G蛋白偶联受体43），Gpr109a（G蛋白偶联受体109 A），Olfr558（嗅觉受体558）和Olfr78（嗅觉受体78），也称为FFARs（游离脂肪酸受体）。FFARs存在于各种组织中，包括血管和肾脏，并参与调节丙酸、乙酸和丁酸的血管反应性。

Gpr41和Olfr78似乎都参与了血压的调节，尽管它们似乎促进了相反的作用。Olfr78激活后会诱导肾素分泌。与此相符的是，Gpr41敲除小鼠为高血压，有趣的是，醋酸盐以前曾用于血液透析缓冲液，但由于其降压作用而被大量废弃，这与SCFA在大多数情况下降低血压的观点一致。

纤维本身已被建议在一定程度上塑造微生物组成。

关于血压，纤维的刺激作用增加了SCFA生产者Faecalibacterium prausnitzii和Eubacterium rectale以及乳杆菌属的丰度。一项具有里程碑意义的研究表明，与传统上纤维含量高的未加工饮食的非洲儿童相比，食用西方饮食的欧洲儿童SCFA水平显着降低，Firmicutes与Bacteroidetes（F/B）比率高。自该研究以来，高F/B比率通常被用作肠道生态失调的替代指标，虽然也已知一些Firmicutes细菌产生有助于健康微生物组的微生物代谢物。

同样，实验工作通常依赖于F/B比作为疾病标志物。自发性高血压大鼠和易中风的自发性高血压大鼠显示F/B比率增加，这支持了这可以作为肠道生态失调的标志物的概念。

05 血压和短链脂肪酸

各种实验或临床研究已证明益生元高级纤维或后生SCFA治疗对血压的影响。研究报道丙酸在麻醉小鼠中诱导了急性的剂量依赖性降血压反应，这是由Gpr41介导的。益生元纤维不仅可以预防心血管疾病，而且这些营养素的缺乏可能是导致高血压和心血管疾病的危险因素。 还发现在低纤维饮食中添加益生元乙酸盐，丙酸盐或丁酸盐可改善血压并减少靶器官损害。

此外，GF小鼠的粪菌移植表明，与抗性淀粉相比，饮食中的肠道微生物组缺乏抗性淀粉。高纤维情况不仅在血管紧张素II攻击后导致较高的血压，而且还导致了心脏和肾脏损害的发病机制。

德国一项研究测试了在有和没有动脉粥样硬化的高血压小鼠中口服丙酸治疗的特性。在这两种模型中，丙酸治疗均能降低全身和局部炎症反应，血压以及心脏损害。丙酸的治疗作用是由Treg细胞介导的。但是该研究指出丙酸的降血压作用不是急性的，而是随着时间的推移而发生，提示SCFA的抗炎特性间接促进了血管表型的改善。Th17细胞和Th17与Treg的平衡介导SCFA在血压调节中的作用。

关于SCFA在血压中的作用的人类研究非常少见。对微生物群组成和高血压的一些研究表明，SCFA的生产者为Ruminococcaceae spp，Rothia或Roseburia spp. 与较低的血压相关。

在一项小型干预试验中，生物素丁酸酯（600 mg / d），益生素菊粉（10 g / d）以及这两者的组合均降低了代谢综合征患者的舒张压。在HELIUS队列中，将机器学习算法应用于微生物组数据可确定Roseburia spp解释对血压的最大绝对影响，甚至在调整混杂因素（包括使用药物）后，丰度也使收缩压降低4.1 mmHg。

相反，血压较高的患者的粪便SCFA水平较高。这种正相关与以前的研究一致，但似乎与血压与胃肠道内微生物SCFA生产者之间的负相关性相矛盾。 但是，粪便中的SCFA含量不一定反映肠道内的SCFA含量，而是反映肠道中产生的SCFA含量而宿主无法吸收的。

自发性高血压大鼠的实验工作支持了这一观点，表明实验性高血压会减少结肠丁酸对宿主的吸收。此外，AT1（血管紧张素II型1型）受体阻滞剂坎地沙坦（一种经常用于治疗高血压的药物） 已发现自发性高血压大鼠可以增加乳杆菌的丰度和粪便SCFA水平，改善肠道完整性并降低血压。

坎地沙坦治疗改善了重度肥胖受试者肠道中丁酸生成基因的缺失。总之，在HELIUS队列中，基于肠道微生物群组成的机器学习模型分别解释了收缩压和舒张压变异性的4.4%和4.3%。

纤维来源的SCFAs不仅影响血压，而且在其他心血管疾病和自身免疫中也起着关键作用。例如，用醋酸盐，丙酸盐或丁酸盐进行生物后处理可改善急性肾损伤。肾脏保护与局部和全身炎症反应减少，氧化性细胞应激和细胞凋亡。在多发性硬化症动物模型中，T细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病丙酸盐增加了肠道和脾脏中抗炎Tregs的频率，这伴随着临床症状的改善。

高纤维摄入量和增加的SCFA浓度也被证明可以保护中枢神经系统。值得注意的是，多发性硬化症患者可以从丙酸盐治疗中获益。短期丙酸盐治疗导致显着和持续的富集功能正常的Tregs，同时1型辅助细胞和Th17细胞同时消耗。此外，补充SCFA或高纤维摄入对类风湿性关节炎（一种关节慢性炎症性疾病）的预后有积极影响。丙酸酯可增加骨量，并且发现SCFA通过增加Treg的数量刺激骨形成。

06 SCFA与免疫系统相互作用

从机制上讲，SCFA可以影响不同的免疫细胞群。 例如，发现丙酸和丁酸处理后中性粒细胞产生的炎性细胞因子较少。丁酸还可以减少氧化应激和吞噬能力。

SCFA通过减少树突状细胞成熟并抑制CD4和CD8T细胞增殖来调节炎症过程。与乙酸盐相反，丁酸盐或丙酸盐通过HDAC（组蛋白脱乙酰基酶）抑制作用影响骨髓前体细胞的树突状细胞成熟。此外，丁酸可促使M1巨噬细胞分泌更少的炎性细胞因子，增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。

SCFAs还引起人单核细胞和T细胞中抗炎标记的表达。 例如，丁酸抑制金黄色葡萄球菌刺激的人单核细胞中IL-12的产生并增强IL-10的分泌。

最近，研究证明了丙酸会降低Th17细胞分化的速率。还发现丁酸盐还通过Gpr43增加1型辅助细胞分化细胞中IL-10的分泌，由SCFA驱动的IL-10诱导激活STAT3（信号转导子和转录激活子3）和mTOR（雷帕霉素的机械靶标），从而上调转录因子B淋巴细胞诱导的表达成熟蛋白。

此外，SCFA最深入研究的特性之一是它们在诱导抗炎Treg中的作用。丁酸和丙酸可增加鼠和人Treg的分化并增强其抑制能力。除丁酸外，丙酸（而非乙酸）通过HDAC诱导外周新生Treg细胞形成。值得注意的是，Clostridia（梭菌）是共生微生物的主要类别，它介导了诱导性结肠Tregs，这与Clostridium butyricum（酪酸梭状芽胞杆菌）诱导Tregs并减少Th17细胞从而减轻实验性自身免疫的症状的发现是一致的。

07 禁食：新的血压控制策略

越来越多的证据表明，禁食是控制代谢性疾病和炎性疾病的有效工具。热量限制会影响微生物组的基本原理令人兴奋。 然而，仍然缺乏关于人类的可靠数据。

一项研究关于10天定期禁食对15名健康男性的粪便微生物群的影响。禁食导致Lachnospiraceae和Ruminococcaceae菌减少。一项小型的人体试验研究表明，斋月禁食影响了健康受试者的微生物组，丰富了一些SCFA生产者。

在一项临床研究中，35名代谢综合征患者接受了5天的禁食，然后进行了3周的DASH饮食，也被译为「得舒饮食」，字面意思是防止高血压的饮食方法饮食。

对照组仅接受DASH饮食。禁食后接着DASH饮食降低血压，需要抗高血压药物和干预后3个月的体重，并改变影响SCFA生产者的肠道微生物群。队列对血压反应性的分层显示，空腹组中存在的免疫细胞变化在血压反应者中比在无反应者中更明显。

此外，禁食组的免疫移位与DASH组观察到的变化根本不同。观察到干预后禁食组中血压响应者特异性微生物组的变化（F.prausnitzii，拟杆菌和厚壁菌的富集；放线菌的消耗）。值得注意的是，丁酸盐生产者F.prausnitzii的富集甚至在禁食后3个月仍然存在。血压反应者和无反应者不仅对禁食反应不同，而且在基线时的丙酸合成能力不同。

将机器学习算法应用于基线免疫组或16S微生物组数据，预测模型通过重新分析调查禁食和血压影响队列（Mesnage数据集）证实，队列中显着的长期血压下降预计准确率约为70%，进一步支持这些发现可能是普遍化的想法。重要的是要强调，上述研究建立了微生物组和血压之间的关联，以应对禁食。禁食对许多患者来说是一项艰巨的挑战。能够操纵负责响应禁食的血压变化的机制将具有高临床效用。

禁食是热量限制的一种极端形式，在不同的文化和宗教习俗中起着重要的作用。 大量的热量限制不仅影响宿主的健康和生理，还降低了血压。生活方式和饮食引起的微生物群及其代谢产物的扰动可直接影响上皮细胞和免疫细胞的稳态。但是我们对营养，微生物群和微生物产物，免疫系统与宿主健康或疾病之间的联系仍处于‘婴儿期’。

08

小鼠与人类的差异障碍和转化

宿主-微生物组相互作用对人类健康和疾病显然有影响。模型系统经常用于基础和临床前高血压研究，以研究疾病的发病机制和进展。小鼠和大鼠模型非常有用，可以提供人类队列研究无法获得的信息。然而，在模型系统中研究人-宿主-微生物组相互作用存在许多障碍。

差 异 

01 胃肠生理学和形态学有许多方面，这在人类和啮齿动物物种之间是截然不同的。盲肠可能是人类和啮齿动物不同物种形成的最明显的例子，以及小鼠结肠粘液层的薄度。

02 小鼠和人类对炎症应激物的基因组反应是明显不同的，这可能与宿主特异性或微生物组特异性特征或两者的组合有关。

03 居住在胃肠道的微生物在小鼠和人类之间通常也是不同的。人和小鼠只有约15%的细菌谱系。虽然它们在属或门的水平上可能具有可比性，但物种特异性变化通常在高血压中具有临床重要性。

04 已知在每个微生物进化枝内，成员物种之间共享功能特性的程度例如，厚壁菌作为进化枝特别代谢不一致，当考虑到普遍使用F/B比率作为生态失调的标志物时，这再次提出了一个问题。

05 由于人类微生物组随时间的相对稳定性，实验室小鼠在这方面与人类不同。

06 小鼠和人体免疫组成和建立不同，人类免疫系统的强劲发展，需要接触各种真菌，病毒，微生物等，而GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟，只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。

07 啮齿动物模型的嗜食性已被认为对微生物组具有独特的影响，这可以通过使用单一住房策略来避免，尽管这会诱发小鼠的应激反应，增加一个额外的混杂因素。

许多研究人员试图通过使用人类微生物定殖小鼠或野外捕获的小鼠来规避物种比较问题。这提出了两个重要的挑战，应该加以考虑。

一，存在宿主与其微生物之间相互作用的相互排斥的问题。事实上，这种相互作用的重要性在最近的一项研究中得到了证实，该研究表明GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟，只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。有几点差异在小鼠和人体免疫组成之间注意到，这可能与免疫微生物组轴有关，例如，与小鼠（10%–25%）相比，外周血中性粒细胞的比例约为人类的两倍（50%–70%）。此外，CD8+T细胞在成年人非淋巴组织中的分布远高于无特定病原体的小鼠，这可能对细胞内感染或癌症的进展有影响。

二，尽管野外捕获的小鼠比实验室培养的无特定病原体的小鼠更准确地概括人体生理，可能与临床试验结果的一致性更高，对疾病的抵抗力更强。但是在科研研究和临床上应用大规模野外捕获老鼠的可能性会受到限制。

因此，在未来动物研究中，整个领域的程序标准化，例如使用同窝对照和可能影响微生物组的条件的稳健记录是必不可少的。要注意笼养，用品和饮食等因素可能会对结果产生重大影响。此外，采样时间，地点也尽量一致。

值得注意的是除了不同胃肠道区域的空间动态外，从粘膜和管腔空间取样的微生物组在小鼠和人类中是独特的。由于胃肠道是免疫细胞极化和微生物产生的代谢物吸收的作用部位，许多人质疑粪便取样是否正确研究宿主-微生物组界面的途径。粪便代表该系统的排泄产物。

然而，粪便取样是检查微生物组的最常见和实际适用的方法，特别是对于需要非侵入性方法的纵向研究。粪便的收集无疑有助于我们理解宿主-微生物组的相互作用。尽管怀疑局部产生的微生物副产物的相关性是重要的，特别是影响代谢物对循环的摄取并影响胃肠免疫细胞的活性，但是该隔室的测量是不发达的。在间质液中的作用部位鉴定微生物产生的化合物的能力可能提供对宿主-微生物组动力学的不同观点。

总之，尽管在解释微生物组数据时需要谨慎，但是，高血压中微生物组-宿主界面的研究是一个有前途且正在迅猛加速的研究领域。随着各种技术的进一步发展，针对微生物组领域的以药理学和辅助诊断方式为中心的方案可能会在不久的将来出现。

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