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腹泻的原因,种类,风险因素,如何预防

谷禾健康

腹泻是常见的健康问题,相信绝大多数人在生活中都曾遭受过腹泻的困扰。

根据2016年柳叶刀期刊统计,慢性腹泻影响全世界 3%-20% 的成年人。全球每年有17亿儿童腹泻病例,腹泻是五岁以下儿童死亡的第五大原因,每年约有52.5万儿童死亡。儿童时期腹泻还可能与营养不良相关,甚至对健康带来终生影响(后面文中会提到)。

全球对所有腹泻原因中特定类型细菌性腹泻患病率的估计包括大肠杆菌10%-25%、志贺氏菌10%、沙门氏菌3%、弯曲杆菌3%-6%。

我国是15个腹泻高发国家之一。十年纵向监测研究显示,主要病毒病原体来自A型轮状病毒诺如病毒,主要的细菌病原体来自腹泻性大肠杆菌非伤寒沙门氏菌。

腹泻的种类多、原因复杂,有病原体感染引起的急性腹泻,也有胃肠道疾病、神经系统疾病、食物过敏等伴随的慢性腹泻

在腹泻期间肠道环境的短暂氧化,专性厌氧肠道菌群急剧消失,肠道菌群可能出现短暂失调。实际上,每次腹泻对肠道引起的波动不容小觑,人体内的肠道菌群相当于“历了个劫”。

DOI: 10.1016/bs.pmbts.2022.08.002

针对腹泻问题的处理,一般人可能认为偶尔腹泻一两天就过去了没什么,甚至有人还觉得拉肚子有助于减肥…

实际上如果不引起重视没有及时干预,或者说身体免疫系统没有将病原体彻底清除,一些病原体残留在体内,可能引起多次腹泻,反复多次后可能逐渐形成慢性腹泻,甚至悄悄延伸到其他慢性疾病

我们也有时候会看到这样的现象:

– 有些人在腹泻后疲倦了好一阵恢复不过来…

– 在几次腹泻的一段时间后,突然对某些食物开始过敏了…

– 甚至某一天不明所以地出现了自身免疫疾病

– 也有人在腹泻后突然爆发了一些大面积的皮肤状况…

本文我们就来详细了解一下关于腹泻的病因,腹泻后的肠道菌群有哪些变化,这些变化会不会与其他疾病相关,在与腹泻相关的疾病中肠道微生物群发挥的作用,以及实际应用中的干预措施。

01
关于腹泻


症 状

腹泻一般会出现以下症状:

  • 排便(稀便或水样便)每天三次或更多
  • 需要紧急排便
  • 腹部疼痛或痉挛
  • 腹胀

可能还会伴随着:

  • 呕吐、恶心(胃部不适)
  • 发烧、发冷
  • 大便带血
  • 头晕目眩

腹泻可能引起脱水,如果不及时治疗,有可能危及生命。脱水对儿童、老年人和免疫系统功能低下者来说尤其危险。

成人脱水症状:

  • 过度口渴
  • 口干或皮肤干燥
  • 少尿或无尿
  • 无力、眩晕
  • 疲乏
  • 尿色深

婴幼儿脱水症状:

  • ≥3 小时没有尿湿尿布
  • 口干舌燥
  • 发热,体温超过 39 ℃
  • 哭时无泪
  • 嗜睡、无反应或烦躁易怒
  • 腹部、眼部或面颊凹陷


原 因

 感染

感染可能是由于食用了被某种致病菌污染的食物,或饮用受污染的水,其中可能含有细菌、寄生虫等。

常见的感染有:细菌、病毒、真菌、寄生虫等。

  • 细菌感染。 可能来自受污染的食物或水。引起腹泻的常见细菌包括弯曲杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等,我们后面会讲到常见的细菌可能存在哪些食物,感染后相关症状、持续时间等。
  • 病毒感染。包括诺如病毒和轮状病毒。这在谷禾之前的文章中有讲过,此处不展开讨论,详见:危害肠道健康的两大敌人:诺如病毒和轮状病毒
  • 真菌感染。一般认为,念珠菌可能会在临床环境中选择性引起腹泻。白色念珠菌可引起肠道失调,加重DSS诱导的结肠炎的严重程度。其他也可能与腹泻相关的菌,包括:Candida krusei, Candida tropicalis,Candida glabrata, Candida guilliermondii,Candida parapsilosis
  • 寄生虫感染。 寄生虫通过食物或水进入身体。常见寄生虫包括隐孢子虫和蓝氏贾第鞭毛虫等。

★ 旅行者腹泻

旅行者腹泻是由食用被细菌、病毒或寄生虫污染的食物饮用水引起的。旅行者腹泻最常见的是急性腹泻。然而,一些寄生虫会引起持续时间更长的腹泻。

部分地方可能很难将废水和污水与烹饪、饮用和洗澡的水分开,就比较容易出现腹泻。

★ 药物

许多药物都可能引起腹泻,包括抗生素、抗酸剂(含镁)、口服糖尿病药物、抗癌药物、降胆固醇药、秋水仙碱等。

★ 食物问题

食物过敏:对牛奶、大豆、谷物、鸡蛋、海鲜等食物过敏可能会导致慢性腹泻。

乳糖不耐受:很多人有这个问题。乳糖是存在于奶类和其他乳制品中的一种糖。有乳糖消化障碍的人在食用奶制品后会出现腹泻

有些人小时候喝牛奶没事,长大后慢慢出现腹泻的情况了。由于人体内帮助消化代谢乳糖的酶会随着年龄的增长有所减少乳糖不耐受症的情况也会随着年龄的增长而增多

其他比如说果糖,天然存在于水果和蜂蜜中,有时,也作为甜味剂添加到一些饮料中。对于有果糖消化障碍的人来说,果糖可引起腹泻

有些人可能吃含糖、辛辣、高脂肪或油炸食品,也会腹泻。食物中成分刺激胃黏膜和肠道,引起胃肠道炎症和蠕动加快,从而导致腹泻。

★ 慢性疾病

  • 乳糜泻
  • 克罗恩病
  • 肠易激综合征
  • 缺血性肠病
  • 小肠细菌过度生长
  • 溃疡性结肠炎
  • 甲状腺功能亢进症
  • 糖尿病
  • 肾上腺疾病
  • 佐林格-埃利森综合征

★ 手术

许多人在腹部手术后可能会出现腹泻。腹部手术包括对阑尾、胆囊、大肠、肝脏、胰腺、小肠、脾脏或胃的手术。消化道可能需要一段时间才能恢复从吃的食物中正常吸收营养。

关于围手术期相关知识详见我们之前的文章:

肠道微生物可改善围手术期和术后康复效果

★ 营养不良

腹泻是五岁以下儿童营养不良的主要原因。每一次腹泻都会使他们的营养不良更加严重

对于大多数感染来说,营养不良腹泻之间的相互作用是双向的。也就是说,营养状态改变宿主对感染的反应,营养不良会导致对肠道病原体的抵抗力下降,增加腹泻的风险;而反复腹泻则会改变营养状态。当感染频繁时,尤其是复发性腹泻病,宿主营养状况也在相应变化且逐渐恶化,导致营养不良,免疫力下降,发育矮小。

关于儿童营养不良我们之前的文章写过,详见:全球队列显示儿童营养不良关键在肠道菌群

发育迟缓/营养不良不容忽视,问题很有可能在肠道


类 型

▸ 急性腹泻

持续一到两天的稀稀水样腹泻。这是最常见的类型,通常无需治疗,在几天内自行消失

大多数急性腹泻病例都有感染性病因。

急性腹泻有没有可能发展为其他疾病?

急性感染性腹泻会导致原有的肠道微生态失调恶化,如果这种情况发生在儿童身上,从长远来看,粘膜免疫系统的发育和成熟以及肠道屏障的完整性可能会受到影响,使儿童更有可能因肠漏而患上自身免疫性疾病。(我们在后面会详细讲到)。

▸ 持续性腹泻

持续约两到四个星期的腹泻。

▸ 慢性腹泻

持续超过四个星期或在很长一段时间内有规律地发作和发作。

慢性腹泻通常是腹腔疾病、慢性胰腺炎、病理性胆汁吸收、慢性炎症性疾病症状,或是药物、进食、肠道手术、放疗的副作用。慢性腹泻也可能继发于肠易激综合征,其特征是与腹痛相关的排便习惯改变(腹泻和/或便秘)。

功能性腹泻是一种特殊类型的慢性腹泻,根据Roma IV临床标准定义为腹泻性大便,发生时间超过25%,在诊断前3至6个月的时间范围内,肠壁没有任何结构异常。


流行病学

全球每年有17亿儿童腹泻病例,腹泻是五岁以下儿童死亡的第二大原因,每年约有52.5万儿童死亡。


慢性腹泻影响全世界 3%-20% 的成年人。

全球对所有腹泻原因中特定类型细菌性腹泻患病率的估计包括大肠杆菌10%-25%、志贺氏菌10%、沙门氏菌3%、弯曲杆菌3%-6%。

美国细菌性腹泻约占所有腹泻的31%。 导致食源性腹泻的细菌病原体比例为:沙门氏菌15.4%,弯曲杆菌11.8%,志贺菌4.6%,产志贺毒素的大肠杆菌(STEC)约3%。

我国是15个腹泻高发国家之一。以下是一项对我国长达十年(2009-2018年)的纵向监测研究。

▸在患者中检测到的两种主要病毒病原体:

  • A型轮状病毒
  • 诺如病毒

其次是腺病毒和星状病毒。

▸两种主要的细菌病原体:

  • 腹泻性大肠杆菌
  • 非伤寒沙门氏菌

其次是志贺氏菌和副溶血性弧菌。

▸年龄对病原体检测的影响:

  • 年轻患者,特别是小于5岁的患者,病毒感染的频率和种类较高
  • 18-45岁的成年人更容易感染细菌病原体。

以上我们了解了关于腹泻的一些基本信息,腹泻作为一种常见的消化系统症状,与肠道微生物群的平衡之间有什么关联呢?下一章节我们详细了解一下。

02
与腹泻相关的肠道菌群变化

这里我们从两个方面来了解:

  • 具体哪些菌可能与腹泻产生直接关联?
  • 腹泻期间,整个肠道微生态有什么样的变化,这个变化是暂时的还是长期的?


与腹泻直接相关的菌

下面要介绍的菌群,如果在肠道菌群检测报告中发现超出正常范围,那么腹泻的发生与这些菌群密切相关,在食物卫生方面需要格外留意。

气单胞菌属 Aeromonas

气单胞菌属细菌更常见于海鲜、肉类有时也存在于蔬菜中。症状往往在食用受污染食品后不久出现,可以持续几天到2周。除了腹泻,一般没有腹痛,呕吐和发烧可能存在,也可能不存在。

■ 蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus

炒饭综合征”,即蜡样芽孢杆菌引起的食源性疾病,具有明显的季节性,多发生在6月到10月;蜡样芽孢杆菌污染的食品,外观一般无明显变化,看不到腐败变质现象。潜伏期在1至16小时之间,在这段时间之后,症状才会变得明显,总体短暂仅持续约1至2天。除了大量腹泻,还有呕吐腹痛。发烧通常不会发生在由蜡样芽孢杆菌引起的细菌性肠胃炎中。

■ 弯曲菌属Campylobacter

弯曲菌常见于乳制品、不同肉类家禽中。潜伏期为2至4天,之后出现症状。整个病程在5至7天之间。呕吐通常不会发生。不过,腹泻时伴有发热、腹痛

■ 梭菌属Clostridium

通常与食源性感染相关的是艰难梭菌产气荚膜梭菌

艰难梭菌感染的潜伏期是可变的。艰难梭菌引起的腹泻症状通常在用抗生素后 5-10 天开始,但也可能在第一天或长达 2个月后出现;艰难梭菌的病程也有很大差异。

艰难梭菌轻中度感染症状:

  • 水样腹泻,一天发生 3 次或更多次
  • 轻度腹部绞痛和压痛
  • 通常不会出现呕吐

严重感染时通常会脱水,需要住院治疗。

(关于艰难梭菌感染我们在后面还会详细讲)

产气荚膜梭菌感染的潜伏期通常不超过1天,可以短至几个小时,病程大概仅持续约1天。呕吐一般较轻,通常不发烧,但腹泻时确实会出现腹痛

大肠杆菌E.coli

虽然我们说大肠杆菌自然存在于人类的肠道中,但一些菌株可能会导致严重的疾病。

不同的腹泻大肠杆菌菌株表现出不同的流行病学,并分为肠致病性大肠杆菌(EPEC,婴儿腹泻的主要原因)、肠出血性大肠杆菌,根据病理类型、定植部位、毒力机制和临床症状,可分为肠毒素性大肠杆菌(ETEC,旅行者腹泻和婴儿腹泻的主要原因)和肠侵袭性大肠杆菌

在食品中,它通常来源于碎牛肉,但也可能在蔬菜中找到,尤其是当灌溉水被人或动物粪便污染时。肠出血性大肠杆菌潜伏期为1至8天,通常持续约3至6天

通常不呕吐,可能发烧,也可能不发烧,但腹痛伴有腹泻。产肠毒素大肠杆菌的潜伏期为1至3天,疾病持续约3至5天。低烧伴呕吐、腹痛、腹泻。

■ 李斯特菌属Listeria

李斯特菌属细菌常见于牛奶乳制品中。潜伏期约1天,期间无症状。这种疾病往往会持续3天左右。有些人确实会呕吐,但通常并不常见。出现发烧,腹痛可能也可能不会与腹泻同时发生。

■ 邻单胞菌属Plesiomonas

邻单胞菌更常见于海鲜中,食用受污染的牡蛎后容易感染。这种疾病往往在食用受污染的食物后很短一段时间内开始,并可持续2周。除腹泻外,呕吐、发热和腹痛等其他症状可能存在,也可能不存在。

沙门氏菌属Salmonella

沙门氏菌是一种革兰氏阴性兼性厌氧细菌,存在于许多不同的食品中,包括乳制品、鸡蛋、肉类、豆芽、黄瓜等。潜伏期可以是几小时到3天。这种被称为沙门氏菌病的疾病可以持续约2至7天。除了腹泻(水样腹泻),还有呕吐、发烧、腹痛、胃痉挛。粪便颜色可能出现绿色。

大多数沙门氏菌引起的腹泻患者可以完全康复。一些沙门氏菌感染者在感染结束后会出现关节疼痛,称为反应性关节炎。一些患有反应性关节炎的人在排尿时会出现眼睛刺激和疼痛。

志贺氏菌属Shigella

志贺氏菌一般分四类:

  • 宋内氏志贺氏菌 (Shigella sonnei)
  • 福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)
  • 鲍氏志贺氏菌(Shigella boydii)
  • 痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)

志贺菌属引起志贺菌病,这是常见的细菌性痢疾类型之一。痢疾志贺氏菌产生志贺毒素,引起细菌性痢疾。宋内氏志贺氏菌毒性不如其他志贺氏菌,但容易暴发和流行。

如果由患病且不保持良好卫生的人处理,任何食品中都会发现这种病毒。用受污染的水烹制的生鲜食品或用受污水污染的水灌溉的蔬菜也可能是一个问题。

潜伏期最长可达2天。志贺菌病通常持续2至7天。表现为高烧、腹痛腹泻,即使肠子空了也感觉还需要排便。呕吐通常不会发生。5 岁以下的儿童最容易患志贺氏菌病,但所有年龄段的人都可能患上这种疾病。志贺氏菌感染中约有 5% 具有广泛耐药性。

志贺氏菌等感染后伴随发烧症状,可能是一些人群的肠道屏障薄弱,致病菌就容易进入到血液,引起发烧。大多数志贺氏菌感染是自限性的。

葡萄球菌属Staphylococcus

食品中的葡萄球菌可能存在于乳制品肉类中。它也可能出现在蛋黄酱等食品中。潜伏期很短,约2至6小时。这种疾病是短暂的,持续时间仅为1天左右。通常不会发烧。出现呕吐、腹痛和腹泻。

■ 弧菌属Vibrio

弧菌属细菌通常存在于牡蛎等海鲜中。较为知名的弧菌种类是霍乱弧菌,它是霍乱的病因。它通常通过受污染的水传播。弧菌感染的潜伏期非常短,最多1天左右。这种病最长可以持续5年。

■ 小肠结肠炎耶尔森菌Yersinia enterocolitica

小肠结肠炎耶尔森菌通过未充分煮熟的猪肉传播给人类。它也可能通过受污染的水传播。潜伏期可以持续数小时到6天不等。这种疾病最短可持续1天,最长可达45天。通常症状包括发烧、呕吐、腹痛伴腹泻

如果在这种急性腹泻的时候进行肠道菌群检测,可以对应相关症状,辅助判别引起本次腹泻的病原菌。如果某些菌群超标,则与腹泻相关。

谷禾长期的肠道菌群检测实践发现,很多的健康人或者是说非腹泻人群的肠道菌群检测报告中,也可能会携带以上这些菌群,这是为什么呢?

有些致病菌可能是一过性的,最近旅行,或者吃的不干净的食物中把这些菌带进去了,但是它在健康的肠道中没有定植成功,又从粪便排出体外,因此肠道菌群检测就检出了这些菌。

致病菌也可能悄悄潜伏在身体内,正常情况下没有反应,但当有时候没睡好太累了免疫力低下的时候,或者其他病理炎症感染的时候,或者服用抗生素之后正常菌群一定程度存在失调,这些致病菌趁虚而入,定植成功,就到了它们发挥作用的时候,腹泻也就随之而来。

以上所提及的菌群与腹泻有直接联系,那么在腹泻期间,整体肠道菌群是否会受到影响呢?

一些菌群的变化是否与细菌性感染或病毒性感染相关呢?

我们接着看。


与腹泻相关的肠道菌群变化

腹泻早期肠道菌群失调

这里将疾病的早期定义为腹泻症状没有消退的时期,通常是在疾病发作或出现在医院后的前三到五天内

与年龄、位置匹配的健康个体相比,腹泻导致分类丰富度和多样性显著降低。重复冲洗可能会极大地侵蚀微生物群,腹泻粪便中较高的含水量(较低的排便时间)与较低的α多样性有关。

腹泻发作后,兼性厌氧菌的增殖

腹泻发作后,肠道微生物组发生了显著的分类变化,有利于快速生长的兼性厌氧菌的增殖。变形杆菌(主要是肠杆菌科/大肠杆菌)和链球菌(主要是唾液链球菌和Streptococcus gallolyticus)在早期阶段富集最为显著,在粪便微生物群中的相对丰度可能高达80%

肠道短暂氧化,专性厌氧肠道共生菌的急剧消失

腹泻期间肠道环境的短暂氧化,促进了这些细菌的繁殖,编码低亲和力细胞色素氧化酶的基因相应升高证明了这一点。这种丰度的增加伴随着专性厌氧肠道共生菌的急剧消失(Blautia、Prevotella、Faecalibacterium、Lachnospiraceae、Ruminococceae等),导致相关代谢产物如短链脂肪酸耗竭

然而,腹泻细菌通常是短暂的和/或低丰度的(第一天的霍乱弧菌除外)。

并不是在所有腹泻患者中都发生菌群失调

部分感染患者的粪便微生物群与健康对照组的粪便微生物组非常相似。特别是,腹泻儿童的肠道微生物组可以分为四种肠道类型,每种类型都以一个分类单元为主:双歧杆菌、拟杆菌、链球菌大肠杆菌


  • 年龄较小(<20个月大)和纯母乳喂养与双歧杆菌肠型相关
  • 营养状况差、年龄较大与大肠杆菌肠型有关

目前尚不清楚这些不同的初始配置如何影响临床结果和恢复,但链球菌的相对丰度较高与住院时间或腹泻持续时间正相关

感染性腹泻下的肠道微生物组演替

doi: 10.1016/j.mib.2022.01.006

F. mortiferum过多可能是肠道失调的一般标志

除了埃希氏菌和链球菌,腹泻粪便微生物群中也发现了其他细菌过多,即使在整个肠道微生态没有失调的情况下也是如此

在越南的研究强调,其中包括 Fusobacterium mortiferum,以及人类口腔微生物群的几个菌(Granulicatella、Gemella、放线菌、Rothia、具核梭杆菌等)。

厌氧F. mortiferum通常在中国人的胃肠道定植(虽然丰度较低),但在西方人群中没有定植,最近在大肠息肉患者中注意到其增殖

这些结果表明,F. mortiferum过多可能是肠道失调的一般标志,尤其是在亚洲人群中。

口腔细菌与腹泻肠道微生物群的紧密联系

计算分析表明,根据分类群共丰度模式推断,口腔细菌可能在腹泻肠道微生物群中形成紧密的相关网络。这表明它们可能共存于多微生物生物膜中,与口腔中存在的类似,但它们在腹泻病中的意义目前尚未研究。

健康个体来说,微生物在口腔-肠道轴上的移位是频繁发生的,而腹泻所产生的生态贫瘠环境可能是这些口腔菌临时定居的理想条件。

不同腹泻病因的菌群存在一些细微的差异

虽然整体的生态失调模式与不同的腹泻病因无关,但存在一些细微的差异。

  • 细菌性腹泻与大肠杆菌、链球菌和口腔细菌的升高有关;
  • 病毒感染保持了较高的双歧杆菌丰度。

这可能表明,病毒感染导致厌氧肠道共生菌减少的程度较低,可能是因为大多数病毒(轮状病毒、诺如病毒)感染的是小肠内壁的细胞,而不是结肠。在小鼠模型中,轮状病毒感染仅在回肠微生物群中导致拟杆菌阿克曼菌群(均具有粘蛋白降解能力)增加,但这两个分类群在人类轮状病毒感染中过度生长的证据尚不确定。

另一方面,贾第虫引起的腹泻,始终与γ变形菌减少普雷沃氏菌属富集有关。

痢疾(粘液性/血性腹泻)是一种严重的感染性腹泻,肠道炎症加剧,需要抗菌治疗和更长的住院时间。痢疾腹泻中存在过多的兼性厌氧菌(大肠杆菌、链球菌、肠球菌等),同时具有免疫调节作用的细菌Lactobacillus ruminis, Bifidobacterium pseudocatenulatum减少

这些发现表明,细菌感染和痢疾通常伴随着与健康状况进一步不同的失调状态,这可能是病原体引发的炎症和/或频繁使用抗菌药物的影响。

腹泻后恢复阶段

腹泻后恢复期患者的肠道菌群与疾病早期不同,并向健康人群的肠道菌群趋同恢复阶段标志着肠道微生物群的分类丰富度和多样性逐渐增加,但微生物群落演替在感染个体中显示出较高的时间变异性。

中期:拟杆菌↑↑,晚期:普雷沃氏菌属,产短链脂肪酸菌↑↑

通过对感染了霍乱弧菌产肠毒素大肠杆菌的孟加拉国患者的研究,研究人员提出了肠道菌群恢复的逐步(中晚期)演替模型大肠杆菌/链球菌的扩张最终耗尽肠道环境中的氧气,导致其种群在恢复阶段下降

中期的特征拟杆菌数量相当丰富(最早出现在发病后的第7天),而晚期则含有更丰富、更多样的普雷沃氏菌属和产短链脂肪酸的厚壁菌碳水化合物代谢基因(主要为拟杆菌属)在中期富集最显著,使这些细菌能够灵活地从饮食来源和宿主来源的碳水化合物(分别富含纤维和粘蛋白)中提取能量。

这种按时间顺序排列的微生物组合,类似于服用抗生素后肠道微生物组恢复的情况。大量研究指出,经过抗生素治疗后,拟杆菌大量增殖,而厚壁菌放线菌减少了。

拟杆菌成为结肠生态恢复的关键物种

类似地,等渗性腹泻诱发短暂的肠道扰动,冲洗后立即出现明显的拟杆菌繁殖。拟杆菌属,如单形拟杆菌Bacteroides uniformis),多形拟杆菌Bacteroides thetaiotaomicron),因其粘蛋白降解能力被确定为初级恢复相关类群。通过利用宿主衍生的营养物质,拟杆菌成为结肠生态恢复的关键物种

这随后启动了一个复杂的交叉喂食网络,以加快其他厌氧菌和产短链脂肪酸的菌(双歧杆菌、玫瑰杆菌、粪便杆菌等)的重新繁殖,从而建立一个分类学和功能多样性的群落。

患者恢复的微生物群是否恢复到感染前状态?

由于缺乏腹泻队列研究,此类数据有限。一项弯曲杆菌人类挑战研究结果表明,在比较恢复期感染前的微生物组,显著的成分差异仍然存在,恢复期拟杆菌的丰度归因于抗菌药物的使用。

相比之下,在病毒性肠胃炎的康复过程中,拟杆菌富集期的存在并不突出,这可能是由于其不太严重的失调状态和很少使用抗菌药物

儿童腹泻带来的长期影响

虽然腹泻大多是急性的,但反复腹泻可能会对儿童健康产生终身影响。长期以来,研究表明,腹泻和营养不良相互影响,使儿童在成年后容易发育迟缓、认知障碍和葡萄糖不耐受。

腹泻→多样性↓↓,与发育迟缓相关

秘鲁儿童的纵向微生物组跟踪表明,腹泻频率的增加,大大降低了肠道微生物组的多样性和丰富度,而发育迟缓儿童的这种影响更为严重。发育迟缓还与微生物群恢复速度较慢有关,而长期的扰动反过来又降低了对随后肠道感染的适应能力,形成了腹泻和营养不良的恶性循环。

口腔菌群→肠道定植,可能引发炎症

非洲发育迟缓的儿童的小肠和结肠中口腔细菌过度生长,口腔细菌占优势,如唾液乳杆菌和链球菌。研究人员推测,反复腹泻增加移位口腔细菌适应紊乱肠道环境的机会,口腔菌群稳定定植可能会发炎症并改变微生物组的功能。

无症状携带的肠道病原体也会重塑肠道微生物组

感染弯曲杆菌、诺如病毒或肠聚集性大肠杆菌的儿童具有显著更高丰度的Ruminococcus gnavus,它与克罗恩病密切相关,并产生促炎多糖。与腹泻类似,弯曲杆菌的无症状感染发育迟缓有关,突出了菌群失调在腹泻之外的重要性。

腹泻:耐药基因水平转移,促进新的耐药性表型

肠杆菌科在腹泻早期的扩张,大大增加了它与攻击性病原体的接触,从而增加了水平基因转移的可能性。实验模型已经证实,由于结肠炎诱导的肠杆菌科细菌增多,质粒很容易从沙门氏菌转移到大肠杆菌。

越南的研究发现,共生大肠杆菌和致病性Shigella sonnei中存在相同的多药耐药质粒,这两种质粒都是从一名腹泻儿童身上分离出来的。这表明,一旦病原体进入肠道感染发生率和抗菌药物使用率高的环境,肠道的肠杆菌科可以成为促进新的多药耐药性表型出现的有效宿主。

腹泻后的肠道微生态失调是短暂且可逆的,但其负面影响在脆弱人群中会被放大

以上是关于感染性腹泻与肠道菌群之间的关联,实际上研究表明,肠道菌群的失调与慢性腹泻之间也存在密切的联系。接下来,我们从具体疾病中一一来看它们之间的关联机制。

03
与腹泻相关的疾病

腹泻可能是许多疾病的症状。这里我们介绍一些常见的与肠道菌群相关的包括腹泻症状的疾病,例如肠易激综合征、胆汁酸腹泻、乳糜泻、炎症性肠病、抗生素治疗腹泻、放射性腹泻、酮症腹泻等。


肠易激综合征 IBS

IBS的特征是慢性腹痛或不适以及排便习惯改变,其诊断是根据罗马 IV 标准在临床上确定的,该标准将 IBS 定义为过去三个月内平均每周至少一天发生的复发性腹痛,涉及以下两种或多种相关症状:排便大便频率的变化或大便外观的变化。

IBS的亚类包括:

  • 以便秘为主的IBS(IBS-C)
  • 以腹泻为主的IBS(IBS-D)
  • 混合排便习惯的IBS(IBS-M)
  • 未分类的IBS(IBS-U)

什么人群更易出现IBS?

  • IBS 多发生在 50 岁以下的人群,女性相对较多,绝经前后的雌激素治疗也是导致 IBS 的风险因素。
  • 有 IBS 家族病史。
  • 有焦虑、抑郁症或其他心理健康问题。有性虐待、身体虐待或情感虐待史也可能是风险因素。

IBS的多种病理生理机制

运动能力改变屏障功能受损、免疫激活、内脏过敏和中枢神经系统异常,并可能与个人和环境风险因素有关,包括遗传易感性、压力、抗生素使用、肠道感染、心理困扰、饮食等。

doi.org/10.3390/jcm12072558

脑-肠轴的失调会改变胃肠道系统的运动、感觉、自主和分泌功能,进而改变肠道蠕动、肠道通透性、内脏敏感性和肠道微生物群组成,所有这些都与 IBS 的发病机制有关。

关于内脏敏感详见我们之前的文章:

腹胀、腹痛、肠胃不明原因疼痛?–可能是内脏高敏感,详细了解内脏高敏的原因后果

IBS 中常见的肠道蠕动变化是由血清素代谢改变介导的。肠神经系统的肠嗜铬细胞释放血清素,刺激肠道蠕动并调节分泌和血管舒张功能。肠神经系统失调可导致血清素分泌增加或减少,分别表现为腹泻或便秘。

IBS的肠道菌群变化

IBS-D 的特点是粪便微生物群的微生物多样性总体下降,厚壁菌门显著减少,拟杆菌门增加。

多种类型IBS的菌群变化:

低度炎症和免疫功能障碍在 IBS 中发挥作用

研究发现 IBS 患者的促炎细胞因子水平升高,部分原因可能是压力所致。

10%的IBS病例是在最近患有胃肠道疾病的情况下感染后发生的,这通常会导致粘膜和全身炎症

IBS症状与心理、生理和神经胃肠道因素有关


doi.org/10.3389/fcimb.2020.00468

肠道微生物组的改变也会导致一些炎症和免疫学变化,这些变化可能会通过增加肠道通透性来损害胃肠粘膜屏障。这反过来可能会干扰胃肠道稳态,并使脑-肠伤害感受通路失调,导致内脏过敏或胃肠道疼痛感增强

IBS相关干预措施

IBS患者饮食方面要注意,豆类、含乳糖食品人工甜味剂中存在的可发酵低聚糖、单糖、二糖和多元醇 (FODMAP) 由于其发酵和渗透作用,可能会加剧部分患者的症状。

注:FODMAP 在小肠中吸收不良,导致大结肠中的水分吸收增加和发酵产生气体,这可能会导致与 IBS 相关的几种症状,包括腹痛和腹胀。摄入 FODMAP 的渗透效应也可能导致胃肠道系统扩张,并在肠道蠕动异常中发挥作用。

消除 FODMAP饮食 可以改善 IBS 整体症状,消除饮食涉及短时间(即几天到几周)而不是永久地禁食各种食物。

IBS基于病理生理学的分类和治疗建议


doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30023-1

四分之一的 IBS-D 患者实际上患有特发性胆汁酸腹泻,接下来我们来看看胆汁酸腹泻。

胆汁酸腹泻

胆汁酸腹泻(BAD)是一种常见的疾病,其起因是原发性胆汁酸流失增加,并可导致微生物群变化,同时与腹泻型肠易激综合征(IBS-D)有重叠之处。

胆汁酸腹泻患者报告的最常见症状是爆发性腹泻难闻的气味水样腹泻(80%)、尿急 (85%) 以及腹胀或肿胀 (54%)。

实际上,25-33%的慢性腹泻患者患有原发性胆汁酸腹泻。继发性胆汁酸腹泻继发于终末期回肠切除或发生在克罗恩病放射线后。

胆汁酸腹泻是怎么回事?

胆汁酸由肝脏产生并储存在胆囊中。吃脂肪食物时,胆汁酸会释放到小肠中分解脂肪,之后胆汁酸被重新吸收并送回肝脏重新利用。通常,只有很少的胆汁酸最终进入大肠

胆汁酸的正常肝肠循环

对于 BAD 患者,大量胆汁酸会被冲入大肠。这会导致肠道内液体增加。液体通过肠道的运动速度加快,结果是水样大便

胆汁酸合成与肠肝循环相关的负反馈回路调节,该负反馈回路依赖于法尼素X受体和成纤维细胞生长因子。这些反馈回路的中断导致胆汁酸的过量产生,从而导致胆汁酸腹泻。

低脂饮食可能有助于改善与胆汁酸腹泻相关的症状。

与肠道菌群有什么关联?

由于电解质失衡,胆汁酸的吸收不良或过量产生会导致肠道菌群失调腹泻

肠道菌群负责初级胆汁酸的去结合、脱氢、7α脱氢和差向异构化,在胃肠腔产生次级胆汁酸,并介导胆汁酸合成的反馈控制。肠道菌群是胆汁酸的主要调节者,反过来又调节微生物群的组成和丰富度及其特征。

在一组胆汁酸排泄过多的IBS-D患者(BA+IBS-D)中,一种以胆汁酸转化梭菌物种富集为特征的特定肠道菌群能够增强胆汁酸总排泄量,这与粪便胆汁酸和血清7-羟-4-胆甾酮(C4)水平较高有关。

另一项最新研究显示,BAD患者粪便细菌多样性降低,其他菌群变化如下:

  • 毛螺菌科 Lachnospiraceae ↑↑
  • 瘤胃菌科 Ruminococcaceae ↑↑
  • 长双歧杆菌 Bifidobacterium longum ↑↑
  • Prevotella copri ↑↑
  • Akkermansia muciniphila ↑↑
  • 拟杆菌属 Bacteroides ↑↑

BAD患者的初级粪便胆汁酸比例也较高,可能是由于肠道微生物群中双歧杆菌Leptum减少,大肠杆菌增加所致。这可能会改变胆汁酸对FXR和TGR5的亲和力,从而导致FXR活性降低,胆汁酸向结肠的输送增加

另有研究表明,双歧杆菌丰度增加的同时,次级粪便胆汁酸减少,从而导致乙酸盐和丙酸盐水平升高


乳糜泻

乳糜泻 (CD) 是一种常见的全身性疾病,是由于人体免疫力对麸质摄入的异常反应而导致的。

注:麸质是一种存在于小麦、大麦、黑麦等谷物中的蛋白质,可溶于酒精。

乳糜泻的发病机制涉及遗传和环境因素的复杂相互作用。肠道微生物群在乳糜泻的发病机制中发挥着复杂的作用。

与乳糜泻相关的微生物群的变化

包括有益菌丰度降低,特别是以其抗炎免疫调节特性而闻名的双歧杆菌

还有乳杆菌通过多种机制,包括分泌抗炎细胞因子改变Th1免疫反应。

某些细菌的过度生长肠道通透性增加有关,这是乳糜泻的一个标志。具体来说:

  • 一些拟杆菌属在乳糜泻患者中的丰度较高,有助于粘蛋白的降解和肠道通透性的增加
  • 乳糜泻活动期和缓解期患者的大肠杆菌有所增加
  • 特定葡萄球菌属的丰度也更高

肠道微生物群导致乳糜泻的可能发病机制

这里从环境因素的作用、微生物群本身的作用、遗传学因素、围产期因素等几个方面来说。

环境因素的作用:

一种假设是,一些肠道细菌表达模仿麦醇溶蛋白(麸质的一种成分)的表位,可以引发宿主免疫反应。这种反应导致免疫系统激活并产生攻击肠道内壁的抗体。

另一个假设与脂多糖有关,脂多糖是革兰氏阴性细菌外膜中发现的分子。脂多糖可以通过产生IL-15在先天性和适应性免疫系统中发挥相关作用,IL-15可以引发肠道炎症

一些细菌,例如铜绿假单胞菌,与麸质结合可导致粘膜炎症加剧。这两个因素的结合可能会导致肠道内壁进一步受损,并加剧乳糜泻症状。

最后,病毒感染也可以触发先天免疫系统的激活。具体来说,TLR3是一种可以识别病毒感染并做出反应的受体,导致先天免疫系统激活和肠道炎症。

微生物群本身的作用:

– 通过产生特异性免疫原性或耐受性面筋肽

– 释放影响肠道通透性的连蛋白(zonulin)

– 通过促进上皮粘膜成熟,改变麸质的消化,从而促进乳糜泻发病

– 肠道菌群产生的促炎或抗炎肽和细胞因子也可能通过调节免疫系统发挥作用

微生物群代谢产物的作用:

肠道细菌还可以通过释放短链脂肪酸来调节,具体来说,短链脂肪酸通过促进紧密连接形成抑制促炎细胞因子的产生以及促进调节性T细胞分化,参与维持肠上皮屏障的完整性。通过这种方式,肠道细菌及其产物的平衡可能会影响宿主对包括麸质在内的膳食抗原的耐受能力,可能导致乳糜泻的发生。

遗传学的作用:

– 乳糜泻家族风险婴儿的基因型(携带HLA-DQ2单倍型的)影响早期肠道菌群的组成

– 有乳糜泻遗传易感性的婴儿肠道菌群组成不同(即拟杆菌比例)

– 出生后6个月微生物群变化增加了包括乳糜泻在内的自身免疫性疾病的发病风险

患有乳糜泻一级亲属的婴儿的大规模前瞻性出生队列研究,在引入食物(包括麸质)之前,4-6个月大的婴儿中几种链球菌粪球菌的丰度减少与患乳糜泻的遗传风险有关。发生乳糜泻的标准遗传风险和高遗传风险与拟杆菌肠球菌种类增加有关。出生后4-6个月时,下列菌群丰度下降:

  • Veillonella
  • Parabacteroides
  • Clostridium perfringens

围产期因素的作用:

剖腹产:由于粪肠球菌增加,拟杆菌属和副拟杆菌属数量减少,导致乳糜泻的风险更高。

喂食类型:婴儿配方奶粉喂养可能是发生乳糜泻的危险因素,但结果不一致。

任何的配方奶粉(无论是纯配方奶粉喂养还是与母乳混合喂养的儿童)都与短双歧杆菌数量减少相关。

抗生素使用:与乳糜泻之间存在关系,这可能是剂量依赖性的。

胃肠道感染:出生后 6-18 个月内的胃肠道感染会因肠道通透性增强增加患乳糜泻的风险。

肠病毒、腺病毒12型、正呼肠病毒和白色念珠菌也与乳糜泻风险增加有关。

以上所有这些机制凸显了肠道微生物组、麸质和免疫系统在乳糜泻发展过程中复杂的相互作用。


炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)常见症状是腹痛、腹泻体重减轻。炎症性肠病主要包括:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。

IBD 类型通常通过炎症位置和胃肠道的组织病理学特征来区分。临床上:

  • 克罗恩病可以发生在胃肠道的任何区域,包括回肠和结肠,其特征是透壁炎症
  • 溃疡性结肠炎特异出现在结肠和直肠,炎症仅限于粘膜

这两种情况均源于遗传易感宿主对微生物和/或环境因素不适当免疫反应。

炎症性肠病患者肠道菌群变化

炎症性肠病患者肠道菌群多样性较低,对大多数炎症性肠病患者的报告了厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌内特定细菌类群的丰度变化,具有攻击性的菌群的增多,如变形杆菌、梭杆菌属、瘤胃球菌,同时具有保护性的菌群的减少,例如Faecalibacterium、罗氏菌属 、毛螺菌科、双歧杆菌属。

粘蛋白降解细菌(如瘤胃球菌)过度生长时,粘液层开始变薄,肠壁更容易受到肠道微生物的促炎信号的影响

当这种情况变成慢性时,肠壁中的异常炎症反应似乎成为常态,导致我们在 IBD 中看到的肠壁损伤以及特征性的高粪便钙卫蛋白FIT。慢性炎症会使肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍长期存在,形成恶性循环

肠道中高水平的具核梭杆菌(一种来自口腔的共生细菌),与炎症性肠病的进展有关。

其他例如普拉梭菌等一些产丁酸菌也减少,丁酸盐有助于肠壁修复和调节炎症。如果肠道丁酸生成量低,肠壁可能会变得渗透性过高,并由于这种微生物介导的愈合机制的丧失而出现慢性炎症。

关于IBD在我们之前的文章有详细阐述其机制,以及肠道微生物群与IBD之间的密切关联,详见:肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

炎症性肠病中宿主与微生物群的相互作用


抗生素相关性腹泻

抗生素相关性腹泻(AAD)通常是指与服用抗生素相关且无法以其他方式解释的腹泻。腹泻可发生在抗生素治疗期间和治疗停止后长达8周

发病率:

  • 儿童:11%(门诊患者)- 21%(住院患者)
  • 成年人:这一比例在5%-70%之间变化在一项接受抗生素治疗5-10天的成人门诊患者的研究中,AAD的发病率为17.5%

AAD的临床病程因是否涉及艰难梭菌而异,大多数非艰难梭菌发作。艰难梭菌AAD严重程度轻微,自限性强,仅持续几天

一项对住院患者抗生素相关性腹泻相关细菌的荟萃分析显示,艰难梭菌、产气荚膜梭菌、产酸克雷伯菌Klebsiella oxytoca、金黄色葡萄球菌是全球AAD住院患者中最常见的细菌。

AAD组动物模型中变形菌门放线菌门丰度较高。更重要的是,模型组乳杆菌的丰度明显低于对照组,而肠球菌的丰度明显高于对照组。

抗生素治疗还增加了柠檬酸杆菌(Citrobacter)、窄养单胞菌(Stenotrophomonas)和谷氨酸杆菌(Glutamicibacter)的丰度,而抗生素降低了支原体和幽门螺杆菌的丰度。

■ 艰难梭菌感染

艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌,是一种重要的医院病原体。艰难梭菌是属于厚壁菌门的正常微生物群的一部分,正常在特定范围内。

近年来,由于抗生素过量使用,艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)的发病率有所增加。

艰难梭菌相关性腹泻发展的关键风险因素

  • 广谱抗生素的使用
  • 65岁以上的年龄
  • 既往住院
  • 质子泵抑制剂的摄入
  • 免疫抑制

艰难梭菌感染的临床表现各不相同,从无症状或非常轻微的腹泻到严重的伪膜性结肠炎。艰难梭菌感染的发病机制似乎与正常肠道微生物群的破坏有关,主要来自抗生素治疗,如阿莫西林、氟喹诺酮、氨苄青霉素、克林霉素和头孢菌素,这些药物可能导致肠道微生态失调

注:健康微生物组的共生菌群通过定植抗性控制艰难梭菌等病原体的定植。在抗生素和抗肿瘤或免疫抑制药物对正常肠道菌群产生破坏性影响后,肠道易被艰难梭菌定殖,或者这种影响可能导致肠道环境中预先存在的微生物种群过度生长,从而导致CDAD。

病原体通过粪口途径和孢子传播,一旦摄入,可以在胃酸中存活并定植于结肠,释放肠毒素A和细胞毒素B,这在很大程度上是造成临床严重程度的原因。

与未发生艰难梭菌感染的患者相比,抗生素治疗后艰难梭菌感染患者的微生物群多样性较低。与对照艰难梭菌抗性小鼠相比,发现数量显著增加的初级胆汁酸和某些碳水化合物有利于艰难梭菌的生长。

对于复发性艰难梭菌感染,可以使用粪菌移植FMT治疗,目前临床上有较好的反馈,随着研究的深入和技术的成熟,成功率也越来越高,关于FMT我们在后面章节也会讲到。


过敏性腹泻

有时候常常将食物过敏食物不耐受混为一谈。虽然这两种情况可能会导致类似的症状,但它们是由不同的机制触发的。

食物过敏是由于免疫系统对特定食物物质的过度反应引起的。食物过敏的主要原因是蛋白质

蛋白质存在于花生、坚果、鸡蛋、乳制品、鱼、小麦、大豆和虾等贝类中。

牛奶过敏是婴幼儿期常见的食物过敏,牛奶蛋白质分为两大类:酪蛋白乳清蛋白,所有蛋白质都可能是潜在的过敏原,并且可以诱导IgE 和非 IgE 介导的免疫反应,从而导致广泛的临床表现和不同的表型。

非 IgE 介导的牛奶过敏涵盖多种疾病,包括食物蛋白诱发的过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合征和食物蛋白诱发的肠病。

当身体遇到少量的有害食物时,它都会释放组胺,肠道内布满了具有组胺受体的细胞。当组胺与这些受体结合时,会引起消化系统的肌肉收缩,导致腹部痉挛和腹泻

患有慢性小肠结肠炎综合征的婴儿表现出更多的慢性症状,如呕吐、慢性腹泻生长发育不良

一名6个月的患者,基本情况:中度营养不良,牛奶蛋白过敏,每日腹泻较多。

肠道菌群检测报告如下:

<来源:谷禾健康肠道菌群数据库>

以上我们可以看到:

  • 肠道菌群平衡:6,处于失衡边缘
  • 菌种数量:157,偏低
  • 有害菌:95,偏高超标

病原菌中:

  • 艰难梭菌0.013,检出(暂不超标)
  • 痢疾志贺氏菌0.007,超标
  • 表皮葡萄球菌 0.271,超标

对应的菌属中:链球菌属,志贺氏菌属,梭菌属这几类有害菌较多的菌属属于人群中较高

<来源:谷禾健康肠道菌群数据库>

针对牛奶蛋白过敏,以及出现中度营养不良和腹泻的情况,对应报告中:

消化道疾病部分的显示的,肠炎高风险,细菌性腹泻、病毒性腹泻和过敏性腹泻均提示注意

结合前面病原菌的超标每日腹泻症状,判断较大可能存在细菌性腹泻的可能。较大可能存在肠炎的情况,并引发肠道屏障损伤,导致乳蛋白过敏的情况。

干预建议:

牛奶过敏暂时可以使用深度水解的奶粉减少过敏。另外可以适当开始摄入米粉等辅食,补充碳水化合物。

基于肠道炎症的情况,可以考虑少量服用姜黄素,并补充益生菌。

  • 随访反馈状况良好,暂无腹泻症状。

扩展阅读:生命早期微生物接触和过敏风险:如何预防

微生物群对三大过敏性疾病发展的影响

肠道微生物群在过敏性鼻炎中的作用


放射疗法引起的腹泻

放射性腹泻患者的肠道微生物群落变化比非放射性腹泻患者的肠道微生物群落变化更大,因此,肠道微生物群对于预防放射性腹泻至关重要。

腹泻患者的拟杆菌DialisterVeillonella和未分类细菌种类增加梭菌XIXVIIIFaecalibacterium、Oscillobacter、Prevotella、Parabacteroides减少

一些证据还表明,接受放射治疗的患者艰难梭菌感染的发生率很高,这与高死亡率有关。研究表明,肠道微生物群组成可作为放射治疗引起的腹泻和疲劳发展的预测标志

肠道微生物组对辐射诱导的胃肠道粘膜炎发病机制的影响,是通过调节氧化应激和炎症过程、肠道通透性粘液层组成、上皮修复抵抗有害刺激的能力,以及免疫效应分子在肠道中的表达和释放介导的。

肠道微生物组可以通过两种机制影响辐射诱导的胃肠道粘膜炎:易位微生态失调

辐射破坏肠道屏障和粘液层,导致细菌移位,从而激活炎症反应。生物失调,无论是由辐射还是其他因素引起,都会影响局部全身免疫反应。

TLR 具有抗辐射保护作用的另一个潜在机制是激活 NF-κB 信号传导,这对于保护肠道免受辐射诱导的细胞凋亡至关重要。也就是说 TLR 可能通过 NF-κB 途径影响肠道对辐射诱导的上皮损伤的反应

扩展阅读:肠道菌群:开启癌症治疗协同个性化调节策略新篇章


酮症腹泻

由于缺乏纤维,便秘往往是生酮饮食的最大问题,但事实上,生酮饮食也会导致腹泻。酮症腹泻可能只是比平时更多的水样大便和/或更频繁地排便

酮症腹泻的原因可能如下

脂肪很难消化

一般来说,身体消化脂肪需要更长的时间。在像酮这样的高脂肪饮食中,你会突然比平常吃更多的鳄梨、坚果、种子、肉类、橄榄油和其他脂肪,这会扰乱消化。当你改用这种高脂肪饮食时,可能会导致腹泻。

人工甜味剂和糖醇可能会对胃造成伤害

在生酮饮食中经常摄入更多的糖醇和其他人造甜味剂。这些甜味剂虽然碳水化合物量低且通常是安全的,但过量食用可能会导致腹胀和腹泻。因此,如果有人食用大量糖醇含量高的酮类产品,他们可能会患酮类腹泻。

破坏肠道菌群

一些小型研究发现,在进行生酮饮食三个月后,肠道菌群发生了很大变化,这可能会导致一些人腹泻。与基线相比,3个月时,脱硫弧菌属统计显着增加(p = 0.025)。脱硫弧菌属与食用动物源性脂肪相关的肠道粘膜炎症状况恶化有关。还需要做更多的研究。

酮症腹泻持续多久?

酮症腹泻并不是一个永久性的问题。通常是暂时的,一般会发生在一开始改变饮食的时候,可能是在身体能够调整之前的第一到四周。

然而,如果高脂肪饮食对一个人的身体来说不容易消化,或者肠道微生物群确实发生了变化,腹泻可能是一个长期的副作用

如果酮类腹泻持续存在,就值得重新考虑饮食计划。一种饮食计划不太可能适合所有人,其他可能考虑地中海饮食等饮食方式。

04
腹泻相关的防治措施

关于腹泻相关的干预,我们分三步走:

  • 腹泻未发生 → 预防
  • 腹泻已发生 → 判别+用药
  • 腹泻发生后(或长期腹泻) → 养护

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1.  腹泻未发生 → 预防

预防腹泻相关措施

勤洗手:可以预防感染性腹泻的传播,比如准备食物前后,如厕、换尿布、打喷嚏、咳嗽、擦鼻涕等之后都要洗手。

正确储存食物:在正确的温度下储存食物,并烹饪所有食物直至达到建议的温度。不要冒险食用过期的食物或饮料。

预防旅行者腹泻:到卫生条件不完善的地区旅行时,需要注意食品安全。吃完全煮熟的热食,吃水果要吃可以去皮的,喝原包装的瓶装水,包括刷牙也用瓶装水。避开未经高温消毒的牛奶或果汁产品。合理摄入一些益生元降低旅行者腹泻的风险。

保持肠道菌群平衡:当我们肠道菌群在一个良好的状态时,可以提高我们的免疫力,甚至能抵抗病原菌的定植,通过均衡饮食、保持良好的作息规律、适度运动、减少压力等各个方面,维持肠道菌群平衡。


2.  腹泻已发生 → 判别+用药

当腹泻发生时,首先要判别感染源和感染原因。

如果是急性腹泻,很可能是因为病原体引起的,进行常规的病原物判别,医院可以进行相关检测,当然也可以结合肠道菌群检测,找出感染的原因,进行针对性治疗

在处理优先级上,首先要解决感染问题

细菌性感染

如果是细菌性感染腹泻,就需要用到相关抗生素治疗。比如说大肠埃希氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌等感染,可以考虑β-内酰胺类抗生素,如头孢曲松、拉氧头孢等。

不过需要注意的是,使用抗生素的时候尽量遵医嘱一次性吃到位,如果吃了一天感觉好了就不吃了,没有起到彻底杀菌的作用,则可能出现病情反复,那么这时候也会带来抗生素耐药性问题,即便吃了抗生素药也不一定很快好转。

因此关于抗生素用药需要谨慎,要么不用,要么用到位,尽量避免形成抗生素耐药性问题。如果有进行肠道菌群检测,也可以看到有没有抗生素耐药性问题,如果存在某种抗生素耐药,则可以避免该药物,改用其他抗生素代替。

病毒性感染

如果主要症状是腹泻+呕吐,也可能伴随出现一些腹痛、头痛、发烧、畏寒、肌肉酸痛等情况,则考虑可能是病毒性感染。一般病毒性感染具有自限性

病毒性感染则需要避免使用抗生素。配合一些补液及益生菌,辅助治疗。

研究表明,鼠李糖乳杆菌GG减少病毒性腹泻持续时间和每天排便次数。其他包括嗜酸乳杆菌NCFM,可有效增强轮状病毒疫苗效果。

其次,考虑其他功能性问题

肠道感染也是IBS的危险因素,如果是IBS患者,饮食因素可诱发或加重IBS症状。

短期使用利福昔明可以改善IBS的腹痛、腹泻、腹胀症状。洛哌丁胺的随机双盲安慰剂对照研究证实其可以显著降低IBS排便频率。

一些不确定病因的腹泻,比如说腹部绞痛、头痛、持续排出恶臭气体,进食后马上又腹泻,怀疑是否是因为胆汁酸吸收不良引起的腹泻,这时候可能需要配合进行SeHCAT测试、或血清7αC4检测、或粪便胆汁测试等进行相关诊断。一般来说,胆汁酸腹泻在克罗恩病肠易激综合征患者中比较常见。

医生可能会开出胆汁酸螯合剂来减少胆汁的循环。通常为10-14天。

有些不明原因的腹痛、腹胀、腹泻、各种不适,在进行肠道菌群健康检测后,如果发现存在失调的情况,比如说肠道菌群多样性过低有益菌缺乏,一些其他有害菌超标,那么需要结合相应的指标去综合判别,纠正可能的诱发因素

我们来看一个案例:一名患者50岁,主诉腹泻。

<来源:谷禾健康肠道菌群数据库>

可以看到肠道菌群多样性明显缺乏,且埃希氏菌属明显超标。大肠埃希氏菌在正常情况下对人体无害,但某些菌株也可能引起感染和疾病,导致胃肠道症状,如腹泻、腹痛等。

<来源:谷禾健康肠道菌群数据库>

以上我们可以看到最明显的,脆弱拟杆菌53.345,明显超标,脆弱拟杆菌这一行右边第一格显示“+”,说明脆弱拟杆菌丰度与“感染性腹泻”正相关,那么脆弱拟杆菌超标也就意味着该患者很有可能存在感染性腹泻

其他菌群例如第二行乳酸杆菌属,结果0.000,也就是没有检出,低于正常范围。而乳酸杆菌属与“感染性腹泻”、“克罗恩病”、“溃疡性结肠炎”、“肠易激综合征”都呈负相关(都显示“”)。患者刚好低于正常范围,也就是说乳酸杆菌属低,提示该患者很有可能存在以上这些肠道类疾病

整体肠道菌群检测结果也与该患者“腹泻”的症状吻合,可以作为临床上的参考。

比如说过敏性腹泻,则应识别过敏源,在过敏源不明确的情况下,应该短期采用限制性食物疗法排除蛋奶等可能引发过敏的食物,如果在这段时间内症状消失,则可定期有计划地引入单一食物,对于过敏食物进行回避。

在纠正诱发因素后,可以采取措施进行调理,提升免疫力,合理应用微生态制剂,也就到了接下来第三步。


3. 腹泻发生后(或长期腹泻)→ 养护

一次腹泻,对于我们肠道来说,就好比打了一场仗,各大菌群忙着争夺领地、占据优势地位,肠道菌群的平衡却遭受了巨大的打击,有益菌可能被削弱,而有害菌则可能过度繁殖,甚至肠粘膜都受损。因此,腹泻后的肠道养护很重要。

我们从两个方面进行养护肠道,营养菌群

营 养

腹泻后可以吃什么?

土豆(不带皮),含有维生素B6、维生素C、烟酸和微量矿物质碘等营养成分。不要加黄油那些会刺激肠道的添加物,可以直接吃。

生吃蔬菜可能很难消化。可以通过剥皮、去除种子彻底煮熟吃更好。

面食,提供膳食纤维和碳水化合物。

燕麦片,很容易消化,并且富含具有治疗作用的抗氧化剂。它还含有维生素 B1、硒和锰,也是可溶性纤维的良好来源。

香蕉,较温和,容易消化,是治疗腹泻的好选择。它们也是钾的良好来源,钾是一种可能因腹泻而流失的重要电解质。

苹果酱,比生苹果更好,因为水果的皮含有不溶性纤维。苹果酱还含有果胶,可以帮助粪便凝固。

腹泻后避免吃什么?

  • 不要喝碳酸饮料、任何含有咖啡因的饮料,例如咖啡。
  • 不要吃刺激食物,如辛辣食物、垃圾食品或任何不确定的食物。
  • 即使没有乳糖不耐症,最好避免食用任何乳制品,低脂酸奶除外。
  • 任何含有过多脂肪或油腻的食物不要吃,例如油炸食品。
  • 避免促进肠道功能的水果,例如杏和李子
  • 避免吃西兰花、辣椒、豌豆、玉米,这些容易引起胀气和腹胀
  • 避免富含脂肪的红肉,尤其是碎牛肉或含有饱和脂肪的香肠、培根和萨拉米大腿等加工肉类
  • 避免硬糖和其他由山梨糖醇、木糖醇或赤藓糖醇等人造甜味剂制成的糖果
  • 不要饮酒或吸烟

以上只是关于腹泻期间饮食的普适性建议,临床上病人腹泻情况复杂,可能需要根据不同类别的腹泻进行分层管理。

对于 IBS 患者来说,则需额外避免:

  • 富含FODMAP成分的食物
  • 高膳食纤维的食物

对于 胆汁酸腹泻患者来说,其他干预包括:

  • 增加维生素B12 的摄入量
  • 少吃油炸食品、红肉、甜点、黄油、人造黄油等
  • 避免导致胆汁酸吸收不良恶化的特定食物,一些常见的有香料、乳制品、大蒜、麸质、超加工食品等,具体因人而异

对于炎症性肠病患者来说,一些干预措施包括:

  • 避免或尽量减少摄入高膳食总脂肪、多不饱和脂肪酸、omega-6 脂肪酸、肉类、超加工食品等,这些都可能与炎症性肠病风险增加相关。
  • 在饮食方面,多注意摄入一些抗炎食物,浆果类(蓝莓、树莓等),蔬菜(西兰花、辣椒、蘑菇等),豆类,健康脂肪如特级初榨橄榄油、牛油果、鱼类,坚果等。
  • 石榴、野樱莓、柑橘等颜色鲜艳的植物具有益生元特性,支持肠道内健康的粘膜屏障,并调节炎症。苦橙生物类黄酮提取物在人体临床试验中减少了粪便钙卫蛋白。

每个人的身体状况,肠道菌群特征各不相同,并不适用于所有人。比如说有些人吃香蕉后腹泻会更严重,这个就需要避免,根据自身情况而定。

扩展阅读:深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

菌 群

除了上述营养之外,也可以通过对肠道菌群的调理,促进有益菌生长,抑制有害菌过度生长,优化菌群组成;增强肠道屏障功能,加强抵抗病原体入侵后的定植;从根本上改善人体免疫力

 益生菌

普遍认为,益生菌的功能在于

  • 改变肠道微生物组成
  • 增强肠道粘膜屏障
  • 调节肠道粘膜免疫力
  • 抑制病原体定植,增强腹泻抵抗力


一项研究表明,益生菌大肠杆菌抑制其他大肠杆菌菌株,以及病原菌金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生物膜形成。

小鼠研究表明,短双歧杆菌和Bifidobacterium pseudocantenulatum DSM20439 可以抑制肠出血性大肠杆菌产生的志贺毒素的表达

益生菌的摄入也可以降低住院患者中艰难梭菌相关腹泻抗生素诱导腹泻的发生率。含益生菌的嗜酸乳杆菌L.acidophilus)和干酪乳杆菌L.casei)菌株在预防艰难梭菌相关腹泻方面取得了良好的效果,没有严重的不良反应报告。布拉氏酵母菌也为治疗艰难梭菌相关腹泻提供了很好的前景。

罗伊氏乳杆菌DSM 17938 可能有助于调节肠道微生物群、消除感染以及减轻结肠炎、抗生素相关的胃肠道症状。无论是儿童还是成人,罗伊氏乳杆菌都能缩短急性感染性腹泻的持续时间,并改善结肠炎或炎症性肠病患者的腹痛

益生菌似乎也能有效治疗痢疾;在接受乳杆菌双歧杆菌菌株以及一种链球菌菌株组合治疗的患者中,腹泻的血液持续时间和住院时间都显著缩短

益生菌也可以减轻与抗生素使用有关的肠道微生物群的改变,并可能抑制抗生素耐药性细菌的生长。

 益生元

益生元也可以对腹泻患者产生积极影响。益生元的主要靶标是乳酸杆菌双歧杆菌。益生元的摄入会增加短链脂肪酸的产生,这对维持肠道屏障的完整性很重要。由于丁酸盐在促进正常细胞增殖和分化方面的作用,它是被认为对肠道健康最有益的短链脂肪酸。

一些益生元,如低聚半乳糖、低聚果糖、菊粉、乳果糖和果胶低聚糖,可以拮抗病原体对上皮细胞的粘附,从而抑制定植并促进肠道病原体的清除。此前的研究表明,益生元可以缩短急性水样腹泻的持续时间,对腹泻有良好的治疗作用。

白术挥发油通过调节肠道菌群缓解急性溃疡性结肠炎。白术挥发油可以有效缓解溃疡性结肠炎小鼠的出血性腹泻、结肠组织损伤和结肠炎症。白术挥发油抑制了潜在的有害细菌(Turicibacter、Parasuterella、Erysipelatoclosstridium)的生长,富集了潜在有益菌(Enterorhabdus、Parvibacter、Akkermansia)。综上,白术挥发油可能作为一种新型益生元缓解溃疡性结肠炎。

doi.org/10.3389/fcimb.2021.625210

 粪菌移植(FMT)

我们知道一般腹泻用抗生素治疗可见明显好转,但也有些用了抗生素,病情没有好转,反而产生耐药性,形成慢性腹泻,反反复复,那这样的情况就可能需要用到FMT。

腹泻患者中使用FMT的好处是基于这样一种观点,即通过FMT引入的健康微生物群可以战胜病原体,并将恢复健康肠道微生物组的组成。

在许多研究中,FMT已成功用于治疗难治性艰难梭菌诱导的腹泻。现有文献支持FMT的使用,并将其作为复发性艰难梭菌相关腹泻的安全有效的治疗方法

此外,FMT在4 周后, IBS患者的生活质量方面显著优于安慰剂(平均差 [MD] = 7.47,95% 置信区间 [CI]:2.05-12.89,p = 0.04)

单臂分析显示,IBS 症状改善的发生率为 57.8%(45.6%-69.9%),IBS-SSS 减少(MD = -74,95% CI:-101.7 至 -46.3)。

一项临床研究表明,FMT可能安全有效改善慢性放射性肠炎患者的肠道症状和粘膜损伤。此外,FMT 也是缓解急性放射综合症的有效疗法。

扩展阅读:粪菌移植——一种治疗人体疾病的新型疗法

 中 药

越来越多的研究支持:中草药配方通过调节肠道菌群缓解腹泻症状。传统中药方剂,如“四君子汤、痛泻要方、补中益气汤、参苓白术汤”等,广泛用于治疗慢性腹泻。

升姜泻心汤通过改变肠道菌群和肠道代谢稳态来改善抗生素相关性腹泻。升姜泻心汤可以显著提高肠道菌群多样性显著增加拟杆菌属的相对丰度(p < 0.01),并降低了埃希氏杆菌属-志贺氏杆菌的相对丰度(p < 0.001)。

升姜泻心汤可以有效预防人类伊立替康引起的迟发性腹泻的发生。增强肠道屏障功能并减轻小鼠结肠炎。改善胆汁酸代谢和氨基酸代谢。

七味白术散(QWBZP)是一种治疗各种原因引起的腹泻的中药配方。七味白术散煎剂七味白术散总苷,在抗生素相关性腹泻小鼠中,促进乳杆菌的增殖抑制变形杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、Facklamia、埃希氏菌的生长。还增加了脱氧胆酸和 β-鼠胆酸的水平,并降低了牛磺胆酸、牛磺-α-鼠胆酸和牛磺-β-鼠胆酸的水平。乳杆菌是响应七味白术散总苷的关键细菌属。

清化止泻汤可调节肠道微生物群,减少5-羟色胺血管活性肠多肽改善腹泻症状。葛根芩连汤具有止泻作用和肠道微生物调节功能。香连丸可能通过恢复肠道菌群减轻黏膜损伤来治疗抗生素相关性腹泻。经典中草药复方参苓白术可以通过调节结肠腔和粘膜微生物群,恢复肠道离子转运,缓解乳糖诱导的腹泻

肠安Ⅰ号方治疗IBS-D临床能够明显降低IBS-SSS积分,提高AR应答率,疗效优于安慰剂,临床未发现明确不良反应。

在一项为期28天的双盲、随机、对照初步研究中,香沙六君子汤(XSLJZT)对IBS患者的腹泻(定义为频繁排便改善,但对稀便或急便没有改善。

除了中药配方,越来越多的证据表明,中国单一草药,如生姜、人参发酵物、苍术、小檗碱、黄柏提取物还具有止泻特性,恢复不平衡的肠道微生物群。

一项荟萃分析报告称,肠溶薄荷油改善整体 IBS 症状。

中草药多糖是由单糖组成的天然聚合物,广泛存在于中草药中,是重要的活性成分,作为肠道微生物群的重要能量来源,具有止泻作用。

中草药多糖对慢性腹泻患者肠道微生物群的影响

doi.org/10.1002/fsn3.3596

以上这些都是关于腹泻的相关干预措施。

05
结语

一次看似偶然的腹泻,实际上可能是我们肠道菌群平衡打破的一声警钟。平衡的肠道菌群可以帮助我们抵抗腹泻病原菌的定植。

当腹泻发生后,我们首先应该去寻找腹泻的原因,传统的医学检查往往需要繁琐的流程和耗时的等待以及不确定的结果,而依托于高通量测序和人工智能等技术的肠道菌群检测,则极大地提高了效率和精确性,在医疗手段飞速发展的时代,“快检、便检”已经逐渐开始成为获得关键医学信息的刚需,便于临床医生能够快速判断疾病类型和严重程度,有针对性地制定治疗方案。

结合个体差异,深入分析肠道菌群变化和疾病发展的关联,更好地了解每个人的疾病风险和治疗响应,可以提升治疗效果,缩短治疗时间,提高生活质量,减轻医疗负担,从而有助于将个性化医学推向前沿。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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杭州谷禾健康专注于利用高通量测序技术进行肠道菌群和精准健康检测,是国家高新技术企业。

公司于2012年成立于浙江大学校内,核心创始团队主要来自浙江大学。谷禾在高通量基因测序领域独立研发大量独有技术,已授权包括采样,提取和数据库相关国家发明专利6项,此外还有9项软件和作品著作权。并通过ISO19001认证,并建有II级病原微生物P2实验室,并正在申请更全面的资质。公司为150多家国内顶级医院和医疗以及健康相关机构提供科研和检测服务。

经过多年的积累,已完成检测并构建了超过70万例各类人群样本数据库。自主构建了肠道菌群参考注释数据库,同时建立了基于近7万人群的肠道菌群人群分布及正常范围。在Nature Communications,Gut,PNAS等国际顶级学术期刊发表多项研究论文。支持合作50多项目临床开放基金项目,已发表研究成果20多项。

谷禾更大的数据和人工智能平台意味着可以更可靠和准确地反应您当前的菌群和健康状况。

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当营养遇上肠道菌群:探究其对儿童健康的影响

谷禾健康

越来越多的证据表明,肠道菌群定植紊乱微生物多样性减少全球非传染性疾病 (NCD) 的增加有关。影响儿童和青少年的非传染性疾病包括肥胖及其相关合并症、自身免疫性疾病、过敏性疾病和哮喘。饮食变化也与非传染性疾病的发病机制有关,并且由于饮食是肠道微生物群组成和功能的主要驱动因素之一,因此人们开始关注通过饮食干预,来促进健康的肠道微生物群,最终促进健康

一些生物活性营养素,如长链多不饱和脂肪酸 (LC-PUFA)、铁、维生素、蛋白质或碳水化合物,已被确定在婴儿出生后的前 1000 天对婴儿生长、神经发育发挥重要作用,以及肠道菌群的建立和成熟。LC-PUFA 是中枢神经系统 (CNS) 的结构成分,对视网膜发育或海马可塑性至关重要。最近,乳脂球膜 (MFG) 的成分被添加到婴儿配方奶粉中,因为它们在婴儿发育中起着关键作用。

大量摄入蛋白质会导致婴儿期体重增加更快,但这与后来的肥胖有关。可消化的碳水化合物提供葡萄糖,这对中枢神经系统的充分运作至关重要;不易消化的碳水化合物 [例如人乳低聚糖 (HMO)] 是肠道细菌的主要碳源。婴儿期缺铁性贫血与精神和精神运动发育的改变有关。与维生素 B6 和 B12 密切相关的叶酸代谢控制表观遗传变化

从历史上看,重点一直放在早期营养对生长模式和儿童体脂成分的影响上。证据表明,生命早期摄入过多的能量和快速或缓慢的生长模式与不良的发育结果有关;事实上,婴儿期体重快速增加晚年肥胖的重要预测指标

肠道菌群与营养失调与多种儿科疾病有关,营养素的摄入和肠道微生物群的定植和成熟是相互关联的,因此通过饮食干预来促进健康的肠道微生物群是一种有前途的方法,可以改善儿童健康结果。

本文讨论和总结评估营养和肠道微生物群对儿童健康结果影响的临床研究的最新发现,并分享使用营养方法有利地改变肠道微生物群以改善儿童健康结果的研究成果。

01
生命第一年的重要营养素与肠道微生物

★ 脂 肪

脂肪酸是许多脂质的主要成分,必须通过婴儿饮食提供必需的脂肪酸,以实现健康成长、神经发育、免疫系统和胃肠功能。

婴儿的脂肪摄入量占比

在生命的头几个月,多不饱和脂肪酸 (PUFAs) 的需求增加,因为快速生长和神经发育。婴儿的脂肪摄入量母乳喂养期间很高,从开始添加辅食后第一年下半年逐渐减少。脂肪营养需求量占每日总能量摄入:

  • 0 ~ 6 个月是 50-55%
  • 6 ~ 12 个月是 30-40%
  • 12 ~ 36 个月是 35-40%

细分各类脂肪酸的摄入量

最近,不同的国家确定亚油酸的摄入量应占总能量的 4%,而 α 亚麻酸应占总能量的 0.5%。

长链多不饱和脂肪酸 (LC-PUFAs)、n-3 二十二碳六烯酸 (DHA, 22 : 6n-3) 和花生四烯酸 (ARA, 20 : 4n-6) 是中枢神经系统细胞膜的功能成分,在神经传递具有关键作用。

欧洲食品安全局 (EFSA) 委员会已确定:

0 ~ 24 个月的 DHA 摄入量为 100 毫克/天;

0 ~不到6个月的 ARA 摄入量为 140 毫克/天;

ARA 和 DHA 由母乳提供

婴儿的 DHA 状态是通过母乳提供的,它取决于母亲的 DHA 状态;尽管如此,母乳中的 ARA 浓度始终接近总脂肪酸的 0.5%,通常高于 DHA,与 DHA 相比更稳定

与大脑发育相关的脂肪酸

大量的 n-3 和 n-6 LC-PUFA 在器官和组织的膜中迅速积累。在胎儿生命的最后三个月和生命的头两年,DHA 在脑组织中积累,特别是在与注意力、运动控制和感觉统合相关的灰质区域,而 ARA 负责海马可塑性

已经表明,ARA 的延伸产物肾上腺酸 (ADA,22:4n-6) 是细胞膜中的重要成分。ADA构成了大脑中近一半的n-6 LC-PUFA,n-6 LC-PUFA的含量远远超过n-3 LC-PUFA。

均衡摄入DHA和ARA对大脑功能和发育至关重要

事实上,生命早期较高的 DHA/ARA 比率与更好的认知结果相关。已经表明,神经发育结果有利于 DHA 与 ARA 的比例为 1:1 或 1:2,而与1:1和1:2的比例相比,1.5∶1的比例降低大脑发育过程中红细胞中ARA的浓度。

在脂肪酸摄入量和线性生长之间建立关系的研究得出了不同的结论。其中一些人认为必需脂肪酸对于婴儿期的最佳线性生长很重要,也有研究人员没有发现任何关联。

乳脂球膜蛋白的健康益处

另一方面,脂肪的研究工作表明,乳脂球膜 (MFGM) 蛋白代表母乳的生物活性部分,可提供一些健康益处。这种膜组分由不同的生物活性成分(磷脂酰胆碱、鞘磷脂、胆固醇和脑苷脂、神经节苷脂等)组成,它们对大脑发育和免疫功能有积极影响并保护新生儿胃肠道调节肠道菌群组成。

饮食中脂肪酸的分布与肠道菌群的关联

我们通常认为饮食中脂肪过多会造成肥胖,实际上,饮食中脂肪酸的分布也可能改变肠道微生物群的组成和肥胖状况。最近,表明人乳中的 sn-2 脂肪酸与婴儿肠道微生物群之间存在显着关联;ARA 和 DHA 与拟杆菌属(Bacteroides)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、韦荣球菌属(Veillonella)、链球菌属(Streptococcus)和梭菌属(Clostridium)有关,参与短链脂肪酸(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)生产的细菌,具有重要的免疫调节功能,在抵抗肠道病变的发展等方面发挥着关键作用,并且在母乳喂养后 13-15 天显着增加。

扩展阅读:脂肪毒性的新兴调节剂——肠道微生物组

如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

★ 蛋白质

蛋白质在生命的前 1000 天非常重要,因为它们在细胞结构中发挥着重要作用,并且是酶和神经递质的组成部分。

蛋白质推荐量

在出生后的头 6 个月内,每公斤体重/天的蛋白质推荐量为:

0 至 6 个月大时为 0.58 克;

6 至 36 个月大时为 0.66 克。

母乳中蛋白质种类多,有多种功能

母乳含有 400 多种蛋白质,多种功能如抗菌、免疫调节活性或刺激营养吸收等。蛋白质缺乏会导致生长发育不良以及运动和认知发育迟缓;然而,高蛋白质摄入会导致婴儿期体重增加更快,并与以后的肥胖相关。

使用婴儿配方奶粉喂养的婴儿在生命的前四个月内表现出正常的婴儿生长模式,婴儿的总蛋白质减少 1.0 g/dl(类似于母乳)。

辅食中蛋白质影响婴儿生长及肠道菌群组成

补充食品中的蛋白质来源和摄入量会显着影响婴儿生长并可能影响超重风险;肉类和奶制品为基础的辅食会导致不同的生长模式,尤其是身高。

同时,补充喂养期间相关类型的富含蛋白质的食物,对配方奶喂养婴儿的肠道微生物组成和代谢物有影响;的儿童肠道群落富含厚壁菌门粪杆菌属,同时变形杆菌门和双歧杆菌属减少

扩展阅读:肠道菌群与蛋白质代谢

认识变形菌门,变形菌门扩张的原因和健康风险

★ 碳水化合物和糖

碳水化合物需求量

每日总能量摄入中的总碳水化合物需求量占比如下:

0 ~ 6 个月为 40-45%

6 至 12 个月以下为 45-55%

12 至 36 个月以下为 45-60%(接近成年人)

葡萄糖

葡萄糖对于中枢神经系统的充分运作起着关键作用,因为它是生长、神经冲动和突触的主要能量来源。葡萄糖由不同的碳水化合物提供给婴儿,例如乳糖,作为母乳中的主要糖分(范围为 6.7 至 7.8 g/dl),以及多种低聚糖,其含量约为 1 g/dl。

母乳低聚糖

母乳低聚糖 (HMO) 构成了婴儿无法消化的母乳碳水化合物的重要部分。母乳低聚糖具有益生元功能,可喂养胃肠道微生物群,并促进有益菌的生长;此外,它们还与多种生物学功能有关,例如对胃肠道发育和全身免疫的影响、双歧杆菌生成活性和抗感染、炎症调节、肠神经元激活和肠道运动,以及中枢神经系统功能的增强。

母乳低聚糖包括酸性低聚糖,主要是唾液酸化 [例如 6′-唾液酸乳糖 (6′-SL)、3′-唾液酸乳糖 (3′-SL)] 或中性低聚糖 [例如 2′-岩藻糖基乳糖 (2′-FL)]

岩藻糖基聚糖是母乳中最丰富的母乳低聚糖形式 (80–90%) 。

聚糖

聚糖(glycans)是微生物的碳源,对宿主细胞和微生物之间的识别、信号传导和表观遗传调控至关重要,与广泛的免疫和代谢紊乱有关。双歧杆菌属和乳杆菌属与的生长之间存在显着相关性。在哺乳早期和晚期的婴儿肠道中。

几个临床前模型已经证明母乳低聚糖对认知功能的影响,但人类的临床数据尚未公布。

关于糖没有特定推荐量,2岁以下避免添加糖

关于糖,没有针对婴儿期糖的特定的每日参考摄入量。ESPGHAN 营养委员会建议,避免在 2 岁以下儿童的饮食中添加糖分。还建议避免饮用果汁或含糖饮料,因为过早摄入这些饮料会增加日后患 1 型糖尿病的风险。

★ 

为什么婴儿在 6 个月左右时需要添加辅食?与铁等营养素的需求有关

在婴儿出生前,胎儿会从母体中吸收铁元素,积累在肝脏中,以备出生后使用。然而,母乳中的铁含量相对较低,因此在婴儿 6 个月左右时,需要从饮食中摄取外源性铁以满足营养需求。

铁的需求量

0 ~ 6 个月为 0.3 毫克/天;

6 ~ 12 个月以下为 6-11 毫克/天;

12 ~ 36 个月以下的需求量为 3.9-9 毫克/天。

缺铁有哪些影响?

缺铁会影响大脑、神经和精神运动发育,因为铁是神经递质所需的组成部分。缺铁会导致携氧能力降低,从而导致生长发育所需的葡萄糖转化受限;这些限制可能导致生长迟缓、体重减轻和年龄增长,但与神经发育不同的是,它们可以通过补铁治疗来克服

缺铁影响肠道菌群组成

母乳是双歧杆菌的主要来源,它可以在二价金属通透酶和乳铁蛋白的帮助下获得管腔铁,促进这些有益细菌的生长,并从细菌病原体中隔离铁。缺铁导致肠道微生物群落失调,这反映在肠杆菌科Enterobacteriaceae和韦荣球菌科Veillonellaceae的相对丰度增加,以及与健康对照相比,红蝽菌科(Coriobacteriaceae)肠杆菌科和双歧杆菌科/肠杆菌科的丰度降低

Coriobacteriaceae被确定为一个潜在的生物标志物,将运动与健康改善联系起来。

扩展阅读:人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

★ 维生素 D

纯母乳喂养的婴儿摄入的维生素 D 低于最低推荐摄入量,远低于每日参考摄入量。

维生素D推荐摄入量

为避免因维生素D而可能出现的病症,例如骨矿化不足或软骨病,母亲每天补充 400 至 2000 IU 可以增加母乳中的维生素 D 水平;建议纯母乳喂养的婴儿接受阳光照射和补充维生素 D

0 至 36 个月以下的婴儿维生素 D 营养需求为:

10 微克/天

缺乏维生素D会引起什么?

维生素D诱导神经生长因子,促进神经突生长,抑制海马神经元凋亡。关键神经发育时期的缺陷会导致生命后期的行为、记忆和学习障碍。

低水平的维生素 D 会导致肠道通透性增加,产生慢性低度炎症状态。

维生素 D 与肠道菌群之间存在关联,在 3-6 个月大的不同种族婴儿的肠道微生物群组成中观察到一些差异,这些婴儿的母亲在怀孕期间补充了维生素 D 以预防其后代的哮喘和过敏症

扩展阅读:维生素D与肠道菌群的互作

★ 维生素 B12 和叶酸

维生素 B12 的需求量

0 ~ 6 个月为 0.4 微克/天,

6 ~ 不到 12 个月为 0.5 至 0.8 微克/天,

12 ~ 36 个月以下为 0.6 至 1 微克/天。

叶酸的需求量

EFSA 推荐:

0 ~ 6 个月的叶酸营养需求为 65 微克/天,

6 ~ 12 个月婴儿的叶酸摄入量为 80 微克/天,

12 ~ 36 个月以下的需求量为100微克/天;

1-17 岁儿童的叶酸 (FA) 摄入量上限已确定为 200 – 800 微克/天。

叶酸和维生素B12的作用

叶酸维生素 B12(钴胺素)作为参与广泛生物过程的辅助底物和辅助因子发挥着重要作用,例如核酸合成、糖酵解、糖异生和氨基酸代谢。

此外,叶酸和维生素 B12 以及单碳代谢循环所需的其他微量营养素辅助因子的状况可能会影响 DNA 甲基化,从而对健康产生长期影响。

叶酸——必须,但不要过量

众所周知,怀孕期间缺乏叶酸会导致后代出现神经管缺陷的风险更高。然而,高剂量的叶酸与更好的状态无关,与母亲或后代无关;事实上,怀孕期间摄入量高于 400 微克/天并没有明显的好处。母乳喂养期间补充叶酸可导致母乳总叶酸适度增加。

在儿童中,叶酸缺乏与认知发育受损以及腹泻呼吸系统疾病增加相关;然而,补充叶酸对于减少这些病症并没有明显帮助。

过量摄入叶酸可能会产生潜在的不利影响,包括几种疾病(例如癌症、神经系统疾病、生长综合征、呼吸系统疾病和多发性硬化症)的发病率增加

目前,由于食用补充剂或强化食品,很多欧洲儿童摄入大量叶酸;目前尚不清楚这些摄入量是否会造成伤害,尤其是在早期发育过程中,而许多组织中正在发生大量表观遗传变化。

缺乏维生素B12有什么影响?

母亲的维生素B12状况不佳时,母乳中的含量会降低,会影响后代维生素B12的状态。维生素 B12 对中枢神经系统的代谢和维持至关重要,与叶酸一起在同型半胱氨酸代谢和髓磷脂的保护中起着关键作用。因此,维生素 B12 缺乏会导致覆盖颅神经、脊神经和周围神经的髓鞘受损,从而导致神经精神疾病的发展。

B族维生素缺乏影响肠道菌群

通过基因组重建和预测,针对几种B族维生素,预测整个微生物群落的代谢表型,发现微生物群落中有相当一部分是辅助营养物种(它们无法自己合成某些生命所需的化学物质,需要从外部环境中获取这些物质才能生存),它们的生存完全依赖于饮食和/或原养型微生物中获取一种或多种B族维生素,通过特定的拯救途径(一种代谢途径,通过这种途径,微生物可以从外部环境或其他微生物的代谢产物中回收利用某些生命所需的化学物质,以满足自身生存所需)来实现。

膳食摄入影响:

母体甲基供体的摄入(胆碱、甜菜碱、叶酸、蛋氨酸)会改变其后代的DNA甲基化。观察到这种摄入量,特别是在围孕期,会影响婴儿口腔中与代谢、生长、食欲调节和维持 DNA 甲基化反应相关的基因的 DNA 甲基化。

细菌合成影响:

除了膳食摄入外,细菌叶酸生物合成也备受关注。细菌叶酸生物合成可以提供额外的叶酸来源,对健康结果和/或 DNA 甲基化具有重要意义

在体外结肠模型中,研究发现补充甲钴胺和乳清可以提高厚壁菌门和拟杆菌属的比例,同时减少变形杆菌属的数量,其中包括一些病原体,如大肠杆菌Escherichia和志贺氏菌属Shigella等,以及假单胞菌属Pseudomonas)。此外,研究还发现甲钴胺可以促进肠道细菌对脂质、萜类化合物和聚酮化合物的代谢,诱导外源性物质的降解,抑制转录因子和次级代谢产物(如维生素 B12)的合成。

扩展阅读:如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标?

B族维生素与肠道菌群互作

02
微生物群和儿童生长

▼ 新生儿肠道菌群

新生儿肠道菌群的建立及发育

新生儿的肠道菌群既直接来自母亲,也来自分娩后的环境。微生物组在生命的头几个月经历动态演替和成熟,这一过程伴随着身体指标以及器官和神经认知发育的快速变化。

新研究结果强调母乳喂养和婴儿饮食会影响肠道微生物组成和功能。一项使用宏基因组鸟枪法测序的综合研究表明,停止母乳喂养(而不是引入固体食物),可以推动婴儿肠道微生物组的功能成熟,使其接近成人状态

新生儿肠道菌群的影响因素

新生儿微生物组和免疫系统不成熟似乎与肠道感染的易感性增加有关,特别是在 LMIC(中低收入国家) 环境中。虽然新生儿获得微生物群的时间各不相同,但多次接触,包括分娩方式、母婴饮食、药物、获得安全水和卫生设施以及多种宿主因素,是微生物群组成的主要决定因素

母乳对婴儿的发育和成熟起着重要作用,微生物组在断奶时进入过渡阶段,此时微生物组会发生其他变化。

▼ 儿童生长

儿童营养不良生长障碍是由膳食摄入不足和炎症之间复杂的相互作用驱动的,炎症通常是持续和/或反复感染和慢性疾病(包括镰状细胞病、艾滋病毒、先天性心脏病、心理障碍和内分泌或代谢疾病)的结果

肠病是营养不良的一个重要驱动因素

肠病可能是肠病原体相关性腹泻病的结果,这在 LMIC 环境中的儿童中很常见,并且与死亡率、生长迟缓和认知发育不良的风险较高有关。

而这些环境中的许多儿童在存在或不存在已知肠病原体的情况下患有无症状肠病。这种肠病与非特异性持续粪口污染、反复肠道感染和小肠细菌过度生长 (SIBO) 有关。这种肠病与其他慢性肠道炎症有一些相似之处,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。它与发育迟缓密切相关,可能通过营养吸收不良和食欲抑制间接影响生长,并通过生长激素-胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 轴直接影响生长。

肠道通透性增加也会对发育产生负面影响

肠屏障功能障碍和肠道通透性增加可能导致微生物和/或微生物产物易位,从而激活先天免疫反应并促进全身炎症,从而对生长产生负面影响。

扩展阅读:什么是肠漏综合征,它如何影响健康?

▼ 肠道菌群和儿童成长

肠道微生物群会影响多种宿主功能,包括代谢调节和信号传导,通过获取膳食营养素和微生物群衍生的代谢物、免疫耐受和对病原体的抵抗力、昼夜节律以及与儿童健康成长相关的其他途径。

肠道菌群失调可能影响儿童生长发育

由于疾病、环境或药物暴露或其他损害而破坏微生物组的正常多样性和组成,可能导致生态失调,这是一种以致病菌大量繁殖、共生体丧失和多样性丧失为特征的状态。在一些人群中,生态失调与肥胖、2 型糖尿病、肝脂肪变性和肠道疾病有关。在儿童和部分人群中,生态失调与生长和神经认知发育不良以及反复感染、免疫力改变和炎症增加有关

与营养良好的儿童相比,营养不良的儿童拥有“不太成熟”的肠道菌群,其多样性较低。生态失调导致营养提取效率低下、吸收不良、易患肠杆菌科等侵袭性疾病和肠道炎症,从而影响生长

肠道微生物群与发育迟缓之间存在密切关联,表明存在因果机制

谷禾健康与长沙妇幼儿童保健中心实验室合作发表的临床研究,揭示了肠道微生物群对患有严重急性营养不良 (SAM) 等严重儿科病理状况的儿童的重要性;临床诊断为生长发育迟缓 (FTT) 的受试者和正常生长正常的早产受试者 (NFTT-pre) 在不同年龄段表现出明显的肠道菌群发育轨迹中断,并且其α多样性的发展以及观察到的 OTU 和 Shannon 指数不足,尤其是在具有 FTT 的受试者中。

此外,与正常相比,FTT组中细菌如拟杆菌、双歧杆菌、链球菌和大多数年龄歧视性细菌分类群的顺序定殖和富集及其微生物功能紊乱。我们的研究结果表明,发育迟缓的婴儿肠道菌群发育不全,具有潜在的临床和实践意义。

▼ 基于菌群改善儿童生长

肠道菌群失调还与共生微生物的易位和系统传播以及对病原体的易感性有关。此外,共生细菌抵抗肠道炎症的功能能力降低,如产生短链脂肪酸和色氨酸分解代谢配体(驱动芳烃受体激活),可导致肠道炎症

恢复肠道菌群稳态,可促进儿童生长发育

共生菌还维持先天性淋巴样细胞,这是白细胞介素IL-22 的主要来源,IL-22 可刺激抗菌肽,帮助防止病原菌的微生物移位和入侵。恢复稳态微生物组和相关代谢物,有可能逆转与生态失调相关的表型,并促进儿童的生长发育

确定肠道微生物群落结构和功能的变化(包括确定它们与疾病的因果关系)以制定有效的干预措施,对恢复肠道微生物群落结构并改善健康生长发育至关重要。

确定可以在怀孕、婴儿期和儿童期实施的干预措施,以预防或改善这些导致生长发育不良的驱动因素,对于改善短期和长期健康与发育至关重要。

扩展阅读:

发育迟缓/营养不良不容忽视,问题很有可能在肠道

真实案例 | 儿童发育迟缓肠道菌群检测的应用

03
怀孕和分娩结果

怀孕期间母体肠道菌群的组成和功能似乎与出生结局密切相关,包括体重和胎龄。在健康的非妊娠成人中,肠道微生物群由相对稳定的种群组成,主要由拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门组成。微生物组的组成和多样性在怀孕期间发生了变化。例如,在怀孕期间,肠道微生物群 α 多样性和产丁酸菌减少,而双歧杆菌、变形菌和产乳酸菌增加

最近对来自刚果、印度、巴基斯坦和危地马拉的孕妇进行的一项纵向研究表明,怀孕期间肠道微生物群的个体属和 α 多样性(丰富度)有所减少

妊娠期肠道菌群与新生儿生长关联

最近进行了一项研究,以了解津巴布韦农村地区妊娠期肠道微生物群分类群与代谢功能对胎龄、出生体重和新生儿生长的关联。

结果证明,抗性淀粉降解细菌,主要是瘤胃球菌科、毛螺菌科和真细菌科,是主要的肠道类群,并且是出生体重、新生儿生长和胎龄的重要预测因子

此外,这项研究表明,淀粉和能量代谢、信号和维生素 B 代谢相关的细菌功能,与出生体重增加有关。这些结果表明,非洲农村地区母亲食用富含淀粉的饮食的饮食模式,可能会推动选择影响婴儿健康和成长的物种。

扩展阅读:肠道核心菌属——毛螺菌属(Lachnospira)

肠道菌群变化分别与妊娠糖尿病和高脂血症有关

谷禾健康与江南大学食品科学与技术国家重点实验室合作的临床研究成果表明妊娠糖尿病 (GDM) 通常与高脂血症合并症有关。改变的人类肠道微生物群分别与妊娠糖尿病和高脂血症有关,但与合并症无关。发现链球菌(Streptococcus)、粪杆菌(Faecalibacterium)、韦荣球菌(Veillonella)、普雷沃氏菌(Prevotella)、嗜血杆菌(Haemophilus)和放线菌( Actinomyces )在糖尿病加高脂血症人群中显着更高。此外,几种细菌与患有妊娠糖尿病和高脂血症的参与者的空腹血糖和血脂水平相关。

扩展阅读:肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella

人类肠道核心菌属——韦荣氏球菌属(Veillonella)

母体微生物群的干预:益生菌

针对母体微生物群的干预措施有可能显着影响婴儿健康,因为孕期生态失调和母体暴露会影响微生物群的建立、免疫发育和代谢健康。正在评估妊娠期膳食补充益生菌(对宿主健康有益的活微生物),以预防妊娠相关并发症和不良出生结果,包括早产和极低出生体重。

一些数据表明,益生菌对孕妇或哺乳期妇女在治疗妊娠糖尿病 (GDM)B族链球菌定植和乳腺炎方面具有有益作用。

鉴于已知的安全性,益生菌作为妊娠干预措施特别有吸引力。然而,迄今为止的研究还没有定论。在新西兰、芬兰、丹麦、瑞典、澳大利亚、伊朗和我国的女性中,补充各种益生菌和混合物(包括乳酸杆菌、链球菌和双歧杆菌菌株)对出生人体测量没有影响。但有一些数据表明益生菌单独或联合使用可能与低收入国家早产儿死亡率坏死性小肠结肠炎和/或新生儿败血症降低有关。

04
微生物群和儿童干预

新生儿和婴儿是考虑针对微生物组进行干预关键人群因为婴儿微生物组在出生后经历快速进化。此外,婴儿期生长和神经认知发育关键时期,也是发病率和死亡率最高的时期。

婴儿肠道菌群的定植

来自拟杆菌门和放线菌门的专性厌氧菌会迅速定植婴儿肠道,主要是双歧杆菌属、拟杆菌属和梭菌属,在生命的前 6 个月内,其特点是多样性低

母体肠道微生物群似乎对婴儿肠道的定植有显着贡献,而阴道和皮肤来源的细菌似乎更短暂,并且不会在新生儿期后持续存在于婴儿肠道中。

婴儿肠道菌群->免疫系统->宿主

婴儿肠道微生物群为免疫系统的发育提供信息,而免疫系统又协调维持宿主-微生物共生的关键特征。因此,肠道微生物组成和代谢的异常能会破坏正在发育的免疫系统

母乳喂养->断奶,肠道菌群变化

婴儿期的母乳喂养还通过母乳中微生物种类的直接转移和其他主要成分的调节影响婴儿生长和塑造肠道微生物群,例如人乳低聚糖(HMO – 人类酶无法消化的复合糖),分泌IgA 和抗菌因子。

断奶,即逐渐将固体食物引入婴儿饮食,是婴儿发育的一个重要里程碑。断奶也是肠道菌群快速扩张的时期,包括双歧杆菌、乳杆菌、韦荣球菌(Veillonella)、柯林氏菌(Collinsella)、普雷沃氏菌、粪杆菌属和大肠杆菌属以及参与复杂多糖代谢的其他物种的多样化和扩张

断奶期微生物群受干扰,可能导致肠道感染的易感性

断奶时微生物群的扩大还与强烈免疫反应的诱导有关,一种“断奶反应”,其特征是与生命后期的免疫成熟和耐受性相关的调节性 T 细胞的扩增。

在小鼠中,断奶期间限制微生物组的成熟会导致免疫发育受损并增加对肠道感染的易感性。此外,在母乳喂养率高且在长时间断奶期间也接受补充饮食的孟加拉国社区队列中,发现了一个独特的“过渡”长双歧杆菌进化枝,它携带利用母乳和食物底物的酶。这种过渡性长双歧杆菌在断奶期间引入固体食物后会扩大,并且在孟加拉国以外的婴儿队列中也得到证实,尽管患病率要低得多。 这些发现表明底物和混合喂养的持续时间也会影响肠道微生物组的结构和功能

断奶期过后,肠道菌群高度依赖于饮食习惯

农村地区的儿童表现出拟杆菌门的显着富集和厚壁菌门的枯竭,普雷沃氏菌属的细菌数量独特丰富,显示出利用富含多糖的营养素的能力。

然而,在工业化国家,这些普氏菌肠型不太常见,断奶后微生物组的特征是拟杆菌和瘤胃球菌肠型的存在。

在试图了解微生物群落是如何共同配置的,包括描述组成成员之间的相互作用以及这些群落随着年龄的增长而成熟时,需要较大的样本人群队列,这也是谷禾一直推进的事情。

微生物群是否有一个稳定的架构?

综合众多的研究结果确定了一个由几十个细菌分类群组成的核心“生态群”,这些分类群在孟加拉国、印度和秘鲁的出生队列的健康成员中,在 20 个月及以后表现出一致的协变。研究得出结论,生态群网络是微生物群组织的一个保守的一般特征,建议这样的生态群可以提供一个框架来描述营养不良儿童的生态失调。

我们建议这样的生态群可以用作定量指标,用于定义旨在重新配置肠道微生物群落的靶向干预措施的功效。

05
益生菌、益生元、合生元

婴儿绞痛、反流和便秘常常引起父母的痛苦也是儿科就诊的主要原因。如前所述,母乳喂养婴儿的微生物群通常被认为富含双歧杆菌和乳杆菌等“有益”细菌,以及梭菌等产气细菌的生长减少

益生菌:罗伊氏乳杆菌DSM 17938减少哭闹

在随机对照试验中,与安慰剂相比,使用罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)DSM 17938 治疗绞痛婴儿可显着减少哭闹时间、反流和功能性便秘

相比之下,报道了与L. reuteri DSM 17938 相比,安慰剂组在治疗 1 个月时的烦躁时间短暂减少和睡眠持续时间更长。这种烦躁增加仅发生在配方奶喂养的婴儿中,而不发生在母乳喂养的婴儿中。

另一项最近的研究评估了L. reuteri DSM 17938 在 1 个月和 3 个月大时通过显着减少哭闹时间来预防绞痛。一般来说,罗伊氏乳杆菌DSM 17938 似乎可以减少患有绞痛的母乳喂养婴儿的哭闹时间,但是,这种益生菌在绞痛配方奶喂养婴儿中的作用需要进一步研究。

同样对于绞痛的预防,使用L. reuteri DSM 17938 似乎是有效的,但这需要在其他研究环境中得到证实。

扩展阅读:认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)

为了促进“有益”细菌的生长,婴儿配方奶粉中添加了特定的益生元,并在临床试验中进行了评估。

益生元:低聚半乳糖降低绞痛和反流的风险

在最近的一项双盲随机对照试验中,摄入补充低聚半乳糖的配方奶显示出与母乳喂养参照组相似的双歧杆菌和乳杆菌发育趋势,并且与接受不含低聚半乳糖的配方奶粉的婴儿相比,降低了绞痛和反流的风险。

合生元:减少哭闹、减轻疾病发作

人们对合生元提供“有益”细菌及其底物的兴趣也越来越大。

与随机分配到安慰剂配方奶粉的对照组相比,给婴儿喂食七种益生菌菌株和低聚果糖的混合物后,婴儿在第 7 天和第 30 天的哭闹时间减少了 50% 以上。

在另一项前瞻性双盲随机对照试验中,评估了含有嗜热链球菌Streptococcus thermophilus)、保加利亚乳杆菌L. bulgaricus)和动物双歧杆菌( B. animalis ssp. lactis)的合生酸奶饮料的效果。

与安慰剂相比,乳糖和菊糖对疾病发作(腹泻、上呼吸道感染和发热性疾病)的影响减少了发烧天数。 干预组大便稀便的频率更高,需要照顾孩子的次数也更多,但差异无统计学意义。

注意:

作者强调益生菌的干预并不是适合所有有症状的婴儿,婴儿的肠道菌群变化较快,益生菌及其组合的干预需要充分评估肠道菌群及其功能,了解其肠道菌群网络结构下,选择对应症状的干预方式才能确保安全和发挥干预的效果

总的来说,在得出任何确定的结论之前,需要更多的研究来评估益生元和合生元在这些在不同类型儿童及其整体肠道微生态条件下的作用。

扩展阅读:

如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

肠道微生物群与健康:探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响

06
微生物群、益生菌和过敏性疾病

人们还关注肠道菌群失调在过敏表型发生发展中的作用。

肠道菌群 & 过敏性疾病

肠杆菌科/拟杆菌比率↑ — 食物致敏的风险↑

据报道,在基于人群的加拿大健康婴儿纵向发育 (CHILD) 出生队列研究中,婴儿粪便中低肠道微生物群丰富度和升高的肠杆菌科/拟杆菌比率与随后食物致敏的风险增加有关。

瘤胃球菌科↓

–食物敏感 –特应性湿疹 –炎症性先天免疫反应过度

他们还发现食物敏感的婴儿在 1 岁时瘤胃球菌科的丰度下降。这可能与过敏性疾病高风险婴儿的病例对照研究结果一致,发现瘤胃球菌科的相对丰度较低与未出现任何过敏表现的婴儿相比,随后出现特应性湿疹的婴儿的粪便样本中。

值得注意的是,瘤胃球菌属的相对丰度较低也与炎症性先天免疫反应过度有关

总的来说,这些发现进一步支持了这样一种假设,即缺乏潜在的免疫调节细菌可能会增加发生过敏表现的风险。由于瘤胃球菌能够降解纤维,并且是成人“核心”微生物组的一部分,未来的研究应该检验其重要性。

扩展阅读:瘤胃球菌属——消化降解关键菌?炎症标志菌?

益生菌 & 肠道菌群

鼠李糖乳杆菌GG — 产丁酸菌↑

在最近的一项研究中,研究了益生菌对牛奶过敏婴儿肠道微生物组的影响。报道称,添加了鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 的深度水解酪蛋白 (EHCF) 配方导致了与丁酸盐生产相关的特定细菌的富集

丁酸盐是一种已知的结肠细胞底物,与增强肠道完整性有关。与单独使用 EHCF 相比,接受 EHCF + LGG 治疗的婴儿在治疗 6 个月后的丁酸产量呈双峰分布

已知的丁酸盐生产者FaecalibacteriumBlautiaRuminococcusRoseburia在高丁酸盐样本中富集,而拟杆菌显着减少。与牛奶不耐受的孩子相比,牛奶耐受的孩子BlautiaRoseburia富集。正如作者推测的那样,这些物种可能导致丁酸盐产量增加肠道完整性增加

扩展阅读:

肠道核心菌属——经黏液真杆菌属(Blautia),炎症肥胖相关的潜力菌

肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

肠道核心菌属——普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

母亲摄入益生菌降低孩子发病率

在该团队随后的2份研究中,其中在一项随机对照试验中,与无菌安慰剂牛奶相比,孕妇在围产期摄入含益生菌的低脂发酵牛奶可降低其孩子 2 岁和 6 岁时的湿疹发病率。然而,临床益处似乎与 3 个月或 2 岁时对肠道微生物多样性的影响无关。

由于益生菌仅给予母亲,另一种解释可能是通过影响母乳成分。在婴儿期益生菌随机对照试验的另一项后续研究中,对长期肠道微生物群的建立没有影响, 这与之前的报道一致。

注意:

虽然说荟萃分析报告,怀孕期间、母乳喂养期间和/或给婴儿服用益生菌可降低婴儿湿疹的风险,但证据仍然薄弱。因此,专家机构未能推出具体的指导方针。然而,在考虑所有关键结果时,世界过敏组织现在建议使用益生菌预防有过敏孩子高风险的孕妇和哺乳期母亲以及有高风险患过敏性疾病的婴儿(基于家族史)。

在他们的指南中,他们强调该建议是有条件的并且基于低质量的证据,并不能给出关于最有效的菌株、剂量或治疗的开始和持续时间的具体指导。因此,仍然需要更具体的指南和研究基础。

07
肠易激综合征、克罗恩病和乳糜泻中肠道微生物群调节

肠易激综合症

在一项评估肠易激综合征儿童低发酵底物饮食的初步研究中,该饮食与腹痛频率严重程度的降低显著相关。与无反应者相比,对治疗有反应的儿童在基线和干预期间似乎具有不同的粪便微生物组。

在一项更大的、双盲、随机、交叉研究中,同一组使用 16S 测序研究了低发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇 (FODMAP) 饮食对肠易激综合症儿童的临床结果和肠道微生物组成的影响。

低 FODMAP 饮食减少了腹痛,并且对饮食有反应的儿童的微生物群具有更强的糖分解能力。作者建议,鉴定具有更强糖分解能力的微生物群可能作为预测对低 FODMAP 饮食反应的生物标志物。

克罗恩病

肠道微生物群环境的变化被认为是克罗恩病患者纯肠内营养治疗特性的中介。令人惊讶的是,与没有炎症性肠病家族史的健康对照相比,克罗恩病患儿在纯肠内营养过程中肠道微生物多样性、普拉梭菌和丁酸盐浓度有所降低

当参与者恢复正常饮食时,这后来又恢复到治疗前的水平。伴随着这种假定的“不健康”微生物群,矛盾的是临床结果得到改善,结肠炎症标志物减少。然而,这些发现的相关性需要进一步阐明。

乳糜泻

在乳糜泻中,坚持严格的无麸质饮食 (GFD) 有时很困难,患者可能仍会出现临床症状和营养缺乏,随后持续发炎和肠道菌群失调

由于特定的益生菌已被证明可以减轻炎症,因此在一项双盲探索性试验中,新诊断出患有乳糜泻的儿童被随机分配到摄入长双歧杆菌CECT 7347 或安慰剂组 3 个月。无论治疗如何,对 GFD 的依从性与生长参数呈正相关,与安慰剂组相比,益生菌组的身高有所增加。此外,益生菌处理减少了脆弱拟杆菌的数量组和分泌型 IgA

在另一项评估两种益生菌短双歧杆菌菌株对 GFD 患儿影响的随机对照试验中,与安慰剂相比,干预减少了炎性细胞因子 TNFα 的产生。

总的来说,这些研究表明益生菌对患有乳糜泻的儿童可能有益,但需要在更大规模的试验中验证。

扩展阅读:双歧杆菌:长双歧杆菌

08
微生物群和儿童代谢消化

青年糖尿病环境决定因素 (TEDDY) 研究最近的一份报告中,该研究包括芬兰、瑞典、德国和美国患 1 型糖尿病的高风险儿童,肠道的组成和多样性都存在很大差异。即使在这个具有同源人类白细胞抗原 (HLA) II 类基因型并因此具有相似遗传风险的人群中,根据地理区域也存在显着差异

这些差异的根本原因尚不清楚,因为即使在对早年生活和饮食变量进行调整后,差异仍然存在。

在同一项前瞻性队列研究中,还检查了早期接触益生菌和膳食可溶性纤维(可能影响肠道微生物群组成和形成免疫反应)与胰岛自身免疫的关系。与后期补充或无益生菌相比,益生菌暴露(≤27 天)与胰岛自身免疫风险降低相关。 相反,儿童早期膳食可溶性纤维的摄入与胰岛自身免疫或 I 型糖尿病无关。未来的研究需要检验这些发现的重要性。

09
结 语

人们一直对肠道菌群失调在影响儿科人群的大量疾病中的作用感兴趣

儿童生长迟缓和认知发育不良的驱动因素是多方面的,包括饮食摄入量和多样性不足、暴露于反复感染、慢性疾病和肠道病理学,包括肠病和 SIBO。最近的研究表明,肠道菌群失调与发育迟缓之间存在密切关联,表明存在潜在的因果关系。这些研究强调需要确定肠道微生物群落的结构和功能改变,并恢复微生物组稳态和相关代谢物以促进低收入环境或国家儿童的生长发育。

儿童时期的肠道微生物组成高度依赖于饮食习惯。在营养不良的儿童中,与标准营养干预措施(如 RUSF)相比,含有当地可用成分的低热量密度 MDCF 可改善微生物组的成熟度和生长。未来我们需要努力探究不同地理环境和不同饮食习惯下中婴儿期微生物群的多样性,更深入地了解它们与免疫发育和生长的联系。

鉴定具有更高定植效率和临床有效性的适合当地的菌株可能提供巨大的潜力来优化可在怀孕、婴儿期和儿童期实施的干预措施,这可能会导致针对肠道微生物群的治疗和预防策略得到改进,并且也可能成为安全和具体指南的基础。

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最新研究速递 | 肠道真菌与健康和疾病有关

谷禾健康

我们知道,肠道菌群在调节肠道生理中起着不可或缺的作用。最新研究发现,肠道真菌与宿主的健康和疾病有关

细菌和真菌对免疫系统的作用非常相似肠道细菌可以影响肠道真菌,如在某些情况下,大肠杆菌的超级感染会增强白色念珠菌的毒力。

肠道真菌不仅会影响肠道功能,还会影响其他重要肠外器官的生理功能,例如肝,肺和脑。

本文阐述了肠道真菌在肠道,肺,肝,肾,胰腺和脑功能调节中的重要性,并提出了将肠道真菌应用于减轻/治疗人类疾病的可能性。

01 肠道真菌的定植和组成

最近,真菌在胎粪中被发现,表明肠道真菌的定植从出生时就开始了。(然而,由于缺乏直接证据和胎粪生物量低,很难忽视环境因素的影响。为了得到更有说服力的结论,迫切需要能够模拟整个妊娠过程的新模型和先进的检测技术。)

在新生儿肠道中,真菌的α多样性从出生到2岁一直持续增加,而β多样性在10天的婴儿中达到峰值。

在10日至3个月大的婴儿中,汉逊德巴利酵母Debaryomyces hansenii胶红酵母Rhodotorula mucilaginosa是最丰富的真菌,而在1-2年后,肠道真菌群的组成发生了变化,其中酿酒酵母S. cerevisiae成为最丰富的真菌,而念珠菌属Candida spp.开始减少。

此外,在10天至3个月的婴儿中未检出青霉菌,但在1- 2岁的婴儿中可检出。

囊泡菌门Cystofilobasidium sp.子囊菌门Ascomycota sp.单枝菌门Monographella sp. 仅在1- 2岁中检测到。之后,子囊菌门、接合菌门、担子菌门主导健康肠道真菌群。

念珠菌是人类和其他几种动物胃肠道和其他粘膜表面最普遍和丰富的真菌。

总的来说,肠道真菌的定殖和组成的研究还处于起步阶段。

02 影响肠道真菌组成的因素

肠道真菌在新生儿出生后立即在肠道内定居,其组成可能受到分娩方式、出生胎龄、婴儿喂养方式、母亲饮食、环境和宿主遗传等因素的影响。

影响肠道真菌群组成的因素

Wu X et al., Microbiome. 2021

分娩方式和孕妇的益生菌暴露

出生时健康的肠道菌群定植受分娩方式(自然分娩或剖宫产)的影响。自然分娩的婴儿更有可能从产妇生殖道获得真菌(例如白色念珠菌),而剖宫产后出生的婴儿更有可能从产妇的皮肤和周围环境获得真菌。

除了分娩方式外,胎龄母亲的益生菌暴露量还决定了婴儿肠道菌群的组成。然而,在298对母亲-后代受试者中,婴儿抗生素或母体益生菌的递送和/或使用类型对肠道真菌的操作分类单位(OTUs)的丰度影响很小。这种差异可能源于所分析的样本,因为他们选择的都是参与同一项研究的母亲-子女对。

饮食营养

饮食是决定肠道真菌组成的决定因素之一。甚至有人提出,口腔和饮食中的真菌来源可以解释健康受试者粪便中存在的所有真菌,这表明饮食对肠道真菌组成有很大的影响。

有趣的是,由于西方饮食的脂肪和碳水化合物含量高,具有引发代谢综合症的高风险,并且已经显示出它可以诱导人肠道真菌结构的改变。例如,高脂肪饮食会降低小鼠肠道中S. cerevisiae的丰度。

猪体内梅奇酵母属Metschnikowia、革菌属Tomentella、Loreleia的丰度与短链脂肪酸相关;短链脂肪酸与人体内曲霉属真菌Aspergillus的肠道丰度呈负相关

此外,富含碳水化合物的饮食与肠道念珠菌的丰度呈正相关。

同样,在健康志愿者中,高蛋白饮食产甲烷短杆菌和念珠菌的丰度呈负相关

有趣的是,酿酒酵母S. cerevisiae具有氨基酸转运蛋白,某些氨基酸如γ-氨基丁酸(GABA)瓜氨酸,是酿酒酵母的重要氮源;因此,饮食中的氨基酸可能对肠道真菌的组成有深远的影响。

此外,亮氨酸代谢副产物2-羟基异己酸在72 mg/mL时具有较低的抑菌活性,可抑制假丝酵母菌丝的形成。

人类饮食中的特定化学物质,例如开心果和杏仁的植物化学物质,也与青霉菌和念珠菌属的含量呈负相关

总之,检查饮食控制是否有可能减轻真菌感染是很重要的。如果该策略有效,那么对免疫抑制患者预防和控制继发感染可能特别有益。

其他因素

环境还能够触发肠道真菌的变化。

有趣的是,从杰克逊实验室的小鼠和服务部(JAX)获得的C57BL / 6J小鼠和在威尔·康奈尔医学(WCM-CE)处繁殖的小鼠的肠道真菌组成不同,分别以担子菌纲子囊菌为主。而且,当SPF小鼠“野化”为野生状态时,它们的肠道真菌会显着增加。

季节是改变肠道真菌的另一个因素,尤其是真菌的α多样性

性别代谢紊乱(富营养,超重和肥胖)也会改变肠道真菌。例如,西藏猕猴的雌性与雄性有不同的菌群。

在肥胖的人类个体中观察到酵母数量增加,而富营养和超重的人类个体具有更多的丝状真菌。肠道念珠菌属仅在哺乳动物物种中发现。因此,肠道真菌可能在某种程度上因物种或基因型而异。

总体而言,肠道真菌受到内部和外部因素的影响。

这些因素不是独立的

也就是说,季节和环境与哺乳动物,特别是野生动物赖以生存的食物有关。环境也影响宿主接触潜在的致病或非致病微生物。

此外,不同物种有不同的遗传背景,更不用说它们的食物。

随着婴儿的进一步成长,他们将接受多种饮食,并暴露于复杂的环境和刺激下,例如yao物,性激素等。因此,必须系统地、相互关联地认识这些因素,不应过分强调每一个因素的单独作用

03 肠道真菌与宿主免疫的相互作用

与肠道细菌相似,肠道真菌高度多效性,调节宿主的各种生理功能。

目前对肠道真菌群对免疫反应途径和细胞网络的影响的认识:

肠道真菌对肠道免疫的影响

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a) 当由曲霉属真菌Aspergillus根霉属菌Rhizopus触发时,DCs促进Th17反应

(b) CX3CR1+巨噬细胞和中性粒细胞通过诱导Th17反应,产生高水平的IL-17和IL-22,有利于早期念珠菌控制。

(c) 同样,入侵的白色念珠菌曲霉菌触发中性粒细胞MDSCs和IL-1β的产生

(d)烟曲霉菌(A.fumigatus)记忆T细胞显示交叉反应白色念珠菌,因为他们有一个共享的TCR序列

(e) 同样,白色念珠菌活性T细胞通过产生IL-17与其他肠道真菌发生交叉反应

(f) 来自B细胞的抗酿酒酵母菌抗体ASCA免疫球蛋白G(由白色念珠菌或酿酒酵母刺激)具有抗肠道真菌的作用。

除上述真菌成分和真菌代谢物,提取物和分泌物外,次生代谢物还负责影响宿主体内稳态。

表2 真菌衍生的化合物及其功能

Wu X et al., Microbiome. 2021

产生次级代谢物的各种基因簇表明,真菌通过复杂的途径产生次级代谢物,具有巨大的结构和功能多样性。

值得注意的是,真菌次生代谢产物在真菌疾病和合成生物学方面具有无限的潜力;它们也是抗生素和免疫抑制yao物的大量来源,因为它们具有靶向或干扰真菌和/或细菌的能力。

然而,真菌的一些次生代谢产物,包括黄曲霉毒素和柠檬酸,具有较强的肝毒性和/或肾毒性

04 肠道真菌和肠道外疾病

小鼠长期抗真菌治疗后肠道真菌的紊乱使结肠炎恶化,甚至使过敏性气道疾病恶化,肠道真菌组成失衡可能与肠道和肠外疾病有关。

肠内和肠外疾病与肠道真菌群的关系

Wu X et al., Microbiome. 2021

肠道真菌和肠道疾病

具体来说,健康的肠道真菌主要由几种丰富的共生真菌组成。肠道真菌可能是条件致病菌的贮存库。

炎症性肠病 IBD

炎症性肠病(IBD),包括溃疡性疾病(UC)和克罗恩氏病(CD),与肠道真菌失调有关。

与健康儿童相比,IBD儿童的粪便样本显示出较低的真菌多样性,而IBD样本(72.9%)的念珠菌属丰富度比健康对照组(32.9%)高两倍。

这些结果与溃疡性疾病和克罗恩氏病相关的人类白念珠菌肠道定植的报道一致。此外,白色念珠菌在IBD发作时比缓解时增加。

限制性马拉色菌是一种常见的皮肤常驻真菌,它与克罗恩病的发病机制有关,特别是在CARD9 (S12N)中携带IBD连锁多态性的患者中,限制性马拉色菌的定植加剧了DSS诱导的小鼠结肠炎的严重程度。

这项研究表明,除了白色念珠菌,其他鉴定出的真菌也可能参与IBD的发展,遗传因素,特别是CARD9多态性,在定义定植的炎症反应中很重要。

此外,克罗恩病样本中真菌与细菌多样性的比例增加,这表明克罗恩病患者的肠道环境可能更适合真菌的定植

总的来说,IBD过程中肠道环境的改变与各种真菌和细菌的变化有关,并诱导真菌-细菌关系的改变

然而,宿主IBD的最终命运不仅与影响肠道稳态的细菌和/或真菌群落有关,宿主免疫也起着决定性作用

更重要的是,上述结果聚焦于克罗恩病和/或溃疡性疾病和克罗恩病混合患者或实验模型中的真菌群特征;溃疡性疾病患者肠道真菌群落的变化需要进一步的独立研究或实验模型。

有趣的是,酿酒酵母是有益菌,有能力改善肠胃炎,减轻CEACAM6(癌胚抗原相关细胞粘附分子6)表达小鼠的粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)诱导的结肠炎缓解人类受试者肠易激综合征(IBS)的腹痛

因此,肠道真菌的调节可能是治疗IBD的一个潜在靶点。肠道共生真菌与IBD之间的因果关系有待进一步研究。此外,目前还不清楚肠道真菌是否通过与肠道细菌相互作用影响IBD的进展。

乳糜泻(CeD)

已发现乳糜泻(CeD)与肠道真菌群紊乱有关。乳糜泻的典型标志是可逆的小肠黏膜萎缩,临床症状不典型往往导致漏诊,疾病严重程度增加。

白色念珠菌可能是乳糜泻的潜在原因之一

念珠菌与乳糜泻的发病机制有关。具体来说,白念珠菌乳糜泻之间的关联始于白色念珠菌毒力因子-菌丝壁蛋白1 (HWP1)的假设,它与T细胞抗原表位中乳糜泻相关的-α和γ醇溶蛋白相同或高度同源,并作为谷氨酰胺转胺酶(TG)底物,协助自身反应性抗体的产生。

随后,通过抗原抗体反应和微芯片分析,乳糜泻组和白色念珠菌感染(CI)组均表达高水平的抗HWP1、抗麦胶蛋白抗体和抗转谷氨酰胺酶(anti-TG) IgA抗体,乳糜泻组对HMP1的反应较高。然而,需要更多的证据来确定白色念珠菌参与乳糜泻。

其他

结肠癌与肠道真菌的失调有关,特别是在CARD9−/−小鼠中热带念珠菌的显著增加

很少有研究证明肠易激综合征(IBS)和肠道真菌之间的联系。IBS的症状(如腹泻)与接受抗生素治疗或由念珠菌产物引发的念珠菌种类过度生长有关。然而,还需要更多的研究来揭示肠道真菌与这些肠道疾病之间的因果关系。

如上所述,黏膜免疫系统可能介导肠道真菌对肠道疾病发病机制的影响。特别是肠上皮细胞、其常驻免疫细胞、肠系膜淋巴系统、细胞因子、抗体以及上述真菌代谢产物,都可能在肠道疾病的发病机制中发挥重要作用。

肠脑轴和肠道真菌

肠道微生物-脑轴的证据主要包括以下几个方面:

(1) 肠道微生物通过迷走神经、细胞因子及其代谢产物色氨酸、GABA乙酰胆碱影响大脑

(2) 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴在肠道微生物群与大脑的交流中起核心作用

(3) 肠道-脑-微生物轴为抑郁症、自闭症帕金森病提供了新的治疗靶点

肠道真菌在肠道-脑轴中的潜在机制

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(a) 肠道真菌以性别依赖的方式调节犬尿氨酸通路基因海马区相关miRNAs的表达。

(b) 多发性硬化患者(MS)外周血和脑脊液中检测到念珠菌

(c) 精神分裂症患者(SC)的肠道真菌alpha多样性发生改变,毛壳菌属Chaetomium的丰度更高

(d) 肠道补充乳酒假丝酵母 Candida kefyr有助于缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。

念珠菌可能在介导肠道真菌-大脑相互作用中发挥重要作用。因此,肠道真菌可能在精神疾病中占有重要地位。

肠肺轴和肠道真菌

哮喘是一种典型的慢性过敏性气道疾病(AAD),被视为与Th2相关的疾病。

根据嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的比例,哮喘已分为不同的炎症亚型。除Th2细胞外,Th1、Th9、Th17、NKT、CD8+ T、Treg细胞也参与了不同类型的哮喘。

众所周知,真菌细胞壁的许多成分是哮喘的过敏原,因此,真菌疾病与哮喘有关并不奇怪。

肠-肺轴上肠道真菌的潜在机制

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箭头表示激活,水平线表示抑制

(a) 氟康唑引起的肠道真菌失调足以恶化屋尘螨(HDM)所致的呼吸道变态反应(AAD),但对无肠道菌群的小鼠无影响。氟康唑诱导的肠道真菌失调刺激肠道CX3CR+巨噬细胞,导致Th2扩增,伴有巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润肺。

(b) 肠道真菌诱导的前列腺素E2(PGE2)促进肺泡巨噬细胞M2极化,加重AAD。

(c) 肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂增强组织胞浆菌诱导的肺部感染的敏感性,在此过程中肠道特异性CD11b+CD103+DCs在肺内迁移和增强,从而增强肺部感染。

(d)白念珠菌C.albicans酿酒酵母S. cerevisiae在肠道定植可触发肺中病毒特异性CD8T细胞(原因不明)和IFN-γ的产生,最终阻止流感病毒侵入呼吸道上皮细胞

肠肝轴和肠道真菌

肝脏是一个重要的解毒器官并参与防御反应,参与肠道衍生的危险防御反应,被称为“肠-肝-轴”。

肠道微生物群的破坏是密切肝病如肝炎和肝硬化有关。例如,仔鸭口服赭曲霉毒素A (ochratoxin A,简称OTA)后,盲肠微生物多样性降低,产脂多糖拟杆菌门(LPS-producting Bacteroidetes)在盲肠和肝脏中的丰度增加,最终OTA通过TLR4-Myd88通路促进肝脏炎症。

肠道真菌可能通过肠肝轴参与肝脏疾病。也就是说,与健康对照相比,原发性硬化性胆管炎患者的真菌多样性增加了。

肝硬化患者的十二指肠真菌丰富,酒精滥用引起的肝硬化与念珠菌过度生长有关,血清酿酒酵母 S. cerevisiaeIgG抗体更高。

值得注意的是,开菲尔是一种针对肠道真菌群的抗酒精性脂肪肝的有效治疗方法。

注:开菲尔(Kefir)是以牛乳、羊乳或山羊乳为原料,添加含有乳酸菌和酵母菌的开菲尔粒发酵剂,经发酵酿制而成的一种传统酒精发酵乳饮料。

肠道真菌在肠-肝轴、胰腺疾病和肠-肾轴中的潜在机制

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(a)肝硬化患者肠道真菌负荷,血清IgG水平

(b)随着1,3-β-D-葡聚糖(BG)的转运,肠道真菌负担增加。然后BG被C型凝集素样受体CLEC7A识别,诱导IL-1β的产生,加重肝细胞损伤

(c)肠道定殖白色念珠菌分泌ECE1基因编码的念珠菌素,这与酒精性肝炎患者疾病加重有关。

(d)慢性肾病(CKD)小鼠肠道菌群发生改变,上皮紧密连接受损,导致细菌或真菌产物泄漏。

(e)肠漏可促进BG在血清中的迁移,加重脓毒症

(f) PDA肿瘤在胰腺中高度富集马拉色菌,这是肠道真菌通过Oddi括约肌直接连接这两个器官而迁移的结果。此外,真菌细胞壁- MBL-补体级联途径的多糖在PDA中起重要作用。

肠肾轴和肠道真菌

肠-肾轴可能是肠道微生物的远端靶点。值得注意的是,慢性肾病(CKD)小鼠肠道微生物群的变化与上皮紧密连接受损有关,细菌产物可能通过肠道屏障泄漏,激活免疫反应

同样,念珠菌在重症监护室患者肠道中的定植是念珠菌血症的一个易感因素。

两项研究均表明,白色念珠菌的肠道定植可能与败血症有关,肠道泄漏可能促进BG迁移,从而加重疾病进程。

在发生念珠菌播散感染的ICR小鼠中,肾脏的真菌负担最高,提示肾脏可能在循环真菌感染中发挥重要作用,但其机制仍有待研究。

然而,肾脏疾病中某些真菌的大量变化和假定的BG渗漏不能真正解释真菌肠肾轴的存在。同样,目前有关肠道真菌失衡直接影响肾脏疾病发病机制的研究还很有限,推测真菌肠道-肾脏轴是可行的。肠道真菌与肾脏之间是否还有其他联系值得探讨。

肠胰轴和肠道真菌

胰腺β细胞与1型糖尿病(T1DM)的发病机制相关。

与健康对照组相比,T1DM和2型糖尿病(T2DM)患者白色念珠菌定植率更高。T1DM患者甚至有更高的真菌种类多样性。这些发现表明,肠道真菌可能参与了糖尿病的发病机制。

然而,关于肠道真菌与胰腺细胞功能之间的直接关系的证据仍然有限。此外,肠道共生细菌衍生的Nod1配体(作为信号分子)是胰腺细胞中胰岛素转运所必需的。因此,探索肠道真菌来源的分子是否对胰腺细胞的功能有影响将很有意思。

此外,在胰腺导管腺癌(PDA)患者中,胰腺细菌和真菌明显增多马拉色菌在人和小鼠的PDA中高度富集,肠道真菌可能通过Oddi括约肌迁移到胰腺。

然而,目前尚不清楚肠道真菌的失调是致癌进展的原因还是结果,揭示PDA的真菌特征是必要的;因此,我们仅提出Oddi和/或MBL补体级联可能作为肠-胰腺轴的连接。

总的来说,就像肠-肾轴一样,肠道真菌-胰腺相互作用的研究仍处于早期阶段。

05 结  语

虽然我们普遍关注肠道菌群,但值得注意的是,肠道真菌也具有许多潜在的功能。

肠道真菌参与肠道疾病或其他器官疾病可能为开发新的疾病治疗策略和提供新的诊断靶标提供新的窗口。然而,需要更多的研究来确定肠道真菌与肠道或肠道外疾病之间的因果关系。

除真菌本身外,肠道真菌化合物可能在疾病治疗中具有巨大潜力。一些真菌提取物具有抗病毒特性,因此利用真菌化合物可能为克服不可治愈的病毒性疾病提供新的突破。

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肾脏疾病中的肠道菌群

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