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肠道里的“蝴蝶效应”与压力有何关系?

谷禾健康

“肚子里有蝴蝶”这句话的词源最早出现在弗洛伦斯·匡威(Florence Converse) 于 1908 年撰写的《祈祷之家》一书中。一百多年来,这句话一直被广泛用作成语,它描述了一个人面对压力或惊心动魄的事件时的不安感

扑腾的蝴蝶不仅隐喻我们体内扑动的感觉,它也是一个术语,描述了一个巨大事件的一系列连锁反应中的最初动作

特别令人迷惑和应该注意的是,人们将这种感觉描述为起源于肠道而不是其他地方的东西。二十多年来,科学家们一直在追寻这些“蝴蝶”及其起源,他们意识到这种成语可能与受胃肠道(GI)共生微生物影响的“感觉”有关。这些年科学家们在了解共生肠道微生物在人类生理学和病理生理学中的重要性方面取得了惊人的发现。

肠道中的共生微生物通过“肠-脑轴”对宿主行为产生各种影响。 “肠脑轴”是胃肠道系统和中枢神经系统之间的远端连接;它由跨越两个身体系统的复杂信号转导途径组成(这方面详细的文章可以翻看以往谷禾发的相关文章)。肠道细菌及其代谢物发挥“蝴蝶效应”,将信号传播到大脑,最终改变宿主的行为。

下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴是压力调节经典途径,是将共生肠道微生物、胃肠道、大脑和行为相互连接的最有前途的途径之一;这也反映了肠道内的颤动感。此外,压力信号可以通过迷走神经和传入/传出神经元连接传输到大脑。

面临威胁时通常会感到压力、紧张、担心和焦虑。最近的研究结果表明,应激反应和肠道微生物会相互影响宿主的许多行为结果。为了了解共生肠道微生物在应激调节和反应中的作用,许多研究使用限微生物动物、16S rRNA 测序、宏基因组测序、粪便微生物群移植、抗生素治疗和益生菌来揭示宿主-微生物之间相互交织的相互作用。

本文重点关注啮齿类动物作为模式生物,探索肠道微生物群、压力和行为之间的因果关系。还纳入了一些临床观察结果来深入说明问题。

01
大脑对压力的反应

心理压力是一个全球性问题,影响着全世界至少三分之一的人口,并增加了患多种精神疾病的风险。这几年越来越多的证据表明,肠道及其栖息的微生物可以调节压力和与压力相关的行为异常

面临厌恶压力刺激时,压力感知、整合和应对是大脑的重要功能。压力相关信息被整合到感觉皮层,然后将信号发送到边缘系统、下丘脑和脑干,以激活 HPA 轴以及交感神经和副交感神经

交感神经和副交感神经传播应激反应以引起体内各个系统的快速适应。检测来自外部环境的压力信号大脑区域与参与情绪的大脑区域重叠,从而协调一致地协调动物或人类的压力反应。

下丘脑室旁核的核心作用:整合压力信号和调节应激反应

在参与调节应激反应的大脑区域中,下丘脑室旁核 (PVN) 在整合来自环境刺激的信号并进一步触发下游神经传递方面发挥着核心作用。 PVN 接受来自边缘系统和脑干的神经支配,调节 HPA 轴整合应激后的反应。 PVN 中分布着各种类型的神经元。主要是,PVN 和其他相关大脑区域中的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 神经元对不同形式的压力做出反应。

注:促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 是一种由下丘脑室旁核 (PVN) 产生的神经肽。它是下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA轴) 中的关键调节因子之一。CRH的主要功能刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)。ACTH进而刺激肾上腺皮质分泌皮质醇和其他类固醇激素。CRH的释放通常受到多种刺激因素的调控,如应激、体内环境的变化和生物节律。CRH的异常释放与许多疾病和症状有关,如抑郁症、焦虑症和肾上腺皮质功能不全等。

在下图中,总结了PVN中的CRH神经元终纹床核(BNST)和杏仁核细胞在应激反应中相互作用的发现。这些大脑区域对于确定循环皮质酮水平和动物行为输出至关重要。

下丘脑室旁核(PVN)与其他大脑区域对压力暴露的反应

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

注:循环皮质酮是指在血液中循环的一种皮质酮激素,也被称为血浆皮质酮。皮质酮是由肾上腺皮质分泌的一种类固醇激素,它在机体的应激反应中起着重要的作用。循环皮质酮的水平在应激反应中通常会升高,它可以促进葡萄糖的产生、调节蛋白质和脂肪代谢,并参与免疫和炎症反应。

作为应激反应的中枢,PVN CRH 神经元可以被应激刺激触发,随后引发多种内在行为反应

研究表明,在迫在眉睫的严峻任务中可以检测到 PVN 中 CRH 神经元活动的增加,这是一种模仿来自天空的捕食者威胁的方法,其中大多数小鼠表现出逃避行为,迫在眉睫的阴影几乎没有冻结反应

注:冻结反应是指在面对威胁或危险时,个体表现出明显的静止和冻结的反应。这种反应是动物和人类在面对潜在的威胁时的一种自我保护机制。当个体感知到威胁时,自主神经系统会释放肾上腺素等应激激素,导致身体进入一种高度警觉和紧张的状态。在这种状态下,个体可能会减少运动、停止呼吸、固定目光等,以最大程度地减少被威胁的可能性。这种反应在野生动物中常见,并且在人类中也可以观察到,尤其是在面对极端的恐惧、惊吓或创伤性事件时。增加冻结反应有助于个体在危险环境中保持相对安全,但在某些情况下也可能导致无助和无法应对的感觉。

PVN中的CRH神经元:与逃避行为和冻结反应的调节有关

沉默 PVN CRH 神经元会减少逃避行为,但会增加冻结反应。此外,PVN CRH 神经元预测迫在眉睫的威胁并编码压力可控性。同样,另一项研究表明,PVN 中的 CRH 神经元会对厌恶刺激做出反应,例如强迫游泳、尾巴约束、头顶物体、迫近,甚至腹腔注射。

PVN中的CRH神经元:与易感内脏疼痛的关联性

在一项研究中,与弹性小鼠相比,在小鼠经历母体分离后易感内脏疼痛的小鼠在下丘脑室旁核(PVN)中显示出c-Fos阳性的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元数量增加。

c-Fos是一种早期基因转录因子,它在神经元受到刺激后会被激活,并表达出来。因此,c-Fos的阳性表达可以作为神经元活动的标志。

在这种情况下,研究发现,在经历母体分离后易感内脏疼痛的小鼠中,PVN中的CRH神经元数量增加。这表明这些神经元在应激反应中被激活,并可能参与调节内脏疼痛的感受和处理。

PVN中的CRH神经元:在光遗传学刺激下对小鼠行为和压力信号传递的调控作用

研究发现,通过光遗传学刺激PVN 中的 CRH 神经元,可以增加小鼠的自我梳理行为,并改变其他家庭笼行为,类似于经历了足部电击的小鼠。通过增加环境的威胁水平,可以减弱刺激下丘脑下垂体后叶神经元的光遗传刺激对自我梳理行为的影响。研究还发现,从受压小鼠到未受压小鼠的压力信号传递需要激活两者的下丘脑下垂体后叶神经元。在社交互动测试中,刺激下丘脑下垂体后叶神经元会抑制社交行为并增加挖掘行为,同时导致皮质酮水平升高。

与此相反并非所有的应激反应都与下丘脑下垂体后叶神经元有关。通过光遗传学激活下丘脑向腹外侧延髓的兴奋性投射,而不是下丘脑下垂体后叶神经元,可以在未经应激暴露的情况下在小鼠中重现应激诱导的高血糖现象。尽管如此,这些研究表明,当面临迫在眉睫的威胁时,下丘脑下垂体后叶神经元对于控制应激反应和行为至关重要。

BNST中CRH神经元:在应激反应调节中的作用

BNST(终纹床核)是连接与情绪有关的各个脑区的中继站。杏仁核-BNST和BNST-PVN回路参与应激反应调节。先前的研究表明,BNST由几个亚区组成,并向下丘脑下垂体发送不同的投射。在BNST回路中光遗传学激活基底侧杏仁核可以预防接受社交挫败应激的小鼠的焦虑行为。BNST的前部病变抑制了应激刺激后下丘脑和下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。

注:终纹床核是是应激反应神经回路中的关键节点,与身体的压力反应、焦虑和成瘾有关。BNST 损伤会改变与压力相关的皮质醇释放。

BNST后部损伤会增加急性束缚应激后下丘脑下垂体中的皮质酮水平和c-Fos阳性细胞数。应激暴露也会影响BNST的神经活动。捕食者应激、十字迷宫和束缚应激可增强BNST中CRH神经元的神经活动。然而,抑制BNST中的CRH神经元无法恢复应激引起的社交障碍,表明BNST可能受应激影响但不直接调节应激反应。

杏仁核:在压力和情绪调节中的作用

杏仁核是一个关键结构,与情绪处理和对压力的生理反应相关。杏仁核的各个子区域参与不同的机制来调节不同类型的压力源暴露。急性心理压力会增加内侧杏仁核 (MeA) 中 c-Fos 阳性细胞的数量,并增强中央核中的抑制性神经元活动杏仁核 (CeA)。

然而,杏仁核和 PVN 之间有限的直接连接可以调节应激反应。应激引起的免疫失调与 CeA 中不同的神经元群有关。确定了 CeA/PVN 和脾神经之间在应激相关免疫调节中的回路。人工激活 CeA 和 PVN 中的 CRH 神经元可增加脾浆细胞的形成。

将小鼠置于高架平台上不仅增加了CRH神经元活性,还促进了脾浆细胞形成,表明CeA和PVN参与了应激诱导的免疫反应。当小鼠暴露于捕食者气味时,抑制 mSTN 中的 CRH 神经元会增加冻结和隐现行为的潜伏期,并缩短适应捕食者威胁的快速眼动-睡眠反应的持续时间。

其他大脑区域的CRH神经元:在应激反应中发挥作用

捕食者刺激促进小鼠从快速眼动睡眠中快速唤醒。 最近的一项研究。研究表明,在快速动眼睡眠期间,内侧底丘脑核 (mSTN) 中的 CRH 神经元因外部刺激而被捕食者气味暴露所激活焦虑和抑郁样行为 和 BLA 中的神经活动,从而增加食物摄入量。

其他研究还表明,外周注射脂多糖 (LPS) 会增加 CeA 中的神经活动,从而减少食物摄入。CeA 病变在全身注射白细胞介素 (IL)-1 后阻止了 CRH 和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的释放。

总体而言,压力暴露会触发 PVN CRH 神经元与其他大脑区域对各种刺激做出反应。 PVN CRH 神经元似乎是连接其他大脑区域以启动压力反应和应对机制的中枢。了解应激反应的中心通路对于发现肠道微生物调节的信号通路非常重要。

02
压力暴露下肠道微生物组会怎样改变

压力应对机制和适应对于生存至关重要。动物以多种方式应对压力,包括生理和行为的变化。有趣的是,科学家通过啮齿动物模型发现压力暴露会影响肠道微生物群(下表)。

急性和慢性应激条件下共生微生物组和行为的适应

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

不可预测的慢性轻度应激

不可预测的慢性轻度应激 (UCMS) 是一种实验条件会引起类似于慢性且未解决的应激暴露的生理和神经变化。该实验条件下的小鼠通常表现出抑郁样行为,与抑郁症患者相似,焦虑样行为没有明显变化

有趣的是,改变后的厚壁菌门和软壁菌门(Phylum Tenericutes)在 UCMS 动物中得到一致观察。

注:软壁菌门是细菌界下的一个门,典型物种如支原体。

值得注意的是,UCMS中乳杆菌科细菌减少了 。 而且肠道核心菌属-粪球菌属Coprococcus)在 UCMS 小鼠和人类抑郁症队列中减少

慢性社会挫败压力

慢性社会挫败压力(CSDS)是一种社会心理压力,具有非凡的面部、结构和预测有效性。CSDS后的行为结局很复杂,包括抑郁样行为、焦虑样行为增加,以及社交行为减少。同样,CSDS转移的微生物组分析比UCMS转移的微生物组分析更复杂。

慢性社交失败压力是一种实验动物模型,用于研究社交压力对动物行为和生理的影响。这个模型通常用于研究抑郁症和焦虑症等精神疾病的机制和治疗方法。

CSDS模型中,实验动物(通常是小鼠)被暴露于反复的社交失败和攻击中,例如与更强壮的同种异性动物进行斗争。这种持续的社交失败经历会导致动物出现一系列的行为和生理改变包括社交退缩、抑郁样行为、焦虑、食欲和睡眠紊乱等。

研究人员一般使用CSDS模型来研究社交压力对大脑神经回路、神经递质系统和免疫系统的影响,以及潜在的治疗策略,例如抗抑郁药物和行为疗法。这个模型有助于理解社交压力对心理健康的影响,并为精神疾病的研究提供了一个可靠的实验基础。

研究发现CSDS后的行为结果是复杂的,包括抑郁样行为、焦虑样行为的增加以及社交行为的减少。同样,CSDS引起的微生物组轮廓变化比UCMS引起的更为复杂CSDS后,拟杆菌门和Helicobacteracea 的数量增加。相反,厚壁菌门中的一些细菌,如瘤胃菌科(Ruminococcaceae),在CSDS后发生了改变,唯独乳杆菌没有变化。

社交过度交叉

社交过度交叉(SOC)是一种模拟增加住房密度的方法。SOC对行为的影响很小。小鼠只在高架十字迷宫中显示出速度增加和进入光/暗盒中的黑暗室次数增加。然而,SOC后微生物组的变化更为显著。SOC增加了Akkermansia muciniphilaAnaerostipes的相对丰度,并减少了Erysipelotrichaceae家族、LactobacillusBacteroides acidifaciens(产酸拟杆菌)物种的相对丰度。

约束压力

约束压力限制啮齿动物运动经典方法。啮齿类动物在受到约束压力后会出现类似焦虑和抑郁的行为。虽然肠道中的许多细菌类群发生了改变,但厚壁菌门似乎是最容易被慢性束缚应激改变的细菌,尤其是乳杆菌科、毛螺菌科(Lachnospiraceae)。

WAS小鼠是一种实验动物模型,用于研究自闭症和相关神经发育障碍。WAS代表”Wiskott-Aldrich syndrome”,是一种罕见的遗传性免疫缺陷病,患者通常表现出免疫功能异常、血小板减少和湿疹等症状。

WAS小鼠是通过基因突变技术,使小鼠的WAS基因发生突变,从而模拟人类WAS综合征。这些小鼠在行为和神经发育方面表现出与自闭症相关的特征例如社交互动减少、沟通障碍、刻板行为和认知功能障碍等。

WAS是一种强烈的心理压力因素,会破坏肠道上皮紧密连接的完整性。与其他压力模型相比,单独的WAS对行为产生的影响不大。然而,WAS会影响粪便微生物组,导致拟杆菌门减少、厚壁菌门增加和变形菌门增加。当分析小肠和结肠的内容物时,WAS小鼠的乳杆菌科和未分类的拟杆菌门数量较低。

根据我们调查和总结,微生物组对压力的适应可能受到不同类型的压力、压力暴露时间、动物来源、饮食等因素的影响(下表)。在接受不同类型压力暴露后,已报道有几个细菌分类在不同研究中存在差异。

压力暴露会下会减少的细菌:

  • Porphyromonadaceae(紫单胞菌科)
  • Lactobacillaceae(乳杆菌科)
  • Ruminococcaceae (瘤胃球菌科)
  • Coriobacteriaceae (红蝽菌科)
  • Parabacteroides(粪副拟杆菌)
  • Lactobacillus(乳杆菌)

相反,压力暴露会增加的细菌:

  • Streptococcaceae(链球菌科)
  • Enterobacteriaceae(肠杆菌科)
  • Anaerofustis

注:研究人员观察到Anaerofustis菌与睡醒后30分钟内唾液皮质醇水平升高呈正相关

  • Helicobacter(螺杆菌属)

注:代表菌种幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)

在这些研究中,Lactobacillus物种是在压力暴露后最一致减少的细菌分类。其余菌谷禾会逐步为大家科普。

03
无菌或控制菌的小鼠压力下激素水平会怎样变化

对小鼠的研究表明,压力暴露会改变肠道微生物组的组成并改变细菌分类群,这引出了另一个问题肠道细菌是否在压力反应调节中发挥积极作用?

无菌和抗生素处理模型:揭示肠道微生物对应激反应的影响

为了解决这个问题,无菌和抗生素处理的啮齿动物是“敲除”共生菌群的理想模型,无论是持续性还是有条件的。令人惊讶的是,大多数研究表明,啮齿动物中的微生物群耗竭增强应激反应并增加应激激素皮质酮皮质酮是啮齿动物中的一种糖皮质激素(人类中的皮质醇),它是应激反应时分泌的重要类固醇激素。

然而,并非所有的研究都显示无菌啮齿动物在暴露于应激条件后会表现出过度的应激反应和更高水平的皮质酮。在测量无菌啮齿动物基线皮质酮水平时,尚未得出一致的结果。这些研究发现,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)是肠道微生物改变宿主生理的重要调节因子;这引发了肠道微生物在应激抑制中可能发挥关键作用的可能性。

无菌啮齿动物明确表明肠道微生物的耗竭会导致异常的应激反应,包括皮质酮增加、与应激信号传导相关的基因表达改变以及异常的行为后果。虽然无菌模型是研究微生物对应激应对机制影响的宝贵工具,但需要注意下无菌模型的局限性

无菌模型和抗生素给药模型:在研究应激反应时的局限性

无菌动物从出生开始就缺乏与微生物的接触,与常规饲养动物相比,它们可能表现出几个发育差异。这些差异包括肠道形态的改变未成熟的黏膜免疫系统口服耐受发育的延迟上皮细胞周转减缓以及神经内分泌功能的改变,尤其是在早期生命阶段。对于这些差异的警告意识到了无菌模型在人体生理背景下的人为性质。

与无菌小鼠模型并行,广泛采用抗生素给药,以阐明肠道微生物在应激反应中扮演的角色。抗生素给药是一种控制共生微生物清除时间的有力工具。但是,年龄、治疗时间窗口、抗生素种类和剂量都是获得与无菌啮齿动物一致结果的关键因素。

此外,由于胃肠道不同区域对不同种类肠道细菌有地理选择性,完全清除肠道微生物还是一个挑战。只有少数研究能通过给予抗生素在无菌小鼠体内成功再现应激反应增强情况。

两项研究采用了类似的广谱抗生素药物组合(ABX),显示ABX的慢性治疗会导致小鼠基础皮质酮水平升高以及社交暴露后也会升高。

另外两项研究显示,口服单一抗生素的急性或慢性给药会导致小鼠在受到急性应激后,皮质酮水平升高。

皮质酮

皮质酮是一种 21-羟基类固醇,由在11和21位被羟基基团和氧代基团取代的孕 4-烯组成在位置3和20。皮质酮是在肾上腺皮质中产生的皮质类固醇类型的21碳类固醇激素。它具有人类代谢物和小鼠代谢物的作用。

糖皮质激素(人类为皮质醇,啮齿类动物为皮质酮)是类固醇激素,由肾上腺根据生理信号和压力以昼夜节律方式合成和释放。

肾上腺释放糖皮质激素的昼夜节律受下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴调节。来自视交叉上核 (SCN) 的输入刺激下丘脑的室旁核 (PVN),释放促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 和精氨酸加压素 (AVP)。

这些激素作用于垂体前叶,激活促肾上腺皮质激素细胞,将促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌到体循环中。

随后,ACTH作用于肾上腺皮质,刺激糖皮质激素的合成和释放。一旦从肾上腺释放到血液循环中,糖皮质激素就会进入靶组织,调节多种生理过程,包括新陈代谢、免疫功能、骨骼生长、心血管功能、生殖和认知。

由于其亲脂性,糖皮质激素不能预先合成并储存在肾上腺中,但必须在 ACTH 刺激下快速合成(使用许多酶促反应)。 HPA 系统内的这种前馈机制通过作用于垂体前叶和下丘脑内的糖皮质激素的负反馈来平衡,以分别抑制 ACTH 和 CRH 的进一步释放。

因此,人类血清皮质醇浓度在早晨达到峰值,在夜间最低。 HPA 轴是中央应激反应系统,负责应激反应的适应部分,试图恢复体内平衡。应激反应的不当调节与多种疾病有关,包括自身免疫性疾病、高血压、情感障碍和重度抑郁症。全身血清糖皮质激素水平由肾上腺糖皮质激素合成维持,但糖皮质激素的可用性在组织或细胞水平上进一步调节。

有趣的是,用抗生素对小鼠进行发育期治疗在各种条件下降低了皮质酮水平。对大鼠进行抗生素治疗也会降低皮质酮水平,表明存在模型依赖效应。其他研究表明,抗生素对皮质酮水平没有影响。虽然抗生素给药是研究肠道菌群对大脑和行为影响的有效方法,但在实验设计中需要仔细考虑。

04
无菌小鼠的大脑应激反应失调

小鼠大脑应激反应失调的现象在无共生微生物的小鼠中被广泛观察到。一些研究调查了肠道微生物耗竭小鼠中糖皮质激素受体(GR)、CRH及下游信号通路的基因表达水平。发现在应激暴露后,无菌小鼠海马CA1区和颗粒回(DG)中观察到皮质酮水平升高和GR mRNA水平降低

无菌小鼠下丘脑中CRF表达水平较高。皮质中GR基因表达水平较低,但下丘脑和海马中未观察到这种情况。

在基线条件下,GF小鼠海马中的GR下游信号通路,包括Slc22a5、Aqp1、Stat5a、Ampd3、Plekhf1和Cyb561等基因表达上调

在WAS后,与SPF小鼠相比,GF小鼠海马CA1区的神经活动减少

最近的研究发现,肠道共生微生物对于抑制宿主应激反应和增加社交行为至关重要。在与陌生老鼠进行短暂社交互动后,无菌小鼠的应激激素皮质酮水平升高。

与此同时,多个与应对应激有关的大脑区域的神经活动也得到了上调,包括下丘脑旁室核(PVN)、海马齿状回(DG)和肾上腺背侧床核(adBNST)。

成年阶段接受抗生素治疗的小鼠中,这种应激激素和神经活动的上调现象也得到了重复。此外,这项研究还表明,GF小鼠的海马(Arc、Fos、cJun、JunB、Egr1、Egr2、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf)和下丘脑(Arc、Fos、Egr1)中的即时早期基因表达上调,而脑干(cJun、JunB、Egr1、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf)中的即时早期基因表达下调

然而,在基线和应激条件下,接受抗生素治疗的小鼠中应激相关基因表达并没有发生改变。只有在社交互动后,ABX小鼠的Crh基因表达上调,而在暴露于新环境后,ABX小鼠的Ucn基因表达上调。

以上小编概括起来就是:

最新的研究发现,肠道微生物对于调节宿主的应激反应社交行为非常重要。在实验中,当无菌的小鼠与陌生的老鼠进行短暂的社交互动后,它们的应激激素皮质酮水平会增加

在接受抗生素治疗的成年小鼠中,这种应激激素神经活动的增加现象也得到了重复。此外,研究还发现,没有微生物的小鼠海马和下丘脑中的即时早期基因表达上调,而中的即时早期基因表达下调

然而,在接受抗生素治疗的小鼠中,无论是在正常状态还是应激条件下,与应激相关的基因表达并没有发生改变。只有在社交互动后,接受抗生素治疗的小鼠的某些基因表达会增加。这些研究结果表明,肠道微生物对于调节应激反应和社交行为起着重要作用。

应激反应神经元的干扰可以改变小鼠的社交行为和皮质酮水平

为了进一步研究神经元在脑回路中的干扰是否能够改变小鼠的应激激素和社交行为,采用了基因消除策略和化学遗传学方法来干扰接受抗生素治疗的小鼠中的应激反应神经元。

该研究通过对接受抗生素治疗的小鼠进行基因消除和化学遗传学方法的干预,发现破坏应激反应神经元可以恢复社交缺陷并抑制皮质酮水平。特别是在下丘脑中基因消除GR会降低社交行为,并在社交互动后增加皮质酮水平。沉默PVN CRH神经元可以抑制皮质酮水平的增加并阻止社交缺陷的发展(下图)。

肠道共生微生物是抑制宿主应激反应神经元增加社会行为所必需的

编辑​

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

PVN中CRH神经元活动的改变,可能是社交行为和应激反应失调的原因

与此相反,adBNST CRH神经元的这些效应在ABX小鼠中未观察到。此外,去肾上腺和药物阻断GR以及皮质酮合成可以恢复微生物缺失小鼠的社交互动行为。因此,该研究认为,在没有微生物组的小鼠中社交行为和应激反应的失调更可能是由于PVN CRH神经元的神经活动改变而不是应激相关基因表达的改变或PVN相关神经回路的结构改变。这项研究为共生菌通过特定途径驱动宿主行为的应激应对提供了证据。

神经科学技术的进步使科学家能够精确地研究受微生物组调节的神经回路,并进一步发现微生物组介导的与应激相关的神经回路的机制。

05
肠道内肾上腺外类固醇生成

压力条件下大脑中的神经元已经得到了广泛的研究,但肠道源的压力信号尚未完全阐明糖皮质激素是一类肾上腺皮质激素,主要由肾上腺分泌,部分由肾上腺外系统分泌。

尽管肾上腺糖皮质激素在应对压力中起着作用,但肠道中肾上腺外糖皮质激素的生理作用仍未被理解。

肾上腺中的糖皮质激素合成途径涉及线粒体中的一系列步骤:

  • 胆固醇经过两个速率限制酶(类固醇急性调节蛋白和细胞色素P450家族11亚家族A成员1)转化为孕酮。
  • 孕酮经3β-羟基类固醇脱氢酶和CYP21A2催化生成孕酮和11-脱氧皮质酮。
  • 11-脱氧皮质酮经CYP11B1催化生成皮质酮;皮质酮也可以通过11β-HSD1(11β-羟基类固醇脱氢酶1)和11β-HSD2(11β-羟基类固醇脱氢酶2)分别由11-脱氢皮质酮合成。

基于合成皮质酮的生化过程的基本区别,肾上腺外糖皮质激素的生理作用被认为与应对压力无关。

肠道上皮细胞对肾上腺外糖皮质激素的合成贡献

肠道上皮细胞是肾上腺外糖皮质激素合成的主要产生者。肠、大肠和阑尾中表达了参与类固醇合成的关键酶,包括Cyp11a1Cyp11b1肠道糖皮质激素被认为对肠道微环境有贡献。研究表明,系统免疫挑战会上调糖皮质激素合成,并与肠道免疫细胞相互作用。炎症因子肿瘤坏死因子α(TNFα)和脂多糖(LPS)诱导的免疫系统激活促进肠道糖皮质激素合成。然而,白细胞介素1β(IL-1β)在体外模型中抑制肠道上皮细胞的糖皮质激素信号传导。

糖皮质激素在肠道屏障功能和免疫调节中的作用

糖皮质激素激动剂地塞米松增加上皮细胞的屏障功能,但与细胞因子联合处理可能影响屏障功能。长期使用地塞米松可能影响上皮细胞通透性和基因表达,从而改变细胞的结构和功能。细菌内毒素LPS注射后,肾上腺外组织产生的皮质酮水平显著增加。因此,肾上腺外糖皮质激素主要具有免疫调节功能,与典型的应激信号有所不同。

肠道糖皮质激素合成在IBD中的降低及其与疾病发展的关系

肠道糖皮质激素合成在炎症性肠病(IBD)患者中表达水平显著降低,暗示肠道糖皮质激素合成障碍可能参与了IBD的发展。肠道糖皮质激素在炎症期间起到抑制肿瘤发展和生长的关键作用。然而,在肿瘤期间,Cyp11b1介导的糖皮质激素合成抑制抗肿瘤免疫反应,促进免疫逃逸。这为肿瘤治疗提供了有希望的治疗靶点。这些发现突显了肠道糖皮质激素合成在调节胃肠道疾病中的重要作用。

通过对无菌小鼠的研究,了解到失去菌群会如何改变肠道的应激反应。基线、免疫挑战和应激暴露条件下,无菌小鼠的肠道应激相关基因表达发生改变

在社会挫败和急性束缚应激条件下,糖皮质激素合成基因表达差异

社会挫败和急性束缚应激条件下,比较了SPF(无特定病原体动物)小鼠和无菌小鼠的垂体、肾上腺和肠道的糖皮质激素合成基因表达。简而言之,社会挫败应激后,SPF小鼠的结肠中的Crh和Ucn2基因表达上调,而GF小鼠中则保持不变,部分原因是GF小鼠基线水平的增加

有趣的是,无论GF小鼠基线水平是否增加,在社会挫败应激后,Hsd11b1的下调在SPF小鼠和GF小鼠中都观察到。另一项研究调查了GF小鼠肠道中糖皮质激素合成的肠段特异性。急性束缚应激和菌群的存在改变了GF小鼠回肠和结肠中Nr5a2(编码LRH-1)和Hsd3b2的表达。然而,与回肠相比,结肠中的糖皮质激素合成基因的改变更为显著。

HPA轴对糖皮质激素分泌的调节

doi: 10.1016/j.rdc.2015.08.002

这些研究表明:肠道糖皮质激素合成可能是肠道细菌调节应激反应的关键途径。肠道细菌如何影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的精确机制尚不清楚。肠道外肾上腺糖皮质激素合成是一个值得研究的有希望的途径。

06
基于益生菌和细菌的应激反应效应

乳杆菌Lactobacillus

鼠李糖乳杆菌 (L. rhamnosus GG)

鼠李糖乳杆菌作为益生菌已经使用了几十年。

鼠李糖乳杆菌GG减轻了母体分离大鼠和高脂饮食小鼠中急性约束应激诱导的皮质酮。

鼠李糖乳杆菌JB-1通过膈下迷走神经以应变依赖的方式降低急性约束应激诱导的皮质酮水平。母鼠分离后,幼鼠立即表现出高皮质酮水平。

口服鼠李糖乳杆菌R0011菌株(95%)和瑞士乳杆菌R0052菌株(5%)可以防止皮质酮水平增加。

除了鼠李糖物种外,副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌和其他物种已被证明在各种模型中调节应激。

副干酪乳杆菌 (L. paracasei )

副干酪乳杆菌Lpc-37的给药慢性降低了由慢性日常约束应激引起的皮质酮水平。

副干酪乳杆菌HT6有效地防止了早期生活压力社会经历引起的大脑GR表达变化。

副干酪乳杆菌PS23植物乳杆菌PS128降低了早期生活压力诱导的皮质酮水平。

干酪乳杆菌(L. casei

干酪乳杆菌Shirota菌株降低了大鼠WAS诱导的皮质酮水平和人类学业压力诱导的皮质醇水平。

干酪乳杆菌DKGF7抑制慢性约束应激诱导的皮质酮。

植物乳杆菌 (L. plantarum)

植物乳杆菌CCFM8610干酪乳杆菌M2-01-R02-S01(M2S01)在WAS和柠檬酸杆菌诱导的肠易激综合征(IBS)模型中抑制皮质酮水平。

植物乳杆菌LRCC5310植物乳杆菌LRCC5314天然乳杆菌BNR17抑制了慢性冷应激和高脂饮食诱导的皮质酮升高。

路氏乳杆菌(L. reuteri

路氏乳杆菌胞外多糖抑制氨苄青霉素诱导的皮质酮。路氏乳杆菌ATCC-PTA-6475在伤口愈合过程中下调皮质酮水平。

路氏乳杆菌NK33、约氏乳杆菌L. johnsonii分离株、约氏乳酸杆菌BS15粘膜乳杆菌NK41抑制固定应激诱导的皮质酮升高。

其他乳杆菌

发酵乳杆菌(L. fermentum)CECT 5716减轻了WAS和母体分离诱导的皮质酮水平。用热灭活的发酵乳杆菌和德氏乳杆菌(ADR-159)治疗可降低皮质酮的基线水平并增加社交能力。

L.helveticus NS8可减少慢性约束应激诱导的皮质酮。用L.farciminis ML-7处理成功抑制了部分约束应力诱导的HPA轴的激活。

然而,并非所有乳杆菌物种都对应激反应产生下调作用,包括副干酪乳杆菌N1115、植物乳杆菌LP12407、植物乳菌LP12418,唾液乳杆菌UCC118、干酪乳杆菌CRL431、唾液乳杆菌HA113。此外,与安慰剂组相比,著名的益生菌鼠李糖乳杆菌JB-1不能改变皮质醇并释放压力。

双歧杆菌 (Bifidobacterium)

除了乳酸杆菌外,双歧杆菌是另一个已被广泛研究用于应激调节的细菌属。

B. subtilis在GF小鼠中的单克隆作用减弱了约束应激诱导的ACTH和皮质酮水平的增加。

青春双歧杆菌NK98、青春双歧杆菌IM38长双歧杆菌NK46抑制固定应激诱导的皮质酮升高。

假链状双歧杆菌B. pseudocatenulatum CECT 7765双歧双歧杆菌B.bifidum G9-1(BBG9-1)减轻了母体分离引起的皮质酮水平升高。

B.breve菌株M2CF22M7CCFM1025减少了UCMS诱导的皮质酮产生。

在一项临床研究中,长双歧杆菌1714的给药降低了应激诱导事件后的应激激素水平。

同样,并非所有双歧杆菌物种都参与应激调节,包括婴儿双歧杆菌35624、短双歧杆菌UCC2003、长双歧杆菌1714、短芽孢杆菌1205。

益生菌混合物

结合乳酸杆菌双歧杆的益生菌混合物也具有应激调节作用。L.helveticus R0052B.longum R0175(Probio’Stick®)降低了WAS诱导的皮质酮升高。

用益生菌瑞士乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和长双歧杆菌联合治疗可抑制UCMS大鼠的ACTH和皮质酮水平。

然而,不同细菌相互作用的机制可能很复杂。相反,母体使用B. animalis subsp. actis BB-12®和Propionibacterium jensenii 702可以增加新生儿皮质醇的水平。

其他不常见的益生菌

其他不常用作益生菌的细菌也在较小程度上调节应激诱导的激素。GF小鼠中大肠杆菌而非脆弱拟杆菌的单克隆作用降低了皮质酮的基础水平。给予克雷伯菌大肠杆菌增加了皮质酮的基线水平。吴等人用抗生素(氨苄青霉素、万古霉素和甲硝唑;AVM)联合治疗小鼠,发现与全谱ABX治疗的小鼠相比,社交行为得到了保护,应激反应受到了抑制。当将AVM肠道微生物群移植到GF受体小鼠时,保留的社会行为和减少的应激反应被转移,表明AVM微生物群中的肠道细菌发挥了积极作用。

粪肠球菌——在社交活动中促进社交行为并抑制皮质酮水平升高的关键细菌

粪肠球菌(Enterococcus faecalis)是一种乳酸菌,对抗生素和许多其他压力源具有耐药性。粪肠球菌在宿主中的功能作用是多方面的,并且具有菌株特异性

粪肠球菌是一种常见于尿路感染的常见病原体。另一方面,粪肠球菌已被广泛用作益生菌或食品添加剂。

粪肠球菌在ABX和GF小鼠中的定殖可以促进它们的社交行为,但只抑制ABX小鼠的皮质酮水平,而不是GF小鼠。

粪肠球菌可以调节神经系统和宿主行为

粪肠球菌EC-12菌株降低了焦虑反应,并改变了前额叶皮层中去甲肾上腺素和加压素的受体。

粪肠球菌SF3B菌株EF-2001菌株已被证明可以缓解结肠炎诱导的肠道神经传递和病理。此外,粪肠球菌可以合成酪胺和苯乙胺,这两种神经活性分子被称为微量胺,能够调节宿主神经系统。

物质P刺激粪肠球菌V583菌株中酪胺和乳酸的产生,并增强肠道体外模型中的细胞毒性和细菌移位。

粪肠球菌AG5可增加宿主中的长链和短链脂肪酸,这可能通过间接方式间接影响神经系统。

一份报告发现,小鼠感染致病性粪肠球菌菌株K9和CP-1,会急性增加皮质酮,这表明粪肠球菌可以改变宿主中的糖皮质激素信号。临床上,粪肠球菌存在于89.3%的健康对照组中,而只存在于58.3%的神经发育障碍、58.3%的混合特异性发育障碍和55.6%的表达和接受语言障碍。

此外,粪肠球菌的给药对母体免疫激活的后代的重复行为和焦虑样行为没有产生任何影响。

总之,肠道细菌对宿主情绪和应激反应产生影响的分子和细胞机制将在未来进行研究。尽管在动物研究中微生物群对HPA轴有显著影响,但还需要更多的临床研究来支持使用益生菌缓解人类压力水平的概念。

07
基于益生元和合生元的应激反应效应

益生元是从食物中提取的不可消化成分,用于促进微生物(主要在胃肠道中)的生长。

合生元是将益生元益生菌结合起来,对宿主产生协同作用。

先前的研究表明,益生元和合生元治疗都可以改变啮齿动物模型中的皮质酮水平。很少有研究调查益生元和压力暴露之间的相互作用及其对控制皮质酮水平的影响。

低聚果糖和低聚半乳糖

低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)治疗对成年小鼠产生抗焦虑抗抑郁作用。

此外,GOS 和 FOS + GOS的组合可有效下调强迫游泳试验引起的急性应激诱发的皮质酮。有趣的是,FOS 和 GOS 处理中 Akkermansia、Bacteroides、Parabacteroides 的相对丰度有所增加,而脱硫弧菌、瘤胃球菌、AllobaculumTuricibacter、乳酸杆菌、双歧杆菌的相对丰度降低

然而,另外两项使用不同益生元化合物的研究并没有对不可避免的压力(GOS、聚葡萄糖和糖蛋白乳铁蛋白)或社会破坏压力(人乳低聚糖3 ‘唾液酰基乳糖或6 ‘唾液酰基乳糖)引起的皮质酮产生抑制作用。研究人员推测各种化合物、治疗持续时间治疗开始时间都会影响益生元的效果。

低聚甘露糖

除了压力暴露之外,低聚甘露糖 (MOS) 的长期治疗降低了 5xFAD 转基因阿尔茨海默氏病小鼠模型血清中皮质酮和 CRH 的基线水平,但野生型小鼠没有这种情况。此外还发现 MOS 会增加血清和粪便中的丁酸盐水平,并与血清皮质酮呈负相关。然而,另一项研究结果表明,MOS 治疗降低了野生型 Whistar 大鼠成年期的血浆皮质酮水平。有趣的是,药物诱导的便秘大鼠模型表现出较高的 ACTH 较低的皮质酮水平,而菊粉低聚异麦芽糖可使其正常化。

其他益生菌和益生元联合治疗

益生元和益生菌的合生治疗很复杂,并且有多种组合。迄今为止,还没有研究使用相同的细菌菌株和益生元化合物配方来调节压力。

在暴露于慢性日常约束应激的大鼠中,将芽糊精L. paracasei DKGF1仙人掌提取物相结合,以时间依赖的方式抑制约束应激诱导的皮质酮水平。


益生菌L.gasseri 505抑制UCMS诱导的皮质酮。添加柘树叶提取物不会对皮质酮产生额外影响。在急性应激中,在大鼠中,L. casei 54-2-33菊粉的联合治疗可以降低加迷宫诱导的皮质酮升高。很少有研究采用合生元策略来缓解应激反应和皮质酮,这可能是因为缺乏关于益生菌和益生元的机制观点的基础。

08
微生物群直接调节类固醇生物合成和代谢

类固醇生成是在宿主体内将胆固醇转化为类固醇的生物合成过程。在糖皮质激素中,胆固醇通过几种关键酶(包括孕烯醇酮、黄体酮和脱氧皮质酮)经过几个步骤转化为皮质酮。然后皮质酮代谢为醛固酮。有趣的是,一些研究支持本地微生物直接调节宿主体内类固醇合成的假设。本节讨论从头细菌将胆固醇转化为类固醇的潜在候选细菌,这可能会干扰糖皮质激素类固醇的合成。


细菌中类固醇的生物合成——是直接影响类固醇激素水平的一种方式

在瘤胃球菌 (R.) gnavus、Bacteroides (B.) Acidifaciens 和 Clostridium (C.) scindens 培养物中发现孕烯醇酮治疗无氧条件下48小时可合成雄激素类固醇;研究人员使用液相色谱-串联质谱测量了类固醇途径中间体的水平。

在细菌条件培养基中检测到羟基孕烯醇酮、孕酮、脱氢表雄酮、睾酮。同样,相同的细菌菌株可以在体外将羟基孕烯醇酮代谢为黄体酮、脱氢表雄酮和睾酮。然而,R. gnavus  B. Acidifaciens 没有表现出任何胆固醇、皮质醇或醛固酮的代谢能力。

此外,孕烯醇酮羟基孕烯醇酮在其他共生菌株中的处理,包括粪肠球菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌27、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌、溶血葡萄球菌、大肠杆菌,产生了阴性结果,表明细菌在类固醇中间体代谢中的特异性

类固醇激素代谢——可能是细菌影响宿主激素水平的另一种途径

从水甲虫的肠道中分离出两种芽孢杆菌菌株,HA-V6-3 和 HA-V6-11,并表明它们能够代谢孕烯醇酮

其他证据表明,吲哚粪臭素这两种肠道细菌衍生的色氨酸发酵代谢产物,可以抑制类固醇生成的限速酶CYP11A1,从而减少孕烯醇酮

此外,睾酮缺乏与抑郁症状有关。最近发现从抑郁症患者中分离出的新金分枝杆菌(Mycobacterium neoaurum)可以将睾酮降解为雄烯二酮

在新金分枝杆菌中鉴定出一个编码3β-羟基类固醇脱氢酶的基因,该基因可降解睾酮。将3β-羟基类固醇脱氢酶引入大肠杆菌中,产生3β-羟类固醇脱氢酶产生菌。产生3β-羟基类固醇脱氢酶的大肠杆菌在ABX小鼠中的定殖诱导了抑郁样行为。

最近进行的一项研究调查了给C57BL/6小鼠服用Thauera菌株GDN1的效果。GDN1是一种具有分解代谢睾酮能力的β变形菌。结果表明,GDN1菌株的给药导致血清雄激素水平显著降低,并在粪便提取物中检测到雄激素环切割代谢产物,这表明能够分解代谢雄激素的肠道细菌,可能调节宿主循环雄激素水平,并有可能作为益生菌用于高雄激素血症的替代治疗。

C. scindens细菌,通过侧链裂解将糖皮质激素皮质醇转化为雄激素

尽管没有研究表明特定细菌的能力可以直接影响皮质酮水平,但弗吉尼亚联邦大学的 Hylemon 实验室发现,C. scindens 是一种从人类粪便中分离出来的细菌,可以通过侧链裂解的机制将糖皮质激素皮质醇转化为雄激素

C. scindens通过desD编码的钠依赖性皮质醇转运蛋白将皮质醇转运到细菌中。然后,皮质醇可以通过甾体-17,20-脱模酶(一种由desAB编码的假定转酮醇酶)代谢为11β-OHA(11β-氢-氰基甾-4-烯-3,17-二酮)。11βOHA可以通过ABC转运蛋白被泵出细胞。目前尚不清楚是否有细菌具有将皮质酮转化为其他类固醇的相似机制。

微生物参与皮质酮合成的新机制

Hylemon实验室的另一项研究在Eggerthella lenta(以前称为真杆菌)的细胞提取物中发现了一种皮质类固醇21-羟化酶。有趣的是,21羟化酶使用脱氧皮质酮、脱氧皮质醇、脱氢皮质酮和皮质酮作为底物。这可能是哺乳动物中微生物将类固醇转化为皮质酮的另一种机制。

然而,在压力暴露后的啮齿类动物中均未报告C.scindensEggertella lenta,也没有发现它们在微生物组缺乏的啮齿动物的肠道中定植。

从皮质酮的生物合成和代谢角度来看,一些细菌可以促进皮质酮前体,而另一些细菌则有相反的效果。因此,确定一种单一的途径来阐明在无菌和ABX(类似的广谱抗生素药物组合)治疗的小鼠中发现的高皮质酮仍然具有挑战性。该领域在肠道中面临着一种高度复杂的情况,这种情况会调节应激激素和应激诱导的行为异常。

09
临床意义

与压力相关的疾病,例如肠易激综合症(IBS),通常涉及微生物失调。 IBS 是一种胃肠道并发症,其特征是腹部不适排便方式改变以及伴随的焦虑等症状,影响着 5-10% 的人口。尽管进行了广泛的研究,IBS 的确切病因仍然难以捉摸,公认的危险因素包括遗传、饮食、心理压力和肠道微生物组组成。

IBS患者中微生物代谢物的改变


研究表明,与健康对照相比,IBS 患者的 α 多样性降低,并且 21 种细菌种类的相对丰度存在显著差异。 IBS 亚型在肠道微生物群衍生的代谢物中表现出明显的改变:

  • 便秘为主的 IBS (IBS-C) 表现为粪便胆汁酸浓度降低;
  • 腹泻为主的 IBS (IBS-D) 则表现为初级胆汁酸升高,这可能归因于肠道微生物群组成的变化。

微生物群在IBS患者中的作用

研究表明,IBS-D 中的特定细菌,如瘤胃球菌Ruminococcus gnavus,可以通过产生苯乙胺色胺刺激血清素生物合成,从而加速肠道蠕动

研究发现,在一些 IBS 患者中发现的产气克雷伯菌Klebsiella aerogenes)可增强组胺的产生,通过组胺 4 受体信号传导导致内脏痛觉过敏

值得注意的是,可以通过人类 IBS 患者的粪便微生物群移植 (FMT) 到 GF 接受者来建立 IBS 动物模型。这种方法有效地复制了在人类 IBS 患者中的胃肠道焦虑症状。

IBS 患者的应激反应激素水平

压力暴露是发生 IBS 的已知危险因素,通常影响肠道蠕动 HPA 轴。 IBS 患者的应激反应激素水平与健康人不同。

研究表明,急性精神压力会导致 IBS 患者血浆 CRH 和 ACTH 显著升高。此外,Dinan组显示,CRH输注后,IBS患者的ACTH皮质醇释放增加

结肠扩张(CRD)是一种检测内脏敏感性的方法,在IBS动物模型中,导致PVN CRH神经元中c-Fos表达升高,血浆CRH、ACTH皮质酮水平升高

总之,这些发现表明,与健康受试者相比,患有IBS的个体表现出应激激素分泌增加微生物群失调

10
结 语

应对压力是动物面对可能对身体有害的危及生命事件的重要策略压力失调情感性疾病密切相关。新冠肺炎大流行使压力相关疾病的全球流行率急剧上升,这对社会产生了深远影响

最近的研究表明,肠道微生物群不仅出现在压力暴露的背景下,而且还起着“活性调节剂”的作用,调节神经和内分泌系统。这也就是我们开头提到的“胃里有蝴蝶”的扑腾感源于肠道微生物

肠道微生物直接和局部调节类固醇生成,可能改变应激激素水平。然后,应激激素信号可以通过确定的途径、肾上腺外类固醇生成、自主神经系统和各种细菌成分传播到大脑。最终,大脑接收来自微生物的信息,并对PVN和其他大脑区域做出充分反应。

此外,大脑决定的应对和适应机制可以改变基于行为和内分泌功能的输出。然后,微生物可以进一步适应宿主在压力下的生理机能。这种从肠道微生物群开始的控制环路是基于目前对肠道微生物和压力之间相互作用的理解。

肠道微生物调节行为的分子和细胞机制、途径和回路在很大程度上尚未完全探索。识别导致和影响应激反应的关键细菌和细菌相关因素,将有利于使用基于微生物组的疗法进行替代医学创新

随着对微生物与宿主交互作用机制的深入研究,肠-脑轴在心理疾病发生和治疗中的重要性将越来越受到重视。肠道菌群将成为预防和干预这类疾病的新靶点。

主要参考文献

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抑郁、焦虑、压力的肠道故事——精神健康的改善新途径

谷禾健康

不知道大家有没有这样的体验:紧张时会想上厕所,伤心时会食欲不振。任何情绪变化,好像都会反映在消化系统

与此同时,你相不相信一个人的肠道微生物可以影响认知性格、气质、社交情况、甚至是责任心

有大量证据表明神经系统肠道微生物的组成和功能有关。目前,已经描述了各种肠-脑串扰途径,包括通过迷走神经途径的免疫、内分泌和神经回路。此外,中枢神经系统控制肠道菌群的失衡,构成双向通讯系统

肠道菌群失衡,也许是导致精神问题的潜在原因。一些研究发现,肠道菌群改变(生态失调)与阿尔茨海默病自闭症帕金森病神经精神疾病以及焦虑抑郁和认知功能障碍等其他心理疾病有关。

肠道菌群可以分泌神经递质,例如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸(GABA)和色氨酸;此外肠道中有数百万个神经元,可以通过神经递质向大脑发送信号

肠脑轴功能障碍被认为是精神障碍的病理生理学;因此,恢复受干扰的微生物生态系统为管理或预防这些神经系统疾病提供了一种新颖且有前途的方法。

本文对人类肠道微生物群失调与几种精神和心理疾病之间联系进行了概述。此外,还展示了一些使用精神药物调节肠道微生物相结合的方式以改善精神疾病心理障碍的干预措施。肠道微生物群在未来可能成为缓解压力治疗精神疾病的新工具。

01
人体肠道微生物的成分及功能简述

人类肠道含有多样化的微生物群落,据估计,肠道中的微生物数量可以达到数万亿个。微生物群的密度在肠道不同部位也有所不同结肠和直肠的微生物密度较高,而小肠的微生物密度较低


成分

肠道微生物由多种微生物类群组成,包括细菌病毒真菌古细和原生动物,其中最主要的是细菌

•古细菌

在健康的人类肠道中,古细菌数量很少,其中史密斯产甲烷短杆菌(Methanobrevibactersmithii)是最常见的物种。

•真菌

肠道中最常检测到的真核微生物是真菌,例如念珠菌Candida)和酵母菌Saccharomyces)。这些真菌维持生态和免疫肠道微生物组的平衡。

•病毒

人体病毒组主要由噬菌体组成,它们在肠道中的作用是作为细菌组的调节剂

•原生生物

一些原生动物,例如芽囊原虫属(Blastocystis),已在人类肠道微生物群中检测到,它们的存在通常与胃肠道疾病有关。

✦细菌是人类肠道中最常见的微生物

细菌是人体肠道中最常见的微生物,一般属于以下8个门:放线菌门 (Actinobacteria)、芽孢杆菌门 (Bacillota)(又名厚壁菌门)、拟杆菌门 (Bacteroidetes)、弯曲菌门 (Campylobacterota)、梭杆菌门(Fusobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)、热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteriota)和疣微菌门(Verrucomicrobia)。

下图显示了健康人肠道微生物群中主要的门、科和属。

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

✦肠道不同部位的微生物群组成具有差异

肠道区室中的微生物有特定的空间分布上消化道中最主要的是孪生球菌属(Gemella)、韦荣氏球菌属(Veillonella)、奈瑟菌属(Neisseria)、梭杆菌属(Fusobacterium)、链球菌属Streptococcus)、普雷沃氏菌属Prevotella)、假单胞菌属(Pseudomonas)和放线菌属(Actinomyces)。

而在下消化道中则有粪杆菌属Faecalibacterium)、拟杆菌属Bacteroides)和瘤胃球菌属(Ruminococcus)。

十二指肠

研究发现人类十二指肠粘膜富含芽孢杆菌Bacillus)、Solibacillus、赖氨酸芽孢杆菌(Lysinibacillus)、微小杆菌属(Exiguobacterium)、海洋芽胞杆菌属(Oceanobacillus)和类芽孢杆菌(Paenibacillus)。

空肠

在空肠中,变形菌门厚壁菌门最常见的门,而埃希氏菌属乳杆菌属肠球菌属是空肠中最常见的属。

回肠

链球菌属Streptococcus spp.)、大肠杆菌Escherichia coli)和梭菌属Clostridium spp.)回肠中最常见的物种。

结肠

结肠是一个厌氧环境,以拟杆菌门、放线菌门和厚壁菌门以及毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)和理研菌科(Rikenellaceae)为主,以及已鉴定的主要细菌属乳杆菌属双歧杆菌属粪杆菌属

研究了不同结肠区域的细菌属优势,他们发现乙状结肠中存在拟杆菌属肠球菌属。近端结肠和远端结肠为粪杆菌大肠杆菌

阑尾中微生物多样性较高,以放线菌门、梭杆菌门、变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门为主;以及毛螺菌科、肠杆菌科拟杆菌科、梭杆菌科和双歧杆菌科

尽管人类肠道微生物群的组成因年龄营养抗生素使用等因素而在分类学和功能上存在差异,但人类肠道微生物群主要是由乳杆菌属芽孢杆菌属、梭菌属、肠球菌属、瘤胃球菌属、粪杆菌属、罗氏菌属(Roseburia)、经黏液真杆菌属(Blautia)、Dorea属、拟杆菌属、普雷沃氏菌属、双歧杆菌属和埃希氏菌属。


功能

✦肠道微生物对于消化非常重要

肠道微生物群为人类宿主提供了多种积极影响,包括免疫代谢功能。肠道微生物是消化关键调节者,通过营养物质的吸收以及多种代谢物的合成,包括脂质、氨基酸、维生素和短链脂肪酸

✦肠道微生物有助于预防病原体感染

此外,肠道微生物群通过多种竞争过程在预防病原菌感染方面发挥着关键作用,并且还有助于维持肠上皮的完整性

✦肠道微生物产生的化合物可作为信号分子

肠道微生物群从未消化的食物中产生多种分泌化合物。其中一些可以作为细菌间通讯的信号分子,影响细菌调节稳态、生长、毒力和生物膜形成等。

色氨酸代谢物

细菌还可能分泌其他生物活性化合物,包括色氨酸分解代谢物短链脂肪酸、多胺和组胺。色氨酸的代谢产物[5-羟色胺(血清素)、犬尿氨酸和吲哚]与生理和神经元活动有关。

吲哚

吲哚调节肠促胰岛素的分泌,调节肠道屏障通透性,并且可以作为微生物和宿主细胞之间细胞间通讯的信号分子。此外,吲哚及其衍生物被描述为神经炎症的抑制化合物

短链脂肪酸

最重要的定量代谢物是由微生物降解不可消化的膳食纤维、蛋白质和糖蛋白产生的短链脂肪酸。如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐,可以作为信号分子局部调节从十二指肠到结肠的肠道功能,并且通过肠内分泌细胞,它们还可以控制肝脏、肌肉和大脑的代谢,影响肠道功能及宿主能量稳态

此外,短链脂肪酸通过诱导神经炎症反应呈现神经活性特性。短链脂肪酸是强大的表观遗传调节剂控制DNA甲基化遗传物质的可及性并抑制组蛋白脱乙酰化。

该机制依赖于10-11易位 (TET) 蛋白,该蛋白催化胞嘧啶残基羟基化为5-羟甲基胞嘧啶,介导主动DNA去甲基化。确定丁酸盐诱导前额皮质中许多行为相关基因的变化,特别是影响涉及神经元兴奋或抑制的基因。几种兴奋性神经递质和神经元激活标记基因的减少,以及抑制性神经递质基因的增加表明丁酸盐促进抑制途径转录物的转录。

✦细菌代谢产物会影响神经发育

最近的研究表明,细菌代谢产物会影响神经发育。一些研究人员还报道了短链脂肪酸影响神经发生基因的表达

使用无微生物的斑马鱼模型,观察到无微生物培养的胚胎中神经基因表达显著下降,并通过添加斑马鱼代谢物重新建立了该模型,识别出超过300个下调的基因。

基因分析表明,这些基因参与重要的神经发育途径,包括转录调控Wnt信号传导。事实上,Wnt信号通路在发育和疾病中发挥着重要作用,可以推测其调控与多细胞真核生物的细菌定植共同进化。

下图展示了肠道微生物群合成的一些关键神经递质及其与心理和精神疾病的关联。这些神经活性化合物通过内在或外在传入神经通路将信息从肠腔传输到肠神经系统肠神经胶质细胞中枢神经系统

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

02
肠道微生物与精神障碍疾病


阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病,其中记忆和执行功能进行性丧失,与突触损伤神经损失有关,主要发生在海马体大脑皮层

多项研究已明确β-淀粉样肽(Aβ)在阿尔茨海默病中的作用。最近的研究表明,细菌来源的淀粉样蛋白,例如curli、Csg A、tau、TasA、FapC和酚溶性调节蛋白,在Aβ寡聚体的聚集促进错误折叠中发挥作用。

细菌淀粉样蛋白通过与Toll样受体2相互作用激活宿主免疫系统,诱导促炎介质刺激大脑中神经元淀粉样蛋白的产生

•肠道微生物失调与阿尔兹海默病存在关联

其他证据表明肠道微生物群失调阿尔茨海默病的早期阶段有关,导致细胞因子分泌增强、免疫衰老、神经炎症和氧化应激

此外,肠道微生物失调会诱导脂多糖的分泌,从而破坏胃肠道通透性和血脑屏障,调节炎症途径,促进神经炎症认知能力下降,并导致阿尔茨海默病中的神经元死亡

在大鼠中,腹膜脂多糖给药导致炎症因子(例如IL-1、IL-6和TNF-α)水平升高,表明微生物组在阿尔茨海默病先天免疫反应的启动中发挥作用。

•阿尔兹海默病中短链脂肪酸水平降低

研究表明,阿尔茨海默病小鼠的微生物群组成多样性受到干扰短链脂肪酸水平降低,这预示着30多种代谢途径的改变,这可能与淀粉样蛋白沉积有关。

肠道菌群失调可能会增加氧化三甲胺(TMAO)浓度,这与不同的功能有关,例如β-淀粉样蛋白的形成、外周免疫反应的激活和氧化应激。此外,还与肠粘膜屏障功能障碍血脑屏障通透性以及胆汁酸和胆固醇进入大脑的通道增加有关。

•阿尔茨海默病患者体内促炎菌群比例增加

研究发现阿尔茨海默病患者中大肠杆菌/志贺氏菌等促炎菌群比例增加,而直肠真杆菌(eubacterium rectale)、霍氏大肠杆菌(E.hallii)、普拉梭菌(F. prausnitzii)和脆弱拟杆菌等产生丁酸的细菌则减少

这些细菌与外周炎症状态有关,这是轻度认知障碍(MCI)和脑淀粉样变性患者的典型症状。

注:淀粉样脑血管病主要是由淀粉样物质在软脑膜以及大脑皮质小动脉中层沉积所导致的疾病,多见于80岁以上的老年人,可能会导致血管壁受损。

•阿尔茨海默病患者肠道微生物多样性较低

据报道阿尔茨海默病患者肠道菌群的微生物多样性较低,厚壁菌门和双歧杆菌种类减少

此外,发现门水平上拟杆菌门细菌成员增加,放线菌门减少,以及科水平上瘤胃球菌科肠球菌科乳杆菌科增加,毛螺菌科、拟杆菌科和韦荣氏菌减少

促炎细菌类群增加,同时产生丁酸盐的细菌减少,例如丁酸弧菌(B.proteoclasticusB.Hungatei)、梭菌属、真杆菌属(E.Hallii、E.rectalE.eligens)、普拉梭菌和罗斯拜瑞氏菌 (R.hominis)。

几种精神障碍疾病中的肠道菌群失调

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023


自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD)是一种大脑发育障碍,其特征是刻板行为以及沟通和社交互动缺陷

注:儿童自闭症是儿童精神类疾病当中最为严重的一种。

自闭症谱系障碍的确切病理学和病因很难确定,研究重点是调查遗传原因、免疫系统失调、环境毒物暴露以及肠道微生物群的改变

•自闭症儿童的肠道微生物多样性较高

据报道自闭症儿童的肠道微生物多样性较高。自闭症谱系障碍样本中最常见的属如下:

拟杆菌属(Bacteroides,

脱硫弧菌属(Desulfovibrio,

柯林斯氏菌属(collinsella),

棒状杆菌属 (Corynebacterium),

乳杆菌属(Lactobacillus,

普雷沃氏菌属(Prevotella),

萨特氏菌属(Sutterella,

八叠球菌(Sarcina,

罗氏菌属(Roseburia,

粪杆菌属(Faecalibacterium,

巨单胞菌(Megamonas),

Caloramator,

Dorea

此外以下属的存在减少

双歧杆菌(Bifidobacterium) ↓↓↓

另枝菌属(Alistipes) ↓↓↓

嗜胆菌属(Bilophila) ↓↓↓

韦荣氏球菌属(Veillonella) ↓↓↓

阿克曼菌(Akkermansia) ↓↓↓

粪球菌属(Coprococcus) ↓↓↓

埃希氏杆菌属-志贺氏杆菌 ↓↓↓

梭菌属(Clostridium) ↓↓↓

艾森伯格氏菌(Eisenbergiella) ↓↓↓

嗜血杆菌属(Haemophilus)↓↓↓

Dialister ↓↓↓

Parabacteroides ↓↓↓

Flavonifractor ↓↓↓

这些发现强烈表明肠道微生物群失调自闭症行为表现之间存在联系。

•有害菌会产生神经毒素影响自闭症

自闭症行为表现患者中发现双歧杆菌丰度较低,而双歧杆菌是产生GABA神经递质的关键,双歧杆菌丰度过低会导致焦虑、认知缺陷行为障碍

产生神经毒素的艰难梭菌溶组织梭菌的积累与自闭症谱系障碍症状相关。这些释放的有毒分子会影响血清素信号传导,可能导致自闭症谱系障碍行为模式,例如社交能力下降、对疼痛的反应减弱、语言异常以及自虐或重复行为。

自闭症行为表现影响的个体表现出其他潜在有毒化合物水平的改变,例如抑制多巴胺-β-羟化酶的对甲酚和对甲酚硫酸盐。此外,在受自闭症谱系障碍影响的个体中检测到梭菌衍生的代谢物3-(3-羟基苯基)-3-羟基丙酸增加,这可能反映了儿茶酚胺代谢的改变

•短链脂肪酸对自闭症的作用存在矛盾结果

短链脂肪酸在自闭症谱系障碍中的作用存在矛盾的结果丙酸盐诱导小胶质细胞激活、神经毒性细胞因子产生基因表达改变、海马组织学异常和神经行为异常,例如重复动作和社交互动受损。

然而,丁酸盐对一种自闭症谱系障碍样小鼠模型的社交重复行为具有有益影响。丁酸盐改善血脑屏障的不渗透性可能是丁酸盐可以恢复丙酸盐诱发的自闭症样疾病异常的另一种机制。


帕金森病

帕金森病(PD)是老年人中常见的一种痴呆症,其主要疾病症状包括神经炎症、中脑多巴胺能神经元丧失以及伴有非运动症状的异常运动

•微生物失调引起的炎症可能导致帕金森病发展

一些研究人员认为,微生物群失调引起的炎症反应可能会导致帕金森病病理学的发展或恶化。这些反应可以促进脂多糖和α-突触核蛋白在肠道和大脑中的积累,并且由于促炎细菌活性导致氧化应激增加,从而促进α-突触核蛋白病理学通过迷走神经从头侧向尾侧区域扩散。

•帕金森病患者体内短链脂肪酸显著减少

另一方面,微生物短链脂肪酸可以防止肠粘膜通透性增加,从而减少细菌移位。帕金森病中短链脂肪酸显著减少

短链脂肪酸在帕金森病病理学中的作用尚未完全阐明,报道短链脂肪酸的消耗导致肠神经系统中路易体的形成;相反,有研究表明短链脂肪酸能够降低血脑屏障的通透性

注:路易体主要是以帕金森病为代表的脑门特征性标志物,患者常常会出现功能障碍

考虑到短链脂肪酸缺乏神经炎症和小胶质细胞激活以及便秘、肠漏和结肠炎症等胃肠道特征有关,这些研究结果支持了这样的假设:短链脂肪酸缺乏可能是帕金森病的病因。

•帕金森病患者有抗炎作用的菌群减少

帕金森病患者经常出现属于乳杆菌科巴氏杆菌科肠球菌科的某些细菌种类水平升高

此外发现,帕金森病患者粪便和粘膜中产生抗炎丁酸的细菌水平显著降低(普雷沃氏菌、布氏菌、粪球菌属和罗氏菌属),以及粪杆菌属的水平显著降低

此外,像罗尔斯通氏菌(Ralstonia)这样的促炎细菌在帕金森病患者的肠粘膜中更为丰富

拓展

基于肠杆菌科细菌滴度与帕金森病症状严重程度之间的正相关性,这些作者认为肠道微生物群可能与帕金森病表型有关。

相关分析显示疾病严重程度帕金森病持续时间与纤维素降解剂呈负相关,但与致病生物呈正相关,可能导致短链脂肪酸产生减少以及神经毒素和内毒素增加,可能与帕金森病病理学的发展有关。

此外,普雷沃菌科丰度的降低乳杆菌科丰度的增加胃饥饿素浓度的降低有关,胃饥饿素是一种与维持正常多巴胺功能有关的肠道激素,帕金森病患者的胃饥饿素分泌发生了改变。


精神分裂症

精神分裂症是一种复杂的精神障碍,患者对现实的理解异常,经常出现焦虑严重抑郁症状

这种疾病的起源是有争议的,表明是遗传起源。然而,值得注意的是,通过表观遗传学机制,如神经传递基因甲基化、核苷酸修饰或非编码RNA的作用,一些环境因素可能在其易感性疾病的发展中发挥作用。

•肠道菌群代谢物影响精神分裂症风险

短链脂肪酸色氨酸分解代谢物神经递质(GABA、谷氨酸)的差异被称为精神分裂症相关的肠脑模块

微生物产生的多巴胺与精神分裂症有关,而与精神分裂症相关的胃肠道炎症增加强烈表明肠道微生物群可能在患精神分裂症或其表现的风险中发挥作用。

•精神分裂症患者肠道微生物群显著改变

研究表明抗生素治疗引起的肠道微生物群失调精神分裂症的发病率之间存在直接关系。精神分裂症患者中巨球型菌属、琥珀酸弧菌属、梭菌属、柯林斯氏菌属、甲烷短杆菌属和克雷伯菌属的丰度显著增加,而与健康人相比,精神分裂症患者中经黏液真杆菌属、粪球菌属和罗氏菌属的滴度下降

•抗精神病药物治疗后肠道微生物群发生改变

几项研究已经确定抗精神病药物治疗肠道微生物群之间的联系。精神分裂症患者在接受抗精神病药物治疗后发现微生物群丰度发生了显著变化

在其他研究中,接受抗精神病药物治疗的患者的厚壁菌门拟杆菌门比例逐渐增加,与体重指数的上升相关。此外,接受治疗的个体的肠道微生物群富含短链脂肪酸血清素代谢的基因。


注意力缺陷/多动障碍

注意缺陷与多动障碍(ADHD)是一种神经发育障碍,其特征是高度多动冲动注意力问题。尽管可能涉及环境和遗传因素,一些证据表明注意缺陷与多动障碍的发展或症状可能与饮食成分肠道微生物组的调节有关。

•ADHD儿童体内有害菌丰度较高,有益菌较少

最近发现,食用加工饮食的注意缺陷与多动障碍儿童体内有害细菌(如肠杆菌、大肠杆菌和梭菌菌株)的丰度明显较高,而有益细菌(如双歧杆菌和瘤胃球菌菌株)的丰度明显较低

食用加工食品的注意缺陷与多动障碍患者的肠道微生物群α多样性和短链脂肪酸水平显著低于对照组,研究人员认为不平衡的饮食会扰乱结肠微生物平衡,并可能成为多动症患病的潜在风险因素

•患者肠道菌群失衡影响激素和神经递质水平

宿主-微生物组的相互作用对激素神经递质水平产生影响,被认为与注意缺陷与多动障碍的病理生理学有关。肠道菌群失调加上持续接触微生物病原体引起的免疫功能障碍可能会导致受影响的多动症患者出现过度活跃的行为。

肠道菌群提供多巴胺和去甲肾上腺素的前体

注意缺陷与多动障碍与预测的多巴胺去甲肾上腺素合成异常有关,其前体由肠道细菌(主要是双歧杆菌)提供

03
肠道微生物与心理障碍


压力和广泛性焦虑症

压力被定义为由困难情况环境压力源引起的非特定情绪身体反应。这种反应与心理生物因素有关,例如性激素、高情绪反应性、被动应对技巧、糖皮质激素抵抗以及中枢和外周免疫激活

✦压力会影响肠道微生物组成与活动

不同类型的心理和社会压力源已被证明可以通过神经元免疫细胞结肠嗜铬细胞释放信号分子、激素神经递质调节肠道微生物群的组成和活动。

压力对肠道微生物群的影响可能直接通过宿主肠道微生物群信号传导介导,也可能间接通过肠道生态系统的变化介导,并涉及炎症反应、微生物栖息地的改变肠道运动和粘蛋白分泌。

✦产生短链脂肪酸的细菌减少可能是导致焦虑的关键

暴露于压力会导致肠道微生物群组成的实质性变化,肠杆菌科细菌的增加,而乳杆菌属的细菌减少拟杆菌属减少梭菌属增加。以及大肠杆菌和假单胞菌属的增加。

某些微生物群可能参与应激性焦虑和一般性焦虑症,其特征是社交和职业功能下降。研究人员报道,在一般性焦虑症患者中,粪杆菌Faecalibacterium)、直肠真杆菌(E.rectale)、毛螺菌属(Lachnospira)、丁酸球菌(Butyricicoccus)和萨特氏菌(Sutterella)较低。这些都是短链脂肪酸的重要生产者

应激性焦虑是指在强烈的精神或躯体应激事件的刺激下,产生的过度焦虑、恐惧等情绪。患者可出现紧张、坐立不安、心慌、呼吸急促等症状,还可伴有睡眠障碍、食欲改变等表现。

大胆猜想

短链脂肪酸产生菌的减少焦虑抑郁单胺类假说的关键。

单胺假说——指科学家在抗抑郁药领域提出的假说,即抑郁患者神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降,而升高突触间隙单胺递质浓度(主要是血清素)能发挥抗抑郁作用


抑郁症和重度抑郁症

抑郁症是一种与压力相关的情绪障碍,涉及神经免疫-神经内分泌失调,与促炎细胞因子水平升高相关。

促炎细胞因子与高水平的皮质醇有关,通过抑制四氢生物蝶呤酶发挥重要作用,四氢生物蝶呤对于合成多巴胺、血清素和去甲肾上腺素至关重要。

多巴胺、血清素和去甲肾上腺素是人体内重要的神经递质,它们在神经系统中发挥着重要的作用。

✦肠道微生物的多样性与抑郁严重程度负相关

几项研究报告称,不同抑郁症患者的肠道微生物群组成差异较大,粪便微生物多样性的增加与抑郁症症状的严重程度呈负相关

研究人员发现,GelriaTuricibacterAnaerofilumParaprevotellaHoldemaniaEggerthella属在抑郁症患者中普遍存在,而普雷沃氏菌(Prevotella)和戴阿利斯特杆菌(Dialiste)的存在减少

抑郁症患者体内有益菌大量减少

后来的研究还发现,与对照组相比,抑郁症患者肠道微生物总体减少。肠道微生物群中的双歧杆菌乳酸菌减少Dorea瘤胃球菌属阿克曼氏菌属显著减少,以及副拟杆菌属(Parabacteroides)、普雷沃氏菌属(Prevotella)和放线菌属(Actinobacteria)的增加与抑郁个体相关。

✦短链脂肪酸有助于释放神经递质和调节血脑屏障

几项研究表明,重度抑郁症患者的丁酸盐乙酸盐丙酸盐减少,表明短链脂肪酸可能通过直接刺激神经通路或通过神经内分泌和免疫激活的间接中枢效应改变行为

短链脂肪酸也有助于结肠嗜铬细胞合成和释放外周神经递质(血清素和乙酰胆碱),并有助于交感神经元合成释放去甲肾上腺素

除了局部作用外,短链脂肪酸还可以直接作用于血脑屏障的中心受体。此外,体外研究表明,丙酸盐和丁酸盐,而不是乙酸盐,都可以调节血脑屏障的通透性,防止脂多糖引起的通透性增加。


强迫症

强迫症是一种慢性且持久的疾病,会被迫出现侵入性自我张力障碍的想法或冲动或重复行为。

尽管只有少数研究涉及肠道微生物群强迫症的关系,但压力抗生素治疗都会影响微生物群组成,已被认为是与强迫症症状同时发生的因素

✦强迫症患者肠道微生物丰富度较低

据报道,患有强迫症的个体肠道微生物群的物种丰富度较低,产生丁酸盐的属(颤旋菌属、OdoribacterAnaerostipes)的相对丰度较低

最近还报道强迫症患者粪便样本显示文肯菌科(Rikenellaceae)(另枝菌属)丰度增加,而普雷沃氏菌毛螺菌科(Lachnospiraceae)丰度降低

几种心理障碍中的肠道菌群失调

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

04
肠道微生物组与认知和人格特征

杏仁核在与压力相关的情绪行为反应情绪调节中发挥着关键作用,它显著受到肠道微生物群的影响。

杏仁核,又名杏仁体,呈杏仁状,是边缘系统的一部分。

√肠道微生物的变化可以调节认知功能

在动物模型中,有一些证据支持肠道微生物群组成的变化可以影响调节认知功能,尽管只有少数研究关注人类认知。

拟杆菌水平较高的人群拥有较好的认知表现

最近,根据粪杆菌(Faecalibacterium)、拟杆菌(Bacteroides)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)的丰度建立了三组受试者,并得出结论,较好的认知表现较高水平的拟杆菌相对应。

使用抗生素会影响认知功能,故不可滥用

用抗生素治疗剥夺或破坏肠道微生物群也会影响认知功能,包括语言学习能力以及工作和空间记忆

√肠道微生物会影响一个人的气质和性格

由于人格特征行为模式以及生理和心理健康结果之间存在很强的关联,一些研究已经证明肠道微生物群气质性格之间存在关联,这些特征甚至可以通过粪菌移植在受试者之间传播。

研究了肠道微生物的组成儿童气质之间的关系,发现更大的暴躁/外向恐惧与系统发育多样性呈正相关,包括戴阿利斯特杆菌属 (Dialister)、文肯菌科(Rikenellaceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和约氏副拟杆菌(Parabacteroides)的丰度变化

产丁酸细菌更丰富的人可能有更高的责任心

发现高度神经质低外向性γ-变形菌纲丰度增加有关。低责任性与变形菌丰度增加毛螺菌科丰度减少有关,而开放程度高的人与更大的系统发育多样性和丰富度相关。

另一方面,高度的责任心与产生丁酸的细菌滴度的增加有关,这些细菌主要属于毛螺菌科

√多样化的肠道微生物有助于社交和好心情

最近有研究表明,特定细菌属的丰度与人格特征显著相关。对肠道微生物组多样性的分析表明,具有较高社交网络的个体呈现出多样化的肠道微生物组,而焦虑压力与肠道微生物组的组成改变和多样性降低有关。

研究还发现某些细菌属,包括阿克曼氏菌、脱硫弧菌、乳球菌颤螺菌和萨特氏菌可能与行为密切相关

05
通过微生物治疗精神和心理疾病

已经使用了几种方法来确定肠道微生物群中枢神经系统功能的作用,包括抗生素治疗、无菌动物模型和粪菌移植

此外,精神抗生素益生元已被用作精神和心理疾病的辅助治疗。精神抗生素的类别可以定义为“一种活的有机体,通过与共生肠道细菌相互作用,为患有精神疾病的患者带来心理健康益处”。这些药物通过调节和改善肠道微生物群发挥作用。

为了让大家有更清晰的认识,谷禾在下表整理了使用益生菌益生元治疗心理或精神疾病的影响。

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

•基因集富集分析展示下肠道菌群与精神疾病的关联

使用基因集富集分析 (GSEA) 能够检测肠道微生物群精神疾病之间的以下显著关联:注意力缺陷与多动障碍常伴有脱硫弧菌梭状芽孢杆菌富集;自闭症谱系障碍与拟杆菌属脱硫弧菌有关;对于重度抑郁障碍,观察到脱硫弧菌梭状芽孢杆菌目、钩端螺旋菌科和拟杆菌类的关联。

最近报道了普雷沃氏菌自闭症谱系障碍以及放线菌属精神分裂症之间的特定关联。还有一组研究人员提出了放线菌假单胞菌重度抑郁障碍之间的关系。

06
总结和未来展望

肠道微生物群中枢神经系统通过两条途径进行交流:

(1)通过迷走神经途径的神经免疫和代谢回路;

(2)通过微生物群合成的代谢产物肠道激素内分泌肽

先前的研究表明,肠道微生物群的失调是几种精神疾病的病理生理学。因此,恢复受干扰的微生物生态平衡可能为管理或预防神经系统疾病提供一种新的、有前景的方法。

另一方面,心理干预已证明在治疗功能性胃肠道疾病如肠易激综合征方面是有效的;然而还需要进一步的研究来确定心理干预肠道微生物群变化的具体影响。

通过粪菌移植健康的饮食生活方式或使用心理生物药物等干预措施重建失调的肠道微生物群,可能在未来调节微生物群肠脑轴功能促进心理精神健康方面具有重大潜力。

特别是,心理干预可能对某些神经系统疾病具有潜在的治疗作用。然而,这些干预措施的有效性并不相同,取决于给药方法干预时间、使用的微生物菌株的数量具体类型以及宿主的生理状况等因素。

在未来,单独或与抗精神病药物联合的个性化精神微生物干预可能成为临床患者的一种新的治疗策略

主要参考文献

Borrego-Ruiz A, Borrego JJ. An updated overview on the relationship between human gut microbiome dysbiosis and psychiatric and psychological disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2023 Sep 8:110861.

Abuaish S, Al-Otaibi NM, Abujamel TS, Alzahrani SA, Alotaibi SM, AlShawakir YA, Aabed K, El-Ansary A. Fecal Transplant and Bifidobacterium Treatments Modulate Gut Clostridium Bacteria and Rescue Social Impairment and Hippocampal BDNF Expression in a Rodent Model of Autism. Brain Sci. 2021 Aug 5;11(8):1038.

Bear T, Dalziel J, Coad J, Roy N, Butts C, Gopal P. The Microbiome-Gut-Brain Axis and Resilience to Developing Anxiety or Depression under Stress. Microorganisms. 2021 Mar 31;9(4):723.

Ansari F, Pourjafar H, Tabrizi A, Homayouni A. The Effects of Probiotics and Prebiotics on Mental Disorders: A Review on Depression, Anxiety, Alzheimer, and Autism Spectrum Disorders. Curr Pharm Biotechnol. 2020;21(7):555-565.

Bharwani A, Mian MF, Foster JA, Surette MG, Bienenstock J, Forsythe P. Structural & functional consequences of chronic psychosocial stress on the microbiome & host. Psychoneuroendocrinology. 2016 Jan;63:217-27.

Cerovic M, Forloni G, Balducci C. Neuroinflammation and the Gut Microbiota: Possible Alternative Therapeutic Targets to Counteract Alzheimer’s Disease? Front Aging Neurosci. 2019 Oct 18;11:284.

Cryan JF, O’Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):179-194.

拥有良好的社交和友谊会使肠道微生物群更健康

谷禾健康

播种肠道,喂养心灵

在新冠疫情的影响下,我们的生活方式和社交模式都发生了很大的改变。随着社交距离的要求和封锁措施的实施,我们不得不放弃了很多与朋友和家人的互动,这给我们的身心健康带来了很大的影响。

然而,随着疫情的好转和社交限制的逐渐放松,我们有了更多的机会去重新建立社交联系和友谊。

社会关系对于群居动物(例如我们人类和其他灵长类动物)的健康和福祉至关重要。越来越多的证据表明,肠道微生物组通过所谓的“肠-脑轴”,在我们的身心健康中发挥着关键作用,而且细菌可以通过接触等方式在社交中传播。

本文来了解一下,社会关系与肠道菌群之间的一些有趣的关联。

从动物到人类都有一个微生物组,或者更确切地说,有几个微生物组。消化系统、皮肤和身体的其他部位承载着微生物群落,也就是肠道微生物群、皮肤微生物群等。

在过去的10-15年中,随着DNA测序技术的不断进步,人们有了更清晰的视野来观察微生物组的多样性和复杂性。

对陌生人的警戒心与微生物有关?

一般关于微生物组与社会性之间联系的研究都集中在病原体和感染上。

任何场所,不管是曾经在医院就医,或生过孩子,还是与咳嗽和打喷嚏的人一起乘坐公共交通工具等,微生物都可以通过身体接触或共享环境将疾病从一个人传播到另一个人。

一些研究人员认为,对感染的恐惧可能是人类对陌生人根深蒂固的戒心的一种解释。

有益的社交中微生物共享

越来越多的迹象表明,社会伙伴之间的微生物共享也正在影响其他事情。例如,大黄蜂可能会被一种有害的剧毒寄生虫感染。2011 年,研究人员发现大黄蜂携带一种微生物,这种微生物通过蜂巢进行社会传播,保护蜜蜂免受这种寄生虫的侵害,这是有益社会传播的明显案例。

微生物可能会影响某些生物体相互作用的方式

在一些啮齿动物研究中,特定细菌的存在与否可以决定小鼠是否表现出社交缺陷,避免与同伴互动。肠道细菌在吸引果蝇为其配偶方面发挥了作用。微生物可以影响身体产生催产素等荷尔蒙,后者在亲密关系中起着强大的作用。

扩展阅读:微生物和你的爱情生活有什么关系?

同居影响:每个家庭的微生物群很容易相互区分

对于人类,我们知道合住一所房子的人也有共同的微生物群。2014年,芝加哥大学和阿贡国家实验室的微生物学家 Jack Gilbert 和他的同事对七个家庭及其住宅进行了六周多的研究,他们发现每个家庭中的微生物群很容易相互区分,每个人都可以被家人识别。研究期间搬家的三个家庭都带着他们的微生物特征。

同居成员共享菌群

在婴儿出生后的第一年,肠道中一半的微生物菌株与母亲共享。母亲的影响力随着时间的推移而减弱—— 大约从 3 岁时的 27% 下滑到 30 岁时的 14%,但并没有消失

其他家庭成员也是肠道微生物的重要来源。4 岁以后,孩子与父亲和母亲共享的微生物菌株数量相似

分开生活的时间越长,彼此远离的双胞胎共享的肠道微生物就越少。一起长大的双胞胎有大约30%的共享菌株,在分开生活30年后下降到大约10%.

共享甚至发生在几个农村生活组的家庭之间:与来自不同村庄的人相比,来自同一个村庄不同家庭的人往往在肠道微生物方面有更多的重叠

住在一起的人,往往有相同的口腔微生物菌株,而且住在一起的时间越长,他们共享的越多

微生物可能通过气味在社会交流中发挥作用

人类有体味,许多动物都有气味标记腺体。几十年前,研究人员提出,产生气味的不是动物本身,而是微生物,微生物产生挥发性有机化合物,这些化合物通过空气传播,从而产生真正的气味。如果我们用气味来相互交流,微生物很可能是产生交流的中间人

详见:身体气味与菌群——病因和管理

牛津大学实验心理学系教授 Robin Dunbar 博士说:我们不仅在社会世界中进化,也在微生物世界中进化

高质量的亲密关系可能比普通养生更有利健康

社会关系对人类健康和死亡率产生持续影响,高度社会融合和良好的人际关系的影响,远远超过戒烟或保持正常体重等个人行为对死亡率的保护作用。

研究表明,身心健康以及长寿的主要预测指标是我们亲密关系的质量和数量。事实上,饮食、体重、酒精摄入和环境污染物(包括空气质量差)等其他生活方式方面对健康和幸福的影响,要比良好的社交和心情影响要小

对微生物群数据整合研究已有 60 年历史的威斯康星纵向研究中,发现与家人和朋友的社交与人类粪便微生物群的差异有关。

对配偶 (N = 94) 和兄弟姐妹对 (N = 83) 的分析进一步表明,与兄弟姐妹相比,配偶拥有更相似的微生物群和更多共同的细菌类群。与独居者相比,已婚者拥有更多样化和更丰富的微生物群落。这些结果表明,人与人之间的互动,尤其是持续的亲密婚姻关系,会影响肠道菌群。

“社牛”的肠道菌群多样性更高

研究人员还发现,拥有更强大社交网络的人通常具有更多样化的肠道微生物组,而更孤立、微生物多样性更少的人面临更大压力和焦虑的风险更高。健康的肠道微生物组及其多样性甚至与新生儿时期更高水平的社交能力相关。

而且这种现象不仅限于人类。灵长类动物研究实际上表明,黑猩猩社会中,通过社会互动共享微生物(水平传播)比母婴微生物共享(垂直传播)导致更高的肠道微生物组多样性。

疫情后,年轻人“神经质” 增加?

来自佛罗里达州立大学和其他机构的研究人员比较了疫情前疫情后的数据,发现人类社会中个体的四个特征有所下降:外向性开放性宜人性尽责性。但是第五个特征,神经质,在人群中,尤其年轻人中增加了。最近对 COVID 流行期间近 5000 人进行的一项横断面研究发现,神经质与焦虑和抑郁正相关

“神经质”、“责任心差”与肠道菌群失调、肠漏等因素相关

研究人员评估了 672 名成年人(23 ~ 69 岁),发现当按上面提到的五大人格特质进行分层时,微生物组的多样性和组成显示出显著差异

LEfSe分析人格特征肠道微生物丰度的两组差异

doi.org/10.1016/j.bbi.2017.12.012

对于神经质特征得分较高的个体,研究人员发现γ-变形杆菌Gammaproteobacteria 的水平升高,其中包括多种属,包括潜在的病原体,如肠杆菌(Enterobacter)、埃希氏菌(Escherichia)、嗜血杆菌、克雷伯氏菌(Haemophilus)、假单胞菌(Pseudomonas)、志贺氏菌(Shigella)和弧菌(Vibrio)。这些菌群水平升高也见于责任心得分较低的个体,这与较低的动机和自律水平有关。

作者还在这些度神经质-责任心较低的个体中发现了 HPA 轴激活和炎症标志物升高。

此外,值得注意的是,肠道屏障通透性增加允许细菌移位到肠腔外,以及循环中革兰氏阴性细菌脂多糖 (LPS) 毒素的存在可能在神经质的生理学中发挥作用。

肠道菌群变化与焦虑、压力,睡眠障碍等相关

人类微生物组杂志的一项研究描述了肠道微生物通过神经、免疫、内分泌和神经递质途径对人格特征的影响。该研究包括 655 名平均年龄为 42 岁的成年人(83% 为北美人)。

作者发现,焦虑和压力的增加以及睡眠质量的下降与微生物组组成的改变和多样性的降低显着相关,特定的细菌属与特定的行为特征相关。例如,特定的拟杆菌属菌株与抑制性神经递质 (GABA) 的产生有关,这种神经递质对于抵御压力和抑郁症很重要。

扩展阅读:

抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

肠道菌群与睡眠:双向调节

社交焦虑症中肠道菌群的变化

近日,来自爱尔兰科克大学的研究人员发现,社交焦虑症中的肠道微生物群发生变化。对 49 个粪便样本(31 个病例和 18 个性别和年龄匹配的对照)分析,通过 β 多样性衡量的总体微生物群组成,发现社交焦虑症组和对照组之间存在差异,并且在属和种水平上发现了一些分类学差异。

在属水平上发现,AnaeromassillibacillusGordonibacter在社交焦虑症组中升高,而Parasuterella健康对照中富集。

在物种水平上,发现Anaeromassilibacillus sp An250在社交焦虑症患者中更丰富,而Parasutterella excrementihominis对照组中含量更高。肠道代谢模块“天冬氨酸降解I”在社交焦虑症患者中升高

隔离的生活影响社交

邓巴数字表明,人类无法在认知上管理大于 150 人的有意义的社会群体。尽管这个数字本身一直存在争议,但很明显,个人的社交需求因人格类型和内在特征而异

  • 女性比男性拥有更紧密的社交网络;
  • 外向者比内向者在更大的社交网络中发货作用;
  • 社交网络的规模也因年龄而异。

注释:邓巴数字——人类社交网络的节点不会超过150个,即和你保持友好关系的人在150人以内。这个著名的论断是由英国牛津大学人类学家罗宾·邓巴在20世纪90年代提出。

对于我们所有人来说,无论性别、年龄或现有社交网络规模,如果长期处于相对隔离状态,有时甚至是绝对隔离,对我们的社交都显著影响。尽管网络是一种帮助我们保持高效和虚拟连接的工具,但它并没有显著减轻与封锁相关的孤独感和抑郁感,尤其是对于那些可能很少接触和/或不太习惯使用网络的老年人。

新冠感染可能影响社交

尽管很少有关于 COVID 感染对大脑本身影响的纵向研究,但英国的一项此类调查评估了近 400 名在感染 SARS-CoV-2 之前和康复后接受过脑部扫描的人。研究人员发现,与匹配的对照组相比,COVID 感染者的全脑体积和灰质总量减少,默认网络(default network)发生显着变化,这表明社交技能和网络规模的丧失。

注释:默认网络(Default Mode Network)的概念被提出,并引起了很多神经科学家的关注。默认网络是由在脑处于静息状态时相互联系、维持健康代谢活动的若干脑区组成的网络,在个体从事如监控外界环境、记忆提取和控制自身心理状态等多种事务中发挥着重要作用。

默认模式网络会随着年龄的增长而发生变化,反映的是大脑神经细胞自发活动的组织模式,可能会与大脑的学习、记忆及认知等功能相关。(参考自百度百科)。

长新冠相关的大脑、认知问题

在急性感染 SARS-CoV-2 病毒后,许多人的健康状况发生了长期变化。事实上,据估计,全世界有超过6500 万人患有所谓的“长新冠”(Long COVID)。与长新冠相关的问题包括大脑特定问题,如心理健康状况、疲劳、睡眠问题和认知障碍。

与长新冠相关的各种各样的大脑相关问题以及数百万人遭受这些问题的困扰,促使研究人员和普通公众研究新冠病毒感染如何以及为什么会影响大脑。

一些可能导致大脑损伤的因素包括:病毒传播到大脑、与感染相关的炎症代谢问题、微生物组变化和血管损伤。然而,同样重要的是要强调,许多人在疫情期间可能经历过与感染无关的类似大脑问题,这反映了在大规模封锁措施的背景下发生的压力不健康饮食生活方式的改变

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大脑炎症是长新冠的驱动因素之一,肠道菌群参与其中

在 2023 年 3 月发表在《大脑、行为和免疫》杂志上的一项研究中,研究人员在动物模型中研究了 SARS-CoV-2 病毒,发现该病毒激活了大脑中的免疫细胞,加剧了大脑炎症。重要的是,我们现在知道大脑中的免疫细胞(称为小胶质细胞)可能在情绪、认知等方面发挥作用,而肠道菌群积极参与了这一过程。

肠道菌群通过多种途径影响大脑

肠道微生物影响大脑的方式有很多。例如,有些可能会分泌通过血液传播到大脑的信使分子。其他细菌可能会刺激从大脑底部延伸到腹部器官的迷走神经。细菌分子可能通过最近发现的位于肠道内壁的“神经足”细胞将信号传递给迷走神经,这些细胞感知其生化环境,包括微生物化合物。每个细胞都有一个长长的“脚”,向外延伸,与附近的神经细胞(包括迷走神经细胞)形成突触状连接。

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深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

间接影响也包括像炎症和免疫。越来越多的研究人员将炎症视为抑郁症和自闭症等疾病的关键因素。肠道细菌是免疫系统正常发育和维持的关键,研究表明,微生物的失调会破坏该过程,并促进炎症

肠道微生物产物可能会影响肠内分泌细胞,这些细胞位于肠道内壁并释放激素和其他肽。其中一些细胞有助于调节消化和控制胰岛素的产生,但它们也会释放神经递质血清素,它会从肠道中逸出并传播到全身

微生物疗法之——精神益生菌

神经精神疾病的药物开发已经滞后了几十年,而且许多现有药物并不对所有患者都有效,甚至会引起不必要的副作用。越来越多的研究人员在基于微生物的治疗或“精神益生菌”中看到了一种有前途的替代方法。

事实上,临床研究表明,补充精神益生菌,不仅可以改善情绪和行为,还可以将大脑活动朝积极的方向转变,功能性磁共振成像证明了这一点。常见的精神益生菌例如:

• 干酪乳杆菌 W56(Lactobacillus casei W56)

• 乳酸乳球菌 W19(Lactococcus lactis W19)

• 嗜酸乳杆菌 W22(Lactobacillus acidophilus W22)

• 乳双歧杆菌 W52(Bifidobacterium lactis W52)

• 副干酪乳杆菌 W20(Lactobacillus paracasei W20)

• 植物乳杆菌 W62(Lactobacillus plantarum W62)

• 乳双歧杆菌 W51( Bifidobacterium lactis W51)

• 双歧双歧杆菌 W23(Bifidobacterium bifidum W23)

• 唾液乳杆菌 W24 (Lactobacillus salivarius W24)

精神益生菌的潜在作用模式

Singh S,et al.Microorganisms.2022

详见:环境污染物通过肠脑轴影响心理健康,精神益生菌或将发挥重要作用

疫情后,重新调整肠道微生物群

当我们都在适应新常态时,逆转隔离对身体的影响重新参与社交一样重要。一个重要的步骤是积极地重新调整平衡肠道微生物群,并重振肠脑轴。

健康的微生物有助于预防疾病。所以,平衡我们身体内部微生物种群与身体外部的消毒防护之间的关系很重要。继续坚持洗手,但要多吃纤维、发酵食品和益生菌,减少糖、重加工和红肉的过量摄入。

同时,加强锻炼、减少压力野外能多走走就多走走。环境中的微生物也可以被摄入,并成为我们肠道菌群的一部分,在肠道内一些微生物种群可以帮助促进健康的肠道细胞。

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结语

总的来说,肠道菌群与社会关系之间存在复杂的相互关联。

社会关系对肠道菌群的组成和多样性有着直接的影响。一个人的家庭环境、工作环境、与其他人的接触等因素都可能对肠道菌群产生影响。

此外,肠道菌群也可以反过来影响社会行为和认知能力。肠道菌群可以通过与中枢神经系统交流,来影响人体的认知和行为。肠道中特定种类的菌群可以影响情绪,从而表现出焦虑、抑郁等症状。

共享微生物带来的好处,可能会促使我们人与人之间彼此互动,同时我们也可以积极地去寻找和维护社交和友谊,以保持身心健康和肠道微生物群的健康。

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