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从生活习惯到肠道微生物,揭秘胃肠道癌症的成因

谷禾健康

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癌症一直是全球人类关注的重点,近年来癌症的发病率迅速增加,例如乳腺癌、前列腺癌和肺癌非常普遍。胃肠道癌在发病率和死亡率方面位居首位,并造成重大的社会经济负担。

胃肠道癌症包括胃癌、肝癌、食道癌、胰腺癌和结直肠癌等,占所有癌症的四分之一以上

▷生活行为影响胃肠道癌症

目前的证据表明,社会经济发展导致生活方式的一些改变。如吸烟饮酒是癌症最常见的风险因素,越来越多的共识也将饮食习惯列为胃肠道癌症的相关风险因素。这些行为与各种慢性非传染性疾病胃肠道癌症的出现直接或间接相关。

▷肠道微生物影响胃肠道癌症

肠道微生物群在人类的健康和疾病状态中都发挥着重要作用。大量研究证明肠道微生物群对胃肠道癌症(包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌)具有一定的影响。

在本篇文章中,讲述了胃肠道癌症的一些基本特征,并探讨了在社会进步的背景下,不健康的行为饮食,及其影响的肠道微生物群变化对胃肠道癌症的影响。希望在未来有助于胃肠道癌症的预防诊断治疗

本文主要分三部分讲述

Part1:胃肠道癌症的一些基本特征

Part2:不良生活方式对胃肠道癌症的影响

Part3:肠道微生物与胃肠道癌症的关系

Part1
胃肠道癌症

胃肠道 (GI) 癌症,包括胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌结直肠癌,胃肠道癌症是全球最常见的癌症,也是导致死亡的主要原因之一,它们的患病率正在持续上升

疫情前的数据统计,2018年,约有500万例新增胃肠道癌症病例,超过300万例相关死亡。

胃肠道癌症严重危害人们健康

从GLOBOCAN数据库获得的数据估计,2020年食管癌新发病例超过60万例,相关死亡超过50万例

使用同一数据库,分析估计2020年全球有110万例胃癌新发病例超过70万例相关死亡。

同样,结直肠癌的发病率一直在以惊人的速度上升,2020年全球估计有190万新病例和90万例相关死亡。

胃肠道癌症已经成为不容忽视的健康问题,下面先来了解一下这些癌症:

食管癌

食管癌是第四常见的胃肠道癌症。

鳞状细胞癌是食管癌最常见的组织学类型

食管癌有两种主要的组织学亚型:腺癌鳞状细胞癌 (SCC)。鳞状细胞癌是世界范围内的主要亚型

我国食管癌90%以上为鳞状细胞癌,少数为腺癌。大多数食管癌患者表现为疾病晚期;因此,平均5年内总生存率仅为18%

注:腺癌在美国和北欧排名第一(约60%)。

✦食管癌的症状

早期无明显症状

食管癌在早期往往是无明显症状的,偶有表现为胸骨后隐痛不适。随着肿瘤增大,患者会出现进食时吞咽不适或异物感。常表现为进食速度减慢并常需汤水送饭。

病情加重导致肿瘤增大阻塞食管

数月后因肿瘤进一步增大并阻塞食管腔,患者只能进食流质,当肿瘤完全阻塞管腔时,病人表现为“滴水难通”。从症状出现至完全梗阻一般约一年时间。

因此,有可疑症状时应尽早到医院检查。

✦男性食管癌的发病率高于女性

食管癌的男女差异较大,男性患食管癌的比例明显高于女性。食管癌在男性患者中的发生率是女性患者的三倍

鳞状细胞癌的主要危险因素是饮酒吸烟,而腺癌的主要危险因素是胃食管反流(尤其是糜烂性食管炎和巴雷特食管)、吸烟和肥胖

胃食管腔因过度接触(或暴露于)胃液而引起的临床胃食管反流症食管黏膜损伤的疾病称为胃食管反流。

胃癌

胃癌是全球第五常见癌症,也是癌症相关死亡率的第三大原因

✦胃癌的症状

根据癌组织浸润深度分为早期胃癌进展期胃癌(中、晚期胃癌)。

胃癌早期较难诊断

胃癌及癌前病变的症状隐匿且无特异性,因此早期胃癌很难发现。事实上,中国只有5~10%的胃癌能被早期诊断。

如捉摸不定的上腹部不适、隐痛、泛酸、食欲减退、轻度贫血等部分类似胃十二指肠溃疡或慢性胃炎症状。

随着病情的进展,胃部症状渐转明显出现上腹部疼痛、食欲不振、消瘦、体重减轻和贫血等。后期常有癌肿转移、出现腹部肿块、左锁骨上淋巴结肿大、黑便腹水及严重营养不良等。

✦胃癌在不同人群中差异很大

非贲门胃癌 (NCGC) 占胃癌病例的近75%。与其他胃肠道癌症类似,非贲门胃癌的流行病学在不同人群中差异很大

非贲门胃癌在东亚的发病率(韩国每10万人中有34人;日本每10万人中有28人)明显高于欧洲或美国(每10万人中有6人)。

✦影响胃癌的风险因素

除了幽门螺杆菌感染外,胃癌的其他主要危险因素包括年龄增长、性别、种族、饮食摄入类型、社会经济地位、遗传和吸烟。

尽管在过去几十年美国胃癌的发病率有所下降,但50岁或以下人群的非贲门胃癌发病率却出现升高,并且经常出现诊断晚和预后不良的情况。

结直肠癌

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,也是导致癌症相关死亡的第二大原因,每年全世界约有180万新发病例。

发病多在40岁以后,好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处,男女比约为2:1

✦结直肠癌的症状

结直肠癌的临床表现随其病灶大小所在部位病理类型而有所不同。

早期症状

腹部不适:可能表现为腹胀腹部隐痛等不适症状,疼痛多出现在中下腹部逐渐加重

排便习惯的改变:可能出现便频腹泻便秘,腹泻和便秘可交替出现,还可能出现腹部隐痛、肛门坠胀感等。

中期症状:

腹部肿块:当肿瘤生长到一定大小后,可能在腹部触及肿块,初期可推动,待到侵袭周围组织后则不易推动;

恶心、呕吐:当肿瘤侵犯胃部时,患者可能出现恶心、呕吐等症状;

晚期症状:

肠梗阻:以左侧结肠多见,由肿瘤向肠壁四周侵袭浸润,导致肠腔狭窄引起肠梗阻,多为慢性不完全性肠梗阻。可先出现腹胀、腹痛、肠鸣音亢进、便秘、粪便变细等;

全身中毒症状:以右侧结肠多见,由于肿瘤消耗体内营养,并造成慢性长期出血,还可继发感染,因此可出现贫血、消瘦、发热、无力、水肿等全身中毒症状;

转移症状:结肠癌晚期时可出现多处转移,肝转移可造成肝大、黄疸、腹水;肺转移可出现咳嗽、气促、血痰或呼吸困难等症状;脑转移可出现偏瘫、昏迷;骨转移可出现骨痛、跛行等。发展到最后可出现恶病质表现,引起全身多器官功能衰竭

✦影响结直肠癌的风险因素

超过90%的结直肠癌病例是偶发的,这突显了除了癌症相关基因之外,环境风险因素的重要性。例如不健康的饮食模式、超重、肥胖、2型糖尿病、久坐不动、吸烟饮酒

正如在其他胃肠道癌症流行病学研究中观察到的那样,不同国家和地理区域之间的结直肠癌发病率差异很大,澳大利亚和新西兰的发病率最高,中南亚的发病率最低。

工业化影响了结直肠癌的发病率

多项研究支持高人类发展指数结直肠癌发病率和死亡率之间的关系;发达国家通常报告的发病率最高。尽管经济发展和随之而来的工业化有望改善医疗保健的可及性,但这极大地影响了生活方式不健康习惯

尽管如此,许多欠发达国家的发病率正在上升,加拿大和巴西等国家的结直肠癌发病率的巨大差异可能不仅与卫生政策有关,还与地区贫困有关。

扩展阅读:结直肠癌防治新策略——微生物群

肝癌

一般分为肝细胞癌和肝内胆管癌

原发性肝癌一般可分为肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC),这两种约占肝癌75-85%的病例。

预后不良是该疾病的标志;因此,肝癌的发病率和死亡率密切相关。肝癌在胃肠道癌症中的发病率与死亡率均排名第三。此外,肝癌是全球第六至第七常见的癌症,也是导致癌症相关死亡的第四大原因

✦肝癌的症状

早期症状:肝癌从第一个癌细胞形成发展到有自觉症状,大约需要2年时间,在此期间,病人可无任何症状或体征,少数病人会出现食欲减退,上腹闷胀、乏力等,有些病人可能轻度肝肿大

中、晚期症状:肝癌的典型症状和体征一般出现于中、晚期,主要有肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等。

转移症状:如果肝癌出现转移,可能出现相对应的症状。肺转移可能出现咳嗽、咳痰等症状,骨转移可能出现疼痛的症状。

✦肝癌的地区差异较大

肝癌的全球分布差异很大,近75%的病例发生在亚洲,其中中国占病例的50%以上,蒙古的发病率最高(93.7/100000)。

在过去的四十年里,一些国家,如美国、加拿大、新西兰和澳大利亚,出现了肝癌病例增加的趋势

✦影响肝癌的风险因素

病毒性肝炎

乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)以及饮酒被认为是世界范围内肝细胞癌最重要的危险因素。

非酒精性脂肪肝

随着肥胖、糖尿病和相关代谢综合征的高度流行,非酒精性脂肪肝被认为是慢性肝病最常见的原因之一,也是肝细胞癌的相关原因。

工业化进程影响着社会经济环境,人们生活方式的改变,有利于高热量的西方化饮食,并增加了肥胖糖尿病的发病率。

扩展阅读:

深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病,肝癌

肠-肝轴:宿主-微生物群相互作用影响肝癌发生

胰腺癌

胰腺癌是五种主要胃肠道癌症中最不常见的,累计5年生存率仅为5–15%

胰腺癌的发病率近年来呈快速上升的趋势,死亡率排在首位,因此也被称为“癌中之王”

✦胰腺癌的症状

胰腺癌是最致命的癌症之一,其特点是:难发现(发现多为晚期),病程短,发展恶化速度快,中位生存期为3-6个月,正所谓 “无声杀手”。

胰腺癌的早期临床表现往往是无特异性的,与许多其它常见疾病症状相似。中后期主要症状有:不明原因的厌食消化不良及体重下降;腹部不适或疼痛;黄疸。

✦影响胰腺癌的风险因素

高人类发展指数国家胰腺癌的发病率和死亡率均高出3-4倍,其中北美、欧洲和澳大利亚/新西兰报告的发病率最高,男性患者的发病率略高于女性患者。

高体重指数(BMI)、2型糖尿病,以及酗酒吸烟是胰腺癌的可变风险因素。关于胰腺癌的风险,发现吸烟者与非吸烟者的发病率比值约为1.74。大量饮酒似乎与胰腺癌有关,是胰腺炎的相关原因,胰腺炎也是胰腺癌的一个既定风险因素。

注:胰腺癌通常具有高度侵袭性,由于非特异性的临床表现而难以诊断。此外,同一国家的国家和地区的诊断准确性差异很大,主要与城市、大都市和高度发达的中心有关。

扩展阅读:“隐藏高手” 胰腺癌的新出路——微生物

Part2
影响胃肠道癌症的生活行为

中国是全球肝癌、食管癌、胃癌新发病例和死亡人数最多的国家,2020年新增确诊病例121万。中国结直肠癌发病率也在快速上升,占2020年全球发病率的40%以上。

中国胃肠道肿瘤负担沉重发病率高于世界平均水平。

★ 胃肠道癌症与生活习惯有关

中国近几十年经历了饮食和营养、身体活动及吸烟等生活方式的快速变化。大量证据支持胃肠道癌症与饮食和其他生活行为风险因素有关。

统计与胃肠道癌症风险相关的饮食等生活因素的时间趋势,将有助于衡量由这些因素引起的胃肠道癌症发病的未来趋势,影响预防癌症的公共卫生政策,并优化健康促进的资源分配。

研究团队根据1991年至2011年中国健康与营养调查 (CHNS) 的数据描述和预测了中国饮食和生活方式因素以及相关胃肠道癌症负担的时间趋势。

Wu Y,et al.Gastroenterology.2021

下面来讲述一下这些生活方式胃肠道癌症之间的具体关系:

饮酒

饮酒是全球疾病负担的主要风险因素,饮酒会增加患癌症的风险。1990年至今,全球成人人均酒精消费量增加,当前饮酒率从45%增加到47%,终生戒酒率从46%减少到43%,预计到2030年这两种趋势将持续。

✦大量饮酒会增加癌症风险

酒精饮料导致近4%的癌症,而最高风险与大量饮酒有关。考虑到不同的饮酒模式,研究表明癌症风险饮酒频率每天通常饮酒的量和偶尔大量饮酒之间存在不同的关联,所有这些都与风险增加有关。

教育状况、饮食、吸烟、个人偏好以及地区和宗教习惯是与饮酒或戒酒模式相关的多种生活方式因素中的一部分,可能会混淆当前的研究结果。

几种胃肠道癌症与饮酒有关:

鳞状细胞食管癌与饮酒有关,但与食管腺癌无关。

研究显示关于结直肠癌胰腺癌的不同结果;胰腺癌的风险似乎与大量饮酒有关,而 结直肠癌的风险与中度或大量饮酒有关。

关于胃癌,世界癌症研究基金会/美国癌症研究所2018年的报告观察到,酒精摄入量 >45 克/天的人群患胃癌风险增加

肝细胞癌饮酒直接相关;该关联主要由酒精相关性肝硬化、乙型或丙型肝炎病毒携带者饮酒以及可能大量饮酒驱动。

✦酒精致癌的一些途径

酒精可能通过多种途径促进致癌作用,包括:乙醇及其代谢物乙醛会影响DNA甲基化,导致致癌基因的表达;乙醛形成DNA加合物,损害DNA合成和修复并导致突变。

除此之外,炎症、氧化应激的诱导、叶酸吸收的破坏、免疫系统功能下降、微生物群失调、肝硬化和雌激素调节的变化也可能在癌症发展中发挥作用。

吸烟

吸烟是多种疾病的主要危险因素,包括胃肠道癌症

★ 烟草的危害非常大

尽管近几十年来吸烟率有所下降,但与吸烟相关的疾病和死亡仍然是一个令人严重关切的问题,也是一个全球健康问题。

《2019年全球疾病、伤害和风险因素负担研究》确定,就残疾调整寿命而言,吸烟是87个风险因素中的主导因素

烟草烟雾含有不同的化学制剂,包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)。氧化损伤导致遗传和表观遗传改变基因失调、调节元件破坏和炎症反应途径激活,在恶性循环中导致活性氧的进一步生成,并可能最终演变为癌症的发生和发展。

✦吸烟者患胃肠道癌症风险更高

食管鳞状细胞癌风险增加

过去几十年的研究支持吸烟胃肠道癌症之间的关系。吸烟也与食管鳞状细胞癌风险增加20-30%有关,重要的是,注意到烟酒联合使用的具有协同作用

吸烟人群患胃癌风险较高

数据还表明,吸烟是贲门型和非贲门型胃癌的危险因素。对于其他胃肠道癌症,吸烟率较高的吸烟者患胃癌风险更高

荟萃分析还支持吸烟在结直肠癌发展中的作用。 吸烟是肝癌胰腺癌的公认危险因素。2014年美国卫生部长的报告显示,目前吸烟者因吸烟而患肝癌的风险增加了70%,以前吸烟者增加了40%

在那些每天吸烟量最大的人中,患胰腺癌风险最高。荟萃分析研究发现,与不吸烟者相比,当前吸烟者的胰腺癌患者比值升高,但重度吸烟者的比值更高,随着戒烟后的年数成比例下降

戒烟的好处已经得到了很好的证实。戒烟者的死亡癌症风险降低

戒烟控制烟草消费需要战略规划。成功的戒烟尝试与社会经济地位、教育水平、获得原烟草广告、反烟草运动以及与其他吸烟者一起生活有关。

高脂饮食

高脂饮食显著促进胃肠道肿瘤的发生和发展,主要涉及代谢重编程和多种致癌分子的改变。

高脂饮食与胃肠道癌症的关联

Tong Y,et al.Theranostics.2021

✦高脂饮食下食管癌发病率较高

早在1994年,就发现喂食高脂饮食的小鼠食管癌发病率较高,提示高脂饮食食管癌之间存在关联。

胆汁酸组成发生变化

高脂饮食可导致小鼠胆汁酸组成发生变化,尤其是牛磺胆酸和牛磺熊去氧胆酸,导致小鼠巴雷特食管和食管癌的发病率增加

巴雷特食管——食管下段的鳞状上皮被柱状上皮覆盖,可能与反流性食管炎相关,并有发生腺癌的可能。

促炎和致瘤因子增加

喂食高脂饮食的小鼠的食管腺癌具有更高的生长代谢活性,脂肪组织中促炎和致瘤因子(如瘦素、IGFBP)的表达增加,而抗炎和生长抑制分子减少。

在临床流行病学研究中,发现“肉和脂肪”与食管腺癌和食管鳞状细胞癌密切相关。同时还发现,较高比例的脂肪会加剧食道癌食道胃腺癌的发生,而碳水化合物降低食道腺癌的发生。

✦过量膳食脂肪易导致胃癌

许多流行病学研究报告说,膳食脂肪可能是胃癌的危险因素。

瘦素在胃癌中发挥重要作用

瘦素被认为在肥胖相关的胃肠道恶性肿瘤中发挥重要作用,因为它在血管生成、细胞凋亡、细胞增殖和细胞迁移中发挥作用。

瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素,它在血清中的含量与动物脂肪组织大小成正比。瘦素作用于位于中枢神经系统的受体,从而调控生物的行为以及新陈代谢。

它还显示通过调节mTOR、STAT3和ERK依赖性途径、PI3K依赖性途径和MAPK依赖性途径来促进粘蛋白产生胃肠道肿瘤形成。

作用机制

过度的瘦素和瘦素信号激活通过抑制胃肠道上皮细胞中的细胞因子信号3的抑制剂以及增加与肠上皮相关的异位分子如肠粘蛋白2和潘氏细胞标志物PLA2的表达而导致胃肿瘤,以及转录因子SRY-box转录因子2和H+/K+ATP酶的表达降低

由于瘦素受体(OBR)信号介导的胃上皮细胞器稳态、组织完整性和干性基因表达的破坏,与高脂饮食相关的脂肪毒性会诱发癌前病变

简而言之,高脂饮食通过上皮细胞中PI3K-Akt通路上调,促进β-连环蛋白并破坏细胞器稳态,并且可以上调癌症干细胞的特性。

一项研究发现,在高脂饮食喂养的8-20周内,胃壁细胞出现线粒体损伤,并伴有粘膜厚度增加。游离脂肪酸(FFAs)的添加可以复制这种表达并促进后生变化,表明游离脂肪酸的脂质毒性诱导壁细胞死亡癌前病变的发生。

还有研究发现高脂饮食可以为转移提供足够的能量,并增加O-Glc-N-酰化水平,从而促进脂肪酸受体CD36的转录激活。CD36上调导致癌症细胞脂肪摄取增加,形成促进癌症转移的恶性循环。

✦高脂饮食促进了肝癌

研究证实,高脂饮食可导致疏水性胆汁酸的肝脏滞留显著增加,这与肠道微生物的变化显著相关。同时,肝内胆汁酸的合成和转运紊乱,导致多种炎性细胞因子释放和胆汁酸严重沉积,促进癌症的发生。

此外,调节新陈代谢的各种分子也发生了变化。例如,饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中的FGF21和CPT2减少,而FGF15、IRE1α和瘦素上调,然后与其他病理变化联系起来,促进致癌作用

FGF21减少与过度增殖、TGF-β和Smad信号以及肝脏中上皮-间质转化和Wnt信号通路/β-连环蛋白 信号的异常表达密切相关

脂肪酸氧化酶CPT2在高脂喂养小鼠体内显著下调,导致酰基肉碱在肝细胞癌组织和血清中蓄积,协同抑制脂肪酸氧化和激活STAT3,共同促进肝癌发生。

高脂饮食产生的代谢变化导致肝脏炎症

长期高脂饮食可降低小鼠香叶基香叶基二磷酸合酶的表达。肝香叶基香叶基二磷酸合酶敲除增强肝激酶B1超法尼基化,通过调节AMPK 活性破坏线粒体功能并促进糖酵解。这些代谢变化导致肝脏炎症,巨噬细胞和促炎细胞因子浸润,进而促进肝脏病理进展。

IRE1α与癌症内质网应激有关,并驱动发病机制。一方面,IRE1α促进NFκB途径的肥胖相关抑制剂的激活,导致肝脏中产生典型的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子和白细胞介素6。

另一方面,它维持STAT3的激活,从而促进肝细胞增殖。瘦素信号通路可以通过下游PI3K/Akt信号激活mTOR,而mTOR间接激活真核起始因子4E,从而刺激编码增殖和抗凋亡因子的mRNA的翻译。

同时,高脂饮食可显著提高血清DPP4水平,促进DPP4/CL2/血管生成的级联反应和DPP4调节的巨噬细胞浸润介导的炎症反应,所有这些都在高脂饮食相关的肝细胞癌进展中起着关键作用。

✦高脂饮食对胰腺癌有影响

高脂饮食降低了上皮对癌症的防御

高脂饮食能促进细胞增殖,抑制异常细胞清除。西方饮食诱导小鼠胰腺上皮细胞过度增殖,并导致突变频率和可能性增加。高脂饮食喂养显著降低了RasV12转化细胞的清除能力,从而损害了上皮对癌症的防御

高脂饮食可以产生炎症免疫抑制性肿瘤微环境。发现喂食高脂饮食的小鼠的胰腺组织具有更高的KRAS活性、纤维化基质、更短的存活时间和更高程度的胰腺上皮内肿瘤胰腺导管腺癌

高脂饮食导致高胰岛素血症

高脂饮食还可以导致高胰岛素血症并加速胰腺上皮内肿瘤小鼠中的形成和进展。同时发现增加的内源性胰岛素会促进高脂饮食诱发的癌前病变和胰腺癌,这表明可能存在致癌机制。

胰腺导管腺癌发展的机制可能与DNA损伤有关。给 小鼠喂食高糖、高脂肪饮食,高糖处理的正常胰腺细胞系在体外表现出明显的DNA损伤和KRAS突变增加,他们还发现KRAS突变细胞在正常和高糖条件下均具有生长优势环境

✦高脂饮食促进结直肠癌的发生和转移

结直肠癌高脂饮食的流行病学研究证实了它们之间的联系。

高脂饮食促进结直肠癌的发生和转移。伴随着APC基因的杂合丢失和ERK1/2、AKT和mTOR 信号通路的下调

以下几种途径在高脂饮食促进结直肠癌中发挥关键作用:

JNK通路在肥胖和胰岛素抵抗中起着至关重要的作用并促进致癌转化和细胞增殖。

STRA6通路充当高脂饮食和结直肠癌之间的桥梁,维持结直肠癌干细胞。高脂饮食促进肿瘤组织中STRA6的增加,而STRA6激活转导JAK2-STAT3信号级联。

高脂饮食还可以激活MAPK、ERK和PI3K/Akt信号通路。在一项研究中,高脂饮食引起的肥胖可促进炎症相关结直肠癌的发生,这是由PI3K/Akt途径和肿瘤微环境中IL-12、MCP-1、IL-6和TNF-α的增加驱动的。

关于高脂饮食对细胞因子或肥胖因素的影响,也有许多研究。血清胰岛素、瘦素、TNF-α、IGF1水平升高,以及增殖细胞核抗原、COX-2、细胞周期蛋白 D1、β-连环蛋白和 NFκB 蛋白水平升高表明高脂饮食促进通过炎症代谢异常形成结肠腺瘤,并影响细胞周期

扩展阅读:高脂饮食改变肠道微生物群,且削弱抗生素作用

慢性心理压力

慢性心理压力也被认为是包括癌症在内的多种疾病发展的危险因素。

慢性应激刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统,导致应激相关介质的合成和肾素-血管紧张素系统的激活 。

皮质类固醇和儿茶酚胺的过量产生会导致促炎细胞因子的产生和代谢变化,包括胰岛素抵抗的增加和脂肪分解释放游离脂肪酸

✦慢性心理压力造成炎症环境

总而言之,这些改变似乎创造了一个炎症环境,加剧代谢综合征糖尿病和胰岛素抵抗的发病机制以及其他非传染性慢性和免疫介导疾病的发展,所有这些都可能由慢性心理压力介导。

在癌症中,肾上腺素能受体在肿瘤细胞和肿瘤微环境中过度表达。肾上腺素能受体的下游激活反过来会抑制细胞凋亡和DNA修复,并具有增强细胞周期进程的原癌效应。

肾上腺素能受体的激活会诱导PI3K/AKT信号通路,从而刺激细胞增殖和血管生成。此外,应激介导的炎症反应和免疫功能改变可能会损害免疫监视机制,进一步促进癌变

扩展阅读:抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

病毒感染

恶性肿瘤的发展是一个多步骤的过程,病毒已被确定为肿瘤促进剂。肿瘤促进剂刺激信号通路和细胞增殖,最终导致癌症

✦乙肝病毒、丙肝病毒感染易诱发肝癌

乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒感染是目前肝细胞癌最重要的全球危险因素,肝细胞癌是肝癌的主要组织学类型。

注:来自肝细胞癌高患病率地区的患者在诊断时往往比患病率地区的患者更年轻

乙型肝炎病毒引起的慢性坏死性炎症性疾病会诱发肝细胞突变,估计发生肝细胞癌的风险为10-25%,并且取决于是否存在活动性乙型肝炎病毒感染或肝硬化

丙型肝炎病毒是一种不整合到宿主基因组中的RNA病毒。丙型肝炎病毒引起的肿瘤发生可能是重复性损伤、再生和纤维化的结果,并且近90%的丙型肝炎病毒相关肝细胞癌之前有肝硬化

扩展阅读:细菌,真菌,病毒——感染,免疫反应以及治疗用药差异

其他影响胃肠道癌症的因素

研究团队应用比较风险评估方法估计归因于每个风险因素的胃肠道癌症的人群归因分数

2011年中国不同生活方式危险因素的胃肠癌归因分数

Wu Y,et al.Gastroenterology.2021

•高红肉摄入与51405例结直肠癌病例相关(PAF=19.0%)

•据估计,高身体质量指数(BMI)导致55244例新发肝癌病例 (PAF=16.6%)

•吸烟食管癌的首要归因危险因素,占48364例病例 (PAF=16.5%)

高钠摄入量与最多(68,858)例胃癌(PAF= 6.6%) 相关。

研究团队还根据1991年至2011年中国健康与营养调查估计了生活方式因素的时间趋势,同时预测了2011年至2031年生活方式因素的流行程度和胃肠道癌症的相关负担。

1991年至2031年按生活方式风险因素划分的胃肠癌病例的历史和预测趋势

Wu Y,et al.Gastroenterology.2021

•钠摄入量降低减少了胃癌

随着时间的推移,钠摄入量、低蔬菜摄入量、低水果摄入量和吸烟情况有所改善。人口的平均钠摄入量已从1997年的7.5 克/天减少到2011年的5.6克/天,预计到2031年将进一步减少到3.3克/天。

相应的归因胃癌病例估计为138796、68858和 35484,每20年下降约50%。

•蔬菜、水果的摄入增加有助于减少胃肠道癌症

随着平均蔬菜摄入量从252.6克/天上升到323.8克/天,肝癌食管癌胃癌的相关数量从1997年的 52774例减少到2011年的34623例。

水果摄入量表现出类似的趋势,1997年总体水果摄入量为18.2克/天,2011年中国人水果消费量为69.6克/天,与1997年相比新增病例减少10262例;到 2031 年,由于水果摄入量增加,预计年发病率将再次下降

扩展阅读:常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响

•吸烟减少胃肠道癌症的发病率也减少

同时,与2011年和1991年相比,吸烟减少胃肠道癌症事件减少12940例相关,预计2011年至2031年期间将进一步减少

•饮酒使得胃肠道癌症病例增加

从1997年到2011年,与饮酒相关的胃肠道癌症病例增加了5539例,之后的预测趋势也稳定在每年约84000例。

•锻炼、乳制品和膳食纤维摄入影响结直肠癌

体力活动、乳制品和膳食纤维摄入量仅与结直肠癌有关。据估计,2011年身体锻炼不足与45531例结直肠癌病例相关,预计到2031年还会有7248例病例发生。

1997年、2011年和2031年的预计平均膳食摄入量乳制品分别为5.8克、12.4克和17.6克,膳食纤维分别为10.5克、10.8克和11.1克。2011年,摄入不足分别导致了29961起和45283例结直肠癌病例。

扩展阅读:

体育锻炼与饮食相结合:调节肠道菌群来预防治疗代谢性疾病

你吃的膳食纤维对你有帮助吗?

Part3
肠道微生物与胃肠道癌症

人类肠道微生物群在人类的健康和疾病状态中都发挥着重要作用。在过去的十年中,微生物与肿瘤之间的相互作用引起了人们的广泛关注,人们努力了解复杂微生物群落的各种特征,以及微生物群参与癌症预防致癌抗癌的可能机制。

大量研究表明,微生物失调通过多种途径促进癌症易感性。肠道微生物主要通过其细菌或分泌的代谢物成分导致消化道肿瘤的发生。

微生物群及其相关代谢产物不仅通过诱导炎症免疫失调致癌作用密切相关,还会干扰抗癌药物的药效学。

肠道微生物组与胃肠道癌症的关联

Tong Y,et al.Theranostics.2021

肠道微生物与胃癌

√幽门螺杆菌影响胃癌患病率

胃癌被认为是一种与炎症相关的癌症。幽门螺杆菌(H.Pyloni)感染被称为I类危险因素,可以刺激免疫反应炎症,调节许多信号通路,并诱发胃酸缺乏、上皮萎缩和发育异常。因此,有效根除幽门螺杆菌可预防胃癌

癌蛋白细胞毒素相关基因A(CagA)和空泡毒素A(VacA) 是幽门螺杆菌的关键毒力因子。幽门螺旋杆菌感染会显著增加患胃癌的风险。

空泡毒素A可通过直接作用于线粒体 ,导致细胞空泡形成,并在人源性胃上皮细胞内诱导自噬 , 上调 MAP激酶和ERK1/2表达, 激活血管内皮生长因子, 上调细胞生长和分化所必需的 Wnt/β-catenin 信号通路, 抑制GSK3通过PI3K/Akt信号通路。

幽门螺杆菌感染个体中炎症细胞因子增加

在幽门螺杆菌感染个体的胃中发现炎症细胞因子的积累增加,包括干扰素-γ、肿瘤坏死因子、IL-1、IL1β、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10和IL-18。

因此,多种类型的免疫细胞受到刺激,包括淋巴细胞、外周单核细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞和树突细胞。

包含ERK/MAPK、PI3K/Akt、NF-κB、Wnt/β-catenin以及STAT3的致癌通路的活性随着幽门螺杆菌的感染而上调。相反,肿瘤抑制通路因诱导的P53突变而失活。

此外,幽门螺杆菌感染可导致E-钙粘蛋白和抑癌基因的CpG 岛甲基化,包括编码三叶因子2(TFF2)和叉头盒转录调节因子(FOXD3)的基因,导致显著增加胃癌的风险。

扩展阅读: 正确认识幽门螺杆菌

√其他微生物群

目前的测序技术使研究人员能够深入研究肠道微生物群的复杂性。

幽门螺杆菌阳性个体的微生物群落特征是以下细菌的数量增加

变形杆菌Proteobacteria) ↑↑↑

螺旋体Spirochaetes) ↑↑↑

酸杆菌门(Acidobacteria↑↑↑

而以下菌群的数量减少

放线菌门(Actinobacteria) ↓↓↓

拟杆菌门(Bacteroidetes) ↓↓↓

厚壁菌门(Firmicutes) ↓↓↓

相反,幽门螺杆菌阴性个体携带更丰富的厚壁菌、拟杆菌和放线菌。

√肠道微生物失调增加胃癌发生率

微生物失调也与胃癌发生有关。使用定量PCR,已经表明胃癌患者的微生物群组成非常多样化

例如卟啉菌属(porphyromonas)、奈瑟菌属(Neisseria)、苍白普氏菌(prevotella pallens)、Streptococcus sinensis减少,以及大肠杆菌、 肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的富集

扩展阅读:

全面认识——肺炎克雷伯菌 (Klebsiella pneumoniae)

肠道核心菌属——毛螺菌属(Lachnospira)

来源于幽门螺杆菌的致病成分,如外膜蛋白磷脂酶C-γ2、BAK蛋白和镍结合蛋白,帮助微生物在胃粘膜层定植,然后加剧胃炎的进程,最终增加胃中肿瘤发生的可能性。

肠道微生物与食管癌

据报道,食管癌与常见的潜在危险因素密切相关,如人类乳头状瘤病毒和EB病毒的感染,尽管致病机制仍有争议。除了病毒,细菌感染也会导致食管恶性肿瘤的形成。

√感染幽门螺杆菌的人群食管癌呈下降趋势

在最近20多年来,在感染幽门螺杆菌的普通人群中,食管腺癌的发病率呈下降趋势,尤其是在东部人群中。与此同时,食管鳞状细胞癌的发病率也有所下降

胃食管反流病是巴雷特食管的主要原因,巴雷特食管是食管腺癌的一种癌前病变。通过抑制壁细胞功能或诱导萎缩性胃炎的发展,慢性幽门螺杆菌感染可以抑制壁细胞分泌盐酸,从而增加胃肠道的pH值,最终导致食管腺癌降低

√食管炎患者体内肠杆菌丰度较高

与正常人群相比,食管炎和巴雷特食管患者胃中肠杆菌科相对丰度更高

有人认为,抗生素可能会改变胃食管反流病患者食道中的微生物组。定植在食管和胃中的肠道微生物群通过质子泵抑制剂(PPIs)的治疗而显著改变。然而,质子泵抑制剂引起的变化是否有益还没有定论。

最新的系统综述和荟萃分析表明,质子泵抑制剂不会减少发育不良和巴雷特食管相关食管腺癌的发展。

√食管中的微生物参与致癌过程

食道传统上被认为是无微生物的部位,只有有限的微生物来自吞咽和胃食管反流。通过应用16S rRNA 测序技术,发现一些特定的微生物栖息在食管粘膜中,包括厚壁菌门拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和梭杆菌门。

此外,与正常食管相比,食管鳞状细胞癌(I-II 期)和食管鳞状异型增生 (ESD) 患者的食管中发现了不同的微生物群落。

与正常胃粘膜微生物群一致,早期食管鳞状细胞癌和食管鳞状异型增生样本中最常见的门是变形菌门厚壁菌门拟杆菌门。当食管微生物群失调时,它们参与食管的致瘤过程

已经发现人类远端食管具有其自身特征性的微生物群。包括厚壁菌门链球菌在内的革兰氏阳性细菌在正常食管中占主导地位,而革兰氏阴性厌氧菌/微需氧菌,如拟杆菌变形菌、梭杆菌和螺旋体,主要与食管炎和巴雷特食管有关。

注:脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的重要组成部分,通过多种机制参与肿瘤发生过程。这些包括激活导致NF-κB激活的先天免疫反应, 促进包括IL1β、IL6、IL8和TNFα在内的炎症相关介质的释放和延迟胃排空

肠道微生物与结直肠癌

结直肠中的肠道微生物组是人体中最复杂的群落。细菌种群主要包括厚壁菌门拟杆菌门变形杆菌门

√饮食、微生物代谢物影响结直肠癌

各种因素都会导致结直肠癌,而饮食是与结直肠癌相关的重要环境因素。许多不同的肠道微生物群代谢物具有致瘤抗肿瘤特性

在结肠细胞上表达的脂多糖受体抑制细胞死亡,通过Toll样受体2激活细胞免疫反应,然后刺激下游促炎细胞因子信号传导,导致肿瘤发生

脂磷壁酸是一种来自革兰氏阳性菌细胞壁的元素,被认为是脂多糖的对应物。高脂肪饮食会增加硫酸盐还原菌的相对丰度,例如普通脱硫弧菌,它将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸,如石胆酸和脱氧胆酸,具有潜在的致瘤性

丁酸盐具有抗肿瘤作用

相反,丁酸是一种重要的短链脂肪酸 ,由结肠细菌从饮食中的可发酵纤维中产生,已被证明具有抗肿瘤作用

参与发酵过程最重要的丁酸盐产生微生物群是普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和直肠真杆菌Eubacterium rectale)。

丁酸被结肠细胞中的线粒体利用,这有助于维持健康的能量平衡并有益于结肠上皮细胞增殖。GPR109a是一种在免疫细胞上表达的短链脂肪酸受体,主要激活丁酸的配体,然后抑制炎症细胞因子,从而抑制炎症过程。宿主免疫反应通过干扰素γ对抗DNA甲基化介导的GPR109a沉默,从而相应地促进抗癌作用

丁酸通过诱导P21基因表达、抑制激活蛋白-1(AP-1)信号通路以及增加c-Fos和ERK1/2的磷酸化来发挥各种化学预防作用。此外,尿石蛋白如尿石蛋白A是水果和坚果的肠道微生物群代谢产物,含有大量鞣花酸。据报道,它们可以抑制Wnt信号传导,并显示出对癌症的益处

扩展阅读:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

√长期炎症容易导致结直肠癌

肠道微生物群引起的通路

Si H,et al.Semin Cancer Biol.2021

慢性炎症会产生大量炎症介质,如肿瘤坏死因子、白细胞介素6、白细胞介素1b和其他细胞因子,它们会激活NF-κB,从而导致结肠癌发生。

炎症性肠病与更高的结直肠癌风险相关。例如,与局限性结肠炎患者相比,全结肠炎患者患癌症的风险更高

与健康受试者相比,炎症性肠病患者的肠道微生物群具有较低的多样性和生态失调,其特征是厚壁菌门和拟杆菌门丰度较低

产肠毒素脆弱拟杆菌与炎症性肠病的存在显著相关。炎症性肠病和结直肠癌都有一个共同的过程,即转化生长因子-β (TGF-β)、TNFα、NF-κB、ROS 和其他信号分子水平升高,导致肠道微生物失调

已经证明伴有炎症性肠病的结直肠癌患者比没有炎症性肠病的患者预后更差

扩展阅读:肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

√肠道菌群失调导致结直肠癌风险增加

如果肠道微生物群保持在失调状态,有益共生体的多样性和丰度可以最小化。一旦受干扰的微生物过度生长,它们就会产生积累的外毒素和内毒素

如大肠杆菌的细胞致死性膨胀毒素和大肠杆菌素,痢疾志贺菌的细胞致命性膨胀毒素,脆弱芽孢杆菌的脆弱芽孢杆菌毒素,粪肠球菌的细胞外超氧化物和过氧化氢等。

这些细菌毒素能够直接或间接诱导DNA损伤、基因组不稳定、肿瘤发生腺癌的侵袭

此外,微生态失调导致结肠上皮细胞暴露于致癌物质的增加。未修复的DNA和碱基切除修复(BER)中间体的积累导致基因组不稳定,并最终致癌

注意:微生物生态失调会使免疫反应失调增加炎症,导致PIK3CA基因突变,这可能会加速结直肠癌的发生或生长。

//梭杆菌粘附素A可作为生物标志物

梭杆菌粘附素A(FadA)是一种由梭杆菌表达的细胞表面毒力因子,经常在腺瘤性息肉或结直肠癌患者中检测到。

FadA与内皮上的E-钙粘蛋白相互作用,并调节E-钙粘素/β-连环蛋白通路,导致转录因子、癌基因和炎症基因的表达增加

它还促进梭杆菌粘附并入侵表达E-钙粘蛋白的细胞,从而直接影响上皮细胞的增殖和生长。最近的一份报告表明,结直肠癌组织中梭杆菌的总体丰度是邻近正常组织的400多倍。因此,FadA可能是结直肠癌诊断和治疗的潜在生物标志物

肠道微生物群与肝癌

虽然肝脏通常被认为是无菌的,但肝脏环境受到胃肠道微生物群通过肝门静脉系统产生的病原体或代谢物的极大影响。

肝细胞癌和胆管癌是最常见的肝癌组织学类型。酒精性肝病非酒精性脂肪肝以及食源性污染物黄曲霉毒素B1、乙型丙型肝炎病毒感染被认为是肝细胞癌的主要危险因素。

值得注意的是,肠道菌群失调非酒精性脂肪性肝病的主要诱因之一。

√肠道微生物失调会导致肝癌发生

肝脏通过过滤血流以及代谢和中和肠道微生物产生的毒素对宿主微生物群落产生重要影响。肠道微生物失调会导致肝癌发生,因为微生物群和微生物代谢物可被肝脏常驻免疫细胞检测到,并能够改变肝脏代谢

肝细胞癌患者粪便中大肠杆菌的丰度远高于健康对照者粪便中的大肠杆菌,而迪茨氏菌科(Dietziaceae),假单胞菌属(Pseudomonas)和草酸杆菌科(Oxalobacteraceae)在胆管癌患者的胆管样本中比非胆管癌个体的样本更丰富

据推测,肠道微生物的过度生长可能会促进肝癌的发展,这需要进一步探索。

√幽门螺杆菌促进肝癌的生长和迁移

幽门螺杆菌通常栖息在人的胃中。然而,来自肠道的幽门螺杆菌可以通过门静脉的血流到达肝组织,在吞噬消除后幸存下来,或者通过十二指肠反向迁移

已在肝细胞癌患者的肝组织中发现幽门螺杆菌产生的代谢物 。已经表明,来自幽门螺杆菌的脂多糖通过增加白细胞介素8和转化生长因子β1的水平直接促进肝癌的生长和迁移

作为螺杆菌科的一员,幽门螺杆菌通过激活NF-κB 和Wnt信号通路、肝细胞更新和氧化应激导致肝细胞癌的发展。

此外,一些螺杆菌属物种,如胆螺杆菌(H.bilis)、H.ganmaniH.hepaticus,与胆管癌特异性相关,但与胆管中的非肿瘤疾病无关。

√肠道微生物代谢物影响肝癌

微生物代谢物会扰乱肝脏中的代谢途径免疫反应

Toll样受体4(TLR4)识别来自细菌的脂多糖(LPS),并通过脂多糖诱导的TNF-β和IL-6激活库普弗细胞。它还可以通过上皮调节蛋白等生长因子刺激星状细胞,并启动各种炎症和致癌途径。LPS-TLR4通路可促进肝细胞癌,而去除脂多糖或Toll样受体4 基因失活可降低肝细胞癌的发展。

库普弗细胞——是位于肝脏中的特殊巨噬细胞,是单核吞噬细胞系统的一部分。

胆酸和鹅脱氧胆酸是肝脏产生的主要初级胆汁酸。它们通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤,从而诱发肝癌的发展。

此外,胆汁酸也被证实可以调节肠道微生物群。胆汁酸数量减少会导致肠道菌群过度生长加速炎症。梭菌产生的脱氧胆酸的肠肝循环会导致DNA损伤并在肝星状细胞中引发衰老相关分泌表型。

这个过程涉及许多炎症细胞因子和生长因子,从而导致炎症肥胖相关的肝细胞癌转变。脱氧胆酸和石胆酸被证明可通过DNA损伤直接促进癌症

肠道微生物与胰腺癌

胰腺是胃外消化器官。胰腺导管腺癌(PDAC)是全球最致命的癌症之一,是最常见的胰腺癌类型。越来越多的研究表明,肠道微生物群可能通过促进炎症激活免疫反应和使癌症相关炎症持续存在来影响胰腺癌发生。

√幽门螺杆菌感染是胰腺导管癌的风险因素

对数百项胰腺癌荟萃分析的回顾表明,幽门螺杆菌感染是胰腺导管腺癌的一个重要危险因素。除胰腺导管腺癌外,幽门螺杆菌还参与急性慢性胰腺炎以及自身免疫性胰腺炎

许多源自幽门螺杆菌的致病成分,包括氨和脂多糖,以及由此产生的大量炎性细胞因子,都会损害胰腺

幽门螺杆菌感染激活NF-κB和AP-1,导致细胞过程失调。白细胞介素8水平升高会加速炎症反应,最终导致胰腺癌发生。

此外,幽门螺杆菌感染持续激活STAT3可通过上调抗凋亡和促增殖蛋白(包括Bcl-xL蛋白、MCL-1、生存素、c-myc和细胞周期蛋白D1)的表达来促进胰腺癌进展

√炎症及免疫反应与胰腺癌

微生物引起轻微和持续的免疫反应炎症反应,会导致胰腺癌的形成。

已经进行了许多研究来探索可能的机制。在各种免疫细胞上表达的toll样受体使免疫细胞能够识别多种微生物相关分子模式 (MAMP) 和非感染性炎症损伤相关分子模式 (DAMP),然后激活NF-κB和MAPK信号通路。这些过程引发并延续胰腺炎,最终促进胰腺癌的进展。

NLRs是细胞质模式识别受体(PRRs),参与NF-κB的激活炎症小体的形成。P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 MAPKs)对细胞因子有反应,参与细胞分化、凋亡和自噬,从而加速胰腺导管腺癌的过程。因此,P38抑制剂可能是治疗癌症的药物。

味觉受体2型成员38(TAS2R38)是一种苦味受体。有趣的是,T2R38不仅在口腔细胞中表达,也在胰腺癌细胞中表达。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)是T2R38的独特配体,据称可激活 T2R38,诱导多药耐药相关蛋白1(ABCB1),并参与癌症侵袭和转移

此外,梭杆菌属存在于8.8%的胰腺癌组织中。值得注意的是,梭杆菌属的状态是胰腺癌的一个独立的阴性预后生物标志物

扩展阅读:梭杆菌属Fusobacterium——共生菌、机会致病菌、致癌菌

√其他肠道微生物对癌症的作用

Tong Y,et al.Theranostics.2021

Part4
结语

研究显示生活方式胃肠道癌症风险的影响越来越大。吸烟饮酒、饮食构成、肥胖等都是影响胃肠道癌症的重要因素。

肠道微生物群与人类密切相关,在人类健康疾病中也发挥着重要而独特的作用。肠道微生物群还能够与化学治疗剂免疫治疗剂发挥协同作用

基于对肠道微生物群的研究,人们也在探索新的治疗靶点,以及使用人类肠道微生物群的诊断预测和预后癌症生物标志物。加速肠道微生物组研究在精准医学中的转化。

生活行为肠道微生物群胃肠道癌症之间的准确关系需要进一步探索,将对我们的日常生活临床治疗将产生重大影响。

主要参考文献:

Jardim SR, de Souza LMP, de Souza HSP. The Rise of Gastrointestinal Cancers as a Global Phenomenon: Unhealthy Behavior or Progress? Int J Environ Res Public Health. 2023 Feb 18;20(4):3640. doi: 10.3390/ijerph20043640

环境对人类微生物组及其对非传染性疾病的影响

谷禾健康

看过往期文章的小伙伴都知道,人体微生物群维持体内的共生关系,促进新陈代谢功能,抵御病原体,训练和发展免疫系统,直接或间接影响我们的大部分生理功能。

每个人都拥有属于自己的独特的微生物组,人与人之间这种显著的个体差异性是疾病易感性差异的潜在来源。

基因是从出生开始确定了,很大程度上伴随着人的一生,微生物组是否也是遗传决定的呢?

2018年的研究显示,家庭中的遗传血统或单个多态性变体在肠道微生物组组成中的作用很小(<2%),而微生物组多样性中超过20%的变异可以从共享的环境因素中推断出来,例如与饮食和生活方式。可见环境是影响微生物组的重要因素。

那么:

影响微生物组环境因素包括哪些?

环境如何对人类微生物组产生影响?

环境如何通过微生物组影响人的健康?

环境对人类微生物组的影响研究会有哪些挑战?

这对理解非传染性疾病的微生物基础带来哪些启示?

本文我们来详细阐述以上问题。

<从广义上考虑环境,涉及宏观环境和微环境,并考虑个人行为,包括吸烟,饮酒和饮食摄入等>

01.

微生物组对非传染性疾病的影响

口腔消化道癌症 

微生物诱发了至少60%的人类口腔消化道癌症,这表明控制微生物相关过程在预防和治疗口腔消化道癌症方面具有巨大的潜力

流行病学研究一致报告口腔疾病与口腔消化道癌症(包括头颈部、食道癌、胃癌和胰腺癌)风险之间的联系。由于口腔疾病具有重要的微生物基础,这些观察导致了口腔微生物组与口消化癌的发生有关的假设。

基于大量人群的队列研究中的病例对照研究发现,用漱口水样本评估的诊断前口腔微生物组与随后发生的头颈部、食道和胰腺消化道癌症的相关。一些研究也明确指出了肠道微生物组梭菌属Fusobacterium和其他菌群与结肠癌之间的联系,以及肠道微生物组与炎症性肠病和结直肠腺瘤之间的联系。

微生物来源的信号通过不同的机制调节癌症的许多特征。一般来说,细菌不能直接诱发癌症;这一过程通常伴随着慢性炎症,并需要致癌信号通路的独立突变

进一步的研究表明,微生物组与宿主之间的交互作用通过调节肿瘤微环境中的先天和适应性免疫功能,对口腔消化道肿瘤发生至关重要。

细菌-癌症模型提出,革兰氏阴性细菌促进致癌作用,因为脂多糖细菌外膜通过Toll样模式识别受体为先天免疫系统反应提供免疫原性刺激,导致由核转录因子NF-κB原瘤细胞因子释放、免疫细胞募集和活性氧释放引起的基因突变。

因此,微生物在形成肿瘤免疫微环境中的作用在癌症的发病机制中具有重要的潜在意义,特别是在口腔消化道。

神经系统疾病 

肠道和中枢神经系统通过肠-脑轴相互作用,调节中枢神经系统功能,包括情感行为、认知表现、疲劳和睡眠

研究表明,肠道微生物组通过影响肠-脑轴,可能在某些神经精神和神经发育障碍中发挥作用,改变行为,并可能影响神经系统障碍的发作和/或严重程度

无菌小鼠和用抗生素治疗的小鼠表现出大量的神经免疫功能障碍和行为缺陷。主要在临床前模型中,肠道微生物组与大脑障碍有关,包括焦虑、抑郁、癫痫以及自闭症谱系障碍。

在人类中,胃肠道病理和神经精神疾病之间相互作用的证据已经在焦虑、抑郁和自闭症等情况中报告;然而,因果关系仍未得到证实。

揭示微生物组介导肠-脑连接的机制可能为靶向治疗肠道提供新的机会,以预防和治疗神经疾病。

点此查看 抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

糖尿病 

大量的文献已经为肠道菌群在糖尿病前期2型糖尿病病因学中的作用提供了证据。一份2020年的综述总结了40多项已发表的人类研究。

例如,在糖尿病前期研究中发现,基于肠道微生物群、炎症免疫标志物的分子特征预测了2型糖尿病的发病。

两项开创性研究发现,2型糖尿病患者和非糖尿病对照组的肠道微生物组不同。

随后一项研究表明,2型糖尿病患者的肠道微生物群介导了用于控制糖尿病的二甲双胍的治疗效果

还有研究人员开发了个性化饮食以优化2型糖尿病患者的血糖水平,同时考虑了个性化饮食习惯、体育活动和肠道微生物群。研究人员随后在一项盲法随机对照饮食干预试验中表明,应用这种算法可以改善餐后血糖反应

目前面临的挑战是搞清楚,具体精确到哪些肠道微生物组组成部分,能驱动异质性、多因素、多器官疾病。

肥 胖 

肥胖在全球范围内日益流行,导致过早死亡和许多慢性非传染性疾病。虽然肥胖的根本原因是能量摄入和输出之间的不平衡,但肠道微生物组成是导致体重增加的公认因素,当然还有其他机制,如遗传变异和表观遗传调节。

从野生型小鼠、肥胖小鼠或肥胖人类转移到无菌小鼠的肠道菌群实验表明,在该试验系统中,肠道菌群在体重增加和肥胖中起着关键作用,与肥胖表型的建立有关。这些实验结果引出了这样一个问题:

肠道的微生物组成是否会影响人类体重增加(无论是基因决定的还是饮食诱导的)?

一份早期的小规模人类样本报告与小鼠的研究结果一致,即肥胖状态与厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度增加拟杆菌门(Bacteroidetes)的相对丰度减少有关。

然而,对人类的研究并没有证实这一特定模式:一些研究发现拟杆菌门(Bacteroidetes)的减少(但没有发现厚壁菌门(Firmicutes)的增加)与肥胖有关,而另一些研究则发现相反或未发现这两种门水平与体重指数(BMI)有关。

此外,研究已经确定了与BMI或肥胖相关的不同属和种水平的分类群。

点击此处查看  体重增长:目前为止我们所知道的一切

未来在动物模型和人类中的下游实验可以确定这些候选菌群是否在肥胖的病因学中起作用,如果是,建议干预肥胖的预防和治疗。

目前也有通过各种治疗方法(如益生菌、益生元、抗生素)改变菌群的潜力,微生物组是预防和治疗肥胖的一个不错的方式。

02.

人类微生物组的环境决定因素

 宏观环境 

 ——毒理和化学环境   

在人体中,消化道和呼吸系统是环境毒物进入和加工的主要途径。在这些器官系统中,人类微生物组丰富的代谢系统具有强大的转化外来生物化学物质的能力,有时与宿主的生物转化模式相反。

宿主代谢酶的典型特征是氧化和结合排泄,而微生物的酶反应主要是还原、水解和去甲基化,生成碳源进一步生长和分裂

环境砷形态心血管疾病和其他健康影响有关;证据表明,口腔消化道微生物组的甲基化能力可能会影响这些毒性。

肠道乳酸菌Lactobacillus对金属(如镉和铅)的固定化可能会影响金属毒性,降低重金属积累

Yu.Let al., chemosphere2020

某些肠道细菌表达偶氮还原酶来代谢潜在致突变的偶氮化合物。个人护理产品中对环境具有持久性的化学物质,如三氯卡班(TCC)和三氯生(TCS)普遍存在,并与啮齿类动物微生物群的潜在变化有关。

肠道微生物群对化学物质(包括内分泌干扰物)的代谢会伴随微生物的失调:改变微生物群落结构,诱导特定细菌基因,改变微生物分子转化。此外,内分泌干扰物可以被吸收并运输到肝脏,然后被结合并通过胆汁分泌排泄回肠道,进一步进行微生物代谢。

酶如偶氮还原酶、酯酶、甲基酶、硫代还原酶、脂肪酶、硝基还原酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、硫酸盐酶和β-裂解酶也参与环境化学物质的微生物代谢。

——建筑环境与新兴假说

建筑环境包括人类建造的所有建筑,包括家、工作场所、学校、车辆等。研究人员认识到许多微生物病原体可能存在于建筑环境中。

例如,细菌病原体,如结核分枝杆菌;真菌病原体,如烟曲霉菌Aspergillus fumigatus;致病性病毒,如鼻病毒和流感病毒,以及SARS-CoV-2冠状病毒等,均可通过在建筑环境中直接吸入传播。其他病原体,如艰难梭菌和粪肠球菌,以及诺如病毒和流感病毒,可通过皮肤或黏液接触传播给人,原因是病菌从表面传播。

除了直接的微生物传播,建筑环境中的微生物代谢产物也可能涉及人类健康,包括细菌和真菌毒素、细胞壁的致敏成分和微生物衍生的挥发性有机化合物。

室内空气和表面与灰尘微生物化学产物有关。环境中相对湿度的增加导致灰尘和表面微生物代谢物的增加室内潮湿和发霉条件(例如,可见的霉菌和霉菌气味)与许多不同的疾病状态有关,但建筑环境中微生物及其代谢产物的组成和浓度与疾病之间的联系仍然难以捉摸。

通过靶向细菌16S rRNA测序和宏基因组测序的应用,研究人员对建筑环境微生物生态的复杂性有了更全面的认识,包括可培养和非培养因子的多样性。认识到环境样品中微生物DNA序列的组成可能是由大量的不可活残留物组成的,环境微生物相关DNA表现出丰富的复杂性,反映了人类微生物来源,室内建造环境和人类来源的微生物来源之间的关系特别强。

卫生假说认为,卫生条件的改善可能与自身免疫性疾病的增多有关,这一概念也适用于有益菌暴露的概念。

研究人员研究了人类微生物组和建筑环境微生物组之间的相关关系,重点关注家庭环境,并绘制居住者和他们的家庭之间的细菌共享。这项调查表明,与表面有关的大多数细菌有很大的可能来自该住宅的居住者。暴露于室内灰尘中的复杂微生物群与患哮喘的可能性呈负相关。在另一项研究中,与没有接触到农业环境的儿童相比,接触到农场附近家庭灰尘并在农场积极参与工作的儿童患哮喘的风险有统计学上显著降低

总之,越来越多的证据表明,建筑环境、微生物群和健康之间存在相互关系,但要了解建筑环境中微生物的生态和进化与人类健康之间的关系,还需要做大量的工作。

其他与建筑环境有关的著名假说也出现了。其中一个在文献中越来越流行的假说是野化假说,该假说认为,改变城市绿地使其恢复到更自然的状态,有可能改变环境中的微生物群,进而改变人类微生物群。对人和动物的研究表明,野化可能会影响微生物组和宿主的免疫反应。

除其他环境因素外,2018年的研究表明,吸入颗粒物空气污染会改变肠道微生物组的组成

此外,日光暴露可以调节家庭灰尘细菌群落,这也可能表明阳光和紫外线辐射影响人体微生物群落组成,例如皮肤上的细菌群落。

微生物在皮肤老化中的作用模式

Li Zichao,et al., Front Microbiol, 2020

气候变化和极端高温也可能引发生理变化,可能有利于周围环境、食物或体内的某些微生物群。

此外,在应对将大量微生物菌群与无数已建立和新出现的暴露物结合起来的挑战时,将细菌宏基因组与环境暴露物结合起来的无针对性评估和发现可能是前瞻性研究议程的一部分。

——社会经济环境

较低的社会经济地位与多种与健康有关的行为有关,如获得医疗和牙科护理的机会减少,增加参与不健康行为(如吸烟和酒精依赖),减少对积极健康行为(如健康饮食和锻炼)的参与。低社会经济地位较高的发病率和死亡率以及其他一些健康状况如肥胖、糖尿病和癌症的高发病率相关。

微生物群在调节社会经济地位和健康之间关系中的作用正在研究中。许多与低社会经济地位社区和生活方式相关的特征(例如,加工食品、久坐的生活方式、社会心理压力、暴露于污染物和内分泌干扰物)也与肠道微生物多样性减少有关。

研究已经检验了社会经济地位和社会经济地位群体之间微生物组成的差异。在美国,较高的社会经济地位与肠道微生物群中特定微生物的α多样性和种群丰度相关

更好地理解微生物组在社会经济地位相关疾病易感性中的中介关系需要综合研究,包括调查社区和个人水平的暴露。建筑环境是考虑的一个部分。

 微环境 

——吸烟  

香烟烟雾是大量有毒物质的来源,直接接触口腔和上呼吸道的细菌;这些毒物可以通过抗生素作用、缺氧或其他潜在机制扰乱微生物生态。由于吸烟而失去有益的口腔菌群可导致病原体定植并最终导致疾病;吸烟在微生物依赖性牙周炎的发病和发展过程中所起的既定作用有力地支持了这一论点。

实验室调查发现,与从不吸烟的人(变形菌门11.7%)相比,吸烟人群口腔微生物组的总体多样性降低,变形菌门的相对丰度降低(4.6%) (FDR q = 5.2×10−7)。

当前吸烟者体内三羧酸(TCA)循环和氧化磷酸化等微生物有氧代谢途径相关基因的丰度降低糖酵解等非氧碳水化合物代谢途径的丰度增加

当前吸烟者所消耗的其他途径包括与甲苯、一硝基甲苯、苯乙烯、氯环己烷和氯苯降解有关的某些外来生物降解途径以及细胞色素P450的外来生物代谢。相反,多环芳烃(PAH)和二甲苯降解在当前吸烟者中富集。这些化学物质是香烟烟雾的组成部分,因此口腔菌群降解这些物质的能力的改变可能会对宿主产生毒性后果。

除了创造一个厌氧、酸性和/或选择性有毒的环境,吸烟还被认为对人体免疫有显著的影响,这反过来可以影响宿主阻止病原体殖民的能力。

总之,越来越多的证据表明:

吸烟影响口腔微生物群的整体组成和许多种群丰度;吸烟可促进厌氧口腔环境和具有减少的异种生物降解能力的菌群。

观察性和介入性研究也提示吸烟者肠道微生物组的多样性降低,总的来说,变形菌门、拟杆菌门和梭菌属、拟杆菌属、普雷沃氏菌属呈上升趋势,放线菌门、厚壁菌门和双歧杆菌属、乳球菌属呈下降趋势

可能解释吸烟对肠道微生物组影响的机制包括氧化应激增强、肠道紧密连接肠道粘蛋白组成的改变以及酸碱平衡的改变。一些吸烟引起的肠道微生物组改变类似于炎症性肠病和肥胖等情况下的改变。应该进行进一步的研究来研究这种联系。吸烟会影响肠道微生物群,建议改变其组成。吸烟和肠道微生物组之间的相互作用可能有助于肠道和全身疾病的发展。

——酒精  

酒精摄入可能通过几种方式影响人体口腔微生物群:

首先,口腔细菌和真菌将酒精和膳食糖代谢成致癌的乙醛,与香烟烟雾冷凝液相互作用,产生致癌的亚硝胺,并在实验上促进口腔癌变。无论是在体内还是体外,在吸烟者中,口腔微生物群有更强大的能力从乙醇中产生乙醛

体外和动物实验也指出了口腔微生物群参与口腔癌变的可能机制,包括抑制细胞凋亡,激活细胞增殖,促进细胞侵袭,诱导慢性炎症,以及口腔多菌群中细菌和真菌的合作。

第二,酒精可能对细菌产生直接的细胞毒性作用。动物研究表明,摄入20%的酒精会增加变形链球菌Streptococcus mutans的定植,并显著减少大鼠口腔生物膜中可检测到的细菌种类。

在人类研究,饮用红酒与物种丰度降低以及龈下和龈上菌斑中某些厌氧菌的减少有关,而过量同时使用烟草和酒精与物种丰富度降低以及口腔粘膜生物膜中奈瑟菌Neisseria、Aggregatibacter和梭杆菌Fusobacteria丰度降低有关。

酒精除了直接作用外,还可能通过干扰宿主防御系统间接影响口腔微生物群,从而导致宿主介导的牙周炎

大量以人群为基础的研究表明,每天至少喝一杯标准饮料会增加牙周炎15-27%的风险,并与糟糕的口腔健康有关。有证据表明,口腔微生物群与口腔健康状况密切相关。

酒精和肠道微生物组的研究主要是在大量饮酒的背景下进行的,酒精可能改变肠道屏障功能,导致肠道渗漏产生促炎病原微生物产物,并扰乱肝脏代谢途径

大量饮酒和肝硬化患者的研究表明,拟杆菌门细菌的相对丰度随着变形菌门增加而降低,肝硬化患者中梭杆菌门的独特增加。

大量饮酒与肠道失调有关,而红酒作为膳食多酚的丰富来源,如果适量饮用,可能有利于改变胃肠道微生物群的组成。红酒多酚能显著增加变形菌门(Proteobacteria)、梭杆菌门(Fusobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)拟杆菌门(Bacteroidetes)的丰度,而杜松子酒则能显著减少这些细菌门。

——饮食  

西方饮食的特点是高脂肪,高糖,大量食用红肉和加工肉类,大量食用精制谷物,而纤维摄入量较低。

许多研究表明,西方饮食与炎症、糖尿病、心血管疾病、肥胖、代谢综合征和癌症有关。而西方饮食有着广泛的生理影响,影响许多不同的细胞类型,如脂肪细胞,免疫细胞和内分泌细胞

这个饮食习惯也与肠道菌群的变化密切相关,其特征是微生物多样性和物种丰富度降低,厚壁菌门增加,拟杆菌门减少。在属水平上,西方饮食显示双歧杆菌和乳酸菌减少,而肠杆菌增加

纤维摄入量,是一个诱人的可改变的饮食因素,因为其假定有益的生物效应。一些研究表明,纤维可以预防2型糖尿病、心血管疾病、结肠癌和肥胖等疾病。纤维加速结肠运输,并可能减少结肠上皮细胞暴露于摄入的致癌物质。

此外,纤维经过微生物群发酵,产生短链脂肪酸如丁酸,对结肠能量代谢和上皮细胞增殖至关重要,在小鼠模型中,通过抑制组蛋白去乙酰化酶,显示出肿瘤抑制活性。因此,人们越来越关注膳食纤维对肠道微生物组成的影响,这可能最终影响一个人患癌症和其他疾病的风险。

高纤维饮食更高的胃肠道微生物丰富度和多样性有关,特别是与普氏菌Prevotella密螺旋体Treponema的丰富度有关,还与炎症信号的减少有关,对肥胖的保护,以及可能减少结肠直肠癌的存在。尽管短期饮食干预试验已经证明,不同数量的纤维摄入量可以在几周内显著改变肠道微生物群的组成,但很少有研究在人类中评估长期摄入纤维的饮食习惯对肠道微生物群的影响。

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03.

微生物群、环境和健康

人类微生物组、健康、环境科学的这三个要素每一个都是复杂的,整合具有挑战。环境因素往往是复杂的;要考虑的环境因素众多,更不用说对微生物组的不断深入了解,难以全面把握外部环境如何在疾病发生率和死亡率中起因果作用。在现实生活中,这些因素通常相互影响随着时间的推移是动态变化的

化学毒物经常在混合物中出现,例如,与化妆品和内分泌干扰物的混合物。此外,在整个生命过程中暴露的风险可能随年龄而变化,即易感性窗口。由于这种复杂性,确定直接或间接影响人类健康和疾病的微生物特征仍然具有极大的挑战性。

需要新的方法来充分评价可能影响微生物组和人类健康的现有和尚未确定的因素。前瞻性队列研究是环境和人类健康研究的支柱,特别是因为这项研究设计在建立因果关系的自然时间序列方面很重要,而这在横断面或回顾性研究中往往很难理清。

对粪便样本和人体其他部位样本进行前瞻性收集,以及连续的纵向样本收集也只是在最近才达到一定规模。需要以大量人群为基础的队列,包括不同社会经济地位和地理群体等。

此外,环境和微生物组对健康状况的多维影响,加强了整合其他组学的需要,包括代谢组学、转录组学、基因组学和免疫组学。需要开发相关的数据集成工具和流程。

结语

以上强调了环境中通过影响人类微生物群与非传染性疾病相关的许多因素。必须考虑复杂的相互作用、上游因果因素和多种因果路径。以大数据驱动的技术正为微生物组研究和临床运用带来许多便捷。

随着深入研究,不久的将来我们会对环境,微生物组,健康三者之间的关系有进一步认识,结合公共政策领域,有效地从多方面去实现健康的改善。

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客服