Tag Archive 多酚

多酚等膳食成分与肠道菌群协同作用可以更好地改善骨质疏松症

谷禾健康

随着人口老龄化的不断加重,骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。骨质疏松症会导致骨折风险增加骨骼变性身体功能受限等。因此,骨质疏松症的防治逐渐成为中老年人健康关注的焦点,减少和治疗骨质疏松症对于减轻医疗负担、缓解社会压力具有重要意义。

数据显示,全球大约每3秒就有一例骨质疏松性骨折发生,大约50%的女性20%的男性50岁后患有原发性骨质疏松性骨折。

骨质疏松症是一种慢性疾病,其特征是骨组织微结构恶化骨量减少。研究表明,体内激素失衡氧化炎症可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡,主要表现为骨微结构退化骨量减少骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生,导致骨脆性增加骨折易感性增加

我们日常的饮食中多酚类物质含量极其丰富,并且可以在自然界的多种植物中找到。多酚在化学上被鉴定为具有酚类结构特征的化合物。多酚的丰富来源包括水果蔬菜全谷物,以及其他类型的食物和饮料,如茶、巧克力葡萄酒

多酚可以通过影响骨形成骨吸收而在骨重建中发挥作用。多酚作用于破骨细胞成骨细胞骨髓间充质干细胞调节多个重要信号通路,在骨重塑中发挥重要作用。此外,多酚还通过抗炎、促进骨形成等机制抑制骨质疏松症

此外,越来越多的研究表明,骨质疏松症患者及相关动物模型的肠道菌群与健康个体的肠道菌群有些不同骨质流失的严重程度也与肠道菌群的改变有关。这也表明肠道微生物群可能成为预防和治疗骨质疏松症的潜在目标。

通过产生代谢物,肠道微生物影响和调节肠道屏障功能。正常的肠道屏障对于隔离有害物质、促进营养吸收提供免疫保护非常重要。肠道屏障功能受损被认为是导致骨质疏松症的致病因素之一。

肠道微生物紊乱削弱了肠道屏障功能,导致有害物质进入体内,从而促进激活破骨细胞并导致骨吸收因子的产生,影响骨形成和骨吸收,最终导致骨质疏松

多酚等膳食成分还与肠道微生物群存在相互作用。肠道微生物群可以将多酚降解为更容易吸收的代谢物,从而提高其生物利用度。多酚可以塑造肠道微生物群增加其丰度和活性,增强肠道屏障功能。在两者的协同作用下,可能对骨质疏松症的治疗效果最大化

Wang K,et al.Front Immunol.2023

了解骨质疏松症及其危害

随着人口老龄化的不断加重,骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。这种全身性骨骼疾病的特点是骨矿物质密度(BMD)低骨组织微结构恶化骨量减少

世界卫生组织将骨质疏松症定义为骨密度T值低于相应年龄和种族的健康年轻人平均密度2.5或更多标准差。

骨质疏松症的特点是破骨细胞功能增加,随后骨吸收增加骨形成相应减少。成骨细胞和破骨细胞失衡骨密度低骨愈合不良的标志。成骨细胞是骨骼生长和维持的重要细胞,它们形成骨组织。

★ 年龄增加和女性绝经是骨质疏松的最常见原因

骨质疏松症最常见的原因是绝经年龄,因为骨重塑过程受到雌激素甲状旁腺激素炎症细胞因子维生素D的调节。

因此,老年女性的患病率(30%)高于老年男性(16%)

研究表明,体内激素失衡和局部氧化炎症也可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡,主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生,导致骨脆性增加骨折易感性增加

每年估计有890万起骨折是由于骨质疏松症而造成的。


骨质疏松症主要分为原发性和继发性

由于骨骼是一种可塑性物质,它会根据生理体外因素不断进行重塑,因此骨吸收增加以及随之而来的骨质流失,呈现出一种复杂的病理生理学,可能受到年龄激素水平遗传倾向,以及药物(如糖皮质激素)、生活方式饮食的影响。

骨质疏松症分为原发性继发性二大类。

✦ 原发性骨质疏松症

原发性骨质疏松症是指没有明显的诱因或疾病导致的骨质疏松症。它包括与年龄相关的骨质疏松症和绝经后骨质疏松症以及特发性骨质疏松(包括青少年型)。

老年性骨质疏松症:老年性骨质疏松症是一种与年龄相关的骨质疏松症,通常发生在50岁以上的男性和女性。它是由于骨骼的自然老化骨形成减少而引起的。

老年性骨质疏松症患者的全身性骨质减少,尤其是脊椎髋部前臂骨。因此一些老人在不慎摔倒后特别容易出现髋部骨折

绝经后骨质疏松症:绝经后骨质疏松症是绝经后女性最常见的骨质疏松症类型。在绝经后,女性体内雌激素水平下降,导致骨质流失加速

绝经后骨质疏松症主要影响脊椎骨髋部骨,增加骨折的风险。

特发性骨质疏松症:特发性骨质疏松症是指非目前所知的任何原因引起的骨质疏松。它包括特发性青少年骨质疏松特发性成年骨质疏松,它们的病因和发病机制有很大不同。特发性青少年骨质疏松是一种比较罕见的病症,而特发性成年骨质疏松较常见

特发性骨质疏松原因尚未明确,可能的原因是骨量的峰值下降造成骨量与同龄人比相对减少。骨量减少可能在早年就已经开始,并持续至成年。

✦ 继发性骨质疏松症

继发性骨质疏松症是由其他疾病、药物或疗法引起的骨质疏松症。它可以是由以下原因引起的:

激素失衡:某些激素失衡,如甲状腺功能亢进垂体功能减退库欣综合征(皮质醇增多症)等,都可能导致骨质疏松症。

药物:长期使用某些药物,如糖皮质激素抗癫痫药物抗抑郁药物等,也可能导致骨质疏松症。

慢性疾病:一些慢性疾病,如类风湿性关节炎炎症性肠病慢性肾病等,会增加骨质疏松的风险。

营养不良:缺乏足够的钙维生素D和其他营养素,也可能导致骨质疏松症。

其他原因:骨质疏松症还可能与酗酒、吸烟、久坐不动、低体重指数等因素有关。


骨质疏松症的危害

骨质疏松症是一种骨骼疾病,其主要特征是骨组织的密度和质量下降,导致骨骼变得脆弱和易碎。但骨质疏松症还可能带来以下其他危害

✦ 骨折风险增加

骨质疏松症使骨骼变得脆弱,易于发生骨折。常见的骨折部位包括腕部、脊椎、髋部和股骨颈。即使是日常活动中的轻微压力或摔倒,也可能导致骨折,严重影响生活质量。

✦ 身体功能受限

骨质疏松症引起的骨折可能导致疼痛、残疾和功能受限。脊椎骨折可能导致身高减少、姿势异常背部疼痛,严重影响日常活动和生活质量

✦ 骨骼变形

骨质疏松症使骨骼弱化,容易发生骨骼变形,如驼背(脊柱前屈)和骨质疏松相关的骨折,这可能导致身体外观的改变和功能障碍

✦ 慢性疼痛

骨质疏松症可能导致慢性骨痛,尤其是脊椎骨折引起的背部疼痛。这种疼痛可能会影响日常活动、睡眠和心理健康。

✦ 增加死亡风险

骨质疏松症相关的骨折,特别是髋部骨折,与较高的死亡风险相关。骨折还可能导致并发症,如感染、血栓形成和肺栓塞等,严重影响患者的生存率

✦ 经济负担

骨质疏松症和相关骨折对个人、家庭和社会都带来了巨大的经济负担。治疗骨质疏松症和骨折的医疗费用、康复费用和长期护理费用都很高。


骨质疏松症目前的临床治疗方法

骨质疏松症有多种合适的治疗方法,目前的治疗建议包括锻炼补充钙和维生素D,以及最终的双磷酸盐治疗。

正确的临床管理需要采取分阶段的方法,并仔细考虑具体干预措施的时机

许多女性在绝经后会出现骨质减少,但尚未达到骨质疏松症的诊断标准;这可能是开始更保守治疗的理想时机,以防止骨质减少发展为骨质疏松症,并可能获得更好的长期疗效。

临床治疗可分为四个主要领域,其侵入性各不相同,分别为改变生活方式补充营养药物干预手术治疗

  • 改变生活方式

对于有骨质疏松症风险的患者,一致建议改变生活方式防止骨质流失。充足的钙和维生素D锻炼戒烟预防跌倒咨询避免大量饮酒都是应注意的生活方式,特别是对于有骨质疏松症家族史的人来说。

高纤维饮食有助于预防骨质疏松症

饮食调整运动是两种最有益和保守的治疗方法之一。对啮齿动物的研究表明,高纤维饮食以及由此增加肠道微生物群中短链脂肪酸的产量,特别是丁酸

短链脂肪酸似乎可以防止小鼠绝经后和炎症性骨质流失修复肠道屏障预防骨质疏松症的发展。这些结果适用于人群,其中膳食纤维消耗增加骨矿物质密度之间的关联已被证明。

避免使用促进骨质流失的药物

此外,处于骨质疏松症初始阶段或经历骨质减少的个体应避免使用促进骨质流失的药物,例如糖皮质激素

在糖皮质激素引起骨质流失的情况下,发现饮食中添加山奈酚(一种在水果和蔬菜中发现的黄酮类化合物)可诱导成骨标志物的更高表达,并且在功能上似乎可以改善愈伤组织骨损伤部位形成并减少骨质流失有效对抗糖皮质激素对骨骼健康的不利影响

适度运动可以减少骨质疏松的发生

运动已显示出多种有益的健康效应,包括改善肌肉组织以预防跌倒和改善骨矿物质密度

关于骨骼健康的运动训练,还发表了一篇有价值的文献,他们采用更多的细胞方法来考虑运动有益效果的机制。无论具体的获益机制如何,生活方式改变的证据表明,运动应该成为一线临床建议,以防止患者从骨质减少进展为骨质疏松症

  • 补充营养

营养干预措施比较容易实现,而且相对便宜,应考虑将其作为骨质减少骨质疏松症临床管理的措施。

增加钙与维生素D的摄入

增加钙摄入量补充维生素D已被证明可以降低骨矿物质流失率,且不会损害肠道微生物群。膳食钙摄入不足的患者应在膳食中分次补充钙(通常为500至 1000毫克/天),将总钙摄入量提高到约1200毫克/天

需要注意的是,钙的总摄入量(饮食加补充剂)通常不应超过2000毫克/天,因为钙摄入过高可能会出现不良反应,包括肾结石、心血管疾病、消化不良、铁和甲状腺激素失调以及便秘等

关于维生素D的剂量存在争议。众所周知,维生素 D3(胆钙化醇)可促进小肠中钙的吸收;因此,确保足够的水平是必要的。

益生菌与益生元有助于钙代谢和骨骼健康

益生元益生菌已被发现有助于治疗各种慢性炎症性疾病,并且越来越多的证据表明它们还有助于钙代谢骨骼健康

此外,向长期接受糖皮质激素治疗的小鼠添加益生菌、抗生素或粘液补充剂可预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发生。

de Sire A,et al.Cells.2022

  • 使用药物

除了生活方式和其他保守的干预措施之外,骨折风险高或经历过脆性骨折的患者最有可能受益于药物辅助治疗

双膦酸盐是一类抗骨吸收药物,自20世纪60年代首次用于治疗骨疾病以来,已被广泛使用。不过,渐进式新一线治疗方法越来越受欢迎,例如狄诺塞麦合成代谢药物,包括甲状旁腺激素相关肽类似物和抗硬化素抗体

具体药物需要根据患者的情况进行评估

值得注意的是,尽管有许多药物可以支持骨骼平衡和重塑,但它们的成功通常取决于患者对药物治疗的依从性。因此,最好根据患者的骨折风险设计治疗策略,并结合骨矿物质密度临床风险因素进行评估。

此外,在开始药物治疗之前,所有患者的血钙和25-羟基维生素D水平应在范围内,如果食物摄入不足,应给予营养干预。骨质疏松症的药物治疗可分为抗吸收剂、合成代谢剂或激素调节剂

重点来了

然而,还有其他方法可以治疗或预防骨质疏松症,这些方法可能更有效且副作用更少。本文接下来讲述的多酚等膳食成分肠道菌群的协同作用可能就属于一种新型疗法。

多酚类物质的抗骨质疏松作用

多酚是存在蔬菜、谷物、水果、咖啡、茶植物性食物中的次生代谢产物,具有潜在促进健康作用。

多酚按结构可分为黄酮类、酚酸类、木脂素类、芪类等。

流行病学研究表明,长期食用植物多酚可以预防心血管疾病、癌症、骨质疏松症、糖尿病神经退行性疾病


促进骨形成并抑制骨吸收

研究人员广泛研究了多酚类物质的有益作用,已知多酚可以增强骨形成抑制骨吸收

✦ 淫羊藿苷促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞形成

淫羊藿苷(ICA)是8-异戊烯基黄酮苷。研究发现淫羊藿苷可以促进成骨细胞的分化增加骨密度。骨形成主要通过成骨细胞的增殖和分化促进骨基质的合成和矿化,成骨细胞骨形成骨质疏松中发挥重要作用。

淫羊藿苷具有类似雌激素的药理活性,可以刺激成骨细胞的分化和矿化,调节破骨细胞的分化,并增加成骨细胞分化为成熟成骨细胞的数量。

淫羊藿苷抑制破骨细胞的形成,ICA抑制前破骨细胞向破骨细胞的分化。它还抑制参与破骨细胞形成和骨吸收的各种基因的表达

研究表明,淫羊藿苷可以通过抑制NF-κB的激活,阻断MCF 7和MDA-MB-231诱导的破骨细胞形成。

✦ 芒柄花素增加骨量、减少骨吸收

芒柄花素(FO)是从黄芪中提取的主要异黄酮之一。研究表明,它可以刺激成骨细胞的形成,从而增加骨量改善骨的微观结构

芒柄花素还可以抑制破骨细胞的活化。研究表明,芒柄花素可抑制原代骨髓单核巨噬细胞向破骨细胞的增殖和分化,下调破骨细胞骨吸收功能相关蛋白和基因的表达。

✦ 葛根素对骨吸收也有调节作用

葛根原产于中国,历史悠久,是亚洲最常用的中药之一。由于异黄酮含量高,它已被广泛用作绝经后激素疗法的天然替代品。

研究表明,葛根素(PUE)对骨吸收也有调节作用。葛根素能够下调破骨细胞标志基因CTR、CATH-K、NFATc1和c-fos的mRNA水平,表明PUE抑制破骨细胞功能

在体外,葛根素减弱骨吸收不损害破骨细胞活力,并通过抑制骨吸收不改变骨形成来显著防止骨丢失。此外,随着葛根素浓度的增加,葛根素会在体外抑制RANKL诱导的破骨细胞活化、骨吸收能力和F-肌动蛋白环形成。

白藜芦醇和淫羊藿苷控制成骨分化的分子机制

Wang K,et al.Front Immunol.2023


多酚的抗骨质疏松机制

✦ 抗氧化应激

当活性氧的产生和消除不平衡时,就会发生氧化应激。过多的活性氧会导致细胞损伤和凋亡影响细胞功能,引发疾病。

氧化应激可以影响骨髓间充质干细胞的功能,从而影响间充质干细胞的骨生长成骨分化。因此,这可能导致成骨细胞功能受损加速成骨细胞的形成和分化。

多酚化合物含有大量酚羟基,可作为抗氧化剂防止活性氧引起的损伤。将单线态氧还原为活性较低的三线态氧,从而降低氧自由基产生的概率,终止自由基引发的链式反应。

有研究证据表明,摄入富含食源性多酚化合物的天然浆果,如蔓越莓和蓝莓,可以通过清除自由基来对抗氧化应激预防和治疗骨质疏松症

✦ 抗炎作用

多酚类化合物通过负调节炎症途径,特别是对关键的NF-κB转录因子的调节,发挥抗炎作用。雌激素受体能够参与与NF-κB的蛋白质相互作用,导致复合物的形成以及随后NF-κB与特定反应元件的结合。这些特异性反应元件以细胞类型特异性的方式调节NF-κB依赖性基因的转录,在调节炎症过程中至关重要。

例如,可以通过调节转录因子NF-κB并在HMC-1细胞中作为雌激素受体ERK来抑制脂质过氧化对抗氧化应激。诱导型一氧化氮合酶表达受损会减少炎症因子TNF-1、IL-6、IL-8和NO的产生和释放。这一过程会产生抗炎作用,并有助于减轻骨丢失

此外,多酚化合物已被证明通过下调受体激活的NF-κB配体(RANKL)来抑制骨吸收,并通过下调NFATc1和炎症介质来直接抑制成骨细胞的产生,从而降低成骨活性

✦ 激活Wnt/β-Catenin信号通路

Wnt信号通路骨骼发育代谢稳态的维持中发挥着关键作用。Wnt相关蛋白或因子可以与卷曲基因受体(Fzd)结合并启动下游细胞内级联反应,从而调节β-Catenin、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和RUNX2等靶基因的转录或表达。然后调节成骨细胞形成、分化和成熟的生理过程。

Runx2是成骨细胞特异的转录因子,与成骨细胞的增殖和分化密切相关。

β-Catenin是通路中的关键因子,是Wnt/β-Catenin信号通路的中心调节因子。β-Catenin可以增强碱性磷酸酶(ALP)的活性,同时促进骨骼生长

在一项研究中,发现淫羊藿苷对大鼠骨髓基质细胞的干预通过刺激β-连环蛋白的激活来增加总β-连环素和核转位。此外,Wnt信号传导成员(β-catenin、Lef1、TCF7、c-jun、c-myc和细胞周期蛋白D)的表达显著上调

雌激素受体(ERα)的激活可增强成骨基因的表达,从而促进BMSCs的增殖和成骨分化白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物,具有雌激素样作用。一些研究人员通过白藜芦醇介导的Wnt/β-catenin途径得出结论。白藜芦醇通过刺激Runx2的表达,下调GSK38的表达水平,阻止β-连环蛋白降解复合物的有效形成,确保β-连环素在细胞质中的稳定积累和向细胞核的移位,从而激活Wnt/B-连环蛋白通路,促进成骨分化,提高骨密度,在预防和治疗骨质疏松症中发挥作用

多酚调节骨形成或骨吸收的多种信号通路

Li Y,et al.Front Pharmacol.2022

✦ 抑制NF-κB通路

NF-κB信号通路在骨代谢中也具有重要作用,并且还可以与其他信号通路相互作用,影响骨质疏松症的进展。

应用芍药苷干预RAW 264.7细胞系分化的破骨细胞模型,观察芍药苷对破骨细胞信号通路的影响。结果表明,芍药苷减弱了p65 NF-κB的磷酸化水平,即抑制了NF-κB信号通路的激活。NF-κB途径是破骨细胞分化的主要生物学途径之一。已经证实,芍药苷通过抑制p65 NF-κB的激活,降低NF-κB信号通路的活性,降低破骨细胞的活性减少骨吸收,并进一步维持骨稳态

芍药和蛇籽都是中药,都含有多酚类物质。通过抑制NF-κB信号通路抑制破骨细胞的产生,来达到骨质疏松的治疗效果。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

肠道菌群在骨质疏松症中的作用

许多研究还揭示了肠道微生物群骨质疏松症之间的显著联系。肠道微生物群调节骨稳态,并可以通过多种机制影响骨质疏松症

这些包括调节其代谢物影响宿主代谢改变药物代谢以及调节肠道屏障功能的完整性。一些研究还强调了肠道微生物对胶原蛋白特性的改变,这与骨骼脆弱性密切相关

肠道微生物群组成的变化会导致肠道炎症并破坏免疫调节网络的平衡,许多研究表明这与骨质疏松症有关。


肠道菌群调节骨质疏松的潜在机制

Seely KD,et al.Int J Mol Sci.2021

1.增加无机盐的溶解度,以改善其在肠壁的吸收

磷酸盐等无机盐的可用性对于成骨细胞骨矿物质沉积骨稳态至关重要。这种效应可能部分归因于微生物合成植酸酶将矿物质复合植酸代谢为无机磷酸盐和磷酸肌醇衍生物。

2.增强肠道矿物质吸收表面

通过促进肠上皮细胞和结肠细胞的增殖,介导肠道微生物群稳态,并支持肠道矿物质吸收。结肠细胞代谢的增加已被证明可以促进专性厌氧菌的产生,专性厌氧菌可以代谢纤维,从而增加短链脂肪酸,这对于骨稳态以及其他生理功能都至关重要。

3.恢复和维持肠道上皮屏障

肠道微生物群稳态有助于构建肠道上皮屏障,而健康的肠道上皮屏障可以防止因紧密连接受损而导致的通透性过高。通透性过高或“肠漏”会渗出异常高水平的炎症细胞因子,产生全身炎症并导致破骨细胞过度活跃和骨质退化

4.通过微生物群代谢物增加骨密度

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过抑制活化B细胞的核因子kappa轻链增强子的活化来提供抗炎作用,从而减少自身免疫炎症。此外,短链脂肪酸,特别是丙酸和丁酸,通过下调TRAF6和NFATc1来抑制破骨细胞生成和骨吸收,从而有效增加骨密度,而不直接改变成骨细胞。

5.减少氧化应激

氧化应激被证明会导致过度的骨细胞凋亡,从而导致破骨细胞生成的失衡,导致骨重塑、周转和损失增加。特异性益生菌可以通过产生几种抗氧化分子(如谷胱甘肽、叶酸和胞外多糖)来缓解氧化应激。此外,几种肠道微生物群产生的短链脂肪酸还可以通过促进抗氧化分子的产生来帮助缓解氧化应激

6.调节免疫反应

肠道微生物群通过影响与骨细胞密切相关的免疫系统,在维持骨骼健康方面发挥着至关重要的作用。在异常状态下,免疫系统对微生物群刺激的反应会通过T细胞的作用导致循环破骨细胞因子增加。它通过利用宿主完全发育的免疫系统来调节整个身体的反应来实现这一点,从而控制骨转换和密度

7.增加抗诱变活性

尽管这种能力已在癌症领域得到广泛探索,但某些产乳酸微生物群可以有效的结合诱变剂,例如热解产物和杂环胺在肠道中降低这些化合物的诱变活性。减少DNA损伤可以减少炎症、保护肠壁、增加矿物质吸收抑制骨质疏松症

8.增加肠壁钙结合蛋白的表达

增加肠壁钙结合蛋白D9k基因的表达可以增加吸收钙的能力,通过抑制甲状旁腺激素的作用,有效抑制骨降解促进骨沉积。此外,增强钙吸收以及抑制甲状旁腺激素活性和胰岛素样生长因子1的产生也可以改变破骨细胞和成骨细胞的发育

9.调节生长因子和激素的分泌

肠道微生物群可以被视为基于大量分泌分子的内分泌器官。具体来说,肠道微生物群通过短链脂肪酸介导的途径促进胰岛素样生长因子1(IGF-1)的产生。已知IGF-1可刺激成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的分化

肠道微生物群也可能通过皮质醇介导的相互作用增强骨降解。肠道微生物群还调节肠道血清素的产生,这是一种与骨细胞相互作用的分子,被认为可以充当骨量调节剂


肠-骨轴之间的作用

人类肠道微生物群和宿主相互作用,影响骨量的动态平衡,以及骨骼生长、骨骼老化和病理性骨质流失的过程,这催生了骨微生物学领域的兴起。

骨微生物学的最新研究将骨表型的变化肠道菌群的变化联系起来。平衡、健康的微生物组似乎对于防止骨质流失是必要的,这一假设有证据支持,在小鼠的饮食中补充益生菌逆转骨质疏松症的致病过程。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

✦ 骨质疏松症患者肠道菌群的多样性减少

评估骨质疏松症患者肠道内细菌种群数量和多样性的几项研究检查表明,骨质疏松症成年人的生物多样性似乎有所减少,某些物种如梭菌属(Fusobacterium),戴阿利斯特杆菌属 (Dialister),Faecalibacterium,甲苯单胞菌属(Tolumonas)以及拟杆菌属(Bacteroides)和罗氏菌属(Roseburia)减少。

注:上述这些基本都是肠道核心菌甚至是对人体健康非常重要的益生菌

✦ 肠道菌群影响免疫细胞进而影响骨稳态

事实上,肠道微生物群骨骼愈合和重塑之间的部分关联是由免疫细胞调节的。

免疫细胞成熟和功能所必需的许多细胞信号级联在一定程度上取决于肠道微生物群在整个生命过程中持续的最佳功能和体内平衡。尽管非常复杂,但近期文献中关于整体骨骼健康肠道微生物组之间联系的主要假设以T细胞Th17免疫细胞为中心 。在T细胞依赖性机制中,免疫系统对微生物群刺激的反应会增加循环的破骨细胞因子

此外,虽然其作用尚不完全清楚,但Th17免疫细胞似乎是破骨细胞群的一个组成部分。因此,可以假设肠道微生物群的任何不平衡可能反过来影响骨稳态所需的关键免疫机制。

除了所提出的T细胞介导的相互作用之外,更广泛的免疫系统微生物组的反应导致产生许多循环细胞因子和基于细胞的免疫效应物,这些效应物对骨细胞具有显著影响,这表明考虑肠道微生物群的健康可能会有益于骨愈合障碍

✦ 肠道微生物影响微小RNA进而影响骨骼健康

尽管肠道微生物群对宿主免疫系统的影响有着相对较长的记录历史,但这并不是肠道微生物群影响骨骼健康的唯一潜在机制。类固醇激素、甲状旁腺激素和维生素D代谢物都可能受到微生物群的影响。

此外,细菌衍生的化合物(例如维生素)可能会进入血液并直接影响骨细胞活性。或者,肠道微生物群可能通过对宿主微小RNA (miRNA) 的影响来影响骨质疏松症的发展,宿主微小 RNA 是参与基因表达调节的非编码 RNA 分子。

一些 miRNA 可以影响与骨质疏松症中成骨细胞分化相关的转录物,例如 miRNA-33-5p、miRNA-194和miRNA-433-3p。尽管尚未完全了解,但在支持肠道微生物失调的反馈机制中,微生物群可能会影响宿主 miRNA,进而抑制成骨细胞发育,对质疏松修复构成障碍。

总的来说,肠道微生物群通过破骨细胞生成影响骨愈合和重塑有多种潜在途径。


益生菌调节骨质疏松症

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物,定植于人体肠道和生殖系统等部位,能够产生精准的健康益处改善微生态平衡,发挥有益作用。随着生命结构的不断改变,越来越多的益生菌被开发和利用,这与维持机体功能的稳定密不可分。

除了食品之外,益生菌的应用范围也越来越广,牙膏、啤酒等都在添加益生菌。益生菌骨质疏松症的调节是一个新兴领域,研究益生菌如何改善骨代谢预防或治疗骨质疏松症已成为研究热点,并已取得一定进展。

✦ 益生菌恢复肠道微生物平衡利于骨骼健康

目前的研究证据表明,补充益生菌恢复肠道微生物群及其代谢产物的平衡对骨骼健康有益

具体来说,被诊断患有炎症性肠病或相关疾病的个体由于肠道微环境的变化和随之而来的菌群失调而经常患有骨质疏松症,并研究了乳双歧杆菌BL-99可以作为有益的益生菌制剂来预防骨质疏松症

最近的研究还表明,益生菌治疗可以通过抑制IL-6的分泌和肠道炎症反应来抑制卵巢切除术(OVX)诱导的小鼠破骨细胞的活性,从而增强骨量

例如补充Bacteroides vulgatus ATCC 8482可以缓解骨质疏松小鼠肠道微生物群的失衡,下调脂多糖/TLR-4/p-NF-κB通路,改善腰椎的骨丢失和骨微结构破坏,这表明Bacteroides vulgatus ATCC 8482可能是一种具有改善绝经后骨丢失潜力的益生菌

✦ 同时补充益生菌对改善绝经后女性的骨质疏松比单一常规药物更有效

目前益生菌防治骨质疏松的研究多集中于动物实验,临床试验报道较少。但一项基于人群的试验表明,在治疗绝经后骨质疏松症方面,施用Bifidobacterium animalis subsp. lactis Probio-M8与常规药物/补充剂的组合比单独使用常规药物/补充剂更有效

在一项双盲、安慰剂对照研究中,75至80岁且骨矿物质密度较低的女性被随机分配每天口服10^10菌落形成单位的罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475或安慰剂,并且结果表明,补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475可能是预防骨质疏松症的新方法。

此外,在一项随机对照试验中,补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475有可能预防骨密度低的老年女性肠道微生物群恶化和炎症状态,这可能对骨代谢产生有益影响

由此可见,越来越多的学者开始从补充益生菌的角度探讨调节肠道菌群及其代谢物的深层机制,益生菌也成为预防和治疗骨质疏松症的潜在候选者。

多酚等膳食成分通过作用于肠道菌群及其代谢产物对骨质疏松症的影响

不同食物中营养素的组成和含量显著影响肠道微生物群的组成和丰度,进而影响骨代谢调节骨质疏松

因为一些微生物直接利用某些营养物质作为生长物质的来源,而大量摄入此类营养物质可能会导致细菌丰度增加并作用于骨代谢。例如,链球菌(Streptococcus), 芽孢杆菌(Bacillus),丙酸杆菌(Propionibacterium), 拟杆菌(Bacteroides)和梭菌属(Clostridium)等微生物可以利用蛋白质作为氮源,较高的膳食蛋白质摄入量也可以增加其丰度和多样性。

此外,人们还认识到,日常饮食摄入引起的生理环境的变化会影响微生物群落的选择。以膳食脂肪摄入为例,富含脂肪的膳食可能会促进胆汁分,以利于脂质的消化,而胆汁酸对细菌的细胞膜有不利影响,这使得胆汁酸对微生物产生强大的选择压力并导致这些肠道微生物群相关代谢物骨质疏松症的代谢调节中发挥负面作用


多酚

由于多酚抑制炎症因子并参与各种其他机制的能力,多酚已被确定为治疗骨质疏松症慢性炎症的潜在药物,并且与肠道屏障的功能密切相关。

同时,多酚还可以充当肠道屏障-骨-免疫系统的调节介质和诱导剂。多酚可以通过两种方式影响肠道微生物群,即促进有益细菌的增殖增加其丰度

✦ 多酚可作为益生元增加有益菌的丰度

多酚具有益生元的属性并改变人类肠道微生物群组成富含多酚的食物已被一致证明可以有效改变肠道微生物群

大多数研究一致证明多酚可以引起肠道微生物群组成的有利改变。具体来说,当个体食用富含多酚的饮食时,人体肠道菌群会发生显著变化,乳杆菌、双歧杆菌、阿克曼氏菌肠球菌和拟杆菌数量增加,而梭菌和厚壁菌与拟杆菌的比例显著下降

富含多酚的食物改变肠道微生物组成的证据

例如,富含多酚的红酒被发现可以刺激肠道微生物群中某些细菌的生长,例如拟杆菌罗氏菌属

发酵木瓜汁中发现的某些类型的多酚,例如没食子酸和咖啡酸,可以影响肠道微生物的组成。研究表明,这些多酚可以减少肠球菌产气荚膜梭菌艰难梭菌等有害细菌的数量,同时促进双歧杆菌等有益细菌的生长。

此外,某些多酚还可以促进肠道微生物群中真菌的生长。食用富含原花青素的葡萄籽可以增加肠道中乳酸杆菌、梭菌和瘤胃球菌的数量。

蔬菜与水果类似,富含多酚和益生元纤维。摄入胡萝卜中的膳食多酚可以增加拟杆菌和乳杆菌的数量,并减少产气荚膜梭菌、科氏梭菌、球状拟杆菌和肠杆菌。

利用16S rRNA和宏基因组测序分析研究了白藜芦醇对肠道生物屏障的影响。研究结果表明,白藜芦醇对肠道微生物群的多样性和结构具有积极影响。具体来说,它增加了益生菌的丰度并调节肠道微生物群的功能以对抗免疫抑制。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

✦ 多酚衍生代谢物具有抗炎作用增强肠道健康

除了上述益生菌作用外,多酚衍生的代谢物可以增强肠道健康和表现出抗炎特性。例如,可可多酚的生物活性代谢物可以增强肠道健康,具有抗炎作用,对免疫系统有积极作用,并降低各种疾病的风险。

摄入多酚可以通过促进短链脂肪酸的产生、增强肠道免疫功能和其他生理过程来改善肠道微生物群的健康效应

✦ 多酚减少有害细菌的水平

据观察,在含有人类粪便细菌的培养基中加入茶多酚,特别是儿茶素,可以减少有害细菌的水平,包括大肠杆菌、产气荚膜梭菌

这一发现表明,在肠道环境中引入茶多酚可能对抗这些特定病原菌的增殖。强调了茶多酚肠道微生物群平衡的积极影响。

还研究了茶多酚对肠道氧化还原状态的影响及其与肠道微生物群的相关性。研究发现螺旋体拟杆菌属被确定为肠道氧化还原状态的生物标志物,并揭示了茶多酚的益处。

因此,多酚肠道微生物群之间的协同作用成为治疗骨质疏松症的关键因素。


膳食蛋白质和氨基酸

营养因素也对骨质疏松症有着至关重要的影响,低钙摄入、维生素D缺乏、高磷和钠饮食、过量饮酒以及碳酸饮料的摄入被普遍认为是骨质疏松症的危险因素,而充足的蛋白质摄入有利于骨骼健康

膳食营养素通过作用于肠道微生物群及其代谢物对骨质疏松症产生影响:

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

人体的膳食蛋白质摄入可以通过细菌发酵、甲烷化、脱羧反应和硫还原来改变呼吸链中的电子受体,从而对转化为对健康具有不同影响的物质

✦ 改变细菌生长环境,调整肠道菌群的组成

例如,含硫氨基酸如蛋氨酸和半胱氨酸可以在硫还原作用下生成硫化氢,而氨基酸和肽可以在厌氧菌的作用下通过脱羧反应产生胺类。这些代谢产物改变了细菌的生长微环境,并使细菌获得了一定的生长优势,从而改变了肠道菌群的组成和丰度

同时,研究表明,高蛋白饮食者的肠道菌群中Bacteroides, Prevotella, Treponema, FusobacteriumClostridium perfringensBacillus的数量相对于传统饮食者增加,而厚壁菌门的数量减少。这种改变也已被证实与骨质疏松症的逆转一致。

✦ 蛋白质的代谢产物影响骨吸收和骨形成

研究人员揭示,肠道菌群发酵的蛋白质、氨基酸和肽的主要代谢产物是短链脂肪酸,如乙酸、丙酸和丁酸,而短链脂肪酸参与了骨形成和骨吸收的调节。

学者们还发现,肠道厌氧菌能够从甘氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和天冬氨酸中合成乙酸,从苏氨酸、谷氨酸和赖氨酸中主要合成丙酸

更重要的是,包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸的调节骨质疏松症的发生和发展密切相关。与此同时,梭菌属可以利用支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)合成支链脂肪酸,而支链氨基酸短链脂肪酸也是代谢性疾病如骨质疏松症、肥胖症、2型糖尿病等的潜在调节因素。


膳食脂肪

膳食脂肪是身体的有效能量来源。先前的研究已表明,膳食脂肪摄入的质量和数量可能会影响肠道微生物群的组成和丰度

✦ 适量的不饱和脂肪酸可助肠道菌群有益改变

不饱和脂肪酸通过提高拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群的组成和丰度。Omega-3脂肪酸可导致肠道微生物群的有益改变,包括增加双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌、脱硫弧菌和阿克曼菌。

✦ 高脂饮食会导致骨代谢紊乱和骨质疏松

大量摄入饱和脂肪酸反式脂肪酸增加心血管骨代谢相关疾病的风险,减少拟杆菌、普雷沃氏菌、乳杆菌和双歧杆菌的丰度,从而可能导致全身炎症骨代谢紊乱骨质疏松

研究发现,长期高脂饮食会导致骨量下降微生物群失调肠漏和全身炎症,而低聚果糖低聚半乳糖的施用可以显著增强肠道微生物群的生物多样性和短链脂肪酸浓度,逆转高肠道通透性和炎症细胞因子,最终预防高脂饮食诱导的骨质疏松症

研究结果还表明,高脂饮食引起的骨质流失伴随着骨髓脂肪组织的扩张骨形成的抑制

高脂饮食骨骼结构和健康具有至关重要的影响,肠道菌群失衡、肠道屏障恶化、炎症反应、氧化应激、脂肪因子改变和骨髓脂肪组织堆积被认为是潜在的机制。

研究还发现,运动可以预防高脂饮食对男性骨骼健康的多种负面影响,运动引起的肠道微生物群变化(降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例)可能表现出一种新的机制,有助于运动诱导的骨骼健康益处


膳食碳水化合物

可消化和不可消化的碳水化合物都可能影响肠道微生物群的组成和丰度,这两者都已被证实可以增加双歧杆菌的数量。各种水果中的可消化碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖和果糖)已被证明会降低拟杆菌和梭菌的丰度。

✦ 高膳食纤维的摄入有助于骨骼健康

难消化的碳水化合物也称为膳食纤维。近年来,随着肠骨轴研究的快速发展,膳食纤维发酵的短链脂肪酸已成为一种重要的介质,重点关注肠道微生物群骨质疏松症之间的联系。

膳食纤维通过调节拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群,并改变多种功能途径(包括氨基酸脂质相关代谢),从而参与骨代谢的调节。研究人员分析了膳食纤维摄入不足的后果,观察到低纤维饮食显著降低了长达三代的微生物多样性,并且补充膳食纤维后微生物多样性无法恢复

更重要的是,研究人员总结,摄入更多富含纤维的食物(包括粗粮、新鲜水果和蔬菜),再加上充足的运动、适当的饮水和规律的排便,可能有助于维持人体肠道和骨骼的健康,尤其是中老年人,以预防骨质疏松症。因此,食用多种食物中的膳食纤维维持肠道健康防止骨质流失至关重要。

有助于改善骨质疏松的饮食建议

肠道菌群调节宿主健康中发挥着至关重要的作用,不同个体肠道菌群的组成存在显著差异,并受到饮食、环境等多种因素的影响,其中饮食是不可忽视的重要因素。

★ 饮食模式和膳食成分都会影响健康

不同的饮食模式对肠道微生物群的结构、代谢和功能有不同的影响,并参与各种生理活动,如食物消化、营养代谢吸收、能量供应、免疫调节胃肠道稳态的维持,与骨质疏松症的发生发展密切相关。

此外,饮食不仅会影响肠道微生物群的结构和组成,还会影响其基因和功能。即使是同一属的细菌,在不同饮食模式的影响下,其功能和核心基因也存在显著差异

纯素食和地中海饮食可以增强肠道微生物群的多样性促进有益细菌的生长,如双歧杆菌、乳酸杆菌和普雷沃氏菌,而西方饮食可以减少肠道微生物群多样性,增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。

!

不同饮食对骨骼健康的影响

通过阅读相关文献,谷禾在这里为大家整理了不同饮食模式肠道微生物群代谢物骨骼健康的影响,如下图:

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

多元化的饮食更利于骨骼健康

不同的膳食成分可能以时间依赖性的方式塑造肠道细菌群落,并且不同的膳食成分对肠道微生物群的影响显著不同

因此,合理的膳食结构正确的膳食习惯和方法适当的营养配比是保证人体健康的基础,而不合理的膳食结构则是高血压、糖尿病、骨质疏松等多种慢性病的罪魁祸首。在此基础上,还必须根据肠道菌群及其代谢产物骨质疏松症的调节影响提出合理的饮食建议。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

合理的饮食模式融合了地中海饮食抗炎饮食等健康饮食模式的特点,主要包括食物多样化、高纤维摄入、低糖摄入、低脂肪摄入、高谷物摄入

合理的膳食结构主要以食物多样化为原则,建议多食用蔬菜、水果、豆类及其制品、鱼类、海鲜,同时少吃红肉和饱和脂肪酸,保证充足的摄入以植物性食物为主,适量动物性食物为主,从而获得种类齐全、数量充足、比例适当的膳食营养素,满足中老年人群维持骨骼健康预防骨质疏松的生理需要。

合理的饮食模式也为塑造肠道稳态有益菌繁殖、消除有害菌维持肠道菌群多样性奠定了坚实的基础。

结语

骨质疏松症作为一种中老年人常见的慢性疾病,在日常生活中如何更好地预防和改善非常重要。

除了常规的日常护理外,肠道微生物群饮食也起着至关重要的作用。肠道微生物群可以将多酚等膳食成分分解为更容易吸收的有益代谢物,如短链脂肪酸,而多酚可以增加肠道中有益菌丰度和活性,增强肠道屏障,从而促进骨健康

两者协同作用下,更大程度地发挥各自的功能和作用,可能作为预防和治疗骨质疏松症的新方法。

主要参考文献:

Zhang YW, Song PR, Wang SC, Liu H, Shi ZM, Su JC. Diets intervene osteoporosis via gut-bone axis. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2295432.

Wang K, Hu S. The synergistic effects of polyphenols and intestinal microbiota on osteoporosis. Front Immunol. 2023 Oct 23;14:1285621.

Seely KD, Kotelko CA, Douglas H, Bealer B, Brooks AE. The Human Gut Microbiota: A Key Mediator of Osteoporosis and Osteogenesis. Int J Mol Sci. 2021 Aug 31;22(17):9452.

Zhou RX, Zhang YW, Cao MM, Liu CH, Rui YF, Li YJ. Linking the relation between gut microbiota and glucocorticoid-induced osteoporosis. J Bone Miner Metab. 2023 Mar;41(2):145-162.

Cheung KCP, Jiao M, Xingxuan C, Wei J. Extracellular vesicles derived from host and gut microbiota as promising nanocarriers for targeted therapy in osteoporosis and osteoarthritis. Front Pharmacol. 2023 Jan 6;13:1051134.

de Sire A, de Sire R, Curci C, Castiglione F, Wahli W. Role of Dietary Supplements and Probiotics in Modulating Microbiota and Bone Health: The Gut-Bone Axis. Cells. 2022 Feb 21;11(4):743.

Martiniakova M, Babikova M, Mondockova V, Blahova J, Kovacova V, Omelka R. The Role of Macronutrients, Micronutrients and Flavonoid Polyphenols in the Prevention and Treatment of Osteoporosis. Nutrients. 2022 Jan 25;14(3):523.

Inchingolo AD, Inchingolo AM, Malcangi G, Avantario P, Azzollini D, Buongiorno S, Viapiano F, Campanelli M, Ciocia AM, De Leonardis N, de Ruvo E, Ferrara I, Garofoli G, Montenegro V, Netti A, Palmieri G, Mancini A, Patano A, Piras F, Marinelli G, Di Pede C, Laudadio C, Rapone B, Hazballa D, Corriero A, Fatone MC, Palermo A, Lorusso F, Scarano A, Bordea IR, Di Venere D, Inchingolo F, Dipalma G. Effects of Resveratrol, Curcumin and Quercetin Supplementation on Bone Metabolism-A Systematic Review. Nutrients. 2022 Aug 26;14(17):3519.

Li Y, Li L, Li X, Luo B, Ye Q, Wang H, Yang L, Zhu X, Han L, Zhang R, Tian H, Wang P. A mechanistic review of chinese medicine polyphenols on bone formation and resorption. Front Pharmacol. 2022 Oct 12;13:1017538. 

个体肠道菌群是精准营养干预代谢健康成功的基础

谷禾健康

现状

全球肥胖患病率的上升是一个主要的社会经济负担,肥胖与许多疾病的风险增加有关,包括糖尿病、心血管疾病和癌症。

尽管人们努力改善生活方式选择,提高对潜在病因的认识,但在预防和治疗肥胖方面的长期成功似乎有限,因为饮食诱导的体重减轻在5年随访后仅维持约25%

近年来,在了解肠道微生物群作为宿主能量和底物代谢调节器参与肥胖和相关心脏代谢并发症方面取得了进展。因此,通过肠道微生物群靶向宿主代谢可能是饮食干预减轻体重的一项重要策略。

过去十年中,关于肠道微生物组对宿主代谢影响的研究数量呈指数增长,研究的数量和质量都在迅速发展,这些研究表明,基线微生物组成可以预测包括肥胖在内的代谢综合征。然而,研究同时表明微生物群组成的调节不可能会在所有条件下对人体代谢产生重要积极的影响,而这种影响取决于个体的特征,例如年龄、习惯性饮食、代谢表型和基线肠道微生物谱。

肠道微生物群的组成由可遗传、人口统计和环境因素决定,包括出生时的分娩方式、年龄、性别、胃肠道转运时间和药物使用。但是诸多因素中,饮食已成为塑造和定义肠道微生物组的关键因素。

饮食尤其是膳食纤维等引起的肠道微生物群组成和功能变化与肥胖和相关疾病的发展有关。这些研究结果发现肠道微生物群的个体间差异可以作为对抗肥胖代谢疾病的更精确饮食方法的基础。

本文将介绍有关饮食成分、肠道微生物组和宿主代谢之间相互作用的知识和研究成果,以及如何整合这些知识来制定基于精确的营养策略,以改善人类的体重控制和代谢健康

肠道微生物组和宿主代谢表型

01

肥胖和II型糖尿病中的肠道微生物组成

厚壁菌/拟杆菌门

肠道微生物群影响免疫功能和上皮完整性、能量和底物代谢以及葡萄糖稳态。初步研究表明,与瘦个体相比,肥胖的人类和啮齿动物的厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加,但也有个别研究未能观察到这种差异,甚至报告了比例下降。

多样性和微生物基因丰富度

在代谢健康与不健康个体的比较中,代谢不健康组的α多样性较低。而且重度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例高达75%,而瘦或超重/中度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例为23%-40%。

(小编推测可能是由于中重度肥胖人群其饮食比较丰富且量大,微生物不需要太多多余的基因就可以代谢获得生存繁殖的食物,而较瘦的个体食物不太丰富,那么菌需要更多的基因才获取生存的食物和繁殖生存)

具体菌属

具体而言,颤螺菌属(Oscillospira)和 红蝽菌科(Coriobacteriaceae)的细菌与良好的代谢健康相关。 在一项包含正常体重和超重/肥胖人群的研究人群中,特定菌属的丰度与代谢特征相关。 例如,产气柯林氏菌、Dorea formicigenans 和 Dorea longicatena 在超重/肥胖人群中的丰度更高

Akkermansia属的细菌是最有说服力的证据,它与患肥胖症和代谢综合征的风险呈负相关。在超重/肥胖患者中,为期 3 个月的 Akkermansia muciniphila 补充剂可改善胰岛素敏感性并降低肝功能障碍和炎症的血液标志物。

基线菌属

另一项研究表明,在瘦肉型个体中,嗜粘菌A.muciniphilaAlistipes obesi显著富集,而在肥胖型个体中,Ruminococcus gnavus显著富集。该研究还确定,当在基线检查时高丰度存在的菌,如Blautia wexlerae 和 Bacteroides dorei 减肥前以高丰度存在时将有助于减肥。此外,基线普雷沃菌属 Prevotella)普氏菌丰度可以预测肥胖人群在膳食纤维干预减肥中是否可以成功

此外,与健康个体相比,II型糖尿病患者和代谢受损个体表现出微生物功能改变和发酵能力降低,尤其是产丁酸盐细菌丰度较低的个体。此外,胰岛素抵抗个体的肠道微生物组可能具有增加的生物合成潜力,并减少了支链氨基酸(BCAA,主要由Prevotella copri,B. vulgatus驱动)的吸收和分解代谢,这与有害代谢效果有关。

总之,代谢受损个体的微生物基因丰富度和多样性降低。肠道微生物群组成和功能的个体差异与饮食干预的反应变化有关

02

饮食、大量营养素和微生物概况

在当前的西方世界,习惯性饮食结构已转向高能量密集型食物,包括相对较高的饱和脂肪简单碳水化合物含量,以及较低的膳食纤维含量。尤其是膳食纤维的消耗,以及大量营养素的质量和消耗量都会强烈影响肠道微生物群的组成和功能。基于人群的宏基因组分析揭示了微生物组成和多样性与60多种饮食因素的习惯饮食之间的关联。这些因素包括能量和大量营养素的摄入,以及面包和软饮料等特定食品的消耗。这些数据证实了饮食对塑造肠道微生物群的重要性。

饮食塑造肠型

在一项纵向单卵双生子研究中,粪便微生物群分析表明,能量的习惯性摄入、不饱和脂肪酸(FA)的类型和可溶性纤维会影响微生物群的组成,尤其是拟杆菌属和双歧杆菌的丰度。微生物肠道类型与长期习惯性饮食密切相关,尤其是蛋白质和动物脂肪(拟杆菌属)与碳水化合物摄入(普雷沃氏菌属)相比。

与此一致,长期坚持地中海饮食与特定分类群以及肠道微生物谱的功能有关。肠道微生物组的组成是地中海饮食与心脏代谢疾病风险之间保护性关联的调节因素。当比较习惯性高脂肪饮食和高碳水化合物饮食时,高脂肪饮食的微生物多样性似乎较低。此外,与高(饱和)脂肪饮食和高碳水化合物/纤维饮食相比,微生物多样性似乎更低。这种饮食诱导的失调被认为是肥胖症代谢障碍的诱因。

饮食干预菌群变化较快,但是整齐菌群结构稳定

虽然主要在动物模型中得到证实,但数量有限的人体研究表明,饮食干预引起的微生物组成和功能改变可能已经在饮食摄入改变后的几周甚至几天内发生。在人类中,在严格转向完全以植物或动物为基础的饮食后,发现了适度的微生物变化。这些相当极端的饮食干预形式提供了对饮食-肠道微生物组相互作用的潜在机制的见解,并表明饮食干预引起的微生物变化可能会非常迅速地发生

与此一致,一项小型控制喂养研究显示,在开始高脂肪/低纤维或低脂肪/高纤维饮食后 24 小时内微生物组组成发生了变化尽管在整个为期 10 天的研究中肠型特征保持稳定。这些研究结果表明,成年人存在微生物复原力的趋势,这可能与长期习惯性饮食摄入有关。然而,由于缺乏对肠型动力学和复原力的理解,细菌肠型的概念受到了其他几项研究的质疑。

一项为期 1 年的干预研究比较了限制能量的地中海饮食和增加体力活动与等热量地中海饮食对超重/肥胖成年人的影响,结果显示两组之间肠道菌群组成的变化存在显著差异。尽管如此,两种饮食的微生物转移趋势是相同的。这表明饮食模式对于肠道微生物的整齐迁移起关键作用。

饮食与肠道和宿主代谢中的糖酵解和蛋白水解发酵之间的相互作用

Jardon KM et al., Gut. 2022

膳食纤维的发酵主要发生在近端结肠并产生 SCFA,既可以用作肠细胞的燃料,也可以充当外周信号分子。SCFA 通过影响 GLP-1 和 PYY 的分泌,参与集中调节食物摄入和能量消耗

蛋白质发酵主要发生在远端结肠并产生更多样化的代谢物,包括与肠道和代谢健康有害影响的 BCFA

绿框表示 SCFAs 对周围器官代谢过程的影响。

蓝色边框表示蛋白水解发酵产物的相反方向位点方向(虚线)或未知方向(无线)的影响。

BCFA,支链脂肪酸;FA,脂肪酸;GLP-1,胰高血糖素样肽 1;PYY,肽YY;SCFA,短链脂肪酸;TMAO,三甲胺 N-氧化物。

膳食碳水化合物代谢、微生物组成和代谢健康

成人肠道微生物组的塑造在生命早期就已经开始,这取决于诸如暴露于母体微生物组、分娩方式和早期暴露于膳食成分等因素。在所有生命阶段影响肠道微生物群组成和功能的众多因素中,饮食是调节特定细菌种类及其功能的丰度的关键。反之亦然,个人对某种饮食或饮食成分的反应可能在很大程度上受肠道微生物群特征的影响。

01

微生物组和糖酵解发酵

肠道微生物群能够发酵宿主无法获得的食物成分。小肠中不能被酶分解的膳食纤维和其他复杂碳水化合物可以(部分)被大肠中的细菌发酵,这一般是细菌作为首选能源,发酵后产生微生物产品,如短链脂肪酸(主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)。

主要的产丁酸菌属于厚壁菌门,尤其是:

Faecalibacterium prausnitziiClostridium leptumEubacterium rectale 、Roseburia.

其他短链脂肪酸的产生由双歧杆菌等细菌介导,双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸。此外,A. muciniphila 物种同时产生丙酸盐和乙酸盐。

稳定同位素技术与13 C标记的短链脂肪酸可根据呼吸、尿液和血液分析对体内结肠产生的短链脂肪酸进行量化。短链脂肪酸主要在结肠中形成,其中约95%随后被吸收。

短链脂肪酸的作用

丁酸盐主要用作结肠细胞的主要能量来源,而丙酸盐和乙酸盐则通过门静脉进入肝脏。特别是,乙酸盐在进入体循环后也能到达外周组织,引起多种代谢和饱腹感相关效应

短链脂肪酸可与G蛋白偶联受体(GPRs)结合。研究最好的受体包括GPR41、GPR43、GPR109a和GPR164,它们在大量细胞中表达,包括结肠上皮、胰腺β细胞、免疫细胞和周围组织,如脂肪组织

短链脂肪酸对外周组织的影响包括脂肪生成、抑制脂肪组织脂肪分解(尤其是通过乙酸盐)和减轻脂肪细胞炎症、骨骼肌脂质氧化能力增加、胰腺胰岛素分泌和β细胞功能增加,肝脏的胰岛素敏感性和脂质氧化增加并改变肠-脑相互作用。但是注意这些数据主要来自体外和啮齿动物研究。

短链脂肪酸减脂(人类研究)

在人类研究中发现,长期结肠丙酸盐输送可防止体重增加减少腹部肥胖和肝细胞内脂质含量,并防止超重成年人胰岛素敏感性的恶化。与这些发现一致,人体内数据表明,在超重或肥胖的成年人中,饮食诱导微生物短链脂肪酸产生变化或直接结肠短链脂肪酸输注后,空腹脂质氧化和静息能量消耗增加

02

膳食纤维与代谢健康

碳水化合物的消化是一个复杂的过程,涉及摄入的碳水化合物类型的特定酶。大多数可消化的膳食碳水化合物在小肠中被消化和吸收,而某些不可消化的碳水化合物,包括抗性淀粉和膳食纤维,很容易被结肠中含量最高的肠道微生物发酵。

膳食纤维对肠道菌群的有益影响

膳食纤维已被证明对与健康益处相关的肠道微生物群的组成和功能具有显著影响。这些因膳食纤维的结构、物理和化学特性可能会有所不同,例如水溶性、粘度、粘合和膨胀能力以及发酵性。高度可发酵的纤维,如 β-葡聚糖、菊粉和低聚半乳糖,在对微生物群组成和肠道代谢物产生的影响方面得到了很好的定义,而不溶性纤维虽然部分发酵,但大多数人都知道它们对粪便的有益作用一致性和结肠传输时间。

摄入高纤维饮食有益地影响宿主的健康,其中包括影响葡萄糖和脂质代谢。重要的机制包括调节营养吸收或产生短链脂肪酸,但有关膳食纤维对健康影响的数据存在争议。

对于膳食纤维研究中不一致发现的解释:

  • 需考虑膳食纤维多样化

首先,在大多数人体研究中,只补充了一种特定的可发酵纤维,因此只刺激了一种或几种个体(潜在有益的)细菌属。后者的后果可能是其他必需细菌或核心菌属的丰度减少,这可能导致微生物生态系统的不平衡。因此,合刺激多种不同细菌属的不同纤维可能对维持微生物丰富度以及对免疫状态和代谢健康产生更显著的(相加或协同)影响很重要,所以多样化膳食纤维和饮食摄入对于健康益处的微生物调节更有用。

有趣的是,一项研究表明,结肠中产生短链脂肪酸的部位可能是代谢健康的决定因素。急性远端结肠乙酸盐给药增加了超重男性的循环乙酸盐浓度,增加了脂肪氧化和刺激饱腹感激素 PYY,并降低了血浆肿瘤坏死因子-α。与远端输注相比,近端结肠中的乙酸盐给药不影响代谢特征。因此,通过结合不同的膳食纤维和/或更复杂的膳食纤维,针对远端结肠中微生物物种的膳食纤维可用性和短链脂肪酸形成,可能是改善免疫和代谢健康的有前景的策略

TIPs

短链脂肪酸在一定范围内是越高越好,但是超过一定范围,也会产生害处。例如,高纤维饮食增加丁酸盐,诱导Stx受体球形三酰神经酰胺表达从而促进致病大肠杆菌定植。

此外,有益的短链脂肪酸一般需要通过结肠部位的菌群发酵产生,如果外源性的补充摄入,例如,丙酸盐有助于防止食物上霉菌,被广泛使用于烘焙食物、动物饲料和人造调味品中。如果长期摄入过量含有丙酸盐的食物,可能会增加人类患糖尿病和肥胖症的风险。

  • 需考虑基线微生物组或代谢表型

其次,到目前为止,大多数膳食纤维干预研究都没有考虑基线微生物组或代谢表型。基线肠道微生物组的特征可能与饮食干预结果密切相关。例如,已经表明肠道微生物群对膳食纤维(抗性淀粉与非淀粉多糖)的反应可以根据肥胖男性的基线微生物多样性来预测。高微生物多样性与微生物群的较低膳食反应性相关,这可能支持肠道微生物的更高多样性与微生物生态系统的稳定性有关的假设

与此一致,与基因计数低的个体相比,基线时的高微生物基因计数与对减肥饮食的不太明显的反应有关。在低基因计数组中,基因丰富度和临床参数有所改善,尽管在基因丰富度低的个体中炎症标志物的变化不太明显。

一项针对肥胖个体的研究表明,不是基线微生物多样性而是厚壁菌门的基线丰度预测了个体微生物群的饮食反应。总之,这些发现表明微生物多样性并不总是饮食反应性的预测指标,这意味着需要进一步研究以更好地了解复杂的饮食-微生物组-宿主代谢相互作用。

  • 习惯性饮食和纤维摄入量

作为对菊粉型果聚糖益生元的反应,具有高习惯性膳食纤维摄入量的健康个体的肠道菌群组成发生了更大的变化,而习惯性纤维摄入量低的人肠道菌群似乎更能适应变化。在II型糖尿病患者中进行的一项研究表明,膳食纤维促进了一组精选的产生短链脂肪酸的菌株,而许多其他微生物,包括蛋白水解发酵中的微生物,要么减少要么不变,表明微生物基因丰富度总体下降。粪便短链脂肪酸增加,尤其是丁酸盐,伴随着葡萄糖稳态的改善。因此,如几项人类纤维膳食干预研究所示,更高的微生物基因丰富度本身可能无益,但生理结果可能更依赖于微生物网络的功能

在一项调查 6 周全麦饮食对体重变化影响的研究中,普雷沃氏菌属高基线丰度与超重、健康成年人的体重减轻程度较高相关。这些发现表明,作为对特定饮食干预的反应,肠道微生物群的影响调节剂具有预测能力。

此外,发现超重前驱糖尿病个体与瘦个体相比,对短期施用长链菊粉抗性淀粉的微生物多样性和餐后胰岛素敏感性的变化的反应降低。与此一致,最近的研究表明,基线肠道微生物特征可以预测补充 3 个月长链菊粉后 BMI 的变化,这种效应在不同个体的粪便微生物群定植的小鼠中得到了复制。

有趣的是,可溶性菊粉纤维已被证明可以降低空腹血糖受损人群的胰岛素抵抗,但不能降低葡萄糖耐量受损的人群。鉴于空腹血糖受损与肝脏胰岛素抗性密切相关的发现,后一发现可能表明纤维 – 肠道微生物群 – 宿主代谢串扰中的组织特异性

总体而言,益生元膳食纤维对代谢健康结果的有效性可能取决于几个参数,包括基线微生物组成以及微生物发酵的部位

膳食蛋白质代谢、微生物组成和代谢健康

01

微生物组和蛋白质水解代谢

低膳食纤维的西方饮食人群中,结肠远端的微生物群更擅长于利用剩余肽和蛋白质的发酵,因为首选的燃料,可发酵碳水化合物,已经在近端结肠中被人体大量使用。这种蛋白水解发酵过程的产物包括气体产物,如氢、甲烷、二氧化碳和硫化氢;BCFAs异丁酸酯、2-甲基丁酸酯和异戊酸酯(源自BCAAs发酵)、酚类和吲哚类化合物(源自芳香族氨基酸微生物发酵)以及较小的、未知的短链脂肪酸。

与糖解发酵产物相比,大多数蛋白水解发酵产物被认为对宿主肠道和代谢健康有害,尽管一些动物数据表明吲哚和硫化氢对肠道和外周组织功能有益。

例如,一些只能由肠道细菌(吲哚)或哺乳动物宿主(酪胺、色胺和短链脂肪酸)产生的氨基酸衍生化合物通过影响GLP-1和肠内分泌细胞血清素的分泌,直接影响哺乳动物的饱腹感和肠道运动

然而,大多数这些化合物对宿主肠道和周围组织的生理作用仍不清楚。许多此类化合物的人类来源细菌来源之间的区别尚未完全确定,需要进一步的体内研究来验证此类效应。

结肠中糖酵解蛋白水解发酵之间的平衡,以及对宿主生理的假定有益有害调节之间的平衡,可能对制定饮食干预策略很有意义

一些研究表明,增加膳食纤维的摄入量,特别是缓慢发酵纤维的摄入量,会减少肠道微生物群仅产生有害的蛋白水解代谢物,使得整体发酵平衡向更有益的糖酵解发酵转变

02

膳食蛋白质和微生物群组成

摄入的膳食蛋白质首先在小肠中胰酶和来自肠细胞的肽酶消化。然后,大量的寡肽和氨基酸通过肠细胞转运蛋白被转运到门静脉血流中,在那里它们被用作蛋白质合成的氨基酸前体或被代谢为燃料或肠粘膜代谢物必需的前体

由于远端小肠和近端结肠中的大多数细菌优先使用可发酵碳水化合物而不是蛋白质,因此大多数氨基酸作为能量来源的发酵发生在碳水化合物被耗尽的远端结肠

摄入的蛋白质到达大肠的百分比也可能取决于蛋白质质量,估计约为 10%。由于植物的细胞壁不易消化,源自植物的蛋白质消化率较低,而源自动物的蛋白质更容易在大肠中消化,这表明功能结果存在潜在差异

酪蛋白是一种从动物产品中提取的相对缓慢消化的蛋白质,是防止高脂肪/高蛋白饮食小鼠体重增加和脂肪量增加的最有效蛋白质来源。

蛋白水解和糖酵解发酵之间的平衡可能决定对生活方式干预的反应情况,因此应在未来的研究中加以考虑。

流行病学研究还表明,摄入乳制品素食蛋白质来源与预防肥胖有关,而大量摄入肉类(尤其是红肉)则预示着体重增加会更高。

尽管研究较少,但蛋白质摄入已被证明会影响微生物群的组成和功能。效果取决于蛋白质的氨基酸组成和消化率,而蛋白质的来源和摄入量会影响它们。

蛋白质摄入影响微生物组成

在大鼠研究中,高蛋白饮食与C. coccoides, C. leptum, F. prausnitzii 减少有关,而超重或肥胖雄性Roseburia, E. rectale, C. aerofaciens, Bacteroides, Oscillibacter 减少

值得注意的是,以等热量的方式比较高脂肪/高蛋白饮食中等蛋白质或低蛋白质饮食导致饮食之间碳水化合物或脂肪含量差异。因此,对于所有的等热量膳食宏量营养素交换研究,很难确定导致肠道微生物群组成变化的主要膳食因素,这可能归因于一种(宏量)营养素的增加或另一种营养素的减少。

膳食脂肪与多酚、微生物组成和代谢健康

膳食脂肪已被广泛研究与饮食相关的代谢疾病(如肥胖)相关,但其对人类肠道微生物群的影响尚不明确,而且研究通常会得出相反的结果。

01

膳食脂肪影响微生物群组成

不同类型的脂肪酸(饱和、单不饱和、多不饱和脂肪酸)、碳链长度饱和度可能对肠道微生物群组成有明显影响

横断面研究表明,食用富含动物蛋白和脂肪的饮食与拟杆菌属肠型有关,而高纤维、水果和蔬菜的摄入与健康成年人的普氏菌肠型有关。

此外,主要饱和脂肪酸(SFA)的高摄入量与成人和婴儿肠道微生物丰富度和多样性的降低有关。在超重和肥胖人群中, 主要饱和脂肪酸与肠单胞菌属呈负相关,而主要饱和脂肪酸与Roseburia正相关,后者在体重正常的个体中也非常丰富。在这项研究中,根据 BMI习惯性 主要饱和脂肪酸摄入量产丁酸菌表现出相反的关联特征。

总体而言,应该注意的是,与膳食纤维相比,膳食脂肪-微生物组-宿主生理学相互作用的研究较少,而且其机理知识主要基于动物研究。根据人类生理学比较难解释这些发现,应进一步研究。

02

多酚对微生物群组成和代谢的影响

多酚主要作为酚类化合物存在于水果和蔬菜中,以其作为抗氧化、抗炎、心脏保护、癌症预防和神经保护剂有益作用而闻名。

补充天然存在于茶中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate) 2个月,对肥胖小鼠胆汁酸代谢疣微菌科Verrucomicrobiaceae丰度均有影响促进A. muciniphila丰度的增加。在其他研究中,后者与有益的代谢作用有关。

此外,虽然也在动物模型中,但 8 周的多酚补充剂防止饮食引起的肥胖和肠道炎症,这与Akkermansia的丰度增加有关。在健康、超重或肥胖的个体中,12 周的白藜芦醇和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯联合补充剂改善了男性的代谢参数并减少了拟杆菌门,但女性没有。

以上两项研究都表明存在性别特异性微生物反应,在评估干预反应时应考虑这一点。

总体而言,在饮食中添加膳食多酚似乎可以促进肠道和代谢健康,尽管仍然需要对人体研究的机制见解。

迈向精准营养:结论和未来展望

基于微生物组的精准营养预测代谢健康参数,如血糖反应和变异性,或用于抵消代谢紊乱,目前已受到很大关注。

该领域的一项具有里程碑意义的研究表明,尽管餐后血糖反应的人际差异很大,但在机器学习算法的帮助下创建的个性化饮食(基于习惯性饮食、身体活动和肠道微生物群)可能会成功降低血糖反应和不良代谢健康,还有助于减肥

研究测试在对不同类型面包的血糖反应中发现了显著的人际差异,并且这种血糖反应可以通过基线微生物组特征来预测。值得注意的是,这些研究主要基于他们对急性膳食挑战和短期干预的反应,而不是长期干预反应。

肠道微生物组的预测能力正变得越来越明显,特别是在检查纤维和粪便微生物群移植效果的研究中。在长期的肠道菌群检测经验实践中也证实,基线微生物特征是对饮食干预(例如,膳食纤维或复合蛋白质)的反应性的有趣生物标志物,也是个性化健康管理的应该纳入的指标基础

微生物组-宿主代谢轴可能对胰岛素抵抗患者的饮食干预存在抗性,这表明干预可能需要更长的时间,或者需要摄入的功能性膳食成分(如膳食纤维)来诱导有益的效果。特定功能微生物群的特点是对膳食成分的不同消化能力,导致微生物代谢物(如 短链脂肪酸)的不同产生,随后影响宿主代谢的调节

总的来说,在评估饮食模式和常量营养素组成不同的饮食时,重要的是要同时考虑饮食成分的数量和质量,由于与宿主的微生物和代谢表型的不同相互作用,在整体饮食方法中要考虑到微量营养素和生物活性成分,如多酚。

对饮食干预的反应不仅取决于肠道微生物群的特征,还取决于饮食生活方式环境因素以及代谢表型等临床特征之间复杂的多因素相互作用

Jardon KM, et al., Gut. 2022

为了将基于精确的策略转化为医疗保健实践或指南,我们需要彻底了解为什么人们对饮食的反应不同,差异反应和相关表型是否长期保持,以及开发的算法在多大程度上是可重复的。

在饮食干预研究中通过最先进的方法进行详细的微生物和代谢表型分析至关重要。显然,鉴于复杂性,除了生活方式和环境因素的详细信息外,还需要详细的信息,包括出生方式、病史、药物使用情况(尤其是抗生素)、身体活动、心理压力和睡眠质量等。这也意味着需要先进的统计和建模方法来梳理不同因素的重要性。

主要参考文献:

Jardon KM, Canfora EE, Goossens GH, Blaak EE. Dietary macronutrients and the gut microbiome: a precision nutrition approach to improve cardiometabolic health. Gut. 2022 Feb 8:gutjnl-2020-323715. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323715. Epub ahead of print. PMID: 35135841.

Agus A, Clément K, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders. Gut. 2021 Jun;70(6):1174-1182. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323071. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33272977; PMCID: PMC8108286.

Jie Zhuye,Yu Xinlei,Liu Yinghua et al. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories.[J] .Gastroenterology, 2021

Jie Z, Yu X, Liu Y, Sun L, Chen P, Ding Q, Gao Y, Zhang X, Yu M, Liu Y, Zhang Y, Kristiansen K, Jia H, Brix S, Cai K. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories. Gastroenterology. 2021 May;160(6):2029-2042.e16. doi: 10.1053/j.gastro.2021.01.029. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33482223.

肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila,它如何保护肠道健康

谷禾健康

嗜粘蛋白-阿克曼氏菌Akkermansia muciniphilaA.muciniphila),简称为 AKK,于 2004 年发现,是一种从人类粪便中分离出来的椭圆形革兰氏阴性细菌。

该细菌以荷兰微生物生态学家 Anton DL Akkermans 的名字命名,以表彰他对该领域的贡献。A. muciniphila 是人类肠道共生菌,并可以依靠肠粘液层的黏蛋白生存。

在过去十年中,越来越多的研究证明,在糖尿病、心血管疾病、疾病性肠病、神经疾病发现A. muciniphila丰度降低。最近的干预研究还证实如茶或富含多酚水果的饮食可增加其丰度,有助于改善糖尿病和肥胖个体的代谢功能。

总的来说,来自动物和人类研究的越来越多的证据表明A. muciniphila将成为下一代有临床应用前景的益生菌。尤其是它在预防和治疗糖尿病、肥胖症及癌症,这对未来的研究具有重要意义和发展。

01
什么是 Akkermansia muciniphila

A. muciniphila是一种厌氧、革兰氏阴性、无运动、没有内生孢子的卵圆形肠道细菌,其最适生长温度是37℃,最适生长pH为6.5,该菌的倍增时间大约是1.5 h。A. muciniphila于疣微菌门事实上,它是人类粪便样本中发现的属于这个特殊门的唯一物种

值得注意的是,A. muciniphila具有一定的耐氧性,其暴露在空气中24 h,仍然有1%以上的存活率。此外,研究还发现低氧气浓度(纳摩尔)下可以显著促进A. muciniphila的生长。

A. muciniphila单独或者成对存在,很少成链生长,其代谢产物为乙酸盐、丙酸盐、1,2-丙二醇等。

在提供蛋白源的基础培养基中,加入N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖作为能源,A. muciniphila可以生长,但是在果糖和纤维二糖等其他糖类作为能源的培养基中A. muciniphila不能生长,说明该菌的生长繁殖需要蛋白质。

A. muciniphila的特别有趣之处在于,与大多数其他有益细菌不同,它不完全依赖于我们的饮食来喂养。即使消化道中没有营养物质,它也会粘膜层中的粘蛋白为食

Akkermansia Muciniphila一般通过母体获得 通常在儿童中大量存在,并随着年龄和疾病而减少。将其恢复到最佳水平可以带来许多好处。

肠道中低浓度的Akkermansia muciniphila可能表明黏液层较薄,从而导致肠道屏障功能减弱,此外还会增加细菌毒素的易位,炎症性肠病、哮喘、肥胖症和 II 型糖尿病患者的Akkermansia muciniphila浓度往往较低。

我们知道整个胃肠道 (GI) 的粘膜完整性对于维持人体健康至关重要。这其中,粘液屏障的完整性是胃肠道的第一道防线。肠道黏液层的周转包括黏液的合成、分泌和降解,这是一个需要调节和平衡的微妙过程,以确保黏液保持最佳的保护功能。

粘液由多种成分组成:水 (90%–95%)、电解质、脂质 (1%–2%)、蛋白质等。这种粘液是一种稀的、水性和粘弹性的分泌物,这要归功于被称为粘蛋白的特定粘液蛋白,它是粘液中存在的主要结构和功能成分,浓度为 1%–5%。

粘蛋白是一个大的、复杂的、糖基化的蛋白质家族,其特征是一个重要的元素,即“粘蛋白结构域”。它由一个蛋白质核心组成,该核心由含有氨基酸残基脯氨酸 (Pro)、苏氨酸 (Thr) 和丝氨酸 (Ser) 的序列组成,称为富含 PTS 的序列,通常串联重复,其中 Ser 和 Thr 广泛为 O-糖基化并赋予“瓶刷”状构象。

MUC2(黏糖蛋白2)的化学结构和肠道粘液的合成

Paone P & Cani PD. Gut. 2020

肠道菌群在肠道中的分布梯度随其位置不同而变化;微生物密度从近端到远端肠道增加,每克肠道内容物的微生物细胞数量大约如下:

十二指肠中103 个

空肠中 10

回肠中 107

结肠中1012 

此外,微生物密度从上皮细胞向管腔增加,在后者中发现的细菌数量最多,与管腔相比,实际上很少有细菌物种能够很好地粘附和驻留在粘液层中。除了粘附这一重要功能外,肠道微生物群对调节肠道粘液层有很大贡献。

需要普及一个认知就是,当我们谈到构成微生物组的各种细菌物种时,有些菌似乎比其他细菌具有更显着的影响,比如肠道基石菌,核心菌,益生菌等,确保这些个体物种的最佳水平——不要太低,也不要太高——可以产生对健康深远的影响。这其中包括有益细菌的关键物种之一 Akkermansia Muciniphila

谷禾肠道样本大数据库显示A. muciniphila缺乏或未检出情况在人群中很常见尤其是那些有肠道问题的人。在健康个体中其约占肠道微生物群总数的0.5%–3%

但是也有例外,在我们在最近的检测的一个56岁女士肠道内该菌的丰度占比超50%,菌群构成如下:

然而,好事太多也可能是坏事。它的名字——“muciniphila”的意思是粘液爱好者,指的是它独特的能力,降解黏蛋白和粘液层。过量的Akkermansia 将过度消耗粘液蛋白而存活下来,这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势。在这种情况下,非粘液消耗物种的数量显着减少,导致物种多样性减少, Akkermansia 增殖异常,从而可能导致肠道屏障损伤,诱发肠道炎症、LPS 进入血液的增加、自身免疫性疾病有关,神经退行性疾病等。

样本检测报告也显示菌群多样性低,肠炎和几项慢病注意风险:

此外,在其它研究文献中也得出Akkermansia muciniphila丰度高的负面研究,如:

在中国人中,A. muciniphila菌的丰度与2型糖尿病呈正相关。

血红素在肠道中的过度增生,与A. muciniphila的粘膜溶解活性有关,在特定情况中,A. muciniphila参与促进代谢综合征。

北京协和团队发现Akkermansia muciniphila可能参与了系统性红斑狼疮的发生发展,致自身免疫亢进特征。

02
Akkermansia muciniphila的基因组结构

通过细菌16S rRNA测序表明其属于疣微菌门(Verrucomicrobia),与Verrucomicrobium spinosum有92%序列相似性,是现在唯一已知的人类肠道疣微菌门成员。其中文译名尚无统一,在文献中以阿克曼黏细菌、艾克曼黏细菌等名字出现。

为了揭示A. muciniphila的功能潜力,对其基因组进行了测序和注释。发现Akkermansia muciniphila在其相对较小的基因组中编码了大量黏蛋白降解酶,黏蛋白被其降解后其下游聚糖副产物可以交叉饲养其他肠道细菌。

根据DNA-DNA杂交(Digital DNA-DNA hybridiztion,dDDH)将23个Akkermansia属的菌株分为4种,分别为:

Akkermansia sp.CAG

Akkermansia sp.KLE

Akkermansia. muciniphila

Akkermansia. glycaniphila

但是发现它包含许多候选粘蛋白酶编码基因,但缺乏编码典型粘液结合域的基因。

种内存在多样性。在整个基因组中发现的大量噬菌体相关序列,表明病毒在该物种的进化中发挥了重要作用。此外,发掘了 37 个胃肠道宏基因组中,确定Akkermansia序列的存在和遗传多样性。在 37 个中,11 个包含 16S 核糖体 RNA 基因序列,与A. muciniphila 的相同 > 95% , 称为Akkermansia-like 微生物。

瓦赫宁根大学微生物实验室从蟒蛇体内分离培养出于A. muciniphila 基因序列具有94.4%相似度的新菌株,并且发现它们也具有相似的特性,将该微生物命名为Akkermansia glycaniphila

03
Akkermansia muciniphila为什么很重要?

Akkermansia muciniphila是一种肠道中的黏蛋白降解细菌。粘蛋白是肠上皮黏液层的重要组成部分。粘蛋白由杯状细胞产生肠上皮,是高度糖基化的分子,还包括丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸,它们在肠组织表面形成透明的粘液层,是大量肠道微生物栖息的主要部位

A. muciniphila主要定植在胃肠道的外黏液层,以胃肠道的黏蛋白作为自身生长的碳和氮来源,其消耗黏蛋白与杯状细胞再生黏蛋白能够达到动态平衡,从而维持黏液层稳定A.muciniphila以及其分泌物,如囊泡(Extracellular vesicles, EV)通过与结肠上皮细胞Toll受体(Toll-like receptor,TLR)结合及调节紧密连接蛋白的表达等来维持肠道稳态,从而改善高脂饮食诱导的肥胖和炎症性肠病等疾病。

此外,粘蛋白还覆盖在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的细胞表面。许多癌症(胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和其他组织)都会增加粘蛋白的产生。粘蛋白也在肺部疾病中过度表达,例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病 (COPD) 或囊性纤维化。

Akkermansia muciniphila 高度适应从粘蛋白降解中生存——例如,它需要苏氨酸才能生长,并且具有多种适合利用粘蛋白寡糖中的特殊糖类的,如唾液酸酶岩藻糖苷酶,甚至硫酸酯酶。表明宿主动物和AKK菌之间的共同进化进入了高级阶段,并暗示了这些疣状微生物对宿主的潜在功能意义。由于其向其他细菌物种提供粘蛋白降解产物,该物种也是肠道重要的共生菌属。

Akkermansia muciniphila 能够使用粘蛋白作为碳、氮和能量的唯一来源。尽管宿主肠道层中的许多黏液降解微生物可能具有致病性,但A. muciniphila不一样。Akkermansia muciniphila从粘蛋白发酵中产生乙酸盐、丙酸盐和乙醇,以调节宿主的生物学功能,包括宿主免疫反应和脂质代谢。由于A. muciniphila保留在外黏膜层并且不会渗透到内层,因此它的定植是有益的,因为细菌会促进外黏蛋白层的自然更新

04
Akkermansia muciniphila的健康特性

除了基因序列多样性外,这种细菌还表现出多种生物学功能,包括:

促进肠道屏障完整性;

调节免疫反应;

抑制炎症;

交叉喂养他微生物群;

降低某些心脏病风险,如胰岛素抵抗、总血胆固醇和脂肪组织储存;

防止体重增加。

DOI: (10.1111/jam.14911)

促进肠道屏障

肠道屏障是一个多层复杂的系统,它允许营养吸收,同时防止微生物及其产物的易位。肠道屏障的破坏导致管腔内容物进入血流,激活免疫反应并诱发炎症

粘液覆盖外肠上皮细胞层,起到物理保护作用,防止微生物和有害化合物的渗透。除了降解粘蛋白外,A. muciniphila被发现可以刺激粘蛋白的产生 

A. muciniphila在防止人类肠道致病菌增殖中的作用

Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021

今年发表在Gut Microbes研究得出,虽然A. muciniphila 是一种粘蛋白降解细菌,但是通过促进分泌型 IEC 的分化,反而增加了粘液的产生。A. muciniphila处理以 Gpr41/43 依赖性方式增强了ISC 增殖,加速肠上皮再生,促进 IEC 发育并维持肠道稳态。

注释:哺乳动物肠上皮细胞(IEC)更新较快,每 3-5 天补充一次。所有类型的 IEC 都源自肠干细胞(ISC)

粘蛋白的周转率为 6-12 小时,内层的周转率约为 1 小时,据信其分泌受神经、激素和旁分泌作用的调节。

在动物模型中,A. muciniphila补充剂使结肠粘液层的厚度增加了大约 3 倍,明显高于由有益细菌植物乳杆菌引起的厚度增加。此外,在体外,发现A. muciniphila通过直接与肠细胞结合来改善肠细胞单层完整性 

A. muciniphila如何促进粘液厚度尚不清楚。原因之一可能是A. muciniphila通过从降解的粘蛋白中制造短链脂肪酸来刺激粘液周转率,这是合成和分泌粘蛋白的宿主上皮的优选能源。事实上,A. muciniphila补充剂增加了小鼠产生粘蛋白的杯状细胞的数量。

抑制炎症

有证据表明A. muciniphila可以调节炎症。在加速衰老的小鼠模型中补充这种细菌可以减轻炎症 。其他研究也显示了A. muciniphila在不同小鼠模型中的抗炎特性,包括无菌模型、肝损伤模型和肥胖模型。

A. muciniphila可以减少由牙龈卟啉单胞菌引起的瘦或肥胖小鼠的炎症。

此外,A. muciniphila分泌的囊泡能够降低TLR4(Toll-like receptor 4, TLR4)的表达,从而调节NF-κB通路,减少促炎因子IL-6、IL-8的分泌

调节免疫

A. muciniphila在小鼠体内平衡期间,在诱导肠道驻留 T 细胞方面发挥着宿主相关的作用。

在一项针对围产期 HIV 感染儿童和青少年的横断面研究中报告说,A. muciniphila丰度与升高的IL-6 和可溶性 CD14 相关 。

A. muciniphila降解黏蛋白,释放可以被周围非黏液降解细菌利用的短链脂肪酸(SCFAs)、寡糖等代谢物。SCFAs能抑制组蛋白脱乙酰基酶,从而调节NF-κB通路,减少炎症因子的表达。丁酸可以促进Treg细胞的外周活化,增加结肠中Treg细胞亚群的数量,抑制促炎免疫细胞CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞活性。

免疫相关的皮肤病——牛皮癣

银屑病(俗称牛皮癣)是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病。研究表明银屑病和肠道炎症之间存在关联。一项研究评估了来自巴西的21名银屑病患者与24名健康对照者的肠道微生物群组成和多样性。与对照组相比,银屑病患者的 Akkermansia muciniphila 数量有所减少

扩展阅读:牛皮癣看似皮肤病,实则关系到肠道

交叉喂养

除了A. muciniphila外,粘液层中还常见其他微生物。产生丁酸盐的细菌不具有降解粘液的能力,而是利用被粘蛋白降解的物种(如A. muciniphila)降解的碳和氮,这些微生物包括细菌如Faecalibacterium prausnitzii罗斯氏菌等其产生抗炎短链脂肪酸(SCFA)。

产生的乙酸能够促进粪厌氧棒状菌(Anaerostipes caccae),霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)。

报道共培养A. muciniphila与非粘液降解丁酸盐产生细菌F. prausnitziiA. caccaeEubacteriumhallii导致同养生长和丁酸盐的产生。因此,A. muciniphila不仅自身在保护肠道上皮方面发挥重要作用,而且还支持抗炎肠道微生物群

A. muciniphila和其他细菌之间的相互作用

Hagi T, et al., Appl Microbiol Biotechnol. 2021

有些细菌不能降解粘蛋白,因此非粘蛋白降解细菌受益于粘蛋白降解细菌。

A. muciniphila产生来自粘液和短链脂肪酸的糖,如乙酸盐和丙酸盐。非粘液降解细菌,如Anaerostipes caccae, Eubacterium hallii and Faecalibacterium prausnitzii ,利用A. muciniphila从粘液中降解的糖进行生长。

A. muciniphila的粘蛋白降解支持了Anaerostipes caccae的生长和丁酸生产。Anaerostipes caccae诱导AKK中粘蛋白降解基因的表达增加,核糖体基因的表达减少。

防止体重增加

普遍发现A. muciniphila在瘦个体中更为丰富。在超重个体中,细菌的丰度较低。

在小鼠中,与肥胖小鼠的丰度相比,瘦动物粪便中A. muciniphila丰度增加之间的相关性表明了这种意义,并且观察到在数周内每天向高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠喂食Akkermansia显然可以逆转这种诱导的肥胖以及改善上皮完整性和相关效应。

也有一些数据表明,A. muciniphila干预可能成为人类受试者肥胖改善方案的基础。但是强调只有活的Akkermansia菌才能在小鼠中产生这种效果,但是发现高温预处理杀菌的细胞甚至纯化的Akkermansia蛋白,与活细胞治疗的效果相比,Akkermansia的热杀死细胞似乎对高脂肪饮食肥胖小鼠具有相同甚至增强的有益效果。

此外,A. muciniphila通过分解粘蛋白产生醋酸盐这样的 SCFAs,对我们的体重产生积极影响。因为乙酸盐可以阻止我们感到饥饿,从而防止体重增加。

A.muciniphila治疗不会显著改变饮食诱导的肥胖小鼠的肠道微生物组成,但它可以逆转HFD诱导的代谢紊乱,包括脂肪质量增加、代谢内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗,这表明它可能用于预防或治疗肥胖和相关的代谢紊乱。

人类肠道微生物群中丰富的A.muciniphila可预防疾病

Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021

改善代谢

A. muciniphila补充剂能够恢复肥胖和 2 型糖尿病小鼠的粘液厚度,其中高脂肪饮食治疗破坏了肠道粘液;该治疗还导致血清脂多糖 (LPS) 显着减少,这是一种代谢性内毒素血症,并改善了代谢状况。

对肥胖小鼠施用Akkermansia还通过减少循环中的炎性脂多糖和减轻胰岛素抵抗而导致观察到的“代谢性内毒素血症”减少作为小鼠肥胖的心脏代谢并发症,如动脉硬化。至少来自小鼠模型的结论Akkermansia效应得到了许多不同研究的支持。

A. muciniphila及其衍生产物对宿主代谢的影响

Cani PD,et al.,Front Microbiol. 2017

非酒精性脂肪性肝

与野生型小鼠相比,在NAFLD小鼠中观察到A. muciniphila丰度显著降低,而导致A.muciniphila丰度增加的干预措施改善了代谢参数。使用益生元(如低聚果糖)可以恢复A.muciniphila的丰度,并改善相关疾病。

酒精性肝病

酒精性肝病(ALD)由脂肪变性、纤维化和肝硬化发展为急性酒精性脂肪性肝炎,死亡率高,但治疗方法非常有限。结果发现,内毒素血症水平升高的酒精性肝病患者肝损伤程度增加。乙醇消耗引起的肠道紧密连接的破坏导致炎症信号通过病原体相关的分子模式,如脂多糖。

研究ALD患者队列时,发现与健康受试者相比,ALD患者粪便A. muciniphila数量减少。给乙醇喂养的小鼠口服粘液粘菌A. muciniphila恢复该细菌的消耗减少肠漏增加Claudin-3和Occludin的紧密连接表达。因此,炎症和肝损伤促进细胞因子白介素1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子α (TNF-α)明显减少,导致MPO +中性粒细胞浸润,改善肝损伤。

扩展阅读:深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病,肝癌

改善血糖和胰岛素抵抗

A. muciniphila在糖耐量正常的人群中比糖尿病前期或 II 型糖尿病人群中的数量更多。

事实上,这些细菌已被证明可以增强称为二甲双胍的抗糖尿病药物的作用。在喂食高脂肪饮食的小鼠中,二甲双胍治疗增加了A. muciniphila的数量 并改善了它们的血糖水平。

同样,喂食高脂肪饮食的小鼠口服A. muciniphila但不服用二甲双胍,对葡萄糖的耐受性也有所提高。因此,这种细菌通过改变肠道微生物群,可能有助于在未来找到控制 2 型糖尿病的新方法。

扩展阅读:2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

癌症免疫治疗

Akkermansia muciniphila也可以积极影响宿主对癌症免疫疗法的反应。研究发现,抗生素的消耗与对免疫治疗 PD-1 阻断剂的反应较差有关。进一步研究确定较低水平的Akkermansia muciniphila确实对反应率有直接影响,给抗生素治疗的小鼠口服细菌补充剂,发现它恢复了它们对免疫疗法的反应。根据这项研究,有人建议维持健康的肠道菌群,主要包括Akkermansia muciniphila,对于提高癌症免疫治疗有效性很重要。

此外,Akkermansia muciniphila通过刺激 DCs 产生 IL-12 并促进 CCR9 + CXCR3 + CD4 +的积累来增强 ICB 功效 上皮肿瘤和淋巴结中的 T 细胞。

根据美国癌症研究中心新研究显示Akkermansia muciniphila提升免疫检查点抑制剂的效果,还能产生大量调节T细胞反应的肌苷。食用高纤维食物可以有效地调节肿瘤微环境中的单核巨噬细胞的组成,而食用得越多,Akkermansia muciniphila的肠道菌数量就会更多。

该菌还能产生大量环二腺苷酸,即使是无菌小鼠,仅仅植入Akkermansia muciniphila,它们也能有更强的抗癌反应。未来,或许一种通过食物和环二腺苷酸联合的促进抗癌疗法就在眼前。

神经退行性疾病

肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种复杂的神经退行性疾病,患者通常会出现运动神经元的过早死亡,导致诊断后的平均生存时间不足5年。然而,针对肌萎缩性侧索硬化症的药物所做的巨大努力却收效甚微。

急性ALS小鼠模型经抗生素治疗后显示,微生物群失调在渐冻症的进展和恶化中起着重要作用。

通过挑选11株与ALS相关的微生物菌株,包括A.muciniphila和单接种到经抗生素治疗的ALS小鼠中,只有A.muciniphila运动神经元改善相关。

其他疾病,例如,帕金森病与对照组的肠道微生物组组成显著不同, Akkermansia 丰度增加。

05
影响Akkermansia muciniphila定植的因素

年龄

年龄和地理环境等因素影响人体A. muciniphila的数量。从婴幼儿时期开始A. muciniphila人类胃肠道定植,并在一年后迅速接近成年人的水平。随着年龄增长A. muciniphila在人体内的数量逐渐降低

不同的是,另一研究发现大于60岁人群A. muciniphila的数量升高。此外,另外研究发现在百岁长寿老人中A. muciniphila数量显著增加,提示A. muciniphila水平的升高可能有助于延缓机体的衰老

对两种类型的早衰综合征小鼠模型,外用该菌A. muciniphila显著提高小鼠的健康寿命。

地理位置

另外,不同地理位置A. muciniphila在人群中定植也存在差别。如通过细菌16S rRNA分析发现,智利健康受试者粪便中的微生物菌群和巴布亚新几内亚受试者有明显不同;但与美国和阿根廷受试者接近;A. muciniphila在智利受试者的丰富度最高。

中国南方的男性和女性定植率没有差异,但是中国南方人群的A. muciniphila定植率低于欧洲人群。暨南大学理工学院在广州地区人群的A. muciniphila定植率为89.31%,平均丰度为5.825 lg(CFU/mL)。肠道消化模拟不同时间点的RT PCR结果显示,A. muciniphila在模拟人类肠道微生物菌群环境中具备生存能力;对Bifidobacterium属和Bacteroides属具有抑制效果,对Lactobacillus属具有促进作用。

2021年在Nature发表的文章中,研究人员将古肠道样本数据和一组来自于已测序的工业化及非工业化生活方式下现代人群的粪便样本数据进行对比。比起非工业化样本和古粪便,包括Akkermansia muciniphila(可降解人体粘液)在内的BloSSUM类群在工业化样本中更丰富。

工业化生活下微生物群落中的粘液降解菌和基因更普遍,这可能是由西方饮食导致的。

药物

药物是影响肠道A.muciniphila丰度的重要因素之一。首先,抗菌药物作用后可以直接影响肠道A.muciniphila的数量。

在小鼠出生后早期用万古霉素进行干预可以有效预防1型糖尿病,显著降低小鼠血糖值以及减轻胰岛炎症;而对8周龄小鼠未见明显预防效果。万古霉素作用于幼儿时期的小鼠使A. muciniphila成为胃肠道优势菌群,该研究提示A. muciniphila可能是推迟1型糖尿病的关键菌群。

对60例6~11个月的婴儿使用阿奇霉素治疗3 d后,婴儿A. muciniphila数量显著减少。此外Dubourg等的研究中,2例成人患者经过抗生素(强力霉素、哌拉西林、羟氯喹、亚胺培南等)治疗后,A. muciniphila数量显著增加,在肠道菌群的比例均大于40%。

有趣的是,在另外一项小鼠模型中也发现类似现象,给小鼠灌胃四联抗生素(氨苄青霉素,万古霉素,新霉素和甲硝唑)可显著逆转免疫抑制剂导致A. muciniphila数量减少。这些研究表明抗菌药物等药物使用会影响肠道内A. muciniphila数量的变化,其对人体代谢产生的影响需进一步研究。

最新的研究发现,代谢综合征相关治疗药物A.muciniphila丰度的影响可能参与其作用机制。如二甲双胍通常用作治疗代谢综合征(如肥胖和2型糖尿病)的一线用药。

对14例服用二甲双胍的糖尿病患者进行肠道菌群分析,与未服用二甲双胍的糖尿病患者以及健康受试者相比,A. muciniphila显著增加。在体外实验中,收集二甲双胍治疗组和对照组小鼠的粪便,发现二甲双胍培养组A. muciniphila的比例显著增加。

在另外一项研究使用另外一种代谢病治疗药物利拉鲁肽(Liraglutide)。对高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行皮下注射给药,连续15 d给药后处死小鼠,收集肠道内容物进行菌群分析,发现治疗小鼠肠道中A. muciniphila显著增加。此外,抗肿瘤药物也可以影响肠道A.muciniphila的丰度。如在胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)异种移植的小鼠模型中发现,吉西他滨(Gemcitabine)治疗后使A. muciniphila在肠道中的数量显著增加(5%~33%)。

饮食方式

饮食对肠道A.muciniphila影响最显著

与正常饮食组相比,高蛋白饮食显著降低大鼠肠道A. muciniphila

Akkermansia 的数量随着短期(3 周)FODMAPs饮食而减少。这不足为奇,因为 FODMAP 基本上与益生元纤维相同。

Akkermansia生酮饮食中显着增,并且与 Parabacteroides一起,可能是减少酮症癫痫发作的原因。

小鼠实验表明,A.muciniphila数量受到高脂饮食的强烈影响,高脂饮食三周后A.muciniphila丰度开始下降,并且A.muciniphila丰度与体脂呈负相关

高脂高糖饮食组相比,小鼠食用热带水果8周后,可以显著增加A. muciniphila在胃肠道中的丰度;同时干预后可以降低高脂高蔗糖饮食喂养小鼠的内毒素血症,改善其胰岛素敏感性。

饱和脂肪含量高的饮食与较高的炎症发生率有关。而富含多不饱和脂肪酸的饮食,如亚麻籽和鱼油中的那些,已被证明可以抵抗炎症,并且与更瘦的人有关。

这些膳食脂肪也会影响肠道中A. muciniphila的水平。

在一项研究中,老鼠被喂食由不同脂肪组成的不同饮食。一组喂猪油,另一组喂鱼油十一周,结果很有趣。

鱼油喂养组中,A. muciniphila的丰度增加,乳酸杆菌的丰度也增加。

然后将两组的粪便材料移植到新的小鼠组中,在接受鱼油喂养小鼠粪便移植的小鼠中,它们的A. muciniphila水平增加,炎症水平降低。然而,接受猪油喂养小鼠移植的小鼠的炎症水平很高。

因此,摄入的膳食脂肪类型也会极大地影响肠道中A. muciniphila的数量。

我们已经知道多酚可以减少炎症并有助于预防许多疾病,因此高多酚食物可以增加Akkermansia.

多酚是强大的抗氧化剂,可以对抗体内的自由基(与多种疾病有关的化合物,包括糖尿病、心脏病和癌症)。

许多不同类型的多酚。其中一些不能很好地被身体吸收留在肠道中,这对 Akkermansia来说是个好消息,它们吞噬了多酚并因此增强其力量,从而达到双赢。

此外,丁酸钠和菊粉、北极浆果提取物、绿茶提取物和异麦芽寡糖、膳食多酚等这些益生元也能增加Akkermansia丰度。

06
如何增加Akkermansia muciniphila

含有高水平多酚和鱼油的食物是提高A. muciniphila菌最好的食物。

高多酚食品

多酚使食物一般颜色丰富多彩,尝起来略带苦味或酸味。泡了很长时间的茶尝起来很苦:浸泡时间越长,茶多酚含量越高。浓橄榄油的青草味或红酒的味道也是很好的例子。

在自然界中,苦味可以抵御想要攻击植物的昆虫。有超过8000种多酚。一些例子是红酒中的白藜芦醇、辣椒中的辣椒素、百里香中的百里酚、肉桂中的肉桂酸、迷迭香中的迷迭香酸

食物中多酚的含量在很大程度上取决于其生长的土壤、成熟度以及种植、运输和制备方式,因此以下列表仅供参考。

高多酚食品:

蔓越莓、石榴、山莓、黑莓、蓝莓、草莓、樱桃、李子、亚麻种子、黑巧克力、栗子、红茶、绿茶、苹果汁、苹果、黑麦面包、核桃、榛子、红酒。

其他常见的高多酚食物包括葡萄、橄榄、菠菜、李子和桃子。一般来说,颜色越深越好,所以选择绿色的黑橄榄和葡萄。

油性鱼

Akkermansia 喜欢鱼油,但目前还不清楚它们喜欢鱼油的特定成分——例如脂肪酸——或者它们喜欢所有的部分。所以目前,最好吃鱼。

尽管鱼油现在是有争议的,一些科学家认为它的好处被夸大了。研究人员发现,食用整条鲑鱼的一组人的 DHA(一种脂肪酸)水平是食用鱼油的一组人的 9 倍。食用鱼类的同时既增加鱼油,同时增加优质蛋白质摄入,均有助于A. muciniphila

试着每周吃两到三份鱼:

沙丁鱼、鲭鱼、鲱鱼、三文鱼、鳟鱼、鳀鱼、旗鱼、金枪鱼

补充膳食纤维,选择有机产品。

含纤维的食物:

生菊苣根、绿色蒲公英 、麦麸 、芦笋 、大蒜、香蕉 、洋葱 、韭菜,也存在于燕麦片、红酒、蜂蜜、枫糖浆、豆类和其他食物中。

避免高脂肪饮食和酒精

微生物多样性是我们肠道健康的主要目标。实现这一目标的最佳方法是均衡饮食,吃能让肠道菌群快乐的食物,从而你的感觉也会良好。

益生菌应用

难点

A. muciniphila与机体健康联系紧密,有潜力成为新型益生菌。但目前A. muciniphila是专性厌氧菌且难以培养成为新型益生菌,还有以下几点重要问题亟待解决

首先,需研发高效快速培养A. muciniphila的新技术。目前实验室或小规模已经成功在实验室中获得活性A. muciniphila,并且能够稳定,但是这只是实验室规模生产,大规模的工业生产仍是需要解决的问题。比如培养基中存在蛋白质来源问题,是否会对人体可能有过敏反应,工业化生产时需研发合理的工业化生产培养基。

其次,需确定安全有效治疗人群。目前A. Muciniphila 与改善肝功能、降低葡萄糖毒性、减轻氧化应激和抑制炎症有强关联,但是,在炎症性肠病、动脉粥样硬化等其他疾病中的干预,不同研究中存在不同的结果,对于其作为药物面对的安全问题,其应用仍待商榷。

最后,需要优化A. muciniphila的补充或给药方式。在体外模拟胃肠道的释放实验中,发现包封的 A. muciniphila活性比直接分散在模拟胃肠道的系统中活性更高,并且能够定向在肠道释放细菌,显著增加A. muciniphila对胃的抵抗力,对于实现在肠道的定向给药还需要更多的实验进行优化。

最后,尽管已经有研究证明有活性的A. muciniphila或者是巴氏消毒的A. muciniphila对人体是安全的,但目前A. muciniphila的临床研究较少,在临床上应用还需要更多的实验验证。

主要参考文献

Hasani A, Ebrahimzadeh S, Hemmati F, Khabbaz A, Hasani A, Gholizadeh P. The role of Akkermansia muciniphila in obesity, diabetes and atherosclerosis. J Med Microbiol. 2021 Oct;70(10). doi: 10.1099/jmm.0.001435. PMID: 34623232.

Zhang T, Ji X, Lu G, Zhang F. The potential of Akkermansia muciniphila in inflammatory bowel disease. Appl Microbiol Biotechnol. 2021 Aug;105(14-15):5785-5794. doi: 10.1007/s00253-021-11453-1. Epub 2021 Jul 27. PMID: 34312713.

Druart C, Plovier H, Van Hul M, Brient A, Phipps KR, de Vos WM, Cani PD. Toxicological safety evaluation of pasteurized Akkermansia muciniphila. J Appl Toxicol. 2021 Feb;41(2):276-290. doi: 10.1002/jat.4044. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32725676; PMCID: PMC7818173.

Kalia VC, Gong C, Shanmugam R, Lin H, Zhang L, Lee JK. The Emerging Biotherapeutic Agent: Akkermansia. Indian J Microbiol. 2021 Dec 16:1-10. doi: 10.1007/s12088-021-00993-9. Epub ahead of print. PMID: 34931096; PMCID: PMC8674859.

Yu Y, Lu J, Sun L, Lyu X, Chang XY, Mi X, Hu MG, Wu C, Chen X. Akkermansia muciniphila: A potential novel mechanism of nuciferine to improve hyperlipidemia. Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:111014. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111014. Epub 2020 Nov 26. PMID: 33246225.

Cheng D, Xie MZ. A review of a potential and promising probiotic candidate-Akkermansia muciniphila. J Appl Microbiol. 2021 Jun;130(6):1813-1822. doi: 10.1111/jam.14911. Epub 2020 Nov 15. PMID: 33113228.

Hagi T, Belzer C. The interaction of Akkermansia muciniphila with host-derived substances, bacteria and diets. Appl Microbiol Biotechnol. 2021;105(12):4833-4841. doi:10.1007/s00253-021-11362-3

Anhê, F. F et al. (2016). Triggering Akkermansia with dietary polyphenols: A new weapon to combat the metabolic syndrome?. Gut microbes, 7(2), 146–153.

Schade L, Mesa D, Faria AR, Santamaria JR, Xavier CA, Ribeiro D, Hajar FN, Azevedo VF. The gut microbiota profile in psoriasis: a Brazilian case-control study. Lett Appl Microbiol. 2021 Dec 12. doi: 10.1111/lam.13630. Epub ahead of print. PMID: 34897759.

Belzer, C et al. (2017). Microbial Metabolic Networks at the Mucus Layer Lead to Diet-Independent Butyrate and Vitamin B12 Production By Intestinal Symbionts. American Society for Microbiology: 8(5).

Caesar, R et al. (2015). Crosstalk Between Gut Microbiota and Dietary Lipids Aggravates WAT Inflammation Through TLR Signalling. Cell Metab: 22(4), pp 658-668.

Dao, M, C et al. (2015). Akkermansia muciniphila and Improved Metabolic Health During a Dietary Intervention in Obesity: Relationship with Gut Microbiome Richness and Ecology. Gut.

de Vos, W, M. (2017). Microbe Profile: Akkermansia muciniphila: A Conserved Intestinal Symbiont that Acts as The Gatekeeper of our Mucosa. Microbiology: 163(5).

Derrien, M et al. (2017). Akkermansia muciniphila and its Role in Regulating Host Functions. Microbial Pathogenesis: 106, pp 171-181.

Everard, A et al. (2013). Cross-Talk Between Akkermansia muciniphila and intestinal Epithelium Controls Diet-Induced Obesity. PNAS: 110(22), pp 9066-9071.

Geerlings, S, Y et al. (2018). Akkermansia muciniphila in the Human Gastrointestinal Tract: When, Where, and How? Microorganisms: 6(3).

Krishnan, A. (2016). Akkermansia muciniphila: What You Need to Know About this Bacterium. uBiome.

Naito, Y et al. (2018). A Next-Generation Beneficial Microbe: Akkermansia muciniphila. J. Clin. Biochem. Nutr: 63(1), pp 33-35.

Ottman, N et al. (2017). Pili-Like Proteins of Akkermansia muciniphila Modulate Host Immune Responses and Gut Barrier Function. PLOS One.

Pierre, J, F et al (2015). Cranberry Proanthocynaidins Improve the Gut Mucous Layer Morpohology and Function in Mice Receiving Elemental Enteral Nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr: 37(3), pp 401-409.

Shin, N, R et al. (2013). An Increase in the Akkermansia spp. Population Induced by Metformin Treatment Improves Glucose Homeostasis in Diet-Induced Obese Mice. Gut: 63, pp 706-707.

Zhang, T et al. (2019). Akkermansia muciniphila is a promising probiotic. Microbial Biotechnology.

Ouyang J, Lin J, Isnard S, et al. The Bacterium Akkermansia muciniphila: A Sentinel for Gut Permeability and Its Relevance to HIV-Related Inflammation. Front Immunol. 2020;11:645. Published 2020 Apr 9. doi:10.3389/fimmu.2020.00645

Zhou K. Strategies to promote abundance of Akkermansia muciniphila, an emerging probiotics in the gut, evidence from dietary intervention studies. J Funct Foods. 2017;33:194-201. doi:10.1016/j.jff.2017.03.045

Naito, Y., Uchiyama, K. & Takagi, T. A next-generation beneficial microbe: Akkermansia muciniphila. J Clin Biochem Nutr 63, 33–35 (2018).

Derrien, M., Vaughan, E. E., Plugge, C. M. & de Vos, W. M. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 54, 1469–1476 (2004).

Hansson, G. C. Role of mucus layers in gut infection and inflammation. Curr. Opin. Microbiol. 15, 57–62 (2012).

van der Lugt, B. et al. Akkermansia muciniphila ameliorates the age-related decline in colonic mucus thickness and attenuates immune activation in accelerated aging Ercc1-/Δ7 mice. Immun. Ageing 16, 6 (2019).

Lukovac, S. et al. Differential modulation by Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii of host peripheral lipid metabolism and histone acetylation in mouse gut organoids. MBio 5, (2014).

Dao, M. C. et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 65, 426–436 (2016).

Depommier, C. et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat. Med. 25, 1096–1103 (2019).

Png, C. W. et al. Mucolytic bacteria with increased prevalence in IBD mucosa augment in vitro utilization of mucin by other bacteria. Am. J. Gastroenterol. 105, 2420–2428 (2010).

Anhê, F. F. et al. A polyphenol-rich cranberry extract protects from diet-induced obesity, insulin resistance and intestinal inflammation in association with increased Akkermansia spp. population in the gut microbiota of mice. Gut 64, 872–883 (2015).

Pierre, J. F. et al. Cranberry proanthocyanidins improve the gut mucous layer morphology and function in mice receiving elemental enteral nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr 37, 401–409 (2013).

Vinson, J. A. & Cai, Y. Nuts, especially walnuts, have both antioxidant quantity and efficacy and exhibit significant potential health benefits. Food Funct 3, 134–140 (2012).

Mao, B. et al. Effects of different doses of fructooligosaccharides (FOS) on the composition of mice fecal microbiota, especially the bifidobacterium composition. Nutrients 10, (2018).

常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响

谷禾健康

便秘的全球患病率为14%。慢性便秘会影响生活质量。健康人相比,便秘还会导致粪便重量降低,且与结直肠癌风险增加相关。

饮食调整是治疗便秘的主要方法之一。世界胃肠病学协会建议通过饮食建议或补充来增加纤维摄入量。在英国,健康专家指南建议食用水果,包括富含山梨醇的水果,例如杏子、桃子和李子,以及相应的果汁。然而,关于水果对肠道运动和便秘的作用机制的证据有限。

本文旨在探讨水果和水果制品对肠道微生物群、肠道运动和便秘的作用机制和有效性。

  • 人类研究表明,各种水果可以改变微生物群,包括蓝莓粉(乳酸杆菌、双歧杆菌)、李子(双歧杆菌)、猕猴桃(拟杆菌、粪杆菌)和葡萄干(瘤胃球菌、普氏栖粪杆菌F. prausnitzii)。
  • 李子、葡萄干和苹果纤维分离物能增加人类粪便的重量,而猕猴桃则能增加小肠和粪便的含水量。
  • 苹果纤维分离物、猕猴桃、无花果酱和柑橘提取物能缩短肠道传输时间。

关于水果中的成分,离不开以下几大成分。

▌ 膳食纤维

水果是膳食纤维的极好来源。

纤维是什么?

纤维是指三个或三个以上单体单元的聚合物碳水化合物加上木质素在小肠中不被消化或吸收的总和。纤维不是一个分子,而是一系列在溶解度、粘度和发酵性方面不同的分子。

纤维会增加粪便体积和生物量

不可发酵纤维完好无损地到达下消化道,而粘性纤维具有较高的水结合能力,因此,这两种纤维都能有效地增加粪便体积。

粪便体积的增加进一步导致管腔扩张并触发蠕动。可发酵纤维增加肠道微生物群的丰度,从而增加粪便生物量,并增加短链脂肪酸的产生。

纤维使粪便变软

这导致结肠渗透负荷增加,从而增加粪便的含水量,从而导致粪便变软。研究发现,各种高纤维食物可以缩短整个肠道的转运时间。

▌ 山梨糖醇

山梨醇是一种在植物中发现的糖醇。山梨醇在小肠内不被消化或吸收,并且能够在其分子中保持水分,从而导致肠腔中水分的增加,从而软化粪便,从而缓解排便。

在一项随机对照试验(RCT)中,与安慰剂相比,每天40克山梨醇持续6天会导致粪便水和粪便重量显著增加。此外,未被吸收的山梨醇到达结肠,在结肠中被肠道微生物群发酵,增加短链脂肪酸的产生,并可能改变微生物群

虽然这一假设尚未在人类身上得到验证,但与低聚果糖和对照组相比,大鼠体内的山梨醇增加了粪便、结肠和盲肠乳酸杆菌AD102和粪便罗氏乳酸杆菌,并且结肠和盲肠样本中的丁酸含量高于对照组

▌ (多)酚类

多酚是植物性食品和饮料中的一大类化合物,包括水果、蔬菜、谷物、茶、咖啡和葡萄酒。它们的结构由一个或多个与芳香烃基团结合的羟基组成。

只有一小部分低分子量(聚)酚在小肠中被吸收,而那些高分子量的酚到达结肠时不受影响,在结肠中它们可被肠道微生物群发酵,从而将较大的(聚)酚分解成较小的可吸收分子,可能对多种健康有益。

此外,现有证据表明,(多)酚有可能通过增加有益细菌(如双歧杆菌乳酸杆菌)来积极改变肠道微生物群,或者通过抑制潜在致病菌的生长。虽然有人假设,由于其抗炎能力(多聚)酚类可能有助于治疗炎症性肠病或肠易激综合征,但目前没有足够的数据显示其对便秘的直接影响。

水果和水果制品中的纤维、山梨糖醇和(多)酚

纤维、山梨醇和(多)酚是介导水果对肠道微生物群、肠道运动和肠道功能影响的主要成分,因此可能影响便秘。

不同的水果含有不同数量的纤维、山梨醇和(多)酚类物质,而水果的加工过程可能对这些物质产生重大影响。例如,新鲜或干果、果肉或全果冰沙(用新鲜、纯水果制成的饮料)可能含有大量的纤维、山梨醇和(多)酚,而浓缩果汁或浓缩果汁可能含有山梨醇和(多)酚,但纤维很少。

1
客服