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谷禾健康
无论是什么社会阶层
无论以前的职业是什么
任何人都有可能患上阿尔兹海默症
这种疾病如同橡皮擦一般
逐渐抹掉一个人的记忆
…
在详细了解阿尔兹海默症之前，我们先来看一个动画短片(2020年奥斯卡最佳动画短片提名)，该片讲述的是一位患有阿尔茨海默病的艺术家慢慢失去自己记忆的故事。
2020奥斯卡最佳动画短片提名——勿忘我（Mémorable）_腾讯视频
“ 他们彼此搂着对方在旋转中化作了记忆的露珠 ”
“你是我空白世界里最后一处的风景”
…
阿尔兹海默症正在呈指数级蔓延，目前却没有治愈的方法。
本文，我们在了解阿尔兹海默症的同时，也带来了关于阿尔兹海默症研究的新方向——结合肠道微生物群（“肠-脑轴”的阐述）来更深入了解该疾病。
阿尔茨海默氏病（AD）是一种神经退行性疾病，影响全世界超过5000万人，是最常见的痴呆症，临床表现为进行性认知功能减退和功能障碍。AD主要影响老年人（> 65岁），表明衰老是主要的危险因素之一，其中与衰老相关的AD进展被称为散发性AD
AD及其相关痴呆症的发病率在世界范围内呈上升趋势，以前，在高收入国家（西欧和北美），AD患病率最高。 然而，中低收入国家的痴呆症发病率开始增加，预计到2030年，所有病例中的63％发生在中低收入国家中，到2050年，占所有病例的71％。但其病因仍未解决，目前尚无有效的预防或改善治疗方法。
缩略词：
新的证据表明AD患者的肠道微生物群与认知正常的患者不同。肠道内的细菌强烈影响肠-脑轴，肠道微生物代谢物包括短链脂肪酸、促炎因子和神经递质也可能影响AD的发病机制和相关的认知能力下降。
饮食是肠道微生物群最强的调节剂之一，也强烈影响着大脑健康和AD病理学。例如，肥胖和2型糖尿病是AD的潜在危险因素，并且研究已将高脂饮食和高碳水化合物饮食与AD发生的风险联系在一起。 相反，地中海（MD）和生酮饮食与更健康的大脑衰老和较低的AD风险相关。 进一步证实了这一证据，在发展中国家，随着肥胖和糖尿病患者比例的增加，流行病学转变导致AD患病率增加。
因此，通过健康饮食来逆转肠道菌群异常可能有益于大脑并降低AD风险。
· 遗传
尽管尚不清楚AD的病理和影响因素，但仍存在一些遗传突变，例如淀粉样前体蛋白（APP）基因的额外拷贝和21号染色体三体等基因突变，这些突变增强了神经退行性β淀粉样蛋白（Aβ）的表达与家族性AD相关的蛋白质沉积。
· 病理
病理上，细胞外神经原纤维斑块和细胞内高磷酸化tau（pTau）缠结遍布AD大脑皮质实质，尤其是颞叶。深部脑萎缩也可能支持AD的诊断，这些明显的特征长期以来被认为是AD病理的主要因素。
新皮层中pTau的Aβ斑块和神经原纤维缠结的堆积会引起炎症，氧化应激和最终的神经退行性变。 这些症状也可以通过活性氧来介导，活性氧通常通过酶促抗氧化剂来控制。 然而，当抗氧化剂水平降低时，活性氧会引起氧化应激并导致神经退行性变。
大脑中的炎症也与AD患者常见的肠道渗漏有关，免疫系统因子如多形核中性粒细胞能够从肠壁漏出。来自肠道的持续炎症可开始降解血脑屏障，使这些炎症因子进入大脑并引起进一步的炎症。
用于AD诊断的生物标志物包括低Aβ-42和脑内高tau水平，PET上氟脱氧葡萄糖摄取减少，MRI上出现结构性脑萎缩。
AD的临床诊断因患者而异，很难用一系列规定的症状来描述。
需要关注的这10个方面
记忆退化/困难； 问题解决； 熟悉的任务完成； 时间/地点识别； 图像或空间关系的理解； 沟通； 追溯步骤； 判断/人际互动； 工作/社交活动； 情绪/认知
早期症状
记忆：丢钥匙，忘记朋友的名字或最近的一次谈话，在熟悉的地方迷路。
讲话：重复自己的话或努力跟上对话。
视觉：很难看到三维的东西和判断距离。
决策：难以做出决定、解决问题或完成多步骤任务，比如做饭。
方向：对自己的位置、时间和日期感到困惑。
情绪：感到焦虑、沮丧或易怒的。
晚期症状
错觉：
例如，毫无理由地相信有人在偷他们的东西
不寻常的行为：
表现出攻击性或躁动、喊叫或扰乱睡眠模式
行走和说话困难：
卧床不起或坐轮椅，需要24小时护理来帮助进食、饮水和上厕所
由于淀粉样蛋白级联假说的不可理解性，研究正在调查Aβ斑块和pTau作为一个系统的标志物，这个系统从许多末端被破坏。
研究假设β-淀粉样蛋白是一种抗菌肽，由于非有益微生物的大量携带，可能来自炎症导致的血脑屏障降解，因此可能会在AD大脑中积聚。这些淀粉样蛋白是由APP的裂解和toll样受体2激活的髓样分化主要反应途径形成的。
脑淀粉样变性外，肠道中还存在细菌淀粉样蛋白，其三级结构类似于中枢神经系统淀粉样蛋白，并可能在刺激大脑中的免疫系统中发挥作用，因为免疫系统学会了识别肠道中的淀粉样蛋白，然后 大脑中淀粉样蛋白的增强攻击，导致炎症。
饮食（例如高脂饮食）可进一步介导导致AD炎症和神经退行性变的肠道渗漏综合征。 因此，AD的可测量症状具有与肠道菌群相关的复杂原因。
Aβ 斑块和tau缠结假说是AD病理生理学的理想模型。然而，新的研究已经证实AD是系统性功能障碍的一个组成部分，至少部分由慢性、全身性和神经元炎症以及肠道微生物群介导。在这一点上，神经炎症假说建立在肠-脑轴上，它将肠道微生物群活动与神经元健康和功能障碍联系起来（下图）。
AD中肠道微生物群的作用是由微生物代谢物介导的，这些代谢物作用于肠道和周围组织中的局部神经元并向大脑发送信号，和/或从肠道吸收并通过循环到达大脑。例如：单胺类、短链脂肪酸（SCFA）、γ-氨基丁酸（GABA）、β-甲胺基-L-丙氨酸、脑源性神经营养因子、血清素和多巴胺。
Kincaid HJ, et al., Ann Nutr Metab,2021
MCI和AD患者中饮食与微生物组相互作用与大脑和认知健康之间的假定联系的示意图。
AD患者和/或患有轻度认知障碍（MCI）的受试者存在明显的微生物群模式。
随着自然衰老相关的肠道营养不良开始发展并削弱肠道上皮，已经存在的微生物群营养不良会进一步影响大脑的衰老，从而导致肠道渗漏和炎症。
全身性炎症的加剧促使免疫功能受损，使大脑中的β-淀粉样蛋白堆积。这表明，患者通常要到老年时发展为AD，即使在生命早期就存在存在危险因素，如基因突变。
患有MCI和AD的患者在脑脊液中还显示出较高水平的肠道微生物来源的三甲胺N-氧化物（TMAO），这与AD生物标志物（包括pTau，总Tau和Aβ42）相关。
TMAO治疗可通过改善神经元衰老和线粒体功能障碍来降低小鼠的认知功能和衰老迹象。尽管TMAO在AD中的作用机制尚不清楚，但TMAO及其前体是炎症生物标志物，可能与AD相关的肠道渗漏有关。
西方饮食由低纤维、高脂肪和高蛋白食物组成，通常吃富含TMA和胆碱的高脂肪红肉和鸡蛋，从而增加TMAO的产生。这可能部分解释了西方国家AD发病率较高的原因。
此外，TMAO相关的脑损伤和认知缺陷可能由氧化应激增加介导。因为大脑消耗大量的氧气，而且神经元的新陈代谢率很高，所以一般人大脑中的神经元面临更高的氧化应激风险。然而，氧化应激可能是AD病理的原因和后果。
炎症引发氧化应激，从而导致β pTau的积累；然而，在一个破坏性的循环中，反之亦然也是可能的。
此外，氧化应激可导致线粒体功能障碍，肠道微生物源性代谢产物影响线粒体功能。饮食可以调节氧化应激，如高果蔬饮食可以提高认知能力，这与老年人氧化应激的降低有关；而西方饮食不富含水果和蔬菜，这也可能解释了在西方国家AD患病率较高的原因。
肠道微生物群对我们的新陈代谢、免疫和大脑健康至关重要。在健康的稳态条件下，肠道微生物群与宿主保持共生关系，对宿主营养和代谢、对病原体的定植抗性、肠道屏障完整性和免疫调节发挥重要作用。
肠道微生物群对脑部疾病有影响，包括抑郁症、焦虑症、高血压和帕金森病。最近的研究也将肠道微生物群与AD联系起来；然而，值得注意的是，这些研究大多是横断面调查，因此，需要更多的纵向干预研究来确定微生物群和AD病理学之间的偶然联系。
美国北卡罗来纳州科学团队最近报道了MCI患者拟杆菌丰度较低，厚壁菌和变形杆菌（肠杆菌科）丰度较高，此外在属水平上也存在一些差异。其他研究也报道了AD受试者的多样性较低，厚壁菌与拟杆菌比率较低，痴呆患者的拟杆菌比率较低，而与MCI患者和正常受试者相比，AD患者的多样性较低，厚壁菌和变形杆菌比率较高。
一项研究表明，丁酸盐产生菌参与认知功能。有趣的是，该团队还发现MD生酮饮食改善了AD生物标志物，即。MCI患者脑脊液中的淀粉样蛋白和tau蛋白，其中这些变化与肠丁酸盐增加有关。
已经研究了Aβ积累与微生物群的关系。 例如，APP-PS1小鼠是使用最广泛的AD模型，它以年龄依赖的方式展示了Aβ在大脑中的蓄积； 然而，它的微生物群不同于野生型小鼠。 此外，移植有AD微生物群的小鼠倾向于具有更高的Aβ积累。 此外，Aβ聚集可以被微生物群衍生的戊酸酯和丁酸酯抑制。
此外，细菌内毒素也可能与AD-淀粉样变性相关的炎症有关。 例如，脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌的外细胞壁成分，具有高度促炎性，可以增强大脑中Aβ的积累并引起认知功能障碍。
AD患者的血浆LPS水平较高，新皮质和海马较高。 LPS还可能导致慢性神经发炎，内嗅皮质神经细胞死亡以及海马神经元的突触可塑性受损。 特定的细菌，例如大肠杆菌（Escherichia coli），枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis），鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）和肠沙门氏菌 （Salmonella enterica）也可以产生淀粉样蛋白。 然而，这些并不是人类肠道微生物的典型且一致的’居民’。
此外，AD相关淀粉样变性与细菌淀粉样变性之间的关系仍不清楚。 尽管如此，细菌淀粉样蛋白可能会激活与AD发病机制有关的特定信号通路，这提示肠道菌群可能会加剧与淀粉样变性病相关的炎症。 这些研究通过微生物细胞外成分，促炎因子，毒素，SCFA，淀粉样蛋白和神经递质将微生物群与淀粉样蛋白的积累联系起来。 考虑到迅速兴起的研究，可以预见的是，AD预防和治疗将绕不开针对微生物群的影响。
鉴于AD患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据，研究人员已经开始探索调节微生物群的方法，希望能够改善AD病理学。
尽管肠道微生物群可以通过多种方法进行调控，包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食，但饮食是肠道微生物群的最高级调节剂。
以不饱和脂肪、水果和蔬菜以及全谷类为重点的饮食调节可以给AD相关的认知健康带来好处（上图）。例如，MD通过增加血浆类胡萝卜素和降低C-反应蛋白水平，与AD关键区域的脑萎缩减少相关（表明对AD病理学有积极影响）。
此外，炎症减少也是AD的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸（一种n-3多不饱和脂肪酸）的鱼制品与降低AD风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌，这种蛋白可以防止大脑发炎和衰老。
由于MD对AD的这些改善作用，一项人体试验研究了MD-DASH干预对神经退行性延迟（MIND）饮食的影响，该饮食是MD与DASH饮食（阻止高血压的饮食方法）的结合，富含 水果，蔬菜，全谷类，低脂乳制品和瘦肉蛋白证明，MIND饮食比单独使用MD或DASH更为有效，尽管所有3种饮食均显示出降低AD病理学的益处。
除了某些饮食生活方式外，个别食物还可以带来抗AD病理学的益处。 例如，在小鼠模型中，饮用红酒可防止Aβ肽生成并降低AD风险。具体而言，据报道，适度饮酒可减少轴突末端的GABA能发芽，这可能是AD中神经退行性变的部分原因。 富含类黄酮的食物，例如黑加仑子，葡萄，柑橘和绿茶，已显示出抑制Aβ沉积并防止tau蛋白过度磷酸化的作用，同时改善了AD的其他生物标志物。
具体而言，据报道，适量饮酒可减少轴突终末的GABA能发芽，这可能是AD中发现的神经退行性变的部分原因。富含类黄酮的食物，如黑加仑、葡萄、柑橘和绿茶，已被证明能抑制β 沉积和阻止tau蛋白的过度磷酸化，同时改善AD的其他生物标志物。
虽然大多数研究都在研究健康饮食对改善AD病理的影响，几项研究探讨了直接针对AD肠道细菌的补充剂的使用。
一项随机双盲对照人体试验，研究了12周食用嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、双歧杆菌 （Bifidobacterium bifidum）和发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum）,的益生菌组合的效果，据报道，对认知功能有显著的积极影响，但对氧化应激或炎症没有影响。
一项小鼠实验研究了生物素丁酸钠对早期AD小鼠Aβ水平和行为症状的影响，发现补充丁酸钠12周后Aβ水平显着降低，行为反应增加。
益生菌和益生元的组合合生元也显示出对AD的益处。一项人类研究观察到，AD患者食用开菲尔谷物发酵的牛奶（形成共生物质）90天后，精神能力得到改善，炎症和氧化应激减少。
综上所述，目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善AD是有希望的，但更多的研究是也非常需要。
此外，研究已经通过测试Tramiprosate（一种GABA的类似物）来靶向GABA，并发现它有望增加AD模型和临床试验中Aβ抑制的长期增强作用。5-羟色胺激动剂和再摄取抑制剂曲唑酮（trazodone）也表明，与延缓AD患者认知障碍的相关性是非曲唑酮使用者的2.6倍。
AD在世界范围内迅速增长，但是迄今为止尚无治愈方法，这强调了需要有效的策略，例如饮食因素来调节AD相关的神经炎症并预防或减慢AD的进展。
目前的证据表明，饮食成分的促炎和抗炎能力都可能在AD管理中发挥作用。
富含单糖，饱和/反式脂肪，高级糖基化终产物和加工肉的饮食可能对AD患者的大脑产生促炎性影响，同时可能加速肥胖症，高血压，血脂异常，动脉粥样硬化和2型糖尿病。
相反，富含蔬菜，水果，沙拉，坚果，豆类，浆果，多不饱和脂肪酸，维生素，类黄酮，多酚，益生菌/益生元和全谷物的复杂饮食模式（例如，MD，DASH和MIND）可能有助于预防或减缓认知能力下降和AD进展。
研究表明，肠道菌群通过肠脑轴参与了AD病理。饮食会强烈调节和塑造肠道菌群，这可能是这些饮食模式改善肠道脑轴与AD相关的摄动的潜在机制之一。 对生活方式因素与AD相互作用的机械理解可以阐明生活方式模式的改变与AD患病率增加之间的联系，同时包括微生物群等对于宿主生活方式与健康之间的相互作用至关重要的因素。
对饮食，微生物群，生活方式和痴呆症之间的联系进行解码，将有助于揭示AD病理的潜在机制，同时有助于发现预防/治疗AD和相关痴呆及认知能力下降的新策略。
虽然该疾病目前无法得到根治，也无法逆转，但如果在早期就介入治疗，是可以有效延缓疾病的进程。
音乐
有观察表明，音乐疗法可以极大地帮助许多患有阿尔茨海默氏病的人，2019年3月发表在《神经科学前沿》上的一篇评论发现，音乐疗法可以改善行为，认知和社交功能-帮助缓解焦虑症和抑郁症。
对于许多患有阿尔茨海默氏症的人来说，正确的音乐疗法可以在恐惧和孤独的时候提供安慰、快乐。
“以某种方式、形式对音乐做出反应，无论是身体反应、情感反应、社会反应，还是认知反应”，来自伯克利音乐学院音乐治疗系主任乔伊认为，“我们知道痴呆患者的大脑受损，但对音乐作出反应的那部分似乎是最后消失的部分。”
音乐的镇静作用可以减少日常生活中产生焦虑的事件中的躁动，并使阿尔茨海默症患者及其护理者的过渡不那么令人焦虑。
精油
梅奥诊所称，当吸入精油时，它会刺激嗅觉感受器，嗅觉感受器通过中枢神经系统向边缘系统传递正（或负）信息。边缘系统是大脑控制情绪的部分。
梅奥诊所的从业者不会将精油涂抹在患者身上，而是用于供阿尔茨海默患者吸入。
当然吸入太多也不好。如果周围有太多的气味，就像用扩散器一样，使嗅觉系统饱和，甚至再也认不出这种气味了。所以不能过量使用。
几项小型研究表明，薰衣草精油可帮助改善痴呆症患者的行为并改善睡眠。柠檬香脂可以按摩到皮肤或吸入，在减轻压力和焦虑方面显示出优势。生姜精油缓解恶心症状。
但不推荐使用薄荷精油，较刺激，许多人会对它产生不良反应。
瑜伽
关于瑜伽及其对阿尔茨海默氏病的影响的研究在某种程度上是有限的，还远没有定论，但在阿尔茨海默氏症的护理中加入诸如瑜伽之类的补充方法，可能会有助于缓解该疾病的某些症状。
2018年2月发表在《神经生物学的压力》杂志上的一项研究综述指出，越来越多的证据表明，压力可能会对像阿尔茨海默氏症这样的神经退行性疾病的发展产生有害影响。
瑜伽具有潜在的好处，可以帮助减轻压力，平息躁动并改善整体情绪。
大多数针对阿兹海默症患者的瑜伽都是以缓慢，轻松的方式进行轻柔运动。上课时间通常比一般的瑜伽课短，一般持续10至30分钟。根据个人体能定制，老师从不强迫运动，并鼓励参与者做自己想做的事情。
一篇文章发表在2019年的《大脑可塑性》杂志上，发现瑜伽似乎对负责记忆和信息处理以及情绪调节的大脑关键区域具有积极作用。
游戏
大多数专家似乎都同意游戏本身并不能真正改变疾病的生物学或阻止阿尔茨海默氏症对大脑的破坏性作用。
但有研究人员认为，这使他们增加了进行更多社交互动的机会，这比游戏本身更重要，可以提高生活质量，并可能减少认知能力下降。
发表在2019年8月6日《神经病学》上的一项研究发现，精神刺激活动（例如使用计算机，玩游戏，制作手工艺品和参加社交活动）与年龄相关的记忆力丧失的风险较低或延迟有关。
研究发现，在中老年人参加社交活动，例如去看电影或与朋友外出，或玩填字游戏或纸牌游戏等游戏，发展轻度认知障碍的风险降低了20％。
当然也可能是因为有轻度认知障碍的人没有能力经常降低参加这些活动的机会，因此，需要进一步的研究来调查这些发现。
不同人喜欢玩不同游戏，同一款游戏多次重复也会无聊，以下多款游戏可供参考：
填字、拼图、数独、西蒙、Risk、Azul、Lumosity等。
肠道菌群检测
定期进行肠道菌群健康检测，可以了解该疾病风险，如果能在非常早期的时候及时发现，结合肠道菌群进行多种方式针对性干预（如饮食，益生菌，生活方式的调整等），可能会大大延缓病程。
主要参考文献
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Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infection of fungi and bacteria in brain tissue from elderly persons and patients with Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2018;10:159.
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Bhattacharjee S, Lukiw WJ. Alzheimer’s disease and the microbiome. Front Cell Neurosci. 2013;7:153.
谷禾健康
有证据表明，从地球生命的开始，细菌就能够形成固着群落。尽管如此，科斯特顿（Costerton）等人创造了“生物膜”这个术语（Bill Costerton教授是世界著名生物膜专家，他首先在世界上提出了生物膜概念及理论），作为描述表面上各种各样微生物聚集体的一个简单表达，至今还不到50年。此后，环境微生物学家报告了几乎所有自然和工业生态系统中都存在生物膜。
就像在自然界中一样，微生物在人类栖息地中可以定居各种生态位。 称为生物膜的多细胞群落的主要定居形式是在人类组织表面。胃肠道是大量微生物的家园，它们的生活方式相互交织，但并不完全相同。
定义
生物膜
微生物在生长过程中为适应生存环境而形成了生物膜。微生物生物膜是由微生物群体及其包被的细胞外多聚物和基质网组成,它们彼此黏附或者黏附到组织或物体的表面。微生物生物膜与微生物的耐药性形成,基因的转移以及疾病发生的持续性感染等都密切相关。
长期以来，与粘膜组织接触的异常有害生物膜与人类疾病有关，包括外科植入物感染、牙龈疾病、导管引起的尿路和肺部感染以及一些肠道疾病。
然而，生物膜表型也有助于肠道内稳态、组织定植抗性、群落稳定性和恢复力、宿主防御成熟、食物消化和化学药物修饰。生物膜的这些有益作用尚未完全纳入我们目前对肠道微生物群的认识。
近年来有几项研究已经在成分、遗传和行为方面明确区分了粪便和粘膜附着的微生物群落。因此，粘膜多微生物群落对于寻找新的疾病生物标志物（例如，结直肠癌CRC和炎症性肠病IBD）尤其重要。
从相关性到这些疾病的潜在病因，将需要对粘膜群落进行进一步的研究，重点放在宿主与其自然生物膜表型下的微生物群之间的相互作用。
分类
目前对粘膜和粪便微生物群在微生物结果表明粘膜和粪便微生物群在微生物组成是不同的。粘膜生物膜的需要从粘膜取样推断，而不是粪便样本。
不同生态位的菌群构成也不一样。
在人类结肠中，健康人的结肠活检样本被薄薄的生物膜所覆盖，这些生物膜主要由拟杆菌科、乳酸菌科和肠杆菌科组成，位于右升结肠，拟杆菌科和乳酸菌科位于左降结肠。
健康成人的口咽组织通常定植有厌氧共生菌属，如：
韦荣球菌属Veillonella, 普氏菌属Prevotella, Leptotrichia 和 梭菌属Fusobacterium 潜在致病菌如 链球菌Streptococcus, 嗜血杆菌Haemophilus 和 奈瑟氏菌属Neisseria。
而在在小鼠小肠中，多糖和氨基酸的代谢有利于兼性厌氧菌，如变形杆菌和乳酸杆菌。小鼠结肠主要是富含梭状芽胞杆菌簇XIVa成员的粘膜群落（如羊肠球菌科和瘤胃科的物种），以及在较小程度上富集于拟杆菌科、肠球菌科和乳酸杆菌科的粘膜群落。
稳定性和弹性
除了分类学方面的考虑，微生物群的稳定性和微生物群的恢复力也是至关重要的。
从生态学的角度来看，生物膜内的这种持久竞争导致了整个群落的稳定，部分原因是可用生态位的划分。在多物种生物膜环境中，细菌之间的相互作用对群落的最终结果功能起着关键作用，因为一些生物体依赖于其他生物体的代谢活性生长。
实际上，从人类粪便样本中回收的拟杆菌、梭状芽胞杆菌、梭杆菌、金黄色葡萄球菌、普雷沃氏菌和韦荣氏球菌属的厌氧菌分离物在体外不同地粘附并形成单种生物膜。有趣的是，这项利用肠道相关分类群的研究表明，不会单独形成生物膜的细菌物种可以从与其他形成生物膜的强物种共存的混合生物膜群落中获益。
在抗生素治疗、粪便微生物群移植和益生菌定植后，粘膜相关群落可能在促进微生物群复原力方面发挥关键作用。我们可以期待关于生物膜生活方式在与肠道内稳态相关的微生物群的稳定性和恢复力特性方面的重要发现。
Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol
定植抗力
生物膜是一种具有化学成分和特定代谢的物理结构，起着保护屏障的作用，可以抵御环境分子、免疫细胞、捕食性原生生物和细菌。
共栖物种确实拥有许多竞争策略，例如快速生长以获得营养，直接攻击以将其他竞争物种排除在环境之外，从其他竞争物种中获益或剥削其他竞争物种。
这种生物膜诱导的对入侵者的保护作用可以通过肠道微生物群对肠道病原菌的定殖抗性来证明。这种抗性在小鼠体内通过直接机制（如细菌素的产生、短链脂肪酸（SCFA）的产生、胆汁酸的转化和VI型分泌系统的表达）和间接机制（宿主生理和免疫的调节）介导。
共生体也在体内与病原体竞争营养物质、获取金属和封存残余氧。最后，共生菌株（特别是大肠杆菌）的生物膜表型驱动了对占据类似生态位的相关分类群如：为肠聚集性大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的定植抗性。
多微生物和跨生态位相互作用
与胃肠道表面相关的微生物群包含所有4个生命域（古细菌、原核生物和真核生物）和病毒。肠道生物膜内的细菌相互作用，并与人体细胞相互作用。这些跨“区域”的相互作用可能在维持消化系统健康方面起着重要作用，当这些体内平衡相互作用被破坏时，也可能在疾病中起着重要作用（称为失调）。
发生这种情况的机制在很大程度上虽然还不清楚，但是越来越清楚的是，这些微生物群与宿主的相互作用高度依赖于细菌群落作为生物膜结构的性质和空间组织。
随着测序技术的进步，微生物组成的变异在每个个体之间都可以观察到，在单个人体器官（如消化道）的景观中也可以观察到。利用显微镜和测序方法对小鼠和非人灵长类动物进行的研究表明，在不同的空间尺度和轴上，共生微生物群落确实在整个胃肠道的地理上是分层的。
最高的微生物密度通常出现在富含粘液的区域，靠近胃肠上皮和食物颗粒周围，在管腔中形成斑片状聚集体（下图）。因此，肠道生物膜利用形成凝胶的粘液层作为基质在活体中附着。
Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol
在微米尺度上，每个微生境都被混合类群的群落所占据，这些类群在物理上相互粘合。这个组织不太可能是随机的，尽管它的生物学重要性还不清楚。
总的来说，小鼠的生物地理学被认为受动态因素的控制，包括运动、粘液流量、胃肠道上皮细胞分泌、对宿主和食物颗粒的亲和力，以及微生物之间的生态相互作用。
粘膜相关微生物群的生物地理、组成和代谢活动也受到每日振荡的影响，这有助于使肠道生理在昼夜节律上同步。
现在，重要的工作仍然是精确描述整个胃肠道的微生物微生境，确定每个分类群在粘膜生物膜中的确切位置，以及更好地理解微生物生物地理学对肠道健康的生理贡献（下图）。
Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol
生物膜组分诱导宿主反应
肠道生物膜刺激独特的粘膜反应。宿主粘膜防御系统对肠道生物膜的每一个组成部分都有不同的识别和反应，即使这些分子可以隐藏在生物膜基质中。
在体内平衡的背景下，这些相互作用可能在培养宿主防御和塑造肠道生理学方面发挥重要作用。
多糖
生物膜基质可由参与多种结构和代谢功能的多糖家族组成。体外实验证明鼠伤寒生物膜以及其作为一个屏障，以防止非生产者的基质成分从进入已建立的生物膜。
植物乳杆菌Lactobacillus plantarum, ，伯克霍尔德菌Burkholderia cepacia和肠炎沙门氏菌亚种Salmonella enterica subsp分泌的多糖（也称为胞外多糖）。伤寒降低人和猪免疫细胞在体外的细胞因子产生并抑制趋化性和氧爆发反应和人类结肠组织外植体。 鉴定肠道生物膜在体内自然产生的多糖，并了解宿主对此类成分的反应，可能有助于开发新的疗法，以防止病原性生物膜在粘膜表面生长。
蛋白质
基质相关蛋白是体外生物膜基质的重要组成部分，其总生物量与多糖相当。它们具有结构功能，促进细菌扩散，保护宿主介质并参与细胞间的通讯。
作为生物膜生长的特定细菌的基质相关蛋白质组不同于同等浮游生物培养物的分泌体。例如，在生物膜中，毒力蛋白的表达上调，其表达谱在作为单一菌种生长的生物膜和带有白色念珠菌的多菌种生长的生物膜之间不同。
宿主对体内生物膜蛋白质组分的反应可分为先天性和适应性机制。天然反应和抗菌防御蛋白可通过激活甲酰肽受体介导，该受体可识别含有N-甲酰蛋氨酸衍生物的生物膜相关寡肽。
与同一病原体的浮游培养物相比，在生物膜的刺激下，对金黄色葡萄球菌的先天性和适应性免疫反应被证明是不同的，这在小鼠白细胞和兔子中得到了证实。这些研究表明，20种金黄色葡萄球菌生物膜特异性蛋白具有免疫原性，可引起特定的宿主反应。
有趣的是，一组微生物胞内蛋白（特别是核糖体蛋白、RNA聚合酶和精氨酸脱氨酶）包裹在体外生长的人肠道多微生物生物膜的生物膜基质中，也可以被肠上皮蛋白酶凝血酶切割。这一发现可能表明生物膜相关细菌利用宿主蛋白酶来切割包裹在生物膜基质中的微生物蛋白。
这种裂解的目的是激活还是降解微生物蛋白质还有待研究。然而，这一观察结果提供了一个潜在的基于蛋白质的生物膜——宿主信号传递的额外例子。
膜泡和疏水化合物
膜泡（也称为外膜泡）由细菌和古细菌释放，是其生物膜基质的重要组成部分。基质相关蛋白主要来源于膜囊泡，如铜绿假单胞菌生物膜。
膜泡的产生依赖于细菌的应激反应。膜泡在体内的假定生物学作用可能是保护分泌的细菌分子不被降解或充当抗菌剂的诱饵。与可溶性分子相比，铜绿假单胞菌膜泡在体外增强了人巨噬细胞的活化。
虽然在肠道生理学的背景下说明的不充分，但生物膜囊泡的研究有望增强我们对肠道生物膜成分对肠道内稳态的贡献的理解。生物膜基质中存在的其他疏水性化合物是糖脂和肽脂。
鼠李糖脂是一类糖脂表面活性剂（如粘蛋白和表面蛋白），存在于变形杆菌生物膜中。它们介导群菌（一种集体运动行为）并增加中的生物膜分散。葡萄球菌在体外产生的肽脂参与其生物膜表面的疏水性。这一过程有助于确定生物膜对环境分子的不可渗透性。
核酸
细胞外核酸在一些肠道相关菌属如大肠杆菌、柠檬酸杆菌、李斯特菌、肠球菌、链球菌、假单胞菌和奈瑟菌作为生物膜基质的结构支架发挥作用。它们促进水平基因转移，并有助于细菌粘附和聚集到表面。
铜绿假单胞菌生物膜基质细胞外DNA中的非甲基化胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤（CpG）基序可触发人中性粒细胞TLR9的激活。体外实验证明，铜绿假单胞菌的胞外DNA与多糖结合形成阳离子受限的环境，以保护生物膜不被抗菌肽（AMPs）溶解。
致病性变形杆菌（P.aeruginosa和E.coli）分泌的RNA可通过膜泡到达宿主粘膜，抑制小鼠膀胱（尤其是尿路致病性E.coli）、人气道上皮细胞系和小鼠肺（尤其是P.aeruginosa）的免疫应答。
当一个细菌群落达到一个临界值时，细菌可以同步它们的新陈代谢，并参与类似群落的行为，形成生物膜。这种机制被称为群体感应。
群体感应由革兰氏阴性细菌中的两亲性小分子和革兰氏阳性细菌中的小肽介导。铜绿假单胞菌衍生的群体感应分子（例如，3-氧代-C12-HSL）可以改变免疫细胞和肺上皮及内皮细胞凋亡的体外细胞因子产生和趋化性。铜绿假单胞菌群体感应分子在肠道中的类似作用有待证实。相反，大肠杆菌通过群体感应途径识别肾上腺素和去甲肾上腺素等肠道激素。
阿片类物质（例如内啡肽和强啡肽）也能被小鼠体内的铜绿假单胞菌识别，并作为群体感应分子。有趣的是，去甲肾上腺素增强了短螺旋体粘附和附着于人类肠上皮细胞系的能力，这一特性可以解释人类体内肠螺旋体病期间结肠上皮上生物膜的形成。
其他几种肠道相关分类群，如：伤寒沙门菌Salmonella typhi,单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes,弗氏柠檬酸菌 Citrobacter freundii,阪崎肠杆菌Cronobacter sakazakii,粪肠球菌Enterococcus faecalis,幽门螺杆菌Helicobacter pylori,空肠弯曲杆菌Campylobacter jejuni,梭杆菌属Fusobacterium spp对人体肠道激素（如去甲肾上腺素）有反应，多巴胺和肾上腺素），直接影响动物模型的感染结果。
总之，宿主和肠道微生物生物膜之间通过群体感应途径存在着明显的跨生态位对话。未来对体内多微生物生物膜的研究将成为“微生物内分泌学”这一朝阳领域。
控制生物膜的宿主因素不仅取决于宿主的遗传和免疫状况，而且还取决于生物膜及其亚基因组的分类组成。宿主和/或微生物方面这种微妙平衡的改变可能是肠道疾病的主要驱动因素，并可能解释与许多肠道疾病相关的失调。
宿主-生物膜相互作用的相关因素：对肠道健康和疾病的贡献和意义
Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol
为了开发旨在恢复肠道内稳态的改良疗法，确定宿主组织控制粘膜表面肠道生物膜生长的因素和途径非常重要（下图）。
Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol
粘蛋白
粘蛋白是上皮杯状细胞分泌的一类高度糖基化的蛋白质。它们是覆盖在肠上皮上的粘液屏障的主要蛋白质成分。这种粘液层的组成和屏障特性在胃肠道的不同部分有所不同（图2）。
共生细菌和病原细菌已经进化出几种机制，使它们能够粘附在粘液上，并相互竞争，利用粘液作为有益的栖息地。空肠弯曲菌和霍乱弧菌等病原体利用粘蛋白作为信号，促进毒力因子的表达，并诱导形成生物膜。
在健康的远端结肠中，粘液层由内层组成，内层致密，无细菌，牢固地附着在上皮上。松散粘附的外层容纳了大多数细菌群落。粘液层可能更紧密地附着于生物膜群落而不是肠上皮本身。因此，体内肠道生物膜可定义为粘液包埋、粘液粘附的微生物聚集体。
胃肠道自然含有非溶粘液细菌的分类群。由于粘蛋白的消耗需要大量酶活性的组合，非溶粘液性肠道细菌将共同受益于多微生物生物膜生活方式的代谢特性。最后，人们普遍认为胃肠道中的粘蛋白层阻止病原体以及共生体到达和接触肠上皮细胞。
然而，粘液层的组成，厚度和粘弹性沿胃肠道变化很大。微生物聚集体和上皮之间的接触在上肠道和近端结肠中很常见。体外研究表明，胃源性粘蛋白通过诱导鞭毛运动引起铜绿假单胞菌生物膜的扩散。
下消化道粘蛋白（如MUC2）在肠道生物膜上的确切作用仍有待澄清。虽然粘蛋白在防止生物膜与粘膜表面接触方面的作用在结肠中已被明确确立，但这种粘蛋白也可能对生物膜内的细菌种类有特定（但尚未发现）的作用。
抗菌肽
AMPs是一类广泛分布于自然界的宿主防御肽。它们由真菌、昆虫、两栖动物、哺乳动物和原核生物产生。大多数AMP是阳离子的，这种性质有助于通过破坏膜、形成孔隙、渗透和抑制细菌细胞内分子和酶以及抑制细胞壁合成来杀死浮游细菌。
AMPs在体外对多种药耐药和临床分离的细菌群具有很强的抗生物膜活性。它们通过减少生物膜对表面的粘附力、杀死嵌入的细菌或直接干扰生物膜形成的代谢途径，在体外分散生物膜。
体内实验的研究表明，防御素（例如，人α-防御素6）可以形成称为“纳米网”的自聚合结构，然后可以捕获细菌并防止其与肠上皮细胞物理接触。
有趣的是，这种聚合可以通过不同于肠隐窝和绒毛顶部的氧化还原条件进行微调。总的来说，AMPs可以被认为是对抗有害生物膜的传统抗生素的良好替代品。
硫化氢
硫化氢（H2S）是胃肠道炎症、稳态和修复的介质。肠道共生菌群是H2S的主要来源，其中一些作为能量来源。
此外，一些报告表明，微生物产生的H2S（由硫酸盐还原细菌以及其他肠道菌株，如大肠杆菌、梭状芽孢杆菌和肠杆菌）具有遗传毒性，可能在大肠癌和溃疡性结肠炎的病理生理学中起作用。另外，H2S的局部作用也会对肠道组织产生一些有益的影响。例如，H2S抑制NF-κB的活化，具有抗氧化活性，并抑制caspase-3的裂解，从而限制凋亡。研究还表明，H2S可保护健康的远端结肠生物膜组织。
根据一项体外研究，表明大肠炎患者炎症发作中存在微生物群衍生的H2S 可能与结直肠癌的发生有关。结肠上皮本身也通过胱硫醚-β-合酶、胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）和3-巯基丙酮酸硫转移酶产生H2S。
结肠内源性H2S生成已被证明有助于促进健康结肠微生物群生物膜的形成和粘液屏障功能。在结肠炎期间将释放H2S的化合物直接注入小鼠结肠可促进粘液的正常产生并恢复健康的微生物群生物膜。
有趣的是，大蒜中富含H2S的膳食化合物在体外对各种病原体（如伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、恶性疟原虫、布氏锥虫和白色念珠菌）具有抗菌、抗真菌和抗寄生虫的特性。
此外，一种释放H2S的抗炎药（Antibe therapeuticals）可降低IBD患者体内生物膜的毒性。然而，如果要在人类身上实现基于H2S的疗法的转化应用，还需要进一步研究H2S在生理肠道生物膜上的确切作用。
免疫球蛋白
肠腔分泌免疫球蛋白（特别是IgA）和微生物毒素并包裹细菌，防止其粘附在上皮细胞上。高亲和力IgA涂层表明炎症细菌的一个亚群，其侵入粘液层的能力增强，激活炎症小体途径，从而导致肠道疾病，如IBD。由于许多其他肠道相关细菌在其生物膜基质（例如，大肠杆菌和铜绿假单胞菌）中产生卷曲或卷曲样淀粉样蛋白，这种新的生物膜特异性免疫疗法有可能应用于多种致病性生物膜。
虽然细菌的生长通常受到IgA涂层的损害，但在体外，共生微生物可以被IgA涂层，而不会对其生长产生实质性的改变。事实上，IgA可以促进肠道内的微生物定植，因为肠道细菌（大肠杆菌和幽门螺杆菌）表达识别IgA糖蛋白基因的受体。IgA与这些表面受体的结合确实可以促进细菌与宿主表面的初始粘附，例如在牙菌斑生物膜中。
肠道上皮细胞表面的肠道生物膜形成（如人类细胞系单层所示）也通过向环境中添加分泌性IgA（但不是通过添加IgG）来帮助。相反，体外生物膜的形成是由IgA特异性蛋白酶阻止的。
因此，免疫球蛋白可以对肠道生物膜发挥免疫排斥和免疫包容功能。它们可以促进肠腔中的生物膜表型，同时防止浮游元素或最终生物膜分散元素侵入粘液层，接触并穿过上皮屏障。
蛋白酶体
存在于肠腔中的真核蛋白酶，例如从丝光绿蝇蛆中提取的糜蛋白酶，对细菌生物膜的形成具有负面影响。有趣的是，宿主胰蛋白酶样蛋白酶在小鼠泌尿道传播粪肠球菌生物膜的形成。
通过体内方法（小鼠模型）和体外人体肠道微生物群生物膜培养，上皮凝血酶被确定为结肠粘膜表面内稳态生物膜抑制的关键因子。以生物膜的基质相关蛋白骨架为靶点，例如通过蛋白酶引起的酶解，似乎是一种很有希望的方法来控制或根除医学和宿主表面的生物膜。
有趣的是，肠杆菌科如铜绿假单胞菌和大肠杆菌可以释放其生物膜基质中的蛋白酶抑制剂ecotin，以保护其免受中性粒细胞弹性蛋白酶的溶解。胃肠道含有多种来源的蛋白酶，其中许多蛋白酶的产生和活性在疾病条件下发生改变。
肠道生物膜有什么临床意义？
生物膜相关感染的临床相关性很重要，因为人体内绝大多数持续性感染源于生物膜。生物膜特征的改变与IBD、癌症和传染病有关，并与分类组成的改变、生物地理分布、抗生素耐受性或耐药性以及生物膜分散的病理生物出现有关。
生物膜是肠道微生物的一种自然生活方式，不一定是疾病的标志物，因此未来的治疗方向可能侧重于恢复宿主生物膜稳态，而不一定消除粘膜表面的生物膜。由于整个胃肠道的生物膜组织可能会有所不同，因此这些方法也需要区域特异性。
微生物生物膜群落有助于维持整个胃肠道内各个方面的稳态。然而，在某些临床情况下，这些生物膜需要保存或修复时破坏，而在其他上皮附着生物膜可能需要根除。因此，在尝试开发治疗性生物膜特异性控制策略方面花费了巨大的研究努力
胃肠道管腔化合物、生物膜和宿主之间的相互作用是复杂的，需要在健康和疾病方面加以考虑。
生物膜可以以多种不同的方式管理胃肠道管腔化合物。管腔化合物，无论是微生物、饮食分子、污染物还是外源性物质，都可以自由扩散穿过生物膜并到达宿主上皮细胞，或者被生物膜阻断，生物膜起着严密的屏障作用。这些管腔化合物也可以通过生物膜过滤，生物膜只允许某些分子通过，从而起到选择性过滤的作用。
消化过程中产生的一些饮食分子、外源物质或污染物也可以通过生物膜工厂进行化学转化（下图），然后产生新的化合物，释放到宿主细胞附近。这些转化生物膜的化合物对宿主是有益还是有害，当然取决于生物膜的组成及其代谢。
最后，宿主和生物膜可能相互竞争的管腔化合物。因为生物膜与管腔的内容物接触更紧密，它可能比宿主有优势。然而，在上消化道，上皮的某些区域似乎与管腔化合物密切接触。
Jean-Paul Motta et al., 2021, Nat Rev Gastroenterol Hepatol
综上所述，可以合理地认为，根据生物膜的组成，更重要的是根据生物膜的代谢，宿主识别的管腔化合物可能具有不同的性质和不同的浓度。当这些分子来源于健康的生态稳定的生物膜时，它们可能是有益的；当它们来源于不健康的不稳定的生物膜时，它们可能是有害的。因此，综合了解生物膜的组成、代谢活性及其空间分布具有重要意义。
结肠可被视为一个中央发酵器官，参与消化残渣的发生和加工。肠道微生物群可以改变几乎所有种类的膳食化合物，包括复杂的多糖、脂类、蛋白质和植物化学物质（图5）。早期观察表明，在粪便中心、粘液-粪便界面和食物颗粒附着的微生物群落上，细菌的生长存在差异。这些研究为生物膜表型对微生物结肠发酵的贡献提供了有用的信息。
肠道生物膜对未消化碳水化合物复合物（如饮食中的碳水化合物复合物以及与粘蛋白相关的碳水化合物复合物）的代谢可导致SCFA的产生，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFAs的其他来源是氨基酸，如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，它们是由蛋白质分解产生的。
SCFAs在肠道中的生物学作用是多方面的：它们可以作为肠上皮的能量来源，有助于降低肠腔pH值，直接抑制病原菌的生长，促进T调节细胞的分化，改善上皮紧密连接的完整性。有趣的是，在喂食不同纤维来源的模型猪的肠腔中，SCFA的浓度从结肠的近端到远端减少。这一观察结果有些令人惊讶，因为远端结肠的细菌密度高于近端结肠。
生物膜表型为细胞在其环境中代谢氨基酸提供了有利条件，这一特性已在工业生物技术过程中得到利用。蛋白质的微生物代谢可导致最终产物的形成，如多胺（来自精氨酸、赖氨酸、酪氨酸或组氨酸）、H2S（来自蛋氨酸和半胱氨酸）、酚类和吲哚类化合物（来自色氨酸），以及N-亚硝基化合物（亚硝胺和亚硝胺）的产生，它们是动物模型中肠道肿瘤的有效诱导物。
维生素B12（一种用于DNA合成、脂肪酸和氨基酸代谢的关键维生素）和维生素K（一种用于合成凝血级联蛋白酶的关键维生素）是由肠道微生物群落中一小部分分类群合成的。假单胞菌属合成维生素B12的所有维生素体（也称为钴胺素），包括氰钴胺、羟基钴胺素、腺苷钴胺素和甲基钴胺素。
假单胞菌还利用维生素B12在生物膜形成过程中通过氧依赖途径合成蛋氨酸和核糖核苷酸。因此，在人类IBD中观察到的维生素B12的可利用性降低可以部分解释为在炎症过程中蛋白细菌的粘膜丰度增加和氧张力的改变。
维生素K缺乏症在接受大剂量抗生素治疗的人中发生得很快，这种缺乏症与严重的胃肠道损伤（出血和溃疡）有关。枯草芽孢杆菌的生物膜表型有利于体外特定的发酵途径，显著提高维生素k的产量。尽管生物膜对止血和粘膜组织本身的生理学至关重要，但生物膜表型对维生素K产生的贡献仍有待阐明。
治疗药物可改变动物模型和人类肠道微生物群的组成，但肠道微生物群本身也参与药物加工。尽管宿主的新陈代谢通常会将外源物质从体内清除，但肠道微生物可以将这些化合物用作营养和能源。
肠道微生物群确实可以直接代谢外源性物质（例如，胺碘酮、他克莫司、地高辛等），从而改变其化学性质、稳定性、生物利用度和潜在的生物效应。因此，由微生物群驱动的外源性物质加工可能会导致不必要的不良反应，导致分子失效，或相反地导致更具活性和效率的分子。这一观察结果对人类使用药物的建议和剂量提出了严重的问题，特别是考虑到其中一些药物由于毒性而必须仔细监测。
越来越清楚的是，肠道微生物群的代谢谱比人类细胞的代谢谱要大。不幸的是，在绝大多数情况下，具体的微生物或微生物群落，以及介导这些反应的酶，都是未知的。此外，胃肠道内的不同生境可导致不同的分类组成以及不同的代谢过程。这一观察结果增加了试图解决微生物群对外源或药物加工的影响的复杂性。
生物膜生活方式在地球上的每一个自然栖息地中都占主导地位，包括胃肠道表面。然而，生物膜在医学上的概念只有50年的历史，不仅应被视为一种病理性慢性感染，而且应被视为一种生活在粘膜表面的微生物的普通生活方式。
微生物生物膜是许多肠道疾病病理生理学的核心，但它们也是肠道稳态发育的关键因素。肠道生物膜的调节可能是新疗法的关键。
我们需要将微生物生态学的重要概念转化为我们目前对肠道生理和宿主-微生物群相互作用的看法。这些概念包括微生物群稳定性、复原力和微生物生物地理学，并要求我们确定它们如何影响胃肠健康。有机会使用生物膜的代谢能力超过浮游生物培养中所描述的，以帮助代谢外来的优势。
未来的研究将有助于更好地了解肠道粘膜生境中多微生物的多样性和复杂性。这一认识构成了开发更好的肠道疾病生物标志物和治疗方法的必要步骤。
为了迎接这一挑战，我们将受益于跨学科的合作，不仅是微生物学家、生理学家和临床医生之间的合作，而且还将受益于与生物物理学家开发临床相关的生物膜模型，生物信息学家分析大数据集，以及微生物生态学家的理论框架来理解这样一个异常复杂的栖息地。
相关阅读：
参考文献：
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