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多酚等膳食成分与肠道菌群协同作用可以更好地改善骨质疏松症

谷禾健康

随着人口老龄化的不断加重,骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。骨质疏松症会导致骨折风险增加骨骼变性身体功能受限等。因此,骨质疏松症的防治逐渐成为中老年人健康关注的焦点,减少和治疗骨质疏松症对于减轻医疗负担、缓解社会压力具有重要意义。

数据显示,全球大约每3秒就有一例骨质疏松性骨折发生,大约50%的女性20%的男性50岁后患有原发性骨质疏松性骨折。

骨质疏松症是一种慢性疾病,其特征是骨组织微结构恶化骨量减少。研究表明,体内激素失衡氧化炎症可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡,主要表现为骨微结构退化骨量减少骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生,导致骨脆性增加骨折易感性增加

我们日常的饮食中多酚类物质含量极其丰富,并且可以在自然界的多种植物中找到。多酚在化学上被鉴定为具有酚类结构特征的化合物。多酚的丰富来源包括水果蔬菜全谷物,以及其他类型的食物和饮料,如茶、巧克力葡萄酒

多酚可以通过影响骨形成骨吸收而在骨重建中发挥作用。多酚作用于破骨细胞成骨细胞骨髓间充质干细胞调节多个重要信号通路,在骨重塑中发挥重要作用。此外,多酚还通过抗炎、促进骨形成等机制抑制骨质疏松症

此外,越来越多的研究表明,骨质疏松症患者及相关动物模型的肠道菌群与健康个体的肠道菌群有些不同骨质流失的严重程度也与肠道菌群的改变有关。这也表明肠道微生物群可能成为预防和治疗骨质疏松症的潜在目标。

通过产生代谢物,肠道微生物影响和调节肠道屏障功能。正常的肠道屏障对于隔离有害物质、促进营养吸收提供免疫保护非常重要。肠道屏障功能受损被认为是导致骨质疏松症的致病因素之一。

肠道微生物紊乱削弱了肠道屏障功能,导致有害物质进入体内,从而促进激活破骨细胞并导致骨吸收因子的产生,影响骨形成和骨吸收,最终导致骨质疏松

多酚等膳食成分还与肠道微生物群存在相互作用。肠道微生物群可以将多酚降解为更容易吸收的代谢物,从而提高其生物利用度。多酚可以塑造肠道微生物群增加其丰度和活性,增强肠道屏障功能。在两者的协同作用下,可能对骨质疏松症的治疗效果最大化

Wang K,et al.Front Immunol.2023

了解骨质疏松症及其危害

随着人口老龄化的不断加重,骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。这种全身性骨骼疾病的特点是骨矿物质密度(BMD)低骨组织微结构恶化骨量减少

世界卫生组织将骨质疏松症定义为骨密度T值低于相应年龄和种族的健康年轻人平均密度2.5或更多标准差。

骨质疏松症的特点是破骨细胞功能增加,随后骨吸收增加骨形成相应减少。成骨细胞和破骨细胞失衡骨密度低骨愈合不良的标志。成骨细胞是骨骼生长和维持的重要细胞,它们形成骨组织。

★ 年龄增加和女性绝经是骨质疏松的最常见原因

骨质疏松症最常见的原因是绝经年龄,因为骨重塑过程受到雌激素甲状旁腺激素炎症细胞因子维生素D的调节。

因此,老年女性的患病率(30%)高于老年男性(16%)

研究表明,体内激素失衡和局部氧化炎症也可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡,主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生,导致骨脆性增加骨折易感性增加

每年估计有890万起骨折是由于骨质疏松症而造成的。


骨质疏松症主要分为原发性和继发性

由于骨骼是一种可塑性物质,它会根据生理体外因素不断进行重塑,因此骨吸收增加以及随之而来的骨质流失,呈现出一种复杂的病理生理学,可能受到年龄激素水平遗传倾向,以及药物(如糖皮质激素)、生活方式饮食的影响。

骨质疏松症分为原发性继发性二大类。

✦ 原发性骨质疏松症

原发性骨质疏松症是指没有明显的诱因或疾病导致的骨质疏松症。它包括与年龄相关的骨质疏松症和绝经后骨质疏松症以及特发性骨质疏松(包括青少年型)。

老年性骨质疏松症:老年性骨质疏松症是一种与年龄相关的骨质疏松症,通常发生在50岁以上的男性和女性。它是由于骨骼的自然老化骨形成减少而引起的。

老年性骨质疏松症患者的全身性骨质减少,尤其是脊椎髋部前臂骨。因此一些老人在不慎摔倒后特别容易出现髋部骨折

绝经后骨质疏松症:绝经后骨质疏松症是绝经后女性最常见的骨质疏松症类型。在绝经后,女性体内雌激素水平下降,导致骨质流失加速

绝经后骨质疏松症主要影响脊椎骨髋部骨,增加骨折的风险。

特发性骨质疏松症:特发性骨质疏松症是指非目前所知的任何原因引起的骨质疏松。它包括特发性青少年骨质疏松特发性成年骨质疏松,它们的病因和发病机制有很大不同。特发性青少年骨质疏松是一种比较罕见的病症,而特发性成年骨质疏松较常见

特发性骨质疏松原因尚未明确,可能的原因是骨量的峰值下降造成骨量与同龄人比相对减少。骨量减少可能在早年就已经开始,并持续至成年。

✦ 继发性骨质疏松症

继发性骨质疏松症是由其他疾病、药物或疗法引起的骨质疏松症。它可以是由以下原因引起的:

激素失衡:某些激素失衡,如甲状腺功能亢进垂体功能减退库欣综合征(皮质醇增多症)等,都可能导致骨质疏松症。

药物:长期使用某些药物,如糖皮质激素抗癫痫药物抗抑郁药物等,也可能导致骨质疏松症。

慢性疾病:一些慢性疾病,如类风湿性关节炎炎症性肠病慢性肾病等,会增加骨质疏松的风险。

营养不良:缺乏足够的钙维生素D和其他营养素,也可能导致骨质疏松症。

其他原因:骨质疏松症还可能与酗酒、吸烟、久坐不动、低体重指数等因素有关。


骨质疏松症的危害

骨质疏松症是一种骨骼疾病,其主要特征是骨组织的密度和质量下降,导致骨骼变得脆弱和易碎。但骨质疏松症还可能带来以下其他危害

✦ 骨折风险增加

骨质疏松症使骨骼变得脆弱,易于发生骨折。常见的骨折部位包括腕部、脊椎、髋部和股骨颈。即使是日常活动中的轻微压力或摔倒,也可能导致骨折,严重影响生活质量。

✦ 身体功能受限

骨质疏松症引起的骨折可能导致疼痛、残疾和功能受限。脊椎骨折可能导致身高减少、姿势异常背部疼痛,严重影响日常活动和生活质量

✦ 骨骼变形

骨质疏松症使骨骼弱化,容易发生骨骼变形,如驼背(脊柱前屈)和骨质疏松相关的骨折,这可能导致身体外观的改变和功能障碍

✦ 慢性疼痛

骨质疏松症可能导致慢性骨痛,尤其是脊椎骨折引起的背部疼痛。这种疼痛可能会影响日常活动、睡眠和心理健康。

✦ 增加死亡风险

骨质疏松症相关的骨折,特别是髋部骨折,与较高的死亡风险相关。骨折还可能导致并发症,如感染、血栓形成和肺栓塞等,严重影响患者的生存率

✦ 经济负担

骨质疏松症和相关骨折对个人、家庭和社会都带来了巨大的经济负担。治疗骨质疏松症和骨折的医疗费用、康复费用和长期护理费用都很高。


骨质疏松症目前的临床治疗方法

骨质疏松症有多种合适的治疗方法,目前的治疗建议包括锻炼补充钙和维生素D,以及最终的双磷酸盐治疗。

正确的临床管理需要采取分阶段的方法,并仔细考虑具体干预措施的时机

许多女性在绝经后会出现骨质减少,但尚未达到骨质疏松症的诊断标准;这可能是开始更保守治疗的理想时机,以防止骨质减少发展为骨质疏松症,并可能获得更好的长期疗效。

临床治疗可分为四个主要领域,其侵入性各不相同,分别为改变生活方式补充营养药物干预手术治疗

  • 改变生活方式

对于有骨质疏松症风险的患者,一致建议改变生活方式防止骨质流失。充足的钙和维生素D锻炼戒烟预防跌倒咨询避免大量饮酒都是应注意的生活方式,特别是对于有骨质疏松症家族史的人来说。

高纤维饮食有助于预防骨质疏松症

饮食调整运动是两种最有益和保守的治疗方法之一。对啮齿动物的研究表明,高纤维饮食以及由此增加肠道微生物群中短链脂肪酸的产量,特别是丁酸

短链脂肪酸似乎可以防止小鼠绝经后和炎症性骨质流失修复肠道屏障预防骨质疏松症的发展。这些结果适用于人群,其中膳食纤维消耗增加骨矿物质密度之间的关联已被证明。

避免使用促进骨质流失的药物

此外,处于骨质疏松症初始阶段或经历骨质减少的个体应避免使用促进骨质流失的药物,例如糖皮质激素

在糖皮质激素引起骨质流失的情况下,发现饮食中添加山奈酚(一种在水果和蔬菜中发现的黄酮类化合物)可诱导成骨标志物的更高表达,并且在功能上似乎可以改善愈伤组织骨损伤部位形成并减少骨质流失有效对抗糖皮质激素对骨骼健康的不利影响

适度运动可以减少骨质疏松的发生

运动已显示出多种有益的健康效应,包括改善肌肉组织以预防跌倒和改善骨矿物质密度

关于骨骼健康的运动训练,还发表了一篇有价值的文献,他们采用更多的细胞方法来考虑运动有益效果的机制。无论具体的获益机制如何,生活方式改变的证据表明,运动应该成为一线临床建议,以防止患者从骨质减少进展为骨质疏松症

  • 补充营养

营养干预措施比较容易实现,而且相对便宜,应考虑将其作为骨质减少骨质疏松症临床管理的措施。

增加钙与维生素D的摄入

增加钙摄入量补充维生素D已被证明可以降低骨矿物质流失率,且不会损害肠道微生物群。膳食钙摄入不足的患者应在膳食中分次补充钙(通常为500至 1000毫克/天),将总钙摄入量提高到约1200毫克/天

需要注意的是,钙的总摄入量(饮食加补充剂)通常不应超过2000毫克/天,因为钙摄入过高可能会出现不良反应,包括肾结石、心血管疾病、消化不良、铁和甲状腺激素失调以及便秘等

关于维生素D的剂量存在争议。众所周知,维生素 D3(胆钙化醇)可促进小肠中钙的吸收;因此,确保足够的水平是必要的。

益生菌与益生元有助于钙代谢和骨骼健康

益生元益生菌已被发现有助于治疗各种慢性炎症性疾病,并且越来越多的证据表明它们还有助于钙代谢骨骼健康

此外,向长期接受糖皮质激素治疗的小鼠添加益生菌、抗生素或粘液补充剂可预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发生。

de Sire A,et al.Cells.2022

  • 使用药物

除了生活方式和其他保守的干预措施之外,骨折风险高或经历过脆性骨折的患者最有可能受益于药物辅助治疗

双膦酸盐是一类抗骨吸收药物,自20世纪60年代首次用于治疗骨疾病以来,已被广泛使用。不过,渐进式新一线治疗方法越来越受欢迎,例如狄诺塞麦合成代谢药物,包括甲状旁腺激素相关肽类似物和抗硬化素抗体

具体药物需要根据患者的情况进行评估

值得注意的是,尽管有许多药物可以支持骨骼平衡和重塑,但它们的成功通常取决于患者对药物治疗的依从性。因此,最好根据患者的骨折风险设计治疗策略,并结合骨矿物质密度临床风险因素进行评估。

此外,在开始药物治疗之前,所有患者的血钙和25-羟基维生素D水平应在范围内,如果食物摄入不足,应给予营养干预。骨质疏松症的药物治疗可分为抗吸收剂、合成代谢剂或激素调节剂

重点来了

然而,还有其他方法可以治疗或预防骨质疏松症,这些方法可能更有效且副作用更少。本文接下来讲述的多酚等膳食成分肠道菌群的协同作用可能就属于一种新型疗法。

多酚类物质的抗骨质疏松作用

多酚是存在蔬菜、谷物、水果、咖啡、茶植物性食物中的次生代谢产物,具有潜在促进健康作用。

多酚按结构可分为黄酮类、酚酸类、木脂素类、芪类等。

流行病学研究表明,长期食用植物多酚可以预防心血管疾病、癌症、骨质疏松症、糖尿病神经退行性疾病


促进骨形成并抑制骨吸收

研究人员广泛研究了多酚类物质的有益作用,已知多酚可以增强骨形成抑制骨吸收

✦ 淫羊藿苷促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞形成

淫羊藿苷(ICA)是8-异戊烯基黄酮苷。研究发现淫羊藿苷可以促进成骨细胞的分化增加骨密度。骨形成主要通过成骨细胞的增殖和分化促进骨基质的合成和矿化,成骨细胞骨形成骨质疏松中发挥重要作用。

淫羊藿苷具有类似雌激素的药理活性,可以刺激成骨细胞的分化和矿化,调节破骨细胞的分化,并增加成骨细胞分化为成熟成骨细胞的数量。

淫羊藿苷抑制破骨细胞的形成,ICA抑制前破骨细胞向破骨细胞的分化。它还抑制参与破骨细胞形成和骨吸收的各种基因的表达

研究表明,淫羊藿苷可以通过抑制NF-κB的激活,阻断MCF 7和MDA-MB-231诱导的破骨细胞形成。

✦ 芒柄花素增加骨量、减少骨吸收

芒柄花素(FO)是从黄芪中提取的主要异黄酮之一。研究表明,它可以刺激成骨细胞的形成,从而增加骨量改善骨的微观结构

芒柄花素还可以抑制破骨细胞的活化。研究表明,芒柄花素可抑制原代骨髓单核巨噬细胞向破骨细胞的增殖和分化,下调破骨细胞骨吸收功能相关蛋白和基因的表达。

✦ 葛根素对骨吸收也有调节作用

葛根原产于中国,历史悠久,是亚洲最常用的中药之一。由于异黄酮含量高,它已被广泛用作绝经后激素疗法的天然替代品。

研究表明,葛根素(PUE)对骨吸收也有调节作用。葛根素能够下调破骨细胞标志基因CTR、CATH-K、NFATc1和c-fos的mRNA水平,表明PUE抑制破骨细胞功能

在体外,葛根素减弱骨吸收不损害破骨细胞活力,并通过抑制骨吸收不改变骨形成来显著防止骨丢失。此外,随着葛根素浓度的增加,葛根素会在体外抑制RANKL诱导的破骨细胞活化、骨吸收能力和F-肌动蛋白环形成。

白藜芦醇和淫羊藿苷控制成骨分化的分子机制

Wang K,et al.Front Immunol.2023


多酚的抗骨质疏松机制

✦ 抗氧化应激

当活性氧的产生和消除不平衡时,就会发生氧化应激。过多的活性氧会导致细胞损伤和凋亡影响细胞功能,引发疾病。

氧化应激可以影响骨髓间充质干细胞的功能,从而影响间充质干细胞的骨生长成骨分化。因此,这可能导致成骨细胞功能受损加速成骨细胞的形成和分化。

多酚化合物含有大量酚羟基,可作为抗氧化剂防止活性氧引起的损伤。将单线态氧还原为活性较低的三线态氧,从而降低氧自由基产生的概率,终止自由基引发的链式反应。

有研究证据表明,摄入富含食源性多酚化合物的天然浆果,如蔓越莓和蓝莓,可以通过清除自由基来对抗氧化应激预防和治疗骨质疏松症

✦ 抗炎作用

多酚类化合物通过负调节炎症途径,特别是对关键的NF-κB转录因子的调节,发挥抗炎作用。雌激素受体能够参与与NF-κB的蛋白质相互作用,导致复合物的形成以及随后NF-κB与特定反应元件的结合。这些特异性反应元件以细胞类型特异性的方式调节NF-κB依赖性基因的转录,在调节炎症过程中至关重要。

例如,可以通过调节转录因子NF-κB并在HMC-1细胞中作为雌激素受体ERK来抑制脂质过氧化对抗氧化应激。诱导型一氧化氮合酶表达受损会减少炎症因子TNF-1、IL-6、IL-8和NO的产生和释放。这一过程会产生抗炎作用,并有助于减轻骨丢失

此外,多酚化合物已被证明通过下调受体激活的NF-κB配体(RANKL)来抑制骨吸收,并通过下调NFATc1和炎症介质来直接抑制成骨细胞的产生,从而降低成骨活性

✦ 激活Wnt/β-Catenin信号通路

Wnt信号通路骨骼发育代谢稳态的维持中发挥着关键作用。Wnt相关蛋白或因子可以与卷曲基因受体(Fzd)结合并启动下游细胞内级联反应,从而调节β-Catenin、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和RUNX2等靶基因的转录或表达。然后调节成骨细胞形成、分化和成熟的生理过程。

Runx2是成骨细胞特异的转录因子,与成骨细胞的增殖和分化密切相关。

β-Catenin是通路中的关键因子,是Wnt/β-Catenin信号通路的中心调节因子。β-Catenin可以增强碱性磷酸酶(ALP)的活性,同时促进骨骼生长

在一项研究中,发现淫羊藿苷对大鼠骨髓基质细胞的干预通过刺激β-连环蛋白的激活来增加总β-连环素和核转位。此外,Wnt信号传导成员(β-catenin、Lef1、TCF7、c-jun、c-myc和细胞周期蛋白D)的表达显著上调

雌激素受体(ERα)的激活可增强成骨基因的表达,从而促进BMSCs的增殖和成骨分化白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物,具有雌激素样作用。一些研究人员通过白藜芦醇介导的Wnt/β-catenin途径得出结论。白藜芦醇通过刺激Runx2的表达,下调GSK38的表达水平,阻止β-连环蛋白降解复合物的有效形成,确保β-连环素在细胞质中的稳定积累和向细胞核的移位,从而激活Wnt/B-连环蛋白通路,促进成骨分化,提高骨密度,在预防和治疗骨质疏松症中发挥作用

多酚调节骨形成或骨吸收的多种信号通路

Li Y,et al.Front Pharmacol.2022

✦ 抑制NF-κB通路

NF-κB信号通路在骨代谢中也具有重要作用,并且还可以与其他信号通路相互作用,影响骨质疏松症的进展。

应用芍药苷干预RAW 264.7细胞系分化的破骨细胞模型,观察芍药苷对破骨细胞信号通路的影响。结果表明,芍药苷减弱了p65 NF-κB的磷酸化水平,即抑制了NF-κB信号通路的激活。NF-κB途径是破骨细胞分化的主要生物学途径之一。已经证实,芍药苷通过抑制p65 NF-κB的激活,降低NF-κB信号通路的活性,降低破骨细胞的活性减少骨吸收,并进一步维持骨稳态

芍药和蛇籽都是中药,都含有多酚类物质。通过抑制NF-κB信号通路抑制破骨细胞的产生,来达到骨质疏松的治疗效果。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

肠道菌群在骨质疏松症中的作用

许多研究还揭示了肠道微生物群骨质疏松症之间的显著联系。肠道微生物群调节骨稳态,并可以通过多种机制影响骨质疏松症

这些包括调节其代谢物影响宿主代谢改变药物代谢以及调节肠道屏障功能的完整性。一些研究还强调了肠道微生物对胶原蛋白特性的改变,这与骨骼脆弱性密切相关

肠道微生物群组成的变化会导致肠道炎症并破坏免疫调节网络的平衡,许多研究表明这与骨质疏松症有关。


肠道菌群调节骨质疏松的潜在机制

Seely KD,et al.Int J Mol Sci.2021

1.增加无机盐的溶解度,以改善其在肠壁的吸收

磷酸盐等无机盐的可用性对于成骨细胞骨矿物质沉积骨稳态至关重要。这种效应可能部分归因于微生物合成植酸酶将矿物质复合植酸代谢为无机磷酸盐和磷酸肌醇衍生物。

2.增强肠道矿物质吸收表面

通过促进肠上皮细胞和结肠细胞的增殖,介导肠道微生物群稳态,并支持肠道矿物质吸收。结肠细胞代谢的增加已被证明可以促进专性厌氧菌的产生,专性厌氧菌可以代谢纤维,从而增加短链脂肪酸,这对于骨稳态以及其他生理功能都至关重要。

3.恢复和维持肠道上皮屏障

肠道微生物群稳态有助于构建肠道上皮屏障,而健康的肠道上皮屏障可以防止因紧密连接受损而导致的通透性过高。通透性过高或“肠漏”会渗出异常高水平的炎症细胞因子,产生全身炎症并导致破骨细胞过度活跃和骨质退化

4.通过微生物群代谢物增加骨密度

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过抑制活化B细胞的核因子kappa轻链增强子的活化来提供抗炎作用,从而减少自身免疫炎症。此外,短链脂肪酸,特别是丙酸和丁酸,通过下调TRAF6和NFATc1来抑制破骨细胞生成和骨吸收,从而有效增加骨密度,而不直接改变成骨细胞。

5.减少氧化应激

氧化应激被证明会导致过度的骨细胞凋亡,从而导致破骨细胞生成的失衡,导致骨重塑、周转和损失增加。特异性益生菌可以通过产生几种抗氧化分子(如谷胱甘肽、叶酸和胞外多糖)来缓解氧化应激。此外,几种肠道微生物群产生的短链脂肪酸还可以通过促进抗氧化分子的产生来帮助缓解氧化应激

6.调节免疫反应

肠道微生物群通过影响与骨细胞密切相关的免疫系统,在维持骨骼健康方面发挥着至关重要的作用。在异常状态下,免疫系统对微生物群刺激的反应会通过T细胞的作用导致循环破骨细胞因子增加。它通过利用宿主完全发育的免疫系统来调节整个身体的反应来实现这一点,从而控制骨转换和密度

7.增加抗诱变活性

尽管这种能力已在癌症领域得到广泛探索,但某些产乳酸微生物群可以有效的结合诱变剂,例如热解产物和杂环胺在肠道中降低这些化合物的诱变活性。减少DNA损伤可以减少炎症、保护肠壁、增加矿物质吸收抑制骨质疏松症

8.增加肠壁钙结合蛋白的表达

增加肠壁钙结合蛋白D9k基因的表达可以增加吸收钙的能力,通过抑制甲状旁腺激素的作用,有效抑制骨降解促进骨沉积。此外,增强钙吸收以及抑制甲状旁腺激素活性和胰岛素样生长因子1的产生也可以改变破骨细胞和成骨细胞的发育

9.调节生长因子和激素的分泌

肠道微生物群可以被视为基于大量分泌分子的内分泌器官。具体来说,肠道微生物群通过短链脂肪酸介导的途径促进胰岛素样生长因子1(IGF-1)的产生。已知IGF-1可刺激成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的分化

肠道微生物群也可能通过皮质醇介导的相互作用增强骨降解。肠道微生物群还调节肠道血清素的产生,这是一种与骨细胞相互作用的分子,被认为可以充当骨量调节剂


肠-骨轴之间的作用

人类肠道微生物群和宿主相互作用,影响骨量的动态平衡,以及骨骼生长、骨骼老化和病理性骨质流失的过程,这催生了骨微生物学领域的兴起。

骨微生物学的最新研究将骨表型的变化肠道菌群的变化联系起来。平衡、健康的微生物组似乎对于防止骨质流失是必要的,这一假设有证据支持,在小鼠的饮食中补充益生菌逆转骨质疏松症的致病过程。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

✦ 骨质疏松症患者肠道菌群的多样性减少

评估骨质疏松症患者肠道内细菌种群数量和多样性的几项研究检查表明,骨质疏松症成年人的生物多样性似乎有所减少,某些物种如梭菌属(Fusobacterium),戴阿利斯特杆菌属 (Dialister),Faecalibacterium,甲苯单胞菌属(Tolumonas)以及拟杆菌属(Bacteroides)和罗氏菌属(Roseburia)减少。

注:上述这些基本都是肠道核心菌甚至是对人体健康非常重要的益生菌

✦ 肠道菌群影响免疫细胞进而影响骨稳态

事实上,肠道微生物群骨骼愈合和重塑之间的部分关联是由免疫细胞调节的。

免疫细胞成熟和功能所必需的许多细胞信号级联在一定程度上取决于肠道微生物群在整个生命过程中持续的最佳功能和体内平衡。尽管非常复杂,但近期文献中关于整体骨骼健康肠道微生物组之间联系的主要假设以T细胞Th17免疫细胞为中心 。在T细胞依赖性机制中,免疫系统对微生物群刺激的反应会增加循环的破骨细胞因子

此外,虽然其作用尚不完全清楚,但Th17免疫细胞似乎是破骨细胞群的一个组成部分。因此,可以假设肠道微生物群的任何不平衡可能反过来影响骨稳态所需的关键免疫机制。

除了所提出的T细胞介导的相互作用之外,更广泛的免疫系统微生物组的反应导致产生许多循环细胞因子和基于细胞的免疫效应物,这些效应物对骨细胞具有显著影响,这表明考虑肠道微生物群的健康可能会有益于骨愈合障碍

✦ 肠道微生物影响微小RNA进而影响骨骼健康

尽管肠道微生物群对宿主免疫系统的影响有着相对较长的记录历史,但这并不是肠道微生物群影响骨骼健康的唯一潜在机制。类固醇激素、甲状旁腺激素和维生素D代谢物都可能受到微生物群的影响。

此外,细菌衍生的化合物(例如维生素)可能会进入血液并直接影响骨细胞活性。或者,肠道微生物群可能通过对宿主微小RNA (miRNA) 的影响来影响骨质疏松症的发展,宿主微小 RNA 是参与基因表达调节的非编码 RNA 分子。

一些 miRNA 可以影响与骨质疏松症中成骨细胞分化相关的转录物,例如 miRNA-33-5p、miRNA-194和miRNA-433-3p。尽管尚未完全了解,但在支持肠道微生物失调的反馈机制中,微生物群可能会影响宿主 miRNA,进而抑制成骨细胞发育,对质疏松修复构成障碍。

总的来说,肠道微生物群通过破骨细胞生成影响骨愈合和重塑有多种潜在途径。


益生菌调节骨质疏松症

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物,定植于人体肠道和生殖系统等部位,能够产生精准的健康益处改善微生态平衡,发挥有益作用。随着生命结构的不断改变,越来越多的益生菌被开发和利用,这与维持机体功能的稳定密不可分。

除了食品之外,益生菌的应用范围也越来越广,牙膏、啤酒等都在添加益生菌。益生菌骨质疏松症的调节是一个新兴领域,研究益生菌如何改善骨代谢预防或治疗骨质疏松症已成为研究热点,并已取得一定进展。

✦ 益生菌恢复肠道微生物平衡利于骨骼健康

目前的研究证据表明,补充益生菌恢复肠道微生物群及其代谢产物的平衡对骨骼健康有益

具体来说,被诊断患有炎症性肠病或相关疾病的个体由于肠道微环境的变化和随之而来的菌群失调而经常患有骨质疏松症,并研究了乳双歧杆菌BL-99可以作为有益的益生菌制剂来预防骨质疏松症

最近的研究还表明,益生菌治疗可以通过抑制IL-6的分泌和肠道炎症反应来抑制卵巢切除术(OVX)诱导的小鼠破骨细胞的活性,从而增强骨量

例如补充Bacteroides vulgatus ATCC 8482可以缓解骨质疏松小鼠肠道微生物群的失衡,下调脂多糖/TLR-4/p-NF-κB通路,改善腰椎的骨丢失和骨微结构破坏,这表明Bacteroides vulgatus ATCC 8482可能是一种具有改善绝经后骨丢失潜力的益生菌

✦ 同时补充益生菌对改善绝经后女性的骨质疏松比单一常规药物更有效

目前益生菌防治骨质疏松的研究多集中于动物实验,临床试验报道较少。但一项基于人群的试验表明,在治疗绝经后骨质疏松症方面,施用Bifidobacterium animalis subsp. lactis Probio-M8与常规药物/补充剂的组合比单独使用常规药物/补充剂更有效

在一项双盲、安慰剂对照研究中,75至80岁且骨矿物质密度较低的女性被随机分配每天口服10^10菌落形成单位的罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475或安慰剂,并且结果表明,补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475可能是预防骨质疏松症的新方法。

此外,在一项随机对照试验中,补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475有可能预防骨密度低的老年女性肠道微生物群恶化和炎症状态,这可能对骨代谢产生有益影响

由此可见,越来越多的学者开始从补充益生菌的角度探讨调节肠道菌群及其代谢物的深层机制,益生菌也成为预防和治疗骨质疏松症的潜在候选者。

多酚等膳食成分通过作用于肠道菌群及其代谢产物对骨质疏松症的影响

不同食物中营养素的组成和含量显著影响肠道微生物群的组成和丰度,进而影响骨代谢调节骨质疏松

因为一些微生物直接利用某些营养物质作为生长物质的来源,而大量摄入此类营养物质可能会导致细菌丰度增加并作用于骨代谢。例如,链球菌(Streptococcus), 芽孢杆菌(Bacillus),丙酸杆菌(Propionibacterium), 拟杆菌(Bacteroides)和梭菌属(Clostridium)等微生物可以利用蛋白质作为氮源,较高的膳食蛋白质摄入量也可以增加其丰度和多样性。

此外,人们还认识到,日常饮食摄入引起的生理环境的变化会影响微生物群落的选择。以膳食脂肪摄入为例,富含脂肪的膳食可能会促进胆汁分,以利于脂质的消化,而胆汁酸对细菌的细胞膜有不利影响,这使得胆汁酸对微生物产生强大的选择压力并导致这些肠道微生物群相关代谢物骨质疏松症的代谢调节中发挥负面作用


多酚

由于多酚抑制炎症因子并参与各种其他机制的能力,多酚已被确定为治疗骨质疏松症慢性炎症的潜在药物,并且与肠道屏障的功能密切相关。

同时,多酚还可以充当肠道屏障-骨-免疫系统的调节介质和诱导剂。多酚可以通过两种方式影响肠道微生物群,即促进有益细菌的增殖增加其丰度

✦ 多酚可作为益生元增加有益菌的丰度

多酚具有益生元的属性并改变人类肠道微生物群组成富含多酚的食物已被一致证明可以有效改变肠道微生物群

大多数研究一致证明多酚可以引起肠道微生物群组成的有利改变。具体来说,当个体食用富含多酚的饮食时,人体肠道菌群会发生显著变化,乳杆菌、双歧杆菌、阿克曼氏菌肠球菌和拟杆菌数量增加,而梭菌和厚壁菌与拟杆菌的比例显著下降

富含多酚的食物改变肠道微生物组成的证据

例如,富含多酚的红酒被发现可以刺激肠道微生物群中某些细菌的生长,例如拟杆菌罗氏菌属

发酵木瓜汁中发现的某些类型的多酚,例如没食子酸和咖啡酸,可以影响肠道微生物的组成。研究表明,这些多酚可以减少肠球菌产气荚膜梭菌艰难梭菌等有害细菌的数量,同时促进双歧杆菌等有益细菌的生长。

此外,某些多酚还可以促进肠道微生物群中真菌的生长。食用富含原花青素的葡萄籽可以增加肠道中乳酸杆菌、梭菌和瘤胃球菌的数量。

蔬菜与水果类似,富含多酚和益生元纤维。摄入胡萝卜中的膳食多酚可以增加拟杆菌和乳杆菌的数量,并减少产气荚膜梭菌、科氏梭菌、球状拟杆菌和肠杆菌。

利用16S rRNA和宏基因组测序分析研究了白藜芦醇对肠道生物屏障的影响。研究结果表明,白藜芦醇对肠道微生物群的多样性和结构具有积极影响。具体来说,它增加了益生菌的丰度并调节肠道微生物群的功能以对抗免疫抑制。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

✦ 多酚衍生代谢物具有抗炎作用增强肠道健康

除了上述益生菌作用外,多酚衍生的代谢物可以增强肠道健康和表现出抗炎特性。例如,可可多酚的生物活性代谢物可以增强肠道健康,具有抗炎作用,对免疫系统有积极作用,并降低各种疾病的风险。

摄入多酚可以通过促进短链脂肪酸的产生、增强肠道免疫功能和其他生理过程来改善肠道微生物群的健康效应

✦ 多酚减少有害细菌的水平

据观察,在含有人类粪便细菌的培养基中加入茶多酚,特别是儿茶素,可以减少有害细菌的水平,包括大肠杆菌、产气荚膜梭菌

这一发现表明,在肠道环境中引入茶多酚可能对抗这些特定病原菌的增殖。强调了茶多酚肠道微生物群平衡的积极影响。

还研究了茶多酚对肠道氧化还原状态的影响及其与肠道微生物群的相关性。研究发现螺旋体拟杆菌属被确定为肠道氧化还原状态的生物标志物,并揭示了茶多酚的益处。

因此,多酚肠道微生物群之间的协同作用成为治疗骨质疏松症的关键因素。


膳食蛋白质和氨基酸

营养因素也对骨质疏松症有着至关重要的影响,低钙摄入、维生素D缺乏、高磷和钠饮食、过量饮酒以及碳酸饮料的摄入被普遍认为是骨质疏松症的危险因素,而充足的蛋白质摄入有利于骨骼健康

膳食营养素通过作用于肠道微生物群及其代谢物对骨质疏松症产生影响:

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

人体的膳食蛋白质摄入可以通过细菌发酵、甲烷化、脱羧反应和硫还原来改变呼吸链中的电子受体,从而对转化为对健康具有不同影响的物质

✦ 改变细菌生长环境,调整肠道菌群的组成

例如,含硫氨基酸如蛋氨酸和半胱氨酸可以在硫还原作用下生成硫化氢,而氨基酸和肽可以在厌氧菌的作用下通过脱羧反应产生胺类。这些代谢产物改变了细菌的生长微环境,并使细菌获得了一定的生长优势,从而改变了肠道菌群的组成和丰度

同时,研究表明,高蛋白饮食者的肠道菌群中Bacteroides, Prevotella, Treponema, FusobacteriumClostridium perfringensBacillus的数量相对于传统饮食者增加,而厚壁菌门的数量减少。这种改变也已被证实与骨质疏松症的逆转一致。

✦ 蛋白质的代谢产物影响骨吸收和骨形成

研究人员揭示,肠道菌群发酵的蛋白质、氨基酸和肽的主要代谢产物是短链脂肪酸,如乙酸、丙酸和丁酸,而短链脂肪酸参与了骨形成和骨吸收的调节。

学者们还发现,肠道厌氧菌能够从甘氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和天冬氨酸中合成乙酸,从苏氨酸、谷氨酸和赖氨酸中主要合成丙酸

更重要的是,包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸的调节骨质疏松症的发生和发展密切相关。与此同时,梭菌属可以利用支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)合成支链脂肪酸,而支链氨基酸短链脂肪酸也是代谢性疾病如骨质疏松症、肥胖症、2型糖尿病等的潜在调节因素。


膳食脂肪

膳食脂肪是身体的有效能量来源。先前的研究已表明,膳食脂肪摄入的质量和数量可能会影响肠道微生物群的组成和丰度

✦ 适量的不饱和脂肪酸可助肠道菌群有益改变

不饱和脂肪酸通过提高拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群的组成和丰度。Omega-3脂肪酸可导致肠道微生物群的有益改变,包括增加双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌、脱硫弧菌和阿克曼菌。

✦ 高脂饮食会导致骨代谢紊乱和骨质疏松

大量摄入饱和脂肪酸反式脂肪酸增加心血管骨代谢相关疾病的风险,减少拟杆菌、普雷沃氏菌、乳杆菌和双歧杆菌的丰度,从而可能导致全身炎症骨代谢紊乱骨质疏松

研究发现,长期高脂饮食会导致骨量下降微生物群失调肠漏和全身炎症,而低聚果糖低聚半乳糖的施用可以显著增强肠道微生物群的生物多样性和短链脂肪酸浓度,逆转高肠道通透性和炎症细胞因子,最终预防高脂饮食诱导的骨质疏松症

研究结果还表明,高脂饮食引起的骨质流失伴随着骨髓脂肪组织的扩张骨形成的抑制

高脂饮食骨骼结构和健康具有至关重要的影响,肠道菌群失衡、肠道屏障恶化、炎症反应、氧化应激、脂肪因子改变和骨髓脂肪组织堆积被认为是潜在的机制。

研究还发现,运动可以预防高脂饮食对男性骨骼健康的多种负面影响,运动引起的肠道微生物群变化(降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例)可能表现出一种新的机制,有助于运动诱导的骨骼健康益处


膳食碳水化合物

可消化和不可消化的碳水化合物都可能影响肠道微生物群的组成和丰度,这两者都已被证实可以增加双歧杆菌的数量。各种水果中的可消化碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖和果糖)已被证明会降低拟杆菌和梭菌的丰度。

✦ 高膳食纤维的摄入有助于骨骼健康

难消化的碳水化合物也称为膳食纤维。近年来,随着肠骨轴研究的快速发展,膳食纤维发酵的短链脂肪酸已成为一种重要的介质,重点关注肠道微生物群骨质疏松症之间的联系。

膳食纤维通过调节拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群,并改变多种功能途径(包括氨基酸脂质相关代谢),从而参与骨代谢的调节。研究人员分析了膳食纤维摄入不足的后果,观察到低纤维饮食显著降低了长达三代的微生物多样性,并且补充膳食纤维后微生物多样性无法恢复

更重要的是,研究人员总结,摄入更多富含纤维的食物(包括粗粮、新鲜水果和蔬菜),再加上充足的运动、适当的饮水和规律的排便,可能有助于维持人体肠道和骨骼的健康,尤其是中老年人,以预防骨质疏松症。因此,食用多种食物中的膳食纤维维持肠道健康防止骨质流失至关重要。

有助于改善骨质疏松的饮食建议

肠道菌群调节宿主健康中发挥着至关重要的作用,不同个体肠道菌群的组成存在显著差异,并受到饮食、环境等多种因素的影响,其中饮食是不可忽视的重要因素。

★ 饮食模式和膳食成分都会影响健康

不同的饮食模式对肠道微生物群的结构、代谢和功能有不同的影响,并参与各种生理活动,如食物消化、营养代谢吸收、能量供应、免疫调节胃肠道稳态的维持,与骨质疏松症的发生发展密切相关。

此外,饮食不仅会影响肠道微生物群的结构和组成,还会影响其基因和功能。即使是同一属的细菌,在不同饮食模式的影响下,其功能和核心基因也存在显著差异

纯素食和地中海饮食可以增强肠道微生物群的多样性促进有益细菌的生长,如双歧杆菌、乳酸杆菌和普雷沃氏菌,而西方饮食可以减少肠道微生物群多样性,增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。

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不同饮食对骨骼健康的影响

通过阅读相关文献,谷禾在这里为大家整理了不同饮食模式肠道微生物群代谢物骨骼健康的影响,如下图:

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

多元化的饮食更利于骨骼健康

不同的膳食成分可能以时间依赖性的方式塑造肠道细菌群落,并且不同的膳食成分对肠道微生物群的影响显著不同

因此,合理的膳食结构正确的膳食习惯和方法适当的营养配比是保证人体健康的基础,而不合理的膳食结构则是高血压、糖尿病、骨质疏松等多种慢性病的罪魁祸首。在此基础上,还必须根据肠道菌群及其代谢产物骨质疏松症的调节影响提出合理的饮食建议。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

合理的饮食模式融合了地中海饮食抗炎饮食等健康饮食模式的特点,主要包括食物多样化、高纤维摄入、低糖摄入、低脂肪摄入、高谷物摄入

合理的膳食结构主要以食物多样化为原则,建议多食用蔬菜、水果、豆类及其制品、鱼类、海鲜,同时少吃红肉和饱和脂肪酸,保证充足的摄入以植物性食物为主,适量动物性食物为主,从而获得种类齐全、数量充足、比例适当的膳食营养素,满足中老年人群维持骨骼健康预防骨质疏松的生理需要。

合理的饮食模式也为塑造肠道稳态有益菌繁殖、消除有害菌维持肠道菌群多样性奠定了坚实的基础。

结语

骨质疏松症作为一种中老年人常见的慢性疾病,在日常生活中如何更好地预防和改善非常重要。

除了常规的日常护理外,肠道微生物群饮食也起着至关重要的作用。肠道微生物群可以将多酚等膳食成分分解为更容易吸收的有益代谢物,如短链脂肪酸,而多酚可以增加肠道中有益菌丰度和活性,增强肠道屏障,从而促进骨健康

两者协同作用下,更大程度地发挥各自的功能和作用,可能作为预防和治疗骨质疏松症的新方法。

主要参考文献:

Zhang YW, Song PR, Wang SC, Liu H, Shi ZM, Su JC. Diets intervene osteoporosis via gut-bone axis. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2295432.

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Inchingolo AD, Inchingolo AM, Malcangi G, Avantario P, Azzollini D, Buongiorno S, Viapiano F, Campanelli M, Ciocia AM, De Leonardis N, de Ruvo E, Ferrara I, Garofoli G, Montenegro V, Netti A, Palmieri G, Mancini A, Patano A, Piras F, Marinelli G, Di Pede C, Laudadio C, Rapone B, Hazballa D, Corriero A, Fatone MC, Palermo A, Lorusso F, Scarano A, Bordea IR, Di Venere D, Inchingolo F, Dipalma G. Effects of Resveratrol, Curcumin and Quercetin Supplementation on Bone Metabolism-A Systematic Review. Nutrients. 2022 Aug 26;14(17):3519.

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阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

谷禾健康

无论是什么社会阶层

无论以前的职业是什么

任何人都有可能患上阿尔兹海默症

这种疾病如同橡皮擦一般

逐渐抹掉一个人的记忆

在详细了解阿尔兹海默症之前,我们先来看一个动画短片(2020年奥斯卡最佳动画短片提名),该片讲述的是一位患有阿尔茨海默病的艺术家慢慢失去自己记忆的故事。

2020奥斯卡最佳动画短片提名——勿忘我(Mémorable)_腾讯视频

“ 他们彼此搂着对方在旋转中化作了记忆的露珠 ”

“你是我空白世界里最后一处的风景”

阿尔兹海默症正在呈指数级蔓延,目前却没有治愈的方法。

本文,我们在了解阿尔兹海默症的同时,也带来了关于阿尔兹海默症研究的新方向——结合肠道微生物群(“肠-脑轴”的阐述)来更深入了解该疾病。

01 阿尔茨海默氏病及现状

阿尔茨海默氏病(AD)是一种神经退行性疾病,影响全世界超过5000万人,是最常见的痴呆症,临床表现为进行性认知功能减退和功能障碍。AD主要影响老年人(> 65岁),表明衰老是主要的危险因素之一,其中与衰老相关的AD进展被称为散发性AD 

AD及其相关痴呆症的发病率在世界范围内呈上升趋势,以前,在高收入国家(西欧和北美),AD患病率最高。 然而,中低收入国家的痴呆症发病率开始增加,预计到2030年,所有病例中的63%发生在中低收入国家中,到2050年,占所有病例的71%。但其病因仍未解决,目前尚无有效的预防或改善治疗方法。

缩略词:

新的证据表明AD患者的肠道微生物群与认知正常的患者不同。肠道内的细菌强烈影响肠-脑轴,肠道微生物代谢物包括短链脂肪酸、促炎因子和神经递质也可能影响AD的发病机制和相关的认知能力下降。

饮食是肠道微生物群最强的调节剂之一,也强烈影响着大脑健康和AD病理学。例如,肥胖和2型糖尿病是AD的潜在危险因素,并且研究已将高脂饮食和高碳水化合物饮食与AD发生的风险联系在一起。 相反,地中海(MD)和生酮饮食与更健康的大脑衰老和较低的AD风险相关。 进一步证实了这一证据,在发展中国家,随着肥胖和糖尿病患者比例的增加,流行病学转变导致AD患病率增加。

因此,通过健康饮食逆转肠道菌群异常可能有益于大脑并降低AD风险。

02 阿尔茨海默氏病de病理生理学原因

· 遗传

尽管尚不清楚AD的病理和影响因素,但仍存在一些遗传突变,例如淀粉样前体蛋白(APP)基因的额外拷贝和21号染色体三体等基因突变,这些突变增强了神经退行性β淀粉样蛋白(Aβ)的表达与家族性AD相关的蛋白质沉积。

· 病理

病理上,细胞外神经原纤维斑块和细胞内高磷酸化tau(pTau)缠结遍布AD大脑皮质实质,尤其是颞叶。深部脑萎缩也可能支持AD的诊断,这些明显的特征长期以来被认为是AD病理的主要因素。

新皮层中pTau的Aβ斑块和神经原纤维缠结的堆积会引起炎症,氧化应激和最终的神经退行性变。 这些症状也可以通过活性氧来介导,活性氧通常通过酶促抗氧化剂来控制。 然而,当抗氧化剂水平降低时,活性氧会引起氧化应激并导致神经退行性变。

大脑中的炎症也与AD患者常见的肠道渗漏有关,免疫系统因子如多形核中性粒细胞能够从肠壁漏出。来自肠道的持续炎症可开始降解血脑屏障,使这些炎症因子进入大脑并引起进一步的炎症

用于AD诊断的生物标志物包括低Aβ-42和脑内高tau水平,PET上氟脱氧葡萄糖摄取减少MRI上出现结构性脑萎缩。

AD的临床诊断因患者而异,很难用一系列规定的症状来描述。

需要关注的这10个方面

记忆退化/困难;  问题解决;  熟悉的任务完成;  时间/地点识别;  图像或空间关系的理解;  沟通;  追溯步骤;  判断/人际互动;  工作/社交活动;  情绪/认知

早期症状

记忆:丢钥匙,忘记朋友的名字或最近的一次谈话,在熟悉的地方迷路。

讲话:重复自己的话或努力跟上对话。

视觉:很难看到三维的东西和判断距离。

决策:难以做出决定、解决问题或完成多步骤任务,比如做饭。

方向:对自己的位置、时间和日期感到困惑。

情绪:感到焦虑、沮丧或易怒的。

晚期症状

错觉:

例如,毫无理由地相信有人在偷他们的东西

不寻常的行为:

表现出攻击性或躁动、喊叫或扰乱睡眠模式

行走和说话困难:

卧床不起或坐轮椅,需要24小时护理来帮助进食、饮水和上厕所

由于淀粉样蛋白级联假说的不可理解性,研究正在调查Aβ斑块和pTau作为一个系统的标志物,这个系统从许多末端被破坏。

研究假设β-淀粉样蛋白是一种抗菌肽,由于非有益微生物的大量携带,可能来自炎症导致的血脑屏障降解,因此可能会在AD大脑中积聚。这些淀粉样蛋白是由APP的裂解和toll样受体2激活的髓样分化主要反应途径形成的。

脑淀粉样变性外,肠道中还存在细菌淀粉样蛋白,其三级结构类似于中枢神经系统淀粉样蛋白,并可能在刺激大脑中的免疫系统中发挥作用,因为免疫系统学会了识别肠道中的淀粉样蛋白,然后 大脑中淀粉样蛋白的增强攻击,导致炎症

饮食(例如高脂饮食)可进一步介导导致AD炎症和神经退行性变的肠道渗漏综合征。 因此,AD的可测量症状具有与肠道菌群相关的复杂原因。

03 阿尔茨海默氏病的 “肠-脑轴”

Aβ 斑块和tau缠结假说是AD病理生理学的理想模型。然而,新的研究已经证实AD是系统性功能障碍的一个组成部分,至少部分由慢性、全身性和神经元炎症以及肠道微生物群介导。在这一点上,神经炎症假说建立在肠-脑轴上,它将肠道微生物群活动与神经元健康和功能障碍联系起来(下图)。

AD中肠道微生物群的作用是由微生物代谢物介导的,这些代谢物作用于肠道和周围组织中的局部神经元并向大脑发送信号,和/或从肠道吸收并通过循环到达大脑。例如:单胺类、短链脂肪酸(SCFA)、γ-氨基丁酸(GABA)、β-甲胺基-L-丙氨酸、脑源性神经营养因子、血清素和多巴胺。

Kincaid HJ, et al., Ann Nutr Metab,2021

MCI和AD患者中饮食与微生物组相互作用与大脑和认知健康之间的假定联系的示意图。

AD患者和/或患有轻度认知障碍(MCI)的受试者存在明显的微生物群模式。

随着自然衰老相关的肠道营养不良开始发展并削弱肠道上皮,已经存在的微生物群营养不良会进一步影响大脑的衰老,从而导致肠道渗漏和炎症

全身性炎症的加剧促使免疫功能受损,使大脑中的β-淀粉样蛋白堆积。这表明,患者通常要到老年时发展为AD,即使在生命早期就存在存在危险因素,如基因突变。

患有MCI和AD的患者在脑脊液中还显示出较高水平的肠道微生物来源的三甲胺N-氧化物(TMAO),这与AD生物标志物(包括pTau,总Tau和Aβ42)相关。

TMAO治疗可通过改善神经元衰老线粒体功能障碍降低小鼠的认知功能和衰老迹象。尽管TMAO在AD中的作用机制尚不清楚,但TMAO及其前体炎症生物标志物,可能与AD相关的肠道渗漏有关

西方饮食低纤维、高脂肪和高蛋白食物组成,通常吃富含TMA和胆碱的高脂肪红肉和鸡蛋,从而增加TMAO的产生。这可能部分解释了西方国家AD发病率较高的原因。

此外,TMAO相关的脑损伤认知缺陷可能由氧化应激增加介导。因为大脑消耗大量的氧气,而且神经元的新陈代谢率很高,所以一般人大脑中的神经元面临更高的氧化应激风险。然而,氧化应激可能是AD病理的原因和后果。

炎症引发氧化应激,从而导致β pTau的积累;然而,在一个破坏性的循环中,反之亦然也是可能的。

此外,氧化应激可导致线粒体功能障碍,肠道微生物源性代谢产物影响线粒体功能。饮食可以调节氧化应激,如高果蔬饮食可以提高认知能力,这与老年人氧化应激的降低有关;而西方饮食不富含水果和蔬菜,这也可能解释了在西方国家AD患病率较高的原因。

04 肠道菌群在AD中的意义

肠道微生物群对我们的新陈代谢、免疫和大脑健康至关重要。在健康的稳态条件下,肠道微生物群与宿主保持共生关系,对宿主营养和代谢、对病原体的定植抗性、肠道屏障完整性和免疫调节发挥重要作用。

肠道微生物群对脑部疾病有影响,包括抑郁症、焦虑症、高血压和帕金森病。最近的研究也将肠道微生物群与AD联系起来;然而,值得注意的是,这些研究大多是横断面调查,因此,需要更多的纵向干预研究来确定微生物群和AD病理学之间的偶然联系。

美国北卡罗来纳州科学团队最近报道了MCI患者拟杆菌丰度较低,厚壁菌和变形杆菌(肠杆菌科)丰度较高,此外在属水平上也存在一些差异。其他研究也报道了AD受试者的多样性较低厚壁菌与拟杆菌比率较低,痴呆患者的拟杆菌比率较低,而与MCI患者和正常受试者相比,AD患者的多样性较低,厚壁菌和变形杆菌比率较高

一项研究表明,丁酸盐产生菌参与认知功能。有趣的是,该团队还发现MD生酮饮食改善了AD生物标志物,即。MCI患者脑脊液中的淀粉样蛋白和tau蛋白,其中这些变化与肠丁酸盐增加有关。

已经研究了Aβ积累与微生物群的关系。 例如,APP-PS1小鼠是使用最广泛的AD模型,它以年龄依赖的方式展示了Aβ在大脑中的蓄积; 然而,它的微生物群不同于野生型小鼠。 此外,移植有AD微生物群的小鼠倾向于具有更高的Aβ积累。 此外,Aβ聚集可以被微生物群衍生的戊酸酯和丁酸酯抑制

此外,细菌内毒素也可能与AD-淀粉样变性相关的炎症有关。 例如,脂多糖(LPS)革兰氏阴性细菌的外细胞壁成分,具有高度促炎性,可以增强大脑中Aβ的积累并引起认知功能障碍

AD患者的血浆LPS水平较高,新皮质和海马较高。  LPS还可能导致慢性神经发炎,内嗅皮质神经细胞死亡以及海马神经元的突触可塑性受损。 特定的细菌,例如大肠杆菌Escherichia coli,枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis,鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)和肠沙门氏菌 (Salmonella enterica也可以产生淀粉样蛋白。 然而,这些并不是人类肠道微生物的典型且一致的’居民’。

此外,AD相关淀粉样变性与细菌淀粉样变性之间的关系仍不清楚。 尽管如此,细菌淀粉样蛋白可能会激活与AD发病机制有关的特定信号通路,这提示肠道菌群可能会加剧与淀粉样变性病相关的炎症。 这些研究通过微生物细胞外成分,促炎因子,毒素,SCFA,淀粉样蛋白和神经递质将微生物群与淀粉样蛋白的积累联系起来。 考虑到迅速兴起的研究,可以预见的是,AD预防和治疗将绕不开针对微生物群的影响。

05 饮食-微生物群相互作用在AD改善中的作用

鉴于AD患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据,研究人员已经开始探索调节微生物群的方法,希望能够改善AD病理学

尽管肠道微生物群可以通过多种方法进行调控,包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食,但饮食是肠道微生物群的最高级调节剂

不饱和脂肪、水果和蔬菜以及全谷类为重点的饮食调节可以给AD相关的认知健康带来好处(上图)。例如,MD通过增加血浆类胡萝卜素降低C-反应蛋白水平,与AD关键区域的脑萎缩减少相关(表明对AD病理学有积极影响)。

此外,炎症减少也是AD的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸(一种n-3多不饱和脂肪酸)的鱼制品与降低AD风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌,这种蛋白可以防止大脑发炎和衰老

由于MD对AD的这些改善作用,一项人体试验研究了MD-DASH干预对神经退行性延迟(MIND)饮食的影响,该饮食是MD与DASH饮食(阻止高血压的饮食方法)的结合,富含 水果,蔬菜,全谷类,低脂乳制品和瘦肉蛋白证明,MIND饮食比单独使用MD或DASH更为有效,尽管所有3种饮食均显示出降低AD病理学的益处。

除了某些饮食生活方式外,个别食物还可以带来抗AD病理学的益处。 例如,在小鼠模型中,饮用红酒可防止Aβ肽生成并降低AD风险。具体而言,据报道,适度饮酒减少轴突末端的GABA能发芽,这可能是AD中神经退行性变的部分原因。 富含类黄酮的食物,例如黑加仑子,葡萄,柑橘和绿茶,已显示出抑制Aβ沉积并防止tau蛋白过度磷酸化的作用,同时改善了AD的其他生物标志物。

具体而言,据报道,适量饮酒可减少轴突终末的GABA能发芽,这可能是AD中发现的神经退行性变的部分原因。富含类黄酮的食物,如黑加仑、葡萄、柑橘和绿茶,已被证明能抑制β 沉积和阻止tau蛋白的过度磷酸化,同时改善AD的其他生物标志物。

虽然大多数研究都在研究健康饮食对改善AD病理的影响,几项研究探讨了直接针对AD肠道细菌的补充剂的使用。

一项随机双盲对照人体试验,研究了12周食用嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌Lactobacillus casei)、双歧杆菌 Bifidobacterium bifidum)和发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum),的益生菌组合的效果,据报道,对认知功能有显著的积极影响,但对氧化应激或炎症没有影响

一项小鼠实验研究了生物素丁酸钠对早期AD小鼠Aβ水平和行为症状的影响,发现补充丁酸钠12周后Aβ水平显着降低,行为反应增加

益生菌和益生元的组合合生元也显示出对AD的益处。一项人类研究观察到,AD患者食用开菲尔谷物发酵的牛奶(形成共生物质)90天后,精神能力得到改善炎症和氧化应激减少

综上所述,目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善AD是有希望的,但更多的研究是也非常需要。

此外,研究已经通过测试Tramiprosate(一种GABA的类似物)来靶向GABA,并发现它有望增加AD模型和临床试验中Aβ抑制的长期增强作用。5-羟色胺激动剂和再摄取抑制剂曲唑酮(trazodone)也表明,与延缓AD患者认知障碍的相关性是非曲唑酮使用者的2.6倍。

结 

AD在世界范围内迅速增长,但是迄今为止尚无治愈方法,这强调了需要有效的策略,例如饮食因素来调节AD相关的神经炎症并预防或减慢AD的进展。

目前的证据表明,饮食成分促炎抗炎能力都可能在AD管理中发挥作用。

富含单糖,饱和/反式脂肪,高级糖基化终产物和加工肉的饮食可能对AD患者的大脑产生促炎性影响,同时可能加速肥胖症,高血压,血脂异常,动脉粥样硬化和2型糖尿病

相反,富含蔬菜,水果,沙拉,坚果,豆类,浆果,多不饱和脂肪酸,维生素,类黄酮,多酚,益生菌/益生元和全谷物的复杂饮食模式例如,MD,DASH和MIND)可能有助于预防或减缓认知能力下降和AD进展

研究表明,肠道菌群通过肠脑轴参与了AD病理。饮食会强烈调节和塑造肠道菌群,这可能是这些饮食模式改善肠道脑轴与AD相关的摄动的潜在机制之一。 对生活方式因素与AD相互作用的机械理解可以阐明生活方式模式的改变与AD患病率增加之间的联系,同时包括微生物群等对于宿主生活方式与健康之间的相互作用至关重要的因素

饮食,微生物群,生活方式和痴呆症之间的联系进行解码,将有助于揭示AD病理的潜在机制,同时有助于发现预防/治疗AD和相关痴呆及认知能力下降的新策略。

附录:关于延缓阿尔茨海默病程的补充方式

虽然该疾病目前无法得到根治,也无法逆转,但如果在早期就介入治疗,是可以有效延缓疾病的进程。

音乐

有观察表明,音乐疗法可以极大地帮助许多患有阿尔茨海默氏病的人,2019年3月发表在《神经科学前沿》上的一篇评论发现,音乐疗法可以改善行为,认知和社交功能-帮助缓解焦虑症和抑郁症。

对于许多患有阿尔茨海默氏症的人来说,正确的音乐疗法可以在恐惧和孤独的时候提供安慰快乐

“以某种方式、形式对音乐做出反应,无论是身体反应、情感反应、社会反应,还是认知反应”,来自伯克利音乐学院音乐治疗系主任乔伊认为,“我们知道痴呆患者的大脑受损,但对音乐作出反应的那部分似乎是最后消失的部分。”

音乐的镇静作用可以减少日常生活中产生焦虑的事件中的躁动,并使阿尔茨海默症患者及其护理者的过渡不那么令人焦虑。

精油

梅奥诊所称,当吸入精油时,它会刺激嗅觉感受器,嗅觉感受器通过中枢神经系统向边缘系统传递正(或负)信息。边缘系统是大脑控制情绪的部分。

梅奥诊所的从业者不会将精油涂抹在患者身上,而是用于供阿尔茨海默患者吸入

当然吸入太多也不好。如果周围有太多的气味,就像用扩散器一样,使嗅觉系统饱和,甚至再也认不出这种气味了。所以不能过量使用。

几项小型研究表明,薰衣草精油可帮助改善痴呆症患者的行为并改善睡眠。柠檬香脂可以按摩到皮肤或吸入,在减轻压力和焦虑方面显示出优势。生姜精油缓解恶心症状。

但不推荐使用薄荷精油,较刺激,许多人会对它产生不良反应。

瑜伽

关于瑜伽及其对阿尔茨海默氏病的影响的研究在某种程度上是有限的,还远没有定论,但在阿尔茨海默氏症的护理中加入诸如瑜伽之类的补充方法,可能会有助于缓解该疾病的某些症状。

2018年2月发表在《神经生物学的压力》杂志上的一项研究综述指出,越来越多的证据表明,压力可能会对像阿尔茨海默氏症这样的神经退行性疾病的发展产生有害影响。

瑜伽具有潜在的好处,可以帮助减轻压力,平息躁动并改善整体情绪

大多数针对阿兹海默症患者的瑜伽都是以缓慢,轻松的方式进行轻柔运动。上课时间通常比一般的瑜伽课短,一般持续10至30分钟。根据个人体能定制,老师从不强迫运动,并鼓励参与者做自己想做的事情。

一篇文章发表在2019年的《大脑可塑性》杂志上,发现瑜伽似乎对负责记忆和信息处理以及情绪调节的大脑关键区域具有积极作用。

游戏

大多数专家似乎都同意游戏本身并不能真正改变疾病的生物学或阻止阿尔茨海默氏症对大脑的破坏性作用。

但有研究人员认为,这使他们增加了进行更多社交互动的机会,这比游戏本身更重要,可以提高生活质量,并可能减少认知能力下降。

发表在2019年8月6日《神经病学》上的一项研究发现,精神刺激活动(例如使用计算机,玩游戏,制作手工艺品和参加社交活动)与年龄相关的记忆力丧失的风险较低或延迟有关。

研究发现,在中老年人参加社交活动,例如去看电影或与朋友外出,或玩填字游戏或纸牌游戏等游戏,发展轻度认知障碍的风险降低了20%。

当然也可能是因为有轻度认知障碍的人没有能力经常降低参加这些活动的机会,因此,需要进一步的研究来调查这些发现。

不同人喜欢玩不同游戏,同一款游戏多次重复也会无聊,以下多款游戏可供参考:

填字、拼图、数独、西蒙、Risk、Azul、Lumosity等。

肠道菌群检测

定期进行肠道菌群健康检测,可以了解该疾病风险,如果能在非常早期的时候及时发现,结合肠道菌群进行多种方式针对性干预(如饮食,益生菌,生活方式的调整等),可能会大大延缓病程。

主要参考文献

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Bhattacharjee S, Lukiw WJ. Alzheimer’s disease and the microbiome. Front Cell Neurosci. 2013;7:153.

饮食与抑郁症密不可分

谷禾健康

焦虑,抑郁,双相情感障碍,这类词越来越多出现在我们的生活。

你也许不知道,饮食可以通过多种途径影响心理健康

即便知道了饮食干预可以改善抑郁,那么如何进行饮食干预呢?

饮食干预措施有好几大类,包括:营养干预措施(例如锌,omega-3脂肪酸);食品干预措施(例如绿茶,橄榄油);全饮食干预措施(例如地中海饮食)

什么样的饮食干预措施有效?

对哪些人有效?

在什么情况下有效?

……

要探索这些问题的答案

就需要了解支持这种关系的关键生物学机制。

将饮食与健康结果相关联的作用机制是复杂的,多方面的,相互作用的,并不局限于任何一种生物途径。

饮食可能影响心理和脑部健康的基本作用机制

Wolfgang Marx,et al, Mol Psychiatry, 2020

01

发 炎 反 应

有人说,抑郁和发炎有什么关系?

——大约25%的精神疾病患者(包括情绪障碍和精神分裂症)表现出较高的炎症水平。

炎症反应如何引起的?

免疫系统的这种过度激活是由多种因素引起的。生活中的困境,来自社会的压力,不良生活习惯(吸烟,缺少锻炼)等,都会引起炎症反应增加,从而促进抑郁症状。

典型的炎症反应包括三个主要成分:

炎症诱导剂(例如病原体或与受损相关的分子模式); 

检测诱导物的传感器(例如免疫细胞表达的受体);

传感器诱导的炎症介质,包括细胞因子,趋化因子和前列腺素。

一旦被激活,这些炎症分子就可以影响与情绪障碍相关的生理领域,包括神经递质代谢,神经内分泌功能和大脑活动功能等。

抗炎剂可能辅助治疗抑郁症

用于医疗目的的细胞因子给药(如干扰素α注射)可引起情绪和行为的改变,例如情绪低落,疲劳,焦虑,睡眠障碍,快感缺乏和认知功能障碍,所有这些都与抑郁症的症状非常相似。Meta分析得出结论:抗炎剂,如细胞因子抑制剂、非甾体抗炎药和抗生素,包括米诺环素,可能是抑郁症的有效辅助治疗法。

健康饮食的抗炎特性

健康的饮食习惯(和单独的饮食成分)已显示出可能与精神疾病有关的抗炎特性。在慢性代谢疾病人群中进行的纵向观察研究和临床试验均表明,采用健康的饮食方式(例如地中海饮食)可以减少全身性炎症

最近的研究还证实,患有严重精神疾病的个体比一般人群具有高得多的“饮食炎症”,即,促炎食物(如精制碳水化合物和反式脂肪)的摄入量较高,而抗炎食物的摄入量(主要来源于天然食品和植物)较低。

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

对纵向研究的Meta分析表明,具有炎性饮食模式的个体随着时间的推移发展为抑郁症风险更大

因此,促炎饮食改变为地中海或其他抗炎饮食模式,可能提供一种对抗与精神障碍的发作和严重程度相关的炎症状态的新策略。

抗炎食物

健康的饮食习惯会帮助摄入许多营养成分,可以减轻炎症。其中,蓝莓,可可和姜黄素等存在的植物化学物质(例如多酚)具有很强的抗炎特性,可能有助于治疗多种精神疾病。

Omega-3脂肪酸二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,多不饱和脂肪酸在鲑鱼等海洋食品中含量很高,具有抗炎特性,可以改善并延缓细胞因子诱发的抑郁症的发作。

02

氧 化 应 激

氧化应激(氧化和抗氧化过程的不平衡)可能导致细胞对脂质,蛋白质和DNA的损伤。

持续的氧化应激是抑郁症和其他精神疾病的一种潜在的作用机制。

抑郁症氧化应激指标升高

对115项研究的Meta分析报告显示,与健康对照组相比,抑郁症患者的氧化应激指标(如丙二醛和8-F2-异前列腺素)升高,而抗氧化剂指标(如总抗氧化剂含量)较低。

此外,据报道抗抑郁药治疗后氧化应激标志物降低,证实了因果关系。一项验尸研究也显示,与健康对照相比,抑郁症、躁郁症和精神分裂症患者大脑中的氧化应激标志物升高。

除了氧化应激对细胞损伤的直接影响外,活性氧和氮的增加会导致线粒体功能障碍、炎症和色氨酸代谢改变,这些都与精神健康障碍有关。

西式饮食增加氧化应激的标志

饮食可以通过剥夺或增加具有抗氧化特性的饮食化合物的供应来加剧和改善氧化应激。动物研究表明,高脂肪西式饮食可以增加氧化应激的标志,如大脑和外周的蛋白质氧化和脂质过氧化反应。

提高膳食质量是可行的干预措施

营养丰富的饮食富含一系列具有直接和间接抗氧化特性的化合物与氧化应激标志物(如f2 -异前列腺素和血浆氧化低密度脂蛋白)的降低有关。

维生素,例如抗坏血酸(维生素C)和α-生育酚(维生素E)具有直接清除自由基的特性。

营养素(例如硒,锌和半胱氨酸)是抗氧化剂系统(例如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶)的辅助因子。初步证据表明,补充抗氧化剂如n-乙酰半胱氨酸可以改善抑郁症状。

临床前研究表明,多酚还可以通过上调抗氧化防御系统来降低氧化应激,包括诱导核因子红细胞相关因子(Nrf)-2和调节炎症途径核因子κB(NFkB)和有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)。

03

肠 道 微 生 物 群

肠道微生物群是饮食和大脑健康之间潜在的关键中介途径。

大量研究表明,肠道微生物群通过微生物群-肠-脑轴来调节生理过程,包括认知功能,神经精神疾病和行为。动物模型表明饮食、微生物群和与抑郁症相关的机制之间存在直接联系。

Wolfgang Marx,et al, Mol Psychiatry, 2020

高脂饮食导致焦虑样行为增加,记忆力下降

饮食引起的肠道微生物群的改变会导致行为改变,焦虑和抑郁。例如,在啮齿动物模型中,高脂肪西式饮食导致厚壁菌门/拟杆菌门比例增加,探索行为减少,焦虑样行为增加,记忆力下降。

其他临床前研究表明,高热量饮食会增加梭状芽孢杆菌 Clostridiales,疣微菌科 Ruminococcaceae 和拟杆菌目 Bacteroidales 的丰度,并导致认知灵活性,社会和物体识别能力受损

益生元逆转慢性应激引起的肠道菌群变化

益生元补充剂(低聚果糖和低聚半乳糖)通过防止有益微生物(如双歧杆菌或乳杆菌)的减少抑制正常的慢性应激诱导的促炎性细胞因子和小鼠的抑郁样行为的出现

已经提出:肠道微生物群的多种直接间接途径可以调节大脑功能和行为,包括微生物代谢产物(例如纤维细菌发酵产生的短链脂肪酸),神经元途径(例如迷走神经),神经活性途径(如5-羟色胺等神经递质和神经活性代谢物),下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,免疫和内分泌途径以及微生物群的直接神经活性代谢潜能。

饮食模式影响肠道菌群,影响情绪改变行为

短期营养摄入和长期饮食模式都是影响肠道菌群多样性,组成和代谢功能的因素。

迄今为止,只有一项不受控制的饮食干预研究的人类数据表明,富含菊粉的蔬菜饮食增加了双歧杆菌,导致饱腹感个人能力水平的改善(但在情绪或感知压力方面没有差异)。

类似地,最近的一项研究表明,在老年参与者中,通过1年的地中海饮食干预,菌群变化与认知功能的改善和炎症标志物C反应蛋白和白细胞介素-17的减少有关。

营养素通过直接影响菌群调节大脑健康

例如,由肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸具有重要的免疫调节功能。这种关系也可能是双向的,肠道微生物群参与了这些化合物的生物利用度。

由此,我们可以想到,通过膳食补充剂(益生菌和益生元)和食物(例如发酵食品:泡菜,酸奶和酸菜等)来调节肠道菌群,以此作为调节菌群-肠-脑轴的一种手段。

益生菌和益生元

益生菌和益生元对精神健康影响的证据有限且变化很大。

研究表明,单独乳酸菌或与双歧杆菌联合使用——可能会改善抑郁和焦虑

但也有Meta分析表明,与对照组相比,补充益生元后的抑郁或焦虑症状没有显著差异。然而,这是在大部分非临床参与者的有限样本(n = 4-5个)中进行的,一般来说,生物干预可能在临床参与者中显示疗效,而不是在非临床参与者中。

发酵食品是另一种具有操纵肠-脑交流的食品

研究表明,食用发酵食品后,有望改善情绪。由于益生菌的生存能力和可变定居能力,这可能解释了物种/菌株及其组合之间的效力不一致;包括各种植物食物来源的饮食模式,可能更有利于促进各种益生元底物和益生菌菌株消耗。

菌群通过食物过敏来介导饮食与大脑健康的联系

自我报告食物过敏在抑郁症患者中更为常见:

抑郁症vs.健康对照(13% vs. 9%)

真正的食物过敏,则饮食中的过敏原会触发胃肠道粘膜中肥大细胞的IgE致敏,导致一系列炎症介质,从而削弱肠道通透性。肠道通透性的提高与革兰氏阴性肠杆菌的易位性增强和免疫激活有关,可能导致全身性炎症,包括神经炎症,这是抑郁症的特征。 

需要进一步对真正的食物过敏者进行大规模研究,以阐明其促进抑郁症的发展。对非IgE介导的食物超敏感(即食物不耐受)的研究(如麸质和酪蛋白),也可能揭示饮食诱导的肠道微环境变化如何影响情绪。

生命早期微生物接触和过敏风险:如何预防

04

下丘脑-垂体-肾上腺轴

HPA轴由大脑(下丘脑),垂体和肾上腺组成,调节糖皮质激素的产生,并与精神疾病的病理生理有关。

超过60%的抑郁症患者表现出过多的皮质醇产生或对HPA系统产生其他干扰,例如对地塞米松抑制试验的反应改变和促肾上腺皮质激素水平降低。在临床恢复后,观察到HPA轴活性改变的一些指标的正常化,表明其在疾病病理生理学中发挥作用。

此外,儿童早期创伤可能会导致HPA轴永久失调,从而导致整个生命周期内出现精神疾病的风险增加。例如,与母亲分离的动物改变了HPA轴,从而表现出对成年期压力和记忆力障碍的反应。

营养素(例如维生素C)的临床干预试验报告显示,皮质醇对急性反应性降低健康成年人的生理压力。

Omega-3脂肪酸干预研究还表明,健康成年人和抑郁症患者的皮质醇水平都有改善。

同样,使用富含多酚的食物(如石榴汁和黑巧克力)进行的干预研究也报告了健康个体皮质醇水平的降低。

这种影响可能是通过心理应激后对下丘脑激活的促炎反应的调节而介导的。由于肠脑轴在心理健康中的新角色,益生菌也已被研究为针对HPA轴的潜在干预措施。

在健康成年人中进行的初步临床干预研究证实了这些结果。例如,在一项双盲,随机,对照试验中,与安慰剂相比,在健康个体中,多菌株益生菌干预24小时无尿皮质醇和自我报告的应激改善的结果。但在一项针对60名抑郁症患者的类似益生菌临床试验中,两组之间的血液皮质醇水平无显著差异。

肠道微生物(菌群)与脑神经(中枢神经)到底如何联系?

05

成人海马神经发生和BNDF

成年海马体的神经发生水平与认知和情绪直接相关。

抑郁症患者的血清BDNF水平降低。

海马体是边缘系统的关键组成部分,在学习,记忆形成和情绪中起着核心作用。 

啮齿类动物功能研究表明,成年海马体的神经发生水平与认知和情绪直接相关。例如,在小鼠中,海马神经发生水平增加与学习和记忆能力的改善有关,而海马神经元的减少通常与抑郁症某些方面行为有关。  

BDNF(脑源性神经营养因子)是一种神经营养蛋白,在海马体中高度表达,并参与关键的细胞功能

确实,BDNF是典型的分子,可以解释饮食,运动和抗抑郁疗法对抑郁症和焦虑症行为的作用。重型抑郁症患者的血清BDNF水平降低,而BDNF对抑郁症发病机制的保护作用已获得了一些实验性支持。

证据表明,可以通过饮食调节BDNF和成人海马神经发生的调控。动物模型表明,高脂肪和高糖的西式饮食会损害神经发生降低海马体内的BDNF水平,并对认知能力产生不利影响

在动物模型中的大量研究表明,饮食成分(例如omega-3脂肪酸,益生菌和维生素)的有益作用。在精神病理,衰老和疾病的情况下,诸如白藜芦醇,蓝莓,绿茶,姜黄素和可可等多种多酚化合物,也已被证明可以逆转不良变化并保持成年海马神经发生的完整性。

此外,动物模型表明,其他饮食指标(包括卡路里摄入,进餐频率和进餐质地)可能会调节海马神经发生水平。

观察性研究提供了进一步的证据,表明健康的饮食习惯与较大的海马体积之间存在直接的联系,而不受多种解释因素(例如年龄,性别,教育程度)的影响。其他饮食范例,例如通过持续减少每日总食物摄入量或间歇性禁食(例如,每隔一天进食)来限制热量,也可能影响BDNF的表达。

最近的人类干预研究表明,西式饮食会损害海马依赖性学习和记忆能力。

当然,也可以通过本文中提到的其他途径,例如通过肠道菌群炎症途径来调节神经发生。

06

色氨酸——犬尿氨酸 代谢

色氨酸的主要生理途径是沿着犬尿氨酸途径,它会产生神经毒性的喹诺林酸和神经保护性的神经氨酸。

色氨酸是饮食中必须提供的一种必需氨基酸,是许多关键神经活性分子的重要组成部分。

在精神病学中,对色氨酸的可用性和代谢的关注主要集中在其转化为血清素,血清素是绝大多数抗抑郁药和一线抗焦虑药的治疗目标。

然而,色氨酸的主要生理途径是犬尿氨酸途径,它会产生神经毒性的喹诺林酸和神经保护性的神经氨酸。人们越来越多认识到导致犬尿氨酸产生增加的外周机制的重要性,并且认识到沿该途径产生的代谢物是一系列神经和精神疾病的重要神经生物学介质,包括但不限于抑郁症和精神分裂症。

此外,这种代谢级联反应的启动可能是由于压力或免疫系统和炎症途径的激活。这使得色氨酸在这一途径上的代谢可用性成为心理健康管理中的一个重要考虑因素

我们日常生活中很多食物都含有色氨酸,包括鸡肉,金枪鱼,燕麦,花生,香蕉,牛奶,奶酪和巧克力。

尽管大部分来自摄入蛋白质的色氨酸都在小肠中吸收,但也还有大量可能到达结肠,肠道菌群在其命运和活动中起着关键作用

在使用饮食干预措施进行心理健康预防和治疗的背景下,了解色氨酸的可用性和新陈代谢可能很重要。例如,增加的蛋白质摄入量可导致色氨酸的利用率增加,碳水化合物摄入量的变化会影响游离色氨酸的水平,非酯化脂肪酸可从生理上置换白蛋白中的色氨酸。 

与色氨酸竞争通过血脑屏障运输的其他氨基酸的可用性波动也会影响中枢神经系统的代谢库。已经尝试了直接补充色氨酸作为抑郁症患者的一种干预措施,以改善血清素能信号传导。

还有一个研究调查了饮食干预通过其他方式调节尿氨酸代谢的作用,包括调节吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)活性。体外和动物模型已经报道了个别的饮食成分,如姜黄素和绿茶,以及饮食方案,包括生酮饮食和禁食来调节尿氨酸途径的活性。

初步干预研究还表明,饮食方案,如热量限制和个人饮食成分,包括益生菌干预、白藜芦醇和红茶可能会调节尿氨酸代谢。例如,在最近一项针对60名抑郁症患者的试验中,与安慰剂相比,益生菌干预显著降低了尿氨酸水平,增加了3-羟基尿氨酸水平。

07

线粒体功能障碍

抑郁症的许多核心症状,如疲劳和认知障碍,都与中枢和外周线粒体功能障碍和生物发生减少相一致。

抑郁症和其他原发性精神疾病,包括双相情感障碍和精神分裂症一样,与线粒体功能障碍有关。

氧化磷酸化的破坏和线粒体ATP生成的受损可能导致神经可塑性失调神经发生的减少,这两者都是抑郁症神经生物学的核心要素

最近的一项研究显示,小鼠的线粒体移植恢复了海马体的ATP生成,逆转了脂多糖诱导的抑郁症模型,这一新证据支持了抑郁症的病理生理学因素。

大量临床前证据表明,不良饮食可能导致线粒体功能障碍。高脂饮食与线粒体生物发生异常有关,也与自由基生成增加、炎症和胰岛素抵抗有关。

高热量高碳水化合物饮食和高盐饮食有相似的作用,这些都是劣质西式饮食的核心成分。也有可能是由不良饮食引起的线粒体功能障碍的跨代遗传。在人类中,关于热量限制对线粒体功能的潜在有益影响,有不同的数据。

一些人类研究表明,限制热量的线粒体生物发生的标记物增加。

另一项研究显示,柠檬酸合成酶(一种线粒体含量的标志物)水平的提高和其他动物研究表明线粒体解偶联蛋白活性增强。到目前为止,还没有关于抑郁症患者热量限制的研究来测量线粒体功能障碍。

生酮饮食

有人提出了一种饮食模式来逆转线粒体功能障碍,特别是抑郁症患者从有氧到糖酵解能量的转变,就是生酮饮食。尽管在人类身上评估这一假设的临床试验仍在等待。生酮饮食增加线粒体解偶联蛋白的活性和水平。

注:生酮饮食(ketogenic-diet,简称KD)是一个超低碳,高脂肪饮食法。主要原理是用脂肪来替换碳水化合物,身体消耗完葡萄糖后,慢慢开始燃烧脂肪,给自己身体供能,身体慢慢进入生酮状态,最终,让身体进入一个高速燃脂的状态。

线粒体生物发生的改变在多大程度上介导了健康地中海饮食对抑郁症的有益影响尚不清楚。一些食物衍生物也有增加线粒体生物发生的假定作用,槲皮素,n -乙酰半胱氨酸和白藜芦醇都有一些支持的证据。

08

表观遗传学、早期生命和母亲/父亲饮食暴露

表观遗传过程可以影响DNA甲基化年龄,这与成年人的抑郁症有关以及许多其他神经发育结局和合并症,包括认知功能,酒精依赖,躁郁症和减少的海马体积,但不减少精神分裂症。 

表观遗传学描述了在不改变基础DNA序列的情况下控制基因活性并使发育发生的分子机制。 

极少有研究评估营养干预对甲基化年龄的影响,但已有研究发现其降低的证据。表观遗传状态受遗传序列,内部和外部环境以及发育过程中发生的随机过程的影响。产前发育,配子形成和青春期敏感时期的环境影响与患有与抑郁症有共同途径的慢性疾病风险有关,包括心脏代谢和神经发育障碍。这种现象被称为“健康与疾病的发展起源”(DOHaD)。

在DOHaD环境中,营养是对表观遗传学研究最多的环境影响因素。检验荷兰饥荒影响的研究表明,由于早期发育期间的营养不良,表观遗传失调与成人疾病风险有关

很少有观察性的人类研究评估过表观遗传变化在介导早期营养对神经发育结局的影响中的作用,并且大多数是横断面的。最近的一项综述得出的结论是,有证据表明,某些早期营养摄入(例如母乳喂养和母亲肥胖)会影响表观遗传状态,进而可能介导儿童和青少年的心理病理学,例如内在化和外在化行为。

另外一项研究发现由于蛋白质和能量不足而在婴儿期住院的成年人在神经精神病风险基因中表现出DNA甲基化变化。体外细胞培养实验和啮齿动物研究表明,大量营养素的限制或过量存在对许多不同基因的多种表观遗传机制具有可再现的作用,包括与代谢和行为有关的基因。代谢扰动已成为基因组和表观基因组改变的驱动力,通过饮食,饮食中的影响得以保存在基因中。

营养丰富的饮食成分,包括叶酸,生物素,B6和B12等维生素;多酚,如姜黄素,白藜芦醇和染料木黄酮;脂肪酸和ω-3脂肪酸已通过多种机制影响表观遗传状态。此外,丁酸通常被认为是膳食纤维发酵过程中产生的有益微生物代谢产物,也可以影响宿主细胞的表观遗传状态。

你吃的膳食纤维对你有帮助吗

09

肥胖是情绪障碍的因和果

饮食、情绪障碍和肥胖之间的多因素关系是双向和复杂的。Meta分析数据显示,肥胖症的男性和女性患抑郁症的风险增加55%,而抑郁症的个体患肥胖症的风险增加58%。 

最近的一篇综述报道了饮食,情绪障碍和肥胖之间关系的几种相互关联的途径。途径包括HPA轴,其异常调节,过度活化以及糖皮质激素的过度合成和分泌与情绪障碍和肥胖症有关。  

此外,研究表明接触高脂饮食(包括5-羟色胺和多巴胺)后,参与调节神经系统奖励回路,情绪和饮食摄入的各种神经递质水平降低。 

为了减轻与压力有关的焦虑(由于被称为情感饮食和舒适食物的现象),长期压力和HPA轴过度活化可能导致过多食用西式食物和随后的肥胖。

情绪障碍和肥胖症中都显示较高水平的炎症和相关细胞因子,提示其潜在病因之间存在另一个共同的联系。

在一项横断面研究中,肥胖在抑郁症与炎症标志物(即白介素6和C反应蛋白)之间的介导作用中,推测关系的因果关系是由抑郁症导致肥胖,炎症标志物升高。肥胖的这种发炎作用反过来推动体重增加和高复发率之间的关系。

不过这也说明了,限制热量和减肥饮食可能是减轻炎症状态和抑郁症状的可靠方法。同时,SMILES临床试验的结果表明,为期12周的地中海饮食干预对在没有体重变化的情况下降低临床抑郁症的症状。同样,前瞻性观察性研究反复报道了饮食质量与常见精神障碍之间的关联性证据,这些关联性与体重的测量无关。

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性别差异也不能忽视

最近的一项Meta分析表明,饮食干预可能男性比女性受益。进一步的Meta分析显示,肥胖降低了男性患抑郁症的风险,而女性则增加了风险。可能有许多生物行为机制负责这种潜在的性别特异性效应,需要进一步研究。

首先,女性可能具有更大的改变脂肪或葡萄糖代谢的能力,以应对饮食干预。

其次, 男性在食物选择上更加以快乐为导向(这可能是由于多巴胺受体的差异所致),使得坚持健康饮食变得更加困难。

第三,男人更倾向于与男性气质相关的食物(例如红肉),而不是被认为更“女性化”的水果和蔬菜。

10

总 结

越来越多的证据支持饮食干预作为精神障碍的辅助治疗方法的潜在用途。本文主要讨论了饮食,肥胖和抑郁之间的相互作用(9种途径),当然饮食也可能通过其他慢性疾病影响抑郁,这些疾病通常与抑郁并存,包括糖尿病,代谢综合征和心血管疾病。

营养精神病学领域还处于萌芽状态。现有文献主要是临床前动物研究。还需要进一步的研究来确定可能影响饮食干预措施和饮食习惯的个体因素(例如年龄,BMI,共病),行为(例如改变的动机)和生物学(例如氧化应激,炎症)因素,可能影响治疗反应的因素等。 

营养精神病学研究领域的扩展,使人们了解在什么情况下,哪类干预,适合什么人,为精神疾病患者制定新的针对性策略和临床指南,更加个性化地解决每个人的需求。

如果你深陷抑郁,请寻求专业治疗;

如果你朋友抑郁,那么请记得尊重。

相关阅读:

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