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谷禾健康
随着生活方式的变化和环境压力的增加，慢性疾病的发病率正在全球范围内急剧上升。这些慢性疾病，包括心血管疾病、糖尿病、抑郁症和多种自身免疫性疾病，不仅对个人的健康和生活质量构成了严重威胁，也给全球卫生系统带来了前所未有的挑战。
我们知道抗生素对肠道菌群会产生很大影响，事实上，其他这些药物也被报告具有类似的改变肠道微生物群的效果。这引发了人们对药物通过影响肠道微生物群从而影响健康和疾病的关注。特别是，肠道微生物群与大脑之间的相互作用，也就是所谓的“肠-脑轴”，成为一个热点领域，这可能为一些神经系统疾病的新治疗方法提供线索。
另一方面，神经系统疾病的治疗面临着许多难点，其中包括疾病机制的复杂性、治疗效果的个体差异、长期药物治疗的副作用，缺乏针对疾病根本原因的治疗方法。这些难点突显了寻找新的治疗目标和策略的重要性。
本文我们来了解一下药物引起的生态失调，以及日常处方药包括二甲双胍、他汀类药物、质子泵抑制剂和非甾体抗炎药为什么以及如何可能通过微生物群改变肠脑轴，以抑郁症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病为例来说明。
关于药物和肠道菌群及其与神经系统疾病之间的关联研究，提供了一个全新的视角，对于开发新的神经系统疾病相关治疗方法具有重要意义。
不同的细菌种群在消化道的不同部位繁殖，这是由于不同的微环境所致。关于居住在胃和肠道中的肠道细菌组成的总结见下图：
doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883
从上消化道到下消化道，细菌种类从需氧菌过渡到厌氧菌。
肠脑轴定义了肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS）之间的连接。随着研究的深入，微生物群在这一轴线中扮演着至关重要的角色。现已将肠脑轴扩展到了微生物群-肠-脑轴（MGBA）。
微生物群-肠-脑轴是肠道菌群和CNS之间的双向通信路径，肠道菌群可能通过细菌产生的神经递质和代谢物（所谓的化学信号）、迷走神经、免疫系统或包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）在内的神经内分泌系统影响大脑。
微生物群-肠-脑轴通信图
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神经、免疫和内分泌介质，如神经递质、细胞因子和肠激素，是微生物群-肠-脑轴双向路径中的通信者。释放的细胞因子在免疫细胞识别细菌后可直接影响大脑。细胞因子和迷走神经也可以影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。细菌还可以通过其脂多糖（LPS）直接与肠神经元通信，触发肠神经元上的TLR4。
间接路径包括由肠道细菌产生的代谢物，如神经递质和短链脂肪酸（SCFAs）。这些代谢物可以进入全身血液循环，从而影响大脑。此外，这些代谢物可以刺激肠道中的肠内分泌细胞（EECs），然后它们在血液中释放肠激素。细菌代谢物和肠激素也可以通过属于迷走神经的肠神经元发送传入信号。
另一方面，大脑通过传出迷走神经纤维和其他肠神经系统（ENS）细胞进行通信。它因此在诸如粘液分泌和肠蠕动等重要方面影响肠生理。
关于微生物群-肠-脑轴在我们前面的文章已经详细阐述，详见：
最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用
抗糖尿病药物二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物，已用于2 型糖尿病患者 60 多年。
口服后，二甲双胍在小肠吸收后的生物利用度约为40-60%。它在人肠道中的浓度比血浆中高 30-300 倍。
二甲双胍发挥什么作用？
二甲双胍通过改善胰岛素的作用、抑制肝脏糖异生、抑制肝脏中的胰高血糖素信号传导、增加骨骼肌中的葡萄糖摄取和降低体重来调节血糖水平，从而发挥其作用。新的研究表明，它通过抑制不同肿瘤类型的发作或进一步生长，具有抗癌作用。此外，二甲双胍已被证明通过与肠道菌群的相互作用降低葡萄糖水平。
二甲双胍对肠道微生物的影响
二甲双胍的肠道改变作用可能是由于对肠道微生物组的直接作用和/或通过其他代谢物的间接作用。高胰岛素血症也会改变肠道微生物群。因此，通过二甲双胍降低胰岛素会引起肠道微生物群的间接变化。
在接受二甲双胍治疗的患者中肠道菌群变化
doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883
由于二甲双胍诱导的肠道菌群改变，该药物也正在研究用于治疗IBD、自身免疫病等，和/或用于恢复其他肠道改变药物的作用。
研究人员讨论了二甲双胍改善抗精神病药物引起的代谢功能障碍的可能性，代谢功能障碍主要通过各种途径引起体重增加，如胰岛素抵抗和高血糖，并影响神经活性物质（如神经递质和神经肽）。
二甲双胍→肠道菌群→改善抗精神病药物副作用
用抗精神病药物治疗的小鼠比微生物组耗尽的小鼠体重增加更大，这表明肠道菌群在体重管理中的作用。在抗精神病药物治疗的小鼠中，发现许多菌群减少，如乳酸杆菌和阿克曼菌。另一方面，大肠杆菌和双歧杆菌增加。特别是二甲双胍可以减少体重增加，A.muciniphila也显示了这一点。后者已被提议作为缓解全身炎症的益生菌治疗。因此，二甲双胍可以通过肠道微生物组改善抗精神病药物使用的副作用。
人体研究是在较小的队列规模（5-25名受试者）中进行的，还没有足够的数量。然而，对小鼠模型的研究充分证实了二甲双胍和肠道菌群之间的相互作用。
他汀类药物是预防心脏病和动脉粥样硬化最常用的心血管药物之一。超过2亿人单独或联合服用各种类型的他汀类药物。他汀类药物通过抑制HGM-CoA还原酶产生胆固醇的酶来降低低密度脂蛋白（LDL）。
在人类中进行的研究很少，以确定他汀类药物对肠道微生物群的影响，数据不一致。例如，瑞舒伐他汀在动力不足的人体试验中没有显示出显著变化。另一方面，它引起了肠道菌群功能潜力的显著改变，即细菌代谢物的水平。
他汀类药物治疗促炎菌降低
一项荟萃分析研究表明，他汀类药物通过降低Bact2肠型（Bacteroides 2）的发生率，而具有抗炎作用。
注：有研究人员根据在肠道占有优势地位的细菌种类将人的肠道微生物组成划分为4种“肠型”：拟杆菌1型（Bact1）、拟杆菌2型（Bact2）、瘤胃球菌型（Rum）和普氏菌型（Prev），其中拟杆菌2型可以被归类为“不健康肠型”，它与肥胖和系统性炎症水平高有关。
观察到接受他汀类药物治疗的患者Bact2较低，拟杆菌水平降低。这一结果可以进一步解释，在他汀类药物治疗下，粪杆菌属(Faecalibacterium)也可能增加，或者拟杆菌与粪杆菌属的比例较低，导致Bact2发生率降低。
他汀类药物治疗与产丁酸菌的增加有关
具体而言，与未治疗的高胆固醇血症患者相比，阿托伐他汀治疗的高胆固醇血症患者的下列菌群丰度增加：
促炎菌群减少，如：
与未经治疗的高胆固醇血症患者相比，在减少的共生菌中也测量到了Oscillospira（抗炎菌），Firmicutes，Proteobacteria，Desulfovibrio属和条件致病菌，包括克雷伯氏菌，链球菌和柯林斯菌属。
此外，在相同的比较中观察到Bilophila wadsworthia和双歧双歧杆菌（胆汁酸相关物种）的相对减少。他汀类药物治疗后，也观察到不同种类的拟杆菌如B.dorei和B.uniformis的丰度增加，同时B.vulgatus和B.ovatus的生长降低。这些结果表明他汀类药物引起的肠道菌群变化，可能通过肠道菌群进一步影响GBA。
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质子泵抑制剂（PPIs）用于预防胃病。很多患者尤其是老年人，会同时服用质子泵抑制剂和其他药物，如止痛药或抗抑郁药，以抵消后者对胃的副作用。
PPI对人体健康的影响
虽然说PPI的作用主要针对胃，但许多研究表明肠道微生物群发生了改变。PPI对微生物组诱导的人体代谢的影响还包括口腔，胃和小肠细菌过度生长（SIBO），肠道艰难梭菌的增加和沙门氏菌感染，肝性脑病，自发性细菌性腹膜炎，社区获得性肺炎，炎症性肠病的不良后果以及功能途径的变化。
PPI对肠道菌群的影响
许多这些疾病和改变是PPI使用后继发的生态失调的后果。一般来说，拟杆菌门丰度较低，厚壁菌门丰度较高。胃肠道中特定的菌群失调：
Naito等人总结了下列菌群丰度的相对增加：
而下列菌群减少：
功能性消化不良患者使用PPI的菌群变化
另一项研究得出结论，功能性消化不良与对照组相比，与粘液相关的细菌，如奈瑟氏菌(Neisseria)、卟啉单胞菌(Porphyromonas)、硒单胞菌(Selenomonas)、梭杆菌、嗜血杆菌(Haemophilus)的丰度较低。
使用PPI后对照组和功能性消化不良的普雷沃氏菌减少。停用PPI后，奈瑟氏菌仍然增加，表明药物使用后微生物变化持续存在。此外，其他细菌群如Holdemania和Blautia，Granulicatella，Rothia和Dorea，以及梭状芽孢杆菌簇XIVa和XIVb在PPI使用者中也有所增加。
在物种水平上：
反流性食管炎使用PPI治疗的菌群变化
由于PPI是给有胃病或反流问题的人服用的，因此一项研究仅检查了PPI治疗前后反流性食管炎患者的粪便微生物群组成。其中，在治疗的不同时间间隔中，乳杆菌（兼性厌氧菌）如加氏乳杆菌，罗伊氏乳杆菌和瘤胃乳杆菌，发酵乳杆菌，短乳杆菌的亚群在治疗后显著增加。
同样，对于链球菌属、肠杆菌科下的兼性厌氧菌计数以及葡萄球菌（也是兼性厌氧菌）也是如此。
有关于口服空肠弯曲菌或罗伊氏乳杆菌等研究显示，迷走神经传入信号发生变化，并在切除迷走神经的小鼠中恢复正常。
使用PPI后，细菌向下消化道区域的转移
在口腔，喉咙和鼻腔中发现了许多上述菌群，这表明由于使用PPI导致胃酸降低，细菌向下消化道区域的转移。通过PPI使用粪便样品显示远端肠道部分与上部胃肠道部分的定植，增加下列菌群：
减少下列菌群：
在一项健康双胞胎的研究中也观察到了同样的情况，结论是生态失调主要是由于咽部和口腔微生物群定殖到下肠道引起的，导致与上述文献相同的细菌改变。
PPI使用与肠道菌群多样性及SIBO相关影响
PPI的使用会导致细菌种群的进一步变化。例如，在PPI治疗后，远端肠道由上肠道的微生物群定殖。总体而言，微生物多样性较低，细菌种类减少，而上消化道中肠道共生菌的丰度较高。
小肠细菌过度生长（SIBO）是后一种情况的一个例子，导致链球菌，埃希氏菌，克雷伯菌，拟杆菌，乳酸杆菌，肠球菌，韦荣氏菌的丰度增加；双歧杆菌和放线菌科的减少。
与细菌转移相关联的是肠道的副交感神经刺激减少，如小肠细菌过度生长。下表总结了菌群的变化。
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PPI使用增加链球菌，导致功能性消化不良等疾病患者消化不良症状持续
此外，在功能性消化不良，肝硬化，血液透析，类风湿性关节炎和癌症患者中观察到生态失调，这些患者表现出链球菌属的特异性增加。质子泵抑制剂用于缓解消化不良，尤其是幽门螺杆菌感染。然而，随着它增加链球菌的丰度，消化不良症状可能持续存在。来自胃窦胃炎患者的活检显示链球菌数量过多，证实了链球菌与消化不良的关系。
PPI引起肠道微生物失衡，增加肠道感染机会
总之，PPI用于预防其他药物（如NSAIDs）引起的消化不良，其作用是通过减少酸的产生。然而，它改变了肠道环境，使近端肠道细菌转移到肠道的远端。同时，它会导致一些菌群的丰度增加或减少。因此，这种生态失调导致更多的机会的肠道感染，涉及有害细菌，如艰难梭菌或沙门氏菌。
PPI治疗消化不良，影响肠道菌群，改变细菌丰度和细菌移位。主要影响链球菌丰度和艰难梭菌感染的高发病率。
与上述其他药物组一样，非甾体抗炎药（NSAIDs）用于疼痛和抗炎，或低剂量阿司匹林作为心血管健康的血小板聚集抑制剂。NSAIDs也可能导致菌群失调及后果，如小肠细菌过度生长。大量使用NSAID诱导肠道病变。这是由于肠细胞死亡和免疫系统破坏导致肠道屏障受损的结果，从而导致革兰氏阴性细菌的增殖和革兰氏阳性细菌的减少。
PPIs和NSAIDs共同作用于肠道病变与微生物群失衡
PPIs和NSAIDs在由于生态失调引起的肠道肠病中发挥联合作用。NSAIDs可导致胃病，PPIs可减少其发生。NSAIDs和PPIs的联合摄入导致肠病，因为PPIs将微生物群从上胃肠道转移到远端肠道。
例如，用阿司匹林治疗会导致肠道微生物群组成的变化，增加普雷沃氏菌，拟杆菌，Ruminococcaceae，Barnesiella。
塞来昔布和布洛芬增加了酸性氨基球菌科(Acidaminococcaceae)和肠杆菌科的丰度。
与非使用者或萘普生使用者相比，布洛芬会导致丙酸杆菌科(Propionibacteriaceae)，假单胞菌科，Puniciecoccaceae，Rikenellaceae的富集。
吲哚美辛诱导拟杆菌，普氏菌科的增加；变形菌门，α变形菌纲，根瘤目(Rhizobiales)，假单胞菌科的减少。
同一项研究显示了性别特异性效应，因为女性肠道中的厚壁菌门较低，而男性肠道中的厚壁菌门较高。
一项比较研究表明，各种非甾体抗炎药诱导的生态失调增加了分类群，如肠杆菌科，酸性氨基球菌科，丙酸杆菌科，假单胞菌科，Punicecoccaceae，Rikenellaceae。
总结上述结果，在导致生态失调和NSAID肠病的不同细菌类群和物种中发现了明显的变化。
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抗抑郁药（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs）是抑郁症的一线治疗方法。5-羟色胺是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的靶标，增加了其在大脑中的可用性水平。
肠脑轴与抑郁症之间存在联系，但只有少数人体研究抗抑郁药对肠道菌群的影响。
抗抑郁药对肠道菌群的影响
艾司西酞普兰改变了肠道菌群，Christensenellaceae，Eubacterium ruminantium group，Fusobacterium显著增加，同时乳酸杆菌丰度相应降低，拟杆菌发生了显著变化。
注：艾司西酞普兰是一种用于治疗抑郁症和广泛性焦虑症的药物，通过增加大脑中神经递质5-羟色胺的水平来改善情绪。
Le Bastard等人的文章研究了非典型抗精神病药物治疗对双相情感障碍患者的影响，结果显示Lachnospiraceae的相对丰度增加（p=0.029），Akkermansia和Sutterella的相对丰度降低（p=0.0006）。
在荷兰队列的另一项研究中，B.dorei（p=0.051）和Coprococcus eutactus（p=0.041）与抗抑郁药呈正相关，而Eubacterium hallii与抗抑郁药呈负相关（p=0.055）。
在小鼠模型中存在许多关于SSRIs诱导的肠道改变的研究。常见的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）舍曲林，氟西汀和帕罗西汀显示出对革兰氏阳性细菌如葡萄球菌和肠球菌的活性。
产毒肠杆菌随着SSRIs的使用而减少
其他潜在的产毒肠杆菌，如铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，柠檬酸杆菌属和摩根氏菌(M. morganii)，产气荚膜梭菌和艰难梭菌也在一定程度上随着SSRIs的使用而减少。这些结果是在体外研究的基础上发现的。
服用某些抗抑郁药（如氟西汀）的抑郁成年人更容易发生艰难梭菌感染（CDI）。据报道，在小鼠中，艾司西酞普兰和锂在相似程度上增加了血清素水平。然而，这项研究没有讨论生态失调是根本原因。虽然SSRI对抑郁症的作用机制与这些药物的任何抗菌作用无关，但仍然可以看到微生物群落的潜在变化，并可能影响与情绪相关的其他炎症或生理参数。
抑郁症或重度抑郁症是最常见的神经精神疾病。它是导致残疾、发病率和死亡率的主要原因之一，导致生活质量低下。大约每五个人一生中就被诊断出一次。
抑郁症的基本症状
抑郁症是一种复杂的疾病，具有不同的症状和病理生理学。根据DSM-5，它被诊断出患有持续2周以上的一系列以下症状：持续的抑郁情绪，快感缺失，孤独感，动机降低，食欲和睡眠障碍，精神运动激动，注意力不集中，疲劳，内疚感或无价值感以及自杀念头。
抑郁症的病因
病因或病理生理学通过许多机制来解释，但整体上仍不清楚，可能有以下情况：
1) 血清素，去甲肾上腺素和多巴胺水平低，谷氨酸水平高；
2) HPA轴的改变；
3) 由于免疫介质的不平衡导致错误的免疫细胞通信，特别是微胶质细胞，引起系统性炎症；
4) 最后但同样重要的是与肠道微生物组-脑-肠轴有关的微生物群。
抑郁症的肠道菌群变化
迄今为止，研究发现，在门水平上，拟杆菌，变形杆菌，放线菌，放线菌增加，而抑郁症患者粪便中的厚壁菌减少。
在科的水平上，下列菌群有所增加：
下列菌群有所减少：
在属的层面上，提到了下列菌属减少：
下列菌属增加：
在少数细菌群体中，如Prevotellaceae，Prevotella，Bacteroides enterotype 2，双歧杆菌，Parasutterella，在不同的研究中发现了差异。
抑郁症患者菌群改变与二甲双胍，他汀类药物，
PPIs和NSAIDs使用者菌群改变有关
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在比较抑郁症患者的肠道菌群与上述药物引起的生态失调时，可以观察到不同细菌分类群水平与一种或多种药物的相似性。
拟杆菌的增加可能对抑郁症有潜在益处
拟杆菌在使用他汀类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）以及抑郁症患者的肠道中都有所增加。拟杆菌是一种产生γ-氨基丁酸(GABA)的革兰氏阴性菌，具有免疫触发LPS和抗炎SCFAs，从而引发免疫反应。
抑郁症与血清素减少相关的系统性和神经炎症都有关联。然而，原本拟杆菌产生的短链脂肪酸和GABA在抑郁症患者体内的含量较低，那么拟杆菌的增加，也增加了GABA和短链脂肪酸，有助于缓解抑郁行为。
他汀类药物和PPIs → 瘤胃球菌↑
瘤胃球菌(Ruminococcus)是一种产短链脂肪酸菌，在他汀类药物和PPI的使用者中增加，再次抵消了短链脂肪酸的低含量。后者也可能是抑郁症患者在口服他汀类药物或PPIs后，粪杆菌属数量低下的原因，粪杆菌是已知的丁酸盐生产者，对肠道屏障稳态和抗炎作用很重要。
他汀类药物 → Bact2↓
特别是他汀类药物可以降低拟杆菌2型（Bact2），这反过来可能导致抑郁症状。
抑郁症可能与他汀类药物和PPI的使用呈负相关，因为抑郁症患者的瘤胃球菌较低，而他汀类药物和PPI使用者的瘤胃球菌较高。
二甲双胍和PPI → 梭菌↓
二甲双胍和PPI中可以降低梭菌丰度，但在抑郁症中没有，因此，二甲双胍和PPI可能有助于减少梭菌。
梭菌的过度生长可能带来的不利结果大于有利结果，例如，艰难梭菌具有毒性和传染性，而梭菌簇XIVa产生短链脂肪酸带来益处。
二甲双胍 → 大肠杆菌↑
血清素可能通过迷走神经影响体液肠-脑通路。大肠杆菌和链球菌与肠杆菌科物种参与血清素合成。在抑郁症患者中，大肠杆菌低丰度，链球菌高丰度，二甲双胍可以缓解低水平的大肠杆菌，因为在使用二甲双胍后大肠杆菌的丰度增加。
他汀类药物抵消PPIs
NSAIDs和PPIs可能分别对肠杆菌科和链球菌产生相同的作用，而他汀类药物可能抵消PPIs的作用，与链球菌数量减少呈正相关。
药物影响与谷氨酸途径的菌群
拟杆菌，乳酸杆菌，双歧杆菌，链球菌也可能参与谷氨酸途径。因此，它们的药物诱导影响可能在单独或通过彼此的相互作用提高谷氨酸能神经传递中发挥作用。
关于谷氨酸详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康
因此，二甲双胍，他汀类药物，PPIs和NSAIDs药物诱导的菌群失调可能各自影响抑郁症的发展和进展，并且它们的作用可能相互抵消或加剧。
扩展阅读：
多发性硬化症是中枢神经系统中最丰富的自身免疫性疾病。全世界有250多万人受到影响，其中大多数是年轻人。它是一种慢性炎症性疾病，其特征是神经纤维脱髓鞘和轴突继发性破坏，表现为白质组织病变。
多发性硬化的症状
症状因受影响的组织区域而异。第一个最常见的症状是视神经炎引起的视觉障碍以及感觉障碍和疲劳。间歇性症状是运动障碍，疼痛，认知，心理和植物障碍，使疾病具有进行性或复发性。
多发性硬化的病因
炎症过程通过自身反应性外周T淋巴细胞侵入中枢神经系统来解释。然而，这种自身免疫反应的出现尚不清楚。脂肪因子和细胞因子水平之间的遗传不平衡，爱泼斯坦-巴尔病毒(EB病毒)感染引起的自身反应性，维生素D缺乏，吸烟以及改变微生物-肠-脑轴的细菌和病毒肠道生态失调，都与多发性硬化的病理生理学有关。
多发性硬化患者与健康对照组微生物群不同
移植了多发性硬化患者粪便物质的GF小鼠复制了自身免疫性脑脊髓炎（一种在动物中发现的脱髓鞘疾病）的表型。这些结果与具有健康对照粪便物质的GF小鼠形成对比。甚至疾病的严重程度和/或活动性似乎也与不同的微生物组成有关。一般来说，抗炎菌群丰度较低。
多发性硬化的微生物群特征
临床活跃的病例（即复发性发作）与临床非活跃的治疗前患者相比，具有更丰富的微生物组。
在比较细菌种类时，临床上不活跃的多发性硬化患者的普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和Gordonibacter urolithinfaciens的丰度显著高于临床活跃的多发性硬化患者。
同一研究发现61种在微生物组成上有差异的物种。多发性硬化中富集的物种如下：
减少的菌群包括：
总体而言，多发性硬化患者的微生物组成丰富度低于健康对照组。这也与多发性硬化相关细菌物种相关的特定炎症生物标志物的丰度更高有关。
其他研究产生了类似的结果，下列菌群增加：
下列菌群减少：
总体而言，拟杆菌门减少，相应的物种也有所减少，例如B.coprocola，B.coprophilus，B.stercoris。
在Faecalibacterium，Slackia，Clostridium，Methanobrevibacter和Butyricimonas中观察到不一致的结果。
在所有引用的有关多发性硬化的文献中，阿克曼菌的增加和普雷沃氏菌的减少一直是菌群持续改变的原因之一。
doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883
他汀类药物，NSAID → 拟杆菌↑
与多发性硬化患者相比，他汀类药物和非甾体抗炎药使用者的拟杆菌（一种革兰氏阴性细菌属和SCFA和GABA生产者）增加。
多发性硬化、二甲双胍→Bilophila wadsworthia↑
另一种革兰氏阴性物种Bilophila wadsworthia 在多发性硬化和二甲双胍中增加，但在他汀类药物中减少，这表明二甲双胍可能对多发性硬化患者不利，而他汀类药物对多发性硬化患者有利。革兰氏阴性细菌由于其细胞壁中存在LPS而诱导宿主免疫应答。
多发性硬化、PPI→链球菌↑ 他汀类→ 链球菌↓
链球菌属也是如此，在多发性硬化患者和PPI使用者中发现链球菌数量增加，而在他汀类药物使用者中发现链球菌数量减少。链球菌是一种条件致病菌，可产生神经毒素，乙酸盐和5-羟色胺（5-HT）。
多发性硬化、二甲双胍、PPI → Blautia↑
另一方面，Blautia 在多发性硬化，二甲双胍和PPI中增加。Blautia是丁酸盐生产者，这对于肠道屏障和血脑屏障等完整性以及小胶质细胞成熟和活化很重要。
二甲双胍和PPIs → 梭菌↓
然而，在多发性硬化症患者中，二甲双胍和PPIs使用者的梭状芽孢杆菌数量减少。梭菌产生SCFA，这可能影响Treg细胞，影响多发性硬化患者的自身免疫。
产短链脂肪酸菌Ruminococcus在多发性硬化和他汀类药物和PPI使用后增加。
Prevotella是LPS携带者和GABA生产者和丙酸生产者，NSAIDs增加，多发性硬化和PPIs减少。
双歧杆菌和乳酸杆菌，GABA和乙酸盐生产者在多发性硬化和摄入MET后分别增加和减少，表明这两个属可能影响多发性硬化疾病和进展。
从结果来看，多发性硬化与药物引起的生态失调之间可能存在许多关联。然而，需要更明确的研究结果来证明这些假设的关联。
扩展阅读：
帕金森病（PD）主要症状是运动症状，伴有运动障碍，僵硬，静息性震颤和姿势不稳，由多巴胺缺乏引起，多发生在黑质。路易体聚集体由错误折叠的蛋白质聚集体组成，即淀粉样蛋白，主要是α-突触核蛋白淀粉样蛋白，是多巴胺能神经元破坏的主要原因。
帕金森病的非运动前驱症状及其对疾病进展的影响
帕金森患者在很大程度上受到非运动症状的影响，其中许多症状在运动功能缺失发生前数十年就已出现。胃肠功能障碍，抑郁情绪，睡眠障碍，肌肉和关节疼痛是这些前驱症状中的一些。前者最常见的是便秘或胃排空延迟，流涎，吞咽困难，胃轻瘫和SIBO。患有这些前驱胃肠道疾病的患者帕金森进展更为严重。在ENS神经元中也观察到淀粉样蛋白的形成，特别是在小鼠和帕金森患者的早期。最近的研究表明，大脑中路易体的形成是由小鼠胃肠道中的淀粉样蛋白纤维诱导的，并且通过迷走神经干切断术大大降低了路易体形成的风险。
淀粉样蛋白的交叉形成与肠道微生物的潜在关联
淀粉样蛋白的形成不一定仅限于一种蛋白质。产生淀粉样蛋白的蛋白质可以相互交叉形成淀粉样蛋白。分子过程仍然未知，但可能发生在人类之间以及人类和非人类淀粉样蛋白之间。肠道微生物群中的多个物种能产生包含淀粉样蛋白的生物膜。有人提出，肠道淀粉样蛋白理论上可以通过迷走神经路径传输到大脑，并与α-突触核蛋白交叉促使形成淀粉样蛋白。
大肠杆菌、假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、沙门氏菌、分枝杆菌、克雷伯菌、柠檬酸杆菌和芽孢杆菌是肠道中产生这种胞外淀粉样蛋白的候选细菌。Nuzum等人还指出产短链脂肪酸菌的总体丰度较低。因此，肠道微生物群可能既能启动也能调节帕金森病的发起。
帕金森患者的肠道菌群特征
当比较帕金森患者与健康对照组的微生物组成时，在帕金森患者中主要是下列菌群增多：
下列菌群减少：
乳杆菌科不一致，显示出较高和较低的丰度。
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在比较帕金森的生态失调和药物引起的生态失调时，假设如下：PPI诱导小肠细菌过度生长，并增加沙门氏菌感染的风险。两者都可能影响帕金森，因为小肠细菌过度生长也在帕金森病患者中发现，沙门氏菌是细胞外淀粉样蛋白的产生者。然而，在PPI和帕金森中没有观察到沙门氏菌作为一个共同因素。
与多发性硬化类似，瘤胃球菌科在帕金森，他汀类药物和NSAIDs中增加。然而，已知短链脂肪酸可以增强BBB的完整性，因此可以降低炎症因子通过大脑从而形成细胞外淀粉样蛋白的风险。
帕金森，他汀类药物，PPI → 粪杆菌↓
另一方面，粪杆菌（Faecalibacterium）是一种已知的丁酸盐生产者，对肠道和BBB完整性以及抗炎菌群具有重要意义，在帕金森，他汀类药物和PPI中减少，这表明粪便杆菌可能是帕金森病患者屏障减弱和炎症过程加剧的原因之一。
二甲双胍和PPIs可能有助于逆转粪杆菌的不利影响
因为二甲双胍和PPIs增加了Blautia的存在，而帕金森患者则减少了Blautia。同样，由于他汀类药物和非甾体抗炎药，瘤胃球菌科的丰度增加，也可以补偿粪杆菌和其他不利菌的影响。这也表明，没有一种药物会产生所有负面或正面影响，例如，PPI会增加Blautia（一种有利的短链脂肪酸生产菌）并同时增加小肠细菌过度生长，这是人体的负面过程。
菌群之间的相互作用力量不可忽视
总体而言，与本文提到的其他药物相比，二甲双胍对微生物组产生的影响与帕金森病中所见的影响最相似。在帕金森患者和二甲双胍使用者中均观察到Akk菌（短链脂肪酸生产者和LPS携带者），青春双歧杆菌（GABA生产者）和大肠埃希氏菌（LPS携带者，5-HT-metabolsier）的丰度增加，其中第一种和后一种细菌是革兰氏阴性，其细胞壁中存在LPS，但也分别产生短链脂肪酸和5-HT。
同样，它们都传达了有利和不利的影响，这表明没有一种细菌是某种疾病发病机制的主要决定因素。菌群之间的相互作用和相对丰度似乎对疾病发作和进展的总体影响很重要。
阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆症最常见的形式，约占全球痴呆症病例的50-70%。由于其患病率随着年龄的增长而增加，并且世界人口正在老龄化，阿尔茨海默的发病率在未来几年将更高。在大多数情况下，它始于新形成的记忆的丧失，神经认知和执行功能（如语言和视觉空间取向）进一步下降。
阿尔茨海默病的病理生理学
病理生理学是多方面的，导致不可逆的神经元细胞和突触丢失。除年龄外，阿尔茨海默的其他标志是不溶性淀粉样β斑块的积累，其次是Tau蛋白的神经原纤维缠结，神经递质的失衡和神经炎症。随着年龄的增长，肠道微生物组会发生实质性变化，因此，有人认为与年龄相关的肠道菌群失调也可能导致阿尔茨海默的发病。
扩展阅读：
老年人肠道菌群失衡与阿尔茨海默病发病
在老年人中，随着促炎细菌与抗炎细菌比例的增加以及产短链脂肪酸菌的减少，导致肠漏，BBB紊乱和小胶质细胞活化。后者在清除Aβ斑块方面很重要，当其清除能力因Abeta的过度产生或由于炎症性结构变化导致的能力丧失而受阻时，淀粉样斑块可能会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累。
淀粉样蛋白的细菌来源与神经炎症加剧
据推测，淀粉样蛋白也被推测可能来自细菌源，类似于帕金森，要么在大脑中与其他淀粉样结构交叉播种，要么由于肠漏引起的系统性炎症而加剧神经炎症。此外，据报道，通过显著阳性的SIBO呼吸试验（p=0.025）报告细菌移位。阿尔茨海默患者的细菌移位和LPS水平升高都会加剧神经炎症。
主要发现表明促炎细菌埃希氏菌/志贺氏菌水平升高，抗炎直肠真杆菌水平降低。它们失衡可能是认知障碍和淀粉样蛋白合成的主要原因之一，因为在促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间发现了各自的相关性，而且大肠杆菌也属于产生淀粉样蛋白的细菌。
阿尔茨海默患者的肠道菌群特征
据报道，阿尔茨海默患者中下列菌群增加：
下列菌群减少：
在厚壁菌门，乳酸杆菌，Lachnospiraceaea和拟杆菌科中发现了不一致的结果。
doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883
他汀类药物 → 普拉梭菌↑ → 抗炎
在上述药物和阿尔茨海默病患者中，他汀类药物的使用与改变的微生物群的关联最强。特别是，产丁酸菌普拉梭菌在他汀类药物使用者中增加，这可能有助于维持血脑屏障，因为丁酸盐在抗炎过程和小胶质细胞活化和成熟中起主要作用。
他汀类药物联合PPI → 抵消链球菌富集
他汀类药物与PPI一起使用，可能有助于抵消由于PPI使用而导致的链球菌富集，因为链球菌被认为会产生细胞外淀粉样蛋白。
瘤胃菌科是一种短链脂肪酸生产者，在他汀类药物以及NSAID使用者和阿尔茨海默患者中升高，可能具有与帕金森病相同的补偿作用，因为在阿尔茨海默患者中观察到短链脂肪酸丰度较低。
与帕金森一样，在阿尔茨海默患者中观察到阳性小肠细菌过度生长结果，PPI可能是其主要贡献者，无论是否口服NSAIDs。
扩展阅读：
有力的证据表明药物使用与肠脑轴之间、肠脑轴与神经系统疾病之间分别存在联系。由于药物和神经系统疾病，菌群失调环境中存在共同的细菌菌株。少数药物可以在特定疾病情况下缓解菌群失调，但也可能引起菌群失调。菌群彼此之间及其相互作用将影响肠脑轴，药物在共病患者中通经常联合使用。因此，它们的效果可能相互抵消或加剧细菌种群的相应变化，并与神经系统疾病中的菌群失调呈正面或负面关联。
由于肠道微生物群会因食物、环境、生活方式等各种因素而发生变化，因此在这类研究中也应考虑伴有共病的老年人。当老年人同时服用多种药物且因食欲不振而饮食不佳时，可能会预期其肠道微生物群发生不同的变化。然而，药物引起菌群失调及其通过肠脑轴对神经系统疾病影响的相关性仍是一个新领域。
本文中有些数据也是有限的，没有考虑原发病情况、其他药物的合并使用、药物剂量、药物暴露和服药时间、年龄、性别、患者饮食、共病等混杂因素，缺乏大队列数据支持，目前还没有足够的数据来得出建议性的结论。因此，还需要更多的工作来克服现有的局限性并提供更加坚实的证据基础，包括设计大型的、多中心的、随机对照试验，以收集高质量的数据来验证这些初步发现。
主要参考文献
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谷禾健康
消化是人体生命活动的重要组成部分，分解食物提供能量、促进生长发育、参与免疫功能，然而越来越多的人出现了消化不良。
★ 消化不良在人群中很常见
消化不良在全球范围内都是一种常见的疾病，其发病率在不同地区和人群中有所不同。在中国，消化不良的发病率较高，尤其是城市人群中更为常见。据统计，中国城市居民中消化不良的发病率约为20%-30%。
消化不良主要分为器质性消化不良和功能性消化不良（本文主要讲述功能性消化不良）。功能性消化不良其广义上是一种胃肠道多种症状的综合征，主要包括上腹痛或灼热感，餐后饱胀感及早期饱腹感。
随着对功能性消化不良了解的深入，目前研究发现，消化不良病理生理与脑–肠–微生物群轴紊乱、内脏高敏感性、局部低度炎症、胃肠道感染等因素相关。
肠道菌群可以帮助人体消化吸收，同时还可以合成一些对人体有益的物质，在消化过程中扮演着重要角色。肠道菌群作为新的研究切入点，将有助于探索新的改善功能性消化不良的方法。
在了解消化不良前，我们先来看看人体消化的生理过程：
膳食摄入的消化反应
Livovsky DM,et al.Nutrients.2020
在禁食期间，胃肠道会进行周期性的运动，这种运动被称为迁移运动复合体（MMCs）。迁移运动复合体的功能是将残留物从小肠推进到结肠，以便在新的食物进入之前清空肠道。迁移运动复合体包括静止期和强烈的运动和分泌活动期之间的交替，这种刻板模式有助于保持肠道的健康和功能正常。
在进食开始之前，消化系统已经开始做准备工作，例如，预期即将进食的膳食会刺激唾液和胃液的分泌。当食物进入口腔并被吞咽后，消化系统会进入消化间期运动模式。
食物进入胃后，胃壁会收缩并几乎塌陷，这种主动放松被称为胃适应。固体颗粒通过蠕动活动激活胃窦，启动研磨过程，将食物转化为食糜。
餐后阶段胃会逐渐重新收缩，将食糜推入小肠。胃和小肠的活动会适应消化过程的要求，从口腔开始并延伸到末端回肠，食物被消化并随后被吸收。未被吸收的残留物最终到达结肠，成为肠道微生物群的底物，这些微生物会影响宿主的生理和消化功能。
因此，消化系统的正常活动对于人体的健康和营养摄入非常重要。如果消化系统不正常，可能会导致消化问题和其他健康问题。
消化不良是一种常见的临床症状，主要分为器质性消化不良和功能性消化不良。
器质性消化不良是指由某种器官疾病引起的消化不良。一般通过检查，可以明确诊断是由某个器官的病变引起的消化不良症状，例如肝病、胆道疾病、胰腺疾病、糖尿病等。
✦疾病影响消化
这些疾病会影响到消化道内部的消化酶分泌、肠道蠕动、食物吸收等消化过程，导致消化不良症状的出现，如腹胀、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胃痛等。
功能性消化不良是最常见的消化系统疾病，大部分消化不良患者都是属于功能性消化不良。功能性消化不良没有明显的器质性病变，但出现了消化不良症状。
由于功能性消化不良患者病情的反复性与迁延不愈，其生活质量明显降低，同时，所带来的社会医疗成本的增加和生产力的下降也不容忽视。
▸ 发病率
在全球范围内，功能性消化不良女性发病率普遍高于男性。不同地区功能性消化不良的患病率也存在明显差异 ：西方国家总体较高，约为10%~40%，亚洲国家较低约为5%~30%。
▸高发人群
•饮食不规律的人群：饮食不规律、暴饮暴食、偏食等不良饮食习惯容易导致消化不良。
•长期服用药物的人群：长期服用某些药物，如抗生素、非甾体抗炎药等，可能破坏肠道菌群平衡，导致消化不良。
•精神压力大的人群：精神压力大、情绪波动较大的人群容易出现消化不良症状。
•高龄人群：随着年龄的增长，人体消化功能逐渐下降，高龄人群容易出现消化不良症状。
•婴幼儿：婴幼儿是消化不良的高发人群之一。由于婴幼儿的消化系统尚未完全发育成熟，消化酶的分泌不足，肠道菌群的构成不稳定等因素，使得婴幼儿容易出现消化不良的症状。
▸ 诊断标准与症状
功能性消化不良的诊断标准：
•餐后饱胀感：即在正常量的膳食后感到不舒服；
•早饱：进食后不久即有饱感，以致摄入食物明显减少，无法完成正常量的膳食；
•上腹疼痛或灼痛：上腹胀多发生于餐后，或呈持续性进餐后加重。
注：满足以上一项或多项，并且没有可以解释这些症状的任何结构性疾病（包括上消化道内窥镜检查）的证据；则可以判断为功能性消化不良
根据主要临床症状可大致分为上腹痛综合征和餐后不适综合征两种亚型。
✦持续时间长，并伴有精神症状
在病程中症状也可发生变化，起病多缓慢，经年累月，持续性或反复发作，不少患者有饮食，精神等症状。
早饱和上腹胀常伴有嗳气。恶心、呕吐并不常见，往往发生在胃排空明显延迟的患者，呕吐多为当餐胃内容物。
不少患者同时伴有失眠、焦虑、抑郁、头痛、注意力不集中等精神症状。这些症状在部分患者中与“恐癌”心理有关。
▸ 功能性消化不良和其他胃肠道疾病的关系
伴有肠易激综合征
许多功能性消化不良患者报告伴有肠易激综合征症状，并且这两种症状经常一同出现在更严重的患者中。
注：虽然这两种情况或多或少都与特定的胃肠道症状有关，但没有结构或生化异常可以解释这些症状。
胰腺功能异常
少数但一定人群的功能性消化不良患者存在胰酶异常或胰腺外分泌功能障碍。胰酶异常和胰腺外分泌功能障碍是否直接影响功能性消化不良症状尚不清楚。
肝脏疾病与消化不良直接存在关联
肝脏疾病如肝硬化、肝炎等也可能导致功能性消化不良症状，如腹胀、食欲不振等。这些疾病可能会影响肠道菌群的平衡，导致消化不良。
功能性消化不良的发病机制尚未完全阐明，可能与胃肠运动异常、内脏超敏反应、肠道菌群紊乱、病原微生物感染、遗传因素、社会心理和神经因素、环境因素等多方面调控异常有关。
需要注意的是，肠道菌群数量和紊乱是功能性消化不良的重要病因之一，将在下文中重点讲述。
➤ 1
√功能性消化不良患者胃排空受损
功能性消化不良的发病机制涉及胃调节、胃排空和十二指肠运动的紊乱。
胃排空——食物由胃排入十二指肠的过程称为胃排空。
一项随机、双盲对照研究发现，功能性消化不良患者的症状与胃调节受损之间存在密切关系 。几份报告表明，一些功能性消化不良患者胃排空受损，一项荟萃分析表明，几乎35%的功能性消化不良患者胃排空明显延迟。
√内脏高敏感性影响功能性消化不良
内脏高敏感性是导致功能性消化不良发展的关键病理生理机制。内脏超敏反应可以通过对肠道机械化学刺激的感知增加，这通常表现为疼痛和灼痛感加重。
辣椒素受体（Trpv1）的激活由神经生长因子 (NGF)、热刺激、辣椒素、前列腺素、酸性pH值和炎症介质触发，进一步释放加剧内脏痛觉的神经肽。
那么一般哪些因素会引起或导致人体胃排空受损或内脏高敏感性，常见的原因如下：
1.神经调节失衡：人体内部的神经系统对内脏的感知和调节非常重要。如果神经系统出现失衡，会导致内脏高敏感性，从而引起胃排空受损以及消化不良等症状。
2.饮食不当：食物的种类、质量和摄入量都可能影响胃排空。比如，吃得太快、咀嚼不充分、进食过多或者过少都会导致胃排空受损。
饮食中过多的刺激性食物（如辛辣、油腻的食物）或者过多的咖啡因、酒精等刺激物质，都可能刺激内脏，导致内脏高敏感性。
3.精神压力：长期的精神紧张、焦虑、抑郁等情绪问题，也会影响人体内部神经系统的平衡，进而导致胃排空受损或内脏高敏感性。
4.慢性疾病：一些慢性疾病，如炎症性肠病、胃溃疡等，也会引起胃排空受损以及内脏高敏感性，从而导致消化不良等症状。
5.长期用药：某些药物，如非甾体类抗炎药、抗生素等，长期使用也可能导致内脏高敏感性。
➤ 2
社会心理因素会导致功能性消化不良症状。
√心理对功能性消化不良具有重要影响
一项针对瑞典人群的研究表明，在10年的随访后，焦虑会使患功能性消化不良的风险增加近8倍。在日本，儿童时期的被虐待与功能性消化不良和功能性消化不良症状的严重程度有关。
此外，病理生理学研究表明，社会心理因素和精神障碍可能通过调节大脑中的信号处理在功能性消化不良中发挥作用以及应激激素对痛觉的影响。
社会心理因素和应激激素也会影响胃肠道的其他方面，例如运动、免疫系统激活、渗透性和微生物群。
√功能性消化不良对精神疾病也有反作用
多项研究强调，与健康人相比，功能性消化不良患者的焦虑和抑郁患病率显著增加。这些观察结果表明，精神疾病在功能性消化不良的发病机制中起着重要作用。
另一方面，由于低度肠道炎症中的细胞因子反应，功能性消化不良症状被认为会诱发焦虑或抑郁，这在功能性消化不良患者心理困扰的发展中起着重要作用。
➤ 3
家族史和遗传多态性可能与功能性消化不良相关。许多研究报告了功能性消化不良风险与遗传多态性之间的关联。
遗传多态性是在同一群体中，某个基因座上存在两个或两个以上的等位基因，且等位基因的频率大于0.01的现象。
GNB3 825C>T、SCL6A4 5HTTLPR、CCK-1R 779T>C等基因多态性被认为与功能性消化不良相关。最近的一项荟萃分析发现，GNB3 825C>T中的次要等位基因 (T) 与上腹疼痛综合征亚型的易感性增加有关。
➤ 4
运动不足、睡眠障碍、高脂肪摄入和饮食不规律等生活方式因素与功能性消化不良的病理生理学有关。
√不健康生活方式导致功能性消化不良发病率高
研究发现，睡眠障碍和运动不足与功能性消化不良相关；脂肪摄入过多会加重功能性消化不良的临床症状，不规律的饮食模式也与功能性消化不良相关。
➤ 5
研究表明，沙门氏菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、蓝氏贾第鞭毛虫和诺如病毒等病原微生物导致的急性肠胃炎均与功能性消化不良症状有关。
其机制可能与导致胃肠道Cajal间质细胞（ICC）和肌间神经节受损有关，其发生率在功能性消化不良患者约为10%。
√病因微生物感染会加重消化不良症状
最近的一项荟萃分析证实，根除病原体后症状改善比未治疗的对照组效果更好。在持续时间超过4-12周且内镜检查已排除器质性原因的消化不良患者中，成功根除幽门螺杆菌可使症状缓解率提高10%至15%（或至少症状改善）。
➤ 6
来自动物和临床研究的证据表明，肠道菌群在功能性消化不良中起着重要的作用，影响许多致病机制，包括胃肠动力受损、内脏敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和肠脑轴功能改变等。
在人体中，微生物（包括细菌、古细菌、病毒和真菌）的数量远远超过宿主细胞的数量。
微生物组在调节生理功能（包括胃肠运动功能、上皮屏障保护以及肠道和中枢神经系统之间的相互作用）中发挥着重要作用。然而，微生物失调在功能性消化不良患者中非常常见。
•普雷沃氏菌丰度降低
一项研究将功能性消化不良患者的胃液成分与健康对照组进行了比较，报告称与对照组相比，功能性消化不良中普雷沃氏菌属（Prevotella）的频率显著降低。
这种生态失调的原因可能是胃排空延迟，这可能会改变胃的酸度、粘液稠度和部分氧合作用，从而改变胃的细菌定植。
扩展阅读：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella
•拟杆菌与变形菌比例增加
功能性消化不良患者胃液的微生物群显示拟杆菌与变形菌的比例增加，而未检测到酸杆菌（Acidobacteria）。然而，健康人的胃液中含有酸杆菌，并且拟杆菌与变形菌的比例较低。
•细菌代谢物分泌出现异常
与对照组相比，功能性消化不良患者的胆汁酸阳性胃液样本比例增加更多。由于胆汁酸从十二指肠反流到胃中，生理上发生在胃运动期间，功能性消化不良患者可能会出现胃动力障碍。
物种丰富度的增加表明胃液微生物群的数量和多样性足以使细菌的代谢物和成分影响胃。因此，可能表明肠道的有毒细菌细胞成分，如脂多糖，刺激白细胞产生促炎细胞因子，引发胃部炎症，从而增加粘膜通透性，这可能导致胃肠神经系统功能障碍。
由于脂多糖和胆汁酸会增加粘膜的通透性，因此患者的炎症可能是由含有此类潜在毒性物质的液体回流引起的。
当比较功能性消化不良患者和健康对照组的上消化道微生物组时，功能性消化不良组口腔、食道、胃和十二指肠中的链球菌（Streptococcus）水平较高。
链球菌丰度与上消化道不适呈正相关，表明链球菌与功能性消化不良患者的胃肠道症状之间存在联系。此外，功能性消化不良组表现出更高水平的厚壁菌门。
• 厚壁菌、变形菌丰度增加
根据这些发现，在一项比较功能性消化不良患者和健康受试者十二指肠粘膜微生物群的不同研究中，十二指肠粘膜中最普遍菌属中也有链球菌。
此外，通过分析功能性消化不良和肝郁脾虚综合征大鼠的粪便样本的微生物组成，与对照组相比，该模型中厚壁菌门、变形菌门（Proteobacteria）和蓝藻门（Cyanobacteria）的水平升高，而拟杆菌门的丰度较低。
上述研究表明，功能性消化不良中的微生物改变并不局限于胃肠道中的一个部位，突出了稳态失衡在这些疾病的发病机制中的潜在重要性。
小肠细菌过度生长 (SIFO) 的定义是小肠中存在过量的细菌，并且与胃肠道症状有关。
最近的研究分析了功能性消化不良患者十二指肠的细菌属水平。
链球菌相对丰度增加
澳大利亚的一项研究报道，与对照组相比，功能性消化不良患者的链球菌（Streptococcus）相对丰度增加，尽管不显著（这可能是因为样本量小），并且链球菌的丰度与厌氧属普雷沃氏菌、韦荣球菌（Veillonella）和放线菌（Actinomyces）的丰度之间存在负相关，这些菌群功能性消化不良患者中显著减少。
β多样性发生显著变化
此外，报告的十二指肠的β多样性在患者和对照组之间存在显著差异，而α多样性保持不变，表明该疾病可能涉及更复杂的微生物群结构变化，而不是仅特定属的相对丰度变化。
奈瑟菌和卟啉单胞菌丰度降低
最近的一项研究表明，在使用质子泵抑制剂（PPI）治疗之前，功能性消化不良患者和对照组的十二指肠粘膜奈瑟菌（Neisseria）和卟啉单胞菌（Porphyromonas）丰度降低，但微生物负荷没有差异。
总体而言，研究证实功能性消化不良患者中确实发生了微生物数量和多样性方面的明显变化。
功能性消化不良患者的微生物变化
Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022
谷禾还检测了一些功能性消化不良人群的肠道菌群，虽然个体直接存在一定差异，但是共同之处是菌群紊乱，核心菌异常较多，多项病原菌超标。
案例一
基本信息和病症：
1岁3个月，食物过敏，厌食，功能性消化不良，生长发育不良
菌群构成：
重要菌群情况：
注：高亮部分是异常菌属。
总结：菌群失衡，核心菌属异常较多，普雷沃氏菌属（Prevotella）缺乏，多种致病菌超标。
案例二
基本信息和病症：
43岁，每天大便不成形；容易急性肠胃炎；消化不良
菌群构成：
重要菌群情况：
<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
总结：菌群失衡，菌群多样性低，核心菌属大量异常，致病菌和病原菌多项超标。
功能性消化不良是一种复杂的多因素导致的功能性胃肠疾病，目前其确切的发病机制尚不明确。
★ 肠道菌群在功能性消化不良中起重要作用
多个研究表明，肠道菌群紊乱在功能性消化不良的发生发展起着重要作用，是功能性消化不良的重要发病机制。影响包括胃肠动力受损、内脏高敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和中枢神经系统疾病。
肠道微生物群参与功能性消化不良发病机制
Tziatzios G,et al.Microorganisms.2020
胃肠运动异常是功能性消化不良的基本病理机制，包括胃排空延迟、胃容受性舒张受损及消化期间移行性复合运动（MMC）III期异常。
✦外来菌的增殖抑制胃肠道蠕动
消化期胃和小肠移行性复合运动可将胃肠内容物和致病菌机械性地迁移向远端肠道，而功能性消化不良患者经常出现非传播性和逆传性活动，这可能诱导或加重近端小肠细菌随反流十二指肠液迁移到胃。
而胃排空延迟又导致反流菌能较长时间保留在胃和十二指肠中，引起菌群分布失调的同时，外来菌的增殖可产生内毒素脂多糖刺激免疫应答，进而，抑制胃肠道蠕动，加重功能性消化不良症状。
✦细菌代谢物是胃肠动力的重要来源
短链脂肪酸是肠道共生菌发酵膳食纤维代谢物，除了作为胃肠动力的重要能量来源，也可直接激活肠神经系统以调控肠内分泌细胞合成和分泌某些胃肠激素，如肠激素肽、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽等，进而调节胃肠道动力及胃排空。然而在代谢组学研究中发现功能性消化不良大鼠存在短链脂肪酸水平显著降低。
更准确地说，细菌产生的短链脂肪酸不仅调节功能性消化不良中十二指肠碳酸氢盐的分泌，同时它们在十二指肠的快速吸收也可能影响管腔细菌定植抑制。
5-羟色胺影响胃肠道动力
相关研究证实肠道微生物群在调节5-羟色胺（5-HT）合成中起着关键作用，而5-羟色胺水平是影响胃肠道动力的重要因素之一。
大肠杆菌产生的脂多糖延迟胃排空
此外，已发现大肠杆菌（Escherichia coli）产生的细菌脂多糖会导致胃排空显著延迟 ，而双歧杆菌当用作益生菌使用时时可显著增强小肠蠕动。
由上述研究可知，胃肠动力异常可能诱发菌群失调，而菌群失调可反过来进步一步影响胃肠动力，介导功能性消化不良发生发展，但菌群失调与功能性消化不良的因果关系仍需更深入的研究加以验证。
✦心理因素和肠道炎症相互影响
功能性消化不良患者处于十二指肠低度炎症状态。这种慢性低级别的炎症反应会引起疼痛和敏感性。
此外，焦虑或抑郁等心理学因素似乎与慢性炎症反应相互影响，心理压力和由此产生的皮质醇释放激素分泌也会增加十二指肠的局部炎症和全身炎症反应。
✦炎症状态下肠屏障功能发生改变
多项研究报道了功能性消化不良患者肠道中免疫细胞（如肥大细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）数量的增加。
十二指肠活检切片中嗜酸性粒细胞增多
Hari S,et al.Front Allergy.2022
活化的肥大细胞释放细胞因子、组胺、前列腺素和类胰蛋白酶，它们与肠屏障功能障碍和伤害感受通路的改变有关。
嗜酸性粒细胞影响肠道通透性
在生理条件下，十二指肠屏障由粘液层、上皮和下面的固有层组成。在功能性消化不良中，屏障的功能障碍体现为粘膜完整性丧失和通透性增加。
此外，功能性消化不良中嗜酸性粒细胞的募集和激活也发生，这可能使组织损伤和屏障功能障碍持续存在。
正常与功能性消化不良的屏障功能对比
Hari S,et al.Front Allergy.2022
✦肠道菌群也会破坏肠道通透性
肠腔黏膜表面是毒性和免疫原性颗粒面对黏膜相关免疫系统的第一道屏障。肠道微生物菌群失调在功能性消化不良中非常常见。
有害菌破坏紧密连接增加肠道通透性
有研究表明，霍乱弧菌（V.cholera）、艰难梭菌（Clostridium difficile）和产毒素的大肠杆菌的各种菌株已显示可通过直接破坏紧密连接（TJ）、毒素或蛋白酶的产生以及炎症级联反应的活化来增强肠道通透性。
益生菌可以促进屏障完整性
相反，肠道益生菌可以通过增加闭合蛋白、紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来促进屏障完整性。
另外，肠道菌群的某些代谢产物也能够破坏肠道通透性，例如，细菌细胞壁脂多糖易位可以诱导免疫反应和炎症反应，加剧肠道屏障损害并进一步增加肠道的通透性。
扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？
除了影响黏膜屏障功能，微生物群也参与调节免疫系统的发育和功能，在先天免疫系统中起关键作用。
✦肠道菌群调节肠上皮免疫功能
研究发现，肠道微生物区系通过激活肠上皮细胞的模式识别受体和内质网应微信号促进免疫系统的发育，从而促进肠上皮细胞的增殖、抗菌肽和黏液的产生，调节与免疫功能相关细胞因子的分泌，如白细胞介素1β、白细胞介素18和白细胞介素25。
✦微生物代谢物也可促进免疫反应
肠道微生物群及其代谢物还通过Toll样受体（TLRs-TLR2、TLR4）干扰信号，并促进促炎细胞因子的产生和免疫反应。
此外，它们的代谢物也可能具有炎症特性或对T细胞分化产生直接影响。
小结
综上所述，肠道菌群失调在影响黏膜生物屏障的同时，可能也导致黏膜机械屏障、化学屏障及免疫屏障等多种屏障功能低下，并可能介导黏膜低度炎症和内脏高敏性的发生。
生物失调的影响
Kim SH.Korean J Gastroenterol.2022
脑-肠轴是连接胃肠道和中枢神经系统的传导通路，包括中枢神经系统、脑和脊髓、自主神经系统、肠神经系统和下丘脑垂体肾上腺轴。
肠道菌群与脑-肠轴存在双向交互作用：
肠道菌群通过神经、内分泌、免疫等至少三种途径与中枢神经系统相通；中枢神经系统调节肠道的运动、分泌及肠道黏膜通透性来影响肠道菌群，或通过肠腔分泌的激素直接调节菌群的基因表达而影响肠道菌群的组成和功能。
Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022
肠道菌群通过肠-脑轴影响5-羟色胺、脑源性神经营养生长因子（BNDF）等神经递质的合成、释放和下丘脑-垂体-肾上腺轴的发育，调节中枢神经系统的发育、功能和行为，影响焦虑、抑郁样情绪障碍和应激反应。
✦功能性消化不良患者伴有精神症状
功能性消化不良属于典型的身心疾病，常有焦虑、抑郁的表现。一项为期12年的前瞻性研究也说明功能性消化不良患者中有1/2～2/3先出现焦虑再有胃肠道症状，提示了功能性消化不良的中枢发病机制。
功能性消化不良患者的中枢神经系统改变
功能性神经影像学，如功能核磁共振，使我们能直接观察到中枢神经系统的改变，证明其与功能性消化不良症状的相关性。
结果显示功能性消化不良患者额叶皮层、感觉皮层、脑岛、前扣带皮层、丘脑、海马体和杏仁核的改变，与功能性消化不良内脏超敏反应、消化不良症状、生活质量及焦虑和抑郁有关。
精神心理应激影响内脏高敏感性
有研究认为功能性消化不良患者在精神心理应激的情况下可通过刺激中枢神经系统的情感活动系统参与患者内脏高敏感性的形成，从而对胃肠道产生影响。
因此，研究人员推测肠道菌群通过脑-肠轴对中枢神经系统的调节，导致消化不良伴焦虑抑郁的发生发展。
✦肠道菌群对肠脑轴具有重要作用
随着研究不断深入，越来越多证据证实肠道菌群与脑-肠-菌群轴功能密切相关。
菌群代谢物影响中枢神经系统信号
一方面，肠道微生物能通过合成和释放短链脂肪酸、次级胆汁酸和色氨酸等代谢物，与肠内分泌细胞，自下而上影响激活内源性中枢神经系统信号机制。
此外，肠道菌群失调会增加脂多糖的产生和分泌，而脂多糖不仅是影响中枢神经系统功能的一个强有力的因素，还会促进其他炎症因子的产生，如肿瘤坏死因子﹣α、白细胞介素﹣1β等，以上炎症因子可影响中枢神经系统的功能， 紊乱神经肽的合成和分泌。
激活肠神经系统信号
另一方面，肠道微生物也可独立完成或促进某些神经活性物质的合成和分泌，如5-羟色胺、γ－氨基丁酸、去甲肾上腺素、多巴胺等，这些小分子物质能通过与肠内分泌细胞相互作用，激活肠神经系统信号机制。
上述研究表明，肠道菌群失调可能诱导脑-肠-微生物群轴功能紊乱，其机制涉及神经、免疫和内分泌信号传导。
✦迷走神经的作用
在生态失调和胃肠道不适的精神状况的背景下，应该注意的一个重要方面是迷走神经的作用。
众所周知，压力会增加肠道通透性并通过各种神经调节剂改变胃肠道微生物组的组成，同时压力可以减少迷走神经活动，这可能会促进胃肠道炎症。
注：虽然目前还没有关于迷走神经刺激对胃肠道微生物组影响的数据，但可以推测迷走神经可能通过其对肠道通透性的影响对肠道微生物组产生影响。
迷走神经的传出可能在肠道中具有抗炎作用，同时降低肠道通透性——这两种作用都可能归因于通过迷走神经活动加强紧密连接。
心理治疗对功能性消化不良患者微生物群和胃肠道症状的影响，也可以用迷走神经的影响来解释。
心理疾病对功能性消化不良的表现有影响
现在人们可能想知道心理疾病的患病率是否在不同的功能性消化不良亚组中有所不同。
已经表明情绪和焦虑障碍在非疼痛主导型功能性消化不良患者中，比在疼痛主导型功能性消化不良患者中更常见。
另一项研究还表明上腹痛与神经质、虐待和躯体化之间存在相关性。
这些发现强调了未来重点关注功能性消化不良患者的心理合并症和特定症状之间的可能联系，研究心理治疗对功能性消化不良患者特别是微生物组的这些有趣影响。
未来随着研究深入，有望更好地理解脑-肠-微生物组轴，功能性消化不良的治疗方法也能更加个性化。
药物经口服途径进入人体，不可避免地与肠道菌群发生相互作用。
多项研究表明，肠道微生物能通过编码多种酶，影响口服药物在体内的吸收、代谢、转化等过程，进而影响药物活性成分的有效性和毒性。
改变微生物群的药物在治疗消化不良中得到了有效证实。
利福昔明是一种广谱抗生素，具有革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧覆盖，在胃肠道腔内生物利用度高，全身不良反应极小。
•消化不良症状缓解
在一项随机试验中，利福昔明治疗优于安慰剂治疗，其中79%的患者在服用利福昔明后报告消化不良症状缓解，而安慰剂组在8周时这一比例为47%。
•利于有益细菌生长
在其他胃肠道疾病中，利福昔明治疗已被证明可以保护结肠菌群，增加乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度，从而产生积极效应，利于有益细菌的生长，从而改变整体成分。
扩展阅读：肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它
•益生菌治疗后餐后腹胀改善
益生菌可能在功能性消化不良中发挥治疗作用，三项研究表明，在幽门螺杆菌阳性和阴性消化不良患者中服用益生菌加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri OLL2716）12周后，餐后饱腹感和腹胀症状得到改善。
35.5%的幽门螺杆菌阴性功能性消化不良患者的症状得到了缓解，而安慰剂患者的症状缓解率为17%。
扩展阅读：如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南
•恢复胃液微生物群
加氏乳杆菌还被证明可以“恢复”功能性消化不良患者异常的胃液微生物群。在服用益生菌12周之前，功能性消化不良患者的胃液显示拟杆菌比变形菌占优势，并且不存在酸杆菌（Acidobacteria），益生菌治疗后，这些比例发生了变化，以反映与健康志愿者相似的微生物群组成。
此外，虽然没有收集小肠细菌数据，但用凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans MY01）和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis MY02）治疗8周后，功能性消化不良患者的有效率比安慰剂提高了28%。
这些发现提供了初步证据，表明患者症状与肠道微生物群中某些属的丰度有关，这些微生物群可以通过治疗性抗生素和益生菌制剂进行调节。
尽管有这些显著的具体变化，但仍需要对更多不同地理区域的患者群体进行进一步研究，以验证疾病中的微生物组变化。
15项观察性研究和一项随机对照试验的系统回顾发现，高脂肪、小麦、FODMAP（可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇）和咖啡因等天然食品化学物质含量高的食物与功能性消化不良有关。
扩展阅读：肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响
饮酒与功能性消化不良症状的关联尚不明确，可能取决于酒精的类型。
以下是一些饮食调理建议：
•少食多餐：每天分成5-6餐，每餐食量适中，避免暴饮暴食。
•避免过度饮酒和吸烟：酒精和烟草会刺激胃肠道，加重消化不良症状。
•避免食用刺激性食物：如辛辣、油腻、烧烤等食物，容易引起胃肠道不适。
•增加膳食纤维摄入量：膳食纤维可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。建议多食用蔬菜、水果、全谷类食品等富含膳食纤维的食物。
•注意饮食卫生：避免食用过期食品、生冷食物等容易引起胃肠道感染的食物。
•喝足够的水：保持足够的水分摄入可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。
•食用易消化的食物：如米粥、面条、煮熟的蔬菜等，可以减轻胃肠道负担，缓解消化不良症状。
注意：饮食调理虽然可以缓解功能性消化不良症状，但如果症状持续或加重，建议及时就医进行诊断和治疗。
扩展阅读：20种有效改善肠道健康的科学方法
胃酸抑制的主要药物包括两类药物：质子泵抑制剂（PPI）和组胺H2受体拮抗剂。
•上腹痛和反流症状缓解
一项荟萃分析发现，在两到八周内服用标准剂量的质子泵抑制剂，在减少功能性消化不良症状方面优于安慰剂。
注：治疗益处仅出现在有上腹灼痛和反流样疼痛的患者身上，而不出现在有运动障碍相关问题的患者身上。
•消化不良症状的风险降低
组胺H2受体拮抗剂也是功能性消化不良治疗的一种选择。十二项随机对照试验将H2拮抗剂与安慰剂进行了比较，显示消化不良症状的相对风险降低了23%。
对于以进餐相关症状为特征的功能性消化不良伴餐后窘迫综合征的患者，促胃肠动力药可以减轻症状。
对29项比较促动力药（主要是西沙必利）与安慰剂的试验的回顾发现，功能性消化不良的整体症状显著减少。
对功能性消化不良患者的12项随机对照试验的回顾发现，心理治疗（即认知行为治疗和其他形式的心理治疗）比对照组具有统计学上的显著益处。
认知行为疗法：是一种心理治疗方法，旨在通过调整患者的思维方式和行为习惯，来改善其身体和心理健康问题。在功能性消化不良患者治疗中，认知行为疗法可以帮助患者意识到自己不良的思维和行为习惯，如过度焦虑、负面情绪、饮食习惯不当等，从而通过改变这些不良习惯，减轻和预防消化不良症状的发生。
此外，认知行为疗法还可以帮助患者学会应对压力和情绪问题的技巧，提高其身心健康水平。
•症状严重程度、疼痛强度减弱
认知行为疗法 (CBT)导致症状严重程度、疼痛强度减弱，并进一步降低疾病对患者生活的影响。
•胃动力显著增加
此外，与对照组相比，干预组胃排空率显著增加，胃动力参数发生变化。基于这些结果，认知行为疗法可被视为功能性消化不良患者的有效治疗选择。
注：心理治疗不应作为功能性消化不良的一线治疗，因为数据质量低，缺乏盲法心理干预和主观症状评分导致偏倚风险高。如果药物治疗无效，可以考虑心理治疗。
中药具有多成分、多靶点和多途径的优势，目前中医对功能性消化不良肠道菌群的研究仍处于探索阶段。
中药在治疗功能性消化不良方面具有一定的疗效，可以缓解消化不良症状，改善消化功能，提高生活质量。研究证实，中药能逆转肠道菌群失调，维持肠道微生态平衡。
注：中药治疗功能性消化不良应根据患者的具体情况进行个体化治疗，避免不必要的药物过敏或不良反应。同时，中药治疗应在专业医生的指导下进行。
基于菌群干预后，原先消化不良患者的肠道菌群有了好转：
<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
从以上菌群评估报告显示，核心菌属和重要菌属没有异常，整体菌群平衡和多样性良好，健康评分显著提升，检测者反馈消化不良症状大幅减轻。
功能性消化不良是一种常见的消化系统疾病，其症状包括腹胀、腹泻、便秘等，给患者带来很大的困扰和痛苦。目前，传统的治疗方法主要是针对症状进行缓解，但效果并不理想。近年来的研究表明，肠道微生物与功能性消化不良密切相关，肠道菌群干预成为了治疗功能性消化不良的新途径。
谷禾的肠道菌群检测经验和研究表明肠道菌群的紊乱和异常特征可以对部分功能性消化不良患者症状背后的病理进行分类和解析，为针对性干预和改善提供了新的可能。对肠道微生物与功能性消化不良之间的关系的进一步深入研究和应用有望带来更有效的治疗方法。
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谷禾健康
功能性腹痛性疾病（FAPD）是儿童期最常见的疾病，全世界25％的儿童和婴儿受其影响。
功能性腹痛性疾病
小儿功能性腹痛性疾病，目前称为肠脑相互作用障碍，包括肠易激综合症，功能性消化不良，腹型偏头痛和功能性腹痛。
<罗马IV诊断标准见附录>
近日，英国和美国的研究科学家联合发表在《NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS》上的一篇综述文章题为：“Paediatric functional abdominal pain disorders”（小儿功能性腹痛症）。
该文总结了FAPD患病率和致病性的最新进展，并特别关注了早期生命的影响和构建。对食源性发病机理和病理生理学有了更深入的了解，包括肠道器官（炎症，运动和微生物群），核心因素（心理方面，某些大脑区域的敏感性和/或连通性或活动性差异）以及外在因素（感染）。
此外，讨论了当前的诊断方法并着重介绍了这些疾病的治疗选择，特别是IBS和FAP-NOS。强调可用的药理干预措施仅限于儿童，因此，干预管理重点落在综合方法上，包括针对精神的干预措施（催眠疗法和认知行为疗法），饮食（益生菌）和经皮神经电刺激。这些方向将有助于理解病理生理学并更好地治疗这些疾病。
FAPDs的特征通常内脏痛觉过于敏感以及内脏刺激中枢感知增加而导致残疾，是遗传易感性和早期生活事件背景上叠加的社会心理因素和医学因素的最终结果。
功能性消化不良的症状特征主要来自胃肠道近端，涉及上腹部腹痛和/或餐后饱胀和/或早期饱腹感。
腹型偏头痛的特点是发作性长时间发作，剧烈，急性脐周，中线或弥漫性腹痛。这些痛苦的发作通常无能为力并干扰正常生活。
这些发作通常但不总是与其他症状（例如厌食，恶心，呕吐，头痛，畏光等）相关，这些症状可能在疼痛持续时间之前或与疼痛持续时间同时发生，并且这种症状性发作可能相隔数周至数月不等。
风险因素如下：
FAPDs是一种复杂的疾病，似乎是由于一个或多个元素的功能和/或更微妙的结构完整性的破坏造成的菌群-肠-脑轴。这些条件下相互作用的复杂性和多面性被整合到一个生物心理社会模型中。
该模型的关键组成部分是内脏超敏反应和中枢敏感化。
内 脏 超 敏 反 应
内脏超敏反应描述了对周围信号的知觉反应（即痛觉过敏），并且可能是内脏传入信号处理变化的结果或疼痛下调变化的结果(例如，中枢敏感化）。
表现：疼痛的感觉阈值降低，也就是稍微一点点刺激就会感到疼痛。
可能原因：在肠扩张期间或由于暴露于食糜的化学成分改变引起，部分解释了对诸如饮食调整和抑酸等治疗的反应。
潜在诱因：炎症，感染和压力
从本质上讲，这些触发因素可引起粘膜通透性变化并导致炎症，释放促生因子，包括5-羟色胺，组胺，NGF，蛋白酶和前列腺素，它们能够激活传入伤害感受器（痛觉神经）上的受体，引起急性疼痛以及持久的功能和结构改变，这是维持慢性疼痛的关键。
中 枢 敏 感 化
中枢敏化是指通过增强中枢神经系统内的神经元功能和神经信号来放大疼痛敏感性的现象，会引起疼痛超敏反应，并且是一种发展和维持慢性疼痛的机制。
除了疼痛超敏反应外，中枢敏化还会导致脑部活动的继发性变化，可以通过电生理或成像技术进行检测。患有FAPD的个体可能更倾向于发展来源不明的中央致敏。
2018年进行的一项系统性回顾涉及12项病例对照研究，发现功能性腹痛儿童的继发性痛觉过敏和皮质伤害感受改变。
生 命 早 期 事 件
在小儿FAPD中，损伤时机比导致微生物群-肠-脑轴成分破坏的多种因素或该轴本身的破坏更为关键。在生命的头二十年中，尤其是从围产期到儿童时期直至青春期，支撑其功能的肠脑轴所有元素的发育和成熟的关键过程至关重要。
包括手术（例如脐疝和幽门狭窄），细菌性胃肠道感染，炎性或免疫介导的疾病（例如乳糜泻，炎性肠病），以及在生命的最初几个月中发生无害的侮辱，例如婴儿期对牛奶过敏和早期使用抗生素等。
神 经 免 疫 相 互 作 用
在一些患有FAPD的儿童中，证据表明存在低度的肠道炎症，并在发病机理中发挥了神经免疫相互作用的作用。
一项研究发现，IBS患儿回结肠结肠粘膜中靠近神经的肥大细胞数量增加。神经纤维相关的肥大细胞计数与腹痛的强度和疼痛发作的频率相关。
胃 肠 蠕 动
胃肠动力异常促进FAPD的病理生理。具有上消化道症状的患者可能有胃排空延迟和/或胃适应性降低或两者都不存在。功能性下消化道症状的患者可能延迟，加速或正常结肠转移，和/或骨盆底运动障碍（肌肉协调障碍导致试图放松骨盆底肌肉时收缩）。
—功能性消化不良
—肠易激综合征
微 生 物 群
FAPD与肠道微生物群的多样性和菌群组成有关，尤其是IBS。2019年，一项系统评价86评估了健康个体和IBS患者（成人和儿童）的肠道菌群组成。发现双歧杆菌属的丰度下降。IBS患者中的抗炎作用与Faecalibacterium spp，尤其是Faecalibacterium prausnitzii一样，具有抗炎作用。
IBS患者的粪便微生物群的多样性降低或保持不变。粪便微生物群组成或代谢组组成可以预测患者可能从饮食中获益。
除细菌外，真菌或病毒也可能在FAPD病理生理中起作用。但是，有关真菌菌群失调或病毒菌群失调的可用数据有限，目前的研究主要集中于炎症性肠病，而不是IBS。
营 养
在患有FAPD的儿童中起着至关重要的作用。
饮食失调（例如神经性贪食症）可能导致IBS患儿肥胖的发生率增加。
碳水化合物的吸收不良可引起胃肠道症状。吸收不良可能与特定的酶缺乏症有关（例如乳糖酶缺乏症中的乳糖；蔗糖和异麦芽糖酶缺乏症中的蔗糖和淀粉）或与碳水化合物（如果糖，山梨糖醇或甘露醇）的吸收能力有限有关。
在糖较小的情况下，所引起的渗透负荷可导致肠腔膨胀小和快速转运。对于诸如果聚糖等较大的糖，人不具有消化的酶促能力，因此，吸收不良的糖会被结肠菌群发酵，从而导致气体形成和潜在的结肠扩张。
心 理 因 素
肠脑轴的生理很复杂，包括传入和传出成分。
下丘脑-垂体-肾上腺轴通过皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子的释放（在压力条件下均会增加），以及通过刺激肥大细胞和诱导脯氨酸释放的反馈回路，促进肠-脑相互作用。
研究表明，在成年人和有FAPDs的儿科患者中，压力都会增加肠道炎症标志物，如粪便钙卫蛋白和CRP。
肠道与大脑的相互作用涉及自上而下和自下而上的过程，因此，肠道菌群也可以影响脑功能。在压力条件下，肠道菌群可以增加上皮屏障的通透性，使抗原和/或病原体能够通过并引起炎症反应。由此产生的循环性促炎细胞因子可能会与中枢神经系统通讯，刺激大脑的免疫反应，从而可能导致或加重心理症状（例如焦虑和抑郁）。
几项研究表明，与健康儿童相比，患有家族性帕金森病的儿童的心理压力和行为问题有所增加。心理因素可能既是FAPD的起因，也是后果。
无论采用哪种治疗方法，患者与临床医生之间有效的沟通和病人教育，是成功进行FAPD管理的核心。必须花足够的时间向每位患者的照护者解释诊断，并讨论生物心理社会模型。
FAPD的管理受到几个因素的限制
1. 由于FAPD生物心理社会特性，每个孩子都有一套独特的病理生理因素，并且对疗法的反应也不同。
2. FAPD患儿的证据基础很小，许多治疗建议都是基于对成年人的研究。 儿童通常不会像成年人那样做出反应。
3. 一些有效的治疗方法是行为疗法(饮食疗法和心理疗法)，由于缺乏专职医疗保健专业人员以及缺乏保险，这些方法并不容易。
以下对每种治疗方法展开讨论。
饮 食 调 整
益 生 菌
多项研究检查了益生菌治疗FAPD的功效（大多成年IBS患者）。这些研究表明，益生菌或特定菌特定组合可能是有效的，但研究有局限性，如样品量，致盲性，所用益生菌的差异以及不同的剂量，其作用仍不清楚。
在患有IBS的儿童中，两项研究发现鼠李糖乳杆菌GG可有效减轻腹痛症状，而一项研究则报告腹痛没有改善，但感觉到的腹胀有所改善。在不同的研究中，疼痛程度再次有所不同。
在一个多中心，IBS儿童中进行的交叉RCT研究中，VSL＃3（八种益生菌菌株的混合物）在改善症状和改善生活质量方面比安慰剂更安全，更有效。
心 理 干 预
心理干预迄今为止，诸如CBT和催眠治疗等心理干预已被证明是管理FAPD的最成功干预措施，并主张将其普遍纳入管理策略。
认知行为疗法（CBT）
CBT是治疗IBS的研究最多的心理疗法，其目的是改变认知，情绪和行为，这些不良情绪行为等都可能加剧或维持IBS症状。
在成人和儿童中的研究表明，与教育和其他控制干预措施相比，CBT在改善疼痛和参与社交生活的能力以及减轻焦虑或抑郁症状方面是有效的。
十二项随机对照试验涉及990名IBS儿童（7-18岁），显示出CBT对生活质量，学校表现和社会参与产生了长期的，持久的有益影响。CBT可以作为面对面的治疗提供，也可以通过互联网面向儿童或通过电话面向父母。
已报道，CBT在改善肠易激综合征儿童的疼痛和残疾方面具有有效性。患有家族性帕金森病的儿童的社区康复治疗主要集中在学习应对症状和减少残疾上，这些治疗应该是综合护理方法的理想组成部分。
催 眠 疗 法
在治疗师的指导下，患者会进入催眠状态，以响应改变主观体验，感知，情感，思想或行为的建议。
在成年人中，催眠疗法已被证明可导致结肠运动改变，改善内脏超敏性并减少长期持续存在的心理因素，例如躯体化和心理压力。
然而，在IBS患儿中，尽管接受了标准疗法的儿童的疼痛评分和躯体化评分均较低，但在催眠治疗后并未发现超敏反应降低（通过实验测试）。
IBS或FAP-NOS（n = 412；6-18岁）儿童的5个随机对照试验，无论是单独治疗还是在家中通过CD进行催眠治疗，均产生了长期有益影响。
在1年和5年的随访中，接受催眠治疗的患者中分别有85%和68%已没有症状，而对照组中分别只有25%和20%的患者缓解
瑜 珈 疗 法
瑜伽练习已被证明可以改善应激诱导的副交感神经系统活性不足。三个随机对照试验，包括127名IBS儿童（7-18岁），瑜伽疗法在减少腹痛方面具有积极作用。
但是，一项荷兰研究表明，在1年的随访中，瑜伽干预并没有比不包括CBT的标准治疗更有效。由于学习方法的重大缺陷，尚不能提出将瑜伽作为FAPD儿童的常规干预措施的建议。
神 经 刺 激
多项研究表明，脊髓和大脑的电刺激在调节疼痛途径中的功效，能够减少脊髓和中央杏仁核中50％以上的神经元放电，从而减轻内脏疼痛。
一项研究表明，经皮神经电刺激（PENFS）可以调节杏仁核和脊髓神经元的反应特性，并显着降低大鼠内脏超敏反应的发展。
随后，同一组受试者在115名FAPD的青少年（11至18岁）的随机对照试验中显示，具有主动装置的PENFS可以改善健康状况，并显着减轻疼痛和残疾 与假刺激组。
此外，PENFS的有益作用在2个月的随访期间得以维持。尽管有些耳部不适，但未报告严重的不良反应。
补 充 和 替 代 医 学
补充和替代医学包括不同的方法，从针灸和阿育吠陀医学到脊椎指压疗法、整骨疗法、顺势疗法、精神治疗、按摩和冥想等身心技术。大约40%的澳大利亚和荷兰诊断为糖尿病肾病的儿童使用其中某些替代疗法，其中草药治疗是最常见的(46%)。
许多补充疗法被公众认为是“自然的”，比现代医学的医疗设备更安全、更温和。FAPDs儿童对对抗疗法药物相关可能产生不良反应的恐惧，常规治疗没太大效果，让父母希望寻求补充和替代治疗。
然而，到目前为止，评估草药疗法、针灸、顺势疗法、身心疗法或肌肉骨骼操作(如整骨疗法和脊椎指压疗法)对患有家族性帕金森病的儿童的效果的随机对照试验尚不可用。
由于糖尿病周围神经病变的自发缓解率很高(30-70%)，采取逐步的管理方法是明智的；必要时，教育、识别和改变压力因素和饮食干预可能是第一步。当症状持续或再次出现时，下一步可能是开始一种心理治疗，如认知行为疗法和催眠疗法，或PENFS。
药 物 疗 法
胃肠症状的严重程度和发生频率对不同患者的功能状态有不同的影响。患者报告的健康相关生活质量(HRQOL)测量应该有助于深入了解FAPDs对儿童和青少年功能状态的不同影响，包括身体、情感、行为、社会和认知方面。
评估症状和HRQOL影响的患者报告结果已成为成人临床状态和治疗结果的公认指标。但在儿童环境中，自我报告的HRQOL措施在仪器开发和临床应用中遇到了挑战，部分原因是担心儿童能否可靠地自我报告与健康相关的信息。
量化个体胃肠道症状对于开发以患者为中心和针对症状的干预措施很重要，这可以改善整体HRQOL。例如，一项针对259名患有功能性便秘，功能性腹痛或IBS的儿科患者的多中心研究发现，胃肠道症状最能预测整体受损。
FAPD在儿童时期很常见，FAPD患病率和/或复杂性可能会增加。因此，需要有来自所有地理区域以及世界各地精心设计的流行病学研究，才能真正了解问题的性质和规模。
特别重要的是，我们目前对导致儿童FAPD发病机理的潜在因素的了解，需要使用来自FAPD患儿的组织样本来解决免疫功能障碍和神经功能障碍的基础和转化科学研究。如上所述，早期的影响，即在复杂的肠脑轴各要素发展的关键阶段发生的事件，通常是辱骂或创伤（心理或医学方面的事件），使易感人群容易患上FAPD。
异常改变肠道菌群的因素可能会改变肠神经系统的结构或功能完整性，进而改变其与中枢神经系统的复杂且平衡的相互作用。结果可能是胃肠道重新调整为过敏状态，而大脑则重新编程为过度警觉状态。
当然，其他遗传因素，社会因素和生理变化，例如在青春期或青春期发生的那些，也可能促进症状发展。
现代工具越来越多地与焦虑和压力相关联，也可能会对FAPD产生重大影响。
总体而言，在过去十年中，儿童家庭保护方案取得了相当大的进展。对所有影响因素，及其与触发FAPD最终发展有关时机的更深入了解，可能带来更合适的预防或治疗策略。
【附录】
功能性腹痛疾病的罗马IV诊断标准
肠易激综合征
该标准必须满足至少2个月，并包括以下所有：
• 每月至少有4天腹痛伴有排便和/或排便次数的改变和/或大便外观的改变
• 腹痛不能随着便秘的解决而消失（疼痛消除的儿童患有功能性便秘，非肠易激综合征）
• 经过适当评估，症状不能完全由另一种疾病解释
功能性消化不良
诊断前必须至少满足2个月的标准，并且必须包括以下一种或多种症状，每月至少4天：
• 餐后饱腹感
• 早期饱腹感
• 与排便无关的上腹部疼痛或灼热感
• 经过适当评估，这种症状不能完全由另一种医学状况来解释
腹型偏头痛
必须在诊断前至少6个月内达到标准，并包括以下所有至少发生两次的情况：
• 持续1小时或更长时间的剧烈、急性脐周、中线或弥漫性腹痛的阵发性发作（应为最严重和最痛苦的症状）
• 发作间隔数周至数月；疼痛使人丧失能力并干扰正常活动；个体患者的定型模式和症状
• 疼痛与以下两种或两种以上症状相关：厌食、恶心、呕吐、头痛、畏光或苍白
• 经适当评估，症状不能完全由另一种医学状况解释，
功能性腹痛
未另行规定标准必须在诊断前至少2个月完成，每月至少四次，包括以下所有内容：
• 并非仅在生理事件（例如，饮食和月经）期间发生的偶发性或持续性腹痛；肠易激综合征、功能性消化不良或腹部偏头痛的标准不足
• 经过适当评估，腹痛不能由其他医疗状况完全解释
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主要参考文献：
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Masuy, I., Van Oudenhove, L. & T ack, J. Review article: treatment options for functional dyspepsia. Aliment. Pharmacol. Ther. 49, 1 134–1 172 (2019)
Russell, A. C., Stone, A. L. & Walker, L. S. Nausea in children with functional abdominal pain predicts poor health outcomes in young adulthood. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 15, 706–71 1 (2017)
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