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宏基因组鉴定病毒流程中需要的生物信息工具

谷禾健康

许多流行病的爆发都是病毒引起的,面对新的传染性基因组出现的最佳策略是及时识别,以便于在感染开始时立即实施相应措施。

目前可用的诊断测试仅限于检测新的病理因子。适用于同时检测存在的任何病原体的高通量方法可能比使用基于当前方法的大量单独测试更有优势

宏基因组学测序、全基因组测序和靶向深度测序是目前用于病毒遗传鉴定和表征的最佳工具。通过使用这些技术,可以正确的对病毒进行分类确定其变异性识别与毒性相关的病毒遗传标记,并在现有知识的基础上考虑抗原性和对抗病毒药物的易感性。

尽管宏基因组学领域取得了巨大进步,但对于具体数据分析任务应使用各种方法中的哪一种,仍缺乏共识。

本文重点描述了宏基因组生物信息数据处理所需要的工具,以便于改善使用宏基因组学识别动物来源样本中新出现、再出现和未知的新病毒。

宏基因组学识别病毒数据处理流程工具

什么是宏基因组学?

宏基因组学是下一代测序的一个领域,可以识别微生物群落,以及基因检测、识别和表征致病因子。它已被证明是病毒遗传特征的关键因素,并导致了使用传统培养技术无法完成的发现。

目前的分子检测使用特定的引物或探针针对有限数量的病原体,而宏基因组学可以接近样本中存在的所有 DNA 和 RNA 分子,从而能够分析相应的宿主基因组及其微生物集合。

在宏基因组组装中鉴定病毒有五个主要步骤:

  • 质量控制(QC)
  • 修剪低质量序列
  • 组装
  • 组装后的数据质检(可选)
  • 对组装后序列进行物种注释(识别已经测序的已知病毒和识别尚未测序或未知的病毒)

宏基因组分箱是在物种注释之前可选的附加步骤。分箱的目的是根据根据序列的起源对其进行聚类

根据这些步骤,列举出以下目前使用较多的主流工具。

序列质检工具

宏基因组学的第一步将是执行序列QC,因为从分析中消除技术错误是必不可少的。

此步骤的主要目的是识别不需要的接头序列、过短的序列、低质量的序列或核苷酸以及其他可能存在的数据。根据数据类型,在这一步中可以使用以下几种工具:

对于短读,可以使用FastQC执行质检 (https://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/) ,它可以检查序列的质量并生成总结报告。

其他QC程序也可以提供相同类型的报告,如MultiQC,它具有与FastQC相同的功能,但有一个主要区别,它可以同时合并多个fastq的QC报告,生成一个总的报告

对于长读,可以使用longQCMinionQC来检查序列质量,这两个工具已经应用于从纳米孔的MinION或其他长读取测序仪中获得的数据。

用于数据预处理的工具

—— 低质量序列修剪工具

序列质检后,就需要修剪工具删除低质量序列和接头序列。可供使用的工具如下图。

对于短读,常用的是Trimmomatic,其次是Cutadapt和Fastp。

对于长读NanoPack可用于处理长读数据并可视化QC结果。与Nanopack功能相同的是SequelTools。

——删除测序数据中非靶向或污染序列的工具

删除不感兴趣的序列,这些序列可以从各种来源获得。在对病毒序列的分析中,必须删除宿主序列和被污染序列,它可以减少假阳性,并可以止嵌合病毒-宿主序列的组装

如下图,通常使用序列比对的工具:

对于短读,可以使用BWA、bowtie2和BBMap等。

其它工具如FastQ-Screen,可以以fastq格式比对自定义参考序列。

(https://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastq_screen/)

对于长读,可以使用BWA和BBMap,也可以选择特定的minimap2。

也有专门用于识别和修剪特定微生物类群序列的工具,这类工具通常已包含参考基因组序列,一旦比对上,将通过内置的过滤程序丢弃掉。比如VirusHunter(https://bio.tools/virushunter),用于识别NGS数据中的病毒序列

某些情况下,可能需要从宏基因组数据中删除非靶向分类群的其他RNA序列类型,如核糖体(rRNA),线粒体(mtRNA),或mRNA类型。这时可以用RiboDetector (https://github.com/hzi-bifo/RiboDetector),因为它专门识别rRNA,从而可以过滤掉rRNA以改进后续分析。

另一种方法是在组装前对序列进行物种注释。使用这种策略,可以过滤掉病毒以外的序列,保留病毒序列以供进一步分析。可以使用kraken2kaiju

序列组装

为了更好的进行物种注释和识别存在的病毒,对序列进行组装生成contigs,以提供更长的连续序列。宏基因组学中使用的组装类型主要为de novo,即从头基因组组装

可使用的工具如下图:

对于短读,推荐MEGAHIT,这是一个针对宏基因组优化的生物信息学组装工具,或者metaSPADES和IDBA-UD,它们也针对宏基因组进行了优化。

除了de novo,还有一种基于参考的组装,也可以用于宏基因组学。只是,并不是在所有情况下都可以获得合适的参考基因组,而且这种方法不能识别新的病毒或以前没有测序的病毒。

对于长读,推荐metaFlye、Canu和NECAT,这些工具可以用于各种技术下产生的数据格式,从纳米孔测序到PacBio,甚至在高保真序列。

对于混合组装,也就是将短读和长读的两个特性结合起来的组装,推荐OPERA-MS和HybridSPADES工具,它们都是用De Bruijn图算法实现的。

对组装完成后的序列质检

宏基因组组装完成,就应该确定组装的质量。用于此目的的工具可以分为两大类:

一类是需要参考基因组的工具,例如MetaQUAST,它使用参考来计算组装的统计信息。一般而言,在宏基因组学研究中,可能很难使用参考基因组,因为通常没有可用的参考基因组或参考基因组的质量很差

不需要参考基因组的方法,例如DeepMAsED,它使用机器学习识别错误装配,或者REAPR,是一种使用映射的配对端读长来评估基因组组装准确性的工具。常用的还有BUSCOCheckM

最后,VALET(https://github.com/marbl/VALET)可以用于检测宏基因组数据中的误组装,因为它可以根据覆盖范围对contigs进行分类,并避免由于覆盖深度不均匀而导致的假阳性和假阴性

在宏基因组分析中识别病毒的一个重要步骤是进行物种注释。实现这一步骤的主要方法有两种:

  • 第一种是直接对序列进行分类
  • 第二种是通过contigs建立分类

两种方法各有优缺点:

在使用contig(即使用组装序列)进行的物种注释中,分类的对象是较长的序列,它存在一些contigs可能是嵌合的风险

直接对reads进行物种注释的统计学意义较小,虽然分析了大量的序列,但序列较短,这种方法可以提供更多样化的结果,只是计算成本会更高

识别已知病毒或未知的新病毒的工具

对于已知病毒的识别,一种是基于k-mer直接使用参考数据库与reads/contigs进行比对,如kraken2、bracken、CLARK和Centrifuge,

另一种是先翻译序列,然后与参考蛋白质数据库进行比对,如kaiju、DIAMOND和MMseqs2。

还有基于算法的,如BLAST或DUDes,它们使用DUD(Deepest Uncommon Descent)算法。

使用基因标记的,如MetaPhlAn4、IGGsearch和GOTTCHA。

也有专门用来研究病毒组的工具,如VirusTaxo、Metavir2和DeepVirFinder,其主要算法是卷积神经网络(CNN)。

其中如MetaPhlAn4和MCP (Microbiota Community Profiler),包含未知的宏基因组组装基因组的序列,而MCP只能用于识别微生物区研究中的细菌、古菌、真核生物和病毒序列。

由于每个用于物种注释的工具的性能都不同,且都使用了各种算法和参考数据库,所以这种多样性也会导致不一样的结果、耗时和计算成本

▪ 基于k-mer的物种注释工具似乎是计算效率最高的,虽然它们需要很大的内存。

▪ 基于标记的,对内存的要求较低,但它们只能对来自特定区域的reads/contigs进行注释分类。

▪ 基于比对的工具要比其他的计算成本更高

对于新型病毒的识别,现在也有不需要任何参考就能识别病毒序列的工具,即:

• VirSorter(https://github.com/simroux/VirSorter)

• VirFinder(https://github.com/jessieren/VirFinder)

VirFinder是一个基于k-mer的R包,可以以较好的预测识别病毒的contigs;

VirSorter可以在不同的微生物数据集中识别新的病毒序列。

宏基因组分箱

在物种注释之前可以选择是否执行分箱(binning)。

分箱的主要目的是根据物种对contig进行聚类。根据数据类型,可使用的工具如下图:

CONCOT,它可以根据核苷酸组成覆盖率数据对宏基因组contigs进行聚类

GraphBin,它使用组装的连通性信息对contig进行集群化。

但宏基因组分箱并不局限于contigs,对于长读,可使用MEGAN-LR、BusyBee或LRBinner

结 语

近年来,宏基因组学领域取得了许多进展,新技术可以帮助研究人员发现新的病毒,预测疫情,诊断某些疾病等。

长读测序平台也在快速发展,以得出更可靠的结果助力宏基因组分析。虽然已有许多工具和流程被开发出来以便更快更简单地进行数据分析,但还需要进一步发展,例如在数据处理分析中的通用指南的建立,因为虽然出于同一种目的而开发的工具,但由于计算过程不一样,它们在不同任务中的性能缺乏共识。此外,重要的是保持相关数据库的更新与维护。

宏基因组学检测人类样本中任何基因组(包括细菌、病毒、寄生虫和真菌)的能力,对于传染病的诊断具有重要意义。宏基因组学方法也已应用于其他几个研究领域:环境研究(如海洋样本、土壤、污水、农场灰尘) ;7000 年前青铜时代人类样本中的病毒感染;健康、疾病和法医调查中人体肠道微生物组的特征;临床研究 ; 以及新病毒病原体的发现,例如 SARS-CoV-2等。

Ibañez-Lligoña M, Colomer-Castell S, González-Sánchez A, Gregori J, Campos C, Garcia-Cehic D, Andrés C, Piñana M, Pumarola T, Rodríguez-Frias F, Antón A, Quer J. Bioinformatic Tools for NGS-Based Metagenomics to Improve the Clinical Diagnosis of Emerging, Re-Emerging and New Viruses. Viruses. 2023 Feb 20;15(2):587. doi: 10.3390/v15020587. PMID: 36851800; PMCID: PMC9965957.

危害肠道健康的两大敌人:诺如病毒和轮状病毒

谷禾健康

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近日,多地发生诺如病毒感染事件,诺如病毒引起的急性感染性腹泻进入发病高峰期。那么什么是诺如病毒?我们又该如何预防

诺如病毒轮状病毒都是传染性很强的肠道病毒,是导致急性胃肠炎的最重要原因之一。会引起腹泻脱水呕吐等症状,在最严重的情况下甚至会导致患者死亡

根据世界卫生组织的报告,腹泻疾病在全球死亡原因中占相当一部分,它们是一个重要的健康问题,关注肠道健康非常重要。

在本文中,谷禾介绍了目前对诺如病毒轮状病毒的一些了解,包括它们的基本信息,致病性、易感人群以及对身体的危害。

组织血型抗原在诺如病毒和轮状病毒感染中起重要作用,同时近年来的研究发现宿主的肠道微生物群会影响诺如病毒等肠道的病毒感染。这些相互作用可能改进针对这些病毒的预防策略

在成都妇女儿童医院谢晓丽主任课题组(谷禾开放基金)研究项目中针对诺如病毒感染婴幼儿肠道菌群进行的检测分析,发现诺如病毒感染会极大的改变肠道菌群构成,破坏正常肠道菌群导致肠道炎症。诺如病毒感染的同时有超过一半的患者存在肠道细菌感染

在最后,谷禾针对现有的技术和医疗条件,给出了一些对于诺如病毒和轮状病毒的预防及治疗措施,希望能有效地防治这些肠道病毒,在今后的生活中拥有更健康的肠道

本文主要内容

●诺如病毒的介绍

●轮状病毒的介绍

●诺如病毒与肠道相关疾病

●轮状病毒与肠道感染

●肠道微生物在病毒感染中的作用

●诺如病毒、轮状病毒的预防及治疗

01
诺如病毒

诺如病毒(Norovirus),又称诺瓦克病毒,是人类杯状病毒科中诺如病毒属的一种病毒。

人类诺如病毒是世界范围内非细菌性胃肠炎的主要原因,具有高发病率死亡率。据估计,在全球范围内,人类诺如病毒每年导致6.99亿人患病和21.9万人死亡。

结构

诺如病毒为无包膜单股正链RNA病毒,病毒粒子直径约27-40nm

电子显微镜下的诺如病毒

Lucero Y,et al.Viruses.2021

A.在急性胃肠炎患者的粪便样本中通过免疫电子显微镜观察到的小圆结构病毒的原始图像;B.高分辨率冷冻电子显微镜下的GII.4诺如病毒颗粒

详细结构

基因组全长约7.5-7.7kb,分为三个开放阅读框(ORFs),两端是5’和3’非翻译区,3’末端有多聚腺苷酸尾。ORF1编码一个聚蛋白,翻译后被裂解为与复制相关的7个非结构蛋白,其中包括RNA依赖的RNA聚合酶。

ORF2和ORF3分别编码主要结构蛋白(VP1)和次要结构蛋白(VP2)。病毒衣壳由180个VP1和几个VP2分子构成,180个衣壳蛋白首先构成90个二聚体,然后形成二十面体对称的病毒粒子。

根据蛋白在衣壳中的位置,每个衣壳蛋白可分为两个主要区域,分别为壳区(S区)和突出区(P区),二者之间是由8个氨基酸组成的铰链区(Hinge)连接。S区由衣壳蛋白的前225个氨基酸组成,形成病毒内壳,围绕病毒RNA。P区由剩余的氨基酸组成,进一步分为两个亚区P1区和P2区。P区通过二聚体相互作用增加衣壳稳定性并形成电镜下可见的病毒粒子突出端。P2区高度变异,包含潜在的抗原中和位点和受体组织血型抗原(HBGAs)识别位点。VP2位于病毒粒子内部,被认为参与衣壳聚集。

▼ 

易感性与易感人群

人类诺如病毒对组织血型抗原(HBGAs)的识别和结合被描述为病毒颗粒进入细胞之前的原始步骤。

HBGAs是红细胞、呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜上皮细胞表面的一类复杂糖类,可结合糖蛋白及糖脂类物质,同时以游离寡糖的形式存在于唾液、乳汁和血液等体液中。HBGAs 的FUT2基因分泌状态影响人的易感性

在人类诺如病毒中,组织血型抗原结合点位于VP1的P结构域的P2亚结构域,这是高度可变的。在不同的诺如病毒基因组中发现了该结合位点的可变性。这是由于每个诺如病毒基因组/基因型可以结合不同的组织血型抗原。

✦组织血型抗原影响对诺如病毒抵抗力

一项研究表明,人类诺如病毒与组织血型抗原的相互作用是低亲和力的,并且不诱导VP1中显著的结构重排。

有易感性研究表明一些个体对人类诺如病毒感染有抗性组织血型抗原的产生是由岩藻糖基转移酶2介导的。呈现这种功能基因的个体被称为分泌者,易受人类诺如病毒感染

岩藻糖基转移酶2(FUT2),该基因是编码半乳糖苷2-L-岩藻糖基转移酶的两个基因之一。编码的蛋白质对于可溶性ABO血型抗原合成途径的最后一步很重要。它还参与细胞间相互作用、细胞表面表达和细胞增殖。

FUT2作为岩藻糖基转移酶的一种,分布在口腔黏膜上皮,呼吸道上皮,泌尿生殖道细胞以及体液中。岩藻糖基转移酶2与ABO血型、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、急性胃肠炎等相关。

相比之下,没有这种功能基因的人被称为非分泌者,对人类诺如病毒感染有抵抗力。组织血型抗原作为个体对病毒感染易感性的关键因素,事实上,已经表明分泌者阳性个体感染轮状病毒的可能性是非分泌者个体的26.6倍

★ 易感人群

虽然人类诺如病毒可以感染所有年龄段的人,但是高危人群主要是是5岁以下的儿童老年人以及免疫力低下的人群,其中老年人是死亡率最高的。

•婴幼儿

婴幼儿身体的各项器官发育的不是特别完善,断奶后失去了母乳提供的抗体。所以在这种情况下身体是比较虚弱的,会非常容易受到轮状病毒的感染。

•免疫力低下的人

诺如病毒具有较强的传染性,传播途径也比较广泛,如果患者平时没有保持良好的生活习惯,不注意锻炼身体,身体免疫力可能会比较低下,诺如病毒更容易侵入这类人群的体内,感染几率会增加。

•有基础疾病的人

如果患者本身患有慢性消化系统疾病、心脑血管疾病等基础疾病,也会增加诺如病毒感染的风险。

•没有做好防护的人

如果患者经常外出,在外出时没有做好防护工作,诺如病毒可能会通过气溶胶传播,这类人群也容易感染。

▼ 

临床表现

✦发病时间

潜伏期24-48小时,一般不超过96小时。

✦症状

与其他病毒性胃肠炎相似,起病突然,主要症状为发热恶心呕吐、痉挛性腹痛及腹泻。可单有呕吐或腹泻,亦可先吐后泻,也称为诺如病毒感染性腹泻

成人腹泻较突出,儿童呕吐较多。粪便呈黄色稀水便,每日数次至十数次不等,无脓血与黏液。可伴有低热、咽痛、流涕、咳嗽、头痛、肌痛、乏力及食欲减退

病程长及病情较重者排毒时间也较长,传染性可持续到症状消失后两日。本病免疫期短暂,可反复感染

提醒:以呕吐、腹痛、腹泻为主要症状的胃肠道疾病,在不同季节发作的特点各有不同

夏季由于气温高,食物容易变质滋生细菌,所以夏季胃肠道疾病多因大肠杆菌等细菌感染所致,症状严重的话,除了腹泻特别厉害,还会出现脓血便的特点。

而秋季在婴幼儿中出现较多的腹泻主要是秋季轮状病毒感染,症状严重者一天多次呕吐(5、6次及以上),同时会拉蛋花样大便。患儿一般先呕吐、后腹泻,病程稍长,一般为7天。

而冬季诺如病毒所致的胃肠道疾病,儿童一般以腹痛、呕吐多见,腹泻较为少见,病程一般1至3天。容易因群体传染而致病。

诺如病毒的免疫反应

一项志愿者人体试验研究表明,诺如病毒的免疫保护力一般可持续6-24个月,即使先前感染过诺如病毒,同一个体仍可重复感染同一毒株或不同毒株的诺如病毒。

部分人群即使暴露于大剂量诺如病毒仍不会感染,这可能与先天宿主因素和后天获得性免疫有关。组织血型抗原(HBGAs)包括H型、ABO血型和Lewis抗原被认为是诺如病毒的可能受体。1,2-岩藻糖转移酶基因突变导致组织血型抗原缺乏表达者(非分泌型),可能不容易感染诺如病毒。

先天免疫

先天免疫系统针对RNA病毒如人类诺如病毒的主要细胞途径,是控制病毒复制的I型和III型干扰素(IFN)系统。

RNA病毒主要通过模式识别受体(PRRs)检测,其包括TLR和RIG-I样受体(RLR)家族成员。

TLR3位于巨噬细胞、B淋巴细胞和cDCs的细胞内区室中,并且它被表征为RNA病毒。属于RLR家族的RIG-1和MDA5同样是检测细胞内RNA病毒的细胞质传感器。

TLR3识别内体区室中的任何dsRNA,而MDA5识别长dsRNA,RIG-1感知细胞质中含有dsRNA的三磷酸。

✦干扰素限制诺如病毒复制

少数报道表明干扰素途径的效应物限制了人类诺如病毒复制。据报道,人α干扰素(IFN-α)在控制Huh-7细胞和BHK21细胞中的人类诺如病毒复制中发挥作用,这表明干扰素的产生可能是控制诺如病毒感染的宿主抗病毒机制之一。

此外,以下证据表明,I型III型干扰素系统可以在控制人类诺如病毒感染中发挥重要作用:

1.在接种GII.4菌株的猪的肠道内容物和血清中检测到高IFN-α细胞因子产生;

2.MNV-1的复制在体内和体外对I型III型干扰素系统敏感;

3.用基因组诺如病毒RNA转染Huh-7细胞后,当细胞用来自已用干扰素诱导剂、聚肌苷酸/聚胞嘧啶酸(poly I:c)转染的细胞的上清液预处理以诱导IFNα/β产生时,抑制了细胞中的诺如病毒复制

4.胆汁酸允许GI.1、GII.3和GII.17 人类诺如病毒菌株的复制,并在人类肠道肠道中的GII.4变体中增强。

在最近的研究中使用诺如病毒复制子系统,有可能评估不同类型干扰素的抗病毒活性。具体来说,这些研究表明,三种类型的干扰素对人类诺如病毒复制有限制作用:I型干扰素 (IFNα)、II型干扰素 (IFNγ)和III型干扰素(IFNλ1和3)。

不过还需要进一步的研究来了解诺如病毒与宿主相互作用,以便设计针对这些病毒的适当抗病毒疗法

适应性免疫

针对人类诺如病毒的适应性免疫反应几乎不为人所知。然而,一些研究提供了关于人类如何对这些病毒产生体液细胞免疫反应的见解。

✦抗体对诺如病毒感染起到一定防护

文献中的几项研究表明,成人中针对诺如病毒的高水平血清抗体与针对这种病毒的未来感染的保护相关。

同样,在成年志愿者中进行的其他研究结果表明,与先前抗体滴度较低的志愿者相比,感染前存在高血清或粪便滴度的特异性抗体降低了感染该病毒的概率。此外,在儿童中,高血清抗体水平似乎与保护有关,可能是由于短期免疫和最近接触这些病毒。

•多次暴露于诺如病毒下可能产生抗体

这些证据表明,频繁暴露于诺如病毒可以刺激对诺如病毒诱导的疾病的抗性。这些观察结果背后的一个可能机制是多次暴露于人类诺如病毒诱导抗体产生,已知IgA抗体在针对病毒的短期免疫保护中起作用。

粘膜IgA在诺如病毒感染志愿者的小肠组织中产生。为了支持这一观点,需要进一步的研究来充分阐明对人类诺如病毒的短期免疫背后的机制。

✦诺如病毒在几年后可能会再次感染

另一方面,没有证据证明对这些病毒具有长期保护性免疫力。事实上,一些在诺如病毒攻击后发病的志愿者在6-14周后再次暴露于病毒后,表现出对该疾病的部分免疫力

然而,这种部分免疫保护在2-3年后完全丧失。尽管如此,来自世界不同地区的大量流行病学报告证明了长期的保护性免疫反应,这些报告显示了“诺如病毒高活性”时期,这与新的GII.4毒株的出现相关。

在这一现象之后的几年里,人类诺如病毒爆发的数量有所减少,这表明人群中产生了群体免疫,从而防止GII.4诺如病毒感染。然而,重要的是要记住,如果出现新的毒株,个体可能再次变得易感

总之,人类诺如病毒感染后的体液保护具有非常复杂的异型免疫应答模式。迄今为止,没有任何研究表明,人类诺如病毒感染者血清中存在高交叉反应性和交叉阻断活性,这可能是由于人类诺如病毒衣壳基因的快速分子进化,保证了对这些病毒未来感染的长期保护。

✦诺如病毒感染后细胞免疫也增强

还研究了人类诺如病毒的细胞免疫反应。具体而言,来自10名受诺如病毒(GI.1-1968株)感染的志愿者中的6名外周血单个核细胞(PBMC),在体外用不同同源或异源GI株进行刺激后,IFN-γ分泌显著增加

有趣的是,发现细胞免疫反应优先靶向替代的胃肠道VLP,而不是感染菌株。这些数据表明Th1反应是针对同源和异源人类诺如病毒菌株的。

此外,患有人类诺如病毒胃肠炎的旅行者的粪便样品中,IFN-γ (Th1细胞因子)也显著增加。对于白细胞介素2 (白细胞介素细胞因子)和IL-5 (Th2细胞因子),也检测到了比攻击前滴度更小但显著的增加

总之,由快速进化的RNA病毒引起的免疫反应很难实现。事实上,随着时间的推移,这些病毒在免疫显性表位的关键残基中突变的能力表明了病毒衣壳的进化,这使得病毒不仅能够逃避宿主适应性免疫反应,而且还能够适应它们与任何组织血型抗原的结合。

对诺如病毒的体液细胞免疫反应的完全理解还需要更多的研究发现。

02
轮状病毒

轮状病毒(Rotavirus,简称RV)是一种双链核糖核酸病毒,属于呼肠孤病毒科。它是婴儿与幼儿腹泻的主因。

几乎世界上每个大约五岁的小孩都曾感染过轮状病毒至少一次。然而,每一次感染后人体免疫力会逐渐增强,后续感染的影响就会减轻,因而成人就很少受到其影响。

轮状病毒总共有七种,以英文字母编号为A、B、C、D、E、F与G。其中,A种是最为常见的一种,而人类轮状病毒感染超过90%的案例也都是该种造成的。

结 构

病毒颗粒大约直径76.5 nm,并且并没有病毒包膜

轮状病毒的基因组包括了11条独特的核糖核酸双螺旋分子,这11条中总共有18555个核苷碱基对。每一条螺旋或是分段即是一个基因,并且依照分子尺寸由大到小依次编号为1到11。

每一个基因都可以编码成一种蛋白质,而其中第9基因第11基因比较特别,它们都可以编码成两种蛋白质。核糖核酸外围则是包围了三层二十面体的蛋白质壳体

人轮状病毒直立和反向刺突蛋白构象

Jenni S,et al.J Virol.2022

易感性与易感人群

一些观察性研究调查了不同组织血型抗原基因型与体内轮状病毒感染易感性之间的关联。

✦组织血型抗原也影响轮状病毒感染率

组织抗原缺乏者——非分泌型,可能不容易感染轮状病毒。

来自几个国家和大洲的几项后续研究报道阳性分泌状态与P8和P4基因型的轮状病毒易感性密切相关。随后的研究也证实了P6基因型的轮状病毒易感性和Lewis缺乏表型之间的强关联性

尽管关于P4基因型的研究较少,但类似的差异已有报道,一些研究表明分泌者和Lewis阳性(Lewis b表型)是易感性的标志,而不仅仅是分泌者阳性。一项研究,报道在非分泌者中没有P4感染,但是Lewis阳性非分泌者易受P8轮状病毒感染

总之,观察性研究提供了强有力的证据,证明分泌抗原Lewis抗原在P基因型依赖的轮状病毒易感性中起重要作用

一些研究也将ABO血型易感性联系起来,但还需要更多的研究。

★ 易感人群

•6~24个月的婴儿

由于婴儿免疫机制还没有发育完整,免疫力低下,尤其早产儿,发生感染以及严重脱水胃肠道并发症的风险较高。

•免疫抑制患者

免疫抑制的患者由于体内免疫系统异常,尤其是原发性免疫缺陷和造血干细胞移植患儿,发生并发症风险高

与患者密切接触的人群

由于该病毒也可在接触感染者的生活用品后感染疾病,所以如果未感染的人群与患者的体液和排泄物的密切接触,很容易被病毒感染。

不注意个人卫生的群体

该疾病的传播途径和是粪-口传播,不注意饭前便后洗手的人群易感染该类细菌病毒。

感染症状

轮状病毒肠胃炎是一种从温和到严重的疾病,有一些表征像是呕吐水状腹泻,以及低程度的发热。当儿童受到这类病毒感染时,在症状发生前大约会有两天的潜伏期

症状通常是从呕吐开始,接着是四到八天的大量腹泻。轮状病毒感染造成的腹泻常引起脱水的现象。

注意:脱水是轮状病毒感染的最常见的死因。

轮状病毒的免疫反应

已知病毒感染可激活宿主抗病毒先天免疫反应,这依赖于宿主模式识别受体(PRRs)对病毒的识别,如TLRs、RIG1样受体和黑色素瘤分化相关基因-5。

另一方面,病毒依赖宿主细胞生存;因此,它们进化出各种机制来逃避或削弱宿主免疫力,从而操纵宿主细胞蛋白质成功复制和传播

✦干扰素也能限制轮状病毒感染

轮状病毒感染在肠粘膜中迅速引发先天免疫反应,在此期间产生I型和III型干扰素和其他细胞因子,限制病毒复制干扰素是控制轮状病毒感染和调节抗病毒免疫反应的核心。

病毒感染的和未感染的肠上皮细胞与肠造血细胞一起产生I型和III型干扰素。这些I型和III型干扰素是宿主抗病毒防御机制的主要部分,因此缺乏它们的受体会增加对病毒感染的易感性。

大多数细胞可以感知和应答I型干扰素,而上皮细胞只应答III型干扰素。虽然很少有关于能够分泌IFN-λ的特定细胞的公开数据,但是有研究证明一些细胞可以产生IFN-λ和I型IFN。

人群中IFN-λ及其受体的存在支持了它们在轮状病毒感染中起保护作用的假设。对III型IFN在病毒感染抗病毒免疫中的作用的综述中得出结论,IFN-λs在病毒感染的初始阶段在上皮表面提供抗病毒保护。

此外,这些细胞因子使Th1和Th2细胞平衡向Th1表型转移。因此,IFN-λ作为先天免疫的一个组成部分,可能参与了适应性免疫反应的调节。

•干扰素还能防治病毒在肠道外复制

此外,这两种干扰素一起防止轮状病毒在肠道外复制。与其他几种病毒感染类似,轮状病毒宿主范围的限制是由同源和异源轮状病毒干扰宿主IFN反应的不同效率决定的。

✦其他宿主蛋白抑制轮状病毒感染

有许多关于轮状病毒和其他宿主蛋白之间相互作用的研究,结果显示一些宿主蛋白对轮状病毒具有抵抗作用

STAG2缺失增加抗病毒性

STAG2(粘附蛋白复合物的一部分)的缺失赋予了对细胞培养物和人肠道中轮状病毒复制的抗性。缺乏STAG2导致gDNA损伤和强烈的干扰素表达,导致JAK-STAT活化和ISG表达,从而保护免受轮状病毒感染

鞭毛蛋白诱导NOD样受体C4分泌白细胞介素

NOD样受体C4 (NLRC4)和TLR5在抗轮状病毒宿主免疫应答中起重要作用。鞭毛蛋白诱导的树突状细胞TLR5激活刺激了白细胞介素22的产生,导致肠上皮细胞中保护性基因表达系统的产生。

鞭毛蛋白还通过诱导NOD样受体C4 (NLRC4)刺激白细胞介素18的产生,从而导致立即清除轮状病毒感染的细胞。

NOD样受体P9b限制轮状病毒感染

最近还证明了NOD样受体P9b (Nlrp9b)在抗轮状病毒宿主免疫反应中的作用,Nlrp9b限制了肠上皮细胞中轮状病毒的感染。他们显示肠内NLRP9b的减少在活生物体内导致小鼠对轮状病毒复制的易感性增强

诺如病毒和轮状病毒有什么区别?

轮状病毒诺如病毒都是引起感染性腹泻的肠道病毒,均可导致呕吐、腹泻等不适症状,但二者属于两种不同的病毒,有各自的感染特点。两者的主要区别主要包括流行时间、感染对象、传播途径,病程持续时间等。

1.流行时间:轮状病毒一般在秋季流行,而诺如病毒则全年都可流行,主要在寒冷季节高发;

2.感染对象:轮状病毒感染对象以婴幼儿更为多见,而诺如病毒在学龄儿童和成人中也均可感染;

3.传播途径:轮状病毒主要经粪-口传播,而诺如病毒可经由食用被污染的食物或水源而传染;

4.病程时间:在病程方面,轮状病毒的病程大概持续在3~8天左右;而诺如病毒大概在3~5天左右,严重的患者可能会持续一个星期。

03
诺如病毒与肠道相关疾病

腹泻病是低收入国家5岁以下儿童死亡的重要原因,也是中高收入国家医疗资源利用的重要原因。儿童腹泻的主要原因是病毒(70-90%)。

历史上,轮状病毒是儿童病毒性腹泻的主要原因,然而,随着轮状病毒疫苗的引入,诺如病毒已成为中度-重度腹泻的主要原因。

病毒通过几种机制产生腹泻,包括上皮细胞的损伤或死亡、上皮吸收的改变、通过对肠神经系统,以及由病毒因子介导的分泌。

感染上皮细胞和免疫细胞

最近的体外和体内研究发现,免疫细胞和肠上皮细胞受到诺如病毒的感染。小鼠诺如病毒有效感染免疫细胞,包括培养的巨噬细胞、树突状细胞和B细胞。

一些证据证实了诺如病毒对体内免疫细胞的感染性。在从人类诺如病毒感染的志愿者获得的肠道活检的单核固有层细胞中检测到病毒抗原。

同样,病毒感染的黑猩猩在十二指肠中显示出病毒阳性树突状细胞B细胞,人类诺若病毒感染的共生小牛在肠道固有层中含有类似巨噬细胞的抗原阳性细胞,人类诺如病毒感染的免疫低下小鼠在脾脏和肝脏中含有抗原阳性细胞,其形态与巨噬细胞相似。

诺如病毒感染细胞的一些证据

Karst SM,et al.J Med Virol.2016

诺如病毒急性感染

诺如病毒感染大多是急性的,在12-48小时的潜伏期后出现症状。典型症状包括呕吐、腹部绞痛、发烧、大便中出现粘液、水样腹泻、头痛、发冷和肌痛。

✦免疫功能弱的群体症状持续时间长

在健康成人中,肠胃炎是自限性的,临床症状往往持续2-3天。然而,在其他更易受感染的人群中,如老年人和幼儿或免疫功能受损的人,临床症状可能更严重,持续时间更长

需要注意的是,诺如病毒感染在儿童早期可能是无症状的,可能是由于母乳喂养和转移的母体抗体。

诺如病毒持续性感染

✦症状消失后体内可能还存在病毒

尽管人类诺如病毒感染引起的症状会迅速消失,但人们仍会较长时间在粪便中排出病毒。事实上,无症状感染的人可以摆脱病毒长达60天,这相当于表现出典型症状的人的时间,而免疫功能受损的患者可在数月甚至数年内慢性释放病毒

这些数据表明宿主内存在延长的诺如病毒复制,其发生与有症状的感染无关,并且可能是人类群体中病毒维持的主要促成因素。

与人类体内诺如病毒脱落时间延长一致,感染人类诺如病毒的黑猩猩粪便脱落时间延长,并且感染鼠诺如病毒的小鼠表现出与结肠持续感染相关的慢性粪便脱落。

诺如病毒对肠道疾病的影响

除了诺如病毒感染的急性症状表现外,还有一些证据表明诺如病毒感染与后遗症有关,包括感染后肠易激综合征(IBS)和炎症性肠病(IBD)。

✦感染过诺如病毒容易出现肠易激综合征

在一项为期两年的前瞻性队列研究中,分析了一起由食源性诺如病毒,经历过急性胃肠炎的受试者的肠易激综合征患病率显著高于对照组受试者。

另一项对病毒性胃肠炎大规模爆发的个体进行的研究也表明,病毒性胃肠炎可导致相当比例的患者出现感染后肠易激综合征

✦诺如病毒影响炎症性肠病的严重性

诺如病毒炎症性肠病之间的一个有趣的联系也被发现。在右旋糖酐硫酸钠治疗的背景下,发现人炎症性肠病易感基因Atg16L1突变的小鼠中持续的诺如病毒感染会导致肠道病理学增强

★ Atg16L1基因异常使致死率和发病率增加

在突变ATG16L1等位基因纯合子的人炎症性肠病患者中观察到潘氏细胞细胞的组织学变化。Atg16L1表达亚型的小鼠在潘氏细胞细胞的形态和转录谱方面显示出显著变化,促炎细胞因子和脂质代谢基因的表达增加

潘氏细胞回肠隐窝底部的上皮细胞,是专门分泌多种抗微生物化合物和蛋白质的分泌细胞,如α-防御素和TNF-α,它们共同充当宿主-微生物相互作用的关键介质。

在一项相关研究中,肠上皮细胞中特异性Atg16L1的缺失导致诺如病毒感染和治疗小鼠时致死率临床疾病的增加。

有趣的是,使用抗肿瘤坏死因子α(TNFα)或γ干扰素的阻断抗体,或使用广谱抗生素治疗,可以减少感染小鼠中观察到的肠道病理学增强。

注意:该模型的抗生素反应性作为一个早期迹象,表明微生物群可能在肠内诺如病毒感染的影响中起重要作用。

总之,这些研究表明,在一些环境和遗传背景下,诺如病毒可能是肠易激综合征炎症性肠病病毒触发因素,也表明肠道微生物群可能对诺如病毒的发病机制很重要。

谷禾会在后面的章节具体讲述肠道内病毒肠道细菌之间许多有趣的相互作用

04
轮状病毒与肠道感染

病毒进入体内后,会感染粘膜上皮细胞,并在细胞胞质溶胶中复制。病毒细胞进入有两种途径,包括直接进入上皮质膜,或通过上皮细胞内吞作用。

因此,病毒和靶细胞受体之间的分子相互作用响病毒的进入途径。

轮状病毒细胞进入过程包括蛋白水解引发、细胞附着、外壳的消化和轮状病毒双层颗粒(DLPs)内化进入细胞质。

▸ 轮状病毒入侵的具体过程

轮状病毒细胞进入过程

Amimo JO,et al.Front Immunol.2021

轮状病毒需要VP7和切割的VP4之间的相互作用来启动细胞进入过程。VP4蛋白被切割成VP8*和VP5*结构域,每个结构域在细胞进入过程中发挥不同的作用

胰蛋白酶化的轮状病毒诱导Cr的快速释放由VP5*切割产物促进的细胞,该切割产物使脂质小泡通透在试管内。因此,VP5*是参与轮状细胞细胞进入的特异性透膜衣壳蛋白

另一方面,受体介导的胞吞作用依赖于内体的酸化,导致部分脱壳或进入细胞;然而,通过直接穿透进入轮状细胞不受溶体营养剂或内吞抑制剂的抑制。不考虑进入途径,已报道轮状病毒进入机制涉及膜透化外壳层的脱壳

轮状病毒与肠上皮细胞

✦肠上皮细胞对轮状病毒有一定的抵抗作用

轮状病毒主要靶向末端分化的肠上皮细胞,主要是回肠和空肠,因此肠上皮细胞充当第一道物理屏障。除了物理屏障外,肠上皮细胞还利用几种先天免疫机制来抑制肠道病原体的感染。

上皮细胞用来抵抗轮状病毒感染的机制包括粘液产生细胞因子/趋化因子的分泌以及TLR表达和信号传导。轮状病毒感染的第一步是使用细胞表面分子如组织血型抗原和整联蛋白作为受体或共受体。

✦特定聚糖影响轮状病毒的附着

轮状病毒对肠细胞的附着发生在特定的聚糖(包括粘蛋白聚糖细胞表面聚糖)存在的情况下。虽然宿主聚糖特异性是调节轮状病毒传染性的关键因素之一,但其他因素也被认为影响不同人群中不同轮状病毒基因型的相对流行和出现。

这些因素可包括但不限于不同基因型轮状病毒的可变聚糖识别结合亲和力、额外辅受体/辅因子的存在或缺乏、免疫反应的差异以及其他未定义的宿主因素。

注:先前的工作表明,多聚糖识别机制的变化与轮状病毒物种嗜性、人畜共患病潜力、适应性和流行病学流行率的差异相一致。

轮状病毒与粘蛋白

粘蛋白是高分子量上皮细胞的高分子量产物。这些高度糖基化的蛋白质是粘液的关键成分。粘蛋白作为天然免疫系统的一部分,具有化学屏障和结合病原体的功能。

✦粘蛋白对轮状病毒具有抑制作用

通过补充鼠肠粘蛋白抑制了轮状病毒与细胞的结合,这表明粘蛋白的分子模拟允许它们干扰病毒-细胞附着

然而,他们表明神经氨酸酶处理去除鼠血清唾液酸(SA)抑制粘蛋白阻止轮状病毒附着于宿主细胞的能力,表明粘蛋白聚合结构血清唾液酸含量在其诱导作用中的功能意义。

在回肠中,响应轮状病毒感染而产生的聚糖的可用性有利于大量的聚糖降解细菌,这导致粘蛋白对轮状病毒感染的保护作用进一步降低。

例如,粘蛋白降解细菌具有比非粘蛋白降解细菌更接近宿主上皮的能力,从而间接促进轮状病毒与上皮的附着。

总之,粘蛋白结构似乎是轮状病毒的一个重要的宿主屏障。因此,深入了解轮状病毒粘蛋白多糖的相互作用可以为轮状病毒适应、传播和宿主限制提供更多的见解,这可能有助于开发针对轮状病毒感染的靶向治疗

05
肠道微生物在病毒感染中的作用

细菌、真菌等组成的大量不同的共生微生物群栖息在胃肠道中。共生微生物群和它们的宿主的共同进化导致了互利的条件,其中宿主可以受益于微生物群提供的生理、代谢和免疫调节,而共生微生物群绝对依赖于宿主获得营养和繁殖场所。

作为肠道病原体,诺如病毒和轮状病毒与它们相互作用。在病毒感染的调节中,肠道微生物群可以通过不同的机制促进或抑制病毒传染性。

抗病毒感染的细菌

几项研究证明了益生菌对肠道病毒感染和许多其他疾病的有益作用。益生菌通过调节肠道微生物群组成、增强肠道屏障功能促进粘膜免疫来保护宿主免受病毒感染。

✦益生菌可以抑制诺如病毒

此外,它们通过竞争性排斥来干扰病毒与其靶细胞的结合,通过阻断病毒受体和结合表面的病毒来促进它们在粪便中的消除。

一些益生菌抑制诺如病毒的证据:

Bifidobacterium adolescentis的存在抑制了体外人诺如病毒与上皮细胞的粘附。

类似地,干酪乳酪杆菌(Lacticaseibacillus casei)和Escherichia coliNissle 1917损害了GI.1P颗粒对HT-29细胞的附着。

在另一项研究中,用Lacticaseibacillus rhamnosus GG和Escherichia coli Nissle 1917定植的新生猪感染了GII.3和GII.4基因型的人类诺如病毒,观察到病毒粪便脱落低于检测极限,表明这种细菌的定植对诺如病毒感染有显著抑制

✦部分细菌对轮状病毒也有抗性作用

至于轮状病毒,Escherichia coli Nissle 1917 似乎通过调节免疫反应减少了无菌猪的腹泻。

细菌鞭毛蛋白对轮状病毒感染有效,因为它诱导产生白细胞介素22和白细胞介素18。

Ruminococcus gauvreauii,一种从人胆汁中分离的细菌,因此可能存在于轮状病毒感染部位(小肠),可以结合轮状病毒。这种结合可能是由细菌表面存在的组织血型抗原介导的。

进一步实验证明Ruminococcus gauvreauii在体外干扰轮状病毒感染,因为在它的存在下发现病毒感染性降低了三分之二,证明了这种细菌的抗轮状病毒作用

促进病毒感染的细菌

尽管有关于肠源性细菌在抑制病毒感染中的作用的重要证据,但一些研究认为微生物群在促进病毒感染中的作用。

当使用脊髓灰质炎病毒、呼肠孤病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒感染无菌或抗生素治疗的小鼠时。观察到与微生物定居的小鼠的感染相比,感染发生了实质性的减弱。将肠道微生物重建到抗生素治疗的小鼠中足以恢复脊髓灰质炎病毒的致病性

✦部分肠道菌群会增强病毒致病性

与对照组小鼠相比,抗生素治疗组的肠道呼肠孤病毒滴度显著降低。当使用抗生素治疗或无菌小鼠时,轮状病毒和诺如病毒也报告了类似的发现,表明一部分微生物群增强了多个肠道病毒家族的致病性

肠道微生物群可以通过几种机制直接促进肠道病毒复制,包括稳定病毒颗粒促进病毒附着于宿主细胞。

✦细菌影响抗病毒免疫反应,导致病毒传染性和致病性增强

通过改变抗病毒免疫反应,间接增强肠道病毒的感染。受益于微生物群的几种肠道病毒结合细菌表面多糖,导致病毒传染性致病性增强。当脊髓灰质炎病毒和其他微小核醣核酸病毒科成员与脂多糖结合,可以观察到在高温和稀释的氯漂白剂存在下热稳定性抗失活性的增加。

诺如病毒与肠道微生物群成员的相互作用已经得到证实,包括:

阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae);

大肠杆菌(Escherichia coli);

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori

•组织血型抗原介导菌群与病毒的作用

这些相互作用是通过这些细菌表面表达的组织血型抗原介导的,尽管已有报道称诺如病毒可结合微生物群中广泛表达的其他碳水化合物残基。在体外,人诺如病毒能够在组织血型抗原包被的细菌存在下感染B细胞,并且如果细菌不存在,在该模型中观察到病毒复制的减少

如果细胞与阴沟肠杆菌一起孵育,B细胞的感染会恢复,这表明病毒颗粒与组织血型抗原包被细菌的结合能够将病毒摄入宿主细胞

还观察到,表达组织血型抗原的细菌,如一些大肠杆菌菌株,在热处理过程中保护诺如病毒,如食品加工过程中完成的一种,促进其传播

在具有移植的人类肠道微生物群的共生猪中进行的实验表明,人类诺如病毒GII.4/2006b菌株的复制受到微生物群的刺激,这增加了脱落滴度和持续时间;在抗生素治疗的小鼠中的实验表明,消除微生物群可防止小鼠诺如病毒CR6菌株的持续感染。

有人认为,肠道微生物群限制了依赖干扰素λ的先天免疫,从而允许诺如病毒持续存在。

肠道微生物群影响病毒的其他方式

以婴儿为供体的粪便材料移植在模型中没有限制传染性,这表明供体的微生物群不能控制该模型中的轮状病毒感染,并且该过程需要小鼠自身细菌。

尽管不能排除取决于宿主和病毒株的差异,但所有这些数据都表明微生物群限制轮状病毒复制的主要因素。

✦维生素A通过影响乳酸杆菌丰度加强抗诺如病毒的作用

关于微生物群对诺如病毒传染性的数据较少。流行病学研究表明,补充维生素A抗诺如病毒的作用

对小鼠诺如病毒的研究表明,补充维生素A后,小鼠肠道乳酸杆菌数量增加,并且假设这些细菌的抗病毒作用(在体外对RAW264.7细胞进行了证明)可以减少诺如病毒感染

✦胆汁酸丰度影响病毒的感染

如上一节所述,其他动物模型和诺如病毒的使用表明微生物群在该病毒群的复制中具有积极作用

然而,需要注意的是,对抗生素治疗小鼠进行的最新和详细分析表明,尽管微生物群增强了肠道远端区域的小鼠诺如病毒株MNV-1感染,但它限制了近端小肠的感染性。

这种效应的区域化是由取决于肠道位置的胆汁酸受体的明显丰度介导的,胆汁酸受体参与触发近端肠道细菌增强的抗诺如病毒IFNλ反应。因此,小肠中胆汁酸的微生物修饰对不同肠道位置的小鼠诺如病毒感染有影响。

梭状芽胞杆菌Clostridium scindens,一种已知能将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的细菌,在抗生素治疗的动物中被降低)接种抗生素治疗动物,恢复了近端小肠中的病毒抑制作用,尽管它不会增强远端肠道的感染。

免疫调节正在成为这一现象的基础机制,并扩展到不针对肠道的病毒。特定的细菌类群也被描述用于预防病毒性疾病,如小鼠脑心肌炎病毒全身感染,其中抗生素治疗也加剧了感染

✦经黏液真杆菌可以限制病毒复制

与其他测试的肠道细菌相反,在肠道微生物群成员中,发现了经黏液真杆菌属(Blautia coccoides)是一种能够限制单克隆小鼠全身脑心肌炎病毒复制的细菌。在携带经黏液真杆菌属的动物中,巨噬细胞诱导IFNβ的能力得以恢复,IFNβ可抵抗脑心肌炎病毒

注意:I型干扰素(IFNβ)在对抗病毒病原体的反应中起着关键作用。缺乏细菌会导致较弱的先天免疫反应,其特征是IFNβ的低表达,这阻碍了有效的巨噬细胞抗病毒反应。

一些细菌成分或衍生代谢物通过产生IFNβ参与引发宿主对呼吸道病毒的先天免疫,例如来自拟杆菌在流感感染中或乙酸盐(以及丙酸盐或丁酸盐),其本身能够在小鼠的肺中诱导IFNβ反应,并在补充到饮用水中时保护它们免受呼吸道合胞病毒的感染。

✦白细胞介素在对抗轮状病毒中起重要作用

上述研究证实了微生物群肠道病毒感染以及其他非肠道病毒的影响。然而,对于轮状病毒和诺如病毒来说,其发生的机制还不清楚,需要新的研究来获得关于它们的知识。

识别细菌鞭毛蛋白的TLR4和炎症体的NLR-C4成分对于白细胞介素22和白细胞介素18的产生是至关重要的,白细胞介素22和白细胞介素18在对抗轮状病毒中是重要的

研究表明,微生物群的减少导致白细胞介素22的产生减少,并且通过施用白细胞介素22可以实现针对轮状病毒的保护

在这种情况下,白细胞介素22介导的保护不涉及干扰素,因为在缺乏转录因子STAT1的小鼠中也发现了干扰素,STAT1增加了干扰素刺激基因的表达。

✦微生物通过免疫球蛋白限制感染

微生物群可以用来限制感染的另一个可能的机制是分泌型免疫球蛋白A (sIgA)。免疫球蛋白A分子被分泌到肠腔中,在那里它们附着抗原并作为粘膜防御的第一道屏障。

肠道微生物群已被证明能够调节免疫球蛋白的产生,并且肠道中的IgA水平在无菌小鼠中显著降低

06
诺如病毒、轮状病毒的预防及治疗

认识了危害我们肠道健康的诺如病毒和轮状病毒后,重点在于如何防治它们。

谷禾在这里整理了一些预防诺如病轮状病毒的方法,以及在出现症状之后能做的一些措施

诺如病毒的预防方法

✦保持手部卫生

保持良好的手部卫生是预防诺如病毒感染和控制诺如病毒传播最重要和最有效的措施。

上完厕所或换完尿布后;在吃或处理食物之前;在给自己或别人吃药之前,用肥皂和水彻底洗手

注:诺如病毒可以在你的呕吐物或粪便中发现,甚至在你开始感到恶心之前。在你感觉好些后,这种病毒还会在你的粪便中停留两周或更长时间。在这段时间里,继续经常洗手是很重要的。

注意食物卫生

在准备和食用食物之前,仔细清洗水果和蔬菜。将食物彻底煮熟,避免生食。可能被诺如病毒污染的食物应该扔掉。

注:诺如病毒相对耐热,它们可以在高达145华氏度的温度下存活。

✦与病患及时隔离

患者应根据病情居家或入院隔离至症状完全消失后3天;检测呈诺如病毒阳性但无感染性腹泻症状的隐性感染者,也须居家隔离3天。

尽量不要和其他健康的家人近距离接触,尤其不要做饭或照顾老人和幼儿。

做好消毒工作

保持室内空气流通,每日开窗通风不少于2次,每次不少于30分钟。无人的空间可定期用紫外线对空气消毒,每次不少于30分钟

有人呕吐或腹泻后,应立即彻底清洁和消毒整个区域:对患者呕吐物或粪便污染的环境和物品须使用含氯制剂进行消毒。在清理受到呕吐物污染的物品时,应戴塑胶手套和口罩,避免直接接触污染物。

消毒过程:戴上橡胶或一次性手套,用纸巾擦拭整个区域,然后按照产品标签上的说明,使用以漂白剂为基础的家用清洁剂消毒该区域。

将漂白消毒剂留在受影响的区域至少五分钟,然后用肥皂和热水再次清洁整个区域。最后,清洗脏衣服,倒垃圾,洗手。

诺如病毒的治疗措施

对于诺如病毒,目前尚无特效的抗病毒药物,也没有可用于预防的疫苗,出现呕吐、腹泻主要是靠对症治疗支持疗法

日常护理

应注意患者的饮食卫生,少吃生食,少吃冷食,同时注意患儿的保暖,并少去人群过于集中的公共场所。

预防脱水

虽然此病大部分可以自行恢复,但医生提醒,脱水是诺如病毒感染性腹泻的主要死因,对严重病例尤其是幼儿及体弱者应及时输液口服补液,以纠正脱水、酸中毒及电解质紊乱。

✦营养治疗

腹泻营养治疗原则是饮食上进行调整,停止进食高脂肪和难以消化的食物,以减轻胃肠负担,逐渐恢复消化功能,切忌滥用抗生素。积极采取饮食治疗对恢复体力非常重要。

✦止泻治疗

诺如病毒容易引起肠道感染,患者出现反复腹泻或腹泻比较严重时,可在专业医生指导下给予止泻药物进行治疗,如蒙脱石散等。

蒙脱石散对肠道内的细菌以及病毒,具有较好的抑制作用,对于改善腹泻有较好的效果,此外,蒙脱石散还具有保护肠道黏膜的作用。不过过量服用蒙脱石散可能会造成便秘

轮状病毒的预防方法

轮状病毒的预防大部分与诺如病毒类似,主要还是从环境方面注意。

✦远离传染源

轮状病毒的发病一般与接触传染源有关,因此必须要主动隔离传染源,对密切接触者和患者进行严密观察和隔离,防止水源和食物被污染,而患者粪便要做好消毒工作,儿童玩具和餐具也要及时清洁消毒

✦切断传播途径

轮状病毒可通过粪便或口腔接触传播。因此,排便后要用消毒洗手液或肥皂洗手,同时要避免接触任何受污染的物体,在疾病高发期,必须保持环境卫生和个人卫生,以此来切断病毒传播途径

✦接种疫苗

轮状病毒感染患病率比较高,传染性强,目前最为有效的预防方法之一就是接种疫苗,能够降低发病率,轮状病毒疫苗有两种,一种是适合6个月以内的宝宝,一种是适合6个月以上的,要根据孩子的情况正确选用

两种对抗轮状病毒A种感染的疫苗已经证明对儿童是安全而且有效的:分别是由葛兰素史克制造的“罗特律”(Rotarix®)与由默克大药厂制造的“轮达停”(RotaTeq®)。

轮状病毒的治疗措施

当自己有腹泻、恶心、呕吐、发热等症状时,大家要引起注意,及时去医院做检查,并积极地进行治疗。

✦补充电解质

轮状病毒主要造成腹泻,腹泻最主要的危害是容易出现脱水酸碱平衡紊乱电解质紊乱,所以预防腹泻引起的症状很重要,监测患儿有无脱水表现。

如果有轻度脱水可给予口服补液盐预防脱水,严重可通过输液纠正脱水、酸碱平衡紊乱和电解质紊乱。

✦调理肠道

尽量食用一些柔软温和的食物,部分患儿腹泻时间较长还可给予补锌治疗,因为锌是修复肠道上皮细胞很重要的微量元素,补锌能够促进肠道上皮修复

注意:小肠绒毛要一周才能修复,再此之前患儿若喝奶粉牛奶蔗糖类食物,还可能延长拉肚子的时间。

✦益生菌疗法

体外试验和动物模型研究发现部分益生菌菌株,可用于治疗轮状病毒感染

对轮状病毒相关腹泻患者的益生菌治疗产生了更短的腹泻持续时间更少的轮状病毒脱落、更快的粪便稠度改善和更少的排便次数。

益生菌在临床试验中治疗轮状病毒的作用

Peña-Gil N,et al.Int J Mol Sci.2021

✦干扰素

近年来,干扰素(IFN)也被用来治疗轮状病毒感染、这种药可以抑制病毒在人体内的繁殖,从而减轻症状缩短病程

07
结语

诺如病毒以及轮状病毒等肠道病毒严重影响着人们的健康。这些病毒不仅影响着肠道,还有可能对全身免疫产生影响。

同时越来越多的证据表明,细菌、真菌、古细菌等肠道微生物在维持肠道内环境稳定中的重要性。许多肠道病毒,如诺如病毒和轮状病毒,与肠道微生物群具有密不可分的联系。

对宿主、肠道微生物群肠道病毒之间建立的复杂关系深入研究,将为新的抗诺如病毒抗轮状病毒疗法开辟新途径。

主要参考文献

Peña-Gil N, Santiso-Bellón C, Gozalbo-Rovira R, Buesa J, Monedero V, Rodríguez-Díaz J. The Role of Host Glycobiology and Gut Microbiota in Rotavirus and Norovirus Infection, an Update. Int J Mol Sci. 2021 Dec 15;22(24):13473. doi: 10.3390/ijms222413473. PMID: 34948268; PMCID: PMC8704558.

Jenni S, Li Z, Wang Y, Bessey T, Salgado EN, Schmidt AG, Greenberg HB, Jiang B, Harrison SC. Rotavirus VP4 Epitope of a Broadly Neutralizing Human Antibody Defined by Its Structure Bound with an Attenuated-Strain Virion. J Virol. 2022 Aug 24;96(16):e0062722. doi: 10.1128/jvi.00627-22. Epub 2022 Aug 4. PMID: 35924923; PMCID: PMC9400500.

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Campillay-Véliz CP, Carvajal JJ, Avellaneda AM, Escobar D, Covián C, Kalergis AM, Lay MK. Human Norovirus Proteins: Implications in the Replicative Cycle, Pathogenesis, and the Host Immune Response. Front Immunol. 2020 Jun 16;11:961. doi: 10.3389/fimmu.2020.00961. PMID: 32612600; PMCID: PMC7308418.

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阳康后是否二次感染,长新冠与肠道菌群的关联,多种潜在的干预措施

谷禾健康

随着大家陆续“阳康”,大家逐渐恢复以往的生活,城市的烟火气回来了。

然而阳康后真的万事大吉了吗?

还是有很多朋友处于这样的状态:感觉恢复了,又好像没有完全恢复,身体多少有点不适,开始关心:

  • 什么时候可以彻底恢复健康?
  • 会不会二次感染?多久可能再感染?
  • 转阴后病毒还会在体内造成破坏吗?
  • 这会不会出现后遗症?
  • 这种不适感大家都有吗?有多少人会得?
  • ……

这种新冠肺炎后遗症,也就是临床上常说的“长新冠”,已经成为部分人不得不面临的事实。

“长新冠”是一种多系统疾病,据估计,全球至少有 6500 万人患有长新冠,病例每天都在增加。由于许多未记录在案,这个数字实际可能要高得多

“长新冠”与所有年龄段和急性期疾病严重程度相关,许多患者在多个器官系统中经历了数十种疾病,包括心血管、血栓、脑血管疾病、2型糖尿病、自主神经功能障碍等。基于对其超过 2 年的研究,如果不采取行动任其发展,很大一部分患有长新冠的人可能会有严重后果

新出现的临床前和临床研究表明,肠道微生物群可能有助于理解 COVID-19 的发病机制和疾病结果;SARS-CoV-2 感染肠道微生物群的改变有关,并与炎症和免疫反应相关。

本文基于多篇文献报道,主要介绍关于“二次感染”以及“长新冠”问题的最新研究进展,同时也着重介绍了多种与新冠恢复期调理相关的干预措施

本文由于篇幅较长,主要分为上、中、下三大篇章,主要包括以下内容:

上篇: 关于“二次感染”

  • “二次感染”的风险有多大?
  • 既往感染的保护程度和持续时间
  • 什么人群更容易发生“二次感染”?
  • “二次感染”的症状如何?
  • 接下来疫情可能的趋势?

中篇: 关于“长新冠”

  • “长新冠”的基本认识包括如何定义、什么样的表现、持续时间多久、多少人会患上,哪些人群更可能出现等。
  • “长新冠”的多种不良后果及机制
  • COVID & 免疫系统 & 肠道菌群
  • 肠道菌群-器官轴在长新冠多器官功能障碍中的作用

下篇: 关于“干预措施”

  • 饮食、生活方式的调整包括地中海饮食、植物性饮食、间歇性禁食、适当运动(太极拳、八段锦等)、戒烟、冥想、日常防护等。
  • 基于菌群的干预措施包括益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植、抗生素管理等
  • 天然产物、微量元素等补充剂——植物化学物质包括槲皮素、姜黄素、白藜芦醇、羟基酪醇、类胡萝卜素——微量元素包括维生素A、B、C、D、E、铁、锌、硒、铜——药用植物包括吉 洛 伊、甘草、茯苓、蒙古紫云英等

上 篇

关于 “二次感染”

已经阳康的朋友,可能关心会不会马上又来一波,出现“二次感染”?

我们先了解一下,二次感染指的是什么?

“二次感染” 也叫“再感染”或者“重复感染”,是指一个人感染了新冠之后,经过足够的时间,然后再次感染。一般而言,如果一个人在第一次阳性检测后 90 天或更长时间再次检测呈阳性,则被视为二次感染。

注:也有部分研究定义间隔>30天。

再感染后可能出现临床症状,患者因核酸载量高而具有传染性。

1.1
“二次感染”的风险有多大?

与没感染过的人群相比,已经感染过的人群再感染风险低87%

先看一组数据:

一项Meta分析综合了先前感染SARS-CoV-2人群再感染风险的全球证据:先前感染SARS-CoV-2的人可能会再次感染,他们的感染风险比之前没有感染的人

SARS-CoV-2再感染发病率为:

0.7 / 10,000人日(标准差0.33).

以前感染过的人比从未感染过的人再次感染的可能性低87%(HR = 0.12)。

注:该研究荟萃分析和系统审查分别包括11项研究和11份病例报告(样本量都不小于100)。

看到这里是不是觉得可以放心了,再次感染的概率很低?

并不一定。需要注意的是,该研究虽在近期发表,但研究的数据是基于出现在2021年4月及之前的毒株,当时奥密克戎变种尚未出现。

研究表明,奥密克戎变异株的免疫逃逸,导致比其他变异株具有更高的传播。那么,有没有关于奥密克戎毒株的数据?

有。

与感染过德尔塔毒株的人群相比,在奥密克戎阶段,再感染风险显著高于德尔塔时期

一项回顾性观察性研究,分析来自意大利北部利古里亚地区的感染者,在研究期间(2021年9月至2022年5月),利古里亚记录了335117例SARS-CoV-2感染病例,其中15715例再次感染。在奥密克戎阶段(从2022年1月3日开始占主导地位),再感染的风险是德尔塔阶段的4.89倍(p<0.001)。

其他也有来自意大利的研究(2021年8月至2022年3月)认为,奥密克戎时期的再感染风险比德尔塔时期高18倍

DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.20.2200372

英国爱丁堡大学的研究人员发现,奥密克戎变异株的可能再感染率约为德尔塔变异株的10倍

来自圣保罗大学医院281名医护人员的再感染率(2020年3月10日至2022年3月10日):

奥密克戎时期再感染率显著增加0.8%到4.3%;相对风险5.45 [95%IC 3.80–7.81];p < 0.001)

Guedes AR, et al., Sci Rep. 2023

关于奥密克戎再感染率上升的证据相当多,此处就不一一列举了。既往感染虽然可以在一定程度上防止新冠的再次感染,但对于奥密克戎来说,之前的抗体保护作用较弱,并且在一定期限后迅速减弱,接下来我们来看一下,既往感染的保护期限大概能维持多久。

1.2
既往感染的保护程度和持续时间

队列研究证实,既往感染对奥密克戎变异株(BA.1、BA.2、BA.4 和 BA.5)再感染的保护作用低于对德尔塔和较旧变异株再感染的保护作用。

50项研究共纳入118名再感染患者,从首次感染到再感染的最短时间为19日,最长为293日。

● 针对奥密克戎BA.1和BA.2毒株:

先前感染德尔塔变异株可将症状性感染的风险降低50%至67%.

在丹麦的一项队列研究中,如果先前感染发生在3至6个月前,则对奥密克戎BA.1或BA.2的保护率为43.1%,如果先前感染至少发生在6个月前,则为22.2%.

● 针对奥密克戎BA.4和BA.5毒株:

BA.4 和 BA.5 这两个变体与 BA.2 的相似性高于 BA.1 菌株,携带着它们自己独特的突变,包括病毒刺突蛋白中 L452R 和 F486V 的变化,这些变化可能会调整其锁定宿主细胞并避开某些免疫反应的能力。

对卡塔尔人群的分析提供了关于奥密克戎BA.4和BA.5防护的详细信息:

在未接种疫苗的人群中,既往感染奥密克戎BA.1或BA.2使任何感染奥密克戎BA.4或BA.5的风险降低至少68.7%(CI,64.0%至72.9%),而如果先前感染发生在奥密克戎变异株出现之前,则仅为27.7%(CI,19.3%至35.2%).

针对BA.4或BA.5免受BA.1或BA.2感染的保护作用在4个月内是强大,但这种保护可能会迅速减弱

关于再感染的风险和保护期限的研究

doi:10.7326/M22-1745

1.3
什么人群更容易发生“二次感染”?

高龄和抑郁状态是奥密克戎再感染的危险因素

一项前瞻性队列研究,纳入了 933 名被诊断为 Omicron BA.2.2 感染且治疗后检测呈阴性的成年患者。

最终,683例符合标准,进行研究分析。

注:数据来源以及筛选标准:

患者来自四川省临水县,数据由四川省疾病预防控制中心提供。如果患者符合以下任何标准,则被排除在外:

感染前诊断为精神疾病,伴随需要住院治疗的严重疾病,以及交流障碍或拒绝参与。

在683名奥密克戎感染患者中,出院后30天内有116例再阳性,总体再阳性率为16.4%.

预测再阳性风险变量的单变量逻辑回归

DOI:10.3389/fpubh.2022.1014470

注:PHQ-9,患者健康问卷九。PHQ-9量表的总分范围为0至27分,其中0至5分表示没有抑郁,得分>5表示抑郁状态;评分越高,抑郁症状越严重。

比较分析显示:

  • ≥60岁患者从感染到康复的时间明显长于60<岁患者(17.2±4.5 vs. 16.0 ± 4.4,P = 0.003).
  • 抑郁患者(PHQ-9≥5) 从感染到康复的时间明显长于非抑郁(PHQ-9<5)患者(17.5 ± 4.2 vs 16.2 ± 4.5,P = 0.026

慢性肾功能衰竭、心血管疾病、支气管肺病、神经病变和自身免疫性等疾病患者再感染的风险相对增加

来自意大利北部地区的数据显示:

女性个体的再感染风险比男性高17%(OR为1.17,95%CI为1.13-1.21,p <0.0001)

在再感染者中,60岁及以上至少一种潜在慢性病人群的风险比其他年龄组高7倍

慢性心血管疾病中,心力衰竭脑血管病变与再感染风险的相关性最高,风险为1.24(95%CI为1.04-1.47,p = 0.0184)和1.49(95%CI为1.29-1.71,p <0.0001)是 未再感染个体的1.24倍(95%CI为1.29-1.71,p 0.0001).

慢性肾衰竭患者中,接受透析的患者再感染风险几乎高出 3 倍(OR 为 2.77,95% CI 为 1.76–4.38,p < 0.0001).

与未再感染者相比,哮喘呼吸衰竭/氧疗患者的再感染风险分别增加 1.17 倍(95% CI 为 1.05 –1.33,p = 0.0070)和 1.67 倍(95% CI 为 1.23–2.25,p = 0.0009).

神经病变患者中,癫痫患者、帕金森病尔茨海默病的再感染风险几乎是未再感染个体的两倍

痴呆患者的风险大约高出四倍(OR为3.71,95%CI为3.04-4.52,p <0.0001).

在患有自身免疫性疾病的个体中,桥本甲状腺炎是再感染个体中最相关的疾病(OR为1.19,95%CI为1.00-1.44,p = 0.0479)

2021年9月至2022年5月期间与SARS-CoV-2再次感染患者有关的主要合并症的详细信息:

doi: 10.3390/vaccines10111885

此外,2022年发表的一篇系统评价报告了2019年12月1日至2021年9月1日的数据,发现高血压肥胖是再感染患者中常见的,其次是终末期肾衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、痴呆、血脂异常和2型糖尿病。

其他研究也报道,终末期肾衰竭、高血压、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、肝病和心血管疾病病史患者的再感染风险更高

1.4
“二次感染”的症状如何?

二次感染依然有症状

大多数再感染患者表现出临床症状,只有少数研究报告患者在第一次和继发感染时无症状

其他包括50项研究的数据显示再感染患者特征:

注:以上数据是2019年12月1日至2021年9月1日期间的研究

二次感染相对首次感染严重程度有所减轻

韩国疾病控制和预防局于2020年1月20日至2022年5月7日在流行病学调查中通过综合系统报告的新冠肺炎病例数据库与健康保险审查和评估服务系统合并。使用具有二项分布的广义线性模型估计二次感染发作时与一次感染时的严重性比值比(SOR)。

结果发现,在所有患者中,再次感染的SOR为0.89(95%置信区间[CI]:0.82–0.95),与首次感染发作相比,严重程度有所减轻

一项研究显示,截至 2022 年 11 月 9 日,估计 94%(95% CrI,79%-99%)的美国人口至少感染过一次 SARS-CoV-2。

2022年11月针对SARS-CoV-2感染和重症的有效保护大大高于2021年12月

结果发现,2022年11月9日,在美国,对奥密克戎变异株SARS-CoV-2感染的保护估计为63%(51%-75%),对重症的保护率为89%(83%-92%).

11 月的人口免疫力高于最初奥密克戎激增后立即出现的情况。

对二次感染后的重症情况,不同研究结果不一致。

发表在《Nature Medicine》的一项研究建立了一个包括5819264人的队列,其中SARS-CoV-2感染者(n = 443588)、再感染(两次或多次感染,n = 40947)和非感染对照(n = 5334729). 使用逆概率加权生存模型来估计死亡、住院和事件后遗症的风险和6个月的负担。

结果发现,与无再感染相比,再感染增加了死亡风险(危险比(HR) = 2.17,95%置信区间(CI)1.93–2.45),住院风险(HR = 3.32,95%可信区间3.13-3.51)和后遗症风险,包括肺部、心血管、血液学、糖尿病、胃肠道、肾脏、精神健康、肌肉骨骼和神经系统疾病。无论疫苗接种状况如何,风险都很明显

Bowe B, et al., Nat Med. 2022

风险在急性期最为明显,但在6个月后持续存在。与未感染的对照组相比,反复感染的累积风险和负担随着感染次数的增加而增加

注:该研究数据主要来自美国退伍军人事务部国家医疗保健数据库,选取时间在2020年3月1日至2022年4月6日期间。退伍军人事务部的人口大多由老年人和男性组成,该队列也包括 10.3% 的女性,12% 在 38.8 岁以下(2021 年美国人口的中位年龄)。

1.5
接下来疫情可能的趋势?

关于未来:

  • 奥密克戎亚变体可能会继续,新的变体会在现有的免疫力中寻找更多的漏洞。
  • 当然也有可能 SARS-CoV-2 家族树的一个分支出现了一种变体,该变体不同于奥密克戎的变体。

英国牛津大学研究病毒进化的科学家认为,奥密克戎及其分支继续占据主导地位的时间越长,慢性感染产生全新变种可能性就越小

流行病学研究表明,连续的 COVID-19 浪潮正在变得温和。但这种趋势不应该被视为理所当然

随着全球对反复接种疫苗和感染后免疫力的增强,研究人员预计 SARS-CoV-2 浪潮的频率将会放缓

也有研究人员认为,SARS-CoV-2 的一个可能未来是,随季节起伏,通常在冬季达到顶峰,通常每三年左右重新感染一次。

关于其带来的症状是否会越来越轻等问题,研究人员还将持续关注。

总的来说,COVID-19疫情是一个高度动态的全球事件,各种流行病学驱动因素随着时间的推移而变化(包括新变异株的出现、疫苗吸收的增加和免疫力的减弱等各种因素),再感染的流行病学及其健康后果也可能随着时间的推移而改变

对于已经感染过一次的人来说,继续保持警惕,降低再感染的风险,对于整体健康来说可能很重要。

以上是针对阳康后担心自己是否会二次感染的朋友的问题,然而也有一些朋友到现在,仍然觉得身体没有完全恢复,那就要考虑新冠可能带来的后遗症也就是临床上说的“长新冠”,接下来章节,我们来了解一下关于“长新冠”及其持续时间,什么人群容易发生,会影响哪些器官功能,具体形成机制,与肠道菌群的关联等。

中 篇

关于“长新冠”

2.1 “ 长新冠 ” 的基本认识

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“长新冠”是如何定义的?

2021年10月,世界卫生组织将其定义为

有疑似或确诊新冠感染史,通常发生于起病三个月后,症状通常至少持续两个月,且不能被其他诊断所解释的症状。

“长新冠”会有哪些表现?

常见症状包括:

  • 全身疲劳
  • 呼吸急促
  • 嗅觉减退/丧失
  • 认知功能障碍
  • 肌肉疼痛
  • ……

也包括其他一些症状,通常或多或少会影响日常生活。

症状可能是:

从新冠急性发作初步恢复后新出现的症状;

也可能从最初的疾病中持续存在

也可能随着时间的推移而波动或复发

“长新冠”什么时候发生发展?持续多长时间?

症状的发作和时间过程因个体症状类型而异。

神经系统症状通常延迟发作数周至数月:在有认知症状的参与者中,43%的人报告在COVID-19至少1个月后才出现认知症状,延迟发作与年龄较轻有关。一些神经认知症状会随着时间的推移而恶化,并且往往会持续更长时间。而胃肠道和呼吸道症状更容易解决。

关节、骨骼、耳朵、脖子和背部的疼痛在1年时比2个月时更常见,感觉异常、脱发、视力模糊以及腿、手和脚肿胀也是如此。

麻痹症在初次感染后平均3个月发病;与其他神经认知症状不同,它通常会随着时间的推移而减少。

很少有长新冠患者能够完全康复,一项研究发现,在最初感染2个月后出现症状的患者中,85%在症状出现1年后出现症状。尽管ME/CFS和自主神经障碍的诊断通常是终身的,但未来的预后仍不确定。

有多少人会患“长新冠”?

据保守估计,全世界至少有 6500万 人患有长新冠,病例每天都在增加。

注:有许多未登记病例,这个数字实际上可能要高的多。

据估计,非住院病例的发病率为10-30%,住院病例为50-70%,接种疫苗病例为10-12%。

长冠肺炎与所有年龄段和急性期疾病严重程度相关,36岁至50岁之间的确诊率最高大多数长冠肺炎病例发生在患有轻度急性疾病的非住院患者中,因为该人群占新冠肺炎总病例的大多数。

哪些人群更有可能患“长新冠”?

风险因素可能包括:

  • 性别(女性)
  • 2 型糖尿病
  • EBV 再激活
  • 存在特异性自身抗体
  • 结缔组织疾病
  • 注意力缺陷多动障碍
  • 慢性荨麻疹
  • 过敏性鼻炎
  • 某些种族(具有西班牙裔或拉丁裔血统的人)
  • 社会经济风险因素包括收入较低人群;感染后最初几周无法休息的人
  • 感染新冠前,原有病毒和细菌感染人群例如,肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征,长新冠具有其机制和表型特征

注:三分之一的长期 COVID 患者没有确定的原有疾病。

COVID-19 可能对任何患者产生长期影响,包括无症状或轻症患者。相比儿童和青少年,“长新冠”看起来在成人中更为常见。

“长新冠”的发病机制?

简单来说,潜在机制包括:

  • 免疫失调
  • 微生物群破坏
  • 自身免疫、
  • 凝血和内皮细胞异常
  • 神经信号传导功能障碍

DOI: 10.1038/s41579-022-00846-2

以上是关于“长新冠”的一些基本科普,具体关于“长新冠”带来的多种不良后果,需要关注的疾病,形成机制,与菌群的关联等,我们将在接下来的小节详细介绍。

2.2 长新冠的多种不良后果及机制

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长新冠包括多种不良后果,常见的新发疾病包括:心血管、血栓和脑血管疾病, 2型糖尿病、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)和自主神经功能障碍,体位性心动过速综合征 (POTS).

长新冠症状及其对多种不同病理器官的影响

Davis HE, et al., Nat Rev Microbiol. 2023

血管问题和器官损伤

SARS-CoV-2会损害许多器官系统。在不同组织中已经证明的损伤主要归因于免疫介导的反应和炎症,而不是病毒对细胞的直接感染。

环系统破坏包括内皮功能障碍和随后的下游影响,以及深静脉血栓形成、肺栓塞和出血事件的风险增加。

微凝块-> 促进血栓形成

在急性新冠肺炎和长冠肺炎中检测到的微凝块有助于血栓形成,在长新冠中也发现了血细胞大小和硬度的长期变化,有可能影响氧气输送。感染18个月后,长新冠患者的血管密度长期降低,特别影响小毛细血管。

心血管疾病风险增加

对美国退伍军人事务部数据库的分析显示,SARS-CoV-2感染1年后超过150000人患多种心血管疾病风险显著增加,包括心力衰竭、心律失常和中风,与最初出现新冠肺炎的严重程度无关。

持久的心脏异常

心脏MRI研究显示,在100名既往有新冠肺炎发作史的患者中,78%的患者(感染后平均71天进行调查)和58%的长期冠状病毒感染者(感染后12个月进行研究)存在心脏损害,这增强了心脏异常的持久性

新冠与多器官损害有关

除了心脏之外,新冠还与其他多种器官受损相关。

一项针对低风险个体的前瞻性研究,观察了心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺和脾脏,发现201名患者中70%至少有一个器官受损29%有多个器官受损。

在同一研究小组对536名参与者进行的一项为期一年的随访研究中,研究作者发现,59%的人有单器官损伤27%的人有多器官损伤。

一项针对VA数据的专门肾脏研究,包括89000多名患有新冠肺炎的患者,发现许多肾脏不良结果的风险增加

另一项VA数据分析,包括181000多名患有新冠肺炎的患者,发现感染也会增加2型糖尿病的风险

长新冠患者的心血管疾病风险增加,此外,器官损伤似乎是持久的,长期影响仍然未知。

神经和认知系统

神经和认知系统的症状是长新冠的主要特征,包括感觉运动症状,记忆丧失认知障碍、感觉异常、头晕和平衡问题、对光和噪音的敏感性、嗅觉或味觉丧失(或幻觉)以及自主神经功能障碍,影响日常生活。长新冠的前庭听觉表现包括耳鸣、听力损失和眩晕。

认知障碍程度,类似酒驾上限

一项荟萃分析中,在感染后12周32%的新冠肺炎患者出现疲劳22%的患者出现认知障碍。长新冠患者的认知障碍会使人衰弱,与英国酒后驾驶限制的醉酒程度或认知衰老10年的程度相同,并且可能会随着时间的推移而增加。

犬尿氨酸途径的激活可能与认知障碍相关

一项研究发现,16%的患者在感染后2个月出现,26%的患者在感染后12个月出现。犬尿氨酸途径的激活,特别是代谢产物喹啉酸、3-羟基邻氨基苯甲酸和犬尿氨素的存在,已在长新冠中确认,并与认知障碍相关

部分患者可能没有意识到认知障碍

在新冠康复的个体中也发现了认知障碍,当使用客观与主观测量时,认知障碍的比率更高,这表明有一部分认知障碍患者可能没有意识到和/或报告他们的障碍。

认知障碍是一种独立于焦虑和抑郁等心理健康状况的特征

认知障碍在住院和非住院患者中发生率相似。一份有130多万新冠肺炎患者参与的报告显示,随着时间的推移,焦虑和抑郁等心理健康状况恢复正常,但认知障碍(脑雾)、癫痫、痴呆、精神病和其他神经认知疾病的风险增加至少持续了2年。

神经病理学的可能机制包括:神经炎症、凝血病和内皮功能障碍对血管的损伤以及神经损伤

长新冠患者脑脊液异常,年龄较小可能延迟发作

研究发现,患有长新冠的患者存在阿尔茨海默病样信号,脑和脑干代谢低下与特异性症状和长新冠患者中的异常脑脊液发现相关,且年龄较小与神经症状延迟发作相关。

长新冠患者——“化疗脑”

在最近的一份预印本中,轻度感染的长新冠患者的多线细胞失调和髓磷脂丢失,其小胶质细胞反应性类似于化疗,即“化疗脑”。

即使非住院患者,认知能力也可能下降

英国生物银行(UK Biobank)的一项研究,包括新冠流行前后相同患者以及对照组的大脑成像,显示眶额皮层和海马旁回(初级嗅觉皮层相关区域的组织损伤标志物)的灰质厚度减少,与对照组相比,即使是非住院患者,新冠后患者的大脑整体缩小,认知能力下降更大

尽管该研究将新冠感染者与对照组进行了比较,但并不是特别长的新冠患者,这可能对长新冠的认知成分有影响。在中枢神经系统中发现了线粒体蛋白以及SARS-CoV-2刺突蛋白核衣壳蛋白异常水平。在长新冠中也发现了四氢生物蝶呤缺乏症氧化应激

眼睛不适?可能与病毒在视网膜感染和复制有关

在眼睛中,在长新冠患者中发现角膜小神经纤维丢失树突细胞密度增加,瞳孔光反应显著改变,视网膜微循环受损。SARS-CoV-2可以在视网膜和大脑类器官中感染和复制。长新冠的其他表现包括视网膜出血、棉絮斑和视网膜静脉闭塞。

焦虑和抑郁人群比例上升

在爱尔兰,研究报告了20-28%的普通人群出现焦虑和抑郁症状,多达4%的人有自残或自杀的想法。而在2018年爱尔兰健康调查(一项全国性的代表性调查),结果显示,在新冠大流行之前,自我报告的抑郁和焦虑发生率为6%.

仓鼠模型:持续炎症与焦虑和抑郁行为相关

轻度感染的小鼠模型显示小胶质细胞反应性CCL11水平升高,这与认知功能障碍和受损神经发生有关。

仓鼠模型表现出持续的炎症状态,包括T细胞和髓细胞活化、产生促炎细胞因子和干扰素反应,与仓鼠的焦虑和抑郁行为相关,在新冠肺炎患者的组织中发现了类似的转录特征。轻度疾病感染的非人灵长类动物表现出神经炎症、神经元损伤和凋亡、脑微出血、慢性低氧血症和脑缺氧

血液皮质醇水平较低,持续症状超过1年

最近的报告表明,与对照组相比,长新冠患者的血液皮质醇水平较低,持续症状超过1年。肾上腺产生的低皮质醇应通过垂体产生的促肾上腺皮质激素(ACTH)来补偿,但事实并非如此,这支持下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调。这也可能反映了潜在的神经炎症过程。此前,ME/CFS患者的皮质醇水平较低。

注:ME/CFS——肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征,是一种多系统神经免疫性疾病。将在下一小节详细阐述。

ME/CFS、自主神经功能障碍和相关疾病

ME/CFS通常在病毒或细菌感染后发病。标准包括至少6个月的“疾病前从事职业、教育、社会或个人活动的能力大幅降低或受损”,伴随着无法通过休息缓解的严重疲劳,以及运动后不适、睡眠不足认知障碍直立不耐受(或两者兼有)。

高达75%的ME/CFS患者不能全职工作,25%的人患有重度ME/CFS,这通常意味着他们卧床,对感官输入极度敏感,并依赖他人照顾

大约一半的长新冠患者符合ME/CFS标准

许多研究人员评论了ME/CFS与长新冠之间的相似性;据估计,大约一半的长新冠患者符合ME/CFS标准,在测量运动后不适的主要ME/CFS症状的研究中,大多数长新冠患者报告经历了运动后不舒服

一项对长新冠患者和ME/CFS患者的直立压力的研究发现,与健康个体相比,两组患者的血流动力学、症状和认知异常相似

• ME/CFS中一致的异常发现

包括自然杀伤细胞功能减弱、T细胞衰竭其他T细胞异常、线粒体功能障碍以及血管和内皮异常,包括红细胞变形和血容量减少。

其他异常包括运动不耐受、耗氧量受损和无氧阈值降低,以及代谢异常,包括脂肪酸和氨基酸的使用改变。还观察到神经功能改变,包括神经炎症、脑血流减少、脑干异常和心室乳酸水平升高,以及眼睛和视力异常。反应性疱疹病毒(包括EBV、HHV-6、HHV-7和人巨细胞病毒)也与ME/CFS相关。

• 长新冠患者中观察到上述这些发现

长新冠研究发现,线粒体功能障碍包括线粒体膜电位丧失和可能的线粒体代谢失调、脂肪酸代谢改变和线粒体依赖性脂质分解代谢失调,与运动不耐受、氧化还原失衡、运动不耐受和氧提取受损的线粒体功能障碍一致。

研究还发现了内皮功能障碍、脑血流异常和代谢变化(即使是POTS症状减轻的长新冠患者)、广泛的神经炎症、疱疹病毒重新激活、红细胞变形以及其他地方讨论的许多发现。不仅在长新冠患者中,而且在ME/CFS患者中也发现了微裂纹和过度活化的血小板

自主神经障碍,特别是POTS,通常与ME/CFS共病,也常伴有病毒性发作

POTS与G蛋白偶联的肾上腺素能受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体自身抗体、血小板储存库缺陷、小纤维神经病变和其他神经病变有关。POTS和小纤维神经病变通常在长新冠中发现,一项研究发现67%的长新冠队列中存在POTS

注:POTS——体位性心动过速综合征,一种随着姿势的改变而心率增加的情况,例如躺着坐起来或站着。这会导致头晕或昏厥。

肥大细胞激活综合征也通常与ME/CFS共病

与新冠前患者和对照组相比,长新冠患者肥大细胞激活综合征症状的数量和严重程度显著增加,组胺受体拮抗剂可改善大多数患者的症状。

注:肥大细胞活化综合征(MCAS)是一种由肥大细胞异常活化导致的慢性多系统性疾病.肥大细胞广泛分布于胃肠道,因此MCAS易累及胃肠道并出现相应症状。

其他可能共病的疾病

其他通常与ME/CFS共病的疾病包括结缔组织疾病,包括Ehlers–Danlos综合征和高移动性、神经矫形脊柱和颅骨疾病以及子宫内膜异位症

长新冠中观察到与ME/CFS,自主神经障碍,肥大细胞激活综合征等疾病类似的发现,其他疾病也可能与长新冠合并。应进一步探讨病毒后条件与这些条件的重叠。

生 殖 系 统

长新冠中经常报告对生殖系统的影响。与无冠状病毒病史的女性以及患有新冠肺炎但不长时间冠状病毒的女性患者相比↓↓↓

患长新冠的女性更有可能发生月经改变

月经和月经前一周已被患者确定为长新冠症状复发的诱因

在新冠肺炎患者中观察到卵巢储备下降生殖内分泌紊乱,初步理论表明SARS-CoV-2感染会影响卵巢激素的产生和/或子宫内膜反应,因为卵巢和子宫内膜组织中ACE2受体丰富

与那些没有月经变化的人相比,同时患有新冠和月经改变的人更容易出现疲劳、头痛、身体疼痛和气短,最常见的月经变化是月经不规律、经前症状增加和月经不频繁

ME/CFS与多种妇科疾病存在关联

对ME/CFS的研究表明,ME/CFS与经前焦虑障碍、多囊卵巢综合征、月经周期异常、卵巢囊肿、绝经早期和子宫内膜异位症之间存在关联。妊娠、产后变化、围绝经期和月经周期波动会影响ME/CFS,并影响代谢和免疫系统变化。长新冠的研究应该关注这些关系,以更好地理解病理生理学。

病毒在阴茎组织中的持续存在,勃起功能障碍的风险也增加

这可能是由内皮功能障碍引起的。在一项研究中,与对照组相比,长新冠患者的精子计数、精液体积、活力、精子形态和精子浓度受损,并与细胞因子水平升高以及精液中胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3的存在相关。

长新冠患者女性月经变化(月经不规律等),更容易出现疲劳,头痛等症状,男性精子质量变化,长期影响仍需进一步研究。

呼吸系统

呼吸系统疾病是长新冠的常见表现型,在一项研究中,新冠肺炎幸存者的发病率是普通人群的两倍

呼吸短促咳嗽是最常见的呼吸道症状,分别在40%20%的长新冠患者中持续至少7个月

几项包括长新冠患者的非住院患者的影像学研究显示了肺部异常,包括空气潴留和肺部灌注。

对感染后3-6个月的患者进行的免疫学和蛋白质组学研究表明,气道中的细胞凋亡和上皮损伤,但血液样本中没有。

进一步的免疫学特征比较了长新冠肺炎患者和新冠肺康复者,发现肺功能下降、全身炎症和SARS-CoV-2特异性T细胞之间存在相关性。

doi: 10.3389/fimmu.2021.686029

胃肠道系统

长新冠的胃肠道症状包括恶心、腹痛、食欲不振、胃灼热、便秘等。

持续的呼吸道和神经系统症状都与特定的肠道病原体有关。

SARS-CoV-2 RNA存在于新冠肺炎患者的粪便样本中,一项研究表明,12.7%的参与者在新冠肺炎确诊4个月后粪便中持续存在,3.8%的参与者在确诊7个月后持续存在。大多数感染7个月后出现长新冠症状和炎症性肠病的患者在肠粘膜中存在抗原持久性

与没有长新冠或SARS-CoV-2阴性对照的患者相比,长新冠肺炎患者的血浆中发现了来自肠道和/或肺上皮的较高水平的真菌易位,可能会诱导细胞因子的产生

长新冠患者的胃肠道症状可能与肠道菌群变化相关

与非新型冠状病毒肺炎对照组(疫情爆发前)相比,长新冠感染者中发现了较高水平Ruminococcus gnavus和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)和较低水平的普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii),肠道失调持续至少14个月低水平的产丁酸盐细菌与6个月时的长新冠密切相关。

将长新冠患者的肠道细菌转移到健康小鼠体内,导致小鼠认知功能丧失,肺部防御受损

为什么长新冠患者的肠道菌群会发生变化?

胃肠道和呼吸道症状怎样将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来?

病毒是如何感染肠道的?

感染后的肠道菌群及宿主免疫会受到什么样的影响?

……

我们将在下一小节详细介绍。

2.3 COVID-19 & 免疫系统 & 肠道菌群

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要了解病毒是如何感染,为什么会与肠道菌群相关联,我们来先从病毒的结构说起:

SARS-CoV-2是新冠肺炎的病原体。它是一种正向单链RNA病毒。它编码膜蛋白(M蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、刺突蛋白(S蛋白)和包膜结构蛋白(E蛋白)和多种非结构蛋白。

呼吸道胃肠道是人类微生物群的主要栖息地,也是SARS-CoV-2感染的目标

⇓⇓⇓

SARS-CoV-2病毒如何实现感染?

病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2(血管紧张素转化酶2)进行结合,从而实现感染。

在病毒体上,刺突蛋白(S蛋白)是包含S1和S2亚基的同源三聚体:

  • S1亚基结合宿主血管紧张素转换酶-2(ACE2)
  • S2亚基介导膜融合

病毒劫持宿主细胞表面蛋白酶,如跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2),TMPRSS2反过来激活病毒S蛋白切割ACE2受体,并促进病毒与宿主细胞膜的结合。

除了ACE2TMPRSS2介导的进入外,SARS-Cov-2还可以利用宿主细胞的吞噬作用内吞作用侵入某些免疫细胞类型,如巨噬细胞。

为什么SARS-CoV-2可感染肠道?

ACE2TMPRSS2在呼吸道和胃肠道中强烈表达。由于后者与外部环境沟通,它们是SARS-CoV-2入侵的主要目标。

Wang B, et al., Signal Transduct Target Ther. 2022

SARS-CoV-2受体ACE2和TMPRSS2主要在呼吸道和胃肠道中表达,为微生物提供了许多合适的栖息地。

由于ACE2TMPRSS2在胃肠道中高度表达,SARS-CoV-2也以肠道为靶点。一些研究报告称,新冠肺炎患者粪便样本中SARS-CoV-2病毒RNA呈阳性。

对一名新冠肺炎患者进行的活组织检查显示,SARS-CoV-2蛋白涂层存在于胃、十二指肠和直肠中。因此,SARS-CoV-2可感染肠道。

COVID-19的胃肠道和呼吸道症状将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来

⇓⇓⇓

几项临床研究报告,11-39% 的 COVID-19 患者有胃肠道症状,包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛。

智利进行的一项研究报告称,在 7016 名 COVID-19 患者中,有 11% 表现出胃肠道症状。

在浙江的651例COVID-19患者中,8.6%表现出腹泻,4.15%表现出恶心或呕吐。

胃肠道症状与相对较高住院风险和/或更高的疾病严重程度相关。在重症和/或危重患者中,疾病进展并引起并发症,例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS),败血症,继发性病原体肺炎和终末期器官衰竭。

由于微生物群维持呼吸道和胃肠道稳态和健康,上述COVID-19相关症状可能将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来。

一些研究证实,肠道菌群有助于调节肠道免疫稳态和病原体感染。因此,肠道细菌可能对SARS-CoV-2感染的宿主免疫反应至关重要

长新冠患者的肠道菌群变化

一些研究小组报告称,与新冠完全康复的患者相比,长新冠患者的肠道微生物群存在差异。在诊断时检测到微生物差异,但在6个月后被夸大。特别是,长新冠患者出院后,微生物群的丰富度没有恢复到正常状态。

持续的症状可能与免疫隔离组织中存在少量残余病毒有关,特别是身体中不受抗体直接保护的区域,如肠道

一个重要的观察结果显示,病毒清除后,肠道失调持续了数月。与作为对照的健康个体相比,从新冠肺炎中恢复的患者在3个月时细菌多样性和丰富度降低,同时有益共生菌丰富度较低,机会性病原体丰富度较高。在随访6个月时,与对照组相比,COVID-19患者中双歧杆菌和瘤胃球菌的相对丰度显著降低(P < 0.001).

一项前瞻性研究追踪了香港106名新冠肺炎住院患者肠道微生物群的纵向动态,大约四分之三的患者在感染后6个月出现”长新冠”症状(通常是疲劳、记忆力差和焦虑)。

粪便样本的Shotgun宏基因组分析显示,与没有长新冠的个体和作为对照的健康个体相比,长新冠患者微生物多样性显著降低,细菌类型减少

长新冠患者的Bacteroides vulgatusRuminococcus gnavus 的丰度增加,而P.prausnitzii的丰度减少

有趣的是,与健康个体(n = 11)相比,PI-IBS患者(n = 11)的粪便样本中Bacteroides vulgatus也显示出6倍的升高;这一发现表明,Bacteroides vulgatus可能与长新冠和PI-IBS的发病机制有关。

注:因感染而导致的IBS被称为感染后肠易激综合征(PI-IBS)

doi: 10.1038/s41392-022-00986-0

此外,SARS-CoV-2感染后6个月出现呼吸道症状Streptococcus vestibularisStreptococcus anginosus等机会性致病物种的水平升高有关。

疲劳和神经精神症状与医院内病原体有关,如:Clostridium innocuum  Actinomyces naeslundii

脱发患者中,产丁酸盐细菌显著减少,某些细菌,如Bifidobacterium pseudocatenulatumF. prausnitzii,与长新冠的发展具有最大的负相关。入院时的细菌种类,包括长双歧杆菌B.longum)和Blautia wexlerae,与6个月时长新冠的发展呈负相关,这意味着这些细菌在恢复期具有潜在的保护作用

相比之下,在长新冠患者中富集的菌有:

Atopobium parvulum

Actinoomyces johnsonii

Actinomyces sp. S6 Spd3

这些发现表明,一个人在感染时的肠道微生物组组成能会影响其对新冠长期并发症的敏感性。尽管如此,这些变化可能代表长新冠的反应性变化,未来的研究需要包括从感染到症状发展的非住院患者的前瞻性纵向研究,以描述肠道菌群失调对长新冠症状的确切影响。

长新冠患者的免疫系统变化

持久战——免疫细胞数量变化

针对患有轻度急性新冠肺炎的长冠肺炎患者的免疫失调进行的研究发现,T细胞改变,包括耗尽的T细胞、CD4+和CD8+效应记忆细胞数量减少以及中央记忆细胞PD1表达升高持续至少13个月

研究还报道了高度活化的先天免疫细胞,缺乏初始T细胞和B细胞,I型和III型干扰素(IFN-β和IFN-λ1)的表达升高,持续至少8个月

一项综合研究将长新冠患者与未感染者和无长新冠的感染者进行了比较发现,在感染后中位数14个月,长新冠患者的非经典单核细胞、活化B细胞、双阴性B细胞以及分泌IL-4和IL -6的CD4+ T细胞数量增加,常规树突状细胞和T细胞数量减少,皮质醇水平降低。

疲劳和神经认知功能障碍可能与细胞因子变化和EBV再激活相关

细胞毒性T细胞的扩增已被发现与长冠的胃肠道表现有关。更多的研究发现细胞因子水平升高,特别是IL-1β、IL-6、TNF和IP10,最近的预印本报道了CCL11水平的持续升高,这与认知功能障碍有关。

在长新冠患者中发现了包括EBV和HHV-6在内的反应性病毒(已在ME/CFS45中发现),并导致线粒体断裂,严重影响能量代谢。最近的一份预印本报告,在长新冠患者中,EBV再激活与疲劳和神经认知功能障碍相关。

抗体生成量低,可预测长新冠

几项研究表明,在新冠肺炎急性期,无论是住院患者还是非住院患者,SARS-CoV-2抗体生成量低或无,以及其他免疫反应不足,都可以预测6至7个月长新冠

这些不足的免疫反应包括IgG的低基线水平、受体结合域和刺突特异性记忆B细胞的低水平、核衣壳IgG的低水平和刺突特异性IgG的低峰值。

在最近的一份预印本中,发现严重长新冠患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞应答较低或缺失,另一项研究发现,与无长新冠的感染对照组相比,长新冠患者的CD8+T淋巴细胞表达CD107a的水平较低,核衣壳特异性干扰素-γ-产生的CD8+T细胞下降

二次感染可能与抗体水平低相关

长新冠患者体内高水平的自身抗体保护性新冠肺炎抗体负相关,这表明高水平自身抗体的患者更有可能发生突破性感染

SARS-CoV-2病毒在肠道内反弹,可能是由于病毒持续存在,也与受体结合域IgA和IgG抗体的水平较低产生较慢有关。

长新冠驱动因素:病毒持续存在

一些报告指出,病毒持续存在可能是长新冠的驱动因素;在生殖系统、心血管系统、大脑、肌肉、眼睛、淋巴结、阑尾、乳腺组织、肝组织、肺组织、血浆、粪便和尿液中发现了病毒蛋白和/或RNA。胃肠道活检后的多份报告表明存在病毒,提示某些患者体内存在持久性病毒库。

ACE2和肠道微生物群

ACE2——病毒感染人体细胞的“钥匙”

前面我们已经知道,病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2(血管紧张素转化酶2)进行结合,从而实现感染,可见,ACE2作为病毒进入的一个入口点,扮演者重要的角色。

ACE2能做什么?

ACE2在肾素-血管紧张素系统(RAS)中起主要作用,除此之外,其活性在肺部也有作用,因为它通过抑制des-Arg9-缓激肽调节缓激肽1受体信号传导,从而减少血管舒张和血管通透性。

ACE也在肠道肠细胞中表达,它可以调节微生物生态、先天免疫和饮食氨基酸稳态

ACE2亦敌亦友

ACE2在肺部的保护作用可能是COVID-19中的一把双刃剑:

  • 它有助于病毒进入
  • 但增加其功能可能会防止严重疾病的发作

ACE2在肾素-血管紧张素系统(RAS)中的作用以及严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2诱导的细胞表面ACE2表达下调的机制如下:

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049

ACE2平衡肾素-血管紧张素系统的2个轴:

➭ 增加的ACE2促进保护性ACE2/Ang 1-7/MASR

➭ ACE2的丢失导致以ACE/血管紧张素II(Ang II)/AngII受体1型(AT1)受体轴(AT1R)过度活性为特征的疾病状态转变

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049

SARS-CoV-2的病毒刺突糖蛋白与细胞表面ACE2相互作用,并通过内吞作用一起内化,导致表面ACE2表达降低ACE2的丢失导致Ang II的积累,Ang II通过AT1受体也上调ADAM17,导致细胞表面ACE2的进一步裂解

肠道微生物群对肠道ACE2表达的影响?

动物研究中,无菌小鼠的肠道和肺部ACE2表达水平明显高于常规小鼠。以不同微生物群定殖的促性腺激素小鼠显示出肠道ACE2表达的可变性,这可能部分归因于微生物组编码的蛋白酶肽酶类型的差异。

2021发表的一项研究确定了调节肠道ACE2表达的转录因子,包括已知受肠道微生物群调节的GATA4。这些数据表明,肠道微生物群可能在调节ACE2表达中发挥作用

特定肠道菌群抑制ACE2表达

在小鼠模型中,特定的细菌种类,如多氏拟杆菌Bacteroides dorei)和长双歧杆菌,可以抑制结肠ACE2的表达

与小鼠结肠ACE2表达下调相关四种拟杆菌显示出显著性差异(P < 0.05),与粪便SARS-CoV-2载量呈负相关

“阳”之前肠道菌群已经异常,促进易感性

死于新冠肺炎的高危人群通常是那些患有糖尿病、心血管疾病和肥胖症等共病的人群,这些疾病也与微生物异常有关,其特征是细菌多样性减少

这一发现表明,感染前的肠道微生物群可能促进宿主对SARS-CoV-2和ACE表达的易感性。

拟议的感染前、中、后肠道菌群变化模型及新冠措施如何影响人一生中的菌群多样性

Zhang F, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct

a、在新冠疫情之前,健康个体的肠道微生物群以“生态平衡”为特征,这是一个具有丰富微生物多样性的平衡肠道生态系统。

而某些个体,包括老年群体和患有炎症性肠病、糖尿病、心血管疾病和肥胖等慢性病的个体,肠道生态系统发生了变化,微生物多样性降低肠道微生物组成失调可能导致严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2感染的易感性增加,新冠肺炎严重程度增加临床结局恶化和/或新冠肺炎疫苗反应降低

b、在疫情期间,急性新冠感染与持续的肠道微生物群组成变化、短链脂肪酸生物合成受损和色氨酸代谢紊乱有关。

最初感染中出现的功能障碍也与急性后新冠肺炎综合征有关,包括慢性呼吸道症状(例如咳嗽或气短)、心血管症状(例如胸痛或心悸)、胃肠道症状(例如食欲不振或腹泻)、神经精神症状(例如焦虑或失眠)、肌肉骨骼症状(例如关节疼痛或肌肉无力)和皮肤病症状(例如皮疹或脱发)。

在急性新冠肺炎疫情后阶段,肠道微生物群持续受到破坏,其特征是产短链脂肪酸的细菌粪杆菌、真杆菌和Roseburia持续耗竭。急性期肠道菌群组成的改变也与多器官急性后新冠肺炎综合征有关。

c、除了大流行之外,现有的疫情控制做法,包括严格执行社交距离、广泛的卫生消毒措施、定期接种疫苗和限制旅行,可能会对婴儿的微生物组多样性产生负面影响,并对肠道中的早期细菌定植产生重大影响,对疾病风险产生未知后果

需要做更多的工作来调查和确认新冠、微生物群丧失和未来疾病风险之间的潜在联系。未来导致微生物损失的感染控制措施需要与促进微生物多样性的战略相平衡,以确保子孙后代的健康益处。

SARS-CoV-2 感染 ⇄ 肠道菌群失调

迄今为止,大多数临床研究表明 SARS-CoV-2 感染与肠道菌群改变之间存在关联,但尚不清楚肠道菌群改变感染的原因还是影响

为此研究人员提出了两种假设,并推断了相应的机制。

SARS-CoV-2感染 ▬► 肠道菌群失调

那么研究人员假设了 SARS-CoV-2 可导致肠道菌群失调,推断了几种可能的机制:

1) SARS-CoV-2侵入肺部可导致组织损伤,可以激活以NF-κB和TNF途径上调为特征的强促炎途径激活模式识别受体(TLR、RLR、NLR),这些受体被先天免疫细胞识别,导致各种促炎细胞因子的释放

或者肠道感染可导致肠道结构的直接损伤肠上皮屏障的破坏,可能损害肠道通透性,并促进肠道炎症。

激活的全身炎症和肠道炎症可能导致破坏肠道微生物群平衡,导致:

• 机会病原体(例如肠杆菌科肠球菌)的丰度增加

• 共生菌(例如Faecaliberium、EubacteriumRoseburia)的丰度降低

关于Faecaliberium详见:

肠道核心菌属——普拉梭菌(F. Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

关于Eubacterium 详见:

肠道核心菌属——优/真杆菌属(Eubacterium),你为什么要关心它?

关于Roseburia 详见:

肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

2) SARS-CoV-2感染可下调肠上皮细胞管腔表面ACE2B0AT1(分子ACE2伴侣)的表达,这可能促进病原菌的生长

3) 一项体外研究发现SARS-CoV-2可能直接感染细菌。揭示了SARS-CoV 2 影响肠道微生物群的另一种可能机制。

肠道菌群特征 ▬► 严重程度和免疫反应

动物研究提供了证据,SARS-CoV-2感染可能在驱动肠道微生物群生态变化中发挥作用。

当用SARS-CoV-2攻击恒河猴和食蟹猴的非人灵长类动物模型时:

  • 肠道微生物组从感染后第0天到第13天逐渐改变。
  • 上呼吸道SARS-CoV-2的存在与不动杆菌(Acinetobacter)和瘤胃球菌(Ruminococcaceae)的丰度增加有关,而在受感染的动物中观察到,短链脂肪酸水平的降低以及色氨酸和几种胆汁酸代谢产物水平的变化。

仓鼠模型能够重现人类严重新冠的一些特征:

  • SARS-CoV-2感染导致有害菌群的过度表达,如脱硫弧菌科和肠杆菌科,产生短链脂肪酸的细菌和粪便短链脂肪酸的丰度较低,这与人类发现的结果一致。
  • 然而,尚未在仓鼠的肠道中检测到感染性病毒,这表明肠道微生物群的改变可能部分继发于肺部SARS-CoV-2感染引起的全身性炎症。

研究人员提出SARS-CoV-2感染点的特定内在“微生物组特征”,可以通过几种假设机制影响感染的严重程度和宿主免疫反应:

i) 增加的机会性病原体可能会被先天性淋巴细胞进一步识别,并强化肠道促炎反应

ii)机会性病原体和毒素可能转移到循环系统中,导致菌血症,加剧系统炎症和疾病严重程度

iii)有益菌逐渐减少耗尽,可能会对免疫细胞的募集产生负面影响,如激活的粘膜相关不变性T细胞(MAIT),从而影响呼吸道感染的易感性和严重性

肠道菌群可能导致免疫反应功能失调和 COVID-19严重程度的潜在机制

Zhang F, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct

肠道菌群代谢产物

SARS-CoV-2感染与肠道微生物群的碳水化合物、脂质和氨基酸代谢改变有关。

——短链脂肪酸:合成受损

多项研究表明,COVID-19 患者的粪便样本中的短链脂肪酸生物合成受损

在对66名新冠肺炎抗生素无效患者70名未感染新冠的患者进行的宏基因组分析中,SARS-CoV-2感染患者的肠道微生物群合成短链脂肪酸的能力降低,这与疾病严重程度和血浆中促炎细胞因子IL-10和趋化因子CXCL10浓度升高负相关

通过粪便代谢物的测量,19名与新冠相关的严重和/或危重疾病患者的粪便中短链脂肪酸(包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸)浓度持续下降

短链脂肪酸可以激活免疫细胞的抗炎反应,抑制炎症信号通路,并保持肠道屏障的完整性,以防止肠道内毒素和细菌进入循环,从而减轻局部和全身炎症反应。

鉴于短链脂肪酸在调节宿主免疫反应中的重要性,新冠肺炎中短链脂肪酸生物合成不足可能与疾病发病机制严重程度有关。然而,短链脂肪酸缺失是否是新冠感染的原因或后果尚待阐明。

——色氨酸代谢:受到干扰

一些测量新冠患者血浆代谢物的研究表明,与健康人作为对照组相比,色氨酸代谢受到干扰,与色氨酸新陈代谢有关的尿氨酸途径激活增强

色氨酸代谢通过调节调节性T细胞与TH17细胞的比率B细胞活性与自身免疫、病毒感染和肠道健康相关。

在人类和动物研究中,犬尿氨酸途径代谢产物进入大脑的增加可能会引发疲劳、记忆力差和抑郁等症状,这是“长新冠”的常见症状。重要的是,色氨酸代谢产物是宿主-微生物群界面的关键介质

根据人类和动物研究的证据,肠道微生物群可以直接使用色氨酸作为底物,并影响宿主色氨酸的吸收和代谢,以调节宿主的生理和免疫反应。内源性宿主色氨酸代谢产物可以深刻影响肠道微生物群的组成和功能,如阿克曼氏菌和乳杆菌。

综上所述,这些数据表明色氨酸代谢是肠道微生物群参与新冠肺炎的一种可能机制。

——胆汁酸代谢:菌群失调影响胆汁酸代谢,胆汁酸浓度升高破坏肠道屏障,引起炎症

初级胆汁酸由胆固醇、胆酸和鹅去氧胆酸通过与甘氨酸或牛磺酸结合在肝脏中合成。然后,它们被分泌到小肠,在那里它们被肠道菌群转化为次级胆汁酸,主要是脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)。

次级胆汁酸在上皮细胞和内皮细胞以及肝细胞中充当核受体FXR、VDR和PXR的配体。它们还与TGR5相互作用。

注:TGR5是一种在肠、胰腺、淋巴组织和大脑中表达的膜结合受体。DCA和LCA都能够通过上述受体调节免疫系统。

研究人员根据疾病严重程度将新冠肺炎患者从无症状患者到处于关键阶段的患者进行分组。随着疾病严重程度的增加,来自患者的肠道菌群中厚壁菌/拟杆菌的比例逐渐受到更大的影响

来自无症状患者的肠道菌群保留了有益菌种类,这些细菌与新冠肺炎的不良后果呈负相关

  • Faecalibacterium prausnitzii
  • Bifidobacterium longum
  • Blautia obeum
  • Roseburia hominis
  • Ruminococcus

此外,与危重症患者的微生物群不同,他们的微生物群的特征在于参与次级胆汁酸生物合成代谢途径的基因的高表达

Harry Sokol等人观察了SARS-CoV-2感染对灵长类微生物群的影响,并发现总胆汁酸的数量随疾病严重程度而增加。值得注意的是,初级/次级胆汁酸的比率也明显较高

这些数据表明,SARS-CoV-2感染对肠道菌群的破坏随着疾病的严重程度而加剧。随着菌群失调程度的增加,回肠的内在功能进一步改变,导致肠内转运增加,从而阻止胆汁酸的完全重吸收,从而增加其在结肠中的浓度。此外,重症新冠肺炎患者的肠道菌群功能有限,因此胆汁酸集中在这些患者的粪便中。

血清胆汁酸谱显示,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者符合这些观察结果,因此可以推断,在严重的新冠肺炎中,胆汁酸浓度升高可能会破坏肠道屏障,并通过血流到达包括肺、心脏、肾和内皮在内的外周组织。它们的细胞毒性活性可能会损伤外周组织的细胞膜,导致局部和全身炎症反应,并在临床上表现出来。

——鞘脂:肠道微生物鞘脂代谢改变

据报道,新冠肺炎患者血清和粪便中鞘脂浓度降低,肠道微生物鞘脂代谢改变。鞘磷脂是生物膜的组成部分,介导信号转导和免疫激活。

拟杆菌产生的鞘脂可以增加外源鞘脂,从而增强体外或体内研究中观察到的调节性T细胞的分化,这可能抑制冠状病毒的复制

这一观察支持肠道微生物群衍生的鞘脂可能调节宿主对SARS-CoV-2感染的防御的假设。

——蔗糖、葡萄糖:异常

与47名健康人作为对照组相比,56名新冠肺炎患者的粪便蔗糖水平升高,粪便葡萄糖水平降低。蔗糖和葡萄糖的异常水平可能与蔗糖酶-异麦芽糖酶活性受损有关。

这种变化可能与新冠肺炎常见的肠道症状有关,如腹泻、呕吐、肠胃气胀和腹痛。胀气通常是由细菌在肠道中发酵未吸收的碳水化合物引起的。

蔗糖水平的增加与放线菌Streptococcus parasanguinis水平的增加有关,这意味着COVID-19 中的生态失调,可能会破坏肠道发酵并导致胃肠道症状

2.4 肠道菌群-器官轴在长新冠多器官功能障碍中的作用

▾◆▽◆▽◆▾

累积的证据表明,肠道菌群失调与 COVID-19 感染的严重程度和疾病恢复后的长期多系统并发症有关。

doi: 10.3390/metabo12100912

★ 肠-肝轴

肠-肝轴是指肠道及其微生物群和肝脏之间的双向通路。这种相互作用是由门静脉建立的,通过门静脉,肠道菌群产物直接运输到肝脏,肝脏将胆汁和抗体反馈到肠道。

doi: 10.3390/metabo12100912

最近的两项研究表明:

代谢功能障碍相关性脂肪肝(MAFLD)是进展为严重和长期COVID-19的主要危险因素

MAFLD征象的患者风险高

两项研究均证明,有MAFLD征象的患者发生呼吸系统疾病进展的风险高于无MAFLD的患者,年轻COVID-19患者的风险远高于老年COVID-19患者。

风险增加与病毒影响肠道通透性有关

研究人员认为,在MAFLD患者中观察到的风险增加可能与SARS CoV-2感染对肠道的影响有关,SARS CoV-2感染使肠道通透性和粘膜炎症恶化,从而加剧全身免疫功能障碍,这是严重COVID-19的特征。

当然,这个过程也可以阐明肥胖、2型糖尿病甚至炎症性肠病中 COVID-19 进展的较高风险,这与肠道微生物群改变、粘膜炎症和肠道通透性增加有关。

大量研究表明,腹泻、呕吐和腹痛等胃肠道症状在COVID-19患者中很常见,胃肠道症状的严重程度与呼吸系统疾病肝功能障碍同时增加。

胃肠道中病毒进入受体表达的增加

已发现ACE-2 SARS CoV-2受体在肠细胞细胞上表达,因为粪便中高水平的SARS CoV-2病毒表明肠道是病毒感染和炎症的合理部位。

用于SARS-CoV-2进入的跨膜丝氨酸蛋白酶2在肠道细胞中也广泛表达。基于此,胃肠道中病毒进入受体表达的增加以及胃肠道症状的早期发作,意味着胃肠道异常可能是由病毒的直接恶化肠漏引起的,而不是对上呼吸道感染的继发性免疫致病反应的结果。

胃肠道症状的临床表现与肝功能不全的生物标志物呈正相关,支持了PAMPs向肝脏传播增加的观点。

SARS-CoV-2 感染会破坏肠道屏障,导致全身细菌脂多糖肽聚糖升高,并有助于增强全身炎症。因此,肠漏和肠道菌群失调可能导致COVID-19重症患者发生细胞因子风暴

基于此,已经开发的用于治疗肠漏的治疗方法,例如用于肠道粘膜保护/再生的益生菌和益生元,可以最大限度地减少进展为严重和长新冠的 MAFLD/肥胖/T2D 患者的数量。此外,在SARS CoV-2病毒感染期间,应避免使用干扰肠道微生物群的药物,例如抗生素。

★ 肠-心轴

充分证据表明,肠道微生物群改变和肠道细菌多样性减少,心力衰竭合并冠状动脉疾病患者中很常见。

肠漏导致炎症,和心血管疾病相关

功能失调的肠道屏障会延缓菌群产物的被动泄漏,其中包括促炎脂多糖(LPS)进入血液,这可以通过炎症小体激活导致全身炎症。LPS结合蛋白(LBP)作为老年男性心血管风险高预测生物标志物的血浆水平显著升高,证明了这一点。

有趣的是已经发现,肠漏炎症小体激活,与肌钙蛋白作为心肌损伤的标志物呈正相关

肠道菌群-心轴在长新冠综合征中的作用

相当大比例的COVID-19住院患者有心脏问题早期心血管疾病和心血管疾病危险因素(如肥胖)似乎是发生严重且长新冠并发症的关键危险因素。然而,高比例的COVID-19患者既往无心血管疾病的心脏受累。

在COVID-19患者中,心脏问题也被视为一个危及生命的实质性问题,从MI和心肌炎到伴有心脏应激的肺动脉高压。这种心脏受累的机制尚不清楚。

心肌感染可能与ACE2受体相关

ACE2在多个器官中表达,除肺、心脏和肾脏组织外,ACE2也在肠道中表达,肠细胞中的ACE2表达区可作为SARS-CoV-2进入和提示肠道感染的位点。继发于下调ACE2(SARSCoV-2受体)的抗炎和心脏保护性血管紧张素(AT)-1-7通路下调,通过表达ACE2的心脏细胞引导心肌感染,导致心脏炎症。

doi: 10.3390/metabo12100912

心脏成像的长期随访结合肠道菌群分析,是进一步测试长冠状病毒肺炎患者肠道-心脏轴潜在影响的必要后续步骤

★ 肠-肾轴

肠道微生物群与肾脏疾病之间的致病性相互关联

肠道菌群参与广泛的临床表现,如慢性肾脏病(CKD),急性肾损伤(AKI)和高血压

肠漏的情况下,活细菌经常从肠道转移到其他肠外位置,例如肾脏。这种细菌易位可能伴有菌群失调病原菌过度生长宿主免疫系统低下

在慢性肾病的情况下,肠道微生物群会产生许多毒素和尿毒症溶质,例如对甲酚硫酸盐 (PCS)、硫酸吲哚酯和三甲胺 (TMA) N-氧化物。另一方面,尿素水平升高可能导致肠道微生物群的改变(图3)。

尿毒症毒素可能导致慢性肾病患者出现疲乏、矿物质骨疾病、神经系统疾病和心血管损害

doi: 10.3390/metabo12100912

肠道生态失调在与 COVID-19 相关的长期肾脏问题中的作用

急性肾损伤 (AKI) 通常被视为 COVID-19 患者的并发症。除了先前存在的慢性肾病与COVID-19中的重症或死亡有关外,值得注意的是,解决SARS CoV-2通过AEC2受体进入肾脏,并诱导临床表现的不同途径。

人们普遍认为,该病毒可直接进入肾脏并复制,导致功能障碍,并且通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)稳态的局部紊乱影响肾脏

研究显示,既存慢性肾病患病率较高的群体可能更容易发生急性肾损伤。新出现的证据还表明,COVID-19的肾脏表现与长期严重COVID-19相关肾脏并发症的风险增加有关。

在菌群失调型COVID-19患者中,有益菌(主要是双歧杆菌乳酸杆菌逐渐消失,并且由于微生物群改变和病原体优势,观察到链脂肪酸和胆汁酸水平下降

短链脂肪酸,特别是丁酸盐是结肠细胞的重要能量来源,在上皮完整性中也起着重要作用。此外,短链脂肪酸受体GPR109A的激活与几种促炎介质的抑制有关。这可能解释了在 COVID-19 患者中出现的显著长期并发症

作者报告说,慢性肾病患者的厌氧菌群减少,而有氧菌群增加,以肠杆菌科为主。所有这些机制都可以解释一些COVID-19患者的长期肾脏并发症。

在COVID-19住院期间监测肾功能,有助于识别后果更严重风险的患者,有助于早期和更有效的干预

★ 肠-脑轴

尽管 COVID-19 的主要临床表现与呼吸系统有关,但也会带来脑相关的问题,引发急性脑血管问题和颅内感染

35%的患者和高达85%的重症患者报告神经系统症状,包括头痛、头晕肌痛或味觉和嗅觉丧失

COVID-19感染可能导致神经系统疾病以及大脑结构和功能改变的机制有很多。

部分感染后的患者存在一致的记忆缺陷模式

认知问题是最常报告的症状之一,影响10%-25%的COVID-19患者,表现为SARS-CoV感染后的慢性疾病。作者发现,经历过COVID-19感染的人存在一致记忆缺陷模式,随着自我报告的持续症状的严重程度,记忆缺陷也在增加

此外,他们报告说,最初疾病期间的疲劳/混合症状和持续的神经系统症状可以预测认知能力

doi: 10.3390/metabo12100912

COVID-19与神经损伤有关,主要见于神经系统症状

对COVID-19死亡患者的尸检显示,有缺血性损伤的指征和神经炎症的证据是病因机制。许多研究记录了不同脑区的功能和结构畸形,如出血性损伤和癫痫样放电。

谷氨酸兴奋性毒性的作用:诱导促炎细胞因子产生

关于神经炎症,谷氨酸兴奋性毒性的作用应考虑为导致长新冠相关神经系统症状的原因。Ahmed等人(2020)报道,由于谷氨酸兴奋性毒性,SARS-CoV感染可诱导促炎细胞因子的产生神经元变性显著增加

简单地说,谷氨酸作为神经系统中的主要兴奋性神经递质,主要由神经元产生并在突触间隙中排出,之后它与配体依赖性AMPA受体(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体)结合。这有助于钠离子的进入神经冲动通过突触后神经元,导致N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)的激活,从而诱导钙离子进入

新冠引起的神经元感染,扰乱谷氨酸稳态的控制

在新冠病毒引起的神经元感染过程中,小胶质细胞产生促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6),下调星形胶质细胞和突触前神经元上的谷氨酸转运蛋白1(GLT-1)。这将降低谷氨酸有效再摄取的速率,并导致谷氨酸 / GABA神经递质的不平衡和NMDA受体的过度刺激。这些事件扰乱了谷氨酸稳态的控制,突触间隙中谷氨酸的过量产生诱导神经元兴奋性毒性,钙显著进入,最终导致神经细胞变性和损失

关于谷氨酸与大脑健康以及肠道菌群之间的关联,我们在之前的文章也有写过,详见:

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

新冠引起的肠道菌群失衡➔影响肠道屏障和血脑屏障通透性 ➔ 菌群代谢产物进入大脑➔脑功能障碍

肠道菌群维持肠上皮屏障、免疫稳态和防止病原体入侵。此外,肠道菌群可以通过增加紧密连接蛋白的表达来影响血脑屏障 (BBB) 的完整性和通透性。ACE2与肠道微生物稳态密切相关。

SARS-CoV-2 感染引起的肠道感染和 ACE2 表达下调可导致肠道菌群组成异常,包括乳酸杆菌和双歧杆菌等菌群水平降低。微生物失衡和肠道炎症势必会影响肠道屏障功能和血脑屏障的完整性和通透性,从而导致肠道细菌、毒素等肠道微生物代谢产物易位,通过血液循环进入大脑,最终导致脑功能障碍

SARS-CoV-2侵入肠神经系统,出现异常,通过迷走神经影响大脑

迷走神经与肠神经系统中的神经元形成突触连接,并将肠道信息传输到NTS,在那里信息被整合并传递到大脑。

肠神经系统的异常不仅会导致胃肠功能障碍,还会通过肠-脑轴影响大脑功能。先前的研究表明,嗜神经病毒持续感染肠神经系统,并导致肠功能障碍

SARS-CoV-2进入肠道后,通过与ACE2结合侵入肠神经系统,然后通过迷走神经进入大脑,影响中枢神经系统功能。

更重要的是,肠神经系统损伤导致肠道运动障碍、肠道血流异常上皮屏障功能障碍,从而进一步促进肠道微生物和细菌代谢产物的毒素进入血液,加重大脑损伤

★ 肠-骨骼轴

越来越多的证据表明,肠道菌群失调也被发现是增加骨质流失的关键因素,而骨质流失又反过来促进了几种骨相关疾病的发展,例如类风湿性关节炎骨质疏松症

一系列报告显示,肠道菌群通过改变骨组织的质量影响骨强度。肠道菌群调节骨骼健康的机制是通过促进调节代谢产物的生成,如吲哚衍生物、三甲基胺N-氧化物(TMAO:氧化胺)、短链脂肪酸和气体递质,如硫化氢(H2S)。

在卵巢切除术(ovx)诱导的绝经后骨质疏松小鼠模型中,H2S供体化合物GYY4137通过激活Wnt10b生成,从而增加骨形成,减少小梁骨损失,从而增强骨健康

短链脂肪酸如乙酸、丙酸和丁酸诱导骨吸收细胞的代谢重编程,导致糖酵解增强,从而降低破骨细胞的特异性基因,如NFATc1和TRAF6,这是骨骼稳态的有效调节因子

肠道菌群失调会加剧COVID-19疾病的严重程度和骨质流失

Sapra L, et al., Inflamm Res. 2022

  • 健康的肠道菌群保持肠道屏障,进一步产生有效的免疫反应,从而清除病毒,避免骨质流失
  • 另一方面,肠道菌群失调导致肠屏障完整性的丧失,从而进一步增强细胞因子风暴,从而导致骨丢失

还需要在该领域进行更多研究,并对康复的 COVID-19 感染患者进行长期随访确定 COVID-19 引起的骨病变的机制

★ 肠-脾轴

SARS-CoV-2 被证明可能通过 ACE-2 受体诱导脾脏的特定嗜性。人们认为脾功能障碍与其他机制一起导致B细胞和T细胞淋巴细胞减少,这是感染后COVID-19的典型特征。

与健康对照组相比,脾切除术或脾功能障碍患者的革兰氏阴性菌产物LPSs丰度较高,因此肠道微生物群组成改变是血浆LPS升高的主要原因,可能与长期COVID-19并发症有关。

下 篇

干 预 措 施

3.1  饮食、生活方式的调整
“保驾护航”——改善体质的基础

饮 食 模 式

坚持高质量的饮食模式与较低的COVID-19感染和住院风险相关

一项Meta分析纳入5项研究,包括4023663名受试者(3149784名高质量饮食者和873881名对照组)。

高质量饮食模式对SARS-CoV-2感染和住院的有效性分别为28%(95% CI 19% ~ 36%)和62% (95% CI 25% ~ 80%)。

基于不同类型的高质量饮食和COVID-19感染风险的亚组分析显示:

  • 植物性饮食对SARS-CoV-2感染的有效性为50%(95%置信区间30%-65%);
  • 地中海饮食对SARS-CoV-2感染的有效性为22%(95% CI 12%-31%)。

一项病例对照研究调查了来自六个国家(法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国)的2884名一线医护人员的饮食模式与新冠肺炎之间的关系。

注:这些医护人员是根据与新冠肺炎患者的大量接触情况进行筛选的。这项研究依赖于主要由男性医生组成的自我报告人群,不包括受最严重COVID-19病例影响的个体。

报告食用植物性饮食鱼素饮食(包括益生元食品在内的)的人,中度至重度 COVID-19 的几率分别降低了 73% 和 59%

✔ 地中海饮食

地中海饮食特征:

  • 大量摄入蔬菜、水果、坚果、谷物、全谷物和橄榄油;
  • 适量食用鱼类和家禽;
  • 少量的糖果、红肉和乳制品
  • 饱和脂肪摄入量低,单不饱和脂肪摄入量较高

地中海饮食的依从性高,COVID-19严重程度和症状的可能性降低

一项横断面研究中,对 250 名年龄在 18 至 65 岁之间的 COVID-19 患者进行了检查。结果发现,对地中海饮食的依从性越高,COVID-19严重程度和症状的可能性降低,住院和康复时间缩短,炎症生物标志物也越短。

地中海饮食和COVID-19风险及相关死亡呈负相关

一项仅针对欧洲国家的生态学研究表明,地中海饮食与COVID-19相关死亡之间存在显着的负相关(r2= 0.771, p = 0.030).

一项观察性病例对照研究探讨了不同饮食模式与 COVID-19 事件和结局之间的可能关联。结果显示,病例的地中海饮食评分平均值(p=0.009)低于对照组,表明地中海饮食与COVID-19风险呈负相关

地中海饮食有益地调节肠道微生物群和免疫系统

地中海饮食富含益生元物质,如半乳聚糖、果聚糖、纤维和菊粉。大量报道表明,这些化合物被宿主微生物使用,支持有利细菌的生长并促进有益代谢物的产生。

膳食纤维是影响复合碳水化合物对炎症影响的重要因素。研究表明,纤维消耗量的增加(约30g/d)与hs-CRP浓度的显着降低有关。膳食纤维摄入的另一个优点是对肠道微生物组组成更有利,可降低肠道和全身炎症。

多酚是地中海饮食中最丰富的次生植物化合物或植物化学物质之一,可能通过抑制NF-κB和AP-1以及激活Nrf2发挥许多抗氧化和抗炎作用。对肠道微生物群具有益生元作用。

地中海饮食:对抗冠状病毒感染的潜在策略

DOI:10.3390/medicina57121389

✔ 植物性饮食

植物性饮食并不完全等于素食。在少量摄入动物源性食物的基础上,健康植物性饮食更倾向于新鲜蔬菜、坚果等健康的植物源性食物;而不健康的植物性饮食则更倾向于腌制蔬菜、糖等不健康的植物源性食物。

研究报告了植物性饮食是营养丰富的,包括高浓度的多酚,类胡萝卜素,纤维,维生素A,C和E,叶酸,铁,钾和镁。植物性饮食在预防高血压和心血管等疾病方面有益处。素食植物性饮食还可以增强免疫系统,减少炎症和氧化应激,并可能有助于预防慢性肾脏疾病和保持肾功能。

一项流行病学前瞻性队列研究表明,植物性食物与较低的COVID-19严重程度有关。

对来自美国和英国的五十多万参与者进行了一项研究,其中记录了 31815 例 COVID-19 病例。那些食用健康植物性饮食的人患 COVID-19 的风险降低了 10%,COVID-19 的严重程度降低了 40%.

对于年龄较大的COVID-19患者,研究人员发现,非素食饮食与COVID-19严重程度的风险较高有关。

对 2021 年 5 月至 2021 年 8 月期间在一家医疗中心被诊断为 COVID-19 的 509 名患者进行了回顾性评估。患者根据疾病严重程度分为三组。对于 ≥65 岁的患者,COVID-19 症状严重程度与坚持素食有统计学意义且呈负相关(p = 0.013).

水果、蔬菜摄入的重要性

一项针对COVID-19住院患者的横断面研究表明,水果、蔬菜和纤维的摄入量增加与 COVID-19 的严重程度、临床症状、住院和康复持续时间以及炎症标志物的浓度呈负相关

水果和蔬菜富含纤维,是抗炎和增强免疫力的维生素,矿物质和抗氧化剂的良好来源。

为了确定饮食习惯对全球大流行期间COVID-19风险和严重程度的影响,需要进行进一步的研究。

✔  间歇性禁食

间歇性禁食是一种潜在的补充疗法,不仅影响慢性病风险,而且有充分证据表明对传染病有影响。

SARS-CoV-2可能诱发肠道微生物群失调,导致致病菌的增殖增强,并导致有害的继发性病原体从肠道进入血流。

没有研究直接评估禁食对SARS-CoV-2感染者微生物组的影响,但由于其他观察结果,禁食塑造微生物组以支持与最佳代谢健康和低肥胖风险相关的物种,因此可以预期在预防不良变化方面产生影响。禁食期间,肠道微生物生长及其副产物(例如三甲胺N-氧化物)的产生受到抑制。

间接性禁食改变了微生物群丰度

间歇性禁食改变了各种微生物的丰度,例如脱硫弧菌科、Hydrogenoanaerobacterium、阿克曼氏菌、瘤胃球菌科等。

一项针对两种间歇性禁食(即限时进食隔日禁食)的系统评价报道,禁食对微生物组有明显影响,例如改变厚壁菌/拟杆菌的比例,两种方案均增加了代谢保护微生物(如乳杆菌属和 Akkermansia municiphila)的丰度

周期性禁食患者的死亡、住院和新诊断心力衰竭的风险也较低。特别是,禁食会在禁食期间急剧大幅降低葡萄糖水平,并在长期内降低基础葡萄糖水平,这在两种情况下都会使葡萄糖在感染期间减少使用,因此应该抵消SARS-CoV-2对糖酵解的刺激

注意:禁食的安全问题包括轻微的潜在副作用,如饥饿、疲劳、头晕、便秘、头痛等,对健康的人是安全的。禁食会降低血糖,并可能导致低血糖。也可能导致脱水。2型糖尿病患者应谨慎禁食。其他安全问题可能包括身体过度紧张和营养缺乏等。

然而不可忽视的是间歇性禁食的一系列机制,使受损的人体免疫系统自我修复。在感染之前开始间歇性禁食方案可能对预防 COVID-19 等疾病的严重后果最有利。

总的来说,整体健康的饮食可能在预防SARS-CoV-2感染和降低感染严重程度方面发挥作用。需要更多的研究来证实这些发现,未来的研究应确定饮食质量与COVID-19感染风险之间关系的生物学机制。

生 活 方 式

✔ 适当运动

注意,这里的运动并不是剧烈运动,特别是爬山、徒步等运动量大的活动更要注意量力而行。仍要加强健康监测。

刚阳康后需要进行一个休息阶段,尤其是老年“阳康”者,建议可循序渐进,先进行低等强度的温和运动,如适当散步、拉伸等。可以配合一些温和的养生方法,例如广播操,太极拳,八段锦等。

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太极拳作为中国传统运动之一,其特点是动作连贯、柔和,既能增强体质调和身心,又能改善肺功能避免运动时的呼吸短促。太极拳作为一种慢性病辅助治疗方法,已被临床证实能改善和缓解慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病,是一种常见的导致呼吸困难的慢性肺部疾病,被认为是COVID-19患者病情恶化的一个风险因素。

一项Meta分析共纳入11项随机对照实验,共纳入708名慢性阻塞性肺疾病患者。中期(3-6个月)或长期(12个月)太极拳运动对改善肺通气功能有效,且对改善慢性阻塞性肺疾病患者肺通气功能效果而言,干预时间在12个月以上的太极拳运动相较于中期运动更明显

太极拳的简单易操作更容易让疫情期间老年人群体做出选择,同时也因为负荷量小更能够保证老年人的锻炼需求,从而达到免疫力提升的效果。

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八段锦具有运动强度小动作幅度舒缓等特征,符合新冠肺炎患者年龄偏大、身体乏力、行动不便的需求,对于预防期新冠肺炎的发生以及预后呼吸功能的回复具有很好的预防和恢复作用。

90名亚健康状态学生为研究对象,随机分为对照组、散步组、八段锦组,30例/组。结果:八段锦组亚健康恢复率为50.00%(15/30),高于对照组的13.33%(4/30)和散步组的30.00%(9/30),差异有统计学意义(P<0.01). 八段锦练习能够显著改善亚健康状态,提高亚健康恢复率,且效果优于日常散步活动。

✔ 戒烟

吸烟被认为与不良疾病预后有关,因为大量证据强调了吸烟对肺部健康的负面影响。吸烟会增加肺部感染的风险和严重程度,因为它会损害上呼吸道并降低肺部免疫功能

吸烟已被证实是 COVID-19 负面进展的一个危险因素,尤其是在疾病严重程度和死亡方面。

Meta分析纳入 40 项研究,目前吸烟和以前吸烟都会显著增加疾病严重程度的风险(分别为:OR=1.58;95%CI:1.16–2.15,p=0.004;OR=2.48;95%CI:1.64–3.77,p<0.001),表现出中度异质性

前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的 1.58 倍。前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的 2.48 倍。

同样,目前吸烟和以前吸烟也会显著增加死亡风险(分别为OR=1.35;95%CI:1.12–1.62,p=0.002;OR=2.58;95%CI:2.15–3.09,p<0.001;),并出现中度异质性。

对于死亡结果,当前和以前吸烟也分别使死亡风险显著增加 1.35 倍和 2.58 倍。

✔ 冥想

冥想练习调节注意力和情绪,向外关注特定的身体和感官刺激,向内转向精神体验和身体体验的躯体感觉。

由于冥想对包括抑郁症、焦虑症、慢性疼痛和药物滥用在内的精神病理学的特定领域产生积极影响,以及它与注意力障碍、创伤性压力、饮食失调和严重精神疾病的关联,冥想越来越多地被纳入心理健康干预措施

与当地招募的对照组相比,长期冥想的佛教僧侣的肠道微生物群组成发生了显著变化。在属水平上,普氏菌属拟杆菌属在冥想组中显着丰富。根据 LEfSe 分析,两个有益细菌属(巨型单胞菌属粪杆菌属)在冥想组中显着增加。功能预测分析进一步表明,包括聚糖生物合成、新陈代谢和脂多糖生物合成在内的几种途径在冥想组中显着丰富

这种改变的肠道微生物群组成可以降低焦虑和抑郁的风险,并改善身体的免疫功能。生化标志物概况表明冥想可以降低心身医学中心血管疾病的风险。这些结果表明,长期深度冥想可能对肠道微生物群产生有益影响,使身体保持最佳健康状态。

来自麻省理工学院、加州大学圣地亚哥分校、乔普拉综合研究图书馆和哈佛大学的研究人员探索后认为,某些冥想、瑜伽体式(姿势)和调息(呼吸)练习可能是治疗和/或预防SARS-CoV-2感染的有效辅助手段

来自 13 个国家的 44 项研究,共 4023 人,时间范围从 20 到 4800 分钟不等。主要研究结果表明,瑜伽、冥想和调息,无论是单独使用还是组合使用,都可以通过调节抗炎和促炎生物标志物来有效提高健康和临床人群的免疫力,可能有效降低 IL-6、皮质醇 TNF-α 患者的水平。

✔ 日常防护

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晒太阳

时间可以选择在11点-15点,晒5-30分钟,尽量不隔着玻璃,夏季应注意避开紫外线最强的时候。

2022 年 1 月发表在《韩国家庭医学杂志》上的一项研究着眼于气候如何影响 COVID-19。研究人员发现,当涉及较高的湿度、气温和暴露在阳光下时,COVID-19 病例较少。

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卫生措施

阳康后依然有必要进行日常的防护措施,包括出门戴口罩,回家后勤洗手

衣服上的病毒会传染吗?

2020 年 11 月发表的一项研究发现,虽然活病毒在皮肤上存在长达四天,但在衣服上,病毒存活不到八小时

美国疾病控制与预防中心指出,COVID-19 主要通过三种方式传播:

  • 当靠近正在呼出含有病毒的小液滴和颗粒的感染者时呼吸空气。
  • 这些含有病毒的小液滴和颗粒落在眼睛、鼻子或嘴巴上,尤其是通过飞溅和喷雾,如咳嗽或打喷嚏。
  • 用沾有病毒的手触摸眼睛、鼻子或嘴巴。

受污染的衣服(或其他材料)不被视为主要传播方式

马里兰州约翰霍普金斯健康安全中心资深学者、传染病专家认为,病毒的生长和存活在很大程度上取决于环境条件——温度和湿度。总的来说,衣服不是 SARS-CoV-2 的“主要传播媒介”。

衣服上的病毒可以被洗掉吗?

莱斯特德蒙福特大学的研究表明,使用洗涤剂在洗衣机中用热水洗衣服可以完全消除病毒。

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保暖

此外,天气寒冷时去户外应注意防寒保暖,天气寒冷时可适当减少外出。

以上是针对饮食、生活方式的调整,是所有调理方式的基石。当然可能还有许多没有列举出来的其他健康的生活方式,可以慢慢探索,找到一种适合自己的健康的生活方式,“病毒”就难以伤害你。

3.2  基于菌群的干预措施
“补阙拾遗”——针对性调整

肠道菌群对免疫调节至关重要。针对肠道菌群的干预措施可能对COVID-19患者产生全身性有益作用。

益生菌和益生元是我们饮食中会影响微生物组的两个组成部分。营养状况和饮食在COVID-19中起着至关重要的作用,主要是由于肺和肠道微生物群之间的双向相互作用

下图描述了人体肠道和肺部之间的相互作用以及益生菌和益生元引发的潜在阳性免疫反应。

doi.org/10.3390/metabo12100912

益生菌和益生元都可以增强巨噬细胞的吞噬活性,平衡T细胞免疫以有利于更多的调节状态,增加唾液IgA的活性,并通过产生短链脂肪酸作为重要的信号分子,来发挥免疫调节细胞外和细胞内功能。

在临床研究中,使用益生元和益生菌操纵肠道微生物群是治疗肺部疾病的一种有前途的方法。

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益 生 菌

国家卫生健康委员会和国家中医药管理局指南建议重症COVID-19感染患者在常规治疗的同时食用益生菌,以改善肠道菌群平衡并预防继发细菌感染。

益生菌可能会改变肠道微生物群的组成,并在维持肠道微生物群的生态系统中发挥至关重要的作用。

益生菌通过调节肠道菌群有助于COVID-19治疗

益生菌有利于增强上皮屏障功能改善肠道微生物多样性。此外,益生菌可对抗和阻断肠道中的有害细菌菌或增强有益的信号通路。

尽管细菌引起的免疫反应与病毒引起的免疫反应相对不同,但许多临床研究得出结论,益生菌有助于治疗COVID-19

注:已有超过 25 项注册临床试验旨在调查益生菌给药对 COVID-19 管理的生物学和治疗作用。

在迄今为止发表的有限试验中,关于益生菌给药的主要发现是:症状的更快改善,疲劳减少,并可能解决胃肠道问题。

已发表的研究:服用益生菌对COVID-19及其相关后遗症的影响

编辑​

doi: 10.1016/j.clnesp.2022.08.023

益生菌通过调节宿主免疫系统带来益处

除了改善肠道微生物平衡外,最近的证据表明,益生菌还可以通过调节宿主免疫功能对宿主产生有益作用。一些研究报告了益生菌与ACE2相互作用的潜力,ACE2是SARS-COV2 进入宿主的受体。

例如,据报道,几种益生菌(主要是益生菌乳酸菌)在牛奶发酵过程中释放出对ACE2具有高亲和力的肽。同样,益生菌也可能通过ACE2途径改善呼吸道感染

益生菌还可以提高肺免疫系统中自然杀伤细胞(NK细胞)、I.型干扰素、T和B淋巴细胞以及APC的水平

注:NK细胞在针对病毒感染的早期免疫反应中起重要作用,主要是通过清除病毒感染。

先前的一项研究表明,益生菌会改变IL-10的表达并降低炎性细胞因子的表达

益生菌还抑制其他促炎细胞因子,如TNF-a、CRP、IL-1b、IL2、IL-6、IL7、MCP1和LDH等。

益生菌通过细菌素抑制病毒与其受体的结合

除了抗炎作用、免疫调节和调节微生物组的机制外,益生菌还可以通过细菌素抑制 SARS-CoV-2 与其受体的结合。

益生菌植物乳杆菌(LPG)的独特菌株可以通过增强干扰素信号传导和抑制凋亡和炎症途径,在有效阶段和记忆阶段促进SARS-CoV-2特异性免疫反应。

由植物乳杆菌等益生菌分泌的植物素等细菌素参与抑制SARS-CoV-2的进入和复制

doi: 10.1016/j.clnesp.2022.08.023

分子对接研究预测,植物素结构可能通过靶向S蛋白或结合RNA依赖RNA聚合酶(RdRP)来阻碍病毒的进入,从而阻碍基因组的转录。

植物乳杆菌的PlnE和PlnF可以通过在解旋酶的ssRNA或ATP结合位点结合来抑制SARS CoV-2复制

益生菌并不是治疗COVID-19的灵丹妙药,益生菌的功效和安全性在文献中存在争议,例如在接受Bacillus clausii 治疗的免疫功能低下患者中出现了菌血症等现象。因此,对一个病人有益的配方可能对另一个病人有害。还需要进行更多的研究。
此外,在推断临床试验结果时,重要的是要意识到混淆因素,如不同年龄组,不同免疫系统状态,不同季节,益生菌的成分,剂量,营养状况,正在服用的其他补充剂等。因此,也可能需要根据症状进行调整。
更有针对性的方法,包括肠道菌群检测等措施,以充分了解微生物群的作用及其在饮食和外部应激源之间的相互作用,以对抗SARS-CoV-2感染,可能会带来个性化治疗,以便益生菌能给每个需要的人带来真正益处。

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益 生 元

益生元包括多不饱和脂肪酸、抗性淀粉、阿拉伯寡糖、低聚糖、果聚糖、低聚糖、半乳甘露聚糖、车前子、蔗糖乳糖、乳糖酸、多酚等。

大多数益生元是从植物多糖中合成或分离的,是低聚糖,例如:

  • 低聚果糖,存在于甜菜根,芦笋,大蒜,洋葱,菊苣,小麦和香蕉中;
  • 低聚半乳糖,存在于母乳和牛奶中;
  • 异麦芽低聚糖,存在于甘蔗和蜂蜜中;
  • 低聚木糖,存在于水果蔬菜、麦麸和蜂蜜中;
  • 菊粉,存在于小麦、西红柿、大蒜、大麦和菊苣根中;
  • 抗性淀粉,存在于生土豆、青香蕉和谷物中

含有益生元的食物,如纤维、低聚糖和多酚,可以改善细菌的生长。例如,富含菊粉的饮食刺激双歧杆菌和拟杆菌的生长;全麦谷物可以改变细菌谱,增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对数量。

益生元以与益生菌类似的方式调节肠道微生物群,从而抑制病原体并刺激免疫系统。同样,益生元通过直接和间接机制,对免疫系统和宿主的健康产生有益的改变。

益生元为益生菌的生长提供能量

此外,益生元选择性地刺激益生菌的有利生长并增强益生菌的活性。益生元通过增强益生菌的生长和生存能力,对 COVID-19 感染具有潜在作用。益生元也可能通过阻断ACE2对COVID-19引起的胃肠道症状产生潜在影响。

益生元明显降低了促炎IL-6的水平,这似乎是迄今为止描述的COVID-19严重预后的主要原因,并改善了抗炎IL-10的水平。

母乳低聚糖:在COVID-19中的潜在应用

母乳低聚糖在母乳中固体成分的比例排名第三。母乳低聚糖可以发挥多种功能,即抗感染(针对细菌和病毒),信号传导,抗炎/免疫调节和益生元作用。

母乳低聚糖对抗SARS-CoV-2的潜在作用模式

doi: 10.3390/biomedicines10020346

a) 母乳低聚糖分子结构类似于HBGA,并充当受体诱饵以阻止病毒进入

b) 母乳低聚糖诱导局部防御和免疫调节

c) 母乳低聚糖减弱TLR4介导的信号通路以维持粘膜稳态

d) 母乳低聚糖在长新冠中缓解肠道菌群失调并恢复健康的肠道微生物群。

地中海饮食多酚:对 COVID-19 引起的炎症的潜在用途

研究人员发现,地中海饮食中存在的主要酚类化合物作为COVID-19预防/治疗剂的潜在用途,基于其抗氧化和抗炎作用。

目前的证据支持羟基酪醇、白藜芦醇、黄酮醇(如槲皮素)、黄烷醇(如儿茶素)和黄烷酮可能对 COVID-19 产生的潜在益处。

茶多酚:具有抗病毒固体和抗氧化特性,可能有助于降低出现严重COVID-19症状的风险

肠肺轴在SARS-CoV-2感染中起着重要作用,因此靶向肠肺轴治疗COVI-19尤为重要。茶多酚被认为是多功能生物活性分子,除了抗菌调节肠道菌群以增强免疫功能外,还具有抗病毒作用。因此,茶多酚对COVID-19具有潜在的预防和治疗作用。

茶多酚降低 COVID-19 合并症风险

DOI:10.3389/fnut.2022.899842

茶多酚可以促进肠道中有益细菌的生长,并抑制肠道中病原微生物的生长,从而调节肠道菌群的组成。

研究人员研究了茶多酚对回肠损伤和肠道菌群紊乱的治疗和预防作用。结果表明,茶多酚可以减少炎症和氧化应激标志物,提高抗氧化酶和紧密连接蛋白的水平,有效改善肠道菌群失衡,减少对肠粘膜的损害,增强机体免疫力

使用茶多酚预防和治疗COVID-19并发症

DOI:10.3389/fnut.2022.899842

在一项针对200名医护人员的随机双盲试验中,每天六粒胶囊(包括378毫克儿茶素和270毫克EGCG)持续5个月,在预防流感病毒方面优于安慰剂。

注意:在确定使用茶多酚治疗COVID-19之前,仍然需要大量实验来确认具体的药物给药(绿茶饮料、粉状绿茶提取物、儿茶素混合物、单独儿茶素)、剂量方案(不同剂量、不同治疗持续时间)和给药途径管理(饮食口服、饮料口服)。

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合 生 元

针对COVID-19住院患者研究中,接受合生元患者临床症状缓解的比例更高

在一项针对55名COVID-19住院患者的开放标签研究中,与标准治疗组相比,接受双歧杆菌菌株益生元合生元配方(SIM01)4周的患者的临床症状得到缓解的比例更高(88%对63.3%),抗SARS-CoV-2的IgG抗体增加,IL-6、CCL2、M-CSF、TNF和IL-1RA等血液促炎标志物减少

在接受SIM01的个体肠道菌群中,共生菌(如双歧杆菌、真杆菌和粪杆菌)的丰度也有所增加,而机会致病菌(如大肠杆菌和拟杆菌)的丰度则有所下降

合生元配方 SIM01 可加速针对 SARS-CoV-2 的抗体形成,降低鼻咽病毒载量减少促炎免疫标志物,并恢复住院 COVID-19 患者的肠道生态失调

合生元辅助治疗两周可以有效调节针对COVID-19感染的炎症反应

一项随机安慰剂对照试验招募了 78 名确诊 COVID-19 感染的住院患者。干预组和对照组分别每天两次接受合生元或安慰剂胶囊,持续两周

注:合生元胶囊含有多种菌株益生菌,如鼠李糖乳杆菌 、瑞士乳杆菌、干酪乳杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、短双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、长双歧杆菌、植物乳杆菌、双歧双歧杆菌、格氏乳杆菌和嗜热链球菌,以及低聚果糖益生元剂。

结果发现:

  • 干预2周后,干预组血清IL-6水平显著降低(P=0.002).
  • 从治疗前到治疗后,合生元组中的白细胞计数存在显着差异(P=0.004).
  • 与安慰剂相比,合生元组的ESR(P=0.935)和CRP(P=0.952)水平具有更高的降低趋势,组间差异无统计学意义。

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后 生 元

后生元:在宿主中具有生物活性的微生物的非活细菌产物或代谢产物。也有研究人员称之为“幽灵益生菌”、“灭活益生菌”、“非活性益生菌”等。

短链脂肪酸、微生物细胞组分、功能蛋白、细胞外多糖(EPS)、细胞裂解物、替胆酸、肽聚糖衍生的多肽和毛状结构等多种代谢产物都算后生元。

后生元对抗 COVID-19 的抗病毒机制可以与以下作用相关联:

(a) 抗病毒抑制代谢物的产生

(b) 改善肠上皮衬里屏障功能

(c) 调节先天性和适应性免疫系统

(d) 对肠脑轴的影响

(e) 缓解继发性真菌感染

各种后生元对肠道屏障完整性的调节

doi: 10.1007/s12602-021-09875-4

人们越来越热衷于利用益生菌,尽管由于宿主微生物组和侵入性病毒之间的固有复杂性和串扰,其详细的作用机制仍在研究中。后生元在降低致命的SARS-CoV-2感染严重程度方面可能比益生菌具有显着优势

然而从治疗和调节的角度来看,还有一些关键问题需要回答,例如:最适合提取它们的方法,它们在宿主内的有效传递方法,它们的稳定性和保质期,后生元商业化的生物处理策略等。

未来,根据病原体变异的流行情况,将后生元用作个性化疗法或许是一种可行的选择。基于后生元在增强或调节个体免疫力方面的作用,也可以探索降低对其他病毒感染的易感性或严重程度。

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粪 菌 移 植(FMT)

在粪菌移植中,来自健康供体的体外培养或粪便物质纯化的粪便或复杂微生物群落被接种到患者的肠道中。粪菌移植已证明对结肠炎、糖尿病和复发性艰难梭菌感染有效。

11名COVID-19患者中有5名报告胃肠道症状有所改善,血液免疫标志物肠道微生物群组成有良好的改善,双歧杆菌和粪杆菌的丰度增加。

在两名合并复发性艰难梭菌感染的 COVID-19 患者中,FMT 治疗似乎是安全的,并且 COVID-19 相关呼吸道症状在 FMT 后 1 个月内迅速消退。

一项注册临床试验(ClinicalTrials.gov 标识符号 NCT04824222),试图验证粪菌移植作为免疫调节风险降低剂,在与细胞因子风暴和炎症升级相关的COVID-19疾病进展中的功效。

对照组接受标准的药物治疗,而实验组也接受口服FMT,剂量为30–50,双层,耐胃酸,肠溶性冷冻60-g胶囊。

➳ 主要的结果指标是:

给药后第30天安全试验组的不良事件发生率。

➳ 另一个结果指标是:

研究组和对照组中需要升级无创氧疗方式的患者百分比

如增加FiO2、给予高流量鼻插管氧治疗(HFNOT)、持续气道正压(CPAP)或有创通气、呼吸机和/或ICU住院治疗,对应于新冠肺炎表现状态量表中5-7级疾病恶化。

这个试验仍在进行中。然而,考虑到肠道微生物群在免疫调节中的重要作用,研究人员认为FMT是抑制新冠肺炎诱导的细胞因子风暴和炎症的一种可能的治疗选择。

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抗 生 素 管 理

益生菌、益生元和FMT旨在增加有益细菌的丰度,而抗生素则用于抑制有害微生物群的丰度。世卫组织建议,患有可能患有严重急性呼吸道感染(SARI)和败血症的COVID-19患者可能需要广谱抗生素,这可以覆盖尽可能多的致病菌。

密歇根州38家医院新冠肺炎患者的随机数据显示,至少50%的患者接受了早期经验性抗生素治疗。抗生素在危重症患者中的应用也占很大比例,并在抑制患者继发感染方面发挥关键作用。

然而,抗生素治疗可以不加区别地消除正常的共生微生物群,同时消除病原体,导致肠道菌群失调

与健康对照组相比,新冠肺炎患者的抗生素治疗对肠道微生物群有显著影响,有益于宿主免疫的共生菌较少,包括粪杆菌、粪球菌和直肠真杆菌,而铜绿假单胞菌和分枝杆菌,这已被证实与新冠肺炎的严重程度增加呈正相关。

特别是在疫情期间,抗生素的使用面临巨大挑战。

在早期大流行中,抗生素被普遍使用。一项荟萃分析估计,全球四分之三的新冠肺炎患者曾服用过抗生素,这一比例明显高于新冠肺炎中细菌合并感染的估计发生率,后者仅为8.6%

45名中度新冠肺炎患者的临床结果显示,服用和未服用抗生素的患者之间没有差异,这表明抗生素对改善新冠肺炎的临床结局并无益处。

据报道,在住院期间接受抗生素治疗的新冠肺炎患者出现明显的肠道失调,抗生素诱导的肠道失调损害了人类对季节性流感疫苗的免疫反应

一项对200名新冠肺炎患者的纵向研究表明,新冠肺炎爆发前一年抗生素摄入量的减少与疾病严重程度减轻和SARS-CoV-2的快速清除有关。

因此,抗菌药物管理对于预防抗生素诱导的失调、严重的新冠肺炎和新冠肺炎患者的抗菌药物耐药性风险至关重要。抗菌治疗必须有明确严格的适应症,应谨慎选择病原学检测后敏感的抗生素,并根据患者的具体情况适当调整用药时间

3.3 天然产物、微量元素等补充剂
“多管齐下”——帮助调理

植物化学物质

➤ 多 酚

多酚是源自植物的酚类化合物,富含抗氧化和抗炎特性。膳食多酚大致分为四类,包括酚酸、木脂素、二苯乙烯和类黄酮。

有大量证据强调了多酚对肠道的益生元作用。这可能有助于纠正据报道由SARS-CoV-2感染引发的肠道微生物群的生态失调。

——槲皮素

槲皮素被认为有助于预防严重的COVID-19症状,因为它具有已知的抗炎、抗氧化和免疫调节特性。分子对接和体外研究通过多种机制揭示了强大的抗病毒潜力,包括阻止与ACE2受体的附着和阻断病毒复制。

槲皮素的临床试验结果很有希望。在一项随机、开放标签试验中,研究人员测试了用向日葵磷脂配制的槲皮素提高吸收的有效性。

与标准护理相比,槲皮素组的住院风险降低了68.2%,住院时间缩短了76.8%,对氧气治疗的需求减少了93.3%。此外,槲皮素组没有患者入住ICU或死亡,对照组分别有10.5%和3.9%的患者入住ICU或死亡。同一组的进一步随访研究证实,槲皮素显著改善了病毒清除率,缩短了症状时间,改善了炎症标志物,与对照组的19%相比,槲皮素组的57%在7天后完全康复。

最近的一项小型研究证实了这些结果。槲皮素组的炎症标志物和住院时间显著减少。此外,槲皮素组入住ICU的患者数量减少,ICU天数减少,无死亡,而对照组有3例死亡。在所有情况下,这些结果都接近显著性,但很可能由于样本量小而没有统计学意义。

虽然缺乏大型临床试验,存在局限性,上述研究仍显示了症状减轻、进展至严重疾病和死亡率方面的益处。鉴于槲皮素在短期服用时具有良好的安全性,以及其广泛的可用性和众多其他健康益处,可以与患者讨论使用。

槲皮素可以从几种水果和蔬菜中获得,如浆果、芦笋,红叶生菜、洋葱、苹果、莳萝、萝卜、刺山柑、香菜、银杏叶、葡萄、葱、西红柿、西兰花、青椒、豌豆等。也可以从含有槲皮素或其一些合成衍生物的补充片剂中补充。

——姜黄素

姜黄素是姜黄中存在的生物活性化合物,具有多机制作用模式。

它可以抑制病毒进入细胞,包裹病毒和病毒蛋白酶。它调节各种信号通路。

姜黄素可能在治疗 COVID-19 感染中发挥有益作用,因为它能够调节负责 SARS-CoV-2 在许多器官(如肾脏、肝脏和心血管系统)中的附着和内化的各种靶点。它还可以抑制COVID-19感染时触发的纤维化相关通路和肺水肿。

研究表明,口服姜黄素可降低死亡率、恢复时间、对氧气的需求、机械通气、住院时间以及存在几种炎症标志物。

在三项安慰剂对照试验中,每天服用160 mg纳米姜黄素或1050 mg姜黄素和胡椒碱的患者的死亡率分别降低了80%、50%和82%。最近的一项荟萃分析表明,姜黄素治疗患者的死亡率总体降低了77%.

六项临床试验中,有五项也发现轻度、中度和重度新冠肺炎患者的症状持续时间显著缩短

虽然还需要进行更大规模的试验,但现有数据表明姜黄素对降低新冠肺炎的严重程度非常有效。

鉴于几乎所有先前的临床试验都表明姜黄素补充剂是安全且耐受性良好的,即使剂量高达8000 mg/d,建议在症状出现时或首次阳性试验时每天服用1000 mg 较为合适。

虽然补充剂是达到试验中同等剂量的最佳方法,但用于烹饪的姜黄粉含有约3%的姜黄素。因此,一茶匙(5克)的姜黄粉含有大约150毫克。虽然姜黄素低生物利用度一直存在问题,但胡椒碱(一种存在于黑胡椒中的化合物)已被证明可将生物利用度提高20倍,因此想要提高饮食中姜黄素摄入量的做法,可以在加姜黄粉的同时加入黑胡椒

——白藜芦醇

白藜芦醇是一种多酚,白藜芦醇可能与SARS-CoV-2相互作用,至少部分是通过触发Nrf2,而Nrf2作为宿主防御机制对某些呼吸道病毒疾病(如呼吸道合胞病毒病)具有重要的调节作用

白藜芦醇可以降低氧化应激,通过谷胱甘肽过氧化物酶的调节。这增强了谷胱甘肽的产生,并抵消了氧化应激介导的组织损伤

白藜芦醇通过抗氧化和抗炎机制对SARS-CoV-2诱导的损害的主要潜在保护作用

doi: 10.1007/s13105-022-00926-0.

白藜芦醇通过eIF2α和NADPH氧化酶途径降低氧化应激水平

高血压动脉粥样硬化是新冠病毒感染的两个危险因素。在这方面,白藜芦醇调节SIRT1和Nrf2通路的能力,以及ROS的产生,导致更大的一氧化氮(NO)生物利用度。因此,白藜芦醇介导的NO增加很可能是多酚的血管扩张剂和抗血小板作用的基础,这反过来又可以减轻许多患者的COVID-19严重程度

白藜芦醇在内皮细胞中积累,由于其潜在的抗血栓作用,能够保护内皮屏障

由于其抗氧化活性,白藜芦醇可以减轻与ROS介导的氧化应激相关的炎症反应。较低的ROS水平导致NF-κB和细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)的抑制。

对随机临床试验的各种荟萃分析强调了白藜芦醇的抗炎作用,这可能有助于缓解新冠肺炎特有的所谓“炎症形式”。

项研究利用网络药理学方法和生物信息学基因分析探讨了白藜芦醇对新冠肺炎患者作用的潜在机制。该研究表明,白藜芦醇可以通过抑制IL-17、TNF和NF-κB信号通路来减轻SARS-CoV-2产生的过度炎症

白藜芦醇,自然存在于不同的食物来源中,浓度较低,典型的地中海饮食,包括葡萄、红酒、浆果和坚果。

关于白藜芦醇与肠道菌群的关联详见:

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

——羟基酪醇

羟基酪醇,存在于橄榄中,在橄榄成熟过程中由于橄榄苦苷水解而增加。它是从橄榄叶和果实中提取出来的,在特级初榨橄榄油中含量尤其丰富

注:橄榄油是地中海饮食中最具特色的食物之一。

羟基酪醇的抗病毒能力是众所周知的,部分原因是其抗炎作用。不同的研究表明,这种酚类化合物抑制MMP-9和COX-2酶的活性。

MMP-9循环水平升高被认为是COVID-19患者呼吸衰竭的早期指标。在急性肺损伤(例如COVID-19中发生的肺损伤)中,MMP-9从中性粒细胞中释放出来,从而产生炎症和肺泡毛细血管屏障的退化,进而促进炎症细胞的迁移,导致肺组织的进一步破坏

羟基酪醇诱导的MMP-9抑制可以通过该途径减轻和/或部分预防COVID-19产生的肺损伤

羟基酪醇通过抗炎机制对 SARS-CoV-2 诱导的肺泡组织损伤的潜在保护作用

doi: 10.1007/s13105-022-00926-0.

➤ 类胡萝卜素

类胡萝卜素是四萜类。它们包括由植物、藻类和细菌产生的橙色、红色和黄色有机色素。一些常见的类胡萝卜素是α-和β-胡萝卜素叶黄素、玉米黄质和番茄红素。类胡萝卜素以其抗氧化特性和抑制ROS而闻名。

因此,低水平的类胡萝卜素与氧化应激有关。叶黄素、胡萝卜素和玉米黄质的抗病毒作用已被报道。

一些类胡萝卜素可作为维生素A的前体,与免疫调节功能直接相关。据报道,类胡萝卜素可缓解COVID-19感染期间导致肺损伤的炎症反应。

微 量 元 素

当通过饮食提供必要的微量营养素(如维生素 A、B 和 D)以及硒、锌和铜等必要质量和数量时,可以达到最佳健康状况。

随着新冠的持续,很明显,最容易感染的人是那些失去生理营养状况和免疫系统平衡的人。这种不平衡使SARS-CoV-2病毒得以发展并导致疾病的不同临床形式(无症状,轻度,中度和重度)。

SARS-CoV-2感染中个体反应的微量营养素调节

DOI:10.1007/s12011-022-03290-8

维生素A缺乏导致第一道防御屏障缺乏先天免疫的重要成分,从而增强了病毒的反应。

维生素B和硒在感染期间抵抗氧化应激的免疫和抗氧化反应中发挥作用。维生素B、D、硒、锌和铜以非常重要的方式参与,促进抑制促炎细胞因子的合成,促炎细胞素引发细胞因子风暴,从而通过抑制Th1反应和促进Th2细胞产生细胞因子来调节适应性免疫应答。

锌本身参与细胞信号转导,因此参与细胞和病毒基因表达模式,从而避免病毒突变。

➤ 维 生 素 A

维生素A,一种脂溶性维生素。是身体许多部位正常生长和功能所必需的,包括眼睛、皮肤和免疫系统。

维生素A或视黄酸在全身水平上作为一种激素,并通过核视黄酸受体(RAR和RXR)信号调节免疫系统中的I型干扰素(IFN)合成。此外,它还通过维甲酸诱导基因I(RIG-I)信号通路负责对病毒感染的永久性免疫系统反应。另外调节NF-kB的活化。

德国进行的一项多中心、观察性、横断面、前瞻性分析调查中,研究人员发现维生素A缺乏与ARDS的发展和死亡率之间存在很强的关联(OR 5.21 [1.06–25.5],p = 0.042)。

注:ARDS,呼吸窘迫综合征

该研究纳入了40名SARS-CoV-2感染住院患者,并被诊断为中度、重度和危重度ARDS。对照组由47例症状较轻且不需要住院治疗的康复患者组成,结果显示,随着ARDS严重程度的增加,维生素A缺乏症更高,康复组的维生素A缺乏症明显降低(p <0.01至p <0.001)。

最近一项针对155名老年患者(18-95岁)的研究显示,36.5%的患者缺乏维生素A (< 0.343 mg/L); 作者认为,COVID-19疾病患者耗尽了血清维生素A储存

免疫反应机制从先天转变为适应性,阻止了维甲酸的使用,这表明炎症平衡了COVID-19严重程度和维生素A水平之间的关系

维生素A缺乏会降低影响上皮机械屏障功能的先天免疫应答,并增强呼吸道和肠道感染。这些上皮中的粘蛋白产生受视黄酸调节;因此,中等剂量维生素A补充剂通过调节上皮生长因子和相关细胞因子的基因表达来改善屏障完整性。

食物来源:肝脏,鱼类,鸡蛋,乳制品等,还包括橙黄色蔬菜、绿叶蔬菜、西红柿、水果等。

注意:维生素 A 补充剂可能与某些类型的避孕、抗癌药物、痤疮治疗和血液稀释剂相互作用,服用任何这些类型药物的人在服用维生素A补充剂之前应咨询医生。

➤ B 族 维 生 素

B族维生素是多种细胞反应的辅助因子,介导氨基酸的合成。包括维生素 B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12等,对免疫系统对抗感染反应至关重要。

B族维生素在激活先天性和适应性免疫应答中起关键作用,下调促炎细胞因子炎症的产生,并显著改善呼吸功能。B族维生素还可以减少胃肠道问题,预防高凝状态,并缩短COVID-19患者的住院时间。

一项研究的311名法国受试者中,与7455名健康受试者相比,SARS-CoV-2阳性患者的维生素B9摄入量较低(OR = 0.84 (0.72,0.98),p = 0.02)。

在以色列,162例诊断为重症COVID-19的患者叶酸水平低于中轻度病例(分别为9.6ng/mL vs 12.9ng/mL vs 18.2ng/mL,p=0.005),其中12%为免疫抑制,9%需要无创氧合,15%为插管。

一组来自新加坡的患者纳入了43例50岁以上的COVID-19患者,发现联合补充维生素B12、维生素D和镁入院后与疾病严重程度的降低有关。在补充的患者中,与未接受这些微量营养素补充剂的患者相比,对氧疗的需求减少(17.6 vs 61.5%,p = 0.006)和重症监护需求减少有关。

——维生素B12

维生素B12对DNA合成和调节至关重要。转钴胺素发挥其抗氧化机制,促进还原性谷胱甘肽在细胞质中的生物利用度,从而促进氧化性谷胱甘肽的合成。钴胺素由肠道微生物群产生,有助于调节肠-脑轴,防止肠道生态失调,并有利于产生适当比例的微生物代谢物。这些过程对DNA合成、细胞稳态、造血和免疫至关重要。

在生理条件下,VB12调节抗炎细胞因子和生长因子的表达,减轻全身炎症。此外,通过促进NK细胞和CD8 + T细胞的增加,提高免疫反应,调节抗病毒反应。

维生素B12缺乏时,感染的风险更大,严重程度也会增加

一些因素如年龄和某些药物的使用与维生素B12缺乏的风险较高有关。在老年人中,内因子(intrinsic factor)的产生减少导致B12吸收不良、营养不良或尿和肠损失增加

二甲双胍作为2型糖尿病的治疗也与VB12吸收不良引发的缺乏有关。因此,这可能会使这些患者更容易受到感染。

➤ 维 生 素 C

维生素C在免疫功能和伤口愈合中很重要,并具有抗氧化,抗病毒和抗炎的特性。维生素C已被证明可以增加中性粒细胞向感染部位的迁移,引发活性氧(ROS)和吞噬作用的产生。

据报道,饮食中的抗坏血酸可以降低c反应蛋白的浓度。维生素C被认为通过增加干扰素蛋白的产生而表现出抗病毒活性

维生素C被认为是严重疾病的潜在治疗方法,也是降低感染风险的预防措施,因为它能够调节免疫细胞活性减少炎症

小规模研究显示,在对ICU入院后24小时内循环维生素C水平的分析中发现,高达82%的COVID-19患者缺乏维生素C,许多患者的维生素C水平仅为0.1mg/dL(正常值为0.4-2mg/dL),18%的维生素C水平检测不到(低于0.1mg/dL)。

在 50 例 COVID 病例中进行了一项临床试验,其中给予了高剂量维生素C 静脉干预,结果显示 COVID 患者的氧合指数发生了积极变化。

有研究表明,高剂量(8000mg/d)口服维生素补充剂可使COVID-19恢复率提高70%.

仍需要进一步的临床试验来充分描述维生素 C 对 COVID-19 感染的影响。

维生素 C 静脉注射被 FDA 归类为药物,只有口服剂量才能被评估并用作膳食补充剂,儿童(取决于年龄)每天 400 至 1800 毫克,成人每天 2000 毫克被认为是安全的。

富含维生素C的食物包括:猕猴桃,橙子,辣椒,草莓,樱桃,苹果,西兰花,菠菜,青椒,甜菜,花椰菜等。

➤ 维 生 素 D

除了对钙的吸收和骨骼强度的强大影响外,维生素D对于维持免疫力至关重要。它还减慢病毒复制,降低炎症活动,并增加体内 T 调节细胞的数量。

维生素 D 还可以缓解传染病、感染性休克和 ARDS 疾病(由于维生素 D 水平低)等并发症,这可能有助于预防新型冠状病毒作为辅助补充剂

维生素D通过中性粒细胞和巨噬细胞合成组织蛋白酶和防御素来提高先天免疫力。这些作用控制病毒复制,下调肿瘤坏死因子TNFα和IFN-γ的表达。

维生素D在增强免疫力中的作用

DOI:10.1016/j.clnesp.2022.04.007

低水平的维生素D(<20 ng/mL)与慢性疾病的发展和进展有关,如心血管疾病、2型糖尿病、癌症和抑郁症,也与骨骼健康不良有关。一些研究认为,维生素 D 水平低的人更容易患上 COVID-19 并患有更严重的疾病。维生素 D 缺乏会导致宿主体内的 SARS-CoV-2 病毒存活和复制。

与维生素D充足(感染率8.1%)或最高(感染率5.9%)的患者相比,缺乏维生素D的患者更有可能感染COVID-19(感染率12.5%)。

一项研究比较了中国335名COVID-19患者和560名健康志愿者的血液25(OH)D水平,发现COVID-19患者的25(OH)D浓度(中位数为26.5 nmol·L−1 [10.6 ng·mL−1])明显低于健康志愿者(中位数为32.5 nmol·L−1 [13 ng·mL−1])。

维生素D不足[具体定义为血清25(OH) D低于30 nmol·L−1 (12 ng·mL−1)]在COVID-19患者中比健康志愿者更常见

与轻度COVID-19相比,重度COVID-19症状与最显著的维生素D缺乏相关

土耳其的95名住院COVID-19患者,向他们补充了25-羟基维生素D,显示纤维蛋白原浓度降低,补充维生素D减少了住院时间,即使存在合并症。

在对13项研究的荟萃分析中,Pal等人计算出补充维生素D的人患严重疾病的风险降低了73%。在COVID-19发病后进行补充的研究中,风险降低最为显著(降低88%,OR 0.12)。

对SARS-CoV-2感染确诊病例的回顾性分析表明,维生素D水平低与较高的死亡风险显着相关,特别是在既往患病的老年人和男性个体中。

补充维生素D可以帮助25(OH) D水平低于25 nmol·L−1 (10 ng·mL−1) 的患者避免呼吸道感染

补充维生素D,可以通过多晒太阳;饮食补充富含脂肪的鱼类如鲑鱼,鳟鱼,鲫鱼,金枪鱼,鳗鱼等,其他包括蘑菇,肝脏,蛋黄,新鲜水果蔬菜等。

注:冬季日照不够的情况可以通过维生素D补充剂,推荐最低剂量是每日400IU.

➤ 维 生 素 E

维生素E是一种脂溶性维生素,包括生育酚和生育三烯酚。是一种有效的抗氧化剂。可以影响免疫系统细胞,因为它具有抗氧化活性、蛋白激酶C(PKC)抑制和通过酶调节的信号转导。

在巨噬细胞中,维生素E修饰环氧化酶活性,从而控制过氧亚硝酸盐的合成。这导致前列腺素E2的产生降低,T细胞介导的T淋巴细胞反应上调。此外,它通过一氧化氮调节提高自然杀伤(NK)细胞活性。

与健康对照组相比,COVID-19患者的维生素E水平较低

补充维生素E既往已被证明可增加免疫活性,特别是T细胞增殖,改善老年患者对疫苗接种的反应,并将老年肺炎患者的再住院风险降低63%.

维生素E来源:如小麦胚芽、葵花籽、杏仁、榛子、松子、鳄梨和甜红辣椒等。

扩展阅读:

如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标?

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先天免疫反应精心控制铁代谢。铁稳态的破坏与感染,癌症,心血管疾病,肾脏疾病和血液疾病密切相关。

铁在病毒感染中也起着重要作用。在病毒复制过程中,需要ATP,而ATP合成需要铁。此外,铁调节素铁调素的表达增加几种细胞因子(例如,IL-6、IL-1),已知铁调素水平升高与血浆铁水平低有关(一种基于铁剥夺入侵病原体的非特异性宿主防御机制)。

注:铁调素通过结合和介导铁转运蛋白的降解来发挥其作用,铁转运蛋白是唯一已知的细胞铁输出剂,存在于肠细胞和巨噬细胞的细胞膜中,从而防止铁从这些细胞外排到血浆中。

铁缺乏在预测从轻度到重度疾病的转变方面很有价值,低血清铁水平是COVID-19患者死亡的独立危险因素

汇总研究结果显示,COVID-19患者、严重程度状态和非幸存者的铁水平分别明显低于对照组、非严重程度状态和幸存者。

最近的研究中,与对照组(1.87±0.66mg/L)相比,COVID-19患者的血清铁(重症患者为1.33±0.7mg/L)显著降低

此外,铁稳态的紊乱可在疾病发作后持续数月,并与肺部病变未消退和体能受损密切相关。

细胞内铁水平的升高和降低都是危险信号,分别通过NF-κB和HIF-1激活炎症和抗菌途径。

与中度病例相比,重症病例的血红蛋白、红细胞计数较低,铁蛋白水平较高,而非幸存者的铁蛋白水平高于幸存者。

铁过量也被认为是COVID-19发病机制的一个因素,因为它在活性氧的产生中发挥了作用,但更重要的可能是由于诱导非凋亡细胞死亡的铁死亡。

富含铁的食物包括:肝脏、动物血、红肉、扇贝、干、木耳、紫菜、菠菜、海带、黑芝麻、李子、桃、杏、苹果等。

扩展阅读

人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

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锌是最普遍和最重要的微量元素,它参与细胞代谢的许多方面和近 100 种酶的催化活性。

它刺激适应性和固有免疫力,以及有助于维持呼吸上皮等组织屏障的抗病毒和抗炎特性。初步证据表明,ACE-2表达受Sirtuin 1(SIRT1)调节。由于锌能够下调SIRT1活性,这可能导致ACE-2表达降低,减少SARS-CoV 2 进入细胞

锌缺乏阻碍淋巴细胞的产生、刺激和成熟,导致免疫功能下降。它还影响免疫介质,抑制 T 细胞、白细胞介素-2 合成以及抑制自然杀伤和细胞毒性 T 细胞活性。此外,它的缺失更多的促炎介有关,这可能会增加对疾病和炎症性疾病的易感性,尤其是那些影响肺部的疾病和炎症性疾病。

补充锌可能减轻COVID-19症状,因为这种金属抑制细胞内SARS-CoV 2复制的pH依赖性步骤,增加细胞内小泡的pH.

COVID-19典型的细胞因子过度产生(即“细胞因子风暴”),能够影响多个器官,似乎与短暂缺锌显著相关

在2020年报告的一项研究显示,COVID-19患者的高剂量锌盐(每天<200毫克)改善了治疗后24小时的氧合并减少了发烧。尽管评估的病例数量很少,但这项工作确定了锌在SARS-CoV-2病毒控制和COVID-19并发症中可能产生的有益作用。

一项横断面对照研究报道,血清锌水平相对于疾病严重程度下降(中位数56.61μg/dL,n=200),重度COVID-19患者的降幅最大。

锌的典型每日剂量为15-30毫克锭剂,直接保护上呼吸道。补锌前检测确定锌水平至关重要。

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硒(Se)具有广泛的作用,如抗氧化和抗炎。硒在病毒感染中的氧化还原信号传导、氧化还原稳态和抗氧化防御中具有重要作用。

硒在保护呼吸系统,特别是抵御病毒感染方面发挥着重要作用。大量证据表明,硒缺乏RNA病毒感染的易感性不良结局有关。

硒与辅酶Q10联合使用降低非特异性炎症反应和心血管疾病的死亡率。当与乙酰半胱氨酸一起服用时,硒有助于实现细胞内GSH(还原型谷胱甘肽)的正常水平,这是GPX(谷胱甘肽过氧化物酶是最强的抗氧化硒酶之一)的最佳水平的原因。GPX模拟依布硒(ebselen,一种合成硒化合物)是主要SARS-CoV-2蛋白酶的强抑制剂

硒在正常免疫系统功能中的作用与其抗氧化特性和增加白细胞介素IL-2产生的能力有关,白细胞介介素IL-2具有免疫调节特性;例如,它根据当前需求刺激或抑制免疫反应。

适当剂量的硒对SARS-Cov-2感染患者的免疫系统的有益作用很重要,因为它调节IL-6的分泌,IL-6在疾病的病理生理学中起关键作用。硒的剂量建议为每天100至200µg。

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铜(Cu)是一种必需的微量元素,具有两种主要的生物学功能,第一种是酶的结构/催化辅因子,第二种是关键转录因子的辅激活因子。

铜转运基因参与巨噬细胞介导的宿主防御,其缺乏会降低IL-2和T细胞的增殖,并降低循环中性粒细胞的数量及其产生超氧阴离子的能力。在病毒感染和ROS启动氧化反应时,铜下调NF-κB表达,导致炎症细胞因子、趋化因子和粘附分子受到抑制

一项对铜消费的荟萃分析显示,中国儿童反复呼吸道感染的发生与免疫功能、遗传因素和营养状况有关。在这项研究的结果中,锌和铜缺乏可能是儿童易患呼吸道感染的因素。

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DOI:10.1007/s12011-022-03290-8

微量元素锌和铜之间存在拮抗作用和竞争吸收关系。当锌摄入量长期超标时,会导致铜缺乏,反之亦然。

自行服用锌补充剂的COVID-19患者,极有可能缺铜。作为一种必需的微量元素,铜是维持生物机制和细胞稳态所必需的;因此,有必要注意保持平衡。

关于微量元素的补充,应考虑锌与其他微量金属和维生素的相互作用。锌、铜、铁的吸收和生物利用度取决于元素之间的竞争,当以等比例给予时,铁和铜的吸收约减少40%。因此,过量补充锌可能导致铜或铁不足。

从目前的角度来看,除临床试验外,COVID-19中的维生素和微量元素补充剂不应超过一般人群和年龄组的推荐剂量。

药 用 植 物

药用植物,作为抗病毒、抗感染、抗炎、抗氧化、退热和肺肠道免疫增强剂,已被用于治疗与新冠肺炎相关的症状。

药用植物,在免疫刺激和维持平衡肠道微生物组中具有支持作用,可能是管理COVID-19的有效策略。

doi: 10.1186/s43088-022-00277-1.

➦ 吉 洛 伊 (Giloy,Guduchi)

由于其免疫调节特性,粉末状吉洛伊植物在前病毒期和后病毒期被彻底使用。此外,吉洛伊植物也可用作抗氧化剂,因此可以降低体内的整体氧化应激。这进一步防止了体内重要生物分子的氧化分解。

在慢性新冠肺炎感染期间,吉洛伊表现出抗炎作用,这在冠状病毒诱导的肺炎和肺部炎症中有很大的作用。血液中的氧饱和度低于正常范围,导致缺氧、疲劳,甚至死亡。

临床试验评估其对新冠肺炎确诊的无症状至轻度症状患者的疗效。91名年龄在18岁至75岁之间的患者,其中11.7%的对照组在平均1.8天后出现轻微症状,试验组没有任何其他症状。研究人员从研究中建议,Guduchi Ghan Vati可以作为无症状新冠肺炎患者的预防和治疗药物(NCT04480398)。

➦ 甘 草 (Mulethi)

由豆科甘草的根和细根组成,其活性化学成分是甘草酸。甘草是一种阿育吠陀药,以其外围和中枢作用的抗咳特性而闻名。

研究表明,甘草酸苷具有止咳作用,可以抑制咳嗽和相关的呼吸短促;也就是新冠肺炎感染的主要症状。它已被证明可以阻止被SARS感染的细胞释放HMGB1核蛋白(高运动性基盒蛋白1)。这使巨噬细胞失效,巨噬细胞在激活免疫中发挥积极作用,并负责产生促炎细胞因子。因此,避免了“细胞因子风暴”的开始及其对健康的不利影响。

在伊朗进行了一项单中心、开放标签、随机、平行组临床试验,以评估甘草对60名年龄≥18岁(体重≥35 kg)的新冠肺炎患者的抗炎作用(IRCT20200506047323N2)。

➦ 茯 苓 (Poria cocos)

其活性成分为茯苓酸。蛋白酶负责生物在宿主细胞中的复制。在冠状病毒中发现的一种蛋白酶是Mpro酶。Mpro是SARS-CoV-2的关键酶,参与介导病毒复制和转录。茯苓的主要活性成分茯苓酸与Mpro酶结合并抑制,从而阻止生物体在宿主细胞中的进一步复制和生长。

在COVID-19重症病例中,很少患者可能出现肺炎并发症,65岁或以上人群的并发症甚至更高。在这种情况下,茯苓酸的抗炎特性可以被解释为提供缓解。在一项研究中,用茯苓酸治疗肺炎大鼠肺部,结果显示通过NF-κB通路抑制炎症因子的表达。

➦ 蒙古紫云英(Mongolian milkvetch)

它由豆科黄芪的根、茎和叶组成。活性植物化学物质为黄芪甲苷、熊竹素和毛蕊异黄酮。黄芪甲苷是黄芪根、茎和叶中发现的多糖,可调节促炎因子如细胞因子、TNFα、IL-1β和NFATc4的表达,从而发挥免疫调节作用。它已被发现有助于避免细胞因子风暴的状况。

熊竹素在一定程度上也能成功抑制Mpro酶。作为一种免疫调节剂,在COVID-19的情况下,作为一种预防措施,可以使用蒙古紫云英来增强免疫力。

研究人员对小鼠血浆进行了代谢组学研究。结果表明,蒙古紫云英与人参同时食用可提高大鼠的脾、胸腺指数、脾淋巴细胞增殖和NK细胞毒活性。

➦ 其 他

doi: 10.1016/j.ccmp.2022.100021.

改变的肠道微生物群或菌群失调可以作为全身炎症活动的调节剂,并可以通过多个肠道器官轴影响不同的器官。肠道通透性增加或者说肠漏,使细菌代谢物和毒素进入循环系统,并进一步恶化全身炎症反应,导致不同的新冠肺炎并发症。

肠道微生物群不仅显着影响COVID-19的发展和疾病的严重程度,而且还反映了COVID-19患者对长期并发症的易感性。

初步临床研究揭示了益生菌对 SARS-CoV-2 感染及恢复期的潜在调节作用。鉴于针对COVID-19的特定药物仍然是个谜,疫苗是有效的预防和控制策略;然而,病毒的持续突变加剧了这一难题。因此,通过益生菌、益生元、膳食补充剂、药用植物、FMT等多种方式,进行肠道菌群干预,是未来治疗COVID-19的有前途的补充策略。

尽管大规模临床试验有限,但相信这个领域正在发展,并蕴藏着巨大的机遇,一个个新诞生的研究可以在疫情的不同浪潮中推动微生物群的发现走向临床应用。

在此,也向一直奋斗在前线的医务工作者、在该领域辛勤耕耘的科研人员、其他相关工作者致敬。

对于个人而言,通过多种方式增强体质提高自身免疫力,是抵抗病毒侵袭的最好选择。

在新开启的2023里,希望大家都能找到属于自己的健康生活。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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细菌,真菌,病毒——感染,免疫反应以及治疗用药差异

谷禾健康

与人类密切相关的微生物

我们的世界大到浩瀚宇宙,小到微观下的生物分子。我们总说漫天繁星,其实身边微生物数量可能更多。动物、植物、真菌细菌病毒等,共同构成了丰富多彩的生命世界。

细菌、真菌、病毒是其中的三个大类,虽然它们都体型微小,但是相互之间可以说是天差地别。并且它们与我们的生活以及健康息息相关,有对人体有益的益生菌,也有对人体危害极大的病毒。

谷禾在本文中介绍了细菌、真菌、病毒的一些特征,它们的分类繁殖方式,以及有致病性的微生物和感染后的一些症状免疫过程

在最后,针对一些病原体的感染。我们提出了一些预防的方法,以及目前技术条件下的治疗手段微生物检测技术能够帮助人们更好地了解就在我们体内或身边的微生物,有助于塑造更健康的身体及生活。

本文主要从以下几个方面讲述

●什么是细菌、真菌、病毒?

●细菌、真菌、病毒的分类与繁殖方式

●细菌、真菌、病毒的致病性与感染症状

●细菌、真菌、病毒在体内的免疫反应

●病原体感染的预防及治疗方法

细菌、真菌、病毒

细菌

细菌(Bacteria)是生物的主要类群之一,属于细菌域。广义的细菌即为原核生物, 是指一大类细胞核无核膜包裹,只存在拟核区(或拟核)的裸露DNA的原始单细胞生物,包括真细菌(eubacteria)和古细菌(archaea)两大类群。

注:其中除少数属古细菌外,多数的原核生物都是真细菌

✦结构简单、个体小

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细菌为原核微生物的一类,是一类形状细短,结构简单,多以二分裂方式进行繁殖的原核生物。细菌一般是单细胞,主要由细胞壁、细胞膜、细胞质、核质体等部分构成,有的细菌还有荚膜、鞭毛、菌毛等特殊结构, 缺乏细胞核、细胞骨架以及膜状胞器,例如粒线体和叶绿体。

细菌的个体非常小,绝大多数细菌的直径大小在0.5~5μm之间。目前已知最小的细菌只有0.2微米长,因此大多情况只能在显微镜下看到它们。但处于有利环境中时,细菌可以形成肉眼可见的集合体,例如菌簇

✦数量众多、分布广泛

细菌是所有生物中数量最多的一类,据估计,其总数约有5×10的三十次方个。

细菌广泛分布于土壤和水中,或者与其他生物共生。人体是大量细菌的栖息地;可以在皮肤表面肠道、口腔、鼻子和其他身体部位找到。据估计,人体内及表皮上的细菌细胞总数约是人体细胞总数的十倍。

此外,也有部分种类分布在极端的环境中,例如温泉,甚至是放射性废弃物中,它们被归类为嗜极生物,其中最著名的种类之一是海栖热袍菌Thermotoga maritima),科学家是在意大利的一座海底火山中发现这种细菌的。

★ 常见的细菌

大肠埃希氏菌(Escherichia coli

大肠杆菌是短杆菌,两端呈钝圆形,属革兰氏阴性菌,于1885年首次被发现。

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大肠杆菌是条件致病菌,在一定条件下可以引起多种疾病,如腹泻,肠炎,尿路感染,呼吸道感染、菌血症和其他临床感染(如新生儿脑膜炎)。

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus

金黄色葡萄球菌也称“金葡菌”,隶属于葡萄球菌属,是革兰氏阳性菌代表,为一种常见的食源性致病微生物。

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该菌最适宜生长温度为37℃,pH为7.4,耐高盐,可在盐浓度接近10%的环境中生长。金黄色葡萄球菌常寄生于人和动物的皮肤、鼻腔、咽喉、肠胃、痈、化脓疮口中,空气、污水等环境中也无处不在。

金黄色葡萄球菌是最臭名昭著、分布最广的细菌病原体之一。这种病原体可引起多种疾病,从中度严重的皮肤感染到致命的肺炎败血症

每年在全球范围内造成难以估计数量的无并发症皮肤感染,并可能导致数十万至数百万更严重的侵入性感染

双歧杆菌属(Bifidobacterium

双歧杆菌是一种革兰氏阳性、不运动、细胞呈杆状、一端有时呈分叉状、严格厌氧的细菌属,广泛存在于人和动物的消化道、阴道和口腔等生境中。双歧杆菌属的细菌是人和动物肠道菌群重要组成成员之一。

双歧杆菌是一种重要的肠道有益微生物。双歧杆菌作为一种生理性有益菌,对人体健康具有生物屏障、营养作用、抗肿瘤作用、免疫增强作用、改善胃肠道功能、抗衰老等多种重要的生理功能。

★ 细菌对人类有利有弊

细菌也对人类活动有很大的影响。一方面,细菌是许多疾病的病原体,可以通过各种方式,如接触、消化道、呼吸道、昆虫叮咬等在正常人体间传播疾病,具有较强的传染性,对社会危害极大。

另一方面,人类也时常利用细菌,例如乳酪及酸奶和酒酿的制作、部分抗生素的制造、废水的处理等,都与细菌有关。在生物科技领域中,细菌也有着广泛的运用。

真菌

真菌(Fungus)是一种真核生物。在生物学分类上属于藻菌植物中真菌超纲。微生物中只有真菌具有真正的细胞核完整的细胞器,故又称真核细胞型微生物。

最常见的真菌是各类蕈类,另外真菌也包括霉菌酵母。现在已经发现了七万多种真菌,估计只是所有存在的一小半。大多真菌原先被分入动物或植物,现在成为自己的界,分为四门。

✦结构

菌体由菌丝组成,无根、茎、叶的分化,无叶绿素,不能自己制造养料,以寄生腐生方式生活的低等生物。

真菌菌丝呈管状,多数菌丝有隔膜,此类菌丝为多细胞,隔膜中央有小孔,使细胞质、细胞核得以通过。有些真菌的菌丝无隔膜,为多核细胞

✦分布

真菌广泛分布于全球各带的土壤、水体、动植物及其残骸和空气中,营腐生寄生共生生活

★ 常见的真菌

蘑菇(Agaricus campestris

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蘑菇属于腐生真菌中的一种,其体内并没有叶绿素的存在,因此不能直接在光照下进行光合作用。蘑菇生长过程中,主要是将培养料中的各类营养物质作为营养来源,从而实现生长发育。

酵母(Saccharomyces)

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酵母菌是单细胞微生物。它属于高等微生物的真菌类。有细胞核、细胞膜、细胞壁、线粒体、相同的酶和代谢途径。酵母无害,容易生长,空气中、土壤中、水中、动物体内都存在酵母。有氧气或者无氧气都能生存。

酵母菌的作用

1、在面包、蛋糕、饼干和烤饼等这种一般的粮食制品掺入酵母菌可以提高食品的营养价值,酵母菌还在婴儿食品以及健康食品中作为食品营养的强化剂。

2、利用酵母菌可以将糖类发酵成酒精,在白酒、啤酒、果酒、黄酒等的酿造过程中都会加入酵母菌。

3、此外,大量的酵母菌还能令酒免受外界杂菌的侵害,在酵母菌发酵完成之后有澄清酒体的作用。

4、酵母菌还有入药价值,入药后的酵母菌不仅在治疗克山病和大骨节病起到辅助作用,还可以具有一定的防衰老作用。

酵母菌的危害

1、个别的酵母菌会危害生物或家庭用具,例如红酵母菌会生长在浴帘或者一些潮湿的家具上,会慢慢地腐蚀这些家具。

2、酵母菌种类中的白色假丝酵母菌,也就是俗称的白色念珠菌,主要出现在口腔、肠道、尿道和阴道等部位的粘膜上,会引起鹅口疮或尿道炎等感染疾病

病毒

病毒(virus)是一种可以利用宿主细胞系统进行复制的微小, 无完整细胞结构的亚显微粒子。病毒不具细胞结构无法独立生长和复制, 但病毒可以感染所有的具有细胞的生命体, 具有遗传、复制等生命特征。

✦无细胞结构

病毒主要由核酸蛋白质外壳组成。有些病毒有囊膜刺突,如流感病毒。病毒基因同其他生物的基因一样,也可以发生突变重组,因此也是可以演化的。

对于病毒到底是一种生命形式,还是仅仅是一种能够与生物体作用的有机结构,人们的观点各不相同。

病毒有高度的寄生性完全依赖宿主细胞的能量和代谢系统,获取生命活动所需的物质和能量,离开宿主细胞,它只是一个大化学分子,停止活动,可制成蛋白质结晶,为一个非生命体,遇到宿主细胞它会通过吸附,进入、复制、装配、释放子代病毒而显示典型的生命体特征,所以病毒是介于生物与非生物之间的, 一种处于“生命边缘的生物体”。

★ 常见的病毒

狂犬病毒(Rabies virus

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狂犬病病毒为弹状病毒,其头部为半球形,末端常为平端,形态呈典型的子弹状,长约130-240nm,直径65~80nm,内含有单链RNA

狂犬病病毒是引起狂犬病的病原体。狂犬病毒具有两种主要抗原:一种是病毒外膜上的糖蛋白抗原,能与乙酰胆碱受体结合使病毒具有神经毒性,并使体内产生中和抗体及血凝抑制抗体,中和抗体具有保护作用;另一种为内层的核蛋白抗原,可使体内产生补体结合抗体和沉淀素,无保护作用。

冠状病毒

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冠状病毒属的病毒是具囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒,是自然界广泛存在的一大类病毒。

冠状病毒直径约80~120nm,基因组全长约27-32kb,是已知RNA病毒中基因组最大的病毒。

冠状病毒是成人普通感冒的主要病原之一,在儿童可以引起上呼吸道感染,一般很少波及下呼吸道。

冠状病毒还可以引起婴儿、新生儿急性肠胃炎,主要症状是水样大便、发热、呕吐,每天10余次,严重者可以出现血水样便。

2019新型冠状病毒(2019-nCoV ,引发新型冠状病毒肺炎COVID-19)是已知的第7种可以感染人的冠状病毒。

注:第一个已知的病毒是烟草花叶病毒,由马丁乌斯·贝杰林克于1899年发现并命名,如今已有超过5000种类型的病毒得到鉴定。研究病毒的科学被称为病毒学,是微生物学的一个分支。

细菌与真菌的区别

细菌和真菌的名称中均有一个“菌”字,同属微生物,但两者在生物类型、结构、大小、增殖方式上却有着诸多不同。比较如下:

✦生物类型不同

一是就有无成形的细胞核来看:细菌没有核膜包围形成的细胞核,属于原核生物;真菌有核膜包围形成的细胞核,属于真核生物

二是就组成生物的细胞数目来看:细菌全部是由单个细胞构成,为单细胞型生物;真菌既有由单个细胞构成的单细胞型生物(如酵母菌),也有由多个细胞构成的多细胞型生物(如食用菌、霉菌等)。

✦细胞结构不同

细菌和真菌都具有细胞结构,属于细胞型生物,在它们的细胞结构中都具有细胞壁、细胞膜、细胞质,但却存在诸多不同,具体表现在:一是细胞壁的成分不同:细菌细胞壁的主要成分是肽聚糖,而真菌细胞壁的主要成分是几丁质

二是细胞质中的细胞器组成不同:细菌只有核糖体一种细胞器;而真菌除具有核糖体外,还有内质网、高尔基体、线粒体、中心体等多种细胞器。

三是细菌没有成形的细胞核,只有拟核;真菌具有。细菌没有染色体,其DNA分子单独存在;真菌细胞核中的DNA与蛋白质结合在一起形成染色体

✦细胞大小差异

细胞大小:原核细胞一般较小,直径一般为1μm-10μm;真核细胞较大,直径一般为10μm-100μm

✦增殖方式不同

细菌是原核生物,为单细胞型生物,通过细胞分裂而增殖,具有原核生物增殖的特有方式(二分裂);真菌为真核生物,细胞的增殖主要通过有丝分裂进行,因真菌种类的不同其个体增殖方式主要有出芽生殖(如酵母菌)和孢子生殖(食用菌)等方式。

注:尽管在细菌和真菌的名称中都有一个菌字,但细菌的名称中一般含有:球、杆、弧、螺旋等描述细菌形态的字眼,只有乳酸菌例外(实为乳酸杆菌);而真菌名称中则不含有。

细菌与病毒的区别

✦体积差异大

细菌和病毒同属于微生物,只有在显微镜下才能看到。但两者是截然不同的东西。

细菌和病毒均属于微生物。在一定的环境条件下,细菌和病毒都可以在人体中增殖,并可能导致疾病发生。细菌较大,用普通光学显微镜就可看到,它们的生长条件也不高。病毒则较小,一般要用放大倍数超过万倍的电子显微镜才能看到。

注意:有一点值得指出的是,在人们身体的许多部位都有细菌的增殖。医学上称之为正常菌群,它们与我们和平相处,互惠互利。而在任何情况下从机体中发现病毒都非正常状况。因为只有侵入我们的活组织细胞中这些病毒才能存活。

✦结构不同

细菌是和植物一样,有细胞壁,而人的细胞是没有细胞壁的,这就是很多抗生素杀菌的原理。比如破坏它的细胞壁或者阻止合成细胞壁,细菌就死掉了,而人没有这个结构,所以对人无影响。

病毒与细菌不同之处是,病毒没有细胞结构,可以说是最低等的生物,但是它的能耐可不小,人类的疾病从小的感冒到大的癌症都和它有关系。

病毒构造很简单,外面是一层蛋白质,称为病毒外壳。蛋白质外壳内部包裹着病毒的遗传物质,可以是DNA,也可以是RNA。病毒自己不能完成新陈代谢,也不能完成繁殖,需要寄生在其它细胞内完成。

病毒没有自己的生长代谢系统,它的生存靠寄生在宿主(如人)和细胞中依赖他人的代谢系统。也是因为如此,目前抗病毒的特殊药物不多。

分类与繁殖方式

细菌类型

✦按形状分类

细菌具有不同的形状,并可根据形状分为三类,即:球菌杆菌螺旋菌(包括弧菌、螺菌、螺杆菌)。

✦不同生存条件

按细菌的生活方式来分类,分为两大类:自养菌异养菌,其中异养菌包括腐生菌和寄生菌。

按细菌对氧气的需求来分类,可分为需氧(完全需氧和微需氧)和厌氧(不完全厌氧、有氧耐受和完全厌氧)细菌。

按细菌生存温度分类,可分为喜冷、常温和喜高温三类。

✦按细胞壁组成分类

细菌的结构十分简单,原核生物,没有成形的细胞核,没有膜结构的细胞器例如线粒体和叶绿体,但是有细胞壁,有的细菌还有鞭毛和荚膜,根据细胞壁的组成成分,细菌分为革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌

“革兰氏”来源于丹麦细菌学家革兰,他发明了革兰氏染色。

革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖细胞壁结构,在革兰氏染色试验中呈紫色/蓝色;

革兰氏阴性菌的细胞壁较薄,在革兰氏染色试验中呈红色至粉红色。

革兰氏阳性菌特征

革兰氏阳性细菌的主要特征是它们的结构。一般有以下特点:

●没有外膜。革兰氏阳性细菌没有外膜,但革兰氏阴性细菌有。

●复杂的细胞壁。包围细胞质膜的细胞壁由肽聚糖、多糖、磷壁和蛋白质组成。它很容易吸收外来物质。

厚的肽聚糖层。在革兰氏阳性细菌中,肽聚糖有40到80层厚。

某些表面附属物。革兰氏阳性细菌可能有鞭毛,可以帮助它们移动。它们很少有被称为菌毛的毛发状结构。

革兰氏阴性菌特征

革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有不同的结构。通常,革兰氏阴性菌具有以下特征:

外脂质膜

●肽聚糖薄层(2-3纳米)

通常不含磷壁酸

可以有鞭毛或毛

小结

主要的区别是外脂膜。它很难渗透,这给了革兰氏阴性细菌额外的保护。革兰氏阳性细菌没有这种特征。

由于这种差异,革兰氏阴性细菌更难杀死。这意味着革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌需要不同的处理方法。

真菌类型

真菌较高层级的分类系统仍有很大争议,新理论不断被提出,各个分类阶层的名称均常有变动。且同一种真菌还可能在生活史的不同阶段,例如无性与有性世代拥有数种不同的学名,使真菌分类更加复杂。目前将真菌界分为4门1类

✦壶菌门

壶菌门(Chytridiomycota)壶菌门是游动细胞具有“9+2”结构的鞭毛,并能在水中游动的一类真菌,游动孢子具有一根后生尾鞭式鞭毛

壶菌多水生,大多腐生在动植物残体上或寄生于水生植物、藻类、小动物和其他真菌上,少数寄生于高等种子植物上。大多数种类能分解纤维素几丁质

✦接合菌门

接合菌门(Zygomycota)是由低等的水生真菌发展到陆生种类,由游动的带鞭毛的孢囊孢子发展为不游动的孢囊孢子——静孢子或单孢孢子囊的分生孢子。

接合菌门菌物共同特征是有性生殖产生接合孢子。接合菌营养体为单倍体,大多是很发达的无隔菌丝体,少数菌丝体不发达,较高等的种类菌丝体有隔膜。有的种类菌丝体可以分化形成假根和匍匐丝。细胞壁的主要成分为几丁质

✦子囊菌门

子囊菌门(Ascomycota)是真菌中最大的类群,与担子菌被称为高等真菌,生殖菌丝细胞出现较短双核阶段,其区别于其他真菌的一个特征是产生子囊。

子囊菌大都陆生,营养方式有腐生寄生共生。腐生的子囊菌可以引起木材、食品、布匹和皮革的霉烂以及动植物残体的分解

✦担子菌门

担子菌门(Basidiomycota)是一类高等真菌,构成双核亚界,包含2万多种,包括蘑菇、木耳等主要食用菌

担子菌门包括以下组:蘑菇,马勃,鬼笔科,和人体致病酵母隐球菌属等等。

担子菌门的真菌基本全为陆生品种,主要特征是由多细胞,有横隔膜的菌丝体组成,菌丝分为两种,初生菌丝体的细胞只有一个细胞核,次生菌丝体的细胞有两个核,两个核的次生菌丝体可以形成一种子实体,称为担子果,经过有性繁殖过程,在担子上生成担孢子;也可以经过无性繁殖过程生成无性孢子或出芽繁殖

✦半知菌类

半知菌类(Deuteromycota)是一种已废止的生物分类,指在子囊菌、担子菌的同伴之中,还未发现有性繁殖阶段而在分类学上位置不明的一种临时分类

只进行无性繁殖的菌类被称作不完全型,这一阶段被称为无性阶段。进行有性繁殖的被称为完全型,该阶段被称作有性阶段,通常有性阶段的菌类也是同时进行无性生殖的。

病毒类型

遗传物质分类:DNA病毒、RNA病毒、蛋白质病毒(如:朊病毒)

RNA病毒和DNA病毒在结构、成分、复制能力致病力等方面都不同。RNA病毒就是遗传物质是RNA的一种病毒。DNA病毒也称为脱氧核苷酸病毒,是一种生物病毒,属于原发病毒

✦DNA病毒和RNA病毒的区别

1、结构:RNA病毒是单链病毒,比较容易发生变异。DNA病毒是双链结构的病毒,不容易发生变异,更稳定

2、组成成分:RNA病毒是由核糖和磷酸组成,一般只有数百个或者数千个核苷酸。DNA病毒是由去氧核糖和磷酸组成,通常有上百万个核苷酸单位。

3、复制能力:RNA病毒感染人体后,在人体细胞中复制非常活跃,而复制过程中发生变异后也不修复,而是继续复制下去。这样就使RNA病毒变异非常快,不容易被攻破。比如甲型流感H1N1病毒和SARS病毒以及新冠病毒等,都是RNA病毒。

4、致病力:DNA病毒相对不容易变异,致病比较单一。由于RNA病毒相对比较容易变异,因此较容易致病

从病毒结构分类:真病毒(Euvirus,简称病毒)和亚病毒(Subvirus,包括类病毒、拟病毒、朊病毒)

从寄主类型分类:噬菌体(细菌病毒)、植物病毒(如烟草花叶病毒)、动物病毒(如禽流感病毒、天花病毒、HIV等)

从性质来分:温和病毒(例如HIV)、烈性病毒(例如狂犬病毒)。

细菌的繁殖

✦无性二分裂方式

细菌主要以无性二分裂方式繁殖,即细菌生长到一定时期,在细胞中间逐渐形成横隔,由一个母细胞分裂为两个大小相等的子细胞。

细胞分裂是连续的过程,分裂中的两个子细胞形成的同时,在子细胞的中间又形成横隔,开始细菌的第二次分裂。有些细菌分裂后的子细胞分开,形成单个的菌体,有的则不分开,形成一定的排列方式,如链球菌、链杆菌等。

分裂过程

采用电子显微镜研究细菌的分裂过程表明:细菌细胞分裂大致可经过核物质细胞质分裂、横隔壁形成和子细胞分离等过程。

细菌细胞分裂时,核质DNA与中介体或细胞膜相连,首先DNA复制并向细胞两端移动,与此同时,细菌细胞膜向内凹陷并形成一垂直于细胞长轴的细胞质隔膜,使细胞质和核质均匀分配到两个子细胞中。

其次细胞形成横隔壁,在细胞膜不断内陷,形成子细胞各自的细胞质膜同时,母细胞的细胞壁也从四周向中心逐渐延伸。最后,逐渐形成子细胞各自完整的细胞壁。接着,子细胞分裂,形成两个大小基本相等的子细胞。

✦繁殖速度快

细菌繁殖速度快,一般细菌约20-30min便分裂一次,即为一代。接种子肉汤培养中的细菌在适宜的温度下迅速生长繁殖,肉汤很快即可变浑浊,表明有细菌的大量生长。不过也有些细菌,如结核分枝杆菌M.tuberculosis)的繁殖速度较慢,需要15-18小时才能繁殖一代。

真菌的繁殖

真菌的繁殖方式分为无性繁殖有性繁殖两种。

✦无性繁殖

无性繁殖是指营养体不经过核配和减数分裂产生后代个体的繁殖。它的基本特征是营养繁殖通常直接由菌丝分化产生无性孢子。

常见的无性孢子有三种类型:

(1)游动孢子:形成于游动孢子囊内。游动孢子囊由菌丝或孢囊梗顶端膨大而成。游动孢子无细胞壁,具1-2根鞭毛,释放后能在水中游动。

(2)孢囊孢子:形成于孢囊孢子囊内。孢子囊由孢囊梗的顶端膨大而成。孢囊孢子有细胞壁,水生型有鞭毛,释放后可随风飞散。

(3)分生孢子(conidium)产生于由菌丝分化而形成的分生孢子梗(conidiophore)上,顶生、侧生或串生,形状、大小多种多样,单胞或多胞,无色或有色,成熟后从孢子梗上脱落。有些真菌的分生孢子和分生孢子梗还着生在分生孢子果内。孢子果主要有两种类型,即近球形的具孔口的分生孢子器(pycnidium)和杯状或盘状的分生孢子盘(acervulus)。

✦有性繁殖

真菌生长发育到一定时期(一般到后期)就进行有性生殖。有性生殖是经过两个性细胞结合后细胞核产生减数分裂产生孢子的繁殖方式。

多数真菌由菌丝分化产生性器官即配子囊,通过雌、雄配子囊结合形成有性孢子。其整个过程可分为质配核配减数分裂三个阶段。

第一阶段:质配阶段

即经过两个性细胞的融合,两者的细胞质和细胞核(N)合并在同一细胞中,形成双核期(N+N)。

第二阶段:核配阶段

核配阶段,就是在融合的细胞内两个单倍体的细胞核结合成一个双倍体的核(2N)。

第三阶段:减数分裂阶段

双倍体细胞核经过两次连续的分裂,形成四个单倍体的核(N),从而回到原来的单倍体阶段。

经过有性生殖,真菌可产生四种类型的有性孢子。

(1)卵孢子(oospore):卵菌的有性孢子。是由两个异型配子囊——雄器和藏卵器接触后,雄器的细胞质和细胞核经授精管进入藏卵器,与卵球核配,最后受精的卵球发育成厚壁的、双倍体的卵孢子。

(2)接合孢子(zygospore):接合菌的有性孢子。是由两个配子囊以配子囊结合的方式融合成1个细胞,并在这个细胞中进行质配和核配后形成的厚壁孢子。

(3)子囊孢子(ascospore):子囊菌的有性孢子。通常是由两个异型配子囊——雄器和产囊体相结合,经质配、核配和减数分裂而形成的单倍体孢子。子囊孢子着生在无色透明、棒状或卵圆形的囊状结构即子囊内。

每个子囊中一般形成8个子囊孢子。子囊通常产生在具包被的子囊果内。子囊果一般有四种类型,即球状而无孔口的闭囊壳,瓶状或球状且有真正壳壁和固定孔口的子囊壳,由于座溶解而成的、无真正壳壁和固定孔口的子囊腔,以及盘状或杯状的子囊盘。

(4)担孢子(basidiospore):担子菌的有性孢子。通常是直接由“+”、“-”菌丝结合形成双核菌丝,以后双核菌丝的顶端细胞膨大成棒状的担子。在担子内的双核经过核配和减数分裂,最后在担子上产生4个外生的单倍体的担孢子。

此外,有些低等真菌如根肿菌和壶菌产生的有性孢子是一种由游动配子结合成合子,再由合子发育而成的厚壁的休眠孢子(restingspore)。

病毒的繁殖

✦自我复制

病毒繁殖借助宿主细胞为其提供的原料、能量和酶等必要条件,以自我复制的方式进行增殖,利用宿主细胞的核苷酸和氨基酸来自主地合成自身的一些组件,装配下一代个体。

流感病毒自我复制过程

1.病毒体附着到宿主细胞表面并通过胞吞进入细胞;2.衣壳分解后,病毒核糖核蛋白转运入核;3a.病毒基因组转录;3b.病毒基因组复制;4.新合成的病毒mRNA出核并完成翻译;5a.合成的核蛋白入核与新复制的核酸结合;5b.合成的病毒表面蛋白进入高尔基体完成翻译后修饰并转运上膜;6.新形成的核衣壳进入细胞质并与插有病毒表面蛋白的细胞膜结合;7.新生成的病毒体通过出泡方式离开宿主细胞。

致病性与感染症状

细菌感染

✦细菌因素

主要与病原菌的毒力数量有关。毒力强或数量多的致病菌进入机体,引起败血症的可能性较大。

注:败血症是指各种致病菌侵入血液循环,并在血中生长繁殖,产生毒素而发生的急性全身性感染

✦人体因素

细菌侵入人体后是否引起感染,与人的防御、免疫功能有关。

•皮肤和黏膜是抵御细菌的有效武器

完整的皮肤和粘膜是防止细菌侵入人体的天然屏障,破损后细菌易于从此处侵入体内,挤压皮肤炎症部位或脓肿时细菌侵入的可能性更大。

严重烧伤时,创面为细菌敞开门户,皮肤坏死、血浆渗出又为细菌繁殖提供了良好环境,故极易发生感染。尿路、胆道、胃肠道、呼吸道粘膜受破坏后,若同时有内容物积滞、压力增高,细菌更易进入血中。保留导尿管、静脉等血管内留置导管、人工辅助呼吸时插管等,也使细菌易于侵入

•免疫细胞能清除细菌

人体免疫功能正常时,进入血中的细菌迅速被血中免疫细胞如单核细胞、嗜中性粒细胞等所清除,而患肝硬变、糖尿病、血液病、结缔组织病等慢性病者,可因代谢紊乱、体液免疫及细胞免疫功能减低,易导致细菌感染发生;各种免疫抑制药物的使用、放射治疗亦是导致细菌感染发病率高的原因。

注:广谱抗菌药物使用后,对药物敏感的细菌虽被抑制或杀灭,而一些耐药菌乘机繁殖,亦可酿成细菌感染。

★细菌病

由细菌引起的疾病有许多,如:伤寒和副伤寒、细菌性食物中毒、 细菌感染性腹泻、霍乱、弯曲菌感染(弯曲菌肠炎、幽门螺杆菌感染) 细菌性痢疾、鼠疫、炭疽、白喉、百日咳、猩红热、流行性脑脊髓膜炎、结核病、人感染猪链球菌病、破伤风、败血症等。

✦症状

原发炎症:各种病原菌所引起的原发炎症与其在人体的分布部位有关。原发炎症的特点是局部的、肿、热、和功能障碍。

皮疹:见于部分患者,以瘀点最为多见,多分布于躯干、四肢、眼结膜、口腔粘膜等处,为数不多。

关节症状:可出现大关节红、肿、热、痛和活动受限,甚至并发关节腔积液、积脓,多见于革兰阳性球菌、脑膜炎球菌、产碱杆菌等败血症的病程中。

感染性休克:约见于1/5~1/3败血症患者,表现为烦燥不安,脉搏细速,四肢厥冷,皮肤花斑,尿量减少及血压下降等,是严重败血症所致。

除外伤性、手术后、挤压疮疖后发生的败血症有较明显的潜伏期外,大多发病急骤

注意

由于新生儿及老年患者具有不同的生理特点,其败血症亦各有特征

•新生儿免疫力弱,发病率高

新生儿的皮肤粘膜屏障功能、淋巴及单核吞噬细胞系统功能尚不健全,补体尚缺乏,体液免疫水平低,细胞免疫也未完善;脐带残端为细菌入侵创造了有利条件,孕母泌尿生殖道感染或全身感染等均可使新生儿败血症发病率高、表现复杂、并发症多。

•老年人发病往往比较严重

老年人败血症的发病率有增高的趋势,由于机体反应性差,早期临床表现较隐蔽,热型往往不规则;又因免疫功能低下,病情常较严重,进展迅速且不易控制;老年人脏器功能多有减退或原有慢性病,败血症极易诱发脏器功能衰竭。

故新生儿及老年败血症预后差、死亡率亦高。及时发现新生儿和老年败血症,主要依据年龄特点和提高警惕

真菌感染

真菌感染性疾病根据真菌侵犯人体的部位分为4类:浅表真菌病、皮肤真菌病、皮下组织真菌病和系统性真菌病;前二者合称为浅部真菌病,后二者又称为深部真菌病

真菌感染多为继发性感染,由机会致病性真菌引起,特别是深部真菌感染多是由于各种诱因使机体免疫功能显著下降所致。

某些真菌如白假丝酵母菌、烟曲霉中可产生高分子强毒素低分子毒素,这些毒素也会在治病中起到一定作用。另外,真菌的黏附能力,对免疫系统功能的抑制及胞壁中的酶类也与致病性有关。

诱发因素:发烧、创伤、肿瘤、严重其他微生物感染等。

✦浅部真菌感染

主要是由于人体接触所致,如皮肤廯菌、角层癣菌等皮肤感染真菌,多具有嗜角质性,可分解细胞的角蛋白和脂质,还可通过机械刺激和代谢产物作用,引起局部病变

✦深部真菌感染

多发生于人体抵抗力下降或菌群失调时,为继发性感染,常见菌属有白色念珠菌、新生隐球菌、肺孢子菌、曲霉及毛菌等,因患者抵抗力较差,治疗效果往往不佳。

✦系统性真菌感染

在机体抵抗力低下时致病,如患有白血病、淋巴瘤、糖尿病等疾病或有长期大量广谱抗生素、激素使用史时,许多条件致病菌、如念珠菌、曲霉、毛霉等感染后在体内发展繁殖,从而引起系统性真菌感染

✦症状

•浅表真菌病

感染仅仅局限于皮肤角质层的最外层,极少甚至完全没有组织反应,感染毛发时也只累及毛发表面,很少损伤毛发。

主要包括:花斑癣、掌黑癣和毛结节菌病。

•皮肤真菌病

感染累及皮肤角质层皮肤附属器,如毛发、甲板等,能广泛破坏这些组织的结构并伴有不同程度的宿主免疫反应;这类真菌感染中最常见的是皮肤癣菌病,其他真菌引起的感染还包括皮肤念珠菌病等。

皮肤癣菌病根据不同的发病部位可以分为足癣(俗称”脚气”)、手癣、体癣、股癣、甲癣以及头癣等各类癣病;在世界范围内广泛发生,是最常见的真菌性疾病,发病率高

•皮下真菌病

感染皮肤、皮下组织,包括肌肉和结缔组织,一般不会经血液流向重要脏器播散;但有些感染可以由病灶向周围组织缓慢扩散蔓延,如足菌肿等;也有些则沿淋巴管扩散,如孢子丝菌病、着色芽生菌病。免疫受损患者的皮下真菌具有潜在的播散全身的危险。

•系统性真菌病

除侵犯皮肤和皮下组织外,还累及组织和器官,甚至引起播散性感染,又称为侵袭性真菌感染。

近年来,随着高效广谱抗生素、免疫抑制剂、抗恶性肿瘤药物的广泛应用,器官移植、导管技术以及外科其他介入性治疗的深入开展,条件致病性真菌引起的系统性真菌病日益增多,新的致病菌不断出现,病情也日趋严重。

主要包括念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病和马内菲青霉病等。

病毒感染

病毒通过多种途径侵入机体,并在易感的宿主细胞中增殖。

✦水平传播

水平传播是指病毒在人群中不同个体之间的传播,包括病毒从动物到人的传播。常见的水平传播方式有以下几种。

(1)经呼吸道传播:病毒经空气、飞沫等吸入感染,如流感病毒、风疹病毒等。

(2)经消化道传播:病毒污染了食物和水源,经口食入而感染。如甲型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒等。

(3)经泌尿生殖道传播:由直接性接触而感染,如人类免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒等。

(4)经皮肤伤口传播:经昆虫媒介的叮咬、动物咬伤或皮肤伤口直接接触病毒而感染。如流行性乙型脑炎病毒、狂犬病病毒等。

(5)经血液传播:经输血或血液制品,包括经注射、器官移植等途径引起的感染,如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等。

✦垂直传播

病毒经胎盘、产道、哺乳由母亲传给胎儿或新生儿的方式,称为垂直传播。可经垂直传播的病毒有风疹病毒人类免疫缺陷病毒乙型肝炎病毒等。

✦症状

机体感染病毒后,可表现出不同的临床类型。依据有无症状,可分为显性感染隐性感染;依据病毒滞留时间及症状持续时间长短,又可分为急性感染和持续性感染。

•隐性感染

由于侵入机体的病毒数量较少、毒力较弱或机体的抵抗力较强,病毒在宿主细胞内增殖,但机体不出现明显的临床症状,称为隐性感染。

隐性感染可使机体获得对该病毒的特异性免疫,保护机体免受该病毒的再次感染。隐性感染虽不出现临床症状,但病毒仍在体内增殖并向外界传播病毒,成为重要的传染源。

•显性感染

由于侵入机体的病毒数量较多、毒力较强或是机体的抵抗力较弱,病毒在宿主细胞内大量增殖,出现明显的临床症状,称为显性感染。显性感染根据感染持续时间长短。分为急性感染和持续性感染。

急性感染:病毒侵入机体后,其潜伏期短、发病急、病程数日至数周,病后常可获得特异性免疫力,机体可通过自身的免疫机制把病毒完全清除出体外,如甲型肝炎病毒

持续性感染:病毒侵入机体后,在体内持续存在数月、数年,甚至数十年,机体可出现临床症状,也可不出现临床症状而长期带有病毒,成为重要的传染源。持续感染按病程、致病机制的不同,可分为三种。

慢性感染:病毒侵入机体后,长期存在于血液或组织中,机体可出现症状,也可不出现症状。在整个病程病毒均可被查出,如乙型肝炎病毒引起的慢性肝炎。

潜伏感染:原发感染后,病毒基因潜伏在机体一定的组织或细胞中,但不复制增殖出具有感染性的病毒,此时机体既没有临床症状,也不会向体外排出病毒。在某些条件下病毒可被激活而急性发作,并可检测出病毒,如单纯疱疹病毒

③慢发病毒感染:经显性或隐性感染后,病毒长时间潜伏在机体内,潜伏期可长达数月至数年,此时机体一般无症状,一般也检测不出病毒。一旦发病,则呈亚急性进行性加重直至死亡,如人类免疫缺陷病毒的感染。

细菌、真菌、病毒在体内的免疫反应

身体对细菌的免疫

抗细菌感染的免疫是指机体抵御细菌感染的能力,是由机体的非特异性免疫和特异性免疫共同协调来完成的。

先天具有的非特异性免疫包括机体的屏障结构,吞噬细胞的吞噬功能和正常组织及体液中的抗菌物质;后天获得的特异性免疫包括以抗体作用为中心的体液免疫和致敏淋巴细胞及其产生的淋巴因子为中心的细胞免疫

病原菌侵入机体后,由于其生物学特性的不同,致病物质的不同。机体对它们的免疫反应也各有差别

✦宿主体表的防御功能

(一)机械的阻挡和排除作用

健康和完整的皮肤与粘膜能有效地阻挡细菌的侵入。

呼吸道粘膜上皮细胞的纤毛向上颤动,可将细菌咳出或咽下;随粪便每日约排菌1012个;小便可清除尿道上皮的细菌。

(二)分泌液中化学物质的局部抗菌作用

汗腺分泌的乳酸,皮脂腺分泌的脂肪酸均有一定的抗菌作用

胃酸能杀死寒杆菌、痢疾杆菌和霍乱弧菌。阴道分泌物中的酸类亦有抗菌作用。前列腺分泌的精素是正常精液中存在的对革兰氏阳性细菌有效的抑制物。泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中广泛分布的溶菌酶能溶解革兰氏阳性细菌。

(三)正常菌群的拮抗作用

人体表以及与外界相通腔道中的正常菌群,可以通过它们的代谢产物对抗病原菌入侵。

例如皮肤上的痤疮丙酸菌(Propionibacterium acnes)能产生抗菌性脂类、抑制金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌在皮肤上生长;肠道中的某些厌氧菌能产生脂肪酸阻止沙门氏菌在局部生存;肠道中大肠杆菌产生的大肠菌毒和酸性产物能抑制痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌;咽部的草绿色链球菌Viridans Streptococci)似能阻止肺炎球菌在局部生长;鼻腔的表皮葡萄球菌和类白喉杆菌能妨碍金黄色葡萄球菌定居等。当这种拮抗作用受影响时,则可发生菌群失调症。

✦机体抗毒性免疫

抗毒性免疫是一种以体液抗体为主的免疫应答。许多以外毒素致病的病原菌造成的感染,如白喉、破伤风、气性坏疽及内毒中毒等,机体的免疫应答,主要表现为抗毒素(lgG)中和毒素的作用。

由抗毒素与外毒素特异结合形成的复合物,可被吞噬细胞吞噬,并将其降解消除。抗毒素与毒素结合,可以通过空间阻碍使毒素不能吸附到敏感的宿主细胞(受体)上,或者使毒素生物学活性部位(酶)被封闭,从而使毒素不能发生毒性作用。

注意:抗毒素不能对已与组织结合的毒素起中和作用。

// 建议

根据外毒素的免疫特点,可应用类毒素进行预防接种,应用抗毒素血清进行早期治疗与紧急预防,使用时要保证“早期足量”。

✦机体的抗菌性免疫

病原侵入机体后,由于其生物学特征的不同,可分为胞外菌感染胞内菌感染两类,机体对这两类感染的免疫反应是有差别的。

(一)胞外寄生菌的抗感染免疫

1.抗体对细菌繁殖的抑制作用:抗体与细菌结合,可以出现凝集和鞭毛制动现象,但一般而言,对细菌的活力只有微弱的影响,甚至没有影响。如果抗体的结合能抑制细菌的重要酶系统或代谢途径,则可能抑制细菌的生长。

例如,某些细菌(例如败血巴氏杆菌)从血清转铁蛋白摄取铁的能力可被特异性抗体封闭,从而导致细菌生长受抑制。

2.抗体对细菌吸附作用的抑制:病原菌吸附到粘膜上皮细胞是造成感染的先决条件。粘膜表面的抗体,在防止病原菌对粘膜的侵犯中具有更重要的作用。

在粘膜表面起这种作用的抗体主要是SlgA它是局部免疫的主要因素。SlgA抗细菌感染可有以下几种方式:在补体和溶菌酶的参与下溶解某些细菌;在肠道局部增强吞噬作用;防止细菌对粘膜上皮细胞的吸附。

例如SlgA能阻止链球菌、致病性大肠杆菌、霍乱弧菌、淋球菌、百日咳杆菌等对粘膜表面的吸附。

3.抗体补体对细菌的溶解作用:在许多感染中,机体能产生相应抗体(lgG、lgM、lgA),当细菌表面抗原和lgG、lgM结合的免疫复合物一旦通过经典途径使补体活化或由分泌型 lgA或聚合的血清lgA通过替代途径活化补体,即可引起细胞膜的损伤,最终发生溶菌。

实验证明补体的溶菌作用仅对革兰氏阴性菌,其中包括霍乱弧菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等发挥作用。但这种作用往往并不彻底,仅使杆菌菌体膨大或变为球形,不引起溶解。但若于试验中系统中加入适量的溶菌酶,则可出现溶菌现象。

4.抗体和补体对吞噬作用的调理:抗体和补体单独能适当的靶细胞起调理吞噬作用,若两者联合作用效应更加强大。中性粒细胞和单核吞噬细胞表面具有lgG的Fc受体。当lgG通过其特异性抗原结合部位(Fab)与细菌表面相应抗原结合后,其Fc段可与吞噬细胞表面相应Fc受体结合,即可在细菌与吞噬细胞间形成抗体“桥梁”,这不仅能促进吞噬细胞对细菌的吞噬,而且有助于强化细胞内的杀菌作用

注:中性粒细胞和单核细胞表面还有C3b 受体。因此,细菌与所有能结合补体的抗体(lgg 、lgM )形成的复合物,均可激活补体形成活化产物C3B,从而发挥调理吞噬作用。尤以lgM 的作用更强,此作用在感染的早期特别重要,因为此时lgM抗体占优势。

(二)胞内寄生菌的细胞免疫

凡侵入人体后大部分时间停留在宿主细胞内并繁殖的病原菌称胞内寄生菌。例如结核杆菌、麻风杆菌、布氏杆菌等均属此类。

由于抗体不能进入细胞内,所以体液免疫对这类细菌感染的作用受到限制,对胞内感染的防御功能主要靠细胞免疫。例如机体初次感染结核杆菌,由于细胞免疫尚未建立,吞噬细胞虽可将它们吞噬,但不能有效地消化杀灭,因此病原菌容易随吞噬细胞在体内扩散,蔓延,而造成全身感染

但在传染过程中,机体在病原菌的刺激下逐渐形成细胞免疫,通过致敏淋巴细胞释放的各种淋巴因子,激活吞噬细胞,可增强其吞噬消化能力,抑制病原菌在吞噬细胞内生存,从而获得防御同种病种原菌再感染的免疫力。

真菌的免疫反应

✦非特异性免疫

人类对真菌感染有天然免疫力。包括皮肤分泌短链脂肪酸和乳酸的抗真菌作用,血液中转铁蛋白扩散至皮肤角质层的抑真菌作用;中性粒细胞单核巨噬细胞的吞噬作用,以及正常菌群的拮抗作用

注意:许多真菌病受生理状态影响,如婴儿对念珠菌病易感,学龄前儿童易患头癣。

✦特异性免疫

•细胞免疫排菌杀菌

真菌感染中细胞免疫是机体排菌杀菌及复原的关键,T细胞分泌的淋巴因子对加速表皮角化和皮屑形成,随皮屑脱落,将真菌排除;以T细胞为主导的迟发型变态反应引起免疫病理损伤能局限和消灭真菌,以终止感染

一般反应强度与体内菌量呈反比,如阴性则菌量增加,病情严重,而经治疗又转阳性,说明治疗见效,预后良好。

•体液免疫具有保护作用

体液免疫对部分真菌感染有一定保护作用,如特异性抗体可阻止真菌转为菌丝相以提高吞噬细胞的吞噬率;抗白色念珠菌抗体与菌表面甘露醇蛋白质复合物结合,阻止本菌粘附宿主细胞;全身性白色念珠菌感染,尽管其迟发型变态反应阳性,或通过被动转移致敏淋巴细胞,还必须同时输入特异抗体才起保护作用。

注意:而DTH反应阴性者即使有抗体,不能引起保护作用,表明抗体须在具有良好的细胞免疫基础的机体内才发生保护作用。

DTH指的是迟发型超敏反应,主要是T细胞与相应抗原作用后,引起单个核细胞浸润以及组织细胞损伤为主的炎症反应。

病毒在体内的免疫

✦先天性免疫

人体抵御病毒的第一道防线是先天性免疫系统。这一免疫系统由能够抵御非特异性病毒感染的细胞和其他机制组成,即以一种通用方式来对入侵的病原体做出识别反应,但不同于获得性免疫系统,这一免疫系统并不产生持久的或保护性的免疫。

RNA干扰是对抗病毒的一种重要的先天性防御机制。

✦体液免疫

当人体的获得性免疫系统探测到病毒时,会产生特异性的抗体来与病毒结合并使其失去感染性,这种作用被称为体液免疫。

其中,有两类抗体非常重要。第一类被称为IgM(免疫球蛋白M),它能高效地使病毒去活,但免疫系统的细胞产生IgM的时间只有几个星期。第二类被称为IgG(免疫球蛋白G),它能够被免疫系统不停地制造出来。

IgM存在于宿主的血液中是用于急性感染的情况,而IgG的存在则表明过去曾经受到某种感染(用于防御以后的同类感染)。进行免疫性测试时,通常是对体内的IgG型抗体进行测量。

✦细胞免疫

人体对抗病毒的另一道防线是细胞免疫,包括了被称为T细胞的免疫细胞。人体中的细胞不断地将其内部蛋白质的片断展示在细胞表面(抗原呈递)供T细胞来进行检查,一旦T细胞识别出可能的病毒片断,那么对应的细胞就会被病毒特异性T细胞扩增所消灭。

诸如巨噬细胞在内的一些细胞专门负责抗原呈递。制造干扰素是一种重要的宿主防御机制。干扰素是病毒感染之后由机体所产生的一种激素,它在免疫中的作用较为复杂,可以确定的是它能够通过杀死受感染细胞及其邻近细胞来逐步阻止病毒的复制

注:并非所有的病毒感染都会引起保护性免疫反应。例如,艾滋病毒可以通过不断地变换其病毒体表面蛋白的氨基酸序列来逃避免疫系统的打击。这些顽固的病毒采用多种方式来逃脱免疫系统的控制,如隔离、阻断抗原呈递、产生细胞因子抗性、逃避自然杀伤细胞的作用、逃脱细胞凋亡以及抗原转移。其他一些病毒,如向神经病毒,可以通过神经来传播,而在神经系统中免疫系统可能无法接触到它们。

预防与治疗方法

细菌感染的预防与治疗

✦预防

细菌感染的预防需要重点关注防止感染,对于具有传播性质的疾病,应从传染源传播途径易感人群三个基本环节中进行防控。

1、注意卫生:日常生活中注意饮食卫生,家庭居所最好日常进行消毒、灭菌,防止带入外界环境的致病菌。

2、接种疫苗:接种疫苗后可使机体产生免疫应答,产生特异性抗体,使机体获得针对病原疫苗的免疫力,应及时接种相关疫苗提高自身抗细菌感染能力。

3、体育锻炼:适当从事体育锻炼可以提高免疫力,可根据自身情况选择打太极拳、健身、跑步、郊游等,劳逸结合。

4、远离传染源:有传染性疾病的人群应做好隔离措施,其他人群也应做好防护措施,避免与其接触,避免到细菌感染流行病区。

小结

经常保持皮肤和粘膜的清洁和完整,避免创伤,控制慢性病,合理使用免疫抑制剂抗生素类药物,烧伤病房应严格消毒等措施,均可预防细菌感染。

一切明显的或隐匿的化脓性病灶如能及早予以清除,感染的发生就可以减少。小儿时常见的传染病如麻疹、流行性感冒、百日咳等每易继发较重的呼吸道细菌感染,从而发生细菌感染。对这类病儿,必须加强保护。对不论多么细小的皮肤创伤必须予以重视,早作适当处理。

✦治疗

一般治疗:卧床休息,加强营养,补充适量维生素。维持水、电解质及酸碱平衡。必要时给予输血、血浆、白蛋白和丙种球蛋白。高热时可给予物理降温,烦躁者给予镇静剂等。

病原治疗:及时选用适当的抗菌药物是治疗的关键。应注意早期、足量并以杀菌剂为主;一般两种抗菌药物联合应用,多自静脉给药;首次剂量宜偏大,注意药物的半衰期,分次给药;疗程不宜过短,一般三周以上,或热退后7~10天方可酌情停药。

局部病灶的处理:化脓性病灶不论原发性或迁徙性,均应在使用适当、足量抗生素的基础上及时行穿刺或切开引流。化脓性胸膜炎、关节脓肿等可在穿刺引流后局部注入抗菌药物。胆道及泌尿道感染有梗阻时应考虑手术治疗。

建议

关键在于及时选用适当的抗菌药物,并予以休息及适量的营养。诊断基本肯定后应尽早治疗,在培养未获阳性结果前可根据细菌入侵途径及临床表现推测致病菌的种类给药,若获阳性培养而治疗效果欠佳时,则可按药物敏感试验选用适宜抗菌药物。

革兰氏阳性球菌感染者可选用青霉素、红霉素、头孢菌素等;革兰氏阴性杆菌感染则选用庆大霉素、丁胺卡那霉素、头孢菌素及半合成广谱青霉素;厌氧菌感染则首选甲硝唑,也可选用青霉素、氯霉素、氯洁霉素等;败血症确为真菌所致则应选用二性霉素。

此外,正确处理局部病灶及各阶段的突出矛盾(如感染性休克、弥漫性血管内凝血、心肾功能不全)亦很重要。

真菌感染的预防与治疗

✦预防

1.保持皮肤干燥和清洁。

2.穿着宽松的衣服。

3.避免共用发刷,梳子和毛巾,因为它们可能含有与皮肤真菌菌落片段。

4.为避免脚气,应该使用备用鞋,每2、3天换洗。

5.尽量选择天然纤维制品的衣服,如棉花、蚕丝,使皮肤呼吸。

6.糖尿病患者应控制血糖水平。疾病有可能会导致免疫功能低下,增加了真菌感染的概率。

✦治疗

•大多真菌感染症状较轻微

除头癣和甲癣外,大多数真菌感染症状都较轻微,常用抗真菌霜剂治疗。一般不用抗真菌粉剂。抗真菌药物的活性成分有咪康唑、克霉唑、益康唑和酮康唑等。

一般霜剂每天涂敷两次,治疗持续到皮损消退后7~10天。如果霜剂停用太快,感染并未消除,皮疹又会复发。

抗真菌霜剂要在使用几天后才显效,其间可用皮质类固醇霜剂缓解瘙痒和疼痛。严重的或顽固性感染,可用灰黄霉素治疗几个月,有时同时用抗真菌霜剂。

•部分口服药物会引起副作用

口服灰黄霉素很有效,但可引起副作用,如头痛、胃肠道功能紊乱、光敏、水肿和白细胞减少等。停用灰黄霉素后,感染可能复发。皮肤真菌感染也可用酮康唑治疗。与灰黄霉素一样,口服酮康唑也有严重的副作用,包括肝脏损害

保持感染部位清洁、干燥有助于抑制真菌繁殖,促进皮肤愈合。感染处应经常用肥皂和水清洗,擦干后扑撒滑石粉。避免使用含玉米粉的粉剂,因为它容易促进真菌生长

注意

如果真菌感染有渗液,可能并发了细菌感染。需要用抗生素治疗。涂敷抗生素霜剂或口服抗生素。稀释醋酸铝溶液或怀特菲尔德软膏也可用来使渗液的皮肤干燥。

病毒的预防与治疗

由于病毒使用了宿主细胞来进行复制并且寄居其内,因此很难用不破坏细胞的方法来杀灭病毒。现在最积极的对付病毒疾病的方法是疫苗接种来预防病毒感染或者使用抗病毒药物来降低病毒的活性以达到治疗的目的。

部分病毒感染以对症支持治疗为主,如普通感冒,甲型肝炎、病毒性胃肠炎等,可通过补液维持体内水分、电解质和酸碱平衡。

✦疫苗接种预防感染

疫苗接种是一种廉价而又有效的防止病毒感染的方法。早在病毒被发现之前,疫苗就已经为人们用于预防病毒感染。随着疫苗接种的普及,病毒感染相关的一些疾病(如小儿麻痹、痳疹、腮腺炎和风疹)的发病率和死亡率都大幅度下降,而曾经是致命疾病的天花已经绝迹。

目前各类疫苗可以预防超过30种对人体的病毒感染,而有更多的疫苗被用于防止动物受到的病毒感染。

疫苗的成分可以是活性降低或死亡的病毒,也可以是病毒蛋白质(抗原)。活疫苗包含了活性减弱的可致病的病毒,这样的病毒被称为“减毒”病毒。

注意

虽然活性减弱,但活疫苗对于那些免疫力较弱或免疫缺陷的人可能是危险的,对他们注射活疫苗可能反而会导致疾病

生物技术和基因工程被用于改造病毒疫苗,改造后的疫苗(即亚单位疫苗)只含有病毒的衣壳蛋白,如乙肝疫苗。由于不含有病毒核酸,因此亚单位疫苗对于免疫缺陷的病人是安全的。

对于活疫苗的安全性也有一些例外,如黄热病毒疫苗,虽然是一种减毒病毒株(被称为17D),却可能是目前所有疫苗中最安全最有效的。

✦治疗

•抗病毒药物

在过去的二十年间,抗病毒药物的发展非常迅速。艾滋病的不断蔓延推动了对抗病毒药物的需求。抗病毒药物常是核苷类似物,当病毒复制时如果将这些类似物当作核苷用于合成其基因组就会产生没有活性的病毒基因组(因为这些类似物缺少与磷相连能够相互连接形成DNA“骨架”的羟基,会造成DNA的链终止),从而抑制病毒的增殖。

核苷类似物作为抗病毒药物的例子包括阿昔洛韦,可用于抑制单纯疱疹病毒感染,和拉米夫定,可用于治疗艾滋病和乙型肝炎。阿昔洛韦是最早出现也是最经常被指定使用的抗病毒药物。其他使用中的抗病毒药物是针对病毒生活周期的不同阶段。艾滋病毒需要依赖一种被称为HIV-1蛋白酶的作用来获得完整的感染能力;而通过使用大量的蛋白酶抑制剂类的药物可以使这种酶失活。

•“吃病毒”生物

近日,美国的研究人员称,他所在的研究团队于近日首次发现了有生物会把“病毒”作为“食物”。他们研究后发现,两种浮游生物——“Halteria”和“Paramecium”可以主动食用病毒并茁壮成长。

研究发现,“Halteria”在两天内就有明显成长的迹象,纤毛的种群在两天内增长了约15倍,而氯病毒含量则下降了100倍以上。而在没有氯病毒的对照样本中,“Halteria”与初始状态相差无几。“Paramecium”也有类似表现,同样把氯病毒作为营养来源。并且,标记在氯病毒DNA的荧光绿移动痕迹证实病毒被“吃掉”了。

从科学上讲,这是人类第一次改变看待病毒的方式:病毒不仅是导致机体发生病变的“病原体”,还可以是自然界食物链中的一环。这可能对未来治疗病毒相关疾病具有重要作用。

结语

细菌真菌病毒等生物共同构成了我们生活的世界。它们基本上无处不在,也时刻影响着我们的生命活动。而人体内的肠道菌群是其中数量最庞大的一类,其对人们的影响巨大。

微生物检测技术可以较为清晰地发现生活中的一些细菌和其他微生物,有助于我们判断健康状况,并根据此来做出一些调整。

随着测序技术和其他体外诊断技术的快速发展,新标志物的发现等新技术的发展将能更快更精准的区分和诊断感染病原,甚至大大提高用药的针对性和减少无效用药和耐药性,将有利于人类和微生物更好的共存。

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