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抑郁、焦虑、压力的肠道故事——精神健康的改善新途径

谷禾健康

不知道大家有没有这样的体验:紧张时会想上厕所,伤心时会食欲不振。任何情绪变化,好像都会反映在消化系统

与此同时,你相不相信一个人的肠道微生物可以影响认知性格、气质、社交情况、甚至是责任心

有大量证据表明神经系统肠道微生物的组成和功能有关。目前,已经描述了各种肠-脑串扰途径,包括通过迷走神经途径的免疫、内分泌和神经回路。此外,中枢神经系统控制肠道菌群的失衡,构成双向通讯系统

肠道菌群失衡,也许是导致精神问题的潜在原因。一些研究发现,肠道菌群改变(生态失调)与阿尔茨海默病自闭症帕金森病神经精神疾病以及焦虑抑郁和认知功能障碍等其他心理疾病有关。

肠道菌群可以分泌神经递质,例如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸(GABA)和色氨酸;此外肠道中有数百万个神经元,可以通过神经递质向大脑发送信号

肠脑轴功能障碍被认为是精神障碍的病理生理学;因此,恢复受干扰的微生物生态系统为管理或预防这些神经系统疾病提供了一种新颖且有前途的方法。

本文对人类肠道微生物群失调与几种精神和心理疾病之间联系进行了概述。此外,还展示了一些使用精神药物调节肠道微生物相结合的方式以改善精神疾病心理障碍的干预措施。肠道微生物群在未来可能成为缓解压力治疗精神疾病的新工具。

01
人体肠道微生物的成分及功能简述

人类肠道含有多样化的微生物群落,据估计,肠道中的微生物数量可以达到数万亿个。微生物群的密度在肠道不同部位也有所不同结肠和直肠的微生物密度较高,而小肠的微生物密度较低


成分

肠道微生物由多种微生物类群组成,包括细菌病毒真菌古细和原生动物,其中最主要的是细菌

•古细菌

在健康的人类肠道中,古细菌数量很少,其中史密斯产甲烷短杆菌(Methanobrevibactersmithii)是最常见的物种。

•真菌

肠道中最常检测到的真核微生物是真菌,例如念珠菌Candida)和酵母菌Saccharomyces)。这些真菌维持生态和免疫肠道微生物组的平衡。

•病毒

人体病毒组主要由噬菌体组成,它们在肠道中的作用是作为细菌组的调节剂

•原生生物

一些原生动物,例如芽囊原虫属(Blastocystis),已在人类肠道微生物群中检测到,它们的存在通常与胃肠道疾病有关。

✦细菌是人类肠道中最常见的微生物

细菌是人体肠道中最常见的微生物,一般属于以下8个门:放线菌门 (Actinobacteria)、芽孢杆菌门 (Bacillota)(又名厚壁菌门)、拟杆菌门 (Bacteroidetes)、弯曲菌门 (Campylobacterota)、梭杆菌门(Fusobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)、热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteriota)和疣微菌门(Verrucomicrobia)。

下图显示了健康人肠道微生物群中主要的门、科和属。

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

✦肠道不同部位的微生物群组成具有差异

肠道区室中的微生物有特定的空间分布上消化道中最主要的是孪生球菌属(Gemella)、韦荣氏球菌属(Veillonella)、奈瑟菌属(Neisseria)、梭杆菌属(Fusobacterium)、链球菌属Streptococcus)、普雷沃氏菌属Prevotella)、假单胞菌属(Pseudomonas)和放线菌属(Actinomyces)。

而在下消化道中则有粪杆菌属Faecalibacterium)、拟杆菌属Bacteroides)和瘤胃球菌属(Ruminococcus)。

十二指肠

研究发现人类十二指肠粘膜富含芽孢杆菌Bacillus)、Solibacillus、赖氨酸芽孢杆菌(Lysinibacillus)、微小杆菌属(Exiguobacterium)、海洋芽胞杆菌属(Oceanobacillus)和类芽孢杆菌(Paenibacillus)。

空肠

在空肠中,变形菌门厚壁菌门最常见的门,而埃希氏菌属乳杆菌属肠球菌属是空肠中最常见的属。

回肠

链球菌属Streptococcus spp.)、大肠杆菌Escherichia coli)和梭菌属Clostridium spp.)回肠中最常见的物种。

结肠

结肠是一个厌氧环境,以拟杆菌门、放线菌门和厚壁菌门以及毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)和理研菌科(Rikenellaceae)为主,以及已鉴定的主要细菌属乳杆菌属双歧杆菌属粪杆菌属

研究了不同结肠区域的细菌属优势,他们发现乙状结肠中存在拟杆菌属肠球菌属。近端结肠和远端结肠为粪杆菌大肠杆菌

阑尾中微生物多样性较高,以放线菌门、梭杆菌门、变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门为主;以及毛螺菌科、肠杆菌科拟杆菌科、梭杆菌科和双歧杆菌科

尽管人类肠道微生物群的组成因年龄营养抗生素使用等因素而在分类学和功能上存在差异,但人类肠道微生物群主要是由乳杆菌属芽孢杆菌属、梭菌属、肠球菌属、瘤胃球菌属、粪杆菌属、罗氏菌属(Roseburia)、经黏液真杆菌属(Blautia)、Dorea属、拟杆菌属、普雷沃氏菌属、双歧杆菌属和埃希氏菌属。


功能

✦肠道微生物对于消化非常重要

肠道微生物群为人类宿主提供了多种积极影响,包括免疫代谢功能。肠道微生物是消化关键调节者,通过营养物质的吸收以及多种代谢物的合成,包括脂质、氨基酸、维生素和短链脂肪酸

✦肠道微生物有助于预防病原体感染

此外,肠道微生物群通过多种竞争过程在预防病原菌感染方面发挥着关键作用,并且还有助于维持肠上皮的完整性

✦肠道微生物产生的化合物可作为信号分子

肠道微生物群从未消化的食物中产生多种分泌化合物。其中一些可以作为细菌间通讯的信号分子,影响细菌调节稳态、生长、毒力和生物膜形成等。

色氨酸代谢物

细菌还可能分泌其他生物活性化合物,包括色氨酸分解代谢物短链脂肪酸、多胺和组胺。色氨酸的代谢产物[5-羟色胺(血清素)、犬尿氨酸和吲哚]与生理和神经元活动有关。

吲哚

吲哚调节肠促胰岛素的分泌,调节肠道屏障通透性,并且可以作为微生物和宿主细胞之间细胞间通讯的信号分子。此外,吲哚及其衍生物被描述为神经炎症的抑制化合物

短链脂肪酸

最重要的定量代谢物是由微生物降解不可消化的膳食纤维、蛋白质和糖蛋白产生的短链脂肪酸。如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐,可以作为信号分子局部调节从十二指肠到结肠的肠道功能,并且通过肠内分泌细胞,它们还可以控制肝脏、肌肉和大脑的代谢,影响肠道功能及宿主能量稳态

此外,短链脂肪酸通过诱导神经炎症反应呈现神经活性特性。短链脂肪酸是强大的表观遗传调节剂控制DNA甲基化遗传物质的可及性并抑制组蛋白脱乙酰化。

该机制依赖于10-11易位 (TET) 蛋白,该蛋白催化胞嘧啶残基羟基化为5-羟甲基胞嘧啶,介导主动DNA去甲基化。确定丁酸盐诱导前额皮质中许多行为相关基因的变化,特别是影响涉及神经元兴奋或抑制的基因。几种兴奋性神经递质和神经元激活标记基因的减少,以及抑制性神经递质基因的增加表明丁酸盐促进抑制途径转录物的转录。

✦细菌代谢产物会影响神经发育

最近的研究表明,细菌代谢产物会影响神经发育。一些研究人员还报道了短链脂肪酸影响神经发生基因的表达

使用无微生物的斑马鱼模型,观察到无微生物培养的胚胎中神经基因表达显著下降,并通过添加斑马鱼代谢物重新建立了该模型,识别出超过300个下调的基因。

基因分析表明,这些基因参与重要的神经发育途径,包括转录调控Wnt信号传导。事实上,Wnt信号通路在发育和疾病中发挥着重要作用,可以推测其调控与多细胞真核生物的细菌定植共同进化。

下图展示了肠道微生物群合成的一些关键神经递质及其与心理和精神疾病的关联。这些神经活性化合物通过内在或外在传入神经通路将信息从肠腔传输到肠神经系统肠神经胶质细胞中枢神经系统

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

02
肠道微生物与精神障碍疾病


阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病,其中记忆和执行功能进行性丧失,与突触损伤神经损失有关,主要发生在海马体大脑皮层

多项研究已明确β-淀粉样肽(Aβ)在阿尔茨海默病中的作用。最近的研究表明,细菌来源的淀粉样蛋白,例如curli、Csg A、tau、TasA、FapC和酚溶性调节蛋白,在Aβ寡聚体的聚集促进错误折叠中发挥作用。

细菌淀粉样蛋白通过与Toll样受体2相互作用激活宿主免疫系统,诱导促炎介质刺激大脑中神经元淀粉样蛋白的产生

•肠道微生物失调与阿尔兹海默病存在关联

其他证据表明肠道微生物群失调阿尔茨海默病的早期阶段有关,导致细胞因子分泌增强、免疫衰老、神经炎症和氧化应激

此外,肠道微生物失调会诱导脂多糖的分泌,从而破坏胃肠道通透性和血脑屏障,调节炎症途径,促进神经炎症认知能力下降,并导致阿尔茨海默病中的神经元死亡

在大鼠中,腹膜脂多糖给药导致炎症因子(例如IL-1、IL-6和TNF-α)水平升高,表明微生物组在阿尔茨海默病先天免疫反应的启动中发挥作用。

•阿尔兹海默病中短链脂肪酸水平降低

研究表明,阿尔茨海默病小鼠的微生物群组成多样性受到干扰短链脂肪酸水平降低,这预示着30多种代谢途径的改变,这可能与淀粉样蛋白沉积有关。

肠道菌群失调可能会增加氧化三甲胺(TMAO)浓度,这与不同的功能有关,例如β-淀粉样蛋白的形成、外周免疫反应的激活和氧化应激。此外,还与肠粘膜屏障功能障碍血脑屏障通透性以及胆汁酸和胆固醇进入大脑的通道增加有关。

•阿尔茨海默病患者体内促炎菌群比例增加

研究发现阿尔茨海默病患者中大肠杆菌/志贺氏菌等促炎菌群比例增加,而直肠真杆菌(eubacterium rectale)、霍氏大肠杆菌(E.hallii)、普拉梭菌(F. prausnitzii)和脆弱拟杆菌等产生丁酸的细菌则减少

这些细菌与外周炎症状态有关,这是轻度认知障碍(MCI)和脑淀粉样变性患者的典型症状。

注:淀粉样脑血管病主要是由淀粉样物质在软脑膜以及大脑皮质小动脉中层沉积所导致的疾病,多见于80岁以上的老年人,可能会导致血管壁受损。

•阿尔茨海默病患者肠道微生物多样性较低

据报道阿尔茨海默病患者肠道菌群的微生物多样性较低,厚壁菌门和双歧杆菌种类减少

此外,发现门水平上拟杆菌门细菌成员增加,放线菌门减少,以及科水平上瘤胃球菌科肠球菌科乳杆菌科增加,毛螺菌科、拟杆菌科和韦荣氏菌减少

促炎细菌类群增加,同时产生丁酸盐的细菌减少,例如丁酸弧菌(B.proteoclasticusB.Hungatei)、梭菌属、真杆菌属(E.Hallii、E.rectalE.eligens)、普拉梭菌和罗斯拜瑞氏菌 (R.hominis)。

几种精神障碍疾病中的肠道菌群失调

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023


自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD)是一种大脑发育障碍,其特征是刻板行为以及沟通和社交互动缺陷

注:儿童自闭症是儿童精神类疾病当中最为严重的一种。

自闭症谱系障碍的确切病理学和病因很难确定,研究重点是调查遗传原因、免疫系统失调、环境毒物暴露以及肠道微生物群的改变

•自闭症儿童的肠道微生物多样性较高

据报道自闭症儿童的肠道微生物多样性较高。自闭症谱系障碍样本中最常见的属如下:

拟杆菌属(Bacteroides,

脱硫弧菌属(Desulfovibrio,

柯林斯氏菌属(collinsella),

棒状杆菌属 (Corynebacterium),

乳杆菌属(Lactobacillus,

普雷沃氏菌属(Prevotella),

萨特氏菌属(Sutterella,

八叠球菌(Sarcina,

罗氏菌属(Roseburia,

粪杆菌属(Faecalibacterium,

巨单胞菌(Megamonas),

Caloramator,

Dorea

此外以下属的存在减少

双歧杆菌(Bifidobacterium) ↓↓↓

另枝菌属(Alistipes) ↓↓↓

嗜胆菌属(Bilophila) ↓↓↓

韦荣氏球菌属(Veillonella) ↓↓↓

阿克曼菌(Akkermansia) ↓↓↓

粪球菌属(Coprococcus) ↓↓↓

埃希氏杆菌属-志贺氏杆菌 ↓↓↓

梭菌属(Clostridium) ↓↓↓

艾森伯格氏菌(Eisenbergiella) ↓↓↓

嗜血杆菌属(Haemophilus)↓↓↓

Dialister ↓↓↓

Parabacteroides ↓↓↓

Flavonifractor ↓↓↓

这些发现强烈表明肠道微生物群失调自闭症行为表现之间存在联系。

•有害菌会产生神经毒素影响自闭症

自闭症行为表现患者中发现双歧杆菌丰度较低,而双歧杆菌是产生GABA神经递质的关键,双歧杆菌丰度过低会导致焦虑、认知缺陷行为障碍

产生神经毒素的艰难梭菌溶组织梭菌的积累与自闭症谱系障碍症状相关。这些释放的有毒分子会影响血清素信号传导,可能导致自闭症谱系障碍行为模式,例如社交能力下降、对疼痛的反应减弱、语言异常以及自虐或重复行为。

自闭症行为表现影响的个体表现出其他潜在有毒化合物水平的改变,例如抑制多巴胺-β-羟化酶的对甲酚和对甲酚硫酸盐。此外,在受自闭症谱系障碍影响的个体中检测到梭菌衍生的代谢物3-(3-羟基苯基)-3-羟基丙酸增加,这可能反映了儿茶酚胺代谢的改变

•短链脂肪酸对自闭症的作用存在矛盾结果

短链脂肪酸在自闭症谱系障碍中的作用存在矛盾的结果丙酸盐诱导小胶质细胞激活、神经毒性细胞因子产生基因表达改变、海马组织学异常和神经行为异常,例如重复动作和社交互动受损。

然而,丁酸盐对一种自闭症谱系障碍样小鼠模型的社交重复行为具有有益影响。丁酸盐改善血脑屏障的不渗透性可能是丁酸盐可以恢复丙酸盐诱发的自闭症样疾病异常的另一种机制。


帕金森病

帕金森病(PD)是老年人中常见的一种痴呆症,其主要疾病症状包括神经炎症、中脑多巴胺能神经元丧失以及伴有非运动症状的异常运动

•微生物失调引起的炎症可能导致帕金森病发展

一些研究人员认为,微生物群失调引起的炎症反应可能会导致帕金森病病理学的发展或恶化。这些反应可以促进脂多糖和α-突触核蛋白在肠道和大脑中的积累,并且由于促炎细菌活性导致氧化应激增加,从而促进α-突触核蛋白病理学通过迷走神经从头侧向尾侧区域扩散。

•帕金森病患者体内短链脂肪酸显著减少

另一方面,微生物短链脂肪酸可以防止肠粘膜通透性增加,从而减少细菌移位。帕金森病中短链脂肪酸显著减少

短链脂肪酸在帕金森病病理学中的作用尚未完全阐明,报道短链脂肪酸的消耗导致肠神经系统中路易体的形成;相反,有研究表明短链脂肪酸能够降低血脑屏障的通透性

注:路易体主要是以帕金森病为代表的脑门特征性标志物,患者常常会出现功能障碍

考虑到短链脂肪酸缺乏神经炎症和小胶质细胞激活以及便秘、肠漏和结肠炎症等胃肠道特征有关,这些研究结果支持了这样的假设:短链脂肪酸缺乏可能是帕金森病的病因。

•帕金森病患者有抗炎作用的菌群减少

帕金森病患者经常出现属于乳杆菌科巴氏杆菌科肠球菌科的某些细菌种类水平升高

此外发现,帕金森病患者粪便和粘膜中产生抗炎丁酸的细菌水平显著降低(普雷沃氏菌、布氏菌、粪球菌属和罗氏菌属),以及粪杆菌属的水平显著降低

此外,像罗尔斯通氏菌(Ralstonia)这样的促炎细菌在帕金森病患者的肠粘膜中更为丰富

拓展

基于肠杆菌科细菌滴度与帕金森病症状严重程度之间的正相关性,这些作者认为肠道微生物群可能与帕金森病表型有关。

相关分析显示疾病严重程度帕金森病持续时间与纤维素降解剂呈负相关,但与致病生物呈正相关,可能导致短链脂肪酸产生减少以及神经毒素和内毒素增加,可能与帕金森病病理学的发展有关。

此外,普雷沃菌科丰度的降低乳杆菌科丰度的增加胃饥饿素浓度的降低有关,胃饥饿素是一种与维持正常多巴胺功能有关的肠道激素,帕金森病患者的胃饥饿素分泌发生了改变。


精神分裂症

精神分裂症是一种复杂的精神障碍,患者对现实的理解异常,经常出现焦虑严重抑郁症状

这种疾病的起源是有争议的,表明是遗传起源。然而,值得注意的是,通过表观遗传学机制,如神经传递基因甲基化、核苷酸修饰或非编码RNA的作用,一些环境因素可能在其易感性疾病的发展中发挥作用。

•肠道菌群代谢物影响精神分裂症风险

短链脂肪酸色氨酸分解代谢物神经递质(GABA、谷氨酸)的差异被称为精神分裂症相关的肠脑模块

微生物产生的多巴胺与精神分裂症有关,而与精神分裂症相关的胃肠道炎症增加强烈表明肠道微生物群可能在患精神分裂症或其表现的风险中发挥作用。

•精神分裂症患者肠道微生物群显著改变

研究表明抗生素治疗引起的肠道微生物群失调精神分裂症的发病率之间存在直接关系。精神分裂症患者中巨球型菌属、琥珀酸弧菌属、梭菌属、柯林斯氏菌属、甲烷短杆菌属和克雷伯菌属的丰度显著增加,而与健康人相比,精神分裂症患者中经黏液真杆菌属、粪球菌属和罗氏菌属的滴度下降

•抗精神病药物治疗后肠道微生物群发生改变

几项研究已经确定抗精神病药物治疗肠道微生物群之间的联系。精神分裂症患者在接受抗精神病药物治疗后发现微生物群丰度发生了显著变化

在其他研究中,接受抗精神病药物治疗的患者的厚壁菌门拟杆菌门比例逐渐增加,与体重指数的上升相关。此外,接受治疗的个体的肠道微生物群富含短链脂肪酸血清素代谢的基因。


注意力缺陷/多动障碍

注意缺陷与多动障碍(ADHD)是一种神经发育障碍,其特征是高度多动冲动注意力问题。尽管可能涉及环境和遗传因素,一些证据表明注意缺陷与多动障碍的发展或症状可能与饮食成分肠道微生物组的调节有关。

•ADHD儿童体内有害菌丰度较高,有益菌较少

最近发现,食用加工饮食的注意缺陷与多动障碍儿童体内有害细菌(如肠杆菌、大肠杆菌和梭菌菌株)的丰度明显较高,而有益细菌(如双歧杆菌和瘤胃球菌菌株)的丰度明显较低

食用加工食品的注意缺陷与多动障碍患者的肠道微生物群α多样性和短链脂肪酸水平显著低于对照组,研究人员认为不平衡的饮食会扰乱结肠微生物平衡,并可能成为多动症患病的潜在风险因素

•患者肠道菌群失衡影响激素和神经递质水平

宿主-微生物组的相互作用对激素神经递质水平产生影响,被认为与注意缺陷与多动障碍的病理生理学有关。肠道菌群失调加上持续接触微生物病原体引起的免疫功能障碍可能会导致受影响的多动症患者出现过度活跃的行为。

肠道菌群提供多巴胺和去甲肾上腺素的前体

注意缺陷与多动障碍与预测的多巴胺去甲肾上腺素合成异常有关,其前体由肠道细菌(主要是双歧杆菌)提供

03
肠道微生物与心理障碍


压力和广泛性焦虑症

压力被定义为由困难情况环境压力源引起的非特定情绪身体反应。这种反应与心理生物因素有关,例如性激素、高情绪反应性、被动应对技巧、糖皮质激素抵抗以及中枢和外周免疫激活

✦压力会影响肠道微生物组成与活动

不同类型的心理和社会压力源已被证明可以通过神经元免疫细胞结肠嗜铬细胞释放信号分子、激素神经递质调节肠道微生物群的组成和活动。

压力对肠道微生物群的影响可能直接通过宿主肠道微生物群信号传导介导,也可能间接通过肠道生态系统的变化介导,并涉及炎症反应、微生物栖息地的改变肠道运动和粘蛋白分泌。

✦产生短链脂肪酸的细菌减少可能是导致焦虑的关键

暴露于压力会导致肠道微生物群组成的实质性变化,肠杆菌科细菌的增加,而乳杆菌属的细菌减少拟杆菌属减少梭菌属增加。以及大肠杆菌和假单胞菌属的增加。

某些微生物群可能参与应激性焦虑和一般性焦虑症,其特征是社交和职业功能下降。研究人员报道,在一般性焦虑症患者中,粪杆菌Faecalibacterium)、直肠真杆菌(E.rectale)、毛螺菌属(Lachnospira)、丁酸球菌(Butyricicoccus)和萨特氏菌(Sutterella)较低。这些都是短链脂肪酸的重要生产者

应激性焦虑是指在强烈的精神或躯体应激事件的刺激下,产生的过度焦虑、恐惧等情绪。患者可出现紧张、坐立不安、心慌、呼吸急促等症状,还可伴有睡眠障碍、食欲改变等表现。

大胆猜想

短链脂肪酸产生菌的减少焦虑抑郁单胺类假说的关键。

单胺假说——指科学家在抗抑郁药领域提出的假说,即抑郁患者神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降,而升高突触间隙单胺递质浓度(主要是血清素)能发挥抗抑郁作用


抑郁症和重度抑郁症

抑郁症是一种与压力相关的情绪障碍,涉及神经免疫-神经内分泌失调,与促炎细胞因子水平升高相关。

促炎细胞因子与高水平的皮质醇有关,通过抑制四氢生物蝶呤酶发挥重要作用,四氢生物蝶呤对于合成多巴胺、血清素和去甲肾上腺素至关重要。

多巴胺、血清素和去甲肾上腺素是人体内重要的神经递质,它们在神经系统中发挥着重要的作用。

✦肠道微生物的多样性与抑郁严重程度负相关

几项研究报告称,不同抑郁症患者的肠道微生物群组成差异较大,粪便微生物多样性的增加与抑郁症症状的严重程度呈负相关

研究人员发现,GelriaTuricibacterAnaerofilumParaprevotellaHoldemaniaEggerthella属在抑郁症患者中普遍存在,而普雷沃氏菌(Prevotella)和戴阿利斯特杆菌(Dialiste)的存在减少

抑郁症患者体内有益菌大量减少

后来的研究还发现,与对照组相比,抑郁症患者肠道微生物总体减少。肠道微生物群中的双歧杆菌乳酸菌减少Dorea瘤胃球菌属阿克曼氏菌属显著减少,以及副拟杆菌属(Parabacteroides)、普雷沃氏菌属(Prevotella)和放线菌属(Actinobacteria)的增加与抑郁个体相关。

✦短链脂肪酸有助于释放神经递质和调节血脑屏障

几项研究表明,重度抑郁症患者的丁酸盐乙酸盐丙酸盐减少,表明短链脂肪酸可能通过直接刺激神经通路或通过神经内分泌和免疫激活的间接中枢效应改变行为

短链脂肪酸也有助于结肠嗜铬细胞合成和释放外周神经递质(血清素和乙酰胆碱),并有助于交感神经元合成释放去甲肾上腺素

除了局部作用外,短链脂肪酸还可以直接作用于血脑屏障的中心受体。此外,体外研究表明,丙酸盐和丁酸盐,而不是乙酸盐,都可以调节血脑屏障的通透性,防止脂多糖引起的通透性增加。


强迫症

强迫症是一种慢性且持久的疾病,会被迫出现侵入性自我张力障碍的想法或冲动或重复行为。

尽管只有少数研究涉及肠道微生物群强迫症的关系,但压力抗生素治疗都会影响微生物群组成,已被认为是与强迫症症状同时发生的因素

✦强迫症患者肠道微生物丰富度较低

据报道,患有强迫症的个体肠道微生物群的物种丰富度较低,产生丁酸盐的属(颤旋菌属、OdoribacterAnaerostipes)的相对丰度较低

最近还报道强迫症患者粪便样本显示文肯菌科(Rikenellaceae)(另枝菌属)丰度增加,而普雷沃氏菌毛螺菌科(Lachnospiraceae)丰度降低

几种心理障碍中的肠道菌群失调

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

04
肠道微生物组与认知和人格特征

杏仁核在与压力相关的情绪行为反应情绪调节中发挥着关键作用,它显著受到肠道微生物群的影响。

杏仁核,又名杏仁体,呈杏仁状,是边缘系统的一部分。

√肠道微生物的变化可以调节认知功能

在动物模型中,有一些证据支持肠道微生物群组成的变化可以影响调节认知功能,尽管只有少数研究关注人类认知。

拟杆菌水平较高的人群拥有较好的认知表现

最近,根据粪杆菌(Faecalibacterium)、拟杆菌(Bacteroides)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)的丰度建立了三组受试者,并得出结论,较好的认知表现较高水平的拟杆菌相对应。

使用抗生素会影响认知功能,故不可滥用

用抗生素治疗剥夺或破坏肠道微生物群也会影响认知功能,包括语言学习能力以及工作和空间记忆

√肠道微生物会影响一个人的气质和性格

由于人格特征行为模式以及生理和心理健康结果之间存在很强的关联,一些研究已经证明肠道微生物群气质性格之间存在关联,这些特征甚至可以通过粪菌移植在受试者之间传播。

研究了肠道微生物的组成儿童气质之间的关系,发现更大的暴躁/外向恐惧与系统发育多样性呈正相关,包括戴阿利斯特杆菌属 (Dialister)、文肯菌科(Rikenellaceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和约氏副拟杆菌(Parabacteroides)的丰度变化

产丁酸细菌更丰富的人可能有更高的责任心

发现高度神经质低外向性γ-变形菌纲丰度增加有关。低责任性与变形菌丰度增加毛螺菌科丰度减少有关,而开放程度高的人与更大的系统发育多样性和丰富度相关。

另一方面,高度的责任心与产生丁酸的细菌滴度的增加有关,这些细菌主要属于毛螺菌科

√多样化的肠道微生物有助于社交和好心情

最近有研究表明,特定细菌属的丰度与人格特征显著相关。对肠道微生物组多样性的分析表明,具有较高社交网络的个体呈现出多样化的肠道微生物组,而焦虑压力与肠道微生物组的组成改变和多样性降低有关。

研究还发现某些细菌属,包括阿克曼氏菌、脱硫弧菌、乳球菌颤螺菌和萨特氏菌可能与行为密切相关

05
通过微生物治疗精神和心理疾病

已经使用了几种方法来确定肠道微生物群中枢神经系统功能的作用,包括抗生素治疗、无菌动物模型和粪菌移植

此外,精神抗生素益生元已被用作精神和心理疾病的辅助治疗。精神抗生素的类别可以定义为“一种活的有机体,通过与共生肠道细菌相互作用,为患有精神疾病的患者带来心理健康益处”。这些药物通过调节和改善肠道微生物群发挥作用。

为了让大家有更清晰的认识,谷禾在下表整理了使用益生菌益生元治疗心理或精神疾病的影响。

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

•基因集富集分析展示下肠道菌群与精神疾病的关联

使用基因集富集分析 (GSEA) 能够检测肠道微生物群精神疾病之间的以下显著关联:注意力缺陷与多动障碍常伴有脱硫弧菌梭状芽孢杆菌富集;自闭症谱系障碍与拟杆菌属脱硫弧菌有关;对于重度抑郁障碍,观察到脱硫弧菌梭状芽孢杆菌目、钩端螺旋菌科和拟杆菌类的关联。

最近报道了普雷沃氏菌自闭症谱系障碍以及放线菌属精神分裂症之间的特定关联。还有一组研究人员提出了放线菌假单胞菌重度抑郁障碍之间的关系。

06
总结和未来展望

肠道微生物群中枢神经系统通过两条途径进行交流:

(1)通过迷走神经途径的神经免疫和代谢回路;

(2)通过微生物群合成的代谢产物肠道激素内分泌肽

先前的研究表明,肠道微生物群的失调是几种精神疾病的病理生理学。因此,恢复受干扰的微生物生态平衡可能为管理或预防神经系统疾病提供一种新的、有前景的方法。

另一方面,心理干预已证明在治疗功能性胃肠道疾病如肠易激综合征方面是有效的;然而还需要进一步的研究来确定心理干预肠道微生物群变化的具体影响。

通过粪菌移植健康的饮食生活方式或使用心理生物药物等干预措施重建失调的肠道微生物群,可能在未来调节微生物群肠脑轴功能促进心理精神健康方面具有重大潜力。

特别是,心理干预可能对某些神经系统疾病具有潜在的治疗作用。然而,这些干预措施的有效性并不相同,取决于给药方法干预时间、使用的微生物菌株的数量具体类型以及宿主的生理状况等因素。

在未来,单独或与抗精神病药物联合的个性化精神微生物干预可能成为临床患者的一种新的治疗策略

主要参考文献

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口-肠-脑轴与精神健康的关系

谷禾健康

在个体中,每个微生物栖息地都表现出独特的微生物种群模式。迄今为止,关于微生物组相关疾病的研究主要集中在器官特异性微生物组上。然而,器官间的微生物网络正逐渐成为生理功能和病理过程中的重要调节因子和治疗机会

在正常情况下,人体维持动态平衡,各个身体部位的微生物可以通过直接相互作用或间接作用于系统循环中的炎性物质、细胞因子和代谢物来相互影响。在这其中,口腔和肠道是人体中两个最为重要的微生物栖息地,它们在微生物组相关疾病中起着关键的作用。

近年来,随着网络的发展和生活水平的提高,大众对心理健康产生了极大关注,同时精神类疾病也面临巨大挑战,患病率高、致残率高、治疗率低。许多患者无法获得及时有效的救治,导致病情日益严重。药物治疗只能暂时缓解症状,容易出现复发,甚至形成对药物的依赖,带来更加严重的后果。因此,对于人体微生物与精神健康之间的研究越来越多,尤其是以肠道菌群为研究靶点,探索和验证以肠道菌群为靶点治疗精神疾病的潜力

此外,大量高质量的研究证据以及实践检测发现,精神疾病往往与功能性胃肠病共存,并可能相互影响和形成负向循环,其共同的病理生理基础是“菌-肠-脑轴”的异常互动。例如,精神疾病患者通常会出现胃肠道症状,特别是腹疼痛、饱胀、恶心、反酸、消化不良和腹泻等,以至于他们会在消化内科或外科咨询就诊。反过来,功能性胃肠疾病患者则伴随着睡眠障碍、社交障碍、焦虑和抑郁等症状,他们将前往心理科寻求帮助。同时,研究也发现患有精神类疾病的人除了胃肠道症状外,常常还伴有口腔问题,如牙周病或口臭,而患有牙周炎或牙周病的人更容易出现认知或精神障碍

目前,在功能性胃肠病、口腔疾病与精神疾病的临床诊疗中存在一些问题,医患双方对于其临床表现的认知和重视程度不高,对病理生理机制的理解不够全面,对干预方式的整体观念和综合视角不足,导致目前该类疾病的疗效不理想。急需让精神疾病患者和医务工作者了解这些相关联系,并在治疗过程中予以关注。

在讨论和传播关于脑肠轴与精神疾病相关的知识和科普的基础上,本文主要拓展了对于口-肠轴或口-肠-脑轴在精神健康障碍中的重要性的理解,尤其是探讨了基于口肠微生物群的联合治疗神经精神疾病的解决方案和预防措施等。

01
口腔和口腔微生物

口腔是继肠道之后微生物组的第二大定植区。此外,它还是呼吸道和消化道的门户。口腔微生物群的改变可能导致或预示各种口腔和全身疾病

口腔和口腔结构

食物的消化很少发生在口腔中。然而,通过咀嚼或咀嚼的过程,食物才能很好的通过上消化道运输到胃和小肠。咀嚼是食物经历的第一个机械过程。咀嚼时下颌的运动是由咀嚼肌(咬肌、颞肌、翼内肌、翼外肌和颊肌)。包围和支撑牙齿的牙周膜的敏感性,而不是咀嚼肌肉的力量,决定了咬合的力量。

理论上来说,咀嚼对于充分消化来说并不是必需的,但是咀嚼对于吞咽和运输又有很大的影响,从这个意义上说咀嚼确实有助于消化,因为它可以将食物切成小颗粒并将其与唾液腺分泌的唾液混合。唾液润滑和润湿干燥的食物,而咀嚼则使唾液分布在整个食物团中。舌头抵住硬腭和脸颊的运动有助于形成圆形的食物团。

嘴唇和脸颊

嘴唇是围绕嘴的两个肉质褶皱,外部由皮肤组成,内部有粘膜。粘膜含粘液分泌腺,它们与唾液一起确保言语和咀嚼的充分润滑。

脸颊,即嘴的两侧,与嘴唇连续,具有相似的结构。脸颊的皮下组织(皮肤下的组织)有一个明显的脂肪垫;这种垫对于婴儿来说特别大,被称为吸吮垫。在每个脸颊的内表面上,与第二上臼齿相对的地方有一个轻微的隆起,标志着腮腺管的开口,从位于耳朵前面的腮腺唾液腺引出。在这个腺体的后面有四到五个分泌粘液的腺体,其导管在最后一颗臼齿的对面打开。

口腔顶部

口腔顶部呈凹形,由硬质和软质形成上颚。硬腭由两块腭骨的水平部分和上颌骨或上颌的腭部分形成。硬腭覆盖着厚厚的、略显苍白的粘膜,该粘膜与牙龈连续,并通过坚固的纤维组织与上颌骨和腭骨结合。软腭与前面的硬腭是连续的。其后面与覆盖鼻腔底部的粘膜连续。软腭由坚固、薄的纤维片、腭腱膜、舌腭肌和咽腭肌组成。

口腔底

只有当舌头抬起时才能看到口底。中线是一个突出的、升高的粘膜皱襞(舌系带)将每个嘴唇与牙龈结合在一起,其两侧都有一个轻微的褶皱,称为“舌系带”舌下乳头,下颌下唾液腺导管从中开口。从每个舌下乳头向外和向后延伸的是一个脊(舌下皱襞),标志着舌下(舌下)唾液腺的上边缘,该腺体的大部分导管都通向此处。

牙龈

牙龈由粘膜组成,粘膜通过厚纤维组织与颌骨周围的膜连接。牙龈膜上升,在每颗牙齿的牙冠基部(暴露部分)周围形成一个颈圈。牙龈组织富含血管,接收来自牙龈的分支肺泡动脉;这些血管由于与牙槽或牙槽的关系而被称为牙槽,也供应牙齿和上颌和下颌的松质骨,牙齿位于其中。

牙齿

牙齿是口腔中坚硬的白色结构。不同脊椎动物的牙齿通常用于咀嚼,有时是专门化的牙齿。咀嚼对于食肉动物来说并不像对于草食动物那么重要。人类是杂食动物(吃植物和动物组织),其牙齿在功能和结构上属于食肉动物和食草动物的牙齿所达到的极端专业化之间。

每颗牙齿有牙冠和压根。它们具有不同的功能。口腔的不同部位以及不同动物的牙冠和牙根的形状各不相同。下颌一侧的牙齿本质上是另一侧牙齿的镜像。上牙与下牙不同,但又互补。

舌头

舌头是位于口底的肌肉器官,是一个极其灵活的结构,是言语、咀嚼和吞咽等运动功能的重要辅助器官,也是口腔微生物聚集的地方。它与脸颊一起,能够引导和保持食物在上牙和下牙之间,直到咀嚼完成。舌头的运动有助于在口腔内产生负压,从而使婴儿能够吸吮。作为一种外周感觉器官,舌头尤其重要,它含有一组特殊的上皮细胞,称为味蕾,将刺激从口腔传送到中枢神经系统。此外,舌头的腺体会产生一些吞咽所需的唾液。

舌头由大量交织的横纹肌组成,其中散布着脂肪。覆盖舌头的粘膜在不同区域有所不同。舌头通过其外在肌肉附着在下颌、舌骨(下颌和喉部之间的U 形骨)、颅骨、软腭和咽部。它与口腔底部和口腔相连会厌(作为喉盖的一块软骨板)由粘膜褶皱形成。

唾液腺

食物被品尝并与几组腺体分泌的唾液混合。除了许多分泌唾液的微小腺体外,还有三对主要的唾液腺:腮腺、颌下腺和舌下腺。唾液腺是最大的一对,位于面部侧面、每只耳朵的下方和前方。腮腺被包裹在鞘中,当发炎时,如腮腺炎,腮腺可以限制肿胀的程度。下颌下腺呈圆形,位于下颌骨内侧附近,位于胸骨乳突肌(下颌突出的肌肉)前面。这舌下腺直接位于覆盖舌头下方口腔底部的粘膜下方。

唾液腺中含有很多分泌细胞,分泌细胞在圆形囊中呈簇状排列,称为腺泡,附着于导管的自由分支系统。分泌细胞可以是浆液型或粘液型。后一种类型分泌粘蛋白,粘蛋白的主要成分粘液; 前者是含有淀粉酶的 水状液体。

腮腺的分泌细胞为浆液型;颌下腺,有浆液性和粘液性两种类型,浆液性细胞与粘液性细胞的数量为四比一。舌下腺的腺泡主要由粘液细胞组成。

唾液腺由自主神经系统的两个部分(交感神经和副交感神经)控制。这副交感神经 供应调节腺泡细胞的分泌并导致血管扩张。受规管的职能交感神经包括腺泡细胞的分泌、血管的收缩以及可能的肌上皮细胞的收缩。

正常情况下,无论口腔中是否有食物,唾液的分泌都是恒定的。24小时内分泌的唾液量通常为1-1.5升。当有东西接触牙龈、舌头或口腔内壁的某些区域时,或者咀嚼时发生时,唾液分泌量增加。刺激物质不一定是食物——嘴里的干沙,甚至在空嘴时移动下巴和舌头都会增加唾液流量。这种对口腔粘膜的直接刺激与唾液分泌增加的结合被称为无条件唾液反射。当一个人了解到特定的视觉、声音、气味或其他刺激通常与食物相关时,仅该刺激就足以刺激唾液流量增加。这种反应被称为条件性唾液反射。

唾液

唾液溶解一些咀嚼的食物并充当润滑剂,促进后续食物顺利通过消化道。唾液还含有一种称为淀粉酶(ptyalin)的淀粉消化酶,它可以启动酶水解过程;它将淀粉(一种含有许多连续链结合的糖分子的多糖)分解成双糖麦芽糖分子

许多食肉动物,例如狗和猫,其唾液中没有淀粉酶;因此,他们的天然饮食中含有很少的淀粉。物质必须处于溶液中才能刺激味蕾;唾液的成分各不相同,但其主要成分是水、与血浆中常见的无机离子,以及许多有机成分,包括唾液蛋白质、游离氨基酸以及溶菌酶和淀粉酶。尽管唾液呈弱酸性,但其中所含的碳酸氢盐和磷酸盐可充当缓冲剂,并在正常条件下保持唾液的pH 值或氢离子浓度相对恒定。

唾液中碳酸氢盐、氯化物、钾和钠的浓度与其流速直接相关。碳酸氢盐浓度与血液中二氧化碳分压之间也存在直接关系。血液中氯化物的浓度从低流速时的 5 毫摩尔/升到高流速时的 70 毫摩尔/升不等。类似情况下的钠浓度从每升 5 毫摩尔到每升 100 毫摩尔不等。血液中钾的浓度通常高于血浆中的浓度,每升高达 20 毫摩尔,这就是唾液在快速流动时产生尖锐金属味的原因。

唾液的持续流动使口腔和牙齿保持湿润,并且相对清除食物残渣、脱落的上皮细胞和异物颗粒。通过去除可用作细菌培养基的物质,唾液抑制细菌的生长。唾液具有保护功能,因为溶菌酶具有溶解或溶解某些细菌的能力。因此唾液的分泌与口腔菌群构成和变化紧密。

唾液的分泌还提供了一种机制,使某些有机和无机物质可以从体内排出,包括汞、铅、碘化钾、溴化物、吗啡、乙醇以及某些抗生素,如青霉素、链霉素和金霉素。虽然唾液不是生命所必需的,但唾液的缺乏会导致许多不便,包括口腔粘膜干燥、细菌过度生长导致口腔卫生不良、味觉大大减弱以及言语困难。

口腔微生物群

与牙周炎有关:

如普氏菌属、卟啉单胞菌属、密螺旋体属、聚集杆菌属、梭杆菌属等。

与龋齿有关:

如变形链球菌 、乳酸菌、奈瑟菌属等。

精神障碍潜在相关的主要口腔细菌种类如下:

doi.org/10.3390/microorganisms9071450

口腔和肠道之间存在密切的解剖和生理联系。口腔和肠道都是消化系统的一部分。由于胃酸的pH值较低,恶劣的化学环境使得许多口腔细菌难以在肠道内定殖。然而,疾病、药物、衰老等各种情况都会促进口腔细菌在肠道中的定植。

口腔微生物群如何迁移到肠道?

研究人员已经提出了细菌从口腔转移到肠道的两种可能途径:

  • 胃肠道途径
  • 血液途径
  • 免疫细胞迁移路线

胃肠道途径

人类每天要吞下大约1.5升唾液,这些唾液富含口腔细菌。来自牙周炎患者和健康对照者的唾液微生物可以在小鼠肠道中存活至少 24 小时,暗示口腔菌群影响肠道菌群的重要途径。然而,胃酸和碱性胆汁对口腔微生物群在肠道中的定位构成了很大的瓶颈,关于口腔微生物群是否可以通过肠内途径定植肠道存在激烈争论。最近的一项研究表明,没有证据表明口腔细菌在健康成人的远端肠道中定植。相反,另外的研究得出的结论是,至少三分之一的口腔微生物群可以解决健康成年人的肠道问题,肠癌和类风湿性关节炎患者比健康人有更多的口腔到肠道微生物传播。胃炎、炎症性肠病、结直肠癌等肠道疾病,使易位的口腔细菌在肠道内定植和扩张

由上所述,唾液含有粘液(由水、脂质和蛋白质如粘蛋白组成),可以保护微生物群免受胃酸影响,从而在胃肠道中存活。口腔管饲与牙周炎相关的唾液可加重小鼠糖尿病模型、结肠炎、精神症状、老年痴呆症和骨质疏松症。据估计,患有严重牙周炎的患者每天会吞咽大约大量的牙龈卟啉单胞菌 (P. gingivalis),如果进入肠道定制会改变肠道菌群 。

然而,由于胃肠道的屏障功能胃的酸性,摄入的口腔细菌很少到达并定植在健康的肠道中。但是这两道屏障也可能受损,以下三种情况下,口腔菌群可以趁机进入肠道。

方式一:肠道微生物群破坏

我们知道,肠道微生物群作为一个重要的屏障,可以阻止摄入的口腔细菌在肠道中定植,一旦健康肠道微生物群被破坏,则会导致口腔细菌在肠道的定植增加。例如,抗生素万古霉素用于治疗细菌感染,扰乱肠道微生物组成,从而为口腔细菌在肠道中定植和扩张提供便利。

方式二:胃功能不全

由于长期使用质子泵抑制剂而导致胃功能不全的患者,其口腔细菌如嗜血杆菌属、链球菌属、韦荣氏球菌属的肠道定植显著增加

胃炎和胃手术也可能导致摄入的口腔细菌暴露于胃液的减少,研究表明,患有胃炎或接受过胃手术的人的肠道微生物组成发生了改变,特定口腔微生物组分类群的相对丰度在肠道中显著增加,如链球菌属、韦荣氏球菌属、肠杆菌科等。

方式三:某些菌耐酸

某些口腔细菌,如牙龈卟啉单胞菌,具有耐酸性,因此可以通过胃屏障进入肠道。

血液途径

当一个人患上牙周病时,牙周袋表皮的撕裂、日常的口腔卫生习惯(激烈刷牙/用牙线)、侵入性的牙齿手术等情况,都可能导致口腔细菌传播至全身循环(菌血症)。

此外,日常牙科活动(如用力咀嚼、刷牙)和牙科手术(如洗牙和牙根平整、牙齿矫正、拔牙)造成的口腔机械损伤可能会使口腔细菌扩散到体循环中。此外,牙周炎导致牙周袋血管化和牙龈溃疡,使牙周病原体很容易进入血液。血液途径可能是口腔梭杆菌到达结肠肿瘤的首选途径,而不是肠道途径。

研究表明,牙周炎引发口腔细菌传播至肝脏和脾脏。此外,口腔细菌具有入侵免疫细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)并在其内部存活的能力,这就好像口腔细菌能够利用宿主免疫细胞作为特洛伊木马,从口腔传播到肠道粘膜。

以上是口腔菌群进入肠道的几种方式。研究发现,绝大多数口腔细菌可转移到肠道。

免疫细胞迁移路线

一些口腔细菌可以在树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞内存活,表明口腔细菌可能劫持宿主免疫细胞作为“木马”从口腔粘膜传播到肠道粘膜。此外,来自口腔淋巴结引流的免疫细胞可以迁移到其他淋巴组织,包括但不限于肠道。口腔致病菌反应性 T 辅助细胞 17(Th17) 可以迁移到发炎的肠道。在肠道中,口腔来源的 Th17 细胞可被易位的口腔致病菌激活并导致结肠炎的发展。

以上我们了解到口腔-肠道传播是影响肠道微生物组成的重要过程,因此可能通过改变肠道微生物群间接影响中枢神经系统功能,我们在下面展开阐述。

口腔微生物群如何影响肠道微生物群?

口腔-肠道轴在正反馈回路中具有引发全身炎症的倾向。失调的口腔微生物群不仅直接引发炎症,还可以改变肠道微生物群的组成、功能和微生物代谢产物,从而导致促炎级联反应,进一步加剧口腔炎症。

口腔微生物群也有可能通过代谢产细菌素的释放影响肠道微生物群。在自然环境中,细菌产生具有抗菌活性的细菌素和肽,以便与其他细菌争夺营养物质。

唾液微生物组影响肠道微生物群

将重度牙周炎患者的唾液灌胃移植到小鼠体内可改变肠道菌群,肠道菌群的β多样性与对照组有显着差异,卟啉单胞菌和梭杆菌增多,阿克曼菌减少,表明唾液微生物群可以通过肠道途径改变肠道微生物群。

通过灌胃将牙周炎患者的唾液移植到患有结肠炎的小鼠体内可以加速结肠炎,并改变与炎症性肠病相关的微生物群,如Blautia幽门螺杆菌和瘤胃球菌

牙龈卟啉单胞菌影响肠道菌群

牙龈卟啉单胞菌是牙周炎最重要的致病菌之一。它也是研究最多的影响肠道菌群的口腔致病菌。研究牙龈卟啉单胞菌对肠道菌群的影响,首先要明确以下问题:

  1. 牙龈卟啉单胞菌能否在动物模型中定植口腔?
  2. P. gingivalis可以在肠道定植吗?
  3. 牙龈卟啉单胞菌对肠道菌群有何影响?

下面将从这三个方面进行讨论。

牙龈卟啉单胞菌定植于小鼠口腔并影响口腔微生物群

一般认为牙龈卟啉单胞菌可以在小鼠口腔内定植。接种P. gingivalis 7 天后,小鼠口腔内可检测到P. gingivalis 。在小鼠牙龈停止外用牙龈卟啉菌4周和8周后口腔内仍可检测到牙龈卟啉单胞菌DNA,提示牙龈卟啉单胞菌可在小鼠牙龈内定植增殖。

在小鼠口腔中接种牙龈卟啉单胞菌会导致可培养的共生细菌总量增加,并改变口腔微生物群的质量组成,增加口腔微生物多样性并允许潜在的机会性物种的定植。

牙龈卟啉单胞菌可以在肠道定植吗?

由于胃液和胆汁的恶劣环境,牙龈卟啉单胞菌能否在肠道定植尚不确定。为了模拟体外胃环境,将牙龈卟啉单胞菌暴露于人工胃液 (AGJ) 中。在 pH 5 下暴露于 AGJ 2 小时后,只有 1% 的牙龈卟啉单胞菌浮游细胞存活,这相当于饭后立即的 pH 值。牙龈卟啉单胞菌生物膜的形成显着提高了存活率。几乎 100% 的细胞在 pH 5 下存活。因为牙龈卟啉单胞菌在口腔内与多种细菌形成复杂的生物膜,所以这个体外实验的结果不能推导到体内

有的研究人员试图通过使用无菌小鼠来解决这个问题。他们通过在无菌小鼠口中擦拭人类唾液,开发了人类口腔微生物群相关小鼠模型(HOMA),还通过灌胃无菌人类粪便悬浮液开发了人类微生物群相关小鼠模型(HMA)老鼠。然后,他们cohoused HOMA 和HMA 模型。与 HMA 模型相比,同居模型显示小肠中的卟啉单胞菌增加,Turicibacter减少这个结果表明卟啉单胞菌在与肠道微生物群竞争小肠定植方面发挥了关键作用。

牙龈卟啉单胞菌影响肠道菌群

大量研究表明,牙龈卟啉单胞菌可以改变肠道菌群组成, 持续时间范围P. gingivalis口服灌胃后 2 天一次到 10 周的重复应用P. gingivalis

大多数研究使用口服管饲,而有些人将P. gingivalis应用于口腔,一项研究使用静脉注射。三项研究报告α多样性没有显著变化,并且有两个报告称 α多样性降低。五项研究表明β多样性存在显著差异,一项研究表明β多样性没有差异。

P. gingivalis 属于拟杆菌门,在门水平上,一些研究显示拟杆菌的比例增加,而有些人则相反。厚壁菌门是肠道微生物群中的另一个主要门,一项研究显示厚壁菌门的丰度增加,以及其他显示厚壁菌门减少的研究。

有趣的是,牙龈卟啉单胞菌在野生型小鼠 (WT) 和链脲佐菌素诱导的小鼠 (STZ) 中诱导了一些肠道微生物群的相反变化。乳酸杆菌的丰度在 WT 小鼠中减少,但在 STZ 小鼠中增加。Turicibacter的丰度在 WT 小鼠中增加,但在 STZ 小鼠中减少。这表明高血糖可能会影响细菌生长并改变小鼠肠道菌群的组成。

具核梭杆菌影响肠道菌群

据报道,具核梭杆菌( F. nucleatum ) 参与牙周病和根尖病变的发展会影响肠道微生物群。具核梭杆菌感染牙髓诱发大鼠磨牙根尖周炎后, 2周时可在肠道中检测到具核梭菌,并改变肠道菌群,证实大肠感染

伴放线放线杆菌影响肠道菌群

伴放线放线杆菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans )经常在严重牙周炎中检测到,并与局部侵袭性牙周炎有关。在管理A之后。给小鼠灌胃 6 周伴随放线菌,肠道中的Turicibacter属显着减少。该属与丁酸的生产有关,丁酸盐的减少与胰岛素抵抗有关。

肠道微生物群影响口腔微生物群

由于口腔与肠道在物理上相连,一些研究人员报告说,肠道微生物群的变化也会影响口腔微生物群。发现不同类型的肠道微生物群与不同类型的口腔微生物群相关。经过长期富含脂肪的饮食,小鼠的肠道微生物群概况可分为三种类型:糖尿病抵抗型、中间型和糖尿病敏感型。只有糖尿病敏感小鼠的牙周微生物群显示出丰富的普氏菌属和坦纳氏菌属,它们是主要的牙周病原体,表明肠道微生物群和口腔微生物群存在相互作用。同样,糖尿病导致口腔微生物群变得更具致病性。高血糖发作后,口腔微生物群中肠杆菌科、气球菌、肠球菌和葡萄球菌的水平升高,这些菌群通常与牙周炎有关。

02
口-肠轴如何影响大脑?

在了解口腔微生物群是如何影响精神障碍类疾病之前,我们先来看一下,口-肠轴是如何影响大脑的。

这部分内容我们分成几个部分来详细阐述:

  • 口腔微生物群如何影响大脑?
  • 肠道微生物群如何影响大脑?
  • 口腔和肠道微生物群之间的相互作用如何影响大脑?

doi.org/10.1016/j.jdsr.2022.11.003

口腔微生物群如何影响大脑?

1

血液途径(细菌或其产物破坏血脑屏障)

口腔微生物群的改变可能导致炎症反应的增加,破坏血脑屏障,使得炎症介质和细菌代谢产物进入大脑,从而影响神经元的功能和存活。

如牙龈卟啉单胞菌通过血流迁移到冠状动脉和股动脉的内膜层。这种迁移可能会在体内产生急性炎症状态,导致炎性细胞因子的产生,这些细胞因子可以通过特定的细胞因子转运蛋白,穿过血脑屏障进入大脑

2

神经途径

  • 神经连接(三叉神经节)

迷走神经三叉神经复合体是口腔与大脑之间的重要神经连接。口腔微生物群的变化可能通过这些神经连接与中枢神经系统进行交流,影响大脑的功能和健康。

在阿尔茨海默病患者的三叉神经节海马中发现了一种口腔细菌,即齿状密螺旋体Treponema denticola)。这一发现在另一项针对小鼠的临床前研究中得到了支持,其中口腔T. denticola感染诱导了海马中淀粉样蛋白-β的产生。目前尚不清楚这些细菌是如何迁移到海马体的,人们认为口腔细菌可能是通过三叉神经途径到达大脑的。

  • 神经炎症(激活小胶质细胞)

牙周炎会诱发全身炎症,促炎细胞因子可以激活表达 TNF-α  IL-1 受体的内皮细胞,进而向紧邻脑内皮细胞的血管周围巨噬细胞发出信号。这些血管周围巨噬细胞随后与小胶质细胞通讯,从而导致小胶质细胞激活和随后的神经炎症

牙周细菌细胞外囊泡,如外泌体,是免疫系统的有力刺激物,增加炎症负担。外泌体存在于大多数体液中,包括唾液,一项研究发现唾液中 CD9/CD81 外泌体水平降低与牙周病的发病机制有关。

因此,牙周细菌具有多种机制,可以将包括牙周炎在内的周围炎症转化为神经炎症,从而影响中枢神经系统的功能和行为。

  • 神经激素/神经递质

牙周血管系统的渗透性增加导致脂多糖“泄漏”。脂多糖可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,从而增加应激激素和/或神经递质。这会影响肠道生理、栖息地、微生物组组成和细菌基因表达。

肠道微生物群的改变可能导致全身炎症,这不仅影响中枢神经系统,而且加剧其他炎症病理。

口腔微生物群影响和促进神经精神疾病结果的机制

doi.org/10.3389/fpsyt.2022.810008

以上是口腔微生物群影响神经精神疾病的一些机制,口腔微生物群还可以通过肠道间接和大脑产生交流

肠道微生物群如何影响大脑?

肠道作为“第二大脑”影响情绪和行为,大脑和肠道直接通过迷走神经和脊髓中的自主神经系统进行沟通。细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激,在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

肠-脑轴的相互作用对我们的情绪和行为产生影响。肠道微生物的失衡和肠道疾病与焦虑、抑郁等精神疾病的发生和发展密切相关。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠-脑轴的相互作用是一个复杂的系统,涉及到肠道微生物群、肠道黏膜屏障、免疫系统、神经递质和代谢产物等多种机制的相互作用和影响。这些在我们之前的很多文章已经详细阐述,此处就不展开,详见:

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

柳叶刀:肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

口腔和肠道微生物群之间的相互交流如何影响大脑?

doi.org/10.1111/prd.12452

1) 牙周病原体可以通过血液和受损的血脑屏障直接到达大脑。

2) 促炎细胞因子激活内皮细胞可以间接影响中枢神经系统。

3) TNF-αIL-1内皮受体的表达激活小胶质细胞,导致炎症。

4) 牙周血管系统通透性的增加导致脂多糖的“渗漏”。

5) 脂多糖可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,从而增加应激激素和/或神经递质。

6) 这会影响肠道生理、栖息地、微生物组组成和细菌基因表达。

7) 肠道微生物组的变化可能导致进一步的全身炎症,从而增强对中枢神经系统的影响。

8) 此外,它可能通过增加炎症负担来影响牙周病。

9) 口腔细菌通过唾液传播到肠道也可能影响肠道微生物组的组成和功能。

10)激素途径,例如,神经肽Y (NPY)、糖皮质激素、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、食欲素-A、瘦素,口肠菌群的变化导致这些激素稳态或受体响应,进而影响精神系统。

以上,我们可以看到,口-肠轴对于大脑,也就是心理健康来说非常重要。这也就说明了口腔健康和心理健康之间存在着很大关联。

值得注意的是,口腔-肠道微生物组轴改善了胃肠道系统的发病机理和预后的预测。荟萃分析表明,口腔微生物组的变化与胃肠道癌的风险有关,包括CRC,PDAC和HCC,这可能是早期发现的潜在指标。已经验证了PDAC特定的口腔微生物模式作为PDAC生物标志物。两种口腔细菌物种长奈瑟菌Neisseria elongata和 轻型链球菌Streptococcus mitis),同时富集可以将PDAC患者与健康受试者区分开来。

03
口腔健康与心理健康之间的关联

龋齿、严重牙周病、牙齿脱落是主要口腔疾病。口腔健康是一个全球被低估的健康问题。

口腔健康问题带来的经济负担

2017年,全球每年所有口腔疾病的负担达到了1830万,较1990年增加了19.9%;而全球经济负担为5440亿美元,其中1870亿美元是由生产力损失造成的。

间接成本,如生产力损失,可能归因于口腔健康对社交退缩和孤、疼痛和咀嚼功能减弱、自尊心、缺乏口腔健康意识,对口腔医生的不信任所产生的影响。

口腔健康带来的健康问题与心理障碍并存

口腔健康一般健康有影响,有证据表明口腔健康与冠心病、呼吸系统疾病、中风和糖尿病密切相关。这些疾病在患有心理障碍的人群中常见并存。

口腔健康问题和心理问题之间关联

  • 饮食失调(厌食症和贪食症)——牙齿侵蚀
  • 焦虑和抑郁——灼口综合征
  • 高糖消耗——龋齿
  • 不良卫生习惯和过度吸烟——牙周病发病率增加、颞下颌关节功能障碍的风险增加

据报道,与普通人群相比,严重的精神障碍导致缺牙的风险高2.8倍。口腔健康不佳的预测因素和决定因素涉及心理障碍和生活方式因素,说明了心理和口腔健康中影响因素的复杂相互作用

口腔健康状况不佳的预测因素

doi.org/10.1016/j.jobcr.2023.06.003

口腔健康状况不佳的决定因素

doi.org/10.1016/j.jobcr.2023.06.003

诊断口腔疾病时发现异常,应考虑是否存在精神障碍

常见的情况,如牙齿表面物质的损失,可能归因于许多基于其表现的精神障碍

  • 38%的饮食失调患者会出现牙齿侵蚀
  • 腭齿表面通常是由于自我诱导的呕吐而受到影响
  • 常见的唇侧侵蚀是由于外源性饮用酸性饮料引起的
  • 磨牙症,俗称磨牙,很可能患有焦虑或抑郁。磨牙病会导致牙齿物质的垂直流失,而由于疯狂刷牙导致的唇面脱落,往往与强迫症有关。
  • 口干症、口干的感觉、唾液分泌不足与抗抑郁药和精神病药物有关。例如,三环类抗抑郁药可以使一个人的流涎率减半。口腔干燥会增加龋齿的风险,削弱义齿的固位力,并增加念珠菌感染的风险。

以上我们了解了口腔健康与心理健康之间的关联,接下来进一步深入探讨精神障碍与牙科疾病之间的关系。研究表明,精神障碍患者更容易出现牙科问题,而牙科疾病也可能与精神健康问题相关联。

04
精神障碍和牙科疾病

精神障碍涉及一个人的行为或心理模式;基于 DSM-5 中的标准。

最常见的疾病是抑郁症和焦虑症,影响世界人口的约 3.8%。最近,全球青少年抑郁和焦虑的患病率估计为 25-31%。心理健康状况不佳是全球日益严重的负担。这不仅仅涉及药物和住院等直接成本,还包括因失业或迅速退休而导致生产损失的收入损失。

常见的精神障碍包括抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、痴呆症、酒精和药物滥用障碍等。

常见的心理健康障碍及其常见症状

doi.org/10.1016/j.jobcr.2023.06.003

牙周炎常见且危害较多

牙周炎是一种慢性疾病,影响牙齿结构周围的组织,伴有炎症障碍、退化,最终导致牙齿脱落

除了牙齿脱落和随后的咀嚼功能障碍,牙周炎还影响整体健康。在全球范围内,牙周炎是最常见的疾病之一,有20-50%的人口受到影响。随着人口老龄化和越来越多的老年人选择保留天然牙齿,牙周炎的患病率预计将增加

牙周炎是一种慢性炎症性疾病

牙周炎会使宿主全身长期暴露于促炎细胞因子和急性期蛋白中,中度至重度牙周炎患者的全身C反应蛋白水平升高。评估牙周炎全身炎症影响的研究表明,前列腺素E2、IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高,牙周炎产生的炎症介质可以通过系统和神经途径延伸到大脑。牙周袋为大量牙周细菌进入系统循环和神经组织提供了独特的机会。

精神障碍及其与口腔疾病,特别是牙周炎的关系,在研究界越来越受到关注。其中一些关系被认为是双向的,这为未来的治疗、诊断和预防措施开辟了道路。

阿尔茨海默病

牙周炎和阿尔茨海默病之间存在显著关联

许多研究支持这种联系,并提出了几种解释,细菌移位导致全身炎症的机制似乎是合理的。

牙龈卟啉单胞菌(牙周炎的主要病原体之一)的DNA以及针对几种牙周炎相关细菌的抗体支持了这一点。

口腔微生物组通过血管、炎症/免疫、神经毒性和葡萄糖代谢途径,在已建立的生活方式因素和阿尔茨海默病风险之间是一个合理的因果中介:

Loughman A, et al.,J Alzheimers Dis. 2023

牙周炎的严重程度与阿尔茨海默病之间存在关联

对这一证据的进一步支持归功于动物研究,其中小鼠受试者被给予活的牙龈卟啉单胞菌或其内毒素脂多糖给药导致动物海马中学习和记忆功能明显下降淀粉样蛋白-β斑块(一种与阿尔茨海默病相关的典型组织学发现)减少

这些发现激发了抑制牙龈卟啉单胞菌蛋白酶的银杏蛋白酶抑制剂的开发。抑制剂导致斑块形成、细菌体积减少,并对海马细胞产生保护作用。

注:一个例子是用于治疗阿尔茨海默病的银杏蛋白酶抑制剂COR388,目前正处于2/3期临床试验中。

总之,文献表明,牙周炎是痴呆症的一个可改变的风险因素(特别是阿尔茨海默病),因此可以作为治疗和预防措施的目标。

抑郁症

细菌可能在牙周炎抑郁症之间的关系中挥作用

抑郁症患者的口腔微生物组存在显著差异

一项16s高通量测序研究比较了符合 DSM-IV 抑郁症标准的年轻人 (n = 40) 和匹配对照 (n = 43) 的唾液微生物组的结构和组成,健康受试者和抑郁受试者之间的分类群在丰度上不同奈瑟菌属(Neisseria)和变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)的水平升高

Wingfield B, et al.,Sci Rep. 2021

动物研究支持这样一种观点,即:

口服脂多糖活的牙周炎相关病原体会导致包括大脑在内的系统炎症标志物升高抑郁样行为。

有人提出了一种遗传关系。一项研究调查了串扰基因神经肽在这两种疾病中的作用。

神经肽肾上腺髓质素、胰岛素样生长因子2、强啡肽原和抵抗素在牙周炎抑郁症相互表达,也在识别抑郁症中发挥作用。

牙周炎和抑郁症共病

抑郁症受到心理和社会因素的影响。牙周炎症状,如口臭、口腔卫生不良、缺牙、牙龈退缩,可能会出现社会孤立、羞耻、自尊下降等,产生负面影响,从而导致抑郁。

  • 流行病学数据显示,与健康人(38.86%)相比,牙周炎患者的抑郁症共病率为62.5%。
  • 另一项研究对60000多名受试者进行了10年的跟踪调查,发现牙周炎患者的抑郁发病率较高。

种植体周围炎也可能是抑郁症的危险因素

当牙齿丢失时,可能会被种植牙替代,然而,种植牙也可能发展为种植体周围炎,类似于牙周炎。最终,植入物可能会丢失。从牙周炎到种植体周围炎,可以推断出几种影响和疾病关系。牙周炎和种植体周围炎可能是抑郁症的可改变的危险因素,如果是这样,简单的牙周干预口腔卫生指导可以预防或帮助治疗抑郁症。

双相情感障碍(躁郁症)

慢性炎症是双相情感障碍的一个因素。

2001年-2012年对双相情感障碍牙周炎之间的关系进行了研究:

  • 对于双相情感障碍,与非牙周炎受试者相比,牙周炎受试者的风险较高。
  • 与患有牙周炎但精神健康的患者相比,患有牙周炎和双相情感障碍的受试者的牙周炎相关病原体的细菌载量更高(如放线菌聚集菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans和牙龈卟啉单胞菌)。

这些研究支持了双相情感障碍和牙周炎之间的可能关系,值得进一步研究。

帕金森病

一些研究报告了帕金森氏症患者牙周炎患病率的升高

帕金森病会导致运动障碍认知障碍,这是由于大脑黑质中产生多巴胺的神经元的神经元细胞死亡所致。

手抖僵硬是常见的症状,这就很难保持足够的日常口腔卫生。这种疾病本身可以说是牙周炎的一个危险因素,然而,流行病学证据支持牙周炎会增加患帕金森病的风险。

与完全没有接受治疗或连续5年没有接受治疗的患者相比,在连续5年接受牙周治疗的患者中观察到了对帕金森病的保护作用。作者推测:

牙周炎相关病原体进入大脑,引发和维持的炎症最终会导致帕金森症

进一步研究其机制关系,以及牙周治疗对已确定的帕金森氏症的影响,可能是未来的方向。

精神分裂症

关于牙周炎和精神分裂症之间关系的支持性文献很少。

一些研究报告称,精神分裂症患者患牙周炎的风险较高服用抗精神病药物的患者患牙周炎风险更高

血管紧张素转换酶基因D等位基因是对抗精神分裂症和牙周炎的保护因子,并可能被证明是一种生物学联系。

口咽微生物组唾液微生物组和牙周炎的作用被认为可能与精神分裂症有关,牙周炎强化了炎症在精神分裂症病理生理学中的作用。

口腔微生物群与精神分裂症之间的联系

doi.org/10.3390/ijms23020846

唾液是一种对多种疾病具有诊断意义的体液,也可能用于精神分裂症的诊断,目前的证据仍然有限,还需更多研究。

精神分裂症患者唾液牙龈卟啉单胞菌较多

一项横截面研究发现,精神分裂症患者唾液中牙龈卟啉单胞菌的数量显著更高。此外,牙龈卟啉单胞菌细胞的数量与精神分裂症的精神病理学严重程度呈正相关。牙龈卟啉单胞菌可能导致神经炎症状态。

患有精神病发作的精神分裂症患者血清中炎症细胞因子的浓度升高,包括IL-12干扰素 γ肿瘤坏死因子α 和 C反应蛋白。低度慢性炎症状态可能会导致免疫系统异常,从而使精神分裂症患者易患全身性疾病。

精神分裂症患者口腔菌群在肠道定植

口腔常驻细菌口腔乳杆菌(Lactobacillus oris)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)可能在精神分裂症患者的肠道中定殖,导致口腔常驻细菌显著富集。

也有宏基因组研究发现,与精神分裂症相关的肠道细菌之间的共现相关性,大多数物种起源于口腔,口腔常驻细菌可能以协同的方式在精神分裂症患者的肠道定植。

与口腔疾病相关的精神障碍的管理

精神健康障碍患者应接受全面的口腔和牙周健康信息卫生指导、教育和定期随访,以提高患者的意识、习惯。

多学科干预可以进一步改善依从性、牙齿恐惧、口腔健康和习惯,并有助于更积极的预后

科医生应接受有关精神障碍的教育,以便更好地管理、沟通和识别这些患者,并与其他卫生专业人员合作。牙科应与现有的精神康复和预防计划相结合,实现一个全面、方便的多学科计划,将人体内部的整体关联考虑在内。

05
基于肠道微生物群干预和治疗神经精神疾病

“胃肠精神病学”涉及两大系统,涉及的病种、症状均较多,而且各个病种间可能交互出现,因此症状也可能隐匿、多变,这给诊断和治疗带来巨大的困难,因此需要包括消化系统内外科、精神心理、营养及影像科的多学科讨论。

医生应该了解当前的研究状况,在治疗过程中应该详细了解患者的饮食习惯、生活习惯和肠道健康状况对患者的发病原因进行综合评价,并就基于肠道菌群的干预措施向患者提准确而明智的建议,将改善饮食、生活方式等改善肠道健康的方式纳入患者的治疗方案之中。以下给大家一些在选用常见的菌群改善或营养饮食方面的简单建议。

1. 饮食和生活方式的干预

肠道菌群作为治疗精神疾病的潜在靶点,一直是近年来精神病学研究的热点。肠道细菌通过影响神经、免疫和内分泌,在肠道和大脑的交流中发挥关键作用。

微生物-肠-脑轴为精神病学的研究和治疗提供了一种新的范式。一项大规模的人群研究证实,许多精神疾病患者,特别是精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症等重度精神疾病患者,比一般人群摄入的致肥胖营养物质和炎症性饮食更高。自闭症患儿也大多存在严重的偏食和挑食等不良饮食习惯。

虽然关于肠道菌群在精神类疾病发生中的具体作用还有待发现,但是营养和肠道健康领域已经成为精神疾病整体治疗中的一个重要组成部分如在自闭症儿童中,存在严重的食物过敏现象,限制麸质饮食和酪蛋白饮食有助于自闭症症状的改善;诸多精神类疾病也存在偏食症状,如偏食促发自闭症的发生发展。IBS患者可能有与饮食成分消化不良相关的腹胀,如可发酵的低聚糖、双糖或单糖和多元醇饮食有关。因此,建议精神障碍人群的精准个性化的营养饮食。

2. 益生菌

益生菌无论是在精神性疾病或者胃肠功能性疾病都表现良好的治疗效果,而且存在双向调节作用。近年来,关于肠-脑轴的研究则提供了更加充分的理论支持。因此,肠-脑-菌群轴被认为是能为精神病患者提供创新疗法的基础,其重点是在临床层面上系统性鉴别出精神益生菌(psychobiotics)。在临床前研究中发现,精神益生菌对行为、肠道通透性、神经活性有益处和减少促炎性及应激反应。

在啮齿动物中的实验表明,精神病益生菌可通过迷走神经、脊髓、神经内分泌系统起到抗抑郁及抗焦虑的作用。精神病益生菌在IBS患者中被广泛研究,他的作用包括缓解抑郁症状及慢性疲劳综合征等,可能与益生菌的抗炎及减少下丘脑-垂体-肾上腺轴活性相关。

虽然领域还处于起步阶段,存在着许多挑战,但是鉴于目前已有的初步证据,在精神类疾病的治疗中,补充益生菌或加入一些营养配方是合理且具有极大潜力的。

3. 益生元

临床报道益生元对于慢性便秘、腹泻、IBS及焦虑、抑郁、自闭症等具有良好的疗效。益生元是被宿主微生物选择性利用以促进健康的物质,发挥抵抗病原体、调节免疫、增加矿物质吸收、改善肠道功能、影响代谢和饱腹感等作用。

益生元与益生菌还存在协同和互养的作用,如果聚糖、低聚半乳糖、抗性淀粉、维生素、植物多酚、海藻等益生元可通过不同机制维持益生菌在肠道中的活性,包括增强益生菌对氧气及活性氧的抗性、增强其对胃酸和胆汁酸的抗性。益生元可通过多种机制增强益生菌在肠道菌群中的益生功能,包括发酵产生的短链脂肪酸促进益生菌的定殖、与致病菌竞争性结合宿主上皮细胞上的受体。

4. 肠道菌群移植

无论是基础研究还是临床研究均表明,肠道菌群移植在治疗胃肠功能的同时,对肠道外疾病如精神神经系统包括焦虑和抑郁症、自闭症、帕金森病、阿尔兹海默症等均有良好的疗效。

上海市第十人民医院在《Lancet Gastroenterol Hepatol 》杂志上发表成果显示,8547例菌群移植治疗肠道功能合并自闭症、焦虑和抑郁等疾病的成果,均表现出良好的临床疗效和安全性。此外,在对IBS的5年长期随访中发现,菌群移植在改善胃肠功能障碍的同时,对精神心理也有很好的疗效。

菌群移植通过纠正肠道菌群的失衡,增加菌群的多样性,促进有益菌的定殖等,在改善胃肠道功能的同时,肠道内环境的改善,肠道菌群及其代谢产物可以通过自主神经系统、免疫系统调节中枢的活性,从而改善精神行为的异常症状。近年来,人源化的无菌动物模型的构建,更进一步证明肠道菌群移植对精神神经系统的干预作用,即将自闭症、焦虑或者抑郁症患者的粪便移植至无菌小鼠内,无菌小鼠产生临床类似的精神症状,而通过健康小鼠共喂养或者将健康人群的粪便移植至模型小鼠,其症状可以得到明显的改善

无锡第二人民医院柳老师团队前期的研究结果显示,对菌群移植可以显著改善睡眠障碍合并抑郁症的患者,菌群移植治疗后,睡眠和抑郁症同时得以明显的改善。因此,菌群移植在功能性胃肠病合并精神症状的机体中,具有双向调节作用,为该类患者提供了整体治疗思路。

5.心理认知干预

对于复杂胃肠疾病,心理医师的介入是非常关键的,需要心理医师,参与筛查、评估、诊断、治疗和随访。

同时患者家庭,亲属和朋友对“胃肠精神共病”需要有充分的认知和参与,认知越高参与越积极,治疗效果越好。如父母因素在儿童慢性便秘的病理生理和预后中有重要作用,神经质和存在抑郁症状的父母及父母的养育态度和培养行为与便秘严重程度相关;在这种情况下,基于家庭的认知干预也许有好处。

06
基于口腔微生物群治疗神经精神疾病的解决方案和预防措施

抗菌药物

抗菌药物是我们对抗病原体感染的第一道防线,致力于消除特定物种(即噬菌体治疗),或整个微生物群(即抗生素治疗)。

去除与神经精神疾病相关的微生物,可能是未来解决神经精神疾病症状或严重程度的新方法。口服抗生素已被证明对口腔微生物群影响很小,在口腔中局部或直接施用抗生素可能更有效

饮食

一项关于饮食与牙周炎之间关系的10000名NHANES参与者的横断面研究发现,富含水果、蔬菜、沙拉、水、茶的饮食模式,一定程度限制摄入可发酵碳水化合物、脂肪酸、蛋白质和高糖饮料的摄入,患牙周病的程度较低

益生菌

益生菌作用的主要益生菌机制包括:

  • 改善对细菌定植位点的粘附
  • 病原微生物竞争
  • 产生抗菌物质
  • 调节宿主的免疫反应

体外和体内证实了乳酸杆菌双歧杆菌对调节与精神障碍相关的口腔微生物群(动物双歧杆菌、副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌)的作用。细菌竞争排除了一些病原体而不破坏生物膜结构(具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌等)。

乳酸杆菌双歧杆菌属可以帮助控制口腔中致龋链球菌的生长。

  • 口服卷曲乳杆菌四周后,牙龈卟啉单胞菌的数量也有所减少。
  • 服用罗伊氏乳杆菌片剂 28 天可减少龈下微生物群中中间假单胞菌和牙龈假单胞菌的数量。口服罗伊氏乳杆菌DSM 17938 可能是牙周炎治疗中龈上洁治的一种有用的辅助治疗。
  • 每天食用干酪乳杆菌商业发酵奶一个月,可减少牙龈卟啉单胞菌、A. actinomycetemcomitans和慢性全身性轻度至中度牙周炎患者中的中间P. intermedia。
  • 服用唾液乳杆菌L. salivarius片剂八天后 4 周,龈下菌斑中伴放线放线杆菌A. actinomycetemcomitans、中间普雷沃氏菌属P. intermedia、牙龈卟啉单胞菌、T. denticola、T. forsythia的数量显着减少。
  • 口服L. salivarius作为漱口水 28 天,可对A. actinomycetemcomitans产生抗菌活性。
  • 连续四周每天食用鼠李糖乳杆菌和动物乳杆菌结合的益生菌含片,可以降低唾液和菌斑中伴放线放线杆菌A.actinomycetemcomitans和F. nucleatum的细菌负荷。食用也会减少牙菌斑中牙龈卟啉单胞菌的数量。
  • 动物双歧杆菌可抑制牙龈卟啉单胞菌、中间假单胞菌、具核梭菌、伴放线放线杆菌的生长。
  • 短双歧杆菌通过多种机制发挥抗抑郁样作用,例如解除过度活跃的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的调节。
  • 长双歧杆菌可以降低边缘反应性,从而削弱大脑对负面情绪刺激的反应。

益生元

使用各种益生元化合物(硝酸盐、β-甲基-d-半乳糖苷、N-乙酰基-d-甘露糖胺等)对口腔微生物组进行营养刺激,可能会诱导牙齿生物膜的组成和有益口腔细菌的生长,减少致病菌(P.gingivalis、A. actinomycetemcomitans、F.nucleanum)。

虽然益生菌的使用可能作为精神障碍患者的补充治疗手段,但有必要注意口腔微生物组稳态的多因素特征。

有研究发现,海藻提取物、n-3 PUFA、海参提取物和海洋细菌代谢物等海洋生物活性成分具有抑制口腔致病菌、消除炎症和抗肿瘤的作用。这一发现为通过使用这种生物活性成分(例如以口香糖或无糖片剂的形式包装)来预防和稳定精神障碍开辟了有趣的研究前景。

口腔微生物移植

来自健康捐赠者的微生物群被移植或播种到接受者体内。口腔微生物移植(OMT)可能能够作为预防龋齿的第一道防线或用于治疗牙周病,但这尚未在人体中进行过测试。未来应探索 OMT 在缓解神经精神疾病等全身性疾病症状方面的应用。

口腔卫生产品

牙膏和漱口水等口腔卫生产品通过限制某些物种的生长来管理口腔微生物群落,并且可能是促进所需口腔微生物定殖的一种方法。

例如,当前的牙膏采用具有抗菌特性的化学物质(例如氟化物)配制,除了促进牙釉质健康之外,氟化物已被证明可以降低总体微生物负荷和多样性。许多漱口水含有酒精来杀死微生物。

虽然这些是日常卫生习惯中用于预防和减少口腔疾病的工具,但它们也可能是帮助调节与神经精神疾病相关的微生物的工具新的研究正在检查其他化合物,它们可以在不破坏微生物群共生平衡的情况下保持口腔卫生

考虑生物膜的重要性

在研究口腔疾病的预防措施和干预措施时,需要考虑的一个重要组成部分是微生物群产生的生物膜

生物膜是口腔微生物在牙齿坚硬表面形成的细胞外基质。这些生物膜附着在牙齿表面将微生物群包裹在分泌聚合物的保护层中,使微生物能够抵抗环境变化

微生物群还能够通过基因表达模式改变生物膜表型以响应变化。正因为如此,口腔微生物生物膜能够抵抗去除和抗生素或用于抗菌治疗。因此,生物膜可能在移植成功或抗菌产品功效中发挥重要作用,并可能在神经精神疾病的发展和治疗反应中发挥潜在作用。

生活方式

口腔微生物群可以通过改变生活方式或饮食来调节,或者可能通过改变环境暴露来调节。

通过饮食和水源将环境微生物引入口腔是优先的,尽管这方面的研究有限。环境暴露可能在我们如何考虑调节口腔微生物群以解决系统健康问题方面发挥作用

例如,城市规划通过引入自然“绿地”来增加土壤微生物的多样性,可能有助于增加对有益微生物的接触,因为接触这些环境微生物可能在神经精神疾病的治疗中发挥关键作用。

具体而言,暴露于土壤细菌分枝杆菌已被证明对宿主具有抗焦虑作用,因为宿主的免疫反应释放抗炎细胞因子,对减少身体和大脑中的炎症具有积极效果,这在焦虑和抑郁中是一个重要因素。

然而,通过口腔微生物群促进的机制尚未确定。尽管如此,实施提供健康和环境暴露的社会政策(例如,要求儿童在上学期间每天安排一点时间接触这些空间),可以进一步确保人们能够受益于环境微生物多样的地方。

07
结 语

口腔健康与精神障碍之间的相互作用可以从微生物群-口肠-脑轴的几个角度进行解释,包括微生物群失调、细菌迁移和神经炎症等。目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识,这是一个重要的研究方向,从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病的临床影响。进一步了解微生物组与精神疾病的发展和预后之间的紧密联系,还需要探究地理、种族、饮食模式、过往医疗状况、口腔护理以及胃肠道手术等因素如何改变微生物组的情况。

口肠微生物组还可被视为精神疾病潜在治疗的目标之一。例如,通过改变饮食习惯、使用益生菌或抗生素等手段来调节口肠微生物组,可能对精神疾病的治疗产生积极的影响。谷禾正在整合口腔和肠道微生物组数据,在提高检出率等方面获得了更全面的视角

总的来说,人体微生物群检测有望为精神疾病的早期辅助诊断、辅助治疗和预防提供新的方法和策略。在一些细分疾病领域中仍需要进一步的研究和临床实践来推动其在临床上的应用。

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深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

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肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗?

大脑自闭了,为什么是肠道的锅?

肠道真的会影响大脑嘛,原理是啥?

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系,关于这方面的前沿研究也在不断更新,人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联,即大脑和肠道之间的串扰,与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统,无论是通过迷走神经直接输入大脑,还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章:

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肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上,结合最新研究进展,再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用,讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流?

大家越来越有这样的认知:胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”:

  • 神经通路
  • 化学信使
  • 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先,大脑和肠道直接通过迷走神经(VN)和脊髓中的自主神经系统(ANS)进行沟通。

其次,细菌通过迷走神经肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外,迷走神经激活表现出抗炎作用,迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明,肠道疾病的病理生理学和发病机制,包括炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),以及神经系统疾病和精神疾病,包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病,与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制,胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌代谢信号通路中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息,包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素,激素(如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌)、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺,以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑,并影响神经回路。在这些代谢物中,短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物,在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸(GABA),这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺,而一些芽孢杆菌会产生多巴胺

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物,包括维生素、神经活性代谢物(如短链脂肪酸)和神经递质,介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统,粘膜血清素的释放,从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素(5-羟色胺)由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周,5-羟色胺参与Gl分泌、运动(平滑肌收缩和放松)和疼痛感知的调节,而在大脑中,5-羟色胺参与情绪和认知的调节

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用,色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如,婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使,那么它们通过什么途径去发挥作用?

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为,例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能,肠内分泌细胞释放激素,通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响,或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障的相互作用,并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性,控制信号分子从肠腔到固有层(包含免疫细胞和ENS神经元末端)或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏,如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性(肠漏综合征),这与低度炎症有关,在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下,循环中细菌内毒素(脂多糖,LPS)的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别:

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体,由机械元件(粘液、上皮层)、体液元件(防御素、IgA)、免疫元件(淋巴细胞、先天免疫细胞)、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征,可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌(HPA轴)

在神经系统内,应激是如何激活HPA轴反应?

该反应涉及下丘脑神经元,该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素,如促肾上腺皮质激素受体激素(CRH),触发促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应,进而影响肠屏障的完整性

肠道渗漏导致促炎状态,循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴

随着时间的推移,它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制,然而,它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明,这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路,从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前,已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统,在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子,如Toll样受体(TLR)、细胞因子、以及适应性免疫相关分子,如抗体受体和主要组织相容性复合体(MHC),这些分子在脑发育中起着关键的调节作用

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官,但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系,从而影响自身免疫。

此外,淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知,对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞,占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性,允许所需分子进入大脑,并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用,并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现,并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能,如吞噬和抗原递呈,还参与一些大脑生理活动

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响,如神经退行性疾病。

通常,成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性海马的神经发生,而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明,肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外,如果肠道微生物群在生命早期恢复,这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑,并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应,这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞,直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道,与野生型小鼠相比,以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a(IgA)、抗菌肽(AMP)和未成熟肠道相关淋巴组织(GALT)的数量,强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外,肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此,肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能,形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如,据报道,无菌小鼠中辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞数量的减少,以及IL-22和IL-17的减少,导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育,因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外,这种类型的细胞也能够产生IgA,作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明,除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外,它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体(AhR)结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物,包括二胺、精胺、亚精胺和多胺,通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化,同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此,随着年龄的增长,肠神经系统开始衰弱,宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱

注:肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一,由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前,首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程,通常从妊娠第三周开始,一直持续到青春期晚期,生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌(GF)小鼠模型的研究表明,胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体(SPF)小鼠强烈得多。据报道,无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低,包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95,突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果,肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状,从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏,随后运动活动的减少,以及新生儿行为的改变。因此,临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关,包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系,但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化?

一些研究认为随着年龄的增长,肌间神经元的数量和功能都会减少,而其他研究则没有报道这种后果。因此,肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明,肠神经节的形态发生了变化,变性神经纤维的识别,α-突触核蛋白(α-syn)和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多,但机制不明确。根据以上研究证据,有理由假设肠神经系统发生了退化性变化,与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征,不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧(ROS)产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究,钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称,在衰老过程中,肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的,可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解,也可能带来新机会,发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法,以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物,肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明,新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外,肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长,拟杆菌和变形杆菌(尤其是Gammaproteobacteria)数量增加厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似,成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变,包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少,可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此,由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统,并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失,从而导致年龄相关疾病的发生

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成,维持和促进肠道健康。此外,肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明,肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关,表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用

尽管确切的机制仍需澄清,但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看,肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性,并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

健康成人中,平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物,包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统,最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能

然而,在衰老宿主中,胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏,通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡,导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动,分泌性免疫球蛋白(sIgA)等。因此,在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明,老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性,这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明,来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍,产短链脂肪酸菌显著减少,包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少促进抑郁样行为和短期记忆障碍,表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症氧化应激增加

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状,包括社交和交流障碍,以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究,该项目共包括 773 名自闭症受试者(16 个月至 19 岁)和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者(11 个月至 15 岁)。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续,目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化,并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床,我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型,并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期,基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估,而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机,肠道菌群模型可以更加量化的评估,而不依赖问询或行为学,可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而,有大量的临床证据表明,遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域,这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素,如营养不良、病毒和婴儿期发育错误,特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体,也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍,包括肠功能改变和腹部痉挛(疼痛)、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会加致病菌的数量,从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究,自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化,胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽(如脂多糖)的通透性增加炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用;因此,肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明,由于拟杆菌数量减少,拟杆菌/厚壁菌比例降低

在患有自闭症的儿童中,乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外,梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号,并控制肠道通透性

代谢

据报道,肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高,但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍;自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后,血浆代谢物的水平,包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸,明显较低

然而,在微生物群转移疗法(MTT)后,这些代谢物发生了实质性变化,使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预(饮食、微生物等)

已经证明,影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外,母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会,而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示,与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状,据报道微生物干预,如益生菌,可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说,自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而,考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果,很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致,这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症,这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中,益生菌治疗的结果很有潜力,同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性,有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验,以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病,与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关,损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释,但最近的研究表明,环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究,特别强调了信号异常的重要性,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA

此外,炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用,微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明,来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠,可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响,这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示,放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是,在一项体外研究中,补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度,这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后,服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关,这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性,尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而,一些研究认为,服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中,严重的胃肠道问题减少了,精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性,在服用特定益生菌补充剂(包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12)的男性患者中,精神症状有所改善,且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施,包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究,通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病,其特征是情绪低落,经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症,被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响,并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病(下节内容)的相关共病,其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病,但大脑并不是孤立存在的,它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成(90%),那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化

在人类和动物模型中研究发现,临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植微生物群缺陷大鼠模型中,诱发了抑郁症的行为和生理特征,包括快感丧失和焦虑样行为

慢性炎症可能在重度抑郁症(MDD)的发病机制中发挥重要作用,肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症,这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论,生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存,肠易激综合征的特征是肠道功能的改变,从动物研究中获得的数据表明,肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术(已知会诱发抑郁样行为)来研究其是否会导致微生物群组成的变化:球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变,同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状,研究人员从肥胖小鼠(表现出抑郁症样行为)移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组,观察发现在体重无显著差异的情况下,对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导,例如慢性社会挫败应激(CSDS)范式,在该范式中,小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为,并表现出微生物多样性的变化,其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加Allobaculum、Mucispirillum的数量减少

现有证据表明,肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用,并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病,脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系:

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症(MS)是一种免疫介导慢性中枢神经系统疾病,涉及受损轴突脱髓鞘,影响全球约230万人,女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块,包括脊髓和大脑的灰质或白质,并触发神经炎症反应,导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘,并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成?

由于血脑屏障的异常通透性,免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统,导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞(CD81和CD41 T细胞)穿过这一屏障,导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)的研究表明,CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是,CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素(IFN-d),在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外,IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生,分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12,从而诱导肿瘤坏死因子(TNF-a)和IFN-d的分泌,导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

Th17细胞介导的特定细胞因子(包括IL-22、IL-21和IL-17)的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原(如Th1和Th17)的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外,其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关,包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化,以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化(SPMS)。

遗传易感性环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明,肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病(如多发性硬化)有关,可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说,肠道微生物群负责免疫调节,改变血脑屏障的完整性和功能,刺激自身免疫脱髓鞘过程,并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同,横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果;这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性

此外,胃肠道中SFB的存在,可能在Th17细胞活化中起作用 ,显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义,临床前抗菌研究表明,在汇集来自无菌小鼠模型的数据后,胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明,作为多发性硬化的一个主要标志,微生物组血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明,在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌,可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外,饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明,肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而,补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明,肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施,以最大程度地阻止复发和缓解症状,问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中,补充一种特定的益生菌制剂(含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌)可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应,这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的(下表),尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性多中心神经退行性疾病,由α-突触核蛋白(α-syn)沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集,称为Lewy小体。

然而,帕金森发病机制的确切机制仍不明确,它可能是一种多因素疾病,在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径,导致这些过程受损,并导致神经退行性变。可以想象,年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状,包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见,但随着年龄的增长发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性,每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化,非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题(包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难)之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明,帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森?

由于最初的胃肠道参与帕金森,并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大,因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常,尤其是便秘,影响多达80%的帕金森病患者,并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素,与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现,可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比,Prevotellaceae的丰度显著降低(77.6%)。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此,补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认,帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此,研究表明,由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加,LPS结合蛋白的全身浓度异常高

——乳酸杆菌科的丰度增加

Prevotellaceae一样,乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少

总的来说,研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性,澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症,因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群,肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用,如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之,LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液,导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB(NF-kB)和TLR4产生炎症细胞因子,导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1b和IL-6)诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高,结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用,这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此,增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调,使闭塞素降解,导致肠道通透性增强

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加,导致促炎细胞因子升高

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌(如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌)数量显著减少

此外,据报道,帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是,幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长(SIBO),与运动功能障碍有关,尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号,这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出,据报道,牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡,黑质多巴胺能神经元减少,肠道通透性增加,以及富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强

益生菌缓解症状

益生菌,包括乳酸杆菌和双歧杆菌,已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌,能够将L-酪氨酸转化为L-多巴,L-多巴是多巴胺的重要前体分子,其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道,定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚,干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性,是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂(FRP)的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明,FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异,影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明,它对运动功能障碍有影响,从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明,在细菌发酵过程中,特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之,已经得出结论,个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前,关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系,因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用,甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识,可能阐明帕金森的病因和进展因素,以提供新的治疗视野和手段。例如,FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段;这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息,但目前,我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病,脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍,严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡进行性突触衰竭,伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白(amyloid-β,简称Aβ)沉积,伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱,最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究,但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确,目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道,淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中,可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶(CH25H)水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外,先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染(包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染)之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物(如磷酸化tau和tau/Aβ42)相关,表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告,根据Aβ前体蛋白转基因小鼠(APP)粪便样本的细菌16S rRNA序列分析,与野生型小鼠模型对照组相比,肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明,具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明,在没有微生物的情况下,不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果,与健康对照组相比,阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中,可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系,这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究,需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出,在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关,但在这方面,强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中,使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中,牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关,在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外,神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关,后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此,观察到,与年龄匹配的对照组小鼠相比,年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比,com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外,已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此,NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此,肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型(包括症状前和症状中转基因)与野生型进行比较,研究人员观察到肠上皮屏障(IEB)中血管A β肽的沉积破坏了IEB,并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论,肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子(如IL-9、IP-10和VEGF)相关

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍,阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展,研究人员开发了一个新的框架,通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制,并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年(16个月)APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法,收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源,如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是,在微生物群植入后,Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制,而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中,长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外,在转基因小鼠中,通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法,海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称,通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成,观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少变形菌和疣状菌数量增加,提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰

先前的一项研究也表明,小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解,Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外,Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放,如ROS、iNOS、NF-kB和COX2,从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明,某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路,参与阿尔茨海默的发病机制,并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病,影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展,但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道,癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物(AEDs)进行药物治疗,但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此,大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫,影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性

此外,一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明,慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明,肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此,操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作,同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此,控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现,与健康人群相比,采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明,在未控制的癫痫中,厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群(包括α-多样性)的进一步分析表明,结果存在显著差异。在另一项研究中,与拟杆菌相比,厚壁菌的数量增加

此外,与药物反应性患者相比,耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上,更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外,在属水平上,报告了显著差异。根据这些结果,可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是,肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢,唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外,乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中,关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作,也有争议的发现。值得注意的是,潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道,癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率,并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上,这些研究人员发现,SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高(长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae)。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内,中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素(包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压),与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物(TMAO)升高

三甲胺n-氧化物(TMAO)作为微生物群衍生的代谢物,可以从膳食胆碱中合成,可在体液和组织中检测到。最近的研究表明,TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关,这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明,与健康对照组相比,中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中,血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时,与无症状动脉粥样硬化患者相比,中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明,服用磷脂酰胆碱代谢物(如胆碱和TMAO)可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达,这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明,胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关,并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而,关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用,重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调促炎性IL-17gd T细胞迁移减少

因此,肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植,包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum,可缓解卒中后的认知障碍和炎症,还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度,促进老年模型卒中后恢复。也有报道称,将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠,以及从中风模型转移到无菌小鼠,会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道,中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明,短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多,包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter,有益或共生菌属的数量较少,如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外,PrevotellaceaePeptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株,即丁酸梭菌进行治疗,可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能,并减少神经元损伤。

根据这些解释,肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果(表7),但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素,以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而,需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明,人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物(如精神药物)的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明,肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是,作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据,如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂(PPI)。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者,也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示,服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时,新证据表明,除了药物药代动力学的调节外,非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构,对情绪和行为产生潜在影响

另一方面,人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用,这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现,包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外,研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中,研究人员得出结论,抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关

已经进行了多项体外研究,以评估非抗生素药物的抗菌活性,所有这些药物都具有抗菌活性,可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性

在最近的一项研究中,作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外,在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中,作者发现与对照组相比,地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度

这些作者还发现,在补充了地昔帕明的小鼠模型中,Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少三环类抗抑郁药,包括阿米替林,也被证明对致病细菌菌株,如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性,而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中,研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中,与PPI和抗抑郁药相比,抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中,非典型抗精神病药物(APP)治疗与女性的微生物多样性降低相关,但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中,服用APPs的患者,其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中,据报道,24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性,表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分,不应将其视为副作用。因此,迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实,即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境,导致下游阿片类药物相关的合并症,如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外,来自肠神经元的神经元介质(例如,VIP、ACh、NO)的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少,从而导致阿片类药物诱导的便秘,进一步导致微生物群失调。总之,虽然 OUD 的药物治疗是可用的,但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的说法,“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品,益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定,包括不可消化低聚糖(NDO)、母乳低聚糖(HMO)和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)方面具有潜力,但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明,这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用,并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中,服用N-乙酰半胱氨酸8周后,自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外,补充商业益生元药物B GOS(Bimuno)和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为,这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明,益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此,这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而,考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系,需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到,饮食可以影响微生物组成,改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调,恢复肠道微生物群落平衡,改善神经系统疾病的临床结果,包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成,例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明,益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外,一些肠道细菌种类,如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌,可产生多种色氨酸分解代谢产物,包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明,微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明,这些代谢物可与AhR结合,从而激活免疫系统,改善肠道屏障功能,刺激胃运动活动(以及胃肠激素的分泌),发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用,并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道,由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活,抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外,AhR在树突状细胞中高度表达,控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化,抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用,发挥神经毒性作用,激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道,在EAE和多发性硬化动物模型中,星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持,证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明,益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病(如自闭症、癫痫和阿尔茨海默),从而改善认知结果。然而,关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性,临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现,使用名为Visbome的特殊配方,包括八种不同的益生菌菌株,主要是乳酸杆菌,是安全的,并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外,当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病(包括阿尔茨海默)时,已经发现了有希望的结果。首先,据报道,植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中,用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明,益生菌与鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展,并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明,长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤,并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物,其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢,提高其生存能力和效益,通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当,以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明,使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明,由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状,并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而,合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元,也称为代谢、生物原或CFSs(无细胞上清液),由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成,如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞,而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分,若给予适量,可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现,如物理(热灭活益生菌、紫外线照射或超声波)或化学方法。生物活性化合物,如肠道肽,是细菌与宿主相互作用的结果,被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平

关于大脑健康,对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力,粪便微生物群移植(FMT)似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染,与抗生素治疗一起使用。

通过FMT,健康微生物群通过繁殖自我替换,并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告,即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中,评估了体外培养的肠道微生物移植(GMT)的效果,该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中,对接受FMT自闭症患者进行了结肠镜检查,结果证明自闭症相关症状显著改善,他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而,需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究,但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明,认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关;因此,通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成,许多试验正在进行中。因此,很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他(食物及补充剂)

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物,包括:

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中,已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维,可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高,并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生,所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中,它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明,食用这些会提高血清素的水平,血清素是一种让人感觉良好的化学物质,血清素降低,人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉,富含酪氨酸,酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他:

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要,它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要,突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障,并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反,低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加,这与抑郁症有关,并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累,例如滋养大脑的血管

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇(维生素 D3)形式的维生素 D,以及甲基萘醌(维生素 K2)形式的维生素 K,以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路,开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中,姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF(脑源性神经营养因子)的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍,并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关,还与大脑密切相关,从而影响各类神经系统疾病,如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后,通过肠脑轴的连接减少全身炎症,同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下,注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

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