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在传染病中,肠道微生物-免疫力-营养在优化治疗策略中的作用

谷禾健康

传染病,肠道微生物,营养

传染病和感染目前是许多地区尤其是低收入国家主要死亡原因,也是婴儿和老年人等弱势群体的主要风险免疫系统在这些感染的易感性持续性清除中起着至关重要的作用。由于 70-80% 的免疫细胞存在于肠道中,肠道微生物群、肠上皮层和局部黏膜免疫系统之间存在着错综复杂的相互作用。除了肠道中的局部黏膜免疫反应外,目前越来越多的证据证实:肠道微生物组也会影响全身免疫

临床医生未来可能会更多地利用关于免疫系统、肠道微生物组和人类病原体之间复杂相互作用的更多知识。现在公认的营养对肠道微生物群组成和免疫系统的影响阐明了营养改善健康方面可以发挥的作用。

本文将综合介绍维持微生物群、肠道健康局部免疫反应和全身免疫之间复杂平衡的机制,并将其与一生中的传染病联系起来,并讨论营养在传染病预防和治疗中的影响。

01 感 染

由于卫生条件的改善、疫苗接种和抗生素的使用,传染病的发病率在过去几十年中显着降低然而,仍有近三分之一的死亡仍与传染病有关,尤其像新冠病毒这样的传播。

此外,感染仍然对婴儿和老年人等弱势群体构成重大风险。上呼吸道感染是医疗保健中的最常见疾病,在老年人中,流感和肺炎仍然是常见的死亡原因 。

世界卫生组织指出,传染性肠道疾病是导致死亡的主要原因之一,根据 2015 年全球疾病负担、伤害和风险因素研究,感染性腹泻是全球主要的死亡原因,尤其是5岁以下儿童。

02 胃肠道对感染的保护

病原体需要克服三个主要障碍,才能在胃肠道中引起感染:

  • ① 肠道微生物群
  • ② 肠上皮层
  • ③ 粘膜免疫系统

本小节主要介绍前两个:肠道微生物群和肠上皮层。

① 肠道微生物群

肠道微生物群由多物种微生物群组成,由细菌、真菌和病毒组成,它们生活在与宿主协同作用的特定生态位中。肠道微生物和哺乳动物共同进化,因此在微生物获得栖息地繁衍的同时,微生物调节宿主的各种生理功能,包括调节对病原体的保护性免疫。

肠道微生物群的组成受许多因素影响,例如遗传、性别、年龄、社会经济因素、营养、压力、疾病和环境因素(污染物、抗生素等)。

扰乱微生物群落结构和功能的因素,如抗生素的使用,机会性病原体提供了定殖、生长和持续存在的空间。有几种机制可以确保微生物群防止定植、过度生长、病原体引起的损害以及随后的宿主感染

定 殖 抗 性

一种机制被称为定殖抗性,其中共生微生物群和入侵微生物在营养或功能空间方面竞争资源可用性或生态位机会。

群 体 感 应

为了允许这种竞争,细菌细胞使用细菌复制过程中积累的信号分子不断地感知环境,从而监测种群密度并相应地调整它们的基因表达,这种机制称为群体感应

化学信号导致细菌的表型变化,这些变化与粘附、运动和肠道密度或保护性化合物的排泄有关。

群体感应机制共生体用来确保肠道内稳态,但也被病原体用来最小化宿主免疫反应并增加致病性。可能由饮食、压力、抗生素和药物治疗引起的微生物群落结构或非有益微生物群组成的改变会改变微生物群与宿主之间的整体动态,从而导致低度炎症、降低定植抗性和改变感染易感性

肠道菌群会影响各种炎症和传染病

van den Elsen LW et al., Clin Transl Immunology. 2017

② 肠道上皮屏障

除了肠道微生物群,肠道上皮屏障在保护宿主免受病原体感染方面起着至关重要的作用 。

这种将肠道中的共生细菌与下层组织分开的物理屏障是通过紧密连接的蛋白质复合物连接的单层细胞。紧密连接复合物的组装是一个动态过程某些细菌会通过释放毒素来破坏该过程

此外,上皮细胞层由一层粘液加强。这种上皮屏障的粘液衬里”是肠道上皮细胞抵抗细菌入侵的首要防御机制之一,通过防止管腔和粘膜微生物直接与上皮细胞相互作用。

微生物群和抵御感染威胁的肠道屏障

Iacob S, et al., 2019, Front Microbiol.

除了作为生物物理屏障的功能外,粘液充当宿主产生的抗菌分子(如分泌型 IgA 和防御素)的储存库 。粘液的产生和降解是通过宿主和微生物之间复杂的相互作用来控制的,这种相互作用通过宿主对微生物相关分子模式 (MAMP) 和细菌代谢物的识别来调节,因此容易受到原生微生物群组成变化的影响 。

粘液和微生物之间存在相互关系,宿主炎症状态的变化和微生物群组成的变化都可能导致粘液产生和组成的改变,从而导致感染易感性增加。

短链脂肪酸在抗感染防御中的作用

Iacob S, et al., 2019, Front Microbiol.

肠道微生物组成的炎症相关改变导致上皮屏障破坏,使细菌脂多糖能够全身循环。这些代谢变化会导致葡萄糖不耐受和肥胖

过敏性炎症与特定细菌属的丰度较低有关。耗尽肠道微生物群已被证明会增加 IgE 的产生,这与 Treg 反应减少一起会导致过敏性炎症。

耗尽肠道微生物群会导致肠腔内缺乏微生物竞争已被证明会增加 IgE 的产生,这与 Treg 反应减少一起会导致过敏性炎症。

肠腔内缺乏微生物竞争会导致艰难梭菌定植

最后,缺乏微生物信号也会降低对微生物的先天免疫和适应性免疫反应,使宿主更容易受到感染

肠道微生物群和肠道上皮细胞之间的持续相互作用导致持续免疫信号传导。在共生细菌和入侵病原体存在的情况下,这种免疫反应的调节以及上皮屏障的完整性和通透性对于维持肠道稳态至关重要。如果这个过程受损,可能会导致炎症和感染

03 预防感染:肠道菌群与局部免疫

免疫反应感染易感性、持续性和清除率中起着至关重要的作用。

免疫系统由两部分组成

  • 先天免疫系统
  • 适应性免疫系统

先天免疫系统 通过多种防御机制提供非特异性保护,包括:

  • 皮肤和粘膜等物理屏障
  • 酶和抗菌蛋白等化学屏障
  • 先天免疫细胞,包括粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞(NK)

适应性免疫系统的细胞,T 和 B 淋巴细胞,识别并响应特定的外来抗原。T 细胞识别已进入宿主细胞的感染因子。这种类型的适应性免疫依赖于细胞的直接参与,因此被称为细胞免疫

此外,T 细胞在调节 B 细胞功能方面发挥重要作用,B 细胞分泌识别特定抗原的抗体和蛋白质。因为抗体通过体液(即体液)循环,所以由 B 细胞诱导的保护称为体液免疫

免疫系统的发育和免疫反应的功效与肠道微生物群的发育和组成密切相关

这方面的证据来自比较年龄和性别匹配的没有肠道微生物群的无菌饲养小鼠、相同品系的常规饲养动物和具有特定微生物群的无菌小鼠,即所谓的无菌小鼠。特别是,使用无菌小鼠提高了我们对单一细菌菌株、菌株联合体、特定微生物表达基因和微生物产生的代谢物对肠道稳态以及局部和全身免疫的影响的理解

这些研究的见解强调,先天免疫在首次识别和响应微生物衍生产物中起着关键作用

肠道中的先天免疫始于直接暴露于肠腔内容物和微生物产物的单层肠上皮细胞 (IEC)。宿主和微生物之间的关键平衡通过模式识别受体 (PRR) 识别微生物得到安全保护。

PRRs 构成了一个大家族的细胞外和细胞内受体,可识别特定的微生物相关分子模式 (MAMP)。PRR 包括 TLR、C 型凝集素受体 (CLR)、核苷酸结合寡聚结构域 (NOD) 样受体 (NLR) 以及 DNA 和 RNA 的胞质传感器。

MyD88 是 PRR 信号传导下游的重要衔接分子,将 PRR 激活与转录因子 NF-ĸB 的激活联系起来,后者是炎症的主要调节因子。因此,MyD88 的缺乏会导致免疫反应受损和对感染的易感性增加

然而,PRRs的不当激活可能导致过度的免疫反应,甚至导致炎症性疾病和自身免疫;因此,PRR 反应通过正负反馈回路和交叉调节受到严格调节。

此外,IEC 分泌抗菌肽 (AMP),这是一种具有杀菌、抗炎和抗内毒素特性的先天免疫效应分子。

AMP是先天免疫防御的重要组成部分,可限制病原体与上皮的相互作用。它们的表达可以被某些病原体下调,并因特定微生物的存在而增强,因此,微生物群的组成是形成先天免疫反应的关键

免疫系统的发育和免疫反应的功效与肠道微生物群代谢产物密切相关

微生物群控制免疫反应的另一种机制是通过肠道微生物群从饮食成分、宿主产物或其他微生物代谢物产生的代谢物的形成。

种类繁多的微生物代谢产物介导了共生细菌的许多保护功能

具有免疫保护能力的代谢产物包括:

短链脂肪酸、色氨酸代谢物、胆汁酸衍生物等。

➭ 短链脂肪酸

短链脂肪酸通过特殊的肠上皮细胞增强抗菌肽和粘液的产生,并刺激结肠调节性 T 细胞的成熟和扩增,从而抑制对微生物群的局部炎症反应。

短链脂肪酸通过调节上皮屏障来支持结肠内的肠道稳态,并通过诱导这些细胞的增殖和分化来支持肠道细胞修复 

短链脂肪酸在先天淋巴细胞 (ILC3) 的增殖中很重要,ILC3 会释放 IL22,这对上皮细胞诱导抗菌分子很重要。

➭ 色氨酸代谢物

色氨酸代谢物,尤其是吲哚类来源于膳食色氨酸的共生发酵,并作为芳烃受体 (AhR) 的配体发挥作用,这是一种对维持肠道稳态很重要的受体,这些代谢物的丢失与炎症性肠病的发生有关疾病。

➭ 胆汁酸衍生物

胆汁酸衍生物通过激活法尼醇 X 受体 (FXR)  G 蛋白偶联胆汁酸受体 (TGR5) 来支持肠道稳态并影响大量宿主功能。胆汁酸衍生物是通过特定细菌门表达的细菌胆汁盐水解酶 (BSH) 的作用从胆汁酸代谢而来的,而 BSH 基因丰度的丧失与炎症性肠病的发生有关。

以上表明肠道中的粘膜稳态是肠道微生物群、微生物代谢物和宿主因素之间的微妙平衡。这种持续的相互作用导致严格调节的生理低度炎症状态,维持最佳宿主防御,从而影响对感染的易感性

04 预防感染:肠道菌群对全身免疫的影响

人们越来越认识到,肠道微生物群除了节局部粘膜免疫系统外,还通过多种机制影响先天性和适应性细胞介导的全身免疫反应

▸肠道菌群释放微生物可溶性产物,影响外周免疫细胞的激活

一种机制涉及释放微生物可溶性产物,这些产物转移到循环中并影响外周免疫细胞的激活。事实上,肠道远端器官中的常驻免疫细胞可以直接感知循环微生物衍生因子,而微生物群衍生信号分子的缺失会导致免疫功能发生改变,从而导致对全身感染的易感性

▸肠道菌群对适应性免疫系统(T细胞)的影响

目前,肠道微生物组影响全身免疫反应的最佳表征机制可能是其对适应性免疫系统的 T 细胞室的影响。已经表明,胃肠道微生物群可以影响 T 细胞群分化为 Th1、Th2 和 Th17 细胞或具有调节表型的 T 细胞。

具体而言,丁酸盐作为一种短链脂肪酸可促进外周部位诱导的调节性 T 细胞的这种分化,并且以这种方式能够抑制全身炎症的发展。短链脂肪酸还能够重新编程细胞的代谢活动,从而诱导调节性 B 细胞,并通过戊酸抑制 Th17 细胞的产生,这可能与炎症性肠病和自身免疫性疾病有关。

此外,微生物群来源的 ATP 可以诱导 Th17 细胞的扩增,色氨酸分解产物可以导致上皮内 CD4 + CD8αα + T 细胞的增加,而细菌来源的多糖可以引发调节性 T 细胞。通过其诱导调节群体的能力,微生物组可以支持抑制炎症反应

▸宿主-病原体相互作用的研究:

结果表明,记忆 T 细胞的共生激活及其向发炎部位的运输,对于防止细菌病原体感染是必要的。

此外,通过共生菌主动控制 IL10 介导的抗炎反应对于防止感染性损伤很重要。这种效应可以使用特定的 toll 样受体 (TLR) 激动剂来重现,这会减少 IL10 的产生,通过增加细菌清除率使小鼠对感染具有更强的抵抗力,并使适当的炎症反应成为可能 。

▸细菌在造血过程中影响调节免疫系统

微生物群释放的信号分子进入循环的能力,也使肠道中的常驻细菌在造血过程中影响免疫细胞发育,调节免疫系统,从而影响对感染的反应。

事实上,短链脂肪酸丁酸盐被证明可以促进骨髓单核细胞从炎症表型分化为更具耐受性的表型。

骨髓细胞也表达多种 PRR(受体),并且对循环中的 MAMP 敏感,其影响由 PRR 表达和 MAMP 可用性决定。例如,在造血干细胞和祖细胞 (HSPCs) 上激活 CLR dectin-1 会导致诱导已经对单核细胞和巨噬细胞进行过训练的免疫。相反,在 HSPCs 上激活 TLR2 会产生具有高抗原呈递共刺激能力的耐受巨噬细胞 。已显示通过 AhR 配体激活 HSPC 可导致产生能够免疫抑制的髓源性抑制细胞

▸肠道微生物群衍生的信号调节先天免疫防御

除了影响 T 细胞发育和功能外,肠道微生物群衍生的信号被证明还可以通过脾脏中的淋巴刺激中性粒细胞迁移和功能的调节、巨噬细胞的诱导和活化以及调节自然杀伤 (NK) 细胞的功能来调节先天免疫防御。

▸特定菌群降低皮质酮水平,从而调节炎症反应

最近,研究表明,特定的细菌种类还通过降低血浆皮质酮(肾上腺分泌的皮质醇激素控制炎症“关闭”过程。皮质醇也是身体的减压激素,这个我们下次单独讲水平来调节炎症反应,这是一种抗炎类固醇,在控制对粘膜损伤的炎症反应中很重要。

综上所述,很明显,肠道微生物群的失调会导致诱导适当的局部和全身免疫反应的能力降低,从而导致局部炎症性疾病,但也会导致远端疾病

一个远端部位是气道,这两个部位之间的这种特定的直接关系被称为:肠-肺轴

▸肠道菌群影响肺部:哮喘、过敏性气道疾病、呼吸道感染等,益生菌可改善

事实上,在动物和人类研究中,已经表明抗生素引起的肠道微生物群改变可能与特应性表现、过敏性气道疾病患哮喘的风险增加有关。

除了影响过敏性气道疾病的发展,已经表明肠道微生物群在防止细菌和病毒呼吸道感染方面发挥着至关重要的作用,因为肠道微生物群直接控制先天性和适应性免疫反应。

事实上,多项人体临床试验表明,使用益生菌可降低呼吸道感染的发生率并改善其健康结果。

▸肠道菌群影响肺部:通过粘膜免疫系统

肠道事件影响肺部疾病的另一种机制是通过常见的粘膜免疫系统,其中在肠道中引发的抗原特异性 B 细胞可以通过胸导管迁移到远端有效部位。

肠-肺微生物群研究中,确定肠道微生物群变化是疾病的原因还是结果是具有挑战性的。此外,还需要进行纵向研究,以更好地了解肠道微生物群对已确诊肺部疾病严重程度和病程的影响。

在人群中可以看到,年幼的婴儿和老年人特别容易受到感染。这两个人群的共同点是,在这两个人群中,免疫系统没有发挥最佳功能。接下来的两个章节,主要介绍婴儿和老年人的免疫系统与肠道菌群的关联。

05 生命早期免疫系统和肠道菌群发展

▸婴儿的免疫系统在出生时受到了极大的抑制,母体抗体提供保护

婴儿的免疫系统在出生时并没有完全发挥作用,这意味着他们的先天和适应性免疫反应都受到了极大的抑制子宫内环境要求胎儿的免疫系统主动下调并耐受来自母亲的抗原,以避免可能导致终止妊娠的免疫反应。

然而,出生后,暴露于环境抗原,其中许多来自肠道微生物群,需要快速改变免疫反应,以保护婴儿免受病原体入侵。

在生命的最初几个月,母体 IgG 抗体提供了对许多感染的保护,该抗体从母亲转移到婴儿身上;然而,当这些抗体水平下降时,婴儿变得更容易受到感染

幸运的是先天免疫细胞提供了抵御入侵病原体的早期第一道防线,在胎儿期就已经发育成熟。但是,这种情况发生在不同的时期,与生命后期相比,新生儿先天免疫所有成分的功能仍然较弱。在抗原暴露的驱动下,适应性免疫系统也在生命的最初几个月迅速发展,从而导致免疫记忆的发展。

▸微生物群和免疫系统密切相关,婴儿的感染率增加也可能与微生物组的变化有关

婴儿最初可能会在子宫内接触细菌,出生后会迅速出现肠道定植。定植模式受以下因素的影响:

  • 出生方式
  • 遗传
  • 是否接受母乳喂养
  • 地理位置
  • 抗生素的使用

有人提出,生命的前 24 个月是建立微生物组的关键发育窗口,甚至可能决定整个生命过程中肠道微生物群的组。由于部分免疫系统发育或成熟需要某些细菌,这两个过程密不可分。

实际上,需要共生微生物来训练免疫系统区分成为耐受抗原共生细菌和致病细菌。有缺陷的免疫耐受会加剧自身免疫和炎症性疾病,例如过敏。研究表明,特应性儿童和健康儿童的肠道微生物群组成不同,细菌多样性降低和生态失调与特应性疾病的发展有关。

06 老化的免疫系统和肠道菌群

在年龄范围的另一端免疫系统也处于次优状态。这种以先天免疫和适应性免疫逐渐下降为特征的免疫系统生物老化是不可逆转的,被称为“免疫衰老”

▸与年龄相关的免疫系统变化

树突状细胞 (DC) 信号通路中与年龄相关的变化已被证明会影响其功能,从而导致响应病原体的细胞因子分泌模式发生改变。

此外,这些变化会导致吞噬作用降低和呈递抗原的能力受损,并对树突状细胞的迁移能力产生负面影响。同样,研究表明,来自老年人的循环单核细胞、巨噬细胞和迁移性中性粒细胞显示出吞噬功能受损

单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞中,TLR的表达和功能随着年龄的增长而下降。此外,TLR 的定位受损可诱导细胞因子产生的变化。一个例外是老年人单核细胞上的 TLR5 表达,与年轻人单核细胞中的 TLR5 表达水平相比,它实际上有所增加,并导致老年人中细胞因子的产生增加

此外,随着年龄的增长,T 细胞会发生复杂的变化,包括表观遗传和代谢变化,这些变化会影响初始 T 细胞、记忆 T 细胞和效应 T 细胞

此外,T 细胞受体 (TCR) 库减少,功能不活跃的衰老或衰竭 T 细胞的频率增加。与年龄相关的 T 细胞改变的起源可能在于细胞因子产生的调整,因为细胞因子在介导 T 细胞反应中至关重要。确实已经表明,来自老年人的 T 细胞主要表现出 Th2 样表型

Th17 与调节性 T 细胞的比例似乎也有所增加,这被认为与老年人对感染反应降低有关。除了 T 细胞区室的变化之外,老年人的 B 细胞库多样性较少,这可能导致老年人更容易受到感染

▸免疫系统伴随炎症,共同导致慢病

免疫衰老伴随着一种慢性、无菌、低度炎症。有几种先天免疫系统的激活剂会导致炎症。此类刺激包括持续的病毒和细菌感染、细胞分解产物和错误折叠的蛋白质。免疫衰老和炎症共同导致感染、癌症、自身免疫和慢性疾病的患病率增加,以及老年人对疫苗接种的反应不佳。»»»

▸衰老影响肠道菌群稳态

与婴儿肠道微生物群研究以及微生物群对免疫系统的影响相比,较少数量的研究关注衰老过程中肠道微生物群发生的系统发育和功能变化。

尽管老年人的肠道微生物群存在很大差异,但健康的成人肠道微生物群被认为是相当稳定的,直到衰老过程开始影响微生物群的稳态。由此导致的生物多样性减少,尤其是产生抗炎短链脂肪酸的细菌减少,以及肠道微生物群的稳定性受损,通常与感染易感性增加有关。

此外,与肠道菌群变化和免疫衰老相关的慢性低度炎症有利于病菌的生长,病菌是健康肠道菌群的一小部分,在发炎的环境中,可以超过共生菌的生长并导致感染


▸设计饮食干预实验时,应考虑免疫状态

最近的证据表明,衰老从根本上改变了营养对免疫功能的影响。因此,对调查饮食对免疫功能影响的研究数据的解释在很大程度上取决于受试者的年龄

在调查膳食成分的功效时,研究设计至关重要,大多数涉及老年人的研究都包括基于病史、实验室测试的严格纳入/排除标准,一般健康状况,通常还有营养状况。

然而,免疫状态很少被考虑在内,但即使在健康的老年人中也可能存在显着差异。有几个明显的例子表明免疫细胞组成、表型和/或功能与年龄相关的变化可以直接改变干预的结果。

随着全球人口迅速老龄化老年人的健康越来越受到关注。由于免疫功能下降,与年轻人相比,老年人被认为发生感染的风险增加,严重程度和死亡率增加。尤其是在老年护理机构中,感染容易在居民中传播,预防感染至关重要

07 传染病和临床肠道微生物组

传统上,传染病专家的重点是识别和治疗个体病原体。最有效的治疗策略之一是使用抗生素然而,抗生素耐药病原体的增加,突出了对替代策略的需求。

▸抗生素破坏肠道菌群结构和功能,给病原体生长的空间

除了刺激耐抗生素病原体的生长外,抗生素还会破坏微生物群的结构和功能,从而使潜在的病原体能够定殖、生长和持续存在。由于对免疫系统、肠道微生物群和病原体之间的复杂平衡和相互作用的认识不断增加,传染病和临床微生物学领域目前正在发生范式转变,临床医生现在开始关注和拓展诊疗和用药信息,这是一个好消息。

▸肠道菌群与传染病之间关系最突出的例子是:抗生素使用后的艰难梭菌感染

在抗生素治疗期间,抗生素敏感细菌被杀死,导致微生物群的信号减少和对艰难梭菌的免疫反应减弱

此外,由于没有其他细菌艰难梭菌使用了更多的可用营养物质,这导致在一系列抗生素清除细菌的部位的定植率增加抗生素的使用与艰难梭菌之间的密切关系使这种感染成为基于微生物组治疗的热门目标

▸肠道菌群影响病毒感染

同样,多种肠道病毒,包括轮状病毒、诺如病毒(在我们的临床菌群检测报告中也会判别这两种病毒)和脊髓灰质炎病毒,已被证明利用细菌微生物组进行免疫逃避,支持进入肠道并在肠道中复制,从而增加感染率。

使用上述全身免疫机制肠道微生物组已被证明具有影响全身病毒感染的潜力。例如,微生物群衍生的短链脂肪酸已被描述为通过改变 T 细胞的反应而对流感感染具有保护作用。此外,已证明 HIV 患者肠道内乳酸杆菌目的丰度较高与病毒载量呈负相关,这表明微生物群可以直接或间接地调节 HIV 感染的病理学。

▸ 肠道菌群也可能影响疫苗反应和药物代谢

这是目前有一个非常有意义的领域;然而,这可能也是药物或疫苗特异性的

在 2017 年一项调查益生元和益生菌对疫苗免疫原性和有效性影响的随机对照试验 (RCT) 的系统评价和荟萃分析中,比较了 13 项使用益生菌的试验和 6 项使用益生元的试验。

然而,应该谨慎解释这项荟萃分析的总体结果,因为它结合了使用不同益生元和益生菌菌株后疫苗反应的数据。查看个别研究中的效果,有时显示没有效果,有时显示干预的积极效果,强调结果高度依赖于干预。

08 营养对肠道微生物组、免疫系统和传染病的影响

众所周知营养肠道微生物群的组成和免疫系统有很大影响,因此可以在健康和疾病的发展中发挥重要作用。

例如,西方饮食通过诱导骨髓祖细胞的表观遗传和转录重编程与炎症反应增强有关,从而直接影响几种非传染性疾病的发展。

增加对肠道微生物群、宿主反应和其他微生物之间关系的理解甚至进一步提供了调节这个三元组的机会。

例如通过营养帮助维持肠道稳态和抗感染性应该考虑到不同的膳食成分,如矿物质、碳水化合物、维生素、脂质和蛋白质,都具有特定的特性,它们以不同的方式直接或间接地通过微生物组影响宿主与病原体之间的相互作用。在这些营养素之间建立机制联系,为影响健康提供了多种机会。

饮食干预——

“操纵宿主-微生物轴的宝贵工具”,以帮助维持肠道稳态和感染抵抗力

碳水化合物、脂质、蛋白质、植物化学物质、矿物质和维生素等膳食成分都具有独特的结构和化学(物理化学)特性,可通过微生物组直接或间接影响宿主病原体抵抗力。弥合饮食、宿主和微生物组之间的差距,因为它们与免疫和抗病性有关,是一个多方面的领域,需要了解它们对肠道稳态的综合影响。

饮食促成了微生物群、宿主和病原体之间相互交织的机制的黑匣子

因此,饮食干预应被视为调节传染病风险、防止病原微生物入侵、减轻感染严重程度和支持传染病治疗的宝贵工具;然而,需要在这个迅速兴起的领域进行进一步的研究。

已知有多种营养化合物会对宿主微生物组和免疫系统产生影响,但膳食纤维、益生元和益生菌受到了很多关注。

★ 益生元

益生元是一种不易消化的食物成分,通过选择性地刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长和/或活性来对宿主产生有益的影响。这意味着并非所有的膳食纤维都是益生元除非有证据表明该纤维被宿主有机体选择性地利用,从而对健康有益。

典型的益生元是人乳低聚糖 (HMO)、菊粉和低聚果糖,以及低聚半乳糖。

★ 膳食纤维

膳食纤维不是典型的益生元,但具有益生元特性例如,β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖 (AX)、果胶和抗性淀粉。益生元和特定的膳食纤维通过充当发酵底物来促进肠道中有益细菌的生长,同时通过排除生态位来抑制病原体的生长。

主要的发酵产物是短链脂肪酸,它们对免疫系统有重大影响,如上所述,因此可以抑制传染病的发展。除了短链脂肪酸,正如 Asadpoor 等人最近审查的那样,益生元和膳食纤维还可以通过排除和抗菌活性直接预防胃肠道感染。

★ 益生元和膳食纤维

益生元和膳食纤维与上皮细胞和免疫细胞的直接相互作用也有助于预防感染。已证明 DFs,如 β-葡聚糖和 AX 可激活 CLR dectin-1,这是一种参与训练免疫诱导的重要受体,可增加对继发感染的免疫反应

HMO、AX 和果胶还与 TLR 相互作用,从而提高 DC (树突细胞)的功效,通过肠上皮细胞诱导产生耐受性树突系报告,并保护胃肠道免受过度的 TLR 信号传导,但也支持在胃肠道感染后消退炎症

★ 益生菌

益生菌是活细菌,当以足够的量给药时,可为宿主提供健康益处。使用益生菌基本原理主要是基于它们改变肠道微生物群的能力支持共生细菌的生长超过病原菌的生长

▸ 益生菌通过与病原体竞争营养和功能资源以及产生抗菌物质来塑造微生物群

许多研究调查了益生菌在预防和治疗传染病中的潜在作用;然而,并非所有数据都一致。

✔ 积极作用

在一项关于益生菌在急性腹泻中的疗效的 Cochrane 系统评价中,作者得出结论,益生菌通过缩短急性感染性腹泻的持续时间和减少平均排便频率具有明显的积极作用

关于呼吸道感染,研究表明,使用益生菌的儿童在出生后第一年的呼吸道感染复发率较低,肺炎和严重急性下呼吸道感染的发生率也有所降低

 单种益生菌未发现积极作用,联合治疗产生效果

一些研究并未发现对下呼吸道感染发病率的影响。例如,一项研究发现接受鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 组和对照组之间的中耳炎 (OM) 发生率没有差异

然而,另一项针对72名婴儿的试验表明,与对照组相比,接受LGG和乳酸双歧杆菌联合治疗的儿童发生OM的几率显著降低。

▸为什么会出现不同的结果?

数据的异质性,主要是由于菌株、剂量、研究环境和测量结果的变化限制了广泛使用益生菌预防感染的循证建议

对营养成分(例如益生菌)的影响产生矛盾结果的原因之一,可能是调查营养影响的临床研究通常与调查药物化合物影响的研究类似。这种类似药物的方法可能不适合识别个体对饮食治疗的反应,与药物化合物的靶向作用相比,这可能是多因素的。

如果不报告个体对营养干预的反应,可能会错过对于更好地了解营养、微生物组和宿主之间的相互作用至关重要的信息,而这些信息对于设计个性化的营养方法是必需的

▸ 有没有什么方法可以深入了解特定营养素对个体特定健康结果的影响?

网络分析、系统生物学和基于机器的学习技术可以整合基于预先存在的大型队列数据集的多个特征(通过多年的积累和持续迭代,谷禾健康已经构建了超过60万例肠道样本数据),可以深入了解特定营养素对个体特定健康结果的影响。

例如,提出了一种机器学习算法来预测对现实生活中膳食摄入反应。然而,由于个人的整体健康结果取决于许多过程和反应,未来还需要调查血液、血糖反应以获得个人健康状况的更多整体情况。

▸ 为什么不同人对营养化合物的反应不同?

个体对营养化合物的反应受个体遗传特征的影响。例如,炎症基因(如 IL1B、IL6 和 TNFA)中的单核苷酸多态性 (SNP) 会导致不同的炎症反应,这可以解释观察到的对营养化合物的反应性差异的部分原因。

还有越来越多的证据表明,个体的遗传特征对于使肠道内的有益细菌定植至关重要,这会影响免疫系统、宿主的整体健康和传染病。

★ 合生元

除了分别使用益生元和益生菌外,还有一些营养概念将益生元和益生菌组合成混合物:合生元。考虑到上述临床研究的局限性,合生元已显示出部分临床上的成功,未来可能有望成为治疗选择之一

这一点在最近在印度农村进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验中得到印证,该试验显示,在接受为期 7 天的合生元概念干预的新生儿中,败血症和随后的死亡显着减少。

注:败血症是发展中国家新生儿发病率和死亡率的主要原因,这一概念对促进全球儿童健康很有希望。

09 结 语

随着我们更多地了解肠道微生物群影响局部、先天和全身免疫的复杂机制,以及科学家,企业和临床医生开始利用这些信息来开发针对这些过程的方法,以支持改进预防和治疗策略为最终目标的传染性疾病。

目前对抗这些传染原的策略包括疫苗、小分子药物、提高卫生标准和针对特定疾病的干预措施的组合。虽然这些方法有助于大幅降低与感染相关的死亡发生率和人数,但仍需要继续投资于当前战略并开发新的治疗方法,以应对这些全球健康威胁。

这种干预策略应考虑到个体之间微生物组和免疫反应的显着差异,因此需要个性化的方法饮食干预能够引起微生物组功能和下游免疫反应的快速变化,这一事实可用于开发量身定制的营养概念,从而影响传染病的发展和治疗成功。主要参考文献:

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细菌如何交流和占地盘——细菌的群体感应和生物膜

谷禾健康

有人在的地方就有江湖,这也同样适用于细菌。

单个细菌的行动往往只是徒劳,然而当它们在一起的时候,集体行动的能力令人刮目相看。

细菌使用化学物质作为它们的“语言”,使用化学通讯来区分自己的物种和其他物种。

实际上它们看不到,并不知道彼此在那里,但它们可以测量化学物质的浓度。

当这些化学物质的水平达到临界水平时,会向细胞内部传递一个信号,该信号会提醒每个细菌细胞及其他在附近的细菌同胞,告诉它们已达到“法定人数”。

然后,整个细菌群作为一个大的、协调的群体,去执行单个细菌无法完成的任务

以上就是所谓的“ 群体感应 ”。

微生物细胞群体密度的增加使微生物之间的细胞间通讯成为可能,从而产生群体感应信号。

生物发光、毒性因子产生、次级代谢产物产生、DNA摄取能力、生物膜形成等,这些都离不开群体感应。

如果有一两个细菌进入我们体内,它们释放出一些有毒物质或毒素,对于我们几乎没啥影响。

但是如果它们“略施计谋”,等待并计算自己的数量,等到大量细菌一起分泌毒素,攻击人体,那么就可能会压倒人的免疫系统

它们可以利用群体感应启动致病性。

干扰群体感应有可能阻止有害细菌的致病。当然,促进群体感应,特别是有益细菌,也可以使我们更健康,并可能产生有价值的药品和工业产品。

本文我们详细了解一下细菌世界里的各种故事,群体感应期间会发生什么,群体感应如何影响宿主,群体感应在生物膜的形成中发挥什么作用,与哪些疾病相关,该如何利用群体感应控制疾病从而利于人体健康。

01
群体感应具体是如何实现的

群体感应(简称QS)是细菌细胞与细胞之间的交流过程,涉及到细胞外信号分子自诱导剂(AIs)的产生、检测和响应。AIs使细菌能够感知和响应时间和连续环境,并通过改变基因表达来协调菌落的行为。

doi: 10.3748/wjg.v27.i42.7247

说起群体感应,就要了解以下三个主要的信号分子。

1. AHL(酰基高丝氨酸内酯Acyl-Homoserine Lactones)

在革兰阴性菌中由AHL介导

AHL是由合成酶复合物产生的,AHL可以通过膜自由扩散。AHL被其细胞内受体识别,复合物与靶基因调控元件结合。

许多革兰氏阴性细菌利用LuxI/LuxR型群体感应系统,产生一系列AHL信号,当与同源LuxR同源物结合时,这些信号可调节控制多种性状的基因的表达。LuxR同系物可与一系列AHL结合。

图片来源:Wikimedia Commons

2.自诱导肽 AIP(Autoinducing Peptides)

在革兰阳性菌中的由AIP介导

在革兰氏阳性细菌中,群体感应通常由称为自动诱导肽(AIPs)的小分泌肽控制。AIP由核糖体作为前体肽合成,然后加工并主动运出细菌细胞

AIP传感涉及与细菌膜中的传感器激酶信号受体结合,然后使控制靶基因转录的细胞质反应调节器磷酸化。

AIP控制革兰氏阳性细菌的一系列细菌功能,包括枯草芽孢杆菌的产孢和能力,以及金黄色葡萄球菌的毒力

3. AI-2(Autoinducer 2)

在革兰阴性菌和革兰阳性菌中均能由AI-2介导,细菌世界里的“通用语言”

Al-2存在于一些革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中。AI-2需要一种转运蛋白才能进出细胞。现在人们普遍认为,AI-2在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中都是一个重要的信号,但其信号活性仅限于具有特定AI-2受体的细菌。

AI-2控制多种细菌功能,包括哈维氏弧菌的发光和许多细菌的生物膜形成。

除了以上三种之外,当然也有其他一些信号分子,例如:

  • AI-3

研究人员从luxS/AI-2细菌性肠出血性大肠杆菌中纯化了一种假定的自诱导信号AI-3。进一步的研究证实,AI-3的合成独立于LuxS(AI-2合酶)。

AI-3是属于吡嗪酮家族的几种产物。苏氨酸脱氢酶(Tdh)介导的AI-3信号产生和氨基酰基tRNA合成酶相关的自发环化是两个基本反应。

不同细菌种类采用的主要群体感应系统

doi.org/10.3390/microbiolres12040068

02
群体感应是肠道生态系统中的一个新角色

肠道是一个特别动态的环境,许多观点表明群体感应是肠道生态系统中的一个新角色。

微生物群具有极其稳定的结构。肠道微生物群的稳定性取决于群体感应。

▸在正常生理条件下,群体感应可能有助于肠道细菌的空间分布

肠道细菌分布和群体感应信号

doi.org/10.3389/fmicb.2021.611413

回肠(小肠)中,乳酸杆菌变形杆菌是最丰富的细菌。大肠杆菌属于变形杆菌,通过AI-2、吲哚和AHL信号与其他细菌进行通信。

盲肠隐窝中,可以发现厚壁菌,包括梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、变形杆菌和放线杆菌。该区域可能存在AIP、AHL、吲哚、AI-2和AI-3

在近端结肠的远端,一条薄而致密的带(交错层)将细菌与上皮分离。近端结肠的交错层主要为毛螺菌科和瘤胃菌科。

从横结肠到直肠,粘液增加并分为两层。厚壁菌、拟杆菌、放线菌、变形菌和疣微菌门生活在松散的黏液层中。

▸肠道菌群如何利用群体感应来生存?

根据已发表的研究,可以推断,盲肠和近端结肠的隐窝和横向皱襞中的聚集物的大小大于肠腔中的聚集物,在肠腔中,粪便不断被肠道运动挤压。生活在这里的厚壁菌可能会产生足够的群体感应信号,通过AI-2影响自己的群落以及邻近物种。

厚壁菌

约83.33%的厚壁菌含有LuxS蛋白直系同源物,这是一种产生AI-2的必要合成酶,而拟杆菌中仅在16.83%发现。这种AI-2生产能力的显著差异可能加强厚壁菌的竞争优势,使其能够支配盲肠和近端结肠。

拟杆菌

在拟杆菌中,B. thetaiotaomicron从膳食中植物多糖或无多糖的黏液聚糖中获取碳源。它们有很高的代谢能力,在粘液和管腔中同样复制自己。然而,由于缺乏LuxS直系同源物(KEGG碱基),它们发现很难与其他物种竞争,如梭状芽孢杆菌和乳酸杆菌等,它们利用AI-2形成生物膜或自我生长

▸同样是大肠杆菌,生活在粘液比管腔获取更多铁,这离不开群体感应AI-2

粘液驻留细菌和管腔共生细菌种类繁多,通常分布在不同的生态位中,营养素的利用方式不同

同样是大肠杆菌,它在外粘液中能够快速复制;而在肠腔中,由于有限的糖苷水解酶,大肠杆菌保持在固定相。

粘液是分离细菌和肠上皮的物理保护屏障,并不断更新。内粘液层周转迅速,最终转化为松散的外粘液层。外层通过肠道运动与结肠内容物一起排出。下一轮的食物伴随着潜在的粘液,使细菌重新定居。

AI-2分子调节生物膜的形成,并允许一些细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)粘附和富集。在粘液周转期间,生活在粘液中的大肠杆菌细胞选择性增殖,而不是从管腔内容物中重新定居。

此外,AI-2信号与细菌的铁代谢调节有关,包括放线杆菌、弧菌和双歧杆菌。

研究表明,相对管腔而言,定植于粘液中的大肠杆菌可以利用更多的铁,这可能是由于在粘液中暴露更多的AI-2信号所致。

群体感应信号可能有助于共栖肠道细菌相互协作,增强抵抗入侵者定殖的能力,并通过调节某些物种的相对丰度来保持动态平衡。当然这是一个需要进一步探索的研究领域。

03
群体感应如何影响宿主?

在肠道这样一个网络化、复杂的生态系统中,宿主不断与数以万亿计菌群相互作用。 细菌的交流必须从一个大的角度来看待。群体感应如何影响宿主?

可以通过两种方式:直接或间接。

细菌和宿主之间通过群体感应分子的对话

doi: 10.3748/wjg.v27.i42.7247

▸直接的方式:

群体感应分子可以通过与宿主细胞(如上皮细胞或免疫细胞)的直接接触(全箭头,左)影响宿主,如铜绿假单胞菌群体感应分子3-oxo-C12-HSL那样,它可以自由进入哺乳动物细胞。

▸间接的方式:

当达到细菌群落内的阈值浓度时,群体感应自动诱导剂会同步群体行为,如肠出血性大肠杆菌中的毒力和附着消除策略,从而间接影响宿主(上图虚线箭头,中间)。

此外,群体感应分子可以通过对具有不同代谢特性的其他细菌种群的影响,间接改变宿主(右虚线箭头)

细菌代谢改变有益的代谢产物,如短链脂肪酸和胆汁酸。通过调节肠道微生物群组成,群体感应可以通过促进有害或有益细菌间接影响肠道生理学。

例如,AI-2通过促进厚壁菌生长来调节失调菌群。体外和体内的一些研究描述了肠道病原体如何通过群体感应向共生体发出信号,并触发毒素、毒力因子和生物膜的表达。

此外,AI-3控制使肠出血性大肠杆菌通过附着和清除过程引起损伤的基因。

以上是群体感应影响宿主的途径。接下来我们来看,肠道细菌的群体感应给宿主带来的影响具体表现在哪些方面?

目前研究其对宿主的影响,主要包括屏障功能、炎症过程、致癌作用这三方面。

群体感应分子对肠上皮屏障功能的影响

群体感应分子对肠上皮屏障功能不同参数的影响

doi: 10.3748/wjg.v27.i42.7247

铜绿假单胞菌群体感应分子3-oxo-C12-HSL诱导多种细胞类型的凋亡,包括上皮细胞,促进肠道屏障的破坏。此外,3-oxo-C12-HSL破坏紧密连接,从而导致细胞旁通透性增加,并影响粘蛋白的产生。而3-oxo-C12:2-HSL和色氨酸代谢物吲哚保护紧密连接。

与OCTN2结合的枯草芽孢杆菌CSF也通过激活HSP27信号来减少细胞死亡,从而促进肠道屏障的完整性

群体感应分子对肠道屏障功能和免疫反应的影响

doi: 10.3748/wjg.v27.i42.7247

3-oxo-C12-HSL刺激中性粒细胞的化学吸引和吞噬并诱导细胞死亡,其对免疫细胞的促炎或抗炎作用更为复杂。

群体感应分子对免疫反应的影响

除了对肠道屏障的作用外,群体感应分子在肠道免疫室的不同因子也产生作用,该免疫室参与与上皮室的复杂串扰,以维持对肠腔内容物的适当免疫反应。

群体感应分子对不同细胞类型炎症的影响

doi: 10.3748/wjg.v27.i42.7247

自体诱导剂AI-2和AI-3通过分别诱导免疫介质TNSF9和白细胞介素(IL-8)的表达,对巨噬细胞产生促炎作用,而3-oxo-C12:2-HSL可减少上皮细胞产生IL-8。

所有这些群体感应分子如何在生理环境中穿过肠道屏障和/或到达体内免疫细胞仍有待澄清。

群体感应分子对致癌作用的影响

越来越多的证据表明,肠道微生物群失调在大肠癌的发展中起着重要作用。条件致病菌较多促进肠道炎症,这是大肠癌发病的驱动因素之一。

一些驱动病原体,如脆弱拟杆菌,可以促进强烈的Th17炎症反应。这种促炎微环境可能有利于条件致病菌(如梭杆菌属)的定植。因此,梭杆菌优势生物膜与人类结直肠癌相关。

总之,这些发现支持多微生物相互作用细胞间通讯可能在大肠癌的发展中发挥重要作用。然而,在大肠癌期间,细菌如何与自身和宿主进行沟通仍不清楚。

最近的研究,为群体感应分子AI-2在大肠癌细胞间通讯中的作用提供了新的见解。

首先,与人类大肠癌周围正常组织相比,肿瘤中的AI-2浓度增加。根据CRC TNM(肿瘤结节和转移)评分,这些水平也与疾病的进展相关。

CD4-TnAi的表达与肿瘤细胞的免疫反应呈负相关。

在分子水平上,已证明AI-2通过TNFSF9信号通路诱导U987衍生巨噬细胞的体外M1极化。

这些发现表明,AI-2可能是与免疫肿瘤微环境相关的一个重要因素,并阐明了群体感应系统在大肠癌发展和进展中的作用。

有趣的是,哺乳动物上皮细胞能够产生模拟AI-2效应的AI-2类似分子,这说明了细菌-宿主串扰的复杂性。因此,更好地了解参与肿瘤发生的群体感应分子,可能是提高我们对大肠癌发生机制的认识的一个机会。

以上是群体感应对宿主的影响,那么对于群体感应的影响,宿主有没有什么回应?下面章节我们继续来看。

04
宿主通过群体感应影响细菌

宿主细胞除了受到细菌群体感应分子的调控外,还通过反击对群体感应信号作出反应。

肠上皮细胞分泌模拟AI-2的信号类似物

当受细菌衍生的可溶性分子影响时,肠上皮细胞可以分泌模拟AI-2的信号类似物,从而影响肠道细菌。当缺乏AI-2信号产生的LuxS突变株与从结肠组织分离的上皮细胞共培养时,发现通常由AI-2诱导的lsr基因转录增加。这归因于肠上皮细胞生产的AI-2模拟物。

此外,这些信号与上皮紧密连接损伤有关。上述结果表明,宿主衍生的AI-2模拟物可能与肠道细菌粘附和上皮屏障破坏有关

宿主分泌的分子可以被细菌利用,作为肠道微环境中的群体感应信号

儿茶酚胺等宿主激素可促进细菌生长。Epi/NE可由群体感应系统的QseC受体感知。最近的研究表明,其他肾上腺素能受体包括QseE和CpxA在内,它们与 QseC 在系统发育图谱上存在显着差异,它们也充当受体发挥作用。

1-辛酰基-rac-甘油(OCL),一种在哺乳动物胃肠道中含量丰富的单酰甘油,形成三酰甘油,并作为化学伴侣稳定大肠杆菌中的SdiA,使其具有基础活性。

脂肪酸抑制生物膜,影响群体感应

脂肪酸(FAs)广泛存在于各种生物体中,其化学结构与扩散信号因子(DSF)家族相似。一些革兰氏细菌将DSF用作生物膜形成和毒力的群体感应信号。FAs与DSFs相似,可抑制细菌生物膜或其他群体感应依赖性基因的表达并影响AHL和AI-2信号转导

常见的人体病原体,包括伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、弧菌、幽门螺杆菌和沙门氏菌,都利用DSF。其中一些药物专门针对胃肠系统。在小肠缺乏物理屏障的情况下,化学屏障在分离小肠中的细菌和上皮细胞,从而保护宿主免受病原体感染方面起着关键作用。胆汁中的FAs还可以模拟群体感应信号来调节细菌生物膜的形成。

以上是细菌通过群体感应和宿主之间的互相交流,具体到疾病中,这些交流是怎么运作的?

05
病理条件下肠道细菌通讯的变化

铜绿假单胞菌是一种作用于人体组织的条件致病菌。它通过三个主要的群体感应系统起作用,包括两个AHL依赖的LuxI/LuxR型系统和一个假单胞菌喹诺酮类信号(PQS)系统

铜绿假单胞菌利用AHL信号家族中的N-3-氧代-十二烷基-高丝氨酸内酯(3O-C12-HSL)和N-丁基-L-高丝氨酸内酯(C4-HSL)控制300多个基因,其中许多基因参与毒力调节。PQS系统与生物膜的形成有关。

当铜绿假单胞菌感染人体时,上述群体感应信号与人体细胞相互作用,导致包括中性粒细胞、巨噬细胞以及上皮细胞在内的免疫细胞发生生理和功能变化

与缺乏AHL产生的突变铜绿假单胞菌菌株相比,含有3O-C12-HSL和C4-HSL的野生型菌株促进巨噬细胞吞噬。3O-C12-HSL导致细胞体积增加,这与水通道蛋白9(AQP9)的上调有关,AQP9是炎症性肠病(IBD)的一种慢性炎症标记物

▸ IBD

研究分析了健康受试者和出现炎症发作或病情缓解不足的IBD患者的粪便。使用液相色谱法和质谱法检测这些样品中的AHL。

在AHL中,3-oxo-C12:2健康组中显著富集,与伴有FLARE的IBD患者相比,IBD缓解组中含量更高。与3-oxo-C12(3O-C12-HSL)不同,3-oxo-C12:2可以减少IL-1β刺激的肠上皮细胞中IL-8的分泌,但对上皮细胞旁通透性没有影响(图2)。

此外,3-oxo-C12:2水平与粪杆菌、类球梭状芽孢杆菌和细梭状芽孢杆菌的较高计数呈正相关。这些细菌种类很罕见,属于厚壁菌,尤其是普拉梭菌F.prausnitzii。事实上,一项早期研究报告称,口服活的 F.prausnitzii 或其上清液可降低2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)结肠炎的严重程度。F.prausnitzii抗炎作用部分是由于其分泌的代谢物阻止IL-8的产生

▸艰难梭菌感染(CDI)

与CDI阴性腹泻患者相比,艰难梭菌感染(CDI)患者的粪便中含有高水平的吲哚和艰难梭菌毒素诱导的群体感应信号肽。这表明艰难梭菌利用群体感应信号调节其在胃肠道的感染,并且该群体感应信号与吲哚的产生有关。

然而,艰难梭菌缺乏色氨酸酶基因,这有助于吲哚的生成。随后的研究结果表明,艰难梭菌可能利用毒素诱导的群体感应信号来调节吲哚产生菌的相对丰度,并为其生存创造有利的环境。

同时,共生肠道细菌的吲哚耐受性低于艰难梭菌,共生肠道细菌的恢复将受到抑制,从而为艰难梭菌的定植和扩张提供更有利的环境

理论上,AHL仍然是使用群体感应中的天然分子调节微生物群组成和肠道炎症的良好候选方法AHL信号可能涉及有助于控制肠道炎症的不同途径,例如抑制NF-κB、调节、抑制MAPK激活、增加调节性T细胞诱导、减少促炎细胞因子和调节上皮屏障中的连接复合物。

事实上,使用群体感应分子可以在代谢和炎症疾病中的肠道生态系统紊乱的两个组成部分(肠道微生物群和宿主反应)中发挥作用。基于AHL的群体感应已经作为治疗应用存在,用于动态控制革兰氏阴性菌群,尤其是在传染病中。其他群体感应分子可以扩展为潜在的临床治疗方法,用于治疗与肠道微生物群相关的疾病,尤其是涉及生物膜形成和抗生素耐药性相关。

当然以上只是从群体感应的角度来了解其与疾病之间的关联,我们知道,疾病的发生发展不止这些因素,还包括其他的,比如说致病菌生物膜的存在,会使某些致病菌难以清除,与疾病的发生有关。

为什么生物膜的存在会使某些致病菌难以清除?我们前面阐述的群体感应与生物膜是不是类似?它们之间又有什么样的联系?

下一章节我们继续了解。

06
群体感应系统对生物膜生成的调控作用

在了解群体感应与生物膜的关联之前,我们先了解一下生物膜是什么?

生物膜是粘附在表面上的细胞外基质,由核酸、蛋白质、多糖和脂质的复合物组成。

约 80% 导致慢性感染的细菌都能产生生物膜,它是一种重要的毒力机制,可诱导对抗菌剂的耐药性逃避宿主免疫系统

许多细菌物种,包括病原菌都能产生生物膜,金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等,它们通过产生生物膜,变得对细胞外应激条件更具抵抗力,更能生存下去,所以生物膜是微生物的一种有用的适应

它们更好的生存能力对人类来说可不是好事,一般来说,生物膜内的微生物比以单细胞存在时更难根除。这主要是由于生物膜相关的细胞外网络、代谢休眠和其他潜在机制介导的耐受性。

参与生物膜形成的细菌种类及其生物效应的例子

doi: 10.15190/d.2019.13

生物膜是怎么形成的?

形成生物膜的细菌嵌入在由细胞外聚合物(EPS)构成的自生黏液基质中。这种生长模式可以改变细菌的生物学和生理特性,如繁殖、生长、基因转录率和对抗生素的耐药性。

生物膜的形成需要五个成熟阶段

doi.org/10.3390/microbiolres12040068

小蓝点和大蓝点代表抗生素浓度不同的区域(表示存在梯度),灰色区域是细菌可以在低浓度抗生素下存活的“避难所”,有利于产生耐药性。

(i) 浮游细菌在表面的初始附着(可逆)

(ii)产生和分泌EPS和/或其他对接方式,以及驱动从可逆到不可逆的过渡附着的特定粘附素(例如,鞭毛、自转运蛋白、菌毛、卷曲纤维和F型结合菌毛)

(iii)作为超级细胞结构的生物膜结构的早熟

(iv)微菌落的晚熟和进化为成熟生物膜

(v) 细胞从生物膜上分离并分散到周围环境中

所有这些过程都受到不同细胞间信号分子的严格调控,这些信号分子负责种群密度依赖的基因表达,这些基因表达会深刻影响生物膜的形成过程。

生物膜的成熟与细胞外聚合物物质的积累并行。最后一步涉及到细菌菌株从微菌落分离,可能导致在不同位置形成一个新的生物膜菌落

以上我们可以看到,群体感应和生物膜形成是细菌的两种群体行为。

群体感应 & 生物膜形成

  • 群体感应是通过细胞间自我诱导物的信号传递来检测细菌密度的能力;
  • 生物膜是细胞的聚集。

由于生物膜聚集体中的细胞非常相似,并通过自生的细胞外基质相互连接,因此生物膜代表了与群体感应相关的生态环境

一些研究表明,群体感应信号分子在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的生物膜形成中起着重要作用。

S. oralis 34 产生的AI-2信号分子已被证明是口腔链球菌34 和Antinomyces naeslundiiT14V 形成生物膜所必需的。AI-2介导的群体感应也参与大肠杆菌生物膜的形成、运动基因的调节、鞭毛的合成和趋化性。

乳糖可诱导蜡样芽孢杆菌生物膜,观察到AI-2产生的乳糖以剂量依赖性方式增加。而其他研究表明,添加外源AI-2可以削弱金黄色葡萄球菌生物膜的形成。

低浓度的AI-2可以促进猪链球菌生物膜的形成,但高浓度的AI-2显示出抑制作用。

细菌生物膜的形成是一个动态的分层过程。粘附在宿主表面是细菌生物膜形成的第一个也是关键的阶段。细菌通常有两种粘附表面的方式:

(i)通过外膜粘附蛋白与宿主表面结合;

(ii)胞外多糖(EPS)对宿主表面的粘附,如多糖细胞间粘附(PIA)。

群体感应如何影响生物膜生成

以目前研究较多的铜绿假单胞菌为例,我们具体来看群体感应对生物膜形成的影响。

铜绿假单胞菌的群体感应非常复杂,可以由转录调节器(MvaT和RsaL)、转录后调节器(RsmA)、σ因子因子(RpoN和RPO)甚至其他群体感应系统(PQS系统)进行调节。

在LasI/LasR-RhlI/RhlR系统调节的功能中,有几种与生物膜形成相关的毒力因子,如鼠李糖脂、凝集素和铁载体。鼠李糖脂被证明是维持生物膜聚集所必需的,它影响一种称为“聚集”的表面运动,这种运动与生物膜的形成有关。

LecA和LecB是两种依赖群体感应的碳水化合物结合凝集素,已被证明会影响生物膜的形成,突变菌株无法形成成熟的生物膜。

群体感应控制的铁载体,如吡啶不能产生这种影响生物膜聚集体形成的铁螯合剂。

与野生型铜绿假单胞菌形成的生物膜聚集性大的特点不同,lasI突变株产生的生物膜结构均匀,结构平坦,多层细胞密集。

在生物膜形成过程中,PQS群体感应系统负责增加细胞外DNA(eDNA)的产生eDNA可与基质中带正电的EPS相互作用,产生生物膜。在PQS缺陷突变体中,生物膜聚集体不能充分发育。

因此,铜绿假单胞菌的三个群体感应调节系统可以影响生物膜的形成,并具有一定的促进作用。

微生物感染群体感应介导的生物膜密切相关,群体感应信号分子参与各种细菌生物膜的形成、成熟和功能调节。那么,治疗微生物生物膜相关的感染可以从群体感应入手,群体感应抑制可作为对抗生物膜感染的有效工具。

07
群体感应抑制剂对生物膜的影响

通常,群体感应可通过以下三种方式受到抑制:

(1) 延迟或阻断群体感应信号分子的产生(细菌利用QSI阻断AIs);

(2) 使用QSMs同系物阻断受体。例如,从革兰氏阴性菌Rheinhemiera aquimaris QSI02中获得的活性二酮哌嗪环(Trp-Ser),不仅可以降低由QS调节的紫罗兰素的生物合成能力(67%),还可以降低弹性蛋白酶活性、铜绿假单胞菌生物合成和PAO1的生物膜形成能力。可能是环(Trp-Ser)比通常的革兰氏阴性信号分子(AHLs)更容易与lasR受体结合;

(3) 在氧化压力下,群体感应信号分子的酶降解,例如通过酰化酶和乳糖酶降解类似于AHL的群体感应信号更有效。这些策略已被证明是降低细菌致病性和生物膜的有效方法,有可能提高细菌对抗生素和噬菌体等抗菌剂的敏感性

群体感应抑制剂影响生物膜的形成

doi.org/10.1016/j.foodres.2020.109742

以上是群体感应通过影响生物膜生成来阻止细菌感染,其他只要能干扰群体感应的物质,也可以作为微生物感染的治疗方式。

08
群体感应作为微生物感染的前瞻性治疗靶点

通过靶向细菌群体感应系统,可以开发新的治疗策略。

与健康人相比,大肠腺瘤和结直肠癌(CRC)患者的结肠粘膜和粪便中观察到更高的AI-2水平。重要的是,发现AI-2浓度随着大肠癌的进展而增加,这表明其有可能成为大肠癌临床筛查的新标志物

另一项关于烧伤部位感染的最新研究集中于铜绿假单胞菌群体感应系统。烧伤常伴有肠道菌群失调、肠道完整性受损、免疫失调和细菌肠外移位。铜绿假单胞菌是烧伤后感染的主要病原体。其毒性产物可延长肠道功能障碍,加重全身感染。

研究人员观察到,在使用MvfR拮抗剂抑制MvfR转录因子后(一种控制该菌株毒力的重要群体感应相关转录调节因子),肠道功能障碍得到改善,铜绿假单胞菌传播减少

事实上,抗菌治疗策略已经开始从使用抗生素扩展到开发基于群体感应系统的抑制剂,如抗毒性抗生物膜。这些抑制剂或类似物内源性存在于细菌或真核细胞中。

一个例子是鼠尾草酸,它是金黄色葡萄球菌群体感应系统的一种特殊抑制剂。它存在于迷迭香叶中,可以在低浓度下抑制Agr表达和金黄色葡萄球菌毒力

综上,这些研究指出了难治的传染病药物开发的新潜力。下面列举一些小分子物质,通过干扰细菌群体感应系统,从而达到抑制致病菌的效果

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作用于细菌群体感应系统的中药单体

1.黄酮类

具有酚类结构的黄酮类化合物有槲皮素、山柰酚、黄芩素等。黄酮类单体对细菌群体感应和生物膜均显示出抑制活性

研究表明,这是由于黄酮类骨架中存在的两个羟基基团,阻止LasR/RhlR受体与信号分子的结合,从而抑制群体感应系统。

▸槲皮素

槲皮素是一种天然存在的黄酮醇,普遍存在于蔬菜和水果中。64μg/mL槲皮素显著抑制铜绿假单胞菌生物膜的形成,并且当槲皮素的浓度为16μg/mL时与阿奇霉素浓度为32 μg/mL具有相同效应的生物被膜抑制作用。

PCR显示lasI、 lasR、rhlI 和 rhlR等群体感应相关基因与相关毒力因子基因的mRNA表达水平均显著降低

利用计算机分子对接技术,观察到槲皮素与LasR受体蛋白通过竞争性结合方式与LasR受体蛋白进行结合,且槲皮素比信号化合物结合更为牢固。

▸山柰酚

研究显示,64 μg/mL山奈酚对生物膜形成的抑制率为 80%,粘附降低约75%,说明山柰酚可影响生物被膜形成的粘附阶段

柚皮素、山柰酚和槲皮素均显著抑制信号分子诱导的生物发光,槲皮素和柚皮素哈维氏弧菌生物膜的形成有抑制作用。

▸黄芩素

研究了40种中药及天然来源的黄酮化合物,对耐药鲍曼不动杆菌菌株的体外抑菌作用和生物膜形成能力的影响,结果显示黄芩素和汉黄芩苷具有良好的抑菌效果。

其最低抑菌浓度(MIC)分别为0.0625和0.125 mg/mL, 黄芩素对鲍曼不动杆菌生物膜的形成具有明显抑制作用。

32、64 μg/mL黄芩素下调群体感应系统调节因子agrA、RNAIII和sarA等基因的mRNA表达水平,明显抑制生物膜的形成。

2. 苯甲酸衍生物

有研究报道,一些苯甲酸衍生物如没食子酸、香草酸、肉桂酸等可通过群体感应系统调节细菌的致病性和毒力。

▸肉桂酸

亚MIC的肉桂酸(CA)显著影响细菌的群集运动和生物被膜完整性, 减少EPS的产生。CA对LasR和RhlR受体均有拮抗作用,从而影响细菌群体感应活性。

▸没食子酸

Luis等研究结果显示,4 μg/mL的没食子酸可使金黄色葡萄球菌菌株的生物膜形成减少约40%。Srivastava等研究结果表明,没食子酸、香草酸等 中药单体的合成衍生物可抑制群体感应系统和生物膜的形成。

3. 萜类化合物

萜类化合物是甲戊二羟酸衍生的一类化合物。从植物中提取的萜类化合物有香芹酚、丁香酚、芳樟醇,甘草次酸、熊果酸和白桦脂酸等。

▸香芹酚

百里香精油中含有较高的单萜类化合物香芹酚和麝香草酚,可抑制紫色杆菌的紫色菌素产生。亚MIC的香芹酚和麝香草酚可以显著减少紫色杆菌CV026中信号分子的产生

L-香芹酮是一种单萜,是传统香料植物的主要成分。亚MIC的L-香芹酮可显著减少蜂房嗜血杆菌在聚丙烯和锌表面形成生物膜。

▸丁香酚

丁香酚可以显著降低紫色杆菌CV026中的紫色菌素生成;亚MIC的丁香酚可抑制铜绿假单胞菌弹性蛋白酶、绿脓菌素的产生和生物膜的形成。

将丁香酚转化为纳米乳状态后对群体感应的抑制显著增强,亚MIC的丁香酚纳米乳剂对紫色杆菌中的紫色菌素生成可抑制约50%

Joshi等通过分子对接技术将丁香酚与高丝氨酸内酯合成酶(ExpR)和调节蛋白(ExpI)进行对接,观察到丁香酚与受体蛋白的对接效果优于呋喃酮C-30等已知的抑制剂,因此推断丁香酚的作用机制可能是通过与ExpI/ExpR蛋白的结合,抑制信号分子的产生。

▸芳樟醇

芳樟醇具有显著的抗菌活性,MIC值在2 μg/mL~8 μg/mL之间;亚MIC的芳樟醇对紫色杆菌的群体感应系统有抑制作用。此外,芳樟醇可以减少鲍曼不动杆菌生物膜的形成和降低其粘附性。

4. 香豆素类

100 μg/mL香豆素及其衍生物能够显著抑制紫色杆菌CV026的紫色菌素产生和铜绿假单胞菌生物膜的形成;在7种香豆素衍生化合物中,含6,7二羟基和7-羟基的化合物对生物膜形成的抑制活性更强。

5. 生物碱类

▸小檗碱

小檗碱亦称黄连素,是中药黄连抗菌作用的主要有效成分。1/2MIC和1/4MIC小檗碱显著下调大肠杆菌群体感应系统相关基因luxS、pfS、hflX、ftsQ和ftsE,对生物膜的形成表现出明显的抑制作用。扫描电镜结果显示,菌株经处理后,粘附性下降,菌体形态也发生改变。

▸苦参碱

苦参碱明显抑制大肠杆菌群体感应系统;2.56 mg/mL苦参碱能显著降低大肠杆菌的LuxS 、 sdiA等群体感应相关基因和生物被膜相关基因的mRNA表达水平;在对大肠杆菌外膜蛋白ompA基因和群体感应基因表达的双重抑制作用下,使细菌不易产生聚集和粘附

除上述提及的中药单体外,硫类化合物、苯丙素类化合物和单宁类等中药单体均具有群体感应抑制作用。

作用于细菌群体感应系统的中药单体的抗细菌感染,与传 统的抗菌中药相比具有剂量明确、副作用少等特点。

但是,中药单体抗细菌感染的研究主要局限于体外实验,研究方式过于单一,具体作用机制的研究还不够深入,研究多集中在观察与验证上;但细菌感染机制是复杂的,中药单体的作用机制也是多样性的,因此需要更进一步研究。

此外,大部分中药单体通常在较高的浓度发挥抗菌或抗毒力作用,这也增加了产生毒性的风险并且在体内也难以达到有效的浓度,对其进行适当的结构修饰合成中药单体衍生物则表现出对群体感应活性抑制更高,同时降低了药物浓度,这为后续抗菌药物研发提供新的思路

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中药单体联合抗菌药物对细菌耐药及群体感应系统的影响

由于目前临床常规使用的抗菌药物不足以对抗耐药性细菌感染,因此抗菌药物与中药单体联合用药是提高耐药细菌感染疗效的新策略。

小檗碱与亚胺培南和美罗培南联用时89%表现为协同抗菌作用;黄芩苷联合替加环素则100%协同抗菌作。

姜黄素降低头孢他啶和环丙沙星的MIC;姜黄素和头孢他啶组合具有协同抗菌效应,姜黄素和环丙沙星组合具有相加效应。

头孢他啶单独和与姜黄素联合使用时,群体感应系统的lasR基因的mRNA表达水平显著降低。

文献报道,阿奇霉素具有群体感应拮抗活性,2 μg/mL阿奇霉素可能通过影响自身诱导分子的合成,抑制铜绿假单胞菌PAO1的群体感应并能减少毒力因子的产生。1/4和1/16MIC的阿奇霉素、庆大霉素和姜黄素单独和联合用药均可显著降低生物膜形成能力。

阿奇霉素单独和与姜黄素联合作用时,lasR基因的表达水平显著下降。阿奇霉素单独给药和与姜黄素联合给药使群体感应系统的rhlI基因的mRNA表达分别降低60%和67%.

头孢吡肟、头孢他啶和亚胺培南等抗菌药物具有群体感应抑制活性。

亚MIC的阿奇霉素、美罗培南、头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦对群体感应依赖性毒力因子的影响,结果所有菌株的群体感应依赖性毒力因子(如生物被膜、绿脓

菌素、蛋白酶、溶血素和DNase生成)均明显降低。

亚MIC多西环素显著降低紫色杆菌的紫色菌素产量(70%),4 μg/mL多西环素显著抑制生物被膜的生成

(72.8%),并显著降低铜绿假单胞菌的弹性蛋白酶(67.2%)、绿脓菌素(69.1%)产量以及群集运动(74%) 。

亚MIC红霉素对紫色杆菌群体感应系统的抑制率为84%,红霉素抑制群体感应的机制可能是与AbaI自身诱导剂合成酶结合而阻止信号分子合成。

许多中药单体通过作用于细菌群体感应系统而发挥抗感染作用;当与抗菌药物联合应用于细菌感染,不仅可产生协同抗菌协同抗群体感应作用,还能提高抗感染的疗效、降低单一药物的剂量、减少不良反应,逆转细菌的耐药性。

将群体感应抑制剂中药单体与抗菌药物联合应用,成为恢复抗菌药物对细菌敏感性的一种新策略。中药单体种类繁多,抗感染作用机制复杂多样,还需要对其更深入研究,为临床多重耐药菌引起的感染提供新的治疗药物。

除中药外,益生菌也能作为群体感应的干扰剂,通过群体感应来预防病原体定植和黏膜感染

另一方面,对于益生菌,我们更多的是希望延长它们在肠道中的停留时间并最大限度地发挥益生菌的作用。

生物膜的形成依赖于粘附、自聚集和共聚集作为细菌的重要特征。益生菌最理想的特性是其良好的粘附性,可延长它们在肠道中的停留时间,从而有效增强屏障功能,维持肠上皮稳态,增加黏液分泌、改善肠蠕动来保护或治疗肠道疾病。

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益生菌作为对群体感应的干扰剂

益生菌对肠道菌群和宿主生理具有恢复或保护作用,例如,在存在生态失调或微生物群受到干扰的情况下,缓解胃肠道症状。

IBD患者菌落生物膜的平均密度比健康人高100倍。核梭杆菌以侵袭性生物膜的形式引起肠道疾病。同时,在感染CRC和IBD的邻近健康组织中也出现了成熟的生物膜。

生物膜可能是肠道疾病的早期预警信号。在某种程度上,生物膜提供了一个保护性环境,促进宿主防御机制的逃避,并进一步加剧疾病。虽然抗生素可以去除大多数有害细菌的生物膜,但生物膜在慢性伤口愈合过程中可以快速再生,表明生物膜中存在持久性细胞。

厚的多微生物致病性粘膜生物膜的生长标志着健康微生物群和疾病微生物群之间的过渡。

大肠杆菌Nissle 1917具有良好的生物膜形成能力,其生物膜形成能力强于肠致病性大肠杆菌(EPEC)和肠毒性大肠杆菌(ETEC),并在生物膜形成过程中与这些菌株竞争。因此,大肠杆菌Nissle 1917可作为一种益生菌用于治疗各种肠道疾病

双歧杆菌

双歧杆菌是人类健康中最重要的益生菌之一,具有LuxS/AI-2 群体感应系统,产生包括AI-2在内的群体感应信号分子,并促进生物膜的形成

添加碳水化合物后,双歧杆菌中AI-2的生成量正增加至89.45%。对感染产志贺毒素大肠杆菌(STEC)O157:H7的小鼠施用短双歧杆菌,通过产生高浓度的乙酸(56 mM)抑制STEC的Stx毒素表达,显示出强大的抗感染活性

乳酸杆菌

植物乳杆菌中也存在LuxS/AI-2 群体感应系统和细菌素的产生,植物乳杆菌是一种控制一些重要区域(如肠道和阴道)微生态平衡的益生菌,在保持食品质量方面也有实际应用。

一些病原体对植物乳杆菌群体淬灭系统敏感(例如,铜绿假单胞菌PAO1/ATCC 27853,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC 43300),该系统对金黄色葡萄球菌的生物膜形成和铜绿假单胞菌的绿脓菌素生成表现出最大的活性。

用铜绿假单胞菌感染小鼠烧伤皮肤模型,并用植物乳杆菌上清液处理。结果显示,感染后5、10和15天,铜绿假单胞菌在皮肤、肝脏和脾脏中的定植受到抑制,这表明局部益生菌给药已经阻止了病原体的血液传播。

体内研究表明,不同益生菌(例如干酪乳杆菌酪蛋白亚种ATCC 393、乳乳杆菌罗伊氏亚种ATCC 23272、植物乳杆菌植物亚种ATCC 14917和唾液乳杆菌ATCC 11741)对口腔病原体变形链球菌具有抗链球菌活性。

研究人员开发了一种牛奶模型,以研究LAB的抗李斯特菌活性(抗单核细胞增生李斯特菌),使用具有AI-2分子的沙克乳杆菌Lactobacillussakei和植物乳杆菌

群体感应系统可能在生物膜的组织、形成和成熟阶段发挥关键作用;因此,它可以被视为开发新型抗菌剂的一个有吸引力的目标。

乳酸菌菌株——QS拮抗剂

doi.org/10.3390/microorganisms10020350

结 语 

细菌群体感应和生物膜领域的研究迅速扩大,群体感应在细菌行为中发挥着关键作用,通过细菌-宿主串扰影响感染状态和疾病发展。目前很多临床难以治疗的感染或疾病与细菌的群体感应和生物膜形成有关。大多数病原菌病理反应受群体感应系统的调控。生物膜细菌通过屏障作用、群体感应系统、抗免疫清除机制、特殊的生长特性及独特的微环境、生物膜耐药基因开启等机制形成耐药,造成临床耐药菌株增多,给临床治疗带来严重困难。

上述我们可以看到,利用各种群体感应抑制剂或干扰病原菌群体感应的药物进行治疗,是一种合理且有前景的策略。例如通过群体感应靶向剂调节细菌 群体感应信号传导是控制细菌毒力因子产生和生物膜形成的有效策略。这种新型的非抗生素疗法可以抑制致病基因的表达,预防感染,降低细菌细胞耐药性的风险,近年来得到了广泛的应用。

还可以考虑群体感应分子作为菌群失调相关慢性疾病(如IBD或CRC)的可靠生物标志物。已证明,肠道生态系统中某些AI-1 群体感应分子的存在与细菌群大小直接相关。AHL可以代表细菌水平群体的生物标记物,作为菌群失调的放大镜

此外,在腺瘤向结肠直肠转移和大肠癌进展期间,AI-2浓度增加。这为使用群体感应系统作为慢性病预防和随访的生物标志物开辟了前景。

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