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谷禾健康
脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)是拟杆菌门拟杆菌属的重要成员。事实上，脆弱拟杆菌因其免疫调节功能而成为该属中研究最多的共生微生物。它是革兰氏阴性、不形成孢子、杆状专性厌氧菌。在人类健康中扮演着复杂而双面的角色。
这种革兰氏阴性专性厌氧菌常见于人类肠道菌群中，但也在口腔、上呼吸道和女性生殖道中检测到。第一个发现的脆弱拟杆菌菌株是从感染患者体内作为病原体分离出来的，随后的研究表明，该物种经常在患有各种炎症性疾病的患者中检测到，例如腹部、皮肤和软组织、骨和关节、女性生殖道、中枢神经系统和下呼吸道感染以及炎症性肠道感染疾病、心内膜炎、菌血症和败血症。
脆弱拟杆菌也通常定植于各种哺乳动物的下胃肠道粘膜表面，包括人类、新生羔羊、牛犊、幼兔和小猪。据报道，这种细菌物种可以代谢饮食和宿主来源的多糖作为碳和能量来源，并且能够耐受氧气暴露。
人类脆弱拟杆菌生态位具有物种特异性，使得单一菌株能够占据主导地位并经历适应性多样化。根据合成和分泌脆弱拟杆菌毒素(BFT)的能力分为产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)和不产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)。 ETBF 已被确定为临床感染中常见的机会致病菌，可促进慢性炎症，从而导致结肠炎、阿尔兹海默症甚至是结直肠癌。
★ 脆弱拟杆菌的危害
从人类中分离出的脆弱拟杆菌菌株中有10%至20%编码脆弱拟杆菌毒素(BFT)，这是一种锌依赖性金属蛋白酶，可通过E-钙粘蛋白裂解损害结肠上皮屏障。BFT是脆弱拟杆菌研究最多的毒力因子之一，目前的证据表明这种毒素可能是慢性结肠炎和结直肠癌的驱动因素。
含毒素菌株或产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)还会引起儿童和成人的急性和慢性肠道疾病。BFT通过诱导小带粘附蛋白E-钙粘蛋白裂解并启动以炎症和c-Myc依赖性促癌过度增殖为特征的细胞信号传导反应来损害结肠上皮屏障。因此，携带易患结肠炎症或肿瘤形成的基因突变的宿主特别容易受到毒素介导的损伤。最近在具有结肠癌易感位点的人类结肠活检中观察到带有ETBF的生物膜，强烈表明ETBF是结直肠癌的驱动因素。
★ 脆弱拟杆菌的益处
尽管与疾病存在关联，但大约20%的人群似乎是无症状的ETBF携带者。不产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)对结肠上皮细胞有有益作用，增强屏障作用，降低膜通透性，抑制其他病原菌定植，优先占据结肠生态位，维持肠道菌群稳态。
此外，脆弱拟杆菌具有多种代谢潜力，与多糖利用相关的各种基因通过调节肠道微生物群的组成和促进肠道内短链脂肪酸的产生来影响宿主生理机能。
脆弱拟杆菌的功效很大一部分是由于荚膜多糖的合成。据报道，脆弱拟杆菌可产生八种荚膜多糖，考虑到大多数细菌只能合成一种荚膜多糖(如果它们能合成的话)，这是一个惊人的数字 。脆弱拟杆菌荚膜多糖A(PSA)由于其免疫调节功能被广泛描述，这种共生细菌产生由抗原呈递细胞处理的独特荚膜多糖，并激活CD4+ T细胞调节炎症细胞因子的平衡。
脆弱拟杆菌/多糖A已被证明可以减少脓肿、细菌感染，预防结肠炎、结直肠癌、改善中枢神经系统疾病、肺部炎症等。
Sun F,et al.Food Res Int.2019
★ 脆弱拟杆菌耐药性很强
多项研究进一步揭示，与胃肠道中的其他厌氧菌相比，脆弱拟杆菌表现出最高的抗生素耐药性和最多的抗生素耐药机制。这不仅使得治疗脆弱拟杆菌引起的感染变得困难，而且有可能成为抗生素抗性基因的储存库，导致它们通过整合转座子、整合遗传元件转移到其他正常细菌菌群中。
甲硝唑只是针对所有脆弱拟杆菌分离株的体外活性最强的药物，应被视为经验性治疗脆弱拟杆菌感染的一线抗生素。但是持续监测不同地理区域脆弱拟杆菌的抗生素耐药性模式对于提供合适的治疗方案和更准确地预防感染至关重要。
人们对脆弱拟杆菌的研究不仅要关注其对肠道健康的积极影响，还应关注其潜在的病原性。了解脆弱拟杆菌的特性对于未来的人群的健康至关重要。
脆弱拟杆菌(B. fragilis)普遍存在于人体内，但随着越来越多的研究和对人体样本的测序，我们发现脆弱拟杆菌在不同人群中存在很大的差异(丰度、菌种组成)。
Sun F,et al.Food Res Int.2019
究竟是什么造成了如此显著的差异，主要总结为：宿主因素和菌群自身的特殊结构以及细菌间的竞争机制。
研究发现，多种因素，包括年龄、饮食、身体状况、药物摄入和生活习惯，都会影响肠道中脆弱拟杆菌的丰度。
★ 饮食对脆弱拟杆菌的丰度有重要影响
其中，饮食对脆弱拟杆菌肠道丰度的影响最大。对蒙古人群饮食干预的研究表明，从含有高水平蛋白质和脂肪的传统饮食转向富含碳水化合物的饮食导致脆弱拟杆菌丰度发生显著变化。
在泰国，对来自两个饮食偏好不同地区的60名健康儿童的肠道微生物群落进行分析发现，来自肉类和碳水化合物占饮食比例较高地区的儿童中脆弱拟杆菌的丰度较高。
此外，在六名患有2型糖尿病或高血压的肥胖受试者中，严格的素食饮食被证明可以增加共生微生物的丰度，例如脆弱拟杆菌。另一项对913名婴儿(1个月)进行的研究显示，母体补充维生素D和婴儿直接补充维生素D与脆弱拟杆菌丰度呈正相关。
★ 不同年龄的人脆弱拟杆菌存在差异
不同年龄段的人肠道中脆弱拟杆菌存在差异。脆弱拟杆菌在宿主体内的丰度在出生时会丰富，弱的粘膜选择性使得多种脆弱拟杆菌菌株能够在婴儿宿主体内共存。
脆弱拟杆菌的持久性在4个月至1-2岁之间增加，这与适应性免疫系统的发育相对应。随着人类肠道微生物群的成熟，脆弱拟杆菌的特定菌株更有可能在肠道定殖。研究表明，随着时间的推移(即数十年)，拟杆菌门的成员在宿主肠道内构成最稳定的细菌成分，并且单一菌株通常在该物种中占主导地位。
★ 生活方式和健康状态影响脆弱拟杆菌丰度
与健康人相比，患有真菌性角膜炎、急性阑尾炎、炎症性肠病、家族性腺瘤性息肉病和结直肠癌等疾病的患者肠道细菌微生物组中脆弱拟杆菌的丰度通常会增加。
此外，同一疾病中不同年龄段患者的脆弱拟杆菌丰度也不同，儿童脊柱关节炎患者的脆弱拟杆菌丰度增加，而成人患者则出现相反的现象。
对短期二甲双胍治疗后从2型糖尿病患者收集的粪便样本进行的分析显示，脆弱拟杆菌的丰度有所减少。然而，抗结核治疗导致脆弱拟杆菌的丰度显著增加。
腹泻患者产肠毒素脆弱拟杆菌感染率较高
已在健康个体和腹泻患者的粪便样本中鉴定出产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)。注意，腹泻患者中ETBF的患病率(20-30%)大约是健康个体(10-20%)的两倍。
来自不同城市和地理位置的报告显示，1岁以上腹泻儿童的ETBF定植百分比高于年龄匹配的对照组。
有趣的是，一岁以下的儿童，患病率在一般人群中最低，并且与腹泻无关，这表明发育轨迹对于腹泻相关性的发生很重要。
肥胖人群的脆弱拟杆菌丰度较高
宿主的生活方式和生理状态也会影响肠道脆弱拟杆菌的丰度。例如，缺乏运动可能会导致脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属物种显著富集。
以往的研究表明，脆弱拟杆菌与肥胖呈正相关，肥胖儿童中脆弱拟杆菌的丰度高于瘦儿童。
★ 抗生素和药物的使用减少脆弱拟杆菌
抗生素可以显著改变肠道微生物群的组成，可能导致脆弱拟杆菌数量减少。除了抗生素，其他药物如抗酸药、非甾体抗炎药等也会对脆弱拟杆菌的丰度产生影响。
此外，宿主的遗传背景和不同地理位置也可能影响肠道中脆弱拟杆菌的丰度和组成。
★ 一部分以毒性依赖的方式定植
由于不产毒素脆弱拟杆菌(NTBF)很容易在人类结肠中定殖，并且在小鼠模型中进行的研究表明其有利于宿主T细胞反应的发展。
一种特定的 ETBF 菌株(43859)可以以毒素依赖性方式定植先前被NTBF(TM4000) 占据的生态位。然而，毒素的存在并不是腔内生态位获取或竞争的普遍决定因素，这也部分依赖于脆弱拟杆菌VI型分泌系统(T6SS)和其他遗传决定因素。
中毒促进ETBF的传播。如前所述，在1至5岁儿童中，腹泻患者的ETBF计数会增加。毒素的产生和相关的腹泻可能是病原体通过增加粪口污染在人与人之间传播的关键策略。
霍乱弧菌和肠沙门氏菌等人类肠道病原体利用腹泻作为在人类宿主之间传播感染的手段，因此产肠毒素脆弱拟杆菌也可能属于这种情况。
• 造成多组织感染甚至菌血症
适量的脆弱拟杆菌定植于肠道可能不会引起任何症状，然而，脆弱拟杆菌表现出侵入体内多个组织部位的能力。当这种细菌逃离肠道并进入血液或其他组织时，可能造成感染甚至菌血症。
如果脆弱拟杆菌逃逸到腹腔、血液或其他无菌环境，它可能导致感染，如腹膜炎、菌血症、败血症、脑膜炎、肺炎、皮肤和软组织感染等。
脆弱拟杆菌毒素(BFT)已被证明对肾和肺上皮细胞以及内皮细胞具有体外毒性，表明其在肠外感染中具有潜在作用 。尽管定植的其他遗传决定因素(包括荚膜多糖)与肠外感染和脓肿形成有关，但BFT的这种作用尚未明确定义。
ETBF 在血流分离株和阴道感染样本中可能更具代表性 。
• 与慢性肠道疾病存在关联
产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)与慢性肠道疾病的关联已经建立了二十多年，首次报道是在炎症性肠病患者中。ETBF还与溃疡性结肠炎和结肠肿瘤呈正相关。
结直肠癌患者中ETBF的相关性包括散发病例和家族病例，表明这种疾病无论何时起病，都具有生理学共性。人群中ETBF的高无症状携带率与 ETBF 相关炎症性肠病和散发性结直肠癌病例数低之间的差异表明，致病性不是随机的，而是取决于未知的宿主易感性决定因素。
• 造成抗生素耐药性
脆弱拟杆菌是已知的可以携带抗生素耐药基因的细菌，这使得感染难以治疗，并且可能导致耐药性在细菌之间传播。
拓展：脆弱拟杆菌毒素的发现
1984年首次报道了脆弱拟杆菌的肠道毒性，描述了羔羊腹泻。当时，产肠毒素菌株和非产肠毒素菌株之间存在明显区别，但腹泻的病因尚不清楚。
1992年，首次证明产肠毒素菌株培养物上清液中的一种成分导致了先前在向羔羊回肠环(LIL)注射细菌时观察到的分泌表型。开发了一种使用结肠癌HT29细胞系进行脆弱拟杆菌毒素(BFT)细胞损伤的体外测定方法，允许同时筛选多种产肠毒素菌株。该毒素最初从培养物上清液中纯化为20-KDa蛋白质，并在LIL和HT29模型中分别具有肠毒性和细胞毒性。
该毒素的部分克隆和表达表明它是一种不耐热的金属蛋白酶。还开发了用于检测毒素的诊断方法，从而可以确认患有ETBF相关腹泻的人中分离出的ETBF菌株中存在肠毒素。
克隆了BFT基因的完整序列，氨基酸序列的表征和生化分析表明，BFT是作为原毒素产生的，经过处理后将活性C末端结构域释放到细胞外环境中 。进一步的研究表明，原毒素的裂解不依赖于金属蛋白酶结构域的锌结合基序，并且整个C末端结构域对于毒素活性至关重要。
详细的结构分析确定，N端前结构域可能参与原毒素通过细胞被膜的分泌以及细菌细胞内毒素活性的抑制。有趣的是，N端结构域包含代表独特折叠的脂蛋白信号肽，而C端金属蛋白酶结构域是真核A解整合素和金属蛋白酶(ADAM)蛋白酶的异种同源物，表明脆弱拟杆菌水平获取BFT。
如下图所示，原毒素的裂解可通过来自肠腔的宿主蛋白酶在体内发生。有趣的是，在血液中，BFT只能被单一的内源性细菌半胱氨酸蛋白酶激活命名为fragipain (Fpn) 。当静脉注射细菌时， ETBF fpn突变菌株无法导致小鼠死亡，这表明 Fpn 在 ETBF 介导的脓毒症中的重要性。fpn基因存在于大多数 NTBF 和 ETBF 菌株中，表明 Fpn 除了 BFT 激活之外还有其他作用。
控制脆弱拟杆菌毒素分泌的已知分子机制
Valguarnera E,et al.J Mol Biol.2020
自从发现脆弱拟杆菌毒素(BFT)以来，控制宿主细胞损伤的分子机制已经被描述。当建立HT29细胞模型(结肠癌HT29细胞)时，观察到BFT引起细胞变圆和脱落，推测是由于细胞间连接损伤所致。
经BFT处理的HT29细胞的形态变化被发现是F-和 G-肌动蛋白重排的产物。BFT以蛋白酶依赖性方式与未识别的细胞受体结合，并诱导小带粘附蛋白E-钙粘蛋白的胞外结构域裂解；这种裂解事件仅发生在完整细胞的情况下。
鉴于BFT与ADAM10的相似性，BFT可能直接促进E-钙粘蛋白裂解。由于尚无证据表明BFT可以直接处理细胞E-钙粘蛋白，因此另一种假设是，BFT对其受体或另一种宿主蛋白的活性可能触发导致E-钙粘蛋白丢失的信号传导途径(下图)。
脆弱拟杆菌毒素-宿主细胞相互作用
Valguarnera E,et al.J Mol Biol.2020
BFT通过未知受体与结肠上皮细胞(CEC)结合，并触发 E-钙粘蛋白的裂解。
BFT:脆弱拟杆菌毒素；ETBF:产肠毒素脆弱拟杆菌。
• 增加了白细胞介素-8的分泌
BFT介导的E-钙粘蛋白裂解促进β-连环蛋白迁移至细胞核。此外，BFT对E-钙粘蛋白的切割会触发丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)和NF-κB通路的诱导，从而增加白细胞介素-8(一种吸引多形核细胞的趋化因子)的分泌。
NF-κB 激活通过诱导 COX2 和增加前列腺素 E2控制肠细胞的液体分泌水平。BFT诱导COX2和血红素加氧酶1 与肠上皮细胞凋亡延迟有关。
• 诱导宿主防御机制，影响疾病进展
BFT还可以诱导宿主防御机制，例如β-防御素2和铁载体结合抗菌蛋白 lipocalin-2 的表达，并且还可以通过 MAPK、AP-1增加人脐静脉内皮细胞的自噬。
受毒素影响的信号通路导致HT29细胞中基因表达差异和表观遗传变化。当毒素刺激取消时，宿主细胞转录谱和表观遗传标记的变化就会消失，这表明ETBF持续分泌毒素可能是疾病进展的一个组成部分。
拟杆菌属的物种在生命早期获得，常见于下胃肠道。给定菌株能否在其生态位中建立成功，有许多潜在的决定因素，包括宿主饮食、发育、抗生素的使用以及与微生物群其他成员的相互作用。
尽管外部因素(例如上述因素)对于定植至关重要，但脆弱拟杆菌携带定植的遗传决定因素，通过与宿主和微生物竞争者相互作用，有助于占据生态位。
• 荚膜多糖
在20世纪70年代的研究中描述了脆弱拟杆菌的荚膜，认为这是该生物体相对于拟杆菌属其他物种的显著特征。这些观察结果，再加上脆弱拟杆菌是人类厌氧感染中最常见的拟杆菌属，尽管其在微生物组中的相对丰度较低，因此得出了脆弱拟杆菌荚膜与疾病发病机制有关的假设。
荚膜多糖利于脆弱拟杆菌在宿主体内生存
事实上，研究表明脆弱拟杆菌减少了免疫细胞的吞噬作用，从而增加了结肠腔外的细菌适应性。与这一发现一致，荚膜多糖是脆弱拟杆菌形成肠外脓肿的主要因素。
脆弱拟杆菌(B.fragilis)拥有8个不同的基因组位点，每个基因座都编码合成特定荚膜多糖变体所需的酶。这些基因座的表达是通过启动子倒位为“开”或“关”构型来调节的。
当脆弱拟杆菌经过动物传代时，荚膜多糖水平会增加，表明其在宿主体内的生存中发挥着关键作用。无菌小鼠的单定植实验表明，任何荚膜多糖都足以建立生态位；然而，这一发现并不表明所有荚膜变体在宿主内具有免疫等效性，或者单个荚膜变体足以在复杂的生态系统中定植。
荚膜多糖会影响免疫，使脆弱拟杆菌更耐受
B. fragilis荚膜多糖由两性离子聚糖的重复单元组成。与大多数聚糖抗原不同，多糖A(PSA)可以在MHCII抗原呈递细胞的背景下呈递，诱导调节性T细胞的形成，从而有助于对脆弱拟杆菌的免疫耐受。
PSA通过Toll样受体(TLR)2 途径诱导IL-10产生，并抑制无菌小鼠中IL-17的产生，从而促进低炎症环境 。然而，缺乏PSA不会降低不产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)定植的小鼠中的 IL-10。对于产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)，最近使用人类结肠组织活检的速冻样本进行的研究表明，PSA表达与脆弱拟杆菌毒素基因携带之间呈负相关，这表明可能会加剧炎症。
总之，这些研究表明可能存在菌株和环境依赖性调节元件来调节宿主对脆弱拟杆菌多糖的反应。
• 多糖利用位点
多糖利用位点(PUL)是专门负责复杂聚糖分解和同化的特殊位点；这些构成了一些拟杆菌属物种基因组含量的近20%。
加工不同的膳食多糖增加了生存机会
不同的PUL可以加工不同的多糖，使拟杆菌能够加工膳食聚糖和宿主聚糖。营养物质利用的多功能性增加了宿主饮食变化期间的生存机会；因此，拟杆菌属物种内的PUL多样性是生态位获取和稳定生态位占有的关键。
通过基因筛查发现了“共生定植因子”(ccf)操纵子，ccf操纵子的结构类似于拟杆菌属的典型多糖利用位点(PUL)。与大多数PUL类似，ccf操纵子由控制基因表达的转录调节因子sigma/antisigma因子对（ccfA和ccfB）组成。ccfA/B的下游是TonB依赖性受体，它将分解产物转运到细胞周质(ccfC)和SusD样辅助脂蛋白 (ccfD)，这是控制ccfC营养转运所需的。
最近的一项研究表明，ccf基因座控制荚膜变异，抑制PSA并诱导多糖C(PSC)表达。ccf功能允许响应PSC建立IgA依赖性生态位，使脆弱拟杆菌细胞能够定位到更靠近肠道上皮的位置。
• 脆弱拟杆菌溶血素
许多革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌分泌裂解红细胞的酶，称为溶血素。脆弱拟杆菌也不例外，因为许多菌株携带溶血素直系同源基因。溶血素A和B(分别为HlyA和HlyB)已被证明在体外对红细胞具有酶活性。
缺乏溶血素A和B的脆弱拟杆菌适应性较低
缺乏hlyA/B基因的脆弱拟杆菌突变株在体外和体内表现出适应性降低，表明溶血素可能参与定植。但目前尚无明确证据表明溶血素在脆弱拟杆菌引起的疾病发病机制中具有特定作用。
• 神经氨酸酶
细菌糖苷酶无处不在，被许多生物体用来降解复杂的多糖，以达到营养和生态目的。而脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属可以通过分泌神经氨酸酶将唾液酸从宿主糖蛋白上裂解下来。
神经氨酸酶有助于脆弱拟杆菌利用更多的营养物质，从而帮助定植
唾液酸通常存在于宿主糖蛋白上。研究最多的来自脆弱拟杆菌的神经氨酸酶是由nanH基因编码的。nanH的缺失会产生突变株。
宿主糖蛋白的唾液酸释放和利用可能作为营养多样性的额外衡量标准，这对肠道共生至关重要。神经氨酸酶似乎还通过释放唾液酸和发现其他聚糖部分来增加脆弱拟杆菌与哺乳动物上皮细胞的结合。nanH基因的存在也被用作附加分类信息的手段，用于对感染部位和粪便样本中分离的脆弱拟杆菌进行分类。
• 蛋白酶
脆弱拟杆菌已被证明可产生除脆弱拟杆菌毒素和脆杆蛋白酶以外的其他蛋白酶。在脆弱拟杆菌菌株的基因组中发现了C10家族(BFP)的半胱氨酸蛋白酶子集。
蛋白酶有助于适应环境变化
BFP基因表达，特别是BFP4，在体外随着氧气浓度的增加而被诱导，这表明BFP在适应环境变化中具有一定的作用。
BFP基因在感染部位的细菌分离物和健康捐赠者的粪便样本中均被发现；然而，尚未对同基因BFP缺失菌株进行评估，以评估BFP在致病性中的作用。
在脆弱拟杆菌中也发现了一种纤维蛋白原降解蛋白酶，尽管其在毒力中的作用尚不清楚。
• 粘附分子
细菌细胞通过粘附素粘附到基质上，粘附素是特异性结合宿主细胞受体的蛋白质。许多粘附素表达为菌毛或菌毛的一部分。
在拟杆菌等共生肠道细菌中，与肠道粘液和上皮细胞的结合有利于稳定的肠道生态位定植。在人类中，绒毛菌株更常见于脓肿和健康粪便样本，而非绒毛菌株则富含血液感染的分离株。
细胞粘附性丧失会促进肠外传播和免疫逃避
粘附的毛状拟杆菌更容易被中性粒细胞吞噬；因此，细胞粘附性的丧失可以促进肠外传播和免疫逃避。
在血液分离物中比在脓肿或健康粪便分离物中更频繁地观察到与红细胞的特异性结合或血凝作用。
结合蛋白有助于脆弱拟杆菌在肠外存活
脆弱拟杆菌还呈现细胞外基质(ECM)结合蛋白，表明其在肠外存活中发挥作用。与ECM中最丰富的蛋白质纤连蛋白的结合是由类似于TonB依赖性受体BF1991的蛋白质介导的。
令人惊讶的是，缺乏BF1991的突变菌株比野生型菌株对纤连蛋白的粘附性更强，这表明存在多余的纤连蛋白结合蛋白。BF1991突变体在体外更容易被巨噬细胞吞噬。
脆弱拟杆菌与层粘连蛋白-1和胶原蛋白-1的结合也有报道。与其他人类病原体类似，脆弱拟杆菌可以与凝血相关的血浆蛋白相互作用。BF-FBP是一种54-KDa的蛋白质，可结合纤维蛋白原，纤维蛋白原是纤维蛋白脓肿形成的主要成分。
其他蛋白质可以结合纤溶酶原和高分子激肽原，但在脆弱拟杆菌操纵宿主凝血过程中的作用尚不清楚。脆弱拟杆菌可能结合的宿主靶标的多样性使我们能够假设体内可能会诱导不同的结合模式作为对环境和宿主线索的反应。
• 氧化应激反应
由于肠腔内的氧气浓度梯度，肠道细菌暴露于宿主外部和肠腔内的氧气。拟杆菌临床分离株比非临床分离株具有更高的耐氧性，表明这种适应在发病机制中发挥着作用。
含氧量会影响脆弱拟杆菌的感染率
氧化应激反应(OSR)机制在肠外感染的情况下可能特别具有保护作用，因为肠外感染时组织的含氧量比肠腔的含氧量更高。
厌氧/需氧通量可以改变基因表达谱，潜在地改变生物体的致病性及其与腹部和腹膜感染的关联。尽管脆弱拟杆菌可以在低摩尔氧浓度下生长，但暴露于较高浓度的氧气会阻止其生长；因此，需要OSR来避免细胞氧化损伤。
注：OSR是通过大量具有不同功能的蛋白质来实现的，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、铁储存蛋白和硫氧还蛋白。转录因子OxyR负责诱导OSR途径中的许多基因。据报道，另一种转录因子bmoR是OSR的组成部分，可诱导维持细胞内氧化还原状态所需的基因。
• 其他环境刺激，例如胆汁酸
脆弱拟杆菌已被证明对胆汁盐的存在有反应，在体外增加细胞粘附和聚集。
没有证据表明拟杆菌属的胆汁盐耐受性是一种致病性状，而不是环境应激反应的一部分。mar系统等转录调节因子介导对抗菌药物和其他环境压力源的耐药性。
• 拟杆菌中的T6SS
栖息在肠道中的细菌大量存在，并且在这种环境中争夺稳定位置的情况通常存在。有毒蛋白的分泌是一种常见的竞争机制，最近多项研究表明T6SS在拟杆菌生态位建立中的重要性以及更广泛的肠道内细菌间竞争。
六型分泌系统（T6SS）是病原菌中高度保守的蛋白质分泌系统，可分泌效应蛋白作用于真核宿主或其他细菌，从而促进其生存及感染。
T6SS类似于反向噬菌体，序列和结构分析表明这些系统之间存在同源性。T6SS通过以接触依赖性方式将效应物(毒素)直接从细菌细胞的细胞质分泌到另一个细胞中来发挥作用。
细菌细胞分泌T6SS效应子时会合成特定的免疫蛋白，从而抵抗姐妹细胞的攻击。每个效应蛋白都包含一个同源免疫蛋白，通常由邻近基因编码。尽管已经表明某些细菌可以利用T6SS将毒素注入真核细胞，但大多数物种使用T6SS作为细菌间杀伤机制。
在拟杆菌目的物种中，编码T6SS的基因可以存在于被称为基因组结构(GA)、GA1、GA2和GA3的三种不同遗传排列中。虽然GA1和GA2存在于拟杆菌目的许多物种中，但GA3仅限于脆弱拟杆菌。对脆弱拟杆菌GA3限制的进化解释是，GA1和GA2可以通过遗传元件在细菌细胞之间动员，但GA3不包含这种传播特征。
携带T6SS的脆弱拟杆菌有助于竞争中占据优势
根据人类微生物组的序列分析，存在于高达75%的人群中。携带T6SS的拟杆菌在人类中的高流行表明该基因在结肠生态位建立的竞争中发挥着重要作用。
大多数成年人宿主都被单一脆弱拟杆菌菌株定殖；T6SS是幼儿期初始利基获得的关键特征。同一项研究表明，携带T6SS的脆弱拟杆菌与同一生态系统中其他拟杆菌属的增加之间存在关联，这表明GA3效应子-免疫对在体内主要用于脆弱拟杆菌菌株之间的竞争。这可能是由于其他拟杆菌属物种在结肠内占据不同的地理位，限制了脆弱拟杆菌的T6SS的负面影响。
• 拟杆菌中的抗菌蛋白
除了接触依赖性杀伤作用外，拟杆菌还能分泌可溶性毒素。拟杆菌基因组携带编码毒素的基因，这些毒素属于拟杆菌目分泌的抗菌蛋白(BSAP)。
抗菌蛋白对于体内外菌株竞争非常重要
BSAP是含有膜攻击复合物/穿孔素(MACPF)结构域的蛋白质的直系同源物，已被证明对于拟杆菌属物种之间的体外和体内菌株竞争非常重要。
• 拟杆菌分泌的类泛素蛋白
拟杆菌属物种还可以分泌一种类泛素蛋白，介导细菌间杀伤作用。用于细菌竞争的各种各样的接触依赖性和非接触依赖性机制和效应分子强化了这样的概念：单一遗传决定因素不足以在给定生态位中击败许多不同的生物体；多种遗传因素可能控制脆弱拟杆菌占据的生态位。
因此，菌株之间的基因组多样性降低了单一菌株用作通用益生菌以取代肠道生态系统中的ETBF的可能性。目前来看，基因功能的管理仍然是理解脆弱拟杆菌基因组15-20%菌株特异性部分在定植中的作用的主要瓶颈之一。
当我们说脆弱拟杆菌是条件致病菌时，意思是在正常情况下，它可能是无害的，但在特定条件下（如免疫力低下），它可以引起疾病。这种菌在特定的环境或宿主状态下，具有潜在的致病能力。而在一般情况下，其可能有一定的健康益处。
迄今为止，共生不产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)菌株已被证明可以抑制不同器官的炎症，包括腹膜、肠道、大脑和肺。这些菌株还可以抑制病原菌感染并支持癌症治疗。
多糖A(PSA)已被确定为脆弱拟杆菌NCTC 9343产生的主要功能分子。这种多糖具有由重复寡糖单元组成的两性离子结构，该重复寡糖单元包含具有游离氨基和羧基的组成糖，并且对于菌株的有利生物活性至关重要。
此外，脆弱拟杆菌产生的两性离子PSA已被确定为一种免疫调节分子，在免疫系统成熟中发挥作用。T 辅助细胞1(TH1)和TH2细胞是效应CD4+ T细胞群的亚型。在之前的一项研究中，脆弱拟杆菌NCTC 9343或多糖A(PSA)都可以纠正无菌小鼠中的TH1/TH2细胞失衡并增强调节性T细胞(Treg)功能。
最近的研究揭示了脆弱拟杆菌NCTC 9343以及相关PSA在不同疾病中使用的免疫调节机制。新发现的菌株B. fragilis ZY-312 也已被证实对宿主发挥有益的免疫调节作用。
此外，源自涉及碳水化合物发酵（包括脆弱拟杆菌）的肠道微生物群的短链脂肪酸，例如主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，具有有益的功能，包括为结肠粘膜提供能量和维持结肠稳态。
例如，口服脆弱拟杆菌可以显著增加沙门氏菌感染大鼠肠道内容物中的短链脂肪酸浓度，这可能会进一步减少炎症并恢复肠道屏障的完整性。
脆弱拟杆菌的免疫调节作用
Sun F,et al.Food Res Int.2019
经过二十年的研究，脆弱拟杆菌荚膜多糖的免疫调节特性已被阐明。研究表明，皮下注射脆弱拟杆菌NCTC 9343 (ATCC 25285) 和 ATCC 23745 荚膜复合物（包含多糖A和多糖B(PSB)），可以防止脓毒症形成的腹腔内脓肿。
尽管这种保护活性可能不符合抗原特异性的传统标准，但它可能专门针对多糖上带相反电荷基团的基序。因此，观察到的保护将是T细胞依赖性的。
• 通过介导T细胞产生细胞因子减轻脓肿
随后的研究还表明，脆弱拟杆菌产生的两性离子多糖介导CD4 + T细胞反应。观察到的反应需要抗原呈递细胞(APC)内化PSA，然后抗原呈递细胞将 PSA 抗原呈递到主要组织相容性复合物(MHC)II类分子上 。CD4+ T 细胞通过产生白细胞介素-2、干扰素-γ和IL-10等细胞因子，进一步提供针对病原菌引起的脓肿的保护。
特别地，IL-2被鉴定为脓肿形成的重要抑制剂。
下面还将讲述其他研究报道了脆弱拟杆菌相关疾病与具体免疫机制的关联，包括脆弱拟杆菌NCTC 9343 PSA免疫调节机制的典型例子。
对小鼠的研究表明，脆弱拟杆菌(B.fragilis NCTC 9343)释放的多糖A(PSA)对结肠炎的治疗具有显著影响，并且可以防止体重减轻和炎症。
• 多糖A具有抗炎作用，并有效抑制促炎细胞因子产生
作为一种有用的抗炎分子，PSA被证明可以通过扩大产生IL-10的CD4+CD45Blow T细胞的数量和抑制促炎性IL-17的产生来介导健康的免疫反应并预防小鼠中肝螺杆菌诱导的结肠炎。
在无菌小鼠中，脆弱拟杆菌定殖需要TLR2信号来诱导CD4+Foxp3+T调节细胞的发育，并通过产生IL-10来增强炎症抑制能力。值得注意的是，PSA在动物模型中不仅可以预防结肠炎，还可以治愈结肠炎。
外膜囊泡(OMV)中包装的PSA可改善动物结肠炎，类似于口服纯化PSA的效果。此外，最近的一项研究证明了一种相互作用机制，其中脆弱拟杆菌OMV 可以激活非典型宿主自噬途径，从而预防 2,4-二硝基苯磺酸 (DNBS) 诱导的结肠炎。该机制同时需要宿主炎症性肠病相关基因ATG16L1和NOD2的表达。
• 脆弱拟杆菌对适应性免疫与先天免疫都有益
ZY-312 是一种从健康婴儿粪便中分离出来的新型非肠毒素脆弱拟杆菌菌株，最近被证实是拟杆菌门的潜在下一代益生菌候选者。研究报告称，除了对适应性免疫的影响外，脆弱拟杆菌还与先天免疫系统有关。B. fragilis ZY-312 可增强巨噬细胞的吞噬活性并诱导极化至M1表型。
• B.fragilis ZY-312 未来可能成为重要益生菌
进一步的研究表明，B. fragilis ZY-312 可以缓解抗生素相关性腹泻(AAD)大鼠模型中的腹泻并增加微生物丰度。所有这些作用都促进了肠道屏障的恢复和肠上皮细胞的再生，这些机制可能解释了 AAD 治疗的策略。
脆弱拟杆菌产生的短链脂肪酸还可以增加结肠 Tregs 的数量并预防结肠炎。一项体外研究还表明，源自脆弱拟杆菌的短链脂肪酸可以抑制可能导致患者腹泻的产气荚膜梭菌的孢子形成。
据报道，脆弱拟杆菌对宿主具有间接影响，这归因于其独特的免疫调节功能。脆弱拟杆菌分泌的多糖A(PSA)是中枢神经系统脱髓鞘疾病的有效调节剂和抑制剂。
• 预防和改善抗生素引起的肠道细菌变化
在一项实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型研究中，纯化的脆弱拟杆菌PSA被证明可以预防和治疗口服抗生素治疗引起的肠道细菌变化和疾病发展。人们发现这种保护机制依赖于IL-10的产生。
进一步研究表明，脆弱拟杆菌PSA可能通过TLR2介导的CD39信号传导预防 EAE，并且CD4+细胞上 CD39 的表达可能与分泌IL-17的Th17和分泌IL-10的Tregs之间的平衡有关。
• 改善神经发育障碍和胃肠道异常
上述发现表明肠粘膜组织、大脑和脊髓之间存在复杂的相互作用。与此同时，在怀孕期间腹腔注射 20 mg/kg Poly(I:C) 诱导母体免疫激活 (MIA) 的小鼠后代中也发现了肠道-微生物组-大脑的联系。
这些后代表现出自闭症谱系障碍(ASD)的特征，伴有社交障碍和胃肠道屏障缺陷。然而，口服脆弱拟杆菌可以改善这些缺陷后代的神经发育障碍和胃肠道异常。
脆弱拟杆菌与人体之间相互作用的潜在免疫机制
Sun F,et al.Food Res Int.2019
最近的研究表明，脆弱拟杆菌PSA可以通过诱导 CD4+ T 细胞的扩增和IL-10的产生来预防气道炎症和实验性哮喘。与免疫的系统性本质一致，研究证实PSA激活的效应/记忆T细胞可以与肺组织中的FoxP3 + Tregs协同预防肺部炎症。
首先，PSA抗原被内化并呈递在APC表面表达的MHC II类分子上，促进肠道中CD4+ T细胞的激活。接下来，效应T细胞与肺部常驻FoxP3 + Tregs之间的通讯会增强Tr1细胞的抑制能力，最终导致抗炎细胞因子IL-10的释放并预防肺部炎症。
如上所述，脆弱拟杆菌的荚膜多糖通过依赖于CD4+ T细胞激活和随后T细胞驱动的 IL-10 产生的机制抑制气道炎症。
研究发现，脆弱芽孢杆菌NCTC 9343 可预防多种病原体，包括肝螺杆菌和汉氏巴尔通体。最近的一项研究发现，新型脆弱拟杆菌菌株ZY-312分泌的某些物质可以预防副溶血性弧菌感染。另一项研究表明，根据T6SS竞争机制，共生NTBF可以限制致病性ETBF的定植并预防结肠炎。
如上所述，BSAP-1是影响微生物群菌株水平组成的重要竞争因子。因此，我们推测脆弱拟杆菌在种间竞争中既使用了已知的竞争机制，也可能与病原体竞争。
B.fragilis NCTC 9343 还有效促进抗癌免疫监视。口服脆弱拟杆菌或多糖可以逆转 CTLA-4 阻断抗癌疗法的无反应性。然而，许多患者不能很好地耐受多种副作用，特别是促炎作用。
幸运的是，最近的一项小鼠研究发现脆弱拟杆菌减轻了广泛使用的抗癌免疫抑制剂甲氨蝶呤(MTX)引起的不良反应。PSA 在体外诱导 IL-8 的产生，这可能会抑制结直肠癌细胞的增殖并限制上皮间质转化。
在体内，脆弱拟杆菌可以预防结肠癌的发展。AOM/DSS 诱导的结肠炎相关结肠癌小鼠模型在施用脆弱拟杆菌后表现出肿瘤发生减少。
ETBF菌株与多种涉及肠道和肠外感染的病症有关，包括炎症性肠病、菌血症、全身炎症和神经系统疾病。
Sun F,et al.Food Res Int.2019
然而，无症状ETBF定植在成人中也很常见。事实上，ETBF和NTBF都可以长期定植于人体等宿主，尽管只有前者可以触发致癌的多步炎症反应。
在儿童中，ETBF相关腹泻通常发生在1至5岁之间。在成人中，ETBF相关腹泻的发生率可能随着年龄的增长而逐渐增加。
一项针对台北市513名肠胃炎患者的研究显示，ETBF感染多发生于老年人和寒冷干燥的冬季。此外，ETBF相关腹泻因地理位置而异。
接下来我们重点讲述两种ETBF会引起的疾病。
结肠炎和结直肠癌与携带产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)之间的关联产生了这样的假设：由于其组织损伤性毒素，该菌株是结直肠癌的致病因子。
• 感染ETBF可能导致结直肠癌
ETBF可以释放复杂的毒素。一个值得注意的ETBF 毒力因子是脆弱拟杆菌毒素(BFT)，一种锌依赖性金属蛋白酶，具有三种不同的分子亚型(BFT-1、-2和-3)。
最近的一项研究表明，BFT可能被fragipain激活。此外，与外膜成分发生疏水和静电相互作用的BFT可能在囊泡形成过程中分泌。
ETBF的暂时扩张会破坏肠粘膜和毒素调节系统 RprXY，从而诱发炎症性肠病和结直肠癌。ETBF被认为是结直肠癌的危险因素，因为它增加肠上皮细胞的通透性并促进细胞增殖，这与结肠炎和结直肠肿瘤的发生有关。此外，还发现ETBF比例与结直肠癌发生之间存在显著关联。
• 感染ETBF会诱导结肠炎的产生
研究表明，口服接种ETBF可以引发肠上皮中细胞间粘附蛋白 E-钙粘蛋白的严重裂解，导致无特定病原体小鼠出现持续性亚临床结肠炎，但在无菌小鼠中迅速导致致命性结肠炎。
进一步的报告显示，ETBF产生的BFT可能与假定的结肠上皮受体结合，在γ分泌酶调节的过程中刺激β-肌动蛋白-T细胞因子核信号传导。这种结合会诱导 E-钙粘蛋白的裂解，从而促进原癌蛋白 c-Myc 的表达，并最终促进细胞增殖。
此外，在被结肠上皮受体识别后，BFT被证明可以激活 Wnt 和 NF-κB 信号通路，导致 ETBF 诱导的结肠炎小鼠模型中免疫细胞中的Stat3持续激活和粘膜 Th17 免疫反应。
研究发现，家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的结肠粘膜中脆弱拟杆菌毒素基因高度富集。超过一半的FAP患者同时被ETBF和携带基因毒性pks基因岛的大肠杆菌菌株共同定殖，从而产生协同致癌作用。
ETBF可以降解粘膜，以促进大肠杆菌pks+E对粘膜组织的再定植。因此，活性氧和IL-17的产生会增加结肠上皮细胞的DNA损伤，导致癌变。
ETBF可能因肠道菌群失调和屏障功能障碍而进入血流。最近的研究表明，极度促炎的脆弱拟杆菌脂多糖(BF-LPS)通过胃肠道裂口渗漏到血液中，是导致宿主发生全身炎症的主要因素。BF-LPS还可能穿过血脑屏障，逐渐促进阿尔茨海默病的发展。
• 可能导致促炎性退行性神经疾病的发生
一旦被小胶质细胞上的TLR2、TLR4 CD14识别，BF-LPS可以引发NF-kB 复合物(一种炎症转录因子)以及促炎性 microRNA 的表达。
这些事件抑制 miRNA 结合 mRNA 的表达并触发骨髓/小胶质细胞中的受体，与大脑中散发性阿尔茨海默病的观察结果一致。
因此，我们认为与人类胃肠道微生物组相关的神经毒素，例如 BF-LPS，可能是促炎性退行性神经病理学的驱动因素。
除此之外，产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)对肠道健康具有重要影响。
• ETBF与肠道稳态紧密相关
研究发现，经口灌胃产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)后，约4周出现结肠疾病。BFT驱动的APC突变小鼠结肠细胞损伤以Stat3和IL-17依赖性方式触发过度增殖反应和炎症级联反应。
IL-8和其他CXC趋化因子的分泌会招募未成熟的多形核细胞，导致炎症和细胞损伤加剧。这些实验表明，ETBF可以在易患模型生物体中彻底重塑结肠上皮，使其进入疾病状态。
最近，来自健康个体和结肠癌患者的粘膜细菌群落被证明可以在三种Apc模型中诱导肿瘤。肠道上皮稳态的主要扰动似乎伴随着更严重的产肠毒素脆弱拟杆菌依赖性表型。
脆弱拟杆菌毒素对免疫反应的影响
Valguarnera E,et al.J Mol Biol.2020
细胞损伤和炎症需要激活β-catenin/Wnt、STAT3 和NF-κβ通路。固有层内的巨噬细胞分泌促炎细胞因子，促进Th17细胞表型。结肠上皮细胞分泌CXC 趋化因子，例如IL-8，促进骨髓细胞募集到损伤部位。
• 肠道稳态期间毒素可能被消除
每个个体对结肠炎症和生态失调的内在倾向可能决定ETBF是否表现出与无症状定植或严重结肠疾病一致的表型。宿主对ETBF的易感性由哺乳动物宿主细胞本身和共生微生物的状态决定，它们共同形成复杂且动态的生态系统。
在肠道稳态期间，毒素的产生可以被消除，或者在具有健康粘液层和共生微生物组的宿主中变得无害。肠道环境的扰动可能引发ETBF的致病性，导致炎症和生态失调。
调节ETBF共生性或致病性程度的宿主和微生物因素
Valguarnera E,et al.J Mol Biol.2020
由于脆弱拟杆菌毒素(BFT)的分泌和细胞损伤，ETBF携带可能导致结肠疾病的风险，但宿主易感性是ETBF疾病的关键。不允许ETBF定植的健康稳态微生物群落应包含与ETBF竞争结肠生态位的NTBF细菌。
NTBF要求胶囊定植并通过T6SS和BSAP建立竞争。
• ETBF感染影响益生菌干预的效果
益生菌干预可能是一种非常有价值的工具，可以延缓易感人群由 ETBF 引起的疾病进展。但最近的研究表明，在小鼠中，将 NTBF和 ETBF联合接种，或在 ETBF 定植后接种 NTBF，并不能挽救慢性结肠炎和结直肠癌的进展。
因此，ETBF之前的生态位占据大大降低了益生菌 NTBF菌株定植的成功率。在这项研究中，ETBF 相对于 NTBF 的主导地位部分是由MACPF非 T6SS 毒素的分泌来解释的，这突显了益生菌干预在临床环境中的潜在复杂性，临床环境中遗传多样性很高，而且大多数利基获得决定因素仍未被探索。
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拓展：脆弱拟杆菌的耐药性
传统抗生素，如甲硝唑、碳青霉烯类药物和头孢西丁，通常有效地用于治疗脆弱拟杆菌感染。
• 脆弱拟杆菌适应性很强，极易产生耐药性
然而，这种细菌对周围环境的适应性很强，很容易产生抗生素耐药性，抗生素的不当使用进一步助长了耐药性。因此，抗生素耐药性已成为脆弱双歧杆菌感染治疗的主要障碍。
这种抗性在很大程度上归因于脆弱拟杆菌的遗传可塑性，即反转、复制、水平基因转移和大规模染色体转移。根据文献，脆弱拟杆菌携带四个CRISPR-Cas系统。其中三个涉及与1类IB型、1类IIIB型和2类IIC型紧密匹配的相邻cas基因。相反，从血液中分离的CRISPR-Cas系统是一个非典型的IIIB型系统，缺乏相邻的Cas基因。此外，脆弱芽孢杆菌的CRISPR-Cas系统可能调节与共生体和病原体转化相关的内源性基因。
此外，脆弱拟杆菌具有多药外排泵转运系统，可以将有毒的抗菌底物输出到外部环境，并可能导致对多种抗生素产生耐药性。
甲硝唑只是针对所有脆弱拟杆菌分离株的体外活性最强的药物，应被视为经验性治疗脆弱拟杆菌感染的一线抗生素。但是持续监测不同地理区域脆弱拟杆菌的抗生素耐药性模式对于提供合适的治疗方案和更准确地预防感染至关重要。
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单一脆弱拟杆菌菌株可保护肠道完整性并降低移植物抗宿主病
移植物抗宿主病(GVHD)是一种由供体T细胞引发的促炎综合征，也是同种异体造血细胞移植(allo-HCT)后的主要并发症。
GVHD有两种形式：急性(aGVHD)和慢性(cGVHD)。aGVHD主要由T细胞诱导，通常以1型 T细胞反应为特征，而cGVHD由T细胞和B细胞诱导，具有与自身免疫性疾病相似的表现。
在急性期，GVHD通常针对一组有限的器官，包括皮肤、肺、肝脏和胃肠道。在这些组织部位中，胃肠道在GVHD发病机制中尤为重要，因为肠道损伤在全身GVHD的引发和放大中发挥着关键作用。其结果可归因于粘膜屏障的破坏，这是由于细菌产物(例如内毒素)和驻留在宿主胃肠道中的免疫细胞之间相互作用而导致全身性促炎细胞因子的产生增加。
在临床上，肠道损伤本身和随后的感染并发症可能会危及患者的生命。
该研究证明了脆弱拟杆菌可降低急性和慢性移植物抗宿主病。GVHD的降低与诱导的T细胞和B细胞同种异体反应的一些变化有关。脆弱拟杆菌(B.fragilis)通过PSA依赖性方式和短链脂肪酸介导的机制稳定肠道环境来调节这些反应。因此，受体肠道完整性得以维持，部分归因于通过IL-22和 GRP43实现肠隐窝再生，最终将免疫反应转向减少炎症，从而产生GVHD保护。
这项研究为使用单一菌株(如脆弱拟杆菌)作为安全有效的干预措施提供了强有力的理由和手段，这将有利于临床上的移植患者。
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脆弱拟杆菌菌株可增强肠道紧密连接蛋白并表现出肠道抗炎作用
脆弱拟杆菌介导的保护机制很复杂，但来自脆弱拟杆菌的细胞外囊泡及其外膜PSA对 NF-κB 介导的炎症也有效，这种炎症不仅限于结肠疾病。
此外，脆弱拟杆菌定植诱导的肠道代谢物(短链脂肪酸)在体内和体外调节免疫细胞发育(Treg)和肠道通透性。
研究发现单独使用脆弱拟杆菌处理是无害的，并且对细胞活力或细胞凋亡没有影响。虽然TNF-α可以预见地降低了细胞活力并增加了细胞凋亡，但脆弱拟杆菌却减弱了这种恶化。
TNF-α激活的NF-κB通路以及炎症细胞因子IL-6和IL-1β也被脆弱拟杆菌阻断。值得注意的是，脆弱拟杆菌的代谢上清液还具有抗炎作用。
动物研究表明，活体脆弱拟杆菌（而非死亡菌株）可改善 DSS 诱发的结肠炎，体重减轻、结肠长度缩短和屏障功能增强即可证明这一点。
施用脆弱拟杆菌后，结肠组织炎症细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)水平降低，抗炎细胞因子IL-10水平增加。
总之，脆弱拟杆菌ATCC 25285无论在体内还是体外都表现出抗炎作用，它可能是一种潜在的改善结肠炎的益生菌剂。
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脆弱拟杆菌调节宿主对病毒感染和治疗的反应
脆弱拟杆菌及其荚膜多糖A调节 I 型干扰素的组成水平以预防病毒感染
I型干扰素 (IFN-Is) 是一类专门的细胞因子，可协调宿主对病毒的免疫反应。IFN-Is 调节宿主机制，最终杀死受感染的细胞以限制病毒传播。然而，它们还参与免疫细胞的增殖和激活，这对于控制其他细胞内感染、抗肿瘤和抗炎反应至关重要。
哺乳动物中最明确的IFN-Is是干扰素-α和干扰素-β。先前的文献表明，肠道微生物群的耗竭降低了肠道和脾脏干扰素刺激的表达基因(ISG)。
在这项研究中，单独给无菌小鼠灌胃脆弱拟杆菌可增加IFN-β基因的表达。正如预期的那样，来自脆弱拟杆菌的多糖A还显著增加了ISG的体外和体内表达以及 IFN-β的分泌。
PSA/脆弱拟杆菌的免疫保护机制
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脆弱拟杆菌多糖A的双重性——炎症特性
事实上，来自脆弱拟杆菌的PSA因其细胞因子诱导特性而被广泛研究，并被证明可以协调炎症过程的抑制，以预防实验性自身免疫性疾病(EAE) 、炎症性肠病等疾病。相反，来自脆弱拟杆菌的PSA也可以促进炎症作用，从而诱发例如脓肿。
在最近的一项研究中，描述了PSA反应的这种双重性。在这里，来自脆弱拟杆菌的PSA上调了许多干扰素相关基因的表达，并诱导肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-6、IFN-γ和趋化因子配体(CXCL)-10 的分泌。
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肠道脆弱拟杆菌可改善肾纤维化
大约10%的普通人群患有慢性肾病(CKD)。肾纤维化不可避免地导致CKD进展，其特征是成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖。肌成纤维细胞的特点是产生α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)纤维、胶原蛋白和细胞外基质(ECM)蛋白。
持续的ECM产生会导致肾小球滤过率降低和肾损伤。完全停止疾病进展或诱导肾纤维化消退可以缓解CKD。肾纤维化是进行性慢性肾脏病(CKD)各种表现的必然结果。因此，对针对肾纤维化的有效治疗方案的需求怎么强调都不为过。在这篇研究里，展示了脆弱拟杆菌(B.fragilis)对小鼠肾纤维化的保护作用。
脆弱拟杆菌通过降低脂多糖水平来减轻肾纤维化。由于血液中1,5-脱水葡萄糖醇 (1,5-AG) 水平增加，它还能抑制Nrf2/Keap1和TGF-β/Smad信号通路。发现 1,5-AG 是钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 的底物。B. fragilis恢复了 UUO 和腺嘌呤模型肾脏中 SGLT2 表达的降低。因此，调节肠道中脆弱拟杆菌的丰度可能是治疗慢性肾病的一种策略。
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脆弱拟杆菌通过代谢调节参与甲氨蝶呤对关节炎的治疗作用
甲氨蝶呤(MTX)是治疗类风湿性关节炎(RA)的首选缓解病情抗风湿药物。然而，MTX的毒性和低效限制了其临床应用。肠道微生物群与MTX的副作用和功效有关。
脆弱拟杆菌有助于提高甲氨蝶呤对类风湿性关节炎的疗效
在这项研究中，对RA患者肠道微生物群的分析表明，MTX治疗后肠道脆弱拟杆菌的丰度有所降低。还观察到，在没有脆弱拟杆菌的情况下，MTX没有明显的治疗作用，而脆弱拟杆菌的移植在抗生素预处理的胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠中恢复了MTX的功效。
此外，强饲脆弱拟杆菌还伴随着丁酸盐的增加。补充丁酸盐可以恢复肠道微生物群缺陷小鼠对 MTX 的反应，达到与脆弱拟杆菌灌胃相似的水平。这些结果表明，肠道微生物群调节的丁酸盐在甲氨蝶呤的疗效中发挥着重要作用，这将为提高甲氨蝶呤在类风湿性关节炎治疗中的有效性提供新的策略。
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脆弱拟杆菌衍生代谢物可降低沙门氏菌的毒力
大量研究表明，肠道微生物群含有分泌代谢物的健康细菌，有助于对抗肠道和其他器官的疾病。肠道微生物群产生的代谢物包括叶酸、吲哚、γ-氨基丁酸、血清素、次级胆汁酸、脱氨基酪氨酸和短链脂肪酸。
多项研究表明，这些存在于无细胞上清液中的微生物群衍生代谢物可能成为对抗大肠杆菌和沙门氏菌等病原体的抗生素的替代品。
在这项研究中，在接受脆弱拟杆菌和沙门氏菌生物活性组分的小鼠中，与单独接受沙门氏菌相比，结肠中 cldn-1和occludin的表达显著增加，表明肠道屏障得到改善。在单独存在生物活性组分的情况下，仅cldn-1被上调。
已有报道称，脆弱拟杆菌NTBF ZY-312 会诱导患有抗生素相关性腹泻(AAD)的小鼠中occludin过度表达。B. fragilis NTCC 9343增加了结肠中紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin-1的表达，以对抗 DSS 诱导的溃疡性结肠炎，而B. fragilis菌株FJSWX11BF没有起到保护作用。然而，在这两项研究中，由于仅使用活细菌，因此并未鉴定出与该调节有关的细菌化合物。
然而，这项研究有一些局限性。实验是在实验室条件下进行的，这并不能完全反映人类肠道的复杂性以及共生细菌可能发挥其有益作用的环境。此外，需要对含有 20%血清的完整 DMEM 进行更多研究，以了解脆弱拟杆菌影响的具体机制。
脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)是人类肠道中的一种共生菌，对于健康有着重要的影响。以前经常将脆弱拟杆菌认为是一种条件致病菌，然而，越来越多的研究发现其有作为益生菌的潜力。
脆弱拟杆菌菌株可分为两种亚型：不产毒脆弱拟杆菌(NTBF)菌株，不携带或分泌脆弱拟杆菌毒素 (BFT)，以及产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)菌株，携带BFT基因并编码脆弱拟杆菌毒素。
ETBF菌株具有致病性，可能诱发能量代谢功能障碍、影响肠道稳态，产生的毒素能导致结肠炎、阿尔兹海默病甚至是结直肠癌。
相比之下，NTBF菌株通常被认为是有益的共生微生物，可能通过种间竞争对抗ETBF。它还参与调节免疫系统、保护肠道屏障以及代谢关键营养物质。这些有益菌株通过释放某些有利分子来促进肠道健康，其中一种已被明确鉴定为多糖A。
通过深入理解脆弱拟杆菌与宿主之间的微妙平衡，我们可以更好地利用这种微生物来促进人类健康，并开发新的治疗策略来对抗相关疾病。
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谷禾健康
芽孢杆菌属（Bacillus）是革兰氏阳性、杆状、芽孢杆菌科细菌的一个属，属于厚壁菌门。
芽孢杆菌属物种可以是专性需氧微生物(依赖氧气)或兼性厌氧微生物(具有需氧或厌氧的能力)。当使用或存在氧气时，它们的过氧化氢酶检测呈阳性。
▸ 芽孢杆菌分布广泛
芽孢杆菌在自然界中无处不在，包括自由生活(非寄生)和寄生致病菌种。在压力环境条件下，细菌可以产生椭圆形内生孢子，这不是真正的“孢子”，但细菌可以将自身缩小到内生孢子，并在很长一段时间内保持休眠状态，正是由于这些特征最初定义了该属。
芽孢杆菌属主要栖息地是土壤，但它广泛分布在环境中。这些生物通常存在于腐烂的有机物、灰尘、蔬菜、水中，农作物、食物以及有些物种是人体正常菌群的一部分。它们形成的孢子对热、冷和普通消毒剂具有抵抗力，使它们经常从院内污染物中分离出来。
▸ 小部分芽孢杆菌可能是机会性病原体
芽孢杆菌属大多没有致病潜力，并且很少与人类或其他动物的疾病相关；但是也有几个例外，炭疽杆菌是炭疽病的病原体；蜡状芽孢杆菌，通常会引起食源性中毒，也会引起局部和全身感染，是人类和牲畜的病原体，特别影响免疫抑制个体、新生儿和术后患者。此外，偶尔也从食物相关疾病病例中分离出地衣芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和短小芽孢杆菌。幼虫芽孢杆菌、慢孢芽孢杆菌、蒺藜芽孢杆菌、球形芽孢杆菌和苏云金芽孢杆菌是特定昆虫类群的病原体。
芽孢杆菌引起的感染临床谱包括自限性食物中毒、与外伤有关的局部感染(如眼部感染)、深部软组织感染和全身感染(如脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎和菌血症)。暴发性眼部感染被广泛认为是非炭疽芽孢杆菌感染的并发症，最常见的是蜡状芽孢杆菌。
目前芽孢杆菌属尚未被认为是主要的人类病原体，随着医疗技术的最新进步和免疫抑制患者数量的增加，它们越来越多地被认为是住院患者中的机会病原体。大多数临床实验室无法鉴定芽孢杆菌属。
▸ 一些芽孢杆菌可作为益生菌
但是，一些芽孢杆菌属物种可用作益生菌，包括凝结芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌。研究结果显示摄入这种细菌的可以缓解肠易激综合症的症状，还可以缓解类风湿性关节炎和胀气的症状以及肠道炎症和泌尿生殖感染以及停止腹泻等。
芽孢杆菌属的益生菌比较特殊，因为它们多一个厚厚的“保护衣”——芽孢，跟直接裸露的孢子相比，被保护得好好的芽孢存活率更高。凝结芽孢杆菌有很强的耐受性，耐高温，耐胃酸和耐胆盐，因此可以顺利通过肠道，达到他们的目的地，起到很好的益生效果，这也是芽孢杆菌益生菌的不同之处，因此也被称为“菌中之王”。此外，芽孢杆菌属还参与肠道微生物组的各个方面，例如色氨酸代谢、维持肠道屏障完整性和影响宿主免疫反应，而它们的丰度可能受到雌激素缺乏和宿主遗传学等因素的影响。
芽孢杆菌的孢子经常被动物和人类无意中通过食物和饮料以及一些发酵食品摄入。但是注意该属细菌的许多作用不仅取决于物种，还取决于菌株，但该属细菌的一个重要共性是它们可以刺激免疫系统，这可能是好是坏，取决于具体肠道整齐情况。
已知芽孢杆菌属能够从环境中的其他细菌获取质粒。这些质粒可能是无害的，也可能包含抗生素耐药性或毒素产生的信息。此外，某些用作益生菌的芽孢杆菌具有抗生素耐药性，因此如果正在服用它们，需要谨慎。
此外，芽孢杆菌的孢子穿过胃形成营养细胞，一旦环境条件不利，营养细胞就会重新形成孢子从肠道转移肠外，在许多情况下，人体的免疫系统会消灭它们，但可能会发生感染。
该属的成员具有重要的微生物用途。许多酶、抗生素和其他代谢物具有医疗、农业、制药和其他工业应用。由芽孢杆菌属形成的抗生素的例子，包括地衣芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌产生的杆菌肽、多粘芽孢杆菌产生的多粘菌素以及短芽孢杆菌产生的短杆菌肽。某些芽孢杆菌菌株已被用作抗生素和其他测定中的生物对照。
本文将从属层面介绍芽孢杆菌，包括其历史，分类，代谢属性以及代表性的益生菌种和致病菌种。
1 历史
对芽孢杆菌属的兴趣可以追溯到19世纪，因为通过对枯草芽孢杆菌及其孢子的观察，费迪南德·科恩 (Ferdinand Cohn, 1876)最终能够质疑自然发生理论；以及罗伯特·科赫(Robert Koch, 1876)对炭疽芽孢杆菌的发现标志着临床细菌学的起源。
罗伯特·科赫发现了炭疽杆菌的显微照片。死于炭疽病的动物血液中始终存在这种细菌，为炭疽杆菌(炭疽芽胞杆菌)，首次证明特定细菌是特定疾病的病因。
芽孢杆菌(Bacillus)，意思是“棍子”，是一类杆状革兰氏阳性细菌，属于厚壁菌门，已鉴定出超过270个菌种，细菌类的复数名称是Bacilli。
• 形态
它们呈棒状，直或稍弯曲，可以单独或成对出现，有时也成串出现。通常具有圆形末端，尽管一些细胞被描述为方形(例如蜡样芽孢杆菌)。由于周鞭毛的存在，它们中的绝大多数是可移动的，也就是说，它们向各个方向伸出。然而，炭疽杆菌缺乏鞭毛。
细胞的直径为0.4至1.8微米，长度为0.9至10.0微米。每个物种和每个菌株内的细胞尺寸通常几乎没有变化。
当通过相差显微镜观察时，培养物似乎由单个细胞和成对的分裂细胞组成。在其他情况下，子细胞可能仍然相互附着，因此可以看到细胞链。
• 可产生芽孢
长期以来，在有氧存在的情况下产生抗性内生孢子一直是其定义特征。
该属的成员可能是需氧的或兼性厌氧的，并且它们也有望具有革兰氏阳性细胞壁结构(尽管它们的染色反应，也可能是革兰氏可变的或坦率地说是革兰氏阴性的)。
细胞壁由多层肽聚糖组成，肽聚糖之间交联，形成坚固的支架，维持细胞形状，并含有磷壁酸和脂磷壁酸。
大约75年来，这些特征一直是该属定义的一部分，但自1995年以来，已提出了三种严格厌氧芽孢杆菌。这种对定义的破坏是因为16S rRNA基因序列分析允许识别属边界，而属之前是通过表型来定义的，作为共享关键(即诊断)特征的物种的实用集合。此外，在单一可用的盐芽孢杆菌菌株中仅观察到球状细胞，因此芽孢杆菌不再仅仅是杆状细胞属。
• 具有良好的适应能力
该属的许多物种表现出广泛的生理能力，使它们能够生活在各种自然环境中。每个细胞仅形成一个内生孢子，孢子耐热、耐寒、耐辐射、耐干燥和耐消毒剂。
孢子形态是一种分类学特征，尽管特定菌株内可能存在一些变异。最常见的孢子形状为椭圆形或卵形，但形状范围从圆柱形到椭圆形、球形或不规则形状。
炭疽杆菌需要氧气才能形成孢子；这一限制对流行病学和控制具有重要影响。在体内，炭疽芽孢杆菌产生一种多肽(聚谷氨酸)胶囊，可保护其免受吞噬。
内生孢子对热、辐射、消毒剂和干燥的抵抗力以及特定孢子的粘附特性促进它们附着在加工设备上并抵抗清洁导致这些生物体成为临床环境、生物技术过程和食品生产中的污染物。香料、奶粉和谷物产品等干燥食品通常受到孢子的严重污染，在食品制备过程中如果有水，这些孢子可能会发芽，导致腐败或食物中毒。
• 流行病学
虽然芽孢杆菌的主要栖息地是土壤，但它广泛分布在环境中。这些生物通常存在于腐烂的有机物、灰尘、蔬菜、水中，有些物种是正常菌群的一部分。
健康无症状个体粪便中蜡状芽孢杆菌的携带率在0-43%之间。在医院环境中，疫情和流行病可追溯到受污染的呼吸机设备、含酒精的消毒湿巾、消毒剂和透析设备。
食源性疫情中蜡样芽胞杆菌的来源包括大米、肉饼、面包、肉类和植物等。
尽管芽孢杆菌分布广泛，但它们很少与实际感染有关，更常见的是作为培养物的污染物被分离出来。仔细的临床评估对于确定芽孢杆菌分离的意义非常重要。
原料乳容易受到污染
据报道，芽孢杆菌属在原料乳中污染最严重。农场中的饲料、土壤和粪便等易受芽孢杆菌污染，牛舍周围也广泛存在芽孢杆菌，这些菌易污染奶牛乳头表面，使芽孢杆菌污染原料乳。当原料奶中有较多的芽孢时，加工后贮存过程中芽孢转化为营养体，随着贮存期的延长会出现酸包、胀包现象。
• 临床感染
芽孢杆菌引起的感染临床谱包括自限性食物中毒、与外伤有关的局部感染(如眼部感染)、深部软组织感染和全身感染(如脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎和菌血症)。
暴发性眼部感染被广泛认为是非炭疽芽孢杆菌感染的并发症，最常见的是蜡状芽孢杆菌 。
与严重感染有关的各种物种包括蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、球形芽孢杆菌、蜂房芽孢杆菌、侧孢芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌和短小芽孢杆菌 。
• 实验室诊断
芽孢杆菌属物种分类的早期尝试基于两个特征：需氧生长和内生孢子形成。这导致许多具有不同生理机能并占据不同栖息地的细菌聚集在一起。因此，生理学、生态学和遗传学的异质性使得芽孢杆菌属鉴定变得困难。
大多数临床实验室无法鉴定芽孢杆菌属。许多芽孢杆菌属物种很容易在营养琼脂或蛋白胨培养基上生长。有时葡萄糖也可以促进生长，但血液或血清则不能。最适生长温度为25°C至37°C。在营养状态下，55°C的湿热可在1小时内杀死芽孢杆菌。
注：枯草芽孢杆菌的孢子可以承受煮沸数小时。
传统上，对未知芽孢杆菌菌株的可靠诊断采用多相方法，其中包括基本表征、16S rRNA的部分序列分析、宏基因组等分析以及区分个体表型测试。
早在1981年，就有人指出，根据rRNA序列，芽孢杆菌属的遗传多样性与肠杆菌科和弧菌科的联合科一样高。根据rRNA 序列，(1993)区分了六个不同的群体。今天，只有rRNA 第1组的代表，其中包含B.subtilis、B.pumilus、B.licheniformis、B.simplex、B.megaterium、B. cereus、B.smithii、B.firmus、B.coagulans等物种，以及B.alcalophilus仍被归入芽孢杆菌属，而其他类群的代表现在被归入其他几个属。
该系统图基于16S rRNA序列包含273个芽孢杆菌属物种，并在命名法中具有最新地位。
（http://www.bacterio.net/bacillus.html）
尽管系统图反映了不同物种之间的分类学差异，但在许多情况下它对于不同物种的分类学分辨率还远远不能令人满意且不足。通常，不同物种之间的 16S rRNA相似性超过物种谱系的97%，人们普遍认为，超过97%的序列相似性支持归入一个物种。然而，随着全基因组DNA序列的可用性不断增加，分类学越来越依赖于核心基因组序列。
芽孢杆菌属和梭菌属构成芽孢杆菌科。革兰氏阳性需氧杆菌以越来越多的不同属和科为代表。伯杰手册的最新版本列出了属于芽孢杆菌科的19个不同属，例如芽孢杆菌属、碱杆菌属、盐杆菌属、慢杆菌属、海洋杆菌属和维吉杆菌属。许多物种最初被描述为芽孢杆菌属的成员，现在被重新分类为不同属和科的代表。
随着16S rRNA基因序列数据的积累，芽孢杆菌属已被划分。芽孢杆菌有160多个物种，获得的新物种数量比它因新属而失去的数量还要多。此外，还描述了42个含有需氧内生孢子形成物种的属，这些物种最初不属于芽孢杆菌属。
对细菌多样性认识的爆炸性增长和细菌类群数量的巨大扩张(不限于需氧内生孢子形成菌)是由来自新的、通常是外来环境的菌株的发现推动的。许多新物种的描述主要是基于16S rRNA 基因序列相似性和DNA-DNA相关性；它们的表型描述可能很简短——通常仅限于对单个分离株的观察，因此用于区分其中一些的常规表型特征的数量可能很少且几乎没有实用价值。
自1990年以来提出的一百三十或更多芽孢杆菌属物种中的许多都是基于对单一分离株的研究。其他几个物种的描述仅基于两个品系，因此该属中近40%的物种(以及自1990年以来出版的物种中约50%)的代表性较差，而且我们对它们内部的信息很少或根本没有——物种变异。
缺乏对物种品系间变异的了解几乎总是会导致识别困难，进一步的分离通常会导致描述的修正，并且经常导致分类学和命名法的变化。然而，由于许多新生物体是从外源或极端环境中分离出来的，不必太担心这种分类学的扩展；对于与其利益相关的物种来说，这并不代表分类学的剧变。
芽孢杆菌属仍然是最大的属，并且继续包含大多数最著名的名称，例如枯草芽孢杆菌(模式种)、蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、短小芽孢杆菌和苏云金芽孢杆菌；很少有其他熟悉的名称(其中一些具有潜在的临床意义)被转移到较新的属中。
例如短芽孢杆菌、球形赖氨酸芽孢杆菌、多粘类芽孢杆菌和浸软芽孢杆菌，并且在此基础上提出了几种新的芽孢杆菌和类芽孢杆菌物种临床来源中未知意义的单一分离株。
Logan NA. J Appl Microbiol. 2012
芽孢杆菌属已知的物种分类，详见附录一。
它们的共同特征包括降解大多数植物和动物来源的底物，例如纤维素、淀粉、果胶、蛋白质、琼脂、碳氢化合物等；此外还有抗生素生产；硝化作用；反硝化作用；固氮作用；自养；嗜酸；嗜碱性；嗜冷；嗜热和寄生等。
• 产生多种细胞外产物
不同种类的芽孢杆菌产生多种细胞外产物，包括少数种类的抗菌物质、酶、色素和毒素。
培养物中存在的酶包括淀粉酶、胶原酶、卵磷脂酶、磷脂酶、蛋白酶和脲酶。
蜡状芽孢杆菌在指数生长过程中会产生两种不同类型的肠毒素：引起腹泻的肠毒素和催吐毒素。
最近对蜡状芽孢杆菌毒力因子的研究表明，溶血素、一种三重皮肤坏死渗透因子和体内粗外毒素制剂在接种后4小时内引起生物体眼内炎。
蜡状芽孢杆菌可能具有与卵磷脂酶样活性相关的三种不同形式的酶活性；磷脂酰胆碱水解酶是研究最多的形式，通常称为磷脂酶C。这种酶可能通过破坏因其他毒素的作用而暴露的宿主细胞膜磷脂，从而在眼部感染中发挥次要作用。
根据KEGG，芽孢杆菌属代谢通路详见附录二。
• 体外和体内敏感性
治疗严重芽孢杆菌感染时，需要根据体外药敏情况选择抗生素。最近有关于芽孢杆菌属体外敏感性的研究已被报道 。
最常见的具有临床意义的分离株是蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)。其他分离的菌株包括巨大芽孢杆菌、多粘芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、环状芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌。
使用微量稀释药敏法，所有蜡状芽孢杆菌菌株对亚胺培南、万古霉素、氯霉素、庆大霉素和环丙沙星敏感。大多数菌株对克林霉素、头孢唑啉和头孢噻肟耐药。
纸片扩散敏感性显示， 蜡样芽孢杆菌菌株对所有青霉素、苯唑西林和头孢菌素(美洛西林除外)具有耐药性。而许多非蜡状芽孢杆菌菌株对青霉素、头孢菌素和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑敏感。
许多菌株对红霉素和四环素敏感。超过95%的非蜡状芽孢杆菌菌株对亚胺培南、万古霉素、达托霉素和环丙沙星敏感。
75%至90%的菌株对青霉素、苯唑西林、头孢唑啉、头孢噻肟和氯霉素敏感。环状芽孢杆菌和多粘芽孢杆菌比其他非蜡状芽孢杆菌更有可能对青霉素、苯唑西林、头孢唑林和头孢噻肟产生耐药性。
体外协同研究显示，克林霉素-庆大霉素组合比万古霉素-庆大霉素组合拥有更高的杀菌协同率(60%vs40%)。这种杀菌作用可能在临床上很重要，例如眼内炎，其中宿主对感染的免疫反应导致终末器官损伤，以及免疫功能低下的宿主已被证明处于发生蜡样芽孢杆菌感染的风险中。
体内研究仅限于动物模型中的眼部感染。在由蜡状芽孢杆菌引起的外伤后眼内炎实验模型中， 玻璃体内注射100ug环丙沙星，在外伤和接种后1小时和6小时给药可预防疾病的发展。
在实验性外伤后蜡状芽孢杆菌眼内炎猪模型中，比较了环丙沙星、万古霉素和亚胺培南的玻璃体内注射效果。万古霉素和亚胺培南治疗的动物比对照动物有更少的炎症和组织破坏。而环丙沙星治疗的动物表现出明显更多的眼内破坏，并且与对照组没有区别。
• 抗菌疗法
芽孢杆菌的分离需要仔细的临床评估以确定发现的意义。某些危险因素与显著的芽孢杆菌感染有关，包括静脉内药物滥用、恶性肿瘤引起的镰状细胞病、中性粒细胞减少症和皮质类固醇治疗以及外来装置，包括留置血管内导管、中枢神经系统分流器、乳房植入物和起搏器。
首选药物为万古霉素或克林霉素
根据体外数据，治疗芽孢杆菌引起的严重感染的首选药物是万古霉素 ，因为蜡样芽孢杆菌是最常见的分离株。而根据临床数据，万古霉素和克林霉素均已成功使用。
单一疗法是否足够或联合疗法是否更好尚未在体外模型或临床试验中得到解决。其他高活性且可能具有杀菌作用的药物包括伊米培南、环丙沙星和庆大霉素。四环素、氯霉素、克林霉素和红霉素也对芽孢杆菌有活性。
大多数芽孢杆菌对头孢菌素具有耐药性
大多数芽孢杆菌菌株对广谱头孢菌素和替卡西林-克拉维酸具有耐药性。在进行药敏试验之前，应避免对血培养结果为革兰氏阳性需氧芽孢杆菌的免疫功能低下患者进行经验性覆盖后一种药物。
由芽孢杆菌引起的严重感染，包括眼部感染、心内膜炎、菌血症和败血症、肺炎、脑膜炎、肌肉骨骼感染等，通常需要全身抗生素治疗。
蜡状芽孢杆菌引起的食物中毒是一种自限性疾病，无需抗菌治疗。治疗通常是对症治疗，对于严重脱水的患者可能需要补充体液。
枯草芽孢杆菌是一种普遍存在的革兰氏阳性细菌，存在于水、土壤、空气、植物残渣以及山羊、绵羊和牛等反刍动物的胃肠道中，也存在于人类胃肠道中。
该名称于1872年由费迪南德·科恩(Ferdinand Cohn)命名，他还展示了枯草芽孢杆菌形成耐热孢子的能力。
枯草芽孢杆菌是一种友好且有益的细菌，因为它不具有引起疾病的特征。
尽管在20世纪50年代(抗生素出现的时期)之后，这种好细菌失去了人们的青睐——在人们开始使用抗生素之前，不同培养物的枯草芽孢杆菌在全世界都很流行。当时，人们使用这种友好的细菌作为免疫刺激剂来帮助治疗泌尿道和胃肠道疾病。
枯草芽孢杆菌也被广泛用作农场动物和家禽业中抗生素的替代品。它还用于食品比如日本纳豆和韩国清国酱的生产。
✦ 枯草芽孢杆菌的特点
由于枯草芽孢杆菌产生内生孢子(一种在某些细菌细胞内发育的抗性无性孢子)，因此这种细菌可以在环境的极端高温和干燥条件下生存。
例如，如果其孢子被灰尘覆盖以保护其免受太阳紫外线的伤害，它可以在太空中存活长达六年。枯草芽孢杆菌还产生一系列蛋白酶和其他酶，这使其能够降解多种天然基质并促进养分循环。
低GC革兰氏阳性菌（低G+C革兰氏阳性菌DNA中鸟嘌呤和胞嘧啶核苷酸含量低于50%，而高G+C革兰氏阳性菌DNA中鸟嘌呤和胞嘧啶核苷酸含量超过50%）。
低GC革兰氏阳性菌中特征最明显的：
-棒状
-形成耐热、休眠的孢子
-具有单个环状基因组(染色体)
-有细胞质膜和厚的细胞壁，但没有外膜
-枯草芽孢杆菌的基因组测序包含4214630个碱基对
枯草芽孢杆菌基因组很容易进行遗传操作，生产各种重要的商业产品，特别是蛋白酶和淀粉酶。由于其商业重要性和易于基因操作，已被深入研究。
枯草芽孢杆菌是一种益生菌，通过平衡肠道微生物群，可能具有许多健康益处。在此，我们为您带来基于科学的枯草芽孢杆菌的一些健康益处清单。
• 枯草芽孢杆菌对减肥有益
动物研究表明，枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌 B10 菌株)可以通过减少氧化应激以及改善脂质代谢来减少肥胖小鼠的体重增加。
• 枯草芽孢杆菌具有抗氧化特性
枯草芽孢杆菌（菌株 B. subtilis BMB 44）已被证明具有高抗氧化和DNA保护活性。抗氧化剂对于保护细胞免受自由基及其有害作用至关重要。
• 枯草芽孢杆菌对胃肠道很有价值，因为它可以积极调节肠道微生物群
益生菌，例如不同种类的乳酸菌和双歧杆菌，对健康有许多益处。它们甚至可能对您的心理健康产生积极影响并减轻抑郁症状。
然而，有时肠道内的平衡会发生变化，有害细菌开始占主导地位，从而引发胃肠道问题、菌群失调，进而引发其他严重疾病。
幸运的是，枯草芽孢杆菌可以有益地改变肠道微生物群，因为它可以促进乳杆菌和双歧杆菌的生长，并减少大肠杆菌。
• 枯草芽孢杆菌有助于减少胆固醇
研究结果表明，通过改变肠道微生物群的组成(枯草芽孢杆菌R-179 和屎肠球菌R-026 的组合菌株)可以通过降低胆固醇水平来改善宿主健康。
• 枯草芽孢杆菌可能对糖尿病有帮助
一项研究表明，枯草芽孢杆菌 SPB1 生物表面活性剂所表现出的降血糖(降低血糖)和抗血脂(促进血液中脂质水平降低)活性足以有效缓解大鼠的糖尿病。
因此，根据研究结果，枯草芽孢杆菌 SPB1 生物表面活性剂可被认为是预防和治疗糖尿病的潜在有力候选物。
生物表面活性剂是由微生物产生的活性化合物(在细胞外合成，即在微生物细胞表面产生或分泌)，可以降低表面张力和界面张力。
已知许多微生物能够产生相对大量的生物表面活性剂。已发现生物表面活性剂可用于多种用途。例如，在食品工业中，生物表面活性剂用于改善味道和质地、稳定性和延长保质期。
• 枯草芽孢杆菌可以缓解便秘
枯草芽孢杆菌可能有助于缓解健康人偶尔出现的便秘。例如，在一项研究中，服用枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌 DE111 菌株)的人报告称，与服用安慰剂的人相比，正常粪便的丰度有所增加。
因此，每天10亿CFU的枯草芽孢杆菌 DE111 剂量可以改善偶发性便秘，同时有助于维持胃肠道健康。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于治疗腹泻
一项研究结果表明，枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌 CU1 菌株)预防性治疗可能具有有效的止泻活性。并且可以增强结肠在腹泻情况下吸收水分的能力。此外，枯草芽孢杆菌可以改善肠道的蠕动功能。
• 枯草芽孢杆菌可能对腹泻型或交替型 IBS 有益
尽管还需要更多的研究，但来自亚洲的一项研究表明，与安慰剂相比，枯草芽孢杆菌和屎链球菌等益生菌可成功减少腹泻为主型或交替型肠易激综合征(IBS)中腹痛的频率和严重程度。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于治疗炎症性肠病
在一项亚洲动物研究中，研究人员发现，在缓解期间长期(6周)持续口服枯草芽孢杆菌，可以通过调节上皮细胞增殖、保护肠道完整性、调整微生物结构和功能来促进炎症性肠病的缓解。
此外，肠道微生物结构明显改善，大肠杆菌、志贺氏菌、肠球菌等有害菌显著减少，有益菌及相应的微生物增多。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于对抗幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌是一种引起胃部感染的有害细菌。这种细菌是消化性溃疡的首要原因，也可能导致胃炎和胃癌。
遗憾的是，只有有限数量的抗生素可用于对抗幽门螺杆菌感染，因此抗生素耐药性威胁着治疗的成功。科学家试图寻找有效治疗幽门螺杆菌感染的新方案。
幸运的是，一项研究结果表明，枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌3号菌株的无细胞上清液)可以抑制幽门螺杆菌的生长，而且这种抑制作用并不是像最初想象的那样是由于有机酸的产生，而是由于抗菌物质的生产。
• 枯草芽孢杆菌可以刺激免疫系统
一项针对健康老年人(60-74岁)的研究表明，尽管在整个人群中对常见传染病没有显著的效果，但食用枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌 CU1 菌株)显著刺激了老年人的全身免疫反应，增加血清IFN-γ水平。
尽管仍需要进一步研究，但这些发现表明，冬季每日施用枯草芽孢杆菌 CU1 可能是增强老年人粘膜和全身免疫反应的安全有效方法。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于对抗感染
枯草芽孢杆菌和解淀粉芽孢杆菌都是有害细菌最著名的敌人，因为它们可以产生不同的抗真菌代谢物。
例如，枯草芽孢杆菌可以不断产生和分泌大量潜在的抗真菌剂，这些抗真菌剂可以直接与真菌细胞表面相关蛋白结合，对细胞膜造成终末损伤，从而避免耐药性。一些枯草芽孢杆菌菌株还用作食品工业中的商业生物防治剂。
您甚至可以说枯草芽孢杆菌菌株是一种抗生素，因为它们产生多种抗生素，包括核糖体和非核糖体肽抗生素，以及杆菌溶菌素和新海藻糖二胺。
枯草芽孢杆菌还被证明对从烧伤感染中分离出的一些多重耐药细菌病原体具有治疗作用。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于治疗肝脏疾病
动物研究表明，摄入枯草芽孢杆菌可能会减轻酒精引起的肝损伤，减轻肝脏和肠道损伤，并协调肠道微生物群和调节基因表达谱(同时测量数千个基因的活性)。
这里提供质量极高的枯草芽孢杆菌补充剂，可抵抗消化酸并帮助建立腹部平衡。
• 枯草芽孢杆菌可能具有皮肤愈合特性
动物研究表明，口服枯草芽孢杆菌可以减轻特应性皮炎皮肤病变的发展。
此外，由细菌纤维素凝胶膜和枯草芽孢杆菌细胞组成的生物复合材料可能具有很强的伤口愈合作用。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于治疗牙周炎
一项研究结果表明，枯草芽孢杆菌可能对牙周炎患者有帮助，因为与日本常用的漱口液 Neosteline Green 相比，使用 Extraction 300E（含有枯草芽孢杆菌 E-300）漱口可显著减少牙周病原体。
• 来自枯草芽孢杆菌的多糖可能有助于降低糖尿病患者的心血管疾病风险
糖尿病是一种可能引发白内障、视网膜病变、肾病、多发性神经病以及心血管损害等并发症的疾病。
一项动物研究表明，来自枯草芽孢杆菌的胞外多糖，可能会改善糖尿病大鼠的高血糖、血脂异常和心血管疾病风险。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于对抗白色念珠菌感染
研究表明，枯草芽孢杆菌可能是一种有效对抗白色念珠菌的益生菌，并且对不同的人类致病性白色念珠菌物种具有抗菌活性。此外，它还可以防止念珠菌感染期间的组织损伤。
★ 含有枯草芽孢杆菌的食物
含有枯草芽孢杆菌的食物主要包括一些发酵食品：
发酵乳制品：部分酸奶产品会添加枯草芽孢杆菌作为益生菌，奶酪中可能也含有这种菌株；
发酵蔬菜：如泡菜、酸菜等自然发酵过程中可能产生枯草芽孢杆菌；
发酵豆制品：如豆豉、天然发酵的豆腐乳等；
益生菌补充剂：市面上有些益生菌胶囊或粉剂中含有枯草芽孢杆菌。
蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)最近被认为是眼部感染的主要病原体,可引起眼内炎。眼内炎是一种严重疾病，可在接种后12-48小时内导致视力受损。
1.4µm革兰氏阳性杆状细菌，通常成对和短链出现。
蜡样芽孢杆菌是兼性厌氧菌，具有能动性并能够形成内生孢子，具有直径约2-7毫米的菌落形态，并具有白色颗粒状结构。
蜡样芽孢杆菌生长温度高于10-20°C，低于35-45°C，最适温度约为37°C。这些细菌能够产生六种类型的毒素：五种肠毒素和一种催吐毒素，根据菌株的不同，这些毒素可以是热稳定的或热不稳定。
• 致病性/毒性
蜡样芽孢杆菌可以引起自限性(24-48小时)食物中毒综合征(腹泻型和呕吐型)、机会性感染，并与眼内炎和其他眼部感染等临床感染有关。
蜡样芽孢杆菌食物中毒的腹泻形式特点是腹部绞痛、大量水样腹泻和直肠里急后重，偶尔还会出现发烧和呕吐。蜡状芽孢杆菌食物中毒的呕吐形式的特点是恶心、呕吐和不适，偶尔伴有腹泻。
蜡样芽孢杆菌可引起伤口感染、菌血症、败血症、脑膜炎、肺炎、中枢神经系统感染、心内膜炎、心包炎、呼吸道感染和外周感染。
免疫功能低下个体的感染可能危及生命。蜡样芽孢杆菌菌株还含有携带炭疽芽孢杆菌样毒力因子的质粒，可在免疫功能正常的人群中引起严重肺炎。
• 感染剂量
在腹泻疾病中，毒素是由小肠中的生物体产生的，感染剂量为每克食物10^4 -10^9个细胞。催吐毒素在食物中预先形成且不消化（每克约10^5 -10^8 个细胞才能产生足够的毒素）。
• 传播方式
主要传播方式是通过摄入被蜡样芽孢杆菌污染的食物：呕吐型食物中毒主要与食用大米和面食有关，而腹泻型食物中毒主要通过奶制品、蔬菜和肉类传播。它形成孢子并容易传播。在医院中，蜡状芽孢杆菌可通过受污染的物品等传播。
注：蜡样芽孢杆菌不会在人与人之间传播
• 潜伏期
蜡样芽胞杆菌腹泻形式的发病期为8-16小时，而呕吐形式的发病期为1-6小时。恢复通常在24小时内完成。
注：腹泻或呕吐会导致大量体液流失，这可能会引起脱水。如果不及时补充水分和电解质，可能会对身体健康造成严重影响。因此，在出现腹泻或呕吐时，应该注意及时补充液体，并且如果情况严重或持续不止，应该寻求医疗帮助。
• 对化学药物的敏感性
蜡样芽孢杆菌产生大量β内酰胺酶，对青霉素、氨苄西林、头孢菌素、甲氧苄啶耐药。
戊二醛是一种用于对受芽孢杆菌污染的材料进行灭菌的化学试剂。1%次氯酸钠、过氧乙酸、活性过氧化氢、二氧化氯可杀死孢子、甲醛、碘、酸、碱。这些化学试剂应该是高度浓缩的，并且需要更长的接触时间才能杀死孢子。恶唑烷酮也是蜡状芽孢杆菌的有效抗菌剂。
注：每当在具有感染临床症状的免疫功能低下患者的血液或脑脊液中发现革兰氏阳性杆状细胞时，经验性抗生素治疗应涵盖蜡样芽胞杆菌(蜡样芽胞杆菌通常对克林霉素、氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素和红霉素敏感)。
• 物理灭活
蜡样芽孢杆菌在土壤和植被中生存，通常具有耐热性，因此可以在食品热加工过程中存活，无论是否对细胞造成损伤。
0.15%NaCl溶液中的脉冲电场可灭活蜡样芽孢杆菌。蜡样芽孢杆菌孢子可以耐热和辐射，但在100°C下加热5分钟会导致细胞膜和核糖体受损。此外2-5 kGy的伽马射线照射才能灭活蜡样芽胞杆菌细胞。
• 预防
目前暂无针对蜡样芽孢杆菌的疫苗。在急性非炎症性感染性腹泻的情况下，使用次水杨酸铋进行药物预防可能有用，每次两片，每日四次，随餐和睡前服用。使用时间不应超过3周。
• 风险食品
蜡样芽孢杆菌是一种产生毒素的细菌，是食物中毒最常见的原因之一，也称为“炒饭综合症”。根据《微生物学前沿》杂志2019年发表的一篇文章，美国每年发生约63000起由蜡样芽孢杆菌引起的食物中毒病例。然而，绝大多数病例都没有报告，因为症状通常很轻微，通过休息和补水会自行消退。
纽约大学兰格尼健康中心的微生物学家兼临床教授菲利普·蒂尔诺说，剩下的炒饭是罪魁祸首。米饭煮熟后，通常会在室温下放置两个多小时，待冷却后再与其他配料一起炒。冷却米饭可确保成品炒饭不会结块或变湿。但重新加热并不能消除细菌已经产生的毒素。
第一种毒素在细菌被摄入后在小肠中释放，引起腹泻、痉挛，偶尔恶心，但很少呕吐。症状通常在食用受污染的食物(包括各种肉类、牛奶、蔬菜或鱼类)后6至15小时开始出现，大约24小时后消退。
第二种毒素是食物中的细菌在食用前释放的。大米等淀粉类食物是受影响的最常见食物来源。食用受污染的食物后30分钟至6小时内，毒素会导致呕吐和恶心，大约24小时后症状消退。
• 疾病所需的蜡样芽孢杆菌最少数量
蜡样芽孢杆菌食物中毒并不简单地与摄入蜡样芽孢杆菌的量有关。例如，饮用250–450 mL的牛奶，其中自然污染了多达10^8 CFU mL耐冷蜡状芽孢杆菌，但没有引起胃肠道不适；而三名老年人在食用蔬菜泥后死亡,其中每克含有3.2 × 10^5 CFU蜡样芽孢杆菌。
根据食物中毒病例的流行病学数据，估计疾病所需的蜡样芽胞杆菌数量为10^5至10^8个活蜡样芽胞杆菌。
注：由于食用、食物中毒症状的发展和食物样本分析之间的时间延迟，阻碍了获得有关剂量反应的可靠数据。此外，食物中毒事件中相关且妥善储存的食物样本很少可用于微生物分析。
特别提醒
由于蜡样芽胞杆菌菌株、宿主生理学和食品异常大的变异性，腹泻性食物中毒的确切“感染剂量”的确定变得复杂，这极大地影响了疾病的发展和严重程度。
首先，蜡状芽胞杆菌可以拥有多种不同组合和不同表达水平的毒素基因。与高温下的嗜温菌株相比，耐冷菌株的发芽、生长和肠毒素产生通常降低。
此外，细胞类型非常重要，营养细胞缺乏孢子的耐酸和耐胆汁能力。因此，与孢子相比，营养细胞在胃肠道中存活的能力非常低，这可能导致引起疾病所需的数量增加。
其次，几乎所有宿主方面都高度可变。每个人都有特定的肠道微生物群、健康状况和用药史。人们在饮食习惯、胃排空以及胃酸和胆汁的分泌方面表现出很大的差异。这些特征主要因年龄和性别而异，免疫系统以及药物和抗生素的使用也有显著影响。
同时在我们的标准化体外实验中，食物颗粒的存在对蜡样芽孢杆菌的胃肠道存活和肠毒素产生没有直接影响。
然而，食物预计会发挥一些间接作用。食物类型决定了可用的营养物质和竞争性微生物群的组成。此外，储存温度（和温度滥用）决定蜡样芽胞杆菌是否可以繁殖，如果可以，则主要是耐冷菌株或嗜温菌株。最后，食物类型、膳食量和食用时间影响许多消化过程的动力学，这反过来又影响胃肠道期间细菌的存活。
益生菌潜力：芽孢杆菌属中的某些物种，例如凝结芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌，已对其益生菌特性进行了研究。益生菌是活的微生物，当摄入足够量时，可以为宿主带来健康益处。这些芽孢杆菌种类与促进消化健康、支持免疫功能并可能减轻某些胃肠道疾病有关。
抗生素生产：一些芽孢杆菌属产生抗生素，例如杆菌肽和多粘菌素，已在医学上用于治疗细菌感染。这些抗生素可有效对抗某些革兰氏阳性细菌。然而，值得注意的是，抗生素的使用应在医疗保健专业人员的指导下进行，以确保适当的治疗并最大程度地降低抗生素耐药性的风险。
孢子形成能力：芽孢杆菌以其形成孢子的能力而闻名，孢子是高度抵抗的结构，可以承受恶劣的条件。这一特性使得芽孢杆菌能够在包括人体在内的各种环境中生存。在某些情况下，形成孢子的芽孢杆菌属物种可能会引起感染，特别是对于免疫系统受损的个体。
食品安全和保存：一些芽孢杆菌属物种，例如蜡样芽孢杆菌，与食源性疾病有关。这些细菌会产生毒素，引起胃肠道症状，包括恶心、呕吐和腹泻。正确的食品处理、储存和烹饪方法对于预防芽孢杆菌相关的食源性疾病至关重要。
工业和环境应用：芽孢杆菌属物种在农业、生物技术和废物管理等领域具有工业应用。它们用于生产酶、生物农药和生物肥料等应用。此外，某些芽孢杆菌物种具有降解污染物并有助于环境修复的能力。
值得注意的是，虽然某些芽孢杆菌具有有益作用，但其他芽孢杆菌却可能引起感染或食源性疾病。对人类健康的具体影响取决于所涉及的物种、它们的特征以及它们遇到的环境。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
Bacillus abyssalis
Bacillus acidiceler
Bacillus acidicola
Bacillus acidiproducens
Bacillus acidopullulyticus
Bacillus acidovorans
Bacillus aeolius
Bacillus aeris
Bacillus aerius
Bacillus aestuarii
Bacillus aidingensis
Bacillus akibai
Bacillus alcaliinulinus
Bacillus alcalophilus
Bacillus algicola
Bacillus alkalinitrilicus
Bacillus alkalisediminis
Bacillus alkalitelluris
Bacillus alkalitolerans
Bacillus alkalogaya
Bacillus altitudinis complex
Bacillus alveayuensis
Bacillus amiliensis
Bacillus andreesenii
Bacillus aporrhoeus
Bacillus aquimaris
Bacillus arbutinivorans
Bacillus aryabhattai
Bacillus asahii
Bacillus aurantiacus
Bacillus azotoformans
Bacillus badius
Bacillus baekryungensis
Bacillus bataviensis
Bacillus benzoevorans
Bacillus beringensis
Bacillus berkeleyi
Bacillus beveridgei
Bacillus bogoriensis
Bacillus bombysepticus
Bacillus borbori
Bacillus boroniphilus
Bacillus butanolivorans
Bacillus canaveralius
Bacillus carboniphilus
Bacillus casamancensis
Bacillus caseinilyticus
Bacillus catenulatus
Bacillus cavernae
Bacillus cecembensis
Bacillus cellulosilyticus
Bacillus cereus group
Bacillus cf. pumilus SG2
Bacillus chagannorensis
Bacillus chandigarhensis
Bacillus chungangensis
Bacillus cibi
Bacillus cihuensis
Bacillus circulans
Bacillus clausii
Bacillus coagulans
Bacillus coahuilensis
Bacillus cohnii
Bacillus composti
Bacillus coniferum
Bacillus crassostreae
Bacillus cucumis
Bacillus daliensis
Bacillus danangensis
Bacillus decisifrondis
Bacillus decolorationis
Bacillus deramificans
Bacillus deserti
Bacillus djibelorensis
Bacillus drentensis
Bacillus ectoiniformans
Bacillus eiseniae
Bacillus encimensis
Bacillus enclensis
Bacillus endophyticus
Bacillus endoradicis
Bacillus farraginis
Bacillus fastidiosus
Bacillus fengqiuensis
Bacillus ferrariarum
Bacillus filamentosus
Bacillus firmis
Bacillus firmus
Bacillus flavocaldarius
Bacillus flexus
Bacillus foraminis
Bacillus fordii
Bacillus fortis
Bacillus freudenreichii
Bacillus fucosivorans
Bacillus fumarioli
Bacillus funiculus
Bacillus galactosidilyticus
Bacillus galliciensis
Bacillus gibsonii
Bacillus ginsenggisoli
Bacillus ginsengihumi
Bacillus ginsengisoli
Bacillus glycinifermentans
Bacillus gobiensis
Bacillus gottheilii
Bacillus graminis
Bacillus granadensis
Bacillus hackensackii
Bacillus halmapalus
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Bacillus halosaccharovorans
Bacillus hemicellulosilyticus
Bacillus hemicentroti
Bacillus herbersteinensis
Bacillus horikoshii
Bacillus horneckiae
Bacillus horti
Bacillus huizhouensis
Bacillus humi
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Bacillus hwajinpoensis
Bacillus idriensis
Bacillus indicus
Bacillus infantis
Bacillus infernus
Bacillus intermedius
Bacillus iranensis
Bacillus isabeliae
Bacillus israeli
Bacillus jeotgali
Bacillus kochii
Bacillus kokeshiiformis
Bacillus koreensis
Bacillus korlensis
Bacillus kribbensis
Bacillus krulwichiae
Bacillus kyonggiensis
Bacillus lehensis
Bacillus lentus
Bacillus ligniniphilus
Bacillus litoralis
Bacillus locisalis
Bacillus lonarensis
Bacillus longiquaesitum
Bacillus longisporus
Bacillus luciferensis
Bacillus luteolus
Bacillus luteus
Bacillus malikii
Bacillus mangrovensis
Bacillus mannanilyticus
Bacillus marcorestinctum
Bacillus marisflavi
Bacillus marmarensis
Bacillus massilioanorexius
Bacillus massiliogorillae
Bacillus massiliosenegalensis
Bacillus megaterium
Bacillus meqaterium
Bacillus mesonae
Bacillus methanolicus
Bacillus muralis
Bacillus murimartini
Bacillus nanhaiisediminis
Bacillus nealsonii
Bacillus neizhouensis
Bacillus nematocida
Bacillus niabensis
Bacillus niacini
Bacillus niameyensis
Bacillus nitritophilus
Bacillus novalis
Bacillus oceani
Bacillus oceanisediminis
Bacillus ohbensis
Bacillus okhensis
Bacillus okuhidensis
Bacillus oleivorans
Bacillus oleronius
Bacillus olivae
Bacillus oryzae
Bacillus oryzaecorticis
Bacillus oshimensis
Bacillus pakistanensis
Bacillus panacisoli
Bacillus panaciterrae
Bacillus paraflexus
Bacillus patagoniensis
Bacillus persicus
Bacillus pervagus
Bacillus pichinotyi
Bacillus piscicola
Bacillus plakortidis
Bacillus pocheonensis
Bacillus polyfermenticus
Bacillus polygoni
Bacillus polymachus
Bacillus pseudalcaliphilus
Bacillus pseudofirmus
Bacillus pseudomegaterium
Bacillus pseudomycoides
Bacillus psychrosaccharolyticus
Bacillus pumilus
Bacillus purgationiresistens
Bacillus qingdaonensis
Bacillus qingshengii
Bacillus racemilacticus
Bacillus rhizosphaerae
Bacillus rigiliprofundi
Bacillus rubiinfantis
Bacillus ruris
Bacillus safensis
Bacillus salarius
Bacillus saliphilus
Bacillus salmalaya
Bacillus salsus
Bacillus sediminis
Bacillus selenatarsenatis
Bacillus senegalensis
Bacillus seohaeanensis
Bacillus shacheensis
Bacillus shackletonii
Bacillus shandongensis
Bacillus siamensis
Bacillus similis
Bacillus simplex
Bacillus siralis
Bacillus smithii
Bacillus soli
Bacillus solimangrovi
Bacillus songklensis
Bacillus sp.
Bacillus sp. 2+3
Bacillus sp. 3EC3A1
Bacillus sp. CBMAI 1158
Bacillus sp. DHT-33
Bacillus sp. HC10.2Y2
Bacillus sp. HC15
Bacillus sp. N-16
Bacillus sp. T41
Bacillus sp.10 SA10
Bacillus sp.20R2
Bacillus sp.20R7
Bacillus sp.3.5R*5
Bacillus sp.7RP2-26
Bacillus sp.H-46
Bacillus sp.LW-10
Bacillus sp.LW-14
Bacillus sp.RP8
Bacillus sp.U0684
Bacillus sporothermodurans
Bacillus stamsii
Bacillus subterraneus
Bacillus subtilis group
Bacillus taeanensis
Bacillus taiwanensis
Bacillus tequilensi
Bacillus thaonhiensis
Bacillus thermoalkalophilus
Bacillus thermoamyloliquefaciens
Bacillus thermoamylovorans
Bacillus thermocopriae
Bacillus thermolactis
Bacillus thermophilus
Bacillus thermoproteolyticus
Bacillus thermoterrestris
Bacillus thermotolerans
Bacillus thermozeamaize
Bacillus thioparans
Bacillus tianmuensis
Bacillus tianshenii
Bacillus timonensis
Bacillus tipchiralis
Bacillus trypoxylicola
Bacillus vanillea
Bacillus vietnamensis
Bacillus vireti
Bacillus viscosus
Bacillus vitellinus
Bacillus wakoensis
Bacillus xiamenensis
Bacillus xiaoxiensis
Bacillus zhanjiangensis
丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢
氨基糖和核苷酸糖代谢
氨酰-tRNA生物合成
氨基苯甲酸酯降解
花生四烯酸代谢
精氨酸和脯氨酸代谢
精氨酸生物合成
抗坏血酸和丙二酸代谢
碱基切除修复
苯甲酸酯降解
抗生素的生物合成
次生代谢物的生物合成
不饱和脂肪酸的生物合成
生物素代谢
丁酸代谢
C5-支链二元酸代谢
碳青霉烯生物合成
碳代谢
阳离子抗菌肽 (CAMP) 耐药性
氯烷和氯烯烃降解
柠檬酸循环（TCA循环）
氰基氨基酸代谢
半胱氨酸和蛋氨酸代谢
D-丙氨酸代谢
D-精氨酸和D-鸟氨酸代谢
D-谷氨酰胺和 D-谷氨酸代谢
DNA复制
芳香族化合物的降解
脂肪酸生物合成
脂肪酸降解
脂肪酸代谢
叶酸生物合成
果糖和甘露糖代谢
半乳糖代谢
香叶醇降解
谷胱甘肽代谢
甘油脂代谢
甘油磷脂代谢
糖酵解/糖异生
乙醛酸和二羧酸代谢
组氨酸代谢
同源重组
磷酸肌醇代谢
胰岛素抵抗
硫辛酸代谢
脂多糖生物合成
甲烷代谢
不同环境下的微生物代谢
单菌素生物合成
萘降解
烟酸和烟酰胺代谢
氮代谢
非同源末端连接
新生霉素生物合成
核苷酸切除修复
氧化磷酸化
泛酸和 CoA 生物合成
戊糖和葡萄糖醛酸相互转化
磷酸戊糖途径
肽聚糖生物合成
苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成
聚酮糖单元生物合成
卟啉和叶绿素代谢
丙酸代谢
嘌呤代谢
嘧啶代谢
丙酮酸代谢
RNA降解
RNA聚合酶
核黄素代谢
硒化合物代谢
淀粉和蔗糖代谢
链霉素生物合成
苯乙烯降解
硫代谢
酮体的合成和降解
牛磺酸和亚牛磺酸代谢
萜类骨架生物合成
硫胺素代谢
泛醌和其他萜醌生物合成
缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成
缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解
万古霉素耐药性
维生素B6代谢
α-亚麻酸代谢
β-丙氨酸代谢
β-内酰胺抗性
主要参考文献：
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谷禾健康
抗生素耐药性是当下和未来几十年人类健康将面临的重要挑战之一。从2000年到2015年，抗菌药物的普及导致人类抗生素消耗量增加了约65%，2015年后这个数据还在增加。最明显的后果是抗生素耐药性的增多，这使得近年来常见的感染难以治疗。
最近，由于担心出现更难治疗的肠道感染和其他感染，以及耐药病原体可能传播给更脆弱的人群（如小孩和老人），人们对使用抗生素进行严格管理和开展精准用药算是迈开了第一步。
抗生素的使用经常产生脱靶效应，这意味着抗生素的使用浓度所引发的抗菌作用超出了消除影响病原菌的作用。下一代靶向测序已证明抗生素会导致肠道细菌生物量、分类多样性和功能多样性减少。
除了耐药性之外，抗生素未能清除感染的原因还有多种。感染灶中药物的药代动力学较差或生物膜（下期专门讲）等受保护的生态位中细菌的持续存在会导致治疗失败。
此外，在感染过程中，一些细菌（持续存在）可能会由于进入抗生素持久性状态而在药物治疗后达到致命的浓度。然后会引起长期和反复感染，导致最终治疗失败。
感染期间抗生素的持久性涉及持久性在宿主免疫反应和药物的联合作用下生存的能力。病原体已经进化出多种方式来击败宿主的免疫反应，并且它们的毒力因子已经被仔细研究了几十年。然而，细菌通过持久性抵抗抗生素暴露的能力仍然更加难以捉摸。
虽然抗生素暴露对病原体清除的正向影响有利于宿主健康，但抗生素暴露对肠道微生物组组成和功能的脱靶影响可能会对宿主健康产生有害或有益的影响，具体取决于初始成分和原生微生物群落的功能。
预测抗生素耐药性进化轨迹以及耐药风险的能力对于调整抗生素的给药方案以最大限度地延长其使用寿命具有重要价值。
本文将讨论抗生素持久性以及微生物持久性形成在感染中的重要性，了解肠道微生物群如何对抗生素扰动做出反应以及对特别人群的影响、影响抗生素暴露对微生物群影响的因素、抗生素引起的微生物群改变的潜在健康结果以及有可能改善这些问题的策略。
抗生素持久性领域仍处于起步阶段；然而，关于定义的争议和讨论已经模糊了关键概念及其各自的重要性。在这里，采用的定义和说明与最近几十个研究小组的文章一致。
Gollan B,et al.Annu Rev Microbiol.2019
确定的定义主要集中在体外研究的细菌上，并以最小抑制浓度（MIC——明显抑制细菌生长的药物最低浓度）和杀死99%数量细菌所需的最少时间（MDK99）的测量为中心。
尽管这些测量对于区分允许细菌在实验室培养物中暴露于抗生素后存活的不同现象非常有价值，但它们在感染模型中的工作中难以进行。
因此，研究者们更多地关注不同概念的描述性定义。重要的是，一些导致抗生素暴露存活率增加的细菌行为（即抗生素持久性和表型耐药性）涉及复制群体内的表型异质性，因此最好通过群体和单细胞特征的组合来描述。
▼
▸ 细菌的耐药性
当细菌能够在对同一物种的参考菌株致死的药物浓度下增殖时，细菌被认为对抗生素具有耐药性。
耐药性通常（但并非总是）特定于一种药物或一类药物，并且是由于非耐药亲本菌株的基因修饰（从头突变或通过水平基因转移获得）造成的。
遗传性状会代代相传
一旦获得，遗传性状就会代代相传。产生耐药性的主要原因是药物或药物靶点的输出或修改。在体外，可以通过测量增加的明显抑制细菌生长的药物的最低浓度。
▸ 群体的耐受性
当暴露于杀菌药物时，整个细菌群体可能表现出较低的杀灭率，因为群体的增长率因遗传或环境因素而降低。因此，与普通菌株相比，生长缓慢的细菌表现出相对的药物冷漠，这增加了种群在抗生素暴露下存活的时间。
从理论上讲，足够长的时间接触抗生素应该可以清除整个人群。营养缺陷型突变代表了这种耐受现象的一个极端例子。当环境条件发生变化允许恢复快速生长时，种群就会恢复到易感表型。在体外，可以通过测量杀死一定比例的群体的持续时间来量化耐受性。
▼
抗生素持久性和表型耐药性代表了抗生素存活方面的异质行为。“持久性”与“耐药性”一词指的是两个不同的概念，它们被认为是有联系的，但又是不同的。因此，它们不能互换使用。
▸ 感染持续存在
当病原体有能力在宿主体内停留较长时间时，无论宿主免疫反应如何或长期抗生素治疗如何，感染都会持续存在。
据信，持续感染至少部分依赖于感染人群的耐受性（或药物冷漠）以及抗生素的持久性，但这种联系仍然很脆弱。迄今为止，抗生素持久性领域主要忽视了持久性细菌在宿主体内生存的能力。
Gollan B,et al.Annu Rev Microbiol.2019
▸ 抗生素持久性
药物暴露后的这种异质群体行为是由于细菌亚群（持续存在）通过生长停滞、暴露于对其余群体致命的浓度的抗生素而得以生存的能力。
由于持续者是非定植者，因此他们的存在不会影响整个种群的MIC。在种群水平上，这种现象在几代群体中都是稳定的，这表明种群内的所有细菌都具有持续存在的遗传装备。
MIC——明显抑制细菌生长的药物最低浓度
抗生素持久性与压力有关
抗生素持久性很大程度上是由 “压力” 引发的，最好在压力缓解后进行评估，以免与耐受现象混淆。
事实上，与耐受人群相反，持久人群携带着压力暴露的记忆。由于现象的异质性，通常可能需要允许单细胞分析的工具来获取有意义的信息。
▸ 持续者
持续者是抗生素持久性种群中的个体，当暴露于对其他种群中的亲属致命的浓度的抗生素时，它们能够通过生长停滞而生存。
持久菌在药物中存活的能力是短暂的，并且持久菌后代是异质的，由易感细菌和持久菌组成。在体外，群体中存留菌的存在可以通过双相杀伤曲线来揭示，该曲线显示存活率与时间的关系，其中易感细菌被快速杀死，存留菌存活时间更长。
▼
表型耐药性是在药物暴露时可能发生的另一种异质行为，这是由于细菌亚群（耐药性）在抗生素浓度达到对其余菌群致命的情况下能够增殖的能力。
整个群体的最小抑制浓度与易感菌株相当
由于群体主要由易感细菌组成，因此整个群体的MIC（明显抑制细菌生长的药物最低浓度）与易感菌株的MIC相当。在种群水平上，这种现象在几代菌中都是稳定的，这表明种群中的所有细菌都具有抵抗力的遗传装备。
▸ 休眠
休眠是一个用于定义一系列特征的术语，从缺乏任何可测量的细胞活性到生长停滞。在这篇文章中，我们用它来表示缺乏活性。
从体内感染模型中积累的新证据强调了持续感染者在持续感染中的重要性。持续感染者在感染复发中的潜在作用是对其进行研究的重要原因。
★ 开发研究持久性的技术
由于这种生理状态的短暂性和可逆性，以及相对稀有的残留物可以产生少量的生物材料，研究抗生素残留物具有挑战性。
长期以来，最常见的方法是从基因或环境角度操纵细菌种群，并测量其对持久性水平的影响。虽然这使得能够识别涉及调节群体中持续者水平的压力和途径，但近年来通过建立能够跟踪、收集和分析持续者的方法，取得了重要突破（下图）。
Gollan B,et al.Annu Rev Microbiol.2019
很快，人们就清楚地意识到重点应该放在单细胞研究上，因为持久性细菌只是细菌种群的一小部分。微流体装置与显微镜和流式细胞术相结合的使用成为一种选择技术。微流体背后的基本原理是分离单个细菌，以便使用延时显微镜来跟踪个体随时间的行为，以检查持久细胞的历史。
然而，微流体带来的对单个细菌的直接可视化和跟踪的能力受到可同时评估的细胞数量有限的阻碍。因此，流式细胞术提供了一种替代方法，允许以高通量方式进行单细胞分析，并通过荧光报告基因的发展，增强对感兴趣细胞进行分选的能力。
因此提出休眠（代谢活动的缺乏）对于进入持久性既不是必要的，也不是充分的。第一个开发荧光稀释技术来在单细胞水平上追踪细菌分裂的人。这种方法类似于免疫学家用来追踪T细胞增殖的羧基荧光素琥珀酰亚胺酯 (CFSE) 染色。
高通量下一代测序技术的兴起，随着生物信息学分析的改进和此类平台的可访问性的增加，也为持久化领域带来了视野。
最后，除了用于跟踪持久者的实验室技术之外，数学模型还允许对持久者行为进行计算机预测。例如，已经建立了一些模型来重点了解单细胞水平上持久物形成的分子机制。
▼
许多病原菌在宿主组织内建立持续感染，避免被免疫系统和抗生素清除。细菌感染通常会导致宿主产生先天免疫反应，然后产生适应性免疫反应，这通常足以清除感染。然而，许多病原体已经进化出复杂的生存机制来逃避免疫反应并建立持续感染。
// 急性结核感染
急性结核感染是细菌躲避免疫系统且相对难以治疗的典型例子，导致需要长时间的抗生素治疗才能治愈感染。
然而，分枝杆菌感染有时只能部分清除，并且10%的患者在其一生中会出现复发。复发不仅出现在结核病中。5%至10%的患者会出现伤寒复发。
// 其他感染
尿路致病性大肠杆菌引起的尿路感染(UTI)后，20%至30%的女性会再次出现症状；许多其他细菌感染在治疗后往往会复发。
✦许多感染会反复发作
“复发”一词用于描述这样一种现象：最初感染的症状暂时消退，直到首次感染时未清除的细菌库重新激活。
有多种原因会导致感染反复发作，例如宿主易感性增加、其他慢性合并感染以及环境和生活方式因素。
较难确定是再次感染还是复发
长期以来，无法确定感染复发是再次感染还是复发。当初次感染完全清除后，个体出现新的感染时，就会发生再感染。
▼
抗生素残留物研究中投入的许多努力都围绕着调查残留物形成的触发因素和途径。
✦持久性的形成是一种细菌应激反应
但一个总体观察结果是，持久性的形成是一种普遍的细菌应激反应。多种环境因素充当压力信号，促进持久者的产生。
此外，大多数已被确定参与持久物形成的分子途径都是应激反应元件。我们首先回顾了持续细胞形成的触发因素，然后回顾了持续细胞形成所涉及的分子途径和效应器（下图）。
Gollan B,et al.Annu Rev Microbiol.2019
抗生素持久性的触发因素、途径和效应器。持久性的外部触发因素以红色圆圈显示。应激反应途径为蓝色或绿色（已识别的效应器为橙色，受效应器影响的细胞成分为灰色）。
缩写：A—抗毒素；T—毒素。
▼
选择压力可能是最难确定和纳入模型的因素。因此，在人类、动物和其他环境中，细菌病原体暴露于各种选择剂，这些选择剂通常存在于复杂的混合物中（例如抗生素、杀生物剂），并且其浓度可能随着时间的推移而发生很大变化。因此，在实验室环境之外通常很难确定选择的强度。
✦抗药性的选择具有较大差异
此外，抗药性的选择过程将有很大差异，具体取决于药物浓度是否足够高以（a）阻止病原体生长（如果> MIC则致命选择，如果< MIC则非致命选择）和（b）允许敏感和耐药菌同时生长。
在前一种情况下，在应用选择之前需要存在抗性突变体，富集率由群体中突变体的数量及其在特定抗生素浓度下的适应性决定。
然而，在最小抑制浓度选择过程中，可能会出现突变体，其富集率由群体中突变体的数量以及易感细胞和耐药细胞之间的适应度差异决定。因此，致死和非致死选择压力的出现率和选择的突变体类型有所不同。
高致死抗生素浓度
在高致死抗生素浓度下，在一个遗传事件中提供高水平耐药性的罕见的预先存在的大效应突变往往会被选择性富集（下图）。
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非致死性抗生素浓度
相反，在非致死性抗生素浓度下，富集的突变体通常是由许多对耐药性影响较小的突变引起的（但它们组合起来可能会产生高水平的耐药性）。
重要的是，选择越弱（即易感细菌和耐药细菌之间的适应度差异越小），对于低适应度成本的突变体（上半部分）的富集就越强。
此外，由于在弱非致死选择压力下逐步选择连续的小效应突变，通过突变或水平基因转移获得抗性的概率增加的突变菌株得到富集。
注：矛盾的是，较弱的非致死选择可能比致死选择更富集有问题的突变体（高适应度菌株和突变体）。
许多触发因素似乎都会刺激持久性的形成，从饥饿或氧化应激等营养应激再到细胞外代谢信号。
几十年来，人们都知道抗生素的杀灭率取决于细菌的生长速度，而细菌的生长速度又取决于碳源的可用性，因此控制整个细菌群体的抗生素耐受性。
✦营养缺乏是持久性形成的诱因
此外，营养缺乏似乎是持久性形成的主要诱因之一。例如，氨基酸或氮饥饿会增加铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、变形链球菌（Streptococcus mutans）和大肠杆菌（Escherichia coli）等不同物种中经抗生素治疗后存活下来的细菌数量。
! 手术或抗生素治疗后患者的营养非常重要
这就涉及另外一个主题，就是手术或抗生素治疗后，患者的营养，尤其肠内营养的监测或补充非常重要。
还有充分的证据表明，细菌培养物在进入稳定期及以后往往会开始积累持续细胞，然后持续细胞的比例达到与生物膜中所见的水平一样高。事实上，研究表明，营养和氧气有限的生物膜中含有非常高比例的持久物。
除了饥饿造成的剧烈压力外，碳源的变化会破坏代谢通量（可被视为暂时饥饿），也会导致大肠杆菌的持续存在增加。
这种碳源转变伴随着严格反应关键介体四磷酸或五磷酸鸟苷 [ (p)ppGpp ] 水平的大幅增加，这可能是饮食模式改变或节食诱发的。
重要的是，通过营养转换形成的持续细胞似乎维持高 ATP 水平，从而允许非生长相关过程的继续，例如维持膜电位。
除了营养变化之外，氧化、酸性和渗透应激也被认为是持久物形成的触发因素。例如，用过氧化氢处理大肠杆菌培养物或通过向培养基中添加水杨酸盐产生活性氧会导致持久性细菌的增加。
✦吲哚促进持久细胞的形成
同样在大肠杆菌中，吲哚（一种色氨酸生物合成中间体，其产量因氧化应激而增加）被证明可以促进持久细胞的形成。
此外，无法合成海藻糖的大肠杆菌突变体产生的氧化应激与吲哚分泌增加和持久物形成同时发生。
暴露于吲哚的细菌上调了它们的oxyR调节子和噬菌体休克pspBC途径，并且这些途径的缺失降低了吲哚促进持久细胞形成的能力。
沙门氏菌也观察到对吲哚的类似反应，伴随着katG 过氧化氢酶表达的增加，有趣的是，沙门氏菌不产生吲哚。然而，这可能有利于肠道中的沙门氏菌，肠道中的沙门氏菌在感知来自其他微生物群的吲哚时升高的氧化防御反应可能会保护其免受伴随局部炎症的氧化应激。
✦pH值变化和高渗透压也促进持久性形成
pH值变化和高渗透压是促进持久物形成的其他压力。此外，抗生素本身也可能引发持久性细菌的形成，例如在大肠杆菌或金黄色葡萄球菌中，其中用亚抑制浓度的各种抗生素进行预处理显著增加了残留物水平。
✦氧化应激和抗生素诱导细菌群体的持续存在
重要的是，暴露于逐渐增加的抗生素浓度的肺炎克雷伯菌（Klebsiella Pneumoniae）临床菌株显示出持续增加的水平，以及随后出现的耐药变异体。
这一观察结果可能特别相关，因为在临床中抗生素输送和药代动力学通常会导致血液中抗生素浓度逐渐增加。这可能会增加持久菌群的规模，从而增加产生耐药性的细菌库。
同样，氧化应激和抗生素诱导的DNA损伤的结合已被证明可以诱导细菌群体的持久存在。总体而言，许多非生物胁迫导致持久细胞形成增加，大量研究充分支持了这一点，表明主要的细菌胁迫反应是这种表型的强有力的协调者。
当暴露于细菌分泌到周围环境中的细胞外代谢物时，也可以刺激持久细胞的形成。
✦细胞外代谢物也刺激持久细胞的形成
除了上面引用的吲哚的例子之外，能力刺激肽CSP（一种群体感应分子）被证明可以促进变形链球菌（Streptococcus mutans）持久细胞的形成。
这种群体感应分子似乎是一种中间体，向其他群体发出压力信号，以便其做出适当的压力反应，包括持久性形成。同样，一些假单胞菌群体感应分子不仅可以增加假单胞菌的存留细胞分数，还可以增加通常从囊性纤维化患者中分离出来的不动杆菌和伯克霍尔德氏菌的存留细胞分数。
因此，似乎不仅种内信号传导而且种间信号传导也可能促进持久物的形成。
在感染过程中，细菌会经历上述压力的组合，其强度和时间各异，可能有利于持久细胞的形成。
这提出了一种可能性，即在受感染宿主中形成的细菌持续存在可能独特地适应了它们最初形成的触发因素，并且与从生长的细菌中分离出的细菌不同，后者通常使用单一应激因子来诱导细菌持久化状态。
✦宿主巨噬细胞诱导持久化
就沙门氏菌而言，它在宿主免疫骨髓细胞中存活，其持续水平在被小鼠巨噬细胞内化后急剧增加。
结核分枝杆菌持续细胞的形成也是由与宿主巨噬细胞的相互作用触发的。
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鉴于刺激存留细胞形成的不同应激，看到相应的应激反应途径也在存留细胞形成中发挥作用也就不足为奇了，这可能会在细菌暴露于应激和最终导致长期生长停滞的分子效应物之间架起桥梁。
▸ 严格响应
由于饥饿是持久细胞形成的重要触发因素，因此对于严格反应和持久细胞之间的联系已经进行了大量的工作。
严格反应的关键介质是警报素 (p)ppGpp，在营养饥饿时被激活。(p)ppGpp 水平升高，与DksA协同作用，导致转录和翻译重排，使细菌能够适应稀缺资源。
当暴露于低pH值或氧化条件时，DksA会发生影响其调节功能的构象变化，因此，严格的反应不仅与饥饿有关，而且与氧化和pH应激因素有关。
影响 (p)ppGpp 合成或 DksA 的突变会显著降低革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中的存留细胞分数。
▸ SOS反应
SOS反应是一种DNA修复机制，在暴露于各种环境应激因素（氧化应激和抗生素暴露）时被激活，这些都是持久性的一般触发因素。
这些压力会造成损伤，产生单链DNA，而单链DNA 又会被RecA蛋白识别。RecA 随后激活LexA阻遏物的蛋白水解活性，最终导致细胞内的全局转录重排。去除这些主调节因子中的任何一个都会导致持续细胞的大量损失。
▸ ATP水平下降
在大肠杆菌和金黄色葡萄球菌中，持久性与细胞内ATP下降有关。
在这两种生物体中，处于指数期但表现出稳定期标记表达的细胞富含持久细胞。此外，用砷酸盐（一种已知能降低ATP浓度的化合物）处理呈指数增长的细菌，会导致持续细胞的大幅增加。
因此，ATP水平的降低可能是大多数细菌过程（例如翻译）关闭的普遍模式，从而导致抗生素在休眠期间持续存在。
一般来说，暴露于抗生素通常会导致微生物群落结构、物种组成和代谢能力发生重要变化。
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阿奇霉素是世界卫生组织消除沙眼和雅司病战略的重要组成部分。
雅司病是由雅司螺旋体引起的慢性接触性传染病，病原为雅司螺旋体，亦称纤细螺旋体。
五项随机对照试验研究了阿奇霉素预防性使用对普通人群肠道微生物群的影响。肠道微生物组的特征主要在于α多样性，它量化了单个微生物群中不同细菌类群的数量及其丰度的均匀性。
•阿奇霉素治疗后微生物群α多样性下降
据报道，12个月后微生物群α多样性下降了16%–22%。24个月的长期随访发现，阿奇霉素治疗后，乌普萨拉弯曲菌（Campylobacter upsaliensis）和人弯曲杆菌(campylobacter hominis)丰度降低，并且主要与微生物存活、生长和炎症相关的细菌代谢途径的丰度降低，这可能部分解释了所报道的对儿童死亡率的降低。
乌普萨拉弯曲菌（Campylobacter upsaliensis）在高收入环境中，特别是在农村儿童中，它是一种公认的食源性肠道病原体；而人弯曲杆菌(campylobacter hominis)与肠道炎症和菌血症有关。
三个国家的四项随机对照试验报告了短期使用的影响。与安慰剂相比，阿奇霉素治疗使微生物群α多样性降低高达32%。据报道，Akkermansia muciniphila和Proteobacteria也有所减少。
注：后一组细菌包括常见的病原体，例如大肠杆菌和弯曲杆菌属。
Fishbein SRS,et al.Nat Rev Microbiol.2023
总之，这些研究表明阿奇霉素引起的α多样性明显减少，同时肠杆菌科病原体也减少。
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抗生素与代谢或饮食元素之间的协同作用可以进一步塑造微生物组动力学并改变对抗生素的易感性，从而导致疾病的临床相关差异。
•高脂饮食下进行抗生素治疗会引起病理性炎症
对高脂肪饮食的小鼠进行抗生素治疗会引起肠道黏膜的病理性炎症，并增加肠杆菌（Enterobacteriaceae）的水平。这些小鼠表现出炎症性肠病的免疫症状。
Fishbein SRS,et al.Nat Rev Microbiol.2023
•饮食和抗生素结合改变了微生物和宿主的代谢
从其他几项使用饮食和化学干预来模拟西式饮食影响的小鼠研究来看，很明显，饮食和抗生素的结合改变了微生物和宿主的代谢。
具体来说，在一个模型中，这种协同干预通过改变脂肪酸代谢释放了单糖和乙醇胺，最终增加了肠道沙门氏菌感染的易感性。
另外，饮食中多糖或微生物可及的碳水化合物水平的调节对抗生素治疗结果有很大影响。在没有纤维的情况下，使用传统微生物组或人源化微生物组的小鼠在环丙沙星治疗后α多样性恢复延迟。
•含纤维饮食促进了丁酸水平的恢复
在人类实验中，在联合抗生素治疗期间，以杂食和纯素饮食喂养的志愿者，相对于那些不含纤维的液体饮食的志愿者，表现出了更快的微生物群恢复(通过α和β多样性来衡量)。
具体来说，含纤维饮食促进了粪便丁酸水平的快速恢复和具有独特氨基酸代谢的厚壁菌门的恢复。
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抵抗组（resistome）是指存在于肠道微生物群中的抗生素抵抗基因的集合。抗生素对肠道抵抗组具有显著但高度可变的影响。
•抗生素通常会增强肠道抵抗组
通过抗生素暴露对肠道抵抗组的改变可能引起微生物组中耐药病原体的病理性繁殖。值得注意的是，抗生素治疗最常见的结果是肠道微生物组中抵抗组负荷急剧增加（通过相对丰度的变化来衡量）。
这些研究揭示了抗生素诱导的抵抗组变化的一些一般模式。尽管增加了总抗性组负担，但抗生素可同时导致特异性的大量丧失和抗性组多样性的减少，这可能是由于分类损失。
•水平基因转移促进抗性组富集
抗生素诱导的肠道抵抗组扩张也可能由ARG编码的MGEs驱动。
在短期内，抗生素治疗后抵抗组负担的增加主要是由染色体编码ARGs的富集(即耐药细菌谱系的扩大)驱动的。
然而，此后不久(约1个月)，染色体ARGs的微生物丰度急剧下降。相反，mge编码的ARGs在治疗停止后持续更长的时间，这可能是由于mge的寄生性质。(尽管缺乏抗生素介导的生长优势或细菌宿主存在适应性缺陷，它们仍在细菌群体中持续存在)
抗生素可以增加肠道中mge编码的ARGs的丰度，并导致ARGs和MGEs在患者中更频繁和更广泛(涉及更多样化的分类群)的传播。
总体而言，在临床使用和环境抗生素暴露较高的人群中，ARGs水平转移率较高。
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在全球范围内，使用产时抗生素预防（IAP）是预防围产期感染和相关不良妊娠结局的最常见策略。
产时抗生素预防涉及使用广谱抗生素，这些抗生素可有效对抗最有可能引起高危母亲感染的微生物，主要是B族链球菌。
建议在剖腹产手术切开前进行抗生素预防；分娩期间，母亲B族链球菌培养呈阳性或有侵袭性GBS感染风险；或出生后立即进行，以减少与手动去除胎盘、过度宫内操作或生殖道撕裂相关的感染风险。
•经过产时抗生素预防的婴儿微生物多样性降低
七项观察性研究和一项随机对照研究调查了抗生素预防与肠道微生物群之间的关联。经过产时抗生素预防治疗的母亲所生的婴儿在6-7天时的微生物群α多样性有所降低。
暴露于产时抗生素预防还与微生物群组成的更大相似性（即β多样性减少）相关，这表明母体抗生素暴露的选择性压力对婴儿的早期婴儿微生物群组成具有一致的影响。
•产时抗生素预防组以肠杆菌为主，双歧杆菌较少
一项前瞻性队列研究发现，产时抗生素预防组10日龄时放线菌门（包括双歧杆菌）的相对丰度显著减少，厚壁菌门（包括一些值得注意的致病菌群，如葡萄球菌、李斯特菌和链球菌）显著增加。
双歧杆菌是母乳喂养的婴儿肠道微生物群的重要成员，可以通过与其他重要肠道细菌（如乳杆菌）的共生交叉喂养相互作用来驱动微生物群的持续发育。
总体而言，这些研究表明，婴儿微生物群的α多样性降低与母亲产生接触抗生素相关，包括肠杆菌科相对丰度较高和拟杆菌和双歧杆菌丰度较低。
以下讨论抗生素类别、细菌进化枝、起始微生物群组成和长期微生物群组成。
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√不同抗生素会影响对应的菌属丰度
最近对55项人类研究的回顾总结了微生物群组成的变化，这些变化与分为22个抗生素类别的68种不同抗生素显著相关。研究表明，每种抗生素对属于一组有限属的细菌影响最强烈。
此外，受影响的细菌属的数量在抗生素类别之间和内部都存在差异。
阿奇霉素与3个属（拟杆菌、双歧杆菌、梭菌）的丰度变化相关，而其他大环内酯类药物则与2-6个属的丰度变化相关（包括前三个属，以及粪杆菌属、普雷沃菌属、瘤胃球菌、链球菌、肠球菌、嗜血杆菌或假单胞菌）。
β-内酰胺类药物，例如氨苄西林和头孢菌素，分别与8和12个属的丰度变化相关，这些属与其他β-内酰胺类药物不同，涵盖系统发育上不同的门（放线菌门、厚壁菌门、变形菌门、疣微菌门）。
√抗生素的不同分类群具有特异性作用
培养实验证实了不同抗生素的这些分类群特异性作用。例如，甲硝唑强烈抑制拟杆菌属和双歧杆菌属的生长。在厌氧培养中，而氨苄青霉素显著减少拟杆菌属和产气荚膜梭菌的生长，但其对双歧杆菌属的影响取决于细菌的生长速度。
此外，氨基糖苷类和磺胺类药物对测试的细菌几乎没有影响。大环内酯类药物对所有测试的细菌种类均具有抑菌作用（但不会杀死），但对艰难梭菌没有影响。
注意：β-内酰胺的作用具有菌株特异性，并且因所使用的特定抗生素而异。
因此，抗生素对微生物群的影响取决于所使用的抗生素，以及细菌分支的反应以及反应方式。
然而，抑制对抗生素敏感的微生物可能会破坏定植抵抗力，并为机会致病菌打开生态位，增加宿主对抗生素后感染的易感性。另外，抗生素的使用也可以增加耐抗生素的共生细菌，这对宿主有潜在的好处。
影响这些效应的因素包括不同抗生素的药代动力学、不同细菌对每种抗生素的降解和耐药机制，这些降解和耐药机制对不主动执行这些功能的其他细菌的间接影响，以及特定耐药决定因素的局部或区域流行率。
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考虑到抗生素作用因抗生素类别和细菌进化枝而异，微生物群的初始组成也可能决定抗生素的短期和长期作用。
√微生物群的初始组成会影响抗生素的作用
对五个队列的数据分析确定，具有增强的降解复杂碳水化合物（特别是宿主粘蛋白）的功能能力的特定物种的丰度，准确地预测了微生物群从抗生素相关的α多样性减少中恢复。
这些细菌的基线丰度可以识别使用抗生素后α多样性减少的参与者，准确度为70%。
√粘蛋白降解能力促进细菌在肠道繁殖
研究人员提出粘蛋白降解能力可能为这些细菌在肠道中重新繁殖提供了优势。此外，这些复杂碳水化合物的降解可能会产生次生代谢物，这些代谢物反过来又可以被其他细菌用作营养源以支持其再生。
注：与恢复相关的细菌包括拟杆菌属的几种。
无菌小鼠的证据支持了这一在人类身上的发现。两组均被富含普雷沃氏菌和粪杆菌或富含拟杆菌和副拟杆菌的人类粪便微生物群定植，并且两组均接受为期7天的阿莫西林克拉维酸治疗。
18天后，拟杆菌组的α-多样性对抗生素暴露更具弹性。然而，拟杆菌属的粘蛋白消化降解可以促进肠道感染，这已在艰难梭菌、啮齿类梭菌和鼠伤寒沙门氏菌中得到证实。
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两项分析均使用了10个月期间纵向收集的成人数据，其中包括两个为期5天的环丙沙星疗程。
√不同菌群达到新的平衡所需时间不等
一项分析确定，对于不同的细菌亚群，微生物群达到新的稳定配置所需的时间从2到42天不等。
拟杆菌属中的一个细菌亚群在两周内以相同或更高的相对丰度建立了新的平衡。然而，其他细菌如毛螺菌科(Lachnospiraceae)和一部分细菌在治疗期间有所增加，并需要42天才能恢复到使用抗生素前的水平。
相比之下，瘤胃球菌科的一组细菌在一次治疗后减少到检测不到的水平，十个月后仍未恢复。该综述发现细菌进化枝的特异性决定了抗生素对微生物群的影响。
√更短的恢复时间可能由于暴露于环境来源的细菌
对相同数据的第二次分析表明，更短的恢复时间可能是由于更多地暴露于环境来源的细菌，这些细菌可以重新定殖受干扰的微生物组。
尽管这些研究涉及的个体很少，并且最多只能代表个体间的异质性，但他们探索了微生物群丰度数据的采样时间序列，并且他们的发现得到了实验工作的支持。
√更复杂的微生物群可以减轻抗生素暴露的影响
在一项这样的实验中，两组小鼠被分配到无特定病原体的条件或暴露于土壤的一般动物条件下，并且均接受为期两周的万古霉素和链霉素治疗。
暴露于土壤的小鼠在治疗后表现出更大的α多样性和稳定性，并且在停用抗生素后更快地恢复治疗前的α多样性。这些研究表明，更受控制的外源细菌，例如复杂的益生菌混合物，可以减轻抗生素暴露对微生物组的影响。
√抗生素暴露使婴儿α多样性降低
抗生素暴露的长期影响也在婴儿中进行了研究。α-多样性降低与出生后立即治疗有关，但在产后第一年恢复。α-多样性的减少是由于毛螺菌科和肠杆菌科被抑制所致。
尽管微生物群α多样性在一岁时基本上恢复，但由于新生儿接触抗生素而导致这些早期定植菌减少对宿主健康的影响需要仔细调查。
在另一项研究中，与在那段时间没有接触过抗生素的婴儿相比，从出生到三岁接受抗生素治疗的婴儿的物种α多样性较低，但α多样性的减少幅度不大，仅在第一年明显。然而，在细菌菌株水平上，暴露于抗生素的婴儿和未暴露于抗生素的婴儿之间的差异更大。
此外，还发现部分细菌菌株只在肠道定殖一次。这些菌株通过接触抗生素而被消除，但在未经治疗的婴儿中仍然存在。相比之下，其他菌株在随访期间多次在肠道重新定殖。这些菌株更有可能在暴露和未暴露的婴儿中持续存在，这为以下观点提供了进一步的支持：再定殖是使用抗生素后微生物群恢复的驱动力。
★ 评估菌群经过抗生素治疗恢复原有结构的能力
根据菌群的基本构成，尤其是底层代谢黏蛋白以及短链脂肪酸的菌构成情况，可以评估菌群在经过抗生素治疗后恢复原有菌群结构的能力。
该恢复能力越强菌群结构较难通过抗生素改变，越弱则易受抗生素影响，导致后续菌群构成发生较大变化。该指标可以为菌群的抗生素干预选择和菌群重建提供参考。
抗生素耐药是指病原体（细菌、病毒、真菌等）不能被抗生素及其他抗感染药物有效杀死的抵御能力。由于存在抗生素滥用的情况，导致环境中许多细菌尤其是病原菌产生对特定抗生素类型的耐药性。通过对大量抗生素耐药菌基因组和耐药基因的分析，结合肠道菌群测序数据，报告中评估了肠道菌群对主要抗生素类型可能存在的耐药风险。
注意：仅作为风险提示和参考，并不直接对应抗生素耐药，具体用药和耐药检测请谨遵医嘱和进行耐药检测。
<来自：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
总而言之，这些分析表明，微生物群从抗生素暴露中恢复可能取决于所使用的抗生素、初始微生物群组成以及受药物影响的特定细菌分类群。
此外，纵向观察研究提供了额外的证据，表明肠道的重新定植可能在抗生素暴露后微生物组的恢复中发挥关键作用。然而，还需要更多的研究来检验这几项研究提出的具体假设。
值得注意的是，仅恢复可能无法保护宿主免受抗生素扰动对微生物组的潜在长期影响。
流行病学研究已确定抗生素使用与肥胖、哮喘，过敏特应性和结直肠癌以及其他健康疾病之间存在关联。抗生素对肠道微生物组的破坏已被认为是这些关联背后的重要机制。
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50%或更多中低收入国家的婴儿在3个月大时携带至少一种肠道病原体，并在24个月大时经历至少一次腹泻发作。
中度至重度腹泻的最常见原因是病毒（轮状病毒、沙波病毒、诺如病毒）或细菌（大肠杆菌致病型、志贺氏菌、弯曲杆菌属）感染。
特定病原体的流行情况因国家而异。死亡率和严重腹泻发作也因国家和病原体而异。
▷抗生素降低了腹泻和痢疾导致的死亡率
抗生素的广泛目标是减轻病原菌对宿主健康的负担和影响。使用阿奇霉素进行的随机对照试验结果表明，对弯曲杆菌属具有抑制作用。促炎微生物组代谢途径可能部分解释了在这些环境中观察到的腹泻和痢疾导致的儿童死亡率持续下降。
在另一项研究中，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)抑制了儿科病例中分离的轮状病毒，并缩短了病毒性胃肠炎的持续时间。
▷抗生素也会扰乱肠道微生物群促进肠道感染
抗生素扰乱肠道微生物组后可促进肠道感染，这一点已在艰难梭菌、啮齿类梭菌和鼠伤寒沙门氏菌中得到证实。
或者，用抗生素扰乱肠道微生物群已被证明可以延迟轮状病毒感染并预防小鼠的诺如病毒感染。
相比之下，在艾滋病毒感染儿童中长期使用复方新诺明，4年后仍可抑制炎性草绿色链球菌以及相关的全身性炎症，从而增加该人群的防御风险。
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抗生素的使用与肥胖风险增加有关。接触时间越早（6个月之前）和接触频率越高，这种关联就越大。较低的肠道微生物群α多样性也与肥胖有关。
▷抗生素促进营养不良儿童的体重增加
相比之下，抗生素可以促进营养不良儿童的体重增加，尽管其影响是异质的，并且可能是由抗生素类别以及不同人群中生长限制性合并症（例如艾滋病毒和严重急性营养不良）的不同患病率驱动的。
微生物组组成对体重增加的因果影响也已在无菌小鼠中得到证实。
如果不清楚微生物群组成变化与健康结果之间的因果机制，微生物群组成通常被定义为“生态失调”，这是基于与疾病相对于健康对照的关联。
在高收入成年人群中，α多样性下降是“生态失调”的一个共同特征，“生态失调”是根据与疾病的关联来定义的。在这种情况下，α多样性减少表明肥胖和相关代谢紊乱（例如I型和II型糖尿病）的风险增加。
▷抗生素导致α多样性下降增加肥胖风险
相比之下，在纯母乳喂养的婴儿中，肠道微生物组以双歧杆菌为主。由于母乳中存在高浓度的寡糖，导致与混合或配方奶喂养的婴儿相比，α多样性较低。
更大的α多样性与较早引入补充食品和青春期超重风险增加有关。因此，婴儿早期微生物群α多样性的增加可能表明由于婴儿早期营养不足而导致“生态失调”，抗生素相关的α多样性减少对健康的影响也可能是因情况而异的。
▷新生儿抗生素暴露于儿童生长有关
抗生素暴露的时间可能有助于进一步了解具体情况的影响。在芬兰的一个由12422名足月新生儿组成的队列中，新生儿抗生素暴露（主要是静脉注射苄青霉素和庆大霉素）与男孩生命前6年生长受损有关。
一项由1707名德国新生儿组成的独立队列证实了与男孩生长的相关性。相反，新生儿期后接受抗生素疗程的次数与男女6岁时体重指数的增加有关 。
最近的一项针对小鼠的研究表明，出生时注射的低剂量青霉素会导致肥胖增加，并加剧高脂肪饮食对体重增加的影响。生长表型是在无菌接种抗生素处理小鼠的粪便微生物群时诱导的，表明改变的微生物群起着因果作用。
然而，还需要更多的研究来表征和确认促进从抗生素暴露中恢复的微生物组的成分，以及健康新陈代谢可能需要的成分，并将这些转化为人类健康。
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较早和更频繁的抗生素处方也与儿童哮喘风险增加有关。较低的肠道微生物群α多样性与婴儿期和儿童期的湿疹和过敏有关。
▷婴儿抗生素使用与儿童哮喘风险存在联系
最近证明婴儿抗生素使用引起的微生物群改变与5岁时哮喘风险之间存在直接联系。在出生第一年接触抗生素的婴儿到5岁时患哮喘的可能性是正常婴儿的两倍。估计这种关联的25%可归因于抗生素引起的α多样性减少或抗生素相关的特定细菌丰度变化。
▷母亲使用抗生素会影响婴儿微生物的早期定植
尽管整个婴儿期的肠道微生物组存在巨大的变异性，但婴儿期微生物组的有意义的一部分是在出生后立即从母体肠道获得的，并保留长达3年。因此，母亲接触抗生素也可能会改变分娩过程中微生物物种向婴儿的传播，并影响早期定植。
影响新生儿微生物组组成的抗生素暴露可能会对儿童发育产生长期影响。几项使用动物模型的研究表明，新生儿期对于免疫系统的成熟至关重要，这一过程依赖于新生儿肠道微生物组的定植，并且会受到抗生素消融的干扰。
小结
抗生素在治疗细菌感染和减少疾病传播方面起着积极的作用。然而，滥用和不适当使用抗生素可能导致细菌耐药性的增加，并对肠道微生物群产生负面影响。
因此，我们应该合理使用抗生素，遵循医生的建议，并在使用抗生素期间维护肠道健康。谨慎使用抗生素有助于最大限度地减少负面影响，确保抗生素继续为我们的健康服务。
人们提出了一些有前景的方法来减轻抗生素使用对微生物组的影响。
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共同施用益生元以促进共生细菌的生长就是这样的策略之一。在婴儿中，母乳富含复杂的低聚糖，可作为双歧杆菌生长的底物，并促进其他物种的交叉喂养。
在一个观察队列中，母乳喂养与产时抗生素预防暴露婴儿微生物组α多样性的更快恢复有关。母乳喂养的好处也可能超出其益生元含量。
•儿童益生元和抗生素联合给药使有益菌丰度升高
在儿童中，乳果糖与阿奇霉素的联合给药有助于恢复乳果糖的相对丰度。治疗后18天内，乳杆菌属(Lactobacillus)、肠球菌（Enterococcus）、Anaerostipes、经黏液真杆菌属（Blautia）和罗氏菌属(Roseburia)出现增加，而单独使用阿奇霉素可导致治疗后60天内促炎性链球菌的丰度增加。
•成人联合使用益生菌和抗生素可减轻耐药性
在成人中联合使用益生菌和抗生素也显示出一定的潜力，可以减轻耐药性遗传决定因素的抗生素选择。
然而，口服益生菌在肠道的成功定植表现出因人、肠道区域和益生菌菌株而异的相当大的变异性，这可以通过宿主和本土微生物组特征来解释。
此外，益生菌菌株中缺乏对所施用抗生素的耐药性可能会加剧微生物组中抗生素耐药性的选择，进一步限制了益生菌的潜在保护作用。
注：使用抗生素给药前收集的自备健康粪便样本进行粪便微生物群移植可能是恢复微生物组的更有效方法，尽管这对于中低收入国家来说可能不太实用。
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另一种策略涉及使用抗生素药物组合来实现比单一抗生素治疗更有针对性的物种特异性效果。
例如，一项调查筛选了超过1000种药物，以确定可降低抗生素广谱活性而不损害其对抗相关病原体活性的候选药物。
•红霉素对肠道共生细菌具有强抑制作用
抗凝药物双香豆素和两种非甾体类抗炎药物托芬那酸和二氟尼柳成为红霉素对肠道共生细菌（例如普通拟杆菌和均匀拟杆菌）作用的强抑制剂。
然而，红霉素对致病菌（例如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和屎肠球菌）没有显著影响。
•药物组合具有物种特异性效应
另一项研究分析了近3000种抗生素、药物和食品添加剂的组合，以确定可以减轻对微生物群的附带影响而不减少对病原体影响的候选化合物。超过70%的药物组合具有狭窄的物种特异性效应，20%显示出菌株特异性效应。
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另一种方法是确定窄谱抗生素替代品，尽可能选择狭谱抗生素，这些抗生素只对特定类型的细菌有效，而不是广谱抗生素，后者会杀死更多的细菌，包括有益菌。
微生物组本身可能是此类窄谱化合物的来源。例如，对人类微生物组计划中的752个细菌基因组的研究发现了共生细菌携带的一组编码硫肽的基因。
•对病原菌有很强的抑制作用，对共生菌没有抑制
乳青霉素是一种由加氏乳杆菌编码的硫肽，对金黄色葡萄球菌和阴道加德纳菌等常见病原体具有很强的抑制活性，但对共生菌没有抑制作用。
苏云金素是另一种已被鉴定的抗菌素，由苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)产生。它已被证明可以有效对抗艰难梭菌，而不影响人类结肠的粪便培养系统中的微生物群组成。
开发此类干预措施需要更深入地了解与抗生素结合产生健康益处或不良副作用的机制，以便窄谱替代品能够实现预期结果，同时最大限度地减少不必要的风险。
最后，环境中可能还存在重要的微生物成分，有助于防止生态失调或在关键发育时期恢复肠道微生物组的生理重要子集。识别这些成分可以指导缓解干预措施的开发和测试。
有令人信服的证据表明，即使不存在抗生素耐药性，感染也很难治疗。几项依赖于对患者分离株进行深度基因组测序的纵向研究表明，这些持续性感染的复发与宿主体内细菌库的维持有关，这些细菌在免疫防御和抗生素的联合作用下幸存下来。
用于追踪动物和细胞感染模型中细菌的细菌生长停滞报告者已经证明，尽管接受抗生素治疗，但在持续感染部位仍存在不增殖或缓慢增殖的细菌。过去几年，追踪和分析稀有非生长细菌的尖端技术的发展极大地促进了抗生素持久性的研究。在这方面，这个领域正在不断发展。
总结如下：
1.与普通菌株相比，生长缓慢的细菌表现出相对的药物冷漠，这增加了种群在抗生素暴露下存活的时间。
2.药物暴露后的这种异质群体行为是由于细菌亚群（持续存在）通过生长停滞、暴露于对其余群体致命的浓度的抗生素而得以生存的能力。
3.许多病原菌在宿主组织内建立持续感染，避免被免疫系统和抗生素清除。细菌感染通常会导致宿主产生先天免疫反应，然后产生适应性免疫反应，这通常足以清除感染。然而，许多病原体已经进化出复杂的生存机制来逃避免疫反应并建立持续感染。
4.有多种原因会导致感染反复发作，例如宿主易感性增加、其他慢性合并感染以及环境和生活方式因素。长期以来，无法确定感染复发是再次感染还是复发。
5.持久性的形成是一种普遍的细菌应激反应。多种环境因素充当压力信号，促进持久者的产生。许多触发因素似乎都会刺激持久细胞的形成，从饥饿或氧化应激等营养应激到细胞外代谢信号。
6.婴儿微生物群的α多样性降低与母亲接触抗生素相关，包括肠杆菌科相对丰度较高和拟杆菌和双歧杆菌丰度较低。
7.不同的抗生素对不同细菌菌属影响不同，肠道内菌群结构的恢复与抗生素的使用和患者基线菌群有关。
8.超重，肥胖，哮喘，过敏等人群与早期和长时间抗生素的使用引起的菌群失调以及部分关键菌属的消失或下降有关。
9.未来可以发展更综合的预防措施，例如，乳青霉素是一种由加氏乳杆菌编码的硫肽，对金黄色葡萄球菌和阴道加德纳菌等常见病原体具有很强的抑制活性，但对共生菌没有抑制作用。
相关阅读：
主要参考文献
Gollan B, Grabe G, Michaux C, Helaine S. Bacterial Persisters and Infection: Past, Present, and Progressing. Annu Rev Microbiol. 2019 Sep 8;73:359-385.
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谷禾健康
迄今为止最全面的全球抗菌素耐药性 (AMR) 研究发现，由耐药菌引起的感染是所有年龄段人群死亡的主要原因之一。
22年发表在《柳叶刀》杂志上的分析估计，2019 年有 495 万人死于细菌性 AMR 发挥作用的疾病。其中，127 万人死亡是 AMR 的直接结果——这意味着耐药性感染导致的死亡人数超过了艾滋病毒/艾滋病（864,000 人死亡）或疟疾（643,000 人死亡）。
细菌性 AMR 感染最常见的三个部位是胸部、血液和腹部——身体这些部位的感染占直接归因于 AMR 死亡的 78.8%。六种最致命的细菌病原体导致了将近四分之三的所有因耐药性导致的死亡。2019 年，仅耐抗生素大肠杆菌就导致约 20 万人死亡。
“AMR 确实是一个全球性问题，需要决策者和全球卫生界采取紧急行动，以避免可预防的死亡，”
对抗生素有耐药性的细菌比例正在上升。在一个抗生素使用变得如此普遍的世界里，耐药细菌比那些被药物杀死的细菌更胜一筹。
伤口敷料的微观纤维上的金黄色葡萄球菌
图片来源: Science Photo Library
预计到 2050 年，每年可能有多达 1000 万人死于抗菌素耐药性。如果任其发展，以前可以用几天抗生素治愈的感染可能变得无法治愈。
如果细菌感染无法控制会导致严重的健康问题，比如梅毒会引起失明和神经损伤。女性感染衣原体会导致不孕。梅毒可以传染给未出生的孩子，导致出生时患有这种疾病的婴儿流产、死产或大脑和器官受损。
淋病细菌（如图）对某些抗生素产生了耐药性
图片来源: SPL
数据显示，低收入国家的 AMR 相关死亡率最高。在 21 个 GBD 地理区域中，西撒哈拉以南非洲直接归因于 AMR 的死亡率最高，每 10 万人中有 27.3 人死亡。大洋洲最低，每 10 万人中有 6.5 人死亡。
低收入地区的耐药率和耐药菌感染数量均高于富裕国家。造成这种情况的原因包括环境卫生和卫生条件差、用于治疗的检测设施不足以及无法获得最新的抗生素和疫苗。
但是注意，许多低收入和中等收入国家的抗微生物药物耐药性数据很少，这表示实际的AMR比调查的数据更严重，这凸显了在这些地区大幅扩大实验室能力的必要性。
抗生素药物旨在消灭细菌，但它们不一定会杀死所有的细菌，它们只是将细菌减少到安全水平。但是不幸的是，这个过程选择留下了最强壮的细菌个体，然后可以通过基因传递产生耐药性。几十年后，就会有这么多种细菌进化出对一系列抗生素的抗性。
对抗生素产生耐药性的致病细菌的出现，往往归因于人类和牲畜过度和不合理使用抗生素。虽然这是问题背后的主要机制，但这不是唯一的因素。昆士兰大学的研究人员希望测试其他药物，即使是那些没有抗生素特性的药物，是否可以在超级细菌的出现中发挥作用。
最近昆士兰大学的研究人员已经将注意力集中在另一个潜在的抵抗力驱动因素上：抗抑郁药。通过研究在实验室中生长的细菌，已追踪到抗抑郁药如何引发耐药性。
“即使接触几天后，细菌也会产生耐药性，不仅针对一种抗生素，还针对多种抗生素”，布里斯班昆士兰大学澳大利亚水与环境生物技术中心的资深作者郭建华（英译）说。
早期线索
2014 年，郭开始对非抗生素药物对抗生素耐药性的可能贡献产生兴趣，因为他的实验室发现生活废水样本中循环的抗生素耐药基因比抗生素使用率更高的医院废水样本中循环的抗生素耐药基因更多。
郭的团队和其他团队还观察到，抗抑郁药——世界上使用最广泛的药物之一——可以杀死或阻碍某些细菌的生长。郭解释说，它们会引发“SOS 反应”，从而触发细胞防御机制，使细菌能够更好地在随后的抗生素治疗中存活下来。
在 2018 年的一篇论文中，该小组报告说，大肠杆菌在接触氟西汀后就对多种抗生素产生了耐药性，氟西汀通常以百忧解的形式出售。最新研究检查了6种此类药物中的5种其他抗抑郁药和13种抗生素，并调查了大肠杆菌的耐药性是如何产生的。
备注：百优解(盐酸氟西汀胶囊)是一种选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）再吸收抑制剂（SSRI）型的抗忧郁药，其药物形态为盐酸氟西汀（Fluoxetinehydrochloride），商品名为“百优解”或“百忧解”（Prozac）。在临床上用于成人忧郁症、强迫症等。
在氧气充足的实验室条件下生长的细菌中，抗抑郁药会导致细胞产生活性氧：一种激活微生物防御机制的有毒分子。最重要的是，这激活了细菌的外排泵系统，这是许多细菌用来消除各种分子（包括抗生素）的通用排出系统。这可能解释了细菌如何在没有特定抗性基因的情况下抵抗抗生素。
在抗抑郁药存在的情况下，革兰氏阴性细菌大肠杆菌可以抵御抗生素
图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library
但是大肠杆菌暴露于抗抑郁药也导致微生物突变率增加，以及随后选择各种抗性基因。然而，在厌氧条件下生长的细菌中，活性氧水平要低得多，抗生素耐药性的发展要慢得多。
此外，至少一种抗抑郁药舍曲林（舍曲林是5-羟色氨再摄取抑制剂，是一种新型的抗抑郁剂，具有较强抗抑郁，抗焦虑作用，既可用于抑郁症，焦虑症、双相障碍的抑郁相，强迫障碍的治疗）促进了细菌细胞之间的基因转移，这一过程可以加速耐药性在人群中的传播。这种转移可以发生在不同类型的细菌之间，从而使耐药性在物种之间转移——包括从无害细菌到致病细菌。
越来越多的认可
英国剑桥大学研究微生物组-化学相互作用的 Kiran Patil 说，在过去五年中，人们越来越认识到许多针对人体细胞的非抗生素药物也会影响细菌并导致抗生素耐药性。
德国图宾根大学的 Lisa Maier 指出，研究药物与微生物组之间的相互作用，要了解抗抑郁药如何驱动抗生素耐药性，研究人员需要确定药物针对细菌中的哪些分子并评估药物对更广泛的临床相关细菌种类的影响。
2018 年，Maier 和她的同事调查了 835 种不针对微生物的药物，发现 24% 的药物抑制了至少一种人类肠道细菌菌株的生长。
Patil 和 Maier 表示，重要的是要收集证据来评估抗抑郁药在现实世界中对耐药性的影响，例如抗抑郁药是否正在推动抗生素耐药细菌的积累，尤其是致病细菌在人、动物或环境中的积累。
尽管在废水中发现了大量的抗抑郁药，但报告的水平往往低于郭的小组在大肠杆菌中看到显着效果的浓度。不过，预计在服用这些药物的人的大肠中会达到在这项研究中具有强烈作用的一些抗抑郁药的浓度。
后续研究
Maier 说，现在有几项研究将抗抑郁药和其他非抗生素药物与细菌的变化联系起来，并且初步研究已经给出了关于这些药物如何影响服用它们的人的微生物组的“初步提示”。
但在健康人类中，大肠杆菌主要存在于大肠中，那里的条件是厌氧的，这意味着论文中描述的过程可能不会以相同的速度发生在人身上，Maier 说，未来的研究应该使用细菌生长条件来模拟抗抑郁药可能起作用的部位。
郭说他的实验室现在正在研究给予抗抑郁药的小鼠的微生物组。早期未发表的数据表明，这些药物可以改变动物的肠道微生物群并促进基因转移。
但是郭和相关研究人员告诫人们不要根据这项研究停止服用抗抑郁药。“如果您患有抑郁症，则需要以最好的方式进行治疗，其次是关注肠道细菌”。
但是研究人员和制药公司需要量化非抗生素药物对抗生素耐药性的贡献。非抗生素药物是我们不应忽视的一个大问题。
寻找新抗生素的需求迫在眉睫，但许多科学家和政策制定者正在从其他角度解决抗菌素耐药性问题。《Nature》期刊详细地介绍了三种方法。
➤ 等离子清洗
富含化学不稳定形式的氧和氮（也称为自由基和活性物质）的等离子活化水被认为是潜在的新型消毒剂。“如果细菌被自由基淹没，它们最终就会死亡，” 澳大利亚阿德莱德大学的生物医学研究员 Katharina Richter 说。
Richter 和她的同事正在研究与未经治疗的伤口相比，血浆活化水清除感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 的伤口的速度有多快。他们还将这项技术与通过静脉滴注施用抗生素进行比较。
她说，尚未公布的初步结果还不错。“治疗改善了伤口并比没有治疗更快地清除了感染，” 她说，“它不如抗生素治疗有效，但 Richter 说实验设计可能是罪魁祸首。将其与局部给予的抗生素进行比较会更公平。我们的下一项研究将有更好的控制。”
➤ 金属奇迹
细菌虽然在自然界中是单细胞，但确实聚集在一起并互相帮助以逃避药物和防腐剂。他们这样做的一种方法是形成生物膜——生活在它们自己制造的粘液环境中的细菌群。
生物膜保护居住在其中的单个细胞；据认为，大约 80% 的慢性人类感染是由生物膜引起的。金属元素镓会干扰细菌对铁的吸收，最终导致微生物缺乏营养。
正因为如此，含镓药物是一种正在探索的破坏生物膜的途径。英国曼彻斯特大学的科学家发现，镓化合物可以减少多达 87% 的细菌生长（JM Baker et al. Life Sci . 305 , 120794; 2022）。
这项工作建立在中国上海交通大学研究人员的研究结果之上，该研究表明镓可以有效溶解 MRSA 生物膜的结构，使细菌可以用常用抗生素剂量的十分之一杀死（W. Xia et al., ACS Infect. 2021, 2565–2582）。现在的研究重点是如何最好地输送镓以及输送多少剂量。
➤ 分子签证
抗生素应具有三个关键特性：溶解性，易于与细菌结合的能力，以及穿透细胞膜的能力。这使得设计一种新的抗生素成为一项艰巨的任务。
因此，一些研究人员并没有创造全新的抗生素，而是通过“大型数字图书馆”进行筛选，以预测哪些现有化合物可能已经具备所需的条件。
新加坡生物技术初创公司 BIOptimize 的计算化学家 Javad Deylami 说：“已经有既定的方法可以在几分钟内评估前两个特性，但渗透是这个难题中缺失的一块。”
Deylami 说，这意味着科学家们经常评估理论上可以很好地杀死细菌的化合物，但在进入细菌内部的第一个障碍上却达不到要求。“这就像他们到达边境但没有签证可以通过。”
Deylami 构建了一个细菌外细胞膜的计算机化版本，在上面进行模拟，测试分子穿透细胞膜的能力。他的模型确定了影响潜在药物通过或失败的力，从而使 Deylami 能够计算化合物的渗透性。
通过该程序运行已知的分子结构，Deylami 的团队能够在人工智能的帮助下了解化合物需要哪些“品质”来提高其渗透性。这些知识应该可以帮助他们在“庞大的图书馆”中寻找具有这些特性的现有药物。
主要参考文献
Wang, Y. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 120, e2208344120 (2023).
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谷禾健康
现如今，有过敏症状的宝宝越来越多，如何防治孩子过敏成了颇受关注的公共健康问题之一。
过敏的原因除了遗传因素外，还与宝宝肠道菌群失调，自身的免疫系统发育不成熟，环境因素等息息相关。
本文列举的最新研究进展，从过敏早期识别干预，耐药基因，食物过敏及其因果关联等方面，展示了微生物群如何在其中发挥作用，为儿童过敏的防治提供新思路。
新生儿的第一次大便可能揭示发生过敏的风险
微生物群的成熟与免疫系统的发育同时发生，两者都与一系列疾病有关，包括过敏、花粉热、哮喘和湿疹。
发表在Cell Reports Medicine 通过分析 100 名新生儿的粪便，研究人员发现婴儿第一次粪便的成分可以决定儿童在以后的生活中是否有可能患上过敏症和其他疾病。研究小组发现，缺乏特定分子与一年后过敏的风险增加有关。这些化学物质的减少与在微生物群成熟中起关键作用的细菌的变化有关。
Petersen Cet al., Cell Rep Med. 2021
新生儿的第一次粪便，称为胎粪。胎粪是一种粘稠的深绿色物质，在怀孕 16 周左右开始在胎儿肠道中形成，含有羊水、皮肤细胞以及婴儿摄入的其他物质和分子。
胎粪也是出生后在肠道中定殖的第一批微生物的最初“食物来源”。胎粪就像一个时间胶囊，揭示了婴儿在出生前接触过的东西。
过 敏
为了评估胎粪成分是否会影响以后发生过敏的风险，研究人员研究了新生儿第一次粪便中存在的代谢物。然后，当孩子们满一岁时，该团队进行了一项皮肤测试，以测量免疫系统的反应性。
分析表明，婴儿胎粪中不同类型的分子越少，孩子在出生后第一年内发生过敏的风险就越高。
一些代谢途径，包括那些涉及氨基酸代谢的途径，在后来出现过敏性疾病的婴儿的胎粪中最少。
与没有发生过敏反应的新生儿相比，在一岁时发生过敏反应的新生儿在出生时的胎粪代谢多样性降低。
早 期 干 预
接下来，研究人员分析了胎粪成分是否会影响肠道微生物群的成熟。胎粪“代谢组”较少的婴儿的细菌丰度平较水平低，如肠杆菌科，这在微生物群的成熟中起着关键作用。
最后，研究人员将有关胎粪和微生物群组成的信息与新生儿及其母亲的临床数据相结合，以准确预测婴儿是否会在 1 岁时出现过敏反应。
这项工作表明，健康的免疫系统和微生物群的发展实际上可能在孩子出生之前就开始了——这表明婴儿在子宫内接触的微小分子对未来的健康起着至关重要的作用。
研究人员说，调节子宫内关键代谢物的早期干预措施有助于促进微生物群和免疫系统的健康发育，从而预防过敏性疾病的症状。
这些发现可能有助于识别有患过敏症或哮喘风险的婴儿，并制定有助于预防这些疾病的早期干预措施。
参考文献：
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婴儿的肠道微生物群包含数百个抗生素抗性基因
人类肠道微生物群已成为细菌的储存库，这些细菌含有帮助它们抵抗抗生素的基因。
发表在Cell Host & Microbe的一项研究通过分析丹麦 650 多名一岁儿童的粪便样本，发现婴儿的肠道细菌有数百个抗生素抗性基因。