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肠道微生物群:心力衰竭的新治疗靶点

谷禾健康

心力衰竭 Heart Failure(HF)

心力衰竭是一种严重的心血管疾病,其特点是较高的发病率和死亡率,同时也会带来高昂的医疗成本。

一般都认为心力衰竭是老年人的疾病,但其实心力衰竭已经呈现年轻化趋势。

以上症状都有可能与早期心力衰竭相关。发生心力衰竭时,血液通常会回流并导致液体在肺部积聚,从而引发气短

长期熬夜睡眠不足,不健康饮食,吸烟酗酒,压力大,过度劳累等各种因素日积月累都有可能导致心律失常,诱发突发性心衰。

越来越多的证据表明,心力衰竭与肠道微生物群变化相关

肠道微生物群失调会导致肠道屏障功能受损,从而使肠道中的有害物质和细菌进入血液循环系统,引发炎症反应。这些炎症因子会进一步损害心脏功能,导致心力衰竭的发生和发展。

肠道微生物群还可以通过产生代谢产物,如短链脂肪酸、TMAO等,影响心血管系统的功能。

本文主要介绍有关肠道微生物群及其代谢物对心力衰竭的影响,以便更好地理解这种多层次的复杂关系。

更深入地了解人体肠道微生物组、心力衰竭和相关风险因素之间的相互作用,对于优化基于微生物群调节的治疗策略提供个体化治疗非常重要。

本文主要内容:

01 了解心力衰竭

心力衰竭的类型

心力衰竭的症状

心力衰竭的形成

心力衰竭的发病率

心力衰竭的风险因素

02心力衰竭&肠道屏障功能受损和炎症

03心力衰竭的肠道菌群变化

04心力衰竭的风险因素和肠道菌群

西方饮食

肥胖

2型糖尿病

高血压

05与心力衰竭相关的肠道菌群代谢产物

苯丙氨酸

TMAO

短链脂肪酸

胆汁酸

06 肠道菌群与心血管药物的相互作用

强心甙类药物

血液稀释剂

β-阻断剂、ACEi和ARBs

他汀类药物

07 基于肠道菌群的干预措施

饮食方式

特定食物

益生菌

益生元

抗生素

粪菌移植

生活方式

08 结语

01
什么是心力衰竭?

心力衰竭是一种心脏疾病,指心脏无法泵出足够的血液来满足身体需要,导致身体器官缺氧水肿等症状。

图源:American Heart Association / watchlearnlive.heart

▼ 

心力衰竭的类型

根据急缓程度区分:

  • 慢性心力衰竭(持续性)
  • 急性心力衰竭(突发性)

两者可以互相转变。

根据部位区分:

  • 左侧心力衰竭
  • 右侧心力衰竭

左侧和右侧心力衰竭不同,左侧心力衰竭比右侧心力衰竭更常见

左侧心力衰竭可能出现的症状有:

呼吸困难;咳嗽;疲劳(即使休息后也极度疲倦);手指和嘴唇呈蓝色;嗜睡;注意力不集中;平躺无法入睡。

右侧心力衰竭可能出现的症状有:

恶心(胃部不适)和食欲不振、腹部疼痛(胃周围区域);脚踝、脚、腿、腹部和颈部静脉肿胀;需要经常小便;体重增加。

根据射血分数区分:

  • 收缩性心力衰竭(射血分数降低,HFrEF)
  • 舒张性心力衰竭(射血分数保留,HFpEF)

注:射血分数是心脏强度的指标。在临床常用于判断心功能的基本情况以及心力衰竭的诊断,射血分数越低,心脏的泵血功能就越弱

  • 射血分数正常在 50%~70%之间;
  • 40% ~ 49% 是中等射血分数,可能没感觉到症状;
  • 低于40% 是射血分数降低的心力衰竭。

收缩性心力衰竭:心脏无法将足够的血液泵出,导致心脏收缩功能下降。

舒张性心力衰竭:心脏在舒张时无法完全放松和扩张,导致心脏无法充分填充血液,从而降低了心脏泵血的效率。

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心力衰竭症状

  • 活动时或躺下时气短
  • 疲劳和虚弱
  • 腿部、踝部和足部肿胀
  • 快速或不规则心跳
  • 晚上醒来呼吸急促
  • 运动能力下降
  • 持续咳嗽或哮鸣伴有白色或粉红色带血黏液
  • 肚子区域(腹部)肿胀
  • 体液积聚导致体重急速增长
  • 恶心和食欲不振
  • 难以集中注意力或警觉性降低
  • 如果心力衰竭由心脏病发作引起,则会出现胸部疼痛

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心力衰竭的形成

大多数情况下,心力衰竭是由另一种损害心脏的疾病引起的,比如冠心病、心脏炎症、高血压、心肌病、心律不齐等。

我们知道,心力衰竭是心肌无法泵出足够的血液来满足身体的需求,那么在心力衰竭的初始阶段,心脏会通过一些方式来弥补:

  • 心脏变大。心脏伸展从而更强烈地收缩并跟上身体泵送更多血液的需求。随着时间的推移,这会导致心脏扩大。
  • 心肌质量增加。肌肉质量的增加是因为心脏的收缩细胞变大了。这让心脏跳动更强劲。
  • 心跳更快。这有助于增加心脏输出量。

身体还会通过其他方式进行补偿:

  • 血管变窄以保持血压升高,试图弥补心脏失去的力量。
  • 肾脏保留了更多的盐和水,而不是通过尿液排泄。这会增加血液量,有助于维持血压,并使心脏泵送得更强。但随着时间的推移,这会使心脏负担过重,使心力衰竭恶化。

以上是身体的补偿机制,这就可以解释为什么有些人在心脏开始衰退多年后才意识到自己的病情。

▼ 

发病率

根据 Framingham 心脏研究的数据,心力衰竭的患病率随着年龄的增长而增加,该研究估计:

50 – 59 岁:

心力衰竭患病率为 8 / 1000;

80 – 89岁:

男性为66/1000,女性患病率为79/1000。

发病率随着年龄的增长而急剧增加

在 65 岁后,心力衰竭的发病率每增加10岁就会翻一倍,而在同年龄段的女性中,发病率会翻三倍

所有年龄段的血压和BMI越高,终身风险越高

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风险因素

以下人群更容易患心力衰竭:

  • 冠状动脉疾病
  • 糖尿病
  • 高血压
  • 心律不齐
  • 先天性心脏病
  • 睡眠呼吸暂停
  • 甲状腺疾病
  • 心脏瓣膜病
  • 肥胖
  • 病毒感染
  • 久坐不动
  • 吸烟
  • 过量饮酒
  • 吃高脂肪、高胆固醇、高钠的食物

02
心力衰竭 & 肠道屏障功能受损和炎症

心力衰竭中的“肠道假说”表明,肠道微生物群、其代谢物与心力衰竭发病机制之间存在密切关系。

这种细菌易位出现在心力衰竭中,是导致胃肠道结构和功能改变的各种机制的结果,从内脏充血到宿主的免疫防御系统。

心力衰竭的肠-心轴

doi.org/10.3390/cells12081158

心力衰竭患者 ⇒ 肠道屏障功能受损

肠道结构和功能的改变是心力衰竭患者微循环紊乱的结果。在这些患者中,尤其是在疾病失代偿的形式中,肠道微生物群落的正常组成被打破,这是由于肠道灌注不足导致的,从而导致局部pH肠腔缺氧

肠壁水肿

有证据表明,与心力衰竭相关的肠道上皮功能受损:这种改变似乎是肠道灌注减少缺血的结果。心输出量降低导致全身循环向多个终末器官的适应性再分配。因此,肠壁水肿增加肠壁增厚与肠道通透性标志物、血液白细胞和循环C-反应蛋白水平的增加正相关

肠道吸收能力降低,上皮通透性增加

除了肠壁水肿外,心力衰竭还表现为肠道吸收能力降低和上皮通透性增加,促进了多种肠道细菌和/或内毒素(如脂多糖)的通过,从肠道进入全身循环

脂多糖黏膜屏障功能恶化

脂多糖是革兰氏阴性菌壁的生物活性成分,具有潜在的免疫刺激活性,通过使用Toll样受体4(TLR4)模式识别受体。

在心力衰竭患者中,在肝静脉中发现高浓度的脂多糖,支持肠道菌群的肠道易位过程的假设。此外,据推测,脂多糖本身可以加剧黏膜屏障功能恶化,导致心力衰竭进展。

心力衰竭患者 ⇒ 炎症

内毒素易位导致炎症因子水平升高

内毒素肠吸收刺激系统炎症因子水平的增加。根据目前的数据,心力衰竭与慢性炎症状态相关,这种微生物易位可以诱导或加速炎症,间接影响心肌细胞的正常功能。

循环细胞因子水平升高,心力衰竭患者预后不良,与脂多糖相关

循环细胞因子水平的升高对应于心力衰竭患者生存中更严重的临床症状和更差的预后。心力衰竭患者的血清TNF-α、IL-1和IL-6水平直接受到现有脂多糖数量的影响,目前认为脂多糖是高炎症性疾病的主要因素

而在失代偿的心力衰竭患者中,脂多糖水平似乎与全身炎症标志物直接相关,并且在心力衰竭代偿后降低。治疗后血浆细胞因子水平并不一定会下降,这表明随着疾病的进展,其影响是持续的。根据两项大型随机安慰剂对照试验,使用TNF- α拮抗剂均不能降低心力衰竭患者的住院或死亡风险。

所有的心力衰竭患者炎症水平上升

另一项针对心力衰竭伴射血分数降低(HFrEF)患者的研究,该患者具有不同的疾病严重程度,或采用了先进的干预措施,如心脏移植(HT)或左心室辅助装置(LVAD),评估了他们的血液和粪便标本。从纽约心脏协会(NYHA)的I级到IV级的所有受试者,炎症标志物水平都有所增加

治疗后水平下降,但未到正常,脂多糖仍处高位

在左心室辅助装置和心脏移植治疗后,他们的水平下降,但未能达到正常值。然而,所有NYHA级别的脂多糖水平均有所增加,并且在心脏移植和左心室辅助装置干预的患者中仍保持升高。

与脂多糖类似,血清中IL-6、IL-1β和TNF-α水平的升高也诱导肠通透性,促进炎症细胞因子增加和内毒素易位的恶性前馈循环。

03
心力衰竭的肠道菌群

肠道微生物群已被证明对心力衰竭有很大影响。心力衰竭患者有更多的致病菌和更少的有益菌。

心力衰竭肠道菌群变化

在心力衰竭中,由于射血分数降低,肠道血流量减少,氧气输送减少。这使肠道容易滋生致病性厌氧菌

综合目前的研究来看,与对照相比,心力衰竭患者肠道菌群主要变化如下:

下列菌群丰度增加

↑↑ Ruminococcus gnavus 瘤胃球菌属

↑↑ Escherichia Shigella

↑↑ Streptococcus 链球菌

↑↑ Veillonella 韦荣氏球菌属

↑↑ Actinobacteria 放线菌门

↑↑ Pseudomonadota 假单胞菌门

↑↑ Klebsiella 克雷伯菌

↑↑ Salmonella 沙门氏菌

↑↑ Campylobacter 弯曲杆菌

↑↑ Candida 念珠菌

↑↑ Enterococcus 肠球菌属

下列菌群丰度减少

↓↓Eubacterium 真细菌

↓↓Prevotella 普雷沃氏菌属

↓↓ Faecalibacterium 粪杆菌属

↓↓ Faecalibacterium prausnitzii 普拉梭菌

↓↓ SMB53

↓↓ Megamonas 巨单胞菌属

↓↓ Dorea longicatena

↓↓ Roseburia intestinalis

↓↓Dialister 戴阿利斯特杆菌属

↓↓ Blautia 经黏液真杆菌属

↓↓ Collinsella 柯林斯氏菌

α多样性随着疾病严重程度的增加而降低

尽管接受了LVAD或HT等治疗,但仍保持较低水平,这可能是由于持续的炎症。随着心力衰竭发展到晚期内毒素血症和全身炎症水平增加,细菌群落的肠道多样性降低

几项关于急性失代偿或稳定型HFrEF患者肠道细菌谱的研究报告称,与健康个体相比,心力衰竭患者的α和β多样性显著降低

心力衰竭相关的肠道菌群失调因患者年龄而异

与已知患有心力衰竭的年轻患者相比,老年患者表现出拟杆菌门水平下降变形菌门、假单胞菌门数量

在所有已知的心力衰竭患者中,毛螺菌科Dorea longicatenaEubacterium rectale的数量都有所减少,而与年轻患者相比,Clostridium clostridioforme普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii)在老年心力衰竭患者中的数量更少

下表中总结了关于心力衰竭患者肠道微生物群的研究。

doi.org/10.3390/cells12081158

04
心力衰竭的风险因素和肠道菌群

患有心力衰竭的人有各种危险因素,但他们中的大多数人患有高血压、肥胖、血脂异常、糖尿病、遗传易患心力衰竭、吸烟、久坐不动的生活方式或不健康的饮食。新证据表明,肠道微生物群及其代谢物也可能对心力衰竭危险因素产生影响。

西方饮食

西方饮食的特点是摄入高糖精制碳水化合物,血糖指数高;抑制一氧化氮合酶的含量,导致心肌氧化功能障碍、心肌肥大和心肌细胞重塑,所有这些都是心力衰竭的诱发因素

西方饮食:通过菌群代谢增加TMAO,胆固醇积累,动脉粥样硬化,心力衰竭风险增加

这种饮食富含快餐食品会导致微生态失调,其菌群特征是假单胞菌Pseudomonadota)和Bacillota水平升高,从而增加TMAO和神经酰胺的水平,促进巨噬细胞中的胆固醇积累,并加剧动脉粥样硬化的发展。

西方饮食诱发心力衰竭

doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516

西方饮食通过肠道微生物群代谢为 TMA,然后 TMA 在肝组织中转化为 TMAO。TMAO 积累在许多病理过程中触发胆固醇,包括运输和泡沫细胞形成,从而诱发心力衰竭。

西方饮食还会导致心肌中的脂质积聚、慢性炎症和肥胖。快餐食品加工中使用的食品添加剂(包括亚硝酸盐和磷酸盐)水平的增加心力衰竭风险的增加有关。它们改变了厚壁菌与拟杆菌的比例。

西方饮食:构建肠道屏障菌群减少,屏障破坏

西方饮食还改变了肠道屏障的通透性,其特征是拟杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽孢杆菌属、乳酸杆菌属和Akkermansia muciniphila以及所有促进肠道屏障细菌的水平降低。此外,肠壁完整性似乎被脱硫弧菌属和Oscillibacter的增加破坏

扩展阅读:AKK菌——下一代有益菌

肥胖

研究表明,肥胖及其相关的代谢障碍,包括高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗,与心力衰竭密切相关。

肥胖 ⇒ 促炎

肥胖及其相关的心脏代谢因子(胰岛素抵抗、血脂异常和腹部肥胖)加剧促炎环境,也就是促炎细胞因子水平升高。

肥胖 ⇒ 血容量改变

内皮功能障碍一氧化氮不可用,可能导致HFpEF的左心室肥大以及收缩和舒张功能障碍。此外,肥胖会导致血管系统和血容量的改变,这与氧气消耗的增加有关,导致心室肥大、平均肺动脉压增加和左心室舒张压升高

肥胖 ⇌ 肠道菌群变化

在动物和人类研究中,在大多数研究中,肥胖似乎与厚壁菌门和拟杆菌门之间的比例改变有关,拟杆菌门减少厚壁菌增加。肠道拟杆菌数量与肥胖有关。

限制热量饮食并减肥的肥胖者肠道微生物群中拟杆菌类的比例似乎较高。具体而言,所有产短链脂肪酸菌Clostridium bartlettiiAkkermansia muciniphila和双歧杆菌都高脂肪饮食诱导的肥胖及其代谢并发症呈负相关

扩展阅读:肠道菌群与肥胖


2 型糖尿病

2型糖尿病是心力衰竭和其他心血管疾病的强相关危险因素

已知2型糖尿病患者粪杆菌、双歧杆菌、Akkermansia、拟杆菌和Roseburia降低Roseburia、拟杆菌和Akkermansia具有抗炎作用。拟杆菌和Akkermansia水平下降导致紧密连接基因表达不足,“肠漏”加剧,从而导致内毒素血症。

扩展阅读:肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

此外,产丁酸菌普拉梭菌和Roseburia nestiinalis的丰度降低,会导致脂肪酸代谢失调,导致氧化应激及其相关的心脏代谢不良表现。

另一方面,2型糖尿病与梭杆菌属、瘤胃球菌属厚壁菌门的细菌呈正相关,这些细菌都具有促炎活性。

扩展阅读:2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用


高血压

与血压正常的对照组相比,持续升高的血压患者的厚壁菌与拟杆菌比例更高(高达5倍)。此外,高血压时,肠道菌群以产乳酸菌属(如TuricibacterStreptococcus为主,而产短链脂肪酸菌属(如Clostridiaceae、Bacteroides、Akkermansia)似乎减少。其中一些相关的肠道菌群稳态扰动部分与心力衰竭发病有关,并增加心衰进展的风险。

扩展阅读:认识肠道微生物及其与高血压的关系

05
与心力衰竭相关的肠道菌群代谢产物

经典的心力衰竭的生物标志物:利钠肽(NP)、脑型钠尿肽(BNP)、BNP的N-末端原激素肌钙蛋白测量,已被欧洲心脏病学会和美国心脏协会纳入心力衰竭的诊断和治疗指南。

肠道微生物衍生的代谢物也可以在心力衰竭的发病机制中发挥重要作用。通过产生包括短链脂肪酸三甲胺(TMA) / 三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 和胆汁酸在内的活性生物代谢物,肠道微生物群会影响宿主生理。

影响心力衰竭的微生物代谢产物及相关治疗策略

doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516


苯丙氨酸

苯丙氨酸:与炎症细胞因子呈正相关,是心力衰竭的独立预测因子

这些代谢物可被视为肠道微生态失调的生物标志物,并且可以预测已知患有心力衰竭的患者的炎症。血浆苯丙氨酸水平升高的患者表现出炎症细胞因子(IL-8、IL-10)、C反应蛋白 (CRP) 水平升高,并伴有更高的死亡率。而甘氨酸表现出抗炎作用,似乎提供保护细胞和心脏。对从 FINRISK 和 PROSPER 队列收集的数据进行的分析中,苯丙氨酸是心力衰竭的独立预测因子。


TMAO

升高的TMAO水平与心力衰竭的风险相关

TMAO 是一种由包括厚壁菌和假单胞菌属在内的肠道细菌产生的代谢产物,从胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱发酵中获得。

高饱和脂肪和高糖饮食导致的 TMAO 水平升高,可导致纤维化、心肌炎症和舒张功能受损。瘤胃球菌、普雷沃氏菌和梭状芽孢杆菌属和毛螺菌科丰度增加,以及拟杆菌门水平降低,表明其血浆中的 TMAO 水平较高

心力衰竭相关生态失调的特点是循环中高水平的TMAO,能够通过促进心肌纤维化和促炎作用来刺激心脏重塑。现有证据表明,TMAO 水平升高会刺激具有促炎作用的细胞因子(包括 IL-1β 和 TNF-α)的过度表达,以及 IL-10 和其他具有抗炎特性的细胞因子的减弱。

TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物

与健康人相比,心力衰竭患者的血浆TMAO水平升高。TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物,独立于B型钠尿肽(BNP)和传统风险因素,因为TMAO水平可预测这些患者的死亡率。

TMAO血浆值升高对应于左心室舒张功能障碍的晚期。TMAO也可被视为HFeEF的预后预测因子和这一特定类别患者的风险分层标志物

对于住院的心力衰竭急性失代偿患者,TMAO水平升高与肾功能下降相关,可作为心力衰竭恶化死亡或再次入院风险升高的预测指标

TMAO水平还与血红蛋白、肌酐、BUN和NT-proBNP相关。

肉碱相关代谢产物与不良预后有关

特别是L-肉碱和乙酰-L-肉碱与短期预后(急性事件后30天)有关,而TMAO与长期预后(急性事件后1年)有关。


短链脂肪酸

短链脂肪酸属于胃肠道中肠道微生物产生的代谢产物。短链脂肪酸对心力衰竭具有保护作用,并在维持肠道屏障的完整性方面发挥主要作用:在粘液产生中,它们在抗炎保护中具有活性。

肠道菌群产生的短链脂肪酸对心血管系统的下游影响

doi: 10.1038/s41569-018-0108-7.

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过以下方式发挥其心血管作用:

  • 通过促进粘液产生间接改善肠道屏障功能;
  • 激活肾小球旁器官 (JGA) 和外周血管系统中的嗅觉受体 51E2(OR51E2),导致肾素释放增加和血压升高,从而抵消游离脂肪酸受体 3(FFAR3);
  • 激活组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 和抑制组蛋白脱乙酰酶 (HDAC),从而抑制炎症、平衡基因调控和调节免疫细胞活化。

扩展阅读:缺血性中风和肠道菌群之间的桥梁:短链脂肪酸


胆汁酸

胆汁酸(BA)是由肠道微生物合成的胆汁代谢物,在脂质代谢中起着关键作用。饮食习惯、禁食昼夜节律对胆汁酸的产生和重吸收有影响。

胆汁酸信号传导的受体,如法尼醇-X受体(FXR),在几乎所有的心血管细胞中表达,与心脏组织中的电传导和细胞力学密切相关。因此,胆汁酸信号在调节宿主的生理过程和许多心脏疾病方面非常重要。

一项前瞻性队列研究评估了慢性心力衰竭患者的原发性和继发性胆汁酸水平,然后显示原发性胆汁酸水平显着降低继发性胆汁酸水平增加。研究人员这些发现归因于微生物群的功能,因为微生物代谢对胆汁酸合成的影响很大,尤其是次级胆汁酸。

这项工作揭示了胆汁酸和肠道菌群在调节心肌功能方面的密切相关性,但潜在的机制仍然未知。法尼类 X 受体(FXR)和 G 蛋白偶联受体 5 (TGR5)是 胆汁酸信号通路中的两个重要分子。

FXR是心力衰竭患者的潜在治疗靶点,因为FXR可以通过增加脂联素改善心功能障碍并促进心肌重塑。此外,FXR的敲除通过抑制心脏病细胞的凋亡和纤维化促进了衰竭心脏的恢复。

06
肠道菌群与心血管药物的相互作用

年龄、性别、营养状况、疾病状态以及遗传和环境暴露是可以解释个体对药物治疗反应的因素。我们知道,微生物群参与药物代谢和药理作用,同时也存在双向交流,药物也会影响微生物群的组成。

药物吸收是一个复杂的过程,取决于许多因素,如它们在胃肠液中的解度和稳定性、pH值、胃肠道转运期、通过上皮膜的渗透性以及药物与宿主和微生物酶的相互作用

人类肠道微生物群能够产生参与口服药物代谢的酶促进其在肠道和血液中的吸收。肠道细菌群落的失调可以进一步改变药物的药代动力学;前药的激活可能加剧产生不需要的毒性代谢产物和药物的失活

由于肠道细菌种类的个体间差异,“健康”肠道中也可能存在药物反应的变化。

心力衰竭患者粪便样本的宏基因组测序显示,他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂等几种药物的使用对肠道微生物组成有重要影响。下表列出了微生物生物转化的例子。

肠道菌群可能影响心血管药物疗效的已知和提出的机制

doi.org/10.3390/cells12081158

➤ 强心甙类药物

地高辛,一种经常被推荐用于心力衰竭的药物,是微生物群影响药物生物利用度的一个很好的例子。

一些迟缓埃格特菌Eggerthella lenta菌株负责将地高辛转化为一种无活性的微生物代谢产物,限制了10%的患者吸收到系统血流中的活性药物的数量。

最近的研究证明,地高辛抗生素富含精氨酸的饮食共同给药,都会导致全身地高辛水平升高和药物水平的临床相关波动。

➤ 血液稀释剂

阿司匹林是一种非甾体抗炎药,通常用于降低脑血管和心血管疾病的风险

阿司匹林破坏肠道微生物群的组成

与未使用或未使用其他类型非甾体抗炎药的患者相比,使用阿司匹林的患者的瘤胃球菌科、普雷沃氏菌、Barnesiella和拟杆菌的细菌水平存在差异。

肠道菌群的组成对阿司匹林的代谢产生影响

口服抗生素可以通过减缓肠道微生物群的降解、提高其生物利用度和延长其抗血栓作用来降低其代谢活性

含有短双歧杆菌Bif195的益生菌可以预防阿司匹林摄入的不良反应,如肠壁损伤和阿司匹林诱导的胃溃疡。

抗生素通过改变肠道菌群影响华法林的药效

华法林是一种常用的抗凝剂,通过抑制维生素K依赖性的凝血因子II、VII、IX和X的激活来表达其作用。当与抗生素一起服用时,与华法林使用相关的出血事件增加

两种机制:抗生素可以通过抑制或诱导CYP酶来干扰华法林的使用;还可以改变肠道细菌组成,消除产生维生素K的细菌,如拟杆菌属。

➤ β-阻断剂、ACEi和ARBs

抗高血压药物的作用已经在动物和人类研究中进行了多次研究。

β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)的使用之间的关联可以改变肠道微生物群的组成。

一项大型宏基因组学研究报告了,钙通道阻滞ACE抑制剂和肠道细菌组成之间的正相关。对高血压大鼠研究发现,包括卡托普利在内的血管紧张素转换酶抑制剂带来的有益作用,是通过减轻肠道微生态失调改善肠壁通透性和增加绒毛长度来实现。

➤ 他汀类药物

他汀类药物是用于降低低密度脂蛋白-C(LDL-C)和胆固醇水平的药物。

他汀类药物治疗反应的存在个体间差异,与特定的他汀类药物或剂量无关。

他汀类药物在调节肠道菌群方面的作用

接受阿托伐他汀治疗的个体表现出抗炎肠道细菌水平的增加,如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)AKK菌(Akkermansia muciniphila)

已知患有高胆固醇血症的未经治疗的患者表现出具有促炎作用的细菌种类的增加,例如柯林斯氏菌(collinsella)和链球菌。

与LDL-C水平相关的菌群

LDL-C水平似乎与厚壁菌门和梭杆菌门呈负相关,而黏胶球形菌(Lentisphaerae)和蓝细菌门与LDL-C呈正相关。现有证据表明,LDL-C对他汀类药物治疗的反应可能受到含有胆汁盐水解酶(bsh)的细菌影响。路氏乳杆菌是一种bsh活性升高的肠道细菌,给药后LDL-C水平显著降低

同一项研究报告称,低密度脂蛋白胆固醇水平的个体变化与循环胆汁酸呈负相关。以前与LDL-C水平呈负相关的厚壁菌门也与bsh活性有关。几种动物模型维持了他汀类药物治疗对肠道微生物群落的有益作用。

使用瑞舒伐他汀有一种罕见的副作用

由于瑞舒伐他汀中含有一种叔胺,在肝脏水平上与TMA竞争代谢,血清TMA水平及其在尿液中的排泄量增加,导致鱼腥味综合征。

07
调节肠道菌群失调作为心力衰竭的潜在干预措施

考虑到微生态失调是心力衰竭发病机制和疾病进展的关键因素,靶向破坏的肠道微生物群是一个有效的治疗目标。

表征每个患者的肠道微生物群及其与疾病相关的肠道微生态失调的可能性,需要个性化的、有针对性的治疗计划。

有各种方法可以管理和调节失调的肠道微生物群,如饮食干预(也包括使用益生元、后生元)和粪便移植,但现有文献中的几份研究将饮食调节使用益生菌作为调节微生物群的主要干预措施

饮食方式

饮食一直被认为是塑造肠道相关微生物群结构和功能的关键因素

地中海饮食

医学文献中经常引用的地中海饮食包括高水平的多不饱和脂肪酸、膳食纤维、多酚和少量红肉

在其对人类健康的益处中,地中海饮食提供了更丰富的益生菌、更大的生物多样性、增加的短链脂肪酸减少的TMAO。坚持地中海饮食与心力衰竭发病率下降相关,最高可达74%

此外,地中海饮食的高依从性似乎与心力衰竭呈负相关,并改善了HFpEF患者的长期预后,因为这是10年随访的结果。地中海饮食可能具有抗炎作用,因为有益作用与CRP水平相关。

扩展阅读:深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

得舒饮食(DASH饮食)

控制高血压的饮食方法(DASH饮食)饮食计划代表了一种摄入多不饱和脂肪、富含全谷物营养、蔬菜、水果和低脂乳制品的饮食,在降低心力衰竭发病率方面具有重要潜力。

饱和脂肪和胆固醇会导致其他心血管问题,请避免使用黄油、起酥油和人造黄油,避免奶酪、熏肉等,并食用有限量的橄榄油、亚麻籽油、山茶油等

高纤维饮食

最近,在高血压诱导的心力衰竭实验模型中,高纤维饮食被证明可以改善肠道微生态失调(厚壁菌和拟杆菌的比例)、降低血压、改善心脏功能和使心脏肥大正常化。此外,纤维的发酵会增加短链脂肪酸的产量,对人类健康具有有益作用。

避免高钠饮食

通常建议心力衰竭患者限制饮食中的钠含量。美国心脏协会建议个人将钠摄入量限制在每天 2300 毫克以下

  • 可以阅读包装上的营养标签,并选择钠含量低的食物;
  • 自己准备饭菜,可以控制在烹饪食物时使用的钠量;
  • 如果觉得淡而无味,可以尝试使用天然香料、柠檬、酸橙汁、苹果醋或香草混合物来为食物增添更多风味。

管理液体量

心脏无法将血液泵送到身体其他部位时,体液就会积聚,喝太多液体可能会导致肿胀、体重增加和呼吸急促。

因此要控制饮水量,其他液体也要限制一定的量,比如说咖啡、果汁、牛奶、茶、苏打水等,还有酸奶、布丁、冰淇淋、果汁,少喝汤。

总体而言,饮食中尽可能将各种新鲜水果和蔬菜比例调大适量食用全谷物、去皮家禽、鱼、坚果和豆类以及非热带植物油。

尽量少吃饱和脂肪、反式脂肪、胆固醇、钠、红肉、糖果、油腻甜点、含糖饮料等。

特定食物

山楂

山楂有助于将心率和血压水平提高到正常水平。它还含有抗氧化剂,可以保护心脏免受自由基的侵害,山楂是心脏营养的绝佳来源,因为它含有生物类黄酮、单宁、维生素A、B族维生素、维生素C,以及铁、钙和钾等必需矿物质。

大蒜

大蒜可以降低心脏病的风险因素,包括高血压和胆固醇。它还降低了冠心病(CAD)心力衰竭患者的心率和心脏收缩力(心脏泵血的强度),冠心病是心力衰竭最常见的原因。

银杏叶

与安慰剂相比,银杏叶通过增加摄氧量、产生能量以及改善局部左心室功能,对心力衰竭有帮助。它还可以预防肾损伤。

人参

人参长期以来一直被用于中医治疗心脏病和心血管疾病。可以帮助降低血压,并降低因压力而导致的体内皮质醇水平。人参可以通过改善动脉和静脉的血液流动、增加心肌的氧合和防止动脉硬化来改善心脏功能

生姜

生姜含有有益心脏健康的营养物质,如抗氧化剂和抗炎剂。它可以通过预防心脏病发作或心肌损伤、降低胆固醇水平和调节血压来帮助治疗心力衰竭。

水飞蓟补充剂

水飞蓟补充剂已被用于心力衰竭患者,水飞蓟含有一组黄酮类抗氧化剂水飞蓟素,可减少心力衰竭时的氧化应激。

辣椒

辣椒能增加血液循环,这意味着心力衰竭患者可以从中受益匪浅。此外,辣椒中含有辣椒素,辣椒素可以使心脏动脉放松和扩张,从而减少心脏病发作。它还可以防止血栓形成或扩大


益生菌

大多数关于益生菌治疗心力衰竭疗效的研究都是在动物模型中进行的。

大鼠模型中:益生菌促进产短链脂肪酸

口服植物乳杆菌299v鼠李糖乳杆菌GR-1可产生有益的心脏作用。补充乳杆菌属似乎可以促进产短链脂肪酸菌,如真细菌、罗氏菌属(Roseburia)和瘤胃球菌,以促进膳食纤维发酵的副产物短链脂肪酸,在维持健康的心血管活动中发挥关键作用。

临床改善:益生菌改善心脏收缩功能

在一项针对心力衰竭患者(NYHA II级或III级,LVEF<50%)的小型双盲、安慰剂对照试点研究中,随机接受益生菌治疗,接受布拉酵母菌Saccharomyces boulardii)(每天1000mg,持续3个月)或安慰剂。与安慰剂组相比,接受益生菌治疗的心力衰竭患者总胆固醇水平和尿酸水平降低心脏收缩功能改善

在人类中,一项初步研究报告称,在慢性心力衰竭患者中使用益生菌布拉酵母菌进行干预后,不仅减少了全身炎症,而且改善了左心室射血分数。不过参与者人数较少(n = 20),应谨慎解释结果。

扩展阅读:如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南


益生元

最近的一项研究报告称,益生元低聚果糖减少大鼠炎症细胞的浸润。益生元可以促进有益细菌的发生长,包括双歧杆菌和乳杆菌减轻体重和炎症改善葡萄糖和胰岛素耐受,所有这些都与更好的心力衰竭结果有关。

关于肠道微生物群对有害代谢产物产生的调节,临床前研究报告了DMB给药饮食中TMAO的去除,胆碱TMA裂解酶抑制剂碘甲基胆碱的给药在降低血清TMAO水平、改善心脏重塑和减少促炎细胞因子表达方面的有益作用。

白藜芦醇还可以通过重建肠道菌群来刺激肠道中有益细菌的生长,从而减少TMAO的产生

扩展阅读:如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍


抗生素

与抗生素在心力衰竭患者肠道微生物群调节中的应用有关,研究结果存在争议

万古霉素

在动物模型中,与未经治疗的大鼠相比,口服万古霉素可诱导较小的左心室梗死面积,并改善缺血/再灌注实验后的心功能恢复

利福昔明

利福昔明除了具有杀菌和抑菌作用外,还具有减少细菌移位和毒性的能力,具有抗炎作用,可以积极调节肠道微生物群的组成,促进乳酸杆菌双歧杆菌的生长。至于人体临床试验,结果是矛盾的。

妥布霉素和多粘菌素B

在心力衰竭患者中使用妥布[拉]霉素多粘菌素B的混合物,使肠道革兰氏阴性杆菌水平正常化显著降低促炎细胞因子,血流介导的舒张改善:内皮功能障碍的证据。然而,结果仅限于给药治疗期间

此外,在开具抗生素治疗处方时,必须考虑副作用,如多粘菌素B毒性大环内酯类药物增加心肌梗死风险。

最近一项评估共生给药对慢性心衰患者左心室肥大的影响及其对血压和hsCRP作为炎症生物标志物的影响的研究报告称,与安慰剂组相比,共生给药10周后,作为左心室肥大标志物的NT-proBNP水平显著下降。hsCRP水平或血压值没有显著差异。


粪菌移植(FMT)

最近的一项研究报告称,在饮食诱导的HFpEF前啮齿动物模型中,FMT和三丁酸治疗改善了早期心脏功能障碍,并增加了支链氨基酸的分解代谢。

在人类受试者中,FMT使患有代谢综合征的肥胖个体的胰岛素敏感性正常化,但其影响是短期的。目前,还没有可用的临床研究来评估心力衰竭患者的FMT结果,但FMT具有巨大的治疗潜力,并代表了未来研究的一个有希望的方向。


生活方式

戒烟

烟草烟雾中的尼古丁会暂时增加心率和血压,吸烟还会导致血管结块或粘稠。戒烟的人更有可能改善心力衰竭症状。

适当运动,维持体重稳定

体重突然增加或减少可能是正在发展为心力衰竭的迹象。适当运动,维持体重,高强度间歇训练 (HIIT)、低强度有氧运动阻力训练等运动训练方法均能有效改善心肌功能。研究表明,高强度间歇训练在提高患者的活动水平和心脏性能方面最为有效

注意:具体合适的运动量请根据个人情况咨询医生。

限制饮酒

如果需要饮酒,请适度。男性每天不要超过一到两杯女性每天不超过一杯

管理压力


每天花 15 到 20 分钟静静地坐着,深呼吸,想象一个宁静的场景,或者尝试瑜伽或冥想等方式。

涉及深横膈膜呼吸的呼吸练习,可以帮助心力衰竭患者缓解焦虑、增加血液中的氧气水平和降低压力水平,从而改善心脏功能。

充分休息

为了改善晚上的睡眠,请使用枕头支撑头部避免睡前小睡和大餐。试着在午饭后打个盹,或者每隔几个小时把脚抬起来几分钟。

选择合适的衣服

避免穿紧身袜或袜子,例如大腿或膝盖高的袜子,它们会减慢腿部的血液流动并导致血栓。也尽可能避免极端温度。分层穿着,以便根据需要添加或脱掉衣服。

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结 语

肠道相关微生物群的组成和功能及其在人类健康中的病理生理作用一直是活跃的研究领域。现代技术的不断进步进一步推动了心力衰竭研究的前沿,探索了心力衰竭的新方面。

本文总结了有关肠道菌群及其代谢产物对心力衰竭及其相关风险因素的影响。心力衰竭与肠道微生态失调、细菌多样性低、肠道潜在致病菌过度生长和产短链脂肪酸菌减少有关。肠道通透性增加,允许微生物移位和细菌衍生的代谢产物进入血液,这与心力衰竭的进展有关。

靶向被破坏的肠道微生物群可以被认为是一个有效的治疗目标。有许多方法可以用来调节失调的肠道微生物群,如饮食干预(包括益生元、益生菌)、生活方式调整、补充剂、粪菌移植等。

然而这些方式带来的效果可能各不相同,因为这在很大程度上取决于每个个体的肠道菌群特征,也包括遗传背景、肠道屏障功能等。因此,通过肠道菌群健康检测,以及基于菌群特征开发个性化的微生物组疗法,或为心力衰竭临床治疗带来新的途径。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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