Tag Archive 肠道微生物

肠道微生物群衍生的短链脂肪酸调节胃肠道肿瘤免疫:一种新的治疗策略?

谷禾健康

癌症是重要的死亡原因之一,影响着全球至少数百万人。据世界卫生组织统计,发现全球范围内癌症负担正在迅速增加

癌症的发展不仅仅是癌细胞的生长和增殖,其肿瘤微环境(TME)也与之共同进化,主要参与肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应。

肿瘤微环境包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、肿瘤相关其他细胞、细胞外基质、非细胞成分和非癌性宿主细胞微生物群也是肿瘤微环境中的细胞成分之一,发挥着重要且不可替代的作用,因为微生物群落可以调节各种生物过程,包括细胞代谢、生理学和免疫反应等

谷禾以前的文章曾多次讲述,肠道菌群肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的发生、发展密切相关。肠道微生物群可以通过调节细菌的特定生物活性代谢物来影响肠道微环境。例如短链脂肪酸(SCFA)作为肠道细菌发酵产生的典型代谢物,在肠道稳态人体健康中发挥着关键作用。

短链脂肪酸可以调节能量代谢增强肠道屏障并发挥抗炎作用。短链脂肪酸作为免疫功能的关键调节剂,可以调节T细胞B细胞巨噬细胞其他免疫细胞。短链脂肪酸由于与G蛋白偶联受体(GPCRs)的结合或对组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的抑制,可以影响免疫反应的信号转导途径,调节免疫相关炎症介质的释放,从而调节肿瘤免疫微环境

近年来,短链脂肪酸对肿瘤微环境的影响被广泛研究。在结直肠癌和胰腺癌实验模型中,已证明丁酸盐可以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤作用。此外,独特组成的微生物群可能还有助于诊断和定位恶性肿瘤,全面了解肠道微生物群及其代谢物与肿瘤微环境之间的相互作用有望成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。

在本文中,我们(1)讲述了微生物群及其代谢物短链脂肪酸肿瘤微环境宿主免疫的影响;(2)短链脂肪酸癌症发生、发展和治疗方面的相互作用;(3)介绍基于微生物群的癌症诊断和预后;(4)讨论了靶向微生物-短链脂肪酸轴调整肿瘤微环境以最大限度地提高癌症治疗效果的各种方法,包括粪便微生物移植、饮食调整和施用益生菌。这将为未来基于肠道菌群和肿瘤微环境的癌症靶向治疗奠定基础。

01
肠道微生物与肿瘤微环境

什么是肿瘤微环境?

肿瘤微环境(TME)是指肿瘤细胞及其周围的局部环境,包括周围的血管免疫细胞细胞外基质细胞间信号分子等。

肿瘤细胞和肿瘤微环境之间永久的相互关系不仅为肿瘤细胞提供了生长和扩散所需的物质和信息,还显著影响肿瘤的发生、进展、转移和治疗反应

肿瘤微环境的组成部分

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

▸ 前沿资料

最近,具有抗肿瘤能力的常规药物包括阿司匹林、塞来昔布、β-肾上腺素能拮抗剂、二甲双胍他汀类药物,通过靶向肿瘤微环境成分显示出在联合治疗中的潜在用途。

 微生物群是肿瘤微环境的一个组成部分

肿瘤微环境是一个复杂的环境,其中微生物群被认为是一种新颖但必不可少的元素。微生物群在功能上减少肿瘤细胞代谢,例如炎症基因毒素的产生以及具有各种特征的细菌代谢物的产生。

越来越多的证据表明,肿瘤微环境中微生物群及其代谢物之间的相互作用可以影响宿主免疫肠上皮,最终驱动或抑制肿瘤生长

研究报告称,肠道细菌可以调节人体免疫细胞的激活,使其迁移到肿瘤微环境来消除肿瘤细胞。此外,肠道微生物群肿瘤微环境之间复杂的相互作用可能会使肿瘤细胞逃避免疫系统并增殖。了解这个系统将为癌症的预防、诊断和治疗带来希望。

肿瘤微环境在癌症免疫治疗中的作用

肿瘤微环境(TME)中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和其他免疫抑制细胞的大量积累对癌症的进展和治疗效果有重要影响。

★ 肿瘤微环境的免疫细胞影响癌症进展和治疗效果

CD163是一种标志物,主要表达在巨噬细胞表面,尤其是在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上。CD163阳性的TAM在肿瘤微环境中的高表达免疫抑制环境的形成有关,这种环境可以促进肿瘤的生长和扩散,并且与病人的不良临床结果相关。

当CD163+ TAM的消耗导致免疫抑制减少,意味着通过减少这些免疫抑制性的巨噬细胞,可以增强细胞毒性T细胞(CTLs)的浸润和活性,从而有助于控制肿瘤的发展。这是当前癌症免疫治疗研究的一个重要方向,即通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成来增强机体对肿瘤的免疫反应

简而言之,CD163阳性的表达通常与肿瘤微环境中的免疫抑制状态相关,通过靶向这些细胞,可以改善免疫系统对肿瘤的攻击能力,为癌症治疗提供新的策略。

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

★ 非细胞成分也调节癌细胞的增殖和治疗效果

肿瘤微环境的非细胞成分对于癌症进展、侵袭性和化疗耐药性也至关重要。细胞外基质的硬度促进肿瘤细胞存活和增殖,同时上调整合素信号传导。

透明质酸是一种CD44受体,在各种癌症的肿瘤微环境中含量丰富。它们的相互作用激活促癌信号通路并诱导非编码RNA种类的上调,例如miR-10b/miR-302/miR-21和lncRNA。在胰腺癌中,间质与不同的透明质酸高度反应,导致间质液压力升高,从而导致血管塌陷化疗效果不佳

注:使用重组透明质酸酶靶向胰腺肿瘤中的酶已被证明可以降解透明质酸并通过减少转移和提高生存率增强治疗效果

此外,肠道菌群的分泌成分也与肿瘤微环境有关。例如,外膜囊泡(OMV)可以将肿瘤微环境重新编程为pro-TH1模式,而代谢物(如丁酸盐和烟酸)可以介导结肠上皮中IL-18的Gpr109a依赖性诱导,抑制结肠炎结肠癌症

肠道微生物群对肿瘤微环境的影响

肠道微生物群对于宿主免疫系统的发育、维持和生长至关重要。肠道生态系统可以通过影响骨髓的流入、免疫环境、淋巴细胞以及炎症和代谢模式来影响局部和远处的肿瘤

肠道微生物群参与多种细胞内信号通路的调节

Sun J,et al.ISME J.2023

★ 肠道微生物群是肿瘤微环境的重要调节剂

肠道微生物群正在成为结直肠癌胃癌肝癌等各种癌症中肿瘤微环境的关键调节剂。例如,之前的一项研究报告称,具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)等细菌可以通过抑制人类免疫反应增强肿瘤生长

此外,乳腺癌卵巢癌与微生物群中的特定生物特征有关,例如卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的丰度,它与癌症的发生呈负相关

★ 肠道微生物群的代谢物影响肿瘤治疗

先前的研究发现,肠道微生物群代谢活动的产物显著影响与肥胖、血脂和能量稳态相关的宿主代谢途径。因此,揭示肠道微生物群的代谢物亚代谢物如何影响免疫细胞并重塑肿瘤微环境可以极大地促进肿瘤治疗的发展

肠道微生物群的代谢物进入宿主细胞并与人体免疫反应相互作用,促进各种肿瘤抑制免疫调节分子的产生。它们还通过维持上皮屏障肠道的完整性抑制炎症

肠道微生物代谢物,如短链脂肪酸肌苷,直接或间接与肿瘤微环境相互作用,重塑它,从而影响癌症过程。短链脂肪酸有助于维持肠道稳态调节肠道屏障功能

肠道微生物代谢物影响抗癌免疫

Sun J,et al.ISME J.2023

此外,一些脂肪酸胆酸炎症有关。丁酸盐等短链脂肪酸可由普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)产生,控制血管生成并减少促血管生成因子的表达。因此,增加丁酸盐浓度被认为可以减缓并阻止癌症的生长

相反,脱氧胆酸和石胆酸可通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤。最近的研究表明,肠道细菌假长双歧杆菌(B.pseudolongum)可以产生肌苷,在外源IFN-g存在的情况下驱动Th1细胞分化

★ 影响免疫治疗的效果

此外,假长双歧杆菌(B.pseudolongum)通过与T细胞上的腺苷A2A受体相互作用,与免疫检查点治疗(例如抗CTLA-4和抗PD-L1)的反应相关。

CTLA-4和PD-L1是免疫检查点疗法的主要靶点,该疗法涉及膜结合分子,这些分子在初始刺激后会阻碍不受限制的T细胞反应。因此,癌细胞可以通过利用这种机制来逃避免疫监视。

然而,在重新激活低效T细胞的同时,免疫检查点抑制剂(ICIs)可以恢复对肿瘤抗原的反应。临床研究和临床前试验表明,肠道微生物群影响免疫检查点抑制剂的疗效,从而解释了患者对ICI反应的显著差异。因此,深入了解肠道微生物群、其代谢物宿主免疫系统如何相互作用以重塑和调节肿瘤微环境,有望推动癌症免疫治疗的发展。

总体而言,肠道微生物群肿瘤微环境的影响很复杂,目前尚未完全了解。然而研究表明,在控制肠道微生物影响癌症治疗的有效性改善患者预后方面具有潜在的应用前景。

02
短链脂肪酸在人体的作用

近年来,微生物微生物的代谢产物宿主的影响越来越受到人们的关注。

短链脂肪酸由少于6个碳原子组成,是共生细菌通过膳食纤维在胃肠道中发酵产生的典型代谢产物,已被广泛研究。短链脂肪酸的产生是一个复杂的过程,由多种细菌在结肠中进行。在所有短链脂肪酸中,乙酸盐、丙酸盐丁酸盐最具代表性。

短链脂肪酸对人体的基本作用

• 提供能量

当短链脂肪酸产生时,第一个功能是作为底物提供能量。大多数短链脂肪酸通过两种转运蛋白被结肠细胞吸收:单羧酸转运蛋白1(MCT-1)和钠偶联单羧酸转运蛋白1(SMCT-1)。

短链脂肪酸通过MCT-1以H+依赖性电中性方式转移,而短链脂肪酸阴离子通过SMCT-1运输。

• 调节生理反应

除了为结肠细胞提供能量外,短链脂肪酸还通过血液运输到全身的各个组织和器官,然后通过两种主要机制调节生物反应

一方面,短链脂肪酸会降低组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性或表达,从而导致组蛋白乙酰化增加。据报道,HDACs的异常激活存在于多种类型的癌症中

另一方面,短链脂肪酸与G蛋白偶联受体(GPCR)结合,主要针对GPR41(更名为游离脂肪酸受体(FFAR)3)、GPR43(更名为FFAR2)和GPR109A,发挥相应的信号级联效。一些研究表明GPCRs的异常表达或活性参与多种肿瘤进展

短链脂肪酸调节炎症反应的机制

He M,et al.J Transl Med.2024

• 其他作用

既往研究总结了短链脂肪酸在调节能量代谢保护肠道完整性改善炎症反应等方面的作用,但短链脂肪酸对免疫系统的影响尚未引起足够的重视。一些作用罗列在下表中:

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

短链脂肪酸对代谢稳态的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

在肿瘤免疫微环境中起重要作用

• 影响T细胞的分化

T细胞是肿瘤免疫微环境中的重要细胞,T细胞浸润减少功能障碍会导致许多癌症治疗临床效果不佳

由于幼稚T细胞在功能水平上表达时没有GPR41和GPR43,因此短链脂肪酸可以直接影响依赖于HDAC抑制剂活性的幼稚T细胞的分化。

通过这种方式,短链脂肪酸促进未成熟的CD4+ T细胞分化为不同的调节性T细胞效应T细胞,这取决于不同的极化条件,比如细胞因子表型和免疫环境。

短链脂肪酸诱导mTOR-S6K和STAT3的激活,参与T细胞分化所需细胞因子的产生。无论极化条件如何,短链脂肪酸都会促进白细胞介素(IL)-10的表达,但只能在特定环境下促进IL-17或干扰素-γ (IFN-γ)的产生。

• 影响白细胞介素等细胞因子的含量

有趣的是,分化T细胞(例如辅助性T(Th)1细胞)中 IL-10的分泌取决于与GPR43的相互作用。此外,短链脂肪酸上调Blimp-1的表达,这与Th1细胞中IL-10的产生T细胞功能的维持有关。

在高脂肪饮食治疗的小鼠中,IL-17和IFN-γ的水平升高,而转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10的水平降低。这意味着T细胞向Th17和Th1细胞的分化程度较高,而向调节性T(Treg)细胞的分化程度较低,特别需要注意的是:短链脂肪酸可以扭转这种情况

CD4+ T细胞和先天淋巴细胞中IL-22被发现可以通过短链脂肪酸进行调节。丁酸盐通过与GPR41结合增加转录因子HIF-1α和AhR的表达,同时伴随着STAT3和mTOR的激活。

同时,丁酸盐促进的HIF-1α与IL-22启动子的HRE结合涉及组蛋白乙酰化。CD4+ T细胞分化过程也受到表观遗传调控。不同的CD4+ T细胞亚群具有特定的转录因子,例如Th1细胞的T-bet、Th17细胞的RORγT和Treg细胞的FOXP3。丁酸盐通过乙酰化 H4K16增加分化的Th17细胞中RORγT的表达,但在Th17极化条件下对初始CD4+ T 细胞没有反应。

• 短链脂肪酸在抗肿瘤免疫中的其他作用

丁酸盐

低丁酸盐浓度以TGF-β1依赖性方式促进CD4+ T细胞向Foxp3+ Treg细胞分化,而高丁酸盐浓度无论在什么条件和亚群中都会诱导T-bet表达和IFN-γ释放。这似乎打破了我们对短链脂肪酸对粘膜免疫影响的传统认识。更重要的是,暴露于高浓度的短链脂肪酸,尤其是丁酸盐,可以抑制肠粘膜中CD4+ T细胞和其他CD4+ T细胞亚群的增殖和活化。这与组蛋白乙酰化GPR43激活密切相关。

丁酸盐通过促进CD8+ T细胞作用参与抗肿瘤免疫。丁酸盐处理的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的抗肿瘤反应的促进作用依赖于一种称为ID2的转录调节因子,其水平在肿瘤微环境中的CD8+ T细胞中要高得多。丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的活性,诱导ID2表达并启动ID2-IL-12信号通路,从而提高奥沙利铂的化疗效果

戊酸盐

戊酸通过抑制HDAC活性来增强CTL中IL-2肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IFN-γ和其他效应分子的表达。

PVR/CD155 调节剂在恶性肿瘤中过度表达,并与具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体结合,介导免疫逃逸

乙酸盐、丙酸盐

醋酸盐通过抑制PI3K/AKT通路抑制PVR/CD155水平,增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。活化的γδ T细胞是IL-17的主要内源性来源。丙酸盐还通过抑制HDAC来抑制人γδ T细胞中IL-17IL-22和其他细胞因子的分泌,从而防止癌症进展

短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

03
短链脂肪酸与胃肠道肿瘤

密切相关的证据

实验研究和谷禾检测数据发现胃肠道肿瘤患者短链脂肪酸产生短链脂肪酸的细菌丰度明显较低,本节主要讲述短链脂肪酸可以通过多种机制影响胃肠道肿瘤的发展。而这也有助于未来将调节体内短链脂肪酸和肠道菌群的水平用作一种预防癌症辅助治疗手段

胃癌

• 短链脂肪酸可能用来评估胃癌的进展

在胃肠道化生或胃癌患者的血浆中检测到较低浓度的丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪酸似乎可以用来评估胃癌的进展

胃肠化生是指胃黏膜上皮转变为含有杯状细胞的肠黏膜上皮组织。肠上皮化生常见于慢性萎缩性胃炎,胃黏膜肠上皮化生属于胃的癌前病变

此外,丁酸盐以剂量依赖性方式抑制KATO III细胞的增殖和迁移,这与其调节miRNA调控网络的作用有关。

• 影响胃癌治疗的效果

胃切除术后服用丁酸梭菌(C.butyricum)可以增加短链脂肪酸浓度增强免疫力减轻炎症预防术后并发症

体内实验证明,醋酸盐诱导胃癌细胞凋亡,随后体外实验证明氧化应激发挥了重要作用。大量摄入醋酸盐会增加胃癌细胞中活性氧的产生和MCT1的表达。

活性氧的过度表达上调了HCP1,两者均导致胃癌细胞对卟啉的摄入量增加。作为光动力疗法的光敏剂,卟啉的过度吸收增强了疗效。而作为HDAC抑制剂,丁酸盐修饰肿瘤抑制基因Per1和Per2并诱导它们在KATO III和NCI-N87中的表达。

与短链脂肪酸联合使用的传统疗法似乎具有更好的效果更低的毒性。在裸鼠异种移植肿瘤模型中,丁酸盐-顺铂治疗抑制胃癌细胞的生长、迁移和侵袭,并依靠线粒体凋亡途径加速细胞凋亡。

此外,单独丁酸可以通过线粒体途径诱导胃癌细胞凋亡,这已在人细胞系BGC-823和SGC-7901中得到证实。

结直肠癌

先前的研究表明,结直肠癌高危人群中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度显著降低,并且短链脂肪酸水平较低的个体结直肠癌的发病率高于健康个体。各种短链脂肪酸均表现出抗癌行为

注:与单独治疗相比,这些化合物具有叠加效应。

1

乙酸盐

•常规浓度下乙酸会增强癌细胞的凋亡并减少增殖

乙酸可以增强癌细胞的凋亡减少增殖,已在不同的结直肠癌细胞系中得到证实,因此它已成为结直肠癌治疗的关键因素

在结直肠癌患者中,短链脂肪酸减少,乙酸盐代谢转化为乙酰辅酶A。过去的研究表明,乙酸盐介导的细胞凋亡依赖于部分溶酶体膜透化触发的溶酶体途径。然而,溶酶体依赖性选择性死亡途径中随后释放的组织蛋白酶D降低了乙酸盐的敏感性。因此,组织蛋白酶D抑制剂与乙酸盐联合可能比单独使用乙酸盐效果更佳。

•注意:在缺乏氧气和葡萄糖的情况下乙酸盐可能导致癌细胞增加

然而,在没有氧气的情况下,乙酸盐会增加癌细胞的增殖,这依赖于ACSS2的上调和HIF-2的激活

同时,在葡萄糖缺乏的情况下,乙酸盐通过激活 ACSS2/HIF-2 信号通路促进HCT-116(结肠癌细胞)和HT-29(结肠癌细胞)衍生肿瘤的生长。

因此,乙酸盐的抗癌作用可以根据环境和浓度的变化而改变

此外,乙酸盐作为PI3K/AKT信号驱动的免疫检查点配体PVR/CD155的调节剂,可以增强肿瘤微环境中CD8+ T细胞的功能反应,促进IFN-γ的产生,有望成为促进肿瘤免疫的相关药物。基于上述讨论,免疫检查点抑制剂(ICIs)的功效可能受益于乙酸盐。

2

丙酸盐

研究发现结直肠癌组织中丙酸盐含量降低,并且向SW480细胞(人结肠腺癌细胞)中添加丙酸盐显著抑制癌细胞生长

•丙酸盐调节免疫刺激来消灭癌细胞

短链脂肪酸调节免疫刺激抑制配体,并参与免疫细胞介导的杀伤。丙酸盐诱导的NKG2D配体MICA/B的上调既不依赖于HDACs的抑制,也不依赖于GPR41/GPR43受体的组合,而是依赖于线粒体活性,而丁酸盐则取决于其HDACs抑制剂活性。丙酸盐的这种作用与介导肿瘤抑制蛋白p21表达的PEPCK-M酶和mTORC2/PDK1/AKT通路密切相关。

•丙酸盐通过调节表观遗传导致癌细胞凋亡

除了免疫调节之外,表观遗传调节也是短链脂肪酸发挥抗癌作用的一个有前景的靶点。丙酸盐通过阻止p70 S6激酶磷酸化导致PRMT1表达下调,从而导致结直肠癌细胞选择性死亡

此外,丙酸盐诱导HECTD2上调,导致EHMT2降解,从而促进下游TNFAIP1的表达并最终促进癌细胞凋亡

在丙酸盐介导的抗癌治疗中,表观遗传修饰是不可忽视的。然而,最新的孟德尔随机化分析发现,没有强有力的证据证明粪便中丙酸盐浓度与结直肠癌风险之间的相关性。可能有必要全面检测短链脂肪酸及其产生细菌。

3

丁酸盐

研究发现,丁酸盐抑制结直肠癌细胞的增殖,但滋养正常结肠细胞的生长。

•丁酸盐相比其他短链脂肪酸对癌细胞具有更强的抑制作用

与其他短链脂肪酸相比,丁酸盐对结直肠癌细胞系具有更强的抑制作用

一方面,丁酸可以抑制促炎介质TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8,上调抗炎因子IL-10;另一方面,丁酸可以通过促进CD8+ T细胞发挥作用来促进抗肿瘤免疫

此外,丁酸盐通过促进上皮细胞增殖增加粘液层改善紧密连接来维持肠道屏障的完整性。

在HCT 116细胞(人结肠癌细胞)中,丁酸介导的细胞凋亡与p300-Wnt信号传导密不可分。其中,致癌Wnt信号基因表达模式下的结肠癌细胞比受体介导的Wnt信号基因表达模式下对丁酸盐更敏感

•丁酸盐影响结直肠癌细胞周期从而促进凋亡

结直肠癌中肠道微生物群的结构和稳定性发生显著改变,并与其进展密切相关。丁酸盐的施用改善了微生态紊乱,反映在病原体减少、厚壁菌门与拟杆菌门的比例减少以及益生菌丰度增加

与乙酸盐和丙酸盐相比,丁酸盐对结直肠癌细胞周期至关重要的调节网络具有更强的影响。丁酸调节癌症相关miRNA的表达,其中miR-139和miR-542是众所周知的代表。具体来说,它们作为丁酸盐的协作对象来调节细胞周期中的EIF4G2和BIRC5基因。

丁酸盐调节c-Myc/p21通路,诱导细胞周期停滞在G2期,其中包含27个凋亡相关基因。此外,丁酸盐在G1期触发细胞周期阻滞,需要复杂的lncRNA-miRNA-mRNA调控网络。

补充丁酸盐可逆转CSE1L的过度表达,并似乎与p53表现出协同作用,最终将癌细胞抑制在G1和G2/M期。

同时,丁酸诱导的p21和γ-H2AX增加以及细胞周期蛋白B1减少导致细胞周期停滞在 G2/M 期。

•丁酸盐抑制癌细胞的迁移

不仅如此,丁酸盐还通过上调miR-200c并抑制其直接靶点BMI-1对癌细胞迁移产生抑制作用

BMI-1是诱导依赖于AKT/GSK-3β/snail通路的上皮间质转化(EMT)驱动癌症转移的重要调节因子,丁酸盐阻止了BMI-1的作用。

丁酸盐处理还降低结直肠癌细胞而非正常结肠细胞中Trx-1的表达。研究证明,Trx-1与S100P的相互作用通过AKT介导的S100A4上调促进EMT。通过施用丁酸盐,类器官证明细胞外基质-整合素/PI3K-Akt 轴参与结直肠癌细胞形态变化和细胞凋亡

丁酸盐阻止结直肠癌细胞的迁移和侵袭,本质上是由于组蛋白脱乙酰酶(HDAC3)的抑制,从而阻断了AKT1和ERK1/2的激活。

•丁酸盐还改变表观遗传和代谢发挥抗癌特性

与其他短链脂肪酸不同,丁酸盐逆转前列腺素EP4受体的过度表达和环氧合酶2的产生,以减少从正常细胞到癌症的表型改变

此外,丁酸盐通过激活LKB1-AMPK/ACC信号通路和降解β-catenin诱导结直肠癌细胞自噬

丁酸盐致力于改变结直肠癌细胞的表观遗传学代谢谱,发挥其抗癌特性。通过调节KEAP1的DNA甲基化,丁酸阻断NRF2-ARE信号传导,从而增强其抗癌潜力

线粒体代谢和相关代谢物的变化参与了丁酸盐对表观遗传学的调节。丁酸激活三羧酸循环相关酶IDH1和PDH,从而下游产物α-KG水平升高。

作为一种信号分子,α-KG影响与细胞凋亡相关的MSH2和MLH1去甲基化。同时,α-KG减弱DNA和组蛋白H3K4me3的甲基化,导致结直肠癌中Wnt信号通路受到抑制。

丁酸盐通过促进PKM2的四聚化和去磷酸化来诱导有氧糖酵解的抑制,从而逆转癌细胞中的代谢优势。对于结直肠癌细胞,丁酸盐引起的代谢变化反映在促进氧化代谢而不是糖酵解。

此外,铁死亡是铁依赖性细胞程序性死亡的方式,丁酸盐通过CD44/SLC7A11信号通路诱导结直肠癌细胞中的铁死亡。

肝细胞癌

肝细胞癌是一种发生于肝脏的恶性肿瘤,它是全球范围内最常见的癌症类型之一。作为一个重要的危险因素,乙型肝炎病毒(HBV)会促进肝细胞癌(HCC)的进展。

• 丁酸盐促进肝癌细胞的凋亡和自噬

丁酸盐通过抑制SIRT-1从而促进p53乙酰化,显著抑制人肝癌细胞(Hep G2.2.15)的增殖和驻留乙型肝炎病毒的复制。

HBx是乙型肝炎病毒(HBV)编码的致癌蛋白,可能通过多种方式导致肝细胞癌的加速发生和发展。随着HBx相关途径的下调,短链脂肪酸导致肿瘤抑制因子DAB2的表达增加,从而延缓肝细胞癌的进展

先前的研究表明,丁酸盐通过增加活性氧的产生来抑制AKT/mTOR通路,从而促进人肝癌细胞的凋亡和自噬

• 短链脂肪酸延缓了肝癌进展

通过粪便罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)移植进行干预的肝细胞癌小鼠似乎也可以延缓癌症进展。相关机制是罗伊氏乳杆菌代谢产生的乙酸盐通过抑制HDAC和诱导Sox乙酰化,抑制先天淋巴细胞的效应分子IL-17A的产生。

另外,PD-1抑制剂与短链脂肪酸联合使用,在肝癌小鼠中显示出增强的抗肿瘤作用Lachnospiracea具有减少肝纤维化的作用,部分原因是短链脂肪酸介导的。

已证明口服短链脂肪酸可以抑制万古霉素治疗的小鼠纤维化。

• 增强常规化疗药物的效果

此外,丙酸盐可以增强常规化疗药物在肝细胞癌中的化疗效果。研究表明,丙酸盐通过激活GPR41诱导TNF-α表达,并增加顺铂诱导的caspase-3激活,从而介导肝癌细胞凋亡

肝细胞癌患者体内丁酸产生菌16s RNA表达降低,补充丁酸可促进肝癌细胞凋亡抑制增殖。更重要的是,丁酸盐可以增强索拉非尼的治疗潜力,通过减少HK2对c-myc信号传导的依赖,丁酸盐可以抵抗糖酵解,从而增强索拉非尼的功效

对于接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者,无腹泻等不良反应的患者丁酸代谢相对丰富且活跃。最新研究表明,补充乙酸盐可以诱导人肝癌细胞中NAT2的水平,类似于葡萄糖和胰岛素,从而导致代谢相关基因的变化

不仅如此,丁酸盐在胆管癌细胞中也表现出同样的抗癌作用。丁酸盐和HDAC6抑制剂在防止增殖、迁移和上皮间质转化方面具有协同作用。

• 短链脂肪酸改善一些癌前病变症状

酒精性脂肪肝病(AFLD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可进展为肝硬化,最终可能发展为肝癌。丁酸盐抑制gasdermin D 介导的细胞焦亡,改善肠道屏障破坏和内毒素血症,从而减轻AFLD中的肝脏脂肪变性和炎症。

此外,丁酸盐通过LKB1-AMPK-Insig信号通路的调节诱导肝脂质谱的改变并减轻肝脂肪变性来治疗 NAFLD 。

总而言之,短链脂肪酸限制了肝细胞癌前阶段的进展

胰腺癌

研究发现,与对照组相比,胰腺癌患者的丙酸盐和丁酸盐水平降低,粪便微生物群的组成发生改变

• 短链脂肪酸增强了对肿瘤细胞的杀伤能力

短链脂肪酸以肿瘤特异性免疫细胞为目标,无论单独使用还是与其他肿瘤疗法联合使用,都显示出强大的抗癌作用

研究表明,与组蛋白脱乙酰酶(HDACs)抑制相关,丁酸和戊酸上调IL-2、CD25和mTOR的产生,这些物质参与T细胞激活的调节。通过触发增强的效应分子,丁酸盐和戊酸盐还增加了细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤杀伤能力

短链脂肪酸在过继性免疫治疗方面也显示出良好的前景。用丁酸盐戊酸盐预处理的细胞在胰腺癌小鼠模型中显示出更好的治疗效果。

• 短链脂肪酸干扰胰腺癌的进展并减轻相关损伤

另一项研究表明,丁酸盐通过逆转胰腺腺癌患者的CD11b细胞的免疫抑制功能并增强CD8+ T细胞的免疫功能来延缓癌症的发展。

短链脂肪酸的影响不仅限于肿瘤微环境,还延伸至肿瘤相关基因。丁酸盐处理后,在AsPC-1细胞(人转移胰腺腺癌细胞)中可以观察到通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)活性介导的p16INK4a、p14ARF和p15INK4b的上调

在BxPC-3(人原位胰腺癌细胞)和PANC-1(胰腺癌细胞)细胞系中,丁酸盐单独或与吉西他滨联合使用可抑制增殖并诱导细胞凋亡。特别是联合用药减轻了吉西他滨引起的胃肠粘膜、肝、肾损伤。由于HDAC的抑制作用,丁酸盐还调节肿瘤微环境相关成分。

拓展:基于微生物群的癌症诊断和预后

癌症通常是在通过触诊成像技术识别肿块后进行诊断,然后进行活检以确认细胞恶性肿瘤。断层扫描检测技术,包括PET-CT、MRI和CT,可以有效地识别体内的宏观病变

基于微生物的癌症诊断

此外,研究已经证实,肠道微生物群动态可能有助于诊断和定位恶性肿瘤,例如根据胃肠道来源的解没食子链球菌菌血症。大多数基于微生物的癌症诊断侧重于对呼吸消化道内的肿瘤进行测序,包括结直肠癌胰腺癌肺癌

有人提出,不同的癌症类型可能在呼吸消化道外具有独特组成的微生物群。一项研究了30多种癌症的瘤内微生物群,应用基于血液的诊断,并提供七种不同癌症中微生物瘤内空间分布和细胞内定位的视觉证据。

2017年的一项研究提出了结直肠癌粪便微生物组的宏基因组分析,以识别和验证不同种族群体中的细菌生物标志物。这项研究纳入了来自中国、丹麦、法国和奥地利的结直肠癌患者和对照样本,并强调了粪便宏基因组生物标志物在早期结直肠癌诊断中的潜力

此后,更多的研究发现,粪便微生物DNA标记可以单独或与粪便免疫化学测试结合使用,作为新的测试来筛查无症状受试者的结直肠肿瘤

此外,收集了41名肺癌患者和40名健康志愿者的粪便样本,并使用16S rRNA基因测序分析了肠道微生物群。他们发现, 肺癌患者中的放线菌属(Actinomyces)、韦荣球菌属(Veillonella)、巨球菌属(Megasphaera)、肠球菌属(Enterococcus)和梭菌属(Clostridioides)比健康个体更丰富。他们进一步证明肠道微生物及其相关代谢物是肺癌的潜在生物标志物和治疗靶点

检查肠道微生物群的变化及其作为胰腺癌患者生物标志物的潜力。他们比较了患有癌前病变的胰腺癌患者、非酒精性脂肪肝患者和健康对照者的微生物群,发现了与胰腺癌相关的独特肠道微生物群特征

主要特征是梭菌科、毛螺菌科的存在,瘤胃球菌科的缺乏,以及韦荣球菌科、阿克曼氏菌和Odoribacter的过度增加。

目前,已经开发了几种基于细菌的肿瘤检测策略,包括使用将肿瘤靶向细菌的特异性与生物标志物检测的敏感性相结合的工程细菌。使用远程诱导基因开关对减毒细菌进行工程改造,释放外源报告蛋白 ZsGreen

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

体内和体外实验均表明,这些细菌可以通过对释放的ZsGreen的系统测量来识别肿瘤。尽管基于细菌的癌症诊断是一种有前景的策略,但它面临着一些挑战,例如相对于宿主的生物量较低以及试剂或环境污染物的干扰。因此,将基于肠道微生物群的方法与传统诊断技术(包括基因组测序、qPCR、免疫组织化学和电子显微镜)相结合,可以提供更准确、更有效的癌症诊断

基于微生物的癌症诊断已成为一个新领域,专注于根据各种癌症或不同肿瘤阶段肠道微生物群的特定生物特征来设计或开发新策略。此外,深度学习和机器学习算法能够识别表明癌症的微生物特征,这是精准医学的基础。基于微生物的癌症诊断还具有改善癌症筛查早期检测工作的潜力,有望为各种癌症开发更准确、更有效的诊断工具,并最终改善患者的治疗结果

肠道微生物群作为潜在预后标志物

在预后方面,许多研究表明肠道微生物群可以作为癌症的潜在预后标志物。在一项结直肠癌患者预后模型的研究中,风险模型与结直肠癌患者的免疫状态肠道微生物群相关,并且微生物组分析显示,高风险患者中拟杆菌(Bacteroidetes)和放线菌(Actinobacteria)的相对丰度低于低风险患者。

具核梭杆菌作为结直肠癌患者的预后标志物

研究发现肠道中高水平的具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)与结直肠癌患者术后预后不良相关具核梭杆菌作为结直肠癌患者预后标志物的作用已被多次证明。

例如,收集了100个结直肠癌组织和72个正常粘膜组织,并确定具核梭杆菌水平有助于预测结直肠癌患者的临床结果,发现IV期结直肠癌患者具有较高水平的具核梭杆菌

此外,研究证明特定的肠道微生物群与接受nabuliumab治疗的肝细胞癌患者的预后相关。具体而言,普雷沃氏菌/拟杆菌比率可用作纳武单抗治疗肝细胞癌的预后预测因子;该比率越高,疗效越好

纳武单抗(nabuliumab)是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体。纳武利尤单抗主要治疗三种疾病,包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃或胃食管连接部腺癌。

04
靶向微生物-短链脂肪酸轴

治疗胃肠道肿瘤

微生物抗癌疗法的结合早在19世纪就开始了,当时首次尝试将灭活的链球菌注射到人体肿瘤组织中来治愈癌症。此前的研究表明,微生物制剂直接注射到肿瘤组织或口服给药,可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用或刺激机体局部抗肿瘤免疫反应

最近的研究发现,传统的放疗、化疗和免疫疗法可以改变患者的肠道微生物群,而菌群的组成可以深刻影响这些治疗的疗效和副作用,包括癌症复发耐药性对肠道菌群的附带损害

Feng P, et al.Front Microbiol.2024

施用益生菌

益生菌是一类存在于宿主体内并对宿主有益的细菌,给癌症患者服用益生菌的目的是重新激活患者受损的肠道微生物群,从而重建失败的共生微生物组的水平和功能。

益生菌在癌症辅助治疗中的作用

Sun J,et al.ISME J.2023

• 改善受损的肠道微生物群

益生菌还可以通过增加肠道微生物群的丰度、调节一些有助于产生致癌化合物的酶的活性以及改善肠道屏障对抗胃肠道肿瘤

23项随机对照试验表明,补充多种益生菌可改善结直肠癌患者的症状并提高生活质量,并减少传统治疗的不良反应

• 增加短链脂肪酸的含量

增加短链脂肪酸的产量是一个关键途径。从人初乳中筛选出潜在益生菌唾液链球菌(Streptococcus salivarius),可抑制结直肠癌细胞增殖55%以上。唾液链球菌直接粘附并诱导癌细胞凋亡促进短链脂肪酸的产生,并调节活化的B和T淋巴细胞。

丁酸梭菌(C.butyricum)依赖丁酸盐抑制胃肠道肿瘤的进展。C. butyricum调节Wnt/β-catenin的信号传导,减少高脂饮食诱导的结直肠癌,通过抑制NF-κB通路抑制结肠炎相关结肠癌,并增强免疫检查点抑制剂(ICIs)对肺癌的疗效

一些产生短链脂肪酸的细菌有助于抗癌的例子

费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)

通过产生作用于线粒体的丙酸和乙诱导结直肠癌细胞的内在凋亡

乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici UAMS)是一种高产丁酸细菌,它能抑制人结肠癌细胞(HT29)和

SW480细胞(人结肠腺癌细胞)的增殖。

肠道Roseburia intestinalis、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)和Eubacterium callanderi也已被证明可增强结直肠癌中的抗癌免疫反应,同时产生丁酸盐

用VSL#3益生菌治疗增加了丙酸盐丁酸盐的水平,导致通过CCL20/CCR6轴募集Th17细胞,以减轻黑色素瘤的肺转移。鼠李糖乳杆菌GG ATCC 53103、罗伊氏乳杆菌DSM 17938、约氏乳杆菌LC1和其他益生菌不仅抑制结直肠癌细胞增殖,而且改善了化疗反应

因此,补充益生菌可以在一定程度上增加短链脂肪酸,进而在癌症预防和治疗中发挥重要作用。

通过饮食成分改善

对于微生物群的组成代谢功能,饮食可能是一种强大的调节剂。

• 摄入更多的膳食纤维可以降低结直肠癌等疾病的风险

膳食纤维作为短链脂肪酸的前体。研究证实,摄入更多膳食纤维可以降低患包括结直肠癌在内的多种疾病的风险。膳食纤维摄入量与患结直肠腺瘤结直肠癌的几率之间存在统计学上显著且强烈的相关性

作为代表性的膳食纤维,果胶显著增加了肠道微生物群的多样性,特别是产生丁酸的细菌,并促进肿瘤免疫微环境中的T细胞浸润,从而增强抗程序性死亡-1(抗PD-1)单克隆抗体(mAb)效果。

肥胖女性在一段时间内摄入富含菊粉和低聚果糖的混合物后,体内产生丁酸盐的细菌增多,还降低了餐后血糖水平。

• Omega-3等不饱和脂肪酸改善癌症治疗

Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)人体不能合成,必须从食物中摄取,已被证明可以改善高脂血症冠心动脉粥样硬化。每天服用更多的多不饱和脂肪酸时,可以观察到产生丁酸的细菌丰度增加

与此同时,乳杆菌等益生菌增加,具核梭杆菌减少。研究表明,一些多不饱和脂肪酸可以辅助化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂治疗结直肠癌减少副作用

• 益生元的摄入与结直肠癌呈负相关

益生元是不被宿主消化吸收、能选择性促进肠道内益生菌代谢和增殖的食物成分。常见的益生元包括菊粉、低聚果糖、半乳糖和一些藻类。益生元在癌症的发展中也发挥着重要作用。

最近进行的一项病例对照研究,包括1953名经组织学证实的结直肠癌患者和4154名对照者,发现结直肠癌风险与饮食中半乳糖摄入量呈负相关

粪菌移植

除了补充益生菌、益生元外,粪菌移植也可能是加短链脂肪酸抵抗胃肠道肿瘤的一种选择。

• 粪菌移植有助于抗癌治疗的效果

在致癌物质诱导的常规小鼠或无菌小鼠中,来自结直肠癌患者的粪菌移植降低了肠道微生物群的丰富度并促进了胃肠道肿瘤的形成。

右旋糖酐硫酸钠或氧化偶氮甲烷的治疗可以在实验室小鼠中诱导结直肠癌,而从野生小鼠到实验小鼠的粪菌移植可以改善这一过程。

尽管没有临床证据表明粪菌移植可以直接治疗结直肠癌,但一项研究表明粪菌移植可以帮助提高化疗的疗效。将健康供体小鼠的粪便移植到FOLFOX治疗的小鼠体内,可以恢复FOLFOX治疗后破坏的肠道微生物群的组成,并减轻腹泻肠粘膜炎症的严重程度。此外,粪菌移植通过增加微生物群多样性调节免疫功能增强抗PD-1治疗效果。

粪菌移植是塑造微生物组最直接的方式,通过粪菌移植直接增加产生短链脂肪酸的细菌,为胃肠道癌症的治疗提供了广阔的前景。

!

短链脂肪酸调节对化疗和免疫疗法的反应

短链脂肪酸还可以调节肿瘤对放化疗免疫疗法的反应。临床研究发现,术前新辅助放化疗后,有反应的结直肠癌患者粪便中产生丁酸的细菌短链脂肪酸水平比未接受治疗的患者更丰富

• 丁酸盐协同增强抗癌作用

丁酸盐可作为奥沙利铂的增效剂,协同增强抗癌作用。丁酸盐通过调节CD8+ T细胞直接促进奥沙利铂的化疗疗效。

此外,与结直肠癌中无反应患者相比,有反应患者血清中的丁酸盐水平较高。与单独放疗相比,放疗-丁酸盐组合显著增强了抗癌效果。丁酸盐可以通过促进FOXO3A介导的转录来诱导细胞周期停滞,同时保护正常细胞免受辐射损伤。由于HDACs抑制剂已被证明可以增强放疗的敏感性,因此推测丁酸盐可能是因为抑制HDACs而增强了放疗的疗效

丁酸盐还可以通过GPR109a-AKT信号通路增强5-氟尿嘧啶(5-FU)的功效。同时,短链脂肪酸降低了5-FU的促炎作用,并增加了粘膜中紧密连接蛋白的表达。

然而,产丁酸细菌的异常活性和患者体内过量的丁酸会导致对化疗药物的耐药性。结果表明,对丁酸盐具有抗性的结直肠癌细胞系表现出明显的化学抗性。

结语

通过调节自身免疫细胞和免疫分子来靶向杀伤肿瘤细胞,同时减少对正常组织的损伤,已成为肿瘤免疫治疗的代表。

人类肠道微生物群肿瘤生长发展和治疗中发挥着关键作用。肠道菌群宿主免疫系统肿瘤之间的相互作用可以为调整肠道菌群以优化肿瘤微环境增强癌症免疫治疗提供有价值的见解。

短链脂肪酸是肠道微生物群的重要产物,已被证明可以改变免疫细胞的分化和功能以及细胞因子的产生和释放,通过多种信号通路控制肿瘤的生长和转移诱导细胞凋亡。此外,短链脂肪酸还有助于提高放疗和化疗的治疗效果减少不良反应

未来,个性化医疗可能会结合基于微生物组的诊断和治疗策略。以肿瘤免疫为目标,补充微生物源性 短链脂肪酸已成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。可重点关注益生菌和粪便微生物移植以及合理的饮食提高短链脂肪酸水平,调节胃肠道微生态,激活有效的抗癌作用

主要参考文献

Feng P, Xue X, Bukhari I, Qiu C, Li Y, Zheng P, Mi Y. Gut microbiota and its therapeutic implications in tumor microenvironment interactions. Front Microbiol. 2024 Jan 23;15:1287077.

Dong Y, Zhang K, Wei J, Ding Y, Wang X, Hou H, Wu J, Liu T, Wang B, Cao H. Gut microbiota-derived short-chain fatty acids regulate gastrointestinal tumor immunity: a novel therapeutic strategy? Front Immunol. 2023 Apr 14;14:1158200.

Sun J, Chen F, Wu G. Potential effects of gut microbiota on host cancers: focus on immunity, DNA damage, cellular pathways, and anticancer therapy. ISME J. 2023 Oct;17(10):1535-1551.

He M, Wei W, Zhang Y, Xiang Z, Peng D, Kasimumali A, Rong S. Gut microbial metabolites SCFAs and chronic kidney disease. J Transl Med. 2024 Feb 18;22(1):172.

Hanus M, Parada-Venegas D, Landskron G, Wielandt AM, Hurtado C, Alvarez K, et al.. Immune system, microbiota, and microbial metabolites: The unresolved triad in colorectal cancer microenvironment. Front Immunol (2021) 12:612826.

Pansy K, Uhl B, Krstic J, Szmyra M, Fechter K, Santiso A, et al.. Immune regulatory processes of the tumor microenvironment under malignant conditions. Int J Mol Sci (2021) 22(24):13311.

Luu M, Riester Z, Baldrich A, Reichardt N, Yuille S, Busetti A, et al.. Microbial short-chain fatty acids modulate CD8(+) T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer. Nat Commun (2021) 12(1):4077.

Kurokawa H, Ito H, Matano D, Terasaki M, Matsui H. Acetic acid enhances the effect of photodynamic therapy in gastric cancer cells via the production of reactive oxygen species. J Clin Biochem Nutr (2022) 71(3):206–11.

Marques C, Oliveira CS, Alves S, Chaves SR, Coutinho OP, Corte-Real M, et al.. Acetate-induced apoptosis in colorectal carcinoma cells involves lysosomal membrane permeabilization and cathepsin d release. Cell Death Dis (2013) 4:e507.

高脂肪或生酮饮食对肠道真的有害吗?

谷禾健康

一听到高脂饮食,很多人就会想到会增加患心脏其他慢性疾病的风险。然而,低碳水化合物、高脂肪的生酮饮食却在各个方面越来越受欢迎,从减肥到自身免疫疾病等。

生酮饮食的支持者认为,通过减少碳水化合物的摄入,可以帮助控制血糖和胰岛素水平,从而降低患糖尿病和肥胖的风险。甚至有人选择生酮饮食是为了提高生产力、精力和思维清晰度

一些研究表明,生酮饮食可能会对肠道健康产生积极影响,如减少肠道炎症改善肠道通透性和促进有益菌群的生长。然而,也有研究认为生酮饮食会减少肠道菌群多样性,可能引发代谢紊乱等情况,这是为什么呢?

这些研究之间是否相互矛盾?

许多人对这种饮食方法可能对肠道及肠道微生物组健康产生的影响有担忧。

有一种普遍的观念认为,唯一能为有益肠道微生物提供营养的物质复合碳水化合物,如果我们没有膳食纤维,我们的肠道屏障也会受到影响。

但事实真的如此吗?

生酮饮食真的会给肠道带来很大危害吗?

生酮饮食对肠道菌群的影响是快速的吗?

生酮饮食中的高脂肪不会增加LPS吸收吗?

为什么说生酮饮食对一些疾病具有保护作用?

生酮饮食到底是促炎多还是抗炎多?

什么人群更适合生酮饮食呢?

……

在本文中,我们将深入探讨生酮饮食对肠道健康的影响,并对证据进行完整的讨论,包括目前知道什么和不知道什么,更全面地了解这种饮食方法,可以更好地选择适合自己的饮食方式。

肠道微生物群与我们一起进化

我们与肠道微生物的关系是数千代共同进化的产物。数百万年来,进化不仅作用于我们 23,000 个人类基因,还作用于我们体内和体表的近 400 万个基因(包括人类和微生物)。之所以成为今天的我们,是因为我们是与微生物一起进化的。

什么是代谢灵活性?

我们进化的环境需要定期适应不断变化的条件。我们的祖先并不能总是稳定地获得食物,当食物匮乏时,他们会偶尔禁食。因此,当食物充足时,我们的身体有能力燃烧和使用碳水化合物,而当食物或碳水化合物稀缺时,我们的身体有能力将膳食脂肪或储存的身体脂肪转化为酮以获取能量。这种根据饮食摄入量变化而改变新陈代谢的能力称为代谢灵活性

那么问题来了:为什么我们的身体具有代谢灵活性来应对食物供应的变化,而我们的肠道微生物群却没有同样的代谢灵活性

当淀粉类碳水化合物变得稀缺时,我们的祖先真的会产生“患病”的微生物组吗?

不一定。

我们可以考虑一下因纽特人等传统文化

  • 很少吃植物性食物的因纽特人真的有不健康的微生物群吗?
  • 或者说他们是否有专门适应他们饮食的微生物组?
  • 他们的肠道通透性和炎症是否因高脂肪饮食而严重?
  • 或者它们的肠道是否也具有某种形式的代谢灵活性,使它们能够主要依靠动物蛋白和脂肪生存?

因此,所谓“健康”微生物组,就是你个人健康时所拥有的微生物组,对你来说健康的东西可能对其他人来说并不健康。

打个比方,选择任意两个人,平均而言,他们只会分享大约三分之一的肠道微生物群。另外三分之二的肠道菌群将因遗传、地理位置、抗生素和药物使用史、出生方式、饮食以及其他未知的因素而存在显著差异。没有足够的信息来证明一个人的“三分之二”比另一个人的“三分之二”更好。

我们在肠道菌群检测的时候,并不能以单一的指标去武断地认为这个人就是不健康,而是要结合他自身其他指标来综合判断是否需要采取某些干预措施。

我们继续来看研究数据。

使用“高脂肪饮食”的动物研究具有误导性

很多项研究表明,给动物喂养“高脂肪饮食”会导致严重的肠道菌群失调、肠道通透性增加和全身炎症,表明高脂肪饮食可能对人类肠道微生物群不利

不过仔细观察会发现,大多数动物研究中使用的“高脂肪饮食”,更准确地说是富含精炼大豆油、猪油和精制糖且纤维含量极低的饮食

加州大学戴维斯分校教授 Craig Warden 博士称其为“相当于小鼠吃猪皮、排骨、可乐”。换句话说,经典的动物“高脂肪饮食”比任何精心设计的生酮饮食更能反映标准美国饮食换句话说,典型的动物“高脂肪饮食”其实更多地反映了标准西方饮食,而不是精心设计的生酮饮食

进化来说:人易适应高脂饮食,小鼠适应低脂

  • 人体新陈代谢很容易适应脂肪或碳水化合物含量较高的饮食;
  • 而小鼠原本的自然饮食是低脂肪高碳水化合物,所以小鼠在食用与它们进化来适应的饮食极不匹配的食物时,就可能会出现很多健康问题。

低碳饮食下,经过基因筛选的小鼠容易代谢紊乱

最常用于此类研究的小鼠品系 C57Bl/6 小鼠经过基因筛选,因其能够响应“高脂肪饮食”而增加体重和升高血糖。

  • 人类对低碳水化合物饮食的反应往往会表现出更大的体重减轻;
  • 但 C57Bl/6 小鼠对低碳水化合物饮食却有更大的体重增加和代谢紊乱。

Richard Feinman 等人写道:

“结果表明,肥胖的啮齿动物模型,在理解代谢机制如何以与人类效应不同的方式工作方面可能最有价值。”

因此,我们不能简单地将针对经过选择性育种、喂食高度精炼“高脂肪饮食”的小鼠的研究结果直接应用到具有健康意识的人类身上,这是对基础科学的严重误解。

那么,我们来看看人类研究。

生酮饮食快速且可重复地改变人类肠道菌群

2014 年在《自然》杂志上发表了一项研究,研究人员让健康的人类志愿者短期接受植物性饮食或动物性饮食。他们发现独特的肠道微生物群在短短三天内就出现了。

这是微生物组研究领域的一项开创性研究,自 2014 年以来已被引用超过 2700 次。其实这篇文章里面说的动物性饮食是生酮饮食

– 植物性饮食每天包含 300 克来自谷物、蔬菜、大米、扁豆和水果的碳水化合物;

– 动物性饮食每天包含的碳水化合物少于 3 克,其中 30% 的热量来自蛋白质,70% 的热量来自蛋白质来自鸡蛋、肉和奶酪的脂肪。这种常量营养素比例与生酮饮食一致。研究人员甚至通过尿酮测量证实受试者在动物性饮食的第二天就处于酮症状态

那么他们发现了什么?

动物性生酮饮食的参与者微生物α多样性没有变化。他们发现耐胆汁微生物相对丰度有所增加,如Bilophila、Alistipes、Bacteroides。已知代谢复杂膳食植物纤维的微生物的相对丰度减少,如Roseburia、Eubacterium rectale、 Ruminococcus bromii。

该文作者写道:

研究结果表明,人类肠道微生物组可以在草食性肉食性功能特征之间快速切换,这可能反映了人类进化过程中过去的选择压力。

我们的祖先动物食品可能是不稳定的,依赖于季节随机的觅食成功

现成的植物性食物提供了热量和营养的后备来源。微生物群落能够迅速、适当地改变其功能,以应对饮食变化,从而增强人类的饮食灵活性

换句话说,我们的肠道微生物群只是在适应当前不同食物来源的可用性,它不一定会因饮食中碳水化合物或脂肪的数量而变得或多或少具有致病性

注意:生酮饮食可能会加剧一些菌过度生长——稍后会详细介绍。

那么,更长期的研究呢?

生酮饮食引起的肠道微生物组变化可能对多发性硬化症具有保护作用

2017 年《微生物学前沿》杂志上发表的一项研究检查了生酮饮食对 25 名多发性硬化症患者粪便微生物群的长期影响。

多发性硬化症 (MS) 是一种影响神经系统的自身免疫性疾病,与肠道病变有关。事实上,一些研究人员怀疑肠道菌群失调肠道通透性可能先于自身免疫的发展。因此,如果生酮饮食可以显著改善多发性硬化症的症状,它可能不太会损害肠道,甚至可能改善肠道健康。

与健康个体相比,多发性硬化症患者在基线时的Roseburia、拟杆菌属和普拉梭菌属数量往往减少。然后他们进行了六个月的生酮饮食

作者写道:

生酮饮食的影响是双向的。短期内,细菌浓度和多样性进一步降低。他们在第 12 周开始恢,并在生酮饮食 23-24 周显著超过基线值

这表明,虽然短期饮食变化可以迅速改肠道微生物群的组成,但我们可能需要关注长期饮食变化,并在多个时间点收集样本,以确定生酮饮食干预的真正效果。

生酮饮食会增加肠道酮水平,减少双歧杆菌丰度,并减少肠道促炎 Th17 细胞

最近发表的一项研究证实,生酮饮食可以改变肠道微生物群的结构和功能。

该小组招募了 17 名超重和肥胖男性参与研究的第一部分。让他们吃基线控制饮食四个星期,然后再吃四个星期规定的生酮饮食。生酮饮食最显着的变化是,几种双歧杆菌物种丰度的显著减少

研究人员接下来对小鼠进行了控制喂养研究。相对于传统的高脂肪饮食,生酮小鼠饮食对肠道微生物组具有独特的影响,随着碳水化合物限制的增加,双歧杆菌的丰度减少。进一步的实验发现,生酮饮食或酮酯补充剂都会导致肠腔和结肠组织中β-羟基丁酸的增加

酮体直接抑制双歧杆菌的生长

有趣的是,这与小肠 Th17 细胞的减少有关。Th17 细胞是T辅助细胞的一个亚群,可产生促炎细胞因子 IL-17,作为适应性免疫反应的一部分。这些细胞在维持肠粘膜屏障方面发挥着重要作用,并有助于清除粘膜表面的病原体。然而,Th17 细胞也与自身免疫炎症性疾病有关,包括类风湿性关节炎、多发性硬化症和牛皮癣。

为了完善这个发现,他们将在基线饮食或生酮饮食期间收集的人类捐赠者的粪便,移植到无菌小鼠体内,以确定 Th17 细胞的变化是否依赖于酮诱导的微生物群变化。接受酮类微生物群的小鼠肠道 Th17 细胞显著降低

doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.027

有趣的是,与生酮饮食相比,基线饮食总体胆汁酸池没有变化

生酮饮食不会破坏肠道粘液层

之前的研究表明,喂食无纤维饮食的小鼠结肠粘液层有显著破坏。然而,在生酮饮食中却没有看到这一点

作者写道:

尽管缺乏可发酵碳水化合物,生酮饮食仍能保持强健的粘液层

这是一个关键发现。低碳水化合物者可以放心,如果处于酮症状态,肠道粘液层可能不会破坏。生酮饮食不仅维持了粘液宽度,还维持了肠道粘液主要成分 Muc2 的表达

我们现在已经在人类身上看到了大量关于生酮饮食引起肠道微生物组变化的证据,并且看到了生酮饮食如何影响小鼠的肠道微生物群和粘液层。

让我们看看其他一些设计良好的动物研究

肠道微生物组介导生酮饮食的抗癫痫作用

生酮饮食经常用于治疗对药物治疗无反应的癫痫症。虽然生酮饮食非常有效,但几十年来,生酮饮食到底如何给大脑活动带来好处仍然难以捉摸。

然而,Elaine Hsiao 团队于 2018 年 5 月在《细胞》杂志上发表的一项研究表明,生酮饮食对癫痫的有益作用是通过肠道微生物组介导的。换句话说,如果生酮饮食不能改变微生物群,它就不能有效预防癫痫发作。

这项研究是在小鼠癫痫模型中进行的。与之前的研究一样,他们能够证明给小鼠喂食生酮饮食可以保护它们免受癫痫发作

然而,他们进一步证明,用广谱抗生素治疗小鼠会消除对癫痫发作的保护作用。同样,在无菌培养箱中饲养且没有肠道微生物组的无菌小鼠,即使在食用生酮饮食时也无法预防癫痫发作。

doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.027

有趣的是,本研究中的生酮饮食降低了微生物多样性,但增加Akkermansia muciniphila(简称AKK菌)和副拟杆菌(Parabacteroides)丰度。

扩展阅读:

Nature | AKK菌——下一代有益菌

研究人员想知道这两种微生物是否负责癫痫发作保护,并尝试用阿克曼氏菌和副杆菌来治疗喂食正常高碳水化合物食物的小鼠。令人惊讶的是,这可以防止癫痫发作。

进一步的机制实验发现了一条细菌途径,该途径提高了大脑中抑制性神经递质GABA兴奋性神经递质谷氨酸的比例。GABA 可以镇静大脑的活动,因此这可以解释癫痫发作的减少,也可以解释为什么许多人发现生酮饮食有助于减少焦虑。

扩展阅读:

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

癫痫中的微生物群-肠-脑轴

Ding M,et al.Front Immunol.2021

基于相关的人类和动物实验数据,我们深入探讨生酮饮食引起的肠道生理学变化的一些机制。

生酮会减少丁酸盐产生吗?

你可能会问,如果没有任何可发酵碳水化合物,肠道如何生存?

我们知道肠道细菌代谢复杂的碳水化合物,产生短链脂肪酸(SCFA),如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。丁酸盐在肠道中具有重要的信号传导功能,并且是肠上皮细胞的首选燃料来源。已发表的研究表明,丁酸盐提供了结肠上皮细胞约 70% 的能量需求。

丁酸盐对免疫功能的调节作用

我们需要定期供应丁酸盐来维持肠道屏障功能吗?

不。事实证明,还有其他几种分子可以执行丁酸盐的许多信号传导功能,并作为肠上皮细胞的燃料来源。事实上,这种“首选”燃料来源的想法可能偏离了对食用大量碳水化合物的人(和啮齿动物)的研究。换句话说,生酮饮食中丁酸盐的产生可能会减少,但其他分子可以代替它来帮助维持肠道屏障功能。

扩展阅读:

如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

酮体和异丁酸可以替代丁酸

有三种分子可以替代丁酸:异丁酸、乙酰乙酸、β-羟基丁酸

异丁酸替代丁酸,刺激肠道受体

异丁酸是蛋白质发酵的代谢产物,其产生量通常低于丁酸。当丁酸较少时,异丁酸可以被肠上皮细胞从肠腔吸收并代谢为能量。前面提到的 2014 年研究发现,食用动物性生酮饮食的人类粪便异丁酸含量升高

此外,异丁酸可以刺激肠道中与丁酸相同的受体(GPR41、GPR43和GPR109a),从而刺激粘液分泌、抗菌肽释放和免疫调节。

异丁酸浓度不足,效力来补

虽然中等高蛋白饮食中产生的异丁酸水平可能低于高碳水化合物饮食中产生的丁酸水平,但异丁酸已被证明是GPR41(FFAR3)的更强效刺激剂,这是丁酸的主要受体之一。换句话说,异丁酸在浓度上的不足,但在效力上可能弥补了这一不足。

乙酰乙酸 和 β-羟基丁酸 (βHB)

是肝脏产生的两种主要酮体。与丁酸盐一样,βHB 也可以刺激 GPR109a减少肠道炎症。然而,最值得注意的是,βHB 和乙酰乙酸都是丁酸代谢途径中的中间体

换句话说,当丁酸盐被肠道上皮细胞吸收时,它实际上首先转化为βHB,然后转化为乙酰乙酸,然后进一步分解为能量。参考下图:

编辑​

已知肠道上皮细胞在基底外侧表面(最靠近血流的细胞一侧)表达单羧酸转运蛋白 MCT1 。MCT1 可以转运酮,并且特别在使用酮体获取能量的细胞中表达。几篇论文表明,肠道上皮细胞确实能够利用血管床中的酮体

酮可能有助于克服丁酸盐吸收受损的情况

酮体与丁酸盐在肠道健康中的角色

使用酮代替丁酸盐的能力可能看起来没有优势,但考虑到许多肠道发炎的人都存在粘膜损伤丁酸盐的吸收受损

那么这意味着什么呢?如果你有一个健康的微生物群和肠黏膜丁酸可能足以应对你肠道的所有需求,不需要酮体

但是,如果你:

  • 患有溃疡性结肠炎或其他粘膜损伤,丁酸盐吸收受损;
  • 肠道菌群失调,缺乏丁酸盐生产者;
  • 或限制性饮食,例如低 FODMAP 或 SCD,导致丁酸盐产量减少;

尝试治疗性营养生酮来支持肠道上皮细胞代谢,至少在治疗潜在的肠道病理和治愈肠道粘膜之前是这样。

生酮饮食在治疗肠道疾病中的应用

可惜,很少有研究是针对克罗恩病、溃疡性结肠炎或肠易激综合症的生酮饮食。

一份病例报告发现,旧石器时代的生酮饮食使一名患有严重克罗恩病的小男孩完全缓解

第二份病例报告发现,补充酮酯的低碳水化合物饮食显著减少克罗恩病患者的炎症提高生活质量

另一项针对 13 名腹泻型肠易激综合征 (IBS-D) 患者的研究发现,10 名患者在 4 周生酮饮食期间症状得到缓解

有趣的是,许多溃疡性结肠炎的患者发现生酮饮食可以缓解症状

目前极少有研究评估酮或生酮饮食对肠道屏障功能的影响,在这方面可进一步研究。

外源酮可能会增加肠道丁酸

鉴于生酮饮食相当严格,许多人开始使用酮酯或盐来实现酮症。其他人可能会在生酮饮食的基础上使用酮酯或盐来达到更深层次的酮症状态。

酮酯或酮盐对肠道微生物和丁酸盐水平的潜在影响

有趣的是,一些体外数据表明,至少在某些个体中,酮酯或酮盐可能会增加肠道丁酸盐水平。《科学报告》 2020 年发表的一项研究调查了体外发酵室中 12 种人类粪便微生物群样本的 β-羟基丁酸盐的动态。

编辑​

在 7 个样本(βHB 利用者)中,超过 54% 的 βHB在发酵 30 小时后被代谢,这与已知的丁酸盐生产者粪球菌属丰度的增加有关,而粪球菌属又与丁酸盐产量的增加相关。

在其他五个粪便样本(βHB 非利用者)中,只有不到 19% 的 BHB 被代谢,并且粪便丁酸盐没有变化。

作者推测:

微生物正在将 βHB 转化为丁酸盐

这一观点得到了 2018 年发表在《细胞代谢》杂志上的一项研究的支持,该研究发现啮齿动物的间歇性禁食,导致与酮体合成和降解相关的微生物途径丰富。

另一种可能的机制是通过激活 PPAR-γ 并维持肠道低氧状态,这反过来又会支持肠道中的产丁酸菌

酮体调节小肠干细胞的稳态

一项由麻省理工学院的一组研究人员在2019年末发表在《细胞》杂志上的研究发现:

酮体信号调节了肠干细胞的正常功能及其对伤害的响应能力

肠道上皮广泛折叠,上皮表面有峰(绒毛)和谷(隐窝)。肠道干细胞(ISC)位于每个隐窝的底部,负责每隔几天更新整个肠道上皮或修复损伤

肠道干细胞受到许多影响其发育的不同生长因子的严格控制。之前的研究表明,膳食营养素在决定肠道干细胞功能方面发挥着重要作用,但尚未有人研究酮体及其潜在作用。

Cheng C W et al., cell,2019

酮体生产酶HMGCS2对肠道健康的影响

研究小组首先发现,生成酮体的酶HMG-CoA合成酶2(HMGCS2)在小肠干细胞中富集。HMGCS2 存在于许多不同的组织中,已知可以限制酮的形成速率。

消除肠道中的Hmgcs2基因降低隐窝中的 β-羟基丁酸水平,并损害干细胞功能以及后肠道上皮的再生。给予外源性(补充)βHB 可挽救干细胞功能并部分恢复肠道再生。

生酮饮食对肠道干细胞和上皮再生的影响

他们接下来研究了生酮饮食的影响,发现它增加了 HMGCS2 表达、ISC 数量、功能和损伤后再生。相比之下,补充葡萄糖的饮食抑制了肠道干细胞的生酮作用,并使干细胞向杯状细胞和潘氏细胞倾斜分化

值得注意的是,一旦干细胞分化为成熟的上皮细胞并迁移出隐窝,它们就表达很少的 HMGCS2。这表明成熟的上皮细胞不具备通过经典生酮途径(通过两个乙酰辅酶A分子的缩合)产生大量酮的能力,尽管我们了解到它们确实有能力利用酮。

因此,如果我们在生酮饮食中看到成熟肠上皮细胞中存在高水平的酮,并且这些酮不是在成熟的上皮细胞中产生的,那么酮几乎肯定来自循环

沿着这些思路,作者写道:

因为外源性酮在体外和体内都能纠正 Hmgcs2 的缺失,肝脏或其他非肠道来源的酮体可能会替代或补充肠道干细胞生成的酮体,在生酮饮食介导的再生过程中,其中循环酮水平高度升高

但是高脂肪饮食不会增加 LPS 的吸收吗?

避免高脂肪饮食的另一个常见论点是,它们会增加肠道对脂多糖 (LPS) 的吸收。LPS 是一种存在于革兰氏阴性细菌细胞壁中的分子。如果它进入循环,可能会引起低度的全身炎症

要真正理解这一机制,我们需要了解一下:

脂肪是如何消化和吸收的?

当我们吃脂肪时,小肠中的特殊细胞会释放一种叫胆囊收缩素(CCK)的激素。胆囊收缩素刺激胆囊分泌胆汁进入小肠。在这里,胆汁酸包围脂肪分子,帮助它们变成水溶性的(就像洗洁精有助于乳化油一样)。

人体胆汁酸的肠肝循环

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

LPS的肠道吸收与运输

事实证明,LPS 对这些称为胶束的水溶性包裹具有很高的亲和力。胶束最终扩散到肠上皮,在那里它们的内容物(包括 LPS)被肠上皮细胞吸收。上皮细胞将脂质和脂多糖重新包装成乳糜微粒,然后乳糜微粒可以通过淋巴管(携带免疫系统淋巴的血管)输送到肝脏

关于高脂饮食增加LPS吸收的思考

当我们摄入更多的长链脂肪酸时,我们的身体就会产生更多的乳糜微粒,因此更多的脂多糖可以以这种方式搭便车。事实上,富含脂肪的膳食已被证明可以适度增加小鼠和人类的血清 LPS 水平

虽然这绝对是一个真实的现象并且值得考虑,但其实这个问题不大,原因如下:

LPS 吸收的增加可以减少肠道粘膜的炎症

首先,一些研究表明,乳糜微粒运输 LPS 可能具有优势,因为它有利于肝脏清除 LPS,从而降低 LPS 的毒性。此外,乳糜微粒还具有灭活 LPS 的先天能力。总而言之,LPS 吸收的增加可以减少肠道粘膜的炎症

乳糜微粒诱导的 LPS 吸收与肠漏相比——小巫见大巫

这一点尤其重要,因为全身接触 LPS 的主要方式不是通过脂肪吸收,而是通过肠漏。当肠道具有渗透性时,大量脂多糖会渗漏到粘膜下层和血液中,引起局部肠道免疫反应全身炎症

换句话说,与完全的肠道通透性相比,乳糜微粒诱导的 LPS 吸收可能只是杯水车薪。事实上,对于那些患有严重肠道渗透性的人来说,乳糜微粒诱导的 LPS 解毒甚至可以减少炎症,足以促进肠道上皮的愈合。

生酮饮食的受试者全身炎症减轻

反过来说,如果脂肪诱导的 LPS 吸收是一个问题,那些食用高脂肪生酮饮食的人会出现全身炎症增加?

实际上相反,接受生酮饮食的受试者几乎普遍出现全身炎症减轻的情况。

不必担心高脂肪饮食缺乏丁酸盐或增加 LPS 的吸收。在下一节中,我们将了解胆汁酸如何促进肠道健康。

胆汁酸对肠道健康至关重要

一些人还认为,高脂肪饮食可能对肠道微生物群肠道屏障有害,因为它会刺激胆汁酸分泌增加。一般来说,吃的脂肪越多,释放到小肠的胆汁就越多。

事实上,一些研究表明,肠道屏障持续暴露于高浓度胆汁酸会导致肠道通透性增加。然而,生理剂量的胆汁酸已被证明可以支持屏障功能,诱导杯状细胞分泌粘液,促进上皮细胞迁移,并增强肠道先天免疫防御

胆汁酸介导的肠道屏障功能调节

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

胆汁酸还具有抗菌特性,有助于调节肠道微生物群,尤其可以防止小肠菌群失调。多项研究还表明,胆汁酸可激活肠内分泌细胞释放血清素,从而有助于促进肠道蠕动

篇幅有限,每种类型的结合和解结合胆汁酸的来龙去脉就不详细阐述了,总的来说,没有足够的证据表明,生酮饮食中胆汁酸的生理增加对肠道微生物群或肠道屏障功能有害。

那么肉食动物的饮食呢?

肉食动物饮食有时候被吹捧为治疗多种疾病的灵丹妙药。虽然全肉饮食作为短期治疗饮食可能是有益的,而且许多人的症状得到改善,但有关这种饮食方法的长期安全性的数据有限

理论上,假设你从鼻子到尾巴吃遍动物的所有部分,从动物性饮食中获取所有营养素是可能的。有趣的是,上面提到的研究中的短期动物性饮食维生素生物合成细菌基因表达的增加有关。作为低残渣饮食,肠道炎症的减少也可能在短期内改善营养状况。然而,我们对肉食动物饮食如何长期影响营养状况、激素、生育能力和甲状腺功能知之甚少。

此外,没有证据表明任何祖先只吃肉类或植物为生。即使是因纽特人和生活在极北纬度地区的其他人群,也会不遗余力地采集植物,或以其他方式提高他们的生育能力。

韦斯顿·普莱斯 (Weston A. Price) 在他的著作《营养与身体退化,原始与现代饮食及其影响的比较》中写道:

在北极圈附近驼鹿国家的印第安人中,六月份出生的孩子比例最高。

这是通过父母双方在雄性驼鹿从高山地区下来进入交配季节时,大量食用雄性驼鹿的甲状腺来实现的,此时喉咙下方携带甲状腺的大突起大大增大。

换句话说,这些文化有传统智慧,可以用其他动物的甲状腺进行自我用药,以弥补由于缺乏植物性食物而导致的生育能力下降。大多数现代“肉食动物”并没有这样做,许多人只吃肌肉

话虽如此,相信在大多数情况下,治疗性生酮饮食可能同样有效,并且需要完全食肉来缓解症状,这是潜在肠道感染的一个迹象。一旦解决了这个问题,理想的饮食可能包括某种形式的植物性食物。

硫化氢过度生长的个体:生酮饮食带来不利

看到这里,希望你已经感觉到生酮饮食对于肠道健康来说一般没有什么可担心的。但这里确实有一个潜在的警告要聊,那就是硫化氢过度生长的个体

硫化氢 (H2S) 是一种无色气体,通常在体内产生,在低浓度下可作为重要的信号分子

哺乳动物细胞硫化氢的生物合成

doi.org/10.3390/microorganisms3040866

然而,某些肠道细菌也会产生硫化氢,这些细菌的过度生长会导致硫化氢过量。H2S与腹泻、肠道过敏、IBS、IBD 和结直肠癌有关。

人类肠道中最常见的H2S产生者是Desulfovibrio、Bilophila wadsworthia和Fusobacter nucleatum。这些细菌往往在富含动物蛋白和脂肪的饮食大量繁殖

因此,如果有H2S过度生长,最好避免食用生酮饮食,解决了这个问题肠道重新平衡之后再尝试。

注:营养食品多酚浆果提取物)可将H2S氧化为有效的抗氧化多硫化物,从而引发细胞保护作用。该机制表明,多酚会自动氧化为相应的半醌类物质,然后与H2S反应生成巯基,最终形成多硫化物和硫代硫酸盐。

那H2S过度生长的人适合什么饮食呢?一般来说,高纤维以植物为主的地中海饮食实际上可能最适合。

扩展阅读:

肠道气体带来什么影响,饮食如何对其产生作用?

生酮饮食肠道健康的总结和实用技巧

总而言之, 没有明确的证据表明精心设计的高脂肪或生酮饮食对肠道微生物群或肠道屏障功能有害。事实上,生酮饮食带来的肠道微生物群和肠道屏障的变化甚至可能是我们从生酮饮食中看到如此多益处的原因。

此外,我们并不真正知道健康的肠道微生物群是由什么构成的,而酮和异丁酸酯可以取代丁酸。一些病例报告表明,生酮饮食可以减少 IBS 和 IBD 患者的炎症改善生活质量。

这里强调的是,并不是说生酮饮食适合每个人本文的目的并不是建议每个有肠道问题的人都去生酮饮食。只是对生酮饮食与肠道健康相关的证据进行更完整的讨论,让大家有个正确全面的认识。

就肠道健康而言,生酮饮食也有正确和错误的方法。下面两种饮食为肠道带来的治疗效果不同:

  • 富含精炼种子油和加工肉类的生酮饮食
  • 健康脂肪、放牧肉类和大量非淀粉类蔬菜的生酮饮食

就此而言,以下是在食用高脂肪或生酮饮食时遵循肠道健康的一些建议:

1) 关注优质脂肪

牛油果、牛油果油、橄榄油、多脂鱼、椰子油、放牧酥油、黄油、牛脂等。尽量摄入单不饱和脂肪、多不饱和脂肪和饱和脂肪的混合物。避免高度脂肪加工和精炼油,如菜籽油、玉米油和大豆油。

如果计划长期保持生酮饮食,建议在采用生酮饮食 1-2 个月后检查一下完整的心血管概况。一小部分人的低密度脂蛋白LDL数量会增加,可能需要调整脂肪摄入量或考虑改良生酮饮食,以确保他们不会增加心血管风险。

2)吃非淀粉类蔬菜

不一定需要丁酸盐并不意味着应该减少蔬菜的摄入量。尝试购买各种类型颜色的生蔬菜和熟蔬菜。

3)多吃浆果

浆果是一种很好的低碳水化合物来源,提供益生元纤维,有助于促进有益细菌的生长

4)喝咖啡,吃可可

多酚可促进有益细菌的生长,可以适量饮用咖啡和可可。具有严重肠漏或自身免疫性疾病的患者最初可能需要避免这些食物。

5)考虑营养密度,从头到尾吃

食用内脏、贝类、海鲜,并确保富含蛋氨酸的肌肉与富含甘氨酸的动物食品(如胶原蛋白和骨头汤)之间的平衡

6)亲自实践找到最佳方案

了解生酮是否适合自己的最佳方法是尝试几周,看看感觉如何。特别注意自身能量、皮肤、情绪、生产力、消化、排便等方面。

7)灵活选择生酮饮食

没有必要无限期地处于生酮饮食状态。通过保持 20-120 克的碳水化合物摄入量(取决于自身活动水平),可以轻松地进入和退出生酮状态。实际上,这可能有助于肠道和微生物组保持最高的代谢灵活性。

关于肠道菌群检测的小知识

全面的粪便测试是指除了标准粪便培养之外还可以提供有关肠道健康的更详细信息的任何测试。通常提供以下信息:

  • 有益细菌和整体细菌平衡
  • 肠道病原体,包括潜在致病细菌、酵母菌和寄生虫
  • 整体肠道健康,包括消化、吸收、免疫功能、炎症和短链脂肪酸等
  • 炎症性肠病、结直肠癌或其他更严重的肠道疾病的潜在迹象

肠道菌群检测使用更彻底的 DNA 测序来更细微地了解到菌属层面的肠道细菌的整体平衡。

谷禾肠道菌群检测还通过复杂的模型构建及大数据分析等方式解读人体健康状况,除了菌群详情之外,还包括疾病风险,营养构成,药物代谢等综合信息。

全面的粪便测试和肠道菌群检测都很有用,它们通常可以相互补充。

哪些人需要全面的粪便或肠道菌群检测?

如果感觉自己有以下症状或一些健康小问题,可能会需要肠道菌群检测:

消化问题、胃酸反流、胀气或腹胀、腹痛、便秘、腹泻、肠易激综合症、炎症性肠病、憩室炎、体重快速增加或减轻等。

患有肠道外其他症状的人也可以进行粪便和/或微生物组检测,例如:

食物不耐受、湿疹或荨麻疹、粉刺、情绪紊乱、抑郁或焦虑、疲劳、失眠、脑雾、关节疼痛、慢性鼻窦问题或过敏、哮喘、痛风等。

这些检测可以帮助自己了解肠道菌群的状况,为制定个性化的治疗方案提供重要参考。

主要参考文献

Singh SB, Lin HC. Hydrogen Sulfide in Physiology and Diseases of the Digestive Tract. Microorganisms. 2015 Nov 12;3(4):866-89.

Austin GL, Dalton CB, Hu Y, Morris CB, Hankins J, Weinland SR, Westman EC, Yancy WS Jr, Drossman DA. A very low-carbohydrate diet improves symptoms and quality of life in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Jun;7(6):706-708.e1.

Cignarella F, Cantoni C, Ghezzi L, Salter A, Dorsett Y, Chen L, Phillips D, Weinstock GM, Fontana L, Cross AH, Zhou Y, Piccio L. Intermittent Fasting Confers Protection in CNS Autoimmunity by Altering the Gut Microbiota. Cell Metab. 2018 Jun 5;27(6):1222-1235.e6.

Zambrano-Zaragoza JF, Romo-Martínez EJ, Durán-Avelar Mde J, García-Magallanes N, Vibanco-Pérez N. Th17 cells in autoimmune and infectious diseases. Int J Inflam. 2014;2014:651503.

Olson CA, Vuong HE, Yano JM, Liang QY, Nusbaum DJ, Hsiao EY. The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell. 2018 Jun 14;173(7):1728-1741.e13.

David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE, Ling AV, Devlin AS, Varma Y, Fischbach MA, Biddinger SB, Dutton RJ, Turnbaugh PJ. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014 Jan 23;505(7484):559-63.

Jiang W, Chen J, Gong L, Liu F, Zhao H, Yan Z, Li Y, Zhang J, Xiao M, Mu J. Microbiota-derived short-chain fatty acids may participate in post-stroke depression by regulating host’s lipid metabolism. J Psychiatr Res. 2023 May;161:426-434.

Clemens Z, Kelemen A, Fogarasi A, Tóth C. Childhood absence epilepsy successfully treated with the paleolithic ketogenic diet. Neurol Ther. 2013 Sep 21;2(1-2):71-6.

Sasaki K, Sasaki D, Hannya A, Tsubota J, Kondo A. In vitro human colonic microbiota utilises D-β-hydroxybutyrate to increase butyrogenesis. Sci Rep. 2020 May 22;10(1):8516. 

肠道微生物群是否能够使个体更容易或更不易受环境毒物的影响?

谷禾健康

随着社会的快速发展,环境污染物也逐渐增多(就像过年期间绚烂的烟花虽然让节日气氛更浓厚热闹,但在一定程度上也造成了污染)。这些污染物不仅对自然生态系统构成了威胁,也严重影响了人类的健康和生活质量

环境毒物是指能够损害环境质量并对人类和其他动物产生不利影响的化学物质。接触这些污染物的主要途径是通过呼吸道皮肤口腔摄入。当通过口腔摄入时,它们会遇到生活在人体内的一个特殊的群体——肠道微生物群

虽然污染物会破坏肠道微生物群平衡,但肠道微生物群在这些化合物的代谢和生物利用度中发挥着重要作用。在正常生理条件下,肠道微生物群用于代谢或排泄外源物质的策略包括还原和水解转化裂合酶和官能团转移反应以及酶介导的功能转化。同时,宿主进行主要基于结合、氧化和水解反应的代谢过程。

肠道微生物群中存在多种细菌酶,化学物质以及次生代谢物,因此微生物转化被认为是人类和其他哺乳动物污染物代谢机制的关键组成部分。

在污染物中,近年来重金属的污染特备值得关注,因为其毒性即使在非常低的浓度下也对人体有许多不利影响。下图列出了几种常见重金属对人器官的毒性以及被破坏的生理分子机制。

汞、铅、镉、砷的毒性

Balali-Mood M,et al.Front Pharmacol.2021

在本文中,将根据最新文献讨论污染物尤其重金属例如铅、砷、镉和汞宿主生物体及其肠道微生物群之间的双向相互作用,以及肠道微生物群如何改变宿主生物体对有毒物质的敏感性,另外讨论针对微生物群的干预措施在多大程度上可以减轻重金属中毒造成的不良影响

这些有可能是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。

肠道微生物群 · 宿主健康

★ 每个人都拥有独特的肠道微生物群

肠道微生物群落在出生时就开始获得,个体通过阴道分娩出生剖腹产出生呈现出不同的肠道微生物群成分

此外,怀孕期间的许多其他因素也会影响新生儿肠道微生物群的组成,包括母亲预防性使用抗生素压力饮食类型分娩地点出生后母乳喂养也是影响新生儿肠道微生物群组成的关键因素。

出生后,肠道微生物群会在个体2或3岁时成熟,此时儿童呈现出与成人在多样性和丰度方面相似的肠道微生物群组成。在整个产后发育过程中,许多其他因素可以改变这种已经确定的肠道微生物群成分,例如饮食药物尤其是抗生素的摄入、使用益生菌和益生元、接触异生素、体力活动、压力衰老睡眠剥夺以及粪菌移植等干预措施。

★ 肠道微生物与免疫紧密相关

根据研究推测,先天免疫系统适应性免疫系统在整个出生后生命中都随着宿主和肠道微生物群成分一起进化。胃肠道中微生物的最佳平衡被称为生态平衡;其特征是微生物、其次级代谢产物和宿主之间的平衡。然而,这种稳定性的变化称为生态失调,其特征是微生物多样性丧失、潜在有害细菌物种过度生长或对宿主有益的物种丧失

此外,生态失调状态通常伴随着肠上皮屏障功能渗透性的变化,从而改变个体的免疫反应炎症状态。这种反应是由肠上皮固有层中的免疫成分精心策划的,这些成分负责检测肠道中微生物成分的变化,从而激活局部免疫反应,最终导致炎症

★ 肠道微生物的代谢产物对宿主免疫和代谢健康也具有重要影响

反过来,宿主免疫系统的调节可能通过肠道微生物在宿主摄入的食物消化和发酵过程中产生的次级化合物发生。

次级化合物的一个例子是短链脂肪酸,它是肠道微生物和肠上皮细胞的能量来源,也是影响宿主生理免疫系统重要调节分子,被认为是具有抗炎特性的代谢产物。短链脂肪酸对肠上皮具有保护作用调节上皮紧密连接蛋白的表达,并抑制多形核细胞、淋巴细胞或吞噬细胞的炎症反应

类似地,次级胆汁酸,由肠道微生物代谢产生的化合物,具有保护和代谢作用,起到抗菌化合物的作用;它们还负责激活宿主中的免疫反应

健康的微生物群还会产生维生素等有机化合物,这些化合物主要作为生物体内重要反应的催化剂,如能量转换。当肠道微生物成分发生变化时,这些重要化合物的合成发生变化,宿主的代谢也发生变化

这些变化还与微生物群和周围组织之间通讯轴稳态的改变有关,例如大脑心脏肝脏肾脏,这些器官之前被研究发现受肠道微生物调节

因此,影响肠道微生物建立和发展的因素也可能对人体产生系统性影响。事实上,由肥胖癌症高血压糖尿病抑郁症以及克罗恩病帕金森病自身免疫性疾病心血管疾病等引起的宿主健康变化肠道微生物成分的变化以及对人类宿主免疫反应代谢特征的影响有关。

环境污染物 · 肠道微生物群

“外源物质”一词是指对生物体来说是外来的化合物,由人类活动产生,例如工业化学品药物、农用化学品、食品添加剂等。环境污染物则定义为进入环境、累积超出自然水平、降低环境质量并对各种生物体有毒的化合物

扩展阅读:

肠道菌群对药物毒性,重金属,污染物,膳食化合物的代谢和健康效应及应用前景

肠道微生物群:环境污染物毒性的主要参与者?

✦ 现代环境污染物越来越多,会对人体产生各种不利影响

现代生活方式伴随着农业、工业和自我护理过程中大量化学物质的使用,这些化合物由于使用和处置不当,可能导致水、土壤和空气的环境污染,这被认为是全球性的问题。

最常用和研究的环境污染物是农药、邻苯二甲酸盐、对羟基苯甲酸酯、金属和药物残留。

越来越多的证据表明,这些环境污染物会对免疫反应的正常功能以及内分泌生殖呼吸生理机能产生负面影响

✦ 肠道微生物可能改善摄入的环境污染物毒性

有趣的是,肠道微生物群一个非常重要的功能与其代谢宿主生物体摄入的物质的能力有关。肠道微生物群可以改变各种物质的活性、分布和半衰期,产生宿主生物体无法自行产生的次生代谢物

为了代谢和消除摄入的外源性物质,宿主生物体通常会进行化学结合、氧化和水解反应,而肠道微生物群则通过还原和水解转化、裂合酶反应和酶介导的官能团转移来修饰这些化合物。肠道微生物群可能导致宿主胃肠道中化合物的失活、激活或再激活,这突显了肠道微生物群在环境污染物代谢中的重要性

考虑到肠道微生物群环境污染物之间的相互作用是双向途径,一方面,污染物可以改变肠道微生物群的组成,从而改变其所执行的功能,另一方面,肠道微生物群具有以下能力:改变化合物的毒性,从而改变其对暴露个体的不良健康影响,本文主要讲述第二种作用,尽管研究仍然很少。

肠道微生物与环境污染物之间的双向关系

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

肠道微生物群 · 

铅是一种耐蚀的重有色金属,常用于制造油漆、电池和电缆,并存在于一般环境中。一旦进入人体,铅就会对大脑和各种外周器官(肝脏、肾脏和骨骼)产生负面影响,并会在这些器官中累积多年。因此,铅可以影响重要的生物过程,包括内分泌免疫炎症表观遗传反应

根据美国毒物管理委员会(ATSDR),即使铅剂量非常低(≤5µg/dL),也可以观察到对健康的不利影响

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

✦ 生态失调会加剧铅诱导的不良反应

影响人体和其他哺乳动物摄入铅的主要途径是摄入后胃肠道对铅的吸收和滞留,这取决于胃肠道内腔的微环境,特别是肠道微生物的特征。

动物暴露于不同剂量的铅(灌胃从20至1304毫克/公斤体重;饮用水中10微克/升至1.56克/升或100至 300ppm)以及治疗持续时间(从3天到28周)后,肠道微生物群的细菌特征发生变化

与正常饮食(ND)喂养的动物相比,高脂肪饮食(HFD)喂养的动物因可能导致生态失调而出现加剧的铅诱导的不良反应,如组织中铅积累增加(结肠、肝脏、肾和胫骨)和组织学损伤(脂肪和肝组织),以及肠道微生物群组成的改变和许多其他结果。

✦ 铅浓度较高导致肠上皮渗透性增加

在临床环境中,中国电子垃圾回收区的土壤、水、空气、灰尘和植物中的铅浓度较高,发现生活在该区域的儿童肠上皮屏障渗透性增加 。

此外,暴露于铅正常饮食动物的肠道微生物群成分中,如脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、罗氏菌属(Roseburia)和普雷沃氏菌(Prevotella)等细菌丰度增加,表明它们在调节铅毒性方面具有潜在相关性。

✦ 一些肠道细菌具有去除铅的能力对人体有益

最近,体外研究表明,99种乳酸菌菌株中至少有32种具有从培养基中去除铅(25ppm)的高能力。在这些微生物中,来自乳杆菌科(例如乳杆菌、魏斯氏菌和片球菌)或肉杆菌科(肉杆菌)的革兰氏阳性细菌被鉴定具有这种铅解毒的能力

此外,来自双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的细菌也表现出较高的铅去除能力,表明它们在暴露于铅的个体的肠道微生物中的多样性和丰度对于管理这种金属的毒性作用极其重要。

一些生物过程可能受到这些与铅解毒机制相关的细菌的影响,而铅暴露本身以及因暴露而改变的肠道微生物也可能影响相同的生物过程。

✦ 含有益生菌的膳食可减轻铅摄入的不利影响

临床前研究还表明,含有益生菌的膳食配方可减轻铅摄入引起的不利影响。在这些研究中,益生菌由单一革兰氏阳性菌组成,如鼠李糖乳杆菌植物乳杆菌,或乳杆菌双歧杆菌的组合、乳杆菌、双歧杆菌和链球菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌或粪肠球菌,或与革兰氏阴性菌和Akkermansia muciniphilaFaecalibacter prausnitziiOscillibacter ruminantium,表明这些微生物在调节铅生物降解方面的潜在相关性。

大胆推测

这些结果提出了这样一个假设:口服某些类型的益生菌将有益于保护健康个体一生免受铅中毒的风险。其他类型的膳食补充剂,例如可溶性益生元低聚半乳糖、药用植物果实提取物溶液、源自蛹虫草的多糖以及高等植物中天然存在的绿原酸,也被建议用来减轻铅暴露对生物体的不利影响

膳食中添加益生元或益生菌刺激已知调节铅解毒机制的细菌生长可能是对这些弱势群体的有益干预措施。这将是一个具有成本效益且无副作用的解决方案,也有助于缓解重要的公共卫生问题。

!

不足之处

迄今为止关于铅暴露和肠道微生物群成分的大多数研究都与铅如何影响肠道微生物群有关,而不是与肠道微生物如何影响和支持铅代谢有关。

有几点值得注意:除了表观遗传效应外,受铅暴露本身影响的生物过程与金属解毒机制相关的细菌以及受铅暴露改变的细菌调节的生物过程相同。因此,氧化内分泌免疫炎症途径的损伤被认为在铅暴露个体中是重叠的,特别是在长期暴露中,这可能导致健康影响加剧,包括长期影响。

肠道微生物群 · 

砷(As)是一种剧毒类金属,天然存在于水、土壤和沉积物中。砷中毒的主要来源是受污染的水和食物,无论是来自采矿和农业等人类活动还是自然保护区。

根据美国毒物管理委员会(ATSDR),砷的最低风险水平对于口服急性暴露(胃肠道结果)为0.005毫克/公斤/天, 对于口服慢性暴露(皮肤结果)为0.0003毫克/公斤/天。

✦砷暴露会导致人体肠道微生物组成改变、功能紊乱

一些研究了砷暴露对肠道微生物群成分的影响以及对个人可能产生的后果。这些研究主要使用亚砷酸钠或无机砷,剂量范围为0.05至750mg/kg体重(灌胃、食物或皮下注射)、0.05ppm至100ppm(饮用水或灌胃)或0.05至80mg /L(饮用水)。观察到肠道微生物群组成的改变和代谢组的变化等。

在砷处理的动物中还观察到以下结果:肠道微生物群组成改变肠道微生物群功能紊乱短链脂肪酸水平改变等。在肠道微生物群耗尽的动物中更为突出,这表明肠道微生物在保护宿主暴露于砷中的重要性

对动物进行腹腔注射砷治疗,证实肠道微生物群砷代谢中发挥着重要作用。还观察到,诱发生态失调的动物在接触100ppm的亚砷酸钠10周后,肝脏和肾脏功能损伤增加,肝脏和肾脏中砷的积累增加。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

✦肠道微生物的生物转化可以减轻砷的危害

一些肠道微生物能够利用甲基化去甲基化氧化、还原硫醇化反应来代谢和影响砷的生物转化

将石墨烯给予暴露于砷的小鼠,通过改变肠道微生物群组成,从而改变了砷代谢。石墨烯减轻了砷引起的肠上皮结构改变、肠道和肝脏的氧化损伤以及其他不良反应,这表明石墨烯可能是砷暴露时的补充目标。

此外,暴露于亚砷酸盐的Beclin1+/-小鼠也表现出结果的减轻,例如肠道微生物群成分改变、脑组织学改变(神经元细胞形状异常、细胞核萎缩和断裂)、焦虑样行为等,表明抑制自噬也可能是预防砷引起的肠道微生物群干扰的一种方法。

✦ 影响砷代谢和转化的细菌

上图显示了肠道微生物群中一些特定的细菌物种在砷暴露后发生变化,这些细菌与重要的生物途径有关,这些途径与负责砷解毒机制的细菌和砷暴露本身调节的途径相同。 AlistipesBilophilaClostridia是接触砷后发生变化的细菌,推测参与砷代谢和消除

因此,这些细菌可能是干预策略的目标物种,例如在与砷暴露有关的地区中进行益生菌补充乳酸杆菌双歧杆菌是在体外具有生物转化砷能力的细菌,这表明它们也可能作为益生菌使用。

值得注意的是,除了表观遗传学外,砷暴露后受影响的所有其他过程(即氧化平衡内分泌免疫调节以及炎症反应)也受到参与砷解毒机制的细菌以及砷暴露后改变的细菌的调节。这些生物过程可能在砷暴露后受到长期影响,并产生长期影响,正如已经讨论过的铅一样。

肠道微生物群 · 

镉(Cd)是一种毒性广泛的金属,导致人体生理发生许多变化。人类接触镉的主要来源是从受污染的土壤和水中摄入谷物和蔬菜。镉通过内分泌免疫系统调节、炎症、先天、适应性和粘膜免疫反应的调节、DNA修复机制的损伤、氧化应激、细胞凋亡的诱导和表观遗传学的变化来发挥其毒性。

根据ATSDR(2024),口服中等暴露(肌肉结果)的镉最低风险水平为0.0005毫克/公斤/天 ,口服慢性暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.0001毫克/公斤/天。

✦ 镉暴露会导致肠上皮损伤、代谢紊乱

据描述,肠道微生物在摄入镉后的代谢中起着关键作用。在啮齿类动物的研究中,镉暴露肠道微生物群成分的改变以及肠上皮屏障的损伤有关(通过Ocln、Cldn-1、Cldn-4、ZO-1的表达和 FITC-葡聚糖的血清水平的改变来证明),代谢谱(主要是氨基酸、多胺、长链脂肪酸、短链脂肪酸、核苷酸、糖、吲哚衍生物等)的紊乱和其他不良影响。

在这些研究中,氯化镉是所用镉的主要形式,剂量范围为0.25至85mg/kg(灌胃或腹腔注射),或150μg/L至100mg/L(饮用水),或50至100ppm(饮用水),暴露时间从5天到52周不等。

✦ 肠道微生物在镉代谢中发挥重要作用

暴露于镉的动物,与高脂肪饮食阿尔茨海默症的遗传风险因素——这两个因素都已知会改变肠道微生物成分,对镉暴露的反应加剧。不良反应包括肠道微生物成分的改变代谢途径的紊乱(通过改变KEGG直向同源物证明)以及肝脏和肾脏损伤。这些数据表明了健康微生物群在镉代谢方面的重要性

关于补充益生菌,革兰氏阳性菌如植物乳杆菌CCFM8610植物乳杆菌BGAN8P. pentosaceus GS4、P. distasonis和革兰氏阴性A.muciniphila MucT、B. cepacia被证明可以减轻镉暴露对生理的影响

细菌介导的镉消除具有菌株特异性

在一项225种细菌菌株混合物去除镉的体外研究中,细菌介导的镉去除被证明具有门、属和菌株特异性,其中革兰氏阳性菌为短双歧杆菌 FPL 19317L.sakei DMS 20017Carnobacters divergens V41Pediococcus Acidilacici DSM 19927Pediococcus claussenii DSM 14800表现出高镉 去除能力

众所周知,外部因素可以改变肠道微生物中的一些细菌,从而影响宿主生物体的镉代谢、解毒和排泄能力。已知一些特定的细菌菌株在接触镉后会发生变化,这些细菌也与镉解毒有关,参与许多生物过程,如下图所示。

迄今为止的研究认为Pediococcus pentosaceus GS4 、植物乳杆菌CCFM8610和鼠李糖乳杆菌-发酵灵芝——是作为未来减轻镉毒理学有前途的物种。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

除了细菌补充外,有证据表明还有其他方法可以减轻镉毒性,例如膳食补充低聚果糖绿原酸褪黑激素,可以间接促进肠道微生物群稳态

肠道微生物群 · 

汞(Hg)污染的主要来源是通过汞蒸气(污染物全球分布的主要途径)、通过受污染的土壤和水(使汞进入食物链)以及通过颜料等受汞污染的产品。

汞是毒性方面研究最多的金属之一,主要以无机汞(IHg)和甲基汞(MeHg)形式存在。有机汞在胃肠道中被吸收,然后分布到全身。

根据ATSDR(2024),口服急性暴露(肾脏结果)的IHg最低风险水平为2ug/kg/天,口服中间暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.01ug/kg/天,而MeHg的最低风险水平为0.1ug/kg/天口服慢性暴露(神经系统结果)。

✦ 汞影响人体的内分泌、免疫,扰乱代谢

许多研究已经报道汞影响生物体的重要途径,例如内分泌和免疫系统调节炎症氧化应激表观遗传学,还提出了通过肠道微生物进行甲基汞代谢的间接途径,该途径主要增强肠道屏障功能,即肠道通透性,以防止甲基汞的再摄取。

从啮齿动物研究中可以推断,汞暴露会改变肠道微生物群组成,并扰乱代谢途径(与核苷酸、碳水化合物、氨基酸和脂质的代谢、肠道免疫系统和神经系统等相关)、肠道(细胞坏死、肠上皮改变、炎症细胞等)、肝脏(主要是炎症细胞浸润)和脑(具有小尺寸深染和浓缩细胞核的锥体细胞)的组织学变化

✦ 通过改善肠道微生物有助于汞解毒

根据人类和动物研究,已知一些细菌种类在汞解毒中发挥重要作用。值得注意的是,外部因素可以改变肠道微生物中这些细菌的多样性和丰度,并且据报道这些细菌可以调节许多生物过程

此外研究发现,在喂食补充低聚果糖的饮食后接触汞的小鼠,粪便中的汞含量增加,组织中的汞含量降低,这表明汞排泄有所改善

研究还发现白藜芦醇治疗可以减轻汞引起的大鼠后果,例如肠道微生物成分的恢复神经发育障碍、肠道和大脑组织学改变以及汞积累。

而使用抗生素治疗后暴露的汞(已知会导致生态失调)会降低粪便中的汞含量,并增加血液中的汞含量,这强化了肠道微生物汞解毒机制和排泄中的重要作用。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

合理建议

关于汞暴露后减轻不利影响的可能干预行动的研究很少。在这种情况下,可以假设螺旋杆菌科(Helicobacteraceae)、丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)和消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)可能是针对接触汞的个体进行补充的目标细菌家族,这些细菌被发现受到汞暴露的影响,并且也参与汞解毒机制。并开始采取一些举措来减轻汞对弱势群体的毒性影响,比如生活在淘金区的人,应定期进行医学检查,以早期发现和治疗汞中毒。

在本文提出的四种金属中,汞是关于汞暴露后潜在的益生元、益生菌或其他补充剂的研究较少的金属。因此,需要更多的研究来确定与汞暴露有关的潜在补充目标。

总结

大多数研究都提到了金属可能对肠道微生物群造成的不利影响,然而肠道微生物细菌如何通过参与金属的代谢影响金属毒性的研究却较少。

由于肠道微生物群可以改变摄入化合物的活性和反应性,因此肠道微生物群成为减轻异生物质(例如环境污染物)毒性的可能策略的重要研究目标。肠道微生物环境污染物毒性调节之间关系的机制仍有待更好地阐明。

值得注意的是,除了肠道微生物生态失调之外,接触金属通常还与其他威胁有关,例如神经内分泌免疫和生殖损伤。除了已知的金属对这些目标系统的直接毒理学影响外,观察到的不利影响可能是由于直接和间接损害的重叠造成的,因为受影响的肠道微生物还可以通过以下方式调节这些目标系统的生理学:胃肠道和这些器官之间的通讯轴。这可能意味着暴露于重金属的个体生理方面会受到长期损害

一些受金属接触影响的细菌与负责金属代谢的细菌可能存在重叠,并且容易因金属暴露而发生改变。因此长期暴露于金属污染的个体可能会逐渐变得更加脆弱。此外,深入了解肠道微生物对有毒金属的影响可以被认为是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。需要进一步的研究来阐明可能涉及的新机制,以及可能的补充缓解策略,特别是在生活在污染地区的人群。

主要参考文献

Could the gut microbiota be capable of making individuals more or less susceptible to environmental toxicants?

Al Osman M, Yang F, Massey IY. Exposure routes and health effects of heavy metals on children. Biometals. 2019 Aug;32(4):563-573.

Balali-Mood M, Naseri K, Tahergorabi Z, Khazdair MR, Sadeghi M. Toxic Mechanisms of Five Heavy Metals: Mercury, Lead, Chromium, Cadmium, and Arsenic. Front Pharmacol. 2021 Apr 13;12:643972.

Dai Z, Liu J, Yao X, Wang A, Liu Y, Strappe P, Huang W, Zhou Z. Association of gut microbiota characteristics and metabolites reveals the regulation mechanisms under cadmium consumption circumstance. J Sci Food Agric. 2022 Nov;102(14):6737-6748.

Iljazovic A, Amend L, Galvez EJC, de Oliveira R, Strowig T. Modulation of inflammatory responses by gastrointestinal Prevotella spp. – From associations to functional studies. Int J Med Microbiol. 2021 Feb;311(2):151472.

Li D, Yang C, Xu X, Li S, Luo G, Zhang C, Wang Z, Sun D, Cheng J, Zhang Q. Low dosage fluorine ameliorates the bioaccumulation, hepatorenal dysfunction and oxidative stress, and gut microbiota perturbation of cadmium in rats. Environ Pollut. 2023 May 1;324:121375.

Ortigão R, Pimentel-Nunes P, Dinis-Ribeiro M, Libânio D. Gastrointestinal Microbiome – What We Need to Know in Clinical Practice. GE Port J Gastroenterol. 2020 Aug;27(5):336-351.

肠道微生物组对卵巢衰老的影响

谷禾健康

卵巢的衰老发生在其他器官系统的衰老之前,可以看作是多个器官衰老过程的“起搏器”。随着预期寿命的延长,预防卵巢衰老已成为促进女性延长生殖功能、改善与卵巢衰老相关的骨骼和泌尿生殖系统状况的重要目标

卵巢衰老是指卵巢功能随着年龄的增长而逐渐衰退。其特点是卵母细胞数量和质量逐渐恶化,并伴有月经周期不规律、不孕,最后导致月经停止。

卵巢的寿命与其他器官不同。最近,多组学分析发现,女性在三十岁和五十岁左右的生物衰老显著加速,这与生育能力下降和更年期状态的时间点相一致。

随着全球预期寿命的延长,卵巢衰老将逐渐成为女性的主要健康问题。卵巢衰老是一个极其复杂的过程,包括,性激素的水平促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)和抗缪勒管激素(AMH)等。此外,近年来越来越多的证据表明肠道微生物群卵巢功能之间存在联系,肠道微生物群-卵巢轴有助于卵泡发育。肠道微生物群的组成和功能特征的改变对卵巢功能具有深远的影响。肠道微生物群和卵巢之间的相互作用是双向的

本文带大家综合了解卵巢-微生物群串扰的不同方面,并提供有意义的结论。另外还尝试解释微生物群在一些抗衰老方法中的潜在作用。

衰老 · 菌群

人类衰老以及与年龄相关的疾病中,优势微生物的特性、细菌多样性功能特征发生了显著变化。最近的一项研究表明,体内存在多个“时钟”:器官/系统以不同的速度老化,并且特定器官或系统的老化速度与肠道微生物组的老化速度相关。因此,个体可能会表现出不同的健康或疾病状态

肠道微生物特征可用于预测老年人的健康衰老或死亡率。有趣的是,小鼠实验表明,老年供体微生物群的移植会加速受体中与年龄相关的大脑退化的特定过程,相反,年轻供体微生物群的移植可以逆转这种情况。有人建议,肠道微生物群可以作为新的抗衰老干预措施的潜在治疗靶点。

肠道微生物群 ·卵巢自然衰老

更年期卵巢自然衰老标志事件自然更年期多发生在49岁至52岁之间。随着卵巢卵泡的有限储备耗尽,剩余卵泡失去对促性腺激素的敏感性,卵泡停止发育和分泌卵巢激素雌激素和黄体酮。

雌二醇(E2)水平仅在围绝经期过渡过程相对较晚的情况下下降。然而,在最后一个月经周期期间,血浆E2水平急剧下降,绝经后卵巢停止合成E2

√ 肠道微生物是循环雌激素的重要调节因子

肠道微生物 β-葡萄糖醛酸酶(gmGUS)可以将雌激素从失活形式转化为活性形式,并进一步影响宿主体内的雌激素水平

肠道微生物群失调微生物多样性降低会导致gmGUS减少全身雌激素改变反过来,肠道细菌也受到雌激素的影响。据报道,据报道,两个细菌类群的相对丰度,即γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)和Mixococcales目中的一个未知科,与雌二醇水平呈正相关,而普雷沃氏菌(Prevotellaceae)的丰度与雌二醇水平呈负相关

√ 雌激素也能发挥微生物调节作用

此外,雌激素或雌激素样化合物在患有代谢综合征的小鼠中发挥微生物组调节作用并维持肠道上皮屏障完整性。在绝经后妇女中,补充大豆异黄酮等类雌激素食物可增加双歧杆菌属(Bifidobacterium)和真杆菌属(Eubacterium )的丰度,同时抑制乳杆菌属 (Lactobacillus)和未分类的梭菌科细菌

某些病理条件下,肠道微生物群失调和gmGUS 活性升高可能通过参与内源性和外源性雌激素样化合物的循环或激活,导致雌激素驱动的疾病更年期相关疾病的发生。

√ 更年期的变化影响女性肠道菌群及其代谢

众所周知,更年期状态会影响肠道微生物群。不同绝经状态的女性肠道微生物群的组成和功能特征的差异已经有报道,如下所述。

观察到绝经前(n=44)和绝经后(n=45)女性之间总共有90个差异丰富的分类群 ,与绝经后女性相比,绝经前女性与叶酸途径相关的嘧啶和碳库更加丰富

罗氏菌属(Roseburia)被确定为区分绝经前群体(n=17)和绝经后群体(n=20)的显著的细菌分类群,并且观察到绝经前妇女的丙酸和丁酸代谢较高

还有研究发现绝经后女性(n=24)的微生物组α多样性显著低于绝经前女性(n=24),厚壁菌门(Firmicutes)和罗氏菌属(Roseburia)丰度较低,而拟杆菌门(Bacteroidetes)和甲苯单胞菌属(Tolumonas)在绝经后妇女中被富集,绝经后妇女的同型半胱氨酸合成相关过程被激活

在动物模型中,也描述了卵巢衰老引起的肠道微生物群的变化4-乙烯基环己烯二环氧化物(VCD)是一种化学物质,可直接杀死卵巢的原始卵泡和初级卵泡,但对卵巢外组织没有毒性,可诱导卵巢衰老,类似于自然卵巢衰老。研究人员确定,VCD组和对照组小鼠在α多样性β多样性上都存在显著差异。

VCD组占主导地位的微生物群中,包括幽门螺杆菌Odoribacter另枝菌属(Alistipes)水平较低,而梭菌XIVa群(Clostridium XIVa)、巴恩斯氏菌(Barnesiella)、拟杆菌属和Mucispirillum属的水平较高

随着雌性的年龄增长,肠上皮恶化,导致微生物群负荷增高、屏障功能受损寿命减短

肠道微生物群在卵巢自然衰老过程中的生理演替

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

为了进一步探讨肠道微生物群卵巢自然衰老之间更复杂、更深入的因果关系,将粪便微生物群移植(FMT)应用于自然衰老的小鼠。使用来自年轻供体 (5周龄)FMT治疗的老年小鼠(42周龄)肠道微生物组呈现出“年轻动物样表型”,卵泡闭锁和细胞凋亡减少,从而提高了老年小鼠的生育能力

这些卵巢衰老延迟效应可能是通过改善炎症状态和免疫微环境来解释的。老年斑马鱼的大量证据也证明了年轻微生物群对生殖调节的影响。从年轻供体到老年斑马鱼的FMT可以抵消随后接触有毒污染物的不利影响,有效降低膜结合孕激素受体转录物的水平,促进卵子发生的进展,并降低有毒污染物引起的畸形率,及其后代表现出更强的运动能力并且游得更快。

总体而言,在卵巢衰老过程中维持“年轻”的肠道微生物群可能会限制卵巢衰老并提供额外的好处

肠道微生物群 · 卵巢早衰

人群中的一些女性并非卵巢自然衰老,而是卵巢功能过早衰退,即卵巢早衰(POI)。POI 是一种临床综合征,定义为40岁以下患者正常卵巢活动衰竭,表现为月经失调(闭经或月经稀发),促性腺激素水平升高和雌二醇水平低

据估计,全球患病率高达3.7%,而30岁以下女性和20岁以下女性中分别有0.1%和0.01%患有该病。卵巢早衰因其对生育能力的不利影响以及随之而来的负面健康影响而引起公众关注,例如心血管疾病风险增加、认知障碍、情绪和性功能障碍、骨质疏松症和预期寿命缩短

卵巢早衰是一种高度异质性的病症,70%至90%的卵巢早衰病例除了已知的遗传自身免疫感染医源性因素外,病因不明,即特发性卵巢早衰。最近,越来越多的证据表明肠道微生物群失调卵巢早衰相关。在本节中,我们回顾当前肠道菌群卵巢早衰之间联系的研究,重点关注特发性卵巢早衰医源性卵巢早衰卵巢早衰驱动的疾病


特发性卵巢早衰

√ 卵巢早衰患者β多样性减少

研究注意到,卵巢早衰患者的β多样性有所减少。在门层级,观察到卵巢早衰患者中拟杆菌门(Bacteroides)的丰度较高,而厚壁菌门(Firmicutes)的丰度较低

而在属(genus)层级,与健康女性(n=18)相比,卵巢早衰患者(n=35)中的丁酸弧菌(Butyricimonas)、DoreaLachnobacterium和萨特氏菌(Sutterella)的丰度较高,而Bulleidia和普拉梭菌(Faecalibacterium)的丰度较低

此外,与对照组(n=10)相比,在卵巢早衰(POI)患者(n=10)中,观察到埃格氏菌属(Eggerthella)和葡萄球菌属(Staphylococcus)的丰度降低,而Comamonas和巴恩斯氏菌(Barnesiella)的丰度增加

这些微生物变化与卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)和抗米勒管激素(AMH)的水平以及FSH/LH比值相关。

√ 健康的肠道微生物可能保护卵巢

激素替代疗法(HRT)是推荐用于卵巢早衰(POI)女性的治疗方法,既可用于症状管理也可用于疾病预防。与POI相关的β多样性变化、埃格特氏菌属(Eggerthella)相对丰度、血清代谢物以及雌二醇孕酮激素水平,在实施HRT后显著逆转,这进一步验证了雌激素肠道微生物之间的相互作用。

动物实验证实,E. lenta灌胃可诱导小鼠卵巢纤维化,而雌激素治疗可缓解卵巢纤维化

综上所述,这些研究结果显示,肠道微生物群失调,如核心微生物群Lachnoclostridium拟杆菌属扰动,短链脂肪酸产生菌BacteroidesFaecalibacterium的减少,以及机会致病菌如埃格特氏菌属(Eggerthella)的增加,可能参与了原发性卵巢功能衰竭(POI)的病理生理过程

肠道微生物群的逆转可能在一定程度上成为新的卵巢保护策略。尽管卵巢早衰肠道微生物存在潜在关联,但这种关系的因果性仍需深入研究。


医源性卵巢早衰

如上所述,大多数卵巢早衰病例是特发性的。但在少数已知原因的病例中,医源性因素占很大比例。许多医疗因素会损害肿瘤患者的卵巢功能,例如盆腔放疗、化疗和手术,这可能导致卵巢功能过早衰退甚至完全丧失

√ 接受过卵巢手术的患者发生卵巢早衰概率较高

治疗剂量越高、照射面积越大、手术面积越大,对卵巢功能的影响就越大。接受过卵巢手术,尤其是腹腔镜手术的患者是医源性卵巢早衰的主要人群。由于医源性卵巢损伤,骨质流失和泌尿生殖系统萎缩是许多年轻癌症患者和术后妇女面临的两大挑战,严重影响了她们的整体生活质量。

一项研究对接受不同抗癌治疗的卵巢癌患者肠道微生物群的变化进行了分析,发现与手术后样本相比,拟杆菌门厚壁菌门的丰度显著下降变形菌门的丰度显著增加。然而,使用化疗呈现出了不一样的结果。与化疗前相比,化疗后的样本显示出拟杆菌门和厚壁菌门的丰度显著增加,变形杆菌门的丰度降低

√ 肠道微生物群的变化与医源性卵巢早衰有关

根据卵巢切除(OVX)小鼠模型的许多研究显示,医源性绝经可能影响肠道微生物。在OVX组和假手术组的肠道微生物之间观察到β多样性α多样性有显著差异。几项研究发现,OVX组在门水平上厚壁菌/拟杆菌比例更高变形菌相对丰度更低

双侧卵巢切除术是构建医源性更年期动物模型最成熟的方法,已广泛应用于更年期及绝经相关研究,如绝经期骨质疏松症、泌尿生殖系统萎缩等。

在属水平上,假手术组中优势属的丰度在OVX组中显著下降(87%VS29%)。相反,假手术组中丰度较低的属在OVX组中显著富集(<5%VS63%)。

在卵巢切除大鼠中确定了四个重要的关键属Incertae SedisAnaerovoraxAnaerotruncusHelicobacter。此外,卵巢切除组表现出明显的体重增加肠屏障受损骨丢失阴道萎缩

√ 补充益生菌有助于预防和治疗卵巢早衰

肠道微生物群对于卵巢切除诱导的破骨细胞分化是必不可少的。

厚壁菌门和拟杆菌门的比例对于破骨细胞分化至关重要,补充来自厚壁菌菌门的益生菌唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius LI01)可以预防卵巢切除诱导的骨质疏松症

而来自卵巢完整小鼠的粪菌移植抑制了卵巢切除诱导的肠道微生物群变化体重增加抑制了促破骨细胞因子的释放,增加了粪便短链脂肪酸水平(主要是乙酸和丙酸),降低了肠道通透性,并最终防止了卵巢切除引导的骨丢失。

令人惊讶的是,来自卵巢完整的可育雌性的粪菌移植改变了卵巢切除小鼠的肠道微生物群,并显著缓解了阴道上皮萎缩。总的来说,粪菌移植可能是预防和治疗医源性卵巢早衰及相关后果的一个有前途的方案。

粪菌移植改变肠道微生物群并减缓卵巢衰老相关疾病

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

抗衰老干预措施 · 肠道微生物

Part 01  

抗衰老药物

迄今为止,还没有临床上可行的技术可以延迟或逆转与高龄相关的卵巢功能障碍。然而,过去几十年来,抗卵巢衰老领域取得了重要进展,出现了许多新兴的抗衰老药物如辅酶Q10(CoQ10)、褪黑激素、烟酰胺单核苷酸(NMN)、白藜芦醇、雷帕霉素和N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)已显示出延缓卵巢衰老的巨大潜力。

虽然没有研究直接探讨这些抗衰老药物卵巢功能肠道微生物群之间的关系,但一些间接证据表明这些药物的有益作用可能与肠道微生物有关。如图所示表格,这些药物可能通过肠道微生物发挥作用。

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

1

辅酶Q10

辅酶Q10(CoQ10)是一种脂溶性的,类似维生素的苯醌化合物,在细胞能量生产中起关键作用,并且以还原形式起抗氧化剂的作用

• 给予CoQ10改善卵巢反应

随着年龄的增加,CoQ10的合成似乎会下降,这与生育力卵子质量下降的时间点一致。在生育治疗期间预先给予CoQ10可以改善卵巢储备减少的年轻患者的卵巢反应和胚胎质量

在小鼠中,CoQ10治疗不仅保留了卵巢卵泡储备,还促进了能支持正常发育的配子的排卵。CoQ10的饮食补充对老年母鸡、高胎次妊娠母猪和红罗非鱼引用的生殖变量也有益效果。然而,在接受辅助生殖技术的不孕妇女中,CoQ10增加了临床妊娠率,但对活产率或流产率没有影响

• CoQ10影响肠道微生物群组成,保护肠道屏障

CoQ10还影响肠道微生物及其产生的后续生物标志物。给予CoQ10 3周结果使瘤胃球菌Ruminococcus)和Lachnospiraceae AC 2044群的相对丰度分别增加2.4倍和7.5倍,以及丁酸盐增加了1.26倍

富含CoQ10的南瓜汁灌胃增加了小鼠肠道中乳酸菌和双歧杆菌的丰度,并通过减少变形菌门进一步保护了肠道屏障

2

褪黑素

作为一种强大的抗氧化剂,褪黑素已被证明可以延缓雌性动物生育力的衰退氧化应激被认为是卵巢老化的关键因素,它加速卵泡的损失和闭锁,同时也伴有显著的肠道微生物群失调

• 褪黑素的抗氧化作用可以延缓卵巢老化

褪黑素可以逆转氧化应激导致的表型,并改善肠道微生物群落。在小鼠身上,褪黑素治疗不仅显著增加了卵子的数量和质量,而且在体外受精后产生了更多的囊胚,产仔数也比对照组的更多。

褪黑素可能增加老年产蛋母鸡的雌二醇黄体生成素水平,以及免疫球蛋白的水平和生长卵泡的数量。褪黑素预处理减少了厚壁菌门的丰度和厚壁菌门与拟杆菌门的比例,并在门的层面上增加了拟杆菌门的含量。

• 口服褪黑素可以逆转高脂饮食导致的菌群失调

此外,口服褪黑素补充剂显著逆转了高脂肪饮食诱导的肠道微生物群失调,包括肠道微生物群的α多样性降低拟杆菌属Alistipes属的相对丰度降低,以及乳杆菌乳杆菌属的相对丰富度增加。

褪黑素治疗小鼠粪菌移植后乙酸产生拟杆菌属和Alistipes属的相对丰度之间的显著相关性表明,肠道微生物群重编程可能是褪黑素治疗的潜在机制。

扩展阅读:

褪黑素的产生、功能、干预及其与肠道菌群的关系

3

烟酰胺单核苷酸

“NMN”是“烟酰胺单核苷酸”(Nicotinamide Mononucleotide)的缩写。它是细胞内 NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的前体物质之一

NAD+是一种重要的辅酶,存在于所有活细胞中,对于能量代谢DNA修复基因表达调控以及细胞信号传递等生命过程都至关重要。

随着年龄的增长人体内NAD+的水平会逐渐下降,这与多种衰老相关的疾病有关。NMN作为一种补充剂,通过提高体内NAD+的水平,有望改善与衰老相关的各种生理功能下降,增强细胞的活力和代谢功能,因此被广泛研究作为抗衰老提升健康寿命的潜在治疗方法。

• 延缓卵巢衰老,提高卵母细胞质量

NMN是另一种有前途的抗卵巢衰老药物。随着生殖衰老,卵母细胞质量的下降伴随着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平的下降,作为NAD+生物合成的中间体,可以通过补充NMN来补偿,发挥延缓卵巢衰老的作用。

中年小鼠口服 NMN 20 周,改善发情周期状况,增加不同阶段卵泡数量以及黄体和血清FSH,与对照处理相比增强颗粒细胞(GCs)线粒体生物发生、自噬和蛋白酶活性。

高脂饮食诱导的卵巢早衰小鼠中,给予 NMN 可以减少卵巢炎症和腹部脂肪组织的脂肪大小,并提高卵母细胞质量。NMN 处理增加产生丁酸的细菌属的丰度,如Ruminococcae UCG-014, Prevotellaceae NK3B31 group 和 Akkermansia muciniphila,同时降低了几种有害细菌属的丰度,如Oscillibacter和嗜胆菌属(Bilophila)。NMN 还减少肠粘膜损伤并维持粘膜屏障完整性

4

白藜芦醇

在谷禾菌群检测报告中,有很多菌的调节措施中给了白藜芦醇。白藜芦醇是一种天然多酚类化合物,可以延缓卵巢衰老预防与年龄相关的不孕症,它还能够恢复微生物群的组成并逆转肠道菌群失调

• 白藜芦醇提高短链脂肪酸浓度并调节卵巢功能

一项研究揭示,白藜芦醇改善了氧化应激引起的产卵率下降和血清激素水平变化,以及肠道微生物群失调,并提高了产蛋母鸡体内主要短链脂肪酸的浓度。

这项研究直接证明了白藜芦醇通过肠道微生物调节卵巢功能。富集的微生物群,包括拟杆菌、Lachnospiraceae NK4A136群、BlautiaLachnoclostridiumParabacteroidesRuminiclostridium 9(统称为白藜芦醇微生物群),显示出抗肥胖功能

5

雷帕霉素

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号通路在女性生殖细胞的卵泡发生中发挥着至关重要的作用。已有报告称,卵巢早衰患者激活了AKT/mTOR信号通路。

在高脂饮食诱导的卵巢早衰小鼠中抑制mTOR信号,逆转了卵泡丢失并延长了卵巢寿命。

• 雷帕霉素延长卵巢寿命,改善卵子质量

雷帕霉素是一种最初从细菌中分离出来的天然大环内酯化合物,作为TOR信号的抑制剂。雷帕霉素治疗增加了卵巢储备,并延长了卵巢寿命,特别是在老年小鼠中,改善了卵子质量

在环磷酰胺诱导的卵巢早衰模型中,雷帕霉素防止了原始卵泡的损失,并保护了卵巢储备。在雷帕霉素处理的小鼠中观察到分段丝状细菌水平的显著增加

然而,尽管雷帕霉素挽救了果蝇的肠道屏障功能障碍并增加了微生物负荷,但其抗衰老效果似乎与肠道微生物群无关。

6

乙酰氨基酚

乙酰氨基酚(NAC)有助于刺激谷胱甘肽的合成,发挥抗氧化作用。一项在小鼠身上进行的研究提出,NAC的给药可以改善植入前卵子的质量,并增加囊胚总细胞数和窝仔数,从而延缓生殖老化带来的生育能力下降。

NAC通过促进几种有益细菌的生长影响肠道细菌的代谢途径,缓解了高脂饮食小鼠的肠道菌群失调。

总的来说,关于NAC治疗对生殖老化肠道微生物群影响的证据是罕见的,需要进行与生育相关的研究来评估NAC给药的效果。

Part 02
抗衰老饮食

除了抗衰老药物之外,抗衰老饮食似乎是更受欢迎的选择,其中热量限制目前被认为是最可重复的策略。热量限制是指减少能量摄入但不会导致营养不良或缺乏必需营养素。

作为抗衰老饮食的主导范式,其延长寿命的效果已被广泛认可。在过去的几十年里,人们关注了热量限制对生殖和肠道微生物群的影响(见下表)。

热量限制调节卵巢功能

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

热量限制引起的肠道微生物群变化

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

• 抑制卵泡的丢失和保护卵泡库

肥胖、过多的体脂和胰岛素抵抗对卵巢卵泡的发育有不利影响,从而损害了雌性动物的生殖能力

热量限制(CR)与体重减轻、腹部内脏脂肪积聚减少和胰岛素敏感性增加有关。因此,通过抑制卵泡丢失和保护卵泡库,实施了延缓卵巢老化的效果

与对照组啮齿类动物不同,接受CR治疗的啮齿类动物显示出原始卵泡数量显著增加,并抑制了不同阶段卵泡的发育。

十周的热量限制喂食降低了血清黄体生成素卵泡刺激素雌激素水平。热量限制在高脂饮食诱导的卵巢早衰小鼠中产生了类似的效果。由CR引起的p53下调可能因其对细胞周期和凋亡的影响而抑制卵泡萎缩

• 改善与年龄相关的菌群变化

热量限制还可以挽救老年雌性小鼠中观察到的与年龄相关的菌群变化。三个月34%的CR帮助实现了显著的体重减轻,并且腰围减小与五个细菌属(Subdoligranulum、Collinsella、Parabacteroides、AlistipesBacteroides)的变化相一致。

40%的热量限制喂食30天增加了 Lactobacillaceae, Erysipelotrichaceae,Bacteroidaceae 和 Verrucomicrobiaceae 丰度,并减少了厚壁菌门丰度。

• 改善葡萄糖代谢,降低脂多糖水平

热量限制还改善了葡萄糖代谢、脂肪棕化和耐寒能力,降低了脂多糖结合蛋白和循环脂多糖水平

此外,严格的热量限制减少了体脂沉积改善了葡萄糖耐受性。但富集了能够以宿主糖原为食的Akkermansia,并消耗了专门用于代谢植物多糖的Roseburia、RuminococcusEubacterium,这些都是在人类肠道的核心菌

• 热量限制可以减少炎症有助于防止卵巢衰老

慢性炎症衰老以及卵巢衰老的另一种常见状况。炎症可能是导致生殖衰老的机制之一。卵巢内B细胞、CD4+ T细胞和巨噬细胞比例的增加与卵巢衰老的过程一致,并且在生殖衰老过程中观察到多种促炎细胞因子(包括IL-6、TNF-α和IL-1α/β)以及炎症小体基因NLRP3和ASC的年龄依赖性过表达。

抑制NLRP3炎症小体有助于防止卵巢衰老。肠道微生物群在调节炎症反应中起着至关重要的作用。热量限制可能通过塑造肠道微生物组来延迟免疫衰老。热量限制增加了受体的α多样性,并降低了梭状芽孢杆菌、Hungatella hathewayiAlistipes obesi的丰度,这些CR相关的微生物群降低了肠道和肝脏效应记忆CD8+ T细胞、肠道记忆B细胞和肝脏效应记忆CD4+ T细胞的水平。

热量限制持续2周可显著减少肠道炎症,增加保护性肠道微生物群乳酸菌。终身热量限制诱导的双歧杆菌乳酸菌增加与胆汁酸水平呈负相关,包括 ChDxCA 和次级胆汁酸(DxCA/TDxCA 和 ChDxCA 衍生物)。CR 促进的以乳杆菌群落降低了全身微生物抗原和炎症标志物的水平。

基于上述与热量限制相关的几种分子途径的发现,热量限制可能是改善炎症并可能促进肥胖相关不孕症和生殖寿命的一种可能策略。

!

不足之处

值得注意的是,上述这些抗衰老干预措施要么检查了对肠道微生物组或卵巢功能的影响,但很少有研究同时推测抗衰老药物、肠道微生物组和卵巢功能。

因此,目前涉及治疗机制影响卵巢功能的肠道微生物组的证据是支离破碎且分散的,这也是本综述的局限性。这些抗衰老干预措施在肠道微生物群和卵巢功能之间的相互作用方面仍然存在很大差距。因此,迫切需要更多的研究关注这些干预措施对肠道微生物组和卵巢功能的影响,以将这三个部分的相互作用联系起来。

总结

肠道微生物群组成和功能的改变在生殖衰老的发病机制中发挥着重要作用。实验和临床研究揭示了肠道菌群失调与卵泡发育以及免疫反应紊乱之间的关系。粪菌移植研究结果为抗卵巢衰老提供了新的见解,即维持年轻的肠道菌群有助于保护卵巢功能并预防卵巢相关疾病

基于微生物群的干预来延缓卵巢衰老是一种有吸引力的方法,并且可能为肠道微生物群调节提供新的治疗策略,以提高女性生育能力。

此外,抗衰老药物限制热量等抗衰老干预措施的研究可能会改善肠道微生物失衡,促进更健康的肠道生态环境。然而,当前科学文献的证据无法提供有关这些措施的直接结论。大多数相关研究都是在动物模型中进行的,不能简单地适用于人类。因此,未来的研究应从简单的相关性分析转向大规模队列研究,重点关注潜在原因和潜在机制,以验证这些干预措施对卵巢衰老的有益作用。

鉴于肠道微生物群组成和功能在卵巢衰老过程中发生广泛变化,有人认为肠道微生物群可能适合破译女性预期和意外卵巢衰老的过程。肠道微生物群的失衡可能导致各种卵巢衰老相关疾病的进展。尽管卵巢衰老是不可避免的,但维持平衡的肠道微生物群是延缓卵巢衰老和随后不良后果的潜在方法。

特定菌株及其代谢物在卵泡发育中的作用和分子机制仍不确定,并且在很大程度上尚未得到探索。多项研究报告卵巢早衰样本中同时存在肠道和血清代谢紊乱,一些代谢物可能介导下丘脑-垂体-卵巢轴的功能

发现短链脂肪酸卵泡发育和卵泡液激素之间存在显著相关性。补充特定代谢物可能是调节卵巢功的另一种选择。老年小鼠卵巢中多胺代谢物亚精胺水平降低,补充亚精胺可促进卵泡发育,恢复卵母细胞质量,提高老年小鼠的生育率。

发现支链氨基酸不足可能导致卵巢早衰,补充支链氨基酸可改善活性氧诱导的小鼠的卵巢功能障碍。

此外,卵泡闭锁是随着生后GC细胞的凋亡而开始的。一项研究表明,肠道微生物群可能通过短链脂肪酸影响GC细胞凋亡来参与调节卵泡发育。其他某些代谢物对GC细胞凋亡的影响也值得探索。

大量研究还表明,使用三种略有不同的药物进行细菌疗法:益生菌、益生元和合生元,有望用于预防和治疗人类一般衰老和与年龄相关的疾病。

其中乳杆菌双歧杆菌是最常用的,尽管不同研究的效果有所不同,具体取决于剂量、持续时间及其成分。研究表明,一些益生菌菌株对男性生殖功能障碍具有有益作用。补充乳酸菌和双歧杆菌可改善男性精子活力并降低DNA断裂率。然而,益生菌、益生元和合生元对卵巢衰老的影响尚不清楚,需要更多的研究来证明它们是否可以成为对抗卵巢衰老的有效策略。

尽管卵巢衰老是不可避免的,但维持平衡的肠道微生物群延缓卵巢衰老和随后不良后果的潜在方法。

主要参考文献

Huang F, Cao Y, Liang J, Tang R, Wu S, Zhang P, Chen R. The influence of the gut microbiome on ovarian aging. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2295394.

Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol. 2021 Jan;19(1):55-71.

Ling Z, Liu X, Cheng Y, Yan X, Wu S. Gut microbiota and aging. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;62(13):3509-3534.

多酚等膳食成分与肠道菌群协同作用可以更好地改善骨质疏松症

谷禾健康

随着人口老龄化的不断加重,骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。骨质疏松症会导致骨折风险增加骨骼变性身体功能受限等。因此,骨质疏松症的防治逐渐成为中老年人健康关注的焦点,减少和治疗骨质疏松症对于减轻医疗负担、缓解社会压力具有重要意义。

数据显示,全球大约每3秒就有一例骨质疏松性骨折发生,大约50%的女性20%的男性50岁后患有原发性骨质疏松性骨折。

骨质疏松症是一种慢性疾病,其特征是骨组织微结构恶化骨量减少。研究表明,体内激素失衡氧化炎症可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡,主要表现为骨微结构退化骨量减少骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生,导致骨脆性增加骨折易感性增加

我们日常的饮食中多酚类物质含量极其丰富,并且可以在自然界的多种植物中找到。多酚在化学上被鉴定为具有酚类结构特征的化合物。多酚的丰富来源包括水果蔬菜全谷物,以及其他类型的食物和饮料,如茶、巧克力葡萄酒

多酚可以通过影响骨形成骨吸收而在骨重建中发挥作用。多酚作用于破骨细胞成骨细胞骨髓间充质干细胞调节多个重要信号通路,在骨重塑中发挥重要作用。此外,多酚还通过抗炎、促进骨形成等机制抑制骨质疏松症

此外,越来越多的研究表明,骨质疏松症患者及相关动物模型的肠道菌群与健康个体的肠道菌群有些不同骨质流失的严重程度也与肠道菌群的改变有关。这也表明肠道微生物群可能成为预防和治疗骨质疏松症的潜在目标。

通过产生代谢物,肠道微生物影响和调节肠道屏障功能。正常的肠道屏障对于隔离有害物质、促进营养吸收提供免疫保护非常重要。肠道屏障功能受损被认为是导致骨质疏松症的致病因素之一。

肠道微生物紊乱削弱了肠道屏障功能,导致有害物质进入体内,从而促进激活破骨细胞并导致骨吸收因子的产生,影响骨形成和骨吸收,最终导致骨质疏松

多酚等膳食成分还与肠道微生物群存在相互作用。肠道微生物群可以将多酚降解为更容易吸收的代谢物,从而提高其生物利用度。多酚可以塑造肠道微生物群增加其丰度和活性,增强肠道屏障功能。在两者的协同作用下,可能对骨质疏松症的治疗效果最大化

Wang K,et al.Front Immunol.2023

了解骨质疏松症及其危害

随着人口老龄化的不断加重,骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。这种全身性骨骼疾病的特点是骨矿物质密度(BMD)低骨组织微结构恶化骨量减少

世界卫生组织将骨质疏松症定义为骨密度T值低于相应年龄和种族的健康年轻人平均密度2.5或更多标准差。

骨质疏松症的特点是破骨细胞功能增加,随后骨吸收增加骨形成相应减少。成骨细胞和破骨细胞失衡骨密度低骨愈合不良的标志。成骨细胞是骨骼生长和维持的重要细胞,它们形成骨组织。

★ 年龄增加和女性绝经是骨质疏松的最常见原因

骨质疏松症最常见的原因是绝经年龄,因为骨重塑过程受到雌激素甲状旁腺激素炎症细胞因子维生素D的调节。

因此,老年女性的患病率(30%)高于老年男性(16%)

研究表明,体内激素失衡和局部氧化炎症也可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡,主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生,导致骨脆性增加骨折易感性增加

每年估计有890万起骨折是由于骨质疏松症而造成的。


骨质疏松症主要分为原发性和继发性

由于骨骼是一种可塑性物质,它会根据生理体外因素不断进行重塑,因此骨吸收增加以及随之而来的骨质流失,呈现出一种复杂的病理生理学,可能受到年龄激素水平遗传倾向,以及药物(如糖皮质激素)、生活方式饮食的影响。

骨质疏松症分为原发性继发性二大类。

✦ 原发性骨质疏松症

原发性骨质疏松症是指没有明显的诱因或疾病导致的骨质疏松症。它包括与年龄相关的骨质疏松症和绝经后骨质疏松症以及特发性骨质疏松(包括青少年型)。

老年性骨质疏松症:老年性骨质疏松症是一种与年龄相关的骨质疏松症,通常发生在50岁以上的男性和女性。它是由于骨骼的自然老化骨形成减少而引起的。

老年性骨质疏松症患者的全身性骨质减少,尤其是脊椎髋部前臂骨。因此一些老人在不慎摔倒后特别容易出现髋部骨折

绝经后骨质疏松症:绝经后骨质疏松症是绝经后女性最常见的骨质疏松症类型。在绝经后,女性体内雌激素水平下降,导致骨质流失加速

绝经后骨质疏松症主要影响脊椎骨髋部骨,增加骨折的风险。

特发性骨质疏松症:特发性骨质疏松症是指非目前所知的任何原因引起的骨质疏松。它包括特发性青少年骨质疏松特发性成年骨质疏松,它们的病因和发病机制有很大不同。特发性青少年骨质疏松是一种比较罕见的病症,而特发性成年骨质疏松较常见

特发性骨质疏松原因尚未明确,可能的原因是骨量的峰值下降造成骨量与同龄人比相对减少。骨量减少可能在早年就已经开始,并持续至成年。

✦ 继发性骨质疏松症

继发性骨质疏松症是由其他疾病、药物或疗法引起的骨质疏松症。它可以是由以下原因引起的:

激素失衡:某些激素失衡,如甲状腺功能亢进垂体功能减退库欣综合征(皮质醇增多症)等,都可能导致骨质疏松症。

药物:长期使用某些药物,如糖皮质激素抗癫痫药物抗抑郁药物等,也可能导致骨质疏松症。

慢性疾病:一些慢性疾病,如类风湿性关节炎炎症性肠病慢性肾病等,会增加骨质疏松的风险。

营养不良:缺乏足够的钙维生素D和其他营养素,也可能导致骨质疏松症。

其他原因:骨质疏松症还可能与酗酒、吸烟、久坐不动、低体重指数等因素有关。


骨质疏松症的危害

骨质疏松症是一种骨骼疾病,其主要特征是骨组织的密度和质量下降,导致骨骼变得脆弱和易碎。但骨质疏松症还可能带来以下其他危害

✦ 骨折风险增加

骨质疏松症使骨骼变得脆弱,易于发生骨折。常见的骨折部位包括腕部、脊椎、髋部和股骨颈。即使是日常活动中的轻微压力或摔倒,也可能导致骨折,严重影响生活质量。

✦ 身体功能受限

骨质疏松症引起的骨折可能导致疼痛、残疾和功能受限。脊椎骨折可能导致身高减少、姿势异常背部疼痛,严重影响日常活动和生活质量

✦ 骨骼变形

骨质疏松症使骨骼弱化,容易发生骨骼变形,如驼背(脊柱前屈)和骨质疏松相关的骨折,这可能导致身体外观的改变和功能障碍

✦ 慢性疼痛

骨质疏松症可能导致慢性骨痛,尤其是脊椎骨折引起的背部疼痛。这种疼痛可能会影响日常活动、睡眠和心理健康。

✦ 增加死亡风险

骨质疏松症相关的骨折,特别是髋部骨折,与较高的死亡风险相关。骨折还可能导致并发症,如感染、血栓形成和肺栓塞等,严重影响患者的生存率

✦ 经济负担

骨质疏松症和相关骨折对个人、家庭和社会都带来了巨大的经济负担。治疗骨质疏松症和骨折的医疗费用、康复费用和长期护理费用都很高。


骨质疏松症目前的临床治疗方法

骨质疏松症有多种合适的治疗方法,目前的治疗建议包括锻炼补充钙和维生素D,以及最终的双磷酸盐治疗。

正确的临床管理需要采取分阶段的方法,并仔细考虑具体干预措施的时机

许多女性在绝经后会出现骨质减少,但尚未达到骨质疏松症的诊断标准;这可能是开始更保守治疗的理想时机,以防止骨质减少发展为骨质疏松症,并可能获得更好的长期疗效。

临床治疗可分为四个主要领域,其侵入性各不相同,分别为改变生活方式补充营养药物干预手术治疗

  • 改变生活方式

对于有骨质疏松症风险的患者,一致建议改变生活方式防止骨质流失。充足的钙和维生素D锻炼戒烟预防跌倒咨询避免大量饮酒都是应注意的生活方式,特别是对于有骨质疏松症家族史的人来说。

高纤维饮食有助于预防骨质疏松症

饮食调整运动是两种最有益和保守的治疗方法之一。对啮齿动物的研究表明,高纤维饮食以及由此增加肠道微生物群中短链脂肪酸的产量,特别是丁酸

短链脂肪酸似乎可以防止小鼠绝经后和炎症性骨质流失修复肠道屏障预防骨质疏松症的发展。这些结果适用于人群,其中膳食纤维消耗增加骨矿物质密度之间的关联已被证明。

避免使用促进骨质流失的药物

此外,处于骨质疏松症初始阶段或经历骨质减少的个体应避免使用促进骨质流失的药物,例如糖皮质激素

在糖皮质激素引起骨质流失的情况下,发现饮食中添加山奈酚(一种在水果和蔬菜中发现的黄酮类化合物)可诱导成骨标志物的更高表达,并且在功能上似乎可以改善愈伤组织骨损伤部位形成并减少骨质流失有效对抗糖皮质激素对骨骼健康的不利影响

适度运动可以减少骨质疏松的发生

运动已显示出多种有益的健康效应,包括改善肌肉组织以预防跌倒和改善骨矿物质密度

关于骨骼健康的运动训练,还发表了一篇有价值的文献,他们采用更多的细胞方法来考虑运动有益效果的机制。无论具体的获益机制如何,生活方式改变的证据表明,运动应该成为一线临床建议,以防止患者从骨质减少进展为骨质疏松症

  • 补充营养

营养干预措施比较容易实现,而且相对便宜,应考虑将其作为骨质减少骨质疏松症临床管理的措施。

增加钙与维生素D的摄入

增加钙摄入量补充维生素D已被证明可以降低骨矿物质流失率,且不会损害肠道微生物群。膳食钙摄入不足的患者应在膳食中分次补充钙(通常为500至 1000毫克/天),将总钙摄入量提高到约1200毫克/天

需要注意的是,钙的总摄入量(饮食加补充剂)通常不应超过2000毫克/天,因为钙摄入过高可能会出现不良反应,包括肾结石、心血管疾病、消化不良、铁和甲状腺激素失调以及便秘等

关于维生素D的剂量存在争议。众所周知,维生素 D3(胆钙化醇)可促进小肠中钙的吸收;因此,确保足够的水平是必要的。

益生菌与益生元有助于钙代谢和骨骼健康

益生元益生菌已被发现有助于治疗各种慢性炎症性疾病,并且越来越多的证据表明它们还有助于钙代谢骨骼健康

此外,向长期接受糖皮质激素治疗的小鼠添加益生菌、抗生素或粘液补充剂可预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发生。

de Sire A,et al.Cells.2022

  • 使用药物

除了生活方式和其他保守的干预措施之外,骨折风险高或经历过脆性骨折的患者最有可能受益于药物辅助治疗

双膦酸盐是一类抗骨吸收药物,自20世纪60年代首次用于治疗骨疾病以来,已被广泛使用。不过,渐进式新一线治疗方法越来越受欢迎,例如狄诺塞麦合成代谢药物,包括甲状旁腺激素相关肽类似物和抗硬化素抗体

具体药物需要根据患者的情况进行评估

值得注意的是,尽管有许多药物可以支持骨骼平衡和重塑,但它们的成功通常取决于患者对药物治疗的依从性。因此,最好根据患者的骨折风险设计治疗策略,并结合骨矿物质密度临床风险因素进行评估。

此外,在开始药物治疗之前,所有患者的血钙和25-羟基维生素D水平应在范围内,如果食物摄入不足,应给予营养干预。骨质疏松症的药物治疗可分为抗吸收剂、合成代谢剂或激素调节剂

重点来了

然而,还有其他方法可以治疗或预防骨质疏松症,这些方法可能更有效且副作用更少。本文接下来讲述的多酚等膳食成分肠道菌群的协同作用可能就属于一种新型疗法。

多酚类物质的抗骨质疏松作用

多酚是存在蔬菜、谷物、水果、咖啡、茶植物性食物中的次生代谢产物,具有潜在促进健康作用。

多酚按结构可分为黄酮类、酚酸类、木脂素类、芪类等。

流行病学研究表明,长期食用植物多酚可以预防心血管疾病、癌症、骨质疏松症、糖尿病神经退行性疾病


促进骨形成并抑制骨吸收

研究人员广泛研究了多酚类物质的有益作用,已知多酚可以增强骨形成抑制骨吸收

✦ 淫羊藿苷促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞形成

淫羊藿苷(ICA)是8-异戊烯基黄酮苷。研究发现淫羊藿苷可以促进成骨细胞的分化增加骨密度。骨形成主要通过成骨细胞的增殖和分化促进骨基质的合成和矿化,成骨细胞骨形成骨质疏松中发挥重要作用。

淫羊藿苷具有类似雌激素的药理活性,可以刺激成骨细胞的分化和矿化,调节破骨细胞的分化,并增加成骨细胞分化为成熟成骨细胞的数量。

淫羊藿苷抑制破骨细胞的形成,ICA抑制前破骨细胞向破骨细胞的分化。它还抑制参与破骨细胞形成和骨吸收的各种基因的表达

研究表明,淫羊藿苷可以通过抑制NF-κB的激活,阻断MCF 7和MDA-MB-231诱导的破骨细胞形成。

✦ 芒柄花素增加骨量、减少骨吸收

芒柄花素(FO)是从黄芪中提取的主要异黄酮之一。研究表明,它可以刺激成骨细胞的形成,从而增加骨量改善骨的微观结构

芒柄花素还可以抑制破骨细胞的活化。研究表明,芒柄花素可抑制原代骨髓单核巨噬细胞向破骨细胞的增殖和分化,下调破骨细胞骨吸收功能相关蛋白和基因的表达。

✦ 葛根素对骨吸收也有调节作用

葛根原产于中国,历史悠久,是亚洲最常用的中药之一。由于异黄酮含量高,它已被广泛用作绝经后激素疗法的天然替代品。

研究表明,葛根素(PUE)对骨吸收也有调节作用。葛根素能够下调破骨细胞标志基因CTR、CATH-K、NFATc1和c-fos的mRNA水平,表明PUE抑制破骨细胞功能

在体外,葛根素减弱骨吸收不损害破骨细胞活力,并通过抑制骨吸收不改变骨形成来显著防止骨丢失。此外,随着葛根素浓度的增加,葛根素会在体外抑制RANKL诱导的破骨细胞活化、骨吸收能力和F-肌动蛋白环形成。

白藜芦醇和淫羊藿苷控制成骨分化的分子机制

Wang K,et al.Front Immunol.2023


多酚的抗骨质疏松机制

✦ 抗氧化应激

当活性氧的产生和消除不平衡时,就会发生氧化应激。过多的活性氧会导致细胞损伤和凋亡影响细胞功能,引发疾病。

氧化应激可以影响骨髓间充质干细胞的功能,从而影响间充质干细胞的骨生长成骨分化。因此,这可能导致成骨细胞功能受损加速成骨细胞的形成和分化。

多酚化合物含有大量酚羟基,可作为抗氧化剂防止活性氧引起的损伤。将单线态氧还原为活性较低的三线态氧,从而降低氧自由基产生的概率,终止自由基引发的链式反应。

有研究证据表明,摄入富含食源性多酚化合物的天然浆果,如蔓越莓和蓝莓,可以通过清除自由基来对抗氧化应激预防和治疗骨质疏松症

✦ 抗炎作用

多酚类化合物通过负调节炎症途径,特别是对关键的NF-κB转录因子的调节,发挥抗炎作用。雌激素受体能够参与与NF-κB的蛋白质相互作用,导致复合物的形成以及随后NF-κB与特定反应元件的结合。这些特异性反应元件以细胞类型特异性的方式调节NF-κB依赖性基因的转录,在调节炎症过程中至关重要。

例如,可以通过调节转录因子NF-κB并在HMC-1细胞中作为雌激素受体ERK来抑制脂质过氧化对抗氧化应激。诱导型一氧化氮合酶表达受损会减少炎症因子TNF-1、IL-6、IL-8和NO的产生和释放。这一过程会产生抗炎作用,并有助于减轻骨丢失

此外,多酚化合物已被证明通过下调受体激活的NF-κB配体(RANKL)来抑制骨吸收,并通过下调NFATc1和炎症介质来直接抑制成骨细胞的产生,从而降低成骨活性

✦ 激活Wnt/β-Catenin信号通路

Wnt信号通路骨骼发育代谢稳态的维持中发挥着关键作用。Wnt相关蛋白或因子可以与卷曲基因受体(Fzd)结合并启动下游细胞内级联反应,从而调节β-Catenin、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和RUNX2等靶基因的转录或表达。然后调节成骨细胞形成、分化和成熟的生理过程。

Runx2是成骨细胞特异的转录因子,与成骨细胞的增殖和分化密切相关。

β-Catenin是通路中的关键因子,是Wnt/β-Catenin信号通路的中心调节因子。β-Catenin可以增强碱性磷酸酶(ALP)的活性,同时促进骨骼生长

在一项研究中,发现淫羊藿苷对大鼠骨髓基质细胞的干预通过刺激β-连环蛋白的激活来增加总β-连环素和核转位。此外,Wnt信号传导成员(β-catenin、Lef1、TCF7、c-jun、c-myc和细胞周期蛋白D)的表达显著上调

雌激素受体(ERα)的激活可增强成骨基因的表达,从而促进BMSCs的增殖和成骨分化白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物,具有雌激素样作用。一些研究人员通过白藜芦醇介导的Wnt/β-catenin途径得出结论。白藜芦醇通过刺激Runx2的表达,下调GSK38的表达水平,阻止β-连环蛋白降解复合物的有效形成,确保β-连环素在细胞质中的稳定积累和向细胞核的移位,从而激活Wnt/B-连环蛋白通路,促进成骨分化,提高骨密度,在预防和治疗骨质疏松症中发挥作用

多酚调节骨形成或骨吸收的多种信号通路

Li Y,et al.Front Pharmacol.2022

✦ 抑制NF-κB通路

NF-κB信号通路在骨代谢中也具有重要作用,并且还可以与其他信号通路相互作用,影响骨质疏松症的进展。

应用芍药苷干预RAW 264.7细胞系分化的破骨细胞模型,观察芍药苷对破骨细胞信号通路的影响。结果表明,芍药苷减弱了p65 NF-κB的磷酸化水平,即抑制了NF-κB信号通路的激活。NF-κB途径是破骨细胞分化的主要生物学途径之一。已经证实,芍药苷通过抑制p65 NF-κB的激活,降低NF-κB信号通路的活性,降低破骨细胞的活性减少骨吸收,并进一步维持骨稳态

芍药和蛇籽都是中药,都含有多酚类物质。通过抑制NF-κB信号通路抑制破骨细胞的产生,来达到骨质疏松的治疗效果。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

肠道菌群在骨质疏松症中的作用

许多研究还揭示了肠道微生物群骨质疏松症之间的显著联系。肠道微生物群调节骨稳态,并可以通过多种机制影响骨质疏松症

这些包括调节其代谢物影响宿主代谢改变药物代谢以及调节肠道屏障功能的完整性。一些研究还强调了肠道微生物对胶原蛋白特性的改变,这与骨骼脆弱性密切相关

肠道微生物群组成的变化会导致肠道炎症并破坏免疫调节网络的平衡,许多研究表明这与骨质疏松症有关。


肠道菌群调节骨质疏松的潜在机制

Seely KD,et al.Int J Mol Sci.2021

1.增加无机盐的溶解度,以改善其在肠壁的吸收

磷酸盐等无机盐的可用性对于成骨细胞骨矿物质沉积骨稳态至关重要。这种效应可能部分归因于微生物合成植酸酶将矿物质复合植酸代谢为无机磷酸盐和磷酸肌醇衍生物。

2.增强肠道矿物质吸收表面

通过促进肠上皮细胞和结肠细胞的增殖,介导肠道微生物群稳态,并支持肠道矿物质吸收。结肠细胞代谢的增加已被证明可以促进专性厌氧菌的产生,专性厌氧菌可以代谢纤维,从而增加短链脂肪酸,这对于骨稳态以及其他生理功能都至关重要。

3.恢复和维持肠道上皮屏障

肠道微生物群稳态有助于构建肠道上皮屏障,而健康的肠道上皮屏障可以防止因紧密连接受损而导致的通透性过高。通透性过高或“肠漏”会渗出异常高水平的炎症细胞因子,产生全身炎症并导致破骨细胞过度活跃和骨质退化

4.通过微生物群代谢物增加骨密度

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过抑制活化B细胞的核因子kappa轻链增强子的活化来提供抗炎作用,从而减少自身免疫炎症。此外,短链脂肪酸,特别是丙酸和丁酸,通过下调TRAF6和NFATc1来抑制破骨细胞生成和骨吸收,从而有效增加骨密度,而不直接改变成骨细胞。

5.减少氧化应激

氧化应激被证明会导致过度的骨细胞凋亡,从而导致破骨细胞生成的失衡,导致骨重塑、周转和损失增加。特异性益生菌可以通过产生几种抗氧化分子(如谷胱甘肽、叶酸和胞外多糖)来缓解氧化应激。此外,几种肠道微生物群产生的短链脂肪酸还可以通过促进抗氧化分子的产生来帮助缓解氧化应激

6.调节免疫反应

肠道微生物群通过影响与骨细胞密切相关的免疫系统,在维持骨骼健康方面发挥着至关重要的作用。在异常状态下,免疫系统对微生物群刺激的反应会通过T细胞的作用导致循环破骨细胞因子增加。它通过利用宿主完全发育的免疫系统来调节整个身体的反应来实现这一点,从而控制骨转换和密度

7.增加抗诱变活性

尽管这种能力已在癌症领域得到广泛探索,但某些产乳酸微生物群可以有效的结合诱变剂,例如热解产物和杂环胺在肠道中降低这些化合物的诱变活性。减少DNA损伤可以减少炎症、保护肠壁、增加矿物质吸收抑制骨质疏松症

8.增加肠壁钙结合蛋白的表达

增加肠壁钙结合蛋白D9k基因的表达可以增加吸收钙的能力,通过抑制甲状旁腺激素的作用,有效抑制骨降解促进骨沉积。此外,增强钙吸收以及抑制甲状旁腺激素活性和胰岛素样生长因子1的产生也可以改变破骨细胞和成骨细胞的发育

9.调节生长因子和激素的分泌

肠道微生物群可以被视为基于大量分泌分子的内分泌器官。具体来说,肠道微生物群通过短链脂肪酸介导的途径促进胰岛素样生长因子1(IGF-1)的产生。已知IGF-1可刺激成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的分化

肠道微生物群也可能通过皮质醇介导的相互作用增强骨降解。肠道微生物群还调节肠道血清素的产生,这是一种与骨细胞相互作用的分子,被认为可以充当骨量调节剂


肠-骨轴之间的作用

人类肠道微生物群和宿主相互作用,影响骨量的动态平衡,以及骨骼生长、骨骼老化和病理性骨质流失的过程,这催生了骨微生物学领域的兴起。

骨微生物学的最新研究将骨表型的变化肠道菌群的变化联系起来。平衡、健康的微生物组似乎对于防止骨质流失是必要的,这一假设有证据支持,在小鼠的饮食中补充益生菌逆转骨质疏松症的致病过程。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

✦ 骨质疏松症患者肠道菌群的多样性减少

评估骨质疏松症患者肠道内细菌种群数量和多样性的几项研究检查表明,骨质疏松症成年人的生物多样性似乎有所减少,某些物种如梭菌属(Fusobacterium),戴阿利斯特杆菌属 (Dialister),Faecalibacterium,甲苯单胞菌属(Tolumonas)以及拟杆菌属(Bacteroides)和罗氏菌属(Roseburia)减少。

注:上述这些基本都是肠道核心菌甚至是对人体健康非常重要的益生菌

✦ 肠道菌群影响免疫细胞进而影响骨稳态

事实上,肠道微生物群骨骼愈合和重塑之间的部分关联是由免疫细胞调节的。

免疫细胞成熟和功能所必需的许多细胞信号级联在一定程度上取决于肠道微生物群在整个生命过程中持续的最佳功能和体内平衡。尽管非常复杂,但近期文献中关于整体骨骼健康肠道微生物组之间联系的主要假设以T细胞Th17免疫细胞为中心 。在T细胞依赖性机制中,免疫系统对微生物群刺激的反应会增加循环的破骨细胞因子

此外,虽然其作用尚不完全清楚,但Th17免疫细胞似乎是破骨细胞群的一个组成部分。因此,可以假设肠道微生物群的任何不平衡可能反过来影响骨稳态所需的关键免疫机制。

除了所提出的T细胞介导的相互作用之外,更广泛的免疫系统微生物组的反应导致产生许多循环细胞因子和基于细胞的免疫效应物,这些效应物对骨细胞具有显著影响,这表明考虑肠道微生物群的健康可能会有益于骨愈合障碍

✦ 肠道微生物影响微小RNA进而影响骨骼健康

尽管肠道微生物群对宿主免疫系统的影响有着相对较长的记录历史,但这并不是肠道微生物群影响骨骼健康的唯一潜在机制。类固醇激素、甲状旁腺激素和维生素D代谢物都可能受到微生物群的影响。

此外,细菌衍生的化合物(例如维生素)可能会进入血液并直接影响骨细胞活性。或者,肠道微生物群可能通过对宿主微小RNA (miRNA) 的影响来影响骨质疏松症的发展,宿主微小 RNA 是参与基因表达调节的非编码 RNA 分子。

一些 miRNA 可以影响与骨质疏松症中成骨细胞分化相关的转录物,例如 miRNA-33-5p、miRNA-194和miRNA-433-3p。尽管尚未完全了解,但在支持肠道微生物失调的反馈机制中,微生物群可能会影响宿主 miRNA,进而抑制成骨细胞发育,对质疏松修复构成障碍。

总的来说,肠道微生物群通过破骨细胞生成影响骨愈合和重塑有多种潜在途径。


益生菌调节骨质疏松症

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物,定植于人体肠道和生殖系统等部位,能够产生精准的健康益处改善微生态平衡,发挥有益作用。随着生命结构的不断改变,越来越多的益生菌被开发和利用,这与维持机体功能的稳定密不可分。

除了食品之外,益生菌的应用范围也越来越广,牙膏、啤酒等都在添加益生菌。益生菌骨质疏松症的调节是一个新兴领域,研究益生菌如何改善骨代谢预防或治疗骨质疏松症已成为研究热点,并已取得一定进展。

✦ 益生菌恢复肠道微生物平衡利于骨骼健康

目前的研究证据表明,补充益生菌恢复肠道微生物群及其代谢产物的平衡对骨骼健康有益

具体来说,被诊断患有炎症性肠病或相关疾病的个体由于肠道微环境的变化和随之而来的菌群失调而经常患有骨质疏松症,并研究了乳双歧杆菌BL-99可以作为有益的益生菌制剂来预防骨质疏松症

最近的研究还表明,益生菌治疗可以通过抑制IL-6的分泌和肠道炎症反应来抑制卵巢切除术(OVX)诱导的小鼠破骨细胞的活性,从而增强骨量

例如补充Bacteroides vulgatus ATCC 8482可以缓解骨质疏松小鼠肠道微生物群的失衡,下调脂多糖/TLR-4/p-NF-κB通路,改善腰椎的骨丢失和骨微结构破坏,这表明Bacteroides vulgatus ATCC 8482可能是一种具有改善绝经后骨丢失潜力的益生菌

✦ 同时补充益生菌对改善绝经后女性的骨质疏松比单一常规药物更有效

目前益生菌防治骨质疏松的研究多集中于动物实验,临床试验报道较少。但一项基于人群的试验表明,在治疗绝经后骨质疏松症方面,施用Bifidobacterium animalis subsp. lactis Probio-M8与常规药物/补充剂的组合比单独使用常规药物/补充剂更有效

在一项双盲、安慰剂对照研究中,75至80岁且骨矿物质密度较低的女性被随机分配每天口服10^10菌落形成单位的罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475或安慰剂,并且结果表明,补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475可能是预防骨质疏松症的新方法。

此外,在一项随机对照试验中,补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475有可能预防骨密度低的老年女性肠道微生物群恶化和炎症状态,这可能对骨代谢产生有益影响

由此可见,越来越多的学者开始从补充益生菌的角度探讨调节肠道菌群及其代谢物的深层机制,益生菌也成为预防和治疗骨质疏松症的潜在候选者。

多酚等膳食成分通过作用于肠道菌群及其代谢产物对骨质疏松症的影响

不同食物中营养素的组成和含量显著影响肠道微生物群的组成和丰度,进而影响骨代谢调节骨质疏松

因为一些微生物直接利用某些营养物质作为生长物质的来源,而大量摄入此类营养物质可能会导致细菌丰度增加并作用于骨代谢。例如,链球菌(Streptococcus), 芽孢杆菌(Bacillus),丙酸杆菌(Propionibacterium), 拟杆菌(Bacteroides)和梭菌属(Clostridium)等微生物可以利用蛋白质作为氮源,较高的膳食蛋白质摄入量也可以增加其丰度和多样性。

此外,人们还认识到,日常饮食摄入引起的生理环境的变化会影响微生物群落的选择。以膳食脂肪摄入为例,富含脂肪的膳食可能会促进胆汁分,以利于脂质的消化,而胆汁酸对细菌的细胞膜有不利影响,这使得胆汁酸对微生物产生强大的选择压力并导致这些肠道微生物群相关代谢物骨质疏松症的代谢调节中发挥负面作用


多酚

由于多酚抑制炎症因子并参与各种其他机制的能力,多酚已被确定为治疗骨质疏松症慢性炎症的潜在药物,并且与肠道屏障的功能密切相关。

同时,多酚还可以充当肠道屏障-骨-免疫系统的调节介质和诱导剂。多酚可以通过两种方式影响肠道微生物群,即促进有益细菌的增殖增加其丰度

✦ 多酚可作为益生元增加有益菌的丰度

多酚具有益生元的属性并改变人类肠道微生物群组成富含多酚的食物已被一致证明可以有效改变肠道微生物群

大多数研究一致证明多酚可以引起肠道微生物群组成的有利改变。具体来说,当个体食用富含多酚的饮食时,人体肠道菌群会发生显著变化,乳杆菌、双歧杆菌、阿克曼氏菌肠球菌和拟杆菌数量增加,而梭菌和厚壁菌与拟杆菌的比例显著下降

富含多酚的食物改变肠道微生物组成的证据

例如,富含多酚的红酒被发现可以刺激肠道微生物群中某些细菌的生长,例如拟杆菌罗氏菌属

发酵木瓜汁中发现的某些类型的多酚,例如没食子酸和咖啡酸,可以影响肠道微生物的组成。研究表明,这些多酚可以减少肠球菌产气荚膜梭菌艰难梭菌等有害细菌的数量,同时促进双歧杆菌等有益细菌的生长。

此外,某些多酚还可以促进肠道微生物群中真菌的生长。食用富含原花青素的葡萄籽可以增加肠道中乳酸杆菌、梭菌和瘤胃球菌的数量。

蔬菜与水果类似,富含多酚和益生元纤维。摄入胡萝卜中的膳食多酚可以增加拟杆菌和乳杆菌的数量,并减少产气荚膜梭菌、科氏梭菌、球状拟杆菌和肠杆菌。

利用16S rRNA和宏基因组测序分析研究了白藜芦醇对肠道生物屏障的影响。研究结果表明,白藜芦醇对肠道微生物群的多样性和结构具有积极影响。具体来说,它增加了益生菌的丰度并调节肠道微生物群的功能以对抗免疫抑制。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

✦ 多酚衍生代谢物具有抗炎作用增强肠道健康

除了上述益生菌作用外,多酚衍生的代谢物可以增强肠道健康和表现出抗炎特性。例如,可可多酚的生物活性代谢物可以增强肠道健康,具有抗炎作用,对免疫系统有积极作用,并降低各种疾病的风险。

摄入多酚可以通过促进短链脂肪酸的产生、增强肠道免疫功能和其他生理过程来改善肠道微生物群的健康效应

✦ 多酚减少有害细菌的水平

据观察,在含有人类粪便细菌的培养基中加入茶多酚,特别是儿茶素,可以减少有害细菌的水平,包括大肠杆菌、产气荚膜梭菌

这一发现表明,在肠道环境中引入茶多酚可能对抗这些特定病原菌的增殖。强调了茶多酚肠道微生物群平衡的积极影响。

还研究了茶多酚对肠道氧化还原状态的影响及其与肠道微生物群的相关性。研究发现螺旋体拟杆菌属被确定为肠道氧化还原状态的生物标志物,并揭示了茶多酚的益处。

因此,多酚肠道微生物群之间的协同作用成为治疗骨质疏松症的关键因素。


膳食蛋白质和氨基酸

营养因素也对骨质疏松症有着至关重要的影响,低钙摄入、维生素D缺乏、高磷和钠饮食、过量饮酒以及碳酸饮料的摄入被普遍认为是骨质疏松症的危险因素,而充足的蛋白质摄入有利于骨骼健康

膳食营养素通过作用于肠道微生物群及其代谢物对骨质疏松症产生影响:

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

人体的膳食蛋白质摄入可以通过细菌发酵、甲烷化、脱羧反应和硫还原来改变呼吸链中的电子受体,从而对转化为对健康具有不同影响的物质

✦ 改变细菌生长环境,调整肠道菌群的组成

例如,含硫氨基酸如蛋氨酸和半胱氨酸可以在硫还原作用下生成硫化氢,而氨基酸和肽可以在厌氧菌的作用下通过脱羧反应产生胺类。这些代谢产物改变了细菌的生长微环境,并使细菌获得了一定的生长优势,从而改变了肠道菌群的组成和丰度

同时,研究表明,高蛋白饮食者的肠道菌群中Bacteroides, Prevotella, Treponema, FusobacteriumClostridium perfringensBacillus的数量相对于传统饮食者增加,而厚壁菌门的数量减少。这种改变也已被证实与骨质疏松症的逆转一致。

✦ 蛋白质的代谢产物影响骨吸收和骨形成

研究人员揭示,肠道菌群发酵的蛋白质、氨基酸和肽的主要代谢产物是短链脂肪酸,如乙酸、丙酸和丁酸,而短链脂肪酸参与了骨形成和骨吸收的调节。

学者们还发现,肠道厌氧菌能够从甘氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和天冬氨酸中合成乙酸,从苏氨酸、谷氨酸和赖氨酸中主要合成丙酸

更重要的是,包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸的调节骨质疏松症的发生和发展密切相关。与此同时,梭菌属可以利用支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)合成支链脂肪酸,而支链氨基酸短链脂肪酸也是代谢性疾病如骨质疏松症、肥胖症、2型糖尿病等的潜在调节因素。


膳食脂肪

膳食脂肪是身体的有效能量来源。先前的研究已表明,膳食脂肪摄入的质量和数量可能会影响肠道微生物群的组成和丰度

✦ 适量的不饱和脂肪酸可助肠道菌群有益改变

不饱和脂肪酸通过提高拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群的组成和丰度。Omega-3脂肪酸可导致肠道微生物群的有益改变,包括增加双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌、脱硫弧菌和阿克曼菌。

✦ 高脂饮食会导致骨代谢紊乱和骨质疏松

大量摄入饱和脂肪酸反式脂肪酸增加心血管骨代谢相关疾病的风险,减少拟杆菌、普雷沃氏菌、乳杆菌和双歧杆菌的丰度,从而可能导致全身炎症骨代谢紊乱骨质疏松

研究发现,长期高脂饮食会导致骨量下降微生物群失调肠漏和全身炎症,而低聚果糖低聚半乳糖的施用可以显著增强肠道微生物群的生物多样性和短链脂肪酸浓度,逆转高肠道通透性和炎症细胞因子,最终预防高脂饮食诱导的骨质疏松症

研究结果还表明,高脂饮食引起的骨质流失伴随着骨髓脂肪组织的扩张骨形成的抑制

高脂饮食骨骼结构和健康具有至关重要的影响,肠道菌群失衡、肠道屏障恶化、炎症反应、氧化应激、脂肪因子改变和骨髓脂肪组织堆积被认为是潜在的机制。

研究还发现,运动可以预防高脂饮食对男性骨骼健康的多种负面影响,运动引起的肠道微生物群变化(降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例)可能表现出一种新的机制,有助于运动诱导的骨骼健康益处


膳食碳水化合物

可消化和不可消化的碳水化合物都可能影响肠道微生物群的组成和丰度,这两者都已被证实可以增加双歧杆菌的数量。各种水果中的可消化碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖和果糖)已被证明会降低拟杆菌和梭菌的丰度。

✦ 高膳食纤维的摄入有助于骨骼健康

难消化的碳水化合物也称为膳食纤维。近年来,随着肠骨轴研究的快速发展,膳食纤维发酵的短链脂肪酸已成为一种重要的介质,重点关注肠道微生物群骨质疏松症之间的联系。

膳食纤维通过调节拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群,并改变多种功能途径(包括氨基酸脂质相关代谢),从而参与骨代谢的调节。研究人员分析了膳食纤维摄入不足的后果,观察到低纤维饮食显著降低了长达三代的微生物多样性,并且补充膳食纤维后微生物多样性无法恢复

更重要的是,研究人员总结,摄入更多富含纤维的食物(包括粗粮、新鲜水果和蔬菜),再加上充足的运动、适当的饮水和规律的排便,可能有助于维持人体肠道和骨骼的健康,尤其是中老年人,以预防骨质疏松症。因此,食用多种食物中的膳食纤维维持肠道健康防止骨质流失至关重要。

有助于改善骨质疏松的饮食建议

肠道菌群调节宿主健康中发挥着至关重要的作用,不同个体肠道菌群的组成存在显著差异,并受到饮食、环境等多种因素的影响,其中饮食是不可忽视的重要因素。

★ 饮食模式和膳食成分都会影响健康

不同的饮食模式对肠道微生物群的结构、代谢和功能有不同的影响,并参与各种生理活动,如食物消化、营养代谢吸收、能量供应、免疫调节胃肠道稳态的维持,与骨质疏松症的发生发展密切相关。

此外,饮食不仅会影响肠道微生物群的结构和组成,还会影响其基因和功能。即使是同一属的细菌,在不同饮食模式的影响下,其功能和核心基因也存在显著差异

纯素食和地中海饮食可以增强肠道微生物群的多样性促进有益细菌的生长,如双歧杆菌、乳酸杆菌和普雷沃氏菌,而西方饮食可以减少肠道微生物群多样性,增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。

!

不同饮食对骨骼健康的影响

通过阅读相关文献,谷禾在这里为大家整理了不同饮食模式肠道微生物群代谢物骨骼健康的影响,如下图:

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

多元化的饮食更利于骨骼健康

不同的膳食成分可能以时间依赖性的方式塑造肠道细菌群落,并且不同的膳食成分对肠道微生物群的影响显著不同

因此,合理的膳食结构正确的膳食习惯和方法适当的营养配比是保证人体健康的基础,而不合理的膳食结构则是高血压、糖尿病、骨质疏松等多种慢性病的罪魁祸首。在此基础上,还必须根据肠道菌群及其代谢产物骨质疏松症的调节影响提出合理的饮食建议。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

合理的饮食模式融合了地中海饮食抗炎饮食等健康饮食模式的特点,主要包括食物多样化、高纤维摄入、低糖摄入、低脂肪摄入、高谷物摄入

合理的膳食结构主要以食物多样化为原则,建议多食用蔬菜、水果、豆类及其制品、鱼类、海鲜,同时少吃红肉和饱和脂肪酸,保证充足的摄入以植物性食物为主,适量动物性食物为主,从而获得种类齐全、数量充足、比例适当的膳食营养素,满足中老年人群维持骨骼健康预防骨质疏松的生理需要。

合理的饮食模式也为塑造肠道稳态有益菌繁殖、消除有害菌维持肠道菌群多样性奠定了坚实的基础。

结语

骨质疏松症作为一种中老年人常见的慢性疾病,在日常生活中如何更好地预防和改善非常重要。

除了常规的日常护理外,肠道微生物群饮食也起着至关重要的作用。肠道微生物群可以将多酚等膳食成分分解为更容易吸收的有益代谢物,如短链脂肪酸,而多酚可以增加肠道中有益菌丰度和活性,增强肠道屏障,从而促进骨健康

两者协同作用下,更大程度地发挥各自的功能和作用,可能作为预防和治疗骨质疏松症的新方法。

主要参考文献:

Zhang YW, Song PR, Wang SC, Liu H, Shi ZM, Su JC. Diets intervene osteoporosis via gut-bone axis. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2295432.

Wang K, Hu S. The synergistic effects of polyphenols and intestinal microbiota on osteoporosis. Front Immunol. 2023 Oct 23;14:1285621.

Seely KD, Kotelko CA, Douglas H, Bealer B, Brooks AE. The Human Gut Microbiota: A Key Mediator of Osteoporosis and Osteogenesis. Int J Mol Sci. 2021 Aug 31;22(17):9452.

Zhou RX, Zhang YW, Cao MM, Liu CH, Rui YF, Li YJ. Linking the relation between gut microbiota and glucocorticoid-induced osteoporosis. J Bone Miner Metab. 2023 Mar;41(2):145-162.

Cheung KCP, Jiao M, Xingxuan C, Wei J. Extracellular vesicles derived from host and gut microbiota as promising nanocarriers for targeted therapy in osteoporosis and osteoarthritis. Front Pharmacol. 2023 Jan 6;13:1051134.

de Sire A, de Sire R, Curci C, Castiglione F, Wahli W. Role of Dietary Supplements and Probiotics in Modulating Microbiota and Bone Health: The Gut-Bone Axis. Cells. 2022 Feb 21;11(4):743.

Martiniakova M, Babikova M, Mondockova V, Blahova J, Kovacova V, Omelka R. The Role of Macronutrients, Micronutrients and Flavonoid Polyphenols in the Prevention and Treatment of Osteoporosis. Nutrients. 2022 Jan 25;14(3):523.

Inchingolo AD, Inchingolo AM, Malcangi G, Avantario P, Azzollini D, Buongiorno S, Viapiano F, Campanelli M, Ciocia AM, De Leonardis N, de Ruvo E, Ferrara I, Garofoli G, Montenegro V, Netti A, Palmieri G, Mancini A, Patano A, Piras F, Marinelli G, Di Pede C, Laudadio C, Rapone B, Hazballa D, Corriero A, Fatone MC, Palermo A, Lorusso F, Scarano A, Bordea IR, Di Venere D, Inchingolo F, Dipalma G. Effects of Resveratrol, Curcumin and Quercetin Supplementation on Bone Metabolism-A Systematic Review. Nutrients. 2022 Aug 26;14(17):3519.

Li Y, Li L, Li X, Luo B, Ye Q, Wang H, Yang L, Zhu X, Han L, Zhang R, Tian H, Wang P. A mechanistic review of chinese medicine polyphenols on bone formation and resorption. Front Pharmacol. 2022 Oct 12;13:1017538. 

微量营养素缺乏引发肠道微生物组改变及抗生素耐药的新启示

谷禾健康

我们知道,微量营养素在人体健康中发挥着重要作用。然而,在全球范围内,约有3.4亿儿童患有多种微量营养素缺乏症,并伴有高致病性负担和耐多药细菌导致的死亡风险。

这些儿童经常用抗生素治疗营养不良相关疾病。可矛盾的是,由于潜在的微量营养素缺乏,他们的肠道微生物组可能已经为抗生素耐药性做好了准备

通常,这些缺陷发生在生命早期前1000天,并可能带来即时和终身的健康缺陷。生命早期前1000 天是肠道微生物组成熟的关键时期,扰动会产生直接和长期的后果。

越来越多的研究让人认识到微生物与营养不良之间的密切关联。一些对单一微量营养素缺乏症的动物研究表明,诱导缺乏症后微生物特征发生了改变。例如,锌缺乏的雏鸡变形杆菌和厚壁菌门的丰度增加;妊娠、哺乳和断奶期间的维生素A缺乏症大鼠显示,其幼崽的微生物组成发生了显著变化,特别是厚壁菌门机会性病原体较高

肠道环境中另一个容易被遗忘的元素是肠道抗性基因组(resistome),它是广泛表达于肠道微生物群栖息地内的共生菌和致病菌中的抗生素耐药基因(ARGs)和机制的完整集合。随着共生菌群的形成,抵抗基因组在婴儿期更加丰富,并在头几个月内高度动态变化

抗生素耐药性可以是内在的,也可以是后天的。2019年的一份最新报告估计,5岁以下儿童中每5个死亡案例中就有1个是由于耐药细菌引起的。对营养不良微生物群组的理解仍然不完整,干预和治疗策略也可能被误导。

来自不列颠哥伦比亚大学的研究人员使用最近开发的小鼠模型,研究了多种微量营养素缺乏症,即维生素A、B12、叶酸、铁和锌,这是最常见的缺乏症,对成熟的肠道微生物组、结构和耐药性的影响。研究人员发现微量营养素缺乏会显著改变肠道菌群、真菌群、病毒组的组成,并且提供了以前未知的关于微量营养素如何塑造发育中的肠道抗性基因组的数据。

近日其研究成果发表在《Nature Microbiology》上,这为早期微量营养素缺乏症的长远后果提供了重要的见解。解决微量营养素缺乏问题,不仅仅是克服营养不良,也可能是抗击全球抗生素耐药性祸害的关键一步。我们一起来详细了解一下。

微量营养素缺乏重塑肠道细菌群

断奶C57BL/6N雄性小鼠接受等热量实验对照或多种微量营养素缺乏(即低锌、叶酸、铁、维生素A和B12)饮食28天。正如预期的那样,实验结束时,低微量营养素(LM)饮食的小鼠体重增加较少,发育迟缓和贫血。这里用鸟枪法宏基因组测序来表征饮食治疗前后的肠道微生物组。

第28天,在LM小鼠中观察到变形菌门、肠杆菌门和Tannerellaceae科的扩增,而CON组的厚壁菌门和丹毒科扩增。LM小鼠中,下列菌群的相对丰度较高:

  • 克雷伯菌
  • 粪杆菌属 Faecalibaculum
  • Erysipelatoclostridium
  • 副拟杆菌属 Parabacteroides
  • Enterocloster
  • 经黏液真杆菌属 Blautia

而下列菌群丧失:

  • Lachnoclostridium
  • Muribaculum
  • Ligilactobacillus

实验结束时,LM小鼠的α多样性较高(Shannon指数,P = 0.002);

PCA图显示,饮食处理后,两组之间存在明显的差异(p=0.001)

微量营养素缺乏改变真菌群

第28天,LM组中下列菌群增加

  • Nectriaceae
  • Pyriculariaceae
  • Trichomoaceae
  • Fusarium
  • Candida
  • Pyricularia
  • Nakaseomyces
  • Eremothecium
  • Talaromyces

下列菌群丰度降低

  • Saccharomycetaceae
  • Pichiaceae
  • Dipodascaceae

微量营养素缺乏改变病毒组

LM小鼠中,下列噬菌体丰度更高

  • Marseilleviridae
  • Herelleviridae
  • Microvirdae

对照小鼠中,下列菌群的丰度更高:

  • Mypviridae
  • Podoviridae
  • Caliciviridae

LM组的β多样性与对照在第28天有显著差异(Bray-Curtis,PERMANOVA,P < 0.01)

指标分析确定了推动变化的关键微生物

发现了14种指示细菌:

  • Pseudoalteromonas spongiae
  • Klebsiella sp. P1CD1
  • Klebsiella sp. BDA-134-6
  • Klebsiella quasivariicola
  • Klebsiella grimontii
  • Kaistella jeonii
  • Enterobacter cloacae complex sp. FDA-CDC_AR_0164
  • Corynebacterium stationiis
  • Comamonas aquatica
  • Candidatus Synthrocurvum alkaliphilum
  • Candidatus Arthromitus sp. SFB-mouse-NL
  • Candidatus Arthromitus sp. SFB-mouse
  • Bacillus sp. 1 NLA3E
  • Acinetobacter equine

在真菌组和噬菌体组中,LM小鼠中下列相对丰度显著增加:

  • Aspergillus fumigatus
  • Fusarium venenatum
  • Zygotorulaspora mrakii
  • Acinetobacter phage phiAC-1
  • Bacillus phage vB_BboD-125
  • Gordonia phage GTE8
  • Kayvirus Staphylococcus virus G1

微量营养素含量低扩大机会性细菌和真菌

在营养不良的儿童中,机会性细菌的扩张(在不利情况下可能引发危害的微生物)是肠道的常见表型。因此,研究人员将模型中的机会性细菌与常见于营养不良儿童中的细菌进行表型比较。

第28天,LM小鼠中总机会性细菌的相对丰度总体增加(P < 0.0001)。11个分类单元中,有7个在第28天LM组的相对丰度显著增加

  • Klebsiella
  • Enterococcus
  • Phocaeicola vulgatus
  • Escherichia
  • Campylobacter
  • Haemophilus
  • Shigella

有3个在LM组中丰度减少

  • Streptococcus
  • Staphylococcus
  • Prevotella copri

在LM的小鼠真菌群落中,观察到Candida dubliniensis 的相对丰度较高(P < 0.019)。

机会性细菌与耐药性扩展相关

抗生素耐药性,无论是内在的还是后天的,都是由几个关键机制驱动的。

使用综合抗生素耐药性数据库(CARD)对肠道耐药性组进行分析显示,总ARGs的相对丰度增加(P = 1. × 10−5)。

随后的分析表明,抗生素外排抗生素失活是改变的最常见的内在耐药性机制。

第28天LM组的ARG α多样性显著高于对照组(P = 0.0092)。

基于Bray–Curtis的相异性指标显示,低微量营养素饮食强烈影响了早期肠道抵抗。ARGs的计数显示,绝大多数(73%)ARGs仅在LM第28天组中流行≥30%。

将CARD数据库映射和药物分类分析显示,氟喹诺酮类/大环内酯类/青霉素类抗生素(Q < 0.0001)是LM处理小鼠中最常见的药物耐药机制改变,其次是磷酸酯类(即福氏霉素)(Q < 0.001),以及二氨基嘧啶类/氟喹诺酮类/甘氨环素类/硝呋环酮类/四环素类(Q < 0.001)。

▸ 接下来,研究人员提出是否有药物类别或耐药性机制与任何细菌门或机会性细菌相关

事实上在LM小鼠中,克雷伯氏菌、嗜血杆菌、埃希氏菌、弯曲杆菌、Phocaeicola vulgatus和几种药物类别之间存在正相关(Q < 0.05)。不出所料,克雷伯菌和大肠杆菌与ARGs药物类别的相关性比其他机会细菌更强。

在个体机会性细菌中,克雷伯菌和弯曲杆菌与外排机制相关,克雷伯菌,志贺菌,弯曲杆菌和埃希氏菌与抗生素失活相关。

肠球菌与外排机制相关,但仅在对照组中。

细菌氧化应激与内在耐药性相关

环境压力源,如营养缺乏,已被证明会触发细菌的压力反应,从而诱导抗生素耐药性机制作为生存策略。矛盾的是,细菌也可以产生活性氧(ROS),在致命压力的存在下自毁

研究人员研究了LM喂养的小鼠的应激反应机制是否发生了改变,以及它们是否与个体ARGs相关。

事实上,在LM小鼠中发现编码氧化应激和氧化应激反应的基因更丰富总ARGs氧化应激之间具有很强的相关性(P = 0.0098)。

具体来说,氧化应激反应与下列之间存在强烈的相关性

  • 抗生素外排泵ARO 3003551,emeA、ARO 3003948,erfA
  • 抗生素靶点保护:ARO 3000300,IsaA
  • 抗生素靶点替代:ARO 3002875,dfrE

在对照小鼠中,总体氧化应激与嗜血杆菌之间存在强烈的相关性(p<0.05)。

在LM小鼠中,氧化应激反应的调节与克雷伯杆菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、大肠杆菌、肠杆菌科菌和变形菌门菌的增加相关。

讨论与总结

微量营养素缺乏是一项重要的公共卫生危机,同时也是一个容易忽视的研究领域。该研究基于先前的动物研究,强调了这些微量营养素缺乏如何影响发育中的肠道微生物组。此外还探索了耐药基因组。

低微量营养素 & 肠道微生物组

在低微量营养素饮食28天的小鼠体内,细菌、真菌和病毒/噬菌体粪便种群发生了变化 。由于微量营养素不足的影响,变形菌门细菌和机会性细菌,如克雷伯菌、大肠杆菌、志贺菌、衣原体、肠球菌、弯曲杆菌、肠杆菌、Phocaeicola vulgatus富集

研究表明,饮食扰动确实会破坏肠道中正在发育的真菌生物群落和病毒组/噬菌体。还观察到LM小鼠体内病毒/噬菌体的富集,这表明了一个不成熟(即婴儿)表型和发育延迟。这一特征可能对细菌适应能力宿主免疫反应产生影响。

真菌组在早期生命发育阶段受到饮食和其他环境因素的影响,可能对短期和终身健康产生影响。两个实验组的真菌携带量随着群落成熟而增加。然而,在第28天,低微量营养素饮食组的小鼠体内明显增加了致病真菌念珠菌,这是一种常见的侵袭性物种。

这些发现与一个在马拉维队列中的研究结果一致。该研究报道了在无锌情况下给予多微量营养素粉剂(MNP)后,马拉维队列的肠道微生物组中原生动物和真菌群落的增加埃希氏菌-志贺菌也在12个月大的婴儿中富集,这些婴儿接受了补充或不补充锌的MNP,强调了微量营养素在形成营养不良儿童肠道群落组成中的作用。

低微量营养素 & 抗生素耐药性

抗生素耐药性是一项迫切的全球公共卫生威胁,肠道微生物组是耐药基因(抗性基因组)的重要来源。

一项先前的研究发现,健康婴儿的耐药基因组中存在预测超过30类抗生素耐药性的400多个基因。其中,167个基因对多个抗生素表现出表型耐药性。有趣的是,婴儿的耐药基因组中还包括对婴儿之前未接触过的多种抗生素的耐药性。这进一步强调了内在耐药基因组作为当前和新兴抗生素耐药性的病原库的重要性。

在本次研究中,发现低微量营养素饮食的小鼠中富集了参与内在抗生素耐药性机制的基因,这些基因与机会性细菌的存在具有关联性。例如,与氟喹诺酮膦酸(如磷霉素)耐药相关的基因得到了富集。这对于常见患有多药耐药细菌引起的菌血症的营养不良儿童来说,具有重要的临床意义。

本次研究提供了重要发现,并强调了微量营养素缺乏肠道抗药基因组之间的重要联系。这些结果表明,我们对营养不良微生物组的认识还不完整,需要进一步研究成熟的抗药基因组。

低微量营养素 & 肠道微生物组 & 耐药性

此外,还展示了微量营养素缺乏引起了肠道微生物组成的显著变化。这导致了变形菌门的扩增、机会性细菌真菌病原体的增加,进一步促进了多种内在耐药基因的表达

尤其是发现了细菌氧化应激抗药基因组之间的显著相关性。确定了微量营养素缺乏引起的细菌应激在营养不良宿主中显著促进内在抗生素耐药性的作用。因此,未来解决营养不良和抗生素耐药性问题的策略应将内在耐药基因组纳入考虑,并与可持续发展目标(良好健康和福祉)相一致,最大程度造福于相关儿童。

局限性和未来的方向

本研究的一个局限性是初步的微生物组特征分析中使用了雄性小鼠(基于先前的研究表明雄性对营养不良比雌性更加敏感),研究人员计划在未来探索雌性小鼠。

另一个潜在的局限性是使用了多种微量营养素;然而,这种设计增强了模型,反映了实际应用中与儿童相符的多种微量营养素的复杂协同作用。一个主要的优势是将测序生物学评估相结合,用于微生物组和抗生素耐药性的特征化。进一步探索数据集可能揭示共存微量营养素缺乏的功能和微生物动态。

未来可以调查肠道生理学以及抗药基因组在致病感染易感性中的作用。进一步探索真菌耐药基因组和该模型中内在抗真菌性能。然而,抗真菌耐药性数据库(MARDy)是目前唯一经过策划的抗真菌耐药性数据库,但更新不够频繁,限制了它的应用。

目前可用的抗生素耐药性分析数据库往往存在高估基因关联性的倾向。数据库的选择取决于研究人员想要回答的问题类型。

CARD数据库的一个局限性是它基于已发表的基因组数据进行策划,可能对经过深入研究的生物体比对少研究的生物体有偏见。不过它的全面列表、专家的定期更新和机器学习算法支持使其成为该领域中的宝贵工具

编辑​

抗生素耐药性通常归因于抗生素的过度使用和误用,但本研究表明,微量营养素缺乏的“隐性饥饿”是一个重要因素。需要进一步加强对营养不良与抗生素耐药性之间关系的研究,增进我们对这一领域的理解。还需要制定和实施综合性的干预策略,以解决儿童营养不良及其对健康的连锁反应,以及抗生素耐药性的双重挑战。总的来说,该研究为减少抗生素耐药性提供新的视角,为这方面的研究带来新的思路,并在全球范围内推动健康和可持续发展目标的实现。

参考文献:

Littlejohn PT, Metcalfe-Roach A, Cardenas Poire E, Holani R, Bar-Yoseph H, Fan YM, Woodward SE, Finlay BB. Multiple micronutrient deficiencies in early life cause multi-kingdom alterations in the gut microbiome and intrinsic antibiotic resistance genes in mice. Nat Microbiol. 2023 Nov 16.

褪黑素的产生、功能、干预及其与肠道菌群的关系

谷禾健康

“唉,昨晚又没睡好!”

失眠已经严重影响着一部分人们的生活。失眠后会引起烦躁白天嗜睡精力不足、内分泌系统紊乱、认知功能受损、免疫力下降甚至易得心脑血管疾病

据中国睡眠研究会等机构统计,中国有超3亿人存在睡眠障碍。其中,19—25岁年轻人经常熬夜至零点以后;19—35岁青壮年是睡眠问题高发年龄段。 并且由于当代社会压力增加,失眠率还在不断攀升

影响睡眠质量的因素有很多:包括人体的生物钟,环境因素如光照、噪音、温度,还有心理状况,饮食状况及疾病状况。而近年来的研究发现体内有一种物质与睡眠紧密相关——它就是褪黑素

褪黑素于20世纪50年代首次被发现并表征,从那时起,广泛的研究揭示了它的生产、功能和潜在的治疗应用

褪黑素作为改善睡眠质量调节昼夜节律紊乱的补充剂已广受欢迎。除了在睡眠调节中的作用外,褪黑素还被发现具有抗氧化抗炎免疫调节神经保护特性。它影响生殖过程、心血管健康胃肠功能以及其他生理系统。

近年来,褪黑素肠道微生物群之间的关系已成为一个令人着迷的研究领域。研究表明褪黑素肠道微生物之间存在双向作用,强调了肠道微生物群对褪黑激素产生和代谢的潜在影响,以及褪黑激素对肠道微生物组成和功能的影响。

01
褪黑素的产生

褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)最早于1958年在牛松果体中发现并分离出来,因其能够美白青蛙皮肤,研究人员一开始认为作为一种“美白因子”,并将其命名为“褪黑素”。

后续的研究才证明了其在调节生物节律睡眠模式中的作用。

注:褪黑素是一种具有3-胺基和5-甲氧基的吲哚胺,因此具有两亲特性(同时具有亲水性和亲脂性)。

褪黑素的化学结构

Minich DM,et al.Nutrients.2022


褪黑素的合成

✦ 色氨酸是合成褪黑素的原料

松果体通常在黑暗环境中产生褪黑素,褪黑素生物合成从色氨酸开始,接着色氨酸转化为血清素(5-羟色胺)。5-羟色胺会经历两个酶促反应:首先,N-乙酰基转移酶进行N-乙酰化,产生N-乙酰-5-羟色胺。

然后,通过羟基吲哚-氧-甲基转移酶的作用,甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到N-乙酰血清素的5-羟基。N-乙酰基转移酶是褪黑素合成的限制步骤,它具有昼夜节律夜间活动是日间活动的50到100倍

褪黑素的生物合成途径

Miranda-Riestra A,et al.Molecules.2022

✦ 其他部位也可以产生褪黑素

值得注意的是,其他组织和器官也会产生褪黑激素,包括视网膜、胃肠道、皮肤和免疫细胞。其在胃肠道中的浓度比血清中的浓度高10至400倍

注:胃肠道中的褪黑素主要由肠嗜铬细胞、某些类型的免疫细胞和肠道共生细胞产生。肝脏几乎会降解所有褪黑素,这表明胃肠道褪黑素仅限于肠-肝轴,而不是循环到其他器官,并且它在局部发挥作用

在这些外周组织中,褪黑素的产生可能不会直接受光暗周期调节,但可能受到其他因素(例如饮食局部信号)的影响。

褪黑素在体内的合成

Miranda-Riestra A,et al.Molecules.2022


影响褪黑素产生的因素

平均而言,松果体每天产生0.1至0.9毫克褪黑素。但一些因素会影响褪黑素的分泌。

✦光照

光照对于调节褪黑素的产生起着至关重要的作用。视网膜中称为本质光敏视网膜神经节细胞(ipRGC)的特殊细胞可检测光并向下丘脑视交叉上核 (SCN)发送信号。

当暴露于光,特别是蓝光时,这些细胞会抑制褪黑素的产生。这是因为光照会抑制血清素N-乙酰转移酶和N-乙酰血清素O-甲基转移酶的活性,这些酶参与褪黑素合成。

Repova K,et al.Int J Mol Sci.2022

在没有光的情况下,例如在夜间,褪黑素合成的抑制被消除。SCN向松果体发出信号,以增加褪黑素的产生。因此,褪黑素水平上升,促进困倦并帮助调节睡眠-觉醒周期

✦生物钟

褪黑素的分泌与人体的生物钟密切相关。人体的生物钟是一种内在的生物节律,调节睡眠和其他生理过程。

褪黑素的分泌通常在晚上增加,帮助人们入睡。保持规律的作息时间和良好的睡眠习惯有助于维持正常的褪黑素分泌。

Minich DM,et al.Nutrients.2022

✦年龄

婴儿的褪黑素分泌和昼夜节律要到三个月左右才会发育。母乳喂养的婴儿可以从母乳中获得褪黑素。

从婴儿期到青春期,褪黑素的分泌水平随着年龄增长并达到稳定水平,然后从二十多岁开始随着年龄的增长而缓慢下降儿童通常比成人产生更多的褪黑素。这也是为什么年长者常常会有睡眠质量下降的问题。

Minich DM,et al.Nutrients.2022

✦色氨酸可用性

色氨酸(褪黑素合成的前体)的可用性也会影响褪黑激素的产生。色氨酸是通过饮食来源获得的,并且可能受到饮食新陈代谢等因素的影响。

充足的色氨酸对于合成血清素是必要的,血清素进一步转化为褪黑素。

✦药物和化学物质

某些药物和化学物质可能会影响褪黑素的分泌。例如,一些抗抑郁药物抗高血压药物咖啡因都可能抑制褪黑素的产生。

✦疾病和身体状况

一些疾病身体状况也会影响褪黑素的分泌。例如,睡眠障碍、抑郁症、焦虑症和肾脏疾病等都可能干扰褪黑素的正常分泌。

值得注意的是,褪黑素产生的调节是复杂的,涉及多种因素之间的相互作用。昼夜节律紊乱,例如轮班工作、时差反应或夜间暴露在人造光下,可能会影响褪黑素的产生并扰乱睡眠模式

总体而言,褪黑素的产生主要受到昼夜节律的调节,其中光照在抑制褪黑素合成中起着关键作用。黑暗色氨酸的可用性促进褪黑激素的产生,有助于调节睡眠-觉醒周期并促进健康的睡眠模式。

02
褪黑素的生理功能

褪黑素是一种多功能分子,在人体内具有多种生物学作用。在本节中,将介绍褪黑素对生理活动人体健康的相关影响。

Repova K,et al.Int J Mol Sci.2022

抗氧化、抗炎作用

许多研究已确定褪黑素是一种强大的自由基清除剂,甚至可能是迄今发现的最强的内源性自由基清除剂。体外和体内研究证明了褪黑素在抗氧化防御减少氧化应激抗炎过程中的作用。

• 褪黑素具有非常强的抗氧化作用

褪黑素是一种高效的抗氧化剂,因为一个褪黑素分子可以通过与其二级、三级甚至四级代谢物相关的级联机制清除多种活性氧和氮。

褪黑素的双重作用可以抑制促氧化酶(例如黄嘌呤氧化酶),同时还可以增强关键的抗氧化酶,例如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶,有助于人体的第一道免疫防御代谢解毒

• 褪黑素可以抑制促炎性细胞因子

此外,褪黑素可以阻断作用于环加氧酶(COX-2)的促炎过程,并抑制炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)。

褪黑素还可以增强异常细胞的程序性细胞死亡(细胞凋亡),这在理论上使其成为一种理想的疾病治疗方法

调节昼夜节律,改善睡眠质量

人类的昼夜节律主要是由光照引起的,生活方式因素可能导致外在的昼夜节律障碍,如轮班工作或时差障碍,补充褪黑素可以通过提前或延迟调节昼夜节律。

褪黑素对具有睡眠和昼夜节律紊乱人群的影响已得到充分证实。在失眠患者中,外源性褪黑素对一些睡眠参数有显著影响,如入睡潜伏期总睡眠时间、早晨警觉性和睡眠质量

• 缩短了入睡潜伏期

一项针对失眠患者的荟萃分析包含5项原始研究,结果表明睡前2小时服用褪黑素2mg显著缩短入睡潜伏期

在其他一些目标群体中,也提供了褪黑素纠正昼夜节律方面的证据。一项针对睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)患者的荟萃分析得出的结论是,外源性褪黑激素可提前内源性褪黑激素的发作缩短入睡潜伏期

在有时差症状的受试者、轮班工人和非24小时睡眠-觉醒节律障碍中也观察到褪黑素对睡眠参数的改善作用

• 减少早醒时间,增加深度睡眠时间

最近的一项随机对照试验检查了97名中年失眠患者服用较高剂量的褪黑素(3毫克)4周对睡眠障碍的影响。研究显示褪黑素对睡眠参数有积极影响,例如减少早醒时间增加深度睡眠百分比

注:这些是睡眠的重要阶段,对于身体和大脑的恢复和健康至关重要。

缓解焦虑

褪黑素除了对肠道炎症有一定的缓解作用外,多项研究表明,服用褪黑素还能发挥抗焦虑作用

褪黑素的抗焦虑作用机制尚不完全清楚,可能与直接或间接作用有关。直接作用与大脑中褪黑素受体有关,间接作用与褪黑素调节各种神经体液系统(包括交感神经系统、糖皮质激素和神经递质)的能力有关,从而可能干扰应激反应和昼夜节律,并改变氧化和和炎症。

• 褪黑素用于预防术前和术后焦虑

在人类中,褪黑素已被测试为预防术前和术后焦虑的药物,作为麻醉药和止痛药辅助药物,以及用于预防术后谵妄

临床研究表明,在接受腹部子宫切除术、静脉局部麻醉期间的手部手术或其他选择性手术的患者中,作为术前用药给予褪黑素可以减少术前焦虑,并且与苯二氮卓类药物的抗焦虑治疗同样有效。

在接受小型择期手术的儿童中,褪黑素与咪达唑仑一样,可以减轻术前分离焦虑和与引入麻醉面罩相关的焦虑。

• 褪黑素可能比一些精神药物更安全

此外,一些临床研究观察到褪黑素在降低术后兴奋、苏醒性谵妄睡眠障碍发生率方面优于咪达唑仑。褪黑素还可以减轻结直肠手术和腹部子宫切除术患者的术后疼痛,同时减少吗啡用量

值得注意的是,褪黑素可以有效抵消精神药物引起的代谢副作用。褪黑素可降低抗精神病药物治疗引起的血压、体重增加或胆固醇水平。

褪黑素似乎是苯二氮卓类药物的一种安全替代品,可以缓解儿童和成人与外科手术相关的焦虑,同时被认为是一种安全且耐受性良好的药物。苯二氮卓类药物会损害麻醉后的精神运动和认知功能,但褪黑激素却不会。

此外,褪黑素在人体内还有一些非常重要的功能:

Markowska M,et al.Cells.2023

褪黑素对人体功能具有多种影响

Minich DM,et al.Nutrients.2022

神经保护和神经再生作用

褪黑素的浓度变化与睡眠-觉醒周期紊乱、情绪紊乱认知能力障碍、神经系统保护等有关。

• 对神经系统具有保护作用

由于其抗氧化特性,褪黑素可作为自由基的清除剂,在分子水平上调节多种反应,包括氧化应激炎症细胞凋亡

它会影响神经营养素神经递质的浓度。还有文献记载,褪黑素是钙蛋白酶的抑制剂,其活性在许多中枢神经系统疾病的发病机制中具有重要意义。

神经退行性疾病的发病机制与线粒体功能障碍有关。线粒体作为细胞能量来源,也是氧化损伤的目标。线粒体膜的敏感性会受到多种因素的损害,口服褪黑素可能会得到保护。线粒体膜选择性地吸收褪黑素,这是其他抗氧化剂不具备的功能。

初步研究还表明,它可能是淋巴液中的活性成分,有助于清除代谢废物,例如淀粉样蛋白的堆积。理论上,基于这一发现,从治疗角度来看,服用褪黑素可能是值得的,这样患有神经退行性疾病的老年人可以增加脑脊液类淋巴液的水平。然而,这个概念仍处于起步阶段。

免疫调节和加强监视

褪黑素另一个重要作用是其免疫调节加强免疫监视的能力。它刺激参与体液免疫和细胞免疫的不同细胞系的产生,例如巨噬细胞、自然杀伤细胞和CD4+细胞,并影响多种细胞因子的合成

• 褪黑素可以加强免疫调节和免疫监视

褪黑素的直接抗病毒抗菌作用已被记录。在严重感染期间,服用褪黑激素已被发现具有免疫调节和细胞保护功能,可以降低病毒和细菌炎症的死亡率。

• 褪黑素还曾用于新冠期间的辅助治疗

考虑褪黑素在氧化应激炎症过程以及免疫反应管理中的作用,对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的病毒感染患者进行了检查。

研究表明,使用褪黑素作为辅助治疗可能是有益的,在2019年新冠状病毒(COVID-19)期间也使用了褪黑激素。

预防胃肠道疾病

消化系统中的褪黑素除了具有抗氧化作用刺激免疫系统的能力外,还可以减少盐酸的分泌,增强上皮的再生,并增加微循环

• 褪黑素有助于预防胃肠道疾病

所有这些功能使褪黑素成为预防不同胃肠道疾病的治疗选择之一,例如结直肠癌溃疡性结肠炎、胃溃疡和肠易激综合症。

据记载,补充褪黑素可以使胃食管反流病完全缓解。它对影响食道和胃的急性和慢性刺激物具有保护作用

一些研究还证实,褪黑素在预防非酒精性脂肪性肝炎方面对肝细胞具有很强的支持作用。

改善血压、血糖

• 褪黑素可以降低胆固醇和改善血压

在30名患有代谢综合征的患者中,使用褪黑素(每天5毫克,睡前两小时)短短两个月后,低密度脂蛋白胆固醇血压就得到了改善,而这些患者三个月的生活方式没有改变。

此外,褪黑素已被证明可以降低夜间高血压改善收缩压和舒张压,降低颈内动脉搏动指数,减少血小板聚集,并降低血清儿茶酚胺水平。

香港中文大学研究人员最近进行的一项荟萃分析和系统评价得出结论,口服褪黑素补充剂可将睡眠收缩压降低3.57毫米汞柱。

其他研究表明,褪黑素可以改善心力衰竭患者的预后,并被认为是这些患者的预防和辅助治疗措施

• 褪黑素可能有助于血糖控制

关于褪黑素是否有助于血糖控制的疾病(例如非胰岛素依赖型2型糖尿病)存在一些讨论。最近一项针对男性糖尿病患者的相对小型安慰剂对照研究表明,服用10毫克褪黑素三个月后,胰岛素敏感性降低了12%

褪黑素对糖尿病人群口服葡萄糖耐量的影响差异可能与褪黑素受体1B基因(MTNR1B)中2型糖尿病相关G等位基因的多态性有关。

对生育的影响

• 褪黑素有助于提高生育能力

已经在动物和人类群体中进行了褪黑素给药对生育影响的研究。研究发现,褪黑素可以提高生育能力卵母细胞质量成熟度和胚胎数量。

此外,还提出了在怀孕期间的积极作用。神经发生的保护、对胎盘的支持性影响以及氧化应激的减少是提高生育率改善胚胎-胎儿发育的关键。

活性氧会在怀孕期间引起干扰,它们也是围产期并发症的罪魁祸首。褪黑素是自由基的清除剂,具有抗氧化和细胞保护能力,这可能对成功怀孕至关重要。

• 褪黑素影响新生儿的健康状况

褪黑素不仅在怀孕期间发挥着重要作用,而且在新生儿病理发生时也需要其支持。褪黑素是脱氧核糖核酸(DNA)甲基化和组蛋白改变过程中的监管者。这样可以避免基因表达的根本性变化。使胎儿受到保护,免受一些疾病的影响。

怀孕期间褪黑素浓度不足可能会在个体发育早期的遗传密码中留下内分泌紊乱,随后在儿童期发生。

对骨骼健康的影响

根据细胞和临床前数据,有人认为褪黑素作用于骨代谢的合成代谢和分解代谢方面。

• 褪黑素增加了绝经后妇女的骨密度

一些临床试验证明了褪黑素在重新平衡围绝经期妇女骨重塑中的作用和增加绝经后骨质减少妇女的骨密度。

具体研究

在这些研究中,使用了多达3毫克的补充褪黑素。根据名为褪黑素微量营养素骨质减少治疗研究的为期一年的临床试验的结果,褪黑素(5毫克)、柠檬酸盐(450毫克)、维生素D3(2000IU/50微克) 的组合与安慰剂相比,能够对绝经后骨质疏松女性的骨标志物(例如骨矿物质密度)产生有利影响

除了有益地改变骨标志物之外,干预措施还改善了情绪睡眠质量等生活质量指标。当然,不能因此推断褪黑素是造成这些影响。

研究人员认为褪黑素是与年龄相关骨骼肌疾病的关键化合物,因为它通过其抗氧化潜力参与线粒体功能。这方面的研究结果可能对恶病质或肌肉减少症患者有帮助。

除了上述的影响外,褪黑素与肠道微生物组之间的相互作用也很有趣。肠道中包含着大量的微生物,其与人体健康密切相关,褪黑素已被发现与肠道微生物存在复杂且多样的联系,并可能因此影响人体健康。让我们一起来了解下。

03
褪黑素与肠道微生物间的双向关系

褪黑素主要由两种细胞产生:松果体细胞肠嗜铬细胞。松果体细胞位于大脑内的松果体中。肠嗜铬细胞位于整个胃肠道的表面,在胃肠道的粘膜内层浓度很高。

与松果体细胞不同,肠嗜铬细胞不受光和暗的调节,但似乎受到食物摄入消化的影响。

注:肠嗜铬细胞是神经内分泌免疫细胞,对肠道稳态至关重要。

★ 肠道中的褪黑素浓度比血清中高很多

据估计,肠道内的肠嗜铬细胞所含的褪黑素含量是松果体细胞产生的褪黑激素的400倍。肠道褪黑素水平可能比血清中褪黑激素水平高10至100倍

肠嗜铬细胞中褪黑素的生物合成

Iesanu MI,et al.Antioxidants (Basel).2022

肠道中褪黑素的释放以旁分泌方式发挥作用,增加胃粘膜的活动和循环,并增强胃肠道运动。此外,褪黑素在肠道中具有抗兴奋特性。它可以刺激上皮细胞的再生,并且还被证明对胃肠道内壁具有保护性抗氧化作用

旁分泌——通过扩散而作用于邻近细胞的激素传递方式。

Iesanu MI,et al.Antioxidants (Basel).2022

值得注意的是,关于松果体产生的褪黑素和肠道来源的褪黑素如何相互关联,是否存在肠道-松果体轴串扰,以及不同的饮食模式甚至特定食物、禁食方案或进餐时间可能相互影响,仍然是推测性的。改变全身褪黑素水平饮食和肠道产生的褪黑素这一领域还需要通过更多的研究来回答。


肠道微生物→褪黑素

褪黑素肠道细菌之间似乎具有复杂的相互关系。如下所述,微生物可以调节胃肠道中褪黑素的合成;相反,褪黑素与肠道微生物群的组成和动态有关。它们共同形成一个复杂的系统,在多个层面上发挥作用,以维持宿主的体内平衡

• 肠道菌群影响褪黑素的前体进而影响其水平

肠道菌群可以通过调节其必需的前体色氨酸5-羟色胺影响褪黑素水平。色氨酸的可用性可以通过饮食改变或通过改变肠道微生物群组成来改变。

肠道中色氨酸代谢的三种途径都可以受到肠道细菌的调节。关于吲哚途径,微生物组特征决定了吲哚衍生物的类型。这些吲哚衍生物具有广泛的作用,从对肠粘膜免疫系统的有益结果到肾毒性。

此外,炎症刺激激活的Toll样受体和肠道细菌释放的病原体相关分子模式分子会刺激犬尿氨酸途径

肠腔中产生的短链脂肪酸刺激肠嗜铬细胞释放血清素增强褪黑素的产生。内源性孢子形成细菌产生的其他代谢物可以激活肠嗜铬细胞并促进结肠中5-羟色胺的生物合成。

此外,抗生素引起的生态失调会增强吲哚途径抑制犬尿氨酸途径,并降低动物模型中的结肠5-羟色胺。

• 病原菌感染后褪黑素的分泌减少

多种细菌对肠道合成褪黑素有影响。例如,胃粘膜幽门螺杆菌感染下调褪黑激素生成酶的表达,并减少胃肠道中褪黑素的产生。感染清除后,褪黑素产量恢复到正常水平。

• 益生菌可能刺激褪黑素的产生

益生菌,对各种与菌群失调相关的疾病有效。研究还表明益生菌在刺激褪黑素产生方面发挥有益作用。

短期施用益生菌鼠李糖乳杆菌可以增加斑马鱼中褪黑素受体基因的丰度,与光周期转变为持续黑暗的结果相似。因此,益生菌似乎有可能影响褪黑素的产生,从而缓解各种疾病状态

相反,生态失调和随后的肠道损伤可能会降低局部肠道和全身褪黑素水平


褪黑素→肠道微生物群

越来越多的证据表明,褪黑素可以调节肠道微生物的组成和丰度,尤其是在各种病理状态下。

如下所述,褪黑素通过其作为抗氧化剂免疫调节剂昼夜节律调节剂的特性间接影响肠道微生物群,研究发现其还可能直接影响肠道微生物群。

• 褪黑素影响肠道微生物的昼夜节律

在人类中,褪黑素分泌主要以昼夜节律方式在夜间发生,血浆中最高水平出现在凌晨2至4点左右。

褪黑素的节律性释放由下丘脑前部的视交叉上核调节,代表中枢昼夜节律发生器。视交叉上核神经元的轴突投射到邻近的下丘脑核、丘脑和脑干,并使昼夜节律的一些组成部分同步,例如睡眠/觉醒节律、进食时间表和垂体/肾上腺轴的活动。

胃肠道和微生物群表现出与昼夜节律相关的变化,体外研究表明,多种肠道细菌受光暗循环影响,并与参与生物节律的分子密切相关。昼夜节律失调会引起并加剧炎症性肠病的炎症。

褪黑素含量高时,产气肠杆菌增殖的更快

产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)是人类肠道中普遍存在的细菌,具有昼夜节律,并对白天的褪黑素波动做出反应。

褪黑素存在时,产气肠杆菌以剂量依赖性方式增殖得更快。此外,当暴露于色氨酸、5-羟色胺或N-乙酰血清素时,没有观察到相同的效果,这突显了褪黑素的重要性和敏感性

产气肠杆菌主要生存于人类和动物的肠道,为人体内的正常菌群,在人体虚弱的特殊情况下才偶尔引起疾病

此外,大肠杆菌肺炎克雷伯菌对褪黑素的敏感性不同。另一项研究表明,高脂肪饮食会损害肠道细菌的日常波动,而褪黑素可以使这些波动正常化,这表明这种重新同步可能具有治疗意义 。

微生物代谢物(例如丁酸盐)的昼夜变化会影响宿主的生物钟。鉴于细菌代谢物的产生是周期性的,微生物功能与宿主的昼夜节律代谢之间存在隐含的联系。

• 通过氧化还原平衡影响肠道微生物组成

褪黑素的抗氧化活性存在于多种功能中,直接作用是中和自由基,间接作用是通过增加抗氧化酶的水平来发挥作用。

健康的肠道微生物群也具有相当大的抗氧化作用。共生细菌直接参与活性氧的代谢,因为产生乳酸的细菌(例如乳杆菌属)具有乳酸氧化酶、超氧化物歧化酶和丙酮酸氧化酶,这些酶可以去除活性氧减少氧化应激

在较高浓度下,活性氧具有潜在毒性并导致生物分子损伤,例如蛋白质、脂质和DNA的氧化,这可能导致多种细胞功能障碍,包括细胞死亡。

结肠健康很大程度上受到肠道抑制过量活性氧产生的能力的影响。值得注意的是,肠道微生物群的组成根据氧化还原平衡而变化。在暴露于氧化应激的小鼠中,肠道微生物群经历了拟杆菌门的增加和厚壁菌门、梭菌目、瘤胃球菌属(Ruminococcus)和颤螺菌属(Oscillospira)的减少

在衰老模型中,小鼠年龄越大,活性氧产生量越高梭菌目数量减少拟杆菌门丰度增加。当肠道损伤和生态失调时,胃肠道的抗氧化活性会受到抑制。例如,在炎症性肠病患者中,共生细菌多样性的减少和微生物群组成的变化与活性氧产生增加肠粘膜防御系统受损有关。在这些情况下,褪黑素可以发挥其抗氧化活性并重建氧化还原平衡,从而改善肠道微生物群组成

与其他器官类似,在肠道中,褪黑素不仅清除活性氧,还上调不同的抗氧化酶(GSH-Px、CAT、SOD)并下调促氧化酶。褪黑素可以通过与活性氧相互作用直接发挥其活性,或通过膜和核受体发挥其活性,膜和核受体作为其间接抗氧化作用的介质。

褪黑素激活该通路中的多个应激反应基因(例如AMPK、HIFa、Sirt),进而导致多种抗氧化酶的增加。

因此,通过所有这些褪黑素介导的途径减少肠道微生物群的氧化应激肠道微环境具有显著影响。


褪黑素在生态失调中的作用

越来越多的证据表明,褪黑素可以调节肠道特性常驻微生物,以应对压力(例如睡眠障碍)。

当评估褪黑素睡眠障碍肠道微生物组之间的相互作用时,在有明显肠道损伤的临床前研究中,血浆和肠道褪黑素水平会降低

总体而言,在睡眠障碍患者中补充褪黑素可以重建肠道微生物群平衡肠道屏障的完整性恢复了肠道微生物群的丰富性和多样性。

Wang X,et al.Microbiome.2023

• 增加了有益菌的丰度

在属水平上,补充褪黑素增加了阿克曼氏菌、乳杆菌、拟杆菌和粪杆菌(这些已知的有益细菌可以降低炎症),并减少了影响结肠炎的气单胞菌。

显著增加了阿克曼氏菌的丰度

褪黑素显著增加了阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)的丰度,这种细菌以其在肠道中的有益作用而闻名(例如,增加粘蛋白产生,保持屏障完整性)。

提高了产丁酸盐细菌的丰度

此外,褪黑素通过增加拟杆菌属乳杆菌属、阿克曼氏菌属和粪杆菌属的丰度,提高丁酸盐的水平,丁酸盐是肠道微生物群的重要有益代谢物之一。

• 重建肠道屏障完整性

褪黑素还通过恢复因睡眠障碍受损的杯状细胞数量、粘液产生和肠上皮细胞增殖增加紧密连接蛋白(claudin-1、occludin、ZO-1)和含有半胱天冬酶募集结构域的蛋白9(CARD9)的表达来重建肠道屏障的完整性

• 降低促炎细胞因子,增加抗炎物质

睡眠障碍也会导致全身产生促炎症状态。褪黑素通过降低促炎细胞因子水平(IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α)同时增加抗炎标志物(IL-5、IL-10、IFN-α、IL-22)来抵消这种影响。

作为一种假定的机制,褪黑素还会下调睡眠剥夺小鼠的TLR4,从而降低长期炎症反应的可能性。

褪黑素在减轻粘膜损伤和生态失调方面发挥着至关重要的作用。这些发现表明,褪黑素可以作为益生元来治疗睡眠障碍相关的肠道损伤,并帮助保持肠道微生物群的平衡

需要注意的是,褪黑素抑制可能是导致肠道损伤和生态失调的罪魁祸首,而不是睡眠障碍本身造成的应激。

总之,外源性给予褪黑素可恢复由睡眠障碍引起的全身和肠道微生物群改变,这意味着褪黑素在根据健康状况调节微生物群落方面发挥着作用。

Iesanu MI,et al.Antioxidants (Basel).2022


褪黑素-肠道微生物轴对疾病的潜在影响

褪黑素肠道微生物群之间的相互作用对健康和疾病的各个方面都有潜在影响。大量临床和临床前研究证明了褪黑素结肠炎保护作用

• 结肠炎患者体内褪黑素水平下降

测量了疡性结肠炎患者和健康对照的降结肠和乙状结肠中褪黑素的浓度

与健康对照相比,疡性结肠炎患者的褪黑素水平急剧下降。值得注意的是,褪黑素浓度与组织学严重程度之间出现负相关。此外,溃疡性结肠炎患者中褪黑素生物合成途径中的关键酶AANAT和HIOMT的mRNA 水平显著低于健康对照。

这些数据表明疡性结肠炎患者的褪黑素水平下降,并且与疾病严重程度呈负相关,表明褪黑素可能参与疡性结肠炎的进展。

Zhao ZX,et al.Front Immunol.2022

(A)通过ELISA检测健康对照和溃疡性结肠炎患者中的褪黑素浓度;(B)结肠切片的代表性H&E染色(×20);(C)所有溃疡性结肠炎患者和健康对照的褪黑素浓度与组织学严重程度评分的相关性。

• 服用褪黑素可以减轻结肠炎

发现每日服用50毫克/公斤剂量的褪黑素治疗7天可显著改善恶唑酮诱发的小鼠结肠炎,体重减轻较少,结肠长度较长。

H&E染色显示,褪黑素治疗可预防肠道炎症,与对照组相比,褪黑素治疗导致CD11b+ Ly6G +中性粒细胞显著减少,并且炎症细胞因子的产生减少,例如TNF-α和Il-1β。

这些结果表明,褪黑素可以减轻恶唑酮诱发的结肠炎,炎症反应减少肠道完整性提高

• 服用褪黑素调节炎症性肠病的微生物组成

褪黑素改变微生物群组成的α和β多样性

Zhao ZX,et al.Front Immunol.2022

特定的变化与有益菌株的增加有害菌株的减少有关。例如,褪黑素增加瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和粪球菌属(Coprococcus)的水平,这两种细菌都是短链脂肪酸产生菌

它还增加双歧杆菌的含量,双歧杆菌作为益生菌在炎症性肠病中产生了积极的结果,以及乳杆菌的含量,乳杆菌是该疾病的另一种有前途的辅助疗法。

减少了条件性致病菌

相反,褪黑素给药后,肠道菌群显示出变形菌门显着减少,该门在炎症性肠病发病机制中发挥着重要作用。

链球菌属(Streptococcus)可能代表另一种被褪黑素下调的微生物并与疾病活动相关。另一项研究报告了脱硫弧菌消化球菌科和毛螺菌科的减少。发现脱硫弧菌和溃疡性结肠炎之间存在明显关联。尽管消化球菌科在炎症性肠病中的研究较少,但在一些研究中与肠道炎症相关。

重要的是,所有这些细菌组成的变化都伴随着明显的临床症状增强——通过多种组织学方法和症状学评估进行量化。这可能表明至少在一定程度上通过微生物群调节影响褪黑素的效果。

褪黑素在属水平上调节一些微生物群

Zhao ZX,et al.Front Immunol.2022

• 褪黑素有利于肠道屏障完整性

总的来说,就肠道微生物群而言,褪黑素不仅具有改变细菌种类组成的能力,而且还能够减少肠道细菌移位。事实上,在结肠炎模型中,褪黑素诱导紧密连接蛋白和闭合蛋白的上调,这些蛋白是肠道屏障的关键组成部分。

细菌易位是一种有害过程,可导致内毒素血症,与炎症性肠病活动呈正相关。

褪黑素肠道微生物群的调节可能对于缓解结肠炎至关重要。

除此之外,褪黑素还可以逆转高脂肪饮食产生的大多数代谢形态肠道微生物组成变化

• 褪黑素恢复高脂饮食导致的微生物变化

首先,褪黑素成功恢复了因高脂饮食而减少的微生物群多样性,改变了肠道微生物结构,使其类似于正常饮食的小鼠。与对照组相比,褪黑素增加了细菌数量,但它阻止了高脂饮食引起的细菌突然过度生长。

有趣的是,与仅接受高脂饮食的小鼠相比,接受褪黑素的高脂饮食小鼠和对照组的不同类群每日振荡之间存在相似性,证明褪黑素也可以恢复细菌节律性

它还刺激疣微菌门,包括阿克曼氏菌——一种治疗代谢紊乱的有效益生菌。脱硫弧菌科(产生内毒素的细菌)、AlistipesAnaerotruncus中的表达下调,这些细菌与肥胖相关

• 褪黑素改善代谢紊乱,降低脂肪比例

在影响这些微生物组相关的同时,褪黑素显著改善了高脂饮食啮齿动物的代谢紊乱。褪黑素还降低总体重内脏脂肪比例,促进棕色脂肪组织的产生和产热作用。它还降低炎症、脂肪生成基因表达以及胆固醇甘油三酯水平

此外,它重建了时钟基因表达和血清甘油三酯的正常昼夜节律变化,而这些变化被高脂饮食破坏了。它还通过降低血糖增强胰岛素敏感性增强葡萄糖代谢。对于肝脏,它可以对抗脂肪变性并抑制 NF-κB信号,该通路与非酒精性脂肪肝病有关。

褪黑素缓解脂质代谢异常的一个特殊机制与抑制大肠杆菌有关。研究人员在时差小鼠模型中研究了与代谢综合征相关的变化,这些小鼠表现出体重增加回肠脂质摄取增加以及血管生成素样4(脂质代谢调节剂)的减少。同时,观察到大肠杆菌和脂多糖产量增加。褪黑素逆转了所有这些修饰,并且通过下调大肠杆菌和脂多糖的合成,抑制了LPS/TLR4/STAT3等通路,使脂质摄取减少

肠道微生物群肥胖代谢综合征的发展中起着关键作用。褪黑素恢复这种复杂结构正常组成和功能的能力证明了其作为药物治疗这些病症的合理性。

!

注意

需要进一步的研究来充分了解褪黑素肠道微生物轴健康疾病的机制和影响。

然而,它强调了考虑肠道微生物群褪黑素相互作用维持肠道健康和整体健康方面的重要性。

04
补充外源性褪黑素的注意事项


褪黑素含量过低或过高的危害

褪黑素作为体内最重要的激素之一,过低或过高的含量都会对人体产生一些不利影响

▸ 褪黑素过低

失眠:褪黑素是调节睡眠的重要激素,过低的褪黑素水平会导致失眠和睡眠质量下降。

生物钟紊乱:褪黑素水平过低可能导致生物钟紊乱,影响日常作息和生理节律。

免疫功能下降:褪黑素具有免疫调节作用,过低的褪黑素水平会导致免疫功能下降,增加感染和疾病的风险。

心理健康问题:褪黑素与神经系统密切相关,低褪黑素含量可能与焦虑、抑郁等心理健康问题有关。

其他健康问题:一些研究表明,褪黑素含量过低可能与肥胖、糖尿病、心血管疾病相关。

▸ 褪黑素过高

通常情况下,人体不会出现褪黑素过高。一般都是在补充了外源性褪黑素的情况下导致体内褪黑素水平过高

一项研究对2130名患者进行了随机对照试验,发现过量服用褪黑素导致褪黑素水平过高引起的不良事件很少。其中最常报告的不良事件是日间嗜睡头痛、头晕和体温过低

除此之外,有一小部分研究发现过高的褪黑素水平可能对性欲性功能产生负面影响

由于褪黑素的代谢率较高,补充外源性褪黑素通常被认为是安全且耐受性良好的,大多数负面影响要么在几天内自然消退,要么在停药后立即消退。

褪黑素的分解代谢很快

循环中的褪黑素主要在肝脏和大脑中分解代谢。一般来说,褪黑素的半衰期(即分解一半所需的时间)约为30-50分钟。这意味着褪黑素在体内的浓度会在数小时内迅速降低。

在肝细胞中,褪黑素通过细胞色素P4501A2 (CYP1A2) 进行80%的羟基化;然后,在肾脏中,它被磺基结合(占总分解代谢的70%至80%)或与葡萄糖醛酸结合(占总分解代谢的5%)。

CYP1A2确保肝脏分解代谢。即使在肝脏水平,也存在脱乙酰化和脱甲基化途径。脱乙酰后,褪黑素转化为5-甲氧基色胺,氧化后转化为5-甲氧基吲哚乙酸。

褪黑素对人体如此重要,但经常会因一些外部环境生活作息疾病状态导致内源性褪黑素分泌不足,这个时候就需要一些外源性褪黑素来补充

补充外源性褪黑素也有一些注意事项,包括可用的剂量、最佳服用时间、禁忌症


膳食中天然的褪黑素

除了人体自身会分泌褪黑素外,许多食物中也存在一些天然褪黑素,尤其是植物性食品

✦ 许多植物性食品中含有褪黑素

自从20世纪90年代中期在植物中首次发现褪黑素(“植物褪黑素”)以来,各种食用植物草药中的褪黑含量不断被提及。

然而,其浓度范围广泛且不一致,取决于许多因素,例如品种生长条件、发芽、收获和加工(例如烘烤、干燥)等。

尽管褪黑素存在于大多数植物部位,但植物的生殖器官中的含量通常较高,尤其是种子,可能有助于确保植物的生存并抵御环境压力

值得注意的是,褪黑素在植物中的众多作用之一是刺激促进健康的植物营养素(如芥子油苷和多酚)产生。

褪黑素已被记录在下列植物性食品和饮料中:

Minich DM,et al.Nutrients.2022

✦ 动物食品中的色氨酸有助于转化成褪黑素

虽然有几个变量需要考虑,但一般来说,动物性食品中的褪黑激素含量相对植物性食品中较少。根据已发表的文献,牛奶和乳制品、鸡蛋、鱼和肉类(牛肉、羊肉、猪肉)含有一定水平的褪黑素。

相反,动物食品往往是比植物食品更好的膳食色氨酸来源,因此可能需要考虑将这些食物最终转化为大量的褪黑素


形式和剂量

如前所述,虽然一些天然食物含有褪黑素,但其含量较低,因此很难获得足够的治疗剂量褪黑素。必须强调的是,几乎所有褪黑素产品都涉及工业加工,因此可能导致一些潜在毒性

褪黑激素补充剂有多种形式,包括片剂、胶囊、舌下片和液体制剂

• 褪黑素可能产生副作用和依赖性

在临床应用中,据记录,过多的褪黑素或各种缓释剂型会产生副作用,例如第二天健忘症或“褪黑素宿醉”,发现睡了三到四个小时就睡不好,醒来后无法再入睡。长期高剂量服用褪黑素随着时间的推移,个人可能会产生依赖性

注:具有某些基因型的人,例如褪黑激素受体1B(MTNR1B)基因多态性,如果补充褪黑素,可能需要监测糖化血红蛋白

• 补充高剂量的褪黑素会导致体温过低

一项关键研究中,比较了多个剂量:生理剂量(0.3mg)、药理剂量(3mg)和0.1mg的低生理剂量。

研究发现补充0.3毫克/天褪黑素的数据最佳客观。生理剂量(0.3 毫克)可恢复睡眠效率,并将血浆褪黑素水平提高至成年早期的正常水平。药理剂量(3毫克)也能改善睡眠;然而,它会导致体温过低,并导致血浆褪黑素在白天一直保持升高状态

• 一般补充0.5-3毫克/天为宜

临床上补充褪黑素的剂量通常为每日0.5-3毫克;然而,发现剂量取决于产品类型,在某些情况下较低剂量也同样有效。

剂量参数可能会根据健康状况、睡眠问题类型或相关神经病理学等因素而有所不同,因此还需要根据每位患者提供适当的个性化的剂量。


服用时间

• 睡前一小时服用效果较好

从时间角度来看,许多与睡眠相关的研究都表明在睡前三十到六十分钟补充褪黑素效果较好;然而,一些研究表明,提前四个小时服用即可有效。

建议在黑暗环境较弱光刺激下服用褪黑激素,从而模拟基于明暗模式的生理动力学和昼夜节律


禁忌症

根据已发表的报告,口服褪黑素大多被认为是安全的,然而,在某些特定情况下可能需要进一步的临床监督。

• 一些药物会影响褪黑素的代谢

早期研究已发现,大部分褪黑素通过细胞色素CYP1A2代谢,小部分通过CYP1A1、CYP1B1和CYP2C19进行较少的代谢活动。

因此,影响这些酶途径的药物将影响褪黑素的代谢。褪黑素与一种或多种药物同时服用时应谨慎;否则,可能会导致不良副作用(如极度镇静)。

例如,最著名的相互作用之一是褪黑素与抗抑郁药物氟伏沙明的相互作用。该药物是一种已知的CYP1A2抑制剂,可通过减少褪黑素的降解来增强褪黑激素水平。同样,咖啡因也通过CYP1A2代谢,并可增加褪黑素水平

总之,虽然还不全面,但褪黑素可以与具有血液稀释降血糖、降血压、抗惊厥、镇静、抗抑郁或免疫抑制活性的药物、营养素或草药相互作用或受到影响

褪黑素的代谢和活性可能会受到许多饮食补充剂和药物的潜在影响,所有这些都说明了这样一个事实:每个人对褪黑素的个性化反应存在差异,具体取决于他们的饮食和医疗背景

由于缺乏安全性数据,不建议怀孕哺乳期的女性补充褪黑素。然而,有一些迹象表明褪黑素在这两个阶段可能都有好处。因此,让这些女性咨询了解患者个性化需求的健康专业人士是关键。同样,被诊断患有任何疾病的人应咨询其健康专业人员并接受医疗监督。

温馨提醒

调查发现,有的褪黑素产品月销已超过3万件,说明需要使用褪黑素来帮助改善睡眠的人已不在少数。需要注意的是,虽然补充外源性褪黑素可以在一定程度上改善睡眠质量、代谢健康或降低焦虑,但服用褪黑素存在的副作用使其不能成为长久的选择。

而且补充褪黑素主要是针对一些工作昼夜颠倒导致的内源性褪黑素分泌不足造成的睡眠障碍,对于其他原因造成的失眠可能效果一般。我们额外补充的这些褪黑素,并不能促进身体去分泌更多的褪黑素。如果停用褪黑素,可能睡眠情况还会回到原样,并不会解决本质问题

重点还是要从自身生活习惯出发,改善饮食,调节作息规律,增加体育锻炼并定期体检,及时了解自身健康状况。肠道菌群与很多影响睡眠的因素相关,例如压力、消化等,调节肠道菌群可以更全面地从根本上改善睡眠障碍

改善内源性褪黑素的措施

除此之外,调节内源褪黑素的措施有以下几种:

•控制光照暴露,睡前半小时不玩手机

光线会影响褪黑素的分泌,晚上避免暴露于强烈的蓝光,尤其是来自电子设备的蓝光。蓝光会抑制褪黑素的分泌,影响睡眠质量。

•维持规律的睡眠时间

建立健康的睡眠习惯,如果不是因为工作导致的昼夜颠倒,尽量每天保持规律的睡眠时间,避免熬夜睡眠不足

•营造舒适的睡眠环境

保持安静、黑暗和凉爽的睡眠环境,可以使用遮光窗帘、耳塞或眼罩等辅助工具,有助于提高睡眠质量。

•避免过度应激

减少压力和焦虑,通过放松技巧如深呼吸、冥想和瑜伽等来缓解压力,有助于促进褪黑素的分泌。

•适度运动

进行适度的有氧运动,如散步、跑步或游泳等,可以提高睡眠质量和褪黑素的分泌。

•饮食调整

摄入富含色氨酸的食物,如禽肉、鱼类、坚果和豆类,色氨酸是合成褪黑素的必需物质。此外,可以适量摄入富含维生素B6的食物,这些营养素有助于褪黑素的合成和释放。

05
褪黑素目前的临床应用和未来展望

褪黑素在临床上有多种应用,以下是一些常见的褪黑素临床应用


临床应用

•睡眠障碍

褪黑素补充剂通常用于治疗睡眠障碍,如失眠、睡眠时相延迟综合征和非24小时睡眠觉醒障碍。它可以帮助调节睡眠-觉醒周期并提高睡眠质量。治疗睡眠障碍的剂量通常为0.3毫克至10毫克,睡前30分钟至2小时服用。

•时差反应

褪黑素可用于缓解时差反应症状,时差反应是因跨越多个时区旅行而导致的睡眠-觉醒周期暂时中断的症状。

在睡前适当的时间服用褪黑激素,可以帮助调整人体的生物钟,有利于更快地适应新的时区。

•轮班工作睡眠障碍

夜班或轮班工作的人经常会遇到睡眠困难和昼夜节律紊乱。褪黑素补充剂可用于帮助调节睡眠模式改善白天的睡眠质量


潜在治疗疾病

•神经退行性疾病

褪黑素已被研究其对阿尔茨海默病帕金森病和亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的潜在治疗作用。它具有抗氧化和抗炎的特性,可能有助于保护神经元并减轻神经退行性过程。然而,需要进一步研究以确定其功效和最佳剂量。

•情绪障碍

褪黑素补充剂在治疗重度抑郁症季节性情感障碍等情绪障碍方面显示出良好的前景。它可能有助于调节昼夜节律、改善睡眠并缓解抑郁症状

治疗情绪障碍的剂量可能会有所不同,咨询医疗保健专业人士很重要。

•癌症

褪黑素已被研究其潜在的抗癌特性。它具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用,可能可以抑制肿瘤生长并增强癌症治疗的有效性。然而,需要更多的研究来确定其在癌症治疗中的功效和最佳用途。


未来展望

关于褪黑素肠道微生物群相互作用的新兴研究具有重要的临床意义,并为治疗干预带来了希望。

通过益生菌益生元粪菌移植调节肠道微生物群组成和功能可能与补充褪黑素在促进肠道健康和治疗炎症性肠病、肠易激综合征和代谢紊乱等疾病方面具有协同作用。

以下是有关褪黑素-肠道微生物轴未来前景的一些要点。

•时间生物学和个性化医疗

褪黑素肠道微生物群之间的相互作用为个性化医疗增加了时间生物学的维度。考虑褪黑素产生的昼夜节律以及肠道微生物群组成和功能的昼夜变化,有助于优化针对褪黑激素-肠道微生物群轴的干预措施的时间和剂量

•微生物代谢物和褪黑激素衍生物

肠道微生物群可以将褪黑素代谢成各种代谢物,其中一些可能具有不同的生物活性。探索这些褪黑激素代谢物的作用及其与肠道微生物群的相互作用可以发现新的治疗途径

•营养干预

饮食在塑造肠道微生物群组成和功能方面起着至关重要的作用。未来的研究可以调查特定饮食成分,例如色氨酸(褪黑激素的前体)和多酚对褪黑激素-肠道微生物群轴的影响。

了解影响褪黑素产生和肠道微生物群的饮食因素可以为肠道健康的营养干预提供信息。

​Iesanu MI,et al.Antioxidants (Basel).2022

•挑战和未来方向

尽管研究数量不断增加,但该领域仍存在一些挑战和未来方向。需要对肠道微生物群褪黑素测量的研究方法进行标准化,以确保研究之间的一致性和可比性。

需要进行长期临床试验来评估针对褪黑激素-肠道微生物轴的干预措施的安全性有效性最佳剂量

主要参考文献

Iesanu MI, Zahiu CDM, Dogaru IA, Chitimus DM, Pircalabioru GG, Voiculescu SE, Isac S, Galos F, Pavel B, O’Mahony SM, Zagrean AM. Melatonin-Microbiome Two-Sided Interaction in Dysbiosis-Associated Conditions. Antioxidants (Basel). 2022 Nov 14;11(11):2244.

Markowska M, Niemczyk S, Romejko K. Melatonin Treatment in Kidney Diseases. Cells. 2023 Mar 8;12(6):838.

Minich DM, Henning M, Darley C, Fahoum M, Schuler CB, Frame J. Is Melatonin the “Next Vitamin D”?: A Review of Emerging Science, Clinical Uses, Safety, and Dietary Supplements. Nutrients. 2022 Sep 22;14(19):3934.

Repova K, Baka T, Krajcirovicova K, Stanko P, Aziriova S, Reiter RJ, Simko F. Melatonin as a Potential Approach to Anxiety Treatment. Int J Mol Sci. 2022 Dec 19;23(24):16187.

Moon E, Kim K, Partonen T, Linnaranta O. Role of Melatonin in the Management of Sleep and Circadian Disorders in the Context of Psychiatric Illness. Curr Psychiatry Rep. 2022 Nov;24(11):623-634.

Zhao ZX, Yuan X, Cui YY, Liu J, Shen J, Jin BY, Feng BC, Zhai YJ, Zheng MQ, Kou GJ, Zhou RC, Li LX, Zuo XL, Li SY, Li YQ. Melatonin Mitigates Oxazolone-Induced Colitis in Microbiota-Dependent Manner. Front Immunol. 2022 Jan 18;12:783806.

Wang X, Wang Z, Cao J, Dong Y, Chen Y. Gut microbiota-derived metabolites mediate the neuroprotective effect of melatonin in cognitive impairment induced by sleep deprivation. Microbiome. 2023 Jan 31;11(1):17.

Miranda-Riestra A, Estrada-Reyes R, Torres-Sanchez ED, Carreño-García S, Ortiz GG, Benítez-King G. Melatonin: A Neurotrophic Factor? Molecules. 2022 Nov 10;27(22):7742.

Zhang B, Chen T, Cao M, Yuan C, Reiter RJ, Zhao Z, Zhao Y, Chen L, Fan W, Wang X, Zhou X, Li C. Gut Microbiota Dysbiosis Induced by Decreasing Endogenous Melatonin Mediates the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease and Obesity. Front Immunol. 2022 May 10;13:900132. 

辐射威胁:揭示辐射对人体健康和肠道菌群的影响及防护

谷禾健康

辐射对人体的影响是一个长期以来备受关注的问题。长时间暴露在辐射环境下可能会导致细胞损伤、突变和癌症等健康问题。

辐射包括电离辐射(X光机、CT、伽马刀、钴60治疗机、碘-131)和非电离辐射(手机辐射、微波炉、电热毯、高压电塔、基地转播台等)。

电离辐射在核能发电、核医学诊疗、食品辐照灭菌、高分子材料改性以及环境治理等多个方面具有重要的应用。随着电离辐射在研究和技术中的广泛应用增加,其导致的代谢性疾病、急性造血综合征、胃肠综合征和免疫系统疾病也越来越多。

核辐射暴露超过安全限度时,可能导致癌症、遗传损伤等健康问题。

其他电离辐射的主要来源包括医疗诊断、放射治疗等,长期暴露于电离辐射可能导致DNA损伤、细胞突变、组织损伤、患癌症、遗传疾病等健康问题的风险增加。

来自医疗暴露、放射性药物应用、切尔诺贝利灾难、环境辐射污染的研究证据表明,肠道菌群与电离辐射引起的损害之间存在着密切的关联。

电离辐射不仅仅对肠道产生直接影响,还对肠道菌群的组成和功能产生影响,如肠道菌群多样性下降、有益菌减少、有害菌如变形菌、梭菌属等富集。

临床上较常见的,放射性肠炎就是电离辐射对健康的不良影响之一,普雷沃氏菌属、巨单胞菌属等在放射性肠炎中显著富集,或成为放射性肠炎的特征菌属。某些重要菌属的缺失可能与较差的预后相关。

特别值得注意的是,《SCIENCE》研究发现,一些肠道菌群有辐射防护的潜力,如LachnospiraceaeEnterococcaceae,这为临床上放射治疗或其他防辐射领域带来新的希望。

鉴于近期日本核污水的排放,及人们对辐射毒性威胁的关注不断增加,迫切需要了解关于核污水排放的一些小知识,基于此本文向大家介绍一些辐射对人体健康的影响肠道菌群在其中发挥的防辐射作用,以及基于肠道菌群调节的辐射防护及其机制。充分了解这些信息,应用于临床辅助诊断中,可以帮助确定疾病的类型,指导相关治疗策略。

本文主要内容

01 核污水及辐射相关的小知识

什么是核污水?

核废水和核污水有什么区别?

核污水的主要成分及特点

核污水进入人体的主要途径

辐射有哪几种类型?

辐射对人体健康的影响

02 核辐射对人体健康的影响

03 电离辐射对肠道菌群的影响

电离辐射

电离辐射影响小鼠肠道菌群组成

放射性肠炎

“精英菌群”——电离辐射中保命?

电离辐射和肠道菌群有怎样的机制关联

(短链脂肪酸、芳香氨基酸、吲哚衍生物、胆汁酸等)

04 非电离辐射

紫外线辐射、红外线辐射、激光辐射、

微波辐射、极低频辐射等

05 基于肠道菌群调节的辐射防护及其机制

益生菌、益生元

粪菌移植

生活中抗辐射的食物

其他

(饮食模式、膳食成分、避免食物、运动、生活方式等)

01
核污水及辐射相关的小知识


什么是核污水?

从2011年3月11日海啸引发地震,日本福岛第一核电站发生爆炸。由于爆炸,核电站各种结构破损,辐射过于强大,人不能靠近,也无法清理,所以核电站爆炸至今,一直处理不了。

核燃料一直没有妥善处理,而其又必须不断地进行冷却,事发之后,福岛第一核电站的运营方东京电力公司需要持续注水为反应堆降温,所以,冷却水灌进去后,每天就会产生大概140吨的核污染水,现在装污水的罐子已经快容不下了…

这些冷却过核燃料的水就是我们说的核污水。


核废水和核污水有什么区别?

核废水只是核电站的冷却水,通过换热系统进行交叉循环,不会与发过电的铀燃料进行直接接触。核废水里的放射性物质,通常只有氢的同位素氚,而氚的半衰期是只有12.43年。

核污水因为经过融化堆芯含有大量放射性核素,比如碳-14、碘-129、铯-137、锶-90、碘-131、钴-60、铀-238等。这些放射性核素会通过摄入或吸入进入人体,对人体组织产生辐射,增加患癌症和其他放射性疾病的风险

碳-14的半衰期超过5000年,有些核素目前没有公认有效的净化技术,在国际上没有排放先例。

注:也有人认为,假如日方公布的数据属实,福岛的核污水虽然穿过了堆芯,但是会经过一系列的后续处理,过滤掉绝大多数放射性同位素,只有一种放射性同位素氚没法过滤,把“核污水”中的氚浓度降低至日本国内标准的四十分之一、世界卫生组织规定的饮用水标准七分之一后,才开始正式排放的,才能获得国际原子能机构的背书。基于此那么两者区别不大【这个结论有待商榷,此处不作详细探讨,本文所指的核污水只讨论含有大量放射性核素的核污水】。


核污水的主要成分及特点

放射性成分

核污水中含有放射性物质,包括碳14、碘131、铯137、锶90、钴60、氢3(也称为氚)等。这些放射性成分具有辐射活性,对环境和人体健康产生潜在的危害。

污染范围广泛

核污水的污染范围不仅局限于水体,还可能对大气、土壤和生物体产生影响。

核污水排放到海洋中会对环境产生广泛的影响。首先,核污水中的放射性物质会对海洋生态系统造成严重的影响。这些放射性物质会被水中生物摄取,并逐渐富集在食物链的不同层次中,进而传递给更高级的海洋生物,最终对整个生态系统产生影响。这不仅会破坏海洋生物多样性,还会导致生物畸形、生殖问题以及其他健康问题的出现。

其次,核污水排放到海洋中会对人类健康构成威胁。人类可通过食用海洋生物摄入核污水中的放射性物质,进而受到辐射的影响。这可能导致健康问题,如癌症、先天性缺陷等。此外,核污水中的放射性物质还会通过海洋风、波浪和潮汐等因素,扩散到沿海地区,进一步影响附近居民的健康和安全。

持久性

核污水中的放射性物质往往具有持久性,可能在环境中长时间存在。这意味着核污水的影响也是持久的,对周围环境和生物体造成的潜在危害可能长期存在,即使核污水排放停止,其带来的影响仍会持续存在。


核污水进入人体的主要途径

饮用水

如果核污水进入水源并未经适当处理,人们可能通过饮用受污染的水源而摄入放射性物质。

食物链

食物链始于海洋浮游植物,与陆地植物一样进行光合作用的微型植物。这些生物体从周围的海水中吸收放射性污染物。由于浮游植物被食物链上较大的浮游动物、小鱼和较大的动物吃掉,一些污染物最终以粪便颗粒或其他碎屑颗粒的形式沉降到海底。这些颗粒积聚在沉积物中,其中包含的一些放射性同位素可能通过微生物和化学过程重新回到上覆水域

呼吸道

如果核污水中的放射性物质以气溶胶的形式释放到空气中,人们可能通过呼吸受到污染。这种情况通常发生在核事故或核电站泄漏的情况下。

皮肤接触

如果人们接触到受核污水污染的土壤、水体或其他表面,放射性物质可能通过皮肤进入人体

当谈到排放核污水时,不可避免地会涉及到辐射对人体的影响。我们先来了解一下辐射。

辐 射

辐射是指能量以电磁波或粒子的形式传播,它可以对人体产生不同程度的影响。


辐射有哪几种类型?

一般情况下,辐射分为电离辐射、非电离辐射。它们有什么区别呢?

电离辐射

波长短,频率高、能量强。使物质发生电离,对健康危害大,有致癌作用

▸ 生活中可能接触到的比如:

X光机、CT、伽马刀、钴60治疗机、碘-131等。

非电离辐射

波长长,频率低,能量小。它对生物体和物质的穿透能力较弱,这些辐射不具备足够的能量来从原子或分子中剥离电子,因此不会引起电离作用。以热效应为主,没有明确致癌作用

▸ 生活中比较常见的如:

手机辐射、微波炉、电热毯、高压电塔、基地转播台、近紫外光、可见光、热灯中使用的红外辐射等。

非电离辐射和电离辐射之间的分界线位于电磁波谱的紫外线部分

总的来说:

  • 电离辐射有更高的能量和更强的穿透能力
  • 非电离辐射没有足够的能量来从原子和分子中除去电子,可以加热物质,例如,微波炉内的微波辐射快速加热食物


辐射对人体健康的影响

➩ 高剂量

在非常高的剂量下(超过一定阈值),辐射会损害组织和器官的功能,并产生急性影响,如恶心和呕吐、皮肤发红、脱发、急性辐射综合症、局部辐射损伤(也称为辐射烧伤),甚至死亡。

protein. cell., pwad044, doi.org/10.1093/procel/pwad044

▸ 头发

当暴露于高于 200 雷姆的辐射时,就会出现脱发

▸ 心脏和大脑

强烈暴露于 1000 至 5000 雷姆的辐射下会影响心脏功能。辐射会杀死神经细胞和心脏小血管,可能导致立即死亡。如果辐射暴露超过 5000 雷姆,脑细胞就会受到影响。

▸ 甲状腺

当暴露于不同类型的辐射源时,某些身体部位会受到特别影响。暴露于放射性碘时,甲状腺可能会受到影响。如果暴露于大量放射性碘,整个或部分甲状腺可能会受到影响。

▸ 血液系统

如果一个人暴露于 100 雷姆,血液中存在的淋巴细胞数量将会减少。这可能会导致一些免疫问题。这被称为轻度放射病。根据长崎和广岛的报告,症状可能会在接触后十多年内出现。

▸ 生殖道

由于生殖道细胞分裂速度很快,即使暴露量不超过 200 雷姆,这些细胞也容易受到影响。

➩ 低剂量长期接触

低剂量电离辐射致癌相关的流行病学研究主要集中在辐射敏感部位发生的癌症,如白血病、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等。

致癌效应

  • 10项关于长期暴露于低剂量γ射线导致白血病风险研究进行meta分析,结果显示控制发表偏倚等影响后,暴露于100 mGy时白血病超额相对危险度(ERR)为0.19(95%CI:0.07~0.32),提示长期暴露于低剂量γ射线(100 mGy)可能与白血病有关。
  • 9项关于低剂量辐射接触儿童甲状腺癌队列进行综合分析,发现在低剂量辐射(< 200 mGy)下,甲状腺辐射剂量和儿童甲状腺癌的发生存在线性相关关系。
  • 14 621名马亚克工人(平均剂量为120 mGy)作为调查对象进行研究,发现调整外部辐射剂量和吸烟后,钚引起肺癌的ERR/Gy随年龄的增长而降低,且女性高于男性。
  • 长期暴露于LDIR(乳房平均辐射剂量为1.3 cGy)会增加乳腺癌的风险,平均暴露剂量为1.86 cGy时乳腺癌发病风险是对照组的3倍(95%CI:1.3~7.0)。

非致癌效应

  • 长期接触低剂量辐射对放射工作人员眼晶状体有一定的损伤作用。
  • 长期接触低剂量辐射的放射工作人员的谷丙转氨酶、白蛋白等肝功能指标会受到一定影响。
  • 研究显示,1948—1982年Mayak生产协会职工脑血管疾病发病率与职工受到的γ外照射及沉积于肝脏的内照射剂量相关,其ERR/Gy分别为0.46(95%CI:0.37~0.57)和0.25(95%CI:0.16~0.42);受到γ外照射剂量 > 100 mSv及肝脏钚沉积内照射剂量 > 10 mSv的职工与外照射较低的职工相比,脑血管疾病发病率明显升高。

02
核辐射对健康的影响

这里我们先了解一下电离辐射中的核辐射对人体健康的影响。

核辐射对人体健康的影响

美国心脏协会的《高血压》杂志上发表的一项针对俄罗斯核电站工人的研究表明,长期暴露在低剂量的电离辐射下会增加患高血压的风险。

对《英国医学杂志》发表的研究发现,接触低剂量电离辐射心脏病风险适度增加有关。

……

我们来看一些案例。

在广岛和长崎爆炸事件后的两三年内:

白血病是首个与辐射暴露相关的癌症,从儿童到成年人都有。除了白血病外,乳腺癌、结肠癌和肺癌是报告中人数最多的其他癌症类型,但这些疾病在儿童中暴露的人数更多

切尔诺贝利事件的长期后果:

研究人员普遍得出结论,由于儿童和青少年时期的辐射暴露而导致患甲状腺癌的风险增加,这是切尔诺贝利事故对健康的主要影响。

研究还证实,在暴露程度最高的人群中,存在以下情况的长期较高风险:

  • 脑血管疾病,如中风
  • 精神障碍,包括抑郁症
  • 认知障碍和痴呆症

那些在 5 岁以下时暴露于高辐射水平的人最有可能遭受健康后果,包括生长发育不良、牙齿健康状况不佳、免疫紊乱、患甲状腺癌的风险等。

据切尔诺贝利儿童国际组织称,截至 2015 年,1986 年的事件继续影响着今天生活在辐射区的数百万人。超过一百万儿童生活在仍然受到污染的地区。该组织引用的健康风险和影响包括:

  • 在乌克兰,每年有 6,000 名患有遗传性心脏缺陷的儿童出生。
  • 自 1986 年以来,切尔诺贝利辐射区出生的儿童出生缺陷增加了 200%,先天性出生畸形增加了 250%。
  • 在白俄罗斯,85%的儿童被认为是发生基因改变的切尔诺贝利受害者。
  • 恶性肿瘤增加了 38%,血液循环疾病增加了 43%,骨骼、肌肉和结缔组织系统疾病增加了 63%。

03
电离辐射对肠道菌群的影响

电离辐射可以引起造血系统,肠道系统,心脑血管神经系统的多器官损伤,这也意味着癌症放射治疗和意外暴露期间发生的大量未满足的医疗需求。研究人员已经做出大量努力来开发用于常规临床使用的治疗性放射防护剂,但辐射损伤仍然是一个长期存在且未解决的问题。

急性放射综合症或疾病(ARS)发生在部分或全身暴露于电离辐射后,死亡通常归因于造血恢复不良和/或胃肠道(GI)上皮细胞死亡。

胃肠道是更新最快的成人组织,因此对辐射高度敏感

它还拥有由 10 至 100 万亿个微生物组成的多样化微生物群落,增加了肠道微生物群参与对辐射引起的损伤的反应的可能性。一些研究表明肠道微生物群与辐射引起的损伤之间存在关联。


电离辐射

电离辐射可以产生离子化的分子和自由基,对细胞和遗传物质造成损害,进而导致潜在的健康风险。

电离辐射可以是核辐射(如α、β、γ射线)或非核辐射(如X射线、紫外线)。当电离辐射与物质相互作用时,它可以剥离或激发原子或分子中的电子,导致化学和生物效应。不同射线穿透力不一样。

哪些情况可能暴露于电离辐射?

人们可能在不同的情况下暴露于电离辐射,在家里或在公共场所(公共暴露)、在工作场所(职业暴露)或在医疗环境(医疗暴露)。暴露于辐射可能通过内部外部途径发生。

放射性核素被吸入、摄入或以其他方式进入血流(例如,通过注射或通过伤口)时,就会发生电离辐射的内部暴露。当放射性核素自发地(例如通过排泄物)或由于治疗而从体内消除时,内照射就会停止。

空气中的放射性物质(例如灰尘、液体或气溶胶)沉积在皮肤或衣服上时,可能会发生外部暴露。这种类型的放射性物质通常可以通过清洗从体内去除。电离辐射的暴露也可能是由外部来源的辐射引起的,例如 X 射线的医疗辐射暴露。当辐射源被屏蔽或人移出辐射场时,外部照射就会停止。

医学上辐射的应用占人类由人为源头产生的辐射总剂量的98%,也占总人口辐射暴露的20%。全球每年进行超过42亿次诊断放射学检查,进行4000万次核医学检查,进行850万次放射治疗。

电离辐射对身体的损害有哪些?

电离辐射对机体的损伤程度受辐射源、剂量率、暴露时间及机体敏感性等因素影响。

胃肠道系统对电离辐射具有高度的敏感性,辐射影响胃肠道的运动、吸收和分泌功能,常见的胃肠道反应为恶心呕吐、腹泻,病理检测可见小肠绒毛断裂、隐窝塌陷、黏膜上皮受损等。

长期低剂量辐射的影响较难衡量。电离辐射引起的DNA损伤可导致突变,导致癌症,尤其是在细胞分裂率高的组织中,如胃肠道、生殖细胞和骨髓。在生殖细胞中,电离辐射会损害遗传物质并导致代代相传的突变

电离辐射可以破坏细胞内稳态,通过传输能量和引起细胞内水辐解和线粒体电子泄漏来激活促炎信号通路,释放自由基损伤DNA、蛋白质和脂质,从而导致机体组织损伤。

肠道菌群的特征与电离辐射引起的损伤严重程度有关。电离辐射对大脑、食管、心脏和肺部的损伤也与肠道菌群有关。


电离辐射影响小鼠肠道菌群组成

电离辐射对肠道菌群的影响

测量切尔诺贝利核灾所产生的人为放射性核素显示,暴露于环境放射性核素会显著影响脊椎动物的肠道菌群。

研究表明,电离辐射会降低小鼠肠道菌群的α和β多样性

电离辐射会降低优势菌群的丰度,如:

  • Tenericutes
  • Roseburia
  • Firmicutes
  • Bacteroides
  • Barnesiella

增加某些菌群的丰度,如:

  • Proteobacteria
  • Clostridium
  • Helicobacter
  • Oscilibacter

对于非人类灵长类动物,研究发现,电离辐射会使Actinobacillus、Bacteroides、Prevotella、Veillonella等属的丰度增加两倍以上,而AcinetobacterAerococcus等属的丰度减少十倍以上

电离辐射诱导肠道微生物群失调

doi.org/10.1016/j.envres.2023.115947

电离辐射对人类肠道菌群也有着类似的影响,其中,放射性肠炎就是其中的影响之一。接下来,我们来了解一下放射性肠炎是如何发生的,肠道菌群在其中发挥怎样的作用。


放射性肠炎

放射治疗在临床上被广泛用于治疗多种肿瘤。放射治疗可诱导双链 DNA 断裂,导致肿瘤细胞凋亡。肿瘤细胞增殖迅速,对放射线敏感,修复速度比正常细胞慢,因此对多种类型的肿瘤有良好的治疗效果

放射治疗的副作用

但是由于放射射线不仅可以杀死癌细胞,还会对周围的正常细胞和组织造成损伤。因此放疗经常会引起各种副作用,比如疲劳,恶心和腹泻等。由于放疗照射位置的不同,许多副作用也不同。胃肠细胞对电离辐射敏感,这限制了腹部和盆腔恶性肿瘤的放射治疗。

放射后的肠道损伤很常见

放射治疗造成的肠道损伤会在第一周或第二周导致胃肠道反应,少数发生在放射后几个小时。低剂量辐射引起的肠道损伤通常是可逆的。40%的患者在10~30 Gy的辐射剂量下可出现明显病变,而当剂量超过30 Gy时,这一数字将急剧增加至90%

放射性肠炎的症状

急性放射性肠炎的临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻大便次数增多,粪便呈粘液、脓血,严重者甚至死亡。

慢性放射性肠炎的临床表现包括慢性肠梗阻、肠穿孔、瘘管脓肿等。

放射治疗对菌群的影响

辐射会导致肠道菌群失衡,包括有益菌的丰度降低和病原菌的丰度增加。当益生菌数量减少时,条件性致病菌会繁殖并占据生态位,从而抑制益生菌的生长并促进内毒素的释放

在接受电离辐射和放射性药物治疗后,人类肠道菌群的组成发生改变。

下列菌群丰度减少

  • 拟杆菌门(Bacteroides)
  • 厚壁菌门(Firmicutes)
  • 肠球菌、乳酸菌和双歧杆菌等有益菌
  • α多样性普遍降低

健康肠道中优势菌群如厚壁菌门和拟杆菌门的丰度降低已被证明会削弱肠道对有害细菌的抵抗力,进而加重放射性肠炎的症状,激活促炎信号通路。

下列菌群丰度增加

  • 变形菌门(Proteobacteria)
  • 梭杆菌属(Fusobacterium)
  • 大肠埃希菌(Escherichia coli)
  • 葡萄球菌属(Staphylococcus)

梭菌属(Clostridium IV)、Roseburia属和Phascolarctobacterium属的水平升高与放射性肠病相关。

2019 年发表的一项关于微生物群与急性/晚期放射性肠病相关性的临床研究,收集了134名受试者的粪便样本,基于16S rRNA 测序对放疗过程中肠道菌群的总体情况进行了分析。

结果表明,随着放疗进行,患者的肠道菌群多样性逐渐降低,并且表现出与晚期放射性肠病程度正相关的特征。

放射性肠病患者的下列菌群相对丰度明显增加

  • 罗氏菌属(Roseburia)
  • 梭菌属Ⅳ
  • Faecalibacterium

与微生物群调节和肠壁维持相关的稳态肠黏膜细胞因子(IL-7,IL-12/IL-23p40,IL-16,IL-15)明显减少,其中IL-15与罗氏菌属和丙酸杆菌属(Propionibacterium)的丰度呈负相关,表明肠道微生物可能与腹部或盆腔照射引发的急性和晚期放射性肠病有关。

反映放射性肠炎的特征菌属

另一项研究报道了盆腔放疗患者粪便中几种菌属的变化与放射性肠炎的发生密切相关,并可根据几种特定肠道菌属对患者放疗后可能发生肠炎的风险进行预测。

在该研究中,放射治疗导致粪便中菌群α多样性降低β多样性增加。门水平上,放射性肠炎患者变形菌门相对丰度显著增加;属水平上,拟杆菌属相对丰度明显降低

下列3种菌属在肠炎患者中显著富集,或可作为反映放射性肠炎的特征性菌属:

  • 巨单胞菌属(Megamonas)
  • Novosphingobium
  • 普雷沃菌属(Prevotella)

放射性肠炎引起的腹泻中检测到革兰氏阴性杆菌的过度生长

放疗前、放疗后立即和放疗后两周的微生物群比较表明,腹泻患者的放线菌门增加梭状芽胞杆菌减少。放射后肠道蠕动受损是革兰氏阴性杆菌在胃肠道定植的主要致病因素。在细菌过度生长期间,肠道迁移运动复合体(MMC)的缺失与革兰氏阴性杆菌大规模定植的存在相关。因此,异常的肠道蠕动革兰氏阴性杆菌的大量定植是严重晚期放射性肠病发生的重要因素。此外,放疗后对腹泻其他细菌变化的易感性保护作用也可能与不同的初始微生物群定植有关。

辐射诱导的肠道菌群失调助推放射性肠炎的发展

放疗后发展为放射性肠炎的患者其照射前粪便样品中的粪球菌属Copro⁃coccus)和脱硫弧菌属Desulfovibrio明显富集,这2种菌属或可作为特征性菌属对患者进行放射性肠炎发生风险的预测

辐射导致部分菌属的丰度变化促炎因子的表达量密切相关,可作为反映放射性肠炎发生发展的特征性菌属

放射性肠炎患者粪菌液与上皮细胞共培养,诱导了上皮细胞的炎症屏障功能障碍,使TNF-α和 IL-1β表达增加,进一步说明辐射诱导的肠道菌群失调可能助推放射性肠炎的发展进程。

辐射损害肠道完整性

辐射效应可以直接或间接影响细胞 DNA。DNA损伤导致细胞周期阻滞和细胞凋亡,同时激活炎症信号通路释放促炎因子。绒毛细胞耗竭导致细胞死亡和肠道感染风险增加。此外,辐射还引发非靶向效应,导致染色体不稳定性。这些过程共同导致肠道屏障的破坏和菌群迁移

doi.org/10.3389/fphar.2023.1116558

文献中采用的辐射源、辐射方式和辐射剂量各不相同,辐射后菌群的变化特点也存在不一致的情况,一些显著变化的菌的功能及在机体损伤中发挥作用的机制阐述不够。相信这些复杂问题会在未来研究中逐渐解决。

以上是临床上放射性肠炎面临的一些困境以及关于肠道菌群中与放射性肠炎的相关特征菌属

与此同时,研究人员也发现了一些好消息,肠道菌群并不是总是受害者,其中一些特殊的“精英肠道菌群”,似乎可以帮助我们抵抗辐射的伤害。


精英菌群——电离辐射中保命?放射性肠炎的救星?

2020年,来自美国北卡罗拉纳大学教堂山分校的研究人员在《SCIENCE》上发表的一篇文章,揭示了肠道微生物群及其代谢产物在电离辐射中的保护作用。

该研究一群从高剂量辐射中恢复并过着正常寿命的小鼠。这些“精英幸存者”拥有独特的肠道微生物群,这些微生物群是在辐射后形成的,可以保护无菌和传统饲养的小鼠免受辐射引起的损伤和死亡。

在该研究中发现,毛螺菌科LachnospiraceaeEnterococcaceae可以保护小鼠抵抗辐射引起的造血系统和肠道系统的损伤,从而在致死剂量的辐射后存活下来

注:毛螺菌科一般参与多种碳水化合物的代谢,尤其水果蔬菜中的果胶(一种复杂的膳食纤维和益生元)的能力很强。

Lachnospiraceae 详见:肠道核心菌属——毛螺菌属(Lachnospira)

这些“有益菌”通过产生大量的短链脂肪酸色氨酸代谢通路的代谢产物来促进造血发生以及肠道损伤修复,从而帮组机体抵抗辐射引起的损伤和死亡。

丙酸以及两种色氨酸途径代谢物 I3A 和 KYNA 在精英幸存者中升高,并提供长期的辐射保护

DOI: 10.1126/science.aay9097

这项研究还在白血病患者中进行了临床研究,在轻度腹泻病人中,Lachnospiraceae,Enterococcaceae以及Lactobacillaceae这三种在小鼠中可能的“有益菌”数量明显高于重度腹泻的病人。Lachnospiraceae的数量与病人腹泻时间存在显著地负相关性

因此,作者推断在人体中,这些可能的“有益菌”也可以帮助病人降低放疗引起的副作用。这些发现为开发针对放射性肠炎的治疗策略提供了新的思路。


电离辐射和肠道菌群有怎样的机制关联

DNA双链断裂与NF-κB通路活性

辐射会破坏细胞的DNA结构,导致DNA链断裂,并触发多个蛋白激酶和信号通路的激活。这些激活过程会引发炎症反应。然而,肠道菌群和短链脂肪酸可以通过调节p53和NK-κB通路来减轻辐射损伤。

例如,丁酸可以抑制炎症反应的NF-κB通路。

异鼠李素是一种黄酮类物质,可以促进DNA修复并提高存活率。

肠道菌群代谢产物尿石素A(UroA)也可以抑制炎症反应并保护DNA免受损伤。

氧化应激和炎症效应

水是细胞的主要组成部分,也是高能光子辐射的主要目标。辐射会导致水的辐解,产生有害的ROS和RNS。内源性抗氧化途径可以减轻ROS的过度积累,但Nrf-2缺乏会加重辐射引起的病理变化和炎症反应。肠道菌群产生的代谢物可以缓解辐射的毒性作用。在接受放疗或化疗的患者中,缺乏抗炎菌群可能促进炎症事件的发生。

脂质损伤和铁死亡

辐射损伤DNA和其他细胞分子,引发铁死亡。辐射诱导肠损伤与铁死亡、NF-κB途径有关。激活Nrf-2途径可减轻铁死亡。辣椒素可保护免受铁死亡相关损伤。

辐射引起的旁观者效应

细胞受到辐射和其他有害物质的影响时,它们会释放一种信号,影响到周围的细胞。周围的细胞可能会受到DNA损伤增加患癌的风险。这种现象被称为辐射诱导的旁观者效应

这个效应导致细胞的基因表达改变、DNA修复的激活以及细胞的增殖、凋亡和死亡。这种效应可能是通过氧化应激的影响来实现的。

肠道菌群代谢物功能及对电离辐射的影响

肠道菌群的改变往往伴随多种代谢产物的变化,大量的代谢物驱动着宿主和菌群之间的交流,从代谢层面更好地理解宿主与肠道菌群的相互作用可为基于肠道菌群的治疗干预提供启发。

目前,短链脂肪酸、芳香氨基酸、胆汁酸等已被发现作为菌群和宿主对话的信号分子,参与辐射条件下宿主生理功能的调节过程。

➢ 短链脂肪酸

短链脂肪酸通过与 G 蛋白偶联受体(GPCR)结 合 或 抑 制 组 蛋 白 去 乙 酰 酶(HDAC)调节下游信号通路发挥抗炎、免疫调节等作用。

DOI:10.3867/j.issn.1000-3002.2020.07.009

最新研究表明,由肠道菌群代谢产生的戊酸灌胃后提高了辐照小鼠的生存率,保护造血器官损伤和胃肠道功能;高通量测序、同位素相对标记和绝对定量(iTRAQ)结果显示,戊酸可恢复小鼠肠道菌群的分类比例,重建小肠组织的蛋白表达谱。

➢ 芳香氨基酸

芳香氨基酸可由宿主本身和肠道菌群代谢产生。其中肠道菌群分解代谢产生的大量芳香氨基酸代谢物,可能作为宿主生理信号分子,在局部和远处调节宿主的免疫、代谢和神经元反应。大量文献报道了色氨酸吲哚类代谢物对肠道功能和远处器官的调节作用。

色氨酸在胃肠道中有3条主要的代谢途径:

① 饮食色氨酸可被肠道微生物群直接转化为芳香烃受体(AhR)的配体;

② 免疫细胞和上皮细胞中吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO)的犬尿酸通路

③ 肠嗜铬细胞5-羟色胺(5-HT)合成途径。

详见:色氨酸代谢与肠内外健康稳态

AhR信号被认为是肠道屏障免疫反应关键组成部分,对肠道内稳态至关重要。肠道菌群色氨酸代谢产生的吲哚类化合物可激活AhR,生成 IL-22,维持黏膜表面宿主微生物的稳态。在肠道中,一些吲哚类衍生物可通过AhR/IL-22轴调节上皮完整性和黏膜免疫应答。吲哚也可通过芳基烃受体激活上调固有层淋巴细胞的IL-22 分泌,加速肠干细胞(ISC)上皮细胞的增殖,从而保证组织的稳态。

电离辐射干扰小鼠肠道的微生物代谢。由于与色氨酸相关的吲哚化合物起源于肠道菌群,随后进入肝,因此吲哚化合物浓度的改变可作为辐射损伤的血浆标记

分析不同辐射剂量的血浆差异性代谢物,证明了电离辐射对肠道微生物色氨酸代谢的抑制作用,表明或可根据辐照后特定时间内给定血液样本中吲哚类化合物浓度来推断可能的全身辐射剂量,这对于核事件后快速评估个人辐射剂量具有重要意义。

辐射对肠道菌群代谢产物的毒性调节

doi.org/10.1016/j.envres.2023.115947

➢ 吲哚衍生物

肠道菌群中色氨酸代谢产生的吲哚吲哚衍生物可以限制辐射诱导的肠道炎症

吲哚-3-羧醛(ICA)治疗可以通过1型干扰素(IFN)限制肠道上皮损伤,并且依赖刺激相关的1型IFN响应促进Lgr5+干细胞再生,减少肠上皮细胞间细菌转位炎症因子的产生

ICA治疗21天后,辐射小鼠的结肠中显示出减少的隐窝丧失和炎性细胞因子(TNF-α、IFN-γ和IL-6)以及趋化因子(CXCL1、CCL2和CCL3)的表达,从而低了辐射引起的肠道炎症

吲哚-3-丙酸(IPA)是Clostridium sporogenes的一个功能代谢产物,在全腹部照射(TAI)辐射小鼠中增加了肠道屏障功能和上皮完整性,提高了Glut1(Slc2a1)、Pgk1和MDR1的表达,同时降低了IL-6和TNF-α的表达。此外,IPA改变了辐射肠道菌群的结构。研究还发现,PXR/酰基辅酶A结合蛋白(ACBP)信号通路支持IPA对抗辐射的作用

➢ 胆汁酸

辐射影响肠道内胆汁酸水平。大鼠盆腔照射可诱发胆汁酸吸收不良引发腹泻,主要原因是放射治疗影响大鼠胆汁酸稳态和顶膜钠依赖性胆汁酸转运体(Asbt),回肠 Asbt表达下调或Asbt功能降低导致胆汁酸吸收不良,肠道胆汁酸积累导致腹泻

溃疡性结肠炎患者体内,肠道菌群失调引发肠道次级胆汁酸水平降低,加重肠道炎症,而放射性肠炎肠道菌群失调是腹盆腔肿瘤放射治疗的常见不良反应,通过调节菌群带来胆汁酸水平的变化或直接阻断胆汁酸受体可能对减轻辐射损伤有作用

04
非电离辐射相关

我们每天都会受到低水平的非电离辐射。


紫外线辐射

紫外线(UV)辐射是太阳辐射的自然组成部分,同时也会由黑光、日光浴床和电弧照明释放。正常的日常紫外线辐射水平对人体有益,并能产生维生素D。

过多的紫外线辐射可能导致皮肤灼伤、皮肤过早老化、眼睛损伤和皮肤癌。大多数皮肤癌都是由紫外线辐射引起的。

UVR 可通过光化学和热反应造成生物损伤。它具有高光子能谱,并且特别有害,因为常不会立即出现过度暴露的迹象。 UV-A 和 UV-B 可能对皮肤和眼睛产生有害影响。90% 的早期皮肤老化症状是由紫外线接触造成的。

同样,眼睛的辐射暴露可能是由任何简单的原因引起的,例如水面反射阳光,甚至是相机的闪光灯。过度暴露于紫外线可能会导致严重的风险,包括白内障和黄斑变性


红外线辐射

红外线位于微波和可见光之间。它有一定的波长范围,最接近可见光的波长是近红外线,而“远红外线”则更接近微波区域。近红外波较短、不热且无法检测到,这使得它们对皮肤和眼睛等敏感组织特别有害。

皮肤对红外线照射的反应是以疼痛的形式发出警告信号。

生产环境中,加热金属、熔融玻璃及强发光体等可以成为红外线辐射源。炼钢工、轧钢工、铸造工、锻钢工、烧瓷工、焊接工等可受到红外线辐射。


激光辐射

激光不是天然存在的,是用人工激活某些活性物质,在特定条件下受激发光,在农业中可用于育种、杀虫,也可以用于焊接、打孔、切割等。

长期接触过量会导致白内障损害视网膜。激光损伤的一个例子是导致中央凹盲点的视网膜损伤。

当存在大量光辐射时,皮肤可能会发生烧伤。


微波辐射

微波辐射(MW)属于波长在1毫米和1米之间(或等效频率范围从300千兆赫到300兆赫)的电磁频谱。它们被用于各种领域,从通信到广播,再到厨房食物的加热或除霜。频率范围从80到800用于电视和调频无线电广播天线。

微波通常由移动电话及其基站和微波链路产生。此外,它还来自无绳电话、蓝牙设备、无线局域网和许多其他应用

中枢神经系统是一个脆弱的区域,当身体暴露在微波辐射下时,它会发生显著的变化。它会导致睡眠障碍和记忆障碍,一些研究表明,长时间接触移动电话设备(会发射微波)会增加患脑肿瘤风险

通过无线电发射器和手机接触微波意味着它可以通过皮肤被人体吸收,从而损害组织。

微波可以通过足够高强度的加热来损伤组织。微波的传播深度取决于微波的频率以及受影响的组织的类型。这些影响不会立即显现,因为较低的频率会深入组织,并且身体较深处区域的神经末梢较少。

睾丸特别容易受到温度升高的影响,从而更容易受到微波辐射的影响。将怀孕大鼠暴露于 9.417 GHz 微波会导致其后代(雄性和雌性)表现出与焦虑相关的行为增加,更令人惊讶的是,雄性表现出记忆和学习受损


极低频辐射

流行病学研究表明,暴露于极低频率的电磁场会损害人类健康。这会导致在暴露于此类磁场的环境中生活或工作的人们患上某些形式的癌症、抑郁症和流产。多项研究报告称,身体多个组织暴露于极低频辐射会导致氧化应激

身体免受极低频辐射暴露的保护措施包括服用维生素 E、MEL、FA等抗氧化剂,以避免暴露于极低频辐射可能产生的不利影响。

05
基于肠道菌群调节的辐射防护及其机制


益生菌、益生元

乳杆菌属

主要通过胃肠道与远离器官之间的免疫信号交流来调节免疫反应。

嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilusL. acidophilus)对受到有限辐射(≤15 Gy)损伤的小肠黏膜有缩短恢复时间的作用,但对超过20 Gy的辐射无效。Lactobacillus acidophilus通过改善肠道干细胞功能和细胞分化来增强肠道上皮功能,从而减轻辐射引起的肠道损伤

植物乳杆菌Lactobacillus plantarumL. plantarum)可以通过激活肠上皮细胞中的FXR-FGF15信号来缓解辐射引起的肠道损伤,从而防止小鼠死于辐射。

罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri 作为第二代益生菌,通过产生代谢物和释放IL-22来稳定Lgr+5肠道隐窝干细胞的数量和功能,并保护肠道微血管内皮细胞免受死亡的影响,从而直接抑制肠道病原菌的生长。

鼠李糖乳杆菌LGG提高小肠隐窝存活数量,减少上皮细胞凋亡。LGG能释放放射保护性的LTA(TLR2激动剂),通过触发涉及巨噬细胞和分泌PGE2的MSCs的多细胞适应性免疫信号级联来保护上皮干细胞。

Lactobacillus royale通过释放IL-22来预防和减轻辐射毒性。

Akkermansia muciniphila

作为被广泛认可的下一代益生菌,在代谢性疾病肿瘤免疫治疗中发挥作用。它可以通过上调RORγt+ Treg细胞介导的免疫反应改善结肠炎,并通过减少CD8+细胞毒性T淋巴细胞、TNF-α和PD-1来减轻结肠炎相关结直肠癌

给辐射小鼠投予Akkermansia muciniphila可以显著缓解肠道毒性,并在肠道毒性更严重的小鼠消化道中稳定定居。然而,在某些特定情况下,A. muciniphila及其相关成分可能加剧病原体感染和肠道炎症,尽管在正常情况下有益于宿主肠道稳态的维持。

普拉梭菌

Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii)具有抗炎作用,在治疗炎症性肠病(IBD)和结肠炎方面发挥重要作用。研究发现,与健康人相比,患有IBD的患者中F. prausnitzii的丰度减少。

在局部照射29 Gy后的3天内,在大鼠体内口服F. prausnitzii A2-165菌株可以减轻隐窝形态学变化的严重程度,保护干/祖细胞和增殖上皮隐窝细胞的数量,并增加结肠隐窝上皮细胞产生的IL-18的产量。

益生菌组合

VSL#3的益生菌组合是由八种益生菌混合而成的,广泛安全地用于治疗胃肠疾病。一项双盲安慰剂对照试验证实,与安慰剂组相比,补充VSL#3的患者较少出现放射性肠炎引起的腹泻(77/243,31.6% vs. 124/239,51.8%;P < 0.001),且较少出现3级或4级腹泻(1.4% vs. 55.4%;P < 0.001)。

Dixentil是一种益生元和益生菌的混合物(低聚半乳糖、乳酸杆菌和酸酸乳杆菌),在保护放射性肠炎患者方面显示出积极效果

宫颈癌患者盆腔放疗前7 d和放疗期间每天口服活的嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌降低了辐射引起的腹泻的发生率,可减少抗腹泻药物的使用,并能改善患者的大便状态。

复合益生菌,包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、长双歧杆菌和乳双歧杆菌,在小鼠模型的急性放射性肠道损伤中发挥积极作用嗜酸乳杆菌加长双歧杆菌可以减少RE引起的2-3级腹泻改善粪便稠度,尤其是在外束盆腔放疗后的盆腔癌患者中。此外,益生菌组的抗腹泻药物使用显著减少(P < 0.05)。

魔芋葡甘聚糖是一种天然大分子和可溶性膳食纤维,用于对抗电离辐射诱导的损伤。口服魔芋葡甘聚糖通过调节肠道微生物群和增加短链脂肪酸来预防电离辐射引起的损伤。魔芋葡甘聚糖作为一种益生元,可以增强肠道微生物群中益生菌数量和短链脂肪酸的产生,维持肠道稳态。魔芋葡甘聚糖还能抑制辐照后人肠上皮细胞的凋亡

粪菌移植

粪菌移植(FMT)已被应用于难治性艰难梭菌感染的治疗,并在辐射损伤动物放射性肠炎患者中显示出良好的效果

研究表明,粪菌移植可以显著提高辐射小鼠的存活率减轻体质量下降、脾脏萎缩和胃肠道功能异常等辐射损伤症状。粪菌移植还可以维持小鼠肠道菌群的组成,并对小肠中的基因表达谱产生性别特异性的影响。此外,粪菌移植对辐射引起的造血系统损伤也有一定的促进恢复作用。

在临床研究中,FMT被用于治疗常规治疗无效的慢性放射性肠炎患者。研究发现,在接受粪菌移植治疗的患者中,有部分患者的肠道不良反应减轻,卡氏评分降低,并且没有粪菌移植相关的死亡和感染并发症。这为粪菌移植作为治疗慢性放射性肠炎的可行性提供了证据。

此外,研究发现,FMT可以通过逆转肠道细菌分类比例清除氧化应激减少胸部局部辐射引起的肺损伤。因此,与抗生素相比,FMT更有效地增强胃肠功能和肠道上皮完整性。

由于缺乏长期随访证据,FMT的长期疗效尚不确定。对FMT前特定供体菌群特征的评估可能使其在治疗由辐射相关肠道菌群失衡引起的疾病时更安全、更有效


生活中抗辐射的食物

★ 番茄红素

番茄红素在很多红色水果中都有,以番茄中的含量最高,番茄红素是迄今为止所发现的抗氧化能力最强的类胡萝卜素,它的抗氧化能力是维生素E的100倍,具有极强的清除自由基的能力,有抗辐射预防心脑血管疾病、提高免疫力、延缓衰老等功效,有植物黄金之称。

代表:

番茄、西瓜等红色水果

★ 维生素E、维生素C

各种豆类、橄榄油、葵花籽油和十字花科蔬菜富含维生素E,而鲜枣、橘子、猕猴桃等水果富含维生素C,维生素E和维生素C都属于抗氧化维生素,具有抗氧化活性,可以减轻电脑辐射导致的过氧化反应,就像给我们的皮肤穿上了一层“防辐射衣”,从而减轻皮肤损害。

此外,新鲜的蔬果具有抗辐射作用,还在于它们可使血液呈碱性,溶解沉淀于细胞内的霉素,使之随尿液排泄掉。

代表:

各种豆类、橄榄油、葵花籽油、芥菜、卷心菜、萝卜等十字花科蔬菜;

鲜枣、橘子、猕猴桃等新鲜水果。

★ 维生素A、β胡萝卜素

此类食品富含维生素A和β胡萝卜素,能很好的保护眼睛。天然胡萝卜素是一种强有力的抗氧化剂,能有效保护人体细胞免受损害,从而避免细胞发生癌变。长期食用胡萝卜素,能使人体少受辐射和超量紫外线照射的损害,目前国外还将天然胡萝卜素用于化妆品中,发挥其防辐射,保护、滋润皮肤和抗衰老作用。

代表:

鱼肝油、动物肝脏、鸡肉、蛋黄、西兰花、胡萝卜、菠菜等。

★ 硒

微量元素硒具有抗氧化的作用,它是通过阻断身体过氧化反应而起到抗辐射、延缓衰老的作用,含硒丰富的食物首选芝麻、麦芽和黄芪。

代表:

芝麻、麦芽和黄芪

酵母、蛋黄、啤酒、龙虾、金枪鱼等海产品;

大蒜、蘑菇等。

★ 脂多糖、维生素A原

如果不习惯喝绿茶,菊花茶也同样有效。现代医学研究证实,绿豆、绿茶中含脂多糖、维生素A原,能帮助排泄体内毒物、加速新陈代谢,可有效抵抗各种形式污染

此外,茶叶中的茶多酚类化合物具有抗辐射作用,可以吸收90%的放射性同位素,并且加速代谢,减轻对人体的伤害。

代表:

绿茶、绿豆

★ 胶原弹性物质

海带是放射性物质的克星,可减轻放射性核素、各种射线对机体免疫功能的损害,并抑制免疫细胞的凋亡而具有抗辐射作用。此外,海带还是人体内“清洁剂”,他是一种碱性食物,有利于保持身体处于弱碱性的环境。海带中含有的胶质、动物皮肤、脊髓中的胶原物质都有一种黏附作用,它可以把体内的腐蚀性物质黏附出来排出体外,而且其中动物皮肤所蕴含的弹性物质还具有修复受损肌肤的功能。

代表:

海带、紫菜;动物皮、骨髓


合理饮食

选择可靠的食品来源

购买来自可靠供应商的食品,特别是海产品。选择经过严格检测和认证的产品,以确保其安全性。

查看食品标签上的信息,特别是有关产地和检测的信息。优先选择标明非受污染区域产地的食品。

饮食方式

保持饮食多样化不要过度依赖某一种食品。通过摄入多种食物,可以减少单一食品对辐射的潜在影响。

含有ω-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFAs)的饮食可以通过增加有益细菌(如乳酸菌、双歧杆菌和产丁酸细菌)来逆转肠道菌群失调。n-3PUFAs通过减少LPS合成和胃中粘液溶解菌的数量来减少炎症和氧化应激,预防和减轻辐射引起的损伤。

以下是一些可能含有较高辐射的食物:

海产品:如海藻、贝类和鱼类,可能吸收海水中的放射性物质,尤其是碘和铯。

野生蘑菇:野生蘑菇可能吸收土壤中的放射性物质,如铀和钍。

某些土壤栽培的农作物:某些农作物,特别是种植在放射性土壤中的农作物,可能含有较高的放射性物质。

食品添加剂中的聚山梨酸酯80富含蛋氨酸的高蛋白饮食可以破坏肠道菌群的生态平衡,降低微生物多样性,并增加致炎细菌的丰度,这可能会加剧辐射引起的肠道损伤


膳食成分

藻青蛋白(phyco⁃cyanin)可调节小鼠肠道微生物群组成,增加有益菌,减少有害细菌,进而降低 LPS 水平和抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路的激活,下调炎性细胞因子的表达,使小鼠免受高剂量辐射损伤

DIM是一种天然的小分子化合物,可减轻全腹部辐照引起的小鼠死亡或体质量减轻状况,提高辐照小鼠 Lgr5 +小肠干细胞的存活率及抗氧化酶 Nrf2 的表达,清除 ROS缓解小肠内DNA损伤和细胞凋亡;DIM也可恢复辐射引起的肠道菌群失调现象,并表现出了通过调节菌群减轻辐射损伤的作用。

戊酸补充显著提高了辐照小鼠的存活率,保护了造血器官,改善了辐照小鼠的胃肠道功能和肠上皮完整性;戊酸对于肠炎的保护作用也不局限于放射性肠炎,还可用于DSS等化学物诱导的其他类型肠炎的保护。

中药复方凉血固元汤能有效调节 11 Gy 60Co-γ 全身照射引起的大鼠肠道菌群结构失调,改善大鼠生存质量

黄芩素通过重新平衡肠道微生物群和抑制细胞凋亡来改善电离辐射引起的损伤。黄芩素改善了小鼠暴露于红外线后的肠道结构以及增殖和再生的能力,其中肠道微生物组成的重新平衡发挥了重要作用。黄芩素抑制p53的激活以及p53介导的肠道线粒体凋亡和死亡受体凋亡。黄芩素还改善电离辐射引起的造血系统损伤

当归多糖对SD大鼠电离辐射诱发肠道屏障损伤具有一定的预防作用。当归多糖各组大鼠骨髓有核细胞计数,白细胞计数,Occludin蛋白高于模型组(P<0.05),Nrf2蛋白低于模型组(P<0.05),HE染色可见肠绒毛损伤轻于模型组(P<0.05),肠道菌群失调轻于模型组。

枸杞果实提取物(LBE)重建了辐射小鼠的肠道菌群,提高了潜在有益属的相对丰度,如TuricibacterAkkermansia,并降低了潜在有害属的相对丰度,如Rikenellaceae

槲皮素可以通过调节肠道菌群和降低炎症细胞因子水平来减少辐射性肠道疾病

小球藻是一种单细胞绿藻,叶绿素含量非常高,已被证明可以中和体内的毒素,通常在汞中毒时使用。暴露于辐射时服用推荐剂量的小球藻是加速排毒的好方法。

水果中各种植物化学物质的辐射防护作用研究

编辑​

Raghu SV, et al., Food Funct. 2023


其 他

低强度运动

与跑步相比,步行是一种更舒适、更可行的运动方式,对于接受放疗的虚弱患者来说可以接受。步行可减轻小鼠辐射引起的胃肠道损伤,受短期步行治疗的小鼠在属水平上表现出Dubosiella、拟杆菌属、A. muciniphila和乳杆菌属的优势,A. muciniphila可能是步行辐射防护的关键,增强步行治疗的辐射防护作用。

减少直接接触时长

避免在受污染区域长时间游泳、潜水、捕鱼等活动。如果必须在这些区域活动,应尽量缩短接触时间,减少潜水深度。

避免直接沾染雨水

放射性的粉尘和水蒸气在大气中随着气流传播,可传播到很远的地方,尤其是进入平流层,通过雨水落到地面。因此,在下雨天,尽量避免直接沾染雨水

关注官方信息

密切关注官方相关机构发布的关于核污水排放的最新信息和指导方针。这些机构会提供有关食品安全和辐射风险的相关信息。

注意,以上信息是基于引用的研究论文,仅供参考。具体的治疗方案和应用建议应由专业医生或研究人员进行评估和制定。同时,日常生活中尽可能避免食用受污染区域产地的食品。

结 语

关于核污水排放:

核污水排放可能对环境和人类健康造成潜在风险。然而我们在担忧的同时,也不必为此陷入过度焦虑。听从中国海洋监测和质检部门的意见,相信他们会严密跟踪中国沿海水质的变化,一旦放射性物质超标,影响海产品的安全,他们会发出警告并采取相应的更为专业的措施。

相信国家监测部门的实时通报,关注相关的科学研究和专业意见,支持环境保护措施的加强。通过健康的饮食、良好的生活习惯和积极的心态来保护自己和家人。重要的是保持平衡,不让担忧阻碍我们享受生活的美好和追求自己的梦想。

关于辐射:

动物模型和临床试验已经用于探索辐射对肠道菌群的影响。辐射引起的菌群失调可以进一步促进宿主的辐射损伤和炎症。因此,肠道菌群的组成、多样性和丰度、有害菌富集等可以作为测量辐射暴露的生物剂量的新潜在生物标志物反应,并为后续辐射环境下的人体健康提供辅助评估和干预指导。

随着肠道菌群研究的深入,未来益生菌/益生元、菌群药物以及粪菌移植等产品及治疗方法,不仅能助健康人(或患者)建立良好的肠道微生态,也有可能达到减轻辐射损伤的目的。这些提示了未来以肠道菌群为基础的精准医疗的必要性。

相关阅读:

肠道微生物可改善围手术期和术后康复效果

肠道菌群检测在临床感染中的应用

分享 | 肠道菌群和粪便菌群移植治疗炎症性肠病 – 罗马共识

真实案例 | 一次肠镜检查前后的肠道菌群变化及菌群恢复指南

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

全球人类肠道微生物组:基因、生活方式和饮食

抗生素耐药的出现和抗生素使用后肠道菌群恢复

主要参考文献

Azizova T, Briks K, Bannikova M, Grigoryeva E. Hypertension Incidence Risk in a Cohort of Russian Workers Exposed to Radiation at the Mayak Production Association Over Prolonged Periods. Hypertension. 2019 Jun;73(6):1174-1184. 

Guo H, Chou WC, Lai Y, Liang K, Tam JW, Brickey WJ, Chen L, Montgomery ND, Li X, Bohannon LM, Sung AD, Chao NJ, Peled JU, Gomes ALC, van den Brink MRM, French MJ, Macintyre AN, Sempowski GD, Tan X, Sartor RB, Lu K, Ting JPY. Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites. Science. 2020 Oct 30;370(6516):eaay9097. 

Yu Y, Lin X, Feng F, Wei Y, Wei S, Gong Y, Guo C, Wang Q, Shuai P, Wang T, Qin H, Li G, Yi L. Gut microbiota and ionizing radiation-induced damage: Is there a link? Environ Res. 2023 Jul 15;229:115947. 

Fernandes A, Oliveira A, Soares R, Barata P. The Effects of Ionizing Radiation on Gut Microbiota: What Can Animal Models Tell Us?-A Systematic Review. Curr Issues Mol Biol. 2023 May 2;45(5):3877-3910. 

Liu D, Zhuang B, Wei M, Yuan T, Li J, Deng P, Du L, Yuan B, Jin Y. Oral konjac glucomannan for prevention of ionizing radiation-induced injury by regulating gut microbiota and increasing short chain fatty acids. Int J Biol Macromol. 2023 Jun 15;240:124402.

郑颖,殷祥昶,赵阳,等.电离辐射对肠道菌群的影响及基于菌群调节的辐射防护研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志, 2020, 34(7):10.

Kamiya K, Ozasa K, Akiba S, Niwa O, Kodama K, Takamura N, Zaharieva EK, Kimura Y, Wakeford R. Long-term effects of radiation exposure on health. Lancet. 2015 Aug 1;386(9992):469-78. 

Tonneau M, Elkrief A, Pasquier D, Paz Del Socorro T, Chamaillard M, Bahig H, Routy B. The role of the gut microbiome on radiation therapy efficacy and gastrointestinal complications: A systematic review. Radiother Oncol. 2021 Mar;156:1-9.

Raghu SV, Rao S, Kini V, Kudva AK, George T, Baliga MS. Fruits and their phytochemicals in mitigating the ill effects of ionizing radiation: review on the existing scientific evidence and way forward. Food Funct. 2023 Feb 6;14(3):1290-1319. 

揭秘肠道微生物群与微量营养素的密切关系:拯救“隐形饥饿”

谷禾健康

微量营养素缺乏或称之为“隐性饥饿”,是目前一个严重的公共卫生问题,会对儿童发育成人健康造成严重后果。

传统的治疗和预防方法,有些时候并是很有效,并且可能产生不良副作用(例如补铁引起的消化问题)。

★ 肠道细菌与微量营养素间存在重要的相互作用

许多研究发现肠道中的共生细菌可以增加特定微量营养素的生物利用度,特别是通过去除抗营养化合物(例如植酸盐和多酚),或通过合成维生素

肠道黏膜抵御病原体的第一道防线。肠黏膜微生物群有助于增强肠上皮的完整性并更好地吸收微量营养素

细菌代谢还依赖于从肠道环境中获取的微量营养素常驻细菌可能会竞争或协作以维持微量营养素稳态。因此,肠道微生物群的组成可以通过微量营养素的可用性来调节

本文汇集了有关微量营养素肠道微生物群之间双向关系的最新知识,重点关注维生素A叶酸(维生素B9),因为这些缺乏症是全球范围内的比较严重的公共卫生问题。

目录

1.微量营养素缺乏

2.微量营养素与宿主健康

3.营养素与细菌的相互作用:以铁为例

4.细菌在锌生物利用中的作用

5.微生物群与宿主叶酸间的关联

6.微生物群与维生素A的相互作用

7.改善人体微量营养素的建议

8.结语

01
微量营养素缺乏

微量营养素,包括矿物质维生素,是每天只需要少量的物质,但对人体代谢至关重要。

许多人缺乏微量营养素

微量营养素缺乏在全世界范围内非常普遍,最新估计表明,3.72亿学龄前儿童和1.20亿育龄非孕妇缺乏一种或多种微量营养素。

维生素和矿物质缺乏,也被称为“隐性饥饿”,是一个严重的公共卫生问题,世界各个国家都存在,特别是低收入中等收入国家的弱势群体。

在全球范围内,三分之二的妇女和儿童(主要来自经济不发达家庭)的饮食中至少缺乏一种微量营养素。全球最普遍的微量营养素缺乏症包括维生素A叶酸

★ 微量营养素缺乏会导致不良健康结果

微量营养素缺乏与多种不良健康结果相关,例如儿童发病率死亡率增加、贫血、发育迟缓和认知缺陷。

虽然存在多种改善个人或人群微量营养素状况的策略,其中主食强化被认为是改善人群微量营养素状况最具成本效益的干预措施。

然而,由于多种原因,应对微量营养素缺乏症的策略并不总是有效。包括可接受性差(例如,孕妇铁补充剂)、强化水平差和质量控制不足(例如,维生素A强化食用油),强化食品未能惠及最贫困人群。

★ 不同营养素的吸收具有差异

微量营养素的吸收主要发生在小肠中,根据微量营养素的不同,具有不同的机制

例如,锌和铁主要通过特定的运输载体十二指肠和空肠中吸收,这些运输载体针对每种矿物质及其形式而异,而叶酸不仅在小肠中被吸收而且在结肠中也被吸收,因为在这两个部位都鉴定出了转运蛋白

微量营养素的吸收差异很大,例如,铁充足的男性成年人吸收的铁摄入量不到5%,而正常条件下摄入的锌吸收量大于30%

注:大部分摄入的微量营养素会到达结肠

★ 微生物群与微量营养素之间存在相互作用

在消化道中,有一个复杂的微生物群落,其浓度和多样性从口腔到结肠不断增加。尽管含有其他微生物(病毒、真菌),但大多数研究都重点关注细菌,其中厚壁菌门拟杆菌门放线菌门变形菌门疣微菌门是最重要的。

粪便细菌组成在个体之间存在很大差异,并且不仅取决于宿主的遗传学,还取决于包括饮食在内的许多环境因素

注:大多数关于食物对肠道微生物群影响的研究都集中在大量营养素(脂肪、碳水化合物、蛋白质)上。

然而,细菌需要微量营养素才能生存。例如,细菌需要外部来源的铁,其中一些甚至开发出特定的机制,例如转铁蛋白来竞争铁源。

相比之下,许多细菌可以直接合成维生素,例如叶酸(维生素B9),因此不一定需要外部来源。

细菌影响微量营养素的生物利用度

常驻细菌可能对微量营养素产生直接作用,影响其对宿主的物利用度,或者产生间接作用,例如通过产生能够改善上皮健康的代谢物,从而导致更好的吸收

微量营养素影响肠道细菌的组成和功能

微量营养素的消耗反过来会影响肠道细菌的组成和功能。事实上,事实证明,补充铁可以导致潜在致病性肠杆菌科细菌的增加,以及被认为对健康具有积极影响的双歧杆菌科细菌乳杆菌科细菌减少

02
微量营养素与宿主健康

微量营养素在控制人类健康的新陈代谢组织功能维持中发挥着核心作用。

然而,尽管人们努力通过补充食品和饮食多样化来增加微量营养素的摄入量,全球微量营养素缺乏症患病率仍然非常高,包括工业化国家。

推荐营养素摄入量和摄入上限

Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

上表提出了男性和女性一些推荐营养素摄入量可耐受的上限摄入水

由于维持生长补偿损失(例如月经)的需求更高,儿童妇女受到的影响更大。

★ 缺乏微量营养素的症状多样且大部分在晚期

单一微量营养素缺乏的临床症状多种多样,并且通常是具有微量营养素特异性的,但一般发生在缺乏的晚期阶段。例如缺铁性贫血是缺铁的最后阶段。

缺铁被认为是最常见的微量营养素缺乏症,全世界估计有超过20亿人缺铁。它会导致贫血免疫功能受损、工作能力下降以及内分泌功能受损

导致铁缺乏的因素包括:

(1)血红素铁摄入量低,其生物利用度高于非血红素铁

(2)富含植酸酶或酚类化合物的饮食会降低生物利用度

(3)慢性炎症,导致铁调素水平升高,下调铁吸收

据估计,全球有超过10亿人缺锌,它与儿童生长迟缓相关,但也会降低免疫能力,从而增加儿童对多种疾病的易感性,包括腹泻、肺炎,也许还有疟疾。

此外,锌缺乏似乎会导致其他微量营养素缺乏

叶酸

据估计,低收入和中等收入国家超过20%的育龄妇女缺乏叶酸

怀孕期间叶酸摄入不足与胚胎最初几周的神经发育缺陷有关。在普通人群中,叶酸缺乏还会导致巨幼红细胞性贫血和神经系统症状,这些症状与维生素B12缺乏症的症状部分重叠。

维生素A

维生素A缺乏不仅会导致干眼症失明,还会影响免疫功能的许多方面,导致免疫能力下降以及皮肤和上皮完整性降低

许多低收入和中等收入国家每半年向5岁以下儿童提供高剂量维生素A补充剂,以降低儿童死亡率,但这种干预措施的有效性受到质疑

03
营养素与细菌的相互作用:以铁为例

有关细菌宿主的相互作用,参考了最近的研究,下面总结了这种复杂关系的关键要素

铁的吸收和稳态受到严格调节

由于人类无法主动排泄铁,因此铁的吸收在十二指肠中受到严格调节

// 血红素铁

血红素铁和非血红素铁通过两种不同的途径吸收,血红素铁被十二指肠刷膜边缘的血红素载体蛋白1(HCP1) 吸收。

// 非血红素铁

非血红素铁通常呈三价铁形式,不具有生物利用度,必须通过十二指肠细胞色素b(DCYTB) 将其还原为二价铁形式,然后再由二价金属转运蛋白 (DMT1) 转运到十二指肠刷膜上 。

注:二价金属转运蛋白的存在已被描述,铁也在回肠结肠中被吸收,但这些吸收位点对宿主铁状态的贡献仍不清楚。

铁进入肠上皮细胞后,储存在铁蛋白中,或通过基底外侧铁转运蛋白输出到循环系统中

铁稳态由激素铁调素调节,铁调素通过不同机制抑制铁释放到血浆中。

铁调素是由肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽,在免疫过程中能够大量表达参与免疫反应;在机体内铁平衡的调节中起到负性调节的作用。

肠道微生物群在铁吸收中的作用示意图

Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

细菌可以通过不同的机制获取铁

细菌可以通过不同的机制获取铁,例如使用称为铁载体的铁特异性螯合剂,铁载体是化学性质多样的次级代谢产物,对铁具有高亲和力

由此产生的铁-铁载体复合物通过特定的外膜蛋白(上图中的细菌A)内化。细菌还可以通过产生具有不同配体结合位点的外膜受体来利用其他细菌产生的铁载体(上图中的细菌B)。

铁载体在细菌缺铁的情况下表达

铁载体在细菌缺铁的情况下表达,因此不在铁充足的环境中表达。在厌氧条件低pH值下,铁主要以二价铁的形式存在,可以被细菌直接转运,主要通过专用转运系统Feo,由不同的蛋白质。

细菌可以利用宿主铁化合物

细菌还可以利用宿主铁化合物,例如血红素转铁蛋白,它们通过特定受体转运直接吸收。此外,尽管牛奶中存在的乳铁蛋白具有抑菌功能,但它也可以被具有特定受体的细菌利用

铁吸收的调节对于细菌非常重要,因为铁在较高浓度下有毒。在许多细菌物种中,当铁浓度过高时,铁吸收调节蛋白 (Fur) 会抑制与铁吸收相关的基因转录。

研究细菌有助于揭示新的铁吸收途径

值得注意的是,大部分关于细菌铁吸收的知识来自对病原菌的研究。长期以来,人们一直认为一些有益菌,例如乳杆菌科的成员,不需要铁来生长。然而已经在植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)和清酒乳杆菌Latilactobacillus sakei)中鉴定出了特定的系统。

研究这些细菌可能会揭示新的铁吸收途径。在铁吸收的主要部位十二指肠中,大约有10个细菌/克,低于空肠(10个细菌/克),并且远低于结肠,结肠中的细菌数量高达1012 个细菌/克

此外,乳杆菌科属的成员在铁吸收最多的小肠中数量众多,因此这些细菌对宿主铁吸收的作用应受到更多关注,以确定它们是否在铁的生物利用度中发挥作用。

铁对肠道微生物的影响

对于许多细菌来说是必需的,它们的生长需要铁。

据计算,结肠中的铁浓度很高,并且远远超过细菌生长的最低要求。但细菌对铁的生物利用度还取决于一系列因素(铁的形式、铁形态、pH值、氧气水平等)。

不同形式的铁可用于补充或强化,例如硫酸亚铁、富马酸亚铁或乙二胺四乙酸铁钠。由于铁补充剂中含有的铁明显多于人体可以吸收的铁,因此大量未吸收的铁会留在消化道内腔中

•铁补充剂会导致潜在致病菌水平升高

多项人类研究表明,铁补充剂强化铁导致潜在致病菌水平升高,并导致通常被认为是有益细菌种类减少,例如乳杆菌科成员。

最近一项针对大鼠的研究还表明,出生后补充铁会导致肠道微生物群发生改变,这种改变会持续到成年期。此外,研究表明,抗生素治疗后服用铁剂会导致肠道细菌的组成和功能发生改变。

铁对于致病细菌至关重要,哺乳动物的免疫系统已经具备了通过表达铁结合蛋白(如脂质运载蛋白-2 或乳铁蛋白)来控制细菌对铁的可用性的能力,这种现象称为“营养免疫”

研究了补充铁对肠道微生物群的作用,总的来说,根据所使用的模型(体外、动物或人类),结果似乎有很大不同

事实上,在补充铁期间,乳杆菌科总是减少,这在体外、小鼠和婴儿中均观察到。所用铁的化学形式似乎对细菌组成有不同的影响。此外,出乎意料的是,补充铁的效果与缺铁的效果并不直接相反

肠道细菌对铁生物利用度的影响

对于细菌和人体来说,非血红素铁的生物利用度低于血红素铁的生物利用度,因为它受到食物基质的成分管腔的物理化学成分的影响。

•肠道细菌有助于更好地吸收铁

事实上,许多食物基质中的非血红素铁抑制剂(例如多酚、纤维植酸盐)相连,这些抑制剂可以被专用细菌酶降解,从而导致更好的铁吸收

细菌还可以通过发酵饮食中的不可消化碳水化合物来产生短链脂肪酸,这会降低管腔pH值,从而将三价铁还原为二价铁,从而提高其被细菌和宿主的吸收。

其他一些有机酸(例如乳酸)是由许多细菌产生的,存在于整个消化道中。酸化的肠道环境还可以降解螯合微量营养素的复合物并促进铁的吸收

扩展阅读:

人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

应对铁缺乏的创新策略

考虑到补铁的依从性低以及腹泻或便秘等副作用,很多研究已经测试和发现其他改善铁状态的策略。

它们包括使用益生菌、益生元和后生元等

•使用益生菌改善铁状况

例如,将益生菌植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum 299v)与铁、抗坏血酸和叶酸一起食用,对健康、非贫血的瑞典孕妇的铁状况是安全的,可减少铁储备的损失并改善铁状况

在另一项研究中,将果胶组装成铁纳米颗粒作为基质,用于植物乳杆菌Lactiplantibacillus plantarum CIDCA 83114)的递送。益生菌没有毒性,生存能力没有减弱,这为用替代的铁输送策略对抗缺铁提供了新的视角。

•使用益生元帮助铁的吸收

在大鼠模型中,食用益生元寡糖通过调节肠道微生物群强铁吸收。摄入益生元后肠道pH值的降低可以帮助铁的吸收,此外还能以有益的方式改变肠道微生物组成。因此,益生元可以成为改善宿主铁状况的良好选择。

•食用乳铁蛋白增加铁的吸收

在肯尼亚婴儿中,研究表明,与单独服用硫酸亚铁相比,同时食用无铁乳铁蛋白(脱铁乳铁蛋白)和硫酸亚铁能够显著增加铁的吸收

注:考虑到乳铁蛋白对肠道微生物群的影响,一些学者认为乳铁蛋白可能在婴儿铁配方中有用,因为它可以增加铁的吸收,同时可能减轻未吸收的铁对肠道微生物群的不利影响。

•使用富铁微生物

这些预防和治疗缺铁的新策略可能包括使用富铁微生物,除了从益生菌摄入中获益之外,它还可以为宿主提供大量矿物质

在贫血小鼠中已显示,食用在铁存在下生长的酵母能够提高小鼠的血红蛋白浓度。在人类中只进行了一些尝试,其中含有富铁酵母的奶酪的吸收效率不如单独含有硫酸铁的奶酪。

注:还应该进行补充研究来评估富铁微生物人类中的应用的全部潜力。

小结

从上面可以明显看出,肠道细菌调节宿主铁的生物利用度方面发挥着重要作用。然而,宿主因素可以调节细菌对铁的吸收,例如,在炎症的情况下,脂质运载蛋白将与铁载体结合,从而对抗肠道细菌对铁的捕获。

最近,有人提出,共生细菌不仅使用不同的机制来释放和捕获铁,而且还在它们自己和它们的宿主之间共享铁。事实上,细菌扩散性铁载体生产的例子可以捕获铁,但不能保证这些铁将被生产细菌利用,这表明对可用铁的共同管理

04
细菌在锌生物利用中的作用

迄今为止,人类对宿主肠道微生物群之间相互作用的研究远少于铁

★ 人体需要每日摄入锌

每日摄入锌补充剂,成人 40 毫克/天,通常被认为是安全的。

锌参与DNA合成转录翻译等重要过程。锌的吸收发生在十二指肠,涉及跨膜锌转运蛋白Zip4。然后,锌通过锌调节蛋白ZnT2-10转运至金属蛋白合成位点,或通过锌转运蛋白ZnT1输出至循环系统

与铁相反,哺乳动物缺乏锌储存机制每日摄入是必不可少的。如果过量,锌也可以主动排泄,锌通过基底外侧的 Zip5/Zip14 蛋白从循环分配到肠上皮细胞,并通过ZnT5从肠上皮细胞流出到管腔

肠道微生物群在锌吸收中的作用示意图

Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

锌的转运与吸收过程

食物中,锌可以与抗营养因子如植酸盐或多酚络合,从而减少其吸收。未被小肠吸收的锌会到达结肠,并可能被结肠细胞吸收,因为锌转运蛋白也在结肠中表达。

细菌中,锌通过锌伴侣蛋白转运至金属蛋白合成位点。细菌对锌的吸收受锌吸收抑制因子Zur和锌流出抑制因子CzrA的调节。一些病原菌可以通过表达高亲和力转运蛋白(ZnuABC)来克服锌限制条件。

锌浓度过高可能对某些病原菌有毒。与铁的情况一样,宿主和病原微生物之间也存在竞争。事实上,宿主还利用营养免疫来通过产生钙卫蛋白限制锌的生物利用度

例如,钙卫蛋白在消化道中结合锌。

动物模型中的锌状况和肠道微生物群

锌缺乏慢性腹泻相关。补锌对肠道微生物群的影响主要在动物模型中进行研究。它已在家禽和养猪业中以药物剂量用于减少胃肠道感染和腹泻

√锌具有抗菌活性,能够减少腹泻

锌具有抗菌活性,不同的研究强调了高剂量的锌会引起肠道不同部位(从胃到结肠)细菌组成的变化

断奶仔猪中,使用低剂量的锌可以通过改善小肠形态和通透性、增强屏障功能,有效促进生长性能并减少腹泻

此外,锌还能丰富肠道微生物群中的链球菌科Streptococcaceae)和乳杆菌科Lactobacillaceae),并减少芽孢杆菌肠道疾病相关病原体,包括回肠腔中的梭状芽胞杆菌和克罗诺杆菌。

注:如果缺锌小鼠补充锌是有益的,那么过量的锌饮食摄入改变肠道微生物群降低对艰难梭菌感染的抵抗力

√一些菌属可以预测锌的充足性

但研究结果并不一致。事实上,一项针对鸡的研究表明,瘤胃球菌属Ruminococcus)可以预测宿主体内锌的充足性。但在一项针对小鼠的研究中,黑色素杆菌(Melainabacteria)和脱硫弧菌属Desulfovibrio)被确定为锌状态的潜在标志物

人体锌状况和肠道微生物群

尽管许多代谢过程都需要锌,但关于锌状态或补充剂对肠道微生物群影响的研究却很少。

√一些细菌可以作为锌缺乏的生物标志物

最近的研究表明,尽管缺锌锌充足的学龄儿童之间的细菌多样性相似,但缺锌儿童个体多样性更高。特别是,粪杆菌(Coprobacter)、醋酸弧菌(Acetivibrio)、副普雷沃氏菌(Paraprevotella)和梭状芽胞杆菌在缺锌组中更为丰富。它们可以用作进一步临床诊断锌缺乏的生物标志物,但需要更多的工作来推广这一结果。

锌的摄入量也会显著增加儿童粪便细菌。在同一项研究中还鉴定出了纳米颗粒抗性细菌的一些代表。

应对锌缺乏的创新策略

由于补锌会改变肠道微生物群的组成和功能,因此许多研究已经研究了锌与益生菌一起服用的效果。

√锌与益生菌一起补充

例如,在大鼠中,施用在富锌培养基中生长的长双歧杆菌Bifidobacterium longum CCFM1195)比单独补充锌更能有效地增加血浆锌浓度

此外,一些细菌群(如乳杆菌科)的丰度随着富含锌的双歧杆菌的消耗而增加。使用富含硒和锌的植物乳杆菌对小鼠进行类似的设计,与对照组或补充硒锌的组相比,能够增加循环锌浓度。这种增加伴随着肠道细菌组成的改变,乳杆菌科Lactobacillaceae)的比例增加

√儿童单独补充锌可能更有效

最近总结了研究中获得的数据,对于24个月以下儿童的治疗,单独补充锌可能比益生菌更有效;在学龄前儿童中同时补充锌和植物乳杆菌并不比单独补充益生菌更有效。因此,锌和益生菌联合给药的有效性需要更多的人体研究。

使用益生元似乎效率较低,因为给猪施用锌和马铃薯纤维对大多数分析指标没有显示出任何交互作用。

注:锌源和纤维补充微生物群生态的影响是独立的

小结

与铁的情况一样,对锌状态宿主微生物群的研究主要集中在致病条件上,而对细菌在正常情况下的作用知之甚少。

肠道细菌宿主之间的关系值得更深入地研究,尤其是在人类中。事实上,富锌益生菌等有前途的工具正在出现,它们代表了治疗锌缺乏症的替代方案。特别是大剂量、长期补锌可能会干扰铁和铜的吸收,导致铁和铜的缺乏。

05
微生物群与宿主叶酸间的关联

叶酸,也可以称之为维生素B9,是一种水溶性维生素。叶酸在蛋白质合成细胞分裂与生长过程中具有重要作用,对正常红细胞的形成有促进作用。

一些共生细菌已被证明可以合成某些维生素,细菌也可以成为宿主叶酸的来源,即使整体贡献的程度不清楚。同时,叶酸的摄入影响肠道微生物群

叶酸的转运与吸收过程

饮食中的叶酸以单谷氨酸盐聚谷氨酸盐形式存在,它们被肠道结合物分解为单谷氨酸盐形式,然后通过特定的转运蛋白偶联叶酸转运蛋白(PCFT)在回肠中吸收。

肠上皮细胞中,叶酸单谷氨酸转化为活性形式5-甲基四氢叶酸(5-MTHF),它可以被运输到循环系统

注:细胞叶酸外排可能由多个耐药蛋白(MRPs)家族介导。在结肠中,已经发现了相同的一种受体。

肠道微生物群在叶酸吸收中的作用示意图

Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

共生细菌对宿主叶酸的贡献

细菌的生长需要叶酸,一些细菌是原养型细菌,可以从环境中存在的前体合成叶酸,而营养缺陷型细菌必须从环境中获取叶酸

✦肠道细菌合成叶酸

大量文献支持细菌叶酸合成宿主叶酸状态的重要贡献。早期研究报告称,人类粪便样本中的叶酸浓度为300-500µg/天,而饮食摄入量低于100µg/天,表明肠道细菌可以合成叶酸

事实上,512个细菌基因组的叶酸生物合成能力预测表明,其中13%的细菌基因组包含所有叶酸生物合成相关基因,而39%的细菌基因组可以在外部来源提供额外的对氨基苯甲酸的情况下合成叶酸

总而言之,这些数据表明肠道微生物群是叶酸的重要来源,并且饮食等不同因素导致的肠道微生物群组成的变化可能会影响叶酸的需求

✦肠道细菌可以转化叶酸以便更好地利用

由于纤维消耗而改变肠道微生物群组成可能导致结肠内容物或循环中叶酸浓度增加。此外,尽管结肠中的叶酸吸收比小肠中的叶酸吸收慢100倍,但标记的叶酸被专门包裹在结肠中并在结肠中分解,并被纳入宿主组织

肠道细菌不仅合成可供宿主使用的叶酸,还可以将叶酸转化为更好地被宿主吸收的维生素体,正如秀丽隐杆线虫(Caenorabditis Elegans)模型所证明的那样,其中细菌可以将叶酸转化为四氢叶酸

✦微生物代谢叶酸的能力与宿主生理状况相关

肠道微生物群的代谢能力不仅取决于其组成,还取决于宿主的生理特征。例如,与成人相比,婴儿和幼儿肠道微生物群中更频繁地发现编码参与叶酸生物合成的酶的基因。

有趣的是,受营养不良影响的儿童的微生物组显示,参与B族维生素代谢的多个途径中的基因丰度显著降低。此外,在肥胖女性中观察到叶酸水平较低,同时产生B族维生素的细菌也减少

利用产生叶酸的细菌来丰富食物

许多产生叶酸的细菌被鉴定并成功用于增加发酵食品的叶酸含量。其中一些细菌还能够改善缺乏叶酸饮食的啮齿动物的叶酸状况

✦产生叶酸的益生菌改善叶酸状态并调节微生物组成

使用产生叶酸的益生菌可能是改善叶酸状态调节肠道微生物群的一种方法。在体外发现了有希望的结果,其中产生叶酸的清酒乳杆菌Latilactobacillus sakei)被证明可以增加短链脂肪酸改变粪便细菌组成

在大鼠中,食用使用产生叶酸的植物乳杆菌制备的发酵奶能够恢复正常的叶酸状态,同时广泛改变肠道细菌组成

叶酸状态对肠道微生物群的影响

叶酸摄入量肠道细菌的影响并不一致

✦叶酸缺乏可能影响部分动物的肠道细菌组成

在小鼠身上发现膳食叶酸缺乏不会影响肠道细菌组成,可能是一些细菌可以在缺乏时产生叶酸叶酸摄入量的波动对肠道微生物群的影响较小

然而,在其他动物模型中,叶酸摄入改变了肠道微生物群的组成,例如鸡和小猪。

✦叶酸缺乏影响微生物多样性

叶酸缺乏也会影响微生物多样性,因为在限生小鼠中发现,与微量营养素充足的饮食相比,叶酸缺乏的饮食在21天后增加了β多样性,但随后的14天全饮食治疗并没有改变这一趋势。

小结

宿主的叶酸状态、食物或肠道中的叶酸产生细菌之间存在多种关联。这种关联通常是矛盾的,但有利于宿主和细菌区室之间的密切相互作用,这表明需要进行大规模人类研究,以更好地了解与叶酸可用性改善人群叶酸状态的策略相关的宿主-微生物群相互作用

叶酸重要天然来源有:

花生(246微克/100克)、葵花籽(238微克/100克)、芦笋(149微克/100克)、生菜(136微克/100克)、一些绿叶蔬菜和柑橘类水果等。

扩展阅读:维生素B9(叶酸)

B族维生素与肠道菌群互作

06
微生物群与维生素A的相互作用

维生素A免疫调节中发挥着至关重要的作用,包括调节细胞因子的产生和淋巴细胞归巢至粘膜表面。它通过调节肠上皮中免疫细胞的增殖和分化,直接有助于维持肠道屏障,并在抵抗肠道病原体入侵方面发挥着至关重要的作用。

膳食维生素A以视黄醇类胡萝卜素的形式存在,分别存在于动物和蔬菜中。

肠道微生物群在维生素A吸收中的作用示意图

Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

维生素A的吸收过程

视黄醇和类胡萝卜素是膳食脂溶性成分,在被肠上皮细胞吸收之前需要通过胶束溶解 。在胃和十二指肠中发生乳化成液滴的阶段,类胡萝卜素和视黄醇的摄取发生在小肠的上半部

肠上皮细胞中,类胡萝卜素通过胡萝卜素-15,15′-双加氧酶直接转化为全反式视黄醛。视黄醛可被视黄醛脱氢酶不可逆地转化为具有生物活性的视黄酸分子,或被转化为视黄醇酯,储存在肝脏中。

微生物对维生素A生物利用度的影响

肠道微生物群在维生素A代谢中的作用可能依赖于特定酶、脂多糖的产生,脂多糖可能有助于胶束形成直接吸收,以及胆汁稳态

•微生物通过调节胆汁酸有利于维生素A的溶解和吸收

一项以绵羊为模型的研究表明,宿主微生物群通过调节胆汁酸分泌维生素A吸收产生影响。在该模型中,胆汁酸水平降低与维生素A吸收减少相关,并与瘤胃球菌科丰度密切相关。

由乳杆菌Lactobacillaceae)、双歧杆菌Bifidobacterium)、拟杆菌Bacteroides)或梭菌属等细菌产生的二级或三级胆汁盐的分泌可能有利于维生素A的溶解并改善其吸收,因为胆汁盐对于胶束化过程至关重要。

•肠道微生物可以直接和间接影响维生素A代谢

肠道细菌的基因组具有在动物和植物中发现的不同酶的类似物,这些酶允许乙酰辅酶A通过甲羟戊酸途径合成类胡萝卜素类维生素A

此外,来自拟杆菌Bacteroides)、肠球菌Enterococcus)和链球菌(Streptococcus)的细菌具有与宿主BCMO基因相似的brp/blh基因,可以将β-胡萝卜素转化为全反式视黄醇。

因此,肠道微生物组对维生素A代谢的影响既包括直接影响(如类胡萝卜素的合成),也包括间接影响(如调节其生物利用度)。

•肠道微生物合成相关蛋白有助于维生素A转运

类胡萝卜素的生物利用度会受到各种食物成分的影响,其中食物基质中蔬菜的细胞壁结构和组成形成物理屏障,从而限制消化酶的作用。

果胶和一些多酚(例如柚皮素)已被证明可以通过结合管腔中的胆固醇胆汁盐降低类胡萝卜素的体外生物利用度,从而抑制胶束的形成。

相反,果胶可以被许多共生细菌降解,并且肠道中的这种降解可能会增加类胡萝卜素的生物利用度。

此外,肠道微生物群合成酶或补体蛋白,例如细菌脂质运载蛋白,这可能有助于将类维生素A转运到肠上皮细胞中。

•肠道细菌调节宿主视黄醇的代谢

肠道微生物群可以消化膳食纤维,从而释放 β-胡萝卜素或其他结合态的微量营养素。

此外肠道细菌群还可以调节宿主视黄醇的代谢,调节驱动免疫反应的视黄酸的产生。梭状芽胞杆菌类细菌可以通过抑制基因Rdh7的表达来调节肠道上皮中的视黄酸浓度,从而启动视黄醇向视黄酸的转化

此外,这项研究表明,共生细菌群落降低了视黄酸的产生,视黄酸的产生通过肝脏储存形式的增加来平衡,并有利于视黄酯途径,而潜在致病菌则促进视黄酸的产生。

维生素A影响微生物群组成:动物模型

肠道中维生素A的状态和类视黄醇的可用性可以调节肠道微生物的组成

•维生素A调节免疫球蛋白的产生帮助保持细菌稳态

类胡萝卜素摄入免疫功能肠道细菌稳态之间相互作用的模型,表明维生素A可以通过调节IgA的产生来有助于保持细菌稳态

在动物中,与未缺乏维生素A的小鼠相比,缺乏维生素A的小鼠的肠道微生物组成中,以下菌属的丰度较低

  • 肠球菌(Enterococcus) ↓↓↓
  • 乳杆菌(Lactobacillaceae) ↓↓↓
  • 艰难梭菌(Clostridium difficile) ↓↓↓
  • 大肠杆菌(Escherichia) ↓↓↓

另一项研究表明,拟杆菌维生素A缺乏小鼠中的比例较低,维生素A缺乏组和维生素A充足组之间的几个细菌比例不同。在小鼠模型中,维生素A被证明可以调节分段丝状细菌(SFB)的丰度。

分段丝状细菌是一组能够诱导Th17细胞分化的细菌。

维生素A影响肠道微生物群:人群研究

•维生素A的摄入与微生物群多样性相关

类胡萝卜素的摄入量和状态与更大的微生物群多样性有益细菌丰度的增加有关。

例如,在孕妇中,类胡萝卜素的摄入量和血浆浓度与肠道微生物群的α多样性呈正相关

•维生素A影响免疫反应

维生素A对肠道微生物群组成的调节可能作为调节肠道免疫反应的间接途径。

例如,维生素A在体外和体内均被证明可以抑制诺如病毒(急性胃肠炎最常见的病毒因子)的复制,并且这种抑制似乎是通过微生物组变化直接或间接发生的,特别是肠道中的乳杆菌科

•改善疾病患者的微生物组成

溃疡性结肠炎患者中,摄入维生素A有益,可导致微生物群组成发生显著变化

在自闭症儿童中,维生素A补充剂增加了拟杆菌目细菌的比例,并减少双歧杆菌属的细菌比例。

有趣的是,一项针对306名孟加拉国新生儿的研究表明,与安慰剂相比,补充维生素A增加了男孩双歧杆菌的丰度,而这种差异在女孩中并未观察到。

对这些婴儿直至2岁的随访表明,女孩中放线菌相对丰度与血浆视黄醇呈浓度依赖性正相关,但男孩中则不然。

此外,阿克曼菌(一种与粘膜相关的细菌)的相对丰度也与女孩的血浆视黄醇正相关

07
改善人体微量营养素的建议

微生物群在肠道中参与了微量营养素的代谢和吸收,并且可以影响宿主的微量营养素状态。在这方面,给出以下一些建议:

➤ 1

多样化饮食

摄入多样化的食物可以为肠道微生物提供更广泛的营养来源,从而促进微生物群的多样性和稳定性

建议摄入富含膳食纤维的水果、发酵食物、蔬菜、全谷类食物以及富含微量营养素的食物,如坚果和海鲜等。

例如,香蕉钾含量高,还含有大量维生素 B6 和维生素 C。西兰花不仅富含维生素 C,还富含维生素 K、铁、钙和钾。

确保摄入足够的每种维生素和矿物质的一个简单方法就是“彩虹饮食”,彩虹饮食顾名思义就是色彩缤纷的蔬菜和水果,它们含有丰富的微量营养素,是一种健康趋势。每餐可以注意一下,是否有至少三到四种不同颜色的植物性食物,对于孩子,也可以鼓励他们去寻找不同的颜色。

下表列出了常见的维生素的食物来源,可供参考。

2

微量营养素之间的相互促进吸收

维生素D可以增加肠道对的吸收能力,并促进钙的转运到骨骼和其他组织中。

维生素 C 有助于改善植物中铁的吸收,这对于素食者来说尤其重要,可以在菠菜沙拉中添加柠檬汁。维生素C通过提高铁的溶解度或作为十二指肠细胞色素B将铁从铁还原为铁的辅助因子,有助于非血红素铁的生物利用度。

维生素B12叶酸之间存在相互依赖的关系。维生素B12参与叶酸的代谢和激活,而叶酸则有助于维生素B12的合成和利用。

其他如,维生素E是一种脂溶性维生素,需要脂肪的存在来促进其吸收。摄入适量的脂肪可以提高维生素E的吸收率

微量营养素之间的相互作用是复杂的,并且还受到其他因素的影响,最好的方式是通过均衡的饮食来获取各种微量营养素,因为食物中的微量营养素通常以复杂的组合形式存在,相互之间的相互作用更加协调和自然。

3

摄入益生菌和益生元

益生菌和益生元是一些有益的微生物和它们的营养物质,可以促进肠道的健康微生物群的平衡

建议摄入含有益生菌的酸奶、发酵食品、益生元的食物如洋葱、大蒜和麦麸等,以支持肠道微生物的生长和活动

益生菌和益生元可能有助于微量营养素的最佳生物利用度,减少负面影响

例如,益生元低聚半乳糖减轻补铁对婴儿肠道的不利影响,而罗伊氏乳杆菌与泻药氧化镁结合使用可以改善儿童的慢性便秘,而不会导致微生物组失衡。

益生元可以改变肠道微生物群,促进产短链脂肪酸的菌产生(如双歧杆菌、乳酸杆菌、真杆菌等),与钙吸收(在人类和动物模型中)、骨密度和强度(在动物模型中)增加相关。

扩展阅读:

肠道微生物群与健康:探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响

如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

4

改善食物中的微量营养素含量

一般来说,在小谷物食品的自然发酵中,B族维生素利用率可能会增加,并且可能会产生一些氨基酸,虽然说谷物含有一些维生素,但在小谷物食品发酵过程中添加乳酸菌或酵母可能会提高维生素水平。

例如,添加乳酸乳球菌N8 布拉酵母菌Saccharomyces boulardii SAA655可将 idli 面糊中核黄素和叶酸的浓度提高 40-90%。

注:Idli 是印度的一种传统发酵面包,是一种由大米和脱壳黑豆原料的混合物,经过湿磨和传统发酵制成的糕点。

尽管小米主要用于制造面粉,但其加工(发芽和发酵)会增加谷物的铁含量

5

避免滥用抗生素

抗生素的滥用可能破坏肠道微生物群的平衡,影响微量营养素的代谢和吸收

抗生素还可能导致肠道黏膜的炎症反应,进一步干扰微量营养素的吸收和利用。

在使用抗生素时,建议按照医生的指导使用,并且在必要时采取预防措施,如同时摄入益生菌和益生元,以减少对肠道微生物的不良影响。

扩展阅读:

还在滥用抗生素?15种天然抗生素助你调节肠道菌群

6

减少深加工食品,控制糖,管理好压力

过度摄入糖长期的压力和焦虑会对肠道微生物和宿主营养吸收产生不良后果

深加工食品通常经过多道工序,其中许多有益的营养物质可能被去除或破坏。这些食品通常富含添加剂、防腐剂和高糖分,而这些成分可能会对微量营养素的吸收和利用产生负面影响

通过减少摄入加工食品、管理压力等干预措施,可以帮助改善营养吸收维持良好的微量营养素水平。

扩展阅读:

你的焦虑可能与食品添加剂有关,警惕食品添加剂引起的微生物群变化

7

适当运动

运动可以改善血液循环,增加血液流向肠道和其他组织,从而提高微量营养素的输送和吸收

运动还可以提高新陈代谢,提高能量消耗和细胞代谢的速度。这可能会导致对微量营养素的需求增加,从而促进其吸收和利用

8

定期进行体检

定期体检可以帮助发现潜在的营养和健康问题,及早采取措施。

定期进行体检是监测体内微量营养素的一种方法,但它可能无法提供详细的微量营养素水平信息。常规体检通常包括血液检查,可以检测一些关键的营养素水平,如铁、维生素B12维生素D等。对于有些微量营养素,可能需要进行特殊的检测。

9

个体化的营养咨询

由于每个人的肠道微生物群微量营养素状态可能存在差异,个体化的营养咨询和评估可以帮助确定针对个体需求的饮食和营养。

08
结语

肠道菌群微量营养素之间存在着紧密的关系和相互作用。肠道菌群中的某些菌种可以帮助合成和吸收微量营养素。这些菌种通过代谢和转化,将食物中的原始形式的微量营养素转化为人体可以吸收和利用的活性形式,提供给宿主机体所需。

同时,适当的微量营养素摄取也对肠道菌群的平衡和健康至关重要。一些微量营养素,如锌、铁等,不仅是肠道菌群的生长和代谢所必需,还能影响菌群的结构和功能。缺乏这些微量营养素可能导致菌群紊乱,而菌群紊乱又可能影响微量营养素的吸收和利用。

肠道细菌宿主微量营养素状态的影响是一个急需关注的研究领域。同时对微量营养素代谢的研究应该扩大到包括一般肠道微生物组成,而不仅仅是病原菌。

相关阅读:

全面解析各类营养物质在炎症中的作用

掌握饮食健康:了解你的宏量营养素摄入

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

根据肠道微生物组重新思考健康饮食

深度解读 | 饮食、肠道菌群与健康

维生素C的功能、吸收代谢、与肠道菌群的关联

药到病除?功能性食品到底有没有用?关键还要看你的肠道微生物

如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标?

主要参考文献

Dje Kouadio DK, Wieringa F, Greffeuille V, Humblot C. Bacteria from the gut influence the host micronutrient status. Crit Rev Food Sci Nutr. 2023 Jun 27:1-16.

Amimo, J., H. Michael, J. Chepngeno, S. Raev, L. Saif, and A. Vlasova. 2022. Immune impairment associated with vitamin A deficiency: Insights from clinical studies and animal model research. Nutrients 14 (23):5038.

Baldi, A. J., L. M. Larson, and S.-R. Pasricha. 2020. Balancing safety and potential for impact in universal iron interventions. Global Landscape of Nutrition Challenges in Infants and Children 93:51–62.

Cuisiniere, T., A. Calve, G. Fragoso, M. Oliero, R. Hajjar, E. Gonzalez, and M. Santos. 2021. Oral iron supplementation after antibiotic exposure induces a deleterious recovery of the gut microbiota. BMC Microbiology 21 (1):1–15.

Kang, S., R. Li, H. Jin, H. Y ou, and G. Ji. 2020. Effects of selenium and zinc-enriched Lactobacillus plantarum SeZi on antioxidant capacities and gut microbiome in an ICR mouse model. Antioxidants 9 (10):1028.

Kramer, J., Ö. Özkaya, and R. Kümmerli. 2020. Bacterial siderophores in community and host interactions. Nature Reviews. Microbiology 18 (3):152–63.

McMillen, S., S. Thomas, E. Liang, E. Nonnecke, C. Slupsky, and B. Lonnerdal. 2022. Gut microbiome alterations following postnatal iron supplementation depend on iron form and persist into adulthood. Nutrients 14 (3):412.

Qin H, Wu H, Shen K, Liu Y, Li M, Wang H, Qiao Z, Mu Z. Fermented Minor Grain Foods: Classification, Functional Components, and Probiotic Potential. Foods. 2022 Oct 11;11(20):3155. doi: 10.3390/foods11203155. PMID: 37430904; PMCID: PMC9601907.

抑郁症与肠道微生物群有何关联

谷禾健康

抑郁症·肠道菌群

当一个人面临抑郁症时,一切看似平常的事都会变得很有挑战性。上班、与朋友社交,甚至只是起床都感觉很困难。

抑郁症是如今已是世界上最普遍的精神障碍之一,一直是心理学和医学领域的研究热点。抑郁症是一种需要预防和治疗的疾病——它并不是软弱或失败的表现。

抑郁症影响着数百万计的人们,造成抑郁症的因素有很多,包括创伤、生活压力事件、遗传基因、环境因素、药物滥用和其他心理健康问题。

虽然我们目前仍然不完全了解导致抑郁症的原因,一个新的研究领域涉及微生物群-肠-脑轴,证明可以控制认知功能。微生物组通过内分泌、免疫和神经活性途径影响肠脑通讯。后者包括微生物源性神经递质(例如,γ-氨基丁酸、血清素)和代谢物(短链脂肪酸和胆汁酸),以及脑源性神经营养因子。

本文我们主要来了解一下关于抑郁症肠道菌群之间的关系,它们之间的相互作用机制可能涉及肠脑轴、免疫调节、代谢途径、肠漏、神经炎症、HPA轴等多种途径,同时也列举了较多关于抑郁症的干预措施,希望为抑郁症的治疗和预防提供新的视角和方法

-正文-

01
什么是抑郁症?

抑郁症是一种复杂的疾病,有许多影响因素,包括多种生活方式、饮食、遗传和环境因素。

你是否知道自己正在经历抑郁症

据估计,全世界有超过3亿人至少经历过一次重度抑郁症。18-25 岁人群中重度抑郁发作的患病率最高

一开始,抑郁发作的症状可能只是感觉忧郁疲劳或“陷入困境”。因此,学习如何辨别平常的低落一天或只是感到忧郁和抑郁对于知道何时寻求帮助非常重要。

要符合抑郁发作的症状,个人必须在两周内几乎每天、全天经历抑郁情绪或兴趣丧失,以及同时经历其他四到五种症状。

常见的抑郁症状包括

  • 缺乏动力、疲惫和疲劳
  • 过多地认为自己毫无价值或内疚
  • 自杀意念或反复出现死亡念头
  • 自尊心降低
  • 自我封闭
  • 对一般事情都兴趣不大
  • 一些小事就会感到烦躁、烦恼
  • 无法有效决策
  • 难以专注于手头的任务
  • 烦躁、不安和焦虑
  • 认知处理迟缓、缓慢
  • 失眠或过度睡眠等睡眠问题
  • 饮食不足或暴饮暴食导致食欲改变

某些类型的抑郁症还可能出现以下症状

  • 像灌了铅一样的瘫痪感,身体沉重、疲劳
  • 被拒绝的敏感性
  • 无法解释的身体或精神疼痛,例如头痛、痉挛、紧张
  • 精神病(妄想、幻觉、思维混乱)

抑郁症的诊断标准

抑郁症的主要诊断标准包括:

  • 情绪低落或烦躁
  • 对愉快活动的兴趣下降,无法体验快乐
  • 体重显著增加或减少(一个月内变化 >5%)
  • 失眠或嗜睡
  • 精神运动性激越或迟缓
  • 疲劳或失去能量
  • 无价值感或过度内疚感
  • 思考或集中注意力的能力下降
  • 反复出现死亡或自杀的念头

然而,请注意,并非所有症状都必须出现才能被诊断为抑郁症:大多数患者仅具有完整“核心”症状的一部分。

抑郁症的类型

  • 重度抑郁症

包括情绪低落或失去兴趣的症状,大多数情况持续至少两周,影响日常活动。

  • 持续性抑郁症

也称为心境恶劣或心境恶劣障碍,是指持续时间较长(通常至少 2 年)的不太严重的抑郁症状。

  • 围产期抑郁症

指怀孕期间或怀孕后发生的抑郁症。在怀孕期间开始的抑郁症是产前抑郁症,在婴儿出生后开始的抑郁症是产后抑郁症。

  • 季节性情感障碍

是一种随季节变化而出现和消失的抑郁症,症状通常在秋末冬初开始,在春季和夏季消失。

  • 伴有精神病症状的抑郁症

是抑郁症的一种严重形式,患者会出现精神病症状,例如妄想(令人不安的、错误的固定信念)或幻觉(听到或看到别人没有听到或看到的东西)。

其他还有:

  • 双相情感障碍

以前称为躁狂抑郁症或躁狂抑郁症患者,也会经历抑郁发作,在此期间他们感到悲伤、冷漠或绝望,并且活动水平非常低。但双相情感障碍患者也会经历躁狂(或不太严重的轻躁狂)发作,或情绪异常升高,他们可能会感到非常高兴、烦躁或“兴奋”,活动水平显着增加。

已知的抑郁症危险因素

一些可能增加一个人患抑郁症风险的已知因素包括

  • 风险最高的年龄组是25-30岁之间的人
  • 女性患抑郁症的可能性大约是男性的两倍
  • 与已婚或从未结婚的人相比,离婚、分居或丧偶的人患抑郁症的风险相对较高。
  • 收入低的人可能面临更高的风险,并且随着收入的增加,总体抑郁症发病率往往会降低(但仅限于一定程度)
  • 有亲戚患有早发性重度抑郁症
  • 早期创伤或压力性生活事件
  • 虐待。对于那些可能在生物学上易患抑郁症的人来说,过去的身体、性或情感虐待与晚年的抑郁症有关。
  • 突发事件。因失去亲近的人而感到悲伤痛苦,会增加那些在生物学上容易患抑郁症的人患抑郁症的风险。搬家、失去工作、退休也是如此
  • LGBTQIA+ 群体成员的抑郁症发病率较高,患抑郁症的风险也较高。
  • 其他“共病”,例如心血管疾病、艾滋病、呼吸系统疾病、长期疼痛、癌症、帕金森病,也会增加一个人患抑郁症的总体风险。
  • 某些药物。例如,一些用于治疗高血压或肝病的药物可能会增加患抑郁症的风险。近 30% 有药物滥用问题的人还患有严重或临床抑郁症。

02
是什么引起的抑郁症?

抑郁症真的是由低血清素引起的吗?

神经递质是神经元用来将信号从一个细胞传递到另一个细胞的化学物质。神经递质有 100 多种不同类型,其中最著名的包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。

大多数最常见或广泛使用的抗抑郁药物(例如西酞普兰和许多其他药物)通常通过增加大脑中可用的神经递质血清素和去甲肾上腺素的量来发挥作用(即选择性血清素再摄取抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,或分别为“SSRI”和“SNRI”)。

注:西酞普兰是一种抗抑郁药,属于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物。是一种流行且用途广泛的处方药,用于治疗许多精神健康状况,包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍 (PTSD)。它于 2002 年获得 FDA 批准用于治疗抑郁症(成人和青少年)和广泛性焦虑症(成人)。

然而,其他一些抗抑郁——例如安非他酮(Wellbutrin)——主要作用于多巴胺和去甲肾上腺素(即去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂,或“NDRIs”)。

尽管如此,低水平的血清素或去甲肾上腺素是否直接导致抑郁症仍然是一个悬而未决的问题。许多科学尝试证实抑郁症患者实际上具有异常低水平的这些神经递质,但有时未能完全验证其中的联系。

我们理解的抑郁症的另一个主要方法学局限性是,尽管抗抑郁药已经建立了生化机制(例如抑制单胺氧化酶(MAO),或抑制特定神经递质的再摄取),但抑郁症的诊断和治疗很大程度上基于主观报告症状,而不是特定生化标志物或其他“客观”生物指标的任何离散测量。

换句话说,这并不是通过测量一个人这些化合物的水平,然后得出他们是否“患有”抑郁症那么简单。此外,虽然大多数 SSRI 会立即增加大脑中的血清素水平和活动,但许多患者在服用药物数周或数月后才报告情绪有显著改善。

诸如此类的发现表明血清素水平可能只是与抑郁症共同相关的更为复杂的机制和生物变化链中的一个部分。

虽然抑郁症的“血清素缺乏”假说仍然存在争议,并且并非 100% 被所有研究人员普遍接受,但目前根据迄今为止可获得的总体证据和数据,它通常被认为是最佳的工作假说。也就是说与调节情绪、思维和行为的大脑回路故障有关,大脑化学物质对于健康的神经细胞连接非常重要。

抑郁症的遗传学

正如识别抑郁症特定生化“标记”的尝试都失败了一样,许多识别导致抑郁症特定基因或基因突变的尝试也只取得了有限的成功——可能是因为不同的抑郁症病例可能是由许多不同基因的突变以及独特的环境因素综合的。

几项综合研究(包括全基因组关联研究以及家族和双胞胎研究)报告的证据表明,对于某些情况或类型的抑郁症来说,大量个体基因之间的相互作用,以及这些基因与某些环境因素的复杂相互作用,可能只是部分原因。

例如,一项系统性全基因组关联研究(GWAS)报告称,许多与免疫系统功能和炎症相关的基因可能是影响一个人患抑郁症风险的可能遗传因素之一。

据报道,另一项全面的 GWAS 研究确定了许多与血清素功能、昼夜节律和其他神经递质相关的基因可能是抑郁症的遗传风险因素,如下表:

doi.org/10.1016/j.neuron.2014.01.027

对复发性/单相型重度抑郁症(“MDD-RU”)的家庭研究报告称,抑郁症诊断患者的一级亲属可能面临特别高的风险

血清素转运蛋白基因( SLC6A4 ) 也与重度抑郁症相关。SLC6A4和其他参与大脑血清素能系统的基因现在被认为是抑郁症易感性的“候选基因”,这也符合许多最常见的抗抑郁药物被认为主要作用于该系统的事实。

其他五个与抑郁症风险相关的“候选基因”包括:

  • APOE(载脂蛋白E)
  • DRD4(多巴胺受体D4)
  • GNB3(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基β3)
  • MTHFR(甲基四氢叶酸还原酶)
  • SLC6A3(钠依赖性多巴胺转运蛋白)

肠道菌群与抑郁症

肠道菌群与抑郁症之间存在一定的关联。肠道菌群是指人体消化道中的微生物群落,包括细菌、真菌、病毒等。它们与人体的健康和免疫系统密切相关。

微生物群-肠-脑轴

肠道和大脑之间存在着肠脑轴,通过神经、免疫和内分泌系统的相互作用进行沟通。肠道菌群可以通过产生代谢产物、神经递质和炎症因子等影响大脑功能和情绪调节。

炎症反应

肠道菌群失衡可能导致肠道黏膜的炎症反应,释放炎症因子进入血液循环,进而影响大脑功能。慢性炎症反应与抑郁症的发生和发展有关。

神经递质

肠道菌群可以影响神经递质的合成和代谢,如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸等,这些神经递质与情绪调节密切相关。

营养吸收

肠道菌群参与食物的消化和营养的吸收,它们可以合成维生素和其他有益物质,这些物质对大脑和情绪调节有影响。

而肠道菌群又受到多种因素的影响,比如:饮食、抗生素使用、生活方式、环境因素等。接下来章节,我们就肠道菌群与抑郁症展开了解它们之间密不可分的关联。

03
为什么说肠道菌群与抑郁症有关

抑郁症患者肠道微生物群存在特定生物标志物

一些研究发现,中度和重度抑郁症患者的肠道菌群特征是拟杆菌门富集,而重度患者中瘤胃球菌和真杆菌则减少

抑郁症个体与健康对照组相比,微生物群变化的总结如下:

Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023

清除肠道细菌会加重抑郁/焦虑

根据一项早期的动物研究,在没有肠道细菌的情况下生长的啮齿动物(无菌大鼠和小鼠)缺乏成熟的肠内分泌系统(胃肠道的激素产生系统)。

与具有更典型肠道细菌水平的对应物相比,它们的几种不同主要神经递质的水平和活性也有所不同

一项初步的动物研究称,没有肠道细菌的小鼠可能会表现出自发运动的增加,该研究的作者将其解释为表明更加焦虑。他们进一步假设,这些行为差异可能是由于某些神经递质,包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素(去甲肾上腺素),在整个大脑中合成和代谢方式的差异造成的。

另一项研究着眼于肠道微生物与早期生活压力之间的潜在关系。在这项研究中,由于早年与母亲分离而经历压力和抑郁样症状的新生大鼠,当在其饮食中添加特定种类的细菌(双歧杆菌)时,其中一些症状会减轻。尽管抑郁相关行为的减少程度小于传统抗抑郁药物西酞普兰造成的减少,但这一初步发现仍然表明,理论上可以通过改变肠道微生物群的组成来“治疗”抑郁症。

其他一些来自动物研究的早期但有趣的证据表明,即使是复杂的行为也可以通过“粪菌移植”从一组小鼠“复制”到另一组小鼠。

一项动物研究报告称,抗生素(通过杀死肠道微生物组中的一些细菌种类来改变肠道微生物组)可能会影响小鼠表现出的“探索行为”的数量,甚至可能会改变大脑中某些重要化合物的水平,如脑源性神经营养因子(BDNF)。

引入特定的益生菌改善/减轻抑郁症状

您以前可能听说过“益生菌”——这是指将特定菌株(菌种)引入胃肠道的食品或膳食补充剂。

一些初步证据表明,使用益生菌“修改”人类肠道微生物组可能会产生一些心理影响。例如,据报道,某些益生菌补充剂可以降低健康非老年个体以及诊断为重度抑郁症(MDD)的非老年患者的抑郁症状严重程度评分。

同样,另一项早期研究报告称,定期服用含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌菌株的益生菌可能有助于减少健康志愿者的抑郁症。

最后,另一项初步研究报告称,嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和两歧双歧杆菌的组合可能有助于部分减轻抑郁症状。

虽然这些作用背后的潜在机制尚不清楚或不明白,但一些研究人员指出,这些“益生菌治疗”可能会导致胰岛素水平降低、胰岛素抵抗和 hs- CRP水平降低,以及谷胱甘肽(一种主要天然物质)水平升高。抗氧化化合物用于重度抑郁症患者。

总的来说,虽然这项早期研究充满希望且令人兴奋,但还需要更多的研究来充分证实这些效应,并找出哪些机制可能导致这些有趣的效应。

04
肠道菌群影响抑郁症的机制途径

肠-脑轴

“肠-脑轴”是指肠道微生物群与大脑之间假设的“双向”连接。

肠-脑轴可能包括许多不同的潜在机制,包括在许多不同的器官系统和所涉及的单个细菌物种之间产生的各种神经、化学、体液和免疫信号。

虽然许多不同的疾病和健康状况可能受到肠-脑轴的影响,但一些研究人员特别关注肠-脑相互作用在抑郁症发展中可能发挥的作用。

微生物群-肠-脑异常导致抑郁症

DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10

免 疫 途 径

微生物群-肠道-免疫-神经胶质轴

微生物群对小胶质细胞稳态的重大贡献,无菌小鼠表现出小胶质细胞的整体缺陷,细胞比例改变和不成熟的表型,导致先天免疫特性受损

值得注意的是,复杂微生物群的重新定殖,部分恢复了小胶质细胞的特征,而微生物群衍生的短链脂肪酸调节了小胶质细胞的稳态。

神经胶质细胞,包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞,与神经元相互作用,影响大脑健康和疾病(如抑郁症)。

神经胶质功能可能由肠道微生物群通过神经和化学信号途径驱动。肠道微生物群对小胶质细胞从促炎到抗炎的激活状态具有重要意义,小胶质细胞功能障碍可以触发抑郁症中神经炎症的信号级联反应。

脑功能、脑小胶质细胞(Iba1)和外周炎症细胞因子的改变(如TNF-α、IL− 1β 、IFN-γ,IL-12)。通过肠-脑轴调节小胶质细胞激活状态(M1、M2)可能是治疗抑郁症的一种有前途的治疗方法。

脑神经炎症中脑-肠-微生物轴(Th17/Treg)

许多临床前和临床研究表明,Th17 和 Treg 细胞对抑郁症有显著影响。

注:

TH17细胞是一种产生促炎细胞因子的T细胞亚群,TH17细胞的异常活化和功能异常与多种炎症性和自身免疫疾病的发生和发展有关,Treg细胞主要通过产生抑制性细胞因子和细胞接触来抑制免疫反应

TH17细胞和Treg细胞之间的平衡是免疫系统正常功能的重要组成部分。当TH17细胞过度活化或Treg细胞功能受损时,可能导致免疫系统失衡,从而引发炎症性和自身免疫疾病。

肠道 Th17 和 Treg 细胞受到肠道微生物群的调节,而大脑相关的 Th17 和 Treg 细胞则维持免疫稳态,以控制怀孕期间的神经炎症、小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活和大脑发育。

值得注意的是,Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡,或 Th17/Treg 细胞的比例异常,在抑郁症中发挥着关键作用。

Th17/Treg 细胞是脑神经炎症中脑-肠-微生物轴调节所特别需要的。受肠道微生物群调节的 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡可能会赋予机体抵抗力和对压力的敏感性。

特定的肠道微生物群,如分节丝状菌、梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌,及其代谢产物如短链脂肪酸和ATP,也参与 Th17/Treg 活性,从而形成 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡。

除了脑神经炎症之外,炎症还可以发生在身体其他部位和系统,比如周围炎症,胃肠道炎症等。

炎 症 因 子

抑郁症和炎症的相互作用就像一个互相助长的恶性循环。炎症是抑郁症发展的主导力量之一。长期的神经炎症会影响大脑功能,这可能会决定个人的情绪和行为。

抑郁症的细胞因子假说来自于观察,即抑郁症的几种症状类似于“疾病行为”,例如嗜睡、发烧、食欲下降、对探索行为或性活动的兴趣下降等。

一些研究人员提出,从进化的角度来看,疾病行为可能是有意义的,因为其中许多行为可能有助于治愈或减少疾病的传播。例如,隔离病人可能会降低他们传播感染的几率。

抑郁症相关炎症因子变化

周围炎症与抑郁症密切相关。抑郁症患者的炎症标志物包括:

血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高

肠道炎症性疾病患者抑郁行为的并发率很高

根据一些报告,患有胃肠道炎症等健康问题的人抑郁和焦虑症状的发生率在统计上有所增加。一些研究人员估计,高达 50-90% 的 IBS患者还同时患有某种精神疾病。

根据最近的《自然》杂志评论,尽管存在明显的异质性,但 IBD 抑郁症状(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的总体患病率超过 20%。随着时间的推移,抑郁症状加剧与活动性IBD的几率增加有关。

前扣带皮层(ACC)可能是大脑中的一个交叉点,它会感知肠道炎症和不适当的反应,从而增加患抑郁症的风险。

用促炎细胞因子引发炎症的同时诱发抑郁

对人类或动物施用促炎细胞因子进行治疗会诱发抑郁症状。虽然 SSRIs(选择性血清素再摄取抑制剂)通常不会直接减轻“疾病行为”,但据报道,它们可以减少促炎细胞因子,并增加抗炎细胞因子,这一机制也与抑郁症的细胞因子假说一致

给予脂多糖 LPS 会增加细胞因子的血浆浓度,同时诱发抑郁症状。

然而,抑郁症的正式诊断标准(由 DSM 定义)和“疾病行为”本身之间存在一些细微差别,并且关于炎症是否真的导致抑郁症的证据是相互矛盾的。

并非所有炎症患者都患有抑郁症,也并非所有抑郁症患者都具有高炎症标志物,炎症(可能与血清素缺乏相似)可能只是抑郁症的一个诱因,而不是唯一的直接原因。换句话说,炎症细胞因子的异常调节可能只是一个更加复杂的谜题的一部分,并且需要更多的研究来充分探索这些潜在联系所涉及的机制。

肠漏——炎症——抑郁症

肠粘膜屏障粘膜免疫系统是帮助防止肠腔内的肠道微生物直接与肠道免疫系统相互作用的两个主要机制。如果这些屏障受到损害,细菌可能会易位,激活免疫系统,从而引发炎症。

注:这些屏障受到损害的情况有时非正式地被称为“肠漏”。

一项动物研究报告称,肠道屏障受损的小鼠表现出与焦虑相关的行为增加,并且一旦肠道屏障恢复或引入益生菌后,这些行为就会消退

根据一项针对人类的初步研究的作者,IgA 和IgM等血清抗体通常会被激活以对抗有害的肠道细菌。因此,这些抗体的存在是肠道屏障受损的一种潜在生物指标,一项研究甚至报告称,这些抗体水平升高可用于识别抑郁症患者,准确率高达 90%

尽管这种现象背后的机,但一些研究人员认为“坏”肠道细菌可能通过 TLR4 受体引发炎症

诱发炎症

LPS 与 TLR4 结合激活免疫细胞,激活NF-κB(一种细胞内信号分子),进而促进促炎细胞因子的产生,包括 TNF-α  IL-1 以及环加氧酶-2

加剧炎症

相同的过程还诱导氧化和亚硝化应激途径,通过进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶来增加诱导型一氧化氮的表达和活性氧 (ROS) 的产生。ROS 超载不仅会激活 NF-κB,还会导致 DNA 损伤和细胞死亡,这两个过程都会加剧炎症状态

促炎循环——抑郁症

包括干扰素-α、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 在内的细胞因子以及氧化和亚硝化应激途径可能会导致紧密连接屏障松动,从而在肠道通透性过高和宿主免疫反应之间形成促炎循环。

这个循环至少部分解释了抑郁症患者慢性低度但持续的炎症状态。

总的来说,这些机制及其影响复杂,值得更多的研究来验证这些初步发现。

激 素

影响我们身体功能的许多方面,包括新陈代谢、生长、性健康和生殖系统功能。我们的心理健康受到激素的强烈影响,因为激素在情绪的调节中发挥着重要作用。这里我们来了解几种常见的和抑郁症相关的激素。

皮质醇

皮质醇是一种压力激素,由肾上腺分泌。这种激素负责通过选择使用哪种底物以及应消耗多少底物来调节能量。如果皮质醇水平过高或过低,可能会开始出现抑郁症。皮质醇水平低与过度疲劳、难以处理压力情况、不可预测和不稳定的情绪以及性欲下降有关。

雌激素

雌激素在大脑中扮演着重要的角色,它们参与调节神经递质的活动,如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。这些神经递质与情绪调节密切相关,因此,雌激素的变化可能会对情绪产生影响。

女性患抑郁症的风险要高于男性,这与雌激素和孕激素变化有关。在月经周期、孕期和更年期等生理状态的激素波动可能影响情绪和抑郁症发病风险。

使用雌激素治疗抑郁症的疗效和安全性仍存在争议,因此,使用雌激素治疗抑郁症需要谨慎。

黄体酮

黄体酮有助于平衡体内雌激素水平。它还有助于改善睡眠模式,使人感到更平静。如果黄体酮水平不平衡,可能会变得烦躁或晚上无法入睡,这可能影响抑郁症。

代 谢 产 物

// 短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸在肠腔中具有多种功能,如氧化还原平衡、维持肠屏障完整性、肠道激素产生和表观遗传调节。然而研究表明,短链脂肪酸与抑郁症等精神疾病有关。

短链脂肪酸由肠道微生物群合成,主要由AKK菌、双歧杆菌、粪杆菌、毛螺菌科、乳酸杆菌和瘤胃球菌等物种合成。

短链脂肪酸与抑郁症的关联

已知短链脂肪酸调节神经反应的不同途径,如:

  • 刺激小胶质细胞成熟和稳态或抑制组蛋白脱乙酰酶活性,从而改变基因表达。
  • 乙酸盐可以穿过血脑屏障并降低食欲
  • 丁酸盐通过诱导调节性T细胞分泌IL-10 作为抗炎分子,这对免疫稳态很重要,其耗竭与抑郁样症状增加有关。

短链脂肪酸诱导肠道神经肽的释放,例如YY肽(YYP)和胰高血糖素样肽2(GLP-2)肽,以及参与维持肠道屏障、细胞代谢和饱腹感的激素。

戊酸与抑郁症有关,主要由Oscillibacter产生。缬草酸的结构与GABA,并可与其受体结合,这可能在严重抑郁障碍中发挥重要作用

在抑郁症患者的粪便中发现了更高量的异戊酸,这表明微生物群和异戊酸与抑郁症有关。

在一项针对有抑郁症状患者的研究中,粪便中的乙酸盐水平与这些患者呈正相关,而丁酸盐和丙酸盐水平则呈负相关

在一项针对患有抑郁症的波兰妇女的类似研究中,与非抑郁症患者相比,抑郁症患者粪便中的乙酸盐和丙酸盐水平降低,而异己酸含量增加。这些发现表明,为了保持心理健康,特定的短链脂肪酸水平和微生物群之间必须保持平衡。

// 胆 汁 酸

胆汁中的一种重要成分——胆汁酸,是由肝脏中的胆固醇产生的,它们与肠道菌群协同调节胆固醇代谢,帮助脂质消化和吸收。胆固醇通过肝细胞代谢为原代胆汁酸;之后被输送到胆囊,最终在十二指肠中被释放。到达肠道后,肠道细菌从初级胆汁酸中产生次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)。只有一些细菌,主要是梭菌和真细菌,负责次级胆汁酸的合成。

胆汁酸改变了神经递质受体的功能,如M2和M3毒蕈碱乙酰胆碱、GABA和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。在对培养的下丘脑神经元的体外研究中,鹅去氧胆酸抑制GABA和NMDA受体。

胆汁酸与抑郁症的关联

中国的一项研究表明,与健康对照组相比,重度抑郁症患者的2,3-脱氧胆酸水平较高,而牛磺酸(TLCA)、甘胆酸(GLCA)和3-硫酸胆酸水平较低,这与汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分呈负相关

同样在这项研究中,这些菌Turicibacteraceae、TuricibacterialesTuricibacter与TLCA和GLCA水平呈正相关

在美国的另一项研究中,与不太严重的抑郁症患者相比,严重抑郁症患者的原发胆汁酸鹅去氧胆酸水平降低。因此,肠道菌群可以通过胆汁酸改变诱导中枢神经系统疾病,如重度抑郁症。

次级胆汁酸合成的减少会导致微生态失调,并改变肠道屏障的通透性,诱导促炎性基调,从而导致抑郁症的发病机制。

神 经 递 质

肠道细菌是血液中化学物质(代谢物)的主要调节剂。其中一些是在大脑中制造神经递质的“成分”或“构件”(代谢前体)

换句话说,这意味着肠道细菌可能能够对某些神经递质的水平和活动产生一些影响,这反过来又可能使它们能够影响大脑活动和行为(尽管是间接的)。

肠道细菌可以通过多种方式调节神经递质的产生

首先,肠道细菌可以合成和分解多种神经递质,如γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺、血清素等。这些神经递质可以通过门脉循环影响迷走神经的传入通路,它们在大脑中起到调节情绪、认知和行为的重要作用。

GABA是大脑中的主要抑制性神经递质。

  • 如青春双歧杆菌PRL2019 和青春双歧杆菌HD17T2H 是青春双歧杆菌菌株中独特的 GABA 生产者。青春双歧杆菌的抗焦虑和抗抑郁作用与其减少炎症和炎症的能力有关。
  • 其他还有拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌等也合成GABA。

谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质,负责在神经细胞之间发送信号,其在大脑中的合成取决于神经元和星形胶质细胞之间的合作,肠道中的肠内分泌细胞亚群能够合成谷氨酸,并利用它通过迷走神经将快速信号传输到大脑。关于谷氨酸详见我们之前的文章:

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

去甲肾上腺素在中枢神经系统内发挥作用,同时充当应激激素。它有助于“战斗或逃跑”反应,并与唤醒、注意力和聚焦机制相关。

多巴胺参与奖励处理和动机以及运动控制。

  • 多种菌群参与多巴胺的释放、合成和生物利用度:如普氏菌属、拟杆菌属、乳酸菌属、双歧杆菌属、梭菌属、肠球菌属、瘤胃球菌属等。

肠道微生物群对多巴胺代谢副产物的影响

doi: 10.3390/biomedicines10020436

1) 粪球菌属Coprococcus comesCoprococcus catus与多巴胺合成潜力密切相关

2) 破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用,通过多巴胺中间体促进降解为高香草酸

3) 鼠李糖乳杆菌下调MAO

4) 植物乳杆菌DR7下调多巴胺β-羟化酶

5) 梭状芽孢杆菌显示下调多巴胺β-羟化酶

6) 植物乳杆菌PS128给药改善多巴胺代谢并增加去甲肾上腺素水平

血清素,也称为 5-羟色胺 (5-HT),参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能。

  • 一些特定的菌属如念珠菌、链球菌和埃希氏菌可以直接产生5-HT,影响外周和大脑的5-HT水平。
  • 脆弱拟杆菌、均匀拟杆菌的定植会损害海马神经发生并消耗大脑中的血清素水平,从而加剧抑郁状态。

其次,肠道细菌可以影响神经递质的合成和代谢途径。例如,某些细菌可以产生短链脂肪酸,如丙酸、丁酸和乙酸,这些短链脂肪酸可以促进神经递质的合成和释放

肠道细菌还可以通过与肠道上皮细胞和免疫系统的相互作用间接影响神经递质的产生。肠道细菌可以调节免疫系统的活性,影响免疫细胞的分泌和反应,从而影响神经递质的合成和释放。

肠道细菌、炎症和血清素

氨基酸色氨酸是大脑用来产生神经递质血清素的主要“构件”(代谢前体)之一。虽然色氨酸消耗并不总是导致抑郁症,但一些研究人员认为,血清色氨酸偏低有时可能会导致易感人群抑郁症。根据前面,我们可以看出血清脯氨酸和血清色氨酸与抑郁症的发展有一定关系。

一些研究表明,某些促炎细胞因子(例如 IFN-α、IFN-γ和TNF-α)水平的增加可能会刺激吲哚胺-2,3-双加氧酶( IDO )的活性,从而在转刺激色氨酸转化为神经毒性化合物,包括犬尿氨酸和喹啉酸。

基于此,一些研究人员认为,可能是这些神经毒性物质,而不是色氨酸消耗本身,可能致抑郁症的发生。

肠道细菌和炎症可能会影响血清素代谢:

色氨酸代谢途径的犬尿氨酸

DOI: 10.1038/sj.mp.4001600

扩展阅读:

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

应 激 反 应

重度抑郁症患者表现出应激反应系统(例如HPA 轴)过度活跃。它主要表现为腺体反应性增加、激素分泌破坏和负反馈失调。这些疾病可能进一步导致肠道炎症、神经元损伤和皮质醇过度产生,所有这些都与抑郁症相关。

此外,HPA 轴功能障碍的解决与抑郁症的缓解(“治愈”)密切相关,表明它们之间存在某种相互联系。

早期生活压力—肠道菌群—应激反应形成

一项针对大鼠的动物研究报告称,将新生儿从母亲身边带走所产生的压力(母亲分离压力)可能会导致后代肠道微生物组发生巨大的长期变化。母亲分离是早期生活压力的一种模式,它通过改变 HPA 轴、免疫系统和氨基酸代谢以及影响微生物群组成来诱发焦虑和抑郁。

早期生活压力可能使人以后对压力更加敏感。

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

  • 在健康状况下,正常的迷走神经张力可以保护肠道屏障并抑制巨噬细胞释放前细胞因子 TNF-α。
  • 在应对压力源时,迷走神经张力会降低,从而促进肠道屏障受损并释放TNF-α。
  • 肠道屏障受损会促进细菌移位,从而激活免疫系统并诱导免疫介质。
  • 通过循环系统,肠道和系统炎症最终导致神经炎症。

迷 走 神 经

  • 迷走神经被认为在控制食物通过肠道的运动(蠕动)方面发挥着重要作用,并刺激用于在肠道细胞和肠道天然微生物之间沟通的各种化合物的分泌。
  • 迷走神经也可能在肠嗜铬细胞分泌血清素中发挥作用。
  • 该神经连接(“神经支配”)大脑的许多区域,包括中缝核,这是参与大脑其他部分产生和分泌血清素的主要区域之一。
  • 尽管情况并非总是如此,但切断迷走神经通常会减弱益生菌对小鼠抑郁和焦虑的影响,例如在这两项研究中:
  • 引入鼠李糖乳杆菌改变小鼠大脑中的γ-氨基丁酸(GABA) 受体功能,导致小鼠焦虑程度更高,抑郁程度减轻。
  • 患有传染性结肠炎的小鼠也表现出类似焦虑的表型,据报道,通过在饮食中引入细菌菌株长双歧杆菌(NCC 3301)可以使这种表型正常化。长双歧杆菌可以减少类似焦虑的行为,尽管没有报道称它对潜在的结肠炎本身有任何直接影响。
  • 美国FDA于2001 年认可迷走神经刺激(VNS) 作为治疗难治性抑郁症的潜在治疗方法。根据一项针对难治性抑郁症患者的小型临床试验,该治疗的长期缓解率约为 44%,治疗一年后缓解率约为29%。
  • 在这项初步临床试验中观察到的迷走神经刺激的成功治疗结果表明,迷走神经可能充当肠道和大脑之间沟通的关键调节器,尽管迷走神经控制的其他器官途径也可能对此做出贡献。
  • 另一项追踪抑郁症患者 HPA 轴功能障碍的研究报告称,迷走神经刺激也可以解决 HPA功能障碍以及抑郁症状。

虽然迷走神经无法到达管腔内容物,但它可以通过与肠内分泌细胞的通信间接感知肠道信息。

迷走神经传入将信号从肠道菌群传递到中枢神经系统

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

肠道细菌、肠嗜铬细胞、迷走神经

肠道微生物组可能用来与中枢神经系统沟通的其他机制之一是通过肠嗜铬细胞(ECC)和迷走神经。

例如,一些研究人员目前认为肠嗜铬细胞迷走神经可能参与肠道细菌和大脑之间的通讯,尽管我们仍然不完全了解如何进行。

肠嗜铬细胞感知肠道细菌并分泌血清素

肠嗜铬细胞(ECC) 遍布整个消化道

  • 它们可能在检测肠道中各种类型的细菌和食物中发挥作用(通过“ Toll 样受体”)
  • 反过来,这些细胞可能会分泌血清素和其他信号肽以响应各种刺激(例如某些食物、微生物因素或细菌毒素)
  • 肠嗜铬细胞分泌的血清素刺激胃肠运动;因此,致病菌往往会增加肠道中的血清素信号,从而引发“潮红”运动,从而可能引起腹泻或呕吐。
  • 肠嗜铬细胞还含有促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体,以及各种主要神经递质,如GABA、乙酰胆碱和肾上腺素(肾上腺素)

HPA轴

HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺轴。HPA轴的功能紊乱可能导致患者出现情绪失调和应激反应的异常。

肠道菌群如何影响 HPA 轴?

肠道菌群失调与炎症之间存在密切关系。这些细胞因子也是 HPA 轴非常有效的激活剂。促炎细胞因子可以干扰皮质醇循环的负反馈,刺激HPA轴的活性。

肠道菌群还可以通过其他能够穿过血脑屏障的介质(例如微生物抗原和前列腺素)刺激 HPA 轴

除了依赖这些介质之外,细菌还可以直接参与干预过程。例如,LPS和肽聚糖可以通过激活先天免疫系统来激活HPA轴,最终诱发抑郁症)。

还有证据表明,肠道菌群可以直接调节肠道和肾上腺中的类固醇生成,从而增强 HPA 轴反应。

肠道菌群衍生的代谢物也通过体液途径参与调节 HPA 轴。例如,慢性吲哚(拟杆菌属、乳杆菌属和梭菌属)可诱导肾上腺髓质 Pnmt 基因过度表达。它可以与去甲肾上腺素一起增加肾上腺素能系统中儿茶酚胺的生物合成途径。这样,吲哚可以增加小鼠在慢性轻度应激下的脆弱性,最终导致抑郁行为

除此之外,肠道菌群还可以通过调节 HPA 轴在抑郁症中发挥积极作用。例如,其下游代谢物短链脂肪酸可以降低HPA轴中一些编码蛋白的基因表达,从而减弱HPA轴的应激反应。

最后,肠道菌群还可以影响膈下迷走神经的信号输入。孤束核通过去甲肾上腺素能神经元激活 HPA 轴。

据报道,单胺再摄取抑制剂(MAO-Is) 可以降低糖皮质激素受体抵抗,从而减少 HPA 轴功能障碍。这使得一些研究人员提出,针对大脑 HPA 轴的药物可能是治疗重度抑郁症的潜在有效方法。

05
如何降低抑郁症形成和发展

1. 尽早判别

如果发现抑郁症的迹象,请及时进行身体检查,帮助确定症状是否可能与抑郁有关,并寻求专业医疗帮助进行抑郁症的诊断和治疗干预。

诊断抑郁症是一个多步骤的过程,通常当有人注意到己感觉不太像自己时就开始了。在某些情况下,一个人的朋友和家人可能会首先注意到抑郁症的微妙迹象。相关判别方式有:

// 量表

医疗和心理健康专业人员使用既定的、研究支持的指南、筛查工具、检查表和其他标准来帮助他们诊断抑郁症。

DSM-5

心理健康专家可能使用美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5) 中列出的抑郁症诊断标准。

注:《精神疾病诊断和统计手册》(DSM)是一本为诊断精神疾病的临床医生提供指南的手册。对每种情况进行分类,并给出一套明确的标准,必须满足这些标准才能做出诊断。

DSM-5 包含了评估自杀风险的新量表:一种针对成人,另一种针对青少年。

要诊断为重度抑郁症,一个人的症状必须符合 DSM-5 中概述的标准。悲伤、情绪低落和对日常活动失去兴趣的感觉必定标志着一个人以前的状态发生了变化,并且持续了至少两周

这些感觉还必须伴有至少五种其他常见的抑郁症状,包括:

  • 食欲改变、体重减轻或增加
  • 睡太多或睡不好(失眠)
  • 大部分时间感到疲劳和精力不足
  • 感到毫无价值、内疚和绝望
  • 无法集中注意力,可能会干扰家庭、工作或学校的日常任务
  • 动作异常缓慢或激动(这种变化通常会被其他人注意到)
  • 思考死亡和临终;自杀意念或自杀企图

这些症状必定会导致个体出现临床上显著的痛苦或社交、职业或其他重要功能领域的损害

这些症状不能归因于药物或物质滥用,也不能是由其他身体疾病引起的。

除了DSM-5,还有一些常用的抑郁症量表,用于评估抑郁症的严重程度和症状表现。常见的抑郁症量表包括:

  • Beck抑郁量表(BDI):

用于评估抑郁症状的程度。

  • Hamilton抑郁量表(HAM-D):

临床评估工具,用于评估抑郁症状的严重程度。

  • 心境障碍问卷(MDQ):

用于评估双相情感障碍,包括抑郁症和躁狂症。

这些量表可以帮助医生更全面地评估抑郁症的症状和严重程度,以指导治疗计划的制定。

抑郁症的诊断主要是基于临床评估和心理评估,其他也包括一些实验室测试来辅助判别

// 实验室测试

用于识别生物标志物并应用于诊断重度抑郁症的基因组、蛋白质组和代谢分析仍处于起步阶段。

炎症标志物

严重抑郁症与细胞因子或其可溶性受体升高有关,包括:白细胞介素IL-2、可溶性 IL-2 受体 (sIL-2R)、IL-1b、IL-1 受体拮抗剂 (IL-1Ra)、IL -6、可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 和 γ-干扰素

一项病例对照研究发现,血清抵抗素(一种细胞因子和代谢标志物)水平与非典型抑郁症症状相关,抑郁症受试者的脂联素水平低于对照组。

BDNF(脑源性神经营养因子)

与对照组相比,抑郁症受试者的血清水平通常较低,并且血清BDNF水平在抗抑郁治疗后升高。血清BDNF可以作为区分单极性和双极性抑郁症的生物标志物。

皮质醇

HPA轴功能障碍已在抑郁症的病因中得到观察。抑郁症患者的高皮质醇血症表现为24小时平均血清皮质醇浓度升高和24小时尿液皮质醇排泄增加。

新型血液测试

一种新的血液测试被描述用于重度抑郁症的诊断。该测试由9种生物标志物组成,包括α-1抗胰蛋白酶、载脂蛋白CIII、BDNF、皮质醇、表皮生长因子、髓过氧化物酶、催乳素、抵抗素、可溶性肿瘤坏死因子αII型,均通过标准免疫测定进行测量。

促甲状腺激素

促甲状腺激素(TSH)被纳入并单独报道,用于评估抑郁症的总体评估中的甲状腺功能减退甲状腺功能亢进。内源性抑郁症患者的基础血清TSH水平通常较低,从基线到峰值的TSH变化也较低。抑郁症可能与亚临床甲状腺功能减退或轻度甲状腺功能衰竭有关。

肠道菌群健康检测

某些菌群的异常与抑郁症之间可能存在相关性。肠道菌群检测可以在抑郁症的早期进行风险提示,当临床症状不明显存在疑难病例时,结合肠道菌群检测结果,可以提供更加全面的信息,辅助医生进行准确的诊断。

2. 生活方式

有时候,我们口头说的“抑郁症”很多情况是短暂的抑郁情绪,还不是重度抑郁症,可以趁抑郁症在早期阶段,通过改变生活方式对其进行干预和管理。

// 饮 食

饮食选择显著影响其他身体系统,例如内分泌、免疫和胃肠道系统。

避免不健康饮食

限制摄入食品添加剂、糖、饱和脂肪酸和精制碳水化合物等。

近年来,研究表明,西方饮食中富含加工或油炸食品、糖、精制谷物和酒精,与抑郁和焦虑症状呈正相关。2020 年的一项研究发现,食用加工食品会引发体内炎症,并对免疫系统产生连锁反应,可能会增加出现抑郁症状的风险。

富含脂肪的饮食可能促进焦虑和抑郁的发展或持续。高脂肪摄入不仅会导致肥胖,还会引起身体系统广泛的炎症。肠道微生物组可能会改变高脂肪饮食的有害影响,改善情绪和行为。

通过避免受污染的食物,改善饮食质量,增强身体的免疫力,并有助于抑郁症的治疗和康复。环境重金属污染的食物可能会含有铅、汞、镉等有害物质,海鲜也是需要格外关注的食物类型,因为海产品往往容易受到汞等重金属的污染。抑郁症患者需要特别留意,避免摄入这些污染物。

高脯氨酸食物与抑郁症相关

来自西班牙巴塞罗那赫罗纳生物医学研究所 (IDIBGI) 和庞培法布拉大学 (UPF) 的研究人员发现,较高的脯氨酸摄入量与抑郁症的发展有关。这项研究的结果发表在《细胞代谢》杂志上。

为了更多地了解饮食是否会导致抑郁症的发生,IDIBGI 研究人员将大约 100 名受试者分为三类非抑郁症、轻度抑郁症和重度抑郁症。从那里,他们分析了抑郁症诊断与肠道微生物组组成之间是否存在关系。

通过对氨基酸的代谢物分析,研究人员能够将体内脯氨酸与抑郁症评分最紧密地联系起来。

为了了解这种脯氨酸从何而来,研究人员依靠包含参与者饮食信息的调查问卷。脯氨酸再次成为对抑郁症影响最大的饮食因素。

在健康的受试者中,脯氨酸的摄入量是与抑郁评分最相关的项目。在进一步确定小鼠体内脯氨酸/抑郁症的联系后,研究人员试图通过将人类受试者的肠道细菌移植到小鼠体内来证实他们的发现。接受脯氨酸含量最高的细菌的小鼠表现出更多的抑郁症状。

什么是脯氨酸?

我们体内的蛋白质由 20 种特定氨基酸的各种组合组成,其中 9 种被认为是“必需的”。身体无法自行制造这九种氨基酸,我们需要通过饮食摄入它们。

脯氨酸是一种非必需氨基酸,这意味着我们的身体在生命的大多数阶段都可以产生足够的量。然而,在压力、康复或成长时期,这种氨基酸变得至关重要,因为我们的需求量超过了我们身体的制造量。

富含脯氨酸的食物

脯氨酸主要存在于许多动物源食品中。“脯氨酸最重要的来源是明胶和动物皮,这些食物富含胶原蛋白,是这种氨基酸的天然来源。

事实上,脯氨酸约占胶原蛋白总氨基酸的 10%。因此,含有胶原蛋白的食物,如骨头汤、鸡翅(带皮)、猪皮和明胶,是这种氨基酸的丰富来源

大多数肉类、鱼类和乳制品也含有脯氨酸。

需要避免脯氨酸来降低抑郁风险吗?

根据这些结果,看起来有必要从饮食中去除任何含有脯氨酸的食物,以降低患抑郁症的风险。

根据研究作者和我们经验还是不要那么绝对。毕竟许多富含脯氨酸的食物,包括肉类、鱼类和奶制品,都富含对正常生长、发育和免疫支持至关重要的营养素。

在建议减少饮食中这部分食物之前,我们认为需要进行更多的研究。

当然,关于抑郁症的饮食干预不只是避免某些食物的摄入,而是要建立一个全面健康的饮食习惯

健康饮食

2019 年的一项研究发现,富含水果、蔬菜、鱼类和瘦肉的健康饮食有助于降低抑郁症的临床水平。

有研究发现西班牙护理学生坚持地中海饮食与心理健康问题之间存在很强的相关性。坚持地中海饮食的参与者比没有坚持的人的焦虑和抑郁分数要低得多

地中海饮食(主要是纤维、鱼和全谷物),已被证明可以通过增加产短链脂肪酸菌丰度来调节肠道菌群组成,从而减少抑郁症的发作

也有研究发现强有力的证据表明,适度限制热量的健康饮食有助于改善抑郁症状。

多酚还被证明可以通过抑制参与氧化应激和炎症的丝裂原激活蛋白激酶途径来改善抑郁症状。多酚还作为益生元为微生物提供营养,两者相辅相成。

一项干预性随机临床试验表明,富含类黄酮的橙汁可以通过增加BDNF和毛癣菌科Trichophyton来缓解抑郁症。

总的来说,富含 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的食物,大量摄入蔬菜、水果、鱼、橄榄油、大豆、全谷物的健康饮食模式可能与降低抑郁风险相关。

相关阅读:

饮食与抑郁症密不可分,一文涵盖多种生物学机制

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

// 动起来

缺乏身体活动是抑郁和焦虑的常见危险因素。在治疗重度抑郁症方面有大量研究表明,体育锻炼已被证明有助于预防、缓解和治疗症状。

定期锻炼对身体有好处,有助于增强力量和健康,而且对大脑和神经系统也有帮助。在剧烈运动期间,身体会释放内啡肽和多巴胺等神经递质,这有助于增加愉悦感和幸福感。

// 注重睡眠质量

睡眠质量是幸福感的重要指标。80% 的抑郁症患者自我报告存在睡眠障碍。晚上适当的休息(不要太多或太少)是控制抑郁症和保持精力充沛的好方法。为了达到最佳健康状态,建议七到八小时

除了适当的休息之外,充足的睡眠还有助于注意力、认知、记忆形成和情绪调节。

如果有睡眠问题,请持续保持良好的睡眠习惯。比如收起电子产品,睡前写日记,并制定一个轻松的睡前习惯来放松身心。

如果睡眠无法改善,请寻求医生的帮助。

// 冥想正念

当您处于抑郁状态时,很容易陷入消极的想法和情绪中。正念、冥想和呼吸练习可以成为抵御压力和焦虑、让你的大脑专注于当下的一种方法。还可以将正念应用于创造性追求,其中可能涉及日记、绘画、唱歌、玩耍、跳舞等活动。

从生物学角度来看,冥想对某些生理功能具有积极、显著的影响。练习冥想可以影响大脑结构、大脑网络,保持自主神经系统的稳态,甚至影响我们基因的运作方式。

练习正念也可以导致知觉转变。你的想法和情绪不再被视为压倒性的事件,而是一个有助于洞察和平静的时刻

// 走出去,感受新鲜空气

抑郁症的症状之一是很难起床,完成基本任务可能需要付出巨大的努力。如果忽视户外活动而更多地待在室内,可能会扰乱睡眠和昼夜节律,并导致维生素D 不足。

维生素D 水平下降与抑郁症之间可能存在关联。尽管研究仍然很少,但越来越多的研究表明维生素D 可以在缓解抑郁症方面发挥治疗作用。然而,它在促进免疫功能健康、细胞生长和维持骨骼健康方面的益处是众所周知的。

为了摆脱抑郁症,充足的自然阳光照射有助于满足每日维生素D。拥抱自然疗法,感受皮肤上的阳光,并在街区周围散步以改变环境。

// 依靠爱的人

当你感到沮丧时,你很容易孤立并拒绝与人交往的尝试。或者你可能在人群中却仍然感到孤独。然而,人类天生就是社会性动物。如果你的社会支持质量下降,它可能会加剧抑郁症状,并产生更多的孤独、内疚、羞耻和疏远感。

建议适当社交,是提高自尊、适应力、爱的途径——所有这些都有助于产生积极的心理健康结果。数十年的研究证明,与社区的较高社会关系质量与降低压力水平和抑郁症状有关。

哈佛大学成人发展研究对幸福进行了一项长期研究,发现人际关系可以产生精神和情感刺激(情绪助推器),并有助于抵消孤立感。哈佛大学的研究人员指出,人际关系是幸福和生活满意度的有力预测因素

// 尽可能寻找感激之情和欢笑

有可靠的科学证据表明,感恩可以改善认知和情感健康。研究的一项感恩干预措施是使用感恩情,在其中列出几周内每天让你感激的三到五件事感恩练习有助于增加积极情绪、主观幸福感、生活满意度,并减少抑郁症状。

研究发现幽默可以成为对抗抑郁症状和焦虑的重要应对机制。当你沮丧时,很难从任何事情中找到乐趣。即便如此,寻找令人愉快的活动仍然是件好事,比如观看搞笑的单口喜剧、拥抱宠物、沉迷于一部让人感觉良好的电影听音乐、犒赏自己一个热水澡,或者点你最喜欢的饭菜。做任何你喜欢做的事都可以带来快乐。

// 尝试摆脱情绪低落的小技巧

-简化生活,管理时间

列出日常任务清单,使用提醒便签,或者使用计划表有助于保持生活有条不紊。尽可能减少责任,为自己设定合理的目标。当感觉情绪低落时,允许自己少做一些事情。当感到沮丧时避免做出重大决定。

-写日记

作为治疗的一部分,可以通过表达痛苦、愤怒、恐惧或其他情绪来改善心情。

-阅读

阅读知名的自助书籍和网站。医生或治疗师会推荐书籍或网站以供阅读。

-战胜拖延

抑郁症的症状,例如疲劳和注意力不集中,很容易拖延。拖延事情会加剧抑郁。它会导致增加内疚、担忧和压力。制定短期目标并努力首先完成最重要的事情。成功完成的每一项任务都会帮你打破拖延的习惯。

-尝试社交或找到有用的团体

尝试参加社交活动,定期与家人或朋友聚会。许多组织支持联盟,提供教育、互助组、咨询和其他资源来帮助治疗抑郁症。参加各种心理小组也可以为心理健康问题提供帮助。抑郁症患者互助组可以与其他面临类似问题的患者建立联系并分享经验。

-避免酗酒

酒精似乎可以减轻抑郁症状,但从长远来看,它们通常会加重症状,使抑郁更难治疗。

3. 基于肠道菌群的干预

可以通过肠道菌群检测,了解整体菌群结构和异常指标,进行个性化干预。

如果发现核心菌属丰度低,有害菌丰度高菌群结构紊乱,那么可以配合使用抗生素或益生元等抑制过多有害菌,加以改善。

或者通过粪菌移植的方式适当改变菌群结构,从而有效改善。

发现异常菌群,可以针对缺乏菌群,通过补充益生菌,功能性补充剂等方式加以改善。

// 益生菌 & 益生元

益生菌

最近的荟萃分析和系统综述证实了益生菌在临床研究中的抗抑郁功效。相关动物研究也表明,这种作用与肠道菌群结构的调节有关。

研究人员使用罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri )干预CUMS小鼠,发现只有恢复乳杆菌水平才足以改善与应激相关的代谢变化和行为异常。

在另一项研究中,热灭菌的短双歧杆菌可以调节肠道菌群成分,从而预防慢性社交失败压力引起的抑郁症状。这种具有功能性食物成分的菌株可以用作新的疗法。

编辑​

doi: 10.7759/cureus.40293

益生元

每天 5 克的低聚半乳糖和 1 克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。虽然 EGCG 具有潜在的抗抑郁特性,但可能需要 3 克/天的较高剂量才能产生显着效果。

doi.org/10.3389/fnut.2023.1206468

益生菌和益生元联合给药

研究表明,益生菌和益生元的联合给药可以达到更大的抗抑郁效果。益生元的显著营养作用可能会提高益生菌的存活率,从而增强益生菌的抗抑郁能力

没有相关研究报告益生菌引起的戒断反应和副作用等问题,这似乎是一种很有前途的抑郁症干预措施。益生菌菌株、剂量和方法的最佳组合尚不精确。为了解决这些问题,还需要更多的随机、双盲、安慰剂对照试验来解开这个谜题。

//  粪菌移植

一种直接干扰肠道菌群的方法是粪便微生物群移植(FMT)。它在抑郁症和微生物结构紊乱方面的优异表现使我们看到了新的治疗方向。

在一项动物研究中,NLRP3 KO菌群移植显著改善了受体小鼠的抑郁样行为。在他们的研究中,FMT机制主要依赖于抑制抑郁小鼠中circHIPK2的表达

在人类受试者中,FMT也显示出类似的效果。在一份FMT作为抑郁症辅助治疗的病例报告中,入选的患者表现出抑郁症状的改善肠道菌群多样性的增加以及胃肠道症状的缓解

然而,这种影响并不持久,他们推测FMT的疗效与供体和受体的微生物相似性有关。FMT面临的主要挑战是提高成功率、最佳交付途径、捐赠者选择和其他需要探索的问题。

4. 治疗

// 药物

N-乙酰半胱氨酸(NAC)

NAC 通过其抗氧化、抗炎和谷氨酸调节活性,可能在多种精神疾病的治疗中发挥作用。

身体使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)来制造自身的抗氧化剂。医学上,NAC用于治疗对乙酰氨基酚中毒;只要在服药过量后的前 8 小时内服用,几乎 100% 有效。

根据对多项单独研究数据(包括 574 名抑郁症患者和健康参与者的数据)的一项审查,据报道,NAC 在使用 3-6 个月内有可能改善抑郁症状和整体日常功能。此外,据报道,抑郁症患者的情绪在 3-4 个月后得到改善。

NAC 还可以通过减少大脑的氧化应激来平衡情绪。例如,一项针对 76 名抑郁症患者的研究报告称,服用 NAC 的患者大脑抗氧化水平较高。

以上益处仅得到有限的小规模临床研的支持。在 NAC 推荐临床之前需要进行更长时间、更有力度的研究。

选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)

医生通常会先开一种 SSRI 药物。通常认为这些药物更安全,所产生的不适副作用一般少于其他类型的抗抑郁药。SSRI 药物包括西酞普兰(Celexa)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil、Pexeva)、舍曲林(Zoloft)、维拉佐酮(Viibryd)

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)

SNRI 药物包括度洛西汀(Cymbalta)、文拉法辛(Effexor XR)、地文拉法辛(Pristiq、Khedezla)和左米那普仑(Fetzima)

非典型抗抑郁药

这些药物不太适合归入其他任何抗抑郁药类别。这些药物包括安非他酮(Wellbutrin XL、Wellbutrin SR、Aplenzin、Forfivo XL)、米氮平(Remeron)、奈法唑酮、曲唑酮和伏硫西汀(Trintellix)。

三环类抗抑郁药

例如丙米嗪(Tofranil)、去甲替林(Pamelor)、阿米替林、多塞平、曲米帕明(Surmontil)、地昔帕明(Norpramin)和普罗替林(Vivactil)等这些药物可能都很有效,但是副作用往往比新型的抗抑郁药更严重。因此通常不会开三环类药物,除非您已经用过 SSRI,却没有起色。

单胺氧化酶抑制剂(MAOI)

反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)和异卡波肼(Marplan)等 MAOI 药物会产生严重的副作用,因此,一般在其他药物没有疗效的情况下才会开这些药物。使用 MAOI 时需要严格控制饮食,因为这类药物会和某些奶酪、泡菜、葡萄酒等食物以及某些药物和草本补充剂发生相互作用,危险甚至致命。司来吉兰(Emsam)是一种新型 MAOI,可以作为垫片贴在皮肤上,副作用少于其他 MAOI 药物。这类药物不能和 SSRI 药物联合使用。

鼻内艾氯胺酮

新药物,例如鼻内艾氯胺酮,可以快速发挥抗抑郁作用,特别是对于难治性抑郁症患者。以鼻喷雾剂的形式提供,通常在几个小时内迅速起效,缓解抑郁症状。使用艾氯胺酮的人通常会继续服用口服抗抑郁药以维持症状的改善。

多种药物

有时候可能需要尝试几种药物或联合用药,然后才能找到有效的药物。这需要耐心,因为对有些药物而言,完全起效及其副作用随着身体调整而缓解,需要数周或更长时间。

突然停药的风险

抗抑郁药需要一段时间(通常需要 4-8 周)才能发挥作用,睡眠、食欲和注意力问题通常会在情绪好转之前得到改善。

咨询医生前,请不要停止服用抗抑郁药。抗抑郁药一般不会上瘾,但有时会产生身体依赖性(这与上瘾不同)。突然停止治疗或多次漏服药物可能导致类似戒断的症状,突然放弃治疗可能导致抑郁症恶化。配合医生,逐渐安全减小剂量

// 中药类

早在中国汉代,张仲景就记载了治疗抑郁症的经典方剂,但其具体药理机制尚不清楚。在最近的研究中,一些中药的抗抑郁作用已被证明与肠道菌群相关。

例如,舒肝颗粒可以显著改善慢性约束应激小鼠的异常行为和海马炎症。后续的机制研究表明,其给药丰富了小鼠肠道中的丁酸单胞菌和节疣念珠菌,降低了拟杆菌的丰度,并与PI3K/Akt/mTOR途径密切相关。

五味子可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减轻抑郁小鼠的肠道微生态失调。

除了调节炎症,中药还在调节神经递质水平方面发挥作用。

莲心碱治疗可以缩短抑郁小鼠的不动时间海马中的DA、5-HT和NE等神经递质。同时,小鼠结肠中乳酸杆菌的相对丰度也有所增加

在另一项研究中,特异性抗抑郁药中药的靶点可以集中在嘌呤代谢的调节上。与中药相关的动物研究,如肉苁蓉藏红花酸,表明它们的抗抑郁作用与肠道菌群的调节密切相关。

除了动物研究,临床研究也提供了相应的证据。对患有抑郁症的癌症患者使用中药复方小柴胡汤进行干预。给药后,受试者的抑郁症状减轻,肠道微生态失调得到部分逆转(特别是减少副拟杆菌、Blautia和瘤胃球菌科细菌的丰度)。有趣的是,这种抗抑郁的草药也表现出一些抗肿瘤作用,其潜在机制涉及TLR4/MyD88/NF-κB信号传导。

值得注意的是,这些途径在涉及微生物群的抑郁症发病机制中也发挥着重要作用。最近的系统综述和荟萃分析也表明,与抗抑郁药相比,中药可以减少不良事件。鉴于目前的研究数量有限,准确总结中药治疗抑郁症的益处和风险还为时过早。

// 专业治疗

一旦注意到抑郁症的迹象或症状,与心理健康专家交谈将是至关重要的一步。值得信赖的治疗师可以识别模式,帮助情绪调节。

心理治疗

几种类型的心理治疗(也称为谈话疗法或咨询),可以通过教抑郁症患者新的思维和行为方式以及如何改变导致抑郁的习惯来帮助他们。

治疗抑郁症的循证方法包括:

  • 认知行为疗法(CBT)

一种谈话疗法,旨在帮助改变任何可能导致或恶化抑郁症的消极思想或行为模式。这种疗法通常也是短期的,重点是解决当前的问题并学习新的应对技巧。

  • 人际关系疗法(IPT)

治疗师通过帮助个体识别和处理与人际关系有关的困难,以及改善与他人的交流方式,来促进情绪上的积极变化。 解决几个常见的人际问题,包括失去、冲突、角色变化和人际孤立感。个体可以增强情感的稳定性和归属感,提高应对人际问题的能力。

心理健康服务远程医疗的发展提供了面对面治疗的替代方案,在某些情况下使人们更容易、更方便地获得帮助。对于过去可能对寻求心理健康护理犹豫不决的人来说,远程心理健康服务可能是比传统心理健康服务更容易的第一步

脑刺激疗法

如果药物或心理治疗不能减轻抑郁症状,脑刺激疗法可能是一种值得探索的选择。

拥有最多证据的脑刺激疗法包括:

  • 电休克治疗 (ECT)
  • 重复经颅磁刺激 (rTMS)
  • 迷走神经刺激 (VNS)
  • 磁癫痫治疗(MST)
  • 深部脑刺激(DBS)

ECT 和 rTMS 是使用最广泛的脑刺激疗法,其中 ECT 的使用历史最长。

替代疗法

每日晨光疗法是季节性情感障碍患者的常见治疗选择。光疗设备比普通室内照明明亮得多,被认为是安全的,但患有某些眼病或服用增加对阳光敏感性的药物的人不建议。

06
结 语

抑郁症不仅仅是一种精神疾病,还具有生理和解剖学改变,本文我们了解了抑郁症相关的基本知识,以及肠道菌群在抑郁症发展和症状表现中的重要性。深入了解抑郁症和肠道菌群之间的相互影响将有助于未来开发更有效的治疗策略,并提高患者的生活质量。

我们应该全面认识抑郁症,意识到其不仅仅是一种心理问题,而是一个涉及多个身体系统的综合性障碍。除了对心理状态的影响外,抑郁症还可以引起神经系统、免疫系统、心血管系统以及睡眠障碍等多方面的变化。

目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识,这是一个重要的研究方向,从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病产生影响。关于口腔微生物群与精神疾病的关联详见本次推文第二篇:

口-肠-脑轴与精神健康的关系

这些身体系统的紊乱可能进一步加剧抑郁症的症状,并对患者的整体健康状况产生负面影响。

在临床实践中,针对抑郁症的治疗需要不同科室的医生共同合作。未来更多需要整合心理治疗、药物治疗、营养治疗和包括菌群检测在内的综合性健康管理等多个领域的专业知识与技术,实施多学科联合治疗,为抑郁症的治疗提供全新的视角,并为未来研究和改进抑郁症治疗策略提供宝贵的经验。

吾日三省吾身:

每天给予自己足够的关怀和爱吗?

对自己的身心健康变化是否警觉并感兴趣?

是否意识到自己的情绪,并且能够充分处理和接纳它们?

希望大家都能健康快乐,远离抑郁。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

相关阅读:

中医药治疗抑郁症——来自肠道菌群的解释

环境污染物通过肠脑轴影响心理健康,精神益生菌或将发挥重要作用

饮食与抑郁症密不可分,一文涵盖多种生物学机制

抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

柳叶刀:肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

行为和神经退行性疾病中的肠道微生物分子

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

自闭症,抑郁症等与维生素缺乏有关

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

肠道微生物与帕金森以及相关影响因素

肠道微生物群在多发性硬化中的作用

主要参考文献:

Basiji K, Sendani AA, Ghavami SB, Farmani M, Kazemifard N, Sadeghi A, Lotfali E, Aghdaei HA. The critical role of gut-brain axis microbiome in mental disorders. Metab Brain Dis. 2023 Jul 12. doi: 10.1007/s11011-023-01248-w. Epub ahead of print. PMID: 37436588.

Chang L, Wei Y, Hashimoto K. Brain-gut-microbiota axis in depression: A historical overview and future directions. Brain Res Bull. 2022 May;182:44-56. doi: 10.1016/j.brainresbull.2022.02.004. Epub 2022 Feb 11. PMID: 35151796.

Bradlow RCJ, Berk M, Kalivas PW, Back SE, Kanaan RA. The Potential of N-Acetyl-L-Cysteine (NAC) in the Treatment of Psychiatric Disorders. CNS Drugs. 2022 May;36(5):451-482.

Chen Y, Xu J, Chen Y. Regulation of Neurotransmitters by the Gut Microbiota and Effects on Cognition in Neurological Disorders. Nutrients. 2021 Jun 19;13(6):2099. doi: 10.3390/nu13062099. PMID: 34205336; PMCID: PMC8234057.

Smith KM, Renshaw PF, Bilello J. The diagnosis of depression: current and emerging methods. Compr Psychiatry. 2013 Jan;54(1):1-6. doi: 10.1016/j.comppsych.2012.06.006. Epub 2012 Aug 15. PMID: 22901834; PMCID: PMC5502713.

Joe Cohen, BS. How Depression May Be Linked To Gut Microbes. 2022.12.selfhacked.

Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium; Ripke S, Wray NR, Lewis CM, Hamilton SP, Weissman MM, et al., A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2013 Apr;18(4):497-511.

Zeng Y, Navarro P, Xia C, Amador C, Fernandez-Pujals AM, Thomson PA, Campbell A, Nagy R, Clarke TK, Hafferty JD, Smith BH, Hocking LJ, Padmanabhan S, Hayward C, MacIntyre DJ, Porteous DJ, Haley CS, McIntosh AM. Shared Genetics and Couple-Associated Environment Are Major Contributors to the Risk of Both Clinical and Self-Declared Depression. EBioMedicine. 2016 Dec;14:161-167.

Sharma A. Systems Genomics Support for Immune and Inflammation Hypothesis of Depression. Curr Neuropharmacol. 2016;14(7):749-58.

Flint J, Kendler KS. The genetics of major depression. Neuron. 2014 Feb 5;81(3):484-503. doi: 10.1016/j.neuron.2014.01.027. Erratum in: Neuron. 2014 Mar 5;81(5):1214.

Brundin L, Sellgren CM, Lim CK, Grit J, Pålsson E, Landén M, Samuelsson M, Lundgren K, Brundin P, Fuchs D, Postolache TT, Traskman-Bendz L, Guillemin GJ, Erhardt S. An enzyme in the kynurenine pathway that governs vulnerability to suicidal behavior by regulating excitotoxicity and neuroinflammation. Transl Psychiatry. 2016 Aug 2;6(8):e865.

Lohoff FW. Overview of the genetics of major depressive disorder. Curr Psychiatry Rep. 2010 Dec;12(6):539-46.

González-Arancibia C, Urrutia-Piñones J, Illanes-González J, Martinez-Pinto J, Sotomayor-Zárate R, Julio-Pieper M, Bravo JA. Do your gut microbes affect your brain dopamine? Psychopharmacology (Berl). 2019 May;236(5):1611-1622. doi: 10.1007/s00213-019-05265-5. Epub 2019 May 17. PMID: 31098656.

Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, Nielsen T, Pons N, Levenez F, Yamada T, Mende DR, Li J, Xu J, Li S, Li D, Cao J, Wang B, Liang H, Zheng H, Xie Y, Tap J, Lepage P, Bertalan M, Batto JM, Hansen T, Le Paslier D, Linneberg A, Nielsen HB, Pelletier E, Renault P, Sicheritz-Ponten T, Turner K, Zhu H, Yu C, Li S, Jian M, Zhou Y, Li Y, Zhang X, Li S, Qin N, Yang H, Wang J, Brunak S, Doré J, Guarner F, Kristiansen K, Pedersen O, Parkhill J, Weissenbach J; MetaHIT Consortium; Bork P, Ehrlich SD, Wang J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010 Mar 4;464(7285):59-65.

Bercik P, Collins SM, Verdu EF. Microbes and the gut-brain axis. Neurogastroenterol Motil. 2012 May;24(5):405-13.

Mayneris-Perxachs J, Castells-Nobau A, Arnoriaga-Rodríguez M, Martin M, de la Vega-Correa L, Zapata C, Burokas A, Blasco G, Coll C, Escrichs A, Biarnés C, Moreno-Navarrete JM, Puig J, Garre-Olmo J, Ramos R, Pedraza S, Brugada R, Vilanova JC, Serena J, Gich J, Ramió-Torrentà L, Pérez-Brocal V, Moya A, Pamplona R, Sol J, Jové M, Ricart W, Portero-Otin M, Deco G, Maldonado R, Fernández-Real JM. Microbiota alterations in proline metabolism impact depression. Cell Metab. 2022 May 3;34(5):681-701.e10.

David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE, Ling AV, Devlin AS, Varma Y, Fischbach MA, Biddinger SB, Dutton RJ, Turnbaugh PJ. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014 Jan 23;505(7484):559-63.

Bailey MT, Dowd SE, Galley JD, Hufnagle AR, Allen RG, Lyte M. Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation. Brain Behav Immun. 2011 Mar;25(3):397-407.

Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Hibberd ML, Forssberg H, Pettersson S. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 15;108(7):3047-52.

Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B, Cryan JF, Dinan TG. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 170: 1179-1188

Bercik P, Denou E, Collins J, Jackson W, Lu J, Jury J, Deng Y, Blennerhassett P, Macri J, McCoy KD, Verdu EF, Collins SM. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):599-609, 609.e1-3.

Huang R, Wang K, Hu J. Effect of Probiotics on Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2016 Aug 6;8(8):483.

Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, Memarzadeh MR, Asemi Z, Esmaillzadeh A. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016 Mar;32(3):315-20.

Macpherson AJ, Harris NL.. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat Rev Immunol 4: 478-485

Bailey MT. Influence of stressor-induced nervous system activation on the intestinal microbiota and the importance for immunomodulation. Adv Exp Med Biol. 2014;817:255-76.

García Bueno B, Caso JR, Madrigal JL, Leza JC. Innate immune receptor Toll-like receptor 4 signalling in neuropsychiatric diseases. Neurosci Biobehav Rev. 2016 May;64:134-47.

Nugent NR, Tyrka AR, Carpenter LL, Price LH. Gene-environment interactions: early life stress and risk for depressive and anxiety disorders. Psychopharmacology (Berl). 2011 Mar;214(1):175-96.

Ait-Belgnaoui A, Durand H, Cartier C, Chaumaz G, Eutamene H, Ferrier L, Houdeau E, Fioramonti J, Bueno L, Theodorou V. Prevention of gut leakiness by a probiotic treatment leads to attenuated HPA response to an acute psychological stress in rats. Psychoneuroendocrinology. 2012 Nov;37(11):1885-95.

Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012 Oct;13(10):701-12.

Bercik P, Verdu EF, Foster JA, Macri J, Potter M, Huang X, Malinowski P, Jackson W, Blennerhassett P, Neufeld KA, Lu J, Khan WI, Corthesy-Theulaz I, Cherbut C, Bergonzelli GE, Collins SM. Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice. Gastroenterology. 2010 Dec;139(6):2102-2112.e1.

Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, Bienenstock J, Cryan JF. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Sep 20;108(38):16050-5. doi: 10.1073/pnas.1102999108.

Bercik P, Denou E, Collins J, Jackson W, Lu J, Jury J, Deng Y, Blennerhassett P, Macri J, McCoy KD, Verdu EF, Collins SM. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):599-609, 609.e1-3.

Mayneris-Perxachs J, Castells-Nobau A, Arnoriaga-Rodríguez M, Martin M, de la Vega-Correa L, Zapata C, Burokas A, Blasco G, Coll C, Escrichs A, Biarnés C, Moreno-Navarrete JM, Puig J, Garre-Olmo J, Ramos R, Pedraza S, Brugada R, Vilanova JC, Serena J, Gich J, Ramió-Torrentà L, Pérez-Brocal V, Moya A, Pamplona R, Sol J, Jové M, Ricart W, Portero-Otin M, Deco G, Maldonado R, Fernández-Real JM. Microbiota alterations in proline metabolism impact depression. Cell Metab. 2022 May 3;34(5):681-701.e10.

Lopez MJ, Mohiuddin SS. Biochemistry, Essential Amino Acids. 2023 Mar 13. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–.

Mokhtari V, Afsharian P, Shahhoseini M, Kalantar SM, Moini A. A Review on Various Uses of N-Acetyl Cysteine. Cell J. 2017 Apr-Jun;19(1):11-17.

Ershad M, Naji A, Vearrier D. N-Acetylcysteine. [Updated 2023 Feb 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-.

Fernandes BS, Dean OM, Dodd S, Malhi GS, Berk M. N-Acetylcysteine in depressive symptoms and functionality: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2016 Apr;77(4):e457-66.

Berk M, Dean OM, Cotton SM, Jeavons S, Tanious M, Kohlmann K, Hewitt K, Moss K, Allwang C, Schapkaitz I, Robbins J, Cobb H, Ng F, Dodd S, Bush AI, Malhi GS. The efficacy of adjunctive N-acetylcysteine in major depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2014 Jun;75(6):628-36.

Fernandes BS, Dean OM, Dodd S, Malhi GS, Berk M. N-Acetylcysteine in depressive symptoms and functionality: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2016 Apr;77(4):e457-66.

Hasebe K, Gray L, Bortolasci C, Panizzutti B, Mohebbi M, Kidnapillai S, Spolding B, Walder K, Berk M, Malhi G, Dodd S, Dean OM. Adjunctive N-acetylcysteine in depression: exploration of interleukin-6, C-reactive protein and brain-derived neurotrophic factor. Acta Neuropsychiatr. 2017 Dec;29(6):337-346.

Das P, Tanious M, Fritz K, Dodd S, Dean OM, Berk M, Malhi GS. Metabolite profiles in the anterior cingulate cortex of depressed patients differentiate those taking N-acetyl-cysteine versus placebo. Aust N Z J Psychiatry. 2013 Apr;47(4):347-54.

Fekadu A, Demissie M, Birhane R, Medhin G, Bitew T, Hailemariam M, Minaye A, Habtamu K, Milkias B, Petersen I, Patel V, Cleare AJ, Mayston R, Thornicroft G, Alem A, Hanlon C, Prince M. Under detection of depression in primary care settings in low and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2022 Feb 5;11(1):21.

Wickham SR, Amarasekara NA, Bartonicek A, Conner TS. The Big Three Health Behaviors and Mental Health and Well-Being Among Young Adults: A Cross-Sectional Investigation of Sleep, Exercise, and Diet. Front Psychol. 2020 Dec 10;11:579205.

Yates BE, DeLetter MC, Parrish EM. Prescribed exercise for the treatment of depression in a college population: An interprofessional approach. Perspect Psychiatr Care. 2020 Oct;56(4):894-899.

Belvederi Murri M, Ekkekakis P, Magagnoli M, Zampogna D, Cattedra S, Capobianco L, Serafini G, Calcagno P, Zanetidou S, Amore M. Physical Exercise in Major Depression: Reducing the Mortality Gap While Improving Clinical Outcomes. Front Psychiatry. 2019 Jan 10;9:762.

Peirce JM, Alviña K. The role of inflammation and the gut microbiome in depression and anxiety. J Neurosci Res. 2019 Oct;97(10):1223-1241. doi: 10.1002/jnr.24476. Epub 2019 May 29. PMID: 31144383.

Basso JC, Suzuki WA. The Effects of Acute Exercise on Mood, Cognition, Neurophysiology, and Neurochemical Pathways: A Review. Brain Plast. 2017 Mar 28;2(2):127-152.

Worley SL. The Extraordinary Importance of Sleep: The Detrimental Effects of Inadequate Sleep on Health and Public Safety Drive an Explosion of Sleep Research. P T. 2018 Dec;43(12):758-763.

Shen H, Chen M, Cui D. Biological mechanism study of meditation and its application in mental disorders. Gen Psychiatr. 2020 Jul 13;33(4):e100214.

Hölzel BK, Carmody J, Vangel M, Congleton C, Yerramsetti SM, Gard T, Lazar SW. Mindfulness practice leads to increases in regional brain gray matter density. Psychiatry Res. 2011 Jan 30;191(1):36-43.

Ljungberg T, Bondza E, Lethin C. Evidence of the Importance of Dietary Habits Regarding Depressive Symptoms and Depression. Int J Environ Res Public Health. 2020 Mar 2;17(5):1616.

Francis HM, Stevenson RJ, Chambers JR, Gupta D, Newey B, Lim CK. A brief diet intervention can reduce symptoms of depression in young adults – A randomised controlled trial. PLoS One. 2019 Oct 9;14(10):e0222768.

Wong SK, Chin KY, Ima-Nirwana S. Vitamin D and Depression: The Evidence from an Indirect Clue to Treatment Strategy. Curr Drug Targets. 2018;19(8):888-897.

Kaveladze B, Diamond Altman A, Niederhausen M, Loftis JM, Teo AR. Social relationship quality, depression and inflammation: A cross-cultural longitudinal study in the United States and Tokyo, Japan. Int J Soc Psychiatry. 2022 Mar;68(2):253-263.

Matthew Solan.The secret to happiness? Here’s some advice from the longest-running study on happiness.Harvard Health.

Cunha LF, Pellanda LC, Reppold CT. Positive Psychology and Gratitude Interventions: A Randomized Clinical Trial. Front Psychol. 2019 Mar 21;10:584.

Menéndez-Aller Á, Postigo Á, Montes-Álvarez P, González-Primo FJ, García-Cueto E. Humor as a protective factor against anxiety and depression. Int J Clin Health Psychol. 2020 Jan-Apr;20(1):38-45.

Reyes-Martínez S, Segura-Real L, Gómez-García AP, Tesoro-Cruz E, Constantino-Jonapa LA, Amedei A, Aguirre-García MM. Neuroinflammation, Microbiota-Gut-Brain Axis, and Depression: The Vicious Circle. J Integr Neurosci. 2023 May 8;22(3):65. doi: 10.31083/j.jin2203065. PMID: 37258450.

客服