肠道微生物群衍生的短链脂肪酸调节胃肠道肿瘤免疫：一种新的治疗策略？

谷禾健康

癌症是重要的死亡原因之一，影响着全球至少数百万人。据世界卫生组织统计，发现全球范围内癌症负担正在迅速增加。

癌症的发展不仅仅是癌细胞的生长和增殖，其肿瘤微环境(TME)也与之共同进化，主要参与肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应。

肿瘤微环境包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、肿瘤相关其他细胞、细胞外基质、非细胞成分和非癌性宿主细胞，微生物群也是肿瘤微环境中的细胞成分之一，发挥着重要且不可替代的作用，因为微生物群落可以调节各种生物过程，包括细胞代谢、生理学和免疫反应等。

谷禾以前的文章曾多次讲述，肠道菌群与肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的发生、发展密切相关。肠道微生物群可以通过调节细菌的特定生物活性代谢物来影响肠道微环境。例如短链脂肪酸(SCFA)作为肠道细菌发酵产生的典型代谢物，在肠道稳态和人体健康中发挥着关键作用。

短链脂肪酸可以调节能量代谢、增强肠道屏障并发挥抗炎作用。短链脂肪酸作为免疫功能的关键调节剂，可以调节T细胞、B细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞。短链脂肪酸由于与G蛋白偶联受体(GPCRs)的结合或对组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的抑制，可以影响免疫反应的信号转导途径，调节免疫相关炎症介质的释放，从而调节肿瘤免疫微环境。

近年来，短链脂肪酸对肿瘤微环境的影响被广泛研究。在结直肠癌和胰腺癌实验模型中，已证明丁酸盐可以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤作用。此外，独特组成的微生物群可能还有助于诊断和定位恶性肿瘤，全面了解肠道微生物群及其代谢物与肿瘤微环境之间的相互作用有望成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。

在本文中，我们(1)讲述了微生物群及其代谢物短链脂肪酸对肿瘤微环境和宿主免疫的影响；(2)短链脂肪酸在癌症发生、发展和治疗方面的相互作用；(3)介绍基于微生物群的癌症诊断和预后；(4)讨论了靶向微生物-短链脂肪酸轴调整肿瘤微环境以最大限度地提高癌症治疗效果的各种方法，包括粪便微生物移植、饮食调整和施用益生菌。这将为未来基于肠道菌群和肿瘤微环境的癌症靶向治疗奠定基础。

01
肠道微生物与肿瘤微环境

什么是肿瘤微环境？

肿瘤微环境(TME)是指肿瘤细胞及其周围的局部环境，包括周围的血管、免疫细胞、细胞外基质、细胞间信号分子等。

肿瘤细胞和肿瘤微环境之间永久的相互关系不仅为肿瘤细胞提供了生长和扩散所需的物质和信息，还显著影响肿瘤的发生、进展、转移和治疗反应。

肿瘤微环境的组成部分

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

▸ 前沿资料

最近，具有抗肿瘤能力的常规药物包括阿司匹林、塞来昔布、β-肾上腺素能拮抗剂、二甲双胍和他汀类药物，通过靶向肿瘤微环境成分显示出在联合治疗中的潜在用途。

★ 微生物群是肿瘤微环境的一个组成部分

肿瘤微环境是一个复杂的环境，其中微生物群被认为是一种新颖但必不可少的元素。微生物群在功能上减少肿瘤细胞代谢，例如炎症、基因毒素的产生以及具有各种特征的细菌代谢物的产生。

越来越多的证据表明，肿瘤微环境中微生物群及其代谢物之间的相互作用可以影响宿主免疫和肠上皮，最终驱动或抑制肿瘤生长。

研究报告称，肠道细菌可以调节人体免疫细胞的激活，使其迁移到肿瘤微环境来消除肿瘤细胞。此外，肠道微生物群和肿瘤微环境之间复杂的相互作用可能会使肿瘤细胞逃避免疫系统并增殖。了解这个系统将为癌症的预防、诊断和治疗带来希望。

肿瘤微环境在癌症免疫治疗中的作用

肿瘤微环境(TME)中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和其他免疫抑制细胞的大量积累对癌症的进展和治疗效果有重要影响。

★ 肿瘤微环境的免疫细胞影响癌症进展和治疗效果

CD163是一种标志物，主要表达在巨噬细胞表面，尤其是在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上。CD163阳性的TAM在肿瘤微环境中的高表达与免疫抑制环境的形成有关，这种环境可以促进肿瘤的生长和扩散，并且与病人的不良临床结果相关。

当CD163+ TAM的消耗导致免疫抑制减少，意味着通过减少这些免疫抑制性的巨噬细胞，可以增强细胞毒性T细胞(CTLs)的浸润和活性，从而有助于控制肿瘤的发展。这是当前癌症免疫治疗研究的一个重要方向，即通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成来增强机体对肿瘤的免疫反应。

简而言之，CD163阳性的表达通常与肿瘤微环境中的免疫抑制状态相关，通过靶向这些细胞，可以改善免疫系统对肿瘤的攻击能力，为癌症治疗提供新的策略。

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

★ 非细胞成分也调节癌细胞的增殖和治疗效果

肿瘤微环境的非细胞成分对于癌症进展、侵袭性和化疗耐药性也至关重要。细胞外基质的硬度促进肿瘤细胞存活和增殖，同时上调整合素信号传导。

透明质酸是一种CD44受体，在各种癌症的肿瘤微环境中含量丰富。它们的相互作用激活促癌信号通路并诱导非编码RNA种类的上调，例如miR-10b/miR-302/miR-21和lncRNA。在胰腺癌中，间质与不同的透明质酸高度反应，导致间质液压力升高，从而导致血管塌陷和化疗效果不佳。

注：使用重组透明质酸酶靶向胰腺肿瘤中的酶已被证明可以降解透明质酸并通过减少转移和提高生存率来增强治疗效果。

此外，肠道菌群的分泌成分也与肿瘤微环境有关。例如，外膜囊泡(OMV)可以将肿瘤微环境重新编程为pro-TH1模式，而代谢物(如丁酸盐和烟酸)可以介导结肠上皮中IL-18的Gpr109a依赖性诱导，抑制结肠炎和结肠癌症。

肠道微生物群对肿瘤微环境的影响

肠道微生物群对于宿主免疫系统的发育、维持和生长至关重要。肠道生态系统可以通过影响骨髓的流入、免疫环境、淋巴细胞以及炎症和代谢模式来影响局部和远处的肿瘤。

肠道微生物群参与多种细胞内信号通路的调节

Sun J,et al.ISME J.2023

★ 肠道微生物群是肿瘤微环境的重要调节剂

肠道微生物群正在成为结直肠癌、胃癌和肝癌等各种癌症中肿瘤微环境的关键调节剂。例如，之前的一项研究报告称，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)等细菌可以通过抑制人类免疫反应来增强肿瘤生长。

此外，乳腺癌和卵巢癌与微生物群中的特定生物特征有关，例如卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的丰度，它与癌症的发生呈负相关。

★ 肠道微生物群的代谢物影响肿瘤治疗

先前的研究发现，肠道微生物群代谢活动的产物显著影响与肥胖、血脂和能量稳态相关的宿主代谢途径。因此，揭示肠道微生物群的代谢物和亚代谢物如何影响免疫细胞并重塑肿瘤微环境可以极大地促进肿瘤治疗的发展。

肠道微生物群的代谢物进入宿主细胞并与人体免疫反应相互作用，促进各种肿瘤抑制和免疫调节分子的产生。它们还通过维持上皮屏障和肠道的完整性来抑制炎症。

肠道微生物代谢物，如短链脂肪酸和肌苷，直接或间接与肿瘤微环境相互作用，重塑它，从而影响癌症过程。短链脂肪酸有助于维持肠道稳态和调节肠道屏障功能。

肠道微生物代谢物影响抗癌免疫

Sun J,et al.ISME J.2023

此外，一些脂肪酸和胆酸与炎症有关。丁酸盐等短链脂肪酸可由普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)产生，控制血管生成并减少促血管生成因子的表达。因此，增加丁酸盐浓度被认为可以减缓并阻止癌症的生长。

相反，脱氧胆酸和石胆酸可通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤。最近的研究表明，肠道细菌假长双歧杆菌(B.pseudolongum)可以产生肌苷，在外源IFN-g存在的情况下驱动Th1细胞分化。

★ 影响免疫治疗的效果

此外，假长双歧杆菌(B.pseudolongum)通过与T细胞上的腺苷A2A受体相互作用，与免疫检查点治疗(例如抗CTLA-4和抗PD-L1)的反应相关。

CTLA-4和PD-L1是免疫检查点疗法的主要靶点，该疗法涉及膜结合分子，这些分子在初始刺激后会阻碍不受限制的T细胞反应。因此，癌细胞可以通过利用这种机制来逃避免疫监视。

然而，在重新激活低效T细胞的同时，免疫检查点抑制剂(ICIs)可以恢复对肿瘤抗原的反应。临床研究和临床前试验表明，肠道微生物群影响免疫检查点抑制剂的疗效，从而解释了患者对ICI反应的显著差异。因此，深入了解肠道微生物群、其代谢物和宿主免疫系统如何相互作用以重塑和调节肿瘤微环境，有望推动癌症免疫治疗的发展。

总体而言，肠道微生物群对肿瘤微环境的影响很复杂，目前尚未完全了解。然而研究表明，在控制肠道微生物以影响癌症治疗的有效性和改善患者预后方面具有潜在的应用前景。

02
短链脂肪酸在人体的作用

近年来，微生物和微生物的代谢产物对宿主的影响越来越受到人们的关注。

短链脂肪酸由少于6个碳原子组成，是共生细菌通过膳食纤维在胃肠道中发酵产生的典型代谢产物，已被广泛研究。短链脂肪酸的产生是一个复杂的过程，由多种细菌在结肠中进行。在所有短链脂肪酸中，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐最具代表性。

短链脂肪酸对人体的基本作用

• 提供能量

当短链脂肪酸产生时，第一个功能是作为底物提供能量。大多数短链脂肪酸通过两种转运蛋白被结肠细胞吸收：单羧酸转运蛋白1(MCT-1)和钠偶联单羧酸转运蛋白1(SMCT-1)。

短链脂肪酸通过MCT-1以H+依赖性电中性方式转移，而短链脂肪酸阴离子通过SMCT-1运输。

• 调节生理反应

除了为结肠细胞提供能量外，短链脂肪酸还通过血液运输到全身的各个组织和器官，然后通过两种主要机制调节生物反应。

一方面，短链脂肪酸会降低组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性或表达，从而导致组蛋白乙酰化增加。据报道，HDACs的异常激活存在于多种类型的癌症中。

另一方面，短链脂肪酸与G蛋白偶联受体(GPCR)结合，主要针对GPR41(更名为游离脂肪酸受体(FFAR)3)、GPR43(更名为FFAR2)和GPR109A，发挥相应的信号级联效应。一些研究表明GPCRs的异常表达或活性参与多种肿瘤进展。

短链脂肪酸调节炎症反应的机制

He M,et al.J Transl Med.2024

• 其他作用

既往研究总结了短链脂肪酸在调节能量代谢、保护肠道完整性、改善炎症反应等方面的作用，但短链脂肪酸对免疫系统的影响尚未引起足够的重视。一些作用罗列在下表中：

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

短链脂肪酸对代谢稳态的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

在肿瘤免疫微环境中起重要作用

• 影响T细胞的分化

T细胞是肿瘤免疫微环境中的重要细胞，T细胞浸润减少或功能障碍会导致许多癌症治疗临床效果不佳。

由于幼稚T细胞在功能水平上表达时没有GPR41和GPR43，因此短链脂肪酸可以直接影响依赖于HDAC抑制剂活性的幼稚T细胞的分化。

通过这种方式，短链脂肪酸促进未成熟的CD4+ T细胞分化为不同的调节性T细胞和效应T细胞，这取决于不同的极化条件，比如细胞因子表型和免疫环境。

短链脂肪酸诱导mTOR-S6K和STAT3的激活，参与T细胞分化所需细胞因子的产生。无论极化条件如何，短链脂肪酸都会促进白细胞介素(IL)-10的表达，但只能在特定环境下促进IL-17或干扰素-γ (IFN-γ)的产生。

• 影响白细胞介素等细胞因子的含量

有趣的是，分化T细胞(例如辅助性T(Th)1细胞)中 IL-10的分泌取决于与GPR43的相互作用。此外，短链脂肪酸上调Blimp-1的表达，这与Th1细胞中IL-10的产生和T细胞功能的维持有关。

在高脂肪饮食治疗的小鼠中，IL-17和IFN-γ的水平升高，而转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10的水平降低。这意味着T细胞向Th17和Th1细胞的分化程度较高，而向调节性T(Treg)细胞的分化程度较低，特别需要注意的是：短链脂肪酸可以扭转这种情况。

CD4+ T细胞和先天淋巴细胞中IL-22被发现可以通过短链脂肪酸进行调节。丁酸盐通过与GPR41结合增加转录因子HIF-1α和AhR的表达，同时伴随着STAT3和mTOR的激活。

同时，丁酸盐促进的HIF-1α与IL-22启动子的HRE结合涉及组蛋白乙酰化。CD4+ T细胞分化过程也受到表观遗传调控。不同的CD4+ T细胞亚群具有特定的转录因子，例如Th1细胞的T-bet、Th17细胞的RORγT和Treg细胞的FOXP3。丁酸盐通过乙酰化 H4K16增加分化的Th17细胞中RORγT的表达，但在Th17极化条件下对初始CD4+ T 细胞没有反应。

• 短链脂肪酸在抗肿瘤免疫中的其他作用

丁酸盐

低丁酸盐浓度以TGF-β1依赖性方式促进CD4+ T细胞向Foxp3+ Treg细胞分化，而高丁酸盐浓度无论在什么条件和亚群中都会诱导T-bet表达和IFN-γ释放。这似乎打破了我们对短链脂肪酸对粘膜免疫影响的传统认识。更重要的是，暴露于高浓度的短链脂肪酸，尤其是丁酸盐，可以抑制肠粘膜中CD4+ T细胞和其他CD4+ T细胞亚群的增殖和活化。这与组蛋白乙酰化和GPR43激活密切相关。

丁酸盐通过促进CD8+ T细胞作用参与抗肿瘤免疫。丁酸盐处理的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的抗肿瘤反应的促进作用依赖于一种称为ID2的转录调节因子，其水平在肿瘤微环境中的CD8+ T细胞中要高得多。丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的活性，诱导ID2表达并启动ID2-IL-12信号通路，从而提高奥沙利铂的化疗效果。

戊酸盐

戊酸通过抑制HDAC活性来增强CTL中IL-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IFN-γ和其他效应分子的表达。

PVR/CD155 调节剂在恶性肿瘤中过度表达，并与具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体结合，介导免疫逃逸。

乙酸盐、丙酸盐

醋酸盐通过抑制PI3K/AKT通路抑制PVR/CD155水平，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。活化的γδ T细胞是IL-17的主要内源性来源。丙酸盐还通过抑制HDAC来抑制人γδ T细胞中IL-17、IL-22和其他细胞因子的分泌，从而防止癌症进展。

短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

03
短链脂肪酸与胃肠道肿瘤

密切相关的证据

实验研究和谷禾检测数据发现胃肠道肿瘤患者中短链脂肪酸和产生短链脂肪酸的细菌丰度明显较低，本节主要讲述短链脂肪酸可以通过多种机制影响胃肠道肿瘤的发展。而这也有助于未来将调节体内短链脂肪酸和肠道菌群的水平用作一种预防癌症或辅助治疗手段。

胃癌

• 短链脂肪酸可能用来评估胃癌的进展

在胃肠道化生或胃癌患者的血浆中检测到较低浓度的丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪酸似乎可以用来评估胃癌的进展。

胃肠化生是指胃黏膜上皮转变为含有杯状细胞的肠黏膜上皮组织。肠上皮化生常见于慢性萎缩性胃炎，胃黏膜肠上皮化生属于胃的癌前病变。

此外，丁酸盐以剂量依赖性方式抑制KATO III细胞的增殖和迁移，这与其调节miRNA调控网络的作用有关。

• 影响胃癌治疗的效果

胃切除术后服用丁酸梭菌(C.butyricum)可以增加短链脂肪酸浓度，增强免疫力，减轻炎症，预防术后并发症。

体内实验证明，醋酸盐诱导胃癌细胞凋亡，随后体外实验证明氧化应激发挥了重要作用。大量摄入醋酸盐会增加胃癌细胞中活性氧的产生和MCT1的表达。

活性氧的过度表达上调了HCP1，两者均导致胃癌细胞对卟啉的摄入量增加。作为光动力疗法的光敏剂，卟啉的过度吸收增强了疗效。而作为HDAC抑制剂，丁酸盐修饰肿瘤抑制基因Per1和Per2并诱导它们在KATO III和NCI-N87中的表达。

与短链脂肪酸联合使用的传统疗法似乎具有更好的效果和更低的毒性。在裸鼠异种移植肿瘤模型中，丁酸盐-顺铂治疗抑制胃癌细胞的生长、迁移和侵袭，并依靠线粒体凋亡途径加速细胞凋亡。

此外，单独丁酸可以通过线粒体途径诱导胃癌细胞凋亡，这已在人细胞系BGC-823和SGC-7901中得到证实。

结直肠癌

先前的研究表明，结直肠癌高危人群中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度显著降低，并且短链脂肪酸水平较低的个体结直肠癌的发病率高于健康个体。各种短链脂肪酸均表现出抗癌行为。

注：与单独治疗相比，这些化合物具有叠加效应。

1

乙酸盐

•常规浓度下乙酸会增强癌细胞的凋亡并减少增殖

乙酸可以增强癌细胞的凋亡并减少增殖，已在不同的结直肠癌细胞系中得到证实，因此它已成为结直肠癌治疗的关键因素。

在结直肠癌患者中，短链脂肪酸减少，乙酸盐代谢转化为乙酰辅酶A。过去的研究表明，乙酸盐介导的细胞凋亡依赖于部分溶酶体膜透化触发的溶酶体途径。然而，溶酶体依赖性选择性死亡途径中随后释放的组织蛋白酶D降低了乙酸盐的敏感性。因此，组织蛋白酶D抑制剂与乙酸盐联合可能比单独使用乙酸盐效果更佳。

•注意：在缺乏氧气和葡萄糖的情况下乙酸盐可能导致癌细胞增加

然而，在没有氧气的情况下，乙酸盐会增加癌细胞的增殖，这依赖于ACSS2的上调和HIF-2的激活。

同时，在葡萄糖缺乏的情况下，乙酸盐通过激活 ACSS2/HIF-2 信号通路促进HCT-116(结肠癌细胞)和HT-29(结肠癌细胞)衍生肿瘤的生长。

因此，乙酸盐的抗癌作用可以根据环境和浓度的变化而改变。

此外，乙酸盐作为PI3K/AKT信号驱动的免疫检查点配体PVR/CD155的调节剂，可以增强肿瘤微环境中CD8+ T细胞的功能反应，促进IFN-γ的产生，有望成为促进肿瘤免疫的相关药物。基于上述讨论，免疫检查点抑制剂(ICIs)的功效可能受益于乙酸盐。

2

丙酸盐

研究发现结直肠癌组织中丙酸盐含量降低，并且向SW480细胞(人结肠腺癌细胞)中添加丙酸盐显著抑制癌细胞生长。

•丙酸盐调节免疫刺激来消灭癌细胞

短链脂肪酸调节免疫刺激和抑制配体，并参与免疫细胞介导的杀伤。丙酸盐诱导的NKG2D配体MICA/B的上调既不依赖于HDACs的抑制，也不依赖于GPR41/GPR43受体的组合，而是依赖于线粒体活性，而丁酸盐则取决于其HDACs抑制剂活性。丙酸盐的这种作用与介导肿瘤抑制蛋白p21表达的PEPCK-M酶和mTORC2/PDK1/AKT通路密切相关。

•丙酸盐通过调节表观遗传导致癌细胞凋亡

除了免疫调节之外，表观遗传调节也是短链脂肪酸发挥抗癌作用的一个有前景的靶点。丙酸盐通过阻止p70 S6激酶磷酸化导致PRMT1表达下调，从而导致结直肠癌细胞选择性死亡。

此外，丙酸盐诱导HECTD2上调，导致EHMT2降解，从而促进下游TNFAIP1的表达并最终促进癌细胞凋亡。

在丙酸盐介导的抗癌治疗中，表观遗传修饰是不可忽视的。然而，最新的孟德尔随机化分析发现，没有强有力的证据证明粪便中丙酸盐浓度与结直肠癌风险之间的相关性。可能有必要全面检测短链脂肪酸及其产生细菌。

3

丁酸盐

研究发现，丁酸盐抑制结直肠癌细胞的增殖，但滋养正常结肠细胞的生长。

•丁酸盐相比其他短链脂肪酸对癌细胞具有更强的抑制作用

与其他短链脂肪酸相比，丁酸盐对结直肠癌细胞系具有更强的抑制作用。

一方面，丁酸可以抑制促炎介质TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8，上调抗炎因子IL-10；另一方面，丁酸可以通过促进CD8+ T细胞发挥作用来促进抗肿瘤免疫。

此外，丁酸盐通过促进上皮细胞增殖、增加粘液层和改善紧密连接来维持肠道屏障的完整性。

在HCT 116细胞(人结肠癌细胞)中，丁酸介导的细胞凋亡与p300-Wnt信号传导密不可分。其中，致癌Wnt信号基因表达模式下的结肠癌细胞比受体介导的Wnt信号基因表达模式下对丁酸盐更敏感。

•丁酸盐影响结直肠癌细胞周期从而促进凋亡

结直肠癌中肠道微生物群的结构和稳定性发生显著改变，并与其进展密切相关。丁酸盐的施用改善了微生态紊乱，反映在病原体减少、厚壁菌门与拟杆菌门的比例减少以及益生菌丰度增加。

与乙酸盐和丙酸盐相比，丁酸盐对结直肠癌细胞周期至关重要的调节网络具有更强的影响。丁酸调节癌症相关miRNA的表达，其中miR-139和miR-542是众所周知的代表。具体来说，它们作为丁酸盐的协作对象来调节细胞周期中的EIF4G2和BIRC5基因。

丁酸盐调节c-Myc/p21通路，诱导细胞周期停滞在G2期，其中包含27个凋亡相关基因。此外，丁酸盐在G1期触发细胞周期阻滞，需要复杂的lncRNA-miRNA-mRNA调控网络。

补充丁酸盐可逆转CSE1L的过度表达，并似乎与p53表现出协同作用，最终将癌细胞抑制在G1和G2/M期。

同时，丁酸诱导的p21和γ-H2AX增加以及细胞周期蛋白B1减少导致细胞周期停滞在 G2/M 期。

•丁酸盐抑制癌细胞的迁移

不仅如此，丁酸盐还通过上调miR-200c并抑制其直接靶点BMI-1对癌细胞迁移产生抑制作用。

BMI-1是诱导依赖于AKT/GSK-3β/snail通路的上皮间质转化(EMT)驱动癌症转移的重要调节因子，丁酸盐阻止了BMI-1的作用。

丁酸盐处理还降低了结直肠癌细胞而非正常结肠细胞中Trx-1的表达。研究证明，Trx-1与S100P的相互作用通过AKT介导的S100A4上调促进EMT。通过施用丁酸盐，类器官证明细胞外基质-整合素/PI3K-Akt 轴参与结直肠癌细胞形态变化和细胞凋亡。

丁酸盐阻止结直肠癌细胞的迁移和侵袭，本质上是由于组蛋白脱乙酰酶(HDAC3)的抑制，从而阻断了AKT1和ERK1/2的激活。

•丁酸盐还改变表观遗传和代谢发挥抗癌特性

与其他短链脂肪酸不同，丁酸盐逆转前列腺素EP4受体的过度表达和环氧合酶2的产生，以减少从正常细胞到癌症的表型改变。

此外，丁酸盐通过激活LKB1-AMPK/ACC信号通路和降解β-catenin诱导结直肠癌细胞自噬。

丁酸盐致力于改变结直肠癌细胞的表观遗传学和代谢谱，发挥其抗癌特性。通过调节KEAP1的DNA甲基化，丁酸阻断NRF2-ARE信号传导，从而增强其抗癌潜力。

线粒体代谢和相关代谢物的变化参与了丁酸盐对表观遗传学的调节。丁酸激活三羧酸循环相关酶IDH1和PDH，从而下游产物α-KG水平升高。

作为一种信号分子，α-KG影响与细胞凋亡相关的MSH2和MLH1去甲基化。同时，α-KG减弱DNA和组蛋白H3K4me3的甲基化，导致结直肠癌中Wnt信号通路受到抑制。

丁酸盐通过促进PKM2的四聚化和去磷酸化来诱导有氧糖酵解的抑制，从而逆转癌细胞中的代谢优势。对于结直肠癌细胞，丁酸盐引起的代谢变化反映在促进氧化代谢而不是糖酵解。

此外，铁死亡是铁依赖性细胞程序性死亡的方式，丁酸盐通过CD44/SLC7A11信号通路诱导结直肠癌细胞中的铁死亡。

肝细胞癌

肝细胞癌是一种发生于肝脏的恶性肿瘤，它是全球范围内最常见的癌症类型之一。作为一个重要的危险因素，乙型肝炎病毒(HBV)会促进肝细胞癌(HCC)的进展。

• 丁酸盐促进肝癌细胞的凋亡和自噬

丁酸盐通过抑制SIRT-1从而促进p53乙酰化，显著抑制人肝癌细胞(Hep G2.2.15)的增殖和驻留乙型肝炎病毒的复制。

HBx是乙型肝炎病毒(HBV)编码的致癌蛋白，可能通过多种方式导致肝细胞癌的加速发生和发展。随着HBx相关途径的下调，短链脂肪酸导致肿瘤抑制因子DAB2的表达增加，从而延缓肝细胞癌的进展。

先前的研究表明，丁酸盐通过增加活性氧的产生来抑制AKT/mTOR通路，从而促进人肝癌细胞的凋亡和自噬。

• 短链脂肪酸延缓了肝癌进展

通过粪便罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)移植进行干预的肝细胞癌小鼠似乎也可以延缓癌症进展。相关机制是罗伊氏乳杆菌代谢产生的乙酸盐通过抑制HDAC和诱导Sox乙酰化，抑制先天淋巴细胞的效应分子IL-17A的产生。

另外，PD-1抑制剂与短链脂肪酸联合使用，在肝癌小鼠中显示出增强的抗肿瘤作用。Lachnospiracea具有减少肝纤维化的作用，部分原因是短链脂肪酸介导的。

已证明口服短链脂肪酸可以抑制万古霉素治疗的小鼠纤维化。

• 增强常规化疗药物的效果

此外，丙酸盐可以增强常规化疗药物在肝细胞癌中的化疗效果。研究表明，丙酸盐通过激活GPR41诱导TNF-α表达，并增加顺铂诱导的caspase-3激活，从而介导肝癌细胞凋亡。

肝细胞癌患者体内丁酸产生菌16s RNA表达降低，补充丁酸可促进肝癌细胞凋亡并抑制增殖。更重要的是，丁酸盐可以增强索拉非尼的治疗潜力，通过减少HK2对c-myc信号传导的依赖，丁酸盐可以抵抗糖酵解，从而增强索拉非尼的功效。

对于接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者，无腹泻等不良反应的患者丁酸代谢相对丰富且活跃。最新研究表明，补充乙酸盐可以诱导人肝癌细胞中NAT2的水平，类似于葡萄糖和胰岛素，从而导致代谢相关基因的变化。

不仅如此，丁酸盐在胆管癌细胞中也表现出同样的抗癌作用。丁酸盐和HDAC6抑制剂在防止增殖、迁移和上皮间质转化方面具有协同作用。

• 短链脂肪酸改善一些癌前病变症状

酒精性脂肪肝病(AFLD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可进展为肝硬化，最终可能发展为肝癌。丁酸盐抑制gasdermin D 介导的细胞焦亡，改善肠道屏障破坏和内毒素血症，从而减轻AFLD中的肝脏脂肪变性和炎症。

此外，丁酸盐通过LKB1-AMPK-Insig信号通路的调节诱导肝脂质谱的改变并减轻肝脂肪变性来治疗 NAFLD 。

总而言之，短链脂肪酸限制了肝细胞癌前阶段的进展。

胰腺癌

研究发现，与对照组相比，胰腺癌患者的丙酸盐和丁酸盐水平降低，粪便微生物群的组成发生改变。

• 短链脂肪酸增强了对肿瘤细胞的杀伤能力

短链脂肪酸以肿瘤特异性免疫细胞为目标，无论单独使用还是与其他肿瘤疗法联合使用，都显示出强大的抗癌作用。

研究表明，与组蛋白脱乙酰酶(HDACs)抑制相关，丁酸和戊酸上调IL-2、CD25和mTOR的产生，这些物质参与T细胞激活的调节。通过触发增强的效应分子，丁酸盐和戊酸盐还增加了细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤杀伤能力。

短链脂肪酸在过继性免疫治疗方面也显示出良好的前景。用丁酸盐或戊酸盐预处理的细胞在胰腺癌小鼠模型中显示出更好的治疗效果。

• 短链脂肪酸干扰胰腺癌的进展并减轻相关损伤

另一项研究表明，丁酸盐通过逆转胰腺腺癌患者的CD11b细胞的免疫抑制功能并增强CD8+ T细胞的免疫功能来延缓癌症的发展。

短链脂肪酸的影响不仅限于肿瘤微环境，还延伸至肿瘤相关基因。丁酸盐处理后，在AsPC-1细胞(人转移胰腺腺癌细胞)中可以观察到通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)活性介导的p16INK4a、p14ARF和p15INK4b的上调。

在BxPC-3(人原位胰腺癌细胞)和PANC-1(胰腺癌细胞)细胞系中，丁酸盐单独或与吉西他滨联合使用可抑制增殖并诱导细胞凋亡。特别是联合用药减轻了吉西他滨引起的胃肠粘膜、肝、肾损伤。由于HDAC的抑制作用，丁酸盐还调节肿瘤微环境相关成分。

拓展：基于微生物群的癌症诊断和预后

癌症通常是在通过触诊或成像技术识别肿块后进行诊断，然后进行活检以确认细胞恶性肿瘤。断层扫描检测技术，包括PET-CT、MRI和CT，可以有效地识别体内的宏观病变。

基于微生物的癌症诊断

此外，研究已经证实，肠道微生物群动态可能有助于诊断和定位恶性肿瘤，例如根据胃肠道来源的解没食子链球菌菌血症。大多数基于微生物的癌症诊断侧重于对呼吸消化道内的肿瘤进行测序，包括结直肠癌、胰腺癌和肺癌。

有人提出，不同的癌症类型可能在呼吸消化道外具有独特组成的微生物群。一项研究了30多种癌症的瘤内微生物群，应用基于血液的诊断，并提供七种不同癌症中微生物瘤内空间分布和细胞内定位的视觉证据。

2017年的一项研究提出了结直肠癌粪便微生物组的宏基因组分析，以识别和验证不同种族群体中的细菌生物标志物。这项研究纳入了来自中国、丹麦、法国和奥地利的结直肠癌患者和对照样本，并强调了粪便宏基因组生物标志物在早期结直肠癌诊断中的潜力。

此后，更多的研究发现，粪便微生物DNA标记可以单独或与粪便免疫化学测试结合使用，作为新的测试来筛查无症状受试者的结直肠肿瘤。

此外，收集了41名肺癌患者和40名健康志愿者的粪便样本，并使用16S rRNA基因测序分析了肠道微生物群。他们发现， 肺癌患者中的放线菌属(Actinomyces)、韦荣球菌属(Veillonella)、巨球菌属(Megasphaera)、肠球菌属(Enterococcus)和梭菌属(Clostridioides)比健康个体更丰富。他们进一步证明肠道微生物及其相关代谢物是肺癌的潜在生物标志物和治疗靶点。

检查肠道微生物群的变化及其作为胰腺癌患者生物标志物的潜力。他们比较了患有癌前病变的胰腺癌患者、非酒精性脂肪肝患者和健康对照者的微生物群，发现了与胰腺癌相关的独特肠道微生物群特征。

主要特征是梭菌科、毛螺菌科的存在，瘤胃球菌科的缺乏，以及韦荣球菌科、阿克曼氏菌和Odoribacter的过度增加。

目前，已经开发了几种基于细菌的肿瘤检测策略，包括使用将肿瘤靶向细菌的特异性与生物标志物检测的敏感性相结合的工程细菌。使用远程诱导基因开关对减毒细菌进行工程改造，释放外源报告蛋白 ZsGreen。

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

体内和体外实验均表明，这些细菌可以通过对释放的ZsGreen的系统测量来识别肿瘤。尽管基于细菌的癌症诊断是一种有前景的策略，但它面临着一些挑战，例如相对于宿主的生物量较低以及试剂或环境污染物的干扰。因此，将基于肠道微生物群的方法与传统诊断技术(包括基因组测序、qPCR、免疫组织化学和电子显微镜)相结合，可以提供更准确、更有效的癌症诊断。

基于微生物的癌症诊断已成为一个新领域，专注于根据各种癌症或不同肿瘤阶段肠道微生物群的特定生物特征来设计或开发新策略。此外，深度学习和机器学习算法能够识别表明癌症的微生物特征，这是精准医学的基础。基于微生物的癌症诊断还具有改善癌症筛查和早期检测工作的潜力，有望为各种癌症开发更准确、更有效的诊断工具，并最终改善患者的治疗结果。

肠道微生物群作为潜在预后标志物

在预后方面，许多研究表明肠道微生物群可以作为癌症的潜在预后标志物。在一项结直肠癌患者预后模型的研究中，风险模型与结直肠癌患者的免疫状态和肠道微生物群相关，并且微生物组分析显示，高风险患者中拟杆菌(Bacteroidetes)和放线菌(Actinobacteria)的相对丰度低于低风险患者。

具核梭杆菌作为结直肠癌患者的预后标志物

研究发现肠道中高水平的具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)与结直肠癌患者术后预后不良相关。具核梭杆菌作为结直肠癌患者预后标志物的作用已被多次证明。

例如，收集了100个结直肠癌组织和72个正常粘膜组织，并确定具核梭杆菌水平有助于预测结直肠癌患者的临床结果，发现IV期结直肠癌患者具有较高水平的具核梭杆菌。

此外，研究证明特定的肠道微生物群与接受nabuliumab治疗的肝细胞癌患者的预后相关。具体而言，普雷沃氏菌/拟杆菌比率可用作纳武单抗治疗肝细胞癌的预后预测因子；该比率越高，疗效越好。

纳武单抗(nabuliumab)是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体。纳武利尤单抗主要治疗三种疾病，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃或胃食管连接部腺癌。

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靶向微生物-短链脂肪酸轴

治疗胃肠道肿瘤

微生物与抗癌疗法的结合早在19世纪就开始了，当时首次尝试将灭活的链球菌注射到人体肿瘤组织中来治愈癌症。此前的研究表明，微生物制剂直接注射到肿瘤组织或口服给药，可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用或刺激机体局部抗肿瘤免疫反应。

最近的研究发现，传统的放疗、化疗和免疫疗法可以改变患者的肠道微生物群，而菌群的组成可以深刻影响这些治疗的疗效和副作用，包括癌症复发、耐药性和对肠道菌群的附带损害。

Feng P, et al.Front Microbiol.2024

施用益生菌

益生菌是一类存在于宿主体内并对宿主有益的细菌，给癌症患者服用益生菌的目的是重新激活患者受损的肠道微生物群，从而重建失败的共生微生物组的水平和功能。

益生菌在癌症辅助治疗中的作用

Sun J,et al.ISME J.2023

• 改善受损的肠道微生物群

益生菌还可以通过增加肠道微生物群的丰度、调节一些有助于产生致癌化合物的酶的活性以及改善肠道屏障来对抗胃肠道肿瘤。

23项随机对照试验表明，补充多种益生菌可改善结直肠癌患者的症状并提高生活质量，并减少传统治疗的不良反应。

• 增加短链脂肪酸的含量

增加短链脂肪酸的产量是一个关键途径。从人初乳中筛选出潜在益生菌唾液链球菌(Streptococcus salivarius)，可抑制结直肠癌细胞增殖55%以上。唾液链球菌直接粘附并诱导癌细胞凋亡，促进短链脂肪酸的产生，并调节活化的B和T淋巴细胞。

丁酸梭菌(C.butyricum)依赖丁酸盐抑制胃肠道肿瘤的进展。C. butyricum调节Wnt/β-catenin的信号传导，减少高脂饮食诱导的结直肠癌，通过抑制NF-κB通路抑制结肠炎相关结肠癌，并增强免疫检查点抑制剂(ICIs)对肺癌的疗效。

一些产生短链脂肪酸的细菌有助于抗癌的例子

费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)

通过产生作用于线粒体的丙酸和乙酸来诱导结直肠癌细胞的内在凋亡。

乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici UAMS)是一种高产丁酸细菌，它能抑制人结肠癌细胞(HT29)和

SW480细胞(人结肠腺癌细胞)的增殖。

肠道Roseburia intestinalis、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)和Eubacterium callanderi也已被证明可增强结直肠癌中的抗癌免疫反应，同时产生丁酸盐。

用VSL#3益生菌治疗增加了丙酸盐和丁酸盐的水平，导致通过CCL20/CCR6轴募集Th17细胞，以减轻黑色素瘤的肺转移。鼠李糖乳杆菌GG ATCC 53103、罗伊氏乳杆菌DSM 17938、约氏乳杆菌LC1和其他益生菌不仅抑制结直肠癌细胞增殖，而且改善了化疗反应。

因此，补充益生菌可以在一定程度上增加短链脂肪酸，进而在癌症预防和治疗中发挥重要作用。

通过饮食成分改善

对于微生物群的组成和代谢功能，饮食可能是一种强大的调节剂。

• 摄入更多的膳食纤维可以降低结直肠癌等疾病的风险

膳食纤维作为短链脂肪酸的前体。研究证实，摄入更多膳食纤维可以降低患包括结直肠癌在内的多种疾病的风险。膳食纤维摄入量与患结直肠腺瘤和结直肠癌的几率之间存在统计学上显著且强烈的相关性。

作为代表性的膳食纤维，果胶显著增加了肠道微生物群的多样性，特别是产生丁酸的细菌，并促进肿瘤免疫微环境中的T细胞浸润，从而增强抗程序性死亡-1(抗PD-1)单克隆抗体(mAb)效果。

肥胖女性在一段时间内摄入富含菊粉和低聚果糖的混合物后，体内产生丁酸盐的细菌增多，还降低了餐后血糖水平。

• Omega-3等不饱和脂肪酸改善癌症治疗

Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)人体不能合成，必须从食物中摄取，已被证明可以改善高脂血症、冠心病和动脉粥样硬化。每天服用更多的多不饱和脂肪酸时，可以观察到产生丁酸的细菌丰度增加。

与此同时，乳杆菌等益生菌增加，具核梭杆菌减少。研究表明，一些多不饱和脂肪酸可以辅助化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂治疗结直肠癌并减少副作用。

• 益生元的摄入与结直肠癌呈负相关

益生元是不被宿主消化吸收、能选择性促进肠道内益生菌代谢和增殖的食物成分。常见的益生元包括菊粉、低聚果糖、半乳糖和一些藻类。益生元在癌症的发展中也发挥着重要作用。

最近进行的一项病例对照研究，包括1953名经组织学证实的结直肠癌患者和4154名对照者，发现结直肠癌风险与饮食中半乳糖摄入量呈负相关。

粪菌移植

除了补充益生菌、益生元外，粪菌移植也可能是增加短链脂肪酸、抵抗胃肠道肿瘤的一种选择。

• 粪菌移植有助于抗癌治疗的效果

在致癌物质诱导的常规小鼠或无菌小鼠中，来自结直肠癌患者的粪菌移植降低了肠道微生物群的丰富度并促进了胃肠道肿瘤的形成。

右旋糖酐硫酸钠或氧化偶氮甲烷的治疗可以在实验室小鼠中诱导结直肠癌，而从野生小鼠到实验小鼠的粪菌移植可以改善这一过程。

尽管没有临床证据表明粪菌移植可以直接治疗结直肠癌，但一项研究表明粪菌移植可以帮助提高化疗的疗效。将健康供体小鼠的粪便移植到FOLFOX治疗的小鼠体内，可以恢复FOLFOX治疗后破坏的肠道微生物群的组成，并减轻腹泻和肠粘膜炎症的严重程度。此外，粪菌移植通过增加微生物群多样性和调节免疫功能来增强抗PD-1治疗效果。

粪菌移植是塑造微生物组最直接的方式，通过粪菌移植直接增加产生短链脂肪酸的细菌，为胃肠道癌症的治疗提供了广阔的前景。

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短链脂肪酸调节对化疗和免疫疗法的反应

短链脂肪酸还可以调节肿瘤对放化疗和免疫疗法的反应。临床研究发现，术前新辅助放化疗后，有反应的结直肠癌患者粪便中产生丁酸的细菌和短链脂肪酸水平比未接受治疗的患者更丰富。

• 丁酸盐协同增强抗癌作用

丁酸盐可作为奥沙利铂的增效剂，协同增强抗癌作用。丁酸盐通过调节CD8+ T细胞直接促进奥沙利铂的化疗疗效。

此外，与结直肠癌中无反应患者相比，有反应患者血清中的丁酸盐水平较高。与单独放疗相比，放疗-丁酸盐组合显著增强了抗癌效果。丁酸盐可以通过促进FOXO3A介导的转录来诱导细胞周期停滞，同时保护正常细胞免受辐射损伤。由于HDACs抑制剂已被证明可以增强放疗的敏感性，因此推测丁酸盐可能是因为抑制HDACs而增强了放疗的疗效。

丁酸盐还可以通过GPR109a-AKT信号通路增强5-氟尿嘧啶(5-FU)的功效。同时，短链脂肪酸降低了5-FU的促炎作用，并增加了粘膜中紧密连接蛋白的表达。

然而，产丁酸细菌的异常活性和患者体内过量的丁酸会导致对化疗药物的耐药性。结果表明，对丁酸盐具有抗性的结直肠癌细胞系表现出明显的化学抗性。

结语

通过调节自身免疫细胞和免疫分子来靶向杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤，已成为肿瘤免疫治疗的代表。

人类肠道微生物群在肿瘤生长、发展和治疗中发挥着关键作用。肠道菌群、宿主免疫系统和肿瘤之间的相互作用可以为调整肠道菌群以优化肿瘤微环境和增强癌症免疫治疗提供有价值的见解。

短链脂肪酸是肠道微生物群的重要产物，已被证明可以改变免疫细胞的分化和功能以及细胞因子的产生和释放，通过多种信号通路控制肿瘤的生长和转移并诱导细胞凋亡。此外，短链脂肪酸还有助于提高放疗和化疗的治疗效果，减少不良反应。

未来，个性化医疗可能会结合基于微生物组的诊断和治疗策略。以肿瘤免疫为目标，补充微生物源性 短链脂肪酸已成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。可重点关注益生菌和粪便微生物移植以及合理的饮食，提高短链脂肪酸水平，调节胃肠道微生态，激活有效的抗癌作用。

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肠道微生物群是否能够使个体更容易或更不易受环境毒物的影响？

谷禾健康

随着社会的快速发展，环境污染物也逐渐增多(就像过年期间绚烂的烟花虽然让节日气氛更浓厚热闹，但在一定程度上也造成了污染)。这些污染物不仅对自然生态系统构成了威胁，也严重影响了人类的健康和生活质量。

环境毒物是指能够损害环境质量并对人类和其他动物产生不利影响的化学物质。接触这些污染物的主要途径是通过呼吸道、皮肤和口腔摄入。当通过口腔摄入时，它们会遇到生活在人体内的一个特殊的群体——肠道微生物群。

虽然污染物会破坏肠道微生物群平衡，但肠道微生物群在这些化合物的代谢和生物利用度中发挥着重要作用。在正常生理条件下，肠道微生物群用于代谢或排泄外源物质的策略包括还原和水解转化、裂合酶和官能团转移反应以及酶介导的功能转化。同时，宿主进行主要基于结合、氧化和水解反应的代谢过程。

肠道微生物群中存在多种细菌酶，化学物质以及次生代谢物，因此微生物转化被认为是人类和其他哺乳动物污染物代谢机制的关键组成部分。

在污染物中，近年来重金属的污染特备值得关注，因为其毒性，即使在非常低的浓度下也对人体有许多不利影响。下图列出了几种常见重金属对人器官的毒性以及被破坏的生理分子机制。

汞、铅、镉、砷的毒性

Balali-Mood M,et al.Front Pharmacol.2021

在本文中，将根据最新文献讨论污染物尤其重金属例如铅、砷、镉和汞与宿主生物体及其肠道微生物群之间的双向相互作用，以及肠道微生物群如何改变宿主生物体对有毒物质的敏感性，另外讨论针对微生物群的干预措施在多大程度上可以减轻重金属中毒造成的不良影响。

这些有可能是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。

肠道微生物群 · 宿主健康

★ 每个人都拥有独特的肠道微生物群

肠道微生物群落在出生时就开始获得，个体通过阴道分娩出生或剖腹产出生呈现出不同的肠道微生物群成分。

此外，怀孕期间的许多其他因素也会影响新生儿肠道微生物群的组成，包括母亲预防性使用抗生素、压力和饮食类型。分娩地点和出生后母乳喂养也是影响新生儿肠道微生物群组成的关键因素。

出生后，肠道微生物群会在个体2或3岁时成熟，此时儿童呈现出与成人在多样性和丰度方面相似的肠道微生物群组成。在整个产后发育过程中，许多其他因素可以改变这种已经确定的肠道微生物群成分，例如饮食、药物尤其是抗生素的摄入、使用益生菌和益生元、接触异生素、体力活动、压力、衰老、睡眠剥夺以及粪菌移植等干预措施。

★ 肠道微生物与免疫紧密相关

根据研究推测，先天免疫系统和适应性免疫系统在整个出生后生命中都随着宿主和肠道微生物群成分一起进化。胃肠道中微生物的最佳平衡被称为生态平衡；其特征是微生物、其次级代谢产物和宿主之间的平衡。然而，这种稳定性的变化称为生态失调，其特征是微生物多样性丧失、潜在有害细菌物种过度生长或对宿主有益的物种丧失。

此外，生态失调状态通常伴随着肠上皮屏障功能和渗透性的变化，从而改变个体的免疫反应和炎症状态。这种反应是由肠上皮固有层中的免疫成分精心策划的，这些成分负责检测肠道中微生物成分的变化，从而激活局部免疫反应，最终导致炎症。

★ 肠道微生物的代谢产物对宿主免疫和代谢健康也具有重要影响

反过来，宿主免疫系统的调节可能通过肠道微生物在宿主摄入的食物消化和发酵过程中产生的次级化合物发生。

次级化合物的一个例子是短链脂肪酸，它是肠道微生物和肠上皮细胞的能量来源，也是影响宿主生理和免疫系统的重要调节分子，被认为是具有抗炎特性的代谢产物。短链脂肪酸对肠上皮具有保护作用，调节上皮紧密连接蛋白的表达，并抑制多形核细胞、淋巴细胞或吞噬细胞的炎症反应。

类似地，次级胆汁酸，由肠道微生物代谢产生的化合物，具有保护和代谢作用，起到抗菌化合物的作用；它们还负责激活宿主中的免疫反应。

健康的微生物群还会产生维生素等有机化合物，这些化合物主要作为生物体内重要反应的催化剂，如能量转换。当肠道微生物成分发生变化时，这些重要化合物的合成发生变化，宿主的代谢也发生变化。

这些变化还与微生物群和周围组织之间通讯轴稳态的改变有关，例如大脑、心脏、肝脏、肾脏和肺，这些器官之前被研究发现受肠道微生物调节。

因此，影响肠道微生物建立和发展的因素也可能对人体产生系统性影响。事实上，由肥胖、癌症、高血压、糖尿病、抑郁症以及克罗恩病和帕金森病、自身免疫性疾病和心血管疾病等引起的宿主健康变化与肠道微生物成分的变化以及对人类宿主免疫反应或代谢特征的影响有关。

环境污染物 · 肠道微生物群

“外源物质”一词是指对生物体来说是外来的化合物，由人类活动产生，例如工业化学品、药物、农用化学品、食品添加剂等。环境污染物则定义为进入环境、累积超出自然水平、降低环境质量并对各种生物体有毒的化合物。

扩展阅读：

肠道菌群对药物毒性，重金属，污染物，膳食化合物的代谢和健康效应及应用前景

肠道微生物群：环境污染物毒性的主要参与者？

✦ 现代环境污染物越来越多，会对人体产生各种不利影响

现代生活方式伴随着农业、工业和自我护理过程中大量化学物质的使用，这些化合物由于使用和处置不当，可能导致水、土壤和空气的环境污染，这被认为是全球性的问题。

最常用和研究的环境污染物是农药、邻苯二甲酸盐、对羟基苯甲酸酯、金属和药物残留。

越来越多的证据表明，这些环境污染物会对免疫反应的正常功能以及内分泌、生殖和呼吸生理机能产生负面影响。

✦ 肠道微生物可能改善摄入的环境污染物毒性

有趣的是，肠道微生物群一个非常重要的功能与其代谢宿主生物体摄入的物质的能力有关。肠道微生物群可以改变各种物质的活性、分布和半衰期，产生宿主生物体无法自行产生的次生代谢物。

为了代谢和消除摄入的外源性物质，宿主生物体通常会进行化学结合、氧化和水解反应，而肠道微生物群则通过还原和水解转化、裂合酶反应和酶介导的官能团转移来修饰这些化合物。肠道微生物群可能导致宿主胃肠道中化合物的失活、激活或再激活，这突显了肠道微生物群在环境污染物代谢中的重要性。

考虑到肠道微生物群与环境污染物之间的相互作用是双向途径，一方面，污染物可以改变肠道微生物群的组成，从而改变其所执行的功能，另一方面，肠道微生物群具有以下能力：改变化合物的毒性，从而改变其对暴露个体的不良健康影响，本文主要讲述第二种作用，尽管研究仍然很少。

肠道微生物与环境污染物之间的双向关系

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

肠道微生物群 · 铅

铅是一种耐蚀的重有色金属，常用于制造油漆、电池和电缆，并存在于一般环境中。一旦进入人体，铅就会对大脑和各种外周器官(肝脏、肾脏和骨骼)产生负面影响，并会在这些器官中累积多年。因此，铅可以影响重要的生物过程，包括内分泌、免疫、炎症和表观遗传反应。

根据美国毒物管理委员会(ATSDR)，即使铅剂量非常低(≤5µg/dL)，也可以观察到对健康的不利影响。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

✦ 生态失调会加剧铅诱导的不良反应

影响人体和其他哺乳动物摄入铅的主要途径是摄入后胃肠道对铅的吸收和滞留，这取决于胃肠道内腔的微环境，特别是肠道微生物的特征。

动物暴露于不同剂量的铅(灌胃从20至1304毫克/公斤体重；饮用水中10微克/升至1.56克/升或100至 300ppm)以及治疗持续时间(从3天到28周)后，肠道微生物群的细菌特征发生变化。

与正常饮食(ND)喂养的动物相比，高脂肪饮食(HFD)喂养的动物因可能导致生态失调而出现加剧的铅诱导的不良反应，如组织中铅积累增加（结肠、肝脏、肾和胫骨）和组织学损伤(脂肪和肝组织)，以及肠道微生物群组成的改变和许多其他结果。

✦ 铅浓度较高导致肠上皮渗透性增加

在临床环境中，中国电子垃圾回收区的土壤、水、空气、灰尘和植物中的铅浓度较高，发现生活在该区域的儿童肠上皮屏障渗透性增加 。

此外，暴露于铅正常饮食动物的肠道微生物群成分中，如脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、罗氏菌属(Roseburia)和普雷沃氏菌(Prevotella)等细菌丰度增加，表明它们在调节铅毒性方面具有潜在相关性。

✦ 一些肠道细菌具有去除铅的能力对人体有益

最近，体外研究表明，99种乳酸菌菌株中至少有32种具有从培养基中去除铅(25ppm)的高能力。在这些微生物中，来自乳杆菌科(例如乳杆菌、魏斯氏菌和片球菌)或肉杆菌科(肉杆菌)的革兰氏阳性细菌被鉴定具有这种铅解毒的能力。

此外，来自双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的细菌也表现出较高的铅去除能力，表明它们在暴露于铅的个体的肠道微生物中的多样性和丰度对于管理这种金属的毒性作用极其重要。

一些生物过程可能受到这些与铅解毒机制相关的细菌的影响，而铅暴露本身以及因暴露而改变的肠道微生物也可能影响相同的生物过程。

✦ 含有益生菌的膳食可减轻铅摄入的不利影响

临床前研究还表明，含有益生菌的膳食配方可减轻铅摄入引起的不利影响。在这些研究中，益生菌由单一革兰氏阳性菌组成，如鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌，或乳杆菌和双歧杆菌的组合、乳杆菌、双歧杆菌和链球菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌或粪肠球菌，或与革兰氏阴性菌和Akkermansia muciniphila、Faecalibacter prausnitzii和Oscillibacter ruminantium，表明这些微生物在调节铅生物降解方面的潜在相关性。

大胆推测

这些结果提出了这样一个假设：口服某些类型的益生菌将有益于保护健康个体一生免受铅中毒的风险。其他类型的膳食补充剂，例如可溶性益生元低聚半乳糖、药用植物果实提取物溶液、源自蛹虫草的多糖以及高等植物中天然存在的绿原酸，也被建议用来减轻铅暴露对生物体的不利影响。

在膳食中添加益生元或益生菌来刺激已知调节铅解毒机制的细菌生长可能是对这些弱势群体的有益干预措施。这将是一个具有成本效益且无副作用的解决方案，也有助于缓解重要的公共卫生问题。

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不足之处

迄今为止关于铅暴露和肠道微生物群成分的大多数研究都与铅如何影响肠道微生物群有关，而不是与肠道微生物如何影响和支持铅代谢有关。

有几点值得注意：除了表观遗传效应外，受铅暴露本身影响的生物过程与金属解毒机制相关的细菌以及受铅暴露改变的细菌调节的生物过程相同。因此，氧化、内分泌、免疫和炎症途径的损伤被认为在铅暴露个体中是重叠的，特别是在长期暴露中，这可能导致健康影响加剧，包括长期影响。

肠道微生物群 · 砷

砷(As)是一种剧毒类金属，天然存在于水、土壤和沉积物中。砷中毒的主要来源是受污染的水和食物，无论是来自采矿和农业等人类活动还是自然保护区。

根据美国毒物管理委员会(ATSDR)，砷的最低风险水平对于口服急性暴露(胃肠道结果)为0.005毫克/公斤/天， 对于口服慢性暴露(皮肤结果)为0.0003毫克/公斤/天。

✦砷暴露会导致人体肠道微生物组成改变、功能紊乱

一些研究了砷暴露对肠道微生物群成分的影响以及对个人可能产生的后果。这些研究主要使用亚砷酸钠或无机砷，剂量范围为0.05至750mg/kg体重(灌胃、食物或皮下注射)、0.05ppm至100ppm(饮用水或灌胃)或0.05至80mg /L（饮用水）。观察到肠道微生物群组成的改变和代谢组的变化等。

在砷处理的动物中还观察到以下结果：肠道微生物群组成改变、肠道微生物群功能紊乱、短链脂肪酸水平改变等。在肠道微生物群耗尽的动物中更为突出，这表明肠道微生物在保护宿主暴露于砷中的重要性。

对动物进行腹腔注射砷治疗，证实肠道微生物群在砷代谢中发挥着重要作用。还观察到，诱发生态失调的动物在接触100ppm的亚砷酸钠10周后，肝脏和肾脏功能损伤增加，肝脏和肾脏中砷的积累增加。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

✦肠道微生物的生物转化可以减轻砷的危害

一些肠道微生物能够利用甲基化、去甲基化、氧化、还原和硫醇化反应来代谢和影响砷的生物转化。

将石墨烯给予暴露于砷的小鼠，通过改变肠道微生物群组成，从而改变了砷代谢。石墨烯减轻了砷引起的肠上皮结构改变、肠道和肝脏的氧化损伤以及其他不良反应，这表明石墨烯可能是砷暴露时的补充目标。

此外，暴露于亚砷酸盐的Beclin1+/-小鼠也表现出结果的减轻，例如肠道微生物群成分改变、脑组织学改变(神经元细胞形状异常、细胞核萎缩和断裂)、焦虑样行为等，表明抑制自噬也可能是预防砷引起的肠道微生物群干扰的一种方法。

✦ 影响砷代谢和转化的细菌

上图显示了肠道微生物群中一些特定的细菌物种在砷暴露后发生变化，这些细菌与重要的生物途径有关，这些途径与负责砷解毒机制的细菌和砷暴露本身调节的途径相同。 Alistipes、Bilophila和Clostridia是接触砷后发生变化的细菌，推测参与砷代谢和消除。

因此，这些细菌可能是干预策略的目标物种，例如在与砷暴露有关的地区中进行益生菌补充。乳酸杆菌和双歧杆菌是在体外具有生物转化砷能力的细菌，这表明它们也可能作为益生菌使用。

值得注意的是，除了表观遗传学外，砷暴露后受影响的所有其他过程（即氧化平衡、内分泌和免疫调节以及炎症反应）也受到参与砷解毒机制的细菌以及砷暴露后改变的细菌的调节。这些生物过程可能在砷暴露后受到长期影响，并产生长期影响，正如已经讨论过的铅一样。

肠道微生物群 · 镉

镉(Cd)是一种毒性广泛的金属，导致人体生理发生许多变化。人类接触镉的主要来源是从受污染的土壤和水中摄入谷物和蔬菜。镉通过内分泌和免疫系统调节、炎症、先天、适应性和粘膜免疫反应的调节、DNA修复机制的损伤、氧化应激、细胞凋亡的诱导和表观遗传学的变化来发挥其毒性。

根据ATSDR(2024)，口服中等暴露(肌肉结果)的镉最低风险水平为0.0005毫克/公斤/天 ，口服慢性暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.0001毫克/公斤/天。

✦ 镉暴露会导致肠上皮损伤、代谢紊乱

据描述，肠道微生物在摄入镉后的代谢中起着关键作用。在啮齿类动物的研究中，镉暴露与肠道微生物群成分的改变以及肠上皮屏障的损伤有关（通过Ocln、Cldn-1、Cldn-4、ZO-1的表达和 FITC-葡聚糖的血清水平的改变来证明），代谢谱（主要是氨基酸、多胺、长链脂肪酸、短链脂肪酸、核苷酸、糖、吲哚衍生物等）的紊乱和其他不良影响。

在这些研究中，氯化镉是所用镉的主要形式，剂量范围为0.25至85mg/kg(灌胃或腹腔注射)，或150μg/L至100mg/L(饮用水)，或50至100ppm(饮用水)，暴露时间从5天到52周不等。

✦ 肠道微生物在镉代谢中发挥重要作用

暴露于镉的动物，与高脂肪饮食或阿尔茨海默症的遗传风险因素——这两个因素都已知会改变肠道微生物成分，对镉暴露的反应加剧。不良反应包括肠道微生物成分的改变、代谢途径的紊乱(通过改变KEGG直向同源物证明)以及肝脏和肾脏损伤。这些数据表明了健康微生物群在镉代谢方面的重要性。

关于补充益生菌，革兰氏阳性菌如植物乳杆菌CCFM8610、植物乳杆菌BGAN8、P. pentosaceus GS4、P. distasonis和革兰氏阴性A.muciniphila MucT、B. cepacia被证明可以减轻镉暴露对生理的影响。

细菌介导的镉消除具有菌株特异性

在一项225种细菌菌株混合物去除镉的体外研究中，细菌介导的镉去除被证明具有门、属和菌株特异性，其中革兰氏阳性菌为短双歧杆菌 FPL 19317、L.sakei DMS 20017、Carnobacters divergens V41、Pediococcus Acidilacici DSM 19927和Pediococcus claussenii DSM 14800表现出高镉 去除能力。

众所周知，外部因素可以改变肠道微生物中的一些细菌，从而影响宿主生物体的镉代谢、解毒和排泄能力。已知一些特定的细菌菌株在接触镉后会发生变化，这些细菌也与镉解毒有关，参与许多生物过程，如下图所示。

迄今为止的研究认为Pediococcus pentosaceus GS4 、植物乳杆菌CCFM8610和鼠李糖乳杆菌-发酵灵芝——是作为未来减轻镉毒理学有前途的物种。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

除了细菌补充外，有证据表明还有其他方法可以减轻镉毒性，例如膳食补充低聚果糖、绿原酸和褪黑激素，可以间接促进肠道微生物群稳态。

肠道微生物群 · 汞

汞(Hg)污染的主要来源是通过汞蒸气(污染物全球分布的主要途径)、通过受污染的土壤和水(使汞进入食物链)以及通过颜料等受汞污染的产品。

汞是毒性方面研究最多的金属之一，主要以无机汞(IHg)和甲基汞(MeHg)形式存在。有机汞在胃肠道中被吸收，然后分布到全身。

根据ATSDR(2024)，口服急性暴露(肾脏结果)的IHg最低风险水平为2ug/kg/天，口服中间暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.01ug/kg/天，而MeHg的最低风险水平为0.1ug/kg/天口服慢性暴露(神经系统结果)。

✦ 汞影响人体的内分泌、免疫，扰乱代谢

许多研究已经报道汞影响生物体的重要途径，例如内分泌和免疫系统调节、炎症、氧化应激和表观遗传学，还提出了通过肠道微生物进行甲基汞代谢的间接途径，该途径主要增强肠道屏障功能，即肠道通透性，以防止甲基汞的再摄取。

从啮齿动物研究中可以推断，汞暴露会改变肠道微生物群组成，并扰乱代谢途径(与核苷酸、碳水化合物、氨基酸和脂质的代谢、肠道免疫系统和神经系统等相关)、肠道(细胞坏死、肠上皮改变、炎症细胞等)、肝脏(主要是炎症细胞浸润)和脑(具有小尺寸深染和浓缩细胞核的锥体细胞)的组织学变化。

✦ 通过改善肠道微生物有助于汞解毒

根据人类和动物研究，已知一些细菌种类在汞解毒中发挥重要作用。值得注意的是，外部因素可以改变肠道微生物中这些细菌的多样性和丰度，并且据报道这些细菌可以调节许多生物过程。

此外研究发现，在喂食补充低聚果糖的饮食后接触汞的小鼠，粪便中的汞含量增加，组织中的汞含量降低，这表明汞排泄有所改善。

研究还发现白藜芦醇治疗可以减轻汞引起的大鼠后果，例如肠道微生物成分的恢复、神经发育障碍、肠道和大脑组织学改变以及汞积累。

而使用抗生素治疗后暴露的汞(已知会导致生态失调)会降低粪便中的汞含量，并增加血液中的汞含量，这强化了肠道微生物在汞解毒机制和排泄中的重要作用。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

合理建议

关于汞暴露后减轻不利影响的可能干预行动的研究很少。在这种情况下，可以假设螺旋杆菌科(Helicobacteraceae)、丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)和消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)可能是针对接触汞的个体进行补充的目标细菌家族，这些细菌被发现受到汞暴露的影响，并且也参与汞解毒机制。并开始采取一些举措来减轻汞对弱势群体的毒性影响，比如生活在淘金区的人，应定期进行医学检查，以早期发现和治疗汞中毒。

在本文提出的四种金属中，汞是关于汞暴露后潜在的益生元、益生菌或其他补充剂的研究较少的金属。因此，需要更多的研究来确定与汞暴露有关的潜在补充目标。

总结

大多数研究都提到了金属可能对肠道微生物群造成的不利影响，然而肠道微生物细菌如何通过参与金属的代谢来影响金属毒性的研究却较少。

由于肠道微生物群可以改变摄入化合物的活性和反应性，因此肠道微生物群成为减轻异生物质(例如环境污染物)毒性的可能策略的重要研究目标。肠道微生物与环境污染物毒性调节之间关系的机制仍有待更好地阐明。

值得注意的是，除了肠道微生物生态失调之外，接触金属通常还与其他威胁有关，例如神经、内分泌、免疫和生殖损伤。除了已知的金属对这些目标系统的直接毒理学影响外，观察到的不利影响可能是由于直接和间接损害的重叠造成的，因为受影响的肠道微生物还可以通过以下方式调节这些目标系统的生理学：胃肠道和这些器官之间的通讯轴。这可能意味着暴露于重金属的个体生理方面会受到长期损害。

一些受金属接触影响的细菌与负责金属代谢的细菌可能存在重叠，并且容易因金属暴露而发生改变。因此长期暴露于金属污染的个体可能会逐渐变得更加脆弱。此外，深入了解肠道微生物对有毒金属的影响可以被认为是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。需要进一步的研究来阐明可能涉及的新机制，以及可能的补充缓解策略，特别是在生活在污染地区的人群。

主要参考文献

Could the gut microbiota be capable of making individuals more or less susceptible to environmental toxicants?

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多酚等膳食成分与肠道菌群协同作用可以更好地改善骨质疏松症

谷禾健康

随着人口老龄化的不断加重，骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。骨质疏松症会导致骨折风险增加，骨骼变性，身体功能受限等。因此，骨质疏松症的防治逐渐成为中老年人健康关注的焦点，减少和治疗骨质疏松症对于减轻医疗负担、缓解社会压力具有重要意义。

数据显示，全球大约每3秒就有一例骨质疏松性骨折发生，大约50%的女性和20%的男性在50岁后患有原发性骨质疏松性骨折。

骨质疏松症是一种慢性疾病，其特征是骨组织微结构恶化和骨量减少。研究表明，体内激素失衡和氧化炎症可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡，主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生，导致骨脆性增加和骨折易感性增加。

我们日常的饮食中多酚类物质含量极其丰富，并且可以在自然界的多种植物中找到。多酚在化学上被鉴定为具有酚类结构特征的化合物。多酚的丰富来源包括水果、蔬菜和全谷物，以及其他类型的食物和饮料，如茶、巧克力和葡萄酒。

多酚可以通过影响骨形成和骨吸收而在骨重建中发挥作用。多酚作用于破骨细胞、成骨细胞和骨髓间充质干细胞，调节多个重要信号通路，在骨重塑中发挥重要作用。此外，多酚还通过抗炎、促进骨形成等机制抑制骨质疏松症。

此外，越来越多的研究表明，骨质疏松症患者及相关动物模型的肠道菌群与健康个体的肠道菌群有些不同，骨质流失的严重程度也与肠道菌群的改变有关。这也表明肠道微生物群可能成为预防和治疗骨质疏松症的潜在目标。

通过产生代谢物，肠道微生物影响和调节肠道屏障功能。正常的肠道屏障对于隔离有害物质、促进营养吸收和提供免疫保护非常重要。肠道屏障功能受损被认为是导致骨质疏松症的致病因素之一。

肠道微生物紊乱削弱了肠道屏障功能，导致有害物质进入体内，从而促进激活破骨细胞并导致骨吸收因子的产生，影响骨形成和骨吸收，最终导致骨质疏松。

而多酚等膳食成分还与肠道微生物群存在相互作用。肠道微生物群可以将多酚降解为更容易吸收的代谢物，从而提高其生物利用度。多酚可以塑造肠道微生物群并增加其丰度和活性，增强肠道屏障功能。在两者的协同作用下，可能对骨质疏松症的治疗效果最大化。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

了解骨质疏松症及其危害

随着人口老龄化的不断加重，骨质疏松症(OP)已成为三大慢性疾病之一。这种全身性骨骼疾病的特点是骨矿物质密度(BMD)低，骨组织微结构恶化和骨量减少。

世界卫生组织将骨质疏松症定义为骨密度T值低于相应年龄和种族的健康年轻人平均密度2.5或更多标准差。

骨质疏松症的特点是破骨细胞功能增加，随后骨吸收增加，骨形成相应减少。成骨细胞和破骨细胞失衡是骨密度低和骨愈合不良的标志。成骨细胞是骨骼生长和维持的重要细胞，它们形成骨组织。

★ 年龄增加和女性绝经是骨质疏松的最常见原因

骨质疏松症最常见的原因是绝经和年龄，因为骨重塑过程受到雌激素、甲状旁腺激素、炎症细胞因子和维生素D的调节。

因此，老年女性的患病率(30%)高于老年男性(16%)

研究表明，体内激素失衡和局部氧化炎症也可影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡，主要表现为骨微结构退化、骨量减少、骨强度下降。骨髓间充质干细胞的成骨分化和骨内血管生成的下降同时发生，导致骨脆性增加和骨折易感性增加。

每年估计有890万起骨折是由于骨质疏松症而造成的。

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骨质疏松症主要分为原发性和继发性

由于骨骼是一种可塑性物质，它会根据生理和体外因素不断进行重塑，因此骨吸收增加以及随之而来的骨质流失，呈现出一种复杂的病理生理学，可能受到年龄、激素水平、遗传倾向，以及药物(如糖皮质激素)、生活方式和饮食的影响。

骨质疏松症分为原发性和继发性二大类。

✦ 原发性骨质疏松症

原发性骨质疏松症是指没有明显的诱因或疾病导致的骨质疏松症。它包括与年龄相关的骨质疏松症和绝经后骨质疏松症以及特发性骨质疏松(包括青少年型)。

老年性骨质疏松症：老年性骨质疏松症是一种与年龄相关的骨质疏松症，通常发生在50岁以上的男性和女性。它是由于骨骼的自然老化和骨形成减少而引起的。

老年性骨质疏松症患者的全身性骨质减少，尤其是脊椎、髋部和前臂骨。因此一些老人在不慎摔倒后特别容易出现髋部骨折。

绝经后骨质疏松症：绝经后骨质疏松症是绝经后女性最常见的骨质疏松症类型。在绝经后，女性体内雌激素水平下降，导致骨质流失加速。

绝经后骨质疏松症主要影响脊椎骨和髋部骨，增加骨折的风险。

特发性骨质疏松症：特发性骨质疏松症是指非目前所知的任何原因引起的骨质疏松。它包括特发性青少年骨质疏松和特发性成年骨质疏松，它们的病因和发病机制有很大不同。特发性青少年骨质疏松是一种比较罕见的病症，而特发性成年骨质疏松较常见。

特发性骨质疏松原因尚未明确，可能的原因是骨量的峰值下降造成骨量与同龄人比相对减少。骨量减少可能在早年就已经开始，并持续至成年。

✦ 继发性骨质疏松症

继发性骨质疏松症是由其他疾病、药物或疗法引起的骨质疏松症。它可以是由以下原因引起的：

激素失衡：某些激素失衡，如甲状腺功能亢进、垂体功能减退、库欣综合征(皮质醇增多症)等，都可能导致骨质疏松症。

药物：长期使用某些药物，如糖皮质激素、抗癫痫药物、抗抑郁药物等，也可能导致骨质疏松症。

慢性疾病：一些慢性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性肾病等，会增加骨质疏松的风险。

营养不良：缺乏足够的钙、维生素D和其他营养素，也可能导致骨质疏松症。

其他原因：骨质疏松症还可能与酗酒、吸烟、久坐不动、低体重指数等因素有关。

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骨质疏松症的危害

骨质疏松症是一种骨骼疾病，其主要特征是骨组织的密度和质量下降，导致骨骼变得脆弱和易碎。但骨质疏松症还可能带来以下其他危害：

✦ 骨折风险增加

骨质疏松症使骨骼变得脆弱，易于发生骨折。常见的骨折部位包括腕部、脊椎、髋部和股骨颈。即使是日常活动中的轻微压力或摔倒，也可能导致骨折，严重影响生活质量。

✦ 身体功能受限

骨质疏松症引起的骨折可能导致疼痛、残疾和功能受限。脊椎骨折可能导致身高减少、姿势异常和背部疼痛，严重影响日常活动和生活质量。

✦ 骨骼变形

骨质疏松症使骨骼弱化，容易发生骨骼变形，如驼背(脊柱前屈)和骨质疏松相关的骨折，这可能导致身体外观的改变和功能障碍。

✦ 慢性疼痛

骨质疏松症可能导致慢性骨痛，尤其是脊椎骨折引起的背部疼痛。这种疼痛可能会影响日常活动、睡眠和心理健康。

✦ 增加死亡风险

骨质疏松症相关的骨折，特别是髋部骨折，与较高的死亡风险相关。骨折还可能导致并发症，如感染、血栓形成和肺栓塞等，严重影响患者的生存率。

✦ 经济负担

骨质疏松症和相关骨折对个人、家庭和社会都带来了巨大的经济负担。治疗骨质疏松症和骨折的医疗费用、康复费用和长期护理费用都很高。

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骨质疏松症目前的临床治疗方法

骨质疏松症有多种合适的治疗方法，目前的治疗建议包括锻炼、补充钙和维生素D，以及最终的双磷酸盐治疗。

正确的临床管理需要采取分阶段的方法，并仔细考虑具体干预措施的时机。

许多女性在绝经后会出现骨质减少，但尚未达到骨质疏松症的诊断标准；这可能是开始更保守治疗的理想时机，以防止骨质减少发展为骨质疏松症，并可能获得更好的长期疗效。

临床治疗可分为四个主要领域，其侵入性各不相同，分别为改变生活方式、补充营养、药物干预和手术治疗。

• 改变生活方式

对于有骨质疏松症风险的患者，一致建议改变生活方式以防止骨质流失。充足的钙和维生素D、锻炼、戒烟、预防跌倒咨询和避免大量饮酒都是应注意的生活方式，特别是对于有骨质疏松症家族史的人来说。

高纤维饮食有助于预防骨质疏松症

饮食调整和运动是两种最有益和保守的治疗方法之一。对啮齿动物的研究表明，高纤维饮食以及由此增加肠道微生物群中短链脂肪酸的产量，特别是丁酸。

短链脂肪酸似乎可以防止小鼠绝经后和炎症性骨质流失、修复肠道屏障并预防骨质疏松症的发展。这些结果适用于人群，其中膳食纤维消耗增加与骨矿物质密度之间的关联已被证明。

避免使用促进骨质流失的药物

此外，处于骨质疏松症初始阶段或经历骨质减少的个体应避免使用促进骨质流失的药物，例如糖皮质激素。

在糖皮质激素引起骨质流失的情况下，发现饮食中添加山奈酚(一种在水果和蔬菜中发现的黄酮类化合物)可诱导成骨标志物的更高表达，并且在功能上似乎可以改善愈伤组织骨损伤部位形成并减少骨质流失，有效对抗糖皮质激素对骨骼健康的不利影响。

适度运动可以减少骨质疏松的发生

运动已显示出多种有益的健康效应，包括改善肌肉组织以预防跌倒和改善骨矿物质密度。

关于骨骼健康的运动训练，还发表了一篇有价值的文献，他们采用更多的细胞方法来考虑运动有益效果的机制。无论具体的获益机制如何，生活方式改变的证据表明，运动应该成为一线临床建议，以防止患者从骨质减少进展为骨质疏松症。

• 补充营养

营养干预措施比较容易实现，而且相对便宜，应考虑将其作为骨质减少和骨质疏松症临床管理的措施。

增加钙与维生素D的摄入

增加钙摄入量并补充维生素D已被证明可以降低骨矿物质流失率，且不会损害肠道微生物群。膳食钙摄入不足的患者应在膳食中分次补充钙(通常为500至 1000毫克/天），将总钙摄入量提高到约1200毫克/天。

需要注意的是，钙的总摄入量(饮食加补充剂)通常不应超过2000毫克/天，因为钙摄入过高可能会出现不良反应，包括肾结石、心血管疾病、消化不良、铁和甲状腺激素失调以及便秘等。

关于维生素D的剂量存在争议。众所周知，维生素 D3(胆钙化醇)可促进小肠中钙的吸收；因此，确保足够的水平是必要的。

益生菌与益生元有助于钙代谢和骨骼健康

益生元和益生菌已被发现有助于治疗各种慢性炎症性疾病，并且越来越多的证据表明它们还有助于钙代谢和骨骼健康。

此外，向长期接受糖皮质激素治疗的小鼠添加益生菌、抗生素或粘液补充剂可预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发生。

de Sire A,et al.Cells.2022

• 使用药物

除了生活方式和其他保守的干预措施之外，骨折风险高或经历过脆性骨折的患者最有可能受益于药物辅助治疗。

双膦酸盐是一类抗骨吸收药物，自20世纪60年代首次用于治疗骨疾病以来，已被广泛使用。不过，渐进式新一线治疗方法越来越受欢迎，例如狄诺塞麦和合成代谢药物，包括甲状旁腺激素相关肽类似物和抗硬化素抗体。

具体药物需要根据患者的情况进行评估

值得注意的是，尽管有许多药物可以支持骨骼平衡和重塑，但它们的成功通常取决于患者对药物治疗的依从性。因此，最好根据患者的骨折风险设计治疗策略，并结合骨矿物质密度和临床风险因素进行评估。

此外，在开始药物治疗之前，所有患者的血钙和25-羟基维生素D水平应在范围内，如果食物摄入不足，应给予营养干预。骨质疏松症的药物治疗可分为抗吸收剂、合成代谢剂或激素调节剂。

重点来了

然而，还有其他方法可以治疗或预防骨质疏松症，这些方法可能更有效且副作用更少。本文接下来讲述的多酚等膳食成分与肠道菌群的协同作用可能就属于一种新型疗法。

多酚类物质的抗骨质疏松作用

多酚是存在蔬菜、谷物、水果、咖啡、茶等植物性食物中的次生代谢产物，具有潜在促进健康作用。

多酚按结构可分为黄酮类、酚酸类、木脂素类、芪类等。

流行病学研究表明，长期食用植物多酚可以预防心血管疾病、癌症、骨质疏松症、糖尿病和神经退行性疾病。

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促进骨形成并抑制骨吸收

研究人员广泛研究了多酚类物质的有益作用，已知多酚可以增强骨形成并抑制骨吸收。

✦ 淫羊藿苷促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞形成

淫羊藿苷(ICA)是8-异戊烯基黄酮苷。研究发现淫羊藿苷可以促进成骨细胞的分化，增加骨密度。骨形成主要通过成骨细胞的增殖和分化促进骨基质的合成和矿化，成骨细胞在骨形成和骨质疏松中发挥重要作用。

淫羊藿苷具有类似雌激素的药理活性，可以刺激成骨细胞的分化和矿化，调节破骨细胞的分化，并增加成骨细胞分化为成熟成骨细胞的数量。

淫羊藿苷抑制破骨细胞的形成，ICA抑制前破骨细胞向破骨细胞的分化。它还抑制参与破骨细胞形成和骨吸收的各种基因的表达。

研究表明，淫羊藿苷可以通过抑制NF-κB的激活，阻断MCF 7和MDA-MB-231诱导的破骨细胞形成。

✦ 芒柄花素增加骨量、减少骨吸收

芒柄花素(FO)是从黄芪中提取的主要异黄酮之一。研究表明，它可以刺激成骨细胞的形成，从而增加骨量，改善骨的微观结构。

芒柄花素还可以抑制破骨细胞的活化。研究表明，芒柄花素可抑制原代骨髓单核巨噬细胞向破骨细胞的增殖和分化，下调破骨细胞骨吸收功能相关蛋白和基因的表达。

✦ 葛根素对骨吸收也有调节作用

葛根原产于中国，历史悠久，是亚洲最常用的中药之一。由于异黄酮含量高，它已被广泛用作绝经后激素疗法的天然替代品。

研究表明，葛根素(PUE)对骨吸收也有调节作用。葛根素能够下调破骨细胞标志基因CTR、CATH-K、NFATc1和c-fos的mRNA水平，表明PUE抑制破骨细胞功能。

在体外，葛根素减弱骨吸收而不损害破骨细胞活力，并通过抑制骨吸收而不改变骨形成来显著防止骨丢失。此外，随着葛根素浓度的增加，葛根素会在体外抑制RANKL诱导的破骨细胞活化、骨吸收能力和F-肌动蛋白环形成。

白藜芦醇和淫羊藿苷控制成骨分化的分子机制

Wang K,et al.Front Immunol.2023

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多酚的抗骨质疏松机制

✦ 抗氧化应激

当活性氧的产生和消除不平衡时，就会发生氧化应激。过多的活性氧会导致细胞损伤和凋亡，影响细胞功能，引发疾病。

氧化应激可以影响骨髓间充质干细胞的功能，从而影响间充质干细胞的骨生长和成骨分化。因此，这可能导致成骨细胞功能受损并加速成骨细胞的形成和分化。

多酚化合物含有大量酚羟基，可作为抗氧化剂，防止活性氧引起的损伤。将单线态氧还原为活性较低的三线态氧，从而降低氧自由基产生的概率，终止自由基引发的链式反应。

有研究证据表明，摄入富含食源性多酚化合物的天然浆果，如蔓越莓和蓝莓，可以通过清除自由基来对抗氧化应激，预防和治疗骨质疏松症。

✦ 抗炎作用

多酚类化合物通过负调节炎症途径，特别是对关键的NF-κB转录因子的调节，发挥抗炎作用。雌激素受体能够参与与NF-κB的蛋白质相互作用，导致复合物的形成以及随后NF-κB与特定反应元件的结合。这些特异性反应元件以细胞类型特异性的方式调节NF-κB依赖性基因的转录，在调节炎症过程中至关重要。

例如，可以通过调节转录因子NF-κB并在HMC-1细胞中作为雌激素受体ERK来抑制脂质过氧化和对抗氧化应激。诱导型一氧化氮合酶表达受损会减少炎症因子TNF-1、IL-6、IL-8和NO的产生和释放。这一过程会产生抗炎作用，并有助于减轻骨丢失。

此外，多酚化合物已被证明通过下调受体激活的NF-κB配体(RANKL)来抑制骨吸收，并通过下调NFATc1和炎症介质来直接抑制成骨细胞的产生，从而降低成骨活性。

✦ 激活Wnt/β-Catenin信号通路

Wnt信号通路在骨骼发育和代谢稳态的维持中发挥着关键作用。Wnt相关蛋白或因子可以与卷曲基因受体(Fzd)结合并启动下游细胞内级联反应，从而调节β-Catenin、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和RUNX2等靶基因的转录或表达。然后调节成骨细胞形成、分化和成熟的生理过程。

Runx2是成骨细胞特异的转录因子，与成骨细胞的增殖和分化密切相关。

β-Catenin是通路中的关键因子，是Wnt/β-Catenin信号通路的中心调节因子。β-Catenin可以增强碱性磷酸酶(ALP)的活性，同时促进骨骼生长。

在一项研究中，发现淫羊藿苷对大鼠骨髓基质细胞的干预通过刺激β-连环蛋白的激活来增加总β-连环素和核转位。此外，Wnt信号传导成员(β-catenin、Lef1、TCF7、c-jun、c-myc和细胞周期蛋白D)的表达显著上调。

雌激素受体(ERα)的激活可增强成骨基因的表达，从而促进BMSCs的增殖和成骨分化。白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物，具有雌激素样作用。一些研究人员通过白藜芦醇介导的Wnt/β-catenin途径得出结论。白藜芦醇通过刺激Runx2的表达，下调GSK38的表达水平，阻止β-连环蛋白降解复合物的有效形成，确保β-连环素在细胞质中的稳定积累和向细胞核的移位，从而激活Wnt/B-连环蛋白通路，促进成骨分化，提高骨密度，在预防和治疗骨质疏松症中发挥作用。

多酚调节骨形成或骨吸收的多种信号通路

Li Y,et al.Front Pharmacol.2022

✦ 抑制NF-κB通路

NF-κB信号通路在骨代谢中也具有重要作用，并且还可以与其他信号通路相互作用，影响骨质疏松症的进展。

应用芍药苷干预RAW 264.7细胞系分化的破骨细胞模型，观察芍药苷对破骨细胞信号通路的影响。结果表明，芍药苷减弱了p65 NF-κB的磷酸化水平，即抑制了NF-κB信号通路的激活。NF-κB途径是破骨细胞分化的主要生物学途径之一。已经证实，芍药苷通过抑制p65 NF-κB的激活，降低NF-κB信号通路的活性，降低破骨细胞的活性，减少骨吸收，并进一步维持骨稳态。

芍药和蛇籽都是中药，都含有多酚类物质。通过抑制NF-κB信号通路，抑制破骨细胞的产生，来达到骨质疏松的治疗效果。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

肠道菌群在骨质疏松症中的作用

许多研究还揭示了肠道微生物群与骨质疏松症之间的显著联系。肠道微生物群调节骨稳态，并可以通过多种机制影响骨质疏松症。

这些包括调节其代谢物、影响宿主代谢、改变药物代谢以及调节肠道屏障功能的完整性。一些研究还强调了肠道微生物对胶原蛋白特性的改变，这与骨骼脆弱性密切相关。

肠道微生物群组成的变化会导致肠道炎症并破坏免疫调节网络的平衡，许多研究表明这与骨质疏松症有关。

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肠道菌群调节骨质疏松的潜在机制

Seely KD,et al.Int J Mol Sci.2021

1.增加无机盐的溶解度，以改善其在肠壁的吸收

磷酸盐等无机盐的可用性对于成骨细胞的骨矿物质沉积和骨稳态至关重要。这种效应可能部分归因于微生物合成植酸酶将矿物质复合植酸代谢为无机磷酸盐和磷酸肌醇衍生物。

2.增强肠道矿物质吸收表面

通过促进肠上皮细胞和结肠细胞的增殖，介导肠道微生物群稳态，并支持肠道矿物质吸收。结肠细胞代谢的增加已被证明可以促进专性厌氧菌的产生，专性厌氧菌可以代谢纤维，从而增加短链脂肪酸，这对于骨稳态以及其他生理功能都至关重要。

3.恢复和维持肠道上皮屏障

肠道微生物群稳态有助于构建肠道上皮屏障，而健康的肠道上皮屏障可以防止因紧密连接受损而导致的通透性过高。通透性过高或“肠漏”会渗出异常高水平的炎症细胞因子，产生全身炎症并导致破骨细胞过度活跃和骨质退化。

4.通过微生物群代谢物增加骨密度

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过抑制活化B细胞的核因子kappa轻链增强子的活化来提供抗炎作用，从而减少自身免疫炎症。此外，短链脂肪酸，特别是丙酸和丁酸，通过下调TRAF6和NFATc1来抑制破骨细胞生成和骨吸收，从而有效增加骨密度，而不直接改变成骨细胞。

5.减少氧化应激

氧化应激被证明会导致过度的骨细胞凋亡，从而导致破骨细胞生成的失衡，导致骨重塑、周转和损失增加。特异性益生菌可以通过产生几种抗氧化分子(如谷胱甘肽、叶酸和胞外多糖)来缓解氧化应激。此外，几种肠道微生物群产生的短链脂肪酸还可以通过促进抗氧化分子的产生来帮助缓解氧化应激。

6.调节免疫反应

肠道微生物群通过影响与骨细胞密切相关的免疫系统，在维持骨骼健康方面发挥着至关重要的作用。在异常状态下，免疫系统对微生物群刺激的反应会通过T细胞的作用导致循环破骨细胞因子增加。它通过利用宿主完全发育的免疫系统来调节整个身体的反应来实现这一点，从而控制骨转换和密度。

7.增加抗诱变活性

尽管这种能力已在癌症领域得到广泛探索，但某些产乳酸微生物群可以有效的结合诱变剂，例如热解产物和杂环胺在肠道中降低这些化合物的诱变活性。减少DNA损伤可以减少炎症、保护肠壁、增加矿物质吸收并抑制骨质疏松症。

8.增加肠壁钙结合蛋白的表达

增加肠壁钙结合蛋白D9k基因的表达可以增加吸收钙的能力，通过抑制甲状旁腺激素的作用，有效抑制骨降解和促进骨沉积。此外，增强钙吸收以及抑制甲状旁腺激素活性和胰岛素样生长因子1的产生也可以改变破骨细胞和成骨细胞的发育。

9.调节生长因子和激素的分泌

肠道微生物群可以被视为基于大量分泌分子的内分泌器官。具体来说，肠道微生物群通过短链脂肪酸介导的途径促进胰岛素样生长因子1(IGF-1)的产生。已知IGF-1可刺激成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的分化。

肠道微生物群也可能通过皮质醇介导的相互作用增强骨降解。肠道微生物群还调节肠道血清素的产生，这是一种与骨细胞相互作用的分子，被认为可以充当骨量调节剂。

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肠-骨轴之间的作用

人类肠道微生物群和宿主相互作用，影响骨量的动态平衡，以及骨骼生长、骨骼老化和病理性骨质流失的过程，这催生了骨微生物学领域的兴起。

骨微生物学的最新研究将骨表型的变化与肠道菌群的变化联系起来。平衡、健康的微生物组似乎对于防止骨质流失是必要的，这一假设有证据支持，在小鼠的饮食中补充益生菌可逆转骨质疏松症的致病过程。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

✦ 骨质疏松症患者肠道菌群的多样性减少

评估骨质疏松症患者肠道内细菌种群数量和多样性的几项研究检查表明，骨质疏松症成年人的生物多样性似乎有所减少，某些物种如梭菌属(Fusobacterium)，戴阿利斯特杆菌属 (Dialister)，Faecalibacterium，甲苯单胞菌属(Tolumonas)以及拟杆菌属(Bacteroides)和罗氏菌属(Roseburia)减少。

注：上述这些基本都是肠道核心菌甚至是对人体健康非常重要的益生菌。

✦ 肠道菌群影响免疫细胞进而影响骨稳态

事实上，肠道微生物群与骨骼愈合和重塑之间的部分关联是由免疫细胞调节的。

免疫细胞成熟和功能所必需的许多细胞信号级联在一定程度上取决于肠道微生物群在整个生命过程中持续的最佳功能和体内平衡。尽管非常复杂，但近期文献中关于整体骨骼健康与肠道微生物组之间联系的主要假设以T细胞和Th17免疫细胞为中心 。在T细胞依赖性机制中，免疫系统对微生物群刺激的反应会增加循环的破骨细胞因子。

此外，虽然其作用尚不完全清楚，但Th17免疫细胞似乎是破骨细胞群的一个组成部分。因此，可以假设肠道微生物群的任何不平衡可能反过来影响骨稳态所需的关键免疫机制。

除了所提出的T细胞介导的相互作用之外，更广泛的免疫系统对微生物组的反应导致产生许多循环细胞因子和基于细胞的免疫效应物，这些效应物对骨细胞具有显著影响，这表明考虑肠道微生物群的健康可能会有益于骨愈合障碍。

✦ 肠道微生物影响微小RNA进而影响骨骼健康

尽管肠道微生物群对宿主免疫系统的影响有着相对较长的记录历史，但这并不是肠道微生物群影响骨骼健康的唯一潜在机制。类固醇激素、甲状旁腺激素和维生素D代谢物都可能受到微生物群的影响。

此外，细菌衍生的化合物(例如维生素)可能会进入血液并直接影响骨细胞活性。或者，肠道微生物群可能通过对宿主微小RNA (miRNA) 的影响来影响骨质疏松症的发展，宿主微小 RNA 是参与基因表达调节的非编码 RNA 分子。

一些 miRNA 可以影响与骨质疏松症中成骨细胞分化相关的转录物，例如 miRNA-33-5p、miRNA-194和miRNA-433-3p。尽管尚未完全了解，但在支持肠道微生物失调的反馈机制中，微生物群可能会影响宿主 miRNA，进而抑制成骨细胞发育，对骨质疏松修复构成障碍。

总的来说，肠道微生物群通过破骨细胞生成影响骨愈合和重塑有多种潜在途径。

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益生菌调节骨质疏松症

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，定植于人体肠道和生殖系统等部位，能够产生精准的健康益处，改善微生态平衡，发挥有益作用。随着生命结构的不断改变，越来越多的益生菌被开发和利用，这与维持机体功能的稳定密不可分。

除了食品之外，益生菌的应用范围也越来越广，牙膏、啤酒等都在添加益生菌。益生菌对骨质疏松症的调节是一个新兴领域，研究益生菌如何改善骨代谢、预防或治疗骨质疏松症已成为研究热点，并已取得一定进展。

✦ 益生菌恢复肠道微生物平衡利于骨骼健康

目前的研究证据表明，补充益生菌以恢复肠道微生物群及其代谢产物的平衡对骨骼健康有益。

具体来说，被诊断患有炎症性肠病或相关疾病的个体由于肠道微环境的变化和随之而来的菌群失调而经常患有骨质疏松症，并研究了乳双歧杆菌BL-99可以作为有益的益生菌制剂来预防骨质疏松症。

最近的研究还表明，益生菌治疗可以通过抑制IL-6的分泌和肠道炎症反应来抑制卵巢切除术(OVX)诱导的小鼠破骨细胞的活性，从而增强骨量。

例如补充Bacteroides vulgatus ATCC 8482可以缓解骨质疏松小鼠肠道微生物群的失衡，下调脂多糖/TLR-4/p-NF-κB通路，改善腰椎的骨丢失和骨微结构破坏，这表明Bacteroides vulgatus ATCC 8482可能是一种具有改善绝经后骨丢失潜力的益生菌。

✦ 同时补充益生菌对改善绝经后女性的骨质疏松比单一常规药物更有效

目前益生菌防治骨质疏松的研究多集中于动物实验，临床试验报道较少。但一项基于人群的试验表明，在治疗绝经后骨质疏松症方面，施用Bifidobacterium animalis subsp. lactis Probio-M8与常规药物/补充剂的组合比单独使用常规药物/补充剂更有效。

在一项双盲、安慰剂对照研究中，75至80岁且骨矿物质密度较低的女性被随机分配每天口服10^10菌落形成单位的罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475或安慰剂，并且结果表明，补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475可能是预防骨质疏松症的新方法。

此外，在一项随机对照试验中，补充罗伊氏乳杆菌 ATCC PTA 6475有可能预防骨密度低的老年女性肠道微生物群恶化和炎症状态，这可能对骨代谢产生有益影响。

由此可见，越来越多的学者开始从补充益生菌的角度探讨调节肠道菌群及其代谢物的深层机制，益生菌也成为预防和治疗骨质疏松症的潜在候选者。

多酚等膳食成分通过作用于肠道菌群及其代谢产物对骨质疏松症的影响

不同食物中营养素的组成和含量显著影响肠道微生物群的组成和丰度，进而影响骨代谢，调节骨质疏松。

因为一些微生物直接利用某些营养物质作为生长物质的来源，而大量摄入此类营养物质可能会导致细菌丰度增加并作用于骨代谢。例如，链球菌(Streptococcus)， 芽孢杆菌(Bacillus)，丙酸杆菌(Propionibacterium), 拟杆菌(Bacteroides)和梭菌属(Clostridium)等微生物可以利用蛋白质作为氮源，较高的膳食蛋白质摄入量也可以增加其丰度和多样性。

此外，人们还认识到，日常饮食摄入引起的生理环境的变化会影响微生物群落的选择。以膳食脂肪摄入为例，富含脂肪的膳食可能会促进胆汁分泌，以利于脂质的消化，而胆汁酸对细菌的细胞膜有不利影响，这使得胆汁酸对微生物产生强大的选择压力并导致这些肠道微生物群相关代谢物在骨质疏松症的代谢调节中发挥负面作用。

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多酚

由于多酚抑制炎症因子并参与各种其他机制的能力，多酚已被确定为治疗骨质疏松症和慢性炎症的潜在药物，并且与肠道屏障的功能密切相关。

同时，多酚还可以充当肠道屏障-骨-免疫系统的调节介质和诱导剂。多酚可以通过两种方式影响肠道微生物群，即促进有益细菌的增殖和增加其丰度。

✦ 多酚可作为益生元增加有益菌的丰度

多酚具有益生元的属性并改变人类肠道微生物群组成。富含多酚的食物已被一致证明可以有效改变肠道微生物群。

大多数研究一致证明多酚可以引起肠道微生物群组成的有利改变。具体来说，当个体食用富含多酚的饮食时，人体肠道菌群会发生显著变化，乳杆菌、双歧杆菌、阿克曼氏菌、肠球菌和拟杆菌的数量增加，而梭菌和厚壁菌与拟杆菌的比例显著下降。

富含多酚的食物改变肠道微生物组成的证据

例如，富含多酚的红酒被发现可以刺激肠道微生物群中某些细菌的生长，例如拟杆菌和罗氏菌属。

发酵木瓜汁中发现的某些类型的多酚，例如没食子酸和咖啡酸，可以影响肠道微生物的组成。研究表明，这些多酚可以减少肠球菌、产气荚膜梭菌和艰难梭菌等有害细菌的数量，同时促进双歧杆菌等有益细菌的生长。

此外，某些多酚还可以促进肠道微生物群中真菌的生长。食用富含原花青素的葡萄籽可以增加肠道中乳酸杆菌、梭菌和瘤胃球菌的数量。

蔬菜与水果类似，富含多酚和益生元纤维。摄入胡萝卜中的膳食多酚可以增加拟杆菌和乳杆菌的数量，并减少产气荚膜梭菌、科氏梭菌、球状拟杆菌和肠杆菌。

利用16S rRNA和宏基因组测序分析研究了白藜芦醇对肠道生物屏障的影响。研究结果表明，白藜芦醇对肠道微生物群的多样性和结构具有积极影响。具体来说，它增加了益生菌的丰度并调节肠道微生物群的功能以对抗免疫抑制。

Wang K,et al.Front Immunol.2023

✦ 多酚衍生代谢物具有抗炎作用增强肠道健康

除了上述益生菌作用外，多酚衍生的代谢物可以增强肠道健康和表现出抗炎特性。例如，可可多酚的生物活性代谢物可以增强肠道健康，具有抗炎作用，对免疫系统有积极作用，并降低各种疾病的风险。

摄入多酚可以通过促进短链脂肪酸的产生、增强肠道免疫功能和其他生理过程来改善肠道微生物群的健康效应。

✦ 多酚减少有害细菌的水平

据观察，在含有人类粪便细菌的培养基中加入茶多酚，特别是儿茶素，可以减少有害细菌的水平，包括大肠杆菌、产气荚膜梭菌。

这一发现表明，在肠道环境中引入茶多酚可能对抗这些特定病原菌的增殖。强调了茶多酚对肠道微生物群平衡的积极影响。

还研究了茶多酚对肠道氧化还原状态的影响及其与肠道微生物群的相关性。研究发现螺旋体和拟杆菌属被确定为肠道氧化还原状态的生物标志物，并揭示了茶多酚的益处。

因此，多酚和肠道微生物群之间的协同作用成为治疗骨质疏松症的关键因素。

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膳食蛋白质和氨基酸

营养因素也对骨质疏松症有着至关重要的影响，低钙摄入、维生素D缺乏、高磷和钠饮食、过量饮酒以及碳酸饮料的摄入被普遍认为是骨质疏松症的危险因素，而充足的蛋白质摄入有利于骨骼健康。

膳食营养素通过作用于肠道微生物群及其代谢物对骨质疏松症产生影响:

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

人体的膳食蛋白质摄入可以通过细菌发酵、甲烷化、脱羧反应和硫还原来改变呼吸链中的电子受体，从而对转化为对健康具有不同影响的物质。

✦ 改变细菌生长环境，调整肠道菌群的组成

例如，含硫氨基酸如蛋氨酸和半胱氨酸可以在硫还原作用下生成硫化氢，而氨基酸和肽可以在厌氧菌的作用下通过脱羧反应产生胺类。这些代谢产物改变了细菌的生长微环境，并使细菌获得了一定的生长优势，从而改变了肠道菌群的组成和丰度。

同时，研究表明，高蛋白饮食者的肠道菌群中Bacteroides, Prevotella, Treponema, Fusobacterium, Clostridium perfringens和Bacillus的数量相对于传统饮食者增加，而厚壁菌门的数量减少。这种改变也已被证实与骨质疏松症的逆转一致。

✦ 蛋白质的代谢产物影响骨吸收和骨形成

研究人员揭示，肠道菌群发酵的蛋白质、氨基酸和肽的主要代谢产物是短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸，而短链脂肪酸参与了骨形成和骨吸收的调节。

学者们还发现，肠道厌氧菌能够从甘氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和天冬氨酸中合成乙酸，从苏氨酸、谷氨酸和赖氨酸中主要合成丙酸。

更重要的是，包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸的调节与骨质疏松症的发生和发展密切相关。与此同时，梭菌属可以利用支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）合成支链脂肪酸，而支链氨基酸和短链脂肪酸也是代谢性疾病如骨质疏松症、肥胖症、2型糖尿病等的潜在调节因素。

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膳食脂肪

膳食脂肪是身体的有效能量来源。先前的研究已表明，膳食脂肪摄入的质量和数量可能会影响肠道微生物群的组成和丰度。

✦ 适量的不饱和脂肪酸可助肠道菌群有益改变

不饱和脂肪酸通过提高拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群的组成和丰度。Omega-3脂肪酸可导致肠道微生物群的有益改变，包括增加双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌、脱硫弧菌和阿克曼菌。

✦ 高脂饮食会导致骨代谢紊乱和骨质疏松

但大量摄入饱和脂肪酸和反式脂肪酸会增加心血管和骨代谢相关疾病的风险，减少拟杆菌、普雷沃氏菌、乳杆菌和双歧杆菌的丰度，从而可能导致全身炎症、骨代谢紊乱和骨质疏松。

研究发现，长期高脂饮食会导致骨量下降、微生物群失调、肠漏和全身炎症，而低聚果糖或低聚半乳糖的施用可以显著增强肠道微生物群的生物多样性和短链脂肪酸浓度，逆转高肠道通透性和炎症细胞因子，最终预防高脂饮食诱导的骨质疏松症。

研究结果还表明，高脂饮食引起的骨质流失伴随着骨髓脂肪组织的扩张和骨形成的抑制。

高脂饮食对骨骼结构和健康具有至关重要的影响，肠道菌群失衡、肠道屏障恶化、炎症反应、氧化应激、脂肪因子改变和骨髓脂肪组织堆积被认为是潜在的机制。

研究还发现，运动可以预防高脂饮食对男性骨骼健康的多种负面影响，运动引起的肠道微生物群变化(降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例)可能表现出一种新的机制，有助于运动诱导的骨骼健康益处。

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膳食碳水化合物

可消化和不可消化的碳水化合物都可能影响肠道微生物群的组成和丰度，这两者都已被证实可以增加双歧杆菌的数量。各种水果中的可消化碳水化合物（例如葡萄糖、蔗糖和果糖）已被证明会降低拟杆菌和梭菌的丰度。

✦ 高膳食纤维的摄入有助于骨骼健康

难消化的碳水化合物也称为膳食纤维。近年来，随着肠骨轴研究的快速发展，膳食纤维发酵的短链脂肪酸已成为一种重要的介质，重点关注肠道微生物群与骨质疏松症之间的联系。

膳食纤维通过调节拟杆菌门与厚壁菌门的比例来改变肠道微生物群，并改变多种功能途径（包括氨基酸和脂质相关代谢），从而参与骨代谢的调节。研究人员分析了膳食纤维摄入不足的后果，观察到低纤维饮食显著降低了长达三代的微生物多样性，并且补充膳食纤维后微生物多样性无法恢复。

更重要的是，研究人员总结，摄入更多富含纤维的食物（包括粗粮、新鲜水果和蔬菜），再加上充足的运动、适当的饮水和规律的排便，可能有助于维持人体肠道和骨骼的健康，尤其是中老年人，以预防骨质疏松症。因此，食用多种食物中的膳食纤维对维持肠道健康和防止骨质流失至关重要。

有助于改善骨质疏松的饮食建议

肠道菌群在调节宿主健康中发挥着至关重要的作用，不同个体肠道菌群的组成存在显著差异，并受到饮食、环境等多种因素的影响，其中饮食是不可忽视的重要因素。

★ 饮食模式和膳食成分都会影响健康

不同的饮食模式对肠道微生物群的结构、代谢和功能有不同的影响，并参与各种生理活动，如食物消化、营养代谢吸收、能量供应、免疫调节和胃肠道稳态的维持，与骨质疏松症的发生发展密切相关。

此外，饮食不仅会影响肠道微生物群的结构和组成，还会影响其基因和功能。即使是同一属的细菌，在不同饮食模式的影响下，其功能和核心基因也存在显著差异。

纯素食和地中海饮食可以增强肠道微生物群的多样性，促进有益细菌的生长，如双歧杆菌、乳酸杆菌和普雷沃氏菌，而西方饮食可以减少肠道微生物群多样性，增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。

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不同饮食对骨骼健康的影响

通过阅读相关文献，谷禾在这里为大家整理了不同饮食模式对肠道微生物群、代谢物和骨骼健康的影响，如下图：

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

多元化的饮食更利于骨骼健康

不同的膳食成分可能以时间依赖性的方式塑造肠道细菌群落，并且不同的膳食成分对肠道微生物群的影响显著不同。

因此，合理的膳食结构、正确的膳食习惯和方法、适当的营养配比是保证人体健康的基础，而不合理的膳食结构则是高血压、糖尿病、骨质疏松等多种慢性病的罪魁祸首。在此基础上，还必须根据肠道菌群及其代谢产物对骨质疏松症的调节影响提出合理的饮食建议。

Zhang YW, et al.Gut Microbes.2024

合理的饮食模式融合了地中海饮食、抗炎饮食等健康饮食模式的特点，主要包括食物多样化、高纤维摄入、低糖摄入、低脂肪摄入、高谷物摄入。

合理的膳食结构主要以食物多样化为原则，建议多食用蔬菜、水果、豆类及其制品、鱼类、海鲜，同时少吃红肉和饱和脂肪酸，保证充足的摄入以植物性食物为主，适量动物性食物为主，从而获得种类齐全、数量充足、比例适当的膳食营养素，满足中老年人群维持骨骼健康、预防骨质疏松的生理需要。

合理的饮食模式也为塑造肠道稳态、有益菌繁殖、消除有害菌、维持肠道菌群多样性奠定了坚实的基础。

结语

骨质疏松症作为一种中老年人常见的慢性疾病，在日常生活中如何更好地预防和改善非常重要。

除了常规的日常护理外，肠道微生物群与饮食也起着至关重要的作用。肠道微生物群可以将多酚等膳食成分分解为更容易吸收的有益代谢物，如短链脂肪酸，而多酚可以增加肠道中有益菌的丰度和活性，增强肠道屏障，从而促进骨健康。

两者协同作用下，更大程度地发挥各自的功能和作用，可能作为预防和治疗骨质疏松症的新方法。

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微量营养素缺乏引发肠道微生物组改变及抗生素耐药的新启示

谷禾健康

我们知道，微量营养素在人体健康中发挥着重要作用。然而，在全球范围内，约有3.4亿儿童患有多种微量营养素缺乏症，并伴有高致病性负担和耐多药细菌导致的死亡风险。

这些儿童经常用抗生素治疗营养不良相关疾病。可矛盾的是，由于潜在的微量营养素缺乏，他们的肠道微生物组可能已经为抗生素耐药性做好了准备…

通常，这些缺陷发生在生命早期前1000天，并可能带来即时和终身的健康缺陷。生命早期前1000 天是肠道微生物组成熟的关键时期，扰动会产生直接和长期的后果。

越来越多的研究让人认识到微生物与营养不良之间的密切关联。一些对单一微量营养素缺乏症的动物研究表明，诱导缺乏症后微生物特征发生了改变。例如，锌缺乏的雏鸡变形杆菌和厚壁菌门的丰度增加；妊娠、哺乳和断奶期间的维生素A缺乏症大鼠显示，其幼崽的微生物组成发生了显著变化，特别是厚壁菌门机会性病原体较高。

肠道环境中另一个容易被遗忘的元素是肠道抗性基因组（resistome），它是广泛表达于肠道微生物群栖息地内的共生菌和致病菌中的抗生素耐药基因（ARGs）和机制的完整集合。随着共生菌群的形成，抵抗基因组在婴儿期更加丰富，并在头几个月内高度动态变化。

抗生素耐药性可以是内在的，也可以是后天的。2019年的一份最新报告估计，5岁以下儿童中每5个死亡案例中就有1个是由于耐药细菌引起的。对营养不良微生物群组的理解仍然不完整，干预和治疗策略也可能被误导。

来自不列颠哥伦比亚大学的研究人员使用最近开发的小鼠模型，研究了多种微量营养素缺乏症，即维生素A、B12、叶酸、铁和锌，这是最常见的缺乏症，对成熟的肠道微生物组、结构和耐药性的影响。研究人员发现微量营养素缺乏会显著改变肠道菌群、真菌群、病毒组的组成，并且提供了以前未知的关于微量营养素如何塑造发育中的肠道抗性基因组的数据。

近日其研究成果发表在《Nature Microbiology》上，这为早期微量营养素缺乏症的长远后果提供了重要的见解。解决微量营养素缺乏问题，不仅仅是克服营养不良，也可能是抗击全球抗生素耐药性祸害的关键一步。我们一起来详细了解一下。

微量营养素缺乏重塑肠道细菌群

断奶C57BL/6N雄性小鼠接受等热量实验对照或多种微量营养素缺乏（即低锌、叶酸、铁、维生素A和B12）饮食28天。正如预期的那样，实验结束时，低微量营养素（LM）饮食的小鼠体重增加较少，发育迟缓和贫血。这里用鸟枪法宏基因组测序来表征饮食治疗前后的肠道微生物组。

第28天，在LM小鼠中观察到变形菌门、肠杆菌门和Tannerellaceae科的扩增，而CON组的厚壁菌门和丹毒科扩增。LM小鼠中，下列菌群的相对丰度较高：

• 克雷伯菌
• 粪杆菌属 Faecalibaculum
• Erysipelatoclostridium
• 副拟杆菌属 Parabacteroides
• Enterocloster
• 经黏液真杆菌属 Blautia

而下列菌群丧失：

• Lachnoclostridium
• Muribaculum
• Ligilactobacillus

实验结束时，LM小鼠的α多样性较高（Shannon指数，P = 0.002）；

PCA图显示，饮食处理后，两组之间存在明显的差异（p=0.001）

微量营养素缺乏改变真菌群

第28天，LM组中下列菌群增加：

• Nectriaceae
• Pyriculariaceae
• Trichomoaceae
• Fusarium
• Candida
• Pyricularia
• Nakaseomyces
• Eremothecium
• Talaromyces

下列菌群丰度降低：

• Saccharomycetaceae
• Pichiaceae
• Dipodascaceae

微量营养素缺乏改变病毒组

LM小鼠中，下列噬菌体丰度更高：

• Marseilleviridae
• Herelleviridae
• Microvirdae

对照小鼠中，下列菌群的丰度更高：

• Mypviridae
• Podoviridae
• Caliciviridae

LM组的β多样性与对照在第28天有显著差异(Bray-Curtis，PERMANOVA，P < 0.01)

指标分析确定了推动变化的关键微生物

发现了14种指示细菌：

• Pseudoalteromonas spongiae
• Klebsiella sp. P1CD1
• Klebsiella sp. BDA-134-6
• Klebsiella quasivariicola
• Klebsiella grimontii
• Kaistella jeonii
• Enterobacter cloacae complex sp. FDA-CDC_AR_0164
• Corynebacterium stationiis
• Comamonas aquatica
• Candidatus Synthrocurvum alkaliphilum
• Candidatus Arthromitus sp. SFB-mouse-NL
• Candidatus Arthromitus sp. SFB-mouse
• Bacillus sp. 1 NLA3E
• Acinetobacter equine

在真菌组和噬菌体组中，LM小鼠中下列相对丰度显著增加:

• Aspergillus fumigatus
• Fusarium venenatum
• Zygotorulaspora mrakii

• Acinetobacter phage phiAC-1
• Bacillus phage vB_BboD-125
• Gordonia phage GTE8
• Kayvirus Staphylococcus virus G1

微量营养素含量低扩大机会性细菌和真菌

在营养不良的儿童中，机会性细菌的扩张（在不利情况下可能引发危害的微生物）是肠道的常见表型。因此，研究人员将模型中的机会性细菌与常见于营养不良儿童中的细菌进行表型比较。

第28天，LM小鼠中总机会性细菌的相对丰度总体增加（P < 0.0001）。11个分类单元中，有7个在第28天LM组的相对丰度显著增加：

• Klebsiella
• Enterococcus
• Phocaeicola vulgatus
• Escherichia
• Campylobacter
• Haemophilus
• Shigella

有3个在LM组中丰度减少：

• Streptococcus
• Staphylococcus
• Prevotella copri

在LM的小鼠真菌群落中，观察到Candida dubliniensis 的相对丰度较高（P < 0.019）。

机会性细菌与耐药性扩展相关

抗生素耐药性，无论是内在的还是后天的，都是由几个关键机制驱动的。

使用综合抗生素耐药性数据库（CARD）对肠道耐药性组进行分析显示，总ARGs的相对丰度增加（P = 1. × 10⁻⁵）。

随后的分析表明，抗生素外排和抗生素失活是改变的最常见的内在耐药性机制。

第28天LM组的ARG α多样性显著高于对照组（P = 0.0092）。

基于Bray–Curtis的相异性指标显示，低微量营养素饮食强烈影响了早期肠道抵抗。ARGs的计数显示，绝大多数（73%）ARGs仅在LM第28天组中流行≥30%。

将CARD数据库映射和药物分类分析显示，氟喹诺酮类/大环内酯类/青霉素类抗生素（Q < 0.0001）是LM处理小鼠中最常见的药物耐药机制改变，其次是磷酸酯类（即福氏霉素）（Q < 0.001），以及二氨基嘧啶类/氟喹诺酮类/甘氨环素类/硝呋环酮类/四环素类（Q < 0.001）。

▸ 接下来，研究人员提出是否有药物类别或耐药性机制与任何细菌门或机会性细菌相关？

事实上在LM小鼠中，克雷伯氏菌、嗜血杆菌、埃希氏菌、弯曲杆菌、Phocaeicola vulgatus和几种药物类别之间存在正相关（Q < 0.05）。不出所料，克雷伯菌和大肠杆菌与ARGs药物类别的相关性比其他机会细菌更强。

在个体机会性细菌中，克雷伯菌和弯曲杆菌与外排机制相关，克雷伯菌，志贺菌，弯曲杆菌和埃希氏菌与抗生素失活相关。

肠球菌与外排机制相关，但仅在对照组中。

细菌氧化应激与内在耐药性相关

环境压力源，如营养缺乏，已被证明会触发细菌的压力反应，从而诱导抗生素耐药性机制作为生存策略。矛盾的是，细菌也可以产生活性氧（ROS），在致命压力的存在下自毁。

研究人员研究了LM喂养的小鼠的应激反应机制是否发生了改变，以及它们是否与个体ARGs相关。

事实上，在LM小鼠中发现编码氧化应激和氧化应激反应的基因更丰富，总ARGs与氧化应激之间具有很强的相关性（P = 0.0098）。

具体来说，氧化应激反应与下列之间存在强烈的相关性：

• 抗生素外排泵ARO 3003551，emeA、ARO 3003948，erfA
• 抗生素靶点保护：ARO 3000300，IsaA
• 抗生素靶点替代：ARO 3002875，dfrE

在对照小鼠中，总体氧化应激与嗜血杆菌之间存在强烈的相关性（p<0.05）。

在LM小鼠中，氧化应激反应的调节与克雷伯杆菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、大肠杆菌、肠杆菌科菌和变形菌门菌的增加相关。

讨论与总结

微量营养素缺乏是一项重要的公共卫生危机，同时也是一个容易忽视的研究领域。该研究基于先前的动物研究，强调了这些微量营养素缺乏如何影响发育中的肠道微生物组。此外还探索了耐药基因组。

低微量营养素 & 肠道微生物组

在低微量营养素饮食28天的小鼠体内，细菌、真菌和病毒/噬菌体粪便种群发生了变化 。由于微量营养素不足的影响，变形菌门细菌和机会性细菌，如克雷伯菌、大肠杆菌、志贺菌、衣原体、肠球菌、弯曲杆菌、肠杆菌、Phocaeicola vulgatus富集。

研究表明，饮食扰动确实会破坏肠道中正在发育的真菌生物群落和病毒组/噬菌体。还观察到LM小鼠体内病毒/噬菌体的富集，这表明了一个不成熟（即婴儿）表型和发育延迟。这一特征可能对细菌适应能力和宿主免疫反应产生影响。

真菌组在早期生命发育阶段受到饮食和其他环境因素的影响，可能对短期和终身健康产生影响。两个实验组的真菌携带量随着群落成熟而增加。然而，在第28天，低微量营养素饮食组的小鼠体内明显增加了致病真菌念珠菌，这是一种常见的侵袭性物种。

这些发现与一个在马拉维队列中的研究结果一致。该研究报道了在无锌情况下给予多微量营养素粉剂（MNP）后，马拉维队列的肠道微生物组中原生动物和真菌群落的增加。埃希氏菌-志贺菌也在12个月大的婴儿中富集，这些婴儿接受了补充或不补充锌的MNP，强调了微量营养素在形成营养不良儿童肠道群落组成中的作用。

低微量营养素 & 抗生素耐药性

抗生素耐药性是一项迫切的全球公共卫生威胁，肠道微生物组是耐药基因（抗性基因组）的重要来源。

一项先前的研究发现，健康婴儿的耐药基因组中存在预测超过30类抗生素耐药性的400多个基因。其中，167个基因对多个抗生素表现出表型耐药性。有趣的是，婴儿的耐药基因组中还包括对婴儿之前未接触过的多种抗生素的耐药性。这进一步强调了内在耐药基因组作为当前和新兴抗生素耐药性的病原库的重要性。

在本次研究中，发现低微量营养素饮食的小鼠中富集了参与内在抗生素耐药性机制的基因，这些基因与机会性细菌的存在具有关联性。例如，与氟喹诺酮和膦酸（如磷霉素）耐药相关的基因得到了富集。这对于常见患有多药耐药细菌引起的菌血症的营养不良儿童来说，具有重要的临床意义。

本次研究提供了重要发现，并强调了微量营养素缺乏与肠道抗药基因组之间的重要联系。这些结果表明，我们对营养不良微生物组的认识还不完整，需要进一步研究成熟的抗药基因组。

低微量营养素 & 肠道微生物组 & 耐药性

此外，还展示了微量营养素缺乏引起了肠道微生物组成的显著变化。这导致了变形菌门的扩增、机会性细菌和真菌病原体的增加，进一步促进了多种内在耐药基因的表达。

尤其是发现了细菌氧化应激与抗药基因组之间的显著相关性。确定了微量营养素缺乏引起的细菌应激在营养不良宿主中显著促进内在抗生素耐药性的作用。因此，未来解决营养不良和抗生素耐药性问题的策略应将内在耐药基因组纳入考虑，并与可持续发展目标（良好健康和福祉）相一致，最大程度造福于相关儿童。

局限性和未来的方向

本研究的一个局限性是初步的微生物组特征分析中使用了雄性小鼠（基于先前的研究表明雄性对营养不良比雌性更加敏感），研究人员计划在未来探索雌性小鼠。

另一个潜在的局限性是使用了多种微量营养素；然而，这种设计增强了模型，反映了实际应用中与儿童相符的多种微量营养素的复杂协同作用。一个主要的优势是将测序和生物学评估相结合，用于微生物组和抗生素耐药性的特征化。进一步探索数据集可能揭示共存微量营养素缺乏的功能和微生物动态。

未来可以调查肠道生理学以及抗药基因组在致病感染易感性中的作用。进一步探索真菌耐药基因组和该模型中内在抗真菌性能。然而，抗真菌耐药性数据库（MARDy）是目前唯一经过策划的抗真菌耐药性数据库，但更新不够频繁，限制了它的应用。

目前可用的抗生素耐药性分析数据库往往存在高估基因关联性的倾向。数据库的选择取决于研究人员想要回答的问题类型。

CARD数据库的一个局限性是它基于已发表的基因组数据进行策划，可能对经过深入研究的生物体比对少研究的生物体有偏见。不过它的全面列表、专家的定期更新和机器学习算法支持使其成为该领域中的宝贵工具。

编辑​

抗生素耐药性通常归因于抗生素的过度使用和误用，但本研究表明，微量营养素缺乏的“隐性饥饿”是一个重要因素。需要进一步加强对营养不良与抗生素耐药性之间关系的研究，增进我们对这一领域的理解。还需要制定和实施综合性的干预策略，以解决儿童营养不良及其对健康的连锁反应，以及抗生素耐药性的双重挑战。总的来说，该研究为减少抗生素耐药性提供新的视角，为这方面的研究带来新的思路，并在全球范围内推动健康和可持续发展目标的实现。

参考文献：

Littlejohn PT, Metcalfe-Roach A, Cardenas Poire E, Holani R, Bar-Yoseph H, Fan YM, Woodward SE, Finlay BB. Multiple micronutrient deficiencies in early life cause multi-kingdom alterations in the gut microbiome and intrinsic antibiotic resistance genes in mice. Nat Microbiol. 2023 Nov 16.

辐射威胁：揭示辐射对人体健康和肠道菌群的影响及防护

谷禾健康

辐射对人体的影响是一个长期以来备受关注的问题。长时间暴露在辐射环境下可能会导致细胞损伤、突变和癌症等健康问题。

辐射包括电离辐射（X光机、CT、伽马刀、钴60治疗机、碘-131）和非电离辐射（手机辐射、微波炉、电热毯、高压电塔、基地转播台等）。

电离辐射在核能发电、核医学诊疗、食品辐照灭菌、高分子材料改性以及环境治理等多个方面具有重要的应用。随着电离辐射在研究和技术中的广泛应用增加，其导致的代谢性疾病、急性造血综合征、胃肠综合征和免疫系统疾病也越来越多。

当核辐射暴露超过安全限度时，可能导致癌症、遗传损伤等健康问题。

其他电离辐射的主要来源包括医疗诊断、放射治疗等，长期暴露于电离辐射可能导致DNA损伤、细胞突变、组织损伤、患癌症、遗传疾病等健康问题的风险增加。

来自医疗暴露、放射性药物应用、切尔诺贝利灾难、环境辐射污染的研究证据表明，肠道菌群与电离辐射引起的损害之间存在着密切的关联。

电离辐射不仅仅对肠道产生直接影响，还对肠道菌群的组成和功能产生影响，如肠道菌群多样性下降、有益菌减少、有害菌如变形菌、梭菌属等富集。

临床上较常见的，放射性肠炎就是电离辐射对健康的不良影响之一，普雷沃氏菌属、巨单胞菌属等在放射性肠炎中显著富集，或成为放射性肠炎的特征菌属。某些重要菌属的缺失可能与较差的预后相关。

特别值得注意的是，《SCIENCE》研究发现，一些肠道菌群有辐射防护的潜力，如Lachnospiraceae和Enterococcaceae，这为临床上放射治疗或其他防辐射领域带来新的希望。

鉴于近期日本核污水的排放，及人们对辐射毒性威胁的关注不断增加，迫切需要了解关于核污水排放的一些小知识，基于此本文向大家介绍一些辐射对人体健康的影响，肠道菌群在其中发挥的防辐射作用，以及基于肠道菌群调节的辐射防护及其机制。充分了解这些信息，应用于临床辅助诊断中，可以帮助确定疾病的类型，指导相关治疗策略。

本文主要内容

01 核污水及辐射相关的小知识

什么是核污水？

核废水和核污水有什么区别？

核污水的主要成分及特点

核污水进入人体的主要途径

辐射有哪几种类型？

辐射对人体健康的影响

02 核辐射对人体健康的影响

03 电离辐射对肠道菌群的影响

电离辐射

电离辐射影响小鼠肠道菌群组成

放射性肠炎

“精英菌群”——电离辐射中保命？

电离辐射和肠道菌群有怎样的机制关联

(短链脂肪酸、芳香氨基酸、吲哚衍生物、胆汁酸等)

04 非电离辐射

紫外线辐射、红外线辐射、激光辐射、

微波辐射、极低频辐射等

05 基于肠道菌群调节的辐射防护及其机制

益生菌、益生元

粪菌移植

生活中抗辐射的食物

其他

（饮食模式、膳食成分、避免食物、运动、生活方式等）

01
核污水及辐射相关的小知识

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什么是核污水？

从2011年3月11日海啸引发地震，日本福岛第一核电站发生爆炸。由于爆炸，核电站各种结构破损，辐射过于强大，人不能靠近，也无法清理，所以核电站爆炸至今，一直处理不了。

核燃料一直没有妥善处理，而其又必须不断地进行冷却，事发之后，福岛第一核电站的运营方东京电力公司需要持续注水为反应堆降温，所以，冷却水灌进去后，每天就会产生大概140吨的核污染水，现在装污水的罐子已经快容不下了…

这些冷却过核燃料的水就是我们说的核污水。

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核废水和核污水有什么区别？

核废水只是核电站的冷却水，通过换热系统进行交叉循环，不会与发过电的铀燃料进行直接接触。核废水里的放射性物质，通常只有氢的同位素氚，而氚的半衰期是只有12.43年。

核污水因为经过融化堆芯，含有大量放射性核素，比如碳-14、碘-129、铯-137、锶-90、碘-131、钴-60、铀-238等。这些放射性核素会通过摄入或吸入进入人体，对人体组织产生辐射，增加患癌症和其他放射性疾病的风险。

碳-14的半衰期超过5000年，有些核素目前没有公认有效的净化技术，在国际上没有排放先例。

注：也有人认为，假如日方公布的数据属实，福岛的核污水虽然穿过了堆芯，但是会经过一系列的后续处理，过滤掉绝大多数放射性同位素，只有一种放射性同位素氚没法过滤，把“核污水”中的氚浓度降低至日本国内标准的四十分之一、世界卫生组织规定的饮用水标准七分之一后，才开始正式排放的，才能获得国际原子能机构的背书。基于此那么两者区别不大【这个结论有待商榷，此处不作详细探讨，本文所指的核污水只讨论含有大量放射性核素的核污水】。

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核污水的主要成分及特点

放射性成分

核污水中含有放射性物质，包括碳14、碘131、铯137、锶90、钴60、氢3（也称为氚）等。这些放射性成分具有辐射活性，对环境和人体健康产生潜在的危害。

污染范围广泛

核污水的污染范围不仅局限于水体，还可能对大气、土壤和生物体产生影响。

核污水排放到海洋中会对环境产生广泛的影响。首先，核污水中的放射性物质会对海洋生态系统造成严重的影响。这些放射性物质会被水中生物摄取，并逐渐富集在食物链的不同层次中，进而传递给更高级的海洋生物，最终对整个生态系统产生影响。这不仅会破坏海洋生物多样性，还会导致生物畸形、生殖问题以及其他健康问题的出现。

其次，核污水排放到海洋中会对人类健康构成威胁。人类可通过食用海洋生物摄入核污水中的放射性物质，进而受到辐射的影响。这可能导致健康问题，如癌症、先天性缺陷等。此外，核污水中的放射性物质还会通过海洋风、波浪和潮汐等因素，扩散到沿海地区，进一步影响附近居民的健康和安全。

持久性

核污水中的放射性物质往往具有持久性，可能在环境中长时间存在。这意味着核污水的影响也是持久的，对周围环境和生物体造成的潜在危害可能长期存在，即使核污水排放停止，其带来的影响仍会持续存在。

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核污水进入人体的主要途径

饮用水

如果核污水进入水源并未经适当处理，人们可能通过饮用受污染的水源而摄入放射性物质。

食物链

食物链始于海洋浮游植物，与陆地植物一样进行光合作用的微型植物。这些生物体从周围的海水中吸收放射性污染物。由于浮游植物被食物链上较大的浮游动物、小鱼和较大的动物吃掉，一些污染物最终以粪便颗粒或其他碎屑颗粒的形式沉降到海底。这些颗粒积聚在沉积物中，其中包含的一些放射性同位素可能通过微生物和化学过程重新回到上覆水域。

呼吸道

如果核污水中的放射性物质以气溶胶的形式释放到空气中，人们可能通过呼吸受到污染。这种情况通常发生在核事故或核电站泄漏的情况下。

皮肤接触

如果人们接触到受核污水污染的土壤、水体或其他表面，放射性物质可能通过皮肤进入人体。

当谈到排放核污水时，不可避免地会涉及到辐射对人体的影响。我们先来了解一下辐射。

辐 射

辐射是指能量以电磁波或粒子的形式传播，它可以对人体产生不同程度的影响。

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辐射有哪几种类型？

一般情况下，辐射分为电离辐射、非电离辐射。它们有什么区别呢？

电离辐射

波长短，频率高、能量强。使物质发生电离，对健康危害大，有致癌作用。

▸ 生活中可能接触到的比如：

X光机、CT、伽马刀、钴60治疗机、碘-131等。

非电离辐射

波长长，频率低，能量小。它对生物体和物质的穿透能力较弱，这些辐射不具备足够的能量来从原子或分子中剥离电子，因此不会引起电离作用。以热效应为主，没有明确致癌作用。

▸ 生活中比较常见的如：

手机辐射、微波炉、电热毯、高压电塔、基地转播台、近紫外光、可见光、热灯中使用的红外辐射等。

非电离辐射和电离辐射之间的分界线位于电磁波谱的紫外线部分

总的来说：

• 电离辐射有更高的能量和更强的穿透能力
• 非电离辐射没有足够的能量来从原子和分子中除去电子，可以加热物质，例如，微波炉内的微波辐射快速加热食物

▼
辐射对人体健康的影响

➩ 高剂量

在非常高的剂量下（超过一定阈值），辐射会损害组织和器官的功能，并产生急性影响，如恶心和呕吐、皮肤发红、脱发、急性辐射综合症、局部辐射损伤（也称为辐射烧伤），甚至死亡。

protein. cell., pwad044, doi.org/10.1093/procel/pwad044

▸ 头发

当暴露于高于 200 雷姆的辐射时，就会出现脱发。

▸ 心脏和大脑

强烈暴露于 1000 至 5000 雷姆的辐射下会影响心脏功能。辐射会杀死神经细胞和心脏小血管，可能导致立即死亡。如果辐射暴露超过 5000 雷姆，脑细胞就会受到影响。

▸ 甲状腺

当暴露于不同类型的辐射源时，某些身体部位会受到特别影响。暴露于放射性碘时，甲状腺可能会受到影响。如果暴露于大量放射性碘，整个或部分甲状腺可能会受到影响。

▸ 血液系统

如果一个人暴露于 100 雷姆，血液中存在的淋巴细胞数量将会减少。这可能会导致一些免疫问题。这被称为轻度放射病。根据长崎和广岛的报告，症状可能会在接触后十多年内出现。

▸ 生殖道

由于生殖道细胞分裂速度很快，即使暴露量不超过 200 雷姆，这些细胞也容易受到影响。

➩ 低剂量长期接触

低剂量电离辐射致癌相关的流行病学研究主要集中在辐射敏感部位发生的癌症，如白血病、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等。

致癌效应

• 10项关于长期暴露于低剂量γ射线导致白血病风险研究进行meta分析，结果显示控制发表偏倚等影响后，暴露于100 mGy时白血病超额相对危险度（ERR）为0.19（95%CI：0.07～0.32），提示长期暴露于低剂量γ射线（100 mGy）可能与白血病有关。
• 9项关于低剂量辐射接触儿童甲状腺癌队列进行综合分析，发现在低剂量辐射（< 200 mGy）下，甲状腺辐射剂量和儿童甲状腺癌的发生存在线性相关关系。
• 14 621名马亚克工人（平均剂量为120 mGy）作为调查对象进行研究，发现调整外部辐射剂量和吸烟后，钚引起肺癌的ERR/Gy随年龄的增长而降低，且女性高于男性。
• 长期暴露于LDIR（乳房平均辐射剂量为1.3 cGy）会增加乳腺癌的风险,平均暴露剂量为1.86 cGy时乳腺癌发病风险是对照组的3倍（95%CI：1.3～7.0）。

非致癌效应

• 长期接触低剂量辐射对放射工作人员眼晶状体有一定的损伤作用。
• 长期接触低剂量辐射的放射工作人员的谷丙转氨酶、白蛋白等肝功能指标会受到一定影响。
• 研究显示，1948—1982年Mayak生产协会职工脑血管疾病发病率与职工受到的γ外照射及沉积于肝脏的内照射剂量相关，其ERR/Gy分别为0.46（95%CI：0.37～0.57）和0.25（95%CI：0.16～0.42）；受到γ外照射剂量 > 100 mSv及肝脏钚沉积内照射剂量 > 10 mSv的职工与外照射较低的职工相比，脑血管疾病发病率明显升高。

02
核辐射对健康的影响

这里我们先了解一下电离辐射中的核辐射对人体健康的影响。

核辐射对人体健康的影响

美国心脏协会的《高血压》杂志上发表的一项针对俄罗斯核电站工人的研究表明，长期暴露在低剂量的电离辐射下会增加患高血压的风险。

对《英国医学杂志》发表的研究发现，接触低剂量电离辐射与心脏病风险适度增加有关。

……

我们来看一些案例。

在广岛和长崎爆炸事件后的两三年内：

白血病是首个与辐射暴露相关的癌症，从儿童到成年人都有。除了白血病外，乳腺癌、结肠癌和肺癌是报告中人数最多的其他癌症类型，但这些疾病在儿童中暴露的人数更多。

切尔诺贝利事件的长期后果：

研究人员普遍得出结论，由于儿童和青少年时期的辐射暴露而导致患甲状腺癌的风险增加，这是切尔诺贝利事故对健康的主要影响。

研究还证实，在暴露程度最高的人群中，存在以下情况的长期较高风险：

• 脑血管疾病，如中风
• 精神障碍，包括抑郁症
• 认知障碍和痴呆症

那些在 5 岁以下时暴露于高辐射水平的人最有可能遭受健康后果，包括生长发育不良、牙齿健康状况不佳、免疫紊乱、患甲状腺癌的风险等。

据切尔诺贝利儿童国际组织称，截至 2015 年，1986 年的事件继续影响着今天生活在辐射区的数百万人。超过一百万儿童生活在仍然受到污染的地区。该组织引用的健康风险和影响包括：

• 在乌克兰，每年有 6,000 名患有遗传性心脏缺陷的儿童出生。
• 自 1986 年以来，切尔诺贝利辐射区出生的儿童出生缺陷增加了 200%，先天性出生畸形增加了 250%。
• 在白俄罗斯，85%的儿童被认为是发生基因改变的切尔诺贝利受害者。
• 恶性肿瘤增加了 38%，血液循环疾病增加了 43%，骨骼、肌肉和结缔组织系统疾病增加了 63%。

03
电离辐射对肠道菌群的影响

电离辐射可以引起造血系统，肠道系统，心脑血管神经系统的多器官损伤，这也意味着癌症放射治疗和意外暴露期间发生的大量未满足的医疗需求。研究人员已经做出大量努力来开发用于常规临床使用的治疗性放射防护剂，但辐射损伤仍然是一个长期存在且未解决的问题。

急性放射综合症或疾病（ARS）发生在部分或全身暴露于电离辐射后，死亡通常归因于造血恢复不良和/或胃肠道（GI）上皮细胞死亡。

胃肠道是更新最快的成人组织，因此对辐射高度敏感。

它还拥有由 10 至 100 万亿个微生物组成的多样化微生物群落，增加了肠道微生物群参与对辐射引起的损伤的反应的可能性。一些研究表明肠道微生物群与辐射引起的损伤之间存在关联。

▼
电离辐射

电离辐射可以产生离子化的分子和自由基，对细胞和遗传物质造成损害，进而导致潜在的健康风险。

电离辐射可以是核辐射（如α、β、γ射线）或非核辐射（如X射线、紫外线）。当电离辐射与物质相互作用时，它可以剥离或激发原子或分子中的电子，导致化学和生物效应。不同射线穿透力不一样。

哪些情况可能暴露于电离辐射？

人们可能在不同的情况下暴露于电离辐射，在家里或在公共场所（公共暴露）、在工作场所（职业暴露）或在医疗环境（医疗暴露）。暴露于辐射可能通过内部或外部途径发生。

当放射性核素被吸入、摄入或以其他方式进入血流（例如，通过注射或通过伤口）时，就会发生电离辐射的内部暴露。当放射性核素自发地（例如通过排泄物）或由于治疗而从体内消除时，内照射就会停止。

当空气中的放射性物质（例如灰尘、液体或气溶胶）沉积在皮肤或衣服上时，可能会发生外部暴露。这种类型的放射性物质通常可以通过清洗从体内去除。电离辐射的暴露也可能是由外部来源的辐射引起的，例如 X 射线的医疗辐射暴露。当辐射源被屏蔽或人移出辐射场时，外部照射就会停止。

医学上辐射的应用占人类由人为源头产生的辐射总剂量的98%，也占总人口辐射暴露的20%。全球每年进行超过42亿次诊断放射学检查，进行4000万次核医学检查，进行850万次放射治疗。

电离辐射对身体的损害有哪些？

电离辐射对机体的损伤程度受辐射源、剂量率、暴露时间及机体敏感性等因素影响。

胃肠道系统对电离辐射具有高度的敏感性，辐射影响胃肠道的运动、吸收和分泌功能，常见的胃肠道反应为恶心呕吐、腹泻，病理检测可见小肠绒毛断裂、隐窝塌陷、黏膜上皮受损等。

长期低剂量辐射的影响较难衡量。电离辐射引起的DNA损伤可导致突变，导致癌症，尤其是在细胞分裂率高的组织中，如胃肠道、生殖细胞和骨髓。在生殖细胞中，电离辐射会损害遗传物质并导致代代相传的突变。

电离辐射可以破坏细胞内稳态，通过传输能量和引起细胞内水辐解和线粒体电子泄漏来激活促炎信号通路，释放自由基损伤DNA、蛋白质和脂质，从而导致机体组织损伤。

肠道菌群的特征与电离辐射引起的损伤严重程度有关。电离辐射对大脑、食管、心脏和肺部的损伤也与肠道菌群有关。

▼
电离辐射影响小鼠肠道菌群组成

电离辐射对肠道菌群的影响

测量切尔诺贝利核灾所产生的人为放射性核素显示，暴露于环境放射性核素会显著影响脊椎动物的肠道菌群。

研究表明，电离辐射会降低小鼠肠道菌群的α和β多样性。

电离辐射会降低优势菌群的丰度，如：

• Tenericutes
• Roseburia
• Firmicutes
• Bacteroides
• Barnesiella

增加某些菌群的丰度，如：

• Proteobacteria
• Clostridium
• Helicobacter
• Oscilibacter

对于非人类灵长类动物，研究发现，电离辐射会使Actinobacillus、Bacteroides、Prevotella、Veillonella等属的丰度增加两倍以上，而Acinetobacter和Aerococcus等属的丰度减少十倍以上。

电离辐射诱导肠道微生物群失调

doi.org/10.1016/j.envres.2023.115947

电离辐射对人类肠道菌群也有着类似的影响，其中，放射性肠炎就是其中的影响之一。接下来，我们来了解一下放射性肠炎是如何发生的，肠道菌群在其中发挥怎样的作用。

▼
放射性肠炎

放射治疗在临床上被广泛用于治疗多种肿瘤。放射治疗可诱导双链 DNA 断裂，导致肿瘤细胞凋亡。肿瘤细胞增殖迅速，对放射线敏感，修复速度比正常细胞慢，因此对多种类型的肿瘤有良好的治疗效果。

放射治疗的副作用

但是由于放射射线不仅可以杀死癌细胞，还会对周围的正常细胞和组织造成损伤。因此放疗经常会引起各种副作用，比如疲劳，恶心和腹泻等。由于放疗照射位置的不同，许多副作用也不同。胃肠细胞对电离辐射敏感，这限制了腹部和盆腔恶性肿瘤的放射治疗。

放射后的肠道损伤很常见

放射治疗造成的肠道损伤会在第一周或第二周导致胃肠道反应，少数发生在放射后几个小时。低剂量辐射引起的肠道损伤通常是可逆的。40%的患者在10~30 Gy的辐射剂量下可出现明显病变，而当剂量超过30 Gy时，这一数字将急剧增加至90%。

放射性肠炎的症状

急性放射性肠炎的临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，大便次数增多，粪便呈粘液、脓血，严重者甚至死亡。

慢性放射性肠炎的临床表现包括慢性肠梗阻、肠穿孔、瘘管和脓肿等。

放射治疗对菌群的影响

辐射会导致肠道菌群失衡，包括有益菌的丰度降低和病原菌的丰度增加。当益生菌数量减少时，条件性致病菌会繁殖并占据生态位，从而抑制益生菌的生长并促进内毒素的释放。

在接受电离辐射和放射性药物治疗后，人类肠道菌群的组成发生改变。

下列菌群丰度减少：

• 拟杆菌门（Bacteroides）
• 厚壁菌门（Firmicutes）
• 肠球菌、乳酸菌和双歧杆菌等有益菌
• α多样性普遍降低

健康肠道中优势菌群如厚壁菌门和拟杆菌门的丰度降低已被证明会削弱肠道对有害细菌的抵抗力，进而加重放射性肠炎的症状，激活促炎信号通路。

下列菌群丰度增加：

• 变形菌门（Proteobacteria）
• 梭杆菌属（Fusobacterium）
• 大肠埃希菌（Escherichia coli）
• 葡萄球菌属（Staphylococcus）

梭菌属（Clostridium IV）、Roseburia属和Phascolarctobacterium属的水平升高与放射性肠病相关。

2019 年发表的一项关于微生物群与急性/晚期放射性肠病相关性的临床研究，收集了134名受试者的粪便样本，基于16S rRNA 测序对放疗过程中肠道菌群的总体情况进行了分析。

结果表明，随着放疗进行，患者的肠道菌群多样性逐渐降低，并且表现出与晚期放射性肠病程度成正相关的特征。

放射性肠病患者的下列菌群相对丰度明显增加：

• 罗氏菌属（Roseburia）
• 梭菌属Ⅳ
• Faecalibacterium

与微生物群调节和肠壁维持相关的稳态肠黏膜细胞因子（IL-7，IL-12/IL-23p40，IL-16，IL-15）明显减少，其中IL-15与罗氏菌属和丙酸杆菌属（Propionibacterium）的丰度呈负相关，表明肠道微生物可能与腹部或盆腔照射引发的急性和晚期放射性肠病有关。

反映放射性肠炎的特征菌属

另一项研究报道了盆腔放疗患者粪便中几种菌属的变化与放射性肠炎的发生密切相关，并可根据几种特定肠道菌属对患者放疗后可能发生肠炎的风险进行预测。

在该研究中，放射治疗导致粪便中菌群α多样性降低，β多样性增加。门水平上，放射性肠炎患者变形菌门相对丰度显著增加；属水平上，拟杆菌属相对丰度明显降低。

下列3种菌属在肠炎患者中显著富集，或可作为反映放射性肠炎的特征性菌属：

• 巨单胞菌属（Megamonas）
• Novosphingobium
• 普雷沃菌属（Prevotella）

在放射性肠炎引起的腹泻中检测到革兰氏阴性杆菌的过度生长。

放疗前、放疗后立即和放疗后两周的微生物群比较表明，腹泻患者的放线菌门增加，梭状芽胞杆菌减少。放射后肠道蠕动受损是革兰氏阴性杆菌在胃肠道定植的主要致病因素。在细菌过度生长期间，肠道迁移运动复合体（MMC）的缺失与革兰氏阴性杆菌大规模定植的存在相关。因此，异常的肠道蠕动和革兰氏阴性杆菌的大量定植是严重晚期放射性肠病发生的重要因素。此外，放疗后对腹泻和其他细菌变化的易感性和保护作用也可能与不同的初始微生物群定植有关。

辐射诱导的肠道菌群失调助推放射性肠炎的发展

在放疗后发展为放射性肠炎的患者其照射前粪便样品中的粪球菌属（Copro⁃coccus）和脱硫弧菌属（Desulfovibrio）明显富集，这2种菌属或可作为特征性菌属对患者进行放射性肠炎发生风险的预测。

辐射导致部分菌属的丰度变化与促炎因子的表达量密切相关，可作为反映放射性肠炎发生发展的特征性菌属。

放射性肠炎患者粪菌液与上皮细胞共培养，诱导了上皮细胞的炎症和屏障功能障碍，使TNF-α和 IL-1β表达增加，进一步说明辐射诱导的肠道菌群失调可能助推放射性肠炎的发展进程。

辐射损害肠道完整性

辐射效应可以直接或间接影响细胞 DNA。DNA损伤导致细胞周期阻滞和细胞凋亡，同时激活炎症信号通路和释放促炎因子。绒毛细胞耗竭导致细胞死亡和肠道感染风险增加。此外，辐射还引发非靶向效应，导致染色体不稳定性。这些过程共同导致肠道屏障的破坏和菌群迁移。

doi.org/10.3389/fphar.2023.1116558

文献中采用的辐射源、辐射方式和辐射剂量各不相同，辐射后菌群的变化特点也存在不一致的情况，一些显著变化的菌的功能及在机体损伤中发挥作用的机制阐述不够。相信这些复杂问题会在未来研究中逐渐解决。

以上是临床上放射性肠炎面临的一些困境以及关于肠道菌群中与放射性肠炎的相关特征菌属。

与此同时，研究人员也发现了一些好消息，肠道菌群并不是总是受害者，其中一些特殊的“精英肠道菌群”，似乎可以帮助我们抵抗辐射的伤害。

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精英菌群——电离辐射中保命？放射性肠炎的救星？

2020年，来自美国北卡罗拉纳大学教堂山分校的研究人员在《SCIENCE》上发表的一篇文章，揭示了肠道微生物群及其代谢产物在电离辐射中的保护作用。

该研究一群从高剂量辐射中恢复并过着正常寿命的小鼠。这些“精英幸存者”拥有独特的肠道微生物群，这些微生物群是在辐射后形成的，可以保护无菌和传统饲养的小鼠免受辐射引起的损伤和死亡。

在该研究中发现，毛螺菌科Lachnospiraceae和Enterococcaceae可以保护小鼠抵抗辐射引起的造血系统和肠道系统的损伤，从而在致死剂量的辐射后存活下来。

注：毛螺菌科一般参与多种碳水化合物的代谢，尤其水果蔬菜中的果胶（一种复杂的膳食纤维和益生元）的能力很强。

Lachnospiraceae 详见：肠道核心菌属——毛螺菌属（Lachnospira）

这些“有益菌”通过产生大量的短链脂肪酸和色氨酸代谢通路的代谢产物来促进造血发生以及肠道损伤修复，从而帮组机体抵抗辐射引起的损伤和死亡。

丙酸以及两种色氨酸途径代谢物 I3A 和 KYNA 在精英幸存者中升高，并提供长期的辐射保护。

DOI： 10.1126/science.aay9097

这项研究还在白血病患者中进行了临床研究，在轻度腹泻病人中，Lachnospiraceae，Enterococcaceae以及Lactobacillaceae这三种在小鼠中可能的“有益菌”数量明显高于重度腹泻的病人。Lachnospiraceae的数量与病人腹泻时间存在显著地负相关性。

因此，作者推断在人体中，这些可能的“有益菌”也可以帮助病人降低放疗引起的副作用。这些发现为开发针对放射性肠炎的治疗策略提供了新的思路。

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电离辐射和肠道菌群有怎样的机制关联

DNA双链断裂与NF-κB通路活性

辐射会破坏细胞的DNA结构，导致DNA链断裂，并触发多个蛋白激酶和信号通路的激活。这些激活过程会引发炎症反应。然而，肠道菌群和短链脂肪酸可以通过调节p53和NK-κB通路来减轻辐射损伤。

例如，丁酸可以抑制炎症反应的NF-κB通路。

异鼠李素是一种黄酮类物质，可以促进DNA修复并提高存活率。

肠道菌群代谢产物尿石素A（UroA）也可以抑制炎症反应并保护DNA免受损伤。

氧化应激和炎症效应

水是细胞的主要组成部分，也是高能光子辐射的主要目标。辐射会导致水的辐解，产生有害的ROS和RNS。内源性抗氧化途径可以减轻ROS的过度积累，但Nrf-2缺乏会加重辐射引起的病理变化和炎症反应。肠道菌群产生的代谢物可以缓解辐射的毒性作用。在接受放疗或化疗的患者中，缺乏抗炎菌群可能促进炎症事件的发生。

脂质损伤和铁死亡

辐射损伤DNA和其他细胞分子，引发铁死亡。辐射诱导肠损伤与铁死亡、NF-κB途径有关。激活Nrf-2途径可减轻铁死亡。辣椒素可保护免受铁死亡相关损伤。

辐射引起的旁观者效应

当细胞受到辐射和其他有害物质的影响时，它们会释放一种信号，影响到周围的细胞。周围的细胞可能会受到DNA损伤，增加患癌的风险。这种现象被称为辐射诱导的旁观者效应。

这个效应导致细胞的基因表达改变、DNA修复的激活以及细胞的增殖、凋亡和死亡。这种效应可能是通过氧化应激的影响来实现的。

肠道菌群代谢物功能及对电离辐射的影响

肠道菌群的改变往往伴随多种代谢产物的变化，大量的代谢物驱动着宿主和菌群之间的交流，从代谢层面更好地理解宿主与肠道菌群的相互作用可为基于肠道菌群的治疗干预提供启发。

目前，短链脂肪酸、芳香氨基酸、胆汁酸等已被发现作为菌群和宿主对话的信号分子，参与辐射条件下宿主生理功能的调节过程。

➢ 短链脂肪酸

短链脂肪酸通过与 G 蛋白偶联受体（GPCR）结 合 或 抑 制 组 蛋 白 去 乙 酰 酶（HDAC）调节下游信号通路发挥抗炎、免疫调节等作用。

DOI：10.3867/j.issn.1000-3002.2020.07.009

最新研究表明，由肠道菌群代谢产生的戊酸灌胃后提高了辐照小鼠的生存率，保护造血器官损伤和胃肠道功能；高通量测序、同位素相对标记和绝对定量（iTRAQ）结果显示，戊酸可恢复小鼠肠道菌群的分类比例，重建小肠组织的蛋白表达谱。

➢ 芳香氨基酸

芳香氨基酸可由宿主本身和肠道菌群代谢产生。其中肠道菌群分解代谢产生的大量芳香氨基酸代谢物，可能作为宿主生理信号分子，在局部和远处调节宿主的免疫、代谢和神经元反应。大量文献报道了色氨酸吲哚类代谢物对肠道功能和远处器官的调节作用。

色氨酸在胃肠道中有3条主要的代谢途径：

① 饮食色氨酸可被肠道微生物群直接转化为芳香烃受体（AhR）的配体；

② 免疫细胞和上皮细胞中吲哚胺 2，3-双加氧酶（IDO）的犬尿酸通路；

③ 肠嗜铬细胞5-羟色胺（5-HT）合成途径。

详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态

AhR信号被认为是肠道屏障免疫反应的关键组成部分，对肠道内稳态至关重要。肠道菌群色氨酸代谢产生的吲哚类化合物可激活AhR，生成 IL-22，维持黏膜表面宿主微生物的稳态。在肠道中，一些吲哚类衍生物可通过AhR/IL-22轴调节上皮完整性和黏膜免疫应答。吲哚也可通过芳基烃受体激活上调固有层淋巴细胞的IL-22 分泌，加速肠干细胞（ISC）上皮细胞的增殖，从而保证组织的稳态。

电离辐射干扰小鼠肠道的微生物代谢。由于与色氨酸相关的吲哚化合物起源于肠道菌群，随后进入肝，因此吲哚化合物浓度的改变可作为辐射损伤的血浆标记。

分析不同辐射剂量的血浆差异性代谢物，证明了电离辐射对肠道微生物色氨酸代谢的抑制作用，表明或可根据辐照后特定时间内给定血液样本中吲哚类化合物浓度来推断可能的全身辐射剂量，这对于核事件后快速评估个人辐射剂量具有重要意义。

辐射对肠道菌群代谢产物的毒性调节

doi.org/10.1016/j.envres.2023.115947

➢ 吲哚衍生物

肠道菌群中色氨酸代谢产生的吲哚或吲哚衍生物可以限制辐射诱导的肠道炎症。