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谷禾健康
同样暴露在含有致病微生物的环境中，有的人很少生病，有的人却很容易感染并生病。这是因为每个人的机体对潜在的病原体产生的免疫应答不同。
★ 固有免疫和适应性免疫保护着人体
人体的免疫应答分为固有免疫（先天免疫）和适应性免疫（后天免疫）。
固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线。
参与固有免疫的细胞包括白细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、自然杀伤细胞等。
适应性免疫，是机体针对外来刺激而产生的免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫。其中细胞免疫是指T细胞受到抗原刺激后，增殖、分化、转化为效应T细胞，当相同抗原再次进入机体的细胞中时，效应T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用，而体液免疫是指B细胞产生抗体来达到保护目的的免疫机制。
无论是先天免疫还是后天免疫，免疫细胞之间的平衡和协调互作对于每个个体应对感染和疾病的发展息息相关。
肠道微生物，病原体感染以及饮食成分在调节和诱导这些免疫细胞形成和平衡中发挥不可替代的作用。
肠道菌群主要分布在胃肠道，尤其结直肠部位，所以从上面说肠道对于免疫的作用不言而喻。而且肠道还有一个重要功能是感知外部信号并做出反应。
肠道具有大量的淋巴组织和大量分散的先天性和适应性免疫细胞。肠道及相关微生物的免疫过程也越来越多地涉及控制身体其他部位的疾病发展。这反应在肠道免疫相关的文章数量的激增。
注意，由于胃肠道沿其长度存在不同的功能和结构差异，每个部分都有不同的生理作用和免疫学成分。
小肠的免疫系统侧重于保护表面上皮细胞消化和吸收食物的能力，使其免受感染。
这些机制包括： 产生IL-17和IL-22的T细胞和先天性淋巴样细胞；抗菌肽的生产；和具有先天和细胞溶解效应功能的上皮内T细胞。调节性T细胞有助于防止对饮食抗原的超敏反应。
大肠（结肠）不参与消化，但它是大量对健康至关重要的共生微生物的储存库。结肠免疫系统将这些微生物识别为潜在的危害，并在不驱逐它们的情况下与它们“保持一定距离”。
这涉及上皮细胞更新，粘液层的产生、IgA 等抗体的产生以及大量调节性T和B细胞的存在。
免疫功能的这些不同方面由不同种类的次级淋巴器官或免疫细胞提供服务，并受到局部环境因素的影响，例如饮食成分和细菌代谢物。这其中肠上皮细胞、肠道黏膜、肠道微生物互作对于肠道免疫和全身健康的重要贡献是普遍得出的共识。
因此，进一步研究肠道微生物群与肠道免疫系统之间的相互作用机制，对于我们深入了解这种复杂关系的本质具有重要意义，并为免疫相关疾病的预防和治疗提供新的思路。
本文主要分享肠道的结构和不同部分的功能，肠道免疫涉及的主要免疫细胞及其来源和能量代谢，还有肠道微生物群在其中起到的重要作用，及其失调与免疫相关疾病的关联。
免疫中涉及的一些专业术语
Th1/Th2轴：Th1和Th2细胞是两种不同类型的辅助T细胞。Th1细胞主要分泌干扰素γ和IL-2等细胞因子，参与细胞免疫应答；而Th2细胞则主要分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等细胞因子，参与体液免疫应答。Th1/Th2轴的平衡与否，与多种疾病的发生和发展密切相关。Th2状态下容易诱发过敏性疾病；Th1状态下容易诱发自身免疫性疾病。
Th17/Treg轴：Th17和Treg细胞分别是促炎性和抗炎性的T细胞。Th17细胞主要分泌IL-17等细胞因子，参与炎症反应；而Treg细胞则主要分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，参与免疫耐受。Th17/Treg轴的失衡，也与多种疾病的发生和发展密切相关。Th1/Th2和Th17/Treg细胞失衡与肿瘤大小、淋巴结转移和血管浸润有关。
NK/NKT轴和自然杀伤细胞：NK细胞和NKT细胞都是自然杀伤细胞，可以直接杀伤病原体和肿瘤细胞。NK细胞主要通过分泌细胞毒素杀伤靶细胞；而NKT细胞则通过分泌细胞因子和直接杀伤靶细胞等多种方式发挥作用。NK/NKT轴的失衡，也与多种肿瘤，炎症，感染等有关。
DC/T轴：DC细胞是树突状细胞，是免疫系统中最重要的抗原递呈细胞。T细胞则是免疫系统中最重要的效应细胞。DC/T轴指的是DC细胞和T细胞之间的相互作用和调节关系。DC细胞通过递呈抗原，激活和引导T细胞的免疫应答，从而对抗病原体和肿瘤细胞。
目录
第一部分：肠的解剖学和生理学
①肠道的结构
②小肠具体的结构和功能
③大肠具体的结构和功能
第二部分：肠道内丰富的免疫细胞
①肠上皮细胞——肠道免疫系统的协调员
②巨噬细胞——肠道免疫系统的关键哨兵
③先天淋巴细胞——肠道免疫的重要力量
④肠神经细胞——中心调节者
⑤肠潘氏细胞——肠道守护者，控制易感性
⑥肠杯状细胞——肠道中的前哨和护送者
⑦T细胞——免疫强弱，免疫监视
⑧B细胞——免疫耐受，产生抗体
第三部分：肠道微生物群与免疫反应
①肠是共生微生物的主要来源
②肠道微生物群——免疫系统的调控者
③肠道菌群失调与免疫相关疾病
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肠道是从口腔延伸至肛门的长管状结构，其主要功能是消化食物、吸收营养和水分以及排泄废物。肠道也是许多病原体的主要进入部位，并且是庞大而多样化的微生物群落家园。
小肠和大肠形成一个连续的管子。小肠始于幽门，止于回盲瓣，回盲瓣是大肠的入口。小肠分为三个主要部分，十二指肠最靠近胃，然后是空肠，最后是回肠。大肠始于盲肠，然后是升（近端）结肠、横结肠、降（远端）结肠和直肠，止于肛门。
小肠和大肠的大小明显不同，人类的小肠由多个长度为6-7米的线圈组成；结肠直径更宽且更短（大约1.5m）。
肠粘膜及其免疫装置的解剖结构
Mowat AM,et al.Nat Rev Immunol.2014
在解剖学上，肠组织通常可分为肠系膜、浆膜、肌层、粘膜下层、固有层、上皮和管腔。
▸ 固有层中有众多免疫细胞
在固有层中发现了许多适应性和先天免疫细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、B细胞和T细胞。
此外，血管、神经、神经胶质突起延伸至整个固有层和粘膜，与这些结构相关的多种细胞和分子对于肠道功能很重要。
▸ 浆膜包裹并润滑胃肠道
肠系膜与浆膜相邻，浆膜是间皮的最外层，包裹并润滑胃肠道，使蠕动收缩不受抑制。
▸ 肌层是肠组织的最外层
肠组织的最外层统称为肌层。该区域由外部纵向肌肉层和内部圆形肌肉层组成，这些层彼此交织，拉伸。
下面详细描述的结构和细胞区室化将为胃肠道中可能发生的大量神经免疫相互作用提供解剖学参考。与这些结构相关的细胞和分子对于肠道功能非常重要。
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✦小肠的主要功能是消化和吸收
小肠的主要功能是营养物质的消化和吸收，起始于胃的幽门，终止于回盲瓣。在人类中，它的长度达到6-7m，按降序由十二指肠、空肠和回肠组成。
小肠的特征是绒毛的指状突起，它延伸到内腔并增加消化活性上皮的表面积，绒毛的丰富表面积，使得它们能够更充分地接触到食物中的营养分子，并将其迅速吸收进入血液循环。
相比之下，表面平坦的盲肠和结肠没有绒毛。
•十二指肠
十二指肠位于胃和空肠之间，是食物从胃进入小肠的第一段。主要功能包括：
•接受来自胃的部分消化食物，继续消化和吸收。
•分泌胰液和胆汁，帮助消化食物中的脂肪和蛋白质。
•吸收营养物质（如碳水化合物、脂肪和部分氨基酸）。
除了来自胃的管腔内容物外，十二指肠每天还通过胆总管接收0.6-1.0L胆汁。胆汁的主要成分包括胆固醇、卵磷脂、胆红素和胆汁盐，后者对食物中的脂肪颗粒具有关键的洗涤作用，并有助于吸附脂肪酸、单甘油酯、胆固醇和其他脂质。
•空肠
空肠位于十二指肠之后，是小肠的一段。主要功能包括：
•进一步消化和吸收食物中未消化的碳水化合物、脂肪和蛋白质。
•吸收维生素、矿物质和水分。
•回肠
回肠是消化系统的一部分，位于空肠之后，是小肠中最后一个部分。它具有以下主要功能：
•营养物质吸收：回肠是主要的吸收器官之一，通过其表面上的细胞吸收并转运剩余的营养物质。
•液体平衡维持：回肠通过吸收水分和电解质维持体内的液体平衡。
•消化废物储存：回肠也起到储存和排泄消化废物的作用。在回肠中，食物残渣逐渐形成粪便，然后被推进结肠，进行最终的排泄。
单糖、二糖和三糖、氨基酸、膳食脂肪、脂溶性维生素（维生素A、D、E和K）或水溶性维生素（维生素B和C）主要存在于十二指肠和空肠中，而回肠是吸收胆汁盐和维生素B12的主要场所。
小肠上段的损伤（如乳糜泻中所见）会导致严重的吸收不良、蛋白质渗漏和营养不良。
✦小肠中有众多的免疫细胞
大多数免疫过程发生在粘膜中，粘膜包括上皮细胞、下面的固有层和粘膜肌层。固有层由松散堆积的结缔组织组成，形成绒毛的支架，并包含粘膜的血液供应、淋巴引流和神经供应。它还包含许多先天性和适应性免疫系统的细胞。
淋巴细胞也存在于上皮细胞中，尽管仅被一层薄的基底膜隔开，固有层和上皮细胞形成非常不同的免疫隔室。它们的组成和功能在整个肠道中也有很大差异。
✦与小肠相关的疾病
乳糜泻
一种自身免疫性疾病，食用麸质会引发白细胞攻击小肠内壁。
克罗恩病
一种导致消化道疼痛性炎症的长期疾病。
肠易激综合症
一种与大脑和肠道之间的信号传导问题相关的常见病症，可导致胃肠道症状。
小肠细菌过度生长
小肠内菌群数量或菌群种类改变，达到一定程度并引起临床表现者。临床表现包括腹痛、腹胀、腹泻或是吸收不良。
消化性溃疡
是位于胃或十二指肠的开放性溃疡。
小肠憩室
肠腔内压力的影响或胚胎时期发育不良使小肠壁薄弱处向外膨出形成的盲囊。
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大肠是人体消化系统中的重要组成部分，主要分为盲肠、结肠和直肠。
•盲肠
盲肠是一个封闭的囊，是大肠的第一部分，长约6～8cm，位于腹腔右下部，与回肠交接处有回盲瓣，有孔与阑尾相连，向上续接升结肠。
它充当共生细菌的大储藏室，这些共生细菌参与无法被小肠酶处理的复杂碳水化合物，蛋白质等的发酵消化。
盲肠没有绒毛，粘膜主要由隐窝组成，只有短的平面上皮区域。杯状细胞数量众多，遍布整个隐窝。潘氏细胞很少见。盲肠是整个结肠中最宽的部分，大约20%的结肠癌发生在盲肠。
•结肠
结肠构成了大肠的大部分，包括以下四个部分：
升结肠（从盲肠向上，位于腹部右下角）
横结肠（穿过腹部）
降结肠（向下到最后的结肠部分）
乙状结肠（结肠的最后部分）
升结肠
升结肠长约10厘米，起始于盲肠的肝曲。它沿着腹部右侧延伸，连接横结肠。
横结肠
横结肠长约50厘米，靠近胃、肝脏和胆囊。它连接到降结肠，即所谓的大肠远端或左侧部分的起点。
降结肠
降结肠长约10厘米，结肠在腺曲转折向下固定在腹后壁左侧的一段为降结肠。降结肠下降至左髂嵴处与乙状结肠相连。
乙状结肠
结肠的一部分，在左髂嵴平面与降结肠相连，至第三骶椎平面续于直肠，位于左腹下部及小骨盆内，呈“乙”状或“S”形弯曲，长约40cm。
•直肠
直肠是人体消化系统中的最后一部分，位于盆腔，连接着乙状结肠和肛门。
直肠的壁内有众多的褶皱和粘膜绒毛，这增加了其表面积，有助于吸收水分和电解质。这些特点有助于保持粪便的适当湿润，以便于排泄。
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注意
人类结肠比小肠短得多（约1.5m）且宽。尽管也被单层柱状上皮细胞覆盖，但其表面完全由散布在表面上皮平坦区域之间的隐窝组成。产生粘液的杯状细胞在小肠上皮细胞中所占比例相对较小（≤10%），但在大肠上皮细胞中所占比例≥25%。
小肠与结肠中的主要细胞与结构
Allaire JM,et al.Trends Immunol.2018
尽管大部分膳食成分在小肠中被吸收，但每天仍有约1.5L的肠液通过回盲瓣。这种液体主要由水和电解质组成，以及半消化或未消化的食物，包括植物多糖和纤维。其中大部分被结肠上半部吸收，它们是常驻微生物群的重要营养来源。
所有结肠癌中约20%至25%起源于远端结肠，而25%至30%的癌症发生在长约15厘米的直肠。
✦与大肠相关的疾病
结肠癌
结肠癌可以始于升结肠。由于它并不总是会引起症状，因此通常直到癌症晚期才被发现。
注：当诊断出结肠癌时，病理学家将确定癌症已到达哪一层（例如最内层或最外层），以帮助确定癌症的分期。
结肠息肉
结肠息肉是发生在肠内壁上的茎状生长物。它们伸入结肠内部。如果它们变大，就会阻止废物通过。
注：息肉是癌症的先兆，在筛查结肠镜检查过程中，发现的任何息肉都将被切除，这样它们就不会继续生长并带来患癌症的风险。
憩室病
憩室病是一种在结肠内壁薄弱部分出现的向外囊状突起。它可能不会引起任何症状，除非被感染，这被称为憩室炎。憩室炎可能导致发烧、恶心、腹痛和腹泻。
注：对于40岁以上的人来说，结肠内壁出现这些小袋很常见，大多数50岁以上的人也有这种情况。
炎症性肠病
克罗恩病、溃疡性结肠炎和不确定性结肠炎是炎症性肠病的一种。炎症性肠病会引起消化道炎症和溃疡。这可能会导致消化道出血、腹痛和腹泻。
此外，炎症性肠病还可引起肠外并发症，包括疲劳、皮肤病、眼部问题和各种形式的关节炎。
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肠上皮细胞是位于肠道内壁的特殊细胞类型，它们构成了肠道黏膜的外层。肠上皮细胞具有多种重要功能，包括吸收营养物质、分泌消化酶、阻止有害物质进入身体内部以及促进肠道免疫响应等。
√大肠与小肠间肠上皮细胞差异较大
肠上皮是单层细胞，但是在小肠和大肠之间的结构和细胞组成上有很大差异。
在小肠中，上皮延伸到伸入管腔的结构，称为绒毛，从而增加粘膜表面积和营养吸收。结肠中没有绒毛，导致粘膜表面相对平坦，从而限制了半固体粪便通过大肠造成的潜在损害。
√肠上皮细胞内具有不同分化类型的细胞
上皮本身并不是一层直的细胞，而是由被称为“Lieberkühn 隐窝”的内陷组成。肠干细胞位于这些隐窝的底部，并产生短暂的增殖细胞，这些细胞在向上穿过过渡区时分化和成熟，肠上皮细胞最终脱落到隐窝顶端的管腔（或小肠中的绒毛）。
注：肠隐窝经历肠上皮细胞补充和更新的持续循环，在稳态条件下，估计整个隐窝每4-5天更换一次。
在肠道上皮细胞内发现了各种分化的细胞类型，每一种都执行独特和专门的功能。这些细胞类型包括：肠细胞，肠上皮细胞中负责营养和水分吸收的最主要细胞类型；各种分泌细胞，例如分泌粘蛋白的杯状细胞，分泌激素的肠内分泌细胞，以及释放抗菌因子以促进消化的潘氏细胞，保护小肠隐窝底部附近的干细胞。
还有在抵御蠕虫中起关键作用的化学感受簇细胞，以及对免疫系统摄取和最终呈递管腔抗原不可或缺的M细胞。
√肠上皮细胞在免疫中主要起屏障功能
肠上皮细胞对免疫的主要贡献是屏障功能，可防止肠腔物质与肠道内壁细胞之间的相互作用。除了不渗透性、快速更新和蠕动等因素外，上皮层首先受到杯状细胞产生的粘液的保护，其次受到无数抗菌分子的保护，例如隐菌素、溶菌酶、磷脂酶和趋化因子。
这些天然杀菌或抑菌化合物会损害多种微生物的增殖，从而阻止入侵粘膜之前大部分正在进行的定植。
尽管在大多数情况下先天免疫足以保护肠道，但适应性免疫系统效应淋巴细胞的记忆特性使病原体在再次遇到病原体时能够更特异、更有效地被消除。
因此，消化道是免疫记忆的主要部位，并且确实构成了人体B和T淋巴细胞的主要储存库。已有文献总结了在解剖学上不同的粘膜诱导位点和粘膜效应位点引发适应性免疫。抗原特异性反应的先决条件是通过粘膜上皮取样抗原并递送至下面的MALT或引流粘膜的淋巴结。
上皮细胞的能量代谢
上皮细胞的能量代谢，尤其是结肠中的能量代谢，在很大程度上取决于肠道微生物群。在生命早期，在适应性免疫系统成熟之前，未知的微生物衍生分子通过 STAT3 磷酸化以IL-23和IL-22依赖性方式激活上皮内淋巴细胞和先天淋巴细胞。
在缺乏适应性免疫的情况下，IL-23-IL-22可以控制肠道微生物群，但过度激活的IL-22产生会导致脂质代谢异常，并导致关键脂质转运蛋白的表达减少（例如， CD36、Fabp1/2），以及血清中甘油三酯和游离脂肪酸的减少。
自噬是由能量应激诱导的，以维持结肠细胞的稳态。结肠肠道微生物组产生的丁酸盐确实是结肠细胞的唯一碳源。转化为丁酰辅酶A后，它被动扩散到线粒体中，进行β-氧化，并供给三羧酸循环和氧化磷酸化以产生能量并抑制自噬激活。
Allaire JM,et al.Trends Immunol.2018
肠上皮细胞大量暴露于肠道微生物，并产生粘液和抗菌肽以保持安全距离。丁酸盐还通过下调人类肠三批细胞中的IDO1表达和犬尿氨酸途径来促进肠道稳态。
IDO1在我们前面色氨酸代谢那篇文章中讲到过:
色氨酸通过犬尿氨酸通路的分解代谢，该通路占整体色氨酸降解的约95%，形成主要最终产物NAD+。
注：犬尿氨酸通路是炎症和免疫反应的重要参与者。
首先，色氨酸被转化为N-甲酰基-L-犬尿氨酸
该反应由三种限速酶之一催化：
TDO（色氨酸 2,3-双加氧酶） -肝内
IDO1（吲哚胺 2,3-双加氧酶 1） -肝外
IDO2（吲哚胺 2,3-双加氧酶 2） -肝外
注：这三种酶都是血红蛋白，并使用分子O2作为共底物，这也使它们能够利用活性氧 (ROS) 并调节细胞内的氧化还原平衡。
IDO和TDO酶在不同的组织中表达，暴露于不同的刺激物时被诱导，表明它们在健康和疾病中具有不同的功能。
TDO在基础条件下催化色氨酸分解，而在免疫调节中具有关键作用的IDO-1受到多种刺激物的诱导和调节，例如炎症信号 。
√肠道微生物群影响肠嗜铬细胞产生血清素
在不同的肠上皮细胞类型中，肠嗜铬细胞负责产生血清素，这对免疫细胞有重大影响。结肠中血清素的产生很大程度上受到肠道微生物群，特别是孢子形成细菌代谢物的调节。
其机制尚未完全阐明，但已表明，短链脂肪酸（丁酸和丙酸）和一些次级胆汁酸（例如通过微生物生物转化产生的脱氧胆酸）可以上调TpH1表达（血清素生产中的限速酶）。
即使需要进一步研究，这些数据表明，调节肠道微生物群组成或直接施用微生物代谢物可以从治疗角度控制血清素的产生。
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巨噬细胞是一种具有细胞吞噬能力的细胞，源自单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。
√巨噬细胞在肠道稳态中发挥多种作用
巨噬细胞在维持肠道稳态方面发挥多种作用。与其他组织中的巨噬细胞一样，肠壁中的巨噬细胞也具有强烈的吞噬能力。然而，虽然具有高度杀菌作用，同时还不会导致明显的炎症反应 。
吞噬
肠固有层巨噬细胞具有高度吞噬能力，负责清除凋亡和衰老的上皮细胞。通过表达组织重塑金属蛋白酶和分泌刺激上皮干细胞更新的因子，例如前列腺素E2、肝细胞生长因子和Wnt配体，它们可促进上皮完整性。
转移
巨噬细胞可以将获得的抗原转移至迁移性树突状细胞，以呈递给引流肠系膜淋巴结中的T细胞。通过产生免疫调节细胞因子，例如IL10和TGFβ，它们维持并促进局部调节性T细胞的二次扩增。
以类似的方式，巨噬细胞通过产生IL1β来支持Th17细胞和ILC3，IL1β是通过暴露于微生物群或其衍生物而诱导的。巨噬细胞也存在于肠壁的更深层，包括粘膜下层和外肌层。
促炎或抗炎
巨噬细胞是免疫系统的关键介质，几乎遍布整个胃肠道。巨噬细胞对炎症状态具有重要影响，具有促炎和抗炎功能。它们的极化状态与许多代谢紊乱有关，例如炎症性肠病。
注：炎症M1细胞和抗炎M2细胞的表型和功能之间的平衡受细胞外和细胞内刺激的调节，从而决定疾病的进展情况。
√肠道微生物诱导巨噬细胞
现在有多种证据表明微生物群在影响粘膜巨噬细胞群动态方面发挥着关键作用。
首先，微生物定植后，结肠巨噬细胞区室发生了重大变化，特别是在断奶时，单核细胞通过单核细胞“瀑布”的分化已经建立。
其次，使用广谱抗生素可以减少巨噬细胞的周转，这进一步表明共生微生物群在控制巨噬细胞周转中的作用。
此外，与正常小鼠相比，无菌小鼠肠壁中发现的巨噬细胞较少。粘膜微环境实际上可能会对巨噬细胞进行招募。
如上所述，微生物群可能构成这种分化的一种刺激因素，其他可能性可能包括饮食代谢物或蠕动产生的持续机械应力。
注：有人建议机械应力可以解释心脏中胚胎来源的巨噬细胞的替换并且除了产生低度“炎症”外，它还可以简单地阻止巨噬细胞的长期停留。
巨噬细胞的能量代谢
巨噬细胞在免疫反应过程中处于第一线，但也感知微生物群并对其做出反应以控制微生物群，而不引发有害的炎症反应。
在致病反应期间，活化巨噬细胞的代谢特征根据情况而变化。在促炎性M1巨噬细胞中，三羧酸循环被破坏，导致衣康酸和琥珀酸的积累以及糖酵解的转变。
衣康酸是免疫代谢的主要参与者，具有免疫调节和抗菌作用。它还参与琥珀酸的积累，因为它通过阻断琥珀酸脱氢酶的活性来直接抑制其氧化。
琥珀酸通过氧化产生线粒体活性氧并导致IL-1β产生，从而表现出促炎作用。
Allaire JM,et al.Trends Immunol.2018
相反，M2巨噬细胞具有完整的三羧酸循环，并且主要依赖氧化磷酸化。肠道微生物群是通过短链脂肪酸来调节这些过程。丁酸盐（但不是乙酸盐或丙酸盐）将巨噬细胞代谢重新编程为氧化磷酸化和脂质代谢，从而导致抗炎M2表型。
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先天性淋巴细胞家族由自然杀伤细胞、ILC1、ILC2和ILC3组成，它们参与对病毒、细菌、寄生生物和转化细胞的免疫反应。
√先天淋巴细胞对感染和损伤做出免疫反应
有不同类型的先天淋巴细胞，其特征是表达特定的膜标记、转录因子和细胞因子特征。在激活过程中，先天淋巴细胞会深刻改变其能量代谢以适应其新功能。
先天淋巴细胞，通过产生细胞因子和分泌蛋白对感染或损伤作出反应，这些细胞因子和分泌蛋白指导和增强攻击前线的免疫反应。
√肠道微生物群影响先天淋巴细胞功能
肠道微生物群影响先天淋巴细胞功能，抗生素对ILC1、ILC2和ILC3转录组程序的巨大影响证明了这一点。
ILC3是胃肠道中存在的先天淋巴细胞的主要类型。这些细胞表达RORγt，可以产生IL-17和IL-22，是炎症、感染、微生物群组成和代谢的重要调节因子。
ILC3功能例如肠上皮防御的维持，依赖于昼夜节律调节器ARNTL介导的昼夜节律信号。但众所周知，肠道微生物群是昼夜节律的影响因素。
肠道微生物群衍生的丁酸盐也可调节ILC2功能，抑制其不受控制的激活，从而抑制其在肺部炎症和哮喘中的负面作用。
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哺乳动物的神经系统分为中枢神经系统和周围神经系统。中枢神经系统包括大脑和脊髓，周围神经系统包括神经节，神经节是神经细胞体的聚集体，头部、颈部和内脏中的神经束从神经细胞体中产生。
注：消化道同时受自主神经和管道壁上的肠神经丛的神经支配。
√交感神经直接从大脑连接到胃肠道
从中枢神经系统到肠神经系统的外部连接由交感神经纤维和副交感神经纤维组成。离开脑后，副交感神经和交感神经可以直接突触到胃肠道。
例如，副交感迷走神经，离开后脑后，沿着食道穿过隔膜，最终突触到胃肠道。交感神经起源于脊柱，并突触到交感内脏神经节，例如腹腔神经节、肠系膜上神经节和肠系膜下神经节。副交感神经和交感神经均可直接突触至肌间神经节、平滑肌和粘膜。
√盆腔神经支配远端结肠和直肠
此外，起源于脊髓并通过骶脊神经离开的盆腔神经支配远端结肠和直肠。盆腔神经传统上被认为是副交感神经。副交感神经对交感神经节的神经支配使胃肠道的神经连接变得更加复杂。
最后，内在的肠神经系统是沿着胃肠道的神经元和神经胶质细胞的扩展网络；这些可以自主发挥作用，但也可以通过肠神经系统与外在交感神经和副交感神经的连接进行调节。因此，中枢神经系统和肠神经系统之间的通信是双向的。
√肠神经元上的受体介导重要的胃肠道功能
肠神经元上的受体介导重要的胃肠道功能。机械感受器对粘膜磨损敏感；张力感受器对拉伸敏感；化学感受器对管腔内的各种化学刺激做出反应，例如pH值、渗透压和营养物质。此外，各种受体负责调节肠道内的液体交换。
2021年美国一项研究发现肠道神经细胞可以通过分泌细胞因子IL6来调控调节性T细胞的水平。
此外，调节性细胞诱导菌很有可能是通过降低肠道神经系统密度和神经细胞IL6水平的双重作用，来诱导调节性T细胞的。
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潘氏细胞于19世纪末首次描述为柱状上皮细胞，胞浆内有明显的嗜酸性颗粒。它们在维持肠道稳态和调节小肠及其相关微生物菌群的生理方面发挥着不可或缺的作用。
√潘氏细胞可调节肠道稳态
潘氏细胞产生的致密颗粒含有丰富的抗菌肽和免疫调节蛋白，它们的功能是调节肠道菌群的组成。
肠道中的潘氏细胞在小肠中比较丰富，与吸收性肠细胞不同，潘氏细胞寿命长，在从干细胞分化后向下迁移到隐窝的最底部。
√潘氏细胞具有重要的抗菌作用
它们具有重要的抗菌作用，可产生溶菌酶、防御素等抗菌肽并再生胰岛衍生蛋白IIIγ，以响应白细胞介素22或刺激Toll样受体、核苷酸结合寡聚化结构域2或胆碱能神经。
潘氏细胞是专业的分泌细胞，通常通过将抗菌因子分泌到管腔中来控制肠道细菌，从而在先天免疫系统中发挥作用。潘氏细胞能够感知来自腔内细菌的信号，并通过改变这些因子的产生来做出反应，以保护上皮屏障。潘氏细胞依靠自噬来调节其分泌能力和能力。
潘氏细胞还通过产生促表皮生长因子 配体来帮助维持正常的隐窝干细胞活性，它们对于肠道稳态至关重要。
小结
总之，肠潘氏细胞在肠道内稳态的许多方面都起着关键作用，从调节与上皮密切相关的微生物区系，到维持干细胞生态位的健康，再到帮助调节炎症水平。不仅保护自己不受外来入侵，而且促进肠道的生长和发育。
这些功能在早产儿的未成熟肠道中尤其重要，早产儿的肠道发育中伴随着一个非生物菌群。因此，潘氏细胞破坏与新生儿肠道坏死的发生有机械联系是合理的。对潘氏细胞生物学的进一步了解可能会为理解新生儿肠道坏死的发展提供一条重要的途径。
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我们的肠道和呼吸道中布满了杯状细胞，这些细胞因其杯状外观而得名，它们能够分泌具有保护作用的凝胶状粘液，以防止肠道内细菌直接侵入肠壁组织而引发炎症反应。
这些黏液的主要成分为肠壁上杯状细胞分泌的黏蛋白。黏蛋白则肠道黏液层的重要组成部分，凝胶形成黏蛋白和跨膜黏蛋白是目前已知的两种黏蛋白。
√杯状细胞沿着胃肠道逐渐增加
与潘氏细胞相反，产生粘液的杯状细胞的频率沿着胃肠道逐渐增加。杯状细胞在远端结肠中至少占所有上皮细胞的25%，而在小肠上段则为10%或更少。
与此同时，覆盖在粘膜上的粘液层——被称为糖萼，在结肠中最厚，它由两个不同的层组成：一个附着在上皮表面的致密内层和一个外层，类似于小肠中发现的松散层。
Kayama H,et al.Annu Rev Immunol.2020
√杯状细胞分泌的粘液具有抗菌作用
粘液具有抗菌作用，形成一种高度带电的凝胶，充当物理屏障，并且由对许多细菌有直接毒性的粘蛋白糖蛋白组成。
小肠较松散的糖萼也提供了抗体和抗菌肽可以粘附的基质。粘液合成的缺陷导致共生细菌更多地渗透到结肠的上皮表面，从而增加对结肠炎和结肠癌的易感性。
杯状细胞除了分泌肠道黏液层，形成肠道组织、免疫系统与肠腔微生物群、内容物分离的重要屏障，它其实还有其他意想不到的作用。
√避免一些蛋白引起免疫反应
杯状细胞还可以“护送”抗原到树突细胞。来自华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在小鼠肠道中鉴定出一种“护送”食物中的抗原或蛋白到树突细胞的细胞，即杯状细胞，这样免疫系统就不会对它们发起免疫。这项发现给科学家提供一种潜在性靶标来治疗炎性肠道疾病、乳糜泻和食物过敏，这些疾病都是由于免疫系统过分活跃而导致的。
√杯状细胞与痛觉感受神经联系保护肠道
2022年，哈佛大学医学院的研究表明，肠道中的痛觉感受神经在正常情况下能够调节保护性粘液的存在，并在炎症状态下刺激肠道中的杯状细胞分泌更多粘液，从而直接发挥保护肠道的作用。
该研究详细描述了这种复杂信号级联的步骤，显示痛觉感受神经与肠道杯状细胞直接可以进行直接的串扰。
√杯状细胞增加粘液分泌阻止外来的细菌侵入
杯状细胞可以还“自杀”换取结肠的安全。
哥德堡大学的研究团队发现一类新的被称作杯状细胞的岗哨细胞能够冲洗走侵入到保护性的黏液屏障的细菌。一旦发现细菌存在于这种隐窝入口处的迹象，它们就启动一种级联反应，最终导致黏液增多，从而将细菌冲洗走。
这一发现可能为解释炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）如何发生提供重要理论依据。
此前，该团队已证实黏液层作为第一道防线而存在。然后又证实在隐窝入口处存在一部分杯状细胞作为第二道防线阻止进入黏液层的细菌侵入结肠。
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T细胞在哺乳动物免疫反应中的核心作用是无可争议的。
根据所产生的细胞因子和效应细胞的生物功能特征，可将其分为辅助型T细胞1（Th1）、辅助型T细胞2（Th2）、调节性T细胞（Treg）和Th17等。
T细胞祖细胞源自骨髓中的造血干细胞。它们迁移到胸腺，在那里成熟为T细胞。随后，T细胞迁移通过次级淋巴器官，扫描呈递其同源抗原的抗原。
√肠道内含有大量的T细胞
肠道是体内最大的T细胞群之一的所在地。粘膜T细胞对于体内平衡和保护性免疫至关重要，但也在不受控制的（慢性）粘膜炎症中发挥作用，如乳糜泻或炎症性肠病，甚至可能在肿瘤的发展过程中。
胃肠道的上皮屏障是大量上皮内T细胞的家园。上皮内T细胞在功能上适应粘膜环境，是最早遇到微生物和饮食抗原的适应性免疫细胞之一。
√上皮内T细胞的免疫作用
上皮内T细胞在免疫监视中发挥重要作用，同时诱导对非病原性抗原的耐受性，从而保持单层上皮膜的完整性。
炎症性肠病和乳糜泻的特点是（复发性）胃肠道炎症占主导地位。上皮内T细胞在肠上皮屏障中的寿命长且大量存在，表明上皮内T细胞在这些疾病的复发和缓解过程以及持续的低度炎症中发挥作用。
作为组织特异性和潜在致病细胞，上皮内T细胞是治疗（非系统性）慢性组织特异性炎症性疾病（如 炎症性肠病）的理想靶点。
启动的T细胞会长期驻留在肠道中
在炎症或感染环境中，已启动的T细胞会暂时从循环中募集到肠道，但大量T细胞会永久驻留在肠道中，并且独立于淋巴和循环记忆群体而维持。
这些T细胞主要由T细胞受体αβ + CD8αβ +和TCRαβ + CD4组成+组织驻留记忆T细胞，但调节性T细胞 (TCRαβ + CD4 + FOXP3 + )、TCRγδ + T 细胞、自然杀伤T细胞和粘膜相关不变T细胞也建立长期驻留在肠道。
T细胞的能量代谢
T细胞代谢可塑性对于适应永久动态的免疫环境是必要的。肠道微生物群通过活性氧、短链脂肪酸和胆汁酸的产生以及氧化还原信号传导的修饰积极参与这一复杂过程。
效应T细胞和记忆T细胞具有不同的功能和需求，因此表现出不同的代谢。它在效应T细胞中由有氧糖酵解主导，在记忆T细胞中由脂肪酸氧化和氧化磷酸化 主导。记忆T细胞中存在融合的线粒体网络，效应T细胞中存在点状线粒体。
此外，线粒体是T细胞激活的关键组成部分，主要通过活性氧产生。通过CD3刺激T细胞会诱导钙内流，从而刺激丙酮酸脱氢酶和三羧酸循环酶的功能。
√短链脂肪酸可以增强T细胞功能
微生物群衍生的短链脂肪酸通过改变细胞代谢来增强CD8+ T细胞效应功能。肠道微生物群代谢膳食纤维产生的短链脂肪酸会刺激CD8+ T细胞中的氧化磷酸化和线粒体质量及其糖酵解能力。
此外，短链脂肪酸可以扩散到细胞质中并作为脂肪酸氧化的底物，导致乙酰辅酶A的产生，为三羧酸循环和氧化磷酸化提供燃料。
在活化的CD8+ T细胞中，短链脂肪酸，特别是丁酸，促进胆汁酸的摄取和氧化，导致三羧酸循环与糖酵解输入断开，并通过胆汁酸分解代谢和谷氨酰胺利用有利于氧化磷酸化。这种丁酸盐诱导的细胞代谢适应是分化为记忆T细胞所必需的。
短链脂肪酸对CD4+ T细胞也表现出显著影响，特别是在辅助性T(Th)17、Th1的生成方面和调节性T细胞。其机制涉及组蛋白去乙酰化酶的抑制和mTOR通路（细胞生长和代谢的主要调节因子）的调节。
最近发现了戊酸的这种联系，它可以通过为组蛋白乙酰转移酶提供额外的乙酰辅酶A并增强糖酵解和 mTOR 活性来刺激抗炎细胞因子IL-10的产生。
短链脂肪酸激活mTOR的机制
短链脂肪酸激活mTOR的机制有两种。短链脂肪酸通过对能量产生途径的作用，诱导ATP的产生和AMP的消耗，它们分别是AMP激活蛋白激酶 的抑制剂和激活剂。因此，AMPK对 mTOR的抑制剂活性被抑制，从而导致mTOR激活。
第二个潜在机制涉及短链脂肪酸的组蛋白去乙酰化酶抑制活性。短链脂肪酸与 P300/CBP（E1A 结合蛋白 p300/CREB 结合蛋白）结合，促进核糖体蛋白 S6 激酶 beta-1 (S6K1) 的乙酰化，这是mTOR 的下游靶标，从而更强有力地激活途径。
√胆汁酸对T细胞的影响
胆汁酸对T细胞也有重要影响。石胆酸的衍生物3-oxoLCA通过直接与转录因子RORγt相互作用来抑制Th17细胞的分化。
相反，石胆酸的另一种衍生物isoalloLCA促进调节性T细胞的分化。该机制涉及刺激OXPHOS和mROS的产生，从而通过增加Foxp3启动子中组蛋白 (H3K27) 乙酰化的水平来增加FOXP3的表达。
具体来说，在结肠中，胆汁酸通过胆汁酸受体 Breg 调节 RORγ+ Treg 细胞的功能，这些细胞在维持结肠稳态中发挥着重要作用。
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B细胞是一种在适应性免疫过程中发挥重要功能的淋巴细胞，B细胞及其所生产的抗体，对于免疫系统的正常运行是十分重要的。
√B细胞通过产生抗体阻止外来病原体
B细胞是可以产生抗体的白细胞。这些抗体或免疫球蛋白可以与有害的外来颗粒（如病毒或致病细菌）结合，阻止它们入侵和感染人体细胞。
每个B细胞携带一个单独的B细胞受体，该受体决定它可以结合哪些病原体，就像每个锁接受不同的钥匙一样。
人类肠道中B细胞谱系的两个主要区室是肠道相关淋巴组织和弥漫性淋巴组织中高度组织化的B细胞的聚集地，它们占据了大肠和小肠的广泛肠固有层 。
肠道相关淋巴组织可以以滤泡簇的形式出现，通常被称为派尔氏淋巴结或孤立的淋巴滤泡，分布在整个胃肠道中，是对从肠腔采样的抗原做出长期反应的免疫诱导位点。
研究人员使用专门设计的计算机程序来处理数百万个基因序列，这些序列会比较来自B细胞的抗体库，这取决于这些微生物是留在肠道里，还是进入血液。在这两种情况下，抗体库都改变了，但改变的方式不同，取决于暴露发生的方式。
√肠壁与血液中的抗体不同
与血液中的抗体（IgM和IgG）相比，肠壁（IgA）中存在不同种类的抗体。通过强大的基因分析，研究人员发现，肠道产生的不同抗体的范围远小于身体中央组织产生的抗体。
这意味着一旦微生物进入人体，免疫系统就有更多的可能去中和和消灭它们，而肠道中的抗体主要结合在任何时候都能看到的细菌分子。
B细胞有时会影响受损肠道的愈合
B细胞有时也会好心办坏事。来自瑞典研究组发表研究结果发现，B细胞的数量在肠道损伤后大幅增加，并且阻碍了损伤组织的愈合。这一研究结果对炎症性肠病的治疗具有重要意义。
√短链脂肪酸有助于B细胞的能量代谢
B细胞分化为浆细胞和产生抗体需要大量能量和涉及细胞代谢的整体变化。肠道微生物群衍生的短链脂肪酸有助于在不同水平上为这些过程的细胞能量引擎提供燃料，并促进抗体的产生。
短链脂肪酸转化为乙酰辅酶A，并整合到线粒体三羧酸循环循环中，从而产生ATP。短链脂肪酸还通过mTOR激活刺激B细胞中的糖酵解。短链脂肪酸衍生的乙酰辅酶A也是胆汁酸（特别是棕榈酸）合成的底物，这对于浆细胞分化并刺激抗体产生至关重要。
注：最近研究表明，异丁酸或异戊酸等分支短链脂肪酸也可以调节B细胞功能。受操纵的小鼠中缺乏分支短链脂肪酸产生导致小肠中 IgA+ 浆细胞的频率增加，以及与先天免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞）表面结合的IgA水平增加。
此外，B细胞通过产生免疫球蛋白和产生IL-10的调节性B细胞的作用，在对肠道微生物群的耐受性中发挥关键作用。
肠道微生物群与免疫系统之间存在着紧密的相互作用，这种作用对于维持免疫系统的正常功能和免疫平衡至关重要。
肠道微生物群维持上皮屏障的完整性并塑造粘膜免疫系统，通过微生物代谢物、成分和对宿主细胞的附着来平衡宿主免疫防御和口服耐受性。
为了避免异常的免疫反应，上皮细胞通过构建化学和物理屏障将肠道微生物群与免疫细胞隔离开来，从而建立宿主共生互惠关系。
这是为什么人们努力表征肠道微生物群在健康和疾病中的功能。许多研究报告和我们检测实践报告了众多慢病的临床前和临床模型中微生物群的改变。尽管这些改变可能部分是由疾病状态驱动的，但最近的研究强调，改变的微生物群也可以在驱动疾病本身方面发挥核心作用。
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我们肠道内的良性微生物数量与我们体内的细胞数量大致相同。这些细菌大多停留在肠道内，而不是渗透到人体组织中。
不幸的是，有些渗透是不可避免的，因为肠道只有一层细胞，把我们吸收食物所需的血管和管子内部分开。
✦细菌的数量沿着胃肠道逐渐增加
细菌的数量通常会沿着胃肠道增加，从胃的高酸性环境中的每毫升100–1,000个到小肠上段的每毫升约105个，在结肠中高达每毫升1010-1011个。
然而，回肠末端可能含有比结肠中更多的细菌。这些细菌使用复杂的多糖和粘液的其他成分以及未消化的纤维作为能量来源，产生生物素、短链脂肪酸 和维生素等必需的代谢物。
Mowat AM,et al.Nat Rev Immunol.2014
由于结肠大多数物种是专性厌氧菌，难以在体外培养，还有部分种群的组成和分布尚未最终确定。然而，分子技术揭示了几个主要门类中大约200-2000 个物种；它们的相对数量因人而异，但厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门最为普遍。
也包括少部分古细菌，真菌和病毒。好氧菌在小肠上段普遍存在，而厌氧菌在结肠中占主导地位。
✦不同的疾病会导致肠道菌群分布改变
构成肠道微生物群的物种分布的改变（生态失调）与许多不同的疾病有关，从精神疾病到代谢性疾病、过敏和自身免疫病。其中盲肠中细菌密度相较于小肠较高，该部位肿瘤发生率较高的原因。
肠道不同区域接触各种饮食成分可影响免疫功能的程度也存在显著差异。例如，维生素A只存在于饮食中，也可以通过胆汁输送到小肠，类黄酮和芳基烃受体的其他配体在小肠中的含量也较高。
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肠道微生物通过多种机制与肠外器官中的免疫细胞进行交流。
微生物能够通过直接与免疫细胞作用，如粘附到细胞表面或被吞噬细胞摄取，来调节免疫细胞的功能和活性。
其次，微生物通过与肠道黏膜上皮细胞和巨噬细胞表面的受体结合，激活免疫细胞，使它们产生免疫应答和促炎信号，并进一步调节免疫细胞的活性。
微生物还通过产生代谢产物，如短链脂肪酸和其他微生物分子，与免疫细胞进行信号传导。这些代谢产物可以直接调节免疫细胞的活性和功能，影响它们的增殖、分化和效应物质的产生。
✦肠道微生物群影响免疫系统的发育
首先，肠道微生物群对于免疫系统的发育起着重要的影响。在婴幼儿期，肠道微生物群通过与免疫系统的交互作用，促进免疫系统的成熟和功能发展。特别是在胎儿期和早期生活中，良好的肠道微生物组成对于建立免疫耐受、预防过敏反应和自身免疫性疾病的发生非常重要。
微生物群刺激对于产生免疫球蛋白 (IgA) 的B细胞的发育和成熟、通过促进IgA类别转换的记忆浆细胞以及生发中心的发育至关重要。
此外，通过介导浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素，微生物群增强了抗原特异性T细胞反应。
✦肠道微生物可以直接抵抗病原体
肠道微生物群赋予宿主免疫保护的最直接例子是通过对粘膜病原体（如艰难梭菌）的定植抵抗。
多样化的肠道微生物群通过各种机制帮助宿主抵抗病原体定植，包括微生物间对营养的竞争、代谢竞争和直接拮抗以及粘膜屏障完整性的强化和局部粘膜免疫防御。
通过这种方式，肠道共生微生物保护宿主免受粘膜感染，以及由于肠道病原体过度生长和转移到循环系统和远端器官中而可能发生的继发性全身感染。
此外，之前也有报道称，病原体入侵是人类代谢失调的一个特征。这些研究进一步说明了在粘膜表面需要良好的宿主/微生物群相互作用。
// 双歧杆菌对免疫细胞的影响
本文以双歧杆菌（Bifidobacterium）为例：在小鼠肥胖模型中，给予假链状双歧杆菌通过恢复调节性T细胞和B淋巴细胞的平衡状态来减少全身炎症。
类似的免疫稳态特性已归因于双歧杆菌菌株，其通过体外刺激树突状细胞，诱导Th17谱并增强调节性T细胞从幼稚淋巴细胞的分化。
双歧双歧杆菌DSM 20082裂解物刺激外周T细胞可增加CD8+ T细胞的细胞毒活性，而对CD4+ T细胞活性没有任何影响。
✦肠道微生物通过其代谢物影响免疫细胞
肠道微生物产生的代谢产物能够刺激肠道上皮细胞和免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，促进免疫细胞的活化和增殖。
肠道微生物通过膳食分子的修饰（脂肪酸、色氨酸代谢物，氧化三甲胺）、宿主胆汁酸（次级胆汁酸）以及从头细菌代谢物（多胺、维生素、支链氨基酸），可以促进全身免疫反应的调节。
肠道微生物群的免疫调节
Jordan A,et al.Lancet Microbe.2022
// 乙酸盐可以激活免疫细胞
乙酸盐可以激活B细胞、T细胞亚群、中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞和肠上皮细胞上表达的G蛋白偶联受体43(GPR43)，导致固有层调节性T细胞增殖，和调节自身抗体的产生和边缘区B细胞。
// 丙酸盐影响巨噬细胞浓度
丙酸盐诱导小鼠调节性T细胞的分化和增殖以及白细胞介素10的表达。丙酸盐激活GPR15和GPR43还通过降低组蛋白去乙酰化酶6和9的表达以及抑制 NF-κB信号传导来增加结肠调节性T细胞的浓度。
丙酸盐激活GPR41会改变骨髓造血功能，导致巨噬细胞和树突状细胞前体浓度升高，并扭曲Th2分化。
// 细菌胞外多糖影响免疫反应
脆弱拟杆菌的表面多糖A可激活巨噬细胞上的Toll样受体2，并诱导调节性T细胞的扩增和抗炎白细胞介素10的产生，从而在病毒感染期间促进强烈的抗炎反应。
来自长双歧杆菌BCRC14634的胞外多糖被证明可增强巨噬细胞产生白细胞介素，与同基因的胞外多糖阴性突变体相比，来自B.longum亚种longum 35624的胞外多糖显示通过抑制促炎细胞因子产生来抑制促炎性Th17细胞的扩增。
✦肠道微生物调节神经免疫信号
肠道和肠外器官之间的信号传导也可以通过肠道微生物调节的神经免疫机制来完成。肠道细菌可以合成γ-氨基丁酸等神经递质，并调节各种影响免疫细胞功能的神经递质。
此外，肠道细菌刺激肠内分泌细胞释放神经内分泌肽激素，这些细胞可以进入循环系统并作用于全身。
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肠道微生物群通过多种途径调节免疫系统的功能，包括维持免疫平衡、促进免疫耐受、保护黏膜屏障等。
➤ 自身免疫性疾病
肠道微生物群对免疫耐受的维持至关重要
自身免疫性疾病分为肠道相关疾病、非肠道相关疾病和免疫特异性疾病。
a | 肠相关器官。鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)向肝脏的转移促进了自身免疫性肝炎，并与肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌一起，通过包括TH17分化在内的多种机制导致原发性硬化性胆管炎。鸡肠球菌诱导的肝芳香烃受体（AhR）和内源性逆转录病毒（ERV）也参与了小鼠狼疮性肾炎（一种非肠道相关器官）的系统性抗ERV反应。
Leptotrichia goodfellowii 能与小鼠Ⅰ型糖尿病自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白（IGRP）发生交叉反应。在小鼠Ⅰ型糖尿病中，未定义的微生物群易位到胰腺淋巴结并激活NOD2，而来自微生物群的NOD1配体的易位驱动自身免疫性胰腺炎。
b | 非肠道相关器官。鸡肠球菌和乳杆菌在系统性红斑狼疮模型中向肠系膜淋巴结（MLNs）、肝脏和脾脏转移，从而激活先天性（浆细胞样树突状细胞（pDC））途径。
鸡肠球菌还刺激狼疮患者滤泡辅助因子（TFH）和自身抗体的产生。Ro60直系表达细菌在狼疮患者中引起Ro60自身免疫反应；肠道中的类泰奥托米克龙杆菌、口腔或肠道中的大量放线菌和阿米巴棒状杆菌，除了狼疮外，还可能导致Sjógren综合征，丙酸假丙酸杆菌与亚急性皮肤狼疮皮损通过交叉反应。
Ruminococcus gnavus在狼疮性肾炎时扩张，可与狼疮双链DNA发生交叉反应。抗磷脂综合征是一种凝血性自身免疫性疾病，鸡肠球菌传染性支气管炎也加重了这种疾病，它诱导肝脏中的自身抗原β2GPI。
口腔牙龈卟啉单胞菌、普雷沃氏菌和小肠节段丝状菌（SFB）的TH17偏斜均与类风湿关节炎的发病有关。同样，粘附性侵袭性大肠杆菌（AIEC）可导致克罗恩病相关性脊柱炎。在关节炎模型（未显示）中，SFB还使CD4+T细胞向TFH细胞倾斜，并通过携带双TCRs的TH17细胞在同一模型中引发间质性肺病。口腔中的放线菌群通过一种也能激活中性粒细胞的毒素，瓜氨酸化类风湿关节炎中的系统自身抗原。
c | 免疫特权器官。Akkermansia muciniphila在多发性硬化症中增强TH1反应，并且未定义的微生物群与GDP-l-岩藻糖合酶（一种神经炎症疾病的自身抗原）交叉反应。未定义的小鼠肠道微生物群与TH17细胞交叉反应，识别自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——视黄酸结合蛋白（IRBP）。
扩展阅读：
➤ 过敏性疾病
肠道微生物群可以影响免疫系统的平衡
肠道微生物群的失调可能导致免疫系统的异常激活，从而增加过敏性疾病的风险。肠道微生物群可以通过多种途径影响免疫系统，包括调节免疫应答的平衡、维持免疫耐受等。
以过敏性鼻炎为例，典型的过敏性鼻炎肠道菌群促进细胞因子的不利变化，从而促进过敏性鼻炎发展中涉及的 Th1/Th2 失衡。
过敏性鼻炎患者的肠道菌群失调及其对 Th1/Th2 平衡的影响
Kaczynska A, et al., Nutrients. 2022
肠道菌群的每一次紊乱都会对免疫系统产生负面影响，并破坏先天性和适应性反应。上图解释了改变的肠道微生物群组成与其对过敏性鼻炎患者免疫系统的影响之间的联系。
肠道微生物群失调影响过敏性鼻炎
Li J, et al., Eur Arch Otorhinolaryngol. 2022
肠道微生物群影响ILC2通过肠-肺轴从肠道向肺的迁移。例如，变形菌门显著促进了上述迁移，并促进了IL-33的产生。此外，呼吸道过敏的发展与Ruminococcus gnavus的丰度增加有关联。
扩展阅读：
➤ 肠道炎症性疾病
肠道微生物群对保护黏膜屏障功能至关重要
与溃疡性结肠炎患者或健康受试者相比，克罗恩病患者的变形菌门显著增加。在炎症克罗恩病组织中，埃希氏菌（Escherichia）和志贺氏菌（Shigella）更为丰富，而在非炎症克罗恩病组织里，Pseudomonas更为广泛。
大肠杆菌和梭杆菌能够粘附粘膜，侵入肠上皮细胞，并可能加剧炎症。具核梭杆菌通过破坏上皮屏障和诱发异常炎症而加重结肠炎。
相对于炎症性溃疡性结肠炎，拟杆菌门在克罗恩病炎症粘膜中更常见。克罗恩病粘膜活检中最常见的是普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus），克罗恩病患者中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的数量明显高于溃疡性结肠炎患者或健康受试者。脆弱拟杆菌与产生IL-10的调节性T细胞的增加有关，这限制了促炎机制，从而有助于减少炎症。
肠道微生物群在调节宿主免疫以建立和维持肠道稳态方面起着至关重要的作用。
doi: 10.1038/s41577-019-0268-7
失调可能分为早期和晚期两个阶段进行。
在早期失调期间，IBD相关的遗传和环境因素可能导致致病菌的积累，这可能先于临床疾病的发展。
在晚期失调期间，肠道炎症推动了菌群的进一步变化，包括变形菌的增殖。鉴于肠道微生物群的不同菌群对宿主免疫系统和肠道屏障有有益的影响，某些菌群的缺失可能导致肠道炎症的加剧或消退。特定细菌的大量繁殖，如粘附性和侵袭性大肠杆菌，积聚在IBD患者的炎症粘膜中，可进一步促进炎症反应。
doi: 10.1038/s41577-019-0268-7
扩展阅读：
小结
综上所述，肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用对于维持免疫系统的正常功能和免疫平衡至关重要。
良好的肠道微生物组成能够促进免疫系统的发育和成熟，调节免疫应答的程度和方向，预防免疫相关疾病的发生。
肠道内的免疫细胞在整个机体中扮演着至关重要的角色。它们作为守卫者，保护着我们免受外界病原体的入侵，并维持着肠道的免疫平衡。
肠道免疫细胞与肠道中的微生物密切合作，形成了一种复杂的共生关系。这些微生物通过调节免疫细胞的活性和功能，帮助我们抵御病原体，促进免疫平衡和整体健康。
此外，肠道免疫细胞还参与到免疫耐受的调节中，即对自身组织的免疫反应进行限制，避免自体免疫疾病的发生。肠道免疫细胞的失调可能会导致免疫炎症反应过度激活，引发炎症性肠病和其他免疫相关疾病。因此，保持肠道免疫系统的平衡和稳定对于整体健康至关重要。
了解和关注肠道免疫系统的功能及其与微生物群的相互作用对于维持整体健康具有重要意义。
主要参考文献
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谷禾健康
心力衰竭 Heart Failure（HF）
心力衰竭是一种严重的心血管疾病，其特点是较高的发病率和死亡率，同时也会带来高昂的医疗成本。
一般都认为心力衰竭是老年人的疾病，但其实心力衰竭已经呈现年轻化趋势。
以上症状都有可能与早期心力衰竭相关。发生心力衰竭时，血液通常会回流并导致液体在肺部积聚，从而引发气短。
长期熬夜睡眠不足，不健康饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素日积月累都有可能导致心律失常，诱发突发性心衰。
越来越多的证据表明，心力衰竭与肠道微生物群变化相关。
肠道微生物群失调会导致肠道屏障功能受损，从而使肠道中的有害物质和细菌进入血液循环系统，引发炎症反应。这些炎症因子会进一步损害心脏功能，导致心力衰竭的发生和发展。
肠道微生物群还可以通过产生代谢产物，如短链脂肪酸、TMAO等，影响心血管系统的功能。
本文主要介绍有关肠道微生物群及其代谢物对心力衰竭的影响，以便更好地理解这种多层次的复杂关系。
更深入地了解人体肠道微生物组、心力衰竭和相关风险因素之间的相互作用，对于优化基于微生物群调节的治疗策略和提供个体化治疗非常重要。
本文主要内容：
01 了解心力衰竭
心力衰竭的类型
心力衰竭的症状
心力衰竭的形成
心力衰竭的发病率
心力衰竭的风险因素
02心力衰竭&肠道屏障功能受损和炎症
03心力衰竭的肠道菌群变化
04心力衰竭的风险因素和肠道菌群
西方饮食
肥胖
2型糖尿病
高血压
05与心力衰竭相关的肠道菌群代谢产物
苯丙氨酸
TMAO
短链脂肪酸
胆汁酸
06 肠道菌群与心血管药物的相互作用
强心甙类药物
血液稀释剂
β-阻断剂、ACEi和ARBs
他汀类药物
07 基于肠道菌群的干预措施
饮食方式
特定食物
益生菌
益生元
抗生素
粪菌移植
生活方式
08 结语
心力衰竭是一种心脏疾病，指心脏无法泵出足够的血液来满足身体需要，导致身体器官缺氧和水肿等症状。
图源：American Heart Association / watchlearnlive.heart
根据急缓程度区分：
两者可以互相转变。
根据部位区分：
左侧和右侧心力衰竭不同，左侧心力衰竭比右侧心力衰竭更常见。
左侧心力衰竭可能出现的症状有：
呼吸困难；咳嗽；疲劳（即使休息后也极度疲倦）；手指和嘴唇呈蓝色；嗜睡；注意力不集中；平躺无法入睡。
右侧心力衰竭可能出现的症状有：
恶心（胃部不适）和食欲不振、腹部疼痛（胃周围区域）；脚踝、脚、腿、腹部和颈部静脉肿胀；需要经常小便；体重增加。
根据射血分数区分：
注：射血分数是心脏强度的指标。在临床常用于判断心功能的基本情况以及心力衰竭的诊断，射血分数越低，心脏的泵血功能就越弱。
收缩性心力衰竭：心脏无法将足够的血液泵出，导致心脏收缩功能下降。
舒张性心力衰竭：心脏在舒张时无法完全放松和扩张，导致心脏无法充分填充血液，从而降低了心脏泵血的效率。
大多数情况下，心力衰竭是由另一种损害心脏的疾病引起的，比如冠心病、心脏炎症、高血压、心肌病、心律不齐等。
我们知道，心力衰竭是心肌无法泵出足够的血液来满足身体的需求，那么在心力衰竭的初始阶段，心脏会通过一些方式来弥补：
身体还会通过其他方式进行补偿：
以上是身体的补偿机制，这就可以解释为什么有些人在心脏开始衰退多年后才意识到自己的病情。
根据 Framingham 心脏研究的数据，心力衰竭的患病率随着年龄的增长而增加，该研究估计：
50 – 59 岁：
心力衰竭患病率为 8 / 1000；
80 – 89岁：
男性为66/1000，女性患病率为79/1000。
发病率随着年龄的增长而急剧增加：
在 65 岁后，男性心力衰竭的发病率每增加10岁就会翻一倍，而在同年龄段的女性中，发病率会翻三倍。
所有年龄段的血压和BMI越高，终身风险越高。
以下人群更容易患心力衰竭：
心力衰竭中的“肠道假说”表明，肠道微生物群、其代谢物与心力衰竭发病机制之间存在密切关系。
这种细菌易位出现在心力衰竭中，是导致胃肠道结构和功能改变的各种机制的结果，从内脏充血到宿主的免疫防御系统。
心力衰竭的肠-心轴
doi.org/10.3390/cells12081158
心力衰竭患者 ⇒ 肠道屏障功能受损
肠道结构和功能的改变是心力衰竭患者微循环紊乱的结果。在这些患者中，尤其是在疾病失代偿的形式中，肠道微生物群落的正常组成被打破，这是由于肠道灌注不足导致的，从而导致局部pH和肠腔缺氧。
肠壁水肿
有证据表明，与心力衰竭相关的肠道上皮功能受损：这种改变似乎是肠道灌注减少和缺血的结果。心输出量降低导致全身循环向多个终末器官的适应性再分配。因此，肠壁水肿增加，肠壁增厚与肠道通透性标志物、血液白细胞和循环C-反应蛋白水平的增加呈正相关。
肠道吸收能力降低，上皮通透性增加
除了肠壁水肿外，心力衰竭还表现为肠道吸收能力降低和上皮通透性增加，促进了多种肠道细菌和/或内毒素（如脂多糖）的通过，从肠道进入全身循环。
脂多糖黏膜屏障功能恶化
脂多糖是革兰氏阴性菌壁的生物活性成分，具有潜在的免疫刺激活性，通过使用Toll样受体4（TLR4）模式识别受体。
在心力衰竭患者中，在肝静脉中发现高浓度的脂多糖，支持肠道菌群的肠道易位过程的假设。此外，据推测，脂多糖本身可以加剧黏膜屏障功能恶化，导致心力衰竭进展。
心力衰竭患者 ⇒ 炎症
内毒素易位导致炎症因子水平升高
内毒素肠吸收刺激系统炎症因子水平的增加。根据目前的数据，心力衰竭与慢性炎症状态相关，这种微生物易位可以诱导或加速炎症，间接影响心肌细胞的正常功能。
循环细胞因子水平升高，心力衰竭患者预后不良，与脂多糖相关
循环细胞因子水平的升高对应于心力衰竭患者生存中更严重的临床症状和更差的预后。心力衰竭患者的血清TNF-α、IL-1和IL-6水平直接受到现有脂多糖数量的影响，目前认为脂多糖是高炎症性疾病的主要因素。
而在失代偿的心力衰竭患者中，脂多糖水平似乎与全身炎症标志物直接相关，并且在心力衰竭代偿后降低。治疗后血浆细胞因子水平并不一定会下降，这表明随着疾病的进展，其影响是持续的。根据两项大型随机安慰剂对照试验，使用TNF- α拮抗剂均不能降低心力衰竭患者的住院或死亡风险。
所有的心力衰竭患者炎症水平上升
另一项针对心力衰竭伴射血分数降低(HFrEF)患者的研究，该患者具有不同的疾病严重程度，或采用了先进的干预措施，如心脏移植(HT)或左心室辅助装置(LVAD)，评估了他们的血液和粪便标本。从纽约心脏协会(NYHA)的I级到IV级的所有受试者，炎症标志物水平都有所增加。
治疗后水平下降，但未到正常，脂多糖仍处高位
在左心室辅助装置和心脏移植治疗后，他们的水平下降，但未能达到正常值。然而，所有NYHA级别的脂多糖水平均有所增加，并且在心脏移植和左心室辅助装置干预的患者中仍保持升高。
与脂多糖类似，血清中IL-6、IL-1β和TNF-α水平的升高也诱导肠通透性，促进炎症细胞因子增加和内毒素易位的恶性前馈循环。
肠道微生物群已被证明对心力衰竭有很大影响。心力衰竭患者有更多的致病菌和更少的有益菌。
心力衰竭肠道菌群变化
在心力衰竭中，由于射血分数降低，肠道血流量减少，氧气输送减少。这使肠道容易滋生致病性厌氧菌。
综合目前的研究来看，与对照相比，心力衰竭患者肠道菌群主要变化如下：
下列菌群丰度增加：
↑↑ Escherichia Shigella
↑↑ Streptococcus 链球菌
↑↑ Pseudomonadota 假单胞菌门
↑↑ Klebsiella 克雷伯菌
↑↑ Candida 念珠菌
↑↑ Enterococcus 肠球菌属
下列菌群丰度减少：
↓↓ Faecalibacterium 粪杆菌属
↓↓ Faecalibacterium prausnitzii 普拉梭菌
↓↓ SMB53
↓↓ Dorea longicatena
↓↓ Roseburia intestinalis
↓↓ Collinsella 柯林斯氏菌
α多样性随着疾病严重程度的增加而降低
尽管接受了LVAD或HT等治疗，但仍保持较低水平，这可能是由于持续的炎症。随着心力衰竭发展到晚期，内毒素血症和全身炎症水平增加，细菌群落的肠道多样性降低。
几项关于急性失代偿或稳定型HFrEF患者肠道细菌谱的研究报告称，与健康个体相比，心力衰竭患者的α和β多样性显著降低。
心力衰竭相关的肠道菌群失调因患者年龄而异
与已知患有心力衰竭的年轻患者相比，老年患者表现出拟杆菌门水平下降，变形菌门、假单胞菌门数量增加。
在所有已知的心力衰竭患者中，毛螺菌科的Dorea longicatena和Eubacterium rectale的数量都有所减少，而与年轻患者相比，Clostridium clostridioforme和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）在老年心力衰竭患者中的数量更少。
下表中总结了关于心力衰竭患者肠道微生物群的研究。
doi.org/10.3390/cells12081158
患有心力衰竭的人有各种危险因素，但他们中的大多数人患有高血压、肥胖、血脂异常、糖尿病、遗传易患心力衰竭、吸烟、久坐不动的生活方式或不健康的饮食。新证据表明，肠道微生物群及其代谢物也可能对心力衰竭危险因素产生影响。
西方饮食的特点是摄入高糖和精制碳水化合物，血糖指数高；抑制一氧化氮合酶的含量，导致心肌氧化功能障碍、心肌肥大和心肌细胞重塑，所有这些都是心力衰竭的诱发因素。
西方饮食：通过菌群代谢增加TMAO，胆固醇积累，动脉粥样硬化，心力衰竭风险增加
这种饮食富含快餐食品会导致微生态失调，其菌群特征是假单胞菌（Pseudomonadota）和Bacillota水平升高，从而增加TMAO和神经酰胺的水平，促进巨噬细胞中的胆固醇积累，并加剧动脉粥样硬化的发展。
西方饮食诱发心力衰竭
doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516
西方饮食通过肠道微生物群代谢为 TMA，然后 TMA 在肝组织中转化为 TMAO。TMAO 积累在许多病理过程中触发胆固醇，包括运输和泡沫细胞形成，从而诱发心力衰竭。
西方饮食还会导致心肌中的脂质积聚、慢性炎症和肥胖。快餐食品加工中使用的盐和食品添加剂（包括亚硝酸盐和磷酸盐）水平的增加与心力衰竭风险的增加有关。它们改变了厚壁菌与拟杆菌的比例。
西方饮食：构建肠道屏障菌群减少，屏障破坏
西方饮食还改变了肠道屏障的通透性，其特征是拟杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽孢杆菌属、乳酸杆菌属和Akkermansia muciniphila以及所有促进肠道屏障细菌的水平降低。此外，肠壁完整性似乎被脱硫弧菌属和Oscillibacter的增加所破坏。
扩展阅读：AKK菌——下一代有益菌
研究表明，肥胖及其相关的代谢障碍，包括高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗，与心力衰竭密切相关。
肥胖 ⇒ 促炎
肥胖及其相关的心脏代谢因子（胰岛素抵抗、血脂异常和腹部肥胖）加剧促炎环境，也就是促炎细胞因子水平升高。
肥胖 ⇒ 血容量改变
内皮功能障碍和一氧化氮不可用，可能导致HFpEF的左心室肥大以及收缩和舒张功能障碍。此外，肥胖会导致血管系统和血容量的改变，这与氧气消耗的增加有关，导致心室肥大、平均肺动脉压增加和左心室舒张压升高。
肥胖 ⇌ 肠道菌群变化
在动物和人类研究中，在大多数研究中，肥胖似乎与厚壁菌门和拟杆菌门之间的比例改变有关，拟杆菌门减少，厚壁菌增加。肠道拟杆菌数量与肥胖有关。
限制热量饮食并减肥的肥胖者肠道微生物群中拟杆菌类的比例似乎较高。具体而言，所有产短链脂肪酸菌Clostridium bartlettii、Akkermansia muciniphila和双歧杆菌都与高脂肪饮食诱导的肥胖及其代谢并发症呈负相关。
扩展阅读：肠道菌群与肥胖
2型糖尿病是心力衰竭和其他心血管疾病的强相关危险因素。
已知2型糖尿病患者粪杆菌、双歧杆菌、Akkermansia、拟杆菌和Roseburia降低。Roseburia、拟杆菌和Akkermansia具有抗炎作用。拟杆菌和Akkermansia水平下降导致紧密连接基因表达不足，“肠漏”加剧，从而导致内毒素血症。
扩展阅读：肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)
此外，产丁酸菌普拉梭菌和Roseburia nestiinalis的丰度降低，会导致脂肪酸代谢失调，导致氧化应激及其相关的心脏代谢不良表现。
另一方面，2型糖尿病与梭杆菌属、瘤胃球菌属和厚壁菌门的细菌呈正相关，这些细菌都具有促炎活性。
与血压正常的对照组相比，持续升高的血压患者的厚壁菌与拟杆菌比例更高（高达5倍）。此外，高血压时，肠道菌群以产乳酸菌属（如Turicibacter、Streptococcus）为主，而产短链脂肪酸菌属(如Clostridiaceae、Bacteroides、Akkermansia）似乎减少。其中一些相关的肠道菌群稳态扰动部分与心力衰竭发病有关，并增加心衰进展的风险。
扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系
经典的心力衰竭的生物标志物：利钠肽（NP）、脑型钠尿肽（BNP）、BNP的N-末端原激素和肌钙蛋白测量，已被欧洲心脏病学会和美国心脏协会纳入心力衰竭的诊断和治疗指南。
肠道微生物衍生的代谢物也可以在心力衰竭的发病机制中发挥重要作用。通过产生包括短链脂肪酸、三甲胺(TMA) / 三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 和胆汁酸在内的活性生物代谢物，肠道微生物群会影响宿主生理。
影响心力衰竭的微生物代谢产物及相关治疗策略
doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516
苯丙氨酸：与炎症细胞因子呈正相关，是心力衰竭的独立预测因子
这些代谢物可被视为肠道微生态失调的生物标志物，并且可以预测已知患有心力衰竭的患者的炎症。血浆苯丙氨酸水平升高的患者表现出炎症细胞因子（IL-8、IL-10）、C反应蛋白 (CRP) 水平升高，并伴有更高的死亡率。而甘氨酸表现出抗炎作用，似乎提供保护细胞和心脏。对从 FINRISK 和 PROSPER 队列收集的数据进行的分析中，苯丙氨酸是心力衰竭的独立预测因子。
升高的TMAO水平与心力衰竭的风险相关
TMAO 是一种由包括厚壁菌和假单胞菌属在内的肠道细菌产生的代谢产物，从胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱发酵中获得。
高饱和脂肪和高糖饮食导致的 TMAO 水平升高，可导致纤维化、心肌炎症和舒张功能受损。瘤胃球菌、普雷沃氏菌和梭状芽孢杆菌属和毛螺菌科丰度增加，以及拟杆菌门水平降低，表明其血浆中的 TMAO 水平较高。
心力衰竭相关生态失调的特点是循环中高水平的TMAO，能够通过促进心肌纤维化和促炎作用来刺激心脏重塑。现有证据表明，TMAO 水平升高会刺激具有促炎作用的细胞因子（包括 IL-1β 和 TNF-α）的过度表达，以及 IL-10 和其他具有抗炎特性的细胞因子的减弱。
TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物
与健康人相比，心力衰竭患者的血浆TMAO水平升高。TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物，独立于B型钠尿肽（BNP）和传统风险因素，因为TMAO水平可预测这些患者的死亡率。
TMAO血浆值升高对应于左心室舒张功能障碍的晚期。TMAO也可被视为HFeEF的预后预测因子和这一特定类别患者的风险分层标志物。
对于住院的心力衰竭急性失代偿患者，TMAO水平升高与肾功能下降相关，可作为心力衰竭恶化死亡或再次入院风险升高的预测指标。
TMAO水平还与血红蛋白、肌酐、BUN和NT-proBNP相关。
肉碱相关代谢产物与不良预后有关
特别是L-肉碱和乙酰-L-肉碱与短期预后（急性事件后30天）有关，而TMAO与长期预后（急性事件后1年）有关。
短链脂肪酸属于胃肠道中肠道微生物产生的代谢产物。短链脂肪酸对心力衰竭具有保护作用，并在维持肠道屏障的完整性方面发挥主要作用：在粘液产生中，它们在抗炎保护中具有活性。
肠道菌群产生的短链脂肪酸对心血管系统的下游影响
doi: 10.1038/s41569-018-0108-7.
肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过以下方式发挥其心血管作用：
胆汁酸（BA）是由肠道微生物合成的胆汁代谢物，在脂质代谢中起着关键作用。饮食习惯、禁食和昼夜节律对胆汁酸的产生和重吸收有影响。
胆汁酸信号传导的受体，如法尼醇-X受体（FXR），在几乎所有的心血管细胞中表达，与心脏组织中的电传导和细胞力学密切相关。因此，胆汁酸信号在调节宿主的生理过程和许多心脏疾病方面非常重要。
一项前瞻性队列研究评估了慢性心力衰竭患者的原发性和继发性胆汁酸水平，然后显示原发性胆汁酸水平显着降低，继发性胆汁酸水平增加。研究人员这些发现归因于微生物群的功能，因为微生物代谢对胆汁酸合成的影响很大，尤其是次级胆汁酸。
这项工作揭示了胆汁酸和肠道菌群在调节心肌功能方面的密切相关性，但潜在的机制仍然未知。法尼类 X 受体（FXR）和 G 蛋白偶联受体 5 （TGR5）是 胆汁酸信号通路中的两个重要分子。
FXR是心力衰竭患者的潜在治疗靶点，因为FXR可以通过增加脂联素来改善心功能障碍并促进心肌重塑。此外，FXR的敲除通过抑制心脏病细胞的凋亡和纤维化促进了衰竭心脏的恢复。
年龄、性别、营养状况、疾病状态以及遗传和环境暴露是可以解释个体对药物治疗反应的因素。我们知道，微生物群参与药物代谢和药理作用，同时也存在双向交流，药物也会影响微生物群的组成。
药物吸收是一个复杂的过程，取决于许多因素，如它们在胃肠液中的溶解度和稳定性、pH值、胃肠道转运期、通过上皮膜的渗透性以及药物与宿主和微生物酶的相互作用。
人类肠道微生物群能够产生参与口服药物代谢的酶，促进其在肠道和血液中的吸收。肠道细菌群落的失调可以进一步改变药物的药代动力学；前药的激活可能加剧产生不需要的毒性代谢产物和药物的失活。
由于肠道细菌种类的个体间差异，“健康”肠道中也可能存在药物反应的变化。
心力衰竭患者粪便样本的宏基因组测序显示，他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂等几种药物的使用对肠道微生物组成有重要影响。下表列出了微生物生物转化的例子。
肠道菌群可能影响心血管药物疗效的已知和提出的机制
doi.org/10.3390/cells12081158
地高辛，一种经常被推荐用于心力衰竭的药物，是微生物群影响药物生物利用度的一个很好的例子。
一些迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）菌株负责将地高辛转化为一种无活性的微生物代谢产物，限制了10%的患者吸收到系统血流中的活性药物的数量。
最近的研究证明，地高辛与抗生素或富含精氨酸的饮食共同给药，都会导致全身地高辛水平升高和药物水平的临床相关波动。
阿司匹林是一种非甾体抗炎药，通常用于降低脑血管和心血管疾病的风险。
阿司匹林破坏肠道微生物群的组成
与未使用或未使用其他类型非甾体抗炎药的患者相比，使用阿司匹林的患者的瘤胃球菌科、普雷沃氏菌、Barnesiella和拟杆菌的细菌水平存在差异。
肠道菌群的组成对阿司匹林的代谢产生影响
口服抗生素可以通过减缓肠道微生物群的降解、提高其生物利用度和延长其抗血栓作用来降低其代谢活性。
含有短双歧杆菌Bif195的益生菌可以预防阿司匹林摄入的不良反应，如肠壁损伤和阿司匹林诱导的胃溃疡。
抗生素通过改变肠道菌群影响华法林的药效
华法林是一种常用的抗凝剂，通过抑制维生素K依赖性的凝血因子II、VII、IX和X的激活来表达其作用。当与抗生素一起服用时，与华法林使用相关的出血事件增加。
两种机制：抗生素可以通过抑制或诱导CYP酶来干扰华法林的使用；还可以改变肠道细菌组成，消除产生维生素K的细菌，如拟杆菌属。
抗高血压药物的作用已经在动物和人类研究中进行了多次研究。
β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）的使用之间的关联可以改变肠道微生物群的组成。
一项大型宏基因组学研究报告了，钙通道阻滞剂、ACE抑制剂和肠道细菌组成之间的正相关。对高血压大鼠研究发现，包括卡托普利在内的血管紧张素转换酶抑制剂带来的有益作用，是通过减轻肠道微生态失调、改善肠壁通透性和增加绒毛长度来实现。
他汀类药物是用于降低低密度脂蛋白-C（LDL-C）和胆固醇水平的药物。
他汀类药物治疗反应的存在个体间差异，与特定的他汀类药物或剂量无关。
他汀类药物在调节肠道菌群方面的作用
接受阿托伐他汀治疗的个体表现出抗炎肠道细菌水平的增加，如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和AKK菌（Akkermansia muciniphila）
已知患有高胆固醇血症的未经治疗的患者表现出具有促炎作用的细菌种类的增加，例如柯林斯氏菌(collinsella)和链球菌。
与LDL-C水平相关的菌群
LDL-C水平似乎与厚壁菌门和梭杆菌门呈负相关，而黏胶球形菌(Lentisphaerae)和蓝细菌门与LDL-C呈正相关。现有证据表明，LDL-C对他汀类药物治疗的反应可能受到含有胆汁盐水解酶（bsh）的细菌的影响。路氏乳杆菌是一种bsh活性升高的肠道细菌，给药后LDL-C水平显著降低。
同一项研究报告称，低密度脂蛋白胆固醇水平的个体变化与循环胆汁酸呈负相关。以前与LDL-C水平呈负相关的厚壁菌门也与bsh活性有关。几种动物模型维持了他汀类药物治疗对肠道微生物群落的有益作用。
使用瑞舒伐他汀有一种罕见的副作用
由于瑞舒伐他汀中含有一种叔胺，在肝脏水平上与TMA竞争代谢，血清TMA水平及其在尿液中的排泄量增加，导致鱼腥味综合征。
考虑到微生态失调是心力衰竭发病机制和疾病进展的关键因素，靶向破坏的肠道微生物群是一个有效的治疗目标。
表征每个患者的肠道微生物群及其与疾病相关的肠道微生态失调的可能性，需要个性化的、有针对性的治疗计划。
有各种方法可以管理和调节失调的肠道微生物群，如饮食干预（也包括使用益生元、后生元）和粪便移植，但现有文献中的几份研究将饮食调节和使用益生菌作为调节微生物群的主要干预措施。
●
饮食方式
饮食一直被认为是塑造肠道相关微生物群结构和功能的关键因素。
地中海饮食
医学文献中经常引用的地中海饮食包括高水平的多不饱和脂肪酸、膳食纤维、多酚和少量红肉。
在其对人类健康的益处中，地中海饮食提供了更丰富的益生菌、更大的生物多样性、增加的短链脂肪酸和减少的TMAO。坚持地中海饮食与心力衰竭发病率下降相关，最高可达74%。
此外，地中海饮食的高依从性似乎与心力衰竭呈负相关，并改善了HFpEF患者的长期预后，因为这是10年随访的结果。地中海饮食可能具有抗炎作用，因为有益作用与CRP水平相关。
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得舒饮食（DASH饮食）
控制高血压的饮食方法（DASH饮食）饮食计划代表了一种摄入多不饱和脂肪、富含全谷物营养、蔬菜、水果和低脂乳制品的饮食，在降低心力衰竭发病率方面具有重要潜力。
饱和脂肪和胆固醇会导致其他心血管问题，请避免使用黄油、起酥油和人造黄油，避免奶酪、熏肉等，并食用有限量的橄榄油、亚麻籽油、山茶油等。
高纤维饮食
最近，在高血压诱导的心力衰竭实验模型中，高纤维饮食被证明可以改善肠道微生态失调（厚壁菌和拟杆菌的比例）、降低血压、改善心脏功能和使心脏肥大正常化。此外，纤维的发酵会增加短链脂肪酸的产量，对人类健康具有有益作用。
避免高钠饮食
通常建议心力衰竭患者限制饮食中的钠含量。美国心脏协会建议个人将钠摄入量限制在每天 2300 毫克以下。
管理液体量
心脏无法将血液泵送到身体其他部位时，体液就会积聚，喝太多液体可能会导致肿胀、体重增加和呼吸急促。
因此要控制饮水量，其他液体也要限制一定的量，比如说咖啡、果汁、牛奶、茶、苏打水等，还有酸奶、布丁、冰淇淋、果汁，少喝汤。
总体而言，饮食中尽可能将各种新鲜水果和蔬菜比例调大，适量食用全谷物、去皮家禽、鱼、坚果和豆类以及非热带植物油。
尽量少吃饱和脂肪、反式脂肪、胆固醇、钠、红肉、糖果、油腻甜点、含糖饮料等。
山楂
山楂有助于将心率和血压水平提高到正常水平。它还含有抗氧化剂，可以保护心脏免受自由基的侵害，山楂是心脏营养的绝佳来源，因为它含有生物类黄酮、单宁、维生素A、B族维生素、维生素C，以及铁、钙和钾等必需矿物质。
大蒜
大蒜可以降低心脏病的风险因素，包括高血压和胆固醇。它还降低了冠心病（CAD）心力衰竭患者的心率和心脏收缩力（心脏泵血的强度），冠心病是心力衰竭最常见的原因。
银杏叶
与安慰剂相比，银杏叶通过增加摄氧量、产生能量以及改善局部左心室功能，对心力衰竭有帮助。它还可以预防肾损伤。
人参
人参长期以来一直被用于中医治疗心脏病和心血管疾病。可以帮助降低血压，并降低因压力而导致的体内皮质醇水平。人参可以通过改善动脉和静脉的血液流动、增加心肌的氧合和防止动脉硬化来改善心脏功能。
生姜
生姜含有有益心脏健康的营养物质，如抗氧化剂和抗炎剂。它可以通过预防心脏病发作或心肌损伤、降低胆固醇水平和调节血压来帮助治疗心力衰竭。
水飞蓟补充剂
水飞蓟补充剂已被用于心力衰竭患者，水飞蓟含有一组黄酮类抗氧化剂水飞蓟素，可减少心力衰竭时的氧化应激。
辣椒
辣椒能增加血液循环，这意味着心力衰竭患者可以从中受益匪浅。此外，辣椒中含有辣椒素，辣椒素可以使心脏动脉放松和扩张，从而减少心脏病发作。它还可以防止血栓形成或扩大。
大多数关于益生菌治疗心力衰竭疗效的研究都是在动物模型中进行的。
大鼠模型中：益生菌促进产短链脂肪酸
口服植物乳杆菌299v和鼠李糖乳杆菌GR-1可产生有益的心脏作用。补充乳杆菌属似乎可以促进产短链脂肪酸菌，如真细菌、罗氏菌属（Roseburia）和瘤胃球菌，以促进膳食纤维发酵的副产物短链脂肪酸，在维持健康的心血管活动中发挥关键作用。
临床改善：益生菌改善心脏收缩功能
在一项针对心力衰竭患者（NYHA II级或III级，LVEF<50%）的小型双盲、安慰剂对照试点研究中，随机接受益生菌治疗，接受布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii）（每天1000mg，持续3个月）或安慰剂。与安慰剂组相比，接受益生菌治疗的心力衰竭患者总胆固醇水平和尿酸水平降低，心脏收缩功能改善。
在人类中，一项初步研究报告称，在慢性心力衰竭患者中使用益生菌布拉酵母菌进行干预后，不仅减少了全身炎症，而且改善了左心室射血分数。不过参与者人数较少（n = 20），应谨慎解释结果。
扩展阅读：如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南
最近的一项研究报告称，益生元低聚果糖可减少大鼠炎症细胞的浸润。益生元可以促进有益细菌的发生长，包括双歧杆菌和乳杆菌，减轻体重和炎症，改善葡萄糖和胰岛素耐受，所有这些都与更好的心力衰竭结果有关。
关于肠道微生物群对有害代谢产物产生的调节，临床前研究报告了DMB给药，饮食中TMAO的去除，胆碱TMA裂解酶抑制剂碘甲基胆碱的给药在降低血清TMAO水平、改善心脏重塑和减少促炎细胞因子表达方面的有益作用。
白藜芦醇还可以通过重建肠道菌群来刺激肠道中有益细菌的生长，从而减少TMAO的产生。
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与抗生素在心力衰竭患者肠道微生物群调节中的应用有关，研究结果存在争议。
万古霉素
在动物模型中，与未经治疗的大鼠相比，口服万古霉素可诱导较小的左心室梗死面积，并改善缺血/再灌注实验后的心功能恢复。
利福昔明
利福昔明除了具有杀菌和抑菌作用外，还具有减少细菌移位和毒性的能力，具有抗炎作用，可以积极调节肠道微生物群的组成，促进乳酸杆菌和双歧杆菌的生长。至于人体临床试验，结果是矛盾的。
妥布霉素和多粘菌素B
在心力衰竭患者中使用妥布[拉]霉素和多粘菌素B的混合物，使肠道革兰氏阴性杆菌水平正常化，显著降低促炎细胞因子，血流介导的舒张改善：内皮功能障碍的证据。然而，结果仅限于给药治疗期间。
此外，在开具抗生素治疗处方时，必须考虑副作用，如多粘菌素B毒性和大环内酯类药物增加心肌梗死风险。
最近一项评估共生给药对慢性心衰患者左心室肥大的影响及其对血压和hsCRP作为炎症生物标志物的影响的研究报告称，与安慰剂组相比，共生给药10周后，作为左心室肥大标志物的NT-proBNP水平显著下降。hsCRP水平或血压值没有显著差异。
最近的一项研究报告称，在饮食诱导的HFpEF前啮齿动物模型中，FMT和三丁酸治疗改善了早期心脏功能障碍，并增加了支链氨基酸的分解代谢。
在人类受试者中，FMT使患有代谢综合征的肥胖个体的胰岛素敏感性正常化，但其影响是短期的。目前，还没有可用的临床研究来评估心力衰竭患者的FMT结果，但FMT具有巨大的治疗潜力，并代表了未来研究的一个有希望的方向。
戒烟
烟草烟雾中的尼古丁会暂时增加心率和血压，吸烟还会导致血管结块或粘稠。戒烟的人更有可能改善心力衰竭症状。
适当运动，维持体重稳定
体重突然增加或减少可能是正在发展为心力衰竭的迹象。适当运动，维持体重，高强度间歇训练 (HIIT)、低强度有氧运动或阻力训练等运动训练方法均能有效改善心肌功能。研究表明，高强度间歇训练在提高患者的活动水平和心脏性能方面最为有效。
注意：具体合适的运动量请根据个人情况咨询医生。
限制饮酒
如果需要饮酒，请适度。男性每天不要超过一到两杯，女性每天不超过一杯。
管理压力
每天花 15 到 20 分钟静静地坐着，深呼吸，想象一个宁静的场景，或者尝试瑜伽或冥想等方式。
涉及深横膈膜呼吸的呼吸练习，可以帮助心力衰竭患者缓解焦虑、增加血液中的氧气水平和降低压力水平，从而改善心脏功能。
充分休息
为了改善晚上的睡眠，请使用枕头支撑头部。避免睡前小睡和大餐。试着在午饭后打个盹，或者每隔几个小时把脚抬起来几分钟。
选择合适的衣服
避免穿紧身袜或袜子，例如大腿或膝盖高的袜子，它们会减慢腿部的血液流动并导致血栓。也尽可能避免极端温度。分层穿着，以便根据需要添加或脱掉衣服。
肠道相关微生物群的组成和功能及其在人类健康中的病理生理作用一直是活跃的研究领域。现代技术的不断进步进一步推动了心力衰竭研究的前沿，探索了心力衰竭的新方面。
本文总结了有关肠道菌群及其代谢产物对心力衰竭及其相关风险因素的影响。心力衰竭与肠道微生态失调、细菌多样性低、肠道潜在致病菌过度生长和产短链脂肪酸菌减少有关。肠道通透性增加，允许微生物移位和细菌衍生的代谢产物进入血液，这与心力衰竭的进展有关。
靶向被破坏的肠道微生物群可以被认为是一个有效的治疗目标。有许多方法可以用来调节失调的肠道微生物群，如饮食干预（包括益生元、益生菌）、生活方式调整、补充剂、粪菌移植等。
然而这些方式带来的效果可能各不相同，因为这在很大程度上取决于每个个体的肠道菌群特征，也包括遗传背景、肠道屏障功能等。因此，通过肠道菌群健康检测，以及基于菌群特征开发个性化的微生物组疗法，或为心力衰竭临床治疗带来新的途径。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献：
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谷禾健康
癌症是一种恶性肿瘤，它可以发生在人体的任何部位，包括肺、乳房、结肠、胃、肝、宫颈等。根据世界卫生组织的数据，全球每年有超过1800万人被诊断出患有癌症，其中约有1000万人死于癌症。癌症已成为全球范围内的主要健康问题之一。
癌症免疫疗法的概念在很早前就提出，但直到最近才被广泛接受为对抗癌症的新型选择。随着现代生物医学技术的发展，已经开发了各种类型的免疫治疗策略。
然而，癌症患者对免疫疗法的个体反应各不相同，并且经常观察到严重的副作用，这限制了这种新方法的进一步利用。
近年来的研究表明，肠道微生物群在免疫疗法的效果及副作用中的起到一定的介导作用，因为某些微生物物种或相关代谢物与癌症患者的反应密切相关。
已经对植物或动物天然产品的营养价值以及它们对肠道微生物群和肿瘤免疫疗法的调节进行了大量研究。膳食真菌因其丰富的营养价值和对人体的调节功能而成为近年来的研究热点。
本文将重点介绍天然产物中膳食真菌的摄入与肠道微生物群调节之间的关系，以及它们在癌症免疫治疗中的生物学作用和潜在机制。
本文出现的专业名词
CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4），是一种蛋白受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。
PD-1（程序性死亡受体1），是一种重要的免疫抑制分子。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。
PDL1（细胞程序性死亡-配体1），是一种跨膜蛋白，细胞程序性死亡受体-1（PD-1）与细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低淋巴结CD8+ T细胞的增生与免疫系统的抑制有关。
CAR-T细胞：技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
什么是癌症免疫疗法？
癌症免疫疗法是一种治疗癌症的新型方法，它利用人体自身的免疫系统来攻击癌细胞。传统的癌症治疗方法如化疗、放疗等是通过外源性方式杀死癌细胞来治疗癌症，但这些方法也会对正常细胞造成损伤。而免疫疗法则是通过激活或增强人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而达到治疗癌症的目的。
癌症免疫疗法的优点是可以避免传统癌症治疗方法的副作用，同时可以提高患者的生存率和生活质量。然而，癌症免疫疗法仍然存在一些挑战和限制，如个体间治疗效果差异较大、治疗费用较高等问题，但其作为治疗癌症的新兴手段有着不错的前景。因此，目前仍需要进一步的研究和发展，以提高癌症免疫疗法的治疗效果和安全性。
免疫检查点阻断疗法（ICB）
免疫检查点阻断疗法(ICB)是一种新型的癌症免疫疗法，它通过阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的信号传导通路，从而激活免疫系统攻击癌细胞。
在正常情况下，免疫系统会通过检查点来控制和限制免疫细胞的活性，以避免对正常细胞的攻击。但是，癌细胞可以利用这种机制来逃避免疫系统的攻击，从而导致肿瘤的生长和扩散。 免疫检查点阻断疗法的主要作用是通过抑制免疫检查点分子的功能，从而激活免疫细胞攻击癌细胞。
免疫检查点阻断疗法(ICB)是基于“免疫监视”理论和在T细胞上发现免疫检查点分子（包括CTLA-4和PD-1等）的最具革命性的技术之一。
▸ 作用机理
CTLA-4与CD80/86细胞结合后转导的信号和PD-1与PD-L1结合后转导的信号抑制T细胞的“过度激活”，在预防慢性疾病的异常免疫反应中起重要作用。
阻断受体分子增强了肿瘤杀伤活性
然而，为了增强T细胞清除癌细胞的活性，需要取消这些信号。根据以往的研究，使用CTLA-4或PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗的患者通过上调免疫活性产生了显著的抗肿瘤反应。
机理研究表明，CTLA-4或PD-1/PD-L1阻断显著增强了肿瘤特异性T细胞中的T细胞受体信号，从而导致更强的肿瘤杀伤活性，肿瘤微环境中T细胞的浸润和存活率也相应提高。
▸ 免疫检查点阻断适用于的癌症
目前，免疫检查点阻断已被批准用于各种类型的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤，作为一线或二线治疗。
此外，许多其他靶向共刺激因子的激动性和拮抗性免疫检查点调节剂，如4-1BB、ICOS、GITR、OX-40、CD40等，目前正在研究中。
✦免疫检查点阻断疗法的局限性
随着临床实践的进展，免疫检查点阻断疗法仍有许多局限性。一个显著的问题是不同类型的癌症反应普遍较低。
•个体差异影响免疫检查点阻断疗法效果
虽然抗PD-1/PD-L1的有效性已经在黑色素瘤和非小细胞肺癌中得到明确证明，但来自其他类型癌症的结果不太明确，并且个体对免疫检查点阻断疗法的反应各不相同，这表明包括遗传、环境、行为甚至肠道微生物群在内的其他因素对免疫检查点阻断治疗效率的影响。
•会出现重度免疫相关毒副反应
免疫检查点阻断疗法的另一个限制是相关的副作用，称为重度免疫相关毒副反应（irAEs）。重度免疫相关毒副反应是免疫检查点阻断疗法诱导的过度炎症反应，可影响多个器官，在某些情况下甚至导致死亡。
据报道，免疫检查点阻断疗法总的重度免疫相关毒副反应发生率约为70-90%。irAEs最常见的症状涉及皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官和肺，而它在不同类型的癌症和治疗中有所不同。
例如，结肠炎是胃肠道中最常见的irAEs类型，免疫检查点阻断治疗的10-20%的患者中发生。皮肤反应，包括皮疹、瘙痒和白癜风，也是免疫检查点抑制剂治疗中常见的副作用，其中大约50%的患者受到影响。
重度免疫相关毒副反应发生的确切机制仍在研究中，有人提出，过度激活的T细胞攻击正常组织，细胞因子不受控制的分泌，自身抗体的扩增，甚至免疫检查点抑制剂抗体与正常组织的结合(脱靶效应)是导致重度免疫相关毒副反应发生的原因。
肠道微生物影响ICB疗法
有趣的是，已经发现肠道微生物群可能影响免疫检查点阻断疗法的疗效以及相关重度免疫相关毒副反应的发生率。
•调节宿主免疫反应
粪便移植(FMT)已被证明可有效改善黑色素瘤或上皮肿瘤患者对PD-1治疗的总体反应，这表明肠道微生物群在PD-1治疗后调节宿主免疫反应中的重要作用。
•降低相关副作用发病率
另一方面，一项针对接受抗CTLA-4治疗的黑色素瘤患者的研究表明，拟杆菌（Bacteroidetes）的富集与结肠炎的发病率降低密切相关。
尽管有这些发现，但仍然迫切需要提高效率并消除免疫检查点阻断疗法的副作用，这依赖于对宿主与免疫检查点阻断反应的机制的深入理解，以及宿主免疫反应、免疫检查点阻断疗法和肠道微生物群之间相互作用。
嵌合抗原受体免疫疗法
嵌合抗原受体免疫疗法（CAR-T细胞疗法）是一种新型的癌症免疫疗法，它利用改造后的T细胞来攻击癌细胞。
CAR-T细胞疗法的基本原理是将患者的T细胞收集后，通过基因工程技术将其改造成能够识别并攻击癌细胞的CAR-T细胞，再将其注入患者体内。
▸ 作用机理
传统上，T细胞活化依赖于T细胞受体与细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)呈递的特异性抗原(包括肿瘤细胞相关抗原)之间的相互作用，这种相互作用经常被肿瘤细胞下调。
为了克服这一问题，研究人员设计了一种嵌合抗原受体蛋白(由癌症抗原特异性B细胞的外结构域和T细胞的细胞内结构域组成)，并在患者的正常T细胞中人工表达，以产生CAR-T细胞。
CAR-T细胞具有更强的杀伤性
与正常T细胞相比，CAR-T细胞在体外和体内对肿瘤细胞表现出更高的亲和力和更强的杀伤活性。CAR-T疗法最早用于治疗包括淋巴瘤和白血病在内的血癌，与传统疗法相比，CAR-T疗法表现出更好的效果。
✦嵌合抗原受体免疫疗法适用于的癌症
目前，CAR-T疗法已被批准用于治疗各种癌症，包括复发性或难治性多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等。
此外，CAR-T疗法治疗其他类型癌症的潜力也在临床和临床前研究中进行了评估。
✦嵌合抗原受体免疫疗法的局限性
•产生耐药性、抗原逃逸
CAR-T疗法也有明显的缺点，最具挑战性的问题之一是肿瘤对单一抗原靶向CAR构建体的耐药性。
尽管施用CAR-T细胞最初产生高反应率，但相当比例的患者经历了靶抗原表达的部分或完全丧失，这被称为抗原逃逸。
据报道，70-90%的急性淋巴细胞白血病患者在初始阶段对CD19 CAR-T治疗表现出持久的反应;但复发后CD19抗原表达下调或丢失的比例为30-70%
在CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者中，也观察到包括B细胞成熟抗原(BCMA)在内的其他靶点的下调。
•全身细胞因子释放综合征
CAR-T治疗在临床上的另一个挑战是全身细胞因子释放综合征(CRS)，其特征是低血压、心功能障碍、循环衰竭、呼吸衰竭、肾衰竭、多器官系统衰竭等，如果控制不好可能会危及生命。
注意：促炎性白细胞介素1和白细胞介素6被认为是CAR-T治疗中CRS的关键介质;因此，IL-6/IL-6R阻断被认为是消除CRS的潜在途径。
然而，即使使用tocilizumab，一种食品药品监督管理局批准的用于治疗严重全身细胞因子释放综合征的IL-6R单抗，症状仍然持续并最终导致患者死亡。
迄今为止，仍然缺乏对抗CAR-T疗法诱导的全身细胞因子释放综合征的有效策略。
此外，CAR-T治疗实体瘤的疗效因组织浸润能力低而降低，导致治疗结果较差。利用局部注射代替全身给药来促进CAR-T细胞的肿瘤浸润，而这仅适用于单个肿瘤病变/低转移疾病。
✦肠道微生物可能在CAR-T疗法起作用
最近发现了肠道微生物群和CAR-T疗法的反应/毒性之间的相关性。
根据一项队列研究，肠道微生物谱与B细胞恶性肿瘤患者接受抗CD19 CAR-T细胞治疗后的反应和毒性密切相关，这表现在接受/未接受抗生素治疗的患者中不同的细菌分类和代谢途径，以及暴露于抗生素的患者中观察到的较差存活率和增加的神经毒性。
最新发表的一项研究表明，在开始CAR-T治疗前，患者的基线肠道菌群特征可以预测之后对治疗的应答情况，但前提是这些患者没有预先使用广谱抗生素，因为这会破坏菌群与治疗反应间的关联。
然而，关于肠道微生物群在CAR-T治疗结果中的作用，仍然有很大程度的未知，并且仍然缺乏对其机理的认识，需要更多相关研究阐述其机制。
其他免疫疗法
除了上述的主流癌症免疫疗法，还有其他几种已经开发或正在研究的免疫疗法。
细胞因子疗法
白细胞介素-2(IL-2)是细胞因子疗法的典型例子，并于1992年被批准用于治疗转移性肾细胞癌，但包括毛细血管渗漏综合征和多器官功能障碍在内的严重毒性限制了白细胞介素-2的使用。
T细胞受体工程疗法
T细胞受体工程(TCR-T)疗法是一种类似CAR-T的过继细胞转移(ACT)疗法，其特点是通过植入肿瘤抗原特异性TCR分子对T细胞进行基因修饰。
TCR-T的优势已在临床前和临床研究中得到充分证明
除此之外，癌症疫苗和溶瘤病毒疗法也被认为是治疗癌症的有效策略。然而，肠道微生物群在调节癌症免疫疗法的效率或毒性方面的作用仍然需要解决。
肠道微生物群是生活在消化道中的复杂微生物群落，与身体的任何其他部分相比，其数量和种类最多。
众所周知，人类肠道中的微生物对宿主的健康起着重要作用。微生物群成分之间的相互作用以及它们与宿主免疫系统的关系以多种方式影响疾病的发展。
例如，它通过定居粘膜表面和分泌各种抗微生物物质来保护宿主免受病原体的侵害，这有助于增强免疫反应。
此外，肠道菌群在消化代谢、控制上皮细胞增殖分化、调节胰岛素抵抗、脑肠联系等方面发挥着重要作用。
★ 肠道菌群对癌症免疫治疗的效果和副作用有显著影响
关于癌症免疫疗法，来源于肠道微生物群的组成、生物活性和代谢产物显示出对治疗的效率和副作用有显著影响。
编辑
Wei Y,et al.Front. Oncol.2023
肠道菌群影响癌症免疫疗法效果
先前的一些研究已经揭示了黑色素瘤中肠道微生物群和抗PD-1功效之间的关系。
肠道菌群影响黑色素瘤细胞的生长
检查了在两个设施中饲养的遗传相似的小鼠中黑色素瘤的皮下生长。
他们发现，其中一组肿瘤生长更具侵略性，这与肿瘤内CD8+ T细胞积累显著降低有关，而这受肠道菌群组成的影响。
不同肠道微生物群接受癌症免疫治疗反应不同
一组研究人员检查了接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的肠道微生物群，并观察到有反应者和无反应者之间肠道微生物群的多样性和组成有显著差异。
肠道微生物影响CAR-T治疗的患者生存率
此外，一项回顾性队列研究发现，在CAR-T治疗前四周暴露于抗生素可能会降低患者的生存率并增加神经毒性的发生率，这强调了肠道微生物群与CAR-T治疗效率之间的关联。
特定的肠道微生物在癌症免疫治疗中的参与也被发现。
✦双歧杆菌在免疫治疗中的抗肿瘤作用
在抗PD-1免疫治疗前从转移性黑色素瘤患者收集的粪便样本，发现长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum)、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)以及屎肠球菌（Enterococcus faecium）在应答者中更丰富，这表明在PD-1免疫疗法的背景下双歧杆菌的抗肿瘤作用。
✦拟杆菌影响CTLA-4阻断剂的抗肿瘤作用
类似地，先前的研究表明CTLA-4阻断的抗肿瘤作用依赖于不同的拟杆菌物种，因为T细胞对多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）或脆弱拟杆菌(B.fragilis)
的特异性反应与CTLA-4阻断剂的疗效相关。
✦肠道菌群调节癌症免疫治疗效率
为了确定肠道菌群在调节患者对免疫检查点阻断治疗反应中的生物学作用，评估了粪菌移植(来自PD-1应答者)和抗PD-1给药联合治疗PD-1难治性黑色素瘤患者的疗效。
结果显示，应答者表现出先前被证明与抗PD-1反应相关的类群丰度增加，CD8+ T细胞激活增加，白细胞介素8表达髓系细胞频率降低。
应答者具有不同的蛋白质组和代谢组特征，跨域网络分析揭示了肠道微生物群在调节这些变化中的主导作用。这些结果证实了肠道微生物群在提高抗PD-1对黑色素瘤的效率方面的作用。
✦肠道微生物增强PD-1疗法对抗其他癌症
除此之外，还发现肠道微生物群在增强PD-1疗法对抗其他癌症类型。某些肠道微生物物种在调节癌症免疫疗法效率方面的生物学作用已经在以前的研究中得到了解决。
双歧杆菌(Bifidobacterium)在抗PD-1治疗过程中有利于促进抗肿瘤免疫应答。
脆弱拟杆菌(B.fragilis) 肠道定植与CTLA – 4阻断治疗之间的因果关系已通过粪便移植和脆弱拟杆菌植入得到很好的证明。
阿克曼菌提高了黑色素瘤患者PD-1的阻断效果
在一项类似的研究中，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在调节黑色素瘤患者对抗pd -1治疗的反应中的起作用。
在无应答者粪菌移植后口服嗜黏蛋白阿克曼菌（A.muciniphira），显著恢复了PD-1阻断的功效。
总之，这些发现强调了肠道菌群在提高癌症免疫治疗效率方面的重要性。
肠道微生物群改善癌症免疫疗法的毒性
关于癌症免疫治疗中肠道微生物群的另一个问题，是肠道微生物的组成或生物活性的改变如何影响免疫疗法相关毒性风险。
✦肠道菌群影响癌症免疫治疗后结肠炎的患病率
研究表明，肠道菌群的组成可以预测患者在接受阻断CTLA-4的单克隆抗体治疗后是否会发生结肠炎。
无结肠炎患者的拟杆菌门比例较高
16S rRNA基因测序/16S rDNA测序结果显示，在治疗前，结肠炎组和无结肠炎组的微生物组成相似，但治疗后仍无结肠炎的患者的拟杆菌门比例较高。
以下菌属在结肠炎耐药患者粪便中含量较高：
拟杆菌(Bacteroidaceae)、
巴恩斯氏菌科(Barnesiellaceae)
Rikenellaceae
注：上面三种细菌都是拟杆菌门下的生物
宏基因组测序分析进一步显示，与多胺转运和B族维生素生物合成相关的4个微生物模块在无结肠炎患者的微生物区系中更为丰富。
✦肠道微生物群缓解CAR-T疗法副作用
肠道微生物群也可用于预测抗PD-1/PD-L1疗法的副作用风险。
免疫相关毒副反应程度不同下的菌群丰度也不同
根据一项观察性研究，严重免疫相关毒副反应的患者以下菌属丰度较高：
链球菌（Streptococcus）
Paecalibacterium
Stenotrophomonas
轻度免疫相关毒副反应患者则富含Faecaliberium和毛螺菌(Lachnospiraceae)。
类似地，另一项临床研究显示，在经历临床显著性或不显著性irAEs的患者之间，肠道微生物群存在明显的组成差异。
拟杆菌丰度可能影响免疫治疗的相关副作用
在一项更全面的研究中，77名接受靶向PD-1和CTLA-4的联合免疫检查点阻断治疗的晚期黑色素瘤患者的血液、肿瘤和肠道微生物组被分析，在以结肠炎和黏膜白细胞介素1b上调为特征的毒性患者中发现肠拟杆菌丰度显著更高。
此外，如上所述，在接受CD19 CAR-T治疗的B细胞淋巴瘤和白血病患者中，抗生素暴露与神经毒性的高发相关。这间接证实了肠道菌群可以缓解CAR-T治疗的相关副作用。
肠道微生物治疗了免疫疗法引起的结肠炎
作为免疫检查点阻断疗法的另一个常见副作用，结肠炎通常用免疫抑制药物治疗，包括皮质类固醇或靶向肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的药物，所有这些都具有明显的副作用。
显示结肠炎和炎症性肠病可以通过肠道微生物群操作成功治疗。
谷禾与浙一团队合作的研究，通过比较不同CAR-T治疗阶段的肠道菌群的多样性和组成，我们发现患者之间和治疗阶段之间的肠道菌群特征存在差异，并且可能反映复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者对治疗的反应。
这项研究对于理解肠道菌群在CAR-T治疗血液恶性肿瘤患者的治疗反应性中的生物学作用具有重要意义，并可能指导治疗干预以增加疗效。MM、ALL和NHL的治疗反应以及多发性骨髓瘤中严重细胞因子释放综合征的发生与特定的肠道菌群变化相关。
小结
总的来说，肠道微生物群在调节癌症免疫疗法的疗效和副作用方面的生物学作用已被充分证明，这预示着未来促进癌症免疫疗法的新策略的发展。
随着对肠道菌群的深入了解，最近也对优化患者和健康人群肠道微生物的潜在方法进行了评估。
粪菌移植和单菌移植(益生菌给药)在改善患者健康方面取得了良好的效果，但对暴露于粪菌移植的异体菌株的患者可能是有害的，并使人们容易患上自身免疫性疾病等慢性疾病。
相反，饮食干预或益生元补充可能更适合普通人群，因为它被认为危害较小，更容易被接受。同时，有必要阐明饮食干预对肠道微生物群调节机制。
不同饮食对肠道菌群的影响
许多膳食补充剂被确定具有“微生物调节”活性。
✦大量摄入动物性食品导致菌群结构不健康
动物性食品是动物来源的食物，包括畜禽肉、蛋类、水产品、奶及其制品等。
总的来说，动物性食品中氨基酸发酵产物含量较高，碳水化合物发酵产物含量较低，而氨基酸发酵产物含量与耐胆汁的拟杆菌（Bacteroides）和梭状芽孢杆菌（Clostridia）等微生物数量呈正相关。
相比之下，有益细菌，如双歧杆菌（Bifidobacteria）与动物食品的消费呈负相关。
高脂肪和动物性饮食可以促进沃氏嗜胆菌生长（Bilophila wadsworthia）——产生硫化氢的细菌，这可能是胃肠道炎症的原因。然而，大量摄入多不饱和脂肪会促进瘤胃球菌（Ruminococcus）在肠道内的生长。
✦富含纤维的饮食有助于维持肠道菌群稳态
几项研究揭示了纤维在植物性饮食中的作用。例如，富含碳水化合物和纤维的饮食增加了肠道微生物的多样性和丰富性，其特征是拟杆菌门（Bacteroidetes）数量增加，厚壁菌门/拟杆菌门比例降低。
高纤维摄入还促进了厚壁菌（Firmicutes）和变形菌（Proteobacteria）的生长，而这两种细菌在食用高脂肪饮食的受试者中通常很低。而大量摄入单糖而非纤维导致拟杆菌（Bacteroides）大量生长。
素食不含任何肉类或鱼类，但富含碳水化合物和纤维。食用素食导致短链脂肪酸的产生增加，这有利于预防胃肠道炎症和维持肠道微生物菌群的稳态。
✦优质的蛋白可以增加肠道菌群多样性
研究发现蛋白质的摄入增加了肠道菌群的多样性;然而，影响取决于蛋白质的来源。
值得注意的是，乳清和豌豆蛋白的摄入增加了双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的水平，同时限制了脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）的生长。
此外，豌豆蛋白增加了胃肠道中短链脂肪酸的水平。同时，动物蛋白饮食刺激耐胆汁厌氧菌。
植物化学物质对肠道菌群的调节
除了评估动物或植物性饮食对肠道微生物群的作用，还评估了植物化学物质以及益生元对肠道微生物群的调节活性。
包括多酚、类胡萝卜素、植物甾醇、木脂素、生物碱在内的植物化学物质已被证明对肠道微生物群的调节具有积极作用。
✦类胡萝卜素有助于维持肠道免疫稳态来提高抗肿瘤效率
补充类胡萝卜素如虾青素或视黄酸有助于通过诱导IgA产生来维持肠道免疫稳态。一项研究表明越橘花青素的消耗通过调节肠道微生物群的组成来促进免疫检查点阻断疗法的效率。
抗PD-L1抗体的抗肿瘤效率在口服越橘花青素后增强，同时在粪便中富集梭状芽孢杆菌（Clostridia）和约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）。
✦益生元通过调节共生微生物增强抗肿瘤效果
益生元，包括低聚果糖、低聚半乳糖、大豆低聚糖、菊粉等。通过增加共生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌的数量，在调节肠道微生物群方面发挥作用。
一项研究报告称，口服菊粉凝胶可以通过调节共生微生物来增强α-PD-1治疗的抗肿瘤疗效，并通过激发记忆性CD8+T细胞反应来产生有效的长期抗肿瘤效果。
膳食真菌对肠道微生物群的影响
尽管在植物和动物的天然产物中发现了有趣的发现，但很少有研究研究来自膳食真菌的天然产物，这也可能对肠道微生物的组成和生物活性的调节有潜在影响。
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香菇多糖调节了肠道微生物多样性
香菇是一种富含多种多糖的食用菌，研究表明，给予香菇多糖显著改变了小鼠小肠、盲肠、结肠和远端结肠（粪便）微生物群的多样性。具体而言，减少了拟杆菌（Bacteroidetes）与增加了变形菌（Proteobacteria）。
一项研究报道，香菇副产物(LESDF-3)可以促进拟杆菌(Bacteroides)的产生，表明香菇在调节肠道菌群方面的重要性。
与此同时，多项研究也证实了冬虫夏草多糖、黑木耳多糖、灵芝多糖、灰树花多糖、平菇多糖、猴头菌多糖、野生羊肚菌多糖在重塑肠道菌群、调节免疫等方面的生物学功能。
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灵芝孢子油可以增强免疫活性，减少有害菌
灵芝长期以来被认为在药物治疗和饮食补充方面有价值。
根据最近的一项研究，灵芝孢子油具有很强的免疫增强活性，可导致几种有益细菌的丰度升高：
罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri) ↑↑↑
肠乳酸杆菌(Lactobacillus intestinalis) ↑↑↑
Turicibacter ↑↑↑
Romboutsia ↑↑↑
并降低葡萄球菌（Staphylococcus）和幽门螺杆菌（Helicobacter）的丰度。
这些肠道菌群的改变进一步导致一系列关键代谢产物的分泌，如多巴胺、谷氨酰胺、蛋氨酸、L-苏氨酸、硬脂酰肉碱等，以增强巨噬细胞的吞噬能力和自然杀伤细胞的细胞毒性。
3
膳食真菌中的β-葡聚糖移植有害菌，上调
有益菌丰度
菊粉是一种存在于各种天然产品中的天然多糖，被认为是一种强有力的益生元，有趣的是，膳食真菌中的β-葡聚糖也表现出与菊粉相当的效果。
β-葡聚糖是由葡萄糖单位组成的多聚糖。它能够活化巨噬细胞、嗜中性白血球等，因此能提高白细胞素、细胞分裂素和特殊抗体的含量，全面刺激机体的免疫系统。
具体而言，β-葡聚糖可以通过抑制有害肠道微生物群的增殖，同时上调有益拟杆菌的丰度，从而调节肠道微生物群的结构和组成。
此外，β-葡聚糖和菊粉都能选择性地促进双歧杆菌（Bifidobacterium）的生长。来自蘑菇的D-葡聚糖对肠道菌群的调节也有类似的作用，因此可以认为是一种新型的益生元。
膳食真菌在调节肠道微生物群中的作用总结于下表：
膳食真菌中生物活性成分在调节肠道菌群中的作用
Wei Y,et al.Front. Oncol.2023
膳食真菌对癌症免疫治疗的影响
先前的研究已经调查了来自膳食真菌的关键成分在癌症免疫调节中的作用。
✦真菌中β-葡聚糖增强抗肿瘤免疫反应
真菌细胞壁的主要成分是β-葡聚糖，据报道，β-葡聚糖可作为有效的免疫调节剂，通过调节单核细胞骨髓源抑制细胞(MDSCs)的分化和功能来增强抗肿瘤免疫反应。
骨髓源抑制性细胞——它含义是骨髓来源的一群抑制性细胞，是树突状细胞、巨噬细胞或粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。
姬松茸多糖刺激MDSC从M2向M1型分化，通过toll样受体2介导抑制肿瘤免疫逃避。
后来发现，自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞负责介导真菌产物引起的抗肿瘤免疫反应。
✦双孢菇多糖激活自然杀伤细胞对结肠癌细胞的治疗作用
一项研究表明，双孢蘑菇多糖MH751906通过激活肠道自然杀伤细胞对结肠癌产生免疫治疗作用，这些激活的自然杀伤细胞对人结肠癌细胞具有稳定的杀伤作用。
✦灵芝中的成分在抗肿瘤过程中起到重要作用
灵芝多糖可部分或完全拮抗B16F10黑素瘤细胞对腹腔巨噬细胞活力的抑制，提示其在癌症免疫治疗中的潜在作用。
后续研究发现灵芝的抗肿瘤作用来自于在体内刺激树突状细胞成熟和启动对Th1辅助细胞极化的适应性免疫应答。
两项研究均表明灵芝介导的免疫调节机制在抗肿瘤过程中起作用。
✦其他一些膳食真菌成分的抗肿瘤作用
一项研究报告称牛肝菌RNA也可以刺激自然杀伤细胞对抗骨髓性白血病。
另一项研究揭示了孤苓多孔菌多糖-蛋白复合物的免疫调节活性，通过激活巨噬细胞介导的宿主免疫应答发挥抗肿瘤作用。
此外，云芝多糖肽(PSP)可增强巨噬细胞的吞噬作用，增加细胞因子和趋化因子的表达，促进树突状细胞和T细胞向肿瘤的浸润，具有免疫治疗肿瘤的作用。
膳食真菌在癌症免疫治疗中的确切作用除了少数报道了相关作用的研究外，在很大程度上仍然是未知的。
✦膳食真菌可以增强免疫阻断疗法效果
一项研究发现蛹虫草多糖通过抑制肿瘤相关巨噬细胞和T淋巴细胞之间的PD-1/PD-L1轴，将免疫抑制巨噬细胞转化为M1表型并激活T淋巴细胞，这可能提高抗PD-1/PD-L1免疫治疗的有效性。
另一项研究表明，人参多糖改变了肠道菌群和犬尿氨酸/色氨酸的比例，增强了PD-1/PD-L1免疫治疗的抗肿瘤作用。阐明了真菌多糖通过肠道菌群增强免疫检查点阻断疗法抗肿瘤作用。
✦提高癌症疫苗疗效
除了增强免疫检查点阻断疗法的治疗效果外，服用真菌产物也有提高癌症疫苗疗效的报道。口服香菇菌丝体提取物可增强肽疫苗的抗肿瘤活性，表明香菇提取物在癌症免疫治疗中具有重要作用。
总的来说，全面了解膳食真菌在癌症免疫治疗中的作用及其分子机制是非常有前景的，肠道菌群在这一过程中的参与也需要进一步研究。
膳食真菌在调节针对癌症的宿主免疫反应中的作用总结于下图：
膳食真菌在治疗各种类型癌症中的生物学作用和机制
Wei Y,et al.Front. Oncol.2023
膳食真菌对癌症免疫治疗的临床研究
迄今为止，已经进行了一些临床研究来评估真菌产物的抗肿瘤活性和潜在机制。
•灰树花抑制肺癌或乳腺癌转移
研究表明，灰树花能抑制肺癌或乳腺癌的转移，减小肿瘤的大小，这是通过增加自然杀伤细胞活性和促进Th1细胞反应实现的，而Th2细胞活性降低。
•灵芝多糖对晚期癌症的抗肿瘤作用
另一项研究表明，灵芝多糖对多种类型的晚期癌症具有抗肿瘤作用，这是通过刺激宿主免疫反应来实现的，包括白细胞介素2、白细胞介素6、人干扰素-g（IFN-g）的分泌增加，自然杀伤细胞活性增强，而白细胞介素-1b和肿瘤坏死因子的浓度较基线降低。
48名乳腺癌患者接受了灵芝孢子粉，并显示治疗后患者血清中肿瘤坏死因子的浓度显著降低，这伴随着肿瘤负荷的减轻。
•双孢蘑菇对前列腺癌具有一定抗肿瘤作用
此外，一项I期试验证明双孢蘑菇通过调节白细胞介素15水平和骨髓源抑制性细胞活性对前列腺癌具有抗肿瘤作用。
•平菇和羊角草也具有抗肿瘤活性
平菇，也被发现通过调节宿主免疫具有抗肿瘤作用。
通过临床试验研究了羊角草的抗肿瘤活性，发现血清中人干扰素-g和白细胞介素12水平随着自然杀伤细胞活性的升高而升高，提示Th1免疫应答参与了羊角草的靶向抗肿瘤活性。
临床上还评估了活性己糖相关化合物（AHCC，从担子菌蘑菇香菇中获得）对腺癌的抗肿瘤作用和免疫调节活性，治疗导致中性粒细胞增加，CD4+/CD8+、CD3+/CD16+/CD56+NK细胞的比例也相应增加，而淋巴细胞和单核细胞的数量减少。
总的来说，真菌产品的抗肿瘤作用以及分子机制已被很好地记录，然而，大多数结论仅基于小样本得出。
此外，尽管临床研究已经证实真菌产品可以增强化疗和放疗的抗肿瘤作用，但关于真菌产品在癌症免疫治疗中的有效性的临床证据仍然缺乏。因此，还需要额外的试验来研究真菌产品对癌症免疫治疗的临床效果。
膳食真菌在不同癌症中的作用总结下图：
膳食真菌治疗不同类型癌症的结果
Wei Y,et al.Front. Oncol.2023
近年来，随着高通量多组学技术(包括微生物扩增子、宏基因组、宏转录组、代谢组)的发展，肠道微生物群对人类健康的生物学相关性已得到充分认识。
肠道微生物在调节宿主免疫稳态方面具有多种功能，这有利于预防许多疾病，对改善癌症免疫治疗也有一定作用。
由于肠道微生物群与癌症患者在治疗时的临床特征密切相关，因此可通过评估其肠道微生物群来预测个体的情况。
食用真菌含有多种能被肠道微生物识别的营养物质，对肠道微生物群起到多种影响，并在癌症免疫治疗中起到作用。对膳食真菌和肠道微生物群的研究将为当前的免疫抗癌疗法提供非常有价值的帮助。
主要参考文献
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谷禾健康
口服酶可以对肠道微生物群的组成产生深远的影响，并且可以作为一种有吸引力的替代调节剂。
本文总结了酶影响肠道微生物群的三种方式，并讨论了选择合适的酶来调节肠道微生物群的挑战。
酶：一种被忽视的调节肠道微生物群的因子
人类肠道容纳多达100万亿微生物，包括细菌、古细菌、真菌等。
最近的一项研究发现，有178种肠道微生物可产生400多种高度丰富的代谢物，其中许多可通过肠道屏障迁移，进入血液循环，并对宿主进行免疫、代谢和神经元调节。
目前用于调节肠道微生物群的大多数策略都集中在化学品和整个微生物细胞上。而酶，作为具有催化功能的特殊蛋白质，却没有被广泛考虑。
几乎在所有生化反应中都需要酶。在畜牧业中，各种酶被广泛添加到饲料中，以促进动物的生长。它们的有益作用与肠道菌群的变化有关，并可能部分归因于肠道菌群的变化，这强烈表明可以有意选择酶来调节肠道菌群。
事实上，在小鼠和其他实验动物中，酶无疑已被证明对肠道微生物群有潜在影响。
酶可以通过三种方式影响肠道微生物群。
1
// 一些酶可以杀死肠道微生物
溶菌酶、类溶菌酶糖苷水解酶和细菌噬菌体溶菌酶直接降解细菌细胞壁的主要成分肽聚糖。
Su X, Yao B. Trends Microbiol. 2022
在小鼠中，口服赖氨酸-防御素嵌合蛋白可显著减少粪便艰难梭菌孢子，从而降低死亡率。酶可以产生对肠道微生物有害的反应产物。
在肠道中，管腔葡萄糖（浓度为几十毫摩尔）、L-氨基酸（回肠中的几毫摩尔），甚至细菌衍生的游离D-氨基酸（盲肠内容物中的约200-500 nmol/g）都可以被酶氧化，释放过氧化氢杀菌。在小鼠体内，D-氨基酸氧化酶导致霍乱弧菌（Vibrio cholera）在小肠中的定植显著减少。
2
// 酶可以刺激肠道微生物生长
在人类中，食物中约一半的木聚糖被肠道微生物木聚糖酶降解为低聚木糖，低聚木糖支持某些肠道微生物（如拟杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌属）的生长。
Su X, Yao B. Trends Microbiol. 2022
木聚糖酶的刺激谱可以通过肠道微生物的生态网络进一步扩展。
酶还可以通过催化去除有害化学物质来刺激肠道微生物生长。
肠道碱性磷酸酶（IAP）是一种由肠上皮细胞分泌的内源性酶，通过降低抑制细菌的管腔核苷酸三磷酸的浓度来促进特定肠道微生物的生长。这与减轻肠道屏障损伤和减轻酒精诱导的肝脂肪变性等疾病密切相关。
3
// 酶能通过干扰微生物网络影响肠道菌群
群体感应（QS）是微生物群形成网络的一种方式。通过感应信号分子，微生物同步生成生物膜并排出有毒分子。
Su X, Yao B. Trends Microbiol. 2022
通过N-酰基高丝氨酸乳糖等酶去除QS分子（群体猝灭）可以调节金鱼的肠道微生物群，这可以通过增加变形菌的丰度和减少肠道中致病性嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophila）来证明。
分散素B也证明了微生物网络的干扰，它水解生物膜稳定剂1,6-N-乙酰-D-葡萄糖胺，从而显著减少铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）在肠道中的定植。
研究表明，有充分的机会利用酶来调节肠道微生物群，进而促进宿主的健康。
这其中最大的挑战可能是该使用什么酶。
以治疗慢性疾病为例。由于整合多组学分析的能力不断发展，慢性病中的致病菌群正逐渐被识别出来。
因此，酶可以作为有选择地富集或减少有害致病微生物的宝贵工具。
因为酶能够通过将致病微生物与微生物结合模块(如抗体)连接起来，从而瞄准致病微生物。
为了制造这种具有精确调节功能的酶，可以从拟杆菌的“自私”策略中获取经验。这种细菌编码细胞表面附着的甘露聚糖酶，以帮助它在竞争激烈的肠道生态位中靠甘露聚糖繁衍生息。
此外，成功地将赖氨酸与细菌素融合，使酶能够杀死革兰氏阴性细菌，可以减少不必要的致病菌。
酶可以作为已知化学物质或微生物的增强剂，影响致病微生物。
例如，2型糖尿病患者(50%)对两种精心设计的高纤维饮食没有积极的反应。在那些从饮食中受益的人中，利用低聚糖的细菌，如双歧杆菌属，属于少数“公会”致病微生物。在这些饮食中添加纤维特异性酶可以释放更多低聚糖，从而改善细菌的生长，从而有助于缓解更多患者的疾病。
然而，许多其他疾病与肠道微生物群变化之间的机制联系目前仅限于关联而非因果关系。因为肠道中几乎所有的成分都是酶的潜在底物，除了上述几种酶之外，还有大量其他候选酶。
从理论上讲，直接受酶影响的肠道微生物可以从酶的作用模式中推断出来，根据已知的机械关联，可以使用该模式选择酶作为进一步测试的候选酶。
酶可以用来帮助释放真正的效应剂
这在使用化学药品和微生物来调节肠道微生物群的组成时是不容易做到的。例如，溶菌酶通过杀死乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)和释放细胞内超氧化物歧化酶来缓解结肠炎。
总的来说，这些结果表明，通过询问与上述三种酶以及其他类似的候选酶，并对其进行系统地测试，可以发现在有效调节肠道微生物群方面的隐藏酶。或者，将有关酶、饮食和宿主基因型的累积信息集成到现有数据库中，如Amadis (http://gift2disease.net/GIFTED/)将肠道微生物群与疾病联系起来，可能会有更合理的选择，并减少需要筛选的酶的数量。
尽管生产、储存和口服都很容易，但在选择合适的酶时仍有重要的考虑因素。
1、考虑酶的耐受条件，相应增加剂量
口服给药时，酶必须能够耐受肠道内的恶劣条件，包括酸性pH值和蛋白酶消化，这表明应选择候选酶来满足抵抗力，最初计算的剂量应在实验验证的基础上相应增加，以补偿储存和使用过程中任何可能的活性损失。
2、考虑酶的多效作用甚至危害影响
虽然酶不具有水平基因转移和引入多药耐药生物体甚至与基因工程益生菌和粪便微生物群移植相关的病原体的安全风险，但酶可以发挥不必要的多效作用，甚至产生有害影响。例如，磷脂酶将磷脂酰胆碱水解为胆碱，可被肠道细菌进一步转化为代谢产物三甲胺，三甲胺与不良疾病相关。
3、同一家族中不能调节菌群的酶需要排除
同一家族中的一些酶略有不同。那些不能调节目标微生物的也应该被排除在外。例如，木聚糖酶释放大量不同的低聚木糖，肠道细菌如Roseburia intestinalis和Bacteroides ovatus对具有不同糖链长度的低聚木糖的反应非常不同。
酶影响肠道微生物群，进而影响宿主健康，再加上大量候选者的可用性和可感知的优势，使其成为调节肠道微生物群的一种不错的方式。了解酶的功能和催化机制可以更好地调节肠道菌群，指导药物使用，治疗人类疾病。
然而，由于酶与其底物、肠道微生物群和宿主之间的复杂相互作用，开发酶等新试剂并非易事。需要针对不同情况选择合适的酶。此外，酶并非排他性的，它们可以与化学物质和微生物合作，改变肠道微生物群的组成，进一步促进宿主的健康。
主要参考文献：
Su X, Yao B. Exploiting enzymes as a powerful tool to modulate the gut microbiota. Trends Microbiol. 2022 Feb 1:S0966-842X(22)00003-8. doi: 10.1016/j.tim.2022.01.003. Epub ahead of print. PMID: 35120774.
Jia B, Han X, Kim KH, Jeon CO. Discovery and mining of enzymes from the human gut microbiome. Trends Biotechnol. 2022 Feb;40(2):240-254. doi: 10.1016/j.tibtech.2021.06.008. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34304905.
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