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谷禾健康
今年夏天的高温相信大家都有所感受，连续数十日的高温让我们感到非常炎热，但随着逐渐入秋，天气也渐渐变冷，我们需要适当地增添一些衣物。
环境温度不仅与我们的生活相关，对人体的健康也有重要影响。最近的研究将环境温度的变化与代谢、肠道微生物以及抗癌免疫反应联系起来。
谷禾将这些研究进行了一些整理归纳，主要讲述环境温度引起的全身代谢变化如何影响抗肿瘤免疫反应。我们还描述了温度变化期间肠道微生物组和免疫代谢之间的相互作用，并涵盖了环境温度调节肿瘤进展的已知机制。
帮助人们认识环境温度对身体的影响，有助于更好地对自己的健康进行管理。甚至可能有助于发现代谢疾病和癌症的治疗新方法。
本文主要分为以下四部分进行讲述
● 环境温度与脂肪代谢
● 不同温度下的免疫反应
● 环境温度对肠道微生物群的影响
● 环境温度与癌症及免疫治疗
环境温度的差异会影响生物体的物理需求、代谢活动和肠道微生物群。
脂肪组织
脂肪组织是指由大量群集的脂肪细胞构成，聚集成团的脂肪细胞由薄层疏松结缔组织分隔成小叶。
葡萄糖和脂质的摄取是癌细胞的基本能量来源，脂肪组织在环境温度变化期间调节能量平衡方面起着重要作用。
脂肪组织包含几种不同类型的细胞，主要分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。
●白色脂肪组织
白色脂肪组织（WAT）由单泡脂肪细胞构成，通常主要负责以甘油三酯的形式储存脂质，是我们人体最大的能量储存库。
单泡脂肪细胞，细胞中央有一大脂滴，胞质呈薄层，位于细胞边缘，包绕脂滴。
●棕色脂肪组织
棕色脂肪组织(BAT)是指动物体内呈棕色的脂肪组织。其中的脂肪细胞体积较小，胞质中有多个较小的脂滴，并有较多的线粒体。细胞核呈圆形，位于细胞中央。
在寒冷环境中，棕色脂肪组织消耗较快，能产生大量热量、温暖流经其周围的血流，有利于御寒。
利用葡萄糖和脂肪通过解偶联氧化磷酸化（主要由解偶联蛋白-1（UCP-1）介导）产生热量，这一过程称为非颤抖产热。
注：大量的研究表明棕色脂肪组织不仅具有御寒功能，而且还会燃烧多余脂肪和糖分，产生热量，防止体内储存过多的脂肪。
低温下脂肪组织会褐变
在长时间的冷暴露后，棕色脂肪细胞也会出现在白色脂肪细胞中，这一过程通常称为WAT褐变。
由于拥有大量UCP-1阳性线粒体，这些棕色脂肪细胞的产热能力高于白色脂肪细胞。
解偶联蛋白-1（UCP-1）是唯一在棕色脂肪组织(BAT)中表达的解偶联蛋白质,UCP-1的主要功能是参与棕色脂肪组织的产热调节和能量代谢来维持机体的能量代谢平衡。
✦促进WAT褐变的因素
一些因素可以促进WAT褐变，从冷暴露、耐力锻炼和饮食习惯，到通过β3-肾上腺素能受体激活的交感神经刺激，以及微生物群的改变。
冷暴露诱导β3-肾上腺素能受体信号的激活可促进葡萄糖、脂肪酸和富含甘油三酯的脂蛋白从内部贮存器摄取到棕色脂肪组织，然后将其用作非颤抖产热的能量来源。
温度影响下的脂肪组织
热中性区
什么是热中性区？
热中性区是指在环境温度的某一范围内，内温动物耗氧量最低，并且不随环境温度而变化，是代谢的稳定区。小鼠的热中性区在有光照期时为29°C，在黑暗时为33°C。
内温动物——通过自身体内氧化代谢产热来调节体温的动物
因此，20-22°C（室温，RT）的房屋温度对小鼠来说是一个较温和的寒冷环境，通过能量资源的比例分配，以实现产热。
✦热中性区下代谢减弱
由于交感神经活性受到抑制，耗氧量和产热率降低，与室温饲养的小鼠相比，热中性导致脂肪组织“变白”。
在没有解偶联蛋白-1的情况下，热中性会导致小鼠肥胖表型，很可能是由于在此温度下缺乏较高的代谢。
✦棕色脂肪组织比白色脂肪组织代谢更强
与白色脂肪组织相比，即使在温暖温度下处于基础状态，棕色脂肪组织也能增加葡萄糖摄取、乳酸释放和代谢活性。
值得注意的是，经过热中性处理的白色脂肪细胞在冷暴露后可以重新获得产热能力，这一过程部分由不同温度条件下的转录和表观遗传调控介导。
活体细胞类型特异性分析表明，白色脂肪细胞经历了白化诱导的染色质变化，从而能够保护其表观遗传记忆免受先前的寒冷影响。
不过还需要进行进一步研究，以充分了解导致脂肪组织温度驱动变化的细胞机制，以及特定皮下脂肪与内脏脂肪库在肿瘤生长过程中发生褐变的偏好。
温度变化影响的其他器官
温度变化导致不同器官的代谢重编程
Wang H,et al.FEBS J.2022
生物体在不同环境温度下的生物物理需求，包括它们在不同组织和肠道微生物群中的代谢活动都不同。
▷寒冷环境
皮肤神经元感受到的冷刺激会激活交感神经系统，该系统负责棕色脂肪组织中去甲肾上腺素的局部生成。
交感神经系统（SNS）对整体生理功能具有调节意义： 在环境急剧变化时,交感神经系统可以动员机体许多器官的潜力以适应环境的变化。
去甲肾上腺素（NE），它既是一种神经递质，也是一种激素。
冷暴露也会引发肌肉颤抖，从而促进棕色脂肪组织产热。在长时间寒冷暴露期间，白色脂肪组织的褐变也通过各种机制参与生热，包括刺激肝脏FGF21和胆汁酸（BA）。肝脏酰基肉碱代谢的增加有助于肝脏和其他组织中的脂质氧化。
胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。
此外，寒冷诱导的食欲和代谢变化导致肠道微生物群落的厚壁菌/拟杆菌比率发生变化，厚壁菌的数量超过拟杆菌（从室温下的72.6%到低温下的35.2%），粪便和盲肠中几乎没有疣状杆菌门，影响到各种器官。
▷温暖环境
热暴露会导致微生物群发生相反的变化，通过增强多胺的产生，对骨重塑有显著的有益影响。肝脏热适应后，静息耗氧量降低。随着温度的升高，白色脂肪细胞可以经历表观基因重编程。
冷暴露（4oC-18oC）；热中性温度（29°C-33°C）；热暴露(≥34°C）。
建议
谷禾查阅到一项研究比较了温和与炎热环境下的运动脂肪的消耗率。结果显示，热环境显著降低了脂肪氧化率。
可以说，在相对适宜的温度下比高温下运动的减肥效率更好。对于那些试图在运动中增加脂肪氧化的人来说，不建议在高温下运动，同时也可以避免中暑。
免疫细胞监测并响应环境代谢线索以及各种内源性触发因素，导致其功能改变。人类和动物研究表明，不同的环境温度可以改变细胞和体液方面的免疫反应。
免疫系统和生物体的致热反应之间的相互作用可以在生命史理论的背景下进行观察，该理论认为生物程序之间资源的优先次序取决于环境。
在恶劣环境中，资源从增长和繁殖项目转移到维护项目。有趣的是，各种维护程序之间也存在资源竞争，其中对寒冷的代谢反应需要与其他耗能高的程序（如免疫反应）进行能量平衡。
不同温度下的免疫细胞
环境温度对小鼠和人类的代谢和免疫影响
Wang H,et al.FEBS J.2022
✦寒冷使活性降低，免疫反应受限
寒冷降低了单核细胞上的主要组织相容性复合物II类（MHCII）并使其活性降低，这反过来又抑制了自身免疫过程中致病性T细胞的启动。
这导致T细胞细胞因子表达减少，从而减轻神经炎症。这些数据表明，由于小鼠免疫系统的能量可用性降低，资源优先用于产热，导致免疫反应受限。
虽然这种竞争对自身免疫有明显的保护作用，但它也可以使寒冷期间对某些病毒感染的易感性增加，这值得进一步研究。
✦热中性环境下增强了免疫细胞
此外，热中性环境增强了免疫细胞在肿瘤微环境中的渗透。这与不断积累的证据一致，即反复寒冷暴露会抑制小鼠的免疫活动，而温暖会激发更大的抗病毒免疫反应。
有趣的是，处于热中性环境的小鼠在骨髓中积累LyG6+单核细胞，但在循环血液中减少，从而对动脉粥样硬化产生保护作用。
注意
虽然这些数据有力地支持了能量资源优先化会限制有利于增加产热的免疫反应的观点，但其作用还不能完全确定。
有证据表明，寒冷环境温度对免疫系统既有抑制作用，又有支持作用，这在一定程度上取决于寒冷暴露的时间长短。
几项研究表明，虽然短期冷刺激会降低人类淋巴增殖反应和Th1细胞因子的产生，但它也会引发炎症反应和免疫抑制特征基因。根据小鼠的数据，长期适应冷暴露会导致抗炎反应，这意味着冷适应期间免疫反应的变化可能具有普遍重要性。
免疫反应与脂肪组织的相互作用
免疫反应同时也会反过来调节瘦鼠和肥胖鼠的脂肪代谢。
抗炎信号的募集与脂肪中的白色脂肪生成密切相关。白色脂肪组织的低度炎症是肥胖的标志，与白色脂肪组织中促炎症（M1型）巨噬细胞的浸润和激活以及褐变能力的降低有关。
✦白色脂肪组织促使巨噬细胞极化
早期的报告表明，冷暴露后，白色脂肪组织被数量增加的嗜酸性粒细胞浸润，这可能会促使巨噬细胞极化，从促炎状态转变为抗炎状态。
白色脂肪组织驻留巨噬细胞可通过几种潜在机制发挥其褐变作用。M1型极化巨噬细胞通过结合整合素α4和血管细胞粘附分子1（VCAM-1）粘附到脂肪细胞，导致持续抑制。
✦巨噬细胞吸收并降解白色脂肪组织
一种称为交感神经元相关巨噬细胞的巨噬细胞亚群吸收并降解白色脂肪组织交感神经末梢网络释放的去甲肾上腺素。交感神经相关巨噬细胞在肥胖中增加，这些细胞摄取去甲肾上腺素的消融增加了褐变。
此外，在热中性状态下，小鼠棕色脂肪组织中巨噬细胞的浸润和相应的促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6增加。
不同温度下的免疫细胞数量
•冷暴露下免疫细胞数量变化暂不确定
在人类中，每日30–60分钟冷暴露（冷水游泳14°C-18°C）三周后，辅助T细胞（CD4+）和细胞毒性（CD8+）T细胞计数没有显著变化；然而，在同样的间歇性感冒六周后，T淋巴细胞增加。另一方面，短期（20–60分钟）冷暴露导致外周CD4+数量下降。
•室温下T细胞增殖受到抑制
与热中性温度相比，在室温条件下，髓源性抑制细胞（MDSC）通过上调β3-肾上腺素能受体，部分抑制T细胞增殖。
如上所述，冷暴露通过降低单核细胞MHCII的表达来减少T细胞启动。此外，据报道，急性热应激会增加自然杀伤细胞（NK细胞）的数量，；而慢性热应激抑制脾脏NK细胞的活性，并增加Th2与Th1的比值。
髓源性抑制细胞（MDSC）是一类未成熟的免疫细胞，有免疫抑制功能，可强力抑制T细胞
NK细胞是一种细胞毒性淋巴细胞，对先天免疫反应至关重要
✦全身热疗可能会增强免疫作用
小鼠和人类对高温（39°C-43°C）的免疫反应包括上调树突状细胞中的T细胞启动标记物，增强Toll样受体4（TLR4）+巨噬细胞，以及增强淋巴细胞向淋巴的转运。
这种免疫调节伴随着高温后热休克蛋白水平的增加及其与免疫细胞上热休克蛋白受体的相互作用。
热休克蛋白(HSP)是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应激蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。
在人类癌症患者中，局部热疗不会改变细胞因子水平，然而，全身热疗会升高IL-1、IL-6或TNF-α，表明全身热疗可能对免疫治疗有益。
冷暴露下脂肪组织对免疫的影响
脂肪组织是一个高度代谢活性的器官，储存和释放脂质代谢产物。
•脂质总体成分变化
在对腹股沟白色脂肪组织进行的脂质组学/RNA序列组合分析中，短期（3天）冷暴露导致脂质成分的总体变化：特别是甘油磷脂和鞘脂的富集，以及产热机制、脂肪酸代谢、三酰甘油酯和甘油磷脂合成的转录组学变化。
•氨基酸大幅增加
然而，慢性（10天）冷暴露通过富集三羧酸循环中间产物，导致小鼠棕色脂肪组织和皮下白色脂肪组织中的线粒体葡萄糖氧化，这在内脏白色脂肪组织中未观察到。
短期冷暴露也会改变血浆氨基酸库，导致谷氨酰胺和支链氨基酸大幅增加，如谷氨酰胺含量、脯氨酸、色氨酸和苯丙氨酸，可以作为棕色脂肪组织产热的能源。
•有助于免疫细胞的激活
此外，研究还指出，其他代谢机制也参与其中，如脂肪酸、肌酸和钙的无效循环对冷适应产热的影响。脂肪组织中的生热诱导脂解可能有助于外周循环和重要代谢器官中免疫细胞的招募和激活。
在瘦个体中，脂肪组织相关巨噬细胞体积小，在脂肪细胞中稀疏分布，但在肥胖个体中，它们积累脂质并聚集。
其他潜在的代谢信号，如脂肪酸、氨基酸、缺氧和脂肪细胞应激，被认为有助于免疫细胞和脂肪细胞在不同温度下的相互作用；不过还需要更多的研究来更好地理解它们的重要性。
人体微生物群分布于身体的各个部位，包括呼吸道、皮肤以及肠胃。
肠道微生物
胃肠道微生物群落丰富多样，主要由放线菌、拟杆菌、厚壁菌、变形杆菌和疣状杆菌门的严格厌氧菌组成，肠道病毒和真菌种类繁多。
✦保护性免疫作用
肠道微生物群除了在食物消化和宿主生理调节中的作用外，越来越多的证据表明，它在增强癌症患者抗肿瘤免疫治疗中的保护性免疫作用。
环境因素对微生物的影响
一些环境因素，如营养素、盐和温度，影响微生物群的组成、定殖和代谢活动。
生命的组成部分天生对温度敏感。温度过高时，蛋白质变性，核酸失去碱基配对，质膜变得过于流动。温度太低时，一切都会变慢：酶工作效率低下，核酸形成不方便的二级结构，质膜变硬。
因此，微生物和其他有机体调整其细胞过程，使其在特定温度范围内生长，并在超出其最佳温度范围时作出响应。
✦环境温度会改变肠道微生物的功能
最近研究表明，环境温度变化会改变肠道微生物组的多种生物功能。反过来，肠道微生物群在多个层面上参与全身代谢。
一方面，适应低温的微生物群增加了营养素的吸收，从而影响从饮食和储存中获取能量，并调节免疫反应。另一方面，它通过调节棕色脂肪组织和白色脂肪组织褐变和产热来影响能量消耗。
✦肠道微生物对温度的适应能力如何？
•具有耐热性
大肠杆菌和其他肠杆菌科成员具有耐热性；该科中的许多物种在比宿主温度低和高的温度下都能较好地生存。
例如，耶尔森氏菌将在接近0°C的温度下继续生长，而实验室大肠杆菌菌株能从大约8°C生长到42°C，并很容易在高达48°C或更高的温度下生长。
•功能灵活
变形菌门被认为是功能灵活的，能对许多环境压力作出反应。此外，这一组的致病成员，如沙门氏菌, 耶尔森氏菌属, 假单胞菌和致病性大肠杆菌，明确响应宿主温度，将其作为上调毒力基因的环境线索。
这些温度响应基因在类似发烧的42℃温度下比在37℃温度下更容易上调，铜绿假单胞菌中的温度响应酶同样显示出在45°C的温度范围内提高效率。
艰难梭菌是另一种主要的人类肠道病原体，在37°C和41°C下在体外同样生长良好。总之，这些观察结果表明肠道病原体既能耐受也能利用宿主温度的变化。
不同温度下的肠道微生物
1
低温
一些实验研究了哺乳动物肠道微生物群对冷暴露和宿主体温过低的反应性。
•厚壁菌和短链脂肪酸增加
长期的寒冷暴露导致A.muciniphila几乎完全枯竭，同时增加了Lachnospiraceae、Clostridiaceae、Ruminococcaceae家族的丰度和短链脂肪酸的相对产量，使其不易受到高脂肪饮食诱导的肥胖的影响。
除了食物摄入量显著增加外，冷暴露还刺激棕色脂肪组织中的脂蛋白加工和胆固醇向胆汁酸的肝脏转化，这有助于微生物群重塑。
•新陈代谢良好
低温小鼠的新陈代谢健康状况也较好，不易受到高脂肪饮食诱导的肥胖的影响，这些特征可以通过将粪便微生物群移植到室温下保存的小鼠中来复制。
2
高温
•肠通透性增加
热应激（>40°C）可导致肠上皮损伤，导致细菌产生的脂多糖的肠通透性增加，从而引发局部和全身免疫反应，并与体重指数增加、胰岛素敏感性受损和脂肪褐变减少相关。
•厚壁菌和短链脂肪酸减少
与在哺乳动物冷应激期间观察到的厚壁菌和短链脂肪酸的丰度增加相反，多项研究表明，肠道厚壁菌随着热应激而减少，肠道微生物群的总体α多样性也随之减少。
令人惊讶的是，在多种宿主中都观察到了这种下降，包括放热动物和吸热动物。总之，这些数据表明，体温对肠壁厚菌的影响是一致的，这是由体温本身或宿主食欲或新陈代谢的保守变化引起的。
•影响随时间积累
此外，在反复的热应激循环后，沙鼠的微生物群落α多样性下降，表明热应激的后果可能会随着时间的推移而积累。
3
适宜温度
•肠道菌群组成发生变化
暴露在温和的温度（34°C）下也会引起肠道微生物群组成的变化。
以下的菌群数量会增加：
Turicibacter ↑↑↑
Akkermansia ↑↑↑
Parabacteroides ↑↑↑
以及下列菌属数量的减少：
Butyricococcus ↓↓↓
Peptococcaceae ↓↓↓
Ruminiclostridium ↓↓↓
•影响免疫反应和肠道稳态
在卵巢切除的老年雌性小鼠（绝经后骨质疏松症模型）中，温热条件下的微生物群移植均能逆转卵巢切除引起的胫骨转录组变化，并增加骨膜骨形成。
这种影响在一定程度上是由多胺的增加所介导的，多胺的产生可以影响骨重塑，但也可能具有免疫细胞功能。除了代谢调节的改变外，热应激诱导的热休克蛋白主要由肠道微生物群诱导，以响应细胞应激。
这些蛋白质作为肠道“看门人”，在免疫反应和肠道内稳态维持中具有若干关键功能，包括变性蛋白质的重折叠和从肠道中清除受损多肽。
免疫热应激和肠道微生物反应
✦体温升高有助于清除感染
为了应对感染和先天免疫刺激，大多数哺乳动物都会发烧：故意提高体温。发烧时，下丘脑通过触发棕色脂肪组织中的非颤动产热，对前列腺素水平升高（受刺激巨噬细胞释放的炎症脂质介质）作出反应，从而通过与低温时相同的基本机制产生代谢热。
即使是体温过高者也会改变他们的行为，在感染期间寻找更高的温度；事实上，感染后体温升高1.5至5°C在动物界非常普遍。核心体温升高的假定进化益处是通过直接抑制微生物生长或在更高温度下刺激免疫反应来限制病原微生物的活动。实验和观察证据都表明，发烧反应确实有助于更快地清除感染。
在抗生素开发之前，热疗甚至被用于治疗人类梅毒症状。
✦发烧会影响肠道微生物
尽管发烧对传染病有影响，但发烧对肠道微生物群的影响知之甚少。
一般来说，先天性炎症反应与肠道蛋白杆菌水平增加和α多样性降低有关，尤其是当炎症变为慢性时。然而，急性发热反应对哺乳动物微生物群的影响相对未知。
最近的一项研究发现，感染新型冠状病毒（SARS-Cov2）的患者的肠道微生物群出现发烧依赖性变化，包括细菌热休克蛋白的增加，这表明发烧温度确实会影响人体微生物群。
注意
虽然上述证据表明温度适应下的微生物群对宿主免疫调节有重要作用，但最近的研究强调，在物种层面上，人类和小鼠具有不同的肠道微生物群组成。在某些情况下，这些差异在家庭层面上也很明显。
例如，在人类中，拟杆菌门主要由拟杆菌科和瘤胃球菌科的厚壁菌门组成。相反，在小鼠中，拟杆菌主要由S24-7家族组成，而厚壁菌则由梭状芽孢杆菌目组成。
根据这些报告，可以设想不同的方法来克服使用小鼠微生物群作为人类替代物的挑战。例如，通过将人类肠道微生物群移植到无菌小鼠中来建立小鼠模型，以及发现小鼠物种和人类微生物群之间的功能同源物。
虽然在动物模型中的研究表明，微生物群在不同环境温度下调节免疫代谢方面起着关键作用，但人类肠道微生物群在这方面的重要性有待进一步研究。
自2008年以来，世界各地新发癌症病例的数量显著增加，但各国和世界各地不同类型癌症之间存在着相当大的异质性。
这些差异可归因于遗传差异、环境因素、寿命以及其他癌症诱因，包括社会行为、经济发展和医疗系统的进步。
环境温度与肿瘤存在联系
环境温度可能通过各种生理过程，如代谢和内分泌变化，以及免疫反应和肠道微生物群的变化，促进肿瘤的发生。
癌症和恶性细胞经历代谢改变，主要通过加速糖酵解代谢获得能量以促进其增殖、存活和迁移。然而，肿瘤微环境和宿主大环境中的葡萄糖缺乏也会导致癌细胞的代谢重编程，如脂质代谢的激活，从而改变肿瘤进展和耐药性。
•癌症中棕色脂肪组织活性较高
积累的证据表明棕色脂肪组织与癌症之间存在联系；然而，关于这是正相关还是负相关，有相互矛盾的证据。癌症患者在正电子发射断层扫描/计算机断层扫描中显示18F氟脱氧葡萄糖（18FFDG）摄取量较高，表明与健康对照组相比，棕色脂肪组织活性较高。
•温暖环境中免疫细胞渗透性更高
研究发现，由于免疫细胞在更温暖的环境中的渗透性更高，居住在室温中的小鼠的癌症生长速度比居住在热中性温度（大约30°C）下的小鼠更快、更具攻击性。
虽然对这些效应的分子解释有待进一步研究，但热疗是一种众所周知的癌症治疗替代策略，因为癌细胞在高达45°C的高温下死亡。然而，由于特殊的副作用（烧伤、水疱、腹泻和呕吐）和治疗效率的限制，这种方法在癌症患者中没有广泛应用。
•寒冷环境可能导致更高的癌症风险
相比之下，另一项研究报告，具有非典型强棕色脂肪组织活性的癌症患者预后更好。在动物研究中，在寒冷条件下饲养小鼠会导致脂肪组织褐变，以支持产热，并增加可能促进癌症的细胞因子分泌。
注意：小鼠在环境温度变化期间被广泛用于人类生物学建模，因为它们拥有与产热相关的一组相似的基因。
然而，人类和小鼠在生理体温调节方面存在差异，部分原因是不同的体型，以及生活温度的差异。人类通常倾向于在热中性区内进行活动，而大多数实验室啮齿动物居住在其热中性区以下，需要更多的能量来产生热量。
当试图将啮齿动物的数据转换为人类数据时，这可能会带来重大挑战，因为小鼠和人类的能量消耗差异反映在免疫系统的功能上。
因此，在试图将小鼠的临床前数据转化为人类的治疗药物时，需要仔细考虑环境温度作为可能有助于机体对抗肿瘤治疗反应的因素。
低环境温度有助于通过分泌谷氨酰胺的巨噬细胞促进肿瘤进展。在肝脏和脂肪组织中，慢性冷应激（>10天）触发转录激活物过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物和转录因子过氧化物酶体增殖物活化受体，这两种受体在调节肿瘤发生中都起着重要作用。
此外，冷适应导致的代谢活性增加与表观遗传改变有关，表观遗传变化可能导致更高的癌症风险。
与这些报告相反，最近的一项研究表明，冷暴露通过阻碍癌细胞中基于糖酵解的代谢来抑制各种类型的实体肿瘤的生长。具体来说，循环葡萄糖作为肿瘤生长、侵袭和转移的能量来源，对肿瘤糖酵解至关重要。因此，寒冷导致棕色脂肪组织中葡萄糖摄取量的增加，将使其不太适合肿瘤处理。
研究报告称，提供过量的葡萄糖，或删除UCP-1，可以消除冷诱导的肿瘤抑制。这项研究与上述研究之间不一致的原因值得进一步调查，可能部分取决于冷暴露的确切时间和强度、宿主微生物群以及饮食。
癌症的免疫治疗
✦不同温度下抗肿瘤免疫反应功效不同
与热中性的30℃相比，约22℃的标准室温下的慢性(轻度)冷应激会加速肿瘤生长；因此，抗肿瘤免疫反应的功效根据温度而显著不同。
在小鼠模型中，观察到肿瘤微环境和引流淋巴结中的抗肿瘤效应CD8+ T细胞显著增加，而调节性T细胞和免疫抑制细胞在30℃下均减少，这表明仅在22℃下饲养小鼠会导致抗肿瘤免疫反应的显著抑制。
我们还观察到，如果肿瘤在免疫缺陷小鼠中生长，这种作用就会消失，这暗示了适应性免疫反应的作用。
寒冷或温暖环境温度对肿瘤微环境的影响
Wang H,et al.FEBS J.2022
温度诱导的免疫系统重编程可能阻碍或有利于抗肿瘤免疫治疗。
免疫细胞
冷暴露会增加分泌谷氨酰胺的巨噬细胞和促肿瘤细胞因子向肿瘤微环境的渗透，而温暖会促进激活的免疫细胞向肿瘤微环境渗透，如辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和NK细胞。
肝脏
在肝脏和脂肪组织中，慢性寒冷诱导的激素和代谢重编程既可以触发肿瘤生长，如FGF21和脂肪酸代谢；或与肿瘤竞争营养物质，如葡萄糖。
然而，在热疗过程中，可以通过野生蛋白变性和激活细胞凋亡选择性地杀死癌细胞。
肠道菌群
此外，温度引起的肠道菌群变化可能有利于抗肿瘤免疫疗法的疗效，例如CDLA-4或抗PD-L1。
✦肾上腺素能应激的程度取决于温度
我们发现房屋温度对免疫疗法(检查点抑制剂抗PD-1)的效果有显著影响。乳腺肿瘤和黑色素瘤在22℃时几乎没有反应，但在30℃时有显著反应。
我们继续证明，当用β-肾上腺素能受体拮抗剂(β-阻断剂)处理小鼠(在22℃时)时，这种差异也消失了，证实了肾上腺素能应激的程度取决于室温。
这些问题对于解释研究肾上腺素能应激作用的实验结果和开发克服应激的策略以改善小鼠对免疫或细胞毒性治疗的反应具有重要意义。
小结
改进免疫监测对于癌症免疫治疗至关重要，因为癌症免疫治疗可以提高免疫介导的癌细胞清除率。肠道微生物群产生多种小分子和代谢物，在人体免疫反应和代谢健康方面发挥着不可或缺的作用。
越来越多的证据支持肠道微生物群在肿瘤生长中的作用，影响抗肿瘤免疫和各种免疫检查点抑制剂抗癌免疫效果的效率，包括环磷酰胺、CTLA-4阻断抗PD-L1功效。
微生物分子，如丁酸盐和戊酸盐，通过增加其mTOR活性和表观遗传重编程，增强细胞毒性T细胞和嵌合抗原受体T细胞的活化。因此，了解由于环境温度变化引起的肠道微生物群变化在多大程度上参与了癌症免疫代谢非常重要。
环境温度变化会影响抗肿瘤免疫反应。温度变化期间肠道微生物组和免疫代谢之间的相互作用也会改变。
虽然最近已经清楚肠道微生物群的改变会导致免疫系统的失调，但这种相互作用的确切性质仍有待确定。
通过脂肪组织和微生物群之间温度介导的相互作用调节免疫反应的机制进行了深入研究，这可能有助于阐明代谢疾病和癌症的治疗方法。
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谷禾健康
出于消化和吸收的目的，哺乳动物已经形成了一个非常复杂且高度专业化的胃肠系统，由粘膜屏障维持。
越来越多的数据强调了肠道屏障和肠道通透性对健康和疾病的重要作用。然而，这些术语定义不明确，其评估存在争议，临床意义也没有明确确定。
肠漏症正在成为一种流行病。虽然它尚未被医学界广泛认可，但全球数亿人可能患有与肠漏综合征相关的症状和疾病。
本文讨论的是关于粘膜屏障及其在疾病预防和治疗中的作用的知识。
首先，定义相关术语“肠到屏障”、 “肠道通透性”、“肠漏”。
其次，描述了影响肠道通透性的肠道屏障的关键要素。这个屏障代表了一个巨大的粘膜表面，数十亿细菌面对着身体最大的免疫系统。一方面，完整的肠道屏障保护人体免受微生物和毒素的侵袭，另一方面，这个屏障必须打开以吸收必需的液体和营养。这两个看起来矛盾的目标是通过肠道屏障组成的复杂解剖和功能结构来实现统一的，这正是我们常听说的“肠道通透性”。
第三，描述了饮食和细菌对肠道通透性的调节。特别是，必须考虑潜在的屏障破坏因素，例如肠道灌注不足、感染和毒素，还必须考虑选择过量的营养物质、药物和其他生活方式因素。
第四，讨论肠道菌群对肠道通透性的互相影响，以及与通透性增加相关的特定疾病，例如危重病、炎症性肠病、乳糜泻、食物过敏、肠易激综合征，以及肥胖和代谢疾病。所有这些疾病都以炎症为特征，炎症可能由管腔成分易位到宿主中引发。
最后，讨论了评估肠道通透性的方法。手段差异很大，可能评估屏障的不同功能组件。
“肠道屏障”和“肠道通透性”描述了同一解剖结构的两个不同方面。
“肠道通透性”是一个术语，主要由电生理学家使用动物或人类的组织外植体在 Ussing 室中研究上皮通透性而形成。
注：Ussing Chamber（尤斯室，也叫尤斯灌流室）是研究跨上皮转运的工具，可用于包括离子转运、营养物质转运及药物转运等的研究。通过跨上皮转运的研究，可以了解上皮的离子通道机制、营养成分及药物透过上皮的吸收、影响上皮屏障功能以及通透性的因素等等。来源：百度百科
“肠道屏障”用来描述将内部环境与管腔环境分开的复杂结构。物理屏障包括由血管内皮、上皮细胞和粘液层组成。除了这个物理屏障之外，化学物质也参与了屏障功能。它们由消化分泌物、免疫分子、细胞产物如细胞因子、炎症介质和抗菌肽组成，主要由小肠隐窝中的潘氏细胞（Paneth cell）产生。
肠道屏障基本上将肠道内容物与身体分开。它由单层细胞（上皮细胞、传感细胞以及产生酶和神经递质的细胞）组成。这些细胞通过紧密连接(TJ)蛋白连接起来。
肠道屏障是一个动态实体，由多个元素组成，与各种刺激相互作用并做出反应。
首先，在管腔中，细菌和抗原被胆汁、胃酸和胰液降解，共生细菌通过产生抗微生物物质来抑制病原体的定植。
屏障的另一个要素是由未搅拌的水层、糖萼和粘液层组成的小环境，它们通过免疫球蛋白 A (IgA) 分泌以及糖萼和粘液提供的物理屏障防止细菌粘附。由顶端连接复合物连接的上皮细胞具有运输管腔内容物的能力，但它们也通过分泌氯化物和抗菌肽对有害刺激作出反应。
▃ 上皮层
谷禾健康
中风是全球范围内最具破坏性的最严重的脑部疾病之一，治疗选择非常有限。中风和其他神经系统疾病与微生物群破坏有关。反过来，中风诱发的菌群失调会通过调节免疫反应而对疾病结果产生重大影响。
了解肠细菌-脑串扰的性质可能会导致基于微生物组的治疗方法，从而可以改善患者的康复。
本文主要介绍关于肠道微生物组在中风中的作用的最新知识，以及肠-免疫-脑串扰的潜在机制。
肠道微生物群和周围器官之间的信号传导是由微生物组相关分子模式（MAMP）和微生物组分泌的代谢产物介导的，这些代谢产物可以与粘膜上皮和肠道免疫细胞相互作用，刺激迷走神经或到达全身循环以向大脑发出信号和可能调节神经元和免疫应答。
反过来，支配肠壁的副交感神经和交感神经纤维会从大脑传递输入信号，从而影响肠蠕动，免疫细胞活性，并能诱导肠成分改变。
01
中风改变了微生物群的组成
我们知道，肠道微生物群稳态的破坏，就会容易患病。
实验和临床研究中越来越多的证据表明中风会改变肠道菌群的组成。对中风患者肠道菌群的分析显示，与健康个体相比，微生物组成发生了变化，而菌群失调程度与病变的严重程度相关。
同样，观察小鼠的粪便微生物丰度的变化，发现严重中风要比轻微中风更为明显。但是，在分析菌群多样性和特定菌群时，在临床和实验研究中有些不同结果。
为什么会出现不同结果？
Yin 等人发现与无症状对照组相比，中风患者粪便样本的多样性增加，Stanley等人发现假手术组和中风小鼠之间的微生物群多样性没有变化。相反，其他研究人员则在实验和临床环境中观察到某些菌减少和其他细菌的过度繁殖导致多样性降低，表明多样性程度不一定能预测中风的严重程度。
不同的研究发现，沙门氏菌总体上减少了，同时伴有拟杆菌的过度生长。然而，当在较低的生物分类等级上分析微生物群变化时，在临床和实验性中风中特定细菌变化方面缺乏一致性。
可能的混淆因素
粪便采样位置的差异（在小鼠的胃肠道和患者的粪便中），用于基因组DNA提取和16S rRNA基因分析的方法，中风模型的严重程度以及基线的差异微生物群组成（人类的小鼠起源或个体间和个体内变异）可能是造成矛盾结果的混淆因素。
影响肠道菌群组成的另一个混杂因素是饮食类型。
严重的中风病例总是住院治疗，他们将接受药物治疗并接受医院控制的饮食，而实验性中风后对小鼠的干预很少，这将以啮齿动物和人类的不同方式影响微生物群的组成。
总体而言，临床和实验数据表明中风后微生物群组成发生了变化。然而，迄今为止，尚不清楚哪种类型的肠道细菌参与中风的病理生物学机制。
年龄对微生物群状态的重要性
衰老会改变肠道菌群的组成，并与炎症和肠道通透性增加有关。中风后，与年轻小鼠相比，有高龄微生物群的小鼠具有更高的死亡率，运动功能受损和促炎性细胞因子反应。
粪便微生物群移植（FMT）可以在年轻和老年小鼠中恢复中风的结果。这些实验强调了年龄对微生物群状态的重要性及其对疾病发展的影响，以及微生物群的操纵如何能够导致非侵入性疗法以预防和改善中风预后。
虽然实验结果表明与年龄、肠道生物失调和中风结果相关，但其他风险因素(糖尿病、高血胆固醇水平、饮酒、高脂肪饮食、缺乏锻炼)和性别差异对肠道微生物群和中风结果的影响仍有待实验和临床研究解决。
脑损伤改变微生物组组成的机制
由于中风后自主神经系统（ANS）的失调而降低肠道运动性和粘膜屏障的完整性。脑损伤后，肠道内胆碱能活性下降，肾上腺素能信号传导增加，这与肠屏障的破坏有关。
因此，使用β受体阻滞剂抑制β肾上腺素能活性可显着恢复中风诱导的肠道通透性，并减少细菌向周围器官的扩散。
在这方面，Singh等人证明了回肠瘫痪本身就可以驱动微生物群变化，这是一种中枢神经系统介导的生态失调。
肠道细菌可以感觉到来自胃肠道的激素和神经递质，并且在体外培养中，在应激激素去甲肾上腺素（NE）存在下，某些条件致病菌能够增殖更多。
有趣的是，在实验性中风后，盲肠中的去甲肾上腺素释放增加，这可能是某些病原体或共生菌过度生长的原因。
另外，ANS调节肠粘液分泌，大脑对肠信号的扰动可能对肠粘液层的大小和质量产生重要影响。
Houlden等人观察到，中风后盲肠内，粘液蛋白产生的失调和产粘液的杯状细胞降低。中风后粘液层的形成受损可能使共生膜与上皮直接接触，转移并引发免疫反应，以及中风后感染。此外，还需要更多关于细菌移位导致实验性中风感染的直接影响的数据。
脑损伤触发肠道中胆碱能和肾上腺素能信号的失衡，增加释放的NE的浓度，降低肠道运动性，并改变与微生物群失调有关的肠脑屏障。所有这些事件都将影响肠道微生物的功能输出，并可能进一步扰乱肠道的免疫稳态。
02
中风的肠-免疫-脑轴
迄今为止，使用动物模型进行的研究提供了最有力的证据，并有助于阐明中风后肠-免疫-脑相互作用的潜在机制。
T淋巴细胞的关键作用
已知T淋巴细胞在脑损伤后继发的组织损伤中起关键作用。促炎性T辅助1细胞（Th1），T辅助17细胞（Th17）和γδT-IL-17+细胞与中风后神经毒性有关，而调节性T细胞（Treg）发挥作用抗炎和神经保护特性。
越来越多的证据，支持微生物群通过调节胃肠道中促炎Th17细胞与抗炎Treg细胞之间的平衡来维持免疫稳态。
通过诱导促炎Th1和Th17介导的反应，具有中风后遗症粪便含量的无菌(GF)小鼠的定殖导致中风结果的恶化，这表明中风诱导的微生物失调触发促炎性免疫反应，从而加剧脑损伤。
这组作者证明，来自派尔氏淋巴集结（Peyer’s patches）的T细胞会侵袭梗塞周围组织，并在中风的急性期产生免疫反应。
肠道菌群的免疫调节作用对于中风恢复至关重要
此外，通过健康捐献者的FMT恢复肠道微生物群的稳态，减少了损伤大小并增加了缺血性脑中Treg细胞的数量。
然而，单独存在的微生物群具有神经保护作用，因为与定殖小鼠相比，完全根除GF小鼠的肠道细菌导致更大的梗塞体积。
同样，这种微生物群介导的对中风的有益作用取决于淋巴细胞反应，表明肠道细菌的免疫调节作用对于中风恢复至关重要。通过显示在缺血性损伤之前使用抗生素对微生物群组成进行控制可减少梗塞体积并改善感觉运动功能，从而证明了肠-脑双向沟通在中风中的关键参与。
在这项研究中，他们表明神经保护作用是由微生物依赖性的肠道树突状细胞（DC）引发的，介导小肠Treg的扩增，通过抑制促炎性γδT-IL-17+细胞发挥作用。
此外，他们还认为IL-10是Treg细胞介导的γδT细胞增殖抑制的主要协调器，因为IL-10-/- 小鼠不受保护作用的影响。由于较少的促炎IL-17 +γδT细胞积聚在脑膜中，因此肠道中的这种抗炎环境会传导到大脑，这与较小的梗死面积有关。
有趣的是，肠道T细胞从肠道迁移到脑膜和脑实质中，表明中风有直接的肠脑沟通途径。
另外，肠道微生物群组成的修饰可通过致耐受性DC使肠道免疫应答偏向抗炎环境。
这些研究表明中风后微生物群受到影响，中风后细菌数量的变化会促进促炎性T细胞反应，肠道免疫细胞迁移至脑膜，这可能会参与继发性脑损伤并恶化中风结果。
也突显了通过肠道淋巴细胞从肠道运输到大脑的过程，沿着肠道-脑轴的直接联系，在那里它们调节了对中风的神经炎症反应。
当然，对于肠免疫细胞是否直接导致脑损伤或修复机制还不是很清楚。重要的是，这种肠道细菌-DC之间相互作用的分子途径仍然难以捉摸。
图 肠道代谢物——中风中的免疫系统干扰
Delgado.et al., Neuromolecular Med, 2020.
中风后肠道微生物对免疫系统的调节。
下图：在肠道中，中风引起生物失调、粘膜屏障功能障碍、肠道通透性增加、细菌移位、中风后感染和通过树突细胞的促炎性T细胞反应(DC)。中风后，免疫细胞，特别是T细胞、CD64 +巨噬细胞和树突状细胞从肠道迁移到脑膜和大脑。肠道代谢物(AHR，次生胆汁酸，MAMPs)作为肠道免疫细胞免疫调节剂的作用尚未明确。中风后微生物来源的SCFA减少，可能引发γδT-IL-17 +细胞和调节性T细胞(Treg)的失衡。
上图：补充SCFA调节神经元活动和突触密度，并且与小胶质细胞激活减少和Tregs增加以及中风后更好的恢复相关。
03
中风肠道菌群的操纵
Benakis等人证明了在诱导缺血性损伤之前用氨苄西林或万古霉素治疗小鼠具有神经保护作用，而使用新霉素则不能保护小鼠免于中风。这种神经保护作用与微生物组组成中的抗生素特异性变化有关，变形菌和厚壁菌门增多，而拟杆菌属的减少。
此外，当他们分析与有益菌群变化相关的预测酶途径时，他们发现异种/芳香族化合物代谢可预测缺血性病变的大小。
微生物代谢产物是细菌-宿主串扰的主要沟通渠道之一
与中风的肠道免疫脑轴有关的一个可能的缺失环节可能是仅由细菌产生的代谢产物。
已知必需芳香族氨基酸色氨酸的代谢产物可通过在DC和T细胞中表达的芳烃受体（AHR）调节免疫细胞功能。一些菌群能够将肠道中的色氨酸分解为AHR的配体。
在小鼠中，微生物群衍生的吲哚激活AHR通过诱导免疫细胞中IL-22促进肠道稳态。在星形胶质细胞的AHR通过激活在多发性硬化的小鼠模型中色氨酸代谢物的神经保护作用的驱动器。
然而，保护作用是配体依赖，其他色氨酸代谢产物已报告加重病程。有趣的是，负责色氨酸分解代谢的内源性犬尿氨酸途径的活性被上调下列缺血性中风和已与炎性反应和恶化的结果。因此，AHR受体的药理和遗传阻断改善了中风恢复。
这些发现暗示了色氨酸衍生化合物在中风中的关键作用。尚不清楚微生物源性色氨酸代谢产物在缺血性损伤中的免疫调节作用。
短链脂肪酸（SCFA）是细菌发酵的生物产物，具有免疫调节作用：它们能够根据免疫情况直接诱导T细胞分化为效应细胞和调节细胞。
小鼠中风后血浆SCFA的水平显着降低，这与恶化的结果有关。
中风之前在小鼠中补充SCFA改善了行为恢复，改善了皮质网络的连通性，并改变了突触可塑性的组织学标志，这与改善中风的长期中风有关。这些作用与小胶质细胞形态向稳态状态的改变和侵袭性淋巴细胞的减少有关。
菊粉改善中风后神经功能缺损
在另一项研究中，他们观察到，与年幼小鼠相比，口服菊粉（产生SCFA的细菌和制造SCFA的细菌基质），可减少老年小鼠中风后的神经功能缺损和改善抑郁样行为。
此外，这些变化伴随着缺血性脑中IL-17 +γδT细胞百分比的降低，但SCFA是否直接影响T细胞极化和迁移尚未解决。出人意料的是，在两项研究中，梗死面积均不受SCFA干预的影响。
所有这些证据表明，微生物代谢产物SCFA在中风后恢复中起重要作用，并且可能参与中风后肠道菌群发挥的免疫调节作用。
04
结 语
本文总结了微生物群组成如何通过调节免疫反应影响中风预后的最新发现。肠道菌群的变化引起主要的促炎性T细胞反应，这与更大的梗塞体积和恶化的预后相关。
由于肠道菌群是一个非常复杂的生态系统，受环境和宿主的影响，具有冗余功能和协同关系，因此，研究微生物组代谢组学特征以将其转化为临床实验研究是一种更好的策略。
然而，尚无实验数据将特定微生物群合成的化合物与脑损伤后的免疫反应之间的因果关系联系起来。为了在中风患者中成功应用这些发现，有必要进一步研究中风后共生细菌和免疫系统之间相互作用的分子机制。
相关阅读：
参考文献：
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