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谷禾健康
大脑健康，其实是我们每个人日常生活质量的关键所在。从决策到记忆，从情绪管理到社交互动，大脑在我们生活中扮演着不可或缺的角色。
近年来，科学研究逐渐揭示大脑健康、神经发生与神经营养素以及肠道菌群之间存在着密切的联系。
研究人员逐渐认识到，大脑在一生中不断通过形成新的神经连接来进行自我重组。大脑中新神经元的诞生被称为神经发生。现在科学认为，大脑在一生中不断自我重组并创造新的脑细胞。
神经生长因子 (NGF) 是一组称为神经营养因子的类蛋白质小分子之一，负责神经发生或新神经元的发育以及成熟神经元的健康和维持。
根据动物研究结果，研究人员认为神经生长因子可能促进神经元和轴突的生长、维持和存活。它还被认为有助于修复髓鞘，髓鞘是轴突周围的绝缘涂层。
动物实验发现，随着大脑中神经生长因子产生的减少，动物形成新连接以及保留和访问记忆的能力就会受到损害。神经生长因子可能会挽救退化的神经并帮助恢复其功能，但缺乏人体数据。
神经营养素有的像是ω-3脂肪酸这样分子，给大脑细胞补充能量，让其更加强健；有的则像是维生素E和C这样的抗氧化剂，为大脑提供了一层无形的护盾，对抗那些想要损害大脑的自由基；还有的，比如B族维生素，它们确保大脑的能量供应，让我们的思维更加敏捷。
肠道菌群是肠道中的居民，它们与大脑通过“肠-脑轴”的紧密相连。肠道菌群可以通过多种机制影响大脑功能，包括通过调节免疫系统、产生神经递质以及影响神经发生。不健康的肠道菌群组成可能会导致炎症的增加，从而影响大脑健康，增加患有情绪障碍和神经退行性疾病的风险。“肠-脑轴”让我们的大脑和肠道可以互相传递信息，这导致吃进肚子里的食物，能影响我们的情绪和思维。
科学家们通过不断的研究，揭示了这些微生物如何帮助我们的大脑保持年轻和活力。例如，补充ω-3脂肪酸可以改善记忆力，抗氧化剂的摄入与减缓认知衰退有关。
本文我们来了解一下神经发生、神经营养素、神经营养因子及其与肠道菌群的关联等，通过了解这些关键的生物学概念及其相互作用，可以采取措施维持肠道微生物群的平衡，可以为大脑提供必要的支持，提高认知能力，有效减缓认知衰退，从而保持其长期的活力和健康。
神经发生，或称神经元发生，是指在成年大脑中新的神经元（神经细胞）的形成过程。
成年大脑定型了吗？
长期以来，科学家们曾认为成年人的大脑不再能够产生新的神经元，也就是说大脑的结构和功能一旦在儿童时期和青少年时期形成之后便定型，不会有太大的变化。
然而，近年来的研究发现，成年大脑确实能够通过神经发生产生新的神经元，尤其是在海马区和嗅球区等特定区域。这一发现不仅挑战了以往的认知，也为理解大脑的可塑性、学习记忆机制以及大脑疾病的治疗提供了新的视角。
神经发生对大脑健康的影响和意义是多方面的
首先，它是大脑适应环境变化、学习新知识和技能的基础。新的神经元能够形成新的神经网络，增强大脑的处理能力和记忆存储能力。例如，在学习和记忆过程中，海马区的神经发生是非常重要的。
其次，神经发生对情绪调节和应对压力也有重要作用。研究表明，抑郁症和焦虑症患者的海马区神经发生水平较低，而适当的运动和抗抑郁治疗可以促进神经发生，改善情绪。
然而神经发生并非在所有情况下都是有益的
在某些脑部疾病，如癫痫，过度的神经发生可能导致异常的神经网络形成，引发病症的加剧。因此，如何在促进神经发生的同时，维持神经网络的稳定性和功能性，是当前研究的一个重要课题。
生活方式对神经发生也有显著影响
研究发现，规律的身体锻炼、充足的睡眠、健康的饮食习惯、积极的社交活动、一些草药和补充剂例如褪黑激素、尿苷等都能够促进成年大脑的神经发生。相反，长期的压力、抑郁、睡眠不足以及不健康的生活方式则可能抑制神经发生。
总之，神经发生是大脑适应环境变化、学习和记忆、以及情绪调节的一个重要机制。了解和促进神经发生的过程，不仅对于提高个体的认知功能和情绪健康有重要意义，也为治疗各种神经系统疾病提供了新的策略和方法。随着科学研究的深入，相信在未来，通过调控神经发生，人类将能更好地维护大脑健康，提高生活质量。
大脑可以看做是一座正在建设中的超级城市，而神经营养素就是那些建设这座城市所需的原材料和工人。这些营养素通过一系列精妙的机制，共同打造出一个健康、功能强大的大脑。
那这些机制是如何运作的呢？
“大脑城市”的基础工程：细胞外基质分子及受体
首先，有些像是建筑工地上的脚手架和信号旗，细胞外基质（ECM）分子及其受体（比如层粘连蛋白和纤连蛋白）为神经元提供结构支持和方向指示。它们确保神经元能够正确生长和相互连接，就像确保城市中的道路和桥梁精准对接一样。
“大脑成长”的营养奶粉：关键营养素
假如说这座城市还是个婴儿城市，那它在成长的早期阶段需要大量的“营养奶粉”，这里指的是蛋白质、能量、长链多不饱和脂肪酸、维生素和矿物质。这些营养素保证了城市（也就是我们的大脑）的健康发育，为神经细胞的生长、分化提供能量和原料。
而微量元素，比如铁、锌和碘，就像是城市中的微型工程队，它们在大脑发育中扮演着至关重要的角色。铁负责运输“氧气”，锌则负责“通信系统”的建设，保证城市运转顺畅。
“大脑城市”规划师与交通系统：神经营养因子与神经活动的调节
还有前面说到神经营养因子，如NGF和BDNF，它们就像是城市规划师和建筑师，指导神经元如何成长和相互连接，确保大脑城市的设计既清晰又实用。
神经活动的调节作用就像城市中的交通系统，根据需要调整道路和信号灯，以保证信息流动的顺畅和效率，从而促进大脑的可塑性和学习能力。
脂质在这个比喻中，可以看作是提供能量和材料的重要来源，帮助城市中的建筑物更加坚固，同时保证城市的能源供应。
生命早期的营养对这座城市的未来有着长远的影响。正确的营养摄入不仅能促进城市的健康成长，还能避免未来出现结构和功能的问题，确保城市居民（即我们的神经细胞）能够快乐、健康地生活。
这些神经营养素和它们的作用机制共同努力确保了我们的大脑能够健康成长，展现出最佳的功能。
试想一下，你的大脑始终处于工作的状态——调整呼吸和心跳、接收和处理信息、产生思想和调控运动等，即使你在睡觉时，它依然在24小时全天候工作。这就意味着你的大脑需要持续稳定的燃料供应，而这种“燃料”正是来源于你每天所吃的食物。
相比于其他身体部位，大脑消耗大量的能量。虽然人的大脑仅仅占人体重量的2%，但它所消耗的能量可占总能量的20-25%。因此，从食物到大脑神经元的能量转移所涉及的机制可能是调控脑功能的基础，能量代谢紊乱可直接影响大脑功能。
过去人们对食物的认知，还停留在为人体提供能量和提供构造身体的原料。现在越来越多的证据表明，某些营养素的摄入不足或过量都可直接影响神经健康，从而影响大脑的结构和功能，并最终影响认知和情绪。
如果把大脑想象成一个超级复杂的宇宙，神经营养素则是其中的超级英雄，守护着我们的认知功能——记忆、学习能力，乃至抵御神经退行性疾病的侵袭。但这并不简单，因为这些超级英雄的力量来源，也就是我们的饮食模式和营养素摄入量是可变的，有时候也可能成为我们的隐形敌人。
首先，看下反面角色。
高脂肪和高糖的饮食模式，就像是给大脑施加了一个沉重的负担，特别是在海马体这个与学习和记忆密切相关的区域，它们会导致突触功能障碍和神经可塑性的减退。
但也有积极的力量。膳食脂质，比如磷脂和鞘脂，是认知功能的守护者，通过影响我们肠道的微生物组成，它们以一种隐秘的方式保护着我们的认知健康。
优质脂肪
起初，大家认为脂肪对心血管系统功能有影响；但最近的研究显示，有益的膳食脂肪更对大脑有直接的作用，包括：
抗氧化维生素如β-胡萝卜素、α-生育酚以及叶酸，可以抵御认知功能的衰退。
植物营养素
类胡萝卜素是食物中的色素，让水果和蔬菜呈现色彩，如黄色、红色和橙色等。
植物营养素家族中一些较有影响力的成员，叶黄素和玉米黄质，相比有益大脑的功效，它们支持眼睛健康的效果更熟为人知。这些营养素与正常健康的认知功能有关。
大脑也需要其它营养素。它们是帮助保护大脑免受氧化压力损伤的抗氧化成分，可以尝试以下食物：
胡萝卜、南瓜、菠菜、红薯、红甜椒、番茄、羽衣甘藍等。
而当谈论营养状况对认知能力的影响时，B族维生素、维生素D、E和omega-3脂肪酸的摄入量成了关键角色。它们是大脑宇宙中的正能量，但过量摄入又可能适得其反，成为负面力量，引发高血压和血糖控制不佳等问题。
图源：askthescientists
Omega-3脂肪酸在促进大脑发育和维持大脑正常功能方面起着重要作用，其中DHA还是神经细胞膜的重要成分。人体无法自行合成Omega-3脂肪酸，因此这属于人体必需脂肪酸，这意味着这些重要脂肪酸的唯一来源是我们所摄入的食物。
Omega-3脂肪酸的主要来源是多脂鱼类，包括：
三文鱼、沙丁鱼、鲱鱼等。其中主要以DHA和 EPA的形式存在。
研究表明，多摄入DHA和EPA对认知功能具有保护作用；还可帮助改善患有轻度认知障碍人群的认知功能。
胆碱
胆碱在人体中具有多种重要功能。胆碱可与磷脂结合成磷脂酰胆碱，是大脑和神经元细胞膜的重要组成成分。同时，它也是神经递质——乙酰胆碱的前体分子，对神经信息传递起着重要作用，可控制人的运动、记忆和情绪等。
胆碱的缺乏还与某些肝脏疾病和神经系统疾病的发生有关。
可以选择一些食物如：
叶酸和维生素B12
叶酸（维生素B9）和维生素B12对于生命早期的神经发育至关重要，孕期如果缺乏这两种营养素，可能会导致胎儿神经管发育畸形。
血液中同型半胱氨酸水平过高可增加认知功能减退和患痴呆症的风险，而叶酸和维生素B12可降低血液中同型半胱氨酸的水平，从而降低认知功能减退和患痴呆症的风险。
缺乏叶酸可导致神经和认知问题
临床试验结果显示叶酸补充剂本身或与其它维生素（B6和B12）结合一起服用，可在衰老过程中有效维持健全的认知功能。
可以选择以下这些食物：
维生素C和维生素E
维生素C和维生素E 作为抗氧化营养素，可保护神经免受氧化损伤。此外，大脑神经元中需要保持一定水平的维生素C才能维持大脑的正常功能。因此，食用富含维生素C的食物可以帮助延缓因年龄增长而导致的认知功能退化。
一些维生素C含量较高的食物
注：单位“杯”是一个常见的非正式计量单位，美规和英规略有区别，大约是237毫升-250毫升左右，涉及到果蔬的份量时，一杯通常是指将果蔬切碎后填满一杯容器的量。
维生素D
维生素D可影响神经元的生长、发育和存活的过程。研究表明，在老年人群体当中，体内维生素D水平低下，可能增加认知功能退化和患老年痴呆症的风险。
维生素D3是我们身体需要的维生素D形式。调节大脑中的钙水平，帮助保护脑细胞免受有害的氧化作用，并支持海马体（大脑记忆中心）的健康。
大多数研究发现，纯素食者的血液中维生素D3含量较低，并且在冬季，素食者更有可能出现维生素D3不足。
类黄酮
类黄酮可以提高血管功能，从而影响神经细胞间的物质传递和信息交流，进而影响神经健康和大脑功能。食用富含类黄酮的食物或饮料可以帮助提高人体健康水平，以及帮助提高患有轻度认知障碍老年人的认知功能。
类黄酮的抗氧化作用已在实验中获得证实，但这些植物化合物（如可可、银杏、葡萄籽提取物）在人体内具有更多的综合作用，目前仍在持续进行研究中。
一些类黄酮在保持健康的大脑功能方面表现出不错的结果。
槲皮素是一种类黄酮，是银杏萃取物中的主要成分，它已在一些研究中被证明能维持记忆力和学习能力。
类黄酮来自多种色彩丰富的植物食物。可以尝试以下这些食物：
钙和镁
大脑能如此天衣无缝地运作依靠的是神经元之间相互连结和交流的能力。钙和镁这两种矿物质对维持通讯顺畅进行发挥重要的作用。
钙质有助于维持神经细胞正常发挥功能，并有助于控制神经递质的流量。镁对脉冲传输发挥作用。它还透过催化B族维生素转化为活性形式，而帮助大脑释放B族维生素的所有益处。
富含钙质的食物如：
富含镁的食物如：
其它有益大脑的营养素
以下简要列举一些经研究对大脑健康有益的其它营养素：
α-硫辛酸
已获证实可维持记忆力和认知功能。它能够使其他抗氧化剂恢复到活性状态。富含的食物如：内脏（肾、心、肝）、土豆、菠菜、西兰花等。
咖啡因
不仅能帮助提神，摄入咖啡因还与大脑处理信息的能力之间存在联系有关。但注意适量，过多的咖啡因会让人过度兴奋或焦虑，一个健康的成年人每天的摄入量不应超过三到四百毫克。
锌
存在于大脑前部的一种必需矿物质。其运作机制仍需更多研究才能确定，但缺乏锌却与很多神经系统问题有关。当人的锌水平低时，可能会出现焦虑，抑郁，失眠和情绪失调等状况。
研究发现抑郁症和精神病患者的锌含量低。在患有帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，唐氏综合症和多动症的患者中也发现了锌缺乏。
补锌有助于改善抑郁症状，是 “自然的抗抑郁药”。锌的饮食来源多种多样，尤其是在红肉，家禽和鱼类中。
姜黄素
一种强力抗氧化成分，可保护大脑免受脂质过氧化反应和一氧化氮类的影响。
新鲜姜黄可以适量切片或切碎后加入沙拉、汤或炒菜中。临床试验都表明姜黄素补充剂是安全且耐受性良好的。
几种胃肠激素或胜肽
如瘦素、饥饿肽、胰高血糖素样肽-1（GLP1）和胰岛素等， 可支持健康的情绪反应和认知过程。
不要忘了炎症——认知功能的隐形敌人，通过抗炎和促炎作用影响着大脑。而姜黄素、白藜芦醇、蓝莓多酚和多不饱和脂肪酸等超级食材，以及生活方式的选择，如热量限制和体育锻炼，都是强大的盟友，帮助保持认知功能。
地中海饮食、营养支持和热量控制饮食抵御了认知能力下降和神经退行性疾病的威胁。
如前所述大脑是一座忙碌的都市，神经营养素则是其中维持秩序的超级英雄，特别是在情绪调节这个复杂的领域。情绪调节就像城市交通系统，涉及多个区域，对我们的心理健康和行为至关重要。接下来我们再来探索一下大脑城市。
神经递质：大脑交通的信号灯
首先，神经递质犹如信号灯，这就像是在城市交通中错误地发出信号就会导致了交通堵塞甚至是严重的交通后果。所以神经递质和抑郁的严重程度之间的关系，就像是使用了不良情绪调节策略的结果。
前额皮质：情绪调节的指挥中心
然后，来到前额皮质区域，这个区域就像是大脑都市的交通指挥中心，它不仅参与情绪调节，还和身体的内分泌和免疫系统功能相关。这意味着，改善情绪调节就像是优化了城市交通，对整个都市的健康都有益处。
饮食与遗传：大脑都市的燃料与基础设施
我们的饮食，就像是为大脑都市提供燃料。特定的营养素能够影响神经元功能和突触可塑性，进而影响情绪。这就像是选择了高质量的燃料，让整个城市运转得更加顺畅。
遗传因素在情绪调节中也扮演了角色，就像是大脑都市中的基础建设。特定的遗传变异，比如血清素转运蛋白的变异，会影响情绪特征和神经系统，这就像是决定了城市交通系统的设计和效率。
神经影像学：交通管理
神经影像学研究揭示了参与情绪调节的特定大脑区域，就像是确定了城市中的关键交通节点。而实时功能磁共振成像神经反馈的研究，能够实时调节这些交通节点的流量，对精神障碍的治疗具有潜在的益处。
压力和性别：突发事件和不同司机
压力和性别在情绪调节中的作用，就像是突发事件和不同司机的驾驶习惯对城市交通的影响。急性压力可能会损害我们分散情绪刺激的能力，而性别差异则决定了我们减少负面情绪的能力。
总之，神经营养素通过对大脑功能和突触可塑性的影响，扮演着情绪调节中的超级英雄。无论是遗传因素还是饮食，都在这个复杂的城市交通系统中发挥着重要作用。而神经影像学的发现和实时神经反馈技术的进步，就像是为这座都市提供了新的管理工具。最后，不容忽视的是压力和性别差异，它们就像是影响交通流量的突发事件和不同司机的习惯。
在这个快节奏的世界里，大脑像是永不休息的工作狂，不断地处理信息、接收信息、做决策、回忆过去和规划未来。但是，就算是高效的机器，大脑也需要适当的燃料和维护来保持其最佳性能，特别是那些对脑健康至关重要的维生素B。
最新的研究发现让我们对维生素B和其他神经营养素在保持我们的思维敏捷和记忆力方面的作用有了更深的认识。比如说，一项研究发现，老年人补充omega-3脂肪酸可以让认知功能保持在较好的状态，甚至减缓认知衰退的脚步。另一项研究则揭示了维生素E补充剂与降低某些类型认知障碍风险的联系。
那么，具体来说，哪些人群最适合通过补充B族维生素来提升脑健康呢？
总的来说，补充维生素B似乎对记忆力有一定的益处，目前的证据还不足以推荐其用于改善认知功能、执行功能和注意力，或者用于稳定或减缓阿尔茨海默病患者的认知、功能、行为和整体变化的下降。还需要更多精心设计的、大样本量的随机对照试验来明确维生素B补充剂在这些亚组中的预防效果和最佳剂量。
接下来再聊聊那些让我们的大脑保持活力和健康的小帮手——神经营养因子。
神经营养因子：大脑城市的维护英雄
如果我们的大脑是一座充满活力的城市，那么神经营养因子就是那些维护城市基础设施、确保一切运转顺畅的英雄。
它们是一类特殊的蛋白质，对我们的神经系统来说，就像是超级食物一样，负责支持神经细胞的生存，促进受损神经细胞的修复，还有调节细胞之间的通信。简而言之，没有它们，我们的大脑就不能正常工作。
神经营养因子包括神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）。
促进生长与修复
这些超级英雄通过与神经细胞表面的特定受体结合，激活一系列信号传导途径，从而促进神经细胞的生长、分化，增强我们大脑的可塑性和修复能力。
影响学习与记忆
神经营养因子在保护神经细胞、促进受损神经组织的修复，以及提高我们的学习和记忆能力方面发挥着显著作用。比如，BDNF的水平，就和我们的学习能力及记忆形成紧密相关。这也像是大脑的健身教练，帮助思维保持敏捷，记忆力强大。
与神经退行性和精神疾病相关
神经营养因子还参与了与神经退行性和精神疾病相关的病理生理学过程。它们的水平改变与阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、抑郁症和药物滥用等疾病有关。这些都表明，神经营养因子的平衡对我们的神经健康至关重要。
生活方式
运动
运动无疑是提高 BDNF 水平的最佳方法之一。
这些影响尚未在人类中进行研究。
睡觉
与睡眠健康的对照组相比，失眠患者的 BDNF 水平较低。根据一些未经证实的理论，压力是否会导致精神障碍取决于睡眠是否得到维持或受到干扰。在大鼠中，长期睡眠不足导致IL-1b和TNF增加，BDNF 减少。
在抗抑郁治疗中，BDNF 升高可能是抗抑郁药物是否有效的预测指标，尽管这一指标并不完全可靠。BDNF 实际上并不与抑郁症的减少同时发生，因此，人们认为大部分预测效果可能基于睡眠。这意味着 BDNF 可能是人们睡眠质量的一个标志，需要大规模研究来证实这一理论。
减轻压力
慢性或急性应激和皮质醇会降低大鼠海马和前额皮质中的 BDNF。
急性应激更显著降低 BDNF。
承受很大压力的人表现出较少的 BDNF。
晒太阳
对荷兰 2,851 人的分析发现，血液中的 BDNF 在春季和夏季增加，在秋季和冬季减少。BDNF 水平与一个人暴露在阳光下的小时数相关。
然而，维生素 D 补充剂可能无效。
人体试验中补充维生素D不会增加 BDNF。
绝经后女性补充维生素 D 实际上会降低 BDNF。
认知刺激
动物高度刺激的早期社会环境会增加 BDNF。
在小鼠中，探索行为的水平会诱发 BDNF，而在人类中，这相当于精神和身体刺激或新奇感。
当学习事物或挑战大脑时，大脑会增加 BDNF，因为它在学习和记忆中发挥着重要作用。
间歇性禁食
在小鼠中，隔日禁食（禁食日单餐摄入约 600 卡路里热量）可使 BDNF 的产生增加 50% 至 400%，具体取决于大脑区域。禁食对人类 BDNF 的影响还需进一步研究。
保持昼夜节律
一些科学家推测，昼夜节律失调与 BDNF 水平低有关。例如，昼夜节律失调的脑外伤患者的 BDNF 产生量也较低。
饮食/食物
科学家正在研究以下饮食因素是否会增加或降低 BDNF 水平：
西方饮食
所谓的“标准西方饮食”（“SAD”）——即高糖和饱和脂肪的饮食，可能会减少 BDNF 的产生。
鱼油 / DHA
抗性淀粉，例如抗性淀粉– 转化为丁酸盐，导致 BDNF 增加。
其他
下列物质均显着增加雌性大鼠额叶皮质中的 BDNF ：
然而，没有临床证据支持上面列出的增加 BDNF 的方法。上述因素涉及动物和细胞研究，应进一步研究。
激素/神经递质
科学家发现动物体内以下激素与 BDNF 水平之间存在联系：
缺乏人类数据。
没有研究表明增加这些激素会增加人类的 BDNF。
在没有看医生的情况下不要服用任何激素。在没有医疗监督的情况下服用激素可能非常危险。
补充剂
膳食补充剂尚未获得批准用于医疗用途。补充剂通常缺乏扎实的临床研究。
一些研究表明，这些补充剂可能有助于增加 BDNF 并支持心理健康：
药物
尚未批准任何药物用于提高 BDNF 水平；以下研究是调查性的，不够有力，不足以被视为足够的使用证据。它仅供参考。
一些非法药物也会增加 BDNF，但会以整体有害的方式影响大脑并造成严重伤害。
其中许多药物可能劫持大脑的奖励系统，导致成瘾。它们的使用还可能导致危及生命的情况，应不惜一切代价避免使用。
注意：未经医生建议不要随意服用任何药物。
胃肠道（GI）对于营养物质的吸收，粘膜和全身免疫反应的诱导以及健康的肠道微生物群的维持是必不可少的。
你会发现肠道不只是消化的细胞，还有大量的神经元和免疫细胞，以及海量的肠道菌群。
想象一下，我们的肠道里住着数万亿的微生物，它们不仅帮助我们消化食物，还能影响我们的心情和大脑功能。
经研究发现，神经发育的主要过程与母体和新生儿肠道微生物的变化一致。
Sharon et al. Cell, 2016
微生物群对大脑结构的影响
关于微生物群在人类大脑结构发育中的作用的研究仍然很少。
在成年人中，聚类分析确定了与不同白质和灰质特征相关的不同微生物群组成，包括右海马、左伏隔核、右枕前沟和小脑的区域体积差异。微生物群中的α多样性也与肥胖成人的下丘脑、尾状核和海马的微观结构有关，而特定的放线菌门的相对丰度与下丘脑、丘脑和杏仁核的微观结构变量相关。
在儿童中，只有一项研究检测了大脑结构和肠道微生物群，报告了1岁时α多样性与2岁时左中央前回、左杏仁核和右角回体积之间的正相关。同样的研究还报告了基于微生物群聚类分析的特定区域脑容量差异。
微生物群对早产儿大脑发育的潜在影响
在新生儿重症监护病房早产儿粪便微生物群移植研究中采用了一种更具实验性的方法。与高生长菌群的受试者相比，在NICU中生长不良的婴儿微生物群定植的无菌小鼠在神经元分化、少突胶质细胞发育和大脑皮层髓鞘形成的标记方面表现出大脑发育延迟的迹象。来自低生长婴儿的微生物群也影响各种神经传递途径，增加神经炎症，同时降低生长激素的循环水平。
微生物群与大脑功能、神经发育的关联
去年两项研究都发表在儿童大脑功能或活动的微生物调节上。
相关动物研究
一项研究很好地拟合了动物早期应激模型中的观察结果。在母性分离后，一种已知会扰乱微生物群的早期应激啮齿动物模型，大鼠幼犬表现出条件性恐惧反应的加速成熟。在压力期间的益生菌补充足以逆转对这两种行为的影响前额叶皮层的激活。
在压力环境之外，在各种动物模型中，微生物调节大脑功能或活动的证据基础越来越强。例如，对无菌动物杏仁核的转录组分析揭示了差异基因表达、外显子使用和RNA编辑。
最近的一项关于在缺乏微生物群的小鼠中消除恐惧的研究发现，内侧前额叶皮层的基因表达、神经元活动和树突棘重塑发生了显著变化。此外，有许多关于通过操纵微生物群而改变各种神经递质系统的报告，特别是关于5-羟色胺和BDNF（脑源性神经营养因子）。这项工作与脑形态学的研究一起，强调了微生物群对大脑发育和健康的深远影响。
肠脑轴
我们的肠道和大脑之间有着一条看不见的纽带，这就是所谓的肠脑轴。这条线不仅仅是关于我们吃了什么，更是关于我们的情绪、认知能力乃至大脑的整体健康。
肠-脑轴综合示意图
Wang and Kasper. Brain, behavior, and immunity, 2014
目前，微生物-肠道-脑轴内存在许多已知的通信途径，包括迷走神经、HPA轴、脊髓、免疫系统和代谢产物的外周传输等。这些已在其他地方详细阐述。在这里就提供一个简短的和简单的概述，其中一些路径与一个具体的发展重点(见下图)。
肠-脑轴参与婴儿早期神经发育与感受
Cong et al., Advances in neonatal care: official journal of the National Association of Neonatal Nurses, 2015
此外，肠道菌群可以影响神经传递的产生和释放，比如血清素和多巴胺以及GABA，此外还有激素，谷氨酸，小分子肽等，这些都是影响我们情绪和认知的关键物质。
其次，通过调节免疫系统的反应，肠道菌群还能影响大脑中的炎症反应，这对于预防神经退行性疾病非常重要。
肠道菌群的代谢产物，比如短链脂肪酸，对大脑健康至关重要，它们不仅能为大脑提供能量，还能调节血脑屏障的完整性和功能。
由肠道微生物及其产物直接或间接驱动的基本发育过程
编辑
Sharon et al. Cell, 2016
深入一点来说，肠道微生物群通过涉及芳香氨基酸和色氨酸代谢的途径，影响诸如血清素、多巴胺和脑源性神经营养因子（BDNF）等神经递质水平。这就是为什么肠道菌群的失衡可能会导致神经递质途径紊乱，进而影响我们的大脑健康。
而且，特定的微生物酶能够直接产生神经递质，这说明了微生物群如何直接影响我们的生理和行为。肠道微生物群还能调节神经肽和神经递质受体的表达，影响体重调节和瘦素敏感性。
通过抗生素、益生菌或是粪菌移植等方式改变肠道微生物群组成，都会影响神经递质的调节，与一系列神经精神和神经系统疾病有关。
深入挖掘机制：微生物对神经发育的影响途径
微生物群-内脏-大脑轴由多个通道组成，允许微生物群和大脑之间双向交流。在发育过程中，一些关键的通路包括营养提取、免疫信号和屏障功能，以及沿脊髓、迷走神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的神经和激素信号。
之前的文章有详细介绍微生物群与大脑之间的通讯途径。
Cryan JF, et al., Lancet Neurol. 2020
多种直接（如迷走神经）和间接（如短链脂肪酸、细胞因子和关键的膳食氨基酸，如色氨酸、酪氨酸和组氨酸）途径，通过肠道微生物群可以调节肠-脑轴。
扩展阅读：
代谢和养分利用率
也许解释微生物群对神经发育的调节作用的最简洁的假设是，微生物群是生长中的大脑必需营养和能量的关键来源。微生物群将原本不易消化的食物成分，转化为具有营养或生物价值的产物，营养本身是一种公认的认知结果调节器。
母乳喂养是一种影响微生物群成熟的饮食因素，长期以来一直被认为可以改善认知结果，尽管最近的数据表明，这种影响是由诸如母亲智力或教育水平等混杂变量造成的。
另一方面，特定营养素缺乏和总体饮食质量低都与认知发展的长期负面影响有关，并且对易受伤害人群的营养干预可以改善儿童期的认知结果。有人认为，这些影响需要从发展中的微生物群的角度来考虑。
为了支持这一论点，最近对荷兰小学生进行的一项队列研究发现，学龄前饮食与代谢表型之间关系的强度取决于微生物群的组成。
儿童营养不良延缓了微生物的成熟，从营养不良的儿童身上移植到啮齿动物或猪身上的粪便菌群表明，这种改变的菌群在与营养不良相关的发育迟缓和代谢问题中起着因果作用。在这两种动物模型中，通过补充唾液酸化的母乳低聚糖来解决这些微生物依赖性问题。这些化合物通常存在于母乳中，作为微生物群的益生元，在营养不良儿童的母亲母乳中含量较低。
最近的另一项“微生物导向补充食品”试验发现，与传统食品治疗相比，在动物模型和营养不良儿童中都有很好的效果。
营养物的可利用性、微生物群和代谢发展之间似乎存在着重要的相互作用，通过喂养微生物群，微生物群可以喂养发育中的身体和大脑。
屏障功能
在微生物群和大脑之间，有两大屏障：胃肠道屏障和血脑屏障（BBB）。
这些屏障的通透性与微生物来源的代谢产物和神经递质在微生物-肠-脑轴之间的传递特别相关；渗透性越强，传递的信号就越多。
这两个障碍有惊人的相似之处：
饮食或益生菌干预有希望恢复？
饮食干预在减少压力或其他微生物群对整个生命周期学习和记忆结果的影响方面显示出了希望。
在成年啮齿动物中，益生菌补充被用于逆转压力、感染或抗生素治疗后的空间记忆缺陷，甚至在空间记忆、物体识别记忆和长期恐惧记忆方面为健康动物提供益处。
在青春期，饮食中添加ω-3多不饱和脂肪酸和维生素A可恢复慢性社会不稳定应激后盲肠微生物群的组成和新的物体识别障碍。
在发育早期，特定的益生菌菌株（鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌）拯救了暴露于早年母体分离应激的幼鼠条件恐惧行为的预期发育模式。压力大的婴儿表现出更持久的恐惧记忆，在恐惧消失后更容易复发，但这两种行为异常都可以通过益生菌治疗逆转。
饮食-微生物群相互作用在阿尔茨海默改善中的作用
鉴于阿尔茨海默患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据，研究人员已经开始探索通过调节微生物群来改善阿尔茨海默。
我们知道肠道微生物群可以通过多种方法进行调控，包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食，但饮食是肠道微生物群的最重要调节方式。
以不饱和脂肪、水果和蔬菜以及全谷类为重点的饮食调节可以给阿尔茨海默相关的认知健康带来好处。例如，地中海饮食通过增加血浆类胡萝卜素和降低C-反应蛋白水平，与阿尔茨海默关键区域的脑萎缩减少相关，表明对阿尔茨海默病理学有积极影响。
此外，炎症也是阿尔茨海默的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸（一种n-3多不饱和脂肪酸）的鱼制品与降低阿尔茨海默风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌，这种蛋白可以防止大脑炎症和衰老。
由于地中海饮食对阿尔茨海默的这些改善作用，一项人体试验研究了MD-DASH饮食干预对神经退行性延迟（MIND）的影响，该饮食是地中海饮食与DASH饮食（阻止高血压的饮食方法）的结合，富含水果，蔬菜，全谷类，低脂乳制品和瘦肉蛋白，实验表明MIND饮食比单独使用地中海饮食或DASH更为有效。
除了某些饮食生活方式外，个别食物还可以带来抗阿尔茨海默病理学的益处。例如，在小鼠模型中：
几项研究探讨了直接针对阿尔茨海默肠道细菌的补充剂的使用：
益生菌和益生元的组合合生元也显示出对阿尔茨海默的益处。
综上所述，目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善阿尔茨海默是有希望的，但更多的研究是也非常需要。
我们的肠道和大脑里都住着一些非常勤劳的免疫细胞。它们调节着炎症反应和免疫稳态。这种调节过程对于防止炎症相关疾病至关重要。
想象我们的肠道是一个繁忙的社交场所，各种微生物在这里聚会，它们通过免疫系统的路径与大脑沟通，影响着精神和神经发育。而饮食、压力和我们早期的生活经历则是这场社交活动的调味料，影响着微生物群的组成和它们的交流方式。
肠道微生物群和肠道屏障的微小变化，都能引起中枢神经系统内免疫调节的变化。这就像是在说，改变我们的饮食习惯有可能对治疗多发性硬化症等疾病有潜在的帮助。
而益生菌、益生元和健康饮食不仅能让我们的肠道微生物开心，还能通过一系列免疫、神经和代谢途径，帮助调节大脑的发育和行为。这就像是给大脑发送了一份特别的营养餐。
肠道微生物群的影响力非常强大，它们通过神经递质、神经肽、激素和细胞因子，成为大脑、肠道、免疫系统和自己之间沟通的信使。
肠-脑轴甚至能通过内分泌信号和免疫系统的激活，改变大脑的功能，有时候还会导致精神疾病。而迷走神经在这个双向通讯过程中，就像是一个忙碌的信息传递员。
有趣的是，微生物群还能通过抑制免疫系统和诱导炎症来影响脑肿瘤的发展和治疗结果。这让我们意识到，微生物群在精准肿瘤学中的作用可能远比我们想象的要大。
肠-脑轴内的相互作用，包括自主神经和中枢神经系统、应激系统和肠道免疫反应，都与炎症性肠病的发病机制有关。而大脑-肠道-微生物组通讯的干扰，可能会导致肠易激综合征、肥胖以及各种精神和神经系统疾病。
总之，肠-脑轴通过免疫系统调节大脑功能，免疫细胞、微生物代谢物和各种信号分子在肠道微生物群和大脑之间建立了一个复杂的通讯网络。饮食、压力和早期生活事件是塑造这种相互作用的关键因素，对于治疗精神、神经发育和神经退行性疾病，以及炎症和压力相关疾病的干预具有潜在的影响。
长双歧杆菌，能够通过阻止肠道菌群失调、降低内毒素水平和调节大脑炎症途径来保护我们的认知功能。简而言之，长双歧杆菌是我们大脑的守护神。
但是，就像任何城市一样，总有一些不那么受欢迎的居民。研究发现，Megamonas、Serratia、Leptotrichia和梭菌科的增加与阿尔茨海默病的早期阶段有关。同时，一些好家伙，比如CF231、Victivallis和肠球菌的数量减少，这也不是个好消息。
阿尔茨海默病患者的肠道小城市里，双歧杆菌、鞘氨醇单胞菌、乳酸菌和Blautia的数量丰富，但鞘氨醇单胞菌的增多似乎与认知功能的下降有关。同时，恶臭杆菌、厌氧杆菌的减少也值得我们关注。
认知障碍的情况下，放线菌和变形菌的丰度较高，而拟杆菌门和厚壁菌门的比例较低。这意味着，肠道小城市的居民组成与我们的认知健康紧密相关。
轻度认知障碍似乎与瘤胃球菌属、丁酸单胞菌属和草酸杆菌属的减少有关，而黄硝杆菌属的增加可能预示着问题。
主观认知能力下降的个体显示出抗炎的粪杆菌属显着减少，这提示我们，肠道中的抗炎英雄可能在保护我们的大脑健康方面发挥着关键作用。
科学研究已经锁定了一些特定的细菌属，它们似乎与重度抑郁症（MDD）有着密切联系。
研究人员发现，Gelria、Turicibacter、Anaerofilum、Paraprevotella、Holdemania、Eggerthella属在抑郁症患者中普遍存在，而普雷沃氏菌(Prevotella)和戴阿利斯特杆菌（Dialister）的存在减少。
抑郁症患者体内有益菌大量减少
后来的研究还发现，与对照组相比，抑郁症患者肠道微生物总体减少。肠道微生物群中的双歧杆菌和乳酸菌减少。
Dorea、瘤胃球菌属和阿克曼氏菌属的显著减少，副拟杆菌属（Parabacteroides）、普雷沃氏菌属和放线菌属（Actinobacteria）的增加与抑郁个体相关。
Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023
通过饮食调整，增加那些能让有益菌群欣欣向荣的食物，比如高纤维的蔬菜和水果，以及富含益生菌的酸奶和其他发酵食品。同时，减少抗生素的使用和压力水平，也能帮助我们维持肠道菌群的平衡。
我们不仅能够保持消化系统的健康，还能通过肠脑轴的联系，促进大脑健康，提升生活质量。
首先，有一些细菌属如拟杆菌属和双歧杆菌属，它们就像是小小的神经发育助推器，特别是在认知和语言发育方面。这些微生物帮助大脑发育，让你变得更聪明。
Turicibacter和Parabacteroides在那些精细运动技能不太灵光的小朋友的肠道中更常见。相反，双歧杆菌和乳酸杆菌则在那些精细运动技能较好的孩子们中占据主导地位。就仿佛这些微生物在背后默默地支持着孩子们的每一个小动作。
Gordonibacter pamelae和Blautia wexlerae似乎与更高的认知功能有关，而瘤胃球菌则在认知得分较低的儿童中更常见。这就像是肠道中的智力竞赛，不同的细菌支持着大脑的不同功能。
毛螺菌科的出现与最佳的头围生长有关，而头围生长是神经发育的一个重要标志。
总的来说，特定的肠道细菌，如拟杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属等，对早期神经发育有着不可忽视的影响。它们与认知和运动技能的发展，以及大脑的整体生长密切相关。这些发现让我们意识到，婴儿期肠道微生物组的组成可能对我们的神经和心理健康产生长期影响。
本文主要简述了大脑发育（神经发育），强调了神经营养素以及脑源性神经营养因子（BDNF）对神经发育以及功能和修复等的重要性。这些神经营养素或神经营养因子需要我们日常膳食足量足质的补充或摄入。此外，这些营养素吸收，转化以及代谢等都离不开肠道及其微生物群，而且肠道微生物还会通过其他多种途径影响大脑的发育，认知以及衰老和疾病发生。
如果将大脑和肠道都看着是两座超级大城市，那么神经营养素或因子和肠道菌群就是其中的参与者、建造者、使用者和维修者。例如优质的膳食脂质，比如磷脂和鞘脂，是认知功能的守护者，而双歧杆菌尤其长双歧杆菌就是肠道的领路者和超级英雄。
作为人体两大超级系统（大脑-肠道），它们之间的交流和互动密不可分，保持着信息和资源的畅通。我们在日常生活中的饮食习惯和生活方式不仅影响着肠道微生物的构成和功能，也直接关系到大脑的健康和发育。要想让这两座超级大城市运转良好，需要关注神经营养素的摄入和肠道菌群的平衡，尽可能让身体和大脑保持最佳状态。
主要参考文献
Borrego-Ruiz A, Borrego JJ. An updated overview on the relationship between human gut microbiome dysbiosis and psychiatric and psychological disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2023 Sep 8:110861.
Cryan JF, O’Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):179-194.
Bear T, Dalziel J, Coad J, Roy N, Butts C, Gopal P. The Microbiome-Gut-Brain Axis and Resilience to Developing Anxiety or Depression under Stress. Microorganisms. 2021 Mar 31;9(4):723.
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Cerovic M, Forloni G, Balducci C. Neuroinflammation and the Gut Microbiota: Possible Alternative Therapeutic Targets to Counteract Alzheimer’s Disease? Front Aging Neurosci. 2019 Oct 18;11:284.
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谷禾健康
在这个充满压力、紧张和焦虑的快节奏世界中，人人都容易患上许多身心疾病。
根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，世界上每 8 人中就有 1 人患有精神障碍，其中焦虑症和抑郁症最为常见。尤其经历疫情，仅2020年，全球重度抑郁症患者增加27.6%（95%不确定区间（UI）：25.1-30.3），焦虑症患者增加25.6%（95%不确定区间：23.2-28.0）.
情绪健康对身体健康有直接影响，反之亦然。这背后的原因离不开肠道和大脑之间的双向交流，这两者之间的对话主要是由肠道微生物群介导的。
也就是说，肠道微生物群在神经精神疾病的发病机制中起着至关重要的作用。
精神障碍，包括抑郁、焦虑、恐惧、双相情感障碍、精神分裂症和其他精神病、痴呆、以及自闭症和创伤后应激障碍等，都有一系列症状，比如：异常的思想、感知、情绪、行为和人际关系等。
哪些因素会引发精神疾病？
大多数精神疾病是由环境、心理和生物因素共同引起的。遗传、脑损伤、微生物感染、药物滥用、营养不良或暴露于环境污染物都可能在精神障碍的发展中发挥重要作用。
环境污染物影响精神疾病易感性
随着世界各地工业流程和技术的进步，现代文明产生的各种环境污染物已大大增加。人们在日常生活中会接触到各种各样的污染物，这些污染物会影响肠道微生物群并操纵肠道和大脑之间的双向交流，从而导致精神或神经系统疾病的易感性。
精神益生菌：有助大脑健康的下一代益生菌
精神益生菌是一种能够影响肠-脑轴的益生菌菌株，对改善微生物群以及缓解中枢神经系统疾病的某些症状具有积极作用。常见的精神益生菌包括：乳酸杆菌、链球菌、双歧杆菌、大肠杆菌、肠球菌等。
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本文讨论了各种环境污染物（重金属、邻苯二甲酸盐、双酚 A 、颗粒物等）如何影响错综复杂的微生物群-肠-脑轴，从而影响神经和整体心理健康，总结了精神益生菌如何通过菌群有效缓解多种中枢神经系统疾病的症状及改善心理健康。
本文涉及的专业术语
CNS—中枢神经系统
ENS—肠神经系统
HPA—下丘脑-垂体-肾上腺
GBA—肠脑轴
MGBA—微生物-肠-脑轴
GABA—一种中枢神经系统抑制性神经递质
VN—迷走神经
BDNF—脑源性神经营养因子
在了解环境污染物如何引发精神疾病之前，我们先来了解一下：微生物群-肠-脑轴。
微生物群-肠-脑轴是如何运作的？
它负责协调肠神经系统(ENS)和中枢神经系统(CNS)之间的双向交流，将外周消化活动与大脑的情绪、行为和认知中心联系起来。
微生物群-肠-脑轴 (MGB) 的双向交流
Singh S,et al., Microorganisms.2022
这种关联受皮质醇和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)激素、迷走神经(VN)系统和免疫反应等激素的调节。迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分，可将肠道信号传递到中枢神经系统并刺激反应。
肠道菌群在肠-脑轴中如何发挥作用？
肠道菌群可以通过多种潜在机制改变大脑功能：
同时并产生具有神经活性特性的代谢物，例如短链脂肪酸、支链氨基酸、肽聚糖等。
这在我们之前的文章也有详细阐述过：
深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系
微生物群-肠-脑轴如何影响压力、焦虑等？
肠-脑轴的作用已在几个生理过程中得到证实，例如饱腹感、食物摄入以及脂肪和骨代谢、葡萄糖调节和胰岛素分泌。
此外，宿主行为受肠神经系统和中枢神经系统与肠脑轴相关性的影响。这些系统活动的减少与压力或焦虑增加有关。
已经确定肠脑轴活性受降钙素基因相关肽(CGRP)的调节。当增加的病原微生物破坏肠道微生物群时，神经元可以产生CGRP并将其释放到肠道中。感染可诱导CGRP的分泌，进而激活宿主防御和降钙素受体的相应免疫反应。
微生物-肠-脑轴的存在表明，通过饮食、宿主衍生代谢物和不同环境污染物改变肠道微生物的组成和数量，可以影响中枢神经系统和肠神经系统，从而影响精神疾病的发生和发展。
菌群代谢产物——短链脂肪酸
有助于调节中枢神经系统
短链脂肪酸可以通过单羧酸盐转运蛋白穿过血脑屏障(BBB)，通过过度表达紧密连接蛋白并保持血脑屏障的完整性。
短链脂肪酸可以调节神经营养因子 (BDNF) 的水平，促进神经发生，影响神经胶质细胞的形态和功能，有利于血清素形成并改善神经元稳态和功能，所有这些都有助于调节中枢神经系统中的神经炎症。
短链脂肪酸与这些肠-脑网络的结合可以直接或间接地改变认知、情绪和精神障碍的病理生理学。
通过调节途径（包括犬尿氨酸途径）改变神经递质活性，以及大脑中短链脂肪酸的可用性和影响的变化，都可能对脑源性神经营养因子(BDNF)功能产生影响，包括中枢神经系统中的神经元存活和分化。
如肽酪氨酸酪氨酸 (PYY)、胆囊收缩素(CCK)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)从表达游离脂肪酸受体(FF-R)的肠粘膜肠内分泌细胞中的释放。在啮齿动物中，血源性PYY和GLP-1会渗透到大脑中，并对神经递质和行为产生显著影响。
每天接触各种环境污染物会影响肠道微生物群，损害肠脑轴，它们是如何导致抑郁、焦虑等心理健康问题的？下一章节我们展开讨论。
我们知道，人体各类疾病（免疫性疾病、胃肠道疾病和神经行为疾病）可能是由于微生物群的变化而产生的，微生物群失调后致病菌增多，产生毒力因子，如脂多糖，从而引发一系列导致“肠漏”的过程。
所谓“肠漏”，即肠黏膜通透性增加，这可能使细菌、细菌毒素和其他小分子物质泄漏到血液中并引起全身炎症。
关于肠漏详见：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？
细菌毒素因子和代谢物能够转移到远处的目标区域，例如大脑。激素合成、细菌产生的代谢物、模仿宿主产生的因子和表观遗传突变都是肠道菌群失调影响宿主的潜在机制。
✦ 环境污染物通过干扰菌群影响宿主
暴露于环境污染物会针对宿主和常驻肠道微生物群，其干扰可能会产生系统性影响，包括通过微生物群-肠-脑轴改变中枢神经系统的功能。
重金属、有机溶剂和空气污染物是研究最多的与人类精神疾病和心理功能有关的人造和天然毒物类型。
研究人员发现那些生活在土壤中重金属和重金属浓度较高的地区的人，患精神疾病的可能性更高。即使较低的水平也会导致肠道失调和对心理健康的负面影响。
重金属类型：
铅 (Pb)、镉 (Cd )、汞( Hg )等。
重金属可能以四种方式进入人体：
▸ 重金属如何对人类健康的不利影响？
在重金属到达大脑之前，初步的环境暴露预计会与肠道微生物群相互作用。
当重金属到达胃肠道系统时，重金属毒性可能由肠道微生物组通过代谢氧化或还原过程介导。另一方面，重金属会引起氧化应激，改变肠道屏障的通透性，扰乱人体健康的微生物群，导致菌群失调。肠道菌群失调提高了重金属和氧化应激的潜在破坏性影响，这与精神疾病有关。
肠道菌群对重金属的吸收和代谢的直接影响
Duan H, et al., Sci Total Environ. 2020
【 铅 】
铅是一种众所周知的神经毒素，它对单胺信号传导 、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和其他几个大脑系统的影响与情绪障碍有关。
几项动物研究表明，接触铅会导致HPA轴永久功能失调。
▸ 重金属导致线粒体功能障碍，与精神疾病有关
在某些精神疾病的病理生理学中，铅和镉等重金属可能导致线粒体生化级联反应发生故障。研究人员记录了 19 例线粒体疾病，这些疾病还伴有抑郁和焦虑等精神问题，确立了线粒体功能障碍和精神疾病之间的联系。
乳酸菌产生的支链氨基酸可以穿过血脑屏障，并通过增强线粒体生物合成来改变宿主生理，从而提高对活性氧的抗氧化作用。这就提供了重金属暴露、肠道微生物组和心理健康之间的重要联系。
根据肠道微环境因素，如 pH 值、氧化还原电位、氧气可用性、易感/耐药微生物的流行程度以及微生物群的总体多样性和代谢活动，推测肠道中有害金属的暴露会对常驻菌群产生不同的影响。
【 汞 】
汞中毒是第二大常见的重金属毒性。有几起因汞中毒引起的精神疾病的报告。汞的神经精神毒性主要涉及元素汞(Hg2+)，它是通过甲基汞通过血脑屏障去甲基化而形成的。
▸ 汞积累可能引发脑损伤
由于大脑是汞的主要靶点，因此其产前暴露会导致人类和实验动物的大脑萎缩、大脑皮层和基底神经节损伤、细胞死亡、脑层紊乱和神经胶质增生。
由于Me-Hg中毒与年龄有关，因此汞中毒和汞沉积的症状因人在接触时的年龄而有很大差异。
▸ 过多接触汞的胎儿存在思维问题
在子宫内暴露于Me-Hg的儿童，可能在认知思维、记忆力、注意力、语言技能、肌肉控制和视觉空间技能方面存在问题。
急性Me-Hg暴露也改变了大鼠肠道微生物群的结构和功能，包括脱硫弧菌目、消化球菌科和幽门螺杆菌，所有这些都与特定的神经代谢物有关，如谷氨酸和γ-氨基丁酸 (GABA)。
在成熟的中枢神经系统中，谷氨酸和γ-氨基丁酸分别是主要的兴奋性和抑制性神经递质。它们的不平衡可能导致不同的精神和神经问题。
关于谷氨酸与肠道菌群详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康
在鱼类中，Me-Hg处理增加了下列菌群：
Xanthomonadaceae，Pirellula，Cloacibacterium，
Comamonadaceae，Deltaproteobacteria FAC87
所有这些都参与了异生物质代谢和金属去除。有机和无机形式的汞通过胃肠道吸收并影响其他系统，包括中枢神经系统，引发心理问题。
【 砷 】
砷，也会导致认知功能障碍和易患情绪障碍，主要是通过破坏血清素和多巴胺代谢。
由于已知有几种肠道微生物有助于这些神经递质的生物合成，因此微生物群中的任何干扰都可能是导致肠脑串扰改变的可能原因。
▸ 砷处理小鼠：拟杆菌↑↑，厚壁菌↓↓，短链脂肪酸↓↓
在几项研究中，小鼠肠道微生物群中砷暴露的时间和剂量依赖性变化被确定为拟杆菌门的增加和厚壁菌门的减少。
研究还发现砷处理促进了与脂多糖产生、多重应激反应、DNA 修复和维生素生物合成有关的细菌基因转录，同时减少了短链脂肪酸生物合成有关的基因转录。
短链脂肪酸减少引起了：
慢性炎症、肠道通透性增加、条件致病菌增殖、金属摄入增加和血脑屏障功能障碍增加。
▸ 砷暴露的人类研究：致病菌↑↑ 共生菌↓↓
一项对尼泊尔人的研究发现，砷暴露通过富集挥发性细菌和致病菌，同时消耗肠道共生菌，从而改变了肠道微生物群组成。
此外，代谢组学分析显示了伴随的影响，几种肠道微生物群相关的代谢物在各种生物基质中被破坏。砷暴露不仅使肠道微生物群在丰度方面变化，还在代谢特征和功能方面也发生了变化 。
下列菌群因接触砷而发生显著变化，并可能与接触砷引起的疾病直接相关：
胃肠道上皮内的重金属离子相互作用或积累导致氧化应激、微生物群失调、细胞损伤和兼性厌氧菌丰度增加（包括变形杆菌和杆菌在内）。因此，上皮细胞可利用的氧气量增加，消耗产生短链脂肪酸的厌氧细菌，并降低抗炎和抗氧化代谢物的产生，这可能进一步破坏血脑屏障的完整性并减少神经发生，导致大脑功能紊乱。
重金属与肠道微生物的相关研究
Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022
小结
总体而言，重金属暴露会改变微生物组成，从而导致肠道微生物群的代谢改变，从而影响人体新陈代谢。
为了消除外源金属，需要一个稳定有效的肠道微生物群。预计膳食有毒金属缓解治疗可减轻有益肠道菌群的炎症负担，从而减轻精神疾病的发展。
一旦重金属进入人体，一些食物就会与它们螯合。水果和蔬菜提供了大量的抗氧化剂，能够减少重金属的损害。香菜、野生蓝莓、大蒜、柠檬水、小球藻、螺旋藻、咖喱、绿茶、大西洋海藻、大麦草、西红柿和益生菌是可以帮助逐渐去除体内金属的食物或补充剂。
重金属可能存在于：
– 处理过的木材中的防腐剂（砷和铜）
– 家用消毒剂（汞、铜和银）
– 厨具，如锅、锅、刀、汤匙和叉子（铝、铜和铅)
– 油漆（铅、汞、镉、锑）
– 杀虫剂、除草剂和杀菌剂（砷、锑和镉）
– 灭鼠药（铊）
– 鱼（汞）
– 大米（砷）
– 化妆品、染发剂（汞、铅）
– 纹身（汞）
– 地板蜡/抛光剂、织物柔软剂、汞合金填充物（汞）
– 巧克力、汽油、烟草烟雾（铅、镉）
– 罐头食品（铝、铅）
– 发酵粉、面粉、除臭剂、牙膏、胃抗酸剂、铝箔、泻药（铝）
– 自来水（铝， 镉）
– 含铅管道 （铅）
– 空气污染 （柴油机尾气、燃煤厂、钢铁和金属铸造厂、化肥公司）
邻苯二甲酸盐是存在于大量产品中的增塑剂，特别是润滑剂、地板材料和个人护理用品，如洗发水和肥皂。在产品使用和储存过程中，它们的浸出、迁移和氧化会污染各种水源、空气和土壤。
人类通过以下方式暴露于邻苯二甲酸盐：
对多个物种的研究表明，发育中的生物暴露于邻苯二甲酸盐会影响肠道微生物群，降低其多样性，特别是改变细菌代谢物的数量，这可能对健康产生严重影响。
✦ 邻苯二甲酸引起菌群失调：罗氏菌属和长双歧杆菌减少
新生儿的肠道微生物群受到早期药物治疗中接触邻苯二甲酸二酯 (DEHP) 的影响，这可能会影响他们以后的免疫反应。当婴儿静脉注射DEHP 时，会出现暂时的肠道微生物失调。DEHP暴露改变了细菌群落的组成和多样性，包括罗氏菌和长双歧杆菌的减少。
在小鼠中，DEHP暴露会导致肠道微生物群落结构以及粪便代谢物谱和雌性生殖毒性的改变。DEHP暴露引起的肠道菌群失调改变了微生物代谢物的水平，例如短链脂肪酸、支链氨基酸和单糖，它们是微生物群-肠-脑轴的重要组成部分。
对319 名在1999 年- 2006 年间在市中心分娩的不吸烟女性进行了研究，其中检测到了四种邻苯二甲酸酯代谢物：
其中三种邻苯二甲酸酯（DnBP、DiBP和BBzP）与一系列行为问题有关，包括焦虑、抑郁、躯体不适和退缩行为。
▸ 产前邻苯二甲酸酯暴露对儿童的神经发育产生负面影响
这些负面影响包括精神运动、认知和行为结果。通过干扰神经内分泌系统，这种污染物可能会损害神经元的分化和成熟，增加行为和认知缺陷的风险。
✦ 情绪问题通常与HPA轴有关
它会被邻苯二甲酸盐和双酚A等激素破坏。研究记录了青春期和成年小鼠在围产期暴露与DEHP时的焦虑和抑郁行为。在这些试验中，增加的焦虑相关行为与功能失调的HPA轴相关，表现为ACTH增加、皮质酮水平降低以及下丘脑GR水平升高。
▸ DEHP暴露后，小鼠菌群代谢物对甲酚上调
在年轻小鼠中，DEHP暴露通过增加合成代谢物前体的物种的丰度，来抑制丁酸盐合成并上调对甲酚的产生，对甲酚是一种与神经发育和行为问题相关的细菌代谢物。这证明了DEHP的神经毒性作用与肠道菌群失调之间的联系。
双酚A(BPA)是一种内分泌干扰化学品(EDC)，用于生产聚碳酸酯塑料。饮食、空气、水和灰尘都是人类接触双酚A的可能来源。
由于双酚A的广泛使用，它的暴露正成为一个值得关注的问题。根据最近对暴露于双酚A的发育或成年动物调查，双酚可以改变一系列物种的肠道微生物群。
▸ 双酚A暴露减少了双歧杆菌，AKK菌，导致炎症，引发精神障碍
在一项研究中，肠道变化如下：
小鼠产前双酚A暴露减少了双歧杆菌，双歧杆菌已知具有抗炎特性，这可能导致全身炎症，从而导致各种健康问题，包括精神障碍。
▸ 产前母亲尿液双酚A浓度高的孩子，具有更高水平的焦虑和认知异常
各种实验和流行病学调查已将产前母亲尿液双酚A浓度的增加与儿童行为，空间学习和记忆结果联系起来。
更多的研究表明，通过过度激活HPA轴并破坏其基础和压力诱导，产前暴露于双酚A的动物具有更高水平的焦虑和认知异常，通过减少海马 GR 介导的反馈介导的HPA轴抑制，可能会增加在以后的生活中出现压力相关问题的风险。
数据表明，产前双酚A暴露和精神障碍持续增强通过重编程诱导的HPA轴激活联系起来。雌激素EDC已被证明以时间、性别和暴露依赖的方式影响大脑，尤其是下丘脑。
▸ 双酚A降低短链脂肪酸的水平，诱发炎症，损害认知
根据16SrRNA 扩增子测序分析，暴露于双酚A会导致β多样性的差异，而短链脂肪酸生产者的相对丰度显著下降。双酚A还降低了粪便短链脂肪酸的水平，同时增加了氧化应激 、全身脂多糖水平和肠道通透性，所有这些都是炎症引起的慢性疾病的早期迹象。
根据最近的一项调查，小鼠中双酚A暴露引起的神经毒性可能部分归因于MGBA的破坏。暴露于双酚A的雄性小鼠的结果表明，增加的神经炎症损害了它们的认知功能。神经递质血清素、其前体色氨酸及其代谢物5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 的脑、结肠和血清水平在暴露于双酚A后都会降低。
▸ 双酚A诱导的肠道菌群变化使粘蛋白、丁酸、血清素降低
随着肠道微生物群的改变，发现结肠中的粘蛋白水平和粘液分泌降低，丁酸水平也是如此。双酚A诱导的肠道菌群变化部分地调节了双酚A对心理和代谢健康的负面影响。
双酚A降低了粪便中短链脂肪酸和大脑中血清素水平，以及参与色氨酸代谢的不同类型的微生物，导致神经递质信号发生变化。双酚A改变了肠血屏障(GBB)和血脑屏障（BBB）的完整性，这可能与肠道和大脑的生态失调、认知能力下降和炎症增加有关。
内分泌干扰物与肠道微生物的相关研究
Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022
空气污染中最常见的化学物质包括一氧化碳、颗粒物、臭氧、二氧化氮和其他构成固体和液体成分（包括道路灰尘、车辆尾气和风吹土壤）。
▸ 空气污染物影响肠道菌群，诱发炎症，损害神经认知
空气污染已被证明会改变肠道微生物群的组成和功能，导致有害代谢物的产生，调节免疫反应，影响代谢途径，引发局部炎症，最后破坏肠血屏障，所有这些可能会进一步破坏血脑屏障并改变大脑功能。
空气污染会产生严重的神经认知后果，从行为改变到神经退行性疾病，这些后果可能会产生可怕的心理健康后果。
研究人员发现了长期和短期暴露于空气污染物（CO、PM10、PM2.5、NO2、SO2和O3)和精神障碍，如注意力缺陷多动障碍、抑郁症、自杀，焦虑和各种行为问题有关。
颗粒物与肠道微生物的相关研究
Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022
▸ 氧化应激升高和促炎细胞因子的产生
对PM、NO2和SO等空气污染物暴露的几项研究在各种动物模型中报告了氧化应激升高和促炎细胞因子的产生，以及脑组织中抗氧化活性降低导致精神障碍，这意味着空气污染暴露与心理健康问题之间存在关系。
▸ 通过血脑屏障或沿嗅觉神经易位到达大脑，引发促炎反应
根据人体尸检发现和动物实验研究，空气污染物，特别是细颗粒和超细颗粒，能够通过血脑屏障或沿嗅觉神经易位到达大脑。通过破坏血管调节过程，这些颗粒还可以在大脑中引发促炎反应。
通过改变肠道菌群的组成并通过活性氧产生和核因子NF-kB激活在体内引起持续的促炎倾向，空气污染物对肠道菌群产生有害影响。污染物通过破坏结肠上皮细胞中的紧密连接蛋白而导致肠道通透性增加。
▸ PM和臭氧：激活HPA轴
PM和臭氧是两种具有不同特性和反应性的常见污染物，已在实验中显示可激活HPA轴并释放糖皮质激素应激激素作为神经内分泌应激反应的一部分。这可能通过与肾上腺素能受体的作用相当的受体来调节肠道菌群的组成。
根据一项结合多组学和多指标技术进行的流行病学研究，PM2.5可能通过改变肠道菌群、色氨酸代谢、炎症因子和关键HPA轴激素来激活肠脑轴，从而导致神经和心理功能障碍。
▸ 空气污染导致的菌群及其代谢物变化
空气污染成分与增加和促炎细胞因子释放到肠道有关，以及拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌的相对数量发生显著变化，导致体内炎症水平升高，这与几种精神疾病的开始和发展有关。
短链脂肪酸的产生在接受治疗的小鼠中也发生了变化，盲肠中的支链脂肪酸（如异丁酸和异戊酸）丰度增加。它还导致丁酸盐耗竭，这与屏障功能的降低和对粘膜炎症的更易感性有关。
由于微生物代谢物从肠道迁移到体循环，空气污染物引起的肠道通透性增加，可能在增加全身炎症水平方面发挥重要作用，这将对中枢神经系统产生影响并促进精神疾病的发展。
考虑到微生物群-肠-脑轴在中枢神经系统功能中的重要性，调节微生物群-肠-脑轴的干预措施是改善心理健康的有希望的方法。
肠道微生物群已成为心理健康的重要渠道和前瞻性干预目标。益生菌、益生元、合生元和后生元都可以作为精神益生菌，其中一些是精神障碍的治疗干预措施。
“精神益生菌”：益生菌、益生元和所有微生物群靶向干预措施，它们可以操纵微生物群-肠-脑信号并对情绪、认知和焦虑等神经功能产生积极影响。
精神益生菌对心理的积极影响
Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022
➤ 益生菌
许多研究表明，以合适剂量服用益生菌可以减轻健康人群的压力、焦虑和抑郁。乳酸杆菌和双歧杆菌是用于精神心理研究最多的菌株。各种益生菌菌株的混合物也可用于产生协同效应或提高功效。
益生菌会影响血清素、脑源性神经营养因子、多巴胺和中枢神经系统抑制性神经递质的水平。迷走神经和肠神经系统在这方面起着至关重要的作用。益生菌还通过产生包括色氨酸和短链脂肪酸在内的代谢物间接改变中枢神经系统功能。
➤ 益生元
当宿主微生物有选择地利用益生元时，它会给宿主带来健康益处。具有双歧化特性的益生元，如低聚果糖、低聚半乳糖和短链低聚果糖，都已因其心理生物效应而受到研究。
除了这些多酚，Omega-3脂肪酸和母乳低聚糖，如具有益生元特性的 3’唾液酸乳糖 (3’SL) 或 6’唾液酸乳糖 (6’SL)，在适量服用时显示出对心理健康的益处。
益生元可以通过增加双歧杆菌和减少致病菌来恢复肠道中的益生菌状态，从而潜在地缓解焦虑和抑郁等心理健康问题。
例如，短链脂肪酸对细胞系统的影响是通过免疫系统和内分泌途径以及神经和体液途径介导的。短链脂肪酸激活游离脂肪酸受体并与免疫和肠上皮细胞相互作用，从而影响肠黏膜的安全性和功能。
在环境方面，它还分别通过分泌白细胞介素和控制小胶质细胞的形态和功能来影响全身炎症和神经炎症。它还诱导肠道激素如胰高血糖素样肽1的分泌，这些激素通过迷走神经和全身通路将间接信号传递到大脑。所有这些途径最终都会影响学习、情绪和记忆。
➤ 合生元
合生元正在发展为通过调节肠道微生物群来改变情绪和行为的另一种方式。在多项研究中，合生元已被证明可以减轻特定人群的压力和焦虑样行为。
➤ 后生元
后生元，或故意灭活的全细胞或其成分，通过微生物群的变化、改善肠道屏障功能、调节代谢或免疫反应或神经系统信号传导来提供健康益处。
几项关于人类和动物模型的研究表明，后生元具有抗抑郁和抗焦虑作用。
对精神益生菌在人体的研究
Singh S,et al.Microorganisms.2022
对精神益生菌的动物研究
Singh S,et al.Microorganisms.2022
精神益生菌的可能作用方式
HPA轴的调节、免疫反应和炎症的调节以及神经激素和神经递质的产生是精神益生菌发挥作用的主要机制。
精神益生菌通过恢复肠道中的益生菌状态和减轻精神障碍来影响细菌-肠道-大脑的关系。
✦ 精神益生菌调节神经递质，影响情绪
心理、智力、生理和神经元指数的变化是精神益生菌抗精神病作用的特征。精神益生菌可以调节神经递质和蛋白质，例如儿茶酚胺、乙酰胆碱、血清素和脑源性神经营养因子。它们影响情绪、认知表现、学习和记忆，以及维持大脑中的兴奋-抑制平衡。
当肠道中神经递质浓度升高时，血浆色氨酸水平下降，导致肠道细胞将化学物质释放到大脑中，从而缓解精神疾病。通过G-蛋白偶联受体产生主要作用的短链脂肪酸是精神益生菌对双向肠脑轴的另一个重要的拟议作用途径。短链脂肪酸可能通过加强血脑屏障、改变神经传递、改变神经营养因子水平和帮助记忆巩固来直接影响大脑功能。
精神益生菌的潜在作用模式
Singh S,et al.Microorganisms.2022
✦ 精神益生菌调节激素，改善认知
通过激素途径作用于大脑，影响身体的应激反应系统，即HPA轴，涉及肾上腺和大脑；当这种情况发生时，它会破坏压力荷尔蒙的产生和功能。这很可能是导致认知问题的主要因素。
精神益生菌可以通过调节HPA轴来降低糖皮质激素水平。糖皮质激素会破坏肠道屏障功能，降低上皮完整性，将细菌向外移动并引发炎症免疫反应。
✦ 精神益生菌调节免疫系统
精神益生菌可以通过直接减轻促炎细胞因子或通过增加抗炎细胞因子以迂回的方式减少炎症和恢复血脑屏障完整性来调节免疫系统的功能。管腔外的细菌迁移也可以通过增加促炎细胞成分的水平直接影响炎症。
✦ 调节肠脑轴中特定神经化学受体的表达，抗抑郁
一些可以产生中枢神经系统抑制性神经递质、去甲肾上腺素和血清素等神经递质的肠道微生物有：
嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、大肠杆菌、芽孢杆菌、酵母菌、念珠菌、链球菌、肠球菌。
这些可以通过调节肠脑轴中特定神经化学受体的表达来产生抗焦虑和抗抑郁作用。尽管对人类微生物组的研究仍处于初期阶段，但研究结果表明肠道微生物可能会影响人们的认知健康、行为和情绪。
一些能产生神经递质或神经激素的肠道微生物
Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022
生活方式、饮食、衰老和遗传等一系列因素促成了神经退行性疾病的发生和发展。益生菌对肠脑轴的影响可以通过影响中枢神经系统来实现。
肠道微生物群对神经系统疾病的影响
Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022
阿尔兹海默病是神经系统疾病中痴呆的主要原因。痴呆症通常发生在 60岁以上的人群中。这种疾病没有明确和有效的治疗方法。
研究表明，阿尔茨海默病的主要表现与细胞内Tau 神经原纤维缠结和细胞外淀粉样斑块的产生有关。
更好地了解这种疾病所涉及的生理机制可以帮助确定有效的治疗方法。
肠道微生物与阿尔茨海默症
鉴于肠道微生物群的损害可能与阿尔茨海默症等神经退行性疾病有关，因此调节肠道菌群是治疗阿尔茨海默症的一种可能方法。
炎症和氧化应激会破坏中枢神经系统中的神经细胞，从而导致阿尔茨海默症。
预防胆碱能神经元破坏以及大脑中乙酰胆碱水平的增加是成功治疗阿尔茨海默症所需要的。
已经证明，持续应用D-半乳糖可能会通过增加氧化应激和活性氧物质而导致认知异常和记忆障碍。
一些益生菌，包括植物乳杆菌，能够产生乙酰胆碱，并且可以保护由D-半乳糖消耗引起的记忆缺陷。
几种关于益生菌菌株补充的研究：
关于阿尔茨海默病与肠道菌群详见：阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴
阿尔兹海默症与2型糖尿病
阿尔兹海默症的一个重要危险因素是2型糖尿病。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在肠道和中枢神经系统（尤其是脑干）中产生，并与神经保护以及认知功能和葡萄糖代谢有关。
GLP-1受体在不同组织（肾、肺、心脏、中枢神经系统等）中表达，可以上调参与脑细胞修复和分化的各种基因的表达。GLP-1还可以促进高血糖状态下的胰岛素分泌。
以前的研究表明，GLP-1在中枢神经系统中作为神经保护因子，可诱导神经细胞增殖/凋亡，改善学习和记忆，降低Aβ斑块沉积，保留多巴胺能神经元，刺激神经再生。
▸ GLP-1工程益生菌减少记忆障碍
研究人员研究了GLP-1工程益生菌(Lactococcus lactis MG1363)口服给药后对AD小鼠模型的影响。脂多糖和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)分别诱导记忆障碍和运动功能障碍。
结果表明，工程菌株能够通过两种信号通路减少记忆障碍和运动功能障碍。此外，工程益生菌降低了病原体的丰度，并增加了Akkermansia muciniphila的丰度。
还观察到炎症反应下调、阻断NF-κB信号和 MAPKs/PI3K/AKT。已确定GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）作为神经保护因子对2型糖尿病治疗的有效性。
探讨GLP-1/GIP/胰高血糖素三位一体治疗（30天）对AD小鼠认知行为的影响。结果表明，该治疗通过减少认知障碍和病理变化对阿尔茨海默病产生有益影响。
小结
总的来说，这些信息阐明了在阿尔兹海默症中用益生菌操纵肠道微生物群可以改善葡萄糖代谢受损、延缓阿尔兹海默症进展并减少神经炎症，从而有利于胰高血糖素样肽1的作用。
帕金森病是第二种常见且主要的神经退行性疾病。该疾病与突触核蛋白积累和多巴胺能神经元的进行性丧失有关，并以运动和非运动症状为特征。肠道功能异常的非运动症状主要是体重减轻、胃轻瘫、便秘和排便功能障碍。
目前，在治疗帕金森病时，服用精神生物药物备受关注。报告说，食用益生菌混合物对释放多巴胺的神经元提供有效保护，并随后减少小鼠的运动功能障碍恶化。
✦ 补充益生菌能改善帕金森病的相关症状
研究确定了益生菌副干酪乳杆菌对帕金森病大鼠运动障碍的影响，并且与对照组相比，有益生菌的大鼠运动障碍更少。
在一项临床研究中，评估了含有的L.casei Shirota发酵乳对帕金森病患者5周的效果，并报告了腹胀减少、便秘减少和腹痛减少。
每天一次服用含有多种益生菌菌株和益生元的发酵乳，持续4周，并报告改善了帕金森病患者的便秘。
每片使用60毫克两种益生菌：嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌，每天两次，持续3个月，40名帕金森病患者腹痛和腹胀缓解。
报告称，在接受8×10^9 CFU/天益生菌12周的帕金森病患者中，过敏反应降低，丙二醛水平降低，谷胱甘肽水平升高。
关于帕金森与肠道菌群详见：肠道微生物与帕金森以及相关影响因素
多发性硬化症是一种涉及中枢神经系统的自身免疫性疾病，其中髓鞘覆盖的轴突被破坏。
遗传和环境因素以及病毒感染被认为是多发性硬化症发展的主要风险因素。然而，这种疾病的确切原因尚不清楚。
✦益生菌可以改善多发性硬化症
越来越多的证据表明，益生菌可以通过改变肠道微生物组、抑制炎症通路和调节免疫系统来改善多发性硬化症患者的免疫系统。
评估了含有发酵乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌的益生菌菌株的效果对接受益生菌混合物12周的多发性硬化症患者的心理健康、残疾和代谢状况的影响。
证明益生菌菌株增加了多发性硬化症小中抗炎细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-10的表达，并减少了促炎 IFN-γ和IL-1β的分泌。
自闭症谱系障碍是社会交流、感觉运动行为和有限兴趣方面的一系列缺陷。
自闭症谱系障碍的表现始于儿童早期。自闭症患者表现出胃肠道症状。自闭症儿童的胃肠道功能障碍通常与攻击性行为、易怒和睡眠障碍有关。
✦益生菌对自闭症的有益影响
报告了益生菌对自闭症患者行为和胃肠道表现的有益影响。使用含有嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌菌株治疗孤独症儿童3个月后，双歧杆菌和乳酸杆菌的数量增加，体重减轻，胃肠道症状改善。
此外，接受益生菌菌株1个月的自闭症儿童的自闭症核心症状有所改善，腹部症状有所减轻。
扩展阅读：自闭症，抑郁症等与维生素缺乏有关
抑郁症和焦虑症是常见的疾病之一。这两种疾病大多同时发生。抗抑郁药、抗焦虑药和催眠药通常用于治疗。临床上，抑郁与下丘脑-垂体-肾上腺失调之间存在关联。
研究表明，健康个体和重度抑郁症患者的肠道微生物群是不同的。重度抑郁患者双歧杆菌和乳杆菌减少，同时梭菌、链球菌、克雷伯菌、颤杆菌和Allistipes增加。
胃肠道细菌通过迷走神经通路激活压力回路。长期暴露于压力源会导致去甲肾上腺素的长期分泌，这会改变肠道微生物群并使肠道对细菌和毒素更具渗透性，然后是HPA轴的压力反应。
✦益生菌能降低压力改善焦虑
研究了益生菌菌株B. breve CCFM1025对粪便微生物组成和脑神经系统改变以及皮质酮、细胞因子和短链脂肪酸的血清水平的影响。总体而言，抑郁和焦虑样行为减少了。
研究指出，益生菌菌株B. longum 1714 能够降低压力水平并改善健康志愿者的记忆力。
评估了鼠李糖乳杆菌HN001对423名孕妇产后焦虑和抑郁表现的影响，并指出益生菌治疗组的抑郁状况显著降低。
益生菌菌株L. plantarum 299v可降低犬尿氨酸水平并增强重度抑郁症患者的认知功能。然而，其他调查并未报告接受益生菌的患者与对照组在焦虑和幸福感评分方面有任何显著差异。
有学者指出益生菌菌株长双歧杆菌NCC3001可以提高肠易激综合征患者的生活质量，并可以减少这些病例的抑郁症。
关于抑郁症与肠道菌群详见：抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系
失眠
充足的睡眠是影响生活质量的关键因素。肠道菌群通过微生物-肠-脑轴影响宿主的精神状态和睡眠状态。
宿主的昼夜节律和睡眠质量取决于微生物组谱和代谢特性。益生菌被认为可以改善睡眠健康。GABA 是一种抑制性神经递质，能够通过减少焦虑来促进放松。
L.brevis DL1-11 是一种具有高GABA生产能力的益生菌菌株，其改善小鼠睡眠的潜力已得到证实。
关于睡眠与肠道菌群详见：肠道菌群与睡眠：双向调节
精神分裂症
精神分裂症是一种慢性衰弱性疾病。研究表明，肠道微生物群的破坏会增加全身炎症。因此，神经炎症会导致精神分裂症。
精神分裂症患者通常患有营养状况受损、压力反应高、炎症状态增加和乳糖不耐症。具有抗炎和免疫调节特性的益生菌可能有助于减轻精神分裂症患者。
✦ 益生菌减轻精神分裂症症状
报道了丁酸梭菌、粪链球菌和肠系膜芽孢杆菌的益生菌混合物可以减轻精神分裂症的症状。研究表明，益生菌菌株B. lactis Bb12 亚种的组合B. lactis Bb12 GG和鼠李糖乳杆菌菌株可以减少精神分裂症患者的肠道障碍。
研究了鼠李糖乳杆菌菌株GG和动物双歧杆菌乳亚种在慢性精神分裂症的可能免疫调节作用。报告称，血管性血友病因子浓度显著降低，同时脑源性神经营养因子、巨噬细胞炎性蛋白-1β、单核细胞趋化蛋白-1和RANTES（受激活、正常T细胞表达和分泌的调节）水平升高。因此，精神分裂症患者服用益生菌补充剂可能会改善胃肠道渗漏。
B. lactis Bb12有助于使男性患者的白色念珠菌抗体水平和白色念珠菌相关肠道不适正常化。
糖尿病性神经病变是一种与轴突萎缩、脱髓鞘疾病、再生能力下降、神经元炎症和周围神经病变有关的营养性神经退行性疾病。
糖尿病神经病变可通过神经元肠脑轴、门静脉（调节中枢神经系统中的能量代谢）和外周神经元传导丧失改变血糖调节以及肠道葡萄糖吸收不良。
2型糖尿病的特征是葡萄糖代谢失调，导致空腹和餐后高血糖。胰岛素和胰高血糖素分泌和功能受损是这种疾病的主要原因。
▸ 胰高血糖素样肽1（GLP-1）
GLP-1是肠细胞响应葡萄糖而分泌的一种肠促胰岛素激素，用于2型糖尿病治疗。它通过特定受体激活肠道神经元并调节肠道转运，增加胰岛β细胞的增殖，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，减少胰岛α细胞的胰高血糖素分泌。
因此，它会降低2型糖尿病患者的血糖和食物摄入量。当 GLP-1被激活时，它会向迷走神经传递一个神经信息，该信息通过肠脑轴参与血糖调节。GLP-1 还具有神经保护和神经源性潜力，研究表明它在来自背根神经节的神经元的原代培养物中诱导轴突。因此，它可以有效地治疗糖尿病神经病变。
✦ 益生菌增强胰岛素分泌，改善肠神经系统
研究发现益生菌通过上调G蛋白偶联受体 、胰高血糖素原和转化酶原活性，通过葡萄糖触发的GLP-1 分泌来增强胰岛素分泌。
已经确定，当无菌小鼠被健康的肠道微生物群稳态定植时，肠神经系统和迷走神经的神经元活动得到恢复，但糖尿病小鼠的肠道微生物群却没有。
研究发现用罗伊氏乳杆菌喂养大鼠9天可以通过靶向肠道感觉神经中的钙依赖性钾通道来改善肠神经系统。
一些乳酸杆菌菌株（L. farciminis, plantarum, fermentum）可以产生一氧化氮作为神经递质，它能够影响神经元对GLP-1和葡萄糖代谢的反应。
✦ 益生菌降低胰岛素抵抗，增加抗氧化能力
研究了GLP-1在2型糖尿病大鼠体内，白藜芦醇和益生菌作用。给大鼠喂食各种益生菌，包括植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌，剂量为 50 × 10^9 4周。发现与糖尿病组相比，这些益生菌和白藜芦醇可以降低葡萄糖和胰岛素抵抗（p < 0.001），并增加GLP-1以及总抗氧化能力（p < 0.001）。
发现两种菌株，L. kefiranofaciens M 和 L. kefiri K可以通过诱导GLP-1分泌，抑制细胞因子产生（促炎和炎症因子），增加IL-10的产生，改变肠道菌群向LAB和双歧杆菌的方向发展，减少产气荚膜梭菌和大肠菌群，从而降低小鼠模型中T1D的进展。
这些结果揭示了益生菌在增加GLP-1水平中的作用，这可以随后缓解高血糖症，并可能被认为是糖尿病治疗的潜在候选者。
关于2型糖尿病和肠道菌群详见：2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用
神经性厌食症是另一种重要的精神障碍，与严重的体重减轻、精神合并症、对肥胖的恐惧和饮食限制有关。
根据对肠脑相互作用的深入了解以及益生菌对该轴的积极作用，可以为神经性厌食症治疗提供几种新的治疗策略。
✦ 益生菌改善神经性厌食症中的胃肠道不适
分析了益生菌对神经性厌食症患者的疗效，并通过分析血清和粪便样本测量了体重指数、心理/神经心理参数。他们报告了神经性厌食症中肠道微生物群落的正调节，以改善体重增加、胃肠道不适和炎症减少。
通过低聚果糖1.67g/天和益生菌（Saccharomyces boulardii 5×10^8 CFU）干预评估益生菌对神经性厌食症的影响。饮食限制后，与健康状态相比，总微生物群和代谢物减少，但补充低聚果糖和布拉式酵母通过改变以下菌群来恢复微生物群落。
研究显示了两种饮食（酸奶或牛奶）的积极作用，包括保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌，它们能够诱导IFN-γ产生对抗儿童腹泻和神经性厌食症患者的感染。
值得注意的是，抗生素和25%的药物可能会影响微生物群，患者需要基于益生菌治疗来实现主要目标，如能量收集、体重增加、降低肠道通透性、炎症过程以及肠道微生物组群的改变等。
益生菌的作用主要是增强肠道健康。食用含有益生菌的健康食品在预防中枢神经系统疾病和通过调节肠道微生物群控制相关症状方面具有重要作用。这种效应通过微生物群-肠-脑轴发生，可以整合到临床试验中。
酸奶、开菲尔、豆豉和泡菜等发酵食品富含益生菌。一些益生菌产生活性神经元化合物或充当载体。一些双歧杆菌和乳酸杆菌菌株分泌γ-氨基丁酸 (GABA)。此外，对健康人的粪便样本进行分析，发现拟杆菌属、副拟杆菌属和埃希氏菌属物种能够调节产生GABA的途径。
GABA的功能障碍与抑郁和焦虑有关。GABA 是乳酸菌 (LAB) 的分泌代谢产物之一。它是哺乳动物中枢神经系统中抑制性传播的主要介质。食品工业通过生产含有能够产生 GABA 的益生菌物种的功能性食品，在减少抑郁和焦虑方面发挥着关键作用。
开菲尔颗粒含有Acetobacter aceti, L. fructivorans, Acetobacter sp., Enterococcus faecium, Leuconostoc spp., L. delbrueckii delbrueckii, L. fermentum, L. kefiranofaciens, Candida famata, Candida krusei.
益生菌菌株L. helveticus从发酵乳中分离得到，可以改善老年人和中年人的认知功能。
用短乳杆菌L. brevis BJ20浓缩发酵海带, 以确定其对老年人体质和短时工作记忆的影响。研究人员说，食用这种发酵食品可以为老年人的痴呆症提供保护机制。
由于包括牛奶、乳制品和豆制品在内的发酵产品的广泛使用，其他研究表明，含有干酪乳杆菌的发酵乳可以改善学生的情绪、增加粪便中的血清素并降低压力水平，瑞士乳杆菌影响认知功能。
含有发酵乳杆菌、干酪乳杆菌混合物的发酵牛奶降低了小鼠的亚硝化应激参数。含有B. lactis BB12和L. acidophilus LA5益生菌的酸奶可显著增强整体健康并减轻焦虑、抑郁和压力。
使用含有短乳杆菌L. brevis FPA 3709的发酵黑豆浆能够产生 GABA 在小鼠中显示出抗抑郁活性。
个体微生物组会受到宿主条件和环境的影响。肠道微生物群的紊乱会对宿主的生理反应和整体健康产生巨大影响。
大量证据表明，环境污染物与微生物群相互作用，而微生物群在肠脑轴中发挥着关键作用。长时间处于污染环境下，肠道生态失调，对宿主造成系统性和长期的影响。
精神益生菌在控制中枢神经系统疾病症状方面具有有效的特征，或将辅助治疗各类疾病。然而神经精神类疾病病情复杂，原因不一，有些益生菌也并不一定对所有患者有效，通过肠道菌群检测，可以了解个体肠道菌群，从而有针对性地采取相关干预措施。
主要参考文献
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谷禾健康
肠道菌群和宿主免疫代谢系统之间的复杂相互作用会影响与其他器官相关的身体功能，它们之间形成“轴”。
这种串扰通过宿主和微生物及其代谢物之间的直接或间接相互作用发生。宿主-微生物免疫代谢轴是宿主细胞途径和各种微生物群之间的多向通信系统。在这个轴内，不同的微生物通过产生胆汁酸、胆碱、短链脂肪酸、神经递质、小分子、有毒物，炎症因子等来调节生理代谢过程，从而对健康和疾病发生产生重要的影响。
图1 在肠道、相关微生物群和各种器官之间的双向或多向通信连接（轴）
Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021
肠道菌群在个体之间或在同一个人的一生中是不同的，并且受到各种因素的影响，包括饮食、年龄、生活方式、药物、疾病状态等。受这些因素影响的动态的肠道菌群成分可能会通过改变多样性或组成来影响健康或疾病风险。
因此，胃肠道和相关微生物群的一个复杂综合的对话机制在越来越多的研究中被证实，肠道以及肠道菌群与各个器官的对话交流机制，即“肠道-器官轴”，在维持各个器官的健康方面变得越来越重要。
本文主要讨论了肠道和人体重要器官之间的双向关系，以及在各类疾病中肠道菌群发挥的作用。
本文主要介绍的各类肠轴如下：
01 肠-大脑轴
02 肠-肾脏轴
03 肠-肝脏轴
04 肠-骨骼轴
05 肠-皮肤轴
06 肠-脂肪轴
07 肠-心脏轴
“肠道作为“第二大脑”影响情绪和行为
大脑和肠道的双向沟通，构成了“肠-脑轴”的基础。肠-脑轴相互作用的证据来自各种研究，涉及无菌动物模型、抗生素、益生菌、中枢神经系统疾病和功能性胃肠道疾病的生态失调。
通过建立肠-脑轴，肠道菌群可以影响大脑，如行为、食欲调节、肠道糖异生和5-羟色胺代谢。
肠道菌群的改变与焦虑、多发性硬化、自闭症谱系障碍、帕金森病等多种神经系统疾病有关。
在了解肠道菌群是如何影响肠脑轴之前，我们先了解一下肠-脑轴是怎么回事。
肠道-大脑轴将大脑的认知和情感中心与外周肠道功能（即免疫激活、肠道反射、肠道通透性和肠道内分泌信号）联系起来。
肠-脑轴涉及：
中枢神经系统（CNS），包括大脑和脊髓；
自主神经系统（ANS）及其交感和副交感肢体；
肠神经系统（ENS）；
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）
自主神经系统驱动从管腔到中枢神经系统的传入信号，通过脊髓、肠道和迷走神经通路传输，以及从中枢神经系统到肠壁的传出信号。
HPA轴涉及记忆和情绪反应，协调生物体对压力源的适应性反应。促炎细胞因子增加的环境应激通过下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）触发该系统。CRF刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），进而导致肾上腺分泌皮质醇，影响包括大脑在内的各种器官（下图）。
图2 “肠-脑轴”（GBA）结构示意图
Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021
因此，不同的通讯线路一起允许大脑控制肠道效应细胞的活动，这些细胞也受肠道菌群的影响。
关于肠脑轴，在我们之前的文章中也有详细介绍：深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系
肠道菌群通过代谢和神经内分泌途径与肠道细胞和肠神经系统以及中枢神经系统进行沟通。
肠-脑轴的破坏控制着肠道功能的变化，如分泌和运动，导致内脏过敏，从而导致肠内分泌和免疫系统的细胞变化。
如果没有微生物定植会发生什么？
改变神经递质的表达（包括5-羟色胺、褪黑素、乙酰胆碱、GABA和组胺）和肠道感觉运动功能，如减少肠道运输、迁移性运动复合体循环复发、远端繁殖、延迟胃排空、扩大盲肠大小…
可能还有各种想象不到的后果，总之，肠道菌群在调节肠道和大脑功能方面起着至关重要的作用。
以细菌物种特异性的方式对动物进行定植可以恢复所有这些异常。
微生物群通过在肠腔中产生局部神经递质和儿茶酚胺的生物活性形式来影响肠神经系统活性。短链脂肪酸等细菌代谢物通过刺激交感神经系统、粘膜5-羟色胺释放、记忆和学习过程影响肠神经系统。
肠神经系统是什么？
肠神经系统主要由肠胶质细胞（EGCs）组成，类似于中枢神经系统中的星形胶质细胞。肠上皮细胞分布于肠壁，包括粘膜固有层。
肠神经系统有什么功能？
——肠神经系统自主调节胃肠道的生理和功能
肠神经系统可以自主调节胃肠道的生理和功能，并通过迷走神经通路与中枢神经系统进行双向沟通，从而形成“肠-脑轴”。
随着肠神经胶质网络的发展，肠道菌群在肠神经系统的调节中起着关键作用。肠神经胶质网络通过钙依赖性信号传导在调节胃肠功能方面发挥作用（如血流、肠道运动、免疫炎症反应和外分泌/内分泌）。
所以说，如果肠神经胶质细胞出了问题，就会导致胃肠道疾病，如炎症性肠病、运动障碍、PD等神经退行性疾病和感染引起的肠道炎症。
通过Toll样受体（TLR）发出的LPS信号在肠道菌群和肠神经系统发育之间起着中介作用。
——肠神经系统是肠内神经肽合成的关键来源
通过信号传递到远端器官，如大脑，产生肠外作用，而远端器官有迷走神经上的神经肽受体。
这些神经肽可以通过影响肠道菌群成分来调节肠道内稳态。它们水平的改变导致各种肠道失调和肠道炎症相关的神经精神障碍。例如，自闭症和重度抑郁症分别与降钙素基因相关肽（CGRP）、神经肽Y（NPY）和P物质（SP）（即神经传递介质）的循环水平改变有关。
微生物群调节血清素能系统，因为在无菌动物的边缘系统中发现血清素和相关代谢物水平的改变。
此外，肠道菌群具有多种氧化还原酶，可以调节神经递质的水平。例如，漆酶（一种多铜氧化酶或MCO）调节肠道中合成的血清素的数量，参与其代谢，在肠-脑轴中起重要作用。漆酶可将儿茶酚胺氧化为活性氧（ROS）和多巴胺奎宁（DAQ）。
研究发现，发现生成的 ROS 受损细胞和 DAQ， 与 帕金森患者的线粒体功能障碍和痴呆有关。微生物群通过迷走神经与大脑沟通，迷走神经将信息从管腔传输到中枢神经系统（图2）。
肠道细菌具有神经递质的表面受体，使肠道和中枢神经系统之间的联系更加有效。
例如，Pseudomonas fluorescence 具有GABA受体，而肾上腺素和去甲肾上腺素受体存在于大肠杆菌O157:H7上（图2）
肠道菌群调节肠道屏障和传入感觉神经，增强其兴奋性，从而调节肠道运动和疼痛感知。
肠道菌群通过激素调节饱腹感
肠道菌群也可能通过从肠内分泌细胞释放各种生物活性肽与肠-脑轴相互作用。例如，甘丙肽触发HPA轴的活动；因此，释放CRF和ACTH可增强肾上腺皮质的糖皮质激素释放，或直接刺激肾上腺髓质的去甲肾上腺素和肾上腺皮质细胞的皮质醇分泌。
几种外围使食欲减退的激素，如肽YY（PYY）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胰岛素、瘦素和阿片黑皮素原，以及含有可卡因和安非他明调节转录物的神经元，可诱导饱足感。然而，含有NPY和刺鼠相关肽（AGRP）的神经元的ghrelin（胃饥饿素）会增加饥饿感。
肠道菌群影响粘膜免疫激活
这可能部分由蛋白酶介导。蛋白酶是粘膜和肠神经损伤的终末期效应物，在几种肠道免疫介导的疾病中上调。
大脑调节来自免疫细胞、神经元和胃肠道嗜铬细胞的信号分子的分泌，这可能会影响微生物群的组成。
肠-脑轴的任何失调都会通过扰乱正常粘膜栖息地，影响肠道菌群。胃肠道转运的变化对营养物质输送到肠道微生物群有着深远的影响。
由于自主神经系统影响下应激诱导的肥大细胞导致肠道通透性增强，因此微生物群组成有所不同。这导致类胰蛋白酶和组胺失衡。微生物群的改变也是由于胃肠道Paneth细胞释放抗微生物肽，如α-防御素。
总之，肠道菌群对中枢神经系统的发育和功能有重大影响。同样，中枢神经系统调节胃肠道的生理，最终调节肠道环境。
Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021
许多神经系统疾病包括多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫症、中风与脑损伤等在这两篇文章中有详细介绍：
肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用
最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用
“调节体内废物的水平
肠道和肾脏也具有双向协同关系。
在一个方向上，尿毒症毒素如三甲胺-N-氧化物（TMAO）、对甲酚硫酸盐和吲哚硫酸盐从微生物代谢中产生；
而在另一个方向上，尿毒症会破坏肠道菌群组成和代谢。
这种双向交流之间的任何干扰都会导致各种严重并发症，如慢性肾病（CKD）、终末期肾病（ESRD）和脓毒性急性肾损伤（AKI）。
膳食纤维：通过菌群发酵成短链脂肪酸，修复肾上皮细胞
膳食纤维是菌群的碳水化合物来源。结肠微生物群的组成受到饮食及其在小肠中的同化作用的显著影响。膳食纤维逃避小肠的消化过程，成为结肠菌群碳水化合物的主要来源。
膳食纤维被结肠微生物群发酵成短链脂肪酸。短链脂肪酸在保持肠道上皮完整性和能量稳态方面发挥着重要作用。它们通过改善线粒体生物发生来修复肾上皮细胞的缺氧损伤。
膳食蛋白质：通过菌群发酵，形成尿毒症毒素，加剧肾病
抵抗上消化道消化的膳食蛋白质是结肠微生物群的氮源。这些蛋白质在结肠中的命运主要取决于结肠菌群生长和发育所需能量的可用性，而结肠菌群主要来自碳水化合物发酵。
如果碳水化合物的利用率较高，蛋白质及其中间产物要么被同化为细菌生物量，要么在碳水化合物缺乏的情况下被梭菌和拟杆菌发酵为对甲酚、吲哚、酚和胺。
蛋白质发酵产物经过进一步加工，形成尿毒症毒素，如对甲酚硫酸盐和硫酸吲哚酚。
——尿毒症毒素如何导致肾病发展？
这些毒素由于与白蛋白有较高的亲和力(非共价相互作用)而在血液中循环，并由肾小管分泌物释放出来。如果尿毒症滞留溶质在体内积聚，则会增加肾小球硬化的发生率和肾脏疾病的进展。因此，它们在血液中的浓度可以用来衡量肾脏的功能效率。
硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐的其他毒性作用包括炎症反应增加、内皮功能障碍、血管钙化、氧化应激增强、红细胞生成减少、细胞衰老增加、血栓形成、动脉粥样硬化形成，左心室肥厚、胰岛素抵抗、肾小管-间质纤维化和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。
膳食脂肪：高脂饮食导致TMAO升高，与慢性肾病进展直接相关
胆碱、肉碱和卵磷脂是膳食脂肪的主要成分。哺乳动物缺乏打破这些脂肪成分的氰化物键所需的酶。
然而，结肠微生物群有TMA裂解酶，可以破坏氰化物键。胆汁中的TMA裂解酶和肝酶（即含黄素的单加氧酶）的联合作用导致肉碱和胆碱形成TMAO。
2021年发表在Science期刊上的一篇文章指出，高脂饮食会损害结肠上皮细胞线粒体的功能，使肠道氧气和硝酸盐的浓度增加，促进大肠杆菌的生长以及对胆碱的分解，导致TMA水平增加，最终导致循环中有害代谢物TMAO水平的升高。
——TMAO的升高会发生什么？
TMAO与其他尿毒症毒素一样，进入身体循环，并由肾脏释放。TMAO增加与慢性肾病进展直接相关。与健康对照组相比，终末期肾病患者体内的TMAO浓度可高出20倍。
TMAO高导致有害后果，如血小板活性增加、血栓形成潜能、肾小管间质纤维化和动脉粥样硬化的发展。
Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022
← 在一个方向上，肠道菌群影响肾脏：
(A)健康的肠道
(B)肠道微生物失调和破坏粘膜层
(C)释放血液中炎性因子和炎症级联的开始，尿毒症毒素积累
(D)估计的肾小球滤过率下降(eGFR)，白蛋白肌酐比值(ACR)升高，肾脏内分泌功能丧失
→ 在另一个方向，慢性肾病驱动肠道内的生态失调(虚线箭头所示)，并引发炎症级联
尿毒症患者的微生物群组成与健康人不同。据观察，在接受血液透析的尿毒症患者中，需氧菌如肠杆菌和肠球菌增加很多倍，而厌氧菌如双歧杆菌则减少。
5期慢性肾病患者体内含有短链脂肪酸形成酶的细菌较少；然而，其中含有更多的脲酶、尿酸酶、吲哚和对甲酚产生菌。
另一项研究发现，在区分慢性肾病患者和健康对照组方面表现最好的两种菌：
Lachnospira 和 Ruminocococus gnavus
慢性肾病进展和血液透析和Holdemanella、巨单胞菌、普雷沃氏菌属Prevotella和Scardovia有关。
关于慢性肾病的进一步报告表明，慢性肾病是一种蛋白质发酵增加的状态，与肾功能恶化有关。发现这些细菌蛋白发酵产生的代谢物（对甲酚硫酸盐、吲哚硫酸盐和苯乙酰谷氨酰胺）与肾功能呈负相关。
结肠微生物群通过其代谢产生尿毒症毒素，其失衡可能导致上皮屏障损伤。尿毒症毒素的增加会降低紧密连接蛋白的表达，如紧密连接蛋白（ZO-1）、闭合蛋白、claudin-1。
急性肾损伤也有各种原因引起的，有感染性的，败血症性的，脓毒性的等。
感染性急性肾损伤：
肾功能受损->肠道通透性增高->全身炎症->肾功能进一步损伤
患者的炎性细胞因子增加，肾功能受损，导致肠道损伤。细胞因子水平的增强作用于胃肠道壁的连接复合体；因此，通过改变紧密连接蛋白的表达，导致其通透性增高。此外，增加的肠道通透性会以正反馈方式放大全身炎症反应。增强的全身炎症进一步促进肾功能障碍。
败血症性急性肾损伤：
水分潴留->肠壁水肿->尿素代谢->破坏屏障->细菌移位->炎症->衰竭
该类患者中，钠、尿素、尿毒症溶质和水的潴留是由于其肾功能障碍引起的。过多的水分滞留导致肠壁水肿显著增加。来自体循环的尿素扩散到胃肠道腔，肠道细菌脲酶在那里代谢尿素。
尿素转化为氨[CO(NH2)2+H2O→ CO2+2NH3]
进一步代谢为氢氧化铵（NH3+H2O→ NH4OH）
此后，肠道菌群产生的氢氧化铵（NH4OH）作用于连接蛋白，破坏上皮屏障（图1）。
受损的上皮屏障导致肠腔毒素流入，同时细菌从肠腔转移到肠系膜淋巴系统和体循环。这会促进局部和全身炎症，从而导致多器官衰竭和死亡。
脓毒性急性肾损伤：
外部+内部因素->菌群变化
患者的微生物组成发生改变，这可能是由于炎性细胞因子或上皮屏障受损。肠道菌群及其代谢产物能够改变胃肠道细菌细胞受体的表达，从而改变微生物组成。
肠道微生物组成也受到脓毒症患者肠道生理学各种变化的影响，这些变化可能是由于肠外营养和抗生素等外部因素，也可能是肠道渗漏和全身炎症等内部因素。
当使用微生物源性短链脂肪酸治疗时，败血症性AKI患者的肾功能得到改善。这种改善与低水平的细胞浸润/激活、炎症、氧化性细胞应激和凋亡有关。
一项确定蛋白质发酵代谢物对肠道微生物特征的作用的研究显示，梭菌有56个成员，在早期肾脏疾病中，以Christensenellae、Ruminococaceae和Lachnospiraceae为代表。
对终末期肾病患者的类似研究表明，从普雷沃氏菌向拟杆菌转变，产丁酸菌包括 Roseburia、粪球菌、梭菌、粪杆菌、普雷沃氏菌减少。
此外，他们还增加了来自下列菌的OTU：Brachybacterium, Catenibacterium,
Enterobacteriaceae, Moraxellaceae,
Nesterenkonia, Halomonadaceae,
Pseudomonadaceae, Polyangiaceae, Thiothrix
据报道，钙肾结石患者粪便微生物多样性降低，粪便杆菌、大肠杆菌和肠杆菌的代表性显著降低。
此外，在泌尿系结石病中，抗生素引起的泌尿道微生物群的长期变化从乳杆菌（健康保护）转变为肠杆菌科（促结石）。
Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021
扩展阅读：慢性肾脏病中的人类微生物组：一把双刃剑
“酒精不一定是导致肝脏退化的罪魁祸首
肠道和肝脏之间的双向通讯网络涉及这些器官之间的相互关系，肝脏在这些器官中产生有益物质并被肠道吸收。
肠道菌群变化使肠道通透性增加，内毒素移位，肝毒素进入肝脏。
“肠道-肝脏轴”对于理解各种肝脏疾病的病理生理学至关重要。
肠道菌群如何与肝脏产生联系？
肝脏通过门静脉从肠道的静脉流出接收近70%的血液供应，因此，它持续暴露在肠道菌群及其代谢产物。
在健康个体中，进入肝脏的微生物代谢产物，如氨、乙醛和乙醇，由肝脏巨噬细胞（库普弗细胞）代谢。因此，肠道菌群对肝脏生理有很大影响。
肠道菌群变化如何导致肝脏受损？
炎症和门脉高压或肠道微生物组成变化导致的肠道上皮改变增加了肠道通透性。肠道通透性增加导致内毒素移位，导致肝脏中各种促炎基因和细胞因子的转录激活。由于肠道屏障受损，大量细菌及其代谢物如脂多糖（LPS）通过肝肠循环进入肝脏。
在激活LPS时，发生了一系列级联事件，通过NF-kβ介导的机制产生促炎症细胞因子，如TNF-α，这些细胞因子与肝损伤有关（图1）。
LPS是一种肝毒素；因此，暴露于肝脏会导致形态和功能改变。诱导的变化导致急性炎症反应和多形核细胞的积聚，通过从颗粒中释放蛋白酶、活性氧代谢物和其他酶，进一步加剧肝脏损伤。
肝硬化合并门脉高压导致肠道运动受损，促炎细胞因子释放增加，上皮通透性增加，从而影响肝脏。
对于理解各种肝脏疾病的病理生理学至关重要，如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病（ALD）、肝癌发生和肝性脑病（HE）、急性或慢性肝衰竭、肝硬化的进展和并发症。
非酒精性脂肪肝是代谢综合征的一种肝脏表现，其原因是肥胖的普遍存在。
原发性脂肪性肝炎与肥胖、高脂血症和2型糖尿病（T2D）等代谢表现相关。而继发性脂肪性肝炎则是由于空肠回肠旁路手术、全肠外营养、快速减肥、脂肪营养不良或威尔逊氏病以及药物摄入所致。
肠道菌群在能量摄取中的作用
有趣的是，瘦肉型和肥胖型个体的肠道菌群成分不同，肥胖型个体具有的厚壁菌、普雷沃菌、卟啉单胞菌和更少的拟杆菌，这表明肠道菌群在肠道内容物的能量摄取中的作用。
此外，肠道菌群对能量收集和脂肪储存途径有影响，表明它们在胰岛素抵抗和相关代谢疾病的发展中起直接作用。在肥胖个体中，双歧杆菌与血清丙氨酸转氨酶水平呈负相关，丙氨酸转氨酶可作为非酒精性脂肪肝的标志物。
肠道通透性增加、小肠细菌过度生长
肠细胞释放乳糜微粒是脂肪代谢（代谢性内毒素血症）的结果，支持含LPS细菌的生长和移位。它会导致肠道失调和促炎细胞因子的释放（即由于LPS、乙醇和内毒素等细菌产物与TLR之间的相互作用），以应对肥胖。因此，非酒精性脂肪肝的发展主要取决于TLR-4或TLR-9和TNF-α受体的流行。
然而，非酒精性脂肪肝导致脂肪性肝炎的发生过程尚不清楚，但研究表明，产乙醇的肠道菌群的改变导致脂肪性肝炎的发生。肥胖患者的肠道菌群改变可诱导瘦素产生，通过STAT3信号上调CD14。这会导致对低剂量LPS的更高反应性，导致脂肪性肝炎中的肝脏炎症和纤维化。
非酒精性脂肪肝中的肠道菌群变化
在一项对86名经活检证实的非酒精性脂肪肝患者（72名患者患有轻度/中度非酒精性脂肪肝，14名患者患有晚期纤维化）的研究中，在轻度/中度非酒精性脂肪肝患者中，厚壁菌、Eubacterium rectale、普通拟杆菌Bacteroides vulgatus 数量丰富，而变形菌门，晚期（3-4期）纤维化患者中大肠杆菌和普通拟杆菌的比例过高。与轻度/中度非酒精性脂肪肝相比，晚期纤维化患者下列菌群显著减少：
Eu. rectale, Ruminococcus obeum , R. obeum
另一项针对非酒精性脂肪肝患者的研究显示，Alistipes和Prevotella的丰度较低。厌氧菌属、大肠杆菌属、链球菌属和乳酸杆菌属在这些患者中更为丰富。
紧密连接变宽，微绒毛排列异常，T淋巴细胞减少，TNF-α、IFN-γ和IL-6升高，揭示了肠道菌群介导的炎症在非酒精性脂肪肝发病机制中的重要性。
其他各类非酒精性脂肪肝中肠道菌群变化
一项针对100名患有2型糖尿病的非酒精性脂肪肝患者的研究中，50名糖代谢正常的非酒精性脂肪肝患者和60名对照组报告，患有2型糖尿病的非酒精性脂肪肝患者的双歧杆菌显著减少。然而，这两组患者的多形拟杆菌丰度均较低，而Eu. rectale ，Lactobacillus 较高。
在一项研究中，使用定量实时PCR进行肠道菌群肠道菌群结构分析，涉及11名单纯性脂肪变性（SS）患者、22名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者和17名健康对照者（HC）。与单纯性脂肪变性患者和HC患者相比，脂肪性肝炎患者中的拟杆菌显著减少，而与SS患者相比，脂肪性肝炎患者中的Clostridium coccoides 更丰富。
另一项针对22名脂肪性肝炎患者、25名肥胖者和16名对照者的研究显示，肥胖和脂肪性肝炎患者的拟杆菌数量增加，厚壁菌数量减少。与对照组相比，脂肪性肝炎患者的放线菌丰度较低；然而，肥胖组和脂肪性肝炎组之间的变形菌存在显著差异（表1）。
肠道通透性增加、内毒素进入肝脏、促炎
酒精性肝病（ALD）是一系列肝脏疾病，包括脂肪肝、脂肪变性、急性酒精性脂肪性肝炎，酒精性肝纤维化和肝硬化是由成瘾性饮酒引起的，酒精及其代谢物（如乙醛）通过产生ROS导致肝损伤。
它们能够破坏上皮细胞紧密连接，从而导致肠道通透性增加。这会导致细菌易位，增加内毒素、LPS、细菌DNA和其他代谢物通过门静脉进入肝脏。库普弗细胞激活在ALD的发病机制中起着核心作用，LPS通过TLR-4或TLR-9激活库普弗细胞，导致促炎细胞因子的释放。
LPS、TLR-4和炎症细胞因子通过生长因子-β信号激活星状细胞，导致纤维化，这是一个的渐进过程。
酗酒者：
人类酗酒者的肠道菌群与健康对照组不同，前者的拟杆菌科减少，而后者的拟杆菌科增加。
酒精依赖综合征和酒精性肝硬化：
一项关于酒精依赖综合征（ADS）和酒精性肝硬化（ALC）的研究报告，肠杆菌科、拟杆菌、普氏杆菌、粪杆菌、克雷伯菌、乳球菌增加。然而，通过对肠道群落结构的比较，可以确定这两个群体之间差异丰富的分类群。尤其是，ADS患者的阿克曼病、粪球菌、未分类梭状芽胞杆菌显著减少。然而，ALC表现为拟杆菌、Blautia、双歧杆菌、链球菌、乳酸杆菌增加，普雷沃氏菌属、Paraprevotella、Alistipes 减少（表1）。
肝硬化：
肝硬化患者低水平的胆汁酸分泌和门脉高压会影响肠道菌群的组成和生长。肝硬化患者肠道内的病原体（链球菌科和肠杆菌科）增加，有益细菌（双歧杆菌和乳酸菌科）减少，从而导致生态失调。进一步的报道表明，拟杆菌门、变形菌门和毛螺菌科的比例降低；然而，肝硬化患者中梭杆菌类、肠杆菌科、韦荣球菌科和链球菌科的比例增加。
在另一项研究中，在肝硬化患者中观察到厚壁菌门比例降低，链球菌和韦荣球菌数量增加。在这些患者中，生物失调导致其他严重并发症，如菌血症、HE伴SIBO和肠道通透性增加。他极大地影响着生活质量；由于器官损伤和微生物产生的有毒物质（主要是氨，其他还有酚类、硫醇、苯二氮卓、短链和中链脂肪酸等）的综合作用，以认知功能受损为特征。
TH17与肠道菌群相互作用
肠道菌群在肝癌发生中的作用也很明显，研究表明，肠道菌群可以减少无菌小鼠的肝癌发生，丙酸盐可以抑制肝癌细胞的增殖。产生肿瘤内IL-17的T辅助细胞（Th17）通过与肠道菌群相互作用在肠道中生成。发现它们与肝细胞癌患者的不良预后相关，可能是由于血管生成和肠道菌群肿瘤生长的进展。
因此，从上述讨论中可以看出，不是单个微生物而是微生物失调会导致几种肝脏相关疾病。因此，可以得出结论，肠道菌群在通过“肠道-肝脏轴”维持个体健康方面起着关键作用。
Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021
扩展阅读：深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌
“微生物代谢产物和骨骼健康
肠道菌群及其衍生分子对骨骼健康有影响。
肠道菌群对骨密度、骨强度、养分吸收产生影响。
饮食影响肠道菌群，从而影响骨骼健康。
骨骼：身体的支撑框架，细胞因子的仓库
人体骨骼对身体的整体功能起着至关重要的作用。除了作为身体的特殊支撑框架，骨骼还保护重要器官，充当钙稳态的矿物质储库，为骨髓（脂肪储存和血液形成）提供环境，并且是细胞因子和生长因子的仓库。
有趣的是，肠道菌群及其衍生分子对骨骼健康有影响。
最近的报告揭示了肠道和骨骼健康之间通过“肠道-骨骼轴”的复杂关联。在宫内和产后早期，暴露或限制环境因素可调节生长迟缓、骨矿化以及身体和肠道微生物组成。
肠道菌群对骨密度和骨强度的影响
各种临床前试验显示，乳酸杆菌是主要影响因素。骨丢失和肠道细菌过度生长验证了肠道、其微生物群和骨骼健康之间的沟通。肠道菌群通过各种潜在机制调节骨骼生长，如营养吸收、免疫系统成熟、释放各种代谢产物、改变胃肠道通透性、肠源性血清素和LPS诱导的全身炎症。
肠道菌群对养分吸收有重大影响
例如，胃肠道中长双歧杆菌和罗伊氏乳杆菌水平的增加通过钙、磷和镁等矿物质吸收水平的提高导致骨密度增加。肠道菌群在维生素B和K的合成中起着重要作用，维生素B和K对骨骼健康调节和胆汁酸代谢至关重要。
胆汁酸调节钙的吸收过程，就像脱氧胆酸抑制钙的吸收一样；然而，熊去氧胆酸会提高钙吸收过程。
饮食->肠道菌群->营养吸收->进一步影响骨骼
饮食对肠道菌群（碳水化合物作为主要能源）的组成有很大影响；因此，对营养吸收过程的影响进一步影响骨骼健康。有效的蛋白质含量对骨骼生长至关重要，而高蛋白饮食会导致胃肠道中甲烷和硫化氢等毒素的产生增加。
因此，饮食中适当的碳水化合物与蛋白质比例至关重要，任何偏差都会导致肠道菌群成分的破坏，从而可能导致骨代谢过程的故障。骨干细胞分化依赖于细胞因子等全身因素；此外，微生物群组成破坏导致的免疫改变会影响骨骼。
多种免疫因子参与骨代谢的调节
核因子-κB受体激活剂（RANK）、RANK配体（RANKL）和骨保护素（OPG）等多种免疫因子参与骨代谢的调节。
有两种类型的细胞，间充质干细胞来源的成骨细胞和单核细胞系来源的破骨细胞。单核细胞系细胞通过RANKL途径分化为巨噬细胞/树突状细胞或破骨细胞，具体取决于细胞周围的微环境。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的存在导致RANK表达增加，导致RANKL信号的刺激，最终通过形成破骨细胞导致骨吸收。
TNF-α、IL-6和IL-1等细胞因子也通过RANKL途径直接或间接放大骨吸收，因为细胞因子增加髓系细胞上RANK受体的表达。然而，OPG（RANKL的天然受体）阻止它与RANK结合，从而减少破骨细胞的生成过程。OPG的主要来源是B细胞，炎症状态下B细胞的失调导致B细胞RANKL表达升高，OPG表达降低，从而导致更高水平的骨吸收和破骨细胞过度生成。
血清素水平的增加与骨量的减少有关
据报道，肠道菌群通过维持代谢激素5-羟色胺或5-羟色胺（5-HT）的水平来影响骨代谢，5-羟色胺是由肠道嗜铬细胞在色氨酸羟化酶-1（Tph1）酶的帮助下合成的。由于这两种细胞类型，即骨细胞和成骨细胞都有5-HT受体，它通过5-HT信号转导途径在骨发育和维持的调节中起主要作用。
短链脂肪酸等微生物产物在骨密度调节中发挥作用
短链脂肪酸通过OPG和Runx信号通路参与骨矿化和骨形成；然而，丁酸通过抑制RANKL信号通路减少破骨细胞的生成过程。研究表明，短链脂肪酸通过潜在影响宿主内分泌因子（如胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY））的功能，在维持骨密度方面发挥间接作用，这些内分泌因子与骨代谢有关。
PYY和GLP-1均由胃肠道内分泌L细胞分泌，其中GLP-1通过破坏成骨细胞和脂肪细胞之间的平衡，从骨髓间充质干细胞分化为骨代谢调节器。然而，在绝经前妇女中，PYY与全身和髋部骨密度之间存在矛盾的联系。
肠道菌群改变激素水平影响骨骼健康
肠道菌群还通过改变肠道来源的非卵巢雌激素（如己烯雌酚和类黄酮）水平影响骨骼健康。雌激素水平低是绝经后骨质疏松风险的主要因素。
其他疾病中，肠道菌群和骨骼健康的联系
克罗恩病（CD）和肥胖会增加骨折风险，因此，将骨密度和肠道菌群联系起来。
早些时候，一项用于测定类风湿性关节炎（一种关节慢性炎症性疾病）中肠道菌群改变的研究显示乳酸杆菌显著增加。
另一份报告显示拟杆菌、普雷沃菌，Porphyromonas的数量较低。然而，最近的一项研究表明，以下菌群比例过高：Porphyromonadaceae, Carnobacterium, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Bacteroides, Paraprevotella. 此外，据报道，产生丁酸盐的粪杆菌、Roseburia、Subdoligranulum、瘤胃球菌、Pseudobutyrivibrio 数量减少。
类似地，强直性脊柱炎（关节炎的一种形式）患者在回肠末端有离散的微生物特征，属于毛螺菌科、卟啉单胞菌科、瘤胃球菌科、拟杆菌科、Rikenellaceae的细菌数量增加。Prevotellaceae和Veillonellaceae科细菌的丰度降低（表1）。
Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021
扩展阅读：肠道微生物组：肌肉骨骼研究的新领域
“肠道健康对容光焕发的皮肤的重要性
皮肤内稳态和外稳态与胃肠道有关，皮肤和肠道之间存在双向沟通。
胃肠道疾病和饮食都会影响皮肤的病理生理学。
肠道菌群通过产生短链脂肪酸、免疫系统修饰等影响皮肤健康。
各类皮肤病中肠道菌群的作用。
皮肤和肠道对维持生理内环境平衡至关重要。它们具有多种共同特征，如大量微生物群的定植、高度神经支配、大量血管化，并提供与外部环境的接口。皮肤再生过程对于维持其内环境稳定状态非常重要，这是通过持续更新和有效的表皮更新来实现的。
处于稳态的皮肤可以执行各种基本功能，如温度调节、保护和保水。皮肤内稳态和外稳态与胃肠道有关；因此，考虑到皮肤和肠道之间的双向沟通。尽管肠道和皮肤关系的完整机制尚不清楚；然而，研究表明，它涉及代谢系统、免疫系统、神经系统和内分泌系统之间的复杂通信网络。
胃肠道疾病和饮食都会影响皮肤的病理生理学，皮肤表现与某些胃肠道疾病有关。
皮肤通常由四个细菌门控制，包括拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和厚壁菌门。
肠道菌群通过产生短链脂肪酸影响皮肤微生物群
短链脂肪酸在决定皮肤微生物群物种的流行程度方面具有重要作用，从而影响皮肤免疫反应机制。通过抑制炎症细胞的粘附、迁移、增殖和细胞因子的产生，短链脂肪酸（尤其是丁酸）减缓了免疫反应。短链脂肪酸还通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和NF-kB信号通路失活在调节免疫细胞凋亡和激活中发挥作用。
许多皮肤生理功能，如伤口愈合和毛囊干细胞分化的调节，都受皮肤调节细胞的控制，其增殖受到HDAC抑制的刺激。
重要的皮肤菌——表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌
有趣的是，据报道，两种最显著的皮肤共生菌，即表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌能够耐受短链脂肪酸的显著变化。丙酸杆菌本身产生类似丙酸和乙酸盐的短链脂肪酸。丙酸对条件致病菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有抗菌作用。
补充副干酪乳杆菌NCC2461降低皮肤敏感性
在皮肤的功能中，屏障功能可以防止病原体入侵以及皮肤水分、电解质和蛋白质的流失。经表皮失水（TEWL）是一种测量稳态水蒸气穿过皮肤进入环境的通量，已被用作皮肤屏障功能的标志。人类临床研究表明，服用短乳杆菌SBC8803口服补充剂12周后，角膜水合作用显著增加，TEWL降低。同样，补充副干酪乳杆菌NCC2461 2个月的个体TEWL和皮肤敏感性降低。
肠道微生物组主要通过免疫系统修饰影响皮肤健康
它通过影响T细胞对各种免疫刺激的反应，从而增强皮肤的异质性。Th-17细胞数量异常或更高，以及促炎细胞因子与白塞病（BD）等多种炎症表现有关。这验证了肠道菌群在通过免疫系统修饰维持皮肤健康方面的关键作用。
免疫改变、皮肤屏障功能障碍
特应性皮炎（AD）是一种皮肤炎症性疾病，其发病机制主要由免疫反应改变和皮肤屏障功能障碍控制。由于Th1/Th2比率中断，以细胞因子产生增加（IL-4、IL-5和IL-13）为标志的免疫改变导致IgE水平升高，并增加金黄色葡萄球菌与特应性皮炎患者皮肤的结合。这种免疫失衡是由于存在特定类型的微生物群时，炎症微环境导致肠道菌群及其代谢物发生改变的结果。
特应性皮炎患者肠道菌群增加了金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、艰难梭菌的数量，其中拟杆菌和双歧杆菌减少。
另一项针对特应性皮炎患者的研究显示，Faecalibacterium prausnitzii在亚种水平上存在失调，丙酸盐和丁酸盐的产生量较低，包括与菌株A2-165相关的产生量。它导致皮肤对过敏原产生异常的Th2型免疫反应（表1）。此外，还发现大肠杆菌和梭菌通过嗜酸性炎症与特应性皮炎相关。
然而，屏障功能障碍的主要遗传原因是丝聚蛋白（filaggrin）基因突变导致的功能丧失，这对维持表皮内环境稳定至关重要，因为丝聚蛋白基因有助于屏障功能和保水。因此，对环境抗原的易感性增加和TEWL增加可能是该特定基因突变的结果。
逐渐地，已确定的肠道菌群失调以及免疫系统失衡持续到成年，从而导致疾病的自然病程。肠道菌群破坏降低了其调节宿主免疫系统的能力。这会导致局部和系统性炎症，如牛皮癣（银屑病）。
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菌群变化、肠道炎症
据报道，牛皮癣患者的肠道菌群多样性较低，粪球菌数量减少。
此外，一项针对15名银屑病患者、16名银屑病关节炎（PsA）患者和17名对照受试者的研究显示，银屑病和PsA患者中的粪球菌数量均减少。同时，PsA患者的Akkermansia、瘤胃球菌和假丁酸菌数量减少（表1）。
银屑病可导致身体其他器官发炎。据报道，7–11%的炎症性肠病患者患有银屑病，银屑病进一步将皮肤与胃肠道连接起来。
发现银屑病患者的血浆中含有肠道细菌的DNA。其他皮肤表现如酒渣鼻与幽门螺杆菌感染有关。这些患者的SIBO发病率更高，通过产生有毒代谢物导致肠道通透性、肠细胞损伤和全身炎症。
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阻塞、炎症、痤疮杆菌介导、mTOR途径
痤疮，一种较常见的皮肤异常，是由于皮脂分泌过多、导管阻塞和炎症引起的，由痤疮杆菌介导。对寻常痤疮患者粪便的高通量测序显示，变形菌数量增加，放线菌、双歧杆菌、丁酸杆菌、共细菌、乳酸杆菌和异杆菌的数量减少（表1）。
据报道，痤疮的病理生理学受到mTOR途径和肠道菌群之间双向通讯的影响。
在一个方向上，肠道代谢物对mTOR途径介导的代谢过程具有调节作用，如脂质代谢和细胞增殖。或者，mTOR途径通过调节肠道屏障的完整性来影响肠道菌群成分。
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菌群变化
湿疹的标志是双歧杆菌、巨球菌、嗜血杆菌、脆弱拟杆菌和唾液链球菌的丰度降低。此外，这些患者以下菌群数量增加：
Escherichia/Shigella, Veillonella, Clostridium XlVa,
Lachnospiraceae incertae sedis, F. prausnitzii,
Ruminococcus gnavus, A. muciniphila
免疫功能障碍、菌群变化
研究表明，肠道菌群的改变与白塞病患者的免疫功能障碍有关。这些患者双歧杆菌和埃格特菌的数量增加，而巨单胞菌和普氏杆菌的数量减少（表1）。
总之，这些发现为皮肤和肠道之间的功能互动机制提供了强有力的支持性证据。
Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021
“肠道菌群和能量平衡
脂肪介导的小肠效应可能有助于理解脂肪介导的代谢紊乱的病因。
肠道脂肪吸收可以根据饮食中的脂肪含量进行调整。
肠道菌群通过与脂肪组织的通讯轴影响代谢
膳食脂肪的消化吸收过程
在我们的饮食中，甘油三酯（TAG）几乎占膳食脂质的95%。在吸收之前，它在胃中被酸性稳定的胃脂肪酶部分水解成二酰甘油（DAG）和游离脂肪酸（FFA）。
它在小肠中继续消化，在小肠中，依赖于脂肪酶的胰脂肪酶释放2-单酰甘油（MAG）和长链脂肪酸（LCFA）。长链脂肪酸具有可能对细胞完整性有害的清洁剂特性。因此，它们分散在肠腔中的胶束中，与肠吸收细胞中的脂质结合蛋白结合，并作为富含甘油三酯的脂蛋白（乳糜微粒）分泌到淋巴中，这些脂蛋白被内皮脂蛋白脂肪酶进一步水解，为外周组织提供长链脂肪酸。
小脂蛋白中剩余的甘油三酯和残余物被肝脏脂肪酶进一步水解，并被肝脏从血液中清除。因此，膳食脂肪的高效消化和吸收确保了长链脂肪酸正确供应到发挥各种基本细胞功能的身体。
脂肪吸收可以根据饮食中的脂肪含量进行调整
小肠是一种选择性屏障，可有效吸收膳食脂肪并负责其处置。新出现的数据表明，肠道的甘油三酯的高生物利用度是后天获得的特性。
这表明肠道脂肪吸收可以根据饮食中的脂肪含量进行调整。有趣的是，这些脂质介导的肠道适应防止了高脂肪饮食期间粪便中脂质的过度清除。
因此，在食物匮乏的环境中提供生存优势。相反，在食物充足的时期，它们会增加肥胖和相关疾病的患病率。
总之，这些数据强调，脂肪对小肠的影响可能是促成脂肪介导的代谢紊乱的病因。
过度摄入脂肪的肥胖，引起系列代谢紊乱
过度摄入脂肪会增加肥胖的风险，肥胖涉及一系列代谢改变，如葡萄糖稳态紊乱（胰岛素抵抗和2型糖尿病或T2D）、心血管疾病（CVD）或风险因素（如高血压）和非酒精性脂肪肝。它涉及器官间(肠-脂肪组织和肠-大脑)通讯网络的严重紊乱，这有助于能量消耗、脂肪组织发育和胰岛素抵抗的改变。然而，并非所有肥胖者都有胰岛素抵抗和糖尿病。
它与两个主要细菌分类的相对丰度的改变有关，即拟杆菌减少，厚壁菌增加。因此，微生物组从饮食中提取能量的能力更高。
肠道菌群不仅是代谢紊乱的结果，也可能是原因
有几项研究将肠道双歧杆菌数量的减少与肥胖和/或糖尿病的发病联系起来。然而，现有证据表明，肠道菌群成分的改变不仅仅是结果，还可能导致肥胖。
高脂饮食改变菌群引发炎症反应，导致代谢综合征
高脂饮食也与肠内拟杆菌相对丰度降低、含LPS细菌丰度增加以及血浆LPS水平升高（称为代谢性内毒素血症）有关，通过增加LPS-TLR4结合增强局部炎症反应。
其次是脂肪/肠系膜脂肪组织积聚和胰岛素抵抗。胰岛素敏感性受绕过LPS诱导的CD95介导的髓样细胞炎症的影响。然而，在生理学上，局部肠道炎症是一种调节肠道屏障功能和促进乳糜微粒转运的适应，以在脂质摄入增加的情况下存活。但长期高脂肪摄入和肠道菌群改变会在肠道引发持续/慢性低度局部炎症反应，进而导致代谢综合征（图1）。
代谢异常也受脂肪分布的影响。中枢性肥胖的个体，脂肪主要集中在上胸廓和腹腔内沉积，更容易发生这种异常。
肠道菌群通过与脂肪组织的通讯轴影响代谢
由生物活性脂质组成的内源性大麻素（eCB）系统可以调节肠道和脂肪组织之间的联系。它通过与大麻素受体结合而引发细胞信号。此外，它的严格调控依赖于特定酶的合成和降解之间的平衡。它在控制能量平衡的组织中表达，因此，其失调会导致各种代谢状况，包括肥胖和2型糖尿病。
免疫反应诱导胰岛素抵抗，维持平衡，但长时间会引起代谢异常
免疫细胞尤其是巨噬细胞（具有LPS受体）对代谢内毒素血症的反应，增加白色脂肪组织浸润，产生炎症免疫反应，增强IL-6和TNF-α，从而诱导胰岛素抵抗，以维持饥饿和感染条件下的体内平衡。
然而，在肥胖患者中观察到的，如果它持续很长时间，就会产生有害影响，并导致代谢异常。
类似地，肠屏障功能受损和肠系膜脂肪大量积聚的克罗恩病患者中，细菌向肠系膜脂肪的移位增加。
脂肪细胞肥大->游离脂肪酸升高->代谢紊乱
LPS可以降低前脂肪细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达，即脂肪生成（脂肪细胞分化和脂肪生成）的关键调节因子，并激活eCB的产生。这会对前脂肪细胞分化产生不利影响，并导致脂肪细胞肥大。
肥大脂肪细胞沉积游离脂肪酸的能力受损，从而导致循环游离脂肪酸水平升高，从而导致基础脂肪分解（图1）。
相反，它们会释放更多的游离脂肪酸和炎性细胞因子，包括脂肪因子，也就是不好的代谢特征。
总之，肝脏代谢受内脏脂肪和肠道分泌特征的影响。在肥胖个体中，内脏脂肪沉积物中的FFA和促炎细胞因子以及肠道进入门静脉循环的内毒素（LPS）的释放增加对肝脏胰岛素敏感性产生负面影响，这可能导致代谢综合征的发生。这证实了“肠道脂肪组织”和肝脏之间存在一个网络。
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2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用
“双向通信网络
大多数心血管疾病风险因素，都会导致与肠道炎症和肠道屏障完整性降低相关的生态失调。
肠道和心脏之间双向沟通，“肠道-心脏轴”
肠道菌群参与各类心血管疾病的进展。
心血管疾病由多种风险因素引起，分为可改变的（饮食和生活方式）和不可改变的（年龄和遗传学）。
几项研究表明，肠道菌群与宿主生理过程保持着复杂的关系，因此表明它是心血管疾病风险的基因外因素。
大多数心血管疾病风险因素都会导致与肠道炎症和肠道屏障完整性降低相关的生态失调，提高肠道细菌结构成分和循环中微生物代谢产物的水平，从而加快了心血管疾病的发展。
一些影响心脏的疾病，如代谢综合征或肥胖症，与出生后微生物组的获取受到干扰或不足有关，或与儿童时期肠道微生物组中存在特定细菌或细菌家族的环境微生物的早期接触有关。
此外，患有肠易激综合征等肠道疾病的患者患冠心病的风险增加。这表明肠道和心脏之间存在额外的连接。
以上证据共同表明，肠道和心脏之间存在双向通信网络，即“肠道-心脏轴”。
越来越多的数据表明，肠道在心力衰竭（HF）的病理生理学中起着至关重要的作用。
心力衰竭患者损害肠道，导致疾病发展
心力衰竭患者会出现外周血管收缩、心输出量减少和组织充血等障碍，这些障碍会在结构和功能上损害肠道，导致肠道血流量减少、肠壁增厚（结肠和回肠末端），增加（小肠中）胶原蛋白的积累和血流动力学改变。由于缺氧诱导的肠缺血，这些微循环障碍在功能上损害了肠上皮细胞，从而损害营养吸收，导致疾病发展和营养不良。
肠道细菌及其产物转移到循环中，诱发炎症反应
屏障功能障碍导致肠道细菌及其产物转移到循环中。当进入循环系统时，肠道细菌源性内毒素（如LPS）结合其受体，即心肌细胞上的Toll样受体4（TLR-4）。这种结合与循环细胞因子（TNF-α）增加、结构组织损伤、收缩力下降和心功能受损等炎症反应的诱导有关。LPS还会触发吞噬细胞和粒细胞释放儿茶酚胺，从而对肠道灌注产生额外的不利影响。
心力衰竭与菌群失调有关
最近，心衰患者的肠道菌群分析表明，肠道菌群发生了显著改变， 以下菌群较少：
Dorea longicatena 、 Eu. rectale
菌群随着年龄的不同而进一步变化，因此老年心力衰竭患者（60岁或以上）的拟杆菌和粪杆菌数量较少，变形菌和乳酸杆菌比例较大。
另一项针对慢性心力衰竭（CHF）患者的研究显示，患者的肠壁厚度增加，三氯蔗糖和乳果糖/甘露醇的通透性增加，D-木糖吸收减少，同时乙状结肠粘膜生物膜中的粘附细菌水平升高。这些变化共同导致肠道缺血、慢性炎症和营养不良。
此外，与健康对照组相比，CHF患者肠道内念珠菌和沙门氏菌、弯曲菌、志贺氏菌和小肠结肠炎耶尔森氏菌等病原菌过度生长（表1）。
心力衰竭和代谢产物的异常产生有关
肠道菌群衍生的代谢物也会促进疾病进程。尿毒症毒素，如TMAO、对甲酚硫酸盐和吲哚氧基硫酸盐，是从饮食摄入的微生物发酵中产生的。硫酸吲哚氧基对心脏有促肥大和促纤维化作用，而TMAO是预测心血管疾病风险的一个有前途的生物标志物。
一项大型队列研究表明，在接受选择性冠状动脉造影的患者中，血浆TMAO水平升高与心肌梗死、中风和死亡风险增加有关。此外，心力衰竭患者的TMAO血浆水平也明显高于健康对照组。
动脉粥样硬化涉及代谢和炎症成分，受肠道菌群变化的影响
新出现的报告提出了一种新的途径，将膳食脂质摄入、肠道菌群和动脉粥样硬化联系起来。从膳食磷脂酰胆碱（卵磷脂）中产生甜菜碱、胆碱和TMAO代谢物取决于肠道菌群的代谢，TMAO与心血管疾病风险呈最强正相关。
根据一项研究，TMAO可减少胆汁酸的合成，并抑制胆固醇的逆向转运，而胆固醇的逆向转运与动脉粥样硬化的增加有关。然而，确切的机制仍然难以捉摸。
此外，人们认为慢性肺炎衣原体和幽门螺杆菌感染以及随后的免疫反应对动脉粥样硬化的发展至关重要。
LPS升高与动脉粥样硬化有什么样的关联？
各种研究支持血清LPS（内毒素）水平升高与动脉粥样硬化之间的关联。IBD或肝硬化患者的肠道屏障功能受损，导致血清LPS水平升高，动脉粥样硬化发生率增加。
LPS通过与低密度脂蛋白（LDL）相互作用影响脂蛋白代谢，诱导内皮细胞损伤，刺激超氧阴离子释放和低密度脂蛋白氧化。氧化低密度脂蛋白有利于巨噬细胞释放细胞因子（IL-1和TNF-α），刺激巨噬细胞转化为泡沫细胞。这些特征共同促进动脉粥样硬化的发展和进展。
肠道菌群参与动脉粥样硬化性心血管疾病的发展
动脉粥样硬化斑块和同一个体的肠道中存在不同种类的细菌DNA，表明肠道菌群是动脉粥样硬化细菌的潜在来源。因此，肠道菌群可能参与冠心病的发病和进展。
在早期的研究中，动脉粥样硬化性心血管疾病患者中链球菌属和肠杆菌科的比例高于健康对照组。另一项针对症状性动脉粥样硬化患者的研究显示，与健康对照组相比，症状性动脉粥样硬化组的Collinsella数量增加，Eubacterium ，Roseburia比例降低（表1）。
此外，肠道菌群是多种疾病的风险因素，如代谢综合征、肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化，这些疾病与高血压有关。
高血压的发病机制是复杂的、多因素的。由细菌诱导的膳食纤维厌氧发酵在肠道产生的短链脂肪酸在调节血压（BP）方面具有生理功能。短链脂肪酸的高血压和降压作用分别通过与受体Olfr78和GPR41结合来介导（图3）。
图3 “肠道-心脏”轴
Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021
最近一项针对56名高血压前期（pHTN）、99名原发性高血压（HTN）患者和41名健康对照（HC）的研究表明，在pHTN和HTN两组中，产生短链脂肪酸的F. prausnitzii 和 Roseburia 均减少。
另一份报告提出了条件致病菌（Parabacteroides merdae, Klebsiella, Streptococcus）在高血压发病机制中的作用（表1）。
扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系
总之，血压与肠道菌群的多样性、丰富度和均匀度密切相关，并受厚壁菌/拟杆菌比率的影响。
Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021
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最新 | 肠道微生物群与心血管疾病：机遇与挑战
微生物群与宿主之间的相互作用对维持内稳态很重要，但这种相互作用一旦受到干扰，就会成为许多慢性疾病的核心驱动因素。
目前随着对肠道菌群的了解逐步深入，我们开始了解它们的信号以及与人类健康和相关疾病的相关性。当然还有更多需要探索的问题，肠道菌群的改变是导致疾病的原因还是仅仅反映疾病状态，应该如何针对菌群作出精准干预等。
当我们真正开始理解微生物彼此之间的关系，及其与宿主之间复杂多变的进化和生态关系时，对疾病的机制理解就会越来越清晰，从而在菌群的基础上进行有效的干预措施。
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