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谷禾健康
胆汁酸是一种代谢胆固醇的物质，它具有两个亲和性不同的区域，即一部分能够与水分子相互作用（亲水），而另一部分则不能与水分子相互作用（疏水）。
由于拥有这种两亲性质，胆汁酸能够在生物体内与胆固醇等脂类物质结合并形成混合物，从而起到降低血液中胆固醇水平的作用。
胆汁酸不仅是代谢胆固醇的物质，还有其他重要的功能。胆汁酸可以通过激活肝脏和肠道中的受体，调节血糖水平、胆固醇代谢和免疫信号等。
其中，初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆囊中的，而次级胆汁酸则是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸形成的。
随着研究的深入，发现肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
同时，胆汁酸也可以影响肠道菌群的组成和功能，维持肠道微生物的平衡和多样性。因此，肠道菌群和胆汁酸之间的相互作用关系对于人体健康和疾病的发生、发展和治疗具有重要的意义。
肠道微生物主要的代谢产物包括：短链脂肪酸、色氨酸、胆汁酸等。
以往我们写过短链脂肪酸（详见：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？）、
色氨酸（详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态 ）。
本文我们主要阐述胆汁酸及其代谢，与肠道微生物群之间的关联及其在疾病中的作用。
本文目录/contents
Part1：胆汁酸及其代谢
Part2：影响胆汁酸代谢的因素
Part3：肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用
Part4：微生物群-胆汁酸相互作用的影响
Part5：微生物与胆汁酸在疾病中的作用
Part6：调节胆汁酸代谢的方法
Part7：结语
本文提及的专业名词缩写
FXR——法尼醇X受体,胆汁酸是FXR的天然配体，因此FXR又称为胆汁酸受体。
SHP——是LRH-1(肝脏受体同源物-1)在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。
TGR5——又称G蛋白偶联胆汁酸受体，是一种胆汁酸受体。在外周组织器官如肝、脾、肾、脂肪等多种组织中表达水平较高，能调控脂类和葡萄糖代谢。
GLP-1——胰高血糖素样肽-1是一种由肠道细胞所分泌的激素,属于一种肠促胰岛素。
FXR-Fgf15轴——回肠肠细胞中FXR的激活释放Fgf15(FGF19是人的同源基因)，Fgf15通过门静脉循环到达肝细胞，与FGFR4结合并抑制CYP7A1，从而抑制肝细胞胆汁酸的合成。
当胆固醇在肝细胞内代谢时，会产生一种叫做胆汁酸的化合物。胆汁酸可以溶解脂肪，促进脂肪消化和吸收，同时还能帮助排泄体内多余的胆固醇。
胆汁酸一般可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸
初级胆汁酸（primary bile acids）：
初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆汁中的胆汁酸，它是胆汁中最主要的成分。初级胆汁酸的结构比较简单，含有羟基（-OH）和羧基（-COOH）等官能团，因此具有良好的水溶性。初级胆汁酸可以在肠道中与脂肪结合成胆汁酸盐，参与脂肪的乳化和吸收过程。
初级胆汁酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸。
次级胆汁酸（secondary bile acids）：
次级胆汁酸是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸生成的，也称为微生物代谢产物。次级胆汁酸的结构更加复杂，它经过羟化、氧化、甲基化等反应后形成。次级胆汁酸相对于初级胆汁酸来说，具有更强的亲脂性和生物活性。
次级胆汁酸主要有去氧胆酸、石胆酸、甘氨去氧胆酸、牛磺去氧胆酸、甘氨石胆酸、牛磺石胆酸。
胆汁酸的结构有助于它们的功能。胆汁酸一般由一个甾醇核心组成，该核心由三个六元碳环和一个五元碳环组成，通常具有5β-氢和沿前两个稠合环平面的顺式结构。
一般胆汁酸的结构
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
胆汁酸的种类由与其结合的羟基、羧基、硫酸根和氨基酸基团的数量和位置决定。羟基和羰基面向甾醇核心的同一侧，而甲基面向相反的一侧。这使得胆汁酸具有两亲特性，因为一侧是疏水的，而另一侧是亲水的。
胆汁酸的不同种类
Poland JC,et al.Physiology (Bethesda).2021
胆汁酸的疏水性取决于甾醇环上羟基和硫酸根的数量和位置，以及胆汁酸是否与氨基酸结合，在小鼠中主要是牛磺酸，在人类中主要是甘氨酸。
胆汁酸的肠肝循环是一个精细调节的过程。
初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇通过胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)介导途径或固醇27-羟化酶(CYP27A1)介导途径合成。
然后初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合，储存在胆囊中，然后在摄入食物后分泌到十二指肠中，以促进膳食脂质和脂溶性维生素的吸收。
95%以上的胆汁酸会被重吸收
排入肠道的各种胆汁酸约95％以上要被重吸收。回肠部的重吸收是主动重吸收，其余肠段为被动重吸收，并运回肝脏进行代谢回收。
注：虽然少量初级胆汁酸可以通过被动扩散吸收，但有效吸收需要由回肠上皮细胞中表达的顶端胆汁酸转运蛋白 (ASBT) 介导的主动转运。结合的初级胆汁酸主要由回肠胆汁酸结合蛋白 (IBABP) 通过肠细胞转运。
这个过程在人体中每天发生4到12次，并确保维持胆汁酸稳态。
人体胆汁酸的肠肝循环
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
在肠道中，结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸，从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。
次级胆汁酸代谢的第一步是通过胆汁盐水解酶(BSH)水解氨基酸部分。胆汁盐水解酶在所有主要的肠道微生物(拟杆菌（Bacteroidetes）、厚壁菌（Firmicutes）和放线菌（Actinobacteria））中都是高度保守的，但由于它们对甘氨酸偶联或牛磺酸偶联的胆汁酸具有优先活性，因此在细菌之间是不同的。
✦细菌对胆汁酸的代谢一般是有益的
细菌胆汁酸去偶联对一般细菌有益，因为它们从氨基酸和宿主那里获得能量，它降低了胆汁酸的毒性。然而，对于胆汁盐水解酶是否对细菌有益存在一些争论。
细菌其他的作用包括氧化，脱硫，酯化和偶联。将在本文后面的章节具体展开描述。
从分类上看，多种细菌都能在体外将氨基酸与胆汁酸结合，其中双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌（Bacteroides）和肠球菌（Enterococcus）的结合量最大。
微生物生产者的胆汁酸代谢
Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022
药物、运动、饮食或其他不良状态导致肠道菌群组成或活性的改变都会扰乱胆汁酸代谢。
影响细菌转化胆汁酸的因素
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
具体来说，肠道微生物失调可能会导致以下影响：
•胆汁酸合成减少：肠道微生物可以参与胆汁酸的合成过程，肠道微生物失调可能会导致胆汁酸合成减少，从而影响胆汁酸代谢。
•胆汁酸代谢紊乱：肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
•肠道屏障功能受损：肠道微生物失调可能会导致肠道屏障功能受损，从而影响肠道对胆汁酸的吸收和代谢。
•炎症反应增加：肠道微生物失调可能会导致肠道炎症反应增加，从而影响胆汁酸代谢和肠道健康。
因此，保持肠道微生物的平衡和稳定，对于维持胆汁酸代谢的正常和健康具有重要的意义。
抗生素等药物对胆汁酸有着巨大的影响。抗生素治疗对宿主破坏最严重的代谢途径之一是胆汁酸代谢。
•影响次生胆汁酸的水平
随着细菌的耗竭，可用于解除宿主胆汁酸结合的胆汁盐水解酶减少，次级胆汁酸也不再产生。因此，使用抗生素，可观察到共轭胆汁酸和一些次生胆汁酸水平下降。
其他药物，如抗抑郁药物帕罗西汀，也可以扰乱胆汁酸水平。
次级胆汁酸的损失进一步加剧了胆汁酸的失调，因为胆汁酸的生物合成被上调，导致初级胆汁酸库更大。
几项研究将锻炼与不同的胆汁酸联系起来，但结果存在一些矛盾。
•适度运动可增加胆汁酸的排泄
啮齿类动物研究发现，由于胃肠运动或胆固醇摄取增加，适度运动可增加胆汁酸排泄。然而，令人惊讶的是，这些啮齿动物的胆汁酸合成和信号传导不受运动的影响。
•运动可使循环胆汁酸总体减少
在人类中，持续时间的增加和运动的一致性导致血清和粪便胆汁酸的总体减少。这对结直肠癌和非酒精性脂肪性肝病具有意义，其中循环胆汁酸增加与负面结果相关。
注：除了宿主胆汁代谢外，体育活动还可以逆转非酒精性脂肪性肝患者的微生物群失调，这可能导致不同的次生胆汁酸水平。
此外，对运动训练有生理适应的长跑运动员具有较少的诱变性次生胆汁酸。需要更多的研究来阐明体育活动对肠道和肝脏中胆汁酸的影响。
人们早就知道，饮食，尤其是脂肪和纤维的摄入，可以极大地改变微生物群和胆汁酸代谢。
•胆固醇摄入多会提高胆汁酸总体水平
摄入胆固醇会提高人体内胆汁酸的总体水平，因为胆固醇是胆汁酸的前体，并上调胆汁酸的合成途径。
在高脂肪饮食的人群中，由于表达7α-去羟化酶和表达胆汁酸水解酶的细菌数量的增加，次生胆汁酸和非共轭胆汁酸水平特别高。
•纤维诱导胆汁酸的排泄、抑制其吸收
相比之下，膳食纤维可以在胃肠道消化过程中通过吸附作用促进胆汁酸的排泄以及抑制胆汁酸在肠道的吸收。
高脂肪、低纤维饮食的胆汁酸特性与结肠癌患者有关。最近的一篇文章表明，小鼠的热量限制减少了总胆汁酸，包括石胆酸和去氧胆酸，也减少了总微生物群的含量。
•肝胆系统疾病会导致胆汁酸代谢紊乱
肝胆系统疾病如肝硬化、胆囊疾病等可能会影响胆汁酸的合成和代谢，导致胆汁酸代谢紊乱和相关疾病的发生。
肝细胞受到了损伤，就会出现代谢问题，导致患者的总胆汁酸偏高。
•孕妇的总胆汁酸会偏高
怀孕期间孕妇体内的孕激素水平改变会引起胆汁酸代谢异常，从而使得孕妇总胆汁酸偏高
一些遗传因素也可能会影响胆汁酸代谢，特定的宿主基因变异会影响胆汁酸代谢和肠腔内的胆汁酸含量，导致相关疾病的发生。
▼
人类与微生物群的交流部分依赖于宿主受体对微生物代谢物的反应。微生物群通过几种关键的宿主胆汁酸受体调节胆汁酸的代谢和转运。
肠道菌群调节胆汁酸主要体现在生物转化、生物合成和胆汁酸的运输。
胆汁酸信号传导和网络
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
1
肠道菌群调节胆汁酸的生物转化
胆汁酸在肝脏中合成并通过胆道系统释放到肠道，部分释放到远端回肠或结肠，在那里它们被肠道菌群进一步代谢。
✦影响胆汁酸生物毒性和肠道吸收
肠道微生物可以改变胆汁酸，因为它们具有不同的 胆汁酸代谢酶。肠道微生物群通过去结合、7ɑ-脱羟基、异构化、氧化、脱硫和酯化来调节胆汁酸的化学多样性，进而影响其生物毒性和肠道吸收。
去共轭和7ɑ-脱羟基是两个值得注意的反应。
主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步。
胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征，包括双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）、肠球菌（Enterococcus）、梭菌（Clostridium）、拟杆菌（Bacteroides）等。
✦小部分细菌通过脱羟基作用转化胆汁酸
已经表明，怀孕期间分泌胆汁酸水解酶的拟杆菌丰度增加会促进胆汁酸解偶联，从而减少肠细胞胆汁酸的摄取。
胆盐水解酶去结合的胆汁酸随后通过肠道菌群产生的7ɑ-脱羟基作用脱水，并最终转化为次级和三级胆汁酸。
然而，7α-脱羟基作用仅由少数厌氧物种进行，目前的估计表明，只有大约0.0001%的结肠细菌可以进行这种反应，占肠道微生物群总数的不到0.025%。
16S rRNA 序列分析表明，这些细菌主要是梭菌属，包括C.hiranonis、C.scindens、C.hylemonae（簇 XIVa）和C.sordelli（簇 XI）。
在大肠中，梭菌属物种可以通过7α-脱羟基作用将胆酸和鹅去氧胆酸分别转化为去氧胆酸和石胆酸。
✦氧化反应导致差向异构化
氧化和环氧化在胆汁酸的微生物修饰和代谢反应中也受到特别关注，一些肠道微生物合成能够进行可逆氧化还原反应和羟基环氧化的羟基类固醇脱氢酶 (HSDH)。
羟基类固醇脱氢酶(HSDH)活性存在于肠道微生物群的四个主要类别中：
放线菌门（Actinobacteria）；
变形菌门（Proteobacteria）；
厚壁菌门（Firmicutes）；
拟杆菌门（Bacteroidetes）。
这些氧化反应最终会导致差向异构化。然而，由于缺乏合适的分析方法，人们对微生物通过羟基类固醇脱氢酶调节胆汁酸异构化反应的机制知之甚少，但这些反应性胆汁酸的疏水性和毒性是无可辩驳的。
✦肠道微生物的破坏导致胆汁酸代谢紊乱
2019年进行的一项研究支持肠道微生物群的破坏会导致胆汁酸代谢紊乱。这项研究发现，在接受各种抗生素治疗的大鼠的血浆和粪便中，牛磺酸结合的胆汁酸显著增加，而游离胆汁酸减少，胆汁酸的多样性也显著降低。
一项较早的研究还指出，肠道微生物群对胆汁酸有显著影响。无菌小鼠胆汁酸的多样性减少，并且缺乏未结合的和次级胆汁酸。
注：与正常小鼠相比，盲肠、结肠和粪便中的胆汁酸水平降低，但胆囊和小肠中的胆汁酸水平升高。
✦微生物群影响胆汁酸受体信号
实验研究进一步证明了微生物群影响FXR信号。当用tempol处理小鼠时，减少了乳酸杆菌属。及其胆汁酸水解酶改变肠道微生物群的活性，导致厚壁菌门：拟杆菌门比率降低，次级胆汁酸降低，以及牛磺酸-β-鼠胆酸 (T-β-MCA) 积累。
Tempol是一种超氧化物歧化酶(SOD)类似物，可有效中和活性氧。
虽然次级胆汁酸是有效的FXR激动剂，而T-β-MCA是FXR拮抗剂，但抑制胆汁酸受体信号会导致胆汁酸合成增加和胆汁酸库大小增加。
但由于参与胆汁酸脱氢的梭状芽孢杆菌簇XI和XVIa的减少，胆汁酸多样性下降。脱硫弧菌（Desulfovibrionales）也可以逆转这一过程，脱硫弧菌负责从饮食和宿主来源代谢含硫化合物。富含脱硫弧菌的肠道微生物群可以调节胆汁酸的代谢，从而使肠道产生更多的次生胆汁酸。
2
肠道菌群影响胆汁酸的生物合成
✦影响关键酶的表达从而调节胆汁酸的合成
肠道微生物群对胆汁酸形成的调节是复杂的，包括由至少17种不同酶催化的几个反应步骤。然而，更重要的是，肠道微生物群对胆汁酸的代谢会影响许多参与胆汁酸从头合成的关键酶的表达，包括CYP7A1、CYP7B1、CYP8B1和CYP27A1。
在厚壁菌中，可以通过FXR-FGF15/19 反馈机制调节胆汁酸的合成。在肝细胞中，通过来自 SHP/LRH-1/LXRα 的负反馈调节胆汁酸合成。
SHP是LRH-1在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。
抑制过程
一旦肝脏FXR被激活，SHP就会立即被触发以抑制LRH转录，从而抑制CYP7A1和CYP8B1转录。在肠道细胞中，FXR通过FXR/FGF19/FGFR4通路抑制胆汁酸合成，其中FXR诱导FGF19/FGF15，后者又与FGFR4和β-klotho复合物结合，触发 MAPK/ERK1/2 通路并最终抑制该基因CYP7A1在肝脏中的表达。
✦没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂
研究证实肠道在没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂。肠道微生物群可以通过降低T-MCA水平和促进回肠中FXR依赖性FGF15的表达来抑制CYP7A1和胆汁酸的合成，从而表明肠道微生物群通过FXR-FGF15/19反馈机制调节胆汁酸的合成。
注：正如已经提到的，脱硫弧菌（Desulfovibrionales）衍生的硫化氢除了有利于含7α-脱羟基细菌的生长外，还可以诱导肝脏 FXR 并抑制CYP7A1表达和胆汁酸合成。
3
肠道菌群调节胆汁酸的运输
微生物群还可以通过法尼醇X受体（FXR）反馈机制调节胆汁酸运输。
✦通过影响法尼醇X受体调节胆汁酸的重吸收
肝脏中FXR的激活诱导胆盐输出泵（BSEP）、MRP、OSTα和OSTβ复合物以增强胆汁酸的肝脏消除，同时通过抑制Na+/牛磺胆酸盐对肝细胞中基底外侧NTCP和OATP1B1和OATP1B3的下调来减少胆汁酸重吸收。
肠道中的法尼醇X受体激活上调肠道胆汁酸结合蛋白 ，以促进胆汁盐通过回肠肠细胞，并增强OSTα和 OSTβ表达以帮助胆汁酸从肠道进入门脉循环。
OSTα/β——有机溶质转运蛋白，一种表达在肠上皮细胞基底膜的异二聚体蛋白，主要负责转运胆汁酸入静脉血。
此外，法尼醇X受体可以通过下调ASBT，通过SHP和FGF15/19通路调节肠细胞和胆管细胞对胆汁酸的重吸收。
ASBT——顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白
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肠道中的胆汁酸被微生物群进一步代谢，进而影响微生物组成。胆汁酸已被证明对肠道微生物群有直接和间接的影响。
胆汁酸是微生物群丰度、多样性和代谢活性的重要决定因素。
1
破坏了胆汁酸不耐受细菌的结构
研究表明，较高的胆汁酸浓度表现出抗菌活性，当胆汁酸不耐受细菌暴露于高浓度胆汁酸时，胆汁酸 会溶解磷脂并分离内在的膜蛋白，导致细胞膜被完全破坏，导致细胞内物质溢出。
除了膜损伤外，胆汁酸还通过干扰RNA二级结构、破坏大分子的稳定性、引起DNA损伤和促进蛋白质错误折叠，从而破坏肠道微生物的组成，从而表现出直接的抗菌活性。
在胆汁酸喂养的大鼠中，厚壁菌门的丰度显著增加，丹毒丝菌(Erysipelotrichi)和梭状芽胞杆菌（Clostridia）中的一些微生物也增加了。
✦胆汁酸的含量对不同细菌作用不同
一般来说，胆汁酸池的减少似乎有利于革兰氏阴性细菌的生长，这些细菌能够产生脂多糖，其中一些具有致病潜力。
相比之下，随着胆汁酸池的增加，观察到革兰氏阳性厚壁菌门的生长，从而促进了次级胆汁酸的产生。
2
影响微生物群的多样性及功能
尽管它们具有毒性作用，但胆汁酸也支持微生物群的多样性。在人体中，牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要。
✦胆汁酸的分泌可以提供能量支持微生物多样性
虽然尚未证实其机制，但胆汁酸的分泌可能提供足够的能量来支持大量微生物的多样性。除了成分的改变，胆汁酸还改变了微生物群的功能能力。
例如，去氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺酰脱氧胆酸会破坏小鼠中细菌的核苷酸和碳水化合物代谢。
3
抑制细菌的过度生长
研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位，通过使用口服胆汁酸，以诱导法尼醇X受体激活，从而抑制细菌过度生长。
✦胆汁酸受体诱导抗菌肽和宿主免疫反应
这是因为法尼醇X受体可以诱导参与肠道保护的基因，法尼醇X受体诱导抗菌肽产生和宿主免疫反应调节来塑造微生物组。
在回肠中缺乏法尼醇X受体受体表达细胞的小鼠也表现出肠道微生物数量的变化，拟杆菌和厚壁菌的数量分别增加和减少。其主要原因是法尼醇X受体敲低后胆汁酸的合成增加，这表明胆汁酸可以抵消法尼醇X受体信号通路，从而影响肠道微生物的组成。
小结
一般来说，肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用。
肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢，相反，胆汁酸可以改变肠道菌群的组成。
因此，维持胆汁稳态对肠道微生态非常重要。然而，还需要更多的研究来了解胆汁酸对肠道微生物群的功能操作如何影响宿主-微生物群的交流。
微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持，调节先天免疫和适应性免疫，并调节定植抵抗力。
胆汁酸对宿主细胞的影响主要由膜相关和胆汁酸受体介导，包括法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联受体5(TGR5)、孕烷X受体(PXR)和维生素D受体(VDR)。
FXR和TGR5在肝脏、回肠远端和结肠、上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞中高度表达。除了在调节胆汁酸合成中的作用外，这两种受体对于维持肠道屏障完整性和限制炎症都是必不可少的。
注：胆汁酸激活TGR5的能力不同，顺序为石胆酸>去氧胆酸>鹅去氧胆酸>熊去氧胆酸>胆酸。
肠上皮细胞形成紧密连接的能力对于肠屏障的形成和维持至关重要。几项研究支持胆汁酸在调节紧密连接功能中的作用。
胆汁酸介导的肠道屏障功能调节
Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023
▷肠道通透性与胆汁酸浓度有关
在喂食高脂肪饮食的小鼠和大鼠中，肠道通透性增加和紧密连接蛋白表达减少与盲肠和血浆胆汁酸浓度的改变有关，总胆汁酸库和次级胆汁酸增加。
法尼醇X受体缺失会增加肠道通透性
胆汁酸对肠上皮完整性的调节是由其激活受体的能力介导的。在小鼠和大鼠胆管结扎胆汁流阻塞模型中，法尼醇X受体的缺失增加了肠道通透性和细菌移位，并降低了紧密连接蛋白的表达。
同样，在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活限制了上皮屏障的通透性并防止了肠道炎症。
法尼醇X受体在肠上皮稳态中的作用是通过FGF蛋白介导的。补充喂食去氧胆酸的小鼠会出现生态失调，这会减少胆汁酸去结合，从而限制FXR-FGF15轴的激活并损害粘膜屏障功能。
G蛋白偶联受体5缺陷小鼠肠道通透性增加
此外，与野生型小鼠相比，G蛋白偶联受体5缺陷小鼠表现出紧密连接的表达改变、肠道通透性增加并且更易患化学诱导的结肠炎，表明这种胆汁酸受体在维持肠道屏障中的作用。
▷诱导上皮细胞增殖
胆汁酸还诱导肠上皮细胞增殖并限制细胞凋亡。在小鼠中，次级胆汁酸石胆酸和熊去氧胆酸可防止肠道炎症并限制上皮细胞凋亡。胆汁酸通过作用于肠道干细胞中的G蛋白偶联受体5受体来促进上皮再生。
牛磺胆酸诱导肠上皮细胞增殖
在体外，化学激动剂对法尼醇X受体的刺激增加了肠上皮细胞的运动和伤口闭合。牛磺胆酸通过表皮生长因子受体(EGFR)和胞外调节蛋白激酶(ERK)激活在体外诱导肠上皮细胞增殖，而去氧胆酸通过法尼醇X受体依赖性机制抑制细胞增殖。
最后，高脂肪饮食诱导的去氧胆酸增加通过减少3型先天淋巴细胞的数量来减少肠道干细胞的增殖和分化，从而减少潘氏细胞和杯状细胞。
▷调节粘液层的形成和组成
胆汁酸还调节粘液层的形成和组成，粘液层由浸泡在抗菌药物（如防御素）中的粘蛋白组成。
补充鹅去氧胆酸粘蛋白转录增加
在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活可防止产生粘蛋白的杯状细胞的损失。补充鹅去氧胆酸饮食的小鼠表现出潘氏细胞α-防御素的表达增加，杯状细胞Muc2（粘蛋白2-编码基因）的转录增加，回肠上皮C型凝集素Reg3β和Reg3γ的合成增强。
次级胆汁酸去氧胆酸具有刺激作用，而熊去氧胆酸在体外抑制人β-防御素-1和β-防御素-2的表达和分泌，这可能对维持肠道稳态也有影响。
微生物群产生的胆汁酸调节免疫的不同方面，包括诱导炎症基因募集先天性和适应性免疫细胞。
微生物衍生的胆汁酸调节肠道先天性和适应性免疫
Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023
▷调节促炎基因表达
胆汁酸受体FXR、TGR5和PXR调节促炎基因表达。在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，FXR缺陷恶化，而FXR激动剂奥贝胆酸治疗可防止粘膜炎症并促进抗菌基因的表达。
胆汁酸受体影响促炎基因的表达
此外，法尼醇X受体可以通过直接结合促炎基因的启动子，以不依赖于SHP的方式调节促炎基因的表达。
病原体相关分子模式激活Toll样受体4会导致促炎基因启动子释放NCor1，从而激活其转录。最后，孕烷X受体和维生素D受体直接抑制NF-κB信号，从而减少促炎反应。
▷限制炎性体的产生
胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装，而TGR5环磷酸腺苷（cAMP）途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活，这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。
施用胆汁酸可减轻部分炎症
将去氧胆酸和石胆酸直肠给药于各种小鼠结肠炎模型可减轻炎症，部分是通过作用于TGR5受体。因此，溃疡性结肠炎患者体内菌群失调引起的次级胆汁酸缺乏可能会促进炎症，而炎症可以通过恢复次级胆汁酸水平得到缓解。
相反，另一项研究报告称，结肠中的去氧胆酸给药可部分通过刺激组织蛋白酶B释放来激活 NLRP3 炎性体，这会增加巨噬细胞分泌白细胞介素-1β并加剧结肠炎。
鉴于结肠炎模型中次级胆汁酸的相反作用，需要进一步的研究来更好地了解其在肠道炎症中的作用。
▷影响免疫细胞的募集和分化
胆汁酸还指导各种免疫细胞的募集和分化。与野生型小鼠相比，法尼醇X受体缺陷小鼠在结肠炎期间表现出炎症细胞募集减少。
接受鹅去氧胆酸补充剂的小鼠表现出向肠粘膜募集的单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞减少，其中鼠伤寒沙门菌(S.Typhimurium)和柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染期间B细胞的相对数量增加。
最近的研究表明，次级胆汁酸的氧代、异代和同种异体调节T细胞分化。
在体内，微生物群衍生的IsoDCA通过限制法尼醇X受体活性增加树突状细胞的免疫刺激特性，从而间接促进结肠调节性T细胞的分化。
▷通过抑制中性粒细胞迁移限制肠道炎症
暴露于固有层中的胆汁酸会驱动效应细胞TH1和TH17中的氧化应激。效应T细胞在迁移到回肠时通过上调外源性转运蛋白多药耐药蛋白1（MDR1，也称为P-糖蛋白）的表达来适应，以限制胆汁酸驱动的氧化应激。
胆汁酸与短链脂肪酸协同作用限制了肠道炎症
胆汁酸和微生物群衍生的短链脂肪酸协同作用，调节MDR1的表达，抑制中性粒细胞迁移，从而限制肠道炎症。
总之，肠道微生物组产生次级胆汁酸的能力是调节炎症以及先天和适应性免疫细胞募集、分化和激活的重要因素。
相反，适应性免疫调节微生物群和次级胆汁酸的产生。因此，维持这些因素之间的平衡对于维持肠道稳态是必要的。
微生物群通过竞争资源和产生限制细菌生长的代谢产物，如短链脂肪酸，来保护细菌免受机会性感染。
微生物群衍生的限制细菌生长的代谢产物可以被视为选择最适合环境的代谢特征的栖息地过滤器。微生物群通过与宿主合作来防止机会病原体在肠道定植。
微生物群介导的胆汁酸代谢和对病原体的防御
Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023
▷增强了对病原体的防御
微生物群对胆汁酸的调节在保护宿主免受致病性感染方面发挥作用。
在人类中，肠道微生物群中胆汁酸水解酶的丰度和活性越高，通过降解激活病原体毒力基因表达的牛磺胆酸，对霍乱弧菌（Vibrio cholerae）感染的抵抗力就越强。
次级胆汁酸对艰难梭菌具有定值抗性
将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的共生细菌提供了对艰难梭菌（C. difficile）的定植抗性。初级胆汁酸可诱导艰难梭菌孢子萌发，而次级胆汁酸对营养细胞有毒。
编码操纵子的共生梭菌通过产生抑制艰难梭菌萌发、生长和毒素产生的次级胆汁酸来保护艰难梭菌不受感染。
石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有抵抗性
在体外，次级胆汁酸石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有直接的抗真菌活性。相反，通过改变微生物群组成和减少肠道单核吞噬细胞和TH17细胞的数量，向抗生素治疗的小鼠施用牛磺胆酸会加剧白色念珠菌的定植和传播。
因此，微生物群对胆汁酸的作用调节了定植抗性，直接通过抑制病原体生长或间接通过调节粘膜固有和适应性反应。
▷作为致病菌和病原体的环境信号
由于胆汁酸及其代谢产物是肠道环境的关键特征，许多机会性病原体利用这些线索来调节肠道定植所需的毒力因子的表达。
粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC) 是一种独特的常驻粘膜相关病理细菌，克罗恩病患者中富含这种细菌。利用特定的肠道环境来增加它们的复制并诱发炎症。
在管腔中，胆汁酸促进AIEC毒力基因的表达，例如有利于细菌在肠道中持久存在的鞭毛蛋白FliC，以及促进细菌与潘氏斑相互作用和生长的长极性菌毛LpF。
此外，胆汁盐的存在激活了次级代谢途径，使AIEC能够使用乙醇胺作为氮源，使用丙二醇作为碳源，从而赋予这些菌株相对于其他共生细菌的竞争优势。但也与脂多糖协同作用，触发白细胞介素-1β的产生和TH17细胞的激活，从而促进T细胞依赖性肠道炎症。
影响病原菌的毒力和运动性
鼠伤寒杆菌（S.Typhimurium）暴露于胆汁会增加其VI型蛋白分泌系统（T6SS）的活性，将具有抗菌活性的效应蛋白输送到邻近细胞，从而杀死共生细菌并成功地在肠道定植。
在霍乱弧菌（V. cholerae）中，初级胆汁酸增加了毒力和运动性。艰难梭菌（C. difficile）在宿主定植过程中诱导胆汁酸快速流入肠道，这有助于孢子萌发和生长。
▷会记住过去的感染，以便在未来更好地抵抗
肠道病原体感染会破坏胆汁酸的回肠吸收和胆汁酸产生的内分泌调节。
表现出更强的定值抗性
实验小鼠在感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)数周后，表现出对肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）更强的定植抗性。
潜在的机制是感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)，一种侵入回肠派尔氏斑块的肠道病原体，增加了肠道微生物群中Deltaproteobacteria的丰度。
注：Deltaprotoebacteria是一类代谢胆汁酸衍生的牛磺酸的细菌。
Deltaproterobacteria摄入牛磺酸会导致硫化氢的释放，可以通过有氧呼吸抑制肺炎克雷伯菌生长。
Deltaproteobacteria丰度的增加也增强了对柠檬酸杆菌(C.rodentium)的定殖抗性，是一种需要氧气才能在肠道环境中生长的病原体。
这些研究表明微生物群衍生的硫化氢限制了兼性厌氧机会性病原体的生长。
注意
尽管结肠中胆汁酸浓度的增加可能有利于增强定植抵抗力，但胆汁酸浓度过高与炎症性疾病和结直肠癌有关。
因此，需要对胆汁酸代谢进行精细调节，以增强定植抵抗力，同时限制对宿主的有害影响。
肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
同时，胆汁酸也会影响艰难梭菌感染、癌变与细胞周期失调。下面谷禾列举了胆汁酸在影响人类疾病中的一些例子。
宿主和微生物群依赖性胆汁酸对人类疾病的影响
编辑
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
代谢综合征是指至少有以下三种体征的个体:高血压、肥胖、血液甘油三酯水平升高或血糖水平升高。
患有代谢综合征的人有多种疾病的风险，包括糖尿病、中风、心脏病和结直肠癌。
√肠道菌群改变胆汁酸对代谢稳态非常重要
遗传、饮食和环境都在代谢性疾病中起作用，其中包括微生物群和胆汁酸组成。微生物群通过增加膳食能量收获、调节食欲和改变胆汁酸池对代谢稳态至关重要。
√次级胆汁酸与非酒精性脂肪肝相关
抗生素相关的厚壁菌门细菌丰度减少和次级胆汁酸的消耗与代谢综合征患者胰岛素敏感性降低相一致，而微生物群依赖的次级胆汁酸水平增加与非酒精性脂肪肝相关，强调了微生物群相关胆汁酸对代谢健康的重要性。
√次级胆汁酸影响脂质和葡萄糖稳态
虽然次级胆汁酸可能有助于缓解代谢综合征，但其机制尚不清楚。胆汁酸受体如FXR和TGR5维持脂质(胆固醇和甘油三酯)和葡萄糖稳态。
被胆汁酸激活的受体增加胰岛素敏感性
被胆汁酸激活的TGR5通过诱导胰高血糖素样肽-1（GLP1）的分泌而增加胰岛素敏感性。虽然FXR的激活也会增加GLP1的分泌，但它在代谢性疾病中的作用是复杂的，似乎是特定于环境的。
在一些研究中，激活FXR对胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平有有益的影响。例如，肝脏FXR激活通过抑制SREBP1c脂质生成途径来抑制甘油三酯的产生。
√胆汁酸通过法尼醇X受体活性影响代谢
包括奥贝胆酸在内的强效合成FXR激动剂的临床试验显示，非酒精性脂肪肝患者体重减轻，可能是通过刺激棕色脂肪分化和代谢。
然而，关于奥贝胆酸对非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗的影响，有相互矛盾的报道。此外，在一些研究中，敲除小鼠体内的法尼醇X受体与激活法尼醇X受体有相似的效果(防止体重增加和增加胰岛素敏感性）。
FXR基因敲除小鼠的益处依赖于微生物群，因为微生物群从这些小鼠转移到无菌小鼠可以减轻体重，降低体脂率和胰岛素敏感性。
因此，在检查胆汁酸对肥胖和代谢性疾病的影响时，应仔细考虑肠道和肝脏FXR活性。
艰难梭菌感染（CDI）是全世界范围内最常见的感染之一，一部分感染者为无症状携带者，严重的患者可能出现腹泻、发烧，甚至会死亡。
当正常的微生物群被抗生素耗尽时，就会出现艰难梭菌感染。抗生素消耗的常驻微生物群减少了分泌抗菌肽的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)的数量，而梭状芽胞杆菌通常控制艰难梭菌的数量。
√微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染有益
此外，原生微生物群将原发性胆汁酸转化为继发性胆汁酸对于预防艰难梭菌感染至关重要。事实上，抗生素相关的原发性胆汁酸升高和继发性胆汁酸水平降低与复发性艰难梭状芽胞杆菌感染有关。
一些初级胆汁酸会诱导艰难梭菌到产毒状态
微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染的益处是多方面的。某些初级胆汁酸，包括胆酸、牛磺胆酸和甘氨胆酸，可诱导艰难梭菌从孢子萌发到活跃的产毒状态。
次级胆汁酸能直接抑制艰难梭菌的生长
相反，去氧胆酸和石胆酸已被证明能直接抑制艰难梭菌的萌发和生长。这部分解释了为什么编码胆汁酸的梭状芽胞杆菌(如C. scindens)产生次生胆汁酸可以保护艰难梭菌感染。
注：C.scindens和Clostridium也分泌抗艰难梭菌的抗菌剂，与去氧胆酸和石胆酸结合使用更有效。
次级胆汁酸可以降低艰难梭菌毒性
次级胆汁酸也直接结合并隔离艰难梭菌毒素B（TcdB）以降低其毒性。细菌胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染很重要，这一认识可能会提供新的治疗选择。
粪菌移植作为抗生素的替代方法已被证明可以通过恢复次级胆汁酸来成功减轻艰难梭菌感染。
肠道菌群相关的胆汁酸会影响胃肠道炎症和肿瘤的发展。
早在20世纪30年代，去氧胆酸就被证明会引起小鼠注射部位的肿瘤。特别是与高脂肪饮食相结合，两种主要的次级胆汁酸(去氧胆酸和石胆酸)长期以来都与胃肠道癌症有关，特别是结直肠癌和肝细胞癌。
√胆汁酸影响致癌作用
微生物群的组成和胆汁酸合成潜力对炎症和癌症的进展至关重要。
高脂肪饮食更容易发生肝细胞癌
高脂肪饮食喂养的小鼠更容易发生肝细胞癌，部分原因是革兰氏阳性群体增加，它们通过7α-去羟基化酶产生去氧胆酸。
由于其疏水性，次级胆汁酸如去氧胆酸和石胆酸比初级胆汁酸更具有致癌性。在肝细胞癌和结直肠癌中，疏水性胆汁酸的癌症加速是基于它们损伤细胞和诱导炎症的能力。
未结合的疏水性去氧胆酸和石胆酸更容易作为清洁剂破坏细胞膜并诱导细胞损伤反应。
抑制法尼醇X受体活性进一步加剧了次级胆汁酸的致癌潜力。许多研究已经观察到人类结直肠癌中法尼醇X受体激活降低，法尼醇X受体敲除小鼠易患结肠和肝脏肿瘤。
作为胆汁酸的受体，法尼醇X受体是癌症进展过程中脂质代谢和细胞信号中断事件之间的重要联系。
炎症会降低法尼醇X受体的激活从而影响癌变
炎症，特别是通过NF- κB信号通路分泌肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β，降低了法尼醇X受体的激活。因此，上述细胞对去氧胆酸和石胆酸的促炎反应会促进癌变。
法尼醇X受体失活还会增加胆汁酸的合成并减少肝细胞的胆汁酸输出，进一步加剧胆汁酸积累介导的损伤和炎症。
细菌水解的牛磺酸偶联胆汁酸的促癌作用的另一种机制已被提出。去偶联释放的牛磺酸最终通过磺酸代谢为硫化氢，这是一种强效致癌物。
√炎症性肠病中胆汁酸代谢失调
炎症性肠病是胃肠道慢性炎症性疾病的集合，最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠，而克罗恩病可以同时影响小肠和结肠。
在炎症性肠病发作期间，肠上皮发炎并失去屏障的完整性。虽然炎症性肠病的病因尚不完全清楚，但与肠道菌群的大规模变化有关。
炎症性肠病中胆汁酸代谢明显失调，特别是当微生物群被破坏时。活动性炎症性肠病患者粪便中共轭胆汁酸水平升高，次级胆汁酸水平降低。
注：一项利用计算预测炎症性肠病患者和健康人微生物群的解偶联和修饰潜能的研究发现，炎症性肠病患者微生物群的胆汁酸代谢潜能受到干扰。
次级胆汁酸受体促进肠上皮再生并预防肠道炎症
次级胆汁酸激活G蛋白偶联受体5(TGR5)可促进肠上皮细胞再生并预防肠道炎症。胆汁酸受体FXR和 TGR5被胆汁酸衍生物或其他激动剂激活，刺激靶向通路以调节肠道稳态，预防炎症和肿瘤发生。
炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸受体
Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022
然而，一些因素使胆汁酸、微生物群和炎症性肠病之间的关系复杂化。特别是，活动性炎症性肠病患者肠道转运率的增加减少了总微生物群数量，限制了代谢胆汁酸的足够反应时间。
胆汁酸能预测炎症性肠病的早期缓解
胆汁酸不仅与疾病发生高度相关，而且能够预测炎症性肠病的早期缓解。在最近发表的一项研究中，进行了粪便宏基因组学、血清代谢组学和蛋白质组学，以揭示预测炎症性肠病中抗细胞因子和抗整合素治疗的不同反应的微生物决定因素。
血清胆汁酸，如甘氨石胆酸钠、甘氨脱氧胆酸和熊去氧胆酸的富集可预测接受抗细胞因子治疗的炎症性肠病患者的早期病情缓解。
此外，微生物种类的多样性与与抗细胞因子反应相关的缓解可能性呈正相关，这表明微生物特征可能有利于炎症性肠病的生物治疗反应。
√胆汁酸与结直肠癌发病相关
根据2020年美国癌症协会的统计数据，在美国，结直肠癌是男性和女性癌症死亡的第三大原因。炎症性肠病和结直肠癌密切相关，炎症性肠病被认为是结直肠癌的主要风险因素。
与炎症性肠病类似，结直肠癌也是一种与肠道菌群密切相关的异质性疾病。鉴于肠道微生物群与结肠肿瘤发生之间的联系以及结直肠癌的异质性，多组学技术已被应用于了解疾病的病因学、发现预后或预测性生物标志物以及开发治疗或预防药物。
人体炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸
Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022
胆汁酸合成基因与结直肠癌显著相关
研究发现胆汁酸合成相关基因的丰度与人类结直肠癌显著相关。
在对来自七个不同国家的八项结直肠癌研究进行的无偏倚荟萃分析中，胆汁酸基因在基因组和转录组水平上都在结直肠癌患者的粪便中高度富集，这可能被用作结直肠癌诊断的替代微生物组标志物。
胆盐水解酶与结直肠癌存在联系
在另一项关于人类微生物组的全球宏基因组研究中，主要来自厚壁菌门的胆汁酸水解酶基因的丰度与结直肠癌呈负相关，这与之前显示结直肠癌患者中厚壁菌门减少的研究一致, 表明胆盐水解酶丰度与人类结直肠癌之间的关系。
胆汁酸含量与肿瘤风险相关的研究：
在一项全基因组鸟枪法宏基因组学和代谢组学研究中，粪便样本取自结直肠肿瘤不同阶段的患者，研究了多步肿瘤发生过程中的微生物组和代谢组学变化。多发性息肉样腺瘤患者的去氧胆酸显著增加。
在欧洲癌症与营养前瞻性调查队列中的一项病例对照研究中，七种血浆胆汁酸的水平，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸和甘胆酸等与结肠癌风险呈正相关，而未结合的胆汁酸和三级胆汁酸与癌症风险无关。
其他研究发现，在粪便代谢组学研究中，血清胆汁酸在腺瘤组中升高，并与拟杆菌（Bacteroides）呈正相关而与健康对照相比，结直肠癌患者粪便样本中的熊去氧胆酸有所减少。
一些研究表明去氧胆酸可能有助于结直肠癌的发病机制，不过还需要更多的研究来确定其他胆汁酸，尤其是原发性胆汁酸在人类结直肠癌中的作用。
胆固醇结石病 (GS) 是一种世界范围内流行的疾病，尤其是在西方国家。最近的调查发现，它在中国上海的发病率超过12%。
√胆汁酸分泌异常与胆结石形成相关
导致胆结石的先决生化障碍是胆囊中胆固醇过饱和胆汁的形成。研究中，我们发现胆固醇结石患者和胆结石易感小鼠的粪便中富含脱硫弧菌（Desulfovibrio），诱导胆结石形成。
肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强
我们进一步证明，携带脱硫弧菌与肠道微生物群活化胆汁酸脱羟基作用导致的次级胆汁酸产生增加有关，导致胆汁酸疏水性增加，从而促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强。
微生物群促进胆固醇结石形成的潜在机制
Hu H,et al.Nat Commun.2022
√易患胆结石的微生物群调节胆汁酸的方式：
易患胆结石的微生物群（富含脱硫弧菌）通过以下方式调节肝胆汁酸代谢：
(1) 增加7α-脱羟基细菌在盲肠中产生更多的次级胆汁酸；
(2) 产生硫化氢并调节肝FXR-CYP7A表达，这些物质影响胆汁酸的合成以及在肝脏中的重吸收；
(3) 导致去氧胆酸增加，进而提高胆汁酸的疏水性指数，抑制肝胆汁酸合成；
(4) 促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇超载；(5) 促进小管胆固醇分泌到胆汁中并诱导胆固醇胆结石形成。
通过改变微生物群的组成或微生物群代谢某些胆汁酸的能力，或通过施用次生胆汁酸，来控制微生物胆汁酸代谢，具有提供健康益处的潜力。
随着研究阐明了特定胆汁酸对健康的确切影响，治疗可以从更普遍的改变微生物群的方法（例如，粪便移植、益生菌和益生元）转向专门针对单个胆汁酸。
粪便微生物群移植是将健康供体的粪便微生物转移到受体患者，最初是为了恢复完整的微生物群而开发的。
•粪菌移植可以治疗艰难梭菌感染
粪菌移植治疗艰难梭菌感染的成功可能部分是由于恢复了依赖胆汁酸水解酶的次级胆汁酸生产。
尽管一些初级胆汁酸，如牛磺胆酸，促进艰难梭菌孢子萌发，但次级胆汁酸去氧胆酸和石胆酸抑制艰难梭菌生长和艰难梭菌孢子发芽，并且它们的水平在艰难梭菌感染抗性个体中升高。
•减轻肠道炎症等相关疾病
虽然粪菌移植在治疗溃疡性结肠炎方面的效果不一，但石胆酸的衍生物3-oxo LCA的恢复与粪菌移植相关，并表明次级胆汁酸在减轻疾病方面的作用。
减少产生胆汁酸水解酶的细菌缓解肠易激综合征
粪菌移植可以通过减少胆汁酸水解酶活性细菌的数量来缓解与腹泻型肠易激综合征相关的次级胆汁酸过量产生。
•粪菌移植也可用于治疗生态失调
粪菌移植也在小鼠身上进行了研究，以治疗观察到微生态失调的各种其他情况(例如衰老)。
粪菌移植缺乏特异性
粪菌移植广泛应用的主要限制之一是其在调节微生物群方面缺乏特异性，这可能导致意想不到的不良反应。
在完整的细菌群落及其对人类健康的影响尚不清楚的情况下，设计一种成功的粪菌移植治疗方法仍然具有挑战性。
具有明确胆汁酸代谢特性的活微生物可用于改变生态失调和疾病中的胆汁酸库。
•使用益生菌更具针对性
与粪菌移植相比，益生菌的优势在于它们更具针对性，具有明确的作用机制。具有7α-去羟基化活性的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)，特别是C.scindens，被证明可以通过产生抑制性的次级胆汁酸来消除艰难梭菌。
注：通过基因工程，来自具有7α-脱羟基活性的细菌的操纵子已被移植，以将这些益处赋予共生产孢梭菌菌株。这种方法可以将胆汁酸合成归因于各种共生细菌，并精确地生成需要的胆汁酸。
生孢梭菌——能够成为具有发展前景的癌症治疗手段
•益生菌可以调节胆汁酸受体
益生菌的使用可以调节胆汁酸受体如法尼醇X受体、维生素D受体的激活。
•益生菌通过调节胆汁酸降低胆固醇水平
益生菌混合物VSL#3可以治疗肠易激综合征和溃疡性结肠炎，但也含有表达胆汁酸水解酶的细菌，可以增加胆汁酸的解结和排泄。
VSL#3通过抑制FXR-FGF15途径上调肝脏胆汁酸生物合成。这种作用可能有利于降低循环中的胆固醇水平。
•益生菌还可以减少肠道炎症和肿瘤形成
然而，同样的益生菌混合物在结直肠癌患者中可能具有相反的恢复法尼醇X受体激活的效果。事实上，施用VSL#3可防止结直肠癌相关的胆汁酸下调，并减少炎症和肿瘤形成。
另一种活性益生菌，罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242，在人类中具有类似的抗炎和降胆固醇作用，这表明这些细菌的有益作用依赖于将共轭胆汁酸转化为次级胆汁酸。
与其给药产生胆汁酸的细菌，不如直接给药具有生物活性的次级胆汁酸，因为它们具有相似的预期效果。
•施用熊去氧胆酸可以抑制胃肠道癌症
熊去氧胆酸主要用作抗胆汁淤积剂，是原发性胆道自身免疫性疾病(如原发性胆道胆管炎)患者的主要治疗选择，但也可能抑制胃肠道癌症(如结直肠癌和肝细胞癌)的进展。
注：熊去氧胆酸减轻结直肠癌的发生是由胆汁酸膜受体TGR5介导的。
•施用次级胆汁酸降低了结肠炎的严重程度
胆汁酸也可能有助于结肠炎患者的症状缓解。石胆酸代谢物通过调节转录因子RORγt和产生线粒体活性氧，支持T细胞分化为调节性T细胞而不是促炎性T辅助17细胞。
这种次级胆汁酸介导的对调节性T细胞分化的促进降低了结肠炎的严重程度，并且部分地解释了细菌联合治疗小鼠结肠炎的益处。
•改善肥胖患者胆固醇及甘油三酯含量
熊去氧胆酸和石胆酸均为法尼醇X受体激动剂，可通过FXR-FGF15途径减轻代谢综合征。由于FXR-FGF15的激活，肥胖小鼠在接受熊去氧胆酸和石胆酸治疗后，胆固醇、血浆甘油三酯和血浆脂肪酸水平降低了。
因此，产生这些次生胆汁酸的细菌，如狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)，有助于降低高脂血症。
注：合成的FXR激动剂奥贝胆酸是一种被批准用于治疗原发性胆道胆管炎的药物，并且在治疗非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症方面也取得了成功。
提示
虽然直接补充胆汁酸可以产生对致癌、结肠炎和代谢综合征有益的结果，但这些效果可能只在治疗期间持续。相反，改变微生物群以增加胆汁代谢可能有助于延长效果。因此调节肠道微生物群的平衡十分重要。
细菌转化胆汁酸的失衡是代谢性、炎症性、感染性和肿瘤性疾病的重要因素，主要通过胆汁酸受体的失调来实现。
由于许多胆汁酸受体在胃肠道以外的组织中表达(例如，脑，T细胞和平滑肌)，因此值得进一步研究胆汁酸在其他部位的影响。
随着对肠道菌群和胆汁酸的深入研究，我们将更好地了解它们在人类健康中的作用机制，以及它们与人类疾病的关系。
同时，我们也将探索更多的方法来维护肠道菌群和胆汁酸的平衡，如饮食、运动、药物等。这些研究将为预防和治疗相关疾病提供新的思路和方法，为人类健康事业做出更大的贡献。
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谷禾健康
Eubacterium 通常翻译为真杆菌属或优杆菌属
Eubacterium，革兰氏阳性细菌，属于真杆菌科，厚壁菌门。
Eubacterium 是在健康人结肠中发现的一种重要的肠道细菌，它是人类肠道微生物群的核心菌属之一，并显示出在大部分人群肠道，口腔等部位的广泛定植，对机体有营养代谢和维持肠道平衡有重要的作用。但是少数菌种可与其它兼性厌氧菌造成混合感染，引起人心内膜炎，盆腔炎等疾病。
这个家族的成员很重要，因为许多菌种产生短链脂肪酸，尤其丁酸。短链脂肪酸普遍被认为对维持人体健康具有多种重要作用，例如充当肠道上皮特殊营养和能量组分、保护肠道黏膜屏障、降低人体炎症水平和增强胃肠道运动机能等等。
F.prausnitzii、Eubacterium rectale、Eubacterium hallii、Roseburia gutis和Ruminococcus bromii是人类肠道中产生丁酸的主要物种。真杆菌属的几个成员均产生丁酸盐，丁酸盐在能量稳态、结肠运动、免疫调节和肠道炎症抑制中起着关键作用。
同时真杆菌属成员还被证明在以下过程中发挥关键作用：
胆汁酸和胆固醇转化
参与草酸盐分解代谢
促进抗炎分子的产生
预防气道过敏性炎症
降低胰岛素分泌并增加“健康”脂肪的水平
与下腹部脂肪之间的关联
…
在越来越多的肠道菌群研究中发现，Eubacterium的减少或缺乏与很多疾病相关，比如抑郁和/或疲劳、肥胖、IBD、II型糖尿病、心脑血管、结直肠癌、自闭症、老年肌少症、肠道健康以及肿瘤预后良好和肠道稳态状态等。
该属的多个物种目前被认为是微生物治疗的有希望的目标。事实上，基于谷禾长期的菌群检测实践与肠道微生物科学研究等达成的“共识”表明，肠道真杆菌属（Eubacterium）、罗氏菌属(Roseburia)和粪杆菌属, （Faecalibacterium, 也称为普拉梭菌）等的特定产丁酸盐微生物菌株属于对人类健康有益的菌属，其作用方式与乳杆菌属和双歧杆菌属菌株可能相同。
但是，需要注意的是，Eubacterium属正如下面进一步讨论的一样，很难定义，因为最初分配给该属的几个物种随后被重新分配给现有的或新的属。即使是现在，该属在系统发育上仍然是多样化的，成员可以被分配到几个谱系。认识到这种分类学的变化，我们将包括一些最近重新分配给其他属的前真杆菌属物种。此外，本文也将在很大程度上讨论对真杆菌属的与肠道以及健康相关的信息。
真/优杆菌属（Eubacterium）是人类胃肠道含量较为丰富的菌属，是人和动物口腔与肠道正常菌群的成员。
该属由系统发生学上和表型上不同的物种组成，使真杆菌属成为分类学上独特且具有挑战性的属。该属的特征是包含多种表型多样化的物种，革兰氏阳性，杆状生物属，非孢子形成，这些细菌的特点是坚硬的细胞壁。它们可以是能动的或不能动的。如果能动，它们就有鞭毛。通常单独出现，成对出现，或短链。偶尔与腹部、骨盆或泌尿生殖道的混合感染有关。
该物种是厌氧的，这使得真杆菌属的表型鉴定非常耗时，这可能一定程度抑制了对从粪便中分离的属成员的详细研究。
真杆菌属
Eubacterium
化能有机营养，发酵代谢，有些种利用碳水化合物。发酵葡萄糖或蛋白胨的主要产物通常包括大量的丁酸、乙酸或甲酸并有可测得的H2的混合酸。接触酶阴性，通常吲哚阴性。可能还原硝酸盐，可能液化明胶。
1938年首次提出，常在哺乳动物的口腔和肠道中发现，包括在反刍动物的瘤胃以及在环境中。
该属构成人类肠道微生物群的核心属之一，并显示出在全世界人类肠道的广泛定植，包括亚洲、非洲、澳大利亚、欧洲、南美洲、北美洲等不同人群中，表明该菌属具有高度的特异性和适应性。真杆菌属DNA（G + C）含量约为30～57mol%，代表菌种为黏液真杆菌。
多数物种要求特殊的厌氧培养技术和营养丰富的培养基，菌落通常低凸或平坦。这个属里的有些种在自然界中可被糖乳酸化或可运动。
本属细菌从碳水化合物或蛋白胨中产生有机酸混合物，其可能包括大量的丁酸、乙酸和甲酸。
根据Bergey的《细菌和古菌系统学手册》以及NCBI分类学的最新版本，真细菌属属于厚壁菌门、梭状芽胞杆菌目和真细菌科。
由于该属的定义相当宽松，目前该属中的许多物种不属于严格意义上的属，很可能会及时移至新的或现有的属中。
2020年爱尔兰Cotter 团队提供了该树的更新，以显示该属某些成员与其他密切相关物种之间的系统发育关系（下图）。
真杆菌属的系统发育关系
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ 真杆菌属的重新分类
经过重新分类的真杆菌属的大多数成员被归入厚壁菌门，并广泛分布于其中。例如，E. formicgenerans和E. timidum，它们分别被重新分配到Dorea属和Mogibacterium属。
然而，其他几个成员已被重新分配到其他门；实例包括将真杆菌物种重新分配给Slackia 、Cryptobacterium和Eggerthela等属，所有这些属都属于放线菌门。
值得注意的是，某些E. cylindroides等真杆菌属物种可能同时表现出革兰氏阳性和革兰氏阴性特征，从而在分类学分配中经常实施的基本表型特征中产生歧义；这进一步导致了真杆菌属物种分类的相当大的混乱。
▸ 狭义的真杆菌属
有人提出，狭义真杆菌属的核心基因型仅限于该属的模式种Eubacterium limnosum，以及Eubacterium callanderi 、Eubacterium barkeri和Eubacterium aggregans，当有足够的基因组和系统发育证据支持时，其余物种可能被同化为/重新分类为现有或新属。
为实用起见，迄今为止，成员已根据系统发育特征分为子类别。提议的松散系统发育子类别之一包含E. rectale、E. oxidoreducens、E. ramulus、Roseburia cecicola和R. intestinalis，其中除E. oxidoreducens之外的所有物种都产生丁酸盐并且是糖分解的。
▸ 进一步分类的必要性
后来又有科学家提出了对其中一些物种进行重新分类的有力案例。E. eligens是一种重要的肠道真杆菌，已被发现与Lachnospira pectinoschiza具有相当大的系统发育和表型相似性，并且随着进一步证据的可用性而值得重新分类。
鉴于它们不同的表型和系统发育特征，某些对肠道健康很重要的真杆菌属物种已经或计划进行重新分类。例如，建议将E. hallii重新分类为Anaerobutyricum hallii Comb。
2020年11月，报道了一种类似的新型产丁酸盐和丙酸盐的物种Anaerobutyricum soehngenii。事实上，E. hallii与E. indolis、E. cellulosolvens、E. plexicaudatum、E. ruminantium、E. saburreum、E. xylanophilum、E. uniforme 和 E. ventriosum 一起构成了真杆菌属中有趣的种。
值得注意的是，这一群体的成员在系统发育上或表型上与该属中的其他物种没有亲缘关系，并表现出独特的特征，从而为每个物种创建一个新的属。
▸分类对人类微生物群研究影响大，重新分类需谨慎
此外，最近有人提议将最重要的肠道微生物之一直肠肠杆菌重新归类为直肠Agathobacter。然而，这种重新分类受到其他科学家等人的质疑。认为没有理由重新分类并指出其分类学或系统发育隶属关系的任何变化都将对人类微生物群研究产生重大影响。
可以理解的是，提出的分类学重新分配尚未被普遍接受，事实上，如前所述，在考虑真杆菌属任何成员的分类学分类和报告时必须小心。与属的分类有关的进一步努力应该主要关注基因型，并强调基因组特征。
真杆菌属目前的模式菌种为黏液真杆菌（Eubacterium limosum）。研究较多的是：
饮食是决定肠道菌群组成和多样性的最重要因素之一。就真杆菌属而言，它们在肠道中的存在在很大程度上与膳食纤维摄入量的增加有关，多项研究证真杆菌属对消化抗性复合碳水化合物的利用，并且已被证明随着饮食中蛋白质/脂肪百分比的增加而减少。
E. hallii和E. rectale被证明能够利用证明能够利用补充有抗性碳水化合物的培养基，即长链的果聚糖，如低聚果糖、高性能菊粉。
▸ 地中海饮食增加真杆菌属的数量
多项研究报告称，西方饮食中动物蛋白和脂肪的比例增加且纤维含量低，导致肠道细菌丰度显着下降，包括双歧杆菌和真杆菌属等理想的菌群。涉及地中海饮食的研究也表明，地中海饮食可以增加肠道中真杆菌属（Eubacterium）的数量。
研究显示45岁男性食用富含多不饱和 omega-3 脂肪酸的饮食时，肠道微生物群的变化，包括真杆菌在内的几种丁酸盐菌的丰度急剧增加，表明多不饱和脂肪酸对真杆菌的正向调节。
在衰老过程中，胃肠道会发生变化，包括粘膜屏障和肠神经系统的退化以及肠道运动的改变和胃肠道病变的增加。
▸老年菌群多样性↓，短链脂肪酸生成↓，肠道炎症↑
总的趋势是，老年人的微生物群多样性随着丁酸盐生产者的减少和潜在病原体数量的增加而减少。肠道中短链脂肪酸生成的减少可导致肠上皮细胞粘蛋白分泌受损，从而增加病原体进入肠粘膜的机会， 潜在的肠道炎症。
在老年人中，肠道相关淋巴组织 (GALT) 受损会加剧肠道炎症，导致无法有效控制常驻微生物群并导致肠细胞释放促炎细胞因子和趋化因子；后者驱动效应 TH1、TH2 和 TH17 细胞的分化。
与上面观察结果一致的是，在百岁老人中，在百岁老人中发现了E. hallii、E. rectale 和 E.ventriosum相对比例降低，而来自变形杆菌门的潜在致病细菌增加。
▸ 真杆菌：老年肠道微生物生态系统中的关键物种
后续的研究进行的一项广泛研究强调了真杆菌属的有益作用，其中调查了一大群老年人（n=612），以评估地中海饮食对其肠道微生物群的调节作用。作者报告称，真杆菌（Eubacterium）物种，如直肠真杆菌（E.rectale）和 E.eligens与一些较低虚弱、认知能力提高以及短/支链脂肪酸产量增加的标志物呈正相关。
真杆菌与炎症标志物如IL-2和C反应蛋白呈负相关。此外，网络分析显示，真杆菌属是老年肠道微生物生态系统中的关键物种。然而，与这些一般观察结果相反，其他研究推断出真杆菌属与年龄之间存在正相关。
短链脂肪酸有益于人类健康，它们由不同的结肠微生物群产生，包括来自真杆菌属的几种物种（上图)。
▸ E. rectale 是研究最广泛的真杆菌种之一
它首先从健康的日本-夏威夷男性的粪便中分离出来，被确定为主要的丁酸盐生产者，能够利用复杂的碳水化合物（如纤维二糖和淀粉）进行生长和增殖。
▸ 产丁酸的途径，与真杆菌相关
E. hallii也是人体肠道中的丁酸盐生产者。在肠道中，丁酸可以通过糖酵解从碳水化合物中产生，其中两分子乙酰辅酶A结合形成乙酰乙酰辅酶A，然后逐步还原生成丁酰辅酶 A。
目前已知丁酸CoA最终转化为丁酸的两种不同途径；这通过丁酸CoA：乙酸CoA转移酶途径或磷酸转丁酸酶和丁酸激酶途径进行。丁酰辅酶 A 转移酶途径与丁酸合成基因与直肠真杆菌和Roseburia等物种密切相关。
其他真杆菌种也采用相同的途径，例如E. hallii和E. biforme（现在重新归类为Holdemanella biformis）用于生产丁酸盐。
▸ 丁酸高产的真杆菌属——E. rectale 和 E. hallii
E. rectale和E. hallii随后被确定为肠道中的高产丁酸盐生产者。它们被发现是人类粪便微生物群中最丰富的 10 个成员之一，贡献了从 10 名健康志愿者的粪便样本中检索到的超过 44% 的丁酰辅酶 A：乙酸 CoA 转移酶序列。
瑞士最近的一项队列研究也表明，E. hallii 是婴儿肠道中丁酸的首批生产者之一。
▸ 转化为丙酸的1,2-丙二醇可被E. hallii 代谢
肠道微生物通过糖发酵的两种途径形成丙酸。虽然琥珀酸途径处理大多数戊糖和己糖产生丙酸，但丙二醇途径代谢脱氧糖如岩藻糖和鼠李糖。后者作为膳食（例如人乳低聚糖）或宿主衍生（粘蛋白）聚糖在肠道环境中很容易获得，并且在被各种肠道微生物利用后可以产生 1,2-丙二醇作为最终产物。虽然不能降解脱氧糖，但 1,2-丙二醇可被E. hallii代谢，已证明携带甘油/二醇脱水酶PduCDE，这是1，2-丙二醇转化为丙酸和丙醇并生成一个ATP的关键酶。
1,2-丙二醇转化为丙酸取决于维生素B12的有效性，并发生在称为多面体的小隔间内，以隔离有毒中间体丙醛。
虽然真杆菌属（Eubacterium）可以降解复合碳水化合物，但某些真杆菌属菌株可能缺乏降解特定复合碳水化合物的能力，并依赖于其他肠道微生物产生的代谢产物；然后，这些其他肠道微生物产生的发酵产物可以被真杆菌利用。
▸ 交叉喂养机制在真杆菌属生产短链脂肪酸中的重要性
已在多个实例中得到证明。在这些研究中，真杆菌与双歧杆菌在复合碳水化合物存在下共培养。这些双歧杆菌菌株能够降解阿拉伯木聚糖低聚糖和岩藻糖基乳糖等复合碳水化合物，可产生乙酸盐、乳酸和 1,2-丙二醇，所有这些物质又被真杆菌属吸收和利用，生成丁酸和丙酸。真杆菌属这种交叉喂养的证据。
这不仅强调了肠道微生物与抗性碳水化合物的产丁酸作用之间的协同相互作用，而且强调了肠道微生态整齐的生态互作，不是关注一个菌而是整体的菌群健康状况。同时也突出了真杆菌属在维持肠道健康中的生态作用。
研究已经证实丁酸盐构成了结肠细胞的主要能量来源，促进了它们的增殖、成熟，发育成健康的结肠。事实上，据报道，E. rectale （直肠真杆菌）优先定殖粘液层，从而增加丁酸盐对上皮结肠细胞的生物利用度。
▸ 短链脂肪酸促进肠道完整性
此外，短链脂肪酸已被证明在通过促进肠道完整性和调节免疫反应来调节肠道炎症方面发挥重要作用。短链脂肪酸可以通过上调紧密连接蛋白（例如 claudin-1 和 occludin）以及肠粘蛋白、粘蛋白 2 来改善肠上皮抵抗力。
▸ 短链脂肪酸激活GPCR，抑制HDAC
短链脂肪酸对免疫反应的调节，包括G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的激活和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的抑制。 短链脂肪酸可以结合至少四种离散的 GPCR——FFAR2（游离脂肪酸受体）、FFAR3、GPR109a 和 Olfr78 作为配体，尽管具有不同的特异性。
▸ 短链脂肪酸抑制促炎细胞因子，上调抗炎细胞因子
一些研究表明，短链脂肪酸可以通过抑制促炎细胞因子（如 IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α）发挥抗炎作用，同时上调抗炎细胞因子例如 FFAR2/FFAR3 依赖性方式的 IL-10 和 TGF-β。
GPR109a 激活结肠巨噬细胞和树突状细胞中的炎性体通路，从而诱导调节性 T 细胞和产生抗炎性 IL-10 的 T 细胞的分化。
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ 短链脂肪酸增加IL-18 的产生
短链脂肪酸在肠上皮细胞 (IECs) 中激活 GPR109a 也可以增加 IL-18 的产生，IL-18 是修复和维持肠上皮完整性的关键细胞因子。丙酸盐和丁酸盐对 HDAC 活性的抑制与 IEC 中促炎细胞因子和趋化因子（如 CXCL8 和 CCL20）的表达下调有关。
短链脂肪酸对 HDAC 的抑制也与 β-防御素和导管素（如 LL-37）的表达增加有关。鉴于如上所述，短链脂肪酸广泛参与调节肠道健康，尤其是丁酸盐，由于肠道中短链脂肪酸分布的改变，涉及短链脂肪酸生产者的肠道微生物群失调具有重大影响。
注：组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。
炎症性肠病 (IBD) 是胃肠道的严重和慢性炎症，其特征在于两种主要的临床表型：克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。克罗恩病涉及上皮壁所有层的透壁炎症，而溃疡性结肠炎仅影响浅表粘膜层。
▸ IBD患者真杆菌属持续减少
一般来说，IBD 反复表现出肠道微生物群失调，其特征是微生物群的多样性和时间稳定性下降。虽然微生物干扰在 IBD 的发病机制或病因中的确切作用仍在阐明，但包括真杆菌属（Eubacterium）在内的丁酸盐生产者的比例在 IBD 受试者中肠道中的持续减少。
▸ IBD患者丁酸水平降低
事实上，与非 IBD、健康个体相比，IBD 患者中梭菌簇 IV 和 XIVa 的丰度减少以及伴随的致病变形杆菌增加构成了 IBD 微生物失调的特征，可以被视为生物标志物。因此，在患有 IBD 的患者中通常会观察到肠道丁酸水平降低，从而导致宿主免疫系统调节不当。IBD 和实验性结肠炎患者肠道中短链脂肪酸水平降低也与调节性 T 细胞功能降低和炎症增加相关。
▸ 真杆菌在IBD中提供了丁酸盐介导的保护作用
用溃疡性结肠炎和克罗恩病患者粪便微生物群的体外研究表明，丁酸盐产生者较少，定植能力和丁酸盐产生能力降低；用已知的丁酸盐产生菌（包括真细菌属）补充IBD微生物群可恢复丁酸盐的产生，并改善上皮屏障完整性和定植能力。
真杆菌的作用在接受抗 TNF-α 治疗的患有 IBD 的儿童中，进一步证明了肠道健康中的丁酸盐-抗炎轴；E. rectale基线丰度较高的患者对治疗更敏感，E. rectale（直肠真杆菌）的存在预示着炎症的成功减轻。
在体外和小鼠模型中已经证明了E. limosum（粘液真杆菌）及其产生的短链脂肪酸对肠道炎症的保护作用。当TNF-α处理刺激时，由E.limsum产生的短链脂肪酸诱导T84结肠细胞生长，并降低结肠细胞IL-6和TLR4的表达，其中丁酸盐是最显著的效应物。此外，与对照组相比，当提供5%的E. limosum时，小鼠在结肠炎诱导时显示出体重和结肠长度的显著保留。这些观察表明，真杆菌属对肠道健康具有丁酸盐介导的抗炎作用，并将其作为炎症性肠道疾病的一种有吸引力的生物治疗药物。
到目前为止，真杆菌属与肥胖的关系仍存在争议，有几份报告表明真杆菌属和肥胖呈正相关。BMI通常被认为是用来衡量肥胖的参数；一些基于BMI的研究也报告了肥胖受试者体内真杆菌的丰度更高。
▸ 为什么肥胖人群真杆菌的丰度更高？
有趣的是，据报道，在接受治疗的肥胖受试者中，粪便短链脂肪酸减少的肥胖个体中总丁酸水平较高，这表明碳水化合物和脂质的同化增强，这可能导致肥胖表型。这一观察结果可以解释肥胖个体中丁酸盐产生菌（包括真杆菌属）的丰度较高。
仔细观察饮食干预研究表明，肥胖受试者中真杆菌属和其他丁酸盐产生者的比例可能主要受饮食影响。在几项研究中，肥胖个体肠道微生物对复合碳水化合物的利用受到限制，一直有报道称真杆菌属的显著减少。
对印度肥胖和非肥胖儿童进行的一项研究没有发现各组间直肠大肠杆菌（Eubacterium rectale) 丰度的差异。
综合来看，目前的证据表明，当通过合理数量的复合碳水化合物的持续供应在肠道时，真杆菌属和其他丁酸盐产生菌在肥胖个体中的比例增加，从而促进肠道中的能量提取。肥胖个体的饮食而非改变的代谢参数也可能驱动丁酸盐产生菌（包括真杆菌属）的生长和增殖。
▸ 肠道微生物群调节肥胖的确切机制仍在阐明中
丁酸盐已被证明可以缓解饮食诱导的肥胖和改善葡萄糖稳态，这使得很难得出线性结论。在推断肠道菌群和肥胖之间的直接关联时必须谨慎，因为对于具有多因素影响的代谢综合征，任何的相关性结论可能会过于简单。我们在检测实践中也发现，菌群可能只能解释60%左右的肥胖，肥胖是一种多因素代谢综合征，还与菌群外的其他很多因素相关。
在几项研究中，真杆菌属和丁酸盐产生菌与胰岛素敏感性呈正相关。最近的独立研究比较了健康和2型糖尿病个体的宏基因组，明确表明肠道微生物群与2型糖尿病病理生理学之间的潜在相关性。
▸ 2型糖尿病患者真杆菌显著减少
一项在中国和欧洲人群中进行的研究均报告了2型糖尿病受试者中丁酸盐产生菌（包括真杆菌属）的显著减少。其他研究表明，在人和小鼠胰岛素抵抗模型中，丁酸盐生产商（包括从瘦个体移植的真杆菌属）具有恢复作用。
▸ 粪菌移植后真杆菌的增加，代谢改善
事实上，粪菌移植后真杆菌的增加与胰岛素抵抗个体的代谢改善相关。当向肥胖和胰岛素抵抗的db/db小鼠口服给药时，已表明E.hallii显著改善胰岛素敏感性和能量代谢。
▸ 2型糖尿病的代谢调节，与菌群代谢产物短链脂肪酸相关
短链脂肪酸对肠道激素的刺激和对食物摄入的抑制，是2型糖尿病个体肠道微生物群调节宿主代谢的可能机制。这种提出的机制与观察结果一致，即与FFAR2受体结合的丁酸盐和丙酸盐可以调节饱腹激素，例如生长素释放肽（促食欲肽）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和PYY（促食欲肽） 。
短链脂肪酸对生长素释放肽和 GLP-1/PYY 的相反调节，其中 GLP_1/PYY 上调，生长素释放肽下调，确保减少食物摄入、饱腹感和减少肥胖。 Ghrelin，也与产生丁酸盐的E. rectale呈负相关。
注：Ghrelin，也被称为“饥饿激素”，刺激食欲，在饭前分泌，而 GLP-1 和 PYY 由肠内分泌 L 细胞合成和释放，刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素，减少食物摄入，使能量正常化摄入量和体重减轻。
▸ 直肠真杆菌高丰度与较低的餐后血糖反应呈正相关
一个大型队列（n=800）进行了一项基于机器学习的研究，以便使用从饮食习惯、肠道微生物群、人体测量、身体活动和血液参数中得出的综合特征数据集来预测个体的个性化餐后血糖反应，也支持真杆菌属在胰岛素敏感性中的肯定作用。在他们的研究中，肠道微生物组的72个特征被推断为具有预测性，其中直肠大肠杆菌（Eubacterium rectale）是最强大的特征之一，肠道中较高的细菌丰度与较低的餐后血糖反应呈正相关（n = 430）。
▸ 真杆菌产生的丁酸盐改善胰岛素敏感性和饱腹感
真杆菌产生的丁酸盐也可以通过HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制介导的胰腺β细胞重编程来改善胰岛素敏感性和饱腹感，从而为2型糖尿病患者提供额外的益处。
▸ 真杆菌产生的短链脂肪酸有助于恢复炎症
据报道，2型糖尿病中存在低度炎症，其中炎症分子在胰岛素靶组织中上调，并导致胰岛素抵抗。例如，TLR4依赖性通过激活胰岛中的巨噬细胞和β细胞产生促炎细胞因子，导致β细胞的调节失调、功能受损和生存能力下降。由真杆菌产生的短链脂肪酸可通过上述机制有助于恢复生理炎症环境。2型糖尿病中其他肠道丁酸盐产生者的持续减少也加强了这种联系。因此，目前的观察结果一致表明，真杆菌属是缓解2型糖尿病的积极贡献者，应被视为一种潜在的治疗方法。
20世纪30年代首次报道了肠道细菌将胆固醇转化为粪甾醇（coprostanol），此后进行了几项研究，以确定能够将胆固醇转化成粪甾醇的细菌。许多已鉴定的微生物最终被归入真细菌属。
▸ 可降解胆固醇的真杆菌：
——Eubacterium coprostanoligenes HL
Eubacterium coprostanoligenes HL (ATCC 51222) 代表了一种这样的细菌，该菌是从生猪污水泻湖中分离出来的，并且由于其降低胆固醇的特性而受到相当大的关注。
尽管随后有报道称多氏拟杆菌 (Bacteroides dorei）、乳杆菌（Lactobacillus sp）和双歧杆菌（Bifidobacterium sp）具有胆固醇利用特性，但这些特性似乎是暂时性的，可能会丢失，从而使Eubacterium coprostanoligenes HL成为唯一可降解胆固醇的可培养肠道分离物。
▸ 肠道微生物群中E. coprostanoligenes 的存在与粪便粪甾醇密切相关
最近，在肠道宏基因组中发现了E. coprostanoligenes 的3β-羟基类固醇脱氢酶同系物，可将胆固醇转化为粪甾醇。
有趣的是，这些肠道甾醇代谢A基因（ismA）被归因于尚未培养的肠道微生物，它们与生命树中的真杆菌物种形成了一个连贯的分支，并可能代表了参与肠道胆固醇降低的新真细菌物种。
▸ Eubacterium coprostanoligenes的胆固醇代谢
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
来自膳食和额外膳食来源的近1克胆固醇每天到达人体结肠，在那里由共生肠道细菌代谢为粪甾醇。与胆固醇不同，粪甾醇在肠道中吸收不良，并被认为对胆固醇代谢和血清胆固醇水平的调节有影响。
发现血浆胆固醇水平与粪便中胆固醇与粪甾醇的比例之间存在反比关系，这一观点得到了证实。因此，胆固醇向共甾醇的转化被认为是人类胆固醇稳态管理的新策略。作为一种延伸，研究了肠道内高度参与粪甾醇代谢的真杆菌属（Eubacterium spp）的降胆固醇作用。
▸ 动物实验发现E. coprostanoligenes降低胆固醇
据报道，喂食E. coprostanoligenes的高胆固醇血症兔子的血浆胆固醇水平降低，消化液中的粪甾醇/胆固醇比值增加。在这些兔子中观察到的效果进一步归因于E. coprostanoligenes降胆固醇，因为E. coprostanoligenes优先在空肠和回肠中定殖，这两个地方都是胆固醇吸收的场所。在无菌小鼠中也发现了类似的观察结果。
代谢组学和宏基因组学联合研究的其他结果已经确定了多种细菌门型，包括 Eubacterium eligens ATCC 27750 发光真杆菌ATCC 27750（p=1.477e-02）与高粪便粪便甾烷醇显着相关。
▸ 肠道菌群的变化与胆固醇转化速率直接相关，从而影响心血管疾病风险
动脉粥样硬化性心血管疾病 (CVD) 发展过程中的关键风险因素包括血液胆固醇水平失衡和血清低密度脂蛋白胆固醇浓度高。事实上，CVD 患者的肠道胆固醇吸收更高。值得注意的是，肠道微生物群的变化与胆固醇转化为粪前列醇的速率直接相关，而胆固醇转化为粪前列醇的效率高与 CVD 风险降低有关。
由于它们的降胆固醇作用，真杆菌属和其他降低胆固醇的微生物可以预防心血管疾病。
事实上，肠道真杆菌属在动脉粥样硬化受试者中，与已动脉粥样硬化标志物（如低密度脂蛋白、胆固醇和白细胞）呈显着负相关。当给小鼠喂食甲硫氨酸-胆碱饮食以诱发非酒精性脂肪性肝炎时，小鼠肠道中的Eubacterium coprostanoligenes 也减少了，其中对肝脏的损害会抑制内源性胆固醇的产生。
胆汁酸 (BA) 是宿主产生的代谢物，来源于肝脏周围肝细胞中的胆固醇。
我们来了解一下肝肠循环。
胆酸 (CA) 和鹅去氧胆酸 (CDCA) 是肝脏中产生的主要 BA，然后与牛磺酸或甘氨酸结合，然后暂时储存在胆囊中；这些胆汁酸随后经过餐后分泌到达肠道。肠道中 95% 的总胆汁酸池被有效吸收并通过门静脉循环回肝脏，这个循环过程被称为肠肝循环。其余的作为肠道细菌代谢的底物，构成胆固醇从体内排泄的关键途径。
胆汁酸可以以多种形式出现，包括初级胆汁酸、次级胆汁酸、共轭或非共轭。肠道微生物群的各种成员都能够转化胆汁酸，从而影响局部胆汁酸库的组成以及宿主生理学的其他各个方面。
有胆汁盐水解酶（BSH）酶的肠道微生物（包括真杆菌属）能够水解共轭胆汁酸中的C-24 N-酰基酰胺键，以释放甘氨酸/牛磺酸部分。
真杆菌对胆汁酸的修饰与肠肝循环
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ 真杆菌参与人体代谢，通过影响胆汁酸的溶解率，影响胆固醇水平
事实上，真杆菌属与其他属（如Roseburia和Clostridium）一起构成了肠道中胆汁盐水解酶的主要储存库。解偶联使BAs的pKa增加到约5，从而使其不易溶解，这反过来导致胆固醇从头合成所损失的胆汁酸的吸收和补充效率低下。
▸ 调节胆汁盐水解酶活性来调节宿主的体重增加和胆固醇水平
胆汁盐水解酶活性广泛分布于肠道微生物群中，因此可以通过调节胆汁盐水解酶活性来调节宿主的体重增加和胆固醇水平。解偶联还通过产生的游离胆汁酸重新捕获和输出共转运的质子，从而帮助胆汁解毒，从而抵消 pH 值。
▸ 肠道细菌转化胆汁酸的方式：生成异胆汁盐
肠道细菌转化胆汁酸的另一种方式是通过C3、C7和C12位羟基的氧化和差向异构化，从而生成异胆汁盐（β-羟基）。
聚合涉及从α构型到β构型的可逆立体化学变化，反之亦然，生成稳定的氧代胆汁酸中间体。这一过程由α-和β-羟基类固醇脱氢酶（HSDHs）催化，可以由含有两种酶的单个细菌物种进行，也可以通过两种物种之间的原合作进行，每个物种贡献一种酶。据报道，包括真杆菌在内的几个物种具有HSDH活性。
▸ 肠道中胆汁酸的细菌转化，真杆菌能够进行
肠道中的细菌 7α-脱羟基酶将初级胆汁酸、CA 和 CDCA 分别转化为脱氧胆酸 (DCA) 和石胆酸 。尽管从数量上讲，7α-羟基化代表了肠道中胆汁酸最重要的细菌转化，但据报道只有少数肠道微生物群的不同成员，如真杆菌和梭菌XIVa 簇能够进行这种反应。
▸ 真杆菌：催化初级胆汁酸7α-脱氢化，对肠道健康有重要影响
对真杆菌菌株 VPI 12708 的研究已经鉴定出由胆汁酸诱导型 ( bai ) 操纵子编码的酶，该操纵子催化初级胆汁酸7α-脱氢化的多步途径。
脱氧胆酸DCA 和 石胆酸LCA 通过真细菌对初级胆汁酸的 7α-脱氢化作用产生属 可对主要通过胆汁酸信号受体表现出来的肠道健康和体内平衡产生重大影响。DCA 和 LCA 都是核激素受体法尼醇 X 受体 (FXR) 的高亲和力配体；DCA 或 LCA 激活肠道 FXR 会上调成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 的表达，后者又与肝成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 结合，随后下调肝细胞中胆汁酸的合成。
胆汁酸诱导的信号通路影响胆汁酸稳态和炎症
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ FXR促进抗炎特性，有助于控制病原体
主要是通过抑制 NF-κB 通路和胆汁酸解毒，通过调节增殖物激活受体 α (PPARα)。据报道，FXR 激活可诱导抗菌肽的表达，从而有助于控制病原体。
▸ TGR5刺激GLP-1和胰岛素分泌，调节炎症反应
TGR5是一种在与胆汁酸相互作用后激活各种细胞内通路的 GPCR，它也以胆汁酸池中最高的亲和力结合 LCA 和 DCA。一旦被激活，TGR5 会刺激肠促胰岛素激素 GLP-1 和胰岛素的分泌，从而促进能量消耗。
此外，TGR5 可以调节炎症反应，这在本质上可以是促炎或抗炎的；BA-TGR5 信号在肠道促炎细胞因子和抗炎细胞因子的复杂平衡中起着关键作用。
LCA 和 DCA 还与孕烷 X 受体 (PXR)、维生素 D 3受体 (VDR) 和组成型雄激素受体 (CAR) 结合，以不同方式影响胆汁酸稳态和胆汁酸解毒。
生产LCA和DCA的真杆菌属是TGR5的高亲和力配体。
胆汁酸信号受体对微生物群诱导的次生胆汁酸的强亲和力，突出了包括真菌属在内的肠道菌群如何通过胆汁酸信号调节胆汁酸稳态、胆汁酸解毒、控制和维持肠道细菌生长、炎症和血糖反应。
▸ 高脂饮食过度刺激->次级胆汁酸的产生↑->促炎
受饮食和其他因素调节的肠道微生物群可导致特定的胆汁酸分布，进而产生重要后果。高脂肪饮食（HFD）（如西方饮食）过度刺激胆汁酸向肠道的排放，导致肠道微生物群失调，并增加次级胆汁酸的产生，特别是LCA和DCA。
DCA和LCA是胆汁酸池中最疏水的，升高的水平可能具有细胞毒性；DCA和LCA产生的有害影响可通过对DNA的氧化损伤、引发促炎反应和增加细胞增殖来破坏结肠上皮的结构和功能。
▸ LCA/DCA的增加间接与真杆菌相关
在喂食高脂肪饮食的小鼠中，LCA/DCA的增加与梭状芽孢杆菌（一种来自XI梭状芽胞杆菌簇的细菌）丰度的增加相关。令人惊讶的是，据报道，真杆菌属的梭状芽孢杆菌簇XIVa是次要的贡献者，尽管它们表现出7-α羟基化性质。
如上所述，这种观察结果与真细菌属一致，真细菌属受到高脂肪饮食（HFDs）的负调节。
高脂饮食引起的肠内继发胆汁酸的重吸收增加，随后转运至肝脏，导致肝脏炎症。由于炎症增加导致FXR信号减少，导致肝胆汁酸转运蛋白功能降低，这会导致持续的肝脏炎症，最终导致肝细胞癌。
肝脏疾病（如肝细胞癌、脂肪酸肝病（FLD）、纤维化和肝硬化）中的生物失调还表现为需氧、促炎、富含BSH的细菌（如肠杆菌和肠球菌）的增加，这也导致继发胆汁酸的产生增加。
▸ 肝病患者粪便真杆菌比例较低
事实上，在非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中，粪便中的初级和次级胆汁酸之间的比率以及血清中结合和非结合胆汁酸的水平更高，而真细菌在肝脏疾病中的比例始终较低。与健康个体相比，患有纤维化和肝硬化的受试者的肠道微生物组真细菌种类（如E. rectale, E. hallii 和 E. eligens ）显著减少。
肠道微生物群产生的二级胆汁酸也可能在结直肠癌（CRC）的发展和建立中发挥关键作用。
▸ 结直肠癌患者中真杆菌属显著减少
如上所述，丁酸盐抑制结直肠癌的发生，并且在结直肠癌患者中通常观察到包括真杆菌在内的肠道中产丁酸盐菌的显著减少。几种丁酸盐生产者，包括属于梭状芽胞杆菌簇 XIVa 的真杆菌属，可以通过初级胆汁酸（BA） 的 7-α 羟基化额外产生次级 BA。
据报道，在患有肠道慢性炎症的 IBD 受试者中，二级 BA 水平显着降低，同时粪便结合 BA 增加，梭菌簇 XIVa 显着减少。
次级 BA 水平的降低导致次级 BA 对肠上皮细胞的抗炎作用丧失，从而加剧慢性炎症。尽管 IBD 中丁酸盐生产者和二级 BA 生产者的损失是分开进行的，但这两个群体有很大的重叠，并且都在肠道慢性炎症中被耗尽。
▸ 炎症性肠病患者中真杆菌属显著减少
事实上，最近对肠道宏基因组的生物信息学分析显示，IBD患者中丁酸盐产生者F.prausnitzii和E.rectale的数量显著减少。可以理解的是，这组丁酸和次级胆汁酸产生细菌（包括真杆菌属）的缺失促进了IBD的发展，并可能最终发展为结直肠癌，因为在那里观察到类似的肠道微生物群。
实际上，胆汁酸分布和/或肠道微生物群的调节正被作为肝癌和结直肠癌的新治疗方法。
▸真杆菌改善自闭症儿童症状和肠道问题
我国陆军军医大学的专家，去年在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》上发表了研究报告，指出真杆菌是通过肠道菌群调整，改善自闭症患儿症状，及肠道问题的重要关键菌群。而且该研究验证了特定细菌，即真杆菌特别是其中的产粪甾醇真杆菌(Eubacterium coprostanoligenes)丰度变化，可以改善患自闭症患儿症状和多种肠道问题，也让调整肠道菌群成为治疗自闭症的新手段。
▸真杆菌可能避免患上痴呆症
来自日本东京工业大学的 Takuji Yamada 团队通过粪便 16S rRNA 基因测序比较了健康、轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病组的肠道微生物组成，发现肠道关键菌株——普拉梭菌 Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii）具有保护人避免患上痴呆症的作用，此外，真杆菌属在两组之间也是存在显著差异，普拉梭菌和真杆菌都是产丁酸重要的肠道核心菌，可以推断真杆菌属可能也具有保护人避免患上痴呆症的作用。
▸重度抑郁症的真杆菌水平较低
来自中国和美国三个不同机构的的一组研究人员，最近在《Science Advances》上发表了一项研究，指出了人类肠道微生物组紊乱与重度抑郁症（MDD）之间的联系。研究人员从156名重度抑郁症患者和155名没有重度抑郁症的人中，收集了311份粪便样本进行基因分析，发现重度抑郁症患者的粪便样本中，出现了高水平的拟杆菌属 和较低水平的真杆菌和布氏杆菌（Blautia）。这意味着，重度抑郁症患者可能具有独特的肠道微生物特征，其中真杆菌是重要的菌群特征菌。
常驻微生物群对肠道中特定化合物的代谢转化对人类健康至关重要。人体无法解毒或分解的物质可能会进入肠道，从而导致毒性作用。
真杆菌属已被证明能够在肠道中进行重要的代谢转化，对人类健康产生积极影响，包括将有毒化合物解毒为更良性的形式。
▸E.hallii 将致癌物转化为不可用形式
最近报道了E.hallii的多种有益转化。E.hallii非常擅长将高度丰富的食物衍生杂环芳香胺致癌物2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并（4,5-b）吡啶（PhIP）转化为生物学上不可用的形式7-羟基-5-甲基-3-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3′，2′：4,5]咪唑并[1，2-α]嘧啶-5-鎓氯化物（PhIP-M1）。
▸E.hallii 转化后的显示其作为保护剂的潜力
此外，在模拟的近端和远端结肠菌群存在的情况下，E.hallii的PhIP转化导致其丰度分别增加300倍和120倍，表明其作为保护剂的巨大潜力。
在同一项研究中，还观察到E.hallii能够将甘油代谢为3-羟基丙醛（3-HPA），其在水溶液中以罗伊氏菌素（Reuterin）的形式存在。有趣的是，罗伊氏菌素已被证明对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌和酵母具有抑制作用，可能通过调节细胞内谷胱甘肽增加氧化应激，从而使其成为治疗的一个有吸引力的靶点。
注：Reuterin是罗伊氏乳杆菌代谢甘油产生的一种特有广谱抗菌物质,它是一种复杂混合物,主成分为3-羟基丙醛,对多种病原微生物均有较强的抑制作用,在生物防腐方面极具潜力
除了生产短链脂肪酸，需要进一步的研究来真正开发真细菌属所能提供的所有潜在益处。
老年肌少症（Sarcopenia）是以肌肉量减少、肌力下降和肌肉功能减退为特征的增龄性疾病。研究表明肠道微生物可以通过参与宿主体内的多条代谢通路来影响宿主肌肉量与肌肉功能。
北京协和医院共招募87名受试者，包括11名肌少症患者、16名可能肌少症（Possible Sarcopenia）患者和60名健康对照受试者发现毛螺菌属(Lachnospira)、真杆菌属和瘤胃球菌属(Ruminococcus)与握力具有显著正相关性（P < 0.05），罗氏菌属(Roseburia)、真杆菌属(Eubacterium)和蓝绿藻菌属(Lachnoclostridium)与五次起坐时间具有显著负相关性(P< 0.01)，结果提示这些菌属的降低与肌肉量的减少和功能的降低存在相关性。
Eubacterium
真杆菌属（Eubacterium）是一组系统发育多样的微生物，这一事实使得相关的分类学分配具有挑战性。
但是，该属的许多现任和前任成员都表现出与肠道健康密切相关，并且作为主要的丁酸盐生产者和核心肠道微生物群组成部分，非常重要。
真杆菌在调节炎症、调节免疫反应、维持肠道屏障完整性、调节血糖反应和胆固醇稳态等方面发挥重要作用。在几种临床条件下与有益效果的强相关性促使人们对该属产生了进一步的兴趣，多个物种被考虑作为下一代益生菌/生物治疗剂进行商业尝试。
最值得注意的是，目前国际上已正在创建含有E. hallii菌株的口服制剂作为生物治疗药物，以降低患有代谢综合征的个体的胰岛素抵抗并预防2型糖尿病的发展。
但是，应该警惕的是，我们对所有相关物种的肠道微生物群在多大程度上影响临床状况以及反之亦然的理解仍然有限。可能需要对严格控制的饮食方案进行纵向研究，在长时间内评估肠道微生物群和相关健康参数，谷禾也在积极推进这样的研究合作，以阐明此类因果关系。
关于真杆菌属的体外和体内表征，需要在基因组、代谢组以及最终在生态水平上进行研究。这将使我们能够更好地了解相对未被充分研究的真杆菌属与肠道微生物组的其他成员相互作用（这也是我们非常看重的），比如它们与其他潜在的下一代健康促进微生物（如Akkermansia muciniphila和F. prausnitzii）分离和组合，以确保其在循证肠道治疗中的有效实践（这也是我们非常看重的）。
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谷禾健康
饮食可以调节人体肠道微生物群的组成和功能，以维持宿主微生物群的互惠共生。
谷物富含特定的功能元素，是维持人类健康的重要膳食成分。谷物可以改变肠道微生物群，并可能改善能量和葡萄糖稳态，干扰宿主能量稳态、食欲、血糖调节、胰岛素敏感性和宿主代谢的调节。
什么是全谷物
全谷物是禾本科植物的可食用种子，由胚（或胚芽）、胚乳和外部麸皮组成。
全谷物是一种富含膳食纤维的食物，而膳食纤维可以调节肠道微生物群，从而调节人体的特定生物过程，例如调节免疫、炎症、碳水化合物和脂肪代谢以及肠-脑神经回路。
全谷物是营养和植物化学物质的极好来源，可能对心血管疾病、高血压、糖尿病、不同类型癌症和肥胖症等多种慢性疾病具有保护作用。
全谷物的摄入还与健康肠道微生物群的增加有关，这一点可以从它们的丰富度和多样性以及短链脂肪酸的产生中看出。
短链脂肪酸，作为发酵终产物并促进有益细菌的生长。短链脂肪酸还可以降低结肠 pH 值，防止病原菌生长，并改善结肠上皮细胞的完整性。
本文讨论了不同谷物如何通过调节肠道微生物群对宿主产生有益的健康影响。主要从以下几个方面讲述：
• 谷物通过调节肠道菌群在动脉粥样硬化中的作用
• 谷物通过调节肠道菌群在高血压中的作用
• 谷物通过调节肠道菌群在肥胖中的作用
• 谷物通过调节肠道菌群在II型糖尿病中的作用
• 谷物通过调节肠道菌群在结肠健康中的作用
动脉粥样硬化是一种以胆固醇积聚和巨噬细胞聚集到动脉壁为特征的状态，它是心血管疾病的主要危险因素。
肠道微生物群组成的平衡很重要，平衡一旦破坏可能会导致毁灭性的病理生理后果。
在高脂饮食的Apo E−/−小鼠中，某些菌群的丰度，如Bilophila和Mucispirillum，与动脉粥样硬化斑块大小呈正相关。
物种丰富度也是肠道健康的一个主要标志，因为高细菌丰富度和多样性往往反映了生态系统的稳定性和复原力，以及疾病与粪便样本中物种数量减少之间的一致联系。
▸野生稻：具有抗脉粥样硬化作用
野生稻主要作为全谷物食用，食用后对健康有很多好处。野生稻含有抗性淀粉，可以作为益生元。
野生稻具有显著的抗动脉粥样硬化作用，但其作用机制尚不清楚。这些影响可能是由于血浆胆固醇水平的降低。
细菌代谢产物如短链脂肪酸和三甲胺-N-氧化物(TMAO)是动脉粥样硬化中的重要化合物。
▸抗动脉粥样硬化作用可能与肠道菌群改变有关
最近的研究还发现，肠道微生物群与动脉粥样硬化的形成之间存在关联。短链脂肪酸主要参与碳水化合物、脂肪和胆固醇代谢，其免疫调节功能可能有助于心血管疾病的治疗。动脉粥样硬化斑块中细菌DNA的存在为肠道微生物群与动脉粥样硬化的相关性提供了证据。
▸野生稻：影响菌群丰度和多样性，预防动脉粥样硬化
另一项研究调查了野生稻对小鼠粪便细菌物种丰度和多样性的影响。结果表明，在低密度脂蛋白受体基因敲除(LDL-r-KO)的小鼠中，长期食用60%的野生稻与预防动脉粥样硬化有关。
参与预防的机制可能是粪便细菌数量和多样性的显著改变，以及几种炎症和代谢生物标志物的显著变化。
与对照组相比，在野生稻喂养的小鼠粪便中发现了下列菌群丰度更高：
治疗组和对照组小鼠血浆中的细胞因子谱存在显著差异。白细胞介素-10（IL-10）和促红细胞生成素（EPO）水平的升高可以解释野生稻的抗动脉粥样硬化特性。然而，需要使用动物模型进行额外的研究支持该结果。
许多研究表明，维持健康的心血管系统可能有助于维持认知功能，因为一些心血管疾病与认知障碍和阿尔茨海默病的风险增加有关。
▸ 燕麦和燕麦制品：降胆固醇，产生短链脂肪酸，调节菌群，降低肠道通透性，抑制炎症
燕麦和燕麦制品是谷物纤维的其他重要来源，它们富含β-葡聚糖。β-葡聚糖是一种粘性和可溶性纤维，具有有益的降胆固醇潜力。
动物研究表明，燕麦纤维可以上调肝组织中低密度脂蛋白（LDL）受体的表达。
研究表明，膳食燕麦纤维可延缓动脉粥样硬化所致小鼠认知功能障碍的进展。燕麦纤维通过为人体产生短链脂肪酸，很好地恢复了微生物群的丰度和多样性。这些短链脂肪酸可降低肠道通透性，抑制神经系统的神经炎症。
▸ 小米：保护肠道屏障，重塑肠道菌群，防止动脉粥样硬化
另一种越来越受消费者欢迎的谷物是小米。使用喂食高脂肪饮食的Apo E−/−小鼠研究小米壳多酚的抗动脉粥样硬化潜力。
结果表明，小米壳多酚通过保护肠道屏障和重塑肠道菌群，防止主动脉粥样硬化斑块的形成。
微生物群组成的特征是颤螺菌属（Oscillospira）和瘤胃球菌（Ruminococcus）丰度较高，以及Allobaculum丰度降低，抑制动脉粥样硬化斑块的形成。
大多数以动脉粥样硬化为研究重点的体外、动物和人体研究报告的结果不一致，这可能是由于实验对象的数量有限(包括研究中人体受试者的数量较少)，以及实验对象的性质(实验对象之间存在的可变性会影响结果)，如采样技术，也可能是由于饮食成分的相互作用的影响。
相关阅读：
高血压是心血管疾病的重要危险因素，受遗传易感性和环境因素的影响。
近年来，对肠道菌群与高血压的关系进行了研究。研究对象是老鼠和人类。在两个实验对象中都观察到了肠道菌群的改变。
▸ 高血压患者：梭状芽胞杆菌大量存在
梭状芽孢杆菌在小鼠和人类高血压患者体内都发现大量存在。此外，高血压人群中Bacterodiales增加，但在小鼠中与血压呈负相关。
在饮食中加入富含纤维的食物，如谷物，可以改变肠道菌群的组成。膳食纤维的降血压机制尚不完全清楚。
▸ 短链脂肪酸降压：通过激活受体
有研究发现，发酵产生的短链脂肪酸可以激活在肾脏和血管中的G蛋白偶联受体和嗅觉受体，这些受体抑制肾素的释放，从而降低血压。
▸ 纤维：通过短链脂肪酸，促进有益菌生长，加强肠道屏障完整性
一项研究表明，健康女性在怀孕过程中，纤维摄入量越高，可以缓解肠道通透性增加的程度。
可发酵纤维促进有益菌的生长，并产生短链脂肪酸作为发酵最终产物。短链脂肪酸可以通过降低结肠pH值来阻止致病菌的生长。
此外，短链脂肪酸还可以提高结肠上皮细胞紧密连接的完整性。这加强了肠道壁屏障的完整性，降低了肠道通透性。
然而，纤维摄入并不影响未来妊娠高血压疾病女性的肠道渗透性。这项研究表明，纤维干预可能不会通过改善肠道屏障功能来阻止高血压疾病的发展。
大部分的研究都是研究分离纤维对高血压的影响；需要更多的研究来了解习惯性纤维摄入通过调节肠道菌群对高血压的影响。
短链脂肪酸对宿主代谢的有益作用
Kulathunga J,et al.Curr Nutr Rep.2022
▸ 燕麦麸（谷物分离物）：降血压，菌群改变
对谷物分离物的研究也将为营养保健品和功能性食品开辟新的途径和机会。研究对象为食用燕麦麸12周的参与者（30 g / 天）。结果显示，摄入膳食纤维的参与者的收缩压和舒张压低于对照组。与对照组相比，双歧杆菌(Bifidobacterium)和螺旋菌(Spirillum)等细菌物种的丰度显著升高。
需要进一步的研究来阐明本研究的现有发现。例如，研究人员没有量化短链脂肪酸水平，对于双歧杆菌和螺旋菌的变化是否与短链脂肪酸的变化有关不清楚。
▸ 藜麦蛋白降压（动物研究）
在动物模型研究中，研究了藜麦蛋白摄入对自发性高血压大鼠的降压作用。结果显示血压显著降低，肠道中Turicibacter和Allobaculum属的丰度与血压呈负相关。
血压与肠道菌群之间存在双向关系。血压水平及相关病理状态导致微生物群变化，微生物来源的代谢物有助于调节血压。然而，大多数谷物蛋白的体内降压作用尚不清楚，需要更广泛的研究。
相关阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系
已知肠道微生物群参与控制体重、代谢改变和与肥胖相关的炎症性疾病。
文献表明，肥胖的发病机制与下列菌群正相关：
肥胖的发病机制与下列菌群负相关：
肥胖症与肠道菌群代谢产物之间的关系尚不完全清楚。然而，提出了以下假设。据估计，短链脂肪酸等微生物的代谢物对人体能量平衡的贡献高达约200千卡/天，并有助于脂肪细胞中的脂肪生成和积累，从而获得能量。
▸ 高粱多酚：可能增加有益菌丰度
使用不同体重等级（正常和超重）的人类受试者评估高粱多酚对肠道微生物群的影响。结果表明，正常体重和超重/肥胖组之间的短链脂肪酸总产量没有显着变化。
一项最新营养学报告研究发现，高粱多酚和低聚果糖的组合可增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，高粱多酚可独立增加罗氏菌属（Roseburia）和普雷沃氏菌属（Prevotella）的丰度。
关于罗氏菌属详见： 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)
普雷沃氏菌属详见：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella
▸可溶性玉米纤维：使变形菌减少，厚壁菌增加
在小鼠中添加可溶性玉米纤维长达8周的高纤维饮食表明，变形菌（Proteobacteria）数量减少，这种细菌门通常与肥胖呈负相关。
厚壁菌的增加抵消了高纤维饮食，并诱导了与肥胖相关的菌的增加，如瘤胃球菌、嗜胆汁菌Bilophila、脱硫弧菌Desulfovibrio、颤螺菌属Oscillospira和Paenibacillus.
关于瘤胃球菌属详见：瘤胃球菌属——消化降解关键菌？炎症标志菌？
脱硫弧菌详见： 肠道有害菌——脱硫弧菌属(Desulfovibrio)
▸麦麸：补充影响菌群变化，或与减肥相关（多项研究结果不一）
在一项动物研究中，添加5%麦麸的高纤维饮食增加了微生物群的多样性和某些细菌物种的丰度。Akkermansia muciniphilia的数量增加，这与体重增加有关。此外，双歧杆菌物种的丰度增加。已知包括短双歧杆菌在内的双歧杆菌可防止脂肪积聚。
在另一项研究中，连续8周麦麸补充剂（7.5%）可以减轻体重和肥胖，这与乳酸菌丰度降低有关。
然而，在另一项研究中，麦麸补充量的增加表明盲肠乳酸菌的增加，尽管体重或肥胖没有变化。
▸含有抗性淀粉的全麦面粉：减少腹部脂肪
最近的研究发现，在肥胖的糖尿病脂肪大鼠中，含有抗性淀粉的全麦面粉，比分离的抗性淀粉产生更大的发酵，更大的发酵会产生不同的微生物群，减少腹部脂肪，提高胰岛素敏感性。
肥胖大鼠服用抗性淀粉可增加拟杆菌门与厚壁菌门的比率，并可能导致胰岛素敏感性的改善。
▸玉米抗性淀粉：调节菌群，影响体脂等指标
在临床研究中，向人类志愿者提供玉米抗性淀粉饮食可显著增加链球菌和Ruminococcaceae_UCG-005的丰度，并降低厌氧菌、拟杆菌、Blautia的丰度，它们可有效调节体脂、短链脂肪酸、早期胰岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌。
由于人与人之间肠道微生物群的差异，补充抗性淀粉的饮食对人的影响不同。补充抗性淀粉会增加粪便丁酸盐浓度。然而，对抗性淀粉补充剂的反应因个人而异。
因此，为了有效地设计人体试验，应该考虑几个限制因素。根据性别、饮食习惯、健康和生活方式的不同，不同个体的微生物群组成有显著差异。
▸ 小米：增加有益菌，改善葡萄糖耐量，但不影响体重增加
小米补充剂的摄入增加了有益菌丰度，包括乳酸杆菌、双歧杆菌、阿克曼菌和罗氏菌属（Roseburia），小米改善了葡萄糖耐量，抑制了血清胆固醇和血脂参数的增加，但不影响体重增加。
这类研究的结果取决于谷物品种的性质及其生物活性成分的组成。此外，谷物成分在很大程度上取决于生长位置、农艺措施和其他生长因素，如温度和施肥。
相关阅读：体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）
关于谷物通过调节肠道微生物群的降血糖作用的研究较少。
肠道微生物群在宿主的大多数代谢功能中起着至关重要的作用，如氨基酸合成、膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收、短链脂肪酸的产生、葡萄糖稳态的激活、脂质能量代谢、热量去除和调节胆汁酸转化等。
▸ 糖尿病患者的菌群特征
与瘦人相比，II型糖尿病患者的微生物群多样性和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）丰度显著降低。II型糖尿病与厚壁菌门丰度较低有关，而拟杆菌门和变形菌门丰度较高。
▸ 高直链玉米淀粉：降低II型糖尿病风险
最近利用动物模型进行的研究发现，食用高直链淀粉玉米会增加拟杆菌和某些厚壁菌分类群（乳酸杆菌和Erysipelotrichaceae）。此外，这种饮食可以增强肠道免疫和内分泌反应，从而降低II型糖尿病的风险。
▸谷子：降血糖作用
最近的一项研究，评估谷子在高脂饮食和糖尿病大鼠中的降血糖作用。根据结果，乳酸杆菌和瘤胃球菌的相对丰度增加，与空腹血糖和2小时血糖呈负相关。
▸可溶性玉米纤维：改变菌群，产生短链脂肪酸
另一项研究侧重于在人类饮食中添加10克或20克纤维，其中含有85%的可溶性玉米纤维，持续4周，导致较高比例的菌群，如：
已知这些细菌会消化淀粉并产生短链脂肪酸，而健康的老年人在每天补充6克可溶性玉米纤维3周后，Parabacteroides的丰度有所增加。
▸抗性淀粉（RS2）降血糖
开展了多项研究，以评估小麦抗性淀粉II型（RS2）对血糖反应和肠道微生物群的影响。
在一项研究中，评估了食用富含II型抗性淀粉的小麦卷1周的效果，结果表明，富含II型抗性淀粉的小麦卷可以降低餐后葡萄糖和胰岛素反应。
粪便内容物中的瘤胃球菌属和Gemmiger比例增加，反映了远端肠道的组成。抗性淀粉干预还降低了肠道微生物群落的生物多样性和丰富度。
关于抗性淀粉详见：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？
▸抗性淀粉（RS2）增加氢气和甲烷
此外，在食用富含II型抗性淀粉的小麦期间，空腹呼气中，氢气和甲烷增加。氢气和甲烷气体是微生物代谢产物，是微生物发酵的标志物。
关于肠道气体详见：肠道气体带来什么影响，饮食如何对其产生作用？
▸抗性淀粉(RS2)：短链脂肪酸与菌群变化呈正相关
对照组和添加抗性淀粉的小麦卷消耗量之间的粪便短链脂肪酸浓度没有显著变化，但丁酸盐和总短链脂肪酸与下列菌群的相对丰度呈正相关：
▸短链脂肪酸能调节与肥胖相关的脂肪因子的表达，降低血糖，提高发酵活性
短链脂肪酸浓度与胰岛素敏感性有关。丁酸可降低胰岛素敏感性。短链脂肪酸还刺激肠内分泌L细胞产生饱腹激素，如肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽（GLP-1）。
此外，短链脂肪酸调节瘦素、脂联素和抵抗素等脂肪因子的表达。它们通过调节肠道和全身炎症间接导致肥胖，促进或加剧心脏代谢功能障碍。
这些影响表明，与野生型小麦相比，食用富含II型抗性淀粉的小麦可以降低餐后血糖，改变肠道微生物组成，提高发酵活性。
▸ 小麦胚芽：产短链脂肪酸菌的种类显著增加，提高免疫力
现有文献表明，在饮食中补充小麦胚芽可以改善小鼠的肠道微生物群。此外，与对照组相比，拟杆菌门水平减少，厚壁菌门水平增加。产生短链脂肪酸的细菌种类显著增加：
其中，Roseburia的百分比增加了三倍以上。
此外，细胞因子和免疫球蛋白的变化与肠道微生物群有关。小麦胚芽可以提高免疫力，作为一种增强免疫力的功能性食品具有潜在的应用价值。
▸ 短链脂肪酸促进食欲刺激激素，葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加
另一项研究发现，血液中较高水平的乙酸盐会导致胰岛素抵抗并增加胃中生长素释放肽（一种食欲刺激激素）的产生，而丁酸盐水平的降低也会促进胰岛素抵抗。
此外，啮齿动物肠道菌群改变导致乙酸盐的产生增加，会导致副交感神经系统激活，从而促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加、生长素释放肽分泌增加、食欲过盛、肥胖和相关后遗症。
还需要开展额外的研究工作来确定肠道微生物群在帮助预防2型糖尿病方面的遗传和代谢潜力。此外，任何未来的研究都应该明确定义，可以通过在2型糖尿病患者的饮食中加入不同谷物来调节的菌群种类。此类研究还应解决这种调节是否与谷物剂量有关。
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▸米糠：调节肠道菌群代谢，促进益生菌生长
米糠具有益生元特性，对结肠健康有益。米糠含有大量的生物活性化合物，包括各种氨基酸、小肽、脂类、核苷酸、维生素和辅助因子，以及可供宿主消化和不可消化的植物化学物质。
肠道微生物群可以在动物和人类体内发酵米糠碳水化合物、植物化学物质、脂质和氨基酸。
研究发现，米糠成分有助于调节宿主和肠道微生物代谢，与对照组相比，摄入米糠显著促进肠道益生菌菌株的生长。然而，还需要更多的研究来提高对米糠发酵如何影响结肠组织微生物群的理解。
▸大米：减缓肿瘤和病原体生长
大米可以通过改变细胞增殖、对抗氧化应激、减少炎症、调节肠道微生物组和代谢来减缓肿瘤和病原体的生长。
研究了大米抗性淀粉（RS）和脂肪水平对C57BL/6小鼠肠道微生物群的影响。处理是三个品种的三个水平的抗性淀粉作为碳水化合物的主要来源，两个脂肪水平，低（10%）和高（39%）。
抗性淀粉导致厚壁菌与拟杆菌的比率降低，增加拟杆菌科和S24-7的短链脂肪酸产量。
米饭中的抗性淀粉含量（0.44%）可以调节小鼠的肠道微生物群，并且与防止肥胖饮食的有害影响有关。
此外，微生物类群与碳水化合物和脂质代谢相关的组织基因表达之间存在相关性。
▸ 米糠和槲皮素等组合：有利于排除肠道病原体
另一项研究发现，槲皮素和米糠的联合作用减少了致病性肠杆菌科细菌的数量，并且减少量与丙酸水平高度相关。
因此，米糠和槲皮素等底物的组合将有助于排除肠道内的肠道病原体。
▸ 麦麸：增加有益菌，改善肠道完整性，减少炎症
麦麸是面粉加工的另一个重要副产品，也是膳食纤维最丰富的来源之一。麦麸中的膳食纤维可改善矿物质代谢基因表达和肠道功能，并增加体内促进健康的细菌数量。
膳食中添加麦麸可以改变肠道微生物群，从而改善肠道完整性，减少炎症。麦麸补充水平的增加表明盲肠乳酸菌数量增加，肠道炎症减少，补充麦麸后炎性细胞因子TNF-α和IL-6减少，与内毒素血症和抗炎细胞因子减少相关的紧密连接蛋白增加。
需要进一步研究以了解谷物和肠道微生物群在维持结肠健康方面的相互作用。特别是，适当控制饮食干预的人类干预试验可以证实全麦谷物对肠道相关健康的益处，并允许在个人基础上得出更有效的结论。
谷物通过调节肠道菌群发挥健康益处的研究总结
Kulathunga J,et al.,Curr Nutr Rep.2022
肠道微生物群在日常饮食和健康状况之间起着重要作用。大多数研究报告了谷物通过调节肠道微生物群对调节代谢疾病的有益作用。
膳食摄入谷物可以预防动脉粥样硬化、高血压、防止体重增加和脂肪积累、改善血糖耐受性和血脂水平、通过调节肠道微生物群组成减少全身炎症，并促进包括短链脂肪酸在内的不同代谢物的释放。
通过调节肠道菌群健康检测，了解适合的饮食方式，合理调整膳食，可以在预防慢性病方面起重要作用。
主要参考文献
Kulathunga J, Simsek S. A Review: Cereals on Modulating the Microbiota/Metabolome for Metabolic Health. Curr Nutr Rep. 2022 Jun 3. doi: 10.1007/s13668-022-00424-1. Epub ahead of print. PMID: 35657489.
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