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肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究成果

谷禾健康

消化是人体获取能量和营养的过程。膳食脂质因其在水中的不溶特性,从而导致其难以被小肠中的消化酶有效地识别和分解,而胆汁酸在脂质消化吸收中发挥关键作用,缺少胆汁酸会导致脂肪吸收不良脂溶性维生素缺乏

在过去,胆汁酸主要被认为是帮助消化和吸收脂肪脂溶性维生素的消化剂。它们在消化过程中起到分解脂肪,使之能够在小肠中被水溶化和吸收的作用。

然而,随着科学研究的深入,人们对胆汁酸的理解发生了变化。胆汁酸被发现不仅仅是消化助手,它们还是强大的营养信号激素。胆汁酸通过真核生物、细菌古细菌酶的作用进行结构调整,通过与特定的受体相互作用,如法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5),参与调节多种生理过程,包括脂质和葡萄糖代谢能量平衡炎症反应以及细胞增殖和死亡等。

Wahlström A,et al.Cell Metab.2016

这些发现极大地扩展了我们对胆汁酸功能的认识,将其从单一的消化辅助因子转变为重要的内分泌调节因子,影响着包括胃肠道疾病人体健康的多个方面。

肠肝循环中,肠道微生物将来自宿主的初级胆汁酸转化为众多代谢物,即次级胆汁酸。胆汁酸的这种转化被认为是微生物宿主之间交流的主要方式之一,同时也是宿主感知、反应并影响其共生微生物组成的关键双向互动模式。

值得注意的是,微生物代谢生成的疏水性次级胆汁酸,如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA),成为众多宿主受体的首选配体,优于它们的原始初级胆汁酸。在过去几十年里,由于相对缺乏运动,以及偏好低纤维、高加工碳水化合物和饱和脂肪的饮食,导致胃肠道中胆汁量和胆汁酸库的疏水性增加,进而提高了人类患肝胆疾病和胃肠癌的风险

微生物通过它们的代谢产物以独特的方式与我们沟通。在本文中,我们重点介绍了肠道微生物对一些次级胆汁酸的代谢影响。这些反应可能改变胆汁酸池以及它们的结构和功能,我们还总结了关于次级胆汁酸衍生物如何影响宿主免疫功能的最新发现。并希望通过采取相应的措施来调节受微生物代谢的胆汁酸所影响的多种人类疾病

胆汁酸在人体的作用

胆汁酸是生理清洁剂,可促进肠道吸收和运输脂质、维生素等营养物质。胆汁酸也是激活核受体和细胞通路的信号分子炎症因子

胆汁酸作为肝脏合成的一种重要物质,是人体胆汁的主要成分,具有多种重要作用,主要包括以下几点。

胆汁酸的结构与功能

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

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促进脂质消化吸收、调节代谢

胆汁酸促进脂肪与脂溶性维生素(如维生素A、D、E、K)的消化吸收,通过乳化作用将大块脂肪球分解为细小颗粒,增加其与消化酶的接触面积,提升脂肪消化效率

胆汁酸还激活多种核受体(例如FXR、TGR5),参与调控脂质和糖的代谢以及能量平衡,对保持代谢健康发挥着关键作用。

2

调节胆汁分泌、保护肝脏

胆汁酸参与调节胆囊的收缩,通过负反馈机制影响胆汁的储存和释放,维持体内胆汁酸水平平衡。当食物进入小肠时,胆汁酸的浓度变化会促使胆囊收缩,将胆汁排入小肠中,参与消化过程。

胆汁酸还能通过激活肝细胞核受体(FXR受体)促进肝细胞再生和修复抑制多种促炎和促氧化应激的信号通路,减少肝脏中的炎症反应和氧化损伤,从而起到保护肝脏的作用。

3

排泄毒素、参与药物代谢

胆汁酸是肝脏排泄胆红素(血红蛋白代谢产物)和其他代谢废物的重要途径。通过与这些物质结合,胆汁酸有助于将它们从体内排出,维持体内环境的稳定

胆汁酸还通过影响肝脏的药物代谢酶,参与药物的代谢过程,影响药物的清除速率生物利用度

4

调节胆固醇水平、预防胆结石

胆汁酸的合成是消耗胆固醇的主要途径之一。通过将胆固醇转化为胆汁酸,肝脏可以调节体内胆固醇的水平,有助于降低血清胆固醇,从而维持血脂平衡

胆固醇结石形成的基础为胆固醇胆汁酸以及卵磷脂等成分的比例失调,进而发生结晶、析出、结聚成石。而胆汁酸有助于减少胆固醇,进而预防胆固醇结石的形成。

5

免疫调节、抑制肠道中细菌的过度生长

胆汁酸通过影响肠道免疫系统,参与调节机体的免疫反应,有助于维持免疫系统的平衡。

胆汁酸具有一定的抗菌作用,能够抑制小肠中过度的细菌生长,保持肠道微生态的平衡

胆汁酸在一些疾病中也发挥着重要作用,详细内容可见谷禾之前的文章。

胆汁酸在人体中的这些作用说明了它对于维持正常的生理功能和健康状态的重要性。然而,胆汁酸的异常代谢或积累也可能导致或加剧某些疾病,如胆石症肝病胆汁淤积性皮肤病等。

因此,维持胆汁酸的正常代谢与平衡对于健康极为重要。接下来,我们将重点介绍最新研究所总结的肠道微生物群对胆汁酸代谢影响的内容。

肠道微生物对胆汁酸代谢的影响

在人体复杂的生理系统中,肠道微生物群扮演着不可或缺的角色,尤其是在胆汁酸的代谢过程中。胆汁酸作为重要的消化液成分,不仅参与脂肪的消化和吸收,还与体内多种代谢途径紧密相关。

在这个过程中,肠道微生物群通过其多样化的酶系统,对胆汁酸进行一系列复杂的生物转化作用,影响着胆汁酸的结构和功能


胆汁酸的基础代谢过程

初级胆汁酸由胆固醇在肝细胞中合成,并通过转运蛋白BSEP分泌到胆汁中。吃饭时,胆囊会收缩,把胆汁释放至十二指肠,在那里与磷脂、脂肪酸、胆固醇及脂溶性维生素形成混合胶束,这些胶束由两亲性的共轭胆汁酸包裹。使其在通过肠细胞顶侧和底外侧的高亲和力转运蛋白通过门静脉循环转运回肝脏之前能够被吸收

胆盐输出泵(BSEP)位于肝细胞胆小管面的细胞膜上,是胆汁酸外排最重要的转运蛋白,负责将胆盐从肝细胞输送到胆小管。

每天,数百毫克结合的胆汁酸脱离肠肝循环进入大肠,在大肠中被细菌胆盐水解酶(BSH)迅速解除结合,释放出牛磺酸甘氨酸游离胆汁酸

注:胃肠道中存在几种利用牛磺酸的途径;然而,厌氧菌对牛磺酸的微生物呼吸导致硫化氢的形成,在人体研究和动物模型中硫化氢的过量形成与结直肠癌有关。

胆汁酸的反应与细菌胆盐水解酶相关

Rimal B,et al.Nature.2024

当结合胆汁酸到达回肠末端时,它们通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(IBAT)转运到肠细胞中,与重组人脂肪酸结合蛋白6(FABP6)结合并通过肠细胞基底外侧表达的OSTα和OSTβ转运到门静脉循环中。

• 负反馈调节使胆汁酸水平保持稳定

作为胆汁酸合成负反馈功能的一部分,细胞内胆汁酸激活肠上皮细胞中的核法尼醇X受体(FXR),导致FGF15/19蛋白合成和分泌到门静脉循环中的上调。FGF15/19以依赖成纤维细胞生长因子受体FGFR4/β-Klortho受体的方式结合,导致肝脏胆汁酸生物合成的限速酶(CYP7A1)受到抑制

返回肝脏的胆汁酸由牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)运输。肝细胞中FXR的激活抑制依赖于小异二聚体伴侣(SHP)和肝脏相关同源物1(lr h1)的CYP7A1表达。这个过程使胆汁酸水平保持在稳定状态

• 肠道微生物改变胆汁酸的结构和功能

肠干细胞中TGR5的激活促进肠细胞的再生。大约5%的胆汁酸(每天400-800毫克)从回肠运输中逃逸并进入大肠,大肠是胆固醇排出体外的主要途径。在大肠中,胆汁酸的结构和功能肠道微生物群而变化。这种多样化的一部分是增加大肠中胆汁酸的疏水性,允许结肠细胞被动吸收并进入门静脉循环,其中次级胆汁酸(主要是脱氧胆酸)积累到健康人体胆汁酸库的大约四分之一。

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024


胆汁酸水平影响代谢健康

宿主的初级胆汁酸通过肠道微生物代谢的首个证据是混合粪便细菌和微生物分离物对结合胆汁酸的解偶联

• 众多肠道细菌中都存在胆汁酸代谢酶

胆盐水解酶(BSH)是研究最广泛的微生物胆汁酸代谢酶之一,在肠道微生物组内广泛存在,涵盖多个门类的各种物种。包括乳杆菌双歧杆菌属肠球菌在内的革兰氏阳性共生细菌,以及在拟杆菌属等革兰氏阴性菌,均表现出BSH活性。

哺乳动物胃肠道中常见的古细菌也表达BSH。系统发育分析表明BSH基因从芽孢杆菌(Bacillota)向肠道产甲烷菌水平基因转移。BSH是病原体胃肠道定植所必需的,包括流产布鲁氏菌(Brucella abortis)和单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)。

• 胆汁酸的检测可为胃肠道定植提供信号

结合胆汁酸的检测为胃肠道定植提供了重要的环境信号。BSH基因可能是一种定居因子,提供碳、氮、硫和能量来源的氨基酸组合;防止结合胆汁酸的去污剂特性,促进胃肠定植和持续存在;并增强细菌膜的抗张强度、流动性和电荷,保护细菌免受宿主免疫攻击

应注意,BSH在不同分类群中发挥不同作用,且在可能的情况下,对BSH基因的同源性应通过产生突变体来确定其在细菌生理和宿主生理中的具体功能。

• BSH酶活性影响胆汁酸水平进而影响宿主代谢健康

相比之下,小肠中的BSH活性产生的非结合胆汁酸极性较低,并且通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(SLC10A2)的转运效率较低,导致粪便中胆汁酸排泄增加。这种增加的胆汁酸排泄促使胆固醇更多地转化为胆汁酸或通过胆固醇反向转运回肝脏,从而降低血清胆固醇。BSH活性通过减少胶束脂质和胆固醇的重吸收以及增加粪便中胆汁酸的损失,并刺激胆固醇转化为胆汁酸,促使血清胆固醇降低

一项针对2-7岁儿童的研究支持BSH与大环内酯类抗生素治疗引起的体重增加之间的负相关关系。最新的组学应用表明,BSH活性对宿主的生理影响可能主要通过肠道和肝脏中的细胞信号传导介导,而不仅仅是通过其洗涤剂作用和脂质吸收。

BSH活性影响宿主胃肠成熟并改变与昼夜节律、肝脏葡萄糖脂质稳态以及免疫功能相关的肝脏和肠道基因表达。由于BSH酶在氨基酸缀合物(如甘氨酸和牛磺酸)和甾醇核底物特异性方面的差异,靶向BSH酶的子集可能是实现特定临床结果所需的。大规模宏基因组调查揭示了BSH基因人类慢性病之间的联系,提示需要进一步的功能表征。

针对BSH酶的特异性抑制剂已被开发,对这些酶的不同亚群的药理学抑制的进一步改进可能对人类疾病和动物生产都有治疗作用。


三级胆汁酸的微生物代谢

肠道微生物产物调节胆汁酸在肝脏的结合,展现出潜在的治疗优势。”三级胆汁酸”一词用以指代由二级胆汁酸在肝脏代谢后形成的特殊胆汁酸。

• 一些“三级胆汁酸”具有抗糖尿病效果

二级胆汁酸石胆酸(LCA)的II期代谢可产生三级胆汁酸3-磺基石胆酸。此外,石胆酸的微生物转化及其在回肠的吸收也促进了肝脏中其他胆汁酸的硫酸化。2021年的研究显示,接受部分袖状胃切除手术的人和小鼠粪便中,石胆酸诱导了7-硫酸胆酸的增加,这种胆酸是肠道特异性TGR5激活剂,能刺激胰高血糖素样肽1的释放,具有抗糖尿病的效果。

肠道微生物通过表达芳基硫酸酯酶,能从三级胆汁酸移除硫酸盐,这一过程与PeptococcusClostridiumPseudomonasFusobacterium有关。但是,参与的微生物硫酸酯酶的具体身份还未确定。

肠道微生物群也可能在肠道内进行胆汁酸的硫酸化,这一机制过去被认为完全依赖宿主酶。如果这一假设得到验证,细菌对胆汁酸的硫酸化作用将淡化二级胆汁酸与三级胆汁酸之间的区别


异二级胆汁酸的形成

“异二级胆汁酸”(是一类特殊的胆汁酸,它们在化学结构上与常见的二级胆汁酸有所不同。在正常情况下,胆汁酸主要由肝脏合成,并以初级胆汁酸的形式分泌到小肠中。当初级胆汁酸进入肠道后,部分会被肠道微生物通过各种酶作用转化为二级胆汁酸。这一过程称为胆汁酸的微生物代谢

“异二级胆汁酸”是在这一微生物代谢过程中,通过非典型或不常见的代谢途径生成的二级胆汁酸。这意味着它们的化学结构代谢途径与通常所见的二级胆汁酸有所区别

研究已经发现了生成异二级胆汁酸的两种途径。

• 直接途径通过酶催化转变

我们将第一种途径称为“直接途径”,其中初级胆汁酸通过hylemon–bjӧrkhem途径转化为alloDCAalloLCA

在限速的7α-脱水步骤(由BaiE催化)后,形成3-oxo-4-DCA或3-oxo-4-LCA中间体。在Hylemon–Björkhem途径中,3-氧代-4-DCA通过BaiCD(胆汁酸5β-还原酶)和BaiA(3α-羟基类固醇脱氢酶)的催化还原转化为脱氧胆酸。或者,3-氧代-4-DCA可经由BaiP或BaiJ(胆汁酸5α-还原酶)和BaiA的催化还原转化为alloDCA。

• 间接途径还需要细菌参与反应

第二种途径,我们称之为“间接途径”,首先依赖于能产生DCA或LCA的胆汁酸7-脱羟基细菌,如C.scindens。在此情境下,表达3α-HSDH、胆汁酸5β-还原酶和胆汁酸5α-还原酶的肠道微生物通过代谢调节DCA和alloDCA间的平衡,通过3-氧代-4-DCA中间体的环立体化学重置,产生异二级胆汁酸

直接与间接途径对异二级胆汁酸形成的贡献程度目前尚不明确,这可能在不同个体之间存在差异


胆汁酸脱羟基化

石胆酸(LCA)是由鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)经C7脱羟基反应后的微生物产物,属于单羟基化胆汁酸,是脊椎动物中最主要的胆汁酸之一。

• 石胆酸是一种潜在的致癌物

作为潜在的致癌物,石胆酸能产生活性氧DNA加合物,通过抑制DNA修复酶,发挥肿瘤启动作用,促进体外抗凋亡细胞增殖。研究CDCA或UDCA治疗胆结石期间的人类石胆酸代谢揭示,LCA经过广泛硫酸化,形成3-磺基LCA(3-sulfoLCA)。

DNA加合物是DNA片段与致癌化学物质结合形成的复合物,在科学实验中通常作为暴露的生物标注物。

• 微生物代谢可产生不属于胆汁酸的新型物质

已知LCA是VDR的强配体,能诱导磺基转移酶SULT2A1表达。LCA的硫酸化在II期代谢中形成亲水性衍生物,促进其排泄,不易被肠道吸收。肠道细菌通过表达芳基硫酸酯酶,使3-磺基LCA解偶联,释放LCA,形成宿主II期代谢与微生物解偶联的“来回”过程。有证据显示,存在一种微生物代谢路径能跳出此循环,产生不再定义为胆汁酸的产物。

• C3脱羟基是胆汁酸代谢的一种重要方式

虽然胆汁酸脱羟基研究主要聚焦于Hylemon–Björkhem途径,但也报道了包括C3脱羟基在内的其他胆汁酸脱羟反应。C3脱羟基将胆汁酸转变为5β-胆烷酸衍生物,对胆汁酸代谢谱构成特殊挑战。

研究显示,人类粪便悬浮液能将3-磺基LCA转化为异LCA、Δ3-cholenic acid和5β-cholanic acid,肠道微生物在其中可能起到了重要作用。加入万古霉素抑制了3-sulfoLCA的代谢,而选择性培养3-sulfoLCA 代谢的革兰氏阳性孢子形成细菌(如经加热和酒精处理的粪便)则不受影响梭菌纯培养物能从3-磺基LCA产生异LCA、Δ3-胆酸和5β-胆酸。

研究报告鹅去氧胆酸在人类粪便悬浮液中转化为7α-羟基-5β-胆甾烷-24酸,显示Hylemon–Björkhem途径产生LCA不需C3脱羟基先行。需要进一步研究以确定C3脱羟基及其机制,及其胆汁酸底物范围

★ 胆汁酸C3脱羟基可能是预防胃肠道癌症的策略

5β-胆烷酸的生理影响尚不明确,但胆汁酸C3脱羟基可能是降低胃肠道胆汁酸浓度预防胃肠道癌症的策略之一,类似于通过肠道细菌增强胆固醇转化为粪甾醇以降低血清胆固醇的方法。

一系列5β-胆烷酸衍生物被证明有效激活FXR比羟基化胆汁酸更为有效。肝胃肠疾病背景下,肝细胞癌原位小鼠模型使用显示,FXR激动剂与TGR5拮抗剂结合使用,显著抑制肿瘤生长。因此,确认宿主或微生物衍生的5β-胆烷酸衍生物的生理相关性应非常重要。

拓展:胆汁酸7α-脱羟基的几个关键方面

在该领域的研究中,胆汁酸7α-脱羟基化的几个关键方面已经显现出来。首先,胆汁酸C24酰胺(结合胆汁酸)不是底物。因此,胆汁酸水解是胆汁酸7α-脱羟基的先决条件。值得注意的是,BSH抑制剂确实被观察到能使宿主富含初级胆汁酸

第二,胆汁酸7α-脱羟基作用似乎只存在于相对较少的杆菌属物种中Ruminococcaceae, Peptostreptococcaceae, Lachnospiraceae and Oscillospiraceae)。

第三,根据胆酸转化为脱氧胆酸的相对速率,将这些物种种群分为两组(低活性与高活性),其差异相差很大,约为100倍

第四,尽管种群数量很小,但已确定的微生物群落的复杂性从少数到100个成员不等,这表明具有bai操纵子的生物体是脱氧胆酸和石胆酸形成所必需的

第五,微生物中的bai途径酶已经演化出对其宿主产生的内源性胆汁酸的识别能力。因此,虽然肠道微生物可以将βMCA转化为脱氧胆酸,但在无菌小鼠中定植的人类肠道微生物群却无法将胆汁酸转化为脱氧胆酸或鹅去氧胆酸转化为石胆酸,熊去氧胆酸(UDCA)是个例外,它可以通过7β-脱羟基转化为石胆酸(LCA)。

最后,bai途径是一个涉及净双电子还原的氧化还原过程,即胆汁酸充当电子受体,这一点对其演化至关重要。在结肠这样一个高度还原、厌氧的环境中,微生物需要处理还原当量,而通过还原不饱和胆汁酸的脱羟基过程,微生物在一定程度上完成了这一任务。然而,还可能有同等或更重要的潜在动机,包括但不限于通过增加有毒胆汁酸的产生增强与宿主之间的结构性信号交流消除对关键营养素的微生物竞争,从而提高胆汁酸生产者在肠道环境中的适应性


微生物结合胆汁酸和酯化胆汁酸

• 肠道菌群通过生物转化形成微生物结合胆汁酸

下一代测序技术的兴起和计算能力的增强共同推动了肠道微生物学的快速发展。非靶向代谢组学的显著进步为化学信息学家揭示新的微生物代谢产物铺平了道路。

这种化学信息学方法已成功鉴定了微生物结合胆汁酸(MCBA),微生物结合胆汁酸(MCBA)是一类由肠道微生物群通过生物转化作用产生的化合物。在这一过程中,肠道细菌(例如Enterocloster boltaea)通过特定的酶作用,将非传统的氨基酸或其他分子与胆汁酸发生结合(酰胺化反应),从而形成MCBA

两项新研究表明,BSH酶能够产生具有特定氨基酸序列和结合特异性的MCBA。MCBA主要在小肠产生,且BSH酶活性最高。研究表明MCBA能够通过PXR和FXR发出信号,从而影响人体代谢

• 肠道菌群通过短链脂肪酸等酯化胆汁酸可能降低毒性

胃肠道细菌能够通过醇类短链脂肪酸和长链脂肪酸酯化胆汁酸。据报道,乳酸杆菌真杆菌拟杆菌相关的胆汁酸酯化过程依赖于乙醇的添加。细菌还能产生胆汁酸脂肪酸酯,其中长链脂肪酸(如C16和C18脂肪酸)以及短链脂肪酸(如乙酸盐)与异脱氧胆酸和异石胆酸的C3位点相连。

有研究描述了DCA(脱氧胆酸)分子的C24羧基与另一个DCA分子的3α-羟基通过低聚反应形成聚酯链。这些反应被认为是一种降低排泄物中疏水性次级胆汁酸以及有毒脂肪酸和醇浓度的解毒策略

需要注意的是,粪便样本中的胆汁酸酯测量相对较少。健康人粪便样本的比较分析显示,总胆汁酸(主要是异DCA和异LCA)的10%至30%形成了酯化物

因此,在设计粪便胆汁酸提取方案以解决特定临床和研究问题时,考虑细菌胆汁酸结合物的多样性和数量是至关重要的。目前,方法学的进步使得我们能够鉴定新的胆汁酸代谢产,发现新的胆汁酸代谢酶,并通过靶向微生物菌株和生化途径来改变胆汁酸代谢


微生物对胆汁酸的转化对健康至关重要

历史上,初级胆汁酸被定义为含有7α-羟基的胆汁酸,而去除7α-羟基的过程产生的胆汁酸则被定义为次级胆汁酸。如今,次级胆汁酸被认为是宿主初级胆汁酸经过微生物反应产生的产物,这包括通过微生物氧化差向异构化脱羟基等过程的产物。胆汁酸结构的多样性反映了胃肠道中分布广泛的细菌和古菌门中存在多种酶途径

• 过高疏水性次级胆汁酸与胃肠道癌症和结石相关

研究表明,过高的疏水性次级胆汁酸水平与胃肠道癌症胆固醇结石的形成有关。因此,识别出负责产生脱氧胆酸石胆酸的肠道细菌,了解这些转化过程中产生的胆汁酸中间体,以及鉴定催化这些生物转化的酶基因和每种反应的催化机制对于解释微生物组数据和设计预防或治疗疾病的胆汁酸代谢组干预措施至关重要。

据报道,bai操纵子在体内和体外都能催化胆酸转化为脱氧胆酸。人类粪便样本中bai基因的测量现在正成为炎症性肠病抗生素治疗中胆汁酸失调或胃肠道癌症中胆汁酸过量的标记。

• 胆汁酸的水平可以反映出一些疾病

胃肠道癌症密切相关的疏水性次级胆汁酸(如脱氧胆酸和石胆酸)在宿主免疫功能、血清素产生、细胞信号传递预防艰难梭菌定植营养吸收以及抵抗肠道病毒感染方面发挥着重要生理作用。

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

通过采用低动物蛋白和脂肪高复合碳水化合物和纤维的饮食,可以降低肠道胆汁酸水平,保持疏水性胆汁酸的益处,同时减少因粪便中胆汁酸水平升高和脱氧胆酸富集而带来的风险。

与同龄健康人相比,肝硬化患者的胆汁酸库显著减少,7α-脱羟基胆汁酸生成细菌的丰度降低,粪便中脱氧胆酸石胆酸含量减少,伴随有以毒性革兰氏阴性菌为特征的微生态失调。而肝硬化患者接受肝移植后,观察到胆汁酸分泌增加、粪便中次级胆汁酸含量上升、肠道微生物多样性提高全身炎症减轻

• 通过调节肠道菌群改善次级胆汁酸水平

粪便微生物群移植恢复认知功能改善炎症状况,与此同时,粪便中脱氧胆酸石胆酸含量增加,伴随着与次级胆汁酸形成相关的革兰氏阳性菌数量增加

此外观察到预后不佳的患者血清和粪便中次级胆汁酸水平显著降低,与次级胆汁酸生成相关的细菌基因数量减少,这些发现突显了维持疏水性次级胆汁酸和肝肠轴平衡的重要性

人体肠道中胆汁酸的生物转化

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

人类结肠中参与胆汁酸代谢的细菌类群

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

重点:靶向微生物群-胆汁酸相互作用

作为胃肠和代谢疾病的潜在治疗方法

编辑​

a.研究表明,选择细菌菌株依赖性噬菌体来去除在炎症性肠病等疾病中起因果作用的微生物菌株具有潜在的实用性。

b.合成生物学提供了合理设计共生菌或益生菌以调节活体胆汁酸代谢的潜力。

c.针对微生物组的特异性抑制剂的开发有望提供治疗潜力。胆汁盐水解酶(BSH)酶抑制剂的开发使人们能够探究改变胆汁酸代谢的影响。

d.使用化学胆汁酸探针的化学蛋白质组分析允许发现参与胆汁酸代谢的新型细菌酶。在胆汁酸探针与胆汁酸结合酶(BAZyme)共价结合后,蛋白质组学质谱法可以鉴定候选基因序列。

e.化学信息学将代谢组学与计算相结合,以获得代谢网络,其中一些节点代表揭示先前未知细菌代谢的新代谢产物


胆汁酸的氧化和差向异构化

胆汁酸羟基的氧化和差向异构化显著增加了胆汁酸代谢产物的多样性。早期研究发现,E.lentaBlautia productaClostridium absonum、产气荚膜梭菌、副腐败梭菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌瘤胃球菌等物种能够氧化和还原胆汁酸,这对于鉴定和表征编码这些酶的HSD基因至关重要。

这些过程涉及羟基在三个稳定位置(例如3α-OH、3-3-oxo氧代和3β-OH)之间的转换,由特异性和立体特异性的吡啶核苷酸依赖性HSDH酶催化。

•胆汁酸的异构化对代谢和免疫至关重要

含氧胆汁酸胆汁酸差向异构体对生理具有重要影响。例如,7-OxoCDCA能够竞争性抑制肝脏11β-HSD2,影响糖皮质激素代谢

研究还发现,破坏11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)亚型的活性可增加饮食中普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和西方饮食中拟杆菌(Bacteroidaceae)的相对丰度。

次级含氧胆汁酸如3-oxoLCA能够抑制胃肠道中辅助T细胞17的发育。胆汁酸和其衍生物的差向异构化,如鹅去氧胆酸和胆酸的可逆氧化及差向异构化,产生了熊去氧胆酸。熊去氧胆酸因其在治疗胆道胃肠道疾病中的应用而具有悠久历史,是治疗原发性硬化胆管炎的一种疗法。

胆汁酸差向异构体对宿主免疫细胞的影响

长期以来,次级胆汁酸慢性炎症相关的胃肠疾病有关,包括炎症性肠病结肠直肠癌,大量文献提供了与多种作用机制一致的数据,包括直接细胞毒性直接DNA损伤、与NF-κB活化相关的炎症、活性氧诱导导致的细胞氧化还原平衡扰动以及通过激活各种细胞周期炎症信号通路增强的细胞增殖。

一般认为,这些作用在不同程度上反映了次级胆汁酸的疏水性,导致宿主细胞的膜损伤,以及它们通过与细胞表面和核受体的相互作用激活许多细胞信号级联。还有大量报道称次级胆汁酸在离体和体外系统中发挥抗炎和免疫抑制反应

通过微生物和宿主细胞控制次级胆汁酸的代谢可能是防止局部炎症的一种方式

如前所述,现在很清楚的是,通过多种酶促途径,肠道微生物群能够产生高度多样化次级胆汁酸代谢组,由于分析技术不完善和缺乏次级胆汁酸含量较低的化学标准,很少对其衍生物进行测量。

正是这种多样的次级胆汁酸代谢组整体上可能有助于设定结肠中的炎症张力肿瘤细胞生长的调节。需要更多的工作和新的组织和细胞工程方法来更完整和准确地了解次级胆汁酸代谢组如何促进局部炎症和生长控制。有了这些新知识,就有可能确定一系列无害的方法,通过微生物和宿主细胞来控制次级胆汁酸的共代谢,以防止局部炎症或恢复正常生长控制。

尽管如此,通过使用一种无菌小鼠,微生物工程和各种基于组学的方法,一些以前被忽视的胆汁酸衍生物的贡献正在出现新的见解,这些衍生物似乎可以调节致病性TH17炎症和具有抗炎特性的Treg细胞之间的平衡;简要总结如下。

石胆酸的衍生物对T细胞具有关键调节作用

研究通过在TH17细胞或Treg细胞分化条件下的体外试验中筛选30种初级和次级胆汁酸代谢产物的文库,发现了两种LCA衍生物——3-oxoLCA和isoalloLCA——对小鼠原始CD4+T细胞分化具有关键调节作用

具体来说,3-oxoLCA能够抑制TH17细胞的分化,表现为IL-17a表达的减少,而异alloLCA则增强Treg细胞的诱导,表现为FOXP3表达的增加

FOXP3是一种调节性T细胞特异性转录因子,主要在调节性T细胞中表达,被认为是调节性T细胞的主要标志物之一。

进一步的研究表明,3-oxoLCA通过直接与关键转录因子视黄酸受体相关孤儿受体γt(RORγt)结合来抑制TH17细胞的分化,而异alloLCA则通过增强线粒体活性氧的产生来促进Treg细胞的分化,进而增加FOXP3的表达。

其他次级胆汁酸对TH17细胞和Treg细胞的调节作用

之前的研究已经表明,多种氧化甾醇能够与RORγt转录因子相互作用,这为3-oxoLCA通过直接与RORγt结合来抑制TH17细胞分化提供了先例。与此同时发布的其他研究进一步强调了次级胆汁酸调节TH17细胞和Treg细胞分化中的重要作用。

研究发现石胆酸(LCA)和3-oxoLCA通过与核受体VDR相互作用调节表达RORγ+的FOXP3+Treg细胞的证据。通过筛选在小鼠和人类中发现的主要去偶联胆汁酸在体外提高Foxp3诱导能力的研究中,还发现异DCA(脱氧胆酸)通过降低树突状细胞的免疫刺激特性,从而增加Foxp3的诱导

异DCA增强Treg细胞的生成依赖于树突状细胞中FXR的表达,这为异DCA与FXR在髓系细胞中相互作用的参与提供了证据,并可能有助于在小鼠肠道中诱导外周的Treg细胞

次级胆汁酸异等位LCA通过与核激素受体NR4A1相互作用增强Treg细胞的分化激活了Foxp3基因的转录,并在肠道拟杆菌门中鉴定了一个生物合成基因簇,该基因簇将3-oxoLCA转化为异等位。

通过分析HMP2 IBDMDB队列中132名参与者(包括克罗恩病溃疡性结肠炎患者及对照组)的粪便样本的代谢组学和宏基因组图谱,发现炎症性肠病患者中异alloLCA及其生物合成基因显著减少

值得注意的是,在HMP2队列的代谢组学数据中,与对照组相比,克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中异alloLCA的倍数变化是所有已鉴定胆汁酸中最大的。

次级胆汁酸衍生物对炎症和免疫细胞分化及功能的调节

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

小结

数据揭示了特定次级胆汁酸衍生物对巨噬细胞前体的分化树突状细胞的抗原呈递能力以及CD4+T细胞早期分化过程有着不同的作用,这对胃肠道炎症的调节产生影响。

简而言之,异石胆酸(isoLCA)和3-oxoLCA影响巨噬细胞的极化状态,异脱氧胆酸(isoDCA)通过诱导树突细胞中FOXP3的表达来减弱其免疫激活特性,平面型异石胆酸通过与核激素受体NR4A1相互作用促进调节性T细胞(Treg)的分化激活FOXP3基因的转录,而3-oxoLCA则抑制辅助性T细胞17的分化

因此,多项研究证明了次级胆汁酸衍生物通过调节TH17细胞和Treg细胞之间的平衡,有效地影响肠道的炎症状态

结语

本文讲述了有关肠道微生物群胆汁酸代谢信号传导影响的最新研究进展,包括胆汁酸的水解、氧化、差向异构化以及C3脱羟基作用等。还介绍了异二级胆汁酸三级胆汁酸特殊胆汁酸的产生方式和作用。

特别强调了这些微生物修饰的胆汁素代谢产物人类健康及疾病之间的联系,尤其是在免疫功能方面。考虑到胆汁酸在调节葡萄糖脂质能量代谢中的作用,它们可能成为肠道微生物群代谢疾病之间联系的基础,包括肥胖、糖尿病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。

了解肠道微生物胆汁酸的多重作用,所获得的知识将推动基于微生物组的新干预措施的发展,通过调控胆汁酸库,以预防和治疗胃肠道疾病甚至是更多人类疾病。

主要参考文献

Ridlon JM, Gaskins HR. Another renaissance for bile acid gastrointestinal microbiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Feb 21.

Rimal B, Collins SL, Tanes CE, Rocha ER, Granda MA, Solanki S, Hoque NJ, Gentry EC, Koo I, Reilly ER, Hao F, Paudel D, Singh V, Yan T, Kim MS, Bittinger K, Zackular JP, Krausz KW, Desai D, Amin S, Coleman JP, Shah YM, Bisanz JE, Gonzalez FJ, Vanden Heuvel JP, Wu GD, Zemel BS, Dorrestein PC, Weinert EE, Patterson AD. Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids. Nature. 2024 Feb;626(8000):859-863.

Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis: (Trends in Microbiology, corrected proof). Trends Microbiol. 2023 Mar;31(3):322.

Garcia M, Thirouard L, Sedès L, Monrose M, Holota H, Caira F, Volle DH, Beaudoin C. Nuclear Receptor Metabolism of Bile Acids and Xenobiotics: A Coordinated Detoxification System with Impact on Health and Diseases. Int J Mol Sci. 2018 Nov 17;19(11):3630.

Pushpass RG, Alzoufairi S, Jackson KG, Lovegrove JA. Circulating bile acids as a link between the gut microbiota and cardiovascular health: impact of prebiotics, probiotics and polyphenol-rich foods. Nutr Res Rev. 2022 Dec;35(2):161-180.

Frisch K, Alstrup AKO. On the Evolution of Bile Salts and the Farnesoid X Receptor in Vertebrates. Physiol Biochem Zool. 2018 Mar/Apr;91(2):797-813.

Cai J, Sun L, Gonzalez FJ. Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis. Cell Host Microbe. 2022 Mar 9;30(3):289-300.

构建心律之桥:揭秘肠道微生物与心律失常之间的联系

谷禾健康

你是否有时会感到心悸、心慌、胸闷、气短、头晕、乏力?你是否有时感觉自己的心跳过快或过慢

如果有上述情况,就要引起重视了,你可能存在心律失常。心律失常是最常见的心脏疾病之一,涉及到心脏的电活动节奏异常。根据发病机制和心电图特征被可以为不同类型,包括窦性心律失常、房性心律失常室性心律失常

长期熬夜,不健康的饮食,吸烟酗酒,压力大,过度劳累等各种因素都导致心律失常发病率越来越高和越来越年轻化

与此同时,新冠肺炎的爆发也引起了人们对心律失常的关注。心律失常的治疗和预防,对于维持心脏健康预防并发症的发生具有重要意义。

已有大量证据表明肠道微生物群及其代谢物心血管健康具有重大影响,这为心律失常的治疗和预防带来了新的思路。

本文我们讨论了肠道微生物及其代谢物如何通过多种机制影响心律失常。目前公认的心律失常机制,包括结构重塑电生理重塑神经系统调节异常以及其他与心律失常相关的疾病。

最后介绍了与肠道微生物群相关的潜在的治疗策略,包括使用益生菌和益生元粪便微生物移植免疫调节剂等。

目录

1.了解心律失常

-心律失常的症状

-心律失常的分类

-发病率及高发人群

-心律失常的风险因素

2.心律失常患者的肠道微生物特征

-房性心律失常患者的肠道微生物

-室性心律失常患者的肠道微生物

-肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

3.肠道微生物失调和心律失常的发生

-结构改造

-电生理重塑

-神经系统调节

4.其他疾病与心律失常的关系

-胃肠道疾病易诱发心律失常

-房颤患者易得胃肠道疾病

-与心律失常相关的其他疾病

5.心律失常的治疗

-饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维

-补充益生菌、益生元

-药物与肠道微生物的相互作用

-粪菌移植

-免疫调节剂

-病因治疗和药物治疗

6.总结

以下是谷禾写过关于心血管疾病系列的文章,点击可查看:

肠道微生物群:心力衰竭的新治疗靶点

微生物组-神经免疫轴:心血管疾病的预防和治疗希望

饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

肠道微生物群与心血管疾病:机遇与挑战

最新研究进展 | 肠道微生物群在冠心病中的作用

与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物或毒素

-正文-

01
了解心律失常

心律失常(cardiac arrhythmia)是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则过快或过慢等症状的总称。

正常心律起源于窦房结,频率60次~100次/分(成人),比较规律。窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室,传导时间恒定(成人0.12~1.21秒)。

然而随着我国人口老龄化的进展和生活方式的改变,心律失常发病率快速上升,且呈年轻化不断增长的趋势。

心律失常的症状

心律失常的症状轻重不一,取决于发病的类型以及持续的时间,以及原发病的严重程度。

随着疾病的发生发展,患者发病早期可有心悸、出汗、乏力、透不过气等症状,此时,若心律恢复正常则无严重不适,若进一步发展可导致头晕、黑朦、晕厥,甚至猝死等。

▸ 心律失常可能伴随的症状

心律失常伴有明显的外周血流动力障碍时,还会出现相应器官受损的症状:

•脑:视力模糊、头晕、黑朦、晕厥等;

•胃肠道:腹胀、腹痛、腹泻等;

•肾:尿频、尿急、多尿等;

•肺:胸闷、气促、呼吸困难等。

心律失常的分类

临床上根据心律失常的发生部位、机制及频率不同,可细分为许多种。

Frampton J,et al.Yale J Biol Med.2023

▸ 根据发病部位区分

按照心律失常发病部位可以分为窦性心律失常房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具体如下:

•窦性心律失常:包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征;

•房性心律失常:包括房性早搏、房性心动过速、房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房扑、房颤等;

•交界性心律失常:包括交界性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞等;

•室性心律失常:包括室性早搏、室性心动过速、室扑、室颤、室内传导阻滞等;

•束支心律失常:包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支阻滞、左后分支阻滞等。

注:心房颤动(AF)是较为常见的心律失常。

▸ 根据发病机制区分

按发生机制可以分为冲动形成异常冲动传导异常两大类:

•冲动形成异常:包括窦性心律失常,比如窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏,还有异位心律失常,比如房性逸搏和逸搏心律,交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。

•冲动传导的异常:这种情况其实主要是包括传导阻滞,比如窦房传导阻滞、房室传导阻滞,另外还有完全性左束支传导阻滞、完全性右束支传导阻滞。

▸ 根据心律快慢区分

临床上常以心率快慢进行分类,分为快速型缓慢型失常两大类。

•常见的缓慢型心律失常(心率<60次/分)包括:窦性心动过缓、窦性停搏、病态窭房结综合征、窦房传导阻滞。

•常见的快速型心律失常(心率>100次/分)包括:早搏、窦性心动过速、房性心动过速(心房扑动、心房颤动)、室上性心动过速、室性心动过速(心室扑动、心室颤动)等。▼

发病率及高发人群

心律失常的确切发病率较难统计,根据研究数据显示,全球范围内心律失常的发病率大约在2%至4%之间,其中老年人中的患病率可能高达10%左右。

其中窦性心律不齐发病率最高,约占25%-27;窦性心动过速次之,约为20%-22%;窦性心动过缓,约13%-15%;室性早搏,约14%-16%;房颤,约11%-15%;房室传导阻滞,约5%-7%,其他各种心律失常约为5%-8%。

▸ 老年人和心血管疾病患者易发生心律失常

老年人心血管疾病患者是心律失常的高发人群。

随着年龄的增长,心脏功能开始下降,心律失常的患病率也逐渐增加

同时,存在高血压冠心病心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常

其他一些潜在因素,如家族史遗传因素,也可能增加个体患上心律失常的风险。

心律失常的风险因素

•年龄

随着年龄增长,心脏的功能会逐渐下降,从而增加心律不齐的风险。

•遗传

某些心律不齐类型可能与家族遗传有关,如果家族中有人患有心律不齐,那么你也可能面临较高的风险

•心脏疾病

一些心脏疾病,如冠心病、心肌病、心脏瓣膜病等,可以增加心律不齐的风险

•高血压

长期存在的高血压会对心脏造成损害,增加心律不齐的发生率。

•代谢紊乱

糖尿病、甲状腺功能异常等代谢紊乱疾病会对心脏功能产生影响,增加心律不齐的风险。

•药物滥用

某些药物(如某些心脏药物、精神类药物)滥用会干扰心脏的正常搏动。

•胸部手术

尤其是心脏手术、麻醉过程、心导管检查、各种心脏介入性治疗等可诱发心律失常。

此外,日常生活中也存在着很多诱发心律失常的因素,例如大量饮酒或咖啡、饮浓茶、情绪激动剧烈运动等均可导致正常人发生快速性心律失常

02
心律失常患者的肠道微生物特征

健康成年人体内存在数万亿微生物。值得注意的是,肠道微生物被称为与人类细胞基因组并列的“第二大基因组”。

几十年来,研究人员一直致力于探索心律失常的病因机制治疗方法。同时,不断更新的证据表明,肠道菌群不仅与人体健康体内平衡维持密切相关,而且与包括心律失常在内的多种疾病的发生和发展密切相关

Rashid S,et al.Ann Noninvasive Electrocardiol.2023

房性心律失常患者的肠道微生物

房颤,作为心律失常的一种重要类型。肠道微生物组房颤的关系已得到初步认识,肠道微生物组及其代谢产物在心房结构重塑和电重塑方面与房颤的发生密切相关。

宏观基因组学代谢组学分别作为研究肠道微生物组组成及其代谢物变化的重要研究工具,在探索肠道微生物组与心律失常的关系中发挥着重要作用。

最近,一些研究报告了与健康对照组相比,房颤患者中肠道微生物群变化的特征。

▷房颤患者体内有害细菌过度生长

使用宏观基因组学和代谢组学技术分析了50名健康对照者与50名房颤患者的肠道微生物群及其代谢物的组成

研究发现,房颤患者的肠道微生物群中基因数量显著增加,样本内多样性(香农指数)也增加,这表明他们的肠道菌群具有更高的丰度和多样性

较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长瘤胃球菌Ruminococcus)、链球菌(Streptococcus)、韦荣氏球菌Veillonella)和肠球菌(Enterococcus)等属在房颤患者中更为富集

瘤胃球菌具有与炎症性肠病发展相关的促炎特性;链球菌在患有高血压、慢性心力衰竭和急性心血管事件的人群中也被证明是升高的

来自日本的一项研究表明,与对照组相比,房颤患者的肠杆菌Enterobacter减少,而副拟杆菌(Parabacteroides)、Lachnoclostridium、链球菌(Streptococcus)和另枝菌属(Alistipes增加

▷胆汁酸、油酸含量显著下降

对健康受试者和房颤患者的粪便和血清样本进行代谢组学分析,其中胆汁酸油酸亚油酸和α-亚麻酸的含量显著降低

研究表明,油酸、亚油酸和α-亚麻酸具有心脏保护作用,亚油酸和α-亚麻酸可以预防和终止由溶血磷脂酰胆碱或酰基肉碱引起的心律失常。

▷丁酸弧菌等有益菌的减少

心房颤动是一种进行性疾病。根据发作持续时间可分为阵发性房颤持续性房颤

采用宏基因组学和代谢组学相结合的分析方法来研究房颤持续时间肠道微生物群之间的关系。

该研究包括20名健康个体、20名持续性房颤患者、12名房颤持续时间小于12个月和8名房颤持续时间大于12个月的患者。

与对照组相比,阵发性房颤组和持续性房颤组瘤胃球菌链球菌等的丰度增加丁酸弧菌属随病程呈下降趋势,丁酸弧菌属可产生短链脂肪酸并对宿主有有益作用

粪弧菌属(Vibrio faecalis spp.)随时间呈上升趋势,粪弧菌可以极大地促进慢性精神分裂症患者发生冠心病

心律失常组和对照组之间肠道微生物群的变化

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

这些证据表明,有益菌的减少致病菌的增加以及代谢物的改变可能与心房颤动密切相关,甚至可能在心脏结构重塑中发挥关键作用。

室性心律失常患者的肠道微生物

室性心律失常是临床最常见的心律失常之一。之前的一项研究发现左心室间隔后壁厚度是室性心律失常发病率和复杂性增加的重要因素。而胎儿左心室生长可能是室性心律失常的原因之一。

▷新生儿肠道微生物多样性较低影响左心室后壁厚度

研究发现胎儿左心室生长与出生时肠道微生物群的组成有关,其中新生儿左心室后壁的厚度与肠道微生物群多样性较低有关,以及抗重塑作用相关的细菌(乳杆菌等)的耗竭和与炎症功能相关的细菌的富集(肠杆菌类等)。

肠道微生物群诱导的促炎特征在胎儿发育过程中促进心室生长,孕妇早期基于微生物群的调节可能会降低室性心律失常的发生率和不良结局。

肠道可以通过促进全身炎症和感染来影响危重患者。宿主防御机制在应激和粘膜缺氧的情况下分解,导致细菌和毒素的转移,从而通过内源性和外源性炎症反应引起心肌损伤

▷婴儿早期室性心律失常与肠道微生物相关

根据研究,室性快速心律失常与50%至75%的心源性猝死直接相关。最近发现,与健康对照婴儿相比,在婴儿猝死综合症婴儿的肠道中发现了更高比例艰难梭菌Cl. innocuum和多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron)。

多形拟杆菌B.thetaiotaomicron)似乎介导粘膜-肠道屏障的形成,并通过其对物种特异性蛋白质抗生素表达的影响来帮助抵御病原体入侵

致病性梭菌会破坏EC紧密连接或引发炎症反应,这两者都会损害肠壁的完整性。因此,婴儿早期室性心律失常可能与异常肠道微生物的建立有关。对于婴儿的健康和早期发育,创造健康的肠道微生物被认为是至关重要的。

肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

肠道微生物代谢就会产生生物活性代谢物,这些代谢物可以直接或间接影响宿主的生理过程

肠道微生物群衍生的代谢物可以被宿主肠道吸收,影响肠道免疫细胞,并在宿主循环中检测到。它们充当信号分子影响重要的代谢途径。一些代谢物已被证明可以调节心律不齐的促进机制。

肠道微生物群衍生代谢物对心律失常的影响

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

1

氧化三甲胺

氧化三甲胺(TMAO)是含有肝黄素的单加氧酶氧化三甲胺的产物,也是参与房颤发病机制研究最广泛的微生物代谢产物。

氧化三甲胺过高影响房颤的发生

在犬模型中,局部注射氧化三甲胺激活心房自主神经节丛并促进心律失常,可能通过激活核因子-κB p65信号传导和增加炎症细胞因子的表达。

此外,在房颤患者的肠道中观察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生产者显著增加

尽管小型研究表明,血清氧化三甲胺水平升高可预测房颤患者血栓栓塞事件,但这种关联的有效性和重要性需要在更多的房颤人群中进一步评估。

氧化三甲胺促进心律不齐的危险因素

此外,氧化三甲胺可能通过促进各种心律不齐危险因素(例如通过促动脉粥样硬化作用产生的代谢综合征和高血压、肾素-血管紧张素系统调节和主动脉硬化)来增强对房颤的易感性。

在蛋白质组学分析中,与非房颤受试者相比,房颤患者的心耳和血浆样本中的胆碱(TMAO前体)含量更高

在对三个前瞻性队列进行的汇总分析中,血浆和膳食中胆碱的摄入量与后期房颤风险呈正相关

2

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚会引起氧化应激导致心律失常

在实验研究中,硫酸吲哚酚通过引起氧化应激心肌细胞钙处理失调,增加肺静脉和左房心律失常的发生,并减少窦房结起搏器的活性。

在临床环境中,高浓度硫酸吲哚酚(≥0.65 μg/mL)可预测房颤复发风险3.7倍。相反,房颤的导管消融与硫酸吲哚酚血清浓度降低相关,这表明房颤本身可能会增加硫酸吲哚酚的产生。

在动物研究中,硫酸吲哚酚会增加促炎和促纤维化信号分子的表达,并引起氧化应激,从而可能导致房颤

注:在这些实验研究中,所使用的硫酸吲哚酚浓度大大超出了其在血浆中的生理范围,使其在促进房颤中的潜在作用还不确定。

3

脂多糖

脂多糖是一种存在于革兰氏阴性菌(特别是埃希氏菌属)外层的内毒素

脂多糖增加了心房促炎因子浓度

在犬模型中,给予脂多糖会增加心房促炎细胞因子的浓度,从而增加连接蛋白43的表达并导致连接蛋白偏侧化。

脂多糖会下调L型钙通道(α1C和β2亚基)的表达并缩短有效不应期。异常的钙处理和连接蛋白调节是诱导房颤的潜在机制。

L-型钙通道是一种电压依赖性钙通道。

脂多糖水平过高增加心血管疾病风险

尽管脂多糖对房颤发病机制的直接影响尚未研究,但脂多糖水平升高的房颤患者似乎有较高的不良心血管事件风险

脂多糖可能通过加速动脉粥样硬化间接导致心律不齐,并可能诱发左心室功能障碍心力衰竭,这两者都会增加心律不齐的风险。

4

胆汁酸

初级胆汁酸,例如鹅去氧胆酸,通过与氨基酸(牛磺酸或甘氨酸)结合形成胆汁盐,并进一步分泌到小肠中

牛磺酸结合的胆汁酸可以通过心脏钠钙交换体刺激诱导膜电位变化并激活心肌细胞中毒蕈碱M2受体/乙酰胆碱调节的钾电流,这可能促进心房颤动。

鹅去氧胆酸等胆汁酸的水平影响心脏

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡,这可能导致房颤的演变,促进结构重塑,通过法尼素X受体促进心脏损伤和纤维化,并通过NLRP3炎症小体激活加重炎症过程

另一方面,熊去氧胆酸通过稳定细胞膜电位预防心律失常中发挥作用。胆汁酸还可能通过参与葡萄糖和脂质代谢间接诱导房颤,并通过调节皮质醇和醛固酮水平的11β-羟基类固醇脱氢酶将血压维持在正常范围内

5

短链脂肪酸

结肠微生物群发酵葡萄糖和膳食纤维会产生短链脂肪酸,主要是乙酸盐丁酸盐丙酸盐

短链脂肪酸是房颤发病潜在促成因素。短链脂肪酸负责促进粘液产生,从而改善肠道屏障功能,并且对于其中一些来说,还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶影响免疫调节

短链脂肪酸水平过低会导致心律不齐风险升高

短链脂肪酸水平低会导致代谢物感应G蛋白偶联受体结合不良,从而损害肠道完整性并促进脂多糖等物质进入血液和组织。

丙酸盐刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的释放,降低肥胖风险并增加肾素释放,从而改变两个重要的心律不齐风险因素

另外,乙酸盐会导致血脂异常,并通过大脑中副交感神经系统的激活增强胰岛素(由胰腺)和生长素释放肽(由胃粘膜)的分泌,从而促进肥胖

心律不齐组和对照组之间的肠道微生物代谢

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

小结

总之,这些研究表明:与健康人群相比,心律不齐人群经常伴随着肠道有益细菌的减少心血管保护性代谢物的减少以及对健康有害的代谢物的增加

03
肠道微生物失调和心律失常的发生

近年来,越来越多的相关研究证明,肠道微生物紊乱缺血性心肌病心力衰竭、甚至心律失常有关。

下面将讲述肠道微生物如何利用代谢物、炎症因子、免疫细胞作为介质,通过神经、血液、直接作用于心肌组织,最终导致心律失常的发生。

肠道微生物群和代谢物引起心律失常的机制

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

结构改造

心肌重塑是指在快速心律失常的进展过程中,心肌原有的电生理组织学特征发生了一定的变化。心肌重塑的主要表现之一是结构重塑,包括心肌细胞凋亡心房基质纤维化等。

这主要是由于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等多种原因,导致心肌细胞内质网、线粒体等细胞器的结构、形态和数量发生变化,导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和心肌间质纤维化。

最后,肌壁不断增厚,心腔容积不断扩大,最终促进快速心律失常的发生。

短链脂肪酸通过减少炎症反应保护心血管

免疫炎症的减少可以通过肠道细菌产生的短链脂肪酸减轻心脏肥大、纤维化、血管功能障碍和高血压。

对免疫细胞的抗炎作用是通过短链脂肪酸实现的,例如可以诱导CD25+Foxp3+ Treg的分化和抑制功能。丙酸还通过抑制组蛋白脱乙酰酶或通过GPRs和嗅觉受体发挥心脏保护作用

丙酸心脏的保护主要取决于调节性T细胞的作用。

短链脂肪酸可以通过减少炎症反应对心血管的不利影响来预防或延缓心律失常的发生。

其他肠道代谢物通过炎症途径对心律失常的影响

肠道微生物产生的其他代谢物也可能通过炎症途径引起心律失常

氧化三甲胺

氧化三甲胺激活NLRP3炎症小体导致人脐静脉炎症内皮功能障碍。随着炎症标志物显著增加,活化的白细胞被招募来诱导血管炎症,这表明氧化三甲胺增强动脉粥样硬化心血管风险的可能机制。

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚可以通过氧化应激诱导肺静脉和房性心律失常。在窦性心律的患者中发现,射频电流导管消融后,患有高硫酸吲哚酚的房颤患者血清硫酸吲哚酚水平降低,这表明血清硫酸吲哚酚不仅可能诱发房颤,而且可能受到房颤的影响

心肌肥厚和心肌纤维化影响心律失常

心肌肥厚心肌纤维化是心律失常的重要原因。肠道微生物可以产生琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A,并进一步代谢成短链脂肪酸。其中一些与心肌肥大和心肌纤维化密切相关

研究表明,丙酸可以在T细胞的帮助下减轻炎症反应减轻小鼠心肌肥厚纤维化、血管功能障碍和高血压。

亚油酸和α-亚麻酸抑制活性氧的产生并下调p38 MAPK途径β生长因子的激活和转化、发挥保护作用。它在心房纤维化中发挥调节作用,影响房颤的进展。

总之,有充分的证据表明,肠道微生物及其代谢物可以通过多种方式影响心肌肥大纤维化,这很可能是心律失常发生的基础。

心肌细胞凋亡

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡,这可能有助于结构重塑。鹅去氧胆酸与左心房低电压区正相关,可能促进心房肌细胞凋亡

此外,丁酸通过抑制增殖和凋亡来促进血管平滑肌细胞的生长。氧化三甲胺通过琥珀酸脱氢酶复合物B亚基上调诱导活性氧促进血管内皮细胞凋亡,这可能有助于动脉粥样硬化病变的进展。

电生理重塑

心脏的功能就像机械泵一样,确保向全身和肺部持续供应血液。因此,人类心脏每天会进行100,000 次成功且协调的收缩

由于心脏收缩受到严格的电调节,失衡会导致心律失常。这些收缩是由称为动作电位的电信号控制的。肠道微生物失衡引起的心肌重塑还反映在电生理重塑(心肌细胞膜表面离子通道的改变)。

通过钠离子通道影响心肌电活动

众所周知,钠通道是产生动作电位的关键通道,由此产生的细胞内和细胞外钠离子浓度的变化心脏动作电位的产生很重要。

肠道微生物参与胆汁酸的代谢,胆汁酸诱导的心律失常发生的可能机制是与细胞膜和细胞膜离子通道或转运蛋白的相互作用。

研究发现牛磺胆酸通过刺激心肌中的钠钙交换诱导膜电位变化,导致内向电流密度增加和静息膜电位去极化,进而影响心肌电活动

然而,也发现熊去氧胆酸在诱导心律失常方面无效,熊去氧胆酸偶联保护富含胆固醇的质膜免受疏水性胆汁酸的毒性作用,从而保护细胞免受心律失常的影响

注:房颤患者的血清熊去氧胆酸偶联物水平明显较低非熊去氧胆酸水平较高

这表明,较高水平的毒性(致心律失常)和较低水平的保护性胆汁酸创造了一个心律失常阈值较低的环境,因此可能导致心律失常

钾离子通道与持续性房颤相关

钾离子通道代表心脏中最多样化的离子通道,其中心脏乙酰胆碱激活的内向整流钾电流(IKACh)通道的激活是副交感神经系统对心脏功能的生理控制的重要组成部分。

目前,越来越多的研究证实,激活的内向整流钾电流被认为是持续性房颤中的背景内向整流器,因此有助于缩短动作电位持续时间并稳定高频电转子的形成,从而导致持续性房颤

钙离子通过多种机制影响心律失常

Ca2+是一种普遍存在的第二信使,调节多种生物过程,包括激素产生、肌肉收缩、突触传递、增殖和死亡。越来越多的证据表明房颤和其他心脏疾病,与Ca2+相关。

因此,对心脏钙通道的任何影响都可能导致心律失常。在一项实验研究中,硫酸吲哚酚通过引起心肌细胞的氧化应激和钙处理失调,增加了肺静脉性心律失常左心房心律失常的发生,并降低了窦房结起搏器的活性。

脂多糖还可以上调NLRP3系统,这除了引起结构重塑外,还可以导致心房动作电位的重新进入,促进收缩和舒张期间自发肌浆网Ca2+释放频率的增加,这可能导致去极化后延迟并触发异位活动,从而影响心肌电活动

这些机制为钙调节促进心律失常提供了证据。

神经系统调节

人们对肠脑轴自下而上的信号传导知之甚少。然而,心脑轴自上而下信号传导已被广泛研究。通过自主神经系统迷走神经系统,神经系统可以控制心率

心律失常可能是由于中枢神经系统限制副交感神经张力同时提高交感神经张力的能力而引起的。

注:神经系统调节心脏的机制非常复杂。植入的神经节丛中可能有数百到数千个自主神经元。

自主神经系统

心律失常的形成和维持在很大程度上取决于自主神经系统

大脑和脊髓中的神经元以及连接心脏的神经组成了外源性心脏自主神经系统。在心脏本身以及沿着胸腔的大静脉中,自主神经元和神经构成了内在心脏自主神经系统的大部分。

•通过心脏自主神经系统调节房颤和室性心律失常

在犬模型中,局部注射氧化三甲胺可能通过激活 p65 核因子-κB 信号传导和增加炎症细胞因子的表达来激活心房自主神经丛促进心律失常

已经证明,房颤室性心律失常的病理生理学是由心脏自主神经系统调节的。有证据表明,在发生室性心律失常之前,左心交感神经就已过度活跃,而左星状神经节的激活可大大增加室性心律失常发生的可能性。

研究结果表明,与对照组相比,静脉注射和局部氧化三甲胺治疗显著增强了左星状神经节功能和活性,从而提高了心脏交感神经张力,并恶化了缺血引起的室性心律失常。

同时,氧化三甲胺可显著促进促炎标志物的表达,如IL-1、IL-6、TNF-α,这可能进一步导致交感神经过度活跃并影响室性心律失常的发展。

迷走神经系统

调节心律受到迷走神经的负面影响。迷走神经放电增强钾通道电流,减少动作电位持续时间并稳定折叠转子。

•肠道微生物及其代谢物通过迷走神经影响心律

微生物群可以通过肠道内分泌细胞直接或间接触发迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维通过中枢自主神经网络刺激中枢神经系统。迷走神经传入纤维可以通过炎症反射触发传出纤维。

根据物质的不同,微生物群产生的不同代谢物可能以不同的方式激活迷走神经传入纤维。例如,油酸,一种长脂肪酸,通过胆囊收缩素介导的机制作用于迷走神经传入纤维;而丁酸,一种短脂肪酸,直接影响传入末梢

04
其他疾病与心律失常的关系

Part 1
胃肠道疾病易诱发房颤

胃肠道炎症性疾病

√较高的C反应蛋白增加心房颤动风险

炎症似乎在心律失常的发病机制中发挥着重要作用。C反应蛋白 (CRP) 升高与心房颤动相关,持续性心房颤动的平均C反应蛋白水平高于阵发性心房颤动中观察到的水平,表明炎症状态可能会促进心房颤动的持续存在。

C反应蛋白是一种非特异性炎性标志物,由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白。

在纵向研究中,较高的C反应蛋白会相应增加心房颤动风险。最后,在没有心血管合并症的情况下,严重败血症和急性全身炎症反应与新发心房颤动相关。

√炎症性肠病患者心房传导发生了改变

在一项研究中,观察到炎症性肠病患者心房传导发生了改变,这是通过心电图上P波离散度的增加来衡量的。

在两项针对炎症性肠病患者的小型研究中,与参考对象相比,经胸超声心动图测量的心房机电传导时间延长

丹麦的一项病例对照研究涉及24499例炎症性肠病病例和236275名年龄和性别匹配的对照,观察到在活动性炎症性肠病发作期间,房颤风险增加两倍,中风风险增加1.5倍。在炎症性肠病缓解期间,未观察到与房颤或中风的关联。

胃肠道恶性肿瘤

在一些病例对照研究中,胃肠道恶性肿瘤,包括结直肠癌食道癌,与房颤风险增加有关。

√结直肠癌患者发生房颤的风险更高

在一项研究中,与非癌症队列参与者相比,结直肠癌患者发生房颤的风险增加了一倍。

丹麦一项基于人群的病例对照研究观察到,结直肠癌患者房颤患病率较高 [比值比为11.8],但患病率的增加仅限于癌症诊断后的前90天,这表明手术治疗癌症可能在很大程度上推动了这种关联。

√胃肠道手术后房颤风险增加

胃肠癌手术治疗后房颤的发生率很高,并且与手术结果不佳相关,包括肺部并发症、败血症、住院时间延长。

此外,在回顾性分析中,胃肠道癌症手术后发生房颤的患者在1年内发生心血管事件60天内死亡风险增加

据报道,经胸食管切除术后房颤的发生率为10%至46% 。

Part 2
房颤患者易得胃肠道疾病

肠系膜缺血

在房颤患者中,缺血主要继发于心脏栓塞事件,而不是原位血栓栓塞。房颤患者心脏栓塞事件的主要风险因素包括既往卒中或短暂性脑缺血发作史,年龄大于75岁高血压和结构性心脏病。

√房颤患者易发生肠系膜缺血

特别是,患有房颤的女性发生血栓栓塞的风险增加,包括肠系膜缺血内脏-肠系膜血管系统栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常见部位,仅次于上肢和下肢的血管。

在一项基于房颤患者研究中,随着房颤评分的增加,发生肠系膜缺血风险更高,评分为⩾2的患者与评分为0的患者相比,风险增加了三倍

Part 3
与心律失常相关的其他疾病

高血压

肠道微生物可以影响血压,而高血压患者通过多种作用方式参与心律失常

√房颤、室性心律失常的发生率与高血压呈正相关

房颤室性心律失常和猝死的发生率与以心脏重构为表现的高血压病程呈正相关。高血压患者心律失常发生的机制和表现通过心脏环境的宏观和微观变化影响心律失常的发展,导致电学和结构的改变

高血压进一步促进左心室肥厚,这是心律失常的危险因素。长期升高的后负荷和心内压会导致心肌细胞肥大并激活心肌成纤维细胞。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原沉积增加导致心肌质量增加,导致左心室肥厚

已经确定,左心室肥厚可能通过诱发心肌缺血心肌需氧量增加以及左心室舒张功能障碍增加发生心律失常的风险

肠道微生物群也会影响血压

据了解,缺乏肠道微生物的无菌小鼠的血压比传统小鼠的血压要低。与此同时,将人类高血压捐献者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致这些小鼠血压升高。高血压中具有产生舒张代谢产物特性的细菌种类数量的减少也表明肠道微生物群影响血压

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化也是诱发心律失常的危险因素之一。当动脉粥样硬化影响传导系统,阻碍冲动传导时,就会引起各种心律失常

√动脉粥样硬化会导致急性心肌梗塞与心律失常

急性心肌梗死是动脉粥样硬化的严重后果,经常与 心律失常一起发生,这会增加患者在医院接受治疗时突然死亡的风险预后不良

肠道微生物通过其代谢物参与动脉粥样硬化。具体而言,动脉粥样硬化患者的大肠杆菌Escherichia coli)、克雷伯氏菌属Klebsiella spp.)和产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)的丰度显著增加,而两种产生丁酸的细菌——Roseburia gutis粪杆菌丰度则下降

肠道微生物的代谢产物可通过增加内皮活性氧的产生和损害内皮介导的血管舒张而参与动脉粥样硬化。

2型糖尿病和肥胖

肠道微生物研究表明,正常微生物群的失衡可能导致多种炎症性疾病,其中肥胖胰岛素抵抗肠道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。

√糖耐量异常和肥胖是心律失常的重要原因

同时,糖耐量异常肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者动脉粥样硬化血栓形成的概率会增加,从而导致急性冠状动脉缺血性心脏病或心律失常

细菌多样性的整体减少和细菌基因表达的改变被认为是影响代谢途径的主要原因,这可能与肥胖有关。

心律失常是一个缓慢发生且具有复杂机制的过程。从肠道菌群及其代谢物的角度出发,临床医生可以获得预防和治疗糖尿病/肥胖合并心律失常的新视角。尽管如此,还需要大量实验来证实。

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病是一种以肝脏细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,是最常见的肝脏疾病。

√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性

非酒精性脂肪性肝病是一种多系统疾病,可能导致脂质和葡萄糖等代谢不良、炎症和氧化应激以及其他全身性有害后果。这些改变可能协同作用,增强心脏的结构、电和自主神经重塑,从而提高心律失常的易感性

此外,心包脂肪体积或厚度房颤的患病率严重程度相关,大多数报告显示非酒精性脂肪肝病与心外膜脂肪体积或厚度呈正相关

√肠道微生物通过肠-肝轴影响心律失常

肠-肝轴是肠道微生物群与肝脏之间的联系。肠道菌群功能障碍可能导致病原体相关分子模式的产生、粘膜屏障通透性增加导致肝脏炎症以及肝病的发生和进展,并且发现与健康人相比,肝病患者的微生物群多样性较低

肠道及肝脏问题以多种方式显著影响心律失常。总之,非酒精性脂肪肝心律失常密切相关,但现有证据并不完善,需要我们继续研究。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合症

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时导致呼吸暂停通气不足的疾病,其特征是打鼾、睡眠模式紊乱、血氧饱和度频繁下降以及白天疲劳。

√睡眠呼吸暂停综合征通过多种途径诱发心律失常

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者通过多种病理生理途径与心律失常的发生有关,包括呼吸暂停引起的缺氧、胸内压力变化、交感神经失衡心房重塑、氧化应激、炎症和神经体液激活。

睡眠期间的缺氧会促进交感神经活动,这是诱发心房颤动的关键机制。因此,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征本身可能促进心房颤动的发展。

现有的研究表明,患有心房颤动的人肠道中Ruminococcus gnavus为主的类型有所增加。因此,我们推测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心房颤动病理生理过程的共同原因可能是由于肠道微生物群的改变,尤其是瘤胃球菌的增加。

新冠肺炎

前不久的新冠肺炎对人类的影响是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影响上呼吸道,但也可能导致危及生命的肺部问题。在一些患有轻度至重度 COVID-19的人中,肠道微生物受到广泛干扰,这种干扰可能会持续长达一个月甚至更久。

√新冠肺炎是心律失常的危险因素

研究表明,新冠肺炎患者中存在心律失常的情况。这可能是由于病毒直接感染心肌细胞,或是由于免疫系统的异常反应所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表现为心率不齐心动过速或心动过缓等症状,严重情况下甚至可能导致心脏骤停

与其他呼吸道病毒感染一样,COVID-19可能与恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状有关。由于影响肠道的途径是通过免疫和神经系统存在的,它们不仅对肠道微生物做出反应,而且还调节其组成

循环淋巴细胞是两个器官之间的直接免疫接触,因为这些细胞不会停留在一个地方,它们在肠道和气道粘膜上巡逻。“肠肺轴”是这些器官“交流”的串扰。

综上所述,肠道微生物会通过各种分泌物引发心律失常,而SARS-CoV-2病毒由于“肠肺轴”的存在,可能是心律失常的危险因素

05
心律失常的治疗

心律失常作为一种心脏疾病,会给患者的健康和生活质量带来严重负面影响。因此,需要不断努力追求治疗心律失常的方法和策略。

在治疗心律失常方面,致力于整合多种治疗方法,包括药物治疗、手术治疗和其他创新疗法(例如肠道微生物干预)。需要根据患者的具体情况和心脏功能,制定最适合其需求的个性化治疗

1

饮食调整: 多吃有益的脂质和膳食纤维

一些研究调查了不同食物成分饮食模式对肠道菌群的影响,这可能是未来通过肠道微生物群治疗心律失常的重要目标。

•脂肪摄入过多会导致心律失常

最近的一项研究表明,房颤患者倾向于从动物脂肪中获取更多能量。至于肠道微生物群与脂肪摄入量之间的相关性,拟杆菌门与房颤患者的脂肪摄入量(特别是动物脂肪)呈弱负相关,而厚壁菌门则呈现相反的相关性。

•地中海饮食有助于降低心律不齐风险

代谢性内毒素血症慢性炎症可能是脂肪摄入诱发房颤的机制。摄入油酸可以显著降低心血管疾病的风险,因为它可以抑制氧化应激,从而减轻心肌细胞损伤

地中海饮食可以有益地影响肠道微生物群和相关代谢。以蔬菜为主的饮食人群具有更好的微生物代谢组。一项针对房颤患者的研究表明,地中海饮食可以降低氧化应激,从而降低房颤风险

2

补充益生菌、益生元

研究表明,肠道微生物的失衡心律失常的发生有关。肠道微生物在治疗心律失常方面具有潜力。因此,调整肠道微生物的组成可能成为未来心律失常治疗的一种新方法。

编辑​

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

•服用益生菌缓解了动脉粥样硬化

几项临床研究发现,口服嗜酸乳杆菌L.acidophilus ATCC 4356)可以通过调节小鼠的氧化应激和炎症过程来缓解动脉粥样硬化的进展。

•益生菌促进了残留药物的降解

益生菌还可以影响药物的代谢。胺碘酮是市场上主要的抗心律失常药物,具有心外毒性,因此研究人员重点寻找改善体内残留胺碘酮代谢的方法。

研究发现酿酒酵母菌株OBS2是一种具有治疗潜力的益生菌,可以在体外和体内促进残留胺碘酮的降解

•益生元可以减少心肌损伤

益生元是一类可促进肠道益生菌生长和活性的物质,其健康益处取决于微生物的新陈代谢。目前果聚糖(低聚果糖和菊粉)和半乳聚糖(低聚半乳糖)在益生元类别中的主导地位已被数十项研究证实。

一项在大鼠缺血再灌注模型中进行的研究得出结论,阿拉伯半乳聚糖可以抑制细胞凋亡,从而减少心肌损伤

此外,源自红酒的多酚白藜芦醇通过抑制细胞内钙的释放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中,白藜芦醇通过肠道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝脏胆汁酸合成,从而减轻动脉粥样硬化

3

药物与肠道微生物的相互作用

大量研究表明药物肠道微生物群之间存在双向作用,这也可能调节药物代谢。例如,迟缓埃格特菌Eggerthella lenta)通过还原内酯环产生无活性产物来灭活地高辛

•肠道微生物增强了心血管药物的利用度

此外,肠道微生物酶活性参与了一些心血管药物的首次通过清除,包括钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药,当患者接受抗生素预处理时,增加了这些药物的生物利用度

•心血管药物对肠道微生物存在显著影响

同时,许多临床使用的药物可以增强或降低肠道微生物群或肠道微生物群衍生代谢物的生长速度。对荷兰一项队列研究的1135名参与者的粪便样本进行宏基因组测序显示,使用多种心血管药物,包括他汀类药物、抗血栓药物、 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂,对肠道微生物组有显著影响

4

粪菌移植

粪便微生物移植作为一种安全的治疗方法被广泛应用于胃肠道疾病及胃肠外疾病的治疗。

•粪菌移植可以有效减轻甚至治愈疾病

健康受试者到患有菌群失调相关疾病的受试者的菌群移植可以减轻甚至治愈这种疾病。在一项研究中,将血压正常大鼠的盲肠内容物移植到自发性高血压大鼠体内可降低血压,而对自发性高血压大鼠进行粪菌移植后,血压正常的大鼠会出现高血压

最近,将来自高脂肪饮食喂养的小鼠的粪便微生物移植到正常饮食喂养的小鼠中,他们发现对房颤的易感性显著增加。

接受高脂饮食小鼠粪菌移植的小鼠遭受由脱硫弧菌Desulfovibrionaceae)引起的代谢内毒素血症,该血症循环脂多糖升高破坏肠道组织结构,并增加左心房促炎因子

5

免疫调节剂

组蛋白脱乙酰酶在钙稳态、房颤发生心力衰竭中起着至关重要的作用,因此组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能是潜在的治疗方法。

•组蛋白去乙酰酶抑制剂降低了心律失常的发生

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过拯救线粒体生物能量学来治疗心脏功能障碍,即TNF-α诱导的线粒体功能障碍,降低能量利用率

另一项在房颤兔身上进行的研究表明,组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以降低钙稳态诱导的房颤肺静脉心律失常的发生,房颤持续时间缩短

注:MPT0E014处理的心肌细胞钙瞬态振幅、钠钙交换电流和ryanodine受体表达的降低可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心律不齐的潜在机制。

6

病因治疗和药物治疗

•病因治疗

病因治疗包括纠正心脏病理改变调整异常病理生理功能(如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等),以及去除导致心律失常发作的其它诱因(如电解质失调、药物不良副作用等)。

•药物治疗

药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性加速传导的药物,如拟交感神经药(异丙肾上腺素等)、迷走神经抑制药物(阿托品)或碱化剂(克分子乳酸钠或碳酸氢钠)。

治疗快速心律失常则选用减慢传导延长不应期的药物,如迷走神经兴奋剂(新斯的明、洋地黄制剂)、拟交感神经药间接兴奋迷走神经(甲氧明、苯福林)或抗心律失常药物。

06
结语

多项证据表明肠道微生物群的变化可能是心律失常重要诱发因素。肠道微生物可以通过短链脂肪酸胆汁酸等代谢物,改变心肌细胞的电活动,从而调节心律

其次,肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常活化,诱发心律失常的发生。某些肠道菌群的代谢产物,如脂多糖、细菌毒素等,可能引发炎症反应,损伤心肌细胞,进而导致心律失常

然而,肠道微生物心律失常的具体关联和机制仍需进一步的研究和探索。目前,通过调整饮食结构补充益生菌和使用粪菌移植等策略,可以尝试改善肠道微生物组成,从而对心律失常的治疗产生积极的影响。

但需要强调的是,个体差异复杂性限制了一刀切的推广,治疗方案应当根据具体情况进行调整和制定。

主要参考文献

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抑郁症与肠道微生物群有何关联

谷禾健康

抑郁症·肠道菌群

当一个人面临抑郁症时,一切看似平常的事都会变得很有挑战性。上班、与朋友社交,甚至只是起床都感觉很困难。

抑郁症是如今已是世界上最普遍的精神障碍之一,一直是心理学和医学领域的研究热点。抑郁症是一种需要预防和治疗的疾病——它并不是软弱或失败的表现。

抑郁症影响着数百万计的人们,造成抑郁症的因素有很多,包括创伤、生活压力事件、遗传基因、环境因素、药物滥用和其他心理健康问题。

虽然我们目前仍然不完全了解导致抑郁症的原因,一个新的研究领域涉及微生物群-肠-脑轴,证明可以控制认知功能。微生物组通过内分泌、免疫和神经活性途径影响肠脑通讯。后者包括微生物源性神经递质(例如,γ-氨基丁酸、血清素)和代谢物(短链脂肪酸和胆汁酸),以及脑源性神经营养因子。

本文我们主要来了解一下关于抑郁症肠道菌群之间的关系,它们之间的相互作用机制可能涉及肠脑轴、免疫调节、代谢途径、肠漏、神经炎症、HPA轴等多种途径,同时也列举了较多关于抑郁症的干预措施,希望为抑郁症的治疗和预防提供新的视角和方法

-正文-

01
什么是抑郁症?

抑郁症是一种复杂的疾病,有许多影响因素,包括多种生活方式、饮食、遗传和环境因素。

你是否知道自己正在经历抑郁症

据估计,全世界有超过3亿人至少经历过一次重度抑郁症。18-25 岁人群中重度抑郁发作的患病率最高

一开始,抑郁发作的症状可能只是感觉忧郁疲劳或“陷入困境”。因此,学习如何辨别平常的低落一天或只是感到忧郁和抑郁对于知道何时寻求帮助非常重要。

要符合抑郁发作的症状,个人必须在两周内几乎每天、全天经历抑郁情绪或兴趣丧失,以及同时经历其他四到五种症状。

常见的抑郁症状包括

  • 缺乏动力、疲惫和疲劳
  • 过多地认为自己毫无价值或内疚
  • 自杀意念或反复出现死亡念头
  • 自尊心降低
  • 自我封闭
  • 对一般事情都兴趣不大
  • 一些小事就会感到烦躁、烦恼
  • 无法有效决策
  • 难以专注于手头的任务
  • 烦躁、不安和焦虑
  • 认知处理迟缓、缓慢
  • 失眠或过度睡眠等睡眠问题
  • 饮食不足或暴饮暴食导致食欲改变

某些类型的抑郁症还可能出现以下症状

  • 像灌了铅一样的瘫痪感,身体沉重、疲劳
  • 被拒绝的敏感性
  • 无法解释的身体或精神疼痛,例如头痛、痉挛、紧张
  • 精神病(妄想、幻觉、思维混乱)

抑郁症的诊断标准

抑郁症的主要诊断标准包括:

  • 情绪低落或烦躁
  • 对愉快活动的兴趣下降,无法体验快乐
  • 体重显著增加或减少(一个月内变化 >5%)
  • 失眠或嗜睡
  • 精神运动性激越或迟缓
  • 疲劳或失去能量
  • 无价值感或过度内疚感
  • 思考或集中注意力的能力下降
  • 反复出现死亡或自杀的念头

然而,请注意,并非所有症状都必须出现才能被诊断为抑郁症:大多数患者仅具有完整“核心”症状的一部分。

抑郁症的类型

  • 重度抑郁症

包括情绪低落或失去兴趣的症状,大多数情况持续至少两周,影响日常活动。

  • 持续性抑郁症

也称为心境恶劣或心境恶劣障碍,是指持续时间较长(通常至少 2 年)的不太严重的抑郁症状。

  • 围产期抑郁症

指怀孕期间或怀孕后发生的抑郁症。在怀孕期间开始的抑郁症是产前抑郁症,在婴儿出生后开始的抑郁症是产后抑郁症。

  • 季节性情感障碍

是一种随季节变化而出现和消失的抑郁症,症状通常在秋末冬初开始,在春季和夏季消失。

  • 伴有精神病症状的抑郁症

是抑郁症的一种严重形式,患者会出现精神病症状,例如妄想(令人不安的、错误的固定信念)或幻觉(听到或看到别人没有听到或看到的东西)。

其他还有:

  • 双相情感障碍

以前称为躁狂抑郁症或躁狂抑郁症患者,也会经历抑郁发作,在此期间他们感到悲伤、冷漠或绝望,并且活动水平非常低。但双相情感障碍患者也会经历躁狂(或不太严重的轻躁狂)发作,或情绪异常升高,他们可能会感到非常高兴、烦躁或“兴奋”,活动水平显着增加。

已知的抑郁症危险因素

一些可能增加一个人患抑郁症风险的已知因素包括

  • 风险最高的年龄组是25-30岁之间的人
  • 女性患抑郁症的可能性大约是男性的两倍
  • 与已婚或从未结婚的人相比,离婚、分居或丧偶的人患抑郁症的风险相对较高。
  • 收入低的人可能面临更高的风险,并且随着收入的增加,总体抑郁症发病率往往会降低(但仅限于一定程度)
  • 有亲戚患有早发性重度抑郁症
  • 早期创伤或压力性生活事件
  • 虐待。对于那些可能在生物学上易患抑郁症的人来说,过去的身体、性或情感虐待与晚年的抑郁症有关。
  • 突发事件。因失去亲近的人而感到悲伤痛苦,会增加那些在生物学上容易患抑郁症的人患抑郁症的风险。搬家、失去工作、退休也是如此
  • LGBTQIA+ 群体成员的抑郁症发病率较高,患抑郁症的风险也较高。
  • 其他“共病”,例如心血管疾病、艾滋病、呼吸系统疾病、长期疼痛、癌症、帕金森病,也会增加一个人患抑郁症的总体风险。
  • 某些药物。例如,一些用于治疗高血压或肝病的药物可能会增加患抑郁症的风险。近 30% 有药物滥用问题的人还患有严重或临床抑郁症。

02
是什么引起的抑郁症?

抑郁症真的是由低血清素引起的吗?

神经递质是神经元用来将信号从一个细胞传递到另一个细胞的化学物质。神经递质有 100 多种不同类型,其中最著名的包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。

大多数最常见或广泛使用的抗抑郁药物(例如西酞普兰和许多其他药物)通常通过增加大脑中可用的神经递质血清素和去甲肾上腺素的量来发挥作用(即选择性血清素再摄取抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,或分别为“SSRI”和“SNRI”)。

注:西酞普兰是一种抗抑郁药,属于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类药物。是一种流行且用途广泛的处方药,用于治疗许多精神健康状况,包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍 (PTSD)。它于 2002 年获得 FDA 批准用于治疗抑郁症(成人和青少年)和广泛性焦虑症(成人)。

然而,其他一些抗抑郁——例如安非他酮(Wellbutrin)——主要作用于多巴胺和去甲肾上腺素(即去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂,或“NDRIs”)。

尽管如此,低水平的血清素或去甲肾上腺素是否直接导致抑郁症仍然是一个悬而未决的问题。许多科学尝试证实抑郁症患者实际上具有异常低水平的这些神经递质,但有时未能完全验证其中的联系。

我们理解的抑郁症的另一个主要方法学局限性是,尽管抗抑郁药已经建立了生化机制(例如抑制单胺氧化酶(MAO),或抑制特定神经递质的再摄取),但抑郁症的诊断和治疗很大程度上基于主观报告症状,而不是特定生化标志物或其他“客观”生物指标的任何离散测量。

换句话说,这并不是通过测量一个人这些化合物的水平,然后得出他们是否“患有”抑郁症那么简单。此外,虽然大多数 SSRI 会立即增加大脑中的血清素水平和活动,但许多患者在服用药物数周或数月后才报告情绪有显著改善。

诸如此类的发现表明血清素水平可能只是与抑郁症共同相关的更为复杂的机制和生物变化链中的一个部分。

虽然抑郁症的“血清素缺乏”假说仍然存在争议,并且并非 100% 被所有研究人员普遍接受,但目前根据迄今为止可获得的总体证据和数据,它通常被认为是最佳的工作假说。也就是说与调节情绪、思维和行为的大脑回路故障有关,大脑化学物质对于健康的神经细胞连接非常重要。

抑郁症的遗传学

正如识别抑郁症特定生化“标记”的尝试都失败了一样,许多识别导致抑郁症特定基因或基因突变的尝试也只取得了有限的成功——可能是因为不同的抑郁症病例可能是由许多不同基因的突变以及独特的环境因素综合的。

几项综合研究(包括全基因组关联研究以及家族和双胞胎研究)报告的证据表明,对于某些情况或类型的抑郁症来说,大量个体基因之间的相互作用,以及这些基因与某些环境因素的复杂相互作用,可能只是部分原因。

例如,一项系统性全基因组关联研究(GWAS)报告称,许多与免疫系统功能和炎症相关的基因可能是影响一个人患抑郁症风险的可能遗传因素之一。

据报道,另一项全面的 GWAS 研究确定了许多与血清素功能、昼夜节律和其他神经递质相关的基因可能是抑郁症的遗传风险因素,如下表:

doi.org/10.1016/j.neuron.2014.01.027

对复发性/单相型重度抑郁症(“MDD-RU”)的家庭研究报告称,抑郁症诊断患者的一级亲属可能面临特别高的风险

血清素转运蛋白基因( SLC6A4 ) 也与重度抑郁症相关。SLC6A4和其他参与大脑血清素能系统的基因现在被认为是抑郁症易感性的“候选基因”,这也符合许多最常见的抗抑郁药物被认为主要作用于该系统的事实。

其他五个与抑郁症风险相关的“候选基因”包括:

  • APOE(载脂蛋白E)
  • DRD4(多巴胺受体D4)
  • GNB3(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基β3)
  • MTHFR(甲基四氢叶酸还原酶)
  • SLC6A3(钠依赖性多巴胺转运蛋白)

肠道菌群与抑郁症

肠道菌群与抑郁症之间存在一定的关联。肠道菌群是指人体消化道中的微生物群落,包括细菌、真菌、病毒等。它们与人体的健康和免疫系统密切相关。

微生物群-肠-脑轴

肠道和大脑之间存在着肠脑轴,通过神经、免疫和内分泌系统的相互作用进行沟通。肠道菌群可以通过产生代谢产物、神经递质和炎症因子等影响大脑功能和情绪调节。

炎症反应

肠道菌群失衡可能导致肠道黏膜的炎症反应,释放炎症因子进入血液循环,进而影响大脑功能。慢性炎症反应与抑郁症的发生和发展有关。

神经递质

肠道菌群可以影响神经递质的合成和代谢,如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸等,这些神经递质与情绪调节密切相关。

营养吸收

肠道菌群参与食物的消化和营养的吸收,它们可以合成维生素和其他有益物质,这些物质对大脑和情绪调节有影响。

而肠道菌群又受到多种因素的影响,比如:饮食、抗生素使用、生活方式、环境因素等。接下来章节,我们就肠道菌群与抑郁症展开了解它们之间密不可分的关联。

03
为什么说肠道菌群与抑郁症有关

抑郁症患者肠道微生物群存在特定生物标志物

一些研究发现,中度和重度抑郁症患者的肠道菌群特征是拟杆菌门富集,而重度患者中瘤胃球菌和真杆菌则减少

抑郁症个体与健康对照组相比,微生物群变化的总结如下:

Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023

清除肠道细菌会加重抑郁/焦虑

根据一项早期的动物研究,在没有肠道细菌的情况下生长的啮齿动物(无菌大鼠和小鼠)缺乏成熟的肠内分泌系统(胃肠道的激素产生系统)。

与具有更典型肠道细菌水平的对应物相比,它们的几种不同主要神经递质的水平和活性也有所不同

一项初步的动物研究称,没有肠道细菌的小鼠可能会表现出自发运动的增加,该研究的作者将其解释为表明更加焦虑。他们进一步假设,这些行为差异可能是由于某些神经递质,包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素(去甲肾上腺素),在整个大脑中合成和代谢方式的差异造成的。

另一项研究着眼于肠道微生物与早期生活压力之间的潜在关系。在这项研究中,由于早年与母亲分离而经历压力和抑郁样症状的新生大鼠,当在其饮食中添加特定种类的细菌(双歧杆菌)时,其中一些症状会减轻。尽管抑郁相关行为的减少程度小于传统抗抑郁药物西酞普兰造成的减少,但这一初步发现仍然表明,理论上可以通过改变肠道微生物群的组成来“治疗”抑郁症。

其他一些来自动物研究的早期但有趣的证据表明,即使是复杂的行为也可以通过“粪菌移植”从一组小鼠“复制”到另一组小鼠。

一项动物研究报告称,抗生素(通过杀死肠道微生物组中的一些细菌种类来改变肠道微生物组)可能会影响小鼠表现出的“探索行为”的数量,甚至可能会改变大脑中某些重要化合物的水平,如脑源性神经营养因子(BDNF)。

引入特定的益生菌改善/减轻抑郁症状

您以前可能听说过“益生菌”——这是指将特定菌株(菌种)引入胃肠道的食品或膳食补充剂。

一些初步证据表明,使用益生菌“修改”人类肠道微生物组可能会产生一些心理影响。例如,据报道,某些益生菌补充剂可以降低健康非老年个体以及诊断为重度抑郁症(MDD)的非老年患者的抑郁症状严重程度评分。

同样,另一项早期研究报告称,定期服用含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌菌株的益生菌可能有助于减少健康志愿者的抑郁症。

最后,另一项初步研究报告称,嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和两歧双歧杆菌的组合可能有助于部分减轻抑郁症状。

虽然这些作用背后的潜在机制尚不清楚或不明白,但一些研究人员指出,这些“益生菌治疗”可能会导致胰岛素水平降低、胰岛素抵抗和 hs- CRP水平降低,以及谷胱甘肽(一种主要天然物质)水平升高。抗氧化化合物用于重度抑郁症患者。

总的来说,虽然这项早期研究充满希望且令人兴奋,但还需要更多的研究来充分证实这些效应,并找出哪些机制可能导致这些有趣的效应。

04
肠道菌群影响抑郁症的机制途径

肠-脑轴

“肠-脑轴”是指肠道微生物群与大脑之间假设的“双向”连接。

肠-脑轴可能包括许多不同的潜在机制,包括在许多不同的器官系统和所涉及的单个细菌物种之间产生的各种神经、化学、体液和免疫信号。

虽然许多不同的疾病和健康状况可能受到肠-脑轴的影响,但一些研究人员特别关注肠-脑相互作用在抑郁症发展中可能发挥的作用。

微生物群-肠-脑异常导致抑郁症

DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10

免 疫 途 径

微生物群-肠道-免疫-神经胶质轴

微生物群对小胶质细胞稳态的重大贡献,无菌小鼠表现出小胶质细胞的整体缺陷,细胞比例改变和不成熟的表型,导致先天免疫特性受损

值得注意的是,复杂微生物群的重新定殖,部分恢复了小胶质细胞的特征,而微生物群衍生的短链脂肪酸调节了小胶质细胞的稳态。

神经胶质细胞,包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞,与神经元相互作用,影响大脑健康和疾病(如抑郁症)。

神经胶质功能可能由肠道微生物群通过神经和化学信号途径驱动。肠道微生物群对小胶质细胞从促炎到抗炎的激活状态具有重要意义,小胶质细胞功能障碍可以触发抑郁症中神经炎症的信号级联反应。

脑功能、脑小胶质细胞(Iba1)和外周炎症细胞因子的改变(如TNF-α、IL− 1β 、IFN-γ,IL-12)。通过肠-脑轴调节小胶质细胞激活状态(M1、M2)可能是治疗抑郁症的一种有前途的治疗方法。

脑神经炎症中脑-肠-微生物轴(Th17/Treg)

许多临床前和临床研究表明,Th17 和 Treg 细胞对抑郁症有显著影响。

注:

TH17细胞是一种产生促炎细胞因子的T细胞亚群,TH17细胞的异常活化和功能异常与多种炎症性和自身免疫疾病的发生和发展有关,Treg细胞主要通过产生抑制性细胞因子和细胞接触来抑制免疫反应

TH17细胞和Treg细胞之间的平衡是免疫系统正常功能的重要组成部分。当TH17细胞过度活化或Treg细胞功能受损时,可能导致免疫系统失衡,从而引发炎症性和自身免疫疾病。

肠道 Th17 和 Treg 细胞受到肠道微生物群的调节,而大脑相关的 Th17 和 Treg 细胞则维持免疫稳态,以控制怀孕期间的神经炎症、小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活和大脑发育。

值得注意的是,Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡,或 Th17/Treg 细胞的比例异常,在抑郁症中发挥着关键作用。

Th17/Treg 细胞是脑神经炎症中脑-肠-微生物轴调节所特别需要的。受肠道微生物群调节的 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡可能会赋予机体抵抗力和对压力的敏感性。

特定的肠道微生物群,如分节丝状菌、梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌,及其代谢产物如短链脂肪酸和ATP,也参与 Th17/Treg 活性,从而形成 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡。

除了脑神经炎症之外,炎症还可以发生在身体其他部位和系统,比如周围炎症,胃肠道炎症等。

炎 症 因 子

抑郁症和炎症的相互作用就像一个互相助长的恶性循环。炎症是抑郁症发展的主导力量之一。长期的神经炎症会影响大脑功能,这可能会决定个人的情绪和行为。

抑郁症的细胞因子假说来自于观察,即抑郁症的几种症状类似于“疾病行为”,例如嗜睡、发烧、食欲下降、对探索行为或性活动的兴趣下降等。

一些研究人员提出,从进化的角度来看,疾病行为可能是有意义的,因为其中许多行为可能有助于治愈或减少疾病的传播。例如,隔离病人可能会降低他们传播感染的几率。

抑郁症相关炎症因子变化

周围炎症与抑郁症密切相关。抑郁症患者的炎症标志物包括:

血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高

肠道炎症性疾病患者抑郁行为的并发率很高

根据一些报告,患有胃肠道炎症等健康问题的人抑郁和焦虑症状的发生率在统计上有所增加。一些研究人员估计,高达 50-90% 的 IBS患者还同时患有某种精神疾病。

根据最近的《自然》杂志评论,尽管存在明显的异质性,但 IBD 抑郁症状(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的总体患病率超过 20%。随着时间的推移,抑郁症状加剧与活动性IBD的几率增加有关。

前扣带皮层(ACC)可能是大脑中的一个交叉点,它会感知肠道炎症和不适当的反应,从而增加患抑郁症的风险。

用促炎细胞因子引发炎症的同时诱发抑郁

对人类或动物施用促炎细胞因子进行治疗会诱发抑郁症状。虽然 SSRIs(选择性血清素再摄取抑制剂)通常不会直接减轻“疾病行为”,但据报道,它们可以减少促炎细胞因子,并增加抗炎细胞因子,这一机制也与抑郁症的细胞因子假说一致

给予脂多糖 LPS 会增加细胞因子的血浆浓度,同时诱发抑郁症状。

然而,抑郁症的正式诊断标准(由 DSM 定义)和“疾病行为”本身之间存在一些细微差别,并且关于炎症是否真的导致抑郁症的证据是相互矛盾的。

并非所有炎症患者都患有抑郁症,也并非所有抑郁症患者都具有高炎症标志物,炎症(可能与血清素缺乏相似)可能只是抑郁症的一个诱因,而不是唯一的直接原因。换句话说,炎症细胞因子的异常调节可能只是一个更加复杂的谜题的一部分,并且需要更多的研究来充分探索这些潜在联系所涉及的机制。

肠漏——炎症——抑郁症

肠粘膜屏障粘膜免疫系统是帮助防止肠腔内的肠道微生物直接与肠道免疫系统相互作用的两个主要机制。如果这些屏障受到损害,细菌可能会易位,激活免疫系统,从而引发炎症。

注:这些屏障受到损害的情况有时非正式地被称为“肠漏”。

一项动物研究报告称,肠道屏障受损的小鼠表现出与焦虑相关的行为增加,并且一旦肠道屏障恢复或引入益生菌后,这些行为就会消退

根据一项针对人类的初步研究的作者,IgA 和IgM等血清抗体通常会被激活以对抗有害的肠道细菌。因此,这些抗体的存在是肠道屏障受损的一种潜在生物指标,一项研究甚至报告称,这些抗体水平升高可用于识别抑郁症患者,准确率高达 90%

尽管这种现象背后的机,但一些研究人员认为“坏”肠道细菌可能通过 TLR4 受体引发炎症

诱发炎症

LPS 与 TLR4 结合激活免疫细胞,激活NF-κB(一种细胞内信号分子),进而促进促炎细胞因子的产生,包括 TNF-α  IL-1 以及环加氧酶-2

加剧炎症

相同的过程还诱导氧化和亚硝化应激途径,通过进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶来增加诱导型一氧化氮的表达和活性氧 (ROS) 的产生。ROS 超载不仅会激活 NF-κB,还会导致 DNA 损伤和细胞死亡,这两个过程都会加剧炎症状态

促炎循环——抑郁症

包括干扰素-α、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 在内的细胞因子以及氧化和亚硝化应激途径可能会导致紧密连接屏障松动,从而在肠道通透性过高和宿主免疫反应之间形成促炎循环。

这个循环至少部分解释了抑郁症患者慢性低度但持续的炎症状态。

总的来说,这些机制及其影响复杂,值得更多的研究来验证这些初步发现。

激 素

影响我们身体功能的许多方面,包括新陈代谢、生长、性健康和生殖系统功能。我们的心理健康受到激素的强烈影响,因为激素在情绪的调节中发挥着重要作用。这里我们来了解几种常见的和抑郁症相关的激素。

皮质醇

皮质醇是一种压力激素,由肾上腺分泌。这种激素负责通过选择使用哪种底物以及应消耗多少底物来调节能量。如果皮质醇水平过高或过低,可能会开始出现抑郁症。皮质醇水平低与过度疲劳、难以处理压力情况、不可预测和不稳定的情绪以及性欲下降有关。

雌激素

雌激素在大脑中扮演着重要的角色,它们参与调节神经递质的活动,如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。这些神经递质与情绪调节密切相关,因此,雌激素的变化可能会对情绪产生影响。

女性患抑郁症的风险要高于男性,这与雌激素和孕激素变化有关。在月经周期、孕期和更年期等生理状态的激素波动可能影响情绪和抑郁症发病风险。

使用雌激素治疗抑郁症的疗效和安全性仍存在争议,因此,使用雌激素治疗抑郁症需要谨慎。

黄体酮

黄体酮有助于平衡体内雌激素水平。它还有助于改善睡眠模式,使人感到更平静。如果黄体酮水平不平衡,可能会变得烦躁或晚上无法入睡,这可能影响抑郁症。

代 谢 产 物

// 短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸在肠腔中具有多种功能,如氧化还原平衡、维持肠屏障完整性、肠道激素产生和表观遗传调节。然而研究表明,短链脂肪酸与抑郁症等精神疾病有关。

短链脂肪酸由肠道微生物群合成,主要由AKK菌、双歧杆菌、粪杆菌、毛螺菌科、乳酸杆菌和瘤胃球菌等物种合成。

短链脂肪酸与抑郁症的关联

已知短链脂肪酸调节神经反应的不同途径,如:

  • 刺激小胶质细胞成熟和稳态或抑制组蛋白脱乙酰酶活性,从而改变基因表达。
  • 乙酸盐可以穿过血脑屏障并降低食欲
  • 丁酸盐通过诱导调节性T细胞分泌IL-10 作为抗炎分子,这对免疫稳态很重要,其耗竭与抑郁样症状增加有关。

短链脂肪酸诱导肠道神经肽的释放,例如YY肽(YYP)和胰高血糖素样肽2(GLP-2)肽,以及参与维持肠道屏障、细胞代谢和饱腹感的激素。

戊酸与抑郁症有关,主要由Oscillibacter产生。缬草酸的结构与GABA,并可与其受体结合,这可能在严重抑郁障碍中发挥重要作用

在抑郁症患者的粪便中发现了更高量的异戊酸,这表明微生物群和异戊酸与抑郁症有关。

在一项针对有抑郁症状患者的研究中,粪便中的乙酸盐水平与这些患者呈正相关,而丁酸盐和丙酸盐水平则呈负相关

在一项针对患有抑郁症的波兰妇女的类似研究中,与非抑郁症患者相比,抑郁症患者粪便中的乙酸盐和丙酸盐水平降低,而异己酸含量增加。这些发现表明,为了保持心理健康,特定的短链脂肪酸水平和微生物群之间必须保持平衡。

// 胆 汁 酸

胆汁中的一种重要成分——胆汁酸,是由肝脏中的胆固醇产生的,它们与肠道菌群协同调节胆固醇代谢,帮助脂质消化和吸收。胆固醇通过肝细胞代谢为原代胆汁酸;之后被输送到胆囊,最终在十二指肠中被释放。到达肠道后,肠道细菌从初级胆汁酸中产生次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)。只有一些细菌,主要是梭菌和真细菌,负责次级胆汁酸的合成。

胆汁酸改变了神经递质受体的功能,如M2和M3毒蕈碱乙酰胆碱、GABA和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。在对培养的下丘脑神经元的体外研究中,鹅去氧胆酸抑制GABA和NMDA受体。

胆汁酸与抑郁症的关联

中国的一项研究表明,与健康对照组相比,重度抑郁症患者的2,3-脱氧胆酸水平较高,而牛磺酸(TLCA)、甘胆酸(GLCA)和3-硫酸胆酸水平较低,这与汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分呈负相关

同样在这项研究中,这些菌Turicibacteraceae、TuricibacterialesTuricibacter与TLCA和GLCA水平呈正相关

在美国的另一项研究中,与不太严重的抑郁症患者相比,严重抑郁症患者的原发胆汁酸鹅去氧胆酸水平降低。因此,肠道菌群可以通过胆汁酸改变诱导中枢神经系统疾病,如重度抑郁症。

次级胆汁酸合成的减少会导致微生态失调,并改变肠道屏障的通透性,诱导促炎性基调,从而导致抑郁症的发病机制。

神 经 递 质

肠道细菌是血液中化学物质(代谢物)的主要调节剂。其中一些是在大脑中制造神经递质的“成分”或“构件”(代谢前体)

换句话说,这意味着肠道细菌可能能够对某些神经递质的水平和活动产生一些影响,这反过来又可能使它们能够影响大脑活动和行为(尽管是间接的)。

肠道细菌可以通过多种方式调节神经递质的产生

首先,肠道细菌可以合成和分解多种神经递质,如γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺、血清素等。这些神经递质可以通过门脉循环影响迷走神经的传入通路,它们在大脑中起到调节情绪、认知和行为的重要作用。

GABA是大脑中的主要抑制性神经递质。

  • 如青春双歧杆菌PRL2019 和青春双歧杆菌HD17T2H 是青春双歧杆菌菌株中独特的 GABA 生产者。青春双歧杆菌的抗焦虑和抗抑郁作用与其减少炎症和炎症的能力有关。
  • 其他还有拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌等也合成GABA。

谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质,负责在神经细胞之间发送信号,其在大脑中的合成取决于神经元和星形胶质细胞之间的合作,肠道中的肠内分泌细胞亚群能够合成谷氨酸,并利用它通过迷走神经将快速信号传输到大脑。关于谷氨酸详见我们之前的文章:

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

去甲肾上腺素在中枢神经系统内发挥作用,同时充当应激激素。它有助于“战斗或逃跑”反应,并与唤醒、注意力和聚焦机制相关。

多巴胺参与奖励处理和动机以及运动控制。

  • 多种菌群参与多巴胺的释放、合成和生物利用度:如普氏菌属、拟杆菌属、乳酸菌属、双歧杆菌属、梭菌属、肠球菌属、瘤胃球菌属等。

肠道微生物群对多巴胺代谢副产物的影响

doi: 10.3390/biomedicines10020436

1) 粪球菌属Coprococcus comesCoprococcus catus与多巴胺合成潜力密切相关

2) 破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用,通过多巴胺中间体促进降解为高香草酸

3) 鼠李糖乳杆菌下调MAO

4) 植物乳杆菌DR7下调多巴胺β-羟化酶

5) 梭状芽孢杆菌显示下调多巴胺β-羟化酶

6) 植物乳杆菌PS128给药改善多巴胺代谢并增加去甲肾上腺素水平

血清素,也称为 5-羟色胺 (5-HT),参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能。

  • 一些特定的菌属如念珠菌、链球菌和埃希氏菌可以直接产生5-HT,影响外周和大脑的5-HT水平。
  • 脆弱拟杆菌、均匀拟杆菌的定植会损害海马神经发生并消耗大脑中的血清素水平,从而加剧抑郁状态。

其次,肠道细菌可以影响神经递质的合成和代谢途径。例如,某些细菌可以产生短链脂肪酸,如丙酸、丁酸和乙酸,这些短链脂肪酸可以促进神经递质的合成和释放

肠道细菌还可以通过与肠道上皮细胞和免疫系统的相互作用间接影响神经递质的产生。肠道细菌可以调节免疫系统的活性,影响免疫细胞的分泌和反应,从而影响神经递质的合成和释放。

肠道细菌、炎症和血清素

氨基酸色氨酸是大脑用来产生神经递质血清素的主要“构件”(代谢前体)之一。虽然色氨酸消耗并不总是导致抑郁症,但一些研究人员认为,血清色氨酸偏低有时可能会导致易感人群抑郁症。根据前面,我们可以看出血清脯氨酸和血清色氨酸与抑郁症的发展有一定关系。

一些研究表明,某些促炎细胞因子(例如 IFN-α、IFN-γ和TNF-α)水平的增加可能会刺激吲哚胺-2,3-双加氧酶( IDO )的活性,从而在转刺激色氨酸转化为神经毒性化合物,包括犬尿氨酸和喹啉酸。

基于此,一些研究人员认为,可能是这些神经毒性物质,而不是色氨酸消耗本身,可能致抑郁症的发生。

肠道细菌和炎症可能会影响血清素代谢:

色氨酸代谢途径的犬尿氨酸

DOI: 10.1038/sj.mp.4001600

扩展阅读:

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

应 激 反 应

重度抑郁症患者表现出应激反应系统(例如HPA 轴)过度活跃。它主要表现为腺体反应性增加、激素分泌破坏和负反馈失调。这些疾病可能进一步导致肠道炎症、神经元损伤和皮质醇过度产生,所有这些都与抑郁症相关。

此外,HPA 轴功能障碍的解决与抑郁症的缓解(“治愈”)密切相关,表明它们之间存在某种相互联系。

早期生活压力—肠道菌群—应激反应形成

一项针对大鼠的动物研究报告称,将新生儿从母亲身边带走所产生的压力(母亲分离压力)可能会导致后代肠道微生物组发生巨大的长期变化。母亲分离是早期生活压力的一种模式,它通过改变 HPA 轴、免疫系统和氨基酸代谢以及影响微生物群组成来诱发焦虑和抑郁。

早期生活压力可能使人以后对压力更加敏感。

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

  • 在健康状况下,正常的迷走神经张力可以保护肠道屏障并抑制巨噬细胞释放前细胞因子 TNF-α。
  • 在应对压力源时,迷走神经张力会降低,从而促进肠道屏障受损并释放TNF-α。
  • 肠道屏障受损会促进细菌移位,从而激活免疫系统并诱导免疫介质。
  • 通过循环系统,肠道和系统炎症最终导致神经炎症。

迷 走 神 经

  • 迷走神经被认为在控制食物通过肠道的运动(蠕动)方面发挥着重要作用,并刺激用于在肠道细胞和肠道天然微生物之间沟通的各种化合物的分泌。
  • 迷走神经也可能在肠嗜铬细胞分泌血清素中发挥作用。
  • 该神经连接(“神经支配”)大脑的许多区域,包括中缝核,这是参与大脑其他部分产生和分泌血清素的主要区域之一。
  • 尽管情况并非总是如此,但切断迷走神经通常会减弱益生菌对小鼠抑郁和焦虑的影响,例如在这两项研究中:
  • 引入鼠李糖乳杆菌改变小鼠大脑中的γ-氨基丁酸(GABA) 受体功能,导致小鼠焦虑程度更高,抑郁程度减轻。
  • 患有传染性结肠炎的小鼠也表现出类似焦虑的表型,据报道,通过在饮食中引入细菌菌株长双歧杆菌(NCC 3301)可以使这种表型正常化。长双歧杆菌可以减少类似焦虑的行为,尽管没有报道称它对潜在的结肠炎本身有任何直接影响。
  • 美国FDA于2001 年认可迷走神经刺激(VNS) 作为治疗难治性抑郁症的潜在治疗方法。根据一项针对难治性抑郁症患者的小型临床试验,该治疗的长期缓解率约为 44%,治疗一年后缓解率约为29%。
  • 在这项初步临床试验中观察到的迷走神经刺激的成功治疗结果表明,迷走神经可能充当肠道和大脑之间沟通的关键调节器,尽管迷走神经控制的其他器官途径也可能对此做出贡献。
  • 另一项追踪抑郁症患者 HPA 轴功能障碍的研究报告称,迷走神经刺激也可以解决 HPA功能障碍以及抑郁症状。

虽然迷走神经无法到达管腔内容物,但它可以通过与肠内分泌细胞的通信间接感知肠道信息。

迷走神经传入将信号从肠道菌群传递到中枢神经系统

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

肠道细菌、肠嗜铬细胞、迷走神经

肠道微生物组可能用来与中枢神经系统沟通的其他机制之一是通过肠嗜铬细胞(ECC)和迷走神经。

例如,一些研究人员目前认为肠嗜铬细胞迷走神经可能参与肠道细菌和大脑之间的通讯,尽管我们仍然不完全了解如何进行。

肠嗜铬细胞感知肠道细菌并分泌血清素

肠嗜铬细胞(ECC) 遍布整个消化道

  • 它们可能在检测肠道中各种类型的细菌和食物中发挥作用(通过“ Toll 样受体”)
  • 反过来,这些细胞可能会分泌血清素和其他信号肽以响应各种刺激(例如某些食物、微生物因素或细菌毒素)
  • 肠嗜铬细胞分泌的血清素刺激胃肠运动;因此,致病菌往往会增加肠道中的血清素信号,从而引发“潮红”运动,从而可能引起腹泻或呕吐。
  • 肠嗜铬细胞还含有促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体,以及各种主要神经递质,如GABA、乙酰胆碱和肾上腺素(肾上腺素)

HPA轴

HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺轴。HPA轴的功能紊乱可能导致患者出现情绪失调和应激反应的异常。

肠道菌群如何影响 HPA 轴?

肠道菌群失调与炎症之间存在密切关系。这些细胞因子也是 HPA 轴非常有效的激活剂。促炎细胞因子可以干扰皮质醇循环的负反馈,刺激HPA轴的活性。

肠道菌群还可以通过其他能够穿过血脑屏障的介质(例如微生物抗原和前列腺素)刺激 HPA 轴

除了依赖这些介质之外,细菌还可以直接参与干预过程。例如,LPS和肽聚糖可以通过激活先天免疫系统来激活HPA轴,最终诱发抑郁症)。

还有证据表明,肠道菌群可以直接调节肠道和肾上腺中的类固醇生成,从而增强 HPA 轴反应。

肠道菌群衍生的代谢物也通过体液途径参与调节 HPA 轴。例如,慢性吲哚(拟杆菌属、乳杆菌属和梭菌属)可诱导肾上腺髓质 Pnmt 基因过度表达。它可以与去甲肾上腺素一起增加肾上腺素能系统中儿茶酚胺的生物合成途径。这样,吲哚可以增加小鼠在慢性轻度应激下的脆弱性,最终导致抑郁行为

除此之外,肠道菌群还可以通过调节 HPA 轴在抑郁症中发挥积极作用。例如,其下游代谢物短链脂肪酸可以降低HPA轴中一些编码蛋白的基因表达,从而减弱HPA轴的应激反应。

最后,肠道菌群还可以影响膈下迷走神经的信号输入。孤束核通过去甲肾上腺素能神经元激活 HPA 轴。

据报道,单胺再摄取抑制剂(MAO-Is) 可以降低糖皮质激素受体抵抗,从而减少 HPA 轴功能障碍。这使得一些研究人员提出,针对大脑 HPA 轴的药物可能是治疗重度抑郁症的潜在有效方法。

05
如何降低抑郁症形成和发展

1. 尽早判别

如果发现抑郁症的迹象,请及时进行身体检查,帮助确定症状是否可能与抑郁有关,并寻求专业医疗帮助进行抑郁症的诊断和治疗干预。

诊断抑郁症是一个多步骤的过程,通常当有人注意到己感觉不太像自己时就开始了。在某些情况下,一个人的朋友和家人可能会首先注意到抑郁症的微妙迹象。相关判别方式有:

// 量表

医疗和心理健康专业人员使用既定的、研究支持的指南、筛查工具、检查表和其他标准来帮助他们诊断抑郁症。

DSM-5

心理健康专家可能使用美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5) 中列出的抑郁症诊断标准。

注:《精神疾病诊断和统计手册》(DSM)是一本为诊断精神疾病的临床医生提供指南的手册。对每种情况进行分类,并给出一套明确的标准,必须满足这些标准才能做出诊断。

DSM-5 包含了评估自杀风险的新量表:一种针对成人,另一种针对青少年。

要诊断为重度抑郁症,一个人的症状必须符合 DSM-5 中概述的标准。悲伤、情绪低落和对日常活动失去兴趣的感觉必定标志着一个人以前的状态发生了变化,并且持续了至少两周

这些感觉还必须伴有至少五种其他常见的抑郁症状,包括:

  • 食欲改变、体重减轻或增加
  • 睡太多或睡不好(失眠)
  • 大部分时间感到疲劳和精力不足
  • 感到毫无价值、内疚和绝望
  • 无法集中注意力,可能会干扰家庭、工作或学校的日常任务
  • 动作异常缓慢或激动(这种变化通常会被其他人注意到)
  • 思考死亡和临终;自杀意念或自杀企图

这些症状必定会导致个体出现临床上显著的痛苦或社交、职业或其他重要功能领域的损害

这些症状不能归因于药物或物质滥用,也不能是由其他身体疾病引起的。

除了DSM-5,还有一些常用的抑郁症量表,用于评估抑郁症的严重程度和症状表现。常见的抑郁症量表包括:

  • Beck抑郁量表(BDI):

用于评估抑郁症状的程度。

  • Hamilton抑郁量表(HAM-D):

临床评估工具,用于评估抑郁症状的严重程度。

  • 心境障碍问卷(MDQ):

用于评估双相情感障碍,包括抑郁症和躁狂症。

这些量表可以帮助医生更全面地评估抑郁症的症状和严重程度,以指导治疗计划的制定。

抑郁症的诊断主要是基于临床评估和心理评估,其他也包括一些实验室测试来辅助判别

// 实验室测试

用于识别生物标志物并应用于诊断重度抑郁症的基因组、蛋白质组和代谢分析仍处于起步阶段。

炎症标志物

严重抑郁症与细胞因子或其可溶性受体升高有关,包括:白细胞介素IL-2、可溶性 IL-2 受体 (sIL-2R)、IL-1b、IL-1 受体拮抗剂 (IL-1Ra)、IL -6、可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 和 γ-干扰素

一项病例对照研究发现,血清抵抗素(一种细胞因子和代谢标志物)水平与非典型抑郁症症状相关,抑郁症受试者的脂联素水平低于对照组。

BDNF(脑源性神经营养因子)

与对照组相比,抑郁症受试者的血清水平通常较低,并且血清BDNF水平在抗抑郁治疗后升高。血清BDNF可以作为区分单极性和双极性抑郁症的生物标志物。

皮质醇

HPA轴功能障碍已在抑郁症的病因中得到观察。抑郁症患者的高皮质醇血症表现为24小时平均血清皮质醇浓度升高和24小时尿液皮质醇排泄增加。

新型血液测试

一种新的血液测试被描述用于重度抑郁症的诊断。该测试由9种生物标志物组成,包括α-1抗胰蛋白酶、载脂蛋白CIII、BDNF、皮质醇、表皮生长因子、髓过氧化物酶、催乳素、抵抗素、可溶性肿瘤坏死因子αII型,均通过标准免疫测定进行测量。

促甲状腺激素

促甲状腺激素(TSH)被纳入并单独报道,用于评估抑郁症的总体评估中的甲状腺功能减退甲状腺功能亢进。内源性抑郁症患者的基础血清TSH水平通常较低,从基线到峰值的TSH变化也较低。抑郁症可能与亚临床甲状腺功能减退或轻度甲状腺功能衰竭有关。

肠道菌群健康检测

某些菌群的异常与抑郁症之间可能存在相关性。肠道菌群检测可以在抑郁症的早期进行风险提示,当临床症状不明显存在疑难病例时,结合肠道菌群检测结果,可以提供更加全面的信息,辅助医生进行准确的诊断。

2. 生活方式

有时候,我们口头说的“抑郁症”很多情况是短暂的抑郁情绪,还不是重度抑郁症,可以趁抑郁症在早期阶段,通过改变生活方式对其进行干预和管理。

// 饮 食

饮食选择显著影响其他身体系统,例如内分泌、免疫和胃肠道系统。

避免不健康饮食

限制摄入食品添加剂、糖、饱和脂肪酸和精制碳水化合物等。

近年来,研究表明,西方饮食中富含加工或油炸食品、糖、精制谷物和酒精,与抑郁和焦虑症状呈正相关。2020 年的一项研究发现,食用加工食品会引发体内炎症,并对免疫系统产生连锁反应,可能会增加出现抑郁症状的风险。

富含脂肪的饮食可能促进焦虑和抑郁的发展或持续。高脂肪摄入不仅会导致肥胖,还会引起身体系统广泛的炎症。肠道微生物组可能会改变高脂肪饮食的有害影响,改善情绪和行为。

通过避免受污染的食物,改善饮食质量,增强身体的免疫力,并有助于抑郁症的治疗和康复。环境重金属污染的食物可能会含有铅、汞、镉等有害物质,海鲜也是需要格外关注的食物类型,因为海产品往往容易受到汞等重金属的污染。抑郁症患者需要特别留意,避免摄入这些污染物。

高脯氨酸食物与抑郁症相关

来自西班牙巴塞罗那赫罗纳生物医学研究所 (IDIBGI) 和庞培法布拉大学 (UPF) 的研究人员发现,较高的脯氨酸摄入量与抑郁症的发展有关。这项研究的结果发表在《细胞代谢》杂志上。

为了更多地了解饮食是否会导致抑郁症的发生,IDIBGI 研究人员将大约 100 名受试者分为三类非抑郁症、轻度抑郁症和重度抑郁症。从那里,他们分析了抑郁症诊断与肠道微生物组组成之间是否存在关系。

通过对氨基酸的代谢物分析,研究人员能够将体内脯氨酸与抑郁症评分最紧密地联系起来。

为了了解这种脯氨酸从何而来,研究人员依靠包含参与者饮食信息的调查问卷。脯氨酸再次成为对抑郁症影响最大的饮食因素。

在健康的受试者中,脯氨酸的摄入量是与抑郁评分最相关的项目。在进一步确定小鼠体内脯氨酸/抑郁症的联系后,研究人员试图通过将人类受试者的肠道细菌移植到小鼠体内来证实他们的发现。接受脯氨酸含量最高的细菌的小鼠表现出更多的抑郁症状。

什么是脯氨酸?

我们体内的蛋白质由 20 种特定氨基酸的各种组合组成,其中 9 种被认为是“必需的”。身体无法自行制造这九种氨基酸,我们需要通过饮食摄入它们。

脯氨酸是一种非必需氨基酸,这意味着我们的身体在生命的大多数阶段都可以产生足够的量。然而,在压力、康复或成长时期,这种氨基酸变得至关重要,因为我们的需求量超过了我们身体的制造量。

富含脯氨酸的食物

脯氨酸主要存在于许多动物源食品中。“脯氨酸最重要的来源是明胶和动物皮,这些食物富含胶原蛋白,是这种氨基酸的天然来源。

事实上,脯氨酸约占胶原蛋白总氨基酸的 10%。因此,含有胶原蛋白的食物,如骨头汤、鸡翅(带皮)、猪皮和明胶,是这种氨基酸的丰富来源

大多数肉类、鱼类和乳制品也含有脯氨酸。

需要避免脯氨酸来降低抑郁风险吗?

根据这些结果,看起来有必要从饮食中去除任何含有脯氨酸的食物,以降低患抑郁症的风险。

根据研究作者和我们经验还是不要那么绝对。毕竟许多富含脯氨酸的食物,包括肉类、鱼类和奶制品,都富含对正常生长、发育和免疫支持至关重要的营养素。

在建议减少饮食中这部分食物之前,我们认为需要进行更多的研究。

当然,关于抑郁症的饮食干预不只是避免某些食物的摄入,而是要建立一个全面健康的饮食习惯

健康饮食

2019 年的一项研究发现,富含水果、蔬菜、鱼类和瘦肉的健康饮食有助于降低抑郁症的临床水平。

有研究发现西班牙护理学生坚持地中海饮食与心理健康问题之间存在很强的相关性。坚持地中海饮食的参与者比没有坚持的人的焦虑和抑郁分数要低得多

地中海饮食(主要是纤维、鱼和全谷物),已被证明可以通过增加产短链脂肪酸菌丰度来调节肠道菌群组成,从而减少抑郁症的发作

也有研究发现强有力的证据表明,适度限制热量的健康饮食有助于改善抑郁症状。

多酚还被证明可以通过抑制参与氧化应激和炎症的丝裂原激活蛋白激酶途径来改善抑郁症状。多酚还作为益生元为微生物提供营养,两者相辅相成。

一项干预性随机临床试验表明,富含类黄酮的橙汁可以通过增加BDNF和毛癣菌科Trichophyton来缓解抑郁症。

总的来说,富含 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的食物,大量摄入蔬菜、水果、鱼、橄榄油、大豆、全谷物的健康饮食模式可能与降低抑郁风险相关。

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深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

// 动起来

缺乏身体活动是抑郁和焦虑的常见危险因素。在治疗重度抑郁症方面有大量研究表明,体育锻炼已被证明有助于预防、缓解和治疗症状。

定期锻炼对身体有好处,有助于增强力量和健康,而且对大脑和神经系统也有帮助。在剧烈运动期间,身体会释放内啡肽和多巴胺等神经递质,这有助于增加愉悦感和幸福感。

// 注重睡眠质量

睡眠质量是幸福感的重要指标。80% 的抑郁症患者自我报告存在睡眠障碍。晚上适当的休息(不要太多或太少)是控制抑郁症和保持精力充沛的好方法。为了达到最佳健康状态,建议七到八小时

除了适当的休息之外,充足的睡眠还有助于注意力、认知、记忆形成和情绪调节。

如果有睡眠问题,请持续保持良好的睡眠习惯。比如收起电子产品,睡前写日记,并制定一个轻松的睡前习惯来放松身心。

如果睡眠无法改善,请寻求医生的帮助。

// 冥想正念

当您处于抑郁状态时,很容易陷入消极的想法和情绪中。正念、冥想和呼吸练习可以成为抵御压力和焦虑、让你的大脑专注于当下的一种方法。还可以将正念应用于创造性追求,其中可能涉及日记、绘画、唱歌、玩耍、跳舞等活动。

从生物学角度来看,冥想对某些生理功能具有积极、显著的影响。练习冥想可以影响大脑结构、大脑网络,保持自主神经系统的稳态,甚至影响我们基因的运作方式。

练习正念也可以导致知觉转变。你的想法和情绪不再被视为压倒性的事件,而是一个有助于洞察和平静的时刻

// 走出去,感受新鲜空气

抑郁症的症状之一是很难起床,完成基本任务可能需要付出巨大的努力。如果忽视户外活动而更多地待在室内,可能会扰乱睡眠和昼夜节律,并导致维生素D 不足。

维生素D 水平下降与抑郁症之间可能存在关联。尽管研究仍然很少,但越来越多的研究表明维生素D 可以在缓解抑郁症方面发挥治疗作用。然而,它在促进免疫功能健康、细胞生长和维持骨骼健康方面的益处是众所周知的。

为了摆脱抑郁症,充足的自然阳光照射有助于满足每日维生素D。拥抱自然疗法,感受皮肤上的阳光,并在街区周围散步以改变环境。

// 依靠爱的人

当你感到沮丧时,你很容易孤立并拒绝与人交往的尝试。或者你可能在人群中却仍然感到孤独。然而,人类天生就是社会性动物。如果你的社会支持质量下降,它可能会加剧抑郁症状,并产生更多的孤独、内疚、羞耻和疏远感。

建议适当社交,是提高自尊、适应力、爱的途径——所有这些都有助于产生积极的心理健康结果。数十年的研究证明,与社区的较高社会关系质量与降低压力水平和抑郁症状有关。

哈佛大学成人发展研究对幸福进行了一项长期研究,发现人际关系可以产生精神和情感刺激(情绪助推器),并有助于抵消孤立感。哈佛大学的研究人员指出,人际关系是幸福和生活满意度的有力预测因素

// 尽可能寻找感激之情和欢笑

有可靠的科学证据表明,感恩可以改善认知和情感健康。研究的一项感恩干预措施是使用感恩情,在其中列出几周内每天让你感激的三到五件事感恩练习有助于增加积极情绪、主观幸福感、生活满意度,并减少抑郁症状。

研究发现幽默可以成为对抗抑郁症状和焦虑的重要应对机制。当你沮丧时,很难从任何事情中找到乐趣。即便如此,寻找令人愉快的活动仍然是件好事,比如观看搞笑的单口喜剧、拥抱宠物、沉迷于一部让人感觉良好的电影听音乐、犒赏自己一个热水澡,或者点你最喜欢的饭菜。做任何你喜欢做的事都可以带来快乐。

// 尝试摆脱情绪低落的小技巧

-简化生活,管理时间

列出日常任务清单,使用提醒便签,或者使用计划表有助于保持生活有条不紊。尽可能减少责任,为自己设定合理的目标。当感觉情绪低落时,允许自己少做一些事情。当感到沮丧时避免做出重大决定。

-写日记

作为治疗的一部分,可以通过表达痛苦、愤怒、恐惧或其他情绪来改善心情。

-阅读

阅读知名的自助书籍和网站。医生或治疗师会推荐书籍或网站以供阅读。

-战胜拖延

抑郁症的症状,例如疲劳和注意力不集中,很容易拖延。拖延事情会加剧抑郁。它会导致增加内疚、担忧和压力。制定短期目标并努力首先完成最重要的事情。成功完成的每一项任务都会帮你打破拖延的习惯。

-尝试社交或找到有用的团体

尝试参加社交活动,定期与家人或朋友聚会。许多组织支持联盟,提供教育、互助组、咨询和其他资源来帮助治疗抑郁症。参加各种心理小组也可以为心理健康问题提供帮助。抑郁症患者互助组可以与其他面临类似问题的患者建立联系并分享经验。

-避免酗酒

酒精似乎可以减轻抑郁症状,但从长远来看,它们通常会加重症状,使抑郁更难治疗。

3. 基于肠道菌群的干预

可以通过肠道菌群检测,了解整体菌群结构和异常指标,进行个性化干预。

如果发现核心菌属丰度低,有害菌丰度高菌群结构紊乱,那么可以配合使用抗生素或益生元等抑制过多有害菌,加以改善。

或者通过粪菌移植的方式适当改变菌群结构,从而有效改善。

发现异常菌群,可以针对缺乏菌群,通过补充益生菌,功能性补充剂等方式加以改善。

// 益生菌 & 益生元

益生菌

最近的荟萃分析和系统综述证实了益生菌在临床研究中的抗抑郁功效。相关动物研究也表明,这种作用与肠道菌群结构的调节有关。

研究人员使用罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri )干预CUMS小鼠,发现只有恢复乳杆菌水平才足以改善与应激相关的代谢变化和行为异常。

在另一项研究中,热灭菌的短双歧杆菌可以调节肠道菌群成分,从而预防慢性社交失败压力引起的抑郁症状。这种具有功能性食物成分的菌株可以用作新的疗法。

编辑​

doi: 10.7759/cureus.40293

益生元

每天 5 克的低聚半乳糖和 1 克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。虽然 EGCG 具有潜在的抗抑郁特性,但可能需要 3 克/天的较高剂量才能产生显着效果。

doi.org/10.3389/fnut.2023.1206468

益生菌和益生元联合给药

研究表明,益生菌和益生元的联合给药可以达到更大的抗抑郁效果。益生元的显著营养作用可能会提高益生菌的存活率,从而增强益生菌的抗抑郁能力

没有相关研究报告益生菌引起的戒断反应和副作用等问题,这似乎是一种很有前途的抑郁症干预措施。益生菌菌株、剂量和方法的最佳组合尚不精确。为了解决这些问题,还需要更多的随机、双盲、安慰剂对照试验来解开这个谜题。

//  粪菌移植

一种直接干扰肠道菌群的方法是粪便微生物群移植(FMT)。它在抑郁症和微生物结构紊乱方面的优异表现使我们看到了新的治疗方向。

在一项动物研究中,NLRP3 KO菌群移植显著改善了受体小鼠的抑郁样行为。在他们的研究中,FMT机制主要依赖于抑制抑郁小鼠中circHIPK2的表达

在人类受试者中,FMT也显示出类似的效果。在一份FMT作为抑郁症辅助治疗的病例报告中,入选的患者表现出抑郁症状的改善肠道菌群多样性的增加以及胃肠道症状的缓解

然而,这种影响并不持久,他们推测FMT的疗效与供体和受体的微生物相似性有关。FMT面临的主要挑战是提高成功率、最佳交付途径、捐赠者选择和其他需要探索的问题。

4. 治疗

// 药物

N-乙酰半胱氨酸(NAC)

NAC 通过其抗氧化、抗炎和谷氨酸调节活性,可能在多种精神疾病的治疗中发挥作用。

身体使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)来制造自身的抗氧化剂。医学上,NAC用于治疗对乙酰氨基酚中毒;只要在服药过量后的前 8 小时内服用,几乎 100% 有效。

根据对多项单独研究数据(包括 574 名抑郁症患者和健康参与者的数据)的一项审查,据报道,NAC 在使用 3-6 个月内有可能改善抑郁症状和整体日常功能。此外,据报道,抑郁症患者的情绪在 3-4 个月后得到改善。

NAC 还可以通过减少大脑的氧化应激来平衡情绪。例如,一项针对 76 名抑郁症患者的研究报告称,服用 NAC 的患者大脑抗氧化水平较高。

以上益处仅得到有限的小规模临床研的支持。在 NAC 推荐临床之前需要进行更长时间、更有力度的研究。

选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)

医生通常会先开一种 SSRI 药物。通常认为这些药物更安全,所产生的不适副作用一般少于其他类型的抗抑郁药。SSRI 药物包括西酞普兰(Celexa)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil、Pexeva)、舍曲林(Zoloft)、维拉佐酮(Viibryd)

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)

SNRI 药物包括度洛西汀(Cymbalta)、文拉法辛(Effexor XR)、地文拉法辛(Pristiq、Khedezla)和左米那普仑(Fetzima)

非典型抗抑郁药

这些药物不太适合归入其他任何抗抑郁药类别。这些药物包括安非他酮(Wellbutrin XL、Wellbutrin SR、Aplenzin、Forfivo XL)、米氮平(Remeron)、奈法唑酮、曲唑酮和伏硫西汀(Trintellix)。

三环类抗抑郁药

例如丙米嗪(Tofranil)、去甲替林(Pamelor)、阿米替林、多塞平、曲米帕明(Surmontil)、地昔帕明(Norpramin)和普罗替林(Vivactil)等这些药物可能都很有效,但是副作用往往比新型的抗抑郁药更严重。因此通常不会开三环类药物,除非您已经用过 SSRI,却没有起色。

单胺氧化酶抑制剂(MAOI)

反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)和异卡波肼(Marplan)等 MAOI 药物会产生严重的副作用,因此,一般在其他药物没有疗效的情况下才会开这些药物。使用 MAOI 时需要严格控制饮食,因为这类药物会和某些奶酪、泡菜、葡萄酒等食物以及某些药物和草本补充剂发生相互作用,危险甚至致命。司来吉兰(Emsam)是一种新型 MAOI,可以作为垫片贴在皮肤上,副作用少于其他 MAOI 药物。这类药物不能和 SSRI 药物联合使用。

鼻内艾氯胺酮

新药物,例如鼻内艾氯胺酮,可以快速发挥抗抑郁作用,特别是对于难治性抑郁症患者。以鼻喷雾剂的形式提供,通常在几个小时内迅速起效,缓解抑郁症状。使用艾氯胺酮的人通常会继续服用口服抗抑郁药以维持症状的改善。

多种药物

有时候可能需要尝试几种药物或联合用药,然后才能找到有效的药物。这需要耐心,因为对有些药物而言,完全起效及其副作用随着身体调整而缓解,需要数周或更长时间。

突然停药的风险

抗抑郁药需要一段时间(通常需要 4-8 周)才能发挥作用,睡眠、食欲和注意力问题通常会在情绪好转之前得到改善。

咨询医生前,请不要停止服用抗抑郁药。抗抑郁药一般不会上瘾,但有时会产生身体依赖性(这与上瘾不同)。突然停止治疗或多次漏服药物可能导致类似戒断的症状,突然放弃治疗可能导致抑郁症恶化。配合医生,逐渐安全减小剂量

// 中药类

早在中国汉代,张仲景就记载了治疗抑郁症的经典方剂,但其具体药理机制尚不清楚。在最近的研究中,一些中药的抗抑郁作用已被证明与肠道菌群相关。

例如,舒肝颗粒可以显著改善慢性约束应激小鼠的异常行为和海马炎症。后续的机制研究表明,其给药丰富了小鼠肠道中的丁酸单胞菌和节疣念珠菌,降低了拟杆菌的丰度,并与PI3K/Akt/mTOR途径密切相关。

五味子可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减轻抑郁小鼠的肠道微生态失调。

除了调节炎症,中药还在调节神经递质水平方面发挥作用。

莲心碱治疗可以缩短抑郁小鼠的不动时间海马中的DA、5-HT和NE等神经递质。同时,小鼠结肠中乳酸杆菌的相对丰度也有所增加

在另一项研究中,特异性抗抑郁药中药的靶点可以集中在嘌呤代谢的调节上。与中药相关的动物研究,如肉苁蓉藏红花酸,表明它们的抗抑郁作用与肠道菌群的调节密切相关。

除了动物研究,临床研究也提供了相应的证据。对患有抑郁症的癌症患者使用中药复方小柴胡汤进行干预。给药后,受试者的抑郁症状减轻,肠道微生态失调得到部分逆转(特别是减少副拟杆菌、Blautia和瘤胃球菌科细菌的丰度)。有趣的是,这种抗抑郁的草药也表现出一些抗肿瘤作用,其潜在机制涉及TLR4/MyD88/NF-κB信号传导。

值得注意的是,这些途径在涉及微生物群的抑郁症发病机制中也发挥着重要作用。最近的系统综述和荟萃分析也表明,与抗抑郁药相比,中药可以减少不良事件。鉴于目前的研究数量有限,准确总结中药治疗抑郁症的益处和风险还为时过早。

// 专业治疗

一旦注意到抑郁症的迹象或症状,与心理健康专家交谈将是至关重要的一步。值得信赖的治疗师可以识别模式,帮助情绪调节。

心理治疗

几种类型的心理治疗(也称为谈话疗法或咨询),可以通过教抑郁症患者新的思维和行为方式以及如何改变导致抑郁的习惯来帮助他们。

治疗抑郁症的循证方法包括:

  • 认知行为疗法(CBT)

一种谈话疗法,旨在帮助改变任何可能导致或恶化抑郁症的消极思想或行为模式。这种疗法通常也是短期的,重点是解决当前的问题并学习新的应对技巧。

  • 人际关系疗法(IPT)

治疗师通过帮助个体识别和处理与人际关系有关的困难,以及改善与他人的交流方式,来促进情绪上的积极变化。 解决几个常见的人际问题,包括失去、冲突、角色变化和人际孤立感。个体可以增强情感的稳定性和归属感,提高应对人际问题的能力。

心理健康服务远程医疗的发展提供了面对面治疗的替代方案,在某些情况下使人们更容易、更方便地获得帮助。对于过去可能对寻求心理健康护理犹豫不决的人来说,远程心理健康服务可能是比传统心理健康服务更容易的第一步

脑刺激疗法

如果药物或心理治疗不能减轻抑郁症状,脑刺激疗法可能是一种值得探索的选择。

拥有最多证据的脑刺激疗法包括:

  • 电休克治疗 (ECT)
  • 重复经颅磁刺激 (rTMS)
  • 迷走神经刺激 (VNS)
  • 磁癫痫治疗(MST)
  • 深部脑刺激(DBS)

ECT 和 rTMS 是使用最广泛的脑刺激疗法,其中 ECT 的使用历史最长。

替代疗法

每日晨光疗法是季节性情感障碍患者的常见治疗选择。光疗设备比普通室内照明明亮得多,被认为是安全的,但患有某些眼病或服用增加对阳光敏感性的药物的人不建议。

06
结 语

抑郁症不仅仅是一种精神疾病,还具有生理和解剖学改变,本文我们了解了抑郁症相关的基本知识,以及肠道菌群在抑郁症发展和症状表现中的重要性。深入了解抑郁症和肠道菌群之间的相互影响将有助于未来开发更有效的治疗策略,并提高患者的生活质量。

我们应该全面认识抑郁症,意识到其不仅仅是一种心理问题,而是一个涉及多个身体系统的综合性障碍。除了对心理状态的影响外,抑郁症还可以引起神经系统、免疫系统、心血管系统以及睡眠障碍等多方面的变化。

目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识,这是一个重要的研究方向,从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病产生影响。关于口腔微生物群与精神疾病的关联详见本次推文第二篇:

口-肠-脑轴与精神健康的关系

这些身体系统的紊乱可能进一步加剧抑郁症的症状,并对患者的整体健康状况产生负面影响。

在临床实践中,针对抑郁症的治疗需要不同科室的医生共同合作。未来更多需要整合心理治疗、药物治疗、营养治疗和包括菌群检测在内的综合性健康管理等多个领域的专业知识与技术,实施多学科联合治疗,为抑郁症的治疗提供全新的视角,并为未来研究和改进抑郁症治疗策略提供宝贵的经验。

吾日三省吾身:

每天给予自己足够的关怀和爱吗?

对自己的身心健康变化是否警觉并感兴趣?

是否意识到自己的情绪,并且能够充分处理和接纳它们?

希望大家都能健康快乐,远离抑郁。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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什么是胆汁酸,其与肠道微生物互作如何影响人体健康

谷禾健康

胆汁酸是一种代谢胆固醇的物质,它具有两个亲和性不同的区域,即一部分能够与水分子相互作用(亲水),而另一部分则不能与水分子相互作用(疏水)。

由于拥有这种两亲性质,胆汁酸能够在生物体内与胆固醇等脂类物质结合并形成混合物,从而起到降低血液中胆固醇水平的作用。

胆汁酸不仅是代谢胆固醇的物质,还有其他重要的功能。胆汁酸可以通过激活肝脏和肠道中的受体,调节血糖水平胆固醇代谢免疫信号等。

其中,初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆囊中的,而次级胆汁酸则是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸形成的。

随着研究的深入,发现肠道菌群胆汁酸人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸,影响其在体内的水平和作用,从而影响脂质代谢肝胆功能肠道健康等方面。

同时,胆汁酸也可以影响肠道菌群的组成和功能,维持肠道微生物的平衡和多样性。因此,肠道菌群胆汁酸之间的相互作用关系对于人体健康和疾病的发生、发展和治疗具有重要的意义。

肠道微生物主要的代谢产物包括:短链脂肪酸、色氨酸、胆汁酸等。

以往我们写过短链脂肪酸(详见:你吃的膳食纤维对你有帮助吗?)、

色氨酸(详见:色氨酸代谢与肠内外健康稳态 )。

本文我们主要阐述胆汁酸及其代谢,与肠道微生物群之间的关联及其在疾病中的作用。

本文目录/contents

Part1:胆汁酸及其代谢

Part2:影响胆汁酸代谢的因素

Part3:肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用

Part4:微生物群-胆汁酸相互作用的影响

Part5:微生物与胆汁酸在疾病中的作用

Part6:调节胆汁酸代谢的方法

Part7:结语

本文提及的专业名词缩写

FXR——法尼醇X受体,胆汁酸是FXR的天然配体,因此FXR又称为胆汁酸受体

SHP——是LRH-1(肝脏受体同源物-1)在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。

TGR5——又称G蛋白偶联胆汁酸受体,是一种胆汁酸受体。在外周组织器官如肝、脾、肾、脂肪等多种组织中表达水平较高,能调控脂类葡萄糖代谢

GLP-1——胰高血糖素样肽-1是一种由肠道细胞所分泌的激素,属于一种肠促胰岛素

FXR-Fgf15轴——回肠肠细胞中FXR的激活释放Fgf15(FGF19是人的同源基因),Fgf15通过门静脉循环到达肝细胞,与FGFR4结合并抑制CYP7A1,从而抑制肝细胞胆汁酸的合成。

Part1
胆汁酸及其代谢

▸ 胆汁酸

当胆固醇在肝细胞内代谢时,会产生一种叫做胆汁酸的化合物。胆汁酸可以溶解脂肪促进脂肪消化和吸收,同时还能帮助排泄体内多余的胆固醇

胆汁酸一般可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸

初级胆汁酸(primary bile acids):

初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆汁中的胆汁酸,它是胆汁中最主要的成分。初级胆汁酸的结构比较简单,含有羟基(-OH)和羧基(-COOH)等官能团,因此具有良好的水溶性。初级胆汁酸可以在肠道中与脂肪结合成胆汁酸盐,参与脂肪的乳化吸收过程。

初级胆汁酸包括胆酸鹅去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸。

次级胆汁酸(secondary bile acids):

次级胆汁酸是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸生成的,也称为微生物代谢产物。次级胆汁酸的结构更加复杂,它经过羟化、氧化、甲基化等反应后形成。次级胆汁酸相对于初级胆汁酸来说,具有更强的亲脂性生物活性

次级胆汁酸主要有去氧胆酸、石胆酸、甘氨去氧胆酸、牛磺去氧胆酸、甘氨石胆酸、牛磺石胆酸。

▸ 胆汁酸的结构与特点

胆汁酸的结构有助于它们的功能。胆汁酸一般由一个甾醇核心组成,该核心由三个六元碳环和一个五元碳环组成,通常具有5β-氢和沿前两个稠合环平面的顺式结构

一般胆汁酸的结构

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

胆汁酸的种类由与其结合的羟基、羧基、硫酸根和氨基酸基团的数量和位置决定。羟基和羰基面向甾醇核心的同一侧,而甲基面向相反的一侧。这使得胆汁酸具有两亲特性,因为一侧是疏水的,而另一侧是亲水的

胆汁酸的不同种类

Poland JC,et al.Physiology (Bethesda).2021

胆汁酸的疏水性取决于甾醇环上羟基和硫酸根的数量和位置,以及胆汁酸是否与氨基酸结合,在小鼠中主要是牛磺酸,在人类中主要是甘氨酸。

▸ 胆汁酸的肝肠循环

胆汁酸的肠肝循环是一个精细调节的过程。

初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇通过胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)介导途径或固醇27-羟化酶(CYP27A1)介导途径合成。

然后初级胆汁酸与牛磺酸甘氨酸结合,储存在胆囊中,然后在摄入食物后分泌到十二指肠中,以促进膳食脂质溶性维生素的吸收。

95%以上的胆汁酸会被重吸收

排入肠道的各种胆汁酸约95%以上要被重吸收。回肠部的重吸收是主动重吸收,其余肠段为被动重吸收,并运回肝脏进行代谢回收。

注:虽然少量初级胆汁酸可以通过被动扩散吸收,但有效吸收需要由回肠上皮细胞中表达的顶端胆汁酸转运蛋白 (ASBT) 介导的主动转运。结合的初级胆汁酸主要由回肠胆汁酸结合蛋白 (IBABP) 通过肠细胞转运。

这个过程在人体中每天发生4到12次,并确保维持胆汁酸稳态

人体胆汁酸的肠肝循环

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

▸  胆汁酸的细菌代谢

在肠道中,结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸,从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。

次级胆汁酸代谢的第一步是通过胆汁盐水解酶(BSH)水解氨基酸部分。胆汁盐水解酶在所有主要的肠道微生物(拟杆菌(Bacteroidetes)厚壁菌(Firmicutes)放线菌(Actinobacteria))中都是高度保守的,但由于它们对甘氨酸偶联或牛磺酸偶联的胆汁酸具有优先活性,因此在细菌之间是不同的

✦细菌对胆汁酸的代谢一般是有益的

细菌胆汁酸去偶联对一般细菌有益,因为它们从氨基酸和宿主那里获得能量,它降低了胆汁酸的毒性。然而,对于胆汁盐水解酶是否对细菌有益存在一些争论。

细菌其他的作用包括氧化脱硫,酯化和偶联。将在本文后面的章节具体展开描述。

从分类上看,多种细菌都能在体外将氨基酸胆汁酸结合,其中双歧杆菌(Bifidobacterium拟杆菌(Bacteroides肠球菌(Enterococcus的结合量最大。

微生物生产者的胆汁酸代谢

Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022

Part2
影响胆汁酸代谢的因素

药物运动饮食或其他不良状态导致肠道菌群组成或活性的改变都会扰乱胆汁酸代谢

影响细菌转化胆汁酸的因素

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

■ 肠道菌群失调

肠道微生物可以代谢胆汁酸,影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱,从而影响脂质代谢肝胆功能肠道健康等方面。

具体来说,肠道微生物失调可能会导致以下影响:

•胆汁酸合成减少:肠道微生物可以参与胆汁酸的合成过程,肠道微生物失调可能会导致胆汁酸合成减少,从而影响胆汁酸代谢

•胆汁酸代谢紊乱:肠道微生物可以代谢胆汁酸,影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱,从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。

•肠道屏障功能受损:肠道微生物失调可能会导致肠道屏障功能受损,从而影响肠道对胆汁酸的吸收和代谢

•炎症反应增加:肠道微生物失调可能会导致肠道炎症反应增加,从而影响胆汁酸代谢和肠道健康。

因此,保持肠道微生物的平衡和稳定,对于维持胆汁酸代谢的正常和健康具有重要的意义。

■ 药物

抗生素等药物对胆汁酸有着巨大的影响。抗生素治疗对宿主破坏最严重的代谢途径之一是胆汁酸代谢

•影响次生胆汁酸的水平

随着细菌的耗竭,可用于解除宿主胆汁酸结合的胆汁盐水解酶减少,次级胆汁酸也不再产生。因此,使用抗生素,可观察到共轭胆汁酸和一些次生胆汁酸水平下降

其他药物,如抗抑郁药物帕罗西汀,也可以扰乱胆汁酸水平

次级胆汁酸的损失进一步加剧了胆汁酸的失调,因为胆汁酸的生物合成被上调,导致初级胆汁酸库更大。

■ 运动

几项研究将锻炼与不同的胆汁酸联系起来,但结果存在一些矛盾。

•适度运动可增加胆汁酸的排泄

啮齿类动物研究发现,由于胃肠运动或胆固醇摄取增加,适度运动可增加胆汁酸排泄。然而,令人惊讶的是,这些啮齿动物的胆汁酸合成和信号传导不受运动的影响。

•运动可使循环胆汁酸总体减少

在人类中,持续时间的增加和运动的一致性导致血清和粪便胆汁酸的总体减少。这对结直肠癌非酒精性脂肪性肝病具有意义,其中循环胆汁酸增加与负面结果相关。

注:除了宿主胆汁代谢外,体育活动还可以逆转非酒精性脂肪性肝患者的微生物群失调,这可能导致不同的次生胆汁酸水平

此外,对运动训练有生理适应的长跑运动员具有较少的诱变性次生胆汁酸。需要更多的研究来阐明体育活动对肠道和肝脏中胆汁酸的影响。

■ 饮食

人们早就知道,饮食,尤其是脂肪纤维的摄入,可以极大地改变微生物群胆汁酸代谢

•胆固醇摄入多会提高胆汁酸总体水平

摄入胆固醇提高人体内胆汁酸的总体水平,因为胆固醇是胆汁酸的前体,并上调胆汁酸的合成途径

在高脂肪饮食的人群中,由于表达7α-去羟化酶和表达胆汁酸水解酶的细菌数量的增加次生胆汁酸和非共轭胆汁酸水平特别高

•纤维诱导胆汁酸的排泄、抑制其吸收

相比之下,膳食纤维可以在胃肠道消化过程中通过吸附作用促进胆汁酸的排泄以及抑制胆汁酸在肠道的吸收

高脂肪、低纤维饮食的胆汁酸特性与结肠癌患者有关。最近的一篇文章表明,小鼠的热量限制减少了总胆汁酸,包括石胆酸和去氧胆酸,也减少了总微生物群的含量

■ 肝胆系统疾病或怀孕

•肝胆系统疾病会导致胆汁酸代谢紊乱

肝胆系统疾病如肝硬化、胆囊疾病等可能会影响胆汁酸的合成和代谢,导致胆汁酸代谢紊乱和相关疾病的发生。

肝细胞受到了损伤,就会出现代谢问题,导致患者的总胆汁酸偏高

•孕妇的总胆汁酸会偏高

怀孕期间孕妇体内的孕激素水平改变会引起胆汁酸代谢异常,从而使得孕妇总胆汁酸偏高

■ 遗传因素

一些遗传因素也可能会影响胆汁酸代谢,特定的宿主基因变异会影响胆汁酸代谢和肠腔内的胆汁酸含量,导致相关疾病的发生。

Part3
肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用

肠道菌群调节胆汁酸的转化、合成等

人类与微生物群的交流部分依赖于宿主受体对微生物代谢物的反应。微生物群通过几种关键的宿主胆汁酸受体调节胆汁酸的代谢和转运

肠道菌群调节胆汁酸主要体现在生物转化生物合成胆汁酸的运输

胆汁酸信号传导和网络

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

1

肠道菌群调节胆汁酸的生物转化

胆汁酸在肝脏中合成并通过胆道系统释放到肠道,部分释放到远端回肠或结肠,在那里它们被肠道菌群进一步代谢。

✦影响胆汁酸生物毒性和肠道吸收

肠道微生物可以改变胆汁酸,因为它们具有不同的 胆汁酸代谢酶。肠道微生物群通过去结合、7ɑ-脱羟基、异构化、氧化、脱硫和酯化来调节胆汁酸的化学多样性,进而影响其生物毒性肠道吸收

去共轭和7ɑ-脱羟基是两个值得注意的反应。

主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步

胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征,包括双歧杆菌(Bifidobacterium乳杆菌(Lactobacillus、肠球菌(Enterococcus)、梭菌(Clostridium)、拟杆菌(Bacteroides等。

✦小部分细菌通过脱羟基作用转化胆汁酸

已经表明,怀孕期间分泌胆汁酸水解酶的拟杆菌丰度增加促进胆汁酸解偶联,从而减少肠细胞胆汁酸的摄取。

胆盐水解酶去结合的胆汁酸随后通过肠道菌群产生的7ɑ-脱羟基作用脱水,并最终转化为次级和三级胆汁酸。

然而,7α-脱羟基作用仅由少数厌氧物种进行,目前的估计表明,只有大约0.0001%的结肠细菌可以进行这种反应,占肠道微生物群总数的不到0.025%

16S rRNA 序列分析表明,这些细菌主要是梭菌属,包括C.hiranonisC.scindensC.hylemonae(簇 XIVa)和C.sordelli(簇 XI)。

在大肠中,梭菌属物种可以通过7α-脱羟基作用胆酸鹅去氧胆酸分别转化为去氧胆酸石胆酸

✦氧化反应导致差向异构化

氧化环氧化在胆汁酸的微生物修饰和代谢反应中也受到特别关注,一些肠道微生物合成能够进行可逆氧化还原反应和羟基环氧化的羟基类固醇脱氢酶 (HSDH)。

羟基类固醇脱氢酶(HSDH)活性存在于肠道微生物群的四个主要类别中:

放线菌门(Actinobacteria);

变形菌门(Proteobacteria);

厚壁菌门(Firmicutes);

拟杆菌门(Bacteroidetes)。

这些氧化反应最终会导致差向异构化。然而,由于缺乏合适的分析方法,人们对微生物通过羟基类固醇脱氢酶调节胆汁酸异构化反应的机制知之甚少,但这些反应性胆汁酸的疏水性毒性是无可辩驳的。

✦肠道微生物的破坏导致胆汁酸代谢紊乱

2019年进行的一项研究支持肠道微生物群的破坏会导致胆汁酸代谢紊乱。这项研究发现,在接受各种抗生素治疗的大鼠的血浆和粪便中,牛磺酸结合的胆汁酸显著增加,而游离胆汁酸减少,胆汁酸的多样性也显著降低

一项较早的研究还指出,肠道微生物群对胆汁酸有显著影响。无菌小鼠胆汁酸的多样性减少,并且缺乏未结合的和次级胆汁酸。

注:与正常小鼠相比,盲肠、结肠和粪便中的胆汁酸水平降低,但胆囊和小肠中的胆汁酸水平升高

✦微生物群影响胆汁酸受体信号

实验研究进一步证明了微生物群影响FXR信号。当用tempol处理小鼠时,减少了乳酸杆菌属。及其胆汁酸水解酶改变肠道微生物群的活性,导致厚壁菌门:拟杆菌门比率降低次级胆汁酸降低,以及牛磺酸-β-鼠胆酸 (T-β-MCA) 积累。

Tempol是一种超氧化物歧化酶(SOD)类似物,可有效中和活性氧

虽然次级胆汁酸是有效的FXR激动剂,而T-β-MCA是FXR拮抗剂,但抑制胆汁酸受体信号会导致胆汁酸合成增加和胆汁酸库大小增加

但由于参与胆汁酸脱氢的梭状芽孢杆菌簇XI和XVIa的减少,胆汁酸多样性下降脱硫弧菌(Desulfovibrionales也可以逆转这一过程,脱硫弧菌负责从饮食和宿主来源代谢含硫化合物。富含脱硫弧菌的肠道微生物群可以调节胆汁酸的代谢,从而使肠道产生更多的次生胆汁酸。

2

肠道菌群影响胆汁酸的生物合成

✦影响关键酶的表达从而调节胆汁酸的合成

肠道微生物群对胆汁酸形成的调节是复杂的,包括由至少17种不同酶催化的几个反应步骤。然而,更重要的是,肠道微生物群对胆汁酸的代谢会影响许多参与胆汁酸从头合成的关键酶的表达,包括CYP7A1、CYP7B1、CYP8B1和CYP27A1。

在厚壁菌中,可以通过FXR-FGF15/19 反馈机制调节胆汁酸的合成。在肝细胞中,通过来自 SHP/LRH-1/LXRα 的负反馈调节胆汁酸合成

SHP是LRH-1在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。

抑制过程

一旦肝脏FXR被激活,SHP就会立即被触发以抑制LRH转录,从而抑制CYP7A1和CYP8B1转录。在肠道细胞中,FXR通过FXR/FGF19/FGFR4通路抑制胆汁酸合成,其中FXR诱导FGF19/FGF15,后者又与FGFR4和β-klotho复合物结合,触发 MAPK/ERK1/2 通路并最终抑制该基因CYP7A1在肝脏中的表达。

✦没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂

研究证实肠道在没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂。肠道微生物群可以通过降低T-MCA水平和促进回肠中FXR依赖性FGF15的表达来抑制CYP7A1和胆汁酸的合成,从而表明肠道微生物群通过FXR-FGF15/19反馈机制调节胆汁酸的合成

注:正如已经提到的,脱硫弧菌(Desulfovibrionales)衍生的硫化氢除了有利于含7α-脱羟基细菌的生长外,还可以诱导肝脏 FXR 抑制CYP7A1表达和胆汁酸合成。

3

肠道菌群调节胆汁酸的运输

微生物群还可以通过法尼醇X受体(FXR)反馈机制调节胆汁酸运输

✦通过影响法尼醇X受体调节胆汁酸的重吸收

肝脏中FXR的激活诱导胆盐输出泵(BSEP)、MRP、OSTα和OSTβ复合物以增强胆汁酸的肝脏消除,同时通过抑制Na+/牛磺胆酸盐对肝细胞中基底外侧NTCP和OATP1B1和OATP1B3的下调来减少胆汁酸重吸收

肠道中的法尼醇X受体激活上调肠道胆汁酸结合蛋白 ,以促进胆汁盐通过回肠肠细胞,并增强OSTα和 OSTβ表达以帮助胆汁酸从肠道进入门脉循环

OSTα/β——有机溶质转运蛋白,一种表达在肠上皮细胞基底膜的异二聚体蛋白,主要负责转运胆汁酸入静脉血。

此外,法尼醇X受体可以通过下调ASBT,通过SHP和FGF15/19通路调节肠细胞和胆管细胞对胆汁酸的重吸收

ASBT——顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白

胆汁酸影响肠道菌群的结构、多样性

肠道中的胆汁酸被微生物群进一步代谢,进而影响微生物组成。胆汁酸已被证明对肠道微生物群有直接和间接的影响。

胆汁酸是微生物群丰度多样性代谢活性的重要决定因素。

1

破坏了胆汁酸不耐受细菌的结构

研究表明,较高的胆汁酸浓度表现出抗菌活性,当胆汁酸不耐受细菌暴露于高浓度胆汁酸时,胆汁酸 会溶解磷脂并分离内在的膜蛋白,导致细胞膜被完全破坏,导致细胞内物质溢出。

除了膜损伤外,胆汁酸还通过干扰RNA二级结构、破坏大分子的稳定性、引起DNA损伤和促进蛋白质错误折叠,从而破坏肠道微生物的组成,从而表现出直接的抗菌活性

在胆汁酸喂养的大鼠中,厚壁菌门的丰度显著增加,丹毒丝菌(Erysipelotrichi)和梭状芽胞杆菌(Clostridia)中的一些微生物也增加了。

✦胆汁酸的含量对不同细菌作用不同

一般来说,胆汁酸池的减少似乎有利于革兰氏阴性细菌的生长,这些细菌能够产生脂多糖,其中一些具有致病潜力

相比之下,随着胆汁酸池的增加,观察到革兰氏阳性厚壁菌门的生长,从而促进了次级胆汁酸的产生。

2

影响微生物群的多样性及功能

尽管它们具有毒性作用,但胆汁酸也支持微生物群的多样性。在人体中,牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要

✦胆汁酸的分泌可以提供能量支持微生物多样性

虽然尚未证实其机制,但胆汁酸的分泌可能提供足够的能量来支持大量微生物的多样性。除了成分的改变,胆汁酸还改变了微生物群的功能能力

例如,去氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺酰脱氧胆酸会破坏小鼠中细菌的核苷酸和碳水化合物代谢

3

抑制细菌的过度生长

研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位,通过使用口服胆汁酸,以诱导法尼醇X受体激活,从而抑制细菌过度生长

✦胆汁酸受体诱导抗菌肽和宿主免疫反应

这是因为法尼醇X受体可以诱导参与肠道保护的基因,法尼醇X受体诱导抗菌肽产生和宿主免疫反应调节来塑造微生物组。

在回肠中缺乏法尼醇X受体受体表达细胞的小鼠也表现出肠道微生物数量的变化,拟杆菌厚壁菌的数量分别增加和减少。其主要原因是法尼醇X受体敲低后胆汁酸的合成增加,这表明胆汁酸可以抵消法尼醇X受体信号通路,从而影响肠道微生物的组成

小结

一般来说,肠道微生物群胆汁酸之间存在双向相互作用

肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢,相反,胆汁酸可以改变肠道菌群的组成

因此,维持胆汁稳态对肠道微生态非常重要。然而,还需要更多的研究来了解胆汁酸肠道微生物群的功能操作如何影响宿主-微生物群的交流。

Part4
微生物群-胆汁酸相互作用的影响

微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持,调节先天免疫和适应性免疫,并调节定植抵抗力

胆汁酸对宿主细胞的影响主要由膜相关和胆汁酸受体介导,包括法尼醇X受体(FXR)、G蛋白偶联受体5(TGR5)、孕烷X受体(PXR)和维生素D受体(VDR)。

FXR和TGR5在、回肠远端和结肠、上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞中高度表达。除了在调节胆汁酸合成中的作用外,这两种受体对于维持肠道屏障完整性限制炎症都是必不可少的。

注:胆汁酸激活TGR5的能力不同,顺序为石胆酸>去氧胆酸>鹅去氧胆酸>熊去氧胆酸>胆酸。

➤ 调节肠道屏障

肠上皮细胞形成紧密连接的能力对于肠屏障的形成和维持至关重要。几项研究支持胆汁酸调节紧密连接功能中的作用。

胆汁酸介导的肠道屏障功能调节

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

▷肠道通透性与胆汁酸浓度有关

在喂食高脂肪饮食的小鼠和大鼠中,肠道通透性增加紧密连接蛋白表达减少与盲肠和血浆胆汁酸浓度的改变有关,总胆汁酸库和次级胆汁酸增加

法尼醇X受体缺失会增加肠道通透性

胆汁酸对肠上皮完整性的调节是由其激活受体的能力介导的。在小鼠和大鼠胆管结扎胆汁流阻塞模型中,法尼醇X受体的缺失增加肠道通透性细菌移位,并降低了紧密连接蛋白的表达

同样,在化学诱导的结肠炎小鼠模型中,法尼醇X受体的激活限制了上皮屏障的通透性并防止了肠道炎症

法尼醇X受体在肠上皮稳态中的作用是通过FGF蛋白介导的。补充喂食去氧胆酸的小鼠会出现生态失调,这会减少胆汁酸去结合,从而限制FXR-FGF15轴的激活并损害粘膜屏障功能

G蛋白偶联受体5缺陷小鼠肠道通透性增加

此外,与野生型小鼠相比,G蛋白偶联受体5缺陷小鼠表现出紧密连接的表达改变肠道通透性增加并且更易患化学诱导的结肠炎,表明这种胆汁酸受体在维持肠道屏障中的作用。

▷诱导上皮细胞增殖

胆汁酸还诱导肠上皮细胞增殖限制细胞凋亡。在小鼠中,次级胆汁酸石胆酸熊去氧胆酸防止肠道炎症并限制上皮细胞凋亡。胆汁酸通过作用于肠道干细胞中的G蛋白偶联受体5受体来促进上皮再生

牛磺胆酸诱导肠上皮细胞增殖

在体外,化学激动剂对法尼醇X受体的刺激增加了肠上皮细胞的运动和伤口闭合。牛磺胆通过表皮生长因子受体(EGFR)和胞外调节蛋白激酶(ERK)激活在体外诱导肠上皮细胞增殖,而去氧胆酸通过法尼醇X受体依赖性机制抑制细胞增殖

最后,高脂肪饮食诱导的去氧胆酸增加通过减少3型先天淋巴细胞的数量来减少肠道干细胞的增殖和分化,从而减少潘氏细胞杯状细胞

▷调节粘液层的形成和组成

胆汁酸还调节粘液层的形成和组成,粘液层由浸泡在抗菌药物(如防御素)中的粘蛋白组成。

补充鹅去氧胆酸粘蛋白转录增加

在化学诱导的结肠炎小鼠模型中,法尼醇X受体的激活可防止产生粘蛋白的杯状细胞的损失。补充鹅去氧胆酸饮食的小鼠表现出潘氏细胞α-防御素的表达增加,杯状细胞Muc2(粘蛋白2-编码基因)的转录增加,回肠上皮C型凝集素Reg3β和Reg3γ的成增强

次级胆汁酸去氧胆酸具有刺激作用,而熊去氧胆酸在体外抑制人β-防御素-1和β-防御素-2的表达和分泌,这可能对维持肠道稳态也有影响。

➤ 调节免疫稳态

微生物群产生的胆汁酸调节免疫的不同方面,包括诱导炎症基因募集先天性适应性免疫细胞

微生物衍生的胆汁酸调节肠道先天性和适应性免疫

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

▷调节促炎基因表达

胆汁酸受体FXR、TGR5和PXR调节促炎基因表达。在化学诱导的结肠炎小鼠模型中,FXR缺陷恶化,而FXR激动剂奥贝胆酸治疗可防止粘膜炎症促进抗菌基因的表达。

胆汁酸受体影响促炎基因的表达

此外,法尼醇X受体可以通过直接结合促炎基因的启动子,以不依赖于SHP的方式调节促炎基因的表达

病原体相关分子模式激活Toll样受体4会导致促炎基因启动子释放NCor1,从而激活其转录。最后,孕烷X受体和维生素D受体直接抑制NF-κB信号,从而减少促炎反应

▷限制炎性体的产生

胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装,而TGR5环磷酸腺苷(cAMP)途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活,这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。

施用胆汁酸可减轻部分炎症

去氧胆酸石胆酸直肠给药于各种小鼠结肠炎模型可减轻炎症,部分是通过作用于TGR5受体。因此,溃疡性结肠炎患者体内菌群失调引起的次级胆汁酸缺乏可能会促进炎症,而炎症可以通过恢复次级胆汁酸水平得到缓解。

相反,另一项研究报告称,结肠中的去氧胆酸给药可部分通过刺激组织蛋白酶B释放来激活 NLRP3 炎性体,这会增加巨噬细胞分泌白细胞介素-1β并加剧结肠炎

鉴于结肠炎模型中次级胆汁酸的相反作用,需要进一步的研究来更好地了解其在肠道炎症中的作用。

▷影响免疫细胞的募集和分化

胆汁酸还指导各种免疫细胞的募集和分化。与野生型小鼠相比,法尼醇X受体缺陷小鼠在结肠炎期间表现出炎症细胞募集减少

接受鹅去氧胆酸补充剂的小鼠表现出向肠粘膜募集的单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞减少,其中鼠伤寒沙门菌(S.Typhimurium)柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染期间B细胞的相对数量增加

最近的研究表明,次级胆汁酸的氧代、异代和同种异体调节T细胞分化

在体内,微生物群衍生的IsoDCA通过限制法尼醇X受体活性增加树突状细胞的免疫刺激特性,从而间接促进结肠调节性T细胞的分化。

▷通过抑制中性粒细胞迁移限制肠道炎症

暴露于固有层中的胆汁酸会驱动效应细胞TH1和TH17中的氧化应激。效应T细胞在迁移到回肠时通过上调外源性转运蛋白多药耐药蛋白1(MDR1,也称为P-糖蛋白)的表达来适应,以限制胆汁酸驱动的氧化应激。

胆汁酸与短链脂肪酸协同作用限制了肠道炎症

胆汁酸和微生物群衍生的短链脂肪酸协同作用,调节MDR1的表达,抑制中性粒细胞迁移,从而限制肠道炎症

总之,肠道微生物组产生次级胆汁酸的能力是调节炎症以及先天和适应性免疫细胞募集、分化和激活的重要因素。

相反,适应性免疫调节微生物群和次级胆汁酸的产生。因此,维持这些因素之间的平衡对于维持肠道稳态是必要的。

➤ 增加病原体定植抗性

微生物群通过竞争资源和产生限制细菌生长的代谢产物,如短链脂肪酸,来保护细菌免受机会性感染

微生物群衍生的限制细菌生长的代谢产物可以被视为选择最适合环境的代谢特征的栖息地过滤器。微生物群通过与宿主合作来防止机会病原体在肠道定植

微生物群介导的胆汁酸代谢和对病原体的防御

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

▷增强了对病原体的防御

微生物群对胆汁酸的调节在保护宿主免受致病性感染方面发挥作用。

在人类中,肠道微生物群中胆汁酸水解酶的丰度和活性越高,通过降解激活病原体毒力基因表达的牛磺胆酸,对霍乱弧菌Vibrio cholerae)感染的抵抗力就越强

次级胆汁酸对艰难梭菌具有定值抗性

将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的共生细菌提供了对艰难梭菌C. difficile)的定植抗性。初级胆汁酸可诱导艰难梭菌孢子萌发,而次级胆汁酸对营养细胞有毒

编码操纵子的共生梭菌通过产生抑制艰难梭菌萌发、生长和毒素产生的次级胆汁酸来保护艰难梭菌不受感染

石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有抵抗性

在体外,次级胆汁酸石胆酸去氧胆酸对白色念珠菌具有直接的抗真菌活性。相反,通过改变微生物群组成和减少肠道单核吞噬细胞和TH17细胞的数量,向抗生素治疗的小鼠施用牛磺胆酸会加剧白色念珠菌的定植和传播

因此,微生物群对胆汁酸的作用调节了定植抗性,直接通过抑制病原体生长或间接通过调节粘膜固有适应性反应

▷作为致病菌和病原体的环境信号

由于胆汁酸及其代谢产物是肠道环境的关键特征,许多机会性病原体利用这些线索来调节肠道定植所需的毒力因子的表达。

粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC) 是一种独特的常驻粘膜相关病理细菌,克罗恩病患者中富含这种细菌。利用特定的肠道环境来增加它们的复制并诱发炎症

在管腔中,胆汁酸促进AIEC毒力基因的表达,例如有利于细菌在肠道中持久存在的鞭毛蛋白FliC,以及促进细菌与潘氏斑相互作用和生长的长极性菌毛LpF。

此外,胆汁盐的存在激活了次级代谢途径,使AIEC能够使用乙醇胺作为氮源,使用丙二醇作为碳源,从而赋予这些菌株相对于其他共生细菌的竞争优势。但也与脂多糖协同作用,触发白细胞介素-1β的产生和TH17细胞的激活,从而促进T细胞依赖性肠道炎症

影响病原菌的毒力和运动性

鼠伤寒杆菌(S.Typhimurium)暴露于胆汁会增加其VI型蛋白分泌系统(T6SS)的活性,将具有抗菌活性的效应蛋白输送到邻近细胞,从而杀死共生细菌并成功地在肠道定植。

在霍乱弧菌(V. cholerae)中,初级胆汁酸增加了毒力和运动性。艰难梭菌(C. difficile)在宿主定植过程中诱导胆汁酸快速流入肠道,这有助于孢子萌发和生长

▷会记住过去的感染,以便在未来更好地抵抗

肠道病原体感染会破坏胆汁酸的回肠吸收和胆汁酸产生的内分泌调节

表现出更强的定值抗性

实验小鼠在感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)数周后,表现出对肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumoniae更强的定植抗性

潜在的机制是感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis),一种侵入回肠派尔氏斑块的肠道病原体增加了肠道微生物群中Deltaproteobacteria的丰度。

注:Deltaprotoebacteria是一类代谢胆汁酸衍生的牛磺酸的细菌。

Deltaproterobacteria摄入牛磺酸会导致硫化氢的释放,可以通过有氧呼吸抑制肺炎克雷伯菌生长

Deltaproteobacteria丰度的增加也增强了对柠檬酸杆菌(C.rodentium)的定殖抗性,是一种需要氧气才能在肠道环境中生长的病原体。

这些研究表明微生物群衍生的硫化氢限制了兼性厌氧机会性病原体的生长。

注意

尽管结肠中胆汁酸浓度的增加可能有利于增强定植抵抗力,但胆汁酸浓度过高与炎症性疾病结直肠癌有关。

因此,需要对胆汁酸代谢进行精细调节,以增强定植抵抗力,同时限制对宿主的有害影响。

Part5
微生物与胆汁酸在疾病中的作用

肠道菌群胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸,影响其在体内的水平和作用,从而影响脂质代谢肝胆功能肠道健康等方面。

同时,胆汁酸也会影响艰难梭菌感染癌变细胞周期失调。下面谷禾列举了胆汁酸在影响人类疾病中的一些例子。

宿主和微生物群依赖性胆汁酸对人类疾病的影响

编辑​

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

➦ 代谢疾病

代谢综合征是指至少有以下三种体征的个体:高血压肥胖、血液甘油三酯水平升高或血糖水平升高

患有代谢综合征的人有多种疾病的风险,包括糖尿病、中风、心脏病和结直肠癌

√肠道菌群改变胆汁酸对代谢稳态非常重要

遗传、饮食和环境都在代谢性疾病中起作用,其中包括微生物群胆汁酸组成。微生物群通过增加膳食能量收获、调节食欲和改变胆汁酸池代谢稳态至关重要。

√次级胆汁酸与非酒精性脂肪肝相关

抗生素相关的厚壁菌门细菌丰度减少次级胆汁酸的消耗与代谢综合征患者胰岛素敏感性降低相一致,而微生物群依赖的次级胆汁酸水平增加非酒精性脂肪肝相关,强调了微生物群相关胆汁酸代谢健康的重要性。

√次级胆汁酸影响脂质和葡萄糖稳态

虽然次级胆汁酸可能有助于缓解代谢综合征,但其机制尚不清楚。胆汁酸受体如FXR和TGR5维持脂质(胆固醇和甘油三酯)和葡萄糖稳态

被胆汁酸激活的受体增加胰岛素敏感性

被胆汁酸激活的TGR5通过诱导胰高血糖素样肽-1(GLP1)的分泌而增加胰岛素敏感性。虽然FXR的激活也会增加GLP1的分泌,但它在代谢性疾病中的作用是复杂的,似乎是特定于环境的。

在一些研究中,激活FXR对胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平有有益的影响。例如,肝脏FXR激活通过抑制SREBP1c脂质生成途径来抑制甘油三酯的产生。

√胆汁酸通过法尼醇X受体活性影响代谢

包括奥贝胆酸在内的强效合成FXR激动剂的临床试验显示,非酒精性脂肪肝患者体重减轻,可能是通过刺激棕色脂肪分化和代谢

然而,关于奥贝胆酸对非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗的影响,有相互矛盾的报道。此外,在一些研究中,敲除小鼠体内的法尼醇X受体与激活法尼醇X受体有相似的效果(防止体重增加增加胰岛素敏感性)。

FXR基因敲除小鼠的益处依赖于微生物群,因为微生物群从这些小鼠转移到无菌小鼠可以减轻体重降低体脂率胰岛素敏感性

因此,在检查胆汁酸对肥胖和代谢性疾病的影响时,应仔细考虑肠道和肝脏FXR活性

➦ 艰难梭状芽胞杆菌感染

艰难梭菌感染(CDI)是全世界范围内最常见的感染之一,一部分感染者为无症状携带者,严重的患者可能出现腹泻发烧,甚至会死亡。

当正常的微生物群被抗生素耗尽时,就会出现艰难梭菌感染。抗生素消耗的常驻微生物群减少了分泌抗菌肽的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)的数量,而梭状芽胞杆菌通常控制艰难梭菌的数量。

√微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染有益

此外,原生微生物群将原发性胆汁酸转化为继发性胆汁酸对于预防艰难梭菌感染至关重要。事实上,抗生素相关的原发性胆汁酸升高继发性胆汁酸水平降低复发性艰难梭状芽胞杆菌感染有关。

一些初级胆汁酸会诱导艰难梭菌到产毒状态

微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染的益处是多方面的。某些初级胆汁酸,包括胆酸牛磺胆酸甘氨胆酸,可诱导艰难梭菌从孢子萌发到活跃的产毒状态

次级胆汁酸能直接抑制艰难梭菌的生长

相反,去氧胆酸石胆酸已被证明能直接抑制艰难梭菌的萌发和生长。这部分解释了为什么编码胆汁酸的梭状芽胞杆菌(如C. scindens)产生次生胆汁酸可以保护艰难梭菌感染

注:C.scindensClostridium也分泌抗艰难梭菌的抗菌剂,与去氧胆酸和石胆酸结合使用更有效

次级胆汁酸可以降低艰难梭菌毒性

次级胆汁酸也直接结合并隔离艰难梭菌毒素B(TcdB)以降低其毒性。细菌胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染很重要,这一认识可能会提供新的治疗选择。

粪菌移植作为抗生素的替代方法已被证明可以通过恢复次级胆汁酸来成功减轻艰难梭菌感染

➦ 胃肠道炎症与癌变

肠道菌群相关的胆汁酸会影响胃肠道炎症肿瘤的发展。

早在20世纪30年代,去氧胆酸就被证明会引起小鼠注射部位的肿瘤。特别是与高脂肪饮食相结合,两种主要的次级胆汁酸(去氧胆酸和石胆酸)长期以来都与胃肠道癌症有关,特别是结直肠癌肝细胞癌

√胆汁酸影响致癌作用

微生物群的组成和胆汁酸合成潜力对炎症癌症的进展至关重要。

高脂肪饮食更容易发生肝细胞癌

高脂肪饮食喂养的小鼠更容易发生肝细胞癌,部分原因是革兰氏阳性群体增加,它们通过7α-去羟基化酶产生去氧胆酸

由于其疏水性,次级胆汁酸如去氧胆酸和石胆酸比初级胆汁酸更具有致癌性。在肝细胞癌和结直肠癌中,疏水性胆汁酸的癌症加速是基于它们损伤细胞诱导炎症的能力。

未结合的疏水性去氧胆酸和石胆酸更容易作为清洁剂破坏细胞膜诱导细胞损伤反应。

抑制法尼醇X受体活性进一步加剧了次级胆汁酸的致癌潜力。许多研究已经观察到人类结直肠癌中法尼醇X受体激活降低,法尼醇X受体敲除小鼠易患结肠和肝脏肿瘤

作为胆汁酸的受体,法尼醇X受体是癌症进展过程中脂质代谢细胞信号中断事件之间的重要联系

炎症会降低法尼醇X受体的激活从而影响癌变

炎症,特别是通过NF- κB信号通路分泌肿瘤坏死因子白细胞介素-1β降低了法尼醇X受体的激活。因此,上述细胞对去氧胆酸和石胆酸的促炎反应会促进癌变

法尼醇X受体失活还会增加胆汁酸的合成减少肝细胞的胆汁酸输出,进一步加剧胆汁酸积累介导的损伤和炎症

细菌水解的牛磺酸偶联胆汁酸的促癌作用的另一种机制已被提出。去偶联释放的牛磺酸最终通过磺酸代谢为硫化氢,这是一种强效致癌物

√炎症性肠病中胆汁酸代谢失调

炎症性肠病是胃肠道慢性炎症性疾病的集合,最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠,而克罗恩病可以同时影响小肠结肠

在炎症性肠病发作期间,肠上皮发炎并失去屏障的完整性。虽然炎症性肠病的病因尚不完全清楚,但与肠道菌群的大规模变化有关。

炎症性肠病中胆汁酸代谢明显失调,特别是当微生物群被破坏时。活动性炎症性肠病患者粪便中共轭胆汁酸水平升高,次级胆汁酸水平降低

注:一项利用计算预测炎症性肠病患者和健康人微生物群的解偶联修饰潜能的研究发现,炎症性肠病患者微生物群的胆汁酸代谢潜能受到干扰

次级胆汁酸受体促进肠上皮再生并预防肠道炎症

次级胆汁酸激活G蛋白偶联受体5(TGR5)可促进肠上皮细胞再生预防肠道炎症。胆汁酸受体FXR和 TGR5被胆汁酸衍生物或其他激动剂激活,刺激靶向通路以调节肠道稳态预防炎症和肿瘤发生。

炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸受体

Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022

然而,一些因素使胆汁酸微生物群和炎症性肠病之间的关系复杂化。特别是,活动性炎症性肠病患者肠道转运率的增加减少了总微生物群数量限制了代谢胆汁酸的足够反应时间。

胆汁酸能预测炎症性肠病的早期缓解

胆汁酸不仅与疾病发生高度相关,而且能够预测炎症性肠病的早期缓解。在最近发表的一项研究中,进行了粪便宏基因组学、血清代谢组学和蛋白质组学,以揭示预测炎症性肠病中抗细胞因子和抗整合素治疗的不同反应的微生物决定因素。

血清胆汁酸,如甘氨石胆酸钠、甘氨脱氧胆酸和熊去氧胆酸的富集可预测接受抗细胞因子治疗的炎症性肠病患者的早期病情缓解

此外,微生物种类的多样性与与抗细胞因子反应相关的缓解可能性呈正相关,这表明微生物特征可能有利于炎症性肠病的生物治疗反应

√胆汁酸与结直肠癌发病相关

根据2020年美国癌症协会的统计数据,在美国,结直肠癌是男性和女性癌症死亡的第三大原因。炎症性肠病和结直肠癌密切相关,炎症性肠病被认为是结直肠癌的主要风险因素

与炎症性肠病类似,结直肠癌也是一种与肠道菌群密切相关的异质性疾病。鉴于肠道微生物群与结肠肿瘤发生之间的联系以及结直肠癌的异质性,多组学技术已被应用于了解疾病的病因学、发现预后或预测性生物标志物以及开发治疗或预防药物。

人体炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸

Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022

胆汁酸合成基因与结直肠癌显著相关

研究发现胆汁酸合成相关基因的丰度与人类结直肠癌显著相关。

在对来自七个不同国家的八项结直肠癌研究进行的无偏倚荟萃分析中,胆汁酸基因在基因组和转录组水平上都在结直肠癌患者的粪便中高度富集,这可能被用作结直肠癌诊断的替代生物组标志物

胆盐水解酶与结直肠癌存在联系

在另一项关于人类微生物组的全球宏基因组研究中,主要来自厚壁菌门的胆汁酸水解酶基因的丰度与结直肠癌呈负相关,这与之前显示结直肠癌患者中厚壁菌门减少的研究一致, 表明胆盐水解酶丰度与人类结直肠癌之间的关系。

胆汁酸含量与肿瘤风险相关的研究:

在一项全基因组鸟枪法宏基因组学和代谢组学研究中,粪便样本取自结直肠肿瘤不同阶段的患者,研究了多步肿瘤发生过程中的微生物组和代谢组学变化。多发性息肉样腺瘤患者的去氧胆酸显著增加

在欧洲癌症与营养前瞻性调查队列中的一项病例对照研究中,七种血浆胆汁酸的水平,包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸和甘胆酸等与结肠癌风险呈正相关,而未结合的胆汁酸和三级胆汁酸癌症风险无关

其他研究发现,在粪便代谢组学研究中,血清胆汁酸在腺瘤组中升高,并与拟杆菌Bacteroides)呈正相关而与健康对照相比,结直肠癌患者粪便样本中的熊去氧胆酸有所减少

一些研究表明去氧胆酸可能有助于结直肠癌的发病机制,不过还需要更多的研究来确定其他胆汁酸,尤其是原发性胆汁酸人类结直肠癌中的作用。

➦ 胆固醇结石

胆固醇结石病 (GS) 是一种世界范围内流行的疾病,尤其是在西方国家。最近的调查发现,它在中国上海的发病率超过12%

√胆汁酸分泌异常与胆结石形成相关

导致胆结石的先决生化障碍是胆囊中胆固醇过饱和胆汁的形成。研究中,我们发现胆固醇结石患者和胆结石易感小鼠的粪便中富含脱硫弧菌Desulfovibrio),诱导胆结石形成。

肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强

我们进一步证明,携带脱硫弧菌与肠道微生物群活化胆汁酸脱羟基作用导致的次级胆汁酸产生增加有关,导致胆汁酸疏水性增加,从而促进肠道胆固醇吸收,导致肝脏胆固醇积聚胆汁胆固醇分泌增强

微生物群促进胆固醇结石形成的潜在机制

Hu H,et al.Nat Commun.2022

√易患胆结石的微生物群调节胆汁酸的方式:

易患胆结石的微生物群(富含脱硫弧菌)通过以下方式调节肝胆汁酸代谢

(1) 增加7α-脱羟基细菌在盲肠中产生更多的次级胆汁酸

(2) 产生硫化氢并调节肝FXR-CYP7A表达,这些物质影响胆汁酸的合成以及在肝脏中的重吸收

(3) 导致去氧胆酸增加,进而提高胆汁酸的疏水性指数,抑制肝胆汁酸合成;

(4) 促进肠道胆固醇吸收,导致肝脏胆固醇超载;(5) 促进小管胆固醇分泌到胆汁中并诱导胆固醇胆结石形成。

Part6
调节胆汁酸代谢的方法

通过改变微生物群的组成或微生物群代谢某些胆汁酸的能力,或通过施用次生胆汁酸,来控制微生物胆汁酸代谢,具有提供健康益处的潜力。

随着研究阐明了特定胆汁酸对健康的确切影响,治疗可以从更普遍的改变微生物群的方法(例如,粪便移植、益生菌和益生元)转向专门针对单个胆汁酸

✔ 粪菌移植

粪便微生物群移植是将健康供体的粪便微生物转移到受体患者,最初是为了恢复完整的微生物群而开发的。

•粪菌移植可以治疗艰难梭菌感染

粪菌移植治疗艰难梭菌感染的成功可能部分是由于恢复了依赖胆汁酸水解酶的次级胆汁酸生产

尽管一些初级胆汁酸,如牛磺胆酸,促进艰难梭菌孢子萌发,但次级胆汁酸去氧胆酸和石胆酸抑制艰难梭菌生长和艰难梭菌孢子发芽,并且它们的水平在艰难梭菌感染抗性个体中升高

•减轻肠道炎症等相关疾病

虽然粪菌移植在治疗溃疡性结肠炎方面的效果不一,但石胆酸的衍生物3-oxo LCA的恢复与粪菌移植相关,并表明次级胆汁酸减轻疾病方面的作用。

减少产生胆汁酸水解酶的细菌缓解肠易激综合征

粪菌移植可以通过减少胆汁酸水解酶活性细菌的数量来缓解腹泻型肠易激综合征相关的次级胆汁酸过量产生

•粪菌移植也可用于治疗生态失调

粪菌移植也在小鼠身上进行了研究,以治疗观察到微生态失调的各种其他情况(例如衰老)。

粪菌移植缺乏特异性

粪菌移植广泛应用的主要限制之一是其在调节微生物群方面缺乏特异性,这可能导致意想不到的不良反应

在完整的细菌群落及其对人类健康的影响尚不清楚的情况下,设计一种成功的粪菌移植治疗方法仍然具有挑战性。

✔ 使用益生菌

具有明确胆汁酸代谢特性的活微生物可用于改变生态失调疾病中的胆汁酸库

•使用益生菌更具针对性

与粪菌移植相比,益生菌的优势在于它们更具针对性,具有明确的作用机制。具有7α-去羟基化活性的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.),特别是C.scindens,被证明可以通过产生抑制性的次级胆汁酸消除艰难梭菌

注:通过基因工程,来自具有7α-脱羟基活性的细菌的操纵子已被移植,以将这些益处赋予共生产孢梭菌菌株。这种方法可以将胆汁酸合成归因于各种共生细菌,并精确地生成需要的胆汁酸。

生孢梭菌——能够成为具有发展前景的癌症治疗手段

•益生菌可以调节胆汁酸受体

益生菌的使用可以调节胆汁酸受体如法尼醇X受体、维生素D受体的激活。

•益生菌通过调节胆汁酸降低胆固醇水平

益生菌混合物VSL#3可以治疗肠易激综合征溃疡性结肠炎,但也含有表达胆汁酸水解酶的细菌,可以增加胆汁的解结和排泄。

VSL#3通过抑制FXR-FGF15途径上调肝脏胆汁酸生物合成。这种作用可能有利于降低循环中的胆固醇水平

•益生菌还可以减少肠道炎症和肿瘤形成

然而,同样的益生菌混合物在结直肠癌患者中可能具有相反的恢复法尼醇X受体激活的效果。事实上,施用VSL#3可防止结直肠癌相关的胆汁酸下调,并减少炎症肿瘤形成

另一种活性益生菌,罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242,在人类中具有类似的抗炎降胆固醇作用,这表明这些细菌的有益作用依赖于将共轭胆汁酸转化为次级胆汁酸

✔ 施用次级胆汁酸

与其给药产生胆汁酸的细菌,不如直接给药具有生物活性的次级胆汁酸,因为它们具有相似的预期效果。

•施用熊去氧胆酸可以抑制胃肠道癌症

熊去氧胆酸主要用作抗胆汁淤积剂,是原发性胆道自身免疫性疾病(如原发性胆道胆管炎)患者的主要治疗选择,但也可能抑制胃肠道癌症(如结直肠癌和肝细胞癌)的进展。

注:熊去氧胆酸减轻结直肠癌的发生是由胆汁酸膜受体TGR5介导的。

•施用次级胆汁酸降低了结肠炎的严重程度

胆汁酸也可能有助于结肠炎患者的症状缓解。石胆酸代谢物通过调节转录因子RORγt和产生线粒体活性氧,支持T细胞分化为调节性T细胞而不是促炎性T辅助17细胞。

这种次级胆汁酸介导的对调节性T细胞分化的促进降低了结肠炎的严重程度,并且部分地解释了细菌联合治疗小鼠结肠炎的益处。

•改善肥胖患者胆固醇及甘油三酯含量

熊去氧胆酸和石胆酸均为法尼醇X受体激动剂,可通过FXR-FGF15途径减轻代谢综合征。由于FXR-FGF15的激活,肥胖小鼠在接受熊去氧胆酸和石胆酸治疗后,胆固醇、血浆甘油三酯和血浆脂肪酸水平降低了。

因此,产生这些次生胆汁酸的细菌,如狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis),有助于降低高脂血症

注:合成的FXR激动剂奥贝胆酸是一种被批准用于治疗原发性胆道胆管炎的药物,并且在治疗非酒精性脂肪性肝炎肥胖症方面也取得了成功。

提示

虽然直接补充胆汁酸可以产生对致癌结肠炎代谢综合征有益的结果,但这些效果可能只在治疗期间持续。相反,改变微生物群增加胆汁代谢可能有助于延长效果。因此调节肠道微生物群的平衡十分重要。

Part7
结语

细菌转化胆汁酸的失衡是代谢性炎症性感染性肿瘤性疾病的重要因素,主要通过胆汁酸受体的失调来实现。

由于许多胆汁酸受体在胃肠道以外的组织中表达(例如,脑,T细胞和平滑肌),因此值得进一步研究胆汁酸在其他部位的影响。

随着对肠道菌群胆汁酸的深入研究,我们将更好地了解它们在人类健康中的作用机制,以及它们与人类疾病的关系。

同时,我们也将探索更多的方法来维护肠道菌群胆汁酸的平衡,如饮食、运动、药物等。这些研究将为预防和治疗相关疾病提供新的思路和方法,为人类健康事业做出更大的贡献。

主要参考文献

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Hu H, Shao W, Liu Q, Liu N, Wang Q, Xu J, Zhang X, Weng Z, Lu Q, Jiao L, Chen C, Sun H, Jiang Z, Zhang X, Gu A. Gut microbiota promotes cholesterol gallstone formation by modulating bile acid composition and biliary cholesterol secretion. Nat Commun. 2022 Jan 11;13(1):252. doi: 10.1038/s41467-021-27758-8. PMID: 35017486; PMCID: PMC8752841.

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肠道微生物群:心力衰竭的新治疗靶点

谷禾健康

心力衰竭 Heart Failure(HF)

心力衰竭是一种严重的心血管疾病,其特点是较高的发病率和死亡率,同时也会带来高昂的医疗成本。

一般都认为心力衰竭是老年人的疾病,但其实心力衰竭已经呈现年轻化趋势。

以上症状都有可能与早期心力衰竭相关。发生心力衰竭时,血液通常会回流并导致液体在肺部积聚,从而引发气短

长期熬夜睡眠不足,不健康饮食,吸烟酗酒,压力大,过度劳累等各种因素日积月累都有可能导致心律失常,诱发突发性心衰。

越来越多的证据表明,心力衰竭与肠道微生物群变化相关

肠道微生物群失调会导致肠道屏障功能受损,从而使肠道中的有害物质和细菌进入血液循环系统,引发炎症反应。这些炎症因子会进一步损害心脏功能,导致心力衰竭的发生和发展。

肠道微生物群还可以通过产生代谢产物,如短链脂肪酸、TMAO等,影响心血管系统的功能。

本文主要介绍有关肠道微生物群及其代谢物对心力衰竭的影响,以便更好地理解这种多层次的复杂关系。

更深入地了解人体肠道微生物组、心力衰竭和相关风险因素之间的相互作用,对于优化基于微生物群调节的治疗策略提供个体化治疗非常重要。

本文主要内容:

01 了解心力衰竭

心力衰竭的类型

心力衰竭的症状

心力衰竭的形成

心力衰竭的发病率

心力衰竭的风险因素

02心力衰竭&肠道屏障功能受损和炎症

03心力衰竭的肠道菌群变化

04心力衰竭的风险因素和肠道菌群

西方饮食

肥胖

2型糖尿病

高血压

05与心力衰竭相关的肠道菌群代谢产物

苯丙氨酸

TMAO

短链脂肪酸

胆汁酸

06 肠道菌群与心血管药物的相互作用

强心甙类药物

血液稀释剂

β-阻断剂、ACEi和ARBs

他汀类药物

07 基于肠道菌群的干预措施

饮食方式

特定食物

益生菌

益生元

抗生素

粪菌移植

生活方式

08 结语

01
什么是心力衰竭?

心力衰竭是一种心脏疾病,指心脏无法泵出足够的血液来满足身体需要,导致身体器官缺氧水肿等症状。

图源:American Heart Association / watchlearnlive.heart

▼ 

心力衰竭的类型

根据急缓程度区分:

  • 慢性心力衰竭(持续性)
  • 急性心力衰竭(突发性)

两者可以互相转变。

根据部位区分:

  • 左侧心力衰竭
  • 右侧心力衰竭

左侧和右侧心力衰竭不同,左侧心力衰竭比右侧心力衰竭更常见

左侧心力衰竭可能出现的症状有:

呼吸困难;咳嗽;疲劳(即使休息后也极度疲倦);手指和嘴唇呈蓝色;嗜睡;注意力不集中;平躺无法入睡。

右侧心力衰竭可能出现的症状有:

恶心(胃部不适)和食欲不振、腹部疼痛(胃周围区域);脚踝、脚、腿、腹部和颈部静脉肿胀;需要经常小便;体重增加。

根据射血分数区分:

  • 收缩性心力衰竭(射血分数降低,HFrEF)
  • 舒张性心力衰竭(射血分数保留,HFpEF)

注:射血分数是心脏强度的指标。在临床常用于判断心功能的基本情况以及心力衰竭的诊断,射血分数越低,心脏的泵血功能就越弱

  • 射血分数正常在 50%~70%之间;
  • 40% ~ 49% 是中等射血分数,可能没感觉到症状;
  • 低于40% 是射血分数降低的心力衰竭。

收缩性心力衰竭:心脏无法将足够的血液泵出,导致心脏收缩功能下降。

舒张性心力衰竭:心脏在舒张时无法完全放松和扩张,导致心脏无法充分填充血液,从而降低了心脏泵血的效率。

▼ 

心力衰竭症状

  • 活动时或躺下时气短
  • 疲劳和虚弱
  • 腿部、踝部和足部肿胀
  • 快速或不规则心跳
  • 晚上醒来呼吸急促
  • 运动能力下降
  • 持续咳嗽或哮鸣伴有白色或粉红色带血黏液
  • 肚子区域(腹部)肿胀
  • 体液积聚导致体重急速增长
  • 恶心和食欲不振
  • 难以集中注意力或警觉性降低
  • 如果心力衰竭由心脏病发作引起,则会出现胸部疼痛

▼ 

心力衰竭的形成

大多数情况下,心力衰竭是由另一种损害心脏的疾病引起的,比如冠心病、心脏炎症、高血压、心肌病、心律不齐等。

我们知道,心力衰竭是心肌无法泵出足够的血液来满足身体的需求,那么在心力衰竭的初始阶段,心脏会通过一些方式来弥补:

  • 心脏变大。心脏伸展从而更强烈地收缩并跟上身体泵送更多血液的需求。随着时间的推移,这会导致心脏扩大。
  • 心肌质量增加。肌肉质量的增加是因为心脏的收缩细胞变大了。这让心脏跳动更强劲。
  • 心跳更快。这有助于增加心脏输出量。

身体还会通过其他方式进行补偿:

  • 血管变窄以保持血压升高,试图弥补心脏失去的力量。
  • 肾脏保留了更多的盐和水,而不是通过尿液排泄。这会增加血液量,有助于维持血压,并使心脏泵送得更强。但随着时间的推移,这会使心脏负担过重,使心力衰竭恶化。

以上是身体的补偿机制,这就可以解释为什么有些人在心脏开始衰退多年后才意识到自己的病情。

▼ 

发病率

根据 Framingham 心脏研究的数据,心力衰竭的患病率随着年龄的增长而增加,该研究估计:

50 – 59 岁:

心力衰竭患病率为 8 / 1000;

80 – 89岁:

男性为66/1000,女性患病率为79/1000。

发病率随着年龄的增长而急剧增加

在 65 岁后,心力衰竭的发病率每增加10岁就会翻一倍,而在同年龄段的女性中,发病率会翻三倍

所有年龄段的血压和BMI越高,终身风险越高

▼ 

风险因素

以下人群更容易患心力衰竭:

  • 冠状动脉疾病
  • 糖尿病
  • 高血压
  • 心律不齐
  • 先天性心脏病
  • 睡眠呼吸暂停
  • 甲状腺疾病
  • 心脏瓣膜病
  • 肥胖
  • 病毒感染
  • 久坐不动
  • 吸烟
  • 过量饮酒
  • 吃高脂肪、高胆固醇、高钠的食物

02
心力衰竭 & 肠道屏障功能受损和炎症

心力衰竭中的“肠道假说”表明,肠道微生物群、其代谢物与心力衰竭发病机制之间存在密切关系。

这种细菌易位出现在心力衰竭中,是导致胃肠道结构和功能改变的各种机制的结果,从内脏充血到宿主的免疫防御系统。

心力衰竭的肠-心轴

doi.org/10.3390/cells12081158

心力衰竭患者 ⇒ 肠道屏障功能受损

肠道结构和功能的改变是心力衰竭患者微循环紊乱的结果。在这些患者中,尤其是在疾病失代偿的形式中,肠道微生物群落的正常组成被打破,这是由于肠道灌注不足导致的,从而导致局部pH肠腔缺氧

肠壁水肿

有证据表明,与心力衰竭相关的肠道上皮功能受损:这种改变似乎是肠道灌注减少缺血的结果。心输出量降低导致全身循环向多个终末器官的适应性再分配。因此,肠壁水肿增加肠壁增厚与肠道通透性标志物、血液白细胞和循环C-反应蛋白水平的增加正相关

肠道吸收能力降低,上皮通透性增加

除了肠壁水肿外,心力衰竭还表现为肠道吸收能力降低和上皮通透性增加,促进了多种肠道细菌和/或内毒素(如脂多糖)的通过,从肠道进入全身循环

脂多糖黏膜屏障功能恶化

脂多糖是革兰氏阴性菌壁的生物活性成分,具有潜在的免疫刺激活性,通过使用Toll样受体4(TLR4)模式识别受体。

在心力衰竭患者中,在肝静脉中发现高浓度的脂多糖,支持肠道菌群的肠道易位过程的假设。此外,据推测,脂多糖本身可以加剧黏膜屏障功能恶化,导致心力衰竭进展。

心力衰竭患者 ⇒ 炎症

内毒素易位导致炎症因子水平升高

内毒素肠吸收刺激系统炎症因子水平的增加。根据目前的数据,心力衰竭与慢性炎症状态相关,这种微生物易位可以诱导或加速炎症,间接影响心肌细胞的正常功能。

循环细胞因子水平升高,心力衰竭患者预后不良,与脂多糖相关

循环细胞因子水平的升高对应于心力衰竭患者生存中更严重的临床症状和更差的预后。心力衰竭患者的血清TNF-α、IL-1和IL-6水平直接受到现有脂多糖数量的影响,目前认为脂多糖是高炎症性疾病的主要因素

而在失代偿的心力衰竭患者中,脂多糖水平似乎与全身炎症标志物直接相关,并且在心力衰竭代偿后降低。治疗后血浆细胞因子水平并不一定会下降,这表明随着疾病的进展,其影响是持续的。根据两项大型随机安慰剂对照试验,使用TNF- α拮抗剂均不能降低心力衰竭患者的住院或死亡风险。

所有的心力衰竭患者炎症水平上升

另一项针对心力衰竭伴射血分数降低(HFrEF)患者的研究,该患者具有不同的疾病严重程度,或采用了先进的干预措施,如心脏移植(HT)或左心室辅助装置(LVAD),评估了他们的血液和粪便标本。从纽约心脏协会(NYHA)的I级到IV级的所有受试者,炎症标志物水平都有所增加

治疗后水平下降,但未到正常,脂多糖仍处高位

在左心室辅助装置和心脏移植治疗后,他们的水平下降,但未能达到正常值。然而,所有NYHA级别的脂多糖水平均有所增加,并且在心脏移植和左心室辅助装置干预的患者中仍保持升高。

与脂多糖类似,血清中IL-6、IL-1β和TNF-α水平的升高也诱导肠通透性,促进炎症细胞因子增加和内毒素易位的恶性前馈循环。

03
心力衰竭的肠道菌群

肠道微生物群已被证明对心力衰竭有很大影响。心力衰竭患者有更多的致病菌和更少的有益菌。

心力衰竭肠道菌群变化

在心力衰竭中,由于射血分数降低,肠道血流量减少,氧气输送减少。这使肠道容易滋生致病性厌氧菌

综合目前的研究来看,与对照相比,心力衰竭患者肠道菌群主要变化如下:

下列菌群丰度增加

↑↑ Ruminococcus gnavus 瘤胃球菌属

↑↑ Escherichia Shigella

↑↑ Streptococcus 链球菌

↑↑ Veillonella 韦荣氏球菌属

↑↑ Actinobacteria 放线菌门

↑↑ Pseudomonadota 假单胞菌门

↑↑ Klebsiella 克雷伯菌

↑↑ Salmonella 沙门氏菌

↑↑ Campylobacter 弯曲杆菌

↑↑ Candida 念珠菌

↑↑ Enterococcus 肠球菌属

下列菌群丰度减少

↓↓Eubacterium 真细菌

↓↓Prevotella 普雷沃氏菌属

↓↓ Faecalibacterium 粪杆菌属

↓↓ Faecalibacterium prausnitzii 普拉梭菌

↓↓ SMB53

↓↓ Megamonas 巨单胞菌属

↓↓ Dorea longicatena

↓↓ Roseburia intestinalis

↓↓Dialister 戴阿利斯特杆菌属

↓↓ Blautia 经黏液真杆菌属

↓↓ Collinsella 柯林斯氏菌

α多样性随着疾病严重程度的增加而降低

尽管接受了LVAD或HT等治疗,但仍保持较低水平,这可能是由于持续的炎症。随着心力衰竭发展到晚期内毒素血症和全身炎症水平增加,细菌群落的肠道多样性降低

几项关于急性失代偿或稳定型HFrEF患者肠道细菌谱的研究报告称,与健康个体相比,心力衰竭患者的α和β多样性显著降低

心力衰竭相关的肠道菌群失调因患者年龄而异

与已知患有心力衰竭的年轻患者相比,老年患者表现出拟杆菌门水平下降变形菌门、假单胞菌门数量

在所有已知的心力衰竭患者中,毛螺菌科Dorea longicatenaEubacterium rectale的数量都有所减少,而与年轻患者相比,Clostridium clostridioforme普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii)在老年心力衰竭患者中的数量更少

下表中总结了关于心力衰竭患者肠道微生物群的研究。

doi.org/10.3390/cells12081158

04
心力衰竭的风险因素和肠道菌群

患有心力衰竭的人有各种危险因素,但他们中的大多数人患有高血压、肥胖、血脂异常、糖尿病、遗传易患心力衰竭、吸烟、久坐不动的生活方式或不健康的饮食。新证据表明,肠道微生物群及其代谢物也可能对心力衰竭危险因素产生影响。

西方饮食

西方饮食的特点是摄入高糖精制碳水化合物,血糖指数高;抑制一氧化氮合酶的含量,导致心肌氧化功能障碍、心肌肥大和心肌细胞重塑,所有这些都是心力衰竭的诱发因素

西方饮食:通过菌群代谢增加TMAO,胆固醇积累,动脉粥样硬化,心力衰竭风险增加

这种饮食富含快餐食品会导致微生态失调,其菌群特征是假单胞菌Pseudomonadota)和Bacillota水平升高,从而增加TMAO和神经酰胺的水平,促进巨噬细胞中的胆固醇积累,并加剧动脉粥样硬化的发展。

西方饮食诱发心力衰竭

doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516

西方饮食通过肠道微生物群代谢为 TMA,然后 TMA 在肝组织中转化为 TMAO。TMAO 积累在许多病理过程中触发胆固醇,包括运输和泡沫细胞形成,从而诱发心力衰竭。

西方饮食还会导致心肌中的脂质积聚、慢性炎症和肥胖。快餐食品加工中使用的食品添加剂(包括亚硝酸盐和磷酸盐)水平的增加心力衰竭风险的增加有关。它们改变了厚壁菌与拟杆菌的比例。

西方饮食:构建肠道屏障菌群减少,屏障破坏

西方饮食还改变了肠道屏障的通透性,其特征是拟杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽孢杆菌属、乳酸杆菌属和Akkermansia muciniphila以及所有促进肠道屏障细菌的水平降低。此外,肠壁完整性似乎被脱硫弧菌属和Oscillibacter的增加破坏

扩展阅读:AKK菌——下一代有益菌

肥胖

研究表明,肥胖及其相关的代谢障碍,包括高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗,与心力衰竭密切相关。

肥胖 ⇒ 促炎

肥胖及其相关的心脏代谢因子(胰岛素抵抗、血脂异常和腹部肥胖)加剧促炎环境,也就是促炎细胞因子水平升高。

肥胖 ⇒ 血容量改变

内皮功能障碍一氧化氮不可用,可能导致HFpEF的左心室肥大以及收缩和舒张功能障碍。此外,肥胖会导致血管系统和血容量的改变,这与氧气消耗的增加有关,导致心室肥大、平均肺动脉压增加和左心室舒张压升高

肥胖 ⇌ 肠道菌群变化

在动物和人类研究中,在大多数研究中,肥胖似乎与厚壁菌门和拟杆菌门之间的比例改变有关,拟杆菌门减少厚壁菌增加。肠道拟杆菌数量与肥胖有关。

限制热量饮食并减肥的肥胖者肠道微生物群中拟杆菌类的比例似乎较高。具体而言,所有产短链脂肪酸菌Clostridium bartlettiiAkkermansia muciniphila和双歧杆菌都高脂肪饮食诱导的肥胖及其代谢并发症呈负相关

扩展阅读:肠道菌群与肥胖


2 型糖尿病

2型糖尿病是心力衰竭和其他心血管疾病的强相关危险因素

已知2型糖尿病患者粪杆菌、双歧杆菌、Akkermansia、拟杆菌和Roseburia降低Roseburia、拟杆菌和Akkermansia具有抗炎作用。拟杆菌和Akkermansia水平下降导致紧密连接基因表达不足,“肠漏”加剧,从而导致内毒素血症。

扩展阅读:肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

此外,产丁酸菌普拉梭菌和Roseburia nestiinalis的丰度降低,会导致脂肪酸代谢失调,导致氧化应激及其相关的心脏代谢不良表现。

另一方面,2型糖尿病与梭杆菌属、瘤胃球菌属厚壁菌门的细菌呈正相关,这些细菌都具有促炎活性。

扩展阅读:2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用


高血压

与血压正常的对照组相比,持续升高的血压患者的厚壁菌与拟杆菌比例更高(高达5倍)。此外,高血压时,肠道菌群以产乳酸菌属(如TuricibacterStreptococcus为主,而产短链脂肪酸菌属(如Clostridiaceae、Bacteroides、Akkermansia)似乎减少。其中一些相关的肠道菌群稳态扰动部分与心力衰竭发病有关,并增加心衰进展的风险。

扩展阅读:认识肠道微生物及其与高血压的关系

05
与心力衰竭相关的肠道菌群代谢产物

经典的心力衰竭的生物标志物:利钠肽(NP)、脑型钠尿肽(BNP)、BNP的N-末端原激素肌钙蛋白测量,已被欧洲心脏病学会和美国心脏协会纳入心力衰竭的诊断和治疗指南。

肠道微生物衍生的代谢物也可以在心力衰竭的发病机制中发挥重要作用。通过产生包括短链脂肪酸三甲胺(TMA) / 三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 和胆汁酸在内的活性生物代谢物,肠道微生物群会影响宿主生理。

影响心力衰竭的微生物代谢产物及相关治疗策略

doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516


苯丙氨酸

苯丙氨酸:与炎症细胞因子呈正相关,是心力衰竭的独立预测因子

这些代谢物可被视为肠道微生态失调的生物标志物,并且可以预测已知患有心力衰竭的患者的炎症。血浆苯丙氨酸水平升高的患者表现出炎症细胞因子(IL-8、IL-10)、C反应蛋白 (CRP) 水平升高,并伴有更高的死亡率。而甘氨酸表现出抗炎作用,似乎提供保护细胞和心脏。对从 FINRISK 和 PROSPER 队列收集的数据进行的分析中,苯丙氨酸是心力衰竭的独立预测因子。


TMAO

升高的TMAO水平与心力衰竭的风险相关

TMAO 是一种由包括厚壁菌和假单胞菌属在内的肠道细菌产生的代谢产物,从胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱发酵中获得。

高饱和脂肪和高糖饮食导致的 TMAO 水平升高,可导致纤维化、心肌炎症和舒张功能受损。瘤胃球菌、普雷沃氏菌和梭状芽孢杆菌属和毛螺菌科丰度增加,以及拟杆菌门水平降低,表明其血浆中的 TMAO 水平较高

心力衰竭相关生态失调的特点是循环中高水平的TMAO,能够通过促进心肌纤维化和促炎作用来刺激心脏重塑。现有证据表明,TMAO 水平升高会刺激具有促炎作用的细胞因子(包括 IL-1β 和 TNF-α)的过度表达,以及 IL-10 和其他具有抗炎特性的细胞因子的减弱。

TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物

与健康人相比,心力衰竭患者的血浆TMAO水平升高。TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物,独立于B型钠尿肽(BNP)和传统风险因素,因为TMAO水平可预测这些患者的死亡率。

TMAO血浆值升高对应于左心室舒张功能障碍的晚期。TMAO也可被视为HFeEF的预后预测因子和这一特定类别患者的风险分层标志物

对于住院的心力衰竭急性失代偿患者,TMAO水平升高与肾功能下降相关,可作为心力衰竭恶化死亡或再次入院风险升高的预测指标

TMAO水平还与血红蛋白、肌酐、BUN和NT-proBNP相关。

肉碱相关代谢产物与不良预后有关

特别是L-肉碱和乙酰-L-肉碱与短期预后(急性事件后30天)有关,而TMAO与长期预后(急性事件后1年)有关。


短链脂肪酸

短链脂肪酸属于胃肠道中肠道微生物产生的代谢产物。短链脂肪酸对心力衰竭具有保护作用,并在维持肠道屏障的完整性方面发挥主要作用:在粘液产生中,它们在抗炎保护中具有活性。

肠道菌群产生的短链脂肪酸对心血管系统的下游影响

doi: 10.1038/s41569-018-0108-7.

肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过以下方式发挥其心血管作用:

  • 通过促进粘液产生间接改善肠道屏障功能;
  • 激活肾小球旁器官 (JGA) 和外周血管系统中的嗅觉受体 51E2(OR51E2),导致肾素释放增加和血压升高,从而抵消游离脂肪酸受体 3(FFAR3);
  • 激活组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 和抑制组蛋白脱乙酰酶 (HDAC),从而抑制炎症、平衡基因调控和调节免疫细胞活化。

扩展阅读:缺血性中风和肠道菌群之间的桥梁:短链脂肪酸


胆汁酸

胆汁酸(BA)是由肠道微生物合成的胆汁代谢物,在脂质代谢中起着关键作用。饮食习惯、禁食昼夜节律对胆汁酸的产生和重吸收有影响。

胆汁酸信号传导的受体,如法尼醇-X受体(FXR),在几乎所有的心血管细胞中表达,与心脏组织中的电传导和细胞力学密切相关。因此,胆汁酸信号在调节宿主的生理过程和许多心脏疾病方面非常重要。

一项前瞻性队列研究评估了慢性心力衰竭患者的原发性和继发性胆汁酸水平,然后显示原发性胆汁酸水平显着降低继发性胆汁酸水平增加。研究人员这些发现归因于微生物群的功能,因为微生物代谢对胆汁酸合成的影响很大,尤其是次级胆汁酸。

这项工作揭示了胆汁酸和肠道菌群在调节心肌功能方面的密切相关性,但潜在的机制仍然未知。法尼类 X 受体(FXR)和 G 蛋白偶联受体 5 (TGR5)是 胆汁酸信号通路中的两个重要分子。

FXR是心力衰竭患者的潜在治疗靶点,因为FXR可以通过增加脂联素改善心功能障碍并促进心肌重塑。此外,FXR的敲除通过抑制心脏病细胞的凋亡和纤维化促进了衰竭心脏的恢复。

06
肠道菌群与心血管药物的相互作用

年龄、性别、营养状况、疾病状态以及遗传和环境暴露是可以解释个体对药物治疗反应的因素。我们知道,微生物群参与药物代谢和药理作用,同时也存在双向交流,药物也会影响微生物群的组成。

药物吸收是一个复杂的过程,取决于许多因素,如它们在胃肠液中的解度和稳定性、pH值、胃肠道转运期、通过上皮膜的渗透性以及药物与宿主和微生物酶的相互作用

人类肠道微生物群能够产生参与口服药物代谢的酶促进其在肠道和血液中的吸收。肠道细菌群落的失调可以进一步改变药物的药代动力学;前药的激活可能加剧产生不需要的毒性代谢产物和药物的失活

由于肠道细菌种类的个体间差异,“健康”肠道中也可能存在药物反应的变化。

心力衰竭患者粪便样本的宏基因组测序显示,他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂等几种药物的使用对肠道微生物组成有重要影响。下表列出了微生物生物转化的例子。

肠道菌群可能影响心血管药物疗效的已知和提出的机制

doi.org/10.3390/cells12081158

➤ 强心甙类药物

地高辛,一种经常被推荐用于心力衰竭的药物,是微生物群影响药物生物利用度的一个很好的例子。

一些迟缓埃格特菌Eggerthella lenta菌株负责将地高辛转化为一种无活性的微生物代谢产物,限制了10%的患者吸收到系统血流中的活性药物的数量。

最近的研究证明,地高辛抗生素富含精氨酸的饮食共同给药,都会导致全身地高辛水平升高和药物水平的临床相关波动。

➤ 血液稀释剂

阿司匹林是一种非甾体抗炎药,通常用于降低脑血管和心血管疾病的风险

阿司匹林破坏肠道微生物群的组成

与未使用或未使用其他类型非甾体抗炎药的患者相比,使用阿司匹林的患者的瘤胃球菌科、普雷沃氏菌、Barnesiella和拟杆菌的细菌水平存在差异。

肠道菌群的组成对阿司匹林的代谢产生影响

口服抗生素可以通过减缓肠道微生物群的降解、提高其生物利用度和延长其抗血栓作用来降低其代谢活性

含有短双歧杆菌Bif195的益生菌可以预防阿司匹林摄入的不良反应,如肠壁损伤和阿司匹林诱导的胃溃疡。

抗生素通过改变肠道菌群影响华法林的药效

华法林是一种常用的抗凝剂,通过抑制维生素K依赖性的凝血因子II、VII、IX和X的激活来表达其作用。当与抗生素一起服用时,与华法林使用相关的出血事件增加

两种机制:抗生素可以通过抑制或诱导CYP酶来干扰华法林的使用;还可以改变肠道细菌组成,消除产生维生素K的细菌,如拟杆菌属。

➤ β-阻断剂、ACEi和ARBs

抗高血压药物的作用已经在动物和人类研究中进行了多次研究。

β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)的使用之间的关联可以改变肠道微生物群的组成。

一项大型宏基因组学研究报告了,钙通道阻滞ACE抑制剂和肠道细菌组成之间的正相关。对高血压大鼠研究发现,包括卡托普利在内的血管紧张素转换酶抑制剂带来的有益作用,是通过减轻肠道微生态失调改善肠壁通透性和增加绒毛长度来实现。

➤ 他汀类药物

他汀类药物是用于降低低密度脂蛋白-C(LDL-C)和胆固醇水平的药物。

他汀类药物治疗反应的存在个体间差异,与特定的他汀类药物或剂量无关。

他汀类药物在调节肠道菌群方面的作用

接受阿托伐他汀治疗的个体表现出抗炎肠道细菌水平的增加,如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)AKK菌(Akkermansia muciniphila)

已知患有高胆固醇血症的未经治疗的患者表现出具有促炎作用的细菌种类的增加,例如柯林斯氏菌(collinsella)和链球菌。

与LDL-C水平相关的菌群

LDL-C水平似乎与厚壁菌门和梭杆菌门呈负相关,而黏胶球形菌(Lentisphaerae)和蓝细菌门与LDL-C呈正相关。现有证据表明,LDL-C对他汀类药物治疗的反应可能受到含有胆汁盐水解酶(bsh)的细菌影响。路氏乳杆菌是一种bsh活性升高的肠道细菌,给药后LDL-C水平显著降低

同一项研究报告称,低密度脂蛋白胆固醇水平的个体变化与循环胆汁酸呈负相关。以前与LDL-C水平呈负相关的厚壁菌门也与bsh活性有关。几种动物模型维持了他汀类药物治疗对肠道微生物群落的有益作用。

使用瑞舒伐他汀有一种罕见的副作用

由于瑞舒伐他汀中含有一种叔胺,在肝脏水平上与TMA竞争代谢,血清TMA水平及其在尿液中的排泄量增加,导致鱼腥味综合征。

07
调节肠道菌群失调作为心力衰竭的潜在干预措施

考虑到微生态失调是心力衰竭发病机制和疾病进展的关键因素,靶向破坏的肠道微生物群是一个有效的治疗目标。

表征每个患者的肠道微生物群及其与疾病相关的肠道微生态失调的可能性,需要个性化的、有针对性的治疗计划。

有各种方法可以管理和调节失调的肠道微生物群,如饮食干预(也包括使用益生元、后生元)和粪便移植,但现有文献中的几份研究将饮食调节使用益生菌作为调节微生物群的主要干预措施

饮食方式

饮食一直被认为是塑造肠道相关微生物群结构和功能的关键因素

地中海饮食

医学文献中经常引用的地中海饮食包括高水平的多不饱和脂肪酸、膳食纤维、多酚和少量红肉

在其对人类健康的益处中,地中海饮食提供了更丰富的益生菌、更大的生物多样性、增加的短链脂肪酸减少的TMAO。坚持地中海饮食与心力衰竭发病率下降相关,最高可达74%

此外,地中海饮食的高依从性似乎与心力衰竭呈负相关,并改善了HFpEF患者的长期预后,因为这是10年随访的结果。地中海饮食可能具有抗炎作用,因为有益作用与CRP水平相关。

扩展阅读:深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

得舒饮食(DASH饮食)

控制高血压的饮食方法(DASH饮食)饮食计划代表了一种摄入多不饱和脂肪、富含全谷物营养、蔬菜、水果和低脂乳制品的饮食,在降低心力衰竭发病率方面具有重要潜力。

饱和脂肪和胆固醇会导致其他心血管问题,请避免使用黄油、起酥油和人造黄油,避免奶酪、熏肉等,并食用有限量的橄榄油、亚麻籽油、山茶油等

高纤维饮食

最近,在高血压诱导的心力衰竭实验模型中,高纤维饮食被证明可以改善肠道微生态失调(厚壁菌和拟杆菌的比例)、降低血压、改善心脏功能和使心脏肥大正常化。此外,纤维的发酵会增加短链脂肪酸的产量,对人类健康具有有益作用。

避免高钠饮食

通常建议心力衰竭患者限制饮食中的钠含量。美国心脏协会建议个人将钠摄入量限制在每天 2300 毫克以下

  • 可以阅读包装上的营养标签,并选择钠含量低的食物;
  • 自己准备饭菜,可以控制在烹饪食物时使用的钠量;
  • 如果觉得淡而无味,可以尝试使用天然香料、柠檬、酸橙汁、苹果醋或香草混合物来为食物增添更多风味。

管理液体量

心脏无法将血液泵送到身体其他部位时,体液就会积聚,喝太多液体可能会导致肿胀、体重增加和呼吸急促。

因此要控制饮水量,其他液体也要限制一定的量,比如说咖啡、果汁、牛奶、茶、苏打水等,还有酸奶、布丁、冰淇淋、果汁,少喝汤。

总体而言,饮食中尽可能将各种新鲜水果和蔬菜比例调大适量食用全谷物、去皮家禽、鱼、坚果和豆类以及非热带植物油。

尽量少吃饱和脂肪、反式脂肪、胆固醇、钠、红肉、糖果、油腻甜点、含糖饮料等。

特定食物

山楂

山楂有助于将心率和血压水平提高到正常水平。它还含有抗氧化剂,可以保护心脏免受自由基的侵害,山楂是心脏营养的绝佳来源,因为它含有生物类黄酮、单宁、维生素A、B族维生素、维生素C,以及铁、钙和钾等必需矿物质。

大蒜

大蒜可以降低心脏病的风险因素,包括高血压和胆固醇。它还降低了冠心病(CAD)心力衰竭患者的心率和心脏收缩力(心脏泵血的强度),冠心病是心力衰竭最常见的原因。

银杏叶

与安慰剂相比,银杏叶通过增加摄氧量、产生能量以及改善局部左心室功能,对心力衰竭有帮助。它还可以预防肾损伤。

人参

人参长期以来一直被用于中医治疗心脏病和心血管疾病。可以帮助降低血压,并降低因压力而导致的体内皮质醇水平。人参可以通过改善动脉和静脉的血液流动、增加心肌的氧合和防止动脉硬化来改善心脏功能

生姜

生姜含有有益心脏健康的营养物质,如抗氧化剂和抗炎剂。它可以通过预防心脏病发作或心肌损伤、降低胆固醇水平和调节血压来帮助治疗心力衰竭。

水飞蓟补充剂

水飞蓟补充剂已被用于心力衰竭患者,水飞蓟含有一组黄酮类抗氧化剂水飞蓟素,可减少心力衰竭时的氧化应激。

辣椒

辣椒能增加血液循环,这意味着心力衰竭患者可以从中受益匪浅。此外,辣椒中含有辣椒素,辣椒素可以使心脏动脉放松和扩张,从而减少心脏病发作。它还可以防止血栓形成或扩大


益生菌

大多数关于益生菌治疗心力衰竭疗效的研究都是在动物模型中进行的。

大鼠模型中:益生菌促进产短链脂肪酸

口服植物乳杆菌299v鼠李糖乳杆菌GR-1可产生有益的心脏作用。补充乳杆菌属似乎可以促进产短链脂肪酸菌,如真细菌、罗氏菌属(Roseburia)和瘤胃球菌,以促进膳食纤维发酵的副产物短链脂肪酸,在维持健康的心血管活动中发挥关键作用。

临床改善:益生菌改善心脏收缩功能

在一项针对心力衰竭患者(NYHA II级或III级,LVEF<50%)的小型双盲、安慰剂对照试点研究中,随机接受益生菌治疗,接受布拉酵母菌Saccharomyces boulardii)(每天1000mg,持续3个月)或安慰剂。与安慰剂组相比,接受益生菌治疗的心力衰竭患者总胆固醇水平和尿酸水平降低心脏收缩功能改善

在人类中,一项初步研究报告称,在慢性心力衰竭患者中使用益生菌布拉酵母菌进行干预后,不仅减少了全身炎症,而且改善了左心室射血分数。不过参与者人数较少(n = 20),应谨慎解释结果。

扩展阅读:如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南


益生元

最近的一项研究报告称,益生元低聚果糖减少大鼠炎症细胞的浸润。益生元可以促进有益细菌的发生长,包括双歧杆菌和乳杆菌减轻体重和炎症改善葡萄糖和胰岛素耐受,所有这些都与更好的心力衰竭结果有关。

关于肠道微生物群对有害代谢产物产生的调节,临床前研究报告了DMB给药饮食中TMAO的去除,胆碱TMA裂解酶抑制剂碘甲基胆碱的给药在降低血清TMAO水平、改善心脏重塑和减少促炎细胞因子表达方面的有益作用。

白藜芦醇还可以通过重建肠道菌群来刺激肠道中有益细菌的生长,从而减少TMAO的产生

扩展阅读:如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍


抗生素

与抗生素在心力衰竭患者肠道微生物群调节中的应用有关,研究结果存在争议

万古霉素

在动物模型中,与未经治疗的大鼠相比,口服万古霉素可诱导较小的左心室梗死面积,并改善缺血/再灌注实验后的心功能恢复

利福昔明

利福昔明除了具有杀菌和抑菌作用外,还具有减少细菌移位和毒性的能力,具有抗炎作用,可以积极调节肠道微生物群的组成,促进乳酸杆菌双歧杆菌的生长。至于人体临床试验,结果是矛盾的。

妥布霉素和多粘菌素B

在心力衰竭患者中使用妥布[拉]霉素多粘菌素B的混合物,使肠道革兰氏阴性杆菌水平正常化显著降低促炎细胞因子,血流介导的舒张改善:内皮功能障碍的证据。然而,结果仅限于给药治疗期间

此外,在开具抗生素治疗处方时,必须考虑副作用,如多粘菌素B毒性大环内酯类药物增加心肌梗死风险。

最近一项评估共生给药对慢性心衰患者左心室肥大的影响及其对血压和hsCRP作为炎症生物标志物的影响的研究报告称,与安慰剂组相比,共生给药10周后,作为左心室肥大标志物的NT-proBNP水平显著下降。hsCRP水平或血压值没有显著差异。


粪菌移植(FMT)

最近的一项研究报告称,在饮食诱导的HFpEF前啮齿动物模型中,FMT和三丁酸治疗改善了早期心脏功能障碍,并增加了支链氨基酸的分解代谢。

在人类受试者中,FMT使患有代谢综合征的肥胖个体的胰岛素敏感性正常化,但其影响是短期的。目前,还没有可用的临床研究来评估心力衰竭患者的FMT结果,但FMT具有巨大的治疗潜力,并代表了未来研究的一个有希望的方向。


生活方式

戒烟

烟草烟雾中的尼古丁会暂时增加心率和血压,吸烟还会导致血管结块或粘稠。戒烟的人更有可能改善心力衰竭症状。

适当运动,维持体重稳定

体重突然增加或减少可能是正在发展为心力衰竭的迹象。适当运动,维持体重,高强度间歇训练 (HIIT)、低强度有氧运动阻力训练等运动训练方法均能有效改善心肌功能。研究表明,高强度间歇训练在提高患者的活动水平和心脏性能方面最为有效

注意:具体合适的运动量请根据个人情况咨询医生。

限制饮酒

如果需要饮酒,请适度。男性每天不要超过一到两杯女性每天不超过一杯

管理压力


每天花 15 到 20 分钟静静地坐着,深呼吸,想象一个宁静的场景,或者尝试瑜伽或冥想等方式。

涉及深横膈膜呼吸的呼吸练习,可以帮助心力衰竭患者缓解焦虑、增加血液中的氧气水平和降低压力水平,从而改善心脏功能。

充分休息

为了改善晚上的睡眠,请使用枕头支撑头部避免睡前小睡和大餐。试着在午饭后打个盹,或者每隔几个小时把脚抬起来几分钟。

选择合适的衣服

避免穿紧身袜或袜子,例如大腿或膝盖高的袜子,它们会减慢腿部的血液流动并导致血栓。也尽可能避免极端温度。分层穿着,以便根据需要添加或脱掉衣服。

08
结 语

肠道相关微生物群的组成和功能及其在人类健康中的病理生理作用一直是活跃的研究领域。现代技术的不断进步进一步推动了心力衰竭研究的前沿,探索了心力衰竭的新方面。

本文总结了有关肠道菌群及其代谢产物对心力衰竭及其相关风险因素的影响。心力衰竭与肠道微生态失调、细菌多样性低、肠道潜在致病菌过度生长和产短链脂肪酸菌减少有关。肠道通透性增加,允许微生物移位和细菌衍生的代谢产物进入血液,这与心力衰竭的进展有关。

靶向被破坏的肠道微生物群可以被认为是一个有效的治疗目标。有许多方法可以用来调节失调的肠道微生物群,如饮食干预(包括益生元、益生菌)、生活方式调整、补充剂、粪菌移植等。

然而这些方式带来的效果可能各不相同,因为这在很大程度上取决于每个个体的肠道菌群特征,也包括遗传背景、肠道屏障功能等。因此,通过肠道菌群健康检测,以及基于菌群特征开发个性化的微生物组疗法,或为心力衰竭临床治疗带来新的途径。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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肠道核心菌属——优/真杆菌属(Eubacterium),你为什么要关心它?

谷禾健康

Eubacterium        通常翻译为真杆菌属或优杆菌属

Eubacterium革兰氏阳性细菌,属于真杆菌科,厚壁菌门。

Eubacterium 是在健康人结肠中发现的一种重要的肠道细菌,它是人类肠道微生物群的核心菌属之一,并显示出在大部分人群肠道,口腔等部位的广泛定植,对机体有营养代谢和维持肠道平衡有重要的作用。但是少数菌种可与其它兼性厌氧菌造成混合感染,引起人心内膜炎,盆腔炎等疾病。

这个家族的成员很重要,因为许多菌种产生短链脂肪酸,尤其丁酸。短链脂肪酸普遍被认为对维持人体健康具有多种重要作用,例如充当肠道上皮特殊营养和能量组分、保护肠道黏膜屏障、降低人体炎症水平和增强胃肠道运动机能等等。

F.prausnitziiEubacterium rectaleEubacterium halliiRoseburia gutisRuminococcus bromii是人类肠道中产生丁酸的主要物种。真杆菌属的几个成员均产生丁酸盐,丁酸盐在能量稳态、结肠运动、免疫调节和肠道炎症抑制中起着关键作用。

同时真杆菌属成员还被证明在以下过程发挥关键作用:

胆汁酸和胆固醇转化

参与草酸盐分解代谢

促进抗炎分子的产生

预防气道过敏性炎症

降低胰岛素分泌并增加“健康”脂肪的水平

与下腹部脂肪之间的关联

在越来越多的肠道菌群研究中发现,Eubacterium的减少或缺乏与很多疾病相关,比如抑郁和/或疲劳、肥胖、IBD、II型糖尿病、心脑血管、结直肠癌、自闭症、老年肌少症、肠道健康以及肿瘤预后良好和肠道稳态状态等。

该属的多个物种目前被认为是微生物治疗的有希望的目标。事实上,基于谷禾长期的菌群检测实践与肠道微生物科学研究等达成的“共识”表明,肠道真杆菌属(Eubacterium罗氏菌属(Roseburia)和粪杆菌属, (Faecalibacterium, 也称为普拉梭菌)等的特定产丁酸盐微生物菌株属于对人类健康有益的菌属,其作用方式与乳杆菌属和双歧杆菌属菌株可能相同。

但是,需要注意的是,Eubacterium属正如下面进一步讨论的一样,很难定义,因为最初分配给该属的几个物种随后被重新分配给现有的或新的属。即使是现在,该属在系统发育上仍然是多样化的,成员可以被分配到几个谱系。认识到这种分类学的变化,我们将包括一些最近重新分配给其他属的前真杆菌属物种。此外,本文也将在很大程度上讨论对真杆菌属的与肠道以及健康相关的信息。

01
简 介

真/优杆菌属(Eubacterium)是人类胃肠道含量较为丰富的菌属,是人和动物口腔与肠道正常菌群的成员。

该属由系统发生学上和表型上不同的物种组成,使真杆菌属成为分类学上独特且具有挑战性的属。该属的特征是包含多种表型多样化的物种,革兰氏阳性杆状生物属,非孢子形成,这些细菌的特点是坚硬的细胞壁。它们可以是能动的或不能动的。如果能动,它们就有鞭毛。通常单独出现,成对出现,或短链。偶尔与腹部、骨盆或泌尿生殖道的混合感染有关。

该物种是厌氧的,这使得真杆菌属的表型鉴定非常耗时,这可能一定程度抑制了对从粪便中分离的属成员的详细研究。

02
代谢与生态分布

真杆菌属

Eubacterium

化能有机营养,发酵代谢,有些种利用碳水化合物。发酵葡萄糖或蛋白胨的主要产物通常包括大量的丁酸、乙酸或甲酸并有可测得的H2的混合酸。接触酶阴性,通常吲哚阴性。可能还原硝酸盐,可能液化明胶。

1938年首次提出,常在哺乳动物的口腔和肠道中发现,包括在反刍动物的瘤胃以及在环境中。

该属构成人类肠道微生物群的核心属之一,并显示出在全世界人类肠道的广泛定植,包括亚洲、非洲、澳大利亚、欧洲、南美洲、北美洲等不同人群中,表明该菌属具有高度的特异性和适应性。真杆菌属DNA(G + C)含量约为30~57mol%,代表菌种为黏液真杆菌

多数物种要求特殊的厌氧培养技术和营养丰富的培养基,菌落通常低凸或平坦。这个属里的有些种在自然界中可被糖乳酸化或可运动。

本属细菌从碳水化合物或蛋白胨中产生有机酸混合物,其可能包括大量的丁酸、乙酸和甲酸。

03
系统发育上是多样性

根据Bergey的《细菌和古菌系统学手册》以及NCBI分类学的最新版本,真细菌属属于厚壁菌门、梭状芽胞杆菌目和真细菌科。

由于该属的定义相当宽松,目前该属中的许多物种不属于严格意义上的属,很可能会及时移至新的或现有的属中。

2020年爱尔兰Cotter 团队提供了该树的更新,以显示该属某些成员与其他密切相关物种之间的系统发育关系(下图)。

真杆菌属的系统发育关系

doi: 10.1080/19490976.2020.1802866

▸ 真杆菌属的重新分类

经过重新分类的真杆菌属的大多数成员被归入厚壁菌门,并广泛分布于其中。例如,E. formicgeneransE. timidum,它们分别被重新分配到DoreaMogibacterium

然而,其他几个成员已被重新分配到其他门;实例包括将真杆菌物种重新分配给Slackia CryptobacteriumEggerthela等属,所有这些属都属于放线菌门

值得注意的是,某些E. cylindroides等真杆菌属物种可能同时表现出革兰氏阳性和革兰氏阴性特征,从而在分类学分配中经常实施的基本表型特征中产生歧义;这进一步导致了真杆菌属物种分类的相当大的混乱

▸ 狭义的真杆菌属

有人提出,狭义真杆菌属的核心基因型仅限于该属的模式种Eubacterium limnosum,以及Eubacterium callanderi Eubacterium barkeriEubacterium aggregans,当有足够的基因组和系统发育证据支持时,其余物种可能被同化为/重新分类为现有或新属

为实用起见,迄今为止,成员已根据系统发育特征分为子类别。提议的松散系统发育子类别之一包含E. rectaleE. oxidoreducensE. ramulusRoseburia cecicolaR. intestinalis,其中除E. oxidoreducens之外的所有物种都产生丁酸盐并且是糖分解的

▸ 进一步分类的必要性

后来又有科学家提出了对其中一些物种进行重新分类的有力案例。E. eligens是一种重要的肠道真杆菌,已被发现与Lachnospira pectinoschiza具有相当大的系统发育和表型相似性,并且随着进一步证据的可用性而值得重新分类

鉴于它们不同的表型和系统发育特征,某些对肠道健康很重要的真杆菌属物种已经或计划进行重新分类。例如,建议将E. hallii重新分类为Anaerobutyricum hallii Comb。

2020年11月,报道了一种类似的新型产丁酸盐和丙酸盐的物种Anaerobutyricum soehngenii。事实上,E. halliiE. indolisE. cellulosolvensE. plexicaudatumE. ruminantiumE. saburreumE. xylanophilumE. uniforme 和 E. ventriosum 一起构成了真杆菌属中有趣的种。

值得注意的是,这一群体的成员在系统发育上或表型上与该属中的其他物种没有亲缘关系,并表现出独特的特征,从而为每个物种创建一个新的属。

▸分类对人类微生物群研究影响大,重新分类需谨慎

此外,最近有人提议将最重要的肠道微生物之一直肠肠杆菌重新归类为直肠Agathobacter。然而,这种重新分类受到其他科学家等人的质疑。认为没有理由重新分类并指出其分类学或系统发育隶属关系的任何变化都将对人类微生物群研究产生重大影响。

可以理解的是,提出的分类学重新分配尚未被普遍接受,事实上,如前所述,在考虑真杆菌属任何成员的分类学分类和报告时必须小心。与属的分类有关的进一步努力应该主要关注基因型,并强调基因组特征

真杆菌属目前的模式菌种为黏液真杆菌(Eubacterium limosum)。研究较多的是:

  • 黏液真杆菌(Eubacterium limosum)
  • 迟缓真杆菌(Eubacterium lentum)
  • 直肠真杆菌(Eubacterium rectale)
  • 霍氏真杆菌 (Eubacterium hallii)
  • 惰性真杆菌 (Eubacterium siraeum)
  • 挑剔真杆菌 (Eubacterium Eligens)

04
哪些因素影响肠道真杆菌属

饮 食

饮食是决定肠道菌群组成和多样性的最重要因素之一。就真杆菌属而言,它们在肠道中的存在在很大程度上与膳食纤维摄入量增加有关,多项研究证真杆菌属对消化抗性复合碳水化合物的利用,并且已被证明随着饮食中蛋白质/脂肪百分比的增加而减少

E. halliiE. rectale被证明能够利用证明能够利用补充有抗性碳水化合物的培养基,即长链的果聚糖,如低聚果糖、高性能菊粉。

▸ 地中海饮食增加真杆菌属的数量

多项研究报告称,西方饮食中动物蛋白和脂肪比例增加且纤维含量低,导致肠道细菌丰度显着下降,包括双歧杆菌和真杆菌属等理想的菌群。涉及地中海饮食的研究也表明,地中海饮食可以增加肠道中真杆菌属(Eubacterium的数量。

研究显示45岁男性食用富含多不饱和 omega-3 脂肪酸的饮食时,肠道微生物群的变化,包括真杆菌在内的几种丁酸盐菌的丰度急剧增加,表明多不饱和脂肪酸对真杆菌的正向调节

年 龄

衰老过程中,胃肠道会发生变化,包括粘膜屏障和肠神经系统的退化以及肠道运动的改变和胃肠道病变的增加。

▸老年菌群多样性↓,短链脂肪酸生成↓,肠道炎症↑

总的趋势是,老年人的微生物群多样性随着丁酸盐生产者的减少和潜在病原体数量的增加减少。肠道中短链脂肪酸生成的减少可导致肠上皮细胞粘蛋白分泌受损,从而增加病原体进入肠粘膜的机会, 潜在的肠道炎症

老年人中,肠道相关淋巴组织 (GALT) 受损会加剧肠道炎症,导致无法有效控制常驻微生物群并导致肠细胞释放促炎细胞因子和趋化因子;后者驱动效应 TH1、TH2 和 TH17 细胞的分化。

与上面观察结果一致的是,在百岁老人中,在百岁老人中发现了E. hallii、E. rectale 和 E.ventriosum相对比例降低,而来自变形杆菌门的潜在致病细菌增加

▸ 真杆菌:老年肠道微生物生态系统中的关键物种

后续的研究进行的一项广泛研究强调了真杆菌属的有益作用,其中调查了一大群老年人(n=612),以评估地中海饮食对其肠道微生物群的调节作用。作者报告称,真杆菌(Eubacterium)物种,如直肠真杆菌(E.rectale)和 E.eligens与一些较低虚弱、认知能力提高以及短/支链脂肪酸产量增加的标志物呈正相关。

真杆菌与炎症标志物如IL-2和C反应蛋白呈负相关。此外,网络分析显示,真杆菌属是老年肠道微生物生态系统中的关键物种。然而,与这些一般观察结果相反,其他研究推断出真杆菌属与年龄之间存在正相关。

05
Eubacterium 的健康特性

真杆菌有助于肠道健康

短链脂肪酸有益于人类健康,它们由不同的结肠微生物群产生,包括来自真杆菌属的几种物种(上图)。

▸ E. rectale 是研究最广泛的真杆菌种之一

它首先从健康的日本-夏威夷男性的粪便中分离出来,被确定为主要的丁酸盐生产者,能够利用复杂的碳水化合物(如纤维二糖和淀粉)进行生长和增殖。

▸ 产丁酸的途径,与真杆菌相关

E. hallii是人体肠道中的丁酸盐生产者。在肠道中,丁酸可以通过糖酵解从碳水化合物中产生,其中两分子乙酰辅酶A结合形成乙酰乙酰辅酶A,然后逐步还原生成丁酰辅酶 A。

目前已知丁酸CoA最终转化为丁酸的两种不同途径;这通过丁酸CoA:乙酸CoA转移酶途径或磷酸转丁酸酶和丁酸激酶途径进行。丁酰辅酶 A 转移酶途径与丁酸合成基因与直肠真杆菌和Roseburia等物种密切相关。

其他真杆菌种也采用相同的途径,例如E. halliiE. biforme(现在重新归类为Holdemanella biformis)用于生产丁酸盐。

▸ 丁酸高产的真杆菌属——E. rectale 和 E. hallii

E. rectaleE. hallii随后被确定为肠道中的高产丁酸盐生产者。它们被发现是人类粪便微生物群中最丰富的 10 个成员之一,贡献了从 10 名健康志愿者的粪便样本中检索到的超过 44% 的丁酰辅酶 A:乙酸 CoA 转移酶序列。

瑞士最近的一项队列研究也表明,E. hallii 是婴儿肠道中丁酸的首批生产者之一。

▸ 转化为丙酸的1,2-丙二醇可被E. hallii 代谢

肠道微生物通过糖发酵的两种途径形成丙酸。虽然琥珀酸途径处理大多数戊糖和己糖产生丙酸,但丙二醇途径代谢脱氧糖如岩藻糖和鼠李糖。后者作为膳食(例如人乳低聚糖)或宿主衍生(粘蛋白)聚糖在肠道环境中很容易获得,并且在被各种肠道微生物利用后可以产生 1,2-丙二醇作为最终产物。虽然不能降解脱氧糖,但 1,2-丙二醇可被E. hallii代谢,已证明携带甘油/二醇脱水酶PduCDE,这是1,2-丙二醇转化为丙酸和丙醇并生成一个ATP的关键酶

1,2-丙二醇转化为丙酸取决于维生素B12的有效性,并发生在称为多面体的小隔间内,以隔离有毒中间体丙醛。

虽然真杆菌属(Eubacterium)可以降解复合碳水化合物,但某些真杆菌属菌株可能缺乏降解特定复合碳水化合物的能力,并依赖于其他肠道微生物产生的代谢产物;然后,这些其他肠道微生物产生的发酵产物可以被真杆菌利用。

▸ 交叉喂养机制在真杆菌属生产短链脂肪酸中的重要性

已在多个实例中得到证明。在这些研究中,真杆菌与双歧杆菌在复合碳水化合物存在下共培养。这些双歧杆菌菌株能够降解阿拉伯木聚糖低聚糖岩藻糖基乳糖等复合碳水化合物,可产生乙酸盐、乳酸和 1,2-丙二醇,所有这些物质又被真杆菌属吸收和利用,生成丁酸和丙酸。真杆菌属这种交叉喂养的证据。

这不仅强调了肠道微生物抗性碳水化合物的产丁酸作用之间的协同相互作用,而且强调了肠道微生态整齐的生态互作,不是关注一个菌而是整体的菌群健康状况。同时也突出了真杆菌属在维持肠道健康中的生态作用。

真杆菌调节预防肠道炎症

研究已经证实丁酸盐构成了结肠细胞的主要能量来源,促进了它们的增殖、成熟,发育成健康的结肠。事实上,据报道,E. rectale 直肠真杆菌优先定殖粘液层,从而增加丁酸盐对上皮结肠细胞的生物利用度

▸ 短链脂肪酸促进肠道完整性

此外,短链脂肪酸已被证明在通过促进肠道完整性和调节免疫反应来调节肠道炎症方面发挥重要作用。短链脂肪酸可以通过上调紧密连接蛋白(例如 claudin-1 和 occludin)以及肠粘蛋白、粘蛋白 2 来改善肠上皮抵抗力。

▸ 短链脂肪酸激活GPCR,抑制HDAC

短链脂肪酸对免疫反应的调节,包括G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的激活和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的抑制。 短链脂肪酸可以结合至少四种离散的 GPCR——FFAR2(游离脂肪酸受体)、FFAR3、GPR109a 和 Olfr78 作为配体,尽管具有不同的特异性。

▸ 短链脂肪酸抑制促炎细胞因子,上调抗炎细胞因子

一些研究表明,短链脂肪酸可以通过抑制促炎细胞因子(如 IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α)发挥抗炎作用,同时上调抗炎细胞因子例如 FFAR2/FFAR3 依赖性方式的 IL-10 和 TGF-β。

GPR109a 激活结肠巨噬细胞和树突状细胞中的炎性体通路,从而诱导调节性 T 细胞和产生抗炎性 IL-10 的 T 细胞的分化。

doi: 10.1080/19490976.2020.1802866

▸ 短链脂肪酸增加IL-18 的产生

短链脂肪酸在肠上皮细胞 (IECs) 中激活 GPR109a 也可以增加 IL-18 的产生,IL-18 是修复和维持肠上皮完整性的关键细胞因子。丙酸盐和丁酸盐对 HDAC 活性的抑制与 IEC 中促炎细胞因子和趋化因子(如 CXCL8 和 CCL20)的表达下调有关。

短链脂肪酸对 HDAC 的抑制也与 β-防御素和导管素(如 LL-37)的表达增加有关。鉴于如上所述,短链脂肪酸广泛参与调节肠道健康,尤其是丁酸盐,由于肠道中短链脂肪酸分布的改变,涉及短链脂肪酸生产者的肠道微生物群失调具有重大影响。

注:组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。

真杆菌属与炎症性肠病

炎症性肠病 (IBD) 是胃肠道的严重和慢性炎症,其特征在于两种主要的临床表型:克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。克罗恩病涉及上皮壁所有层的透壁炎症,而溃疡性结肠炎仅影响浅表粘膜层

▸ IBD患者真杆菌属持续减少

一般来说,IBD 反复表现出肠道微生物群失调,其特征是微生物群的多样性和时间稳定性下降。虽然微生物干扰在 IBD 的发病机制或病因中的确切作用仍在阐明,但包括真杆菌属(Eubacterium在内的丁酸盐生产者的比例在 IBD 受试者中肠道中的持续减少

▸ IBD患者丁酸水平降低

事实上,与非 IBD、健康个体相比,IBD 患者中梭菌簇 IV 和 XIVa 的丰度减少以及伴随的致病变形杆菌增加构成了 IBD 微生物失调的特征,可以被视为生物标志物。因此,在患有 IBD 的患者中通常会观察到肠道丁酸水平降低,从而导致宿主免疫系统调节不当。IBD 和实验性结肠炎患者肠道中短链脂肪酸水平降低也与调节性 T 细胞功能降低和炎症增加相关。

▸ 真杆菌在IBD中提供了丁酸盐介导的保护作用

用溃疡性结肠炎和克罗恩病患者粪便微生物群的体外研究表明,丁酸盐产生者较少,定植能力和丁酸盐产生能力降低;用已知的丁酸盐产生菌(包括真细菌属)补充IBD微生物群可恢复丁酸盐的产生,并改善上皮屏障完整性和定植能力。

真杆菌的作用在接受抗 TNF-α 治疗的患有 IBD 的儿童中,进一步证明了肠道健康中的丁酸盐-抗炎轴E. rectale基线丰度较高的患者对治疗更敏感,E. rectale(直肠真杆菌)的存在预示炎症的成功减轻

在体外和小鼠模型中已经证明了E. limosum粘液真杆菌及其产生的短链脂肪酸对肠道炎症的保护作用。当TNF-α处理刺激时,由E.limsum产生的短链脂肪酸诱导T84结肠细胞生长,并降低结肠细胞IL-6和TLR4的表达,其中丁酸盐是最显著的效应物。此外,与对照组相比,当提供5%的E. limosum时,小鼠在结肠炎诱导时显示出体重和结肠长度的显著保留。这些观察表明,真杆菌属对肠道健康具有丁酸盐介导的抗炎作用,并将其作为炎症性肠道疾病的一种有吸引力的生物治疗药物。

真杆菌属和肥胖

到目前为止,真杆菌属与肥胖的关系仍存在争议,有几份报告表明真杆菌属和肥胖呈正相关。BMI通常被认为是用来衡量肥胖的参数;一些基于BMI的研究也报告了肥胖受试者体内真杆菌的丰度更高

▸ 为什么肥胖人群真杆菌的丰度更高?

有趣的是,据报道,在接受治疗的肥胖受试者中,粪便短链脂肪酸减少的肥胖个体中总丁酸水平较高,这表明碳水化合物和脂质的同化增强,这可能导致肥胖表型。这一观察结果可以解释肥胖个体中丁酸盐产生菌(包括真杆菌属)的丰度较高

仔细观察饮食干预研究表明,肥胖受试者中真杆菌属其他丁酸盐产生者的比例可能主要受饮食影响。在几项研究中,肥胖个体肠道微生物对复合碳水化合物的利用受到限制,一直有报道称真杆菌属的显著减少

对印度肥胖和非肥胖儿童进行的一项研究没有发现各组间直肠大肠杆菌(Eubacterium rectale) 丰度的差异。

综合来看,目前的证据表明,当通过合理数量的复合碳水化合物的持续供应在肠道时,真杆菌属和其他丁酸盐产生菌在肥胖个体中的比例增加,从而促进肠道中的能量提取。肥胖个体的饮食而非改变的代谢参数也可能驱动丁酸盐产生菌(包括真杆菌属)的生长和增殖。

▸ 肠道微生物群调节肥胖的确切机制仍在阐明中

丁酸盐已被证明可以缓解饮食诱导的肥胖和改善葡萄糖稳态,这使得很难得出线性结论。在推断肠道菌群和肥胖之间的直接关联时必须谨慎,因为对于具有多因素影响的代谢综合征,任何的相关性结论可能会过于简单。我们在检测实践中也发现,菌群可能只能解释60%左右的肥胖,肥胖是一种多因素代谢综合征,还与菌群外的其他很多因素相关。

真杆菌影响胃肠激素和胰岛素,缓解 II型糖尿病

在几项研究中,真杆菌属和丁酸盐产生菌胰岛素敏感性呈正相关。最近的独立研究比较了健康和2型糖尿病个体的宏基因组,明确表明肠道微生物群与2型糖尿病病理生理学之间的潜在相关性

▸ 2型糖尿病患者真杆菌显著减少

一项在中国和欧洲人群中进行的研究均报告了2型糖尿病受试者中丁酸盐产生菌(包括真杆菌属)的显著减少。其他研究表明,在人和小鼠胰岛素抵抗模型中,丁酸盐生产商(包括从瘦个体移植的真杆菌属)具有恢复作用。

▸ 粪菌移植后真杆菌的增加,代谢改善

事实上,粪菌移植后真杆菌的增加与胰岛素抵抗个体的代谢改善相关。当向肥胖和胰岛素抵抗的db/db小鼠口服给药时,已表明E.hallii显著改善胰岛素敏感性和能量代谢。

▸ 2型糖尿病的代谢调节,与菌群代谢产物短链脂肪酸相关

短链脂肪酸对肠道激素的刺激和对食物摄入的抑制,是2型糖尿病个体肠道微生物群调节宿主代谢的可能机制。这种提出的机制与观察结果一致,即与FFAR2受体结合的丁酸盐和丙酸盐可以调节饱腹激素,例如生长素释放肽(促食欲肽)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和PYY(促食欲肽) 。

短链脂肪酸对生长素释放肽和 GLP-1/PYY 的相反调节,其中 GLP_1/PYY 上调,生长素释放肽下调,确保减少食物摄入、饱腹感和减少肥胖。 Ghrelin,也与产生丁酸盐的E. rectale负相关

注:Ghrelin,也被称为“饥饿激素”,刺激食欲,在饭前分泌,而 GLP-1 和 PYY 由肠内分泌 L 细胞合成和释放,刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素,减少食物摄入,使能量正常化摄入量和体重减轻。

▸ 直肠真杆菌高丰度与较低的餐后血糖反应呈正相关

一个大型队列(n=800)进行了一项基于机器学习的研究,以便使用从饮食习惯、肠道微生物群、人体测量、身体活动和血液参数中得出的综合特征数据集来预测个体的个性化餐后血糖反应,也支持真杆菌属在胰岛素敏感性中的肯定作用。在他们的研究中,肠道微生物组的72个特征被推断为具有预测性,其中直肠大肠杆菌Eubacterium rectale)是最强大的特征之一,肠道中较高的细菌丰度与较低的餐后血糖反应呈正相关(n = 430)。

▸ 真杆菌产生的丁酸盐改善胰岛素敏感性和饱腹感

真杆菌产生的丁酸盐也可以通过HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制介导的胰腺β细胞重编程来改善胰岛素敏感性和饱腹感,从而为2型糖尿病患者提供额外的益处。

▸ 真杆菌产生的短链脂肪酸有助于恢复炎症

据报道,2型糖尿病中存在低度炎症,其中炎症分子在胰岛素靶组织中上调,并导致胰岛素抵抗。例如,TLR4依赖性通过激活胰岛中的巨噬细胞和β细胞产生促炎细胞因子,导致β细胞的调节失调、功能受损和生存能力下降。由真杆菌产生的短链脂肪酸可通过上述机制有助于恢复生理炎症环境。2型糖尿病中其他肠道丁酸盐产生者的持续减少也加强了这种联系。因此,目前的观察结果一致表明,真杆菌属是缓解2型糖尿病的积极贡献者,应被视为一种潜在的治疗方法。

真杆菌属对胆固醇的转化提供预防心血管疾病的保护

20世纪30年代首次报道了肠道细菌将胆固醇转化为粪甾醇(coprostanol),此后进行了几项研究,以确定能够将胆固醇转化成粪甾醇的细菌。许多已鉴定的微生物最终被归入真细菌属

 可降解胆固醇的真杆菌:

——Eubacterium coprostanoligenes HL

Eubacterium coprostanoligenes HL (ATCC 51222) 代表了一种这样的细菌,该菌是从生猪污水泻湖中分离出来的,并且由于其降低胆固醇的特性而受到相当大的关注。

尽管随后有报道称多氏拟杆菌 (Bacteroides dorei)、乳杆菌(Lactobacillus sp)和双歧杆菌(Bifidobacterium sp)具有胆固醇利用特性,但这些特性似乎是暂时性的,可能会丢失,从而使Eubacterium coprostanoligenes HL成为唯一可降解胆固醇可培养肠道分离物。

▸ 肠道微生物群中E. coprostanoligenes 的存在与粪便粪甾醇密切相关

最近,在肠道宏基因组中发现了E. coprostanoligenes 的3β-羟基类固醇脱氢酶同系物,可将胆固醇转化为粪甾醇

有趣的是,这些肠道甾醇代谢A基因(ismA)被归因于尚未培养的肠道微生物,它们与生命树中的真杆菌物种形成了一个连贯的分支,并可能代表了参与肠道胆固醇降低的新真细菌物种

▸ Eubacterium coprostanoligenes的胆固醇代谢

doi: 10.1080/19490976.2020.1802866

来自膳食和额外膳食来源的近1克胆固醇每天到达人体结肠,在那里由共生肠道细菌代谢为粪甾醇。与胆固醇不同,粪甾醇在肠道中吸收不良,并被认为对胆固醇代谢和血清胆固醇水平的调节有影响。

发现血浆胆固醇水平与粪便中胆固醇与粪甾醇的比例之间存在反比关系,这一观点得到了证实。因此,胆固醇向共甾醇的转化被认为是人类胆固醇稳态管理的新策略。作为一种延伸,研究了肠道内高度参与粪甾醇代谢的真杆菌属Eubacterium spp)的降胆固醇作用。

▸ 动物实验发现E. coprostanoligenes降低胆固醇

据报道,喂食E. coprostanoligenes高胆固醇血症兔子的血浆胆固醇水平降低,消化液中的粪甾醇/胆固醇比值增加。在这些兔子中观察到的效果进一步归因于E. coprostanoligenes降胆固醇,因为E. coprostanoligenes优先在空肠和回肠中定殖,这两个地方都是胆固醇吸收的场所。在无菌小鼠中也发现了类似的观察结果。

代谢组学和宏基因组学联合研究的其他结果已经确定了多种细菌门型,包括 Eubacterium eligens ATCC 27750 发光真杆菌ATCC 27750(p=1.477e-02)与高粪便粪便甾烷醇显着相关。

▸ 肠道菌群的变化与胆固醇转化速率直接相关,从而影响心血管疾病风险

动脉粥样硬化性心血管疾病 (CVD) 发展过程中的关键风险因素包括血液胆固醇水平失衡和血清低密度脂蛋白胆固醇浓度高。事实上,CVD 患者的肠道胆固醇吸收更高。值得注意的是,肠道微生物群的变化与胆固醇转化为粪前列醇的速率直接相关,而胆固醇转化为粪前列醇的效率高与 CVD 风险降低有关。

由于它们的降胆固醇作用,真杆菌属和其他降低胆固醇的微生物可以预防心血管疾病

事实上,肠道真杆菌属在动脉粥样硬化受试者中,与已动脉粥样硬化标志物(如低密度脂蛋白、胆固醇和白细胞)呈显着负相关。当给小鼠喂食甲硫氨酸-胆碱饮食以诱发非酒精性脂肪性肝炎时,小鼠肠道中的Eubacterium coprostanoligenes 也减少了,其中对肝脏的损害会抑制内源性胆固醇的产生。

真杆菌属通过胆汁酸代谢促进肠道和肝脏健康

胆汁酸 (BA) 是宿主产生的代谢物,来源于肝脏周围肝细胞中的胆固醇

我们来了解一下肝肠循环。

胆酸 (CA) 和鹅去氧胆酸 (CDCA) 是肝脏中产生的主要 BA,然后与牛磺酸或甘氨酸结合,然后暂时储存在胆囊中;这些胆汁酸随后经过餐后分泌到达肠道。肠道中 95% 的总胆汁酸池被有效吸收并通过门静脉循环回肝脏,这个循环过程被称为肠肝循环。其余的作为肠道细菌代谢的底物,构成胆固醇从体内排泄的关键途径

胆汁酸可以以多种形式出现,包括初级胆汁酸、次级胆汁酸、共轭或非共轭。肠道微生物群的各种成员都能够转化胆汁酸,从而影响局部胆汁酸库的组成以及宿主生理学的其他各个方面。

胆汁盐水解酶(BSH)酶的肠道微生物(包括真杆菌属)能够水解共轭胆汁酸中的C-24 N-酰基酰胺键,以释放甘氨酸/牛磺酸部分。

真杆菌对胆汁酸的修饰与肠肝循环

doi: 10.1080/19490976.2020.1802866

▸ 真杆菌参与人体代谢,通过影响胆汁酸的溶解率,影响胆固醇水平

事实上,真杆菌属与其他属(如RoseburiaClostridium)一起构成了肠道中胆汁盐水解酶的主要储存库。解偶联使BAs的pKa增加到约5,从而使其不易溶解,这反过来导致胆固醇从头合成所损失的胆汁酸的吸收和补充效率低下

▸ 调节胆汁盐水解酶活性来调节宿主的体重增加和胆固醇水平

胆汁盐水解酶活性广泛分布于肠道微生物群中,因此可以通过调节胆汁盐水解酶活性来调节宿主的体重增加和胆固醇水平。解偶联还通过产生的游离胆汁酸重新捕获和输出共转运的质子,从而帮助胆汁解毒,从而抵消 pH 值。

▸ 肠道细菌转化胆汁酸的方式:生成异胆汁盐

肠道细菌转化胆汁酸的另一种方式是通过C3、C7和C12位羟基的氧化和差向异构化,从而生成异胆汁盐(β-羟基)。

聚合涉及从α构型到β构型的可逆立体化学变化,反之亦然,生成稳定的氧代胆汁酸中间体。这一过程由α-和β-羟基类固醇脱氢酶(HSDHs)催化,可以由含有两种酶的单个细菌物种进行,也可以通过两种物种之间的原合作进行,每个物种贡献一种酶。据报道,包括真杆菌在内的几个物种具有HSDH活性

▸ 肠道中胆汁酸的细菌转化,真杆菌能够进行

肠道中的细菌 7α-脱羟基酶将初级胆汁酸、CA 和 CDCA 分别转化为脱氧胆酸 (DCA) 和石胆酸 。尽管从数量上讲,7α-羟基化代表了肠道中胆汁酸最重要的细菌转化,但据报道只有少数肠道微生物的不同成员,如真杆菌和梭菌XIVa 簇能够进行这种反应

▸ 真杆菌:催化初级胆汁酸7α-脱氢化,对肠道健康有重要影响

对真杆菌菌株 VPI 12708 的研究已经鉴定出由胆汁酸诱导型 ( bai ) 操纵子编码的酶,该操纵子催化初级胆汁酸7α-脱氢化的多步途径。

脱氧胆酸DCA 和 石胆酸LCA 通过真细菌对初级胆汁酸的 7α-脱氢化作用产生属 可对主要通过胆汁酸信号受体表现出来的肠道健康和体内平衡产生重大影响。DCA 和 LCA 都是核激素受体法尼醇 X 受体 (FXR) 的高亲和力配体;DCA 或 LCA 激活肠道 FXR 会上调成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 的表达,后者又与肝成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 结合,随后下调肝细胞中胆汁酸的合成。

胆汁酸诱导的信号通路影响胆汁酸稳态和炎症

doi: 10.1080/19490976.2020.1802866

▸ FXR促进抗炎特性,有助于控制病原体

主要是通过抑制 NF-κB 通路和胆汁酸解毒,通过调节增殖物激活受体 α (PPARα)。据报道,FXR 激活可诱导抗菌肽的表达,从而有助于控制病原体

▸ TGR5刺激GLP-1和胰岛素分泌,调节炎症反应

TGR5是一种在与胆汁酸相互作用后激活各种细胞内通路的 GPCR,它也以胆汁酸池中最高的亲和力结合 LCA 和 DCA。一旦被激活,TGR5 会刺激肠促胰岛素激素 GLP-1 和胰岛素的分泌,从而促进能量消耗

此外,TGR5 可以调节炎症反应,这在本质上可以是促炎或抗炎的;BA-TGR5 信号在肠道促炎细胞因子和抗炎细胞因子的复杂平衡中起着关键作用。

LCA 和 DCA 还与孕烷 X 受体 (PXR)、维生素 D 3受体 (VDR) 和组成型雄激素受体 (CAR) 结合,以不同方式影响胆汁酸稳态胆汁酸解毒

生产LCA和DCA的真杆菌属是TGR5的高亲和力配体。

胆汁酸信号受体对微生物群诱导的次生胆汁酸的强亲和力,突出了包括真菌属在内的肠道菌群如何通过胆汁酸信号调节胆汁酸稳态、胆汁酸解毒、控制和维持肠道细菌生长、炎症和血糖反应。

▸ 高脂饮食过度刺激->次级胆汁酸的产生↑->促炎

受饮食和其他因素调节的肠道微生物群可导致特定的胆汁酸分布,进而产生重要后果。高脂肪饮食(HFD)(如西方饮食)过度刺激胆汁酸向肠道的排放,导致肠道微生物群失调,并增加次级胆汁酸的产生,特别是LCA和DCA。

DCA和LCA是胆汁酸池中最疏水的,升高的水平可能具有细胞毒性;DCA和LCA产生的有害影响可通过对DNA的氧化损伤、引发促炎反应和增加细胞增殖来破坏结肠上皮的结构和功能。

▸ LCA/DCA的增加间接与真杆菌相关

在喂食高脂肪饮食的小鼠中,LCA/DCA的增加与梭状芽孢杆菌(一种来自XI梭状芽胞杆菌簇的细菌)丰度的增加相关。令人惊讶的是,据报道,真杆菌属的梭状芽孢杆菌簇XIVa是次要的贡献者,尽管它们表现出7-α羟基化性质。

如上所述,这种观察结果与真细菌属一致,真细菌属受到高脂肪饮食(HFDs)的负调节

高脂饮食引起的肠内继发胆汁酸的重吸收增加,随后转运至肝脏,导致肝脏炎症。由于炎症增加导致FXR信号减少,导致肝胆汁酸转运蛋白功能降低,这会导致持续的肝脏炎症,最终导致肝细胞癌。

肝脏疾病(如肝细胞癌、脂肪酸肝病(FLD)、纤维化和肝硬化)中的生物失调还表现为需氧、促炎、富含BSH的细菌(如肠杆菌和肠球菌)的增加,这也导致继发胆汁酸的产生增加

▸ 肝病患者粪便真杆菌比例较低

事实上,在非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者中,粪便中的初级和次级胆汁酸之间的比率以及血清中结合和非结合胆汁酸的水平更高,而真细菌在肝脏疾病中的比例始终较低。与健康个体相比,患有纤维化和肝硬化的受试者的肠道微生物组真细菌种类(如E. rectaleE. hallii 和 E. eligens )显著减少

真杆菌与结直肠癌和炎症性肠病

肠道微生物群产生的二级胆汁酸也可能在结直肠癌(CRC)的发展和建立中发挥关键作用。

▸ 结直肠癌患者中真杆菌属显著减少

如上所述,丁酸盐抑制结直肠癌的发生,并且在结直肠癌患者中通常观察到包括真杆菌在内的肠道中产丁酸盐菌的显著减少。几种丁酸盐生产者,包括属于梭状芽胞杆菌簇 XIVa 的真杆菌属,可以通过初级胆汁酸(BA) 的 7-α 羟基化额外产生次级 BA。

据报道,在患有肠道慢性炎症的 IBD 受试者中,二级 BA 水平显着降低,同时粪便结合 BA 增加,梭菌簇 XIVa 显着减少。

次级 BA 水平的降低导致次级 BA 对肠上皮细胞的抗炎作用丧失,从而加剧慢性炎症。尽管 IBD 中丁酸盐生产者和二级 BA 生产者的损失是分开进行的,但这两个群体有很大的重叠,并且都在肠道慢性炎症中被耗尽

▸ 炎症性肠病患者中真杆菌属显著减少

事实上,最近对肠道宏基因组的生物信息学分析显示,IBD患者中丁酸盐产生者F.prausnitziiE.rectale的数量显著减少。可以理解的是,这组丁酸和次级胆汁酸产生细菌(包括真杆菌属)的缺失促进了IBD的发展,并可能最终发展为结直肠癌,因为在那里观察到类似的肠道微生物群。

实际上,胆汁酸分布和/或肠道微生物群的调节正被作为肝癌结直肠癌新治疗方法

真杆菌参与神经系统疾病

▸真杆菌改善自闭症儿童症状和肠道问题

我国陆军军医大学的专家,去年在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》上发表了研究报告,指出真杆菌是通过肠道菌群调整,改善自闭症患儿症状,及肠道问题的重要关键菌群。而且该研究验证了特定细菌,即真杆菌特别是其中的粪甾醇真杆菌(Eubacterium coprostanoligenes)丰度变化,可以改善自闭症患儿症状和多种肠道问题,也让调整肠道菌群成为治疗自闭症的新手段。

▸真杆菌可能避免患上痴呆症

来自日本东京工业大学的 Takuji Yamada 团队通过粪便 16S rRNA 基因测序比较了健康、轻度认知功能障碍(Mild cognitive impairment,MCI)和阿尔茨海默病组的肠道微生物组成,发现肠道关键菌株——普拉梭菌 Faecalibacterium prausnitziiF. prausnitzii)具有保护人避免患上痴呆症的作用,此外,真杆菌属在两组之间也是存在显著差异,普拉梭菌和真杆菌都是产丁酸重要的肠道核心菌,可以推断真杆菌属可能也具有保护人避免患上痴呆症的作用。

▸重度抑郁症的真杆菌水平较低

来自中国和美国三个不同机构的的一组研究人员,最近在《Science Advances》上发表了一项研究,指出了人类肠道微生物组紊乱与重度抑郁症(MDD)之间的联系。研究人员从156名重度抑郁症患者和155名没有重度抑郁症的人中,收集了311份粪便样本进行基因分析,发现重度抑郁症患者的粪便样本中,出现了高水平的拟杆菌属 和较低水平的真杆菌布氏杆菌(Blautia。这意味着,重度抑郁症患者可能具有独特的肠道微生物特征,其中真杆菌是重要的菌群特征菌。

真杆菌参与肠道中的关键代谢转化

常驻微生物群对肠道中特定化合物代谢转化对人类健康至关重要。人体无法解毒或分解的物质可能会进入肠道,从而导致毒性作用。

真杆菌属已被证明能够在肠道中进行重要的代谢转化,对人类健康产生积极影响,包括将有毒化合物解毒为更良性的形式。

E.hallii 将致癌物转化为不可用形式

最近报道了E.hallii的多种有益转化E.hallii非常擅长将高度丰富的食物衍生杂环芳香胺致癌物2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并(4,5-b)吡啶(PhIP)转化为生物学上不可用的形式7-羟基-5-甲基-3-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3′,2′:4,5]咪唑并[1,2-α]嘧啶-5-鎓氯化物(PhIP-M1)。

E.hallii 转化后的显示其作为保护剂的潜力

此外,在模拟的近端和远端结肠菌群存在的情况下,E.hallii的PhIP转化导致其丰度分别增加300120倍,表明其作为保护剂的巨大潜力。

在同一项研究中,还观察到E.hallii能够将甘油代谢为3-羟基丙醛(3-HPA),其在水溶液中以罗伊氏菌素(Reuterin的形式存在。有趣的是,罗伊氏菌素已被证明对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌和酵母具有抑制作用,可能通过调节细胞内谷胱甘肽增加氧化应激,从而使其成为治疗的一个有吸引力的靶点。

注:Reuterin是罗伊氏乳杆菌代谢甘油产生的一种特有广谱抗菌物质,它是一种复杂混合物,主成分为3-羟基丙醛,对多种病原微生物均有较强的抑制作用,在生物防腐方面极具潜力

除了生产短链脂肪酸,需要进一步的研究来真正开发真细菌属所能提供的所有潜在益处。

真杆菌参与肌肉质量

老年肌少症(Sarcopenia)是以肌肉量减少、肌力下降和肌肉功能减退为特征的增龄性疾病。研究表明肠道微生物可以通过参与宿主体内的多条代谢通路来影响宿主肌肉量与肌肉功能。

北京协和医院共招募87名受试者,包括11名肌少症患者、16名可能肌少症(Possible Sarcopenia)患者和60名健康对照受试者发现毛螺菌属(Lachnospira)、真杆菌属和瘤胃球菌属(Ruminococcus)握力具有显著正相关性(P < 0.05),罗氏菌属(Roseburia)、真杆菌属(Eubacterium)和蓝绿藻菌属(Lachnoclostridium)与五次起坐时间具有显著负相关性(P< 0.01),结果提示这些菌属的降低与肌肉量的减少和功能的降低存在相关性。

结 语

Eubacterium

真杆菌属(Eubacterium是一组系统发育多样的微生物,这一事实使得相关的分类学分配具有挑战性

但是,该属的许多现任和前任成员都表现出与肠道健康密切相关,并且作为主要的丁酸盐生产者和核心肠道微生物群组成部分,非常重要。

真杆菌在调节炎症、调节免疫反应、维持肠道屏障完整性、调节血糖反应和胆固醇稳态等方面发挥重要作用。在几种临床条件下与有益效果的强相关性促使人们对该属产生了进一步的兴趣,多个物种被考虑作为下一代益生菌/生物治疗剂进行商业尝试。

最值得注意的是,目前国际上已正在创建含有E. hallii菌株的口服制剂作为生物治疗药物,以降低患有代谢综合征的个体的胰岛素抵抗并预防2型糖尿病的发展。

但是,应该警惕的是,我们对所有相关物种的肠道微生物群在多大程度上影响临床状况以及反之亦然的理解仍然有限。可能需要对严格控制的饮食方案进行纵向研究,在长时间内评估肠道微生物群和相关健康参数,谷禾也在积极推进这样的研究合作,以阐明此类因果关系。

关于真杆菌属的体外和体内表征,需要在基因组、代谢组以及最终在生态水平上进行研究。这将使我们能够更好地了解相对未被充分研究的真杆菌属与肠道微生物组的其他成员相互作用(这也是我们非常看重的),比如它们与其他潜在的下一代健康促进微生物(如Akkermansia muciniphilaF. prausnitzii)分离和组合,以确保其在循证肠道治疗中的有效实践(这也是我们非常看重的)。

主要参考文献

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微生物组对肥胖影响的最新研究分析

谷禾健康

在过去的几十年里,肥胖患病率持续快速增长。成为了许多国家的主要医疗保健问题,尤其是在2019年新冠状病毒时代以来。

肥胖是包括心血管疾病在内的一系列疾病不断扩大风险因素。2型糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病, 负重过大导致的关节炎,甚至许多癌症都与肥胖有关

▸ 肥胖的定义

肥胖定义为身体脂肪过度积累到可能对健康产生不利影响的程度。

一般使用体重指数(BMI;体重(千克)除以身高(米)的平方)进行评估。

我国规定的BMI正常范围在18.5-23.9之间,24-27.9为超重,超过28则为肥胖

肥胖不是单纯的体重增加,而是体内脂肪组织积蓄过剩的状态。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚,是体内脂肪,尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。

主要原因是由于能量摄入过多机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理生理改变潜伏

▸ 引起肥胖的因素

肥胖是一个多因素问题,不仅限于饮食或缺乏运动的原因,还包括遗传、环境和心理社会因素,这些因素通过能量摄入消耗的生理介质起作用。

肠道微生物组是这些环境因素之一;大约 20年前,在小鼠研究中已经确定了脂肪储存和肠道微生物组之间的联系。粪便微生物群移植研究提供了更切实的证据。

本文结合了最新的学术研究和谷禾健康数据库,涵盖了不同的角度,既关注单个细菌的作用,也特别强调整个微生物组的组成,以试图解开肠道微生物组肥胖的关系。

让人们更好地了解肥胖以及其发病机制,在此基础上提出一些预防和治疗肥胖的建议,使人们拥有更健康的生活。

本文主要从以下几个方面讲述

●肠道微生物对肥胖发病机制的影响

●菌群代谢物对肥胖的影响

●健康与肥胖人群中的细菌比例

●肥胖与肠道微生物的研究分类

●微生物多样性与人体健康有关

●肥胖与肠道微生物的未来研究方向

●预防和治疗肥胖的一些建议

学术专业用词缩写

PRR—模式识别受体

NOD2—核苷酸结合寡聚化结构域2

FXR—法尼醇X受体

TLR5—TOLL样受体5重组蛋白CDI—复发性艰难梭菌感染

BSH—胆盐水解酶

GLP1—胰高血糖素样肽-1

GPR—G蛋白偶联受体

01

肠道微生物对肥胖发病机制的影响

研究肥胖的发病机制,有助于我们更好地了解肥胖,并以此制定相应的治疗方案。实验研究发现肠道微生物对肥胖的发病机制存在一定的影响。

许多研究已经确定了肠道微生物群与宿主免疫系统之间的关联。其中一个发现是肥胖与肠道微生物引起的慢性低度炎症有关。

肠道微生物群和肠道细胞之间的密切接触是由微生物相关分子模式介导的,这些分子模式可以与上皮细胞和免疫细胞中的模式识别受体 (PRR) 结合

这些识别受体属于先天免疫系统控制炎症和免疫反应。PRR还可以检测宿主细胞释放的损伤相关分子模式。

✦革兰氏阴性菌中的脂多糖易引起炎症

脂多糖 (LPS)是革兰氏阴性菌外膜的一种特有成分,由脂质和多糖构成,似乎会引起小鼠的低度炎症

在这里列举了一些常见的革兰氏阴性菌:

大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌

肺炎杆菌、布氏杆菌

需要注意的是,大部分革兰氏阴性菌对人体都有害

在一项人体研究中进行了类似的观察,其中能量摄入与内毒素血症和伴随的炎症有关

事实上,与健康对照组相比,在患有2型糖尿病的受试者中,革兰氏阴性菌的数量明显更多

脂多糖通过脂多糖分化受体14(CD14)和辅助受体 toll样受体 (TLR4)引起炎症,这反过来又导致脂肪细胞产生的促炎细胞因子增加

●饮食在脂多糖中起重要作用

果胶可抑制脂多糖诱导的单核细胞或树突状细胞中的TLR4活化,而果糖或高脂肪饮食导致含有脂多糖的变形菌增加,瘦素信号与饱腹感和能量平衡紊乱有关,因此失调

在此列举了一些高果糖高脂食物:

1.蜂蜜和市面上一些甜的饮料果糖含量较高

2.淀粉类:经油炸加工的馅饼、油条、葱油饼、油糕等食物中,含有大量脂肪与糖分

2、肉类:用糖汁、糖煎、糖烧的方法进行烹调的红烧肉、炸鸡等,也为高糖高脂食物;

3、奶油制品食物:如奶油蛋糕、奶茶、泡芙等甜品,主要原材料为淀粉黄油等物质,所以也有较高的糖分与脂肪。

同时还表明,分泌型脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制剂血管生成素样蛋白4(一种禁食诱导的脂肪因子)可被微生物群抑制,进而导致分泌型脂蛋白脂肪酶活性增加和白色脂肪组织中的脂肪储存

✦肽聚糖影响体内平衡

另一个例子是肽聚糖,它是细菌细胞壁的一种成分,对人体内平衡很重要

核苷酸结合寡聚化结构域2 (NOD2) 是肽聚糖的产物,是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质 ,能够感知胞壁酰二肽。

这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要,从而调节粘膜细菌定植。

// 一些关于NOD2的研究案例

NOD2缺乏的小鼠在高脂饮食期间显示出脂肪组织、肝脏炎症和胰岛素抵抗增加。因此经常用于糖尿病研究。

在具有功能性NOD2受体的肥胖小鼠中,胞壁酰二肽识别显示可减少脂肪炎症胰岛素抵抗,而不会减轻体重或改变肠道微生物群组成。

上述案例在一定程度上可以说明NOD2对于减轻肥胖肠道微生物群稳定具有一定作用。

✦Toll样蛋白受体影响免疫

——Toll样受体5(TLR5)重组蛋白是免疫系统的关键成分,还是单体鞭毛蛋白的传感器,可以检测细菌感染启动宿主抗菌的防卫反应。

肠道微生物群也通过位于上皮细胞上的TLR5与免疫系统相关联。

免疫系统通过TLR5感知肠道微生物群的组成和肠道微生物群的定位,以避免共生肠道微生物群传播到肠外器官、产毒成员的过度生长以及机会性病原体的过度生长和入侵。TLR5检测鞭毛蛋白会导致白细胞介素-22的产生,从而预防与肠道炎症相关的疾病。

// 关于TLR5影响免疫在小鼠中的研究

与野生型无菌小鼠相比,TLR5缺陷小鼠的胰岛素抵抗肥胖水平增加。肠道微生物群从这些TLR5缺陷小鼠转移到野生型无菌小鼠也导致这些野生型小鼠代谢综合征的相似特征转移

一项调查缺乏TLR5受体的小鼠的研究,观察到鞭毛蛋白特异性免疫球蛋白的丢失导致鞭毛细菌增加,包括许多变形杆菌,以及粘膜屏障破坏和炎症增加

肠道微生物影响宿主免疫的推定机制

Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022

部分肠道微生物群的鞭毛蛋白和脂多糖可以与toll样受体重组蛋白结合,而细胞内NOD2感知肽聚糖。几种短链脂肪酸的产生可以与GPR41和GPR43(2种特异性短链脂肪酸受体)结合,导致PYY(肽YY(一种新的胃肠道激素,具有抑制胃肠运动和胃酸分泌等作用))和GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的表达增加。

胆汁酸激活TGR5和FXR(一种胆汁酸的受体)),影响脂质葡萄糖代谢。脂肪酸,如HYA,调节TNFR2,参与上皮屏障恢复。吲哚通过GLP-1调节和AHR的激活以及与PXR 的结合影响宿主

注意

事实上,与瘦的人相比,肥胖的人往往有的粪便鞭毛蛋白、更少的粪便抗鞭毛蛋白IgA和更高水平的慢性肠道炎症。

02

菌群代谢物对肥胖的影响

短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)主要是微生物厌氧发酵的衍生终产物,对宿主具有多种影响。它是一组少于六个碳的羧酸,包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些短链脂肪酸及其比例在几种不同的组织中具有多种有益的作用

✦短链脂肪酸有利于肠道环境的稳态

短链脂肪酸被认为是人类宿主的能量来源能量调节剂,但它们也有助于维持肠道环境的稳态。短链脂肪酸的细胞外活性主要由G蛋白偶联受体(GPRs)介导

这些受体在多种细胞上表达,包括肠上皮细胞、脂肪细胞、肠内分泌L细胞、先天免疫细胞和体细胞感觉神经节的神经元。

✦短链脂肪酸会影响饱腹感

短链脂肪酸参与L细胞产生的肽YY和胰高血糖素样肽1(GLP1) 激素的调节。这两种激素都调节神经系统的饱腹感,GLP1在葡萄糖刺激的胰岛素敏感性分泌中也起作用。

饱腹感也由丙酸盐通过激活脂肪细胞中的游离脂肪酸受体3(FFAR3)来控制,因为这些脂肪细胞会产生瘦素。微生物衍生的丁酸盐和丙酸盐都会诱导肠道糖异生,进而诱导对葡萄糖和能量稳态有益影响

✦短链脂肪酸促进能量消耗

研究显示丁酸盐通过游离脂肪酸受体2(FFAR2)的活化刺激棕色脂肪组织的活化,从而显著促进能量消耗。并且脂肪积累被丁酸盐诱导的白色脂肪组织中的游离脂肪酸受体2活化抑制。最后,丁酸盐通过降低肠屏障的通透性减少上皮细胞中的细菌易位

在肠道内,短链脂肪酸的产生通过各种中间体发生。不同的物种,在产生这些中间体和最终产物的每个步骤中使用不同的酶,都参与了这个过程。

●2型糖尿病中产丁酸盐菌丰度较低

在2型糖尿病中,许多研究看到的一个共同趋势是,糖尿病患者的丁酸盐生产者(如RoseburiaFaecalibacterium)的丰度低于对照组,这可能取决于饮食。

在肥胖症中也可能如此,短链脂肪酸的过量生产可能会导致更高的能量可用性和摄入量。

事实上,一项比较肥胖与瘦的受试者的研究表明,肥胖者的总短链脂肪酸水平较高,但必须指出,肥胖与丙酸盐水平特别相关

胆汁酸

胆汁酸是胆汁的重要成分,在脂肪代谢中起着重要作用。 胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用

许多研究报告了肠道微生物组胆汁酸肥胖肥胖相关疾病之间存在联系

初级胆汁酸通过两种途径在肝细胞中产生:

产生大部分胆汁酸的经典途径是由细胞色素P450中的胆固醇7α-羟化酶启动的。

替代途径由细胞色素P450中的27α-羟化酶启动。

注:细胞色素P450——一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族,属于单氧酶的一类,因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢

7α-羟化酶和27α-羟化酶都属于细胞色素P450中的成员。

经典途径中的一种中间体胆固醇7α-羟化酶与总血浆甘油三酯浓度相关,表明肝胆汁酸合成对于调节肥胖者的血浆甘油三酯水平很重要

胆汁酸的作用途径

产生的初级胆汁酸是胆酸、鹅去氧胆酸和猪胆酸。这些初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合。餐后,这些结合物被分泌到胆汁中并释放以促进膳食脂肪的溶解和吸收

此后,肠道微生物群使用胆盐水解酶(BSHs)去结合初级胆汁酸。

Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp.和Methanobrevibacter spp.,这些细菌中都含有这些胆盐水解酶。

接下来,这些去结合的初级胆汁酸随后被转化为次级胆汁酸。

注:这是通过肠道微生物群的脱氨基作用和7α-羟化酶的脱羟基化来完成的。

在最后阶段,胆汁酸被回肠远端吸收,完成肠肝循环。产生的次级胆汁酸是脱氧胆酸石胆酸。这些胆汁酸参与调节能量消耗,以及炎症和葡萄糖代谢脂质代谢

这表明这些胆汁酸在肥胖的病理生理学中非常重要,因为与肥胖相关的肠道微生物群的改变包括胆汁酸池大小组成的变化

✦不同胆汁酸具有不同的作用

不同的胆汁酸对各种肠道受体具有不同的亲和力,例如与膜结合的蛋白偶联受体(TGR)以及法尼醇X受体(FXR) 。

注:TGR5—是一种G蛋白偶联受体,不仅是胆汁酸的受体,也是多种选择性合成激动剂的受体。

法尼醇X受体(FXR):一种胆汁酸受体,被特定胆汁酸代谢物激活后发挥转录因子作用,参与调控胆汁酸的合成肠肝循环影响机体的糖脂代谢。

在小鼠中,已经表明肠道菌群通过FXR受体促进饮食诱导的肥胖。

在脂肪组织中,脂肪细胞分化受FXR通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性,进而调节脂肪酸储存葡萄糖代谢

在棕色脂肪组织中,能量消耗因胆汁酸与TGR5结合而增加,随后产生的环磷酸腺苷会增加参与能量稳态的甲状腺激素活化。

在巨噬细胞中,胆汁酸激活TGR5会导致抗炎反应,因为抑制了NF-κb通路和NLRP3依赖性炎症小体活性。FXR和TGR5受体都存在于相似的细胞中,例如胰岛β细胞和肠内分泌L细胞。

在胰岛β细胞中,正向调节合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在肠内分泌L细胞中,观察到相反的效果。FXR的激活导致GLP-1分泌的抑制,而TGR5的激活诱导GLP-1的分泌。

✦饮食会影响胆汁酸的含量

几项研究已经将特定的肠道微生物群改变以及胆汁酸成分的改变与肥胖联系起来,同时考虑到饮食的类型。

与富含精制谷物的饮食相比,富含全谷物的饮食导致血浆胆汁酸含量显著增加,包括牛磺鹅去氧胆酸、甘胆酸和牛磺石胆酸。

这被假设为激活FXR和TGR5受体并影响葡萄糖稳态。事实上,高膳食纤维的纯素饮食Prevotella丰度较高相关被证明可以增强法尼醇X受体的信号通路

与杂食动物相比,纯素食者的粪便胆汁酸含量显著降低。当杂食动物的饮食中膳食纤维增加时,观察到粪便胆汁酸显著减少

//研究证明高脂饮食胆汁酸水平升高

在小鼠中,高脂饮食引起的肥胖导致粪便中脱氧胆酸水平升高。此外,高脂肪饮食略微增加总胆汁酸池,特别是增加肝脏和血浆中的脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸水平。

这些变化与以下菌群的丰度增加相关:

Blautia ↑↑↑

Coprococcus ↑↑↑

Intestinimonas ↑↑↑

Lactococcus ↑↑↑

Roseburia ↑↑↑

Ruminococcus ↑↑↑

另一项小鼠研究调查了胆盐水解酶对法尼醇X受体胆汁酸拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸的影响,因为法尼醇X受体抑制会导致对肥胖的抵抗。他们发现,乳酸杆菌水平降低与BSH水平降低相关,因此与牛磺酸-β-鼠胆酸水平升高相关

事实上,从小鼠盲肠中分离出的L.johnsonii被发现表达产生胆盐水解酶的基因,这些基因专门针对牛磺-β-鼠胆酸,提供了肠道微生物群变化与调节法尼醇X受体和胆盐水解酶基因表达之间的机制联系

然而,与其他产生类似胆盐水解酶的肠道微生物相比,乳酸杆菌对法尼醇X受体拮抗剂浓度的贡献仍不清楚

一项调查肥胖受试者的人体研究发现了毛螺菌科的瘤胃球菌家族与甘氨脱氧胆酸的比例和血浆中次级胆汁酸与初级胆汁酸的比例呈正相关

除此之外,Faecalibacterium prausnitzii与粪便中的异石胆酸水平呈负相关

一项调查肥胖受试者的研究发现,该组的非12-OH胆汁酸比例降低。在同一项研究中,高脂饮食抗肥胖小鼠的这些非12-OH胆汁酸水平升高

在高脂饮食易肥胖的小鼠中,这些胆汁酸减少并与肠道微生物群的改变有关。在这里,梭状芽孢杆菌减少的很明显,肥胖与肠道微生物群通过胆汁酸池的大小组成有关,但在单个细菌、特定胆汁酸剖面和肥胖表型之间还没有明确的联系。

因此,还需要进行更多的研究,以将肥胖胆汁酸谱和胆汁酸池大小与特定细菌组成谱联系起来。

脂肪酸

除了产生胆汁酸外,一些细菌,包括LactobacilliBifidobacteria,还通过多不饱和脂肪酸的饱和代谢产生代谢物。这会产生中间脂肪酸,如羟基、氧代、共轭和部分饱和反式脂肪酸。

结果表明,与无菌小鼠相比,无特定病原体小鼠的羟基脂肪酸水平要高得多,这表明肠道微生物组的脂质代谢会影响宿主体内的脂肪酸组成,因此会影响宿主的健康

✦增强抗炎能力,促进屏障恢复

此外,共轭脂肪酸组中的一些脂肪酸对健康有益。体外对树突状细胞的实验表明,共轭亚油酸的异构体抑制脂多糖诱导的白细胞介素12产生并增强抗炎细胞因子白细胞介素10的产生。

一个例子是10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid(HYA),因为它部分调节肿瘤坏死因子受体2 (TNFR2),从而促进上皮屏障恢复作用。

注:HYA是不饱和脂肪酸的代谢过程中,肠道微生物产生的中间体游离脂肪酸。HYA能够改善与一些细胞中成熟标志物表达相关的抗氧化/解毒防御能力。

✦保护宿主,减少肥胖

另一项研究展示了HYA如何通过G蛋白偶联受体40(GRP40)和G蛋白偶联受体120(GRP120)分泌胰高血糖素样肽-1来减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖

此外,他们还证实了几种乳酸杆菌属,如

Lactobacillus salivarius

Lactobacillus gasseri,能够产生相似水平的 HYA,保护宿主免受高脂饮食引起的肥胖。

吲哚

吲哚是吡咯与苯并联的化合物,细菌产生吲哚对人体健康具有重要意义

✦饮食类型影响吲哚的产生

吲哚是通过降解肠中芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的分解代谢产生的。因此,肠道吲哚水平取决于饮食类型。

富含蛋白质的饮食会促进吲哚的产生。然而,富含的饮食可能会降低吲哚合成,因为过度消耗糖可能会导致小肠饱和,从而导致更多剩余的糖进入大肠。

由于碳水化合物发酵优于蛋白水解活性,因此抑制色氨酸酶活性导致吲哚合成速率降低。吲哚通过以下途径影响宿主代谢L细胞对GLP-1分泌的调节,表明在2型糖尿病等代谢疾病中发挥作用

吲哚丙酸(3-Indolepropionic acid)由Clostridium sporogenes产生,它与膳食纤维摄入量呈正相关

•2型糖尿病会影响吲哚水平

事实上,一项研究发现较高的血浆吲哚丙酸水平与降低患2型糖尿病的风险之间存在关联

另一项研究发现,与瘦对照相比,患有2型糖尿病的肥胖受试者的吲哚丙酸水平降低。吲哚丙酸显示通过与孕烷X受体结合并随后下调肿瘤坏死因子α来调节炎症

✦吲哚具有抗肥胖等特性

研究显示吲哚丙酸可降低饮食诱导的肥胖小鼠的肠道通透性。吲哚丙酸也被证明在小鼠中具有抗肥胖活性

在肠道中,色氨酸可以被肠道菌群用作底物来产生吲哚,但也可以被宿主代谢。在低度肠道炎症(肥胖的一种慢性症状)期间,巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加导致犬尿氨酸的产生水平升高,从而将生产从微生物衍生的吲哚转移

注:吲哚胺2,3-双加氧酶是人体内色氨酸代谢中的关键酶,可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物调节机体抗肿瘤免疫

与正常饮食的小鼠相比,高脂肪饮食的小鼠显示出吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加。然而,与高脂饮食的野生型小鼠相比,在这种酶被敲低的小鼠中观察到胰岛素耐受性有所改善

微生物衍生的吲哚,如吲哚乙酸激活芳烃受体,但犬尿氨酸抑制其激活。微生物衍生的吲哚乙酸进一步限制了巨噬细胞中脂肪酸的积累和炎症标志物的产生。

谷氨酸

除了吲哚,谷氨酸也可以影响人体

——谷氨酸是一种多功能氨基酸,谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位。除此之外,谷氨酸也是人体兴奋神经递质,不仅参与消化系统和免疫系统,还是大脑健康密切相关。现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子,如神经递质(即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA 和谷氨酸)和代谢物(即,色氨酸代谢物,短链脂肪酸等)维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。

根据对肥胖和瘦受试者的队列进行的全基因组关联分析显示,谷氨酸盐具有潜在危害

通过进行途径分析,谷氨酰胺/谷氨酸转运系统在肥胖个体中高度富集。这与拟杆菌属(包括B.thetaiotaomicron)的物种呈负相关。事实上,与瘦受试者相比,肥胖者体内这种细菌的数量减少。因此谷氨酸与人体之间也存在一定联系

•拟杆菌的在高脂饮食中的研究

多形拟杆菌B.thetaiotaomicron)在高脂饮食小鼠中的作用的研究表明,编码参与脂肪生成的蛋白质的基因表达较低,而编码参与脂肪酸氧化和脂肪分解的蛋白的基因表达较高。此外,炎症相关标志物的表达也降低

关于发现与肥胖相关的B.thetaiotaomicron,其效应可能是由于与某些其他物种的相互作用,例如B. uniformis,已知其部分恢复了高脂肪饮食诱导的肥胖效应

03

健康与肥胖人群中的细菌比例

有研究发现,健康人群和肥胖人群中的拟杆菌门和厚壁菌门比例存在不同。但是将健康受试者肥胖受试者用拟杆菌与厚壁菌的比例区分开来的一个有争议的话题。

•支持的证据

一项研究调查了遗传易感肥胖小鼠及其接受相同多糖饮食的正常野生型同胞的盲肠微生物群之间的差异。

在肥胖小鼠中,拟杆菌数量减少,而厚壁菌的相对丰度较高。一年后,在比较肥胖和正常时发现了类似的结果。

•反对的证据

然而,同一组在比较正常人和肥胖人双胞胎时观察到了有争议的结果。然而,此处观察到拟杆菌显著减少,与厚壁菌没有关联

除此之外,使用16s rRNA基因的类似管道和区域重新分析前面提到的文章的数据集和其他公开可用的数据也导致了与拟杆菌与厚壁菌比率相关的矛盾结果

鉴于人类肠道中这两个门所代表的目、科、属的物种众多,这些门水平上相互矛盾的肠道微生物群结果并不令人惊讶。

另一方面,厚壁菌门是如此广泛,以至于说某个菌属于厚壁菌门,但是不同菌的功能差别很大。

此外,这些门中分类上不同的细菌具有截然不同的属性。拟杆菌门中最重要的例子是普氏杆菌属和拟杆菌属,它们往往相互排斥。当比较多个研究时,将每个门的细菌汇集在一起时,预计会出现相互矛盾的结果。

因此,目前还不鼓励使用拟杆菌与厚壁菌的比例来区分健康人群与肥胖人群。我们在检测实践中也发现部分肥胖人群拟杆菌比例较高。

PrevotellaBacteroides的比例

在引入肠型后,在拟杆菌门内做出了更合适的区分,即PrevotellaBacteroides的比率。

Bacteroides相比,Prevotella个体在食用左旋肉碱时血浆氧化三甲胺浓度较高

Prevotella为主的肠道微生物群往往与素食主义或非工业化的富含膳食纤维的饮食有关。这些例子可以在非洲、南美洲或者东南亚狩猎采集者或农村人口进行的几项研究中找到。

PrevotellaBacteroides更利于减肥

研究很好地说明了饮食环境导致的从普氏杆菌向更为拟杆菌主导的肠道微生物群的转变,来自泰国农村的人移民到了美国。不出所料,这种转变也伴随着体重的增加。

关于减肥方案,这一比例很重要,因为普氏杆菌与拟杆菌比例较高的受试者在膳食纤维含量较高的情况下更容易减肥

研究发现,给予辣椒素时,拟杆菌量较多的受试者体重减轻更多,在此强调了个性化营养必要性

04

肥胖与肠道微生物的研究分类

为了更好更有条理地研究肥胖肠道微生物之间的关系,需要将微生物进行研究分类

大多数关于肥胖与肠道微生物群之间关系的研究通常将个体分类群病理生理途径联系起来,以建立与肥胖的联系。

影响微生物的因素

细菌并不存在于真空中,所以它们的生长速度以及它们能够进行的代谢活动取决于外部环境因素。

这些外部因素包括pH胆汁酸底物可用性。所有这些反过来又取决于微生物组分本身;这意味着一种细菌的功能受其周围所有其他细菌的影响

更直接地说,各种细菌种类依赖于其他细菌种类为它们提供中间底物(其他细菌的废物),并且反过来,依赖于将消耗其自身废物(发酵产物)的其他细菌,以使其从中获得能量的生化转化在能量上有利

同一物种的不同菌株可能存在很大差异

通常使用不同的分类水平(门/科/属/种)来归因特定的特征和关联,而物种的功能甚至在同一属内,甚至是目前被认为属于不同菌株的细菌。相同的物种,可以有很大的不同

因此,旨在通过查看更高的分类级别来限制分类组数量的降维策略通常应该优选地限制在类属级别

同一物种的不同菌株可能具有也可能不具有归因于它们的特定功能,正如在碳水化合物活性酶中观察到的那样。如果高度相似的基因存在于多种细菌中,则可能还会出现冲突模式。

越来越多的研究人员在过去几十年中得出结论,与肥胖相关的有益影响应归因于肠道微生物群中的多个参与者协同工作。而这种关联的紊乱可以被视为生态失调的一种形式。

微生物成员分组

——由于上述个体分类群分析的缺陷使得难以找到特定于健康结果的具有生物学意义的模式,因此创造了两个不同的术语来将个体微生物组成员分组。

▸ 微生物“聚类”

应用了“guild”这个术语,这在宏观生态学中已经众所周知。它包括“以类似方式利用同一类环境资源一组物种”,后来成为“功能组”的同义词。

通过构建基于微生物丰度协变的共丰度组,给出了一个框架,以更生态有意义的方式解开肠道微生物组与人类健康之间的关系。这将克服目前对基于分类单元的分析和以基因为中心的分析存在问题的各种缺点。

▸ 营养网络

另一个术语称为“营养网络”,营养网络被定义为微生物种群形成代谢相互依赖的生物体的食物网,随着时间的推移以相关的方式稳定地建立。

小结

通过观察微生物聚类或特定的营养网络,可以实现对与健康肥胖相关肠道生态学的更有意义的解释。

此外,将数百个分类群聚集到有限数量的微生物聚类或营养网络中将有助于降低维度,从而有可能应用经典统计数据来限制与校正多重测试相关的问题。

尽管基于微生物聚类的方法似乎是一种有前途的方法,在了解肥胖儿童的体重调节方面观察到了附加价值,但与肥胖本身的相关性仍有待阐明

05

微生物多样性与人体健康有关

α多样性与疾病状态有关

——在区分肥胖受试者和健康受试者时,一个常见的观察结果是他们平均较低的α-多样性

在许多其他疾病中也观察到相同的情况,例如克罗恩病、肠易激综合征和结肠直肠癌。因此,微生物多样性的丧失通常与各种疾病状态有关。可以说,断奶后肠道α多样性降低是与各种人类状况相关的普遍特征

在成年人中,较高丰度的细菌(如Akkermansia muciniphilaF. prausnitzii)通常与较高的α多样性相关

丰富的A. muciniphila与BMI、炎症标志物、脂质合成和总脂肪组织重量呈负相关

▸ α多样性是什么?

α多样性主要关注局域均匀生境下的物种数目,因此也被称为生境内的多样性。α-多样性是由扩散、局部多样化、环境选择和生态漂移共同形成的。

多样性本身不仅仅是健康的指标,因为多种高丰度的病原体持续存在一般不会让肠道感觉 “幸福”。

相反,更高的α多样性应该被视为存在发育良好和扩展的微生物营养网络,它们共同导致发酵能力的提高

✦低α多样性下的肠道微生物

富含拟杆菌的微生物群倾向于具有较低的α-多样性值、较简单的营养网络,并且更容易下降。

这种低α-多样性组合物通常富含诸如肠杆菌科、梭杆菌属、链球菌属、瘤胃球菌属和各种拟杆菌属物种的物种。

这种益生菌组合物在肠型方面与拟杆菌2肠型最为相似,最终会是肥胖和2型糖尿病的危险因素

营养网络被破坏导致α多样性减低

研究表明营养网络的彻底破坏以及由此导致的α-多样性、基因丰富度和肠道发酵能力的极大降低。

调查了(抗生素治疗)危重儿童的肠道微生物群、粪便短链脂肪酸和胆汁酸谱。由于缺乏代谢和发酵能力,这些儿童的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例较高,但短链脂肪酸的产量极低,而碳水化合物发酵的中间产物,如乳酸盐和琥珀酸盐与健康对照儿童相比含量增加

后一项发现,加上剩余的未发酵糖组分、较高水平的未接触蛋白质和更松散的粪便,突出了肠道中剩余的发酵仍然处于糖分解阶段

Christensenellaceae营养网络

——一个与高α-多样性和健康相关的特定营养网络

与肥胖受试者相比,体重指数正常的健康受试者的Christensenellaceae水平更高

Christensenellaceae和寄主BMI之间的关联被认为是最稳健的关联之一。在无菌小鼠体内移植来自人类供体的富含菊苣科植物的粪便可减少肥胖。在富含瘤胃球菌科或厚壁菌的肠型的人中,Christensenellaceae通常很丰富

如上所述,不应将Christensenellaceae视为一个独特的独立实体,因为它始终与其他细菌古细菌形成营养网络。

Christensenellaceae与古细菌的关联

Christensenellaceae与一种古细菌——Methanobrevibacter smithii 的关联可能是这一营养网络最典型的部分。

M.smithii 从微小梭菌产生的氢气中产生甲烷。如果这种营养网络与低BMI之间存在因果关系,则仍然相当不确定。

除了M. smithii是这一营养网络的一部分外,一项比较意大利瘦弱和肥胖老年人的研究发现,ChristensenellaceaeRikenellaceaePorphyromonadaceae之间存在相关性

在日本的一个队列中,调查了不同地区健康成年人的粪便样本,Christensenellaceae与各种其他细菌也与BMI呈负相关

注意

鉴于α-多样性、瘦弱性和Christensenellaceae细菌营养网络之间的紧密联系,未来将继续从机制上研究这种联系。还应注意的是,该营养网络对于短链脂肪酸生产的重要性尚未确定

虽然ChristensenellaceaeMethanobrevibacter可能仅占总微生物群的一小部分,但它们所代表的核心指示物种的营养网络在不同种族中绝不是一个小角色。这种营养网络,其中各种物种彼此之间非常密切相关,具有肠型定义潜力。

Prevotella stercorea营养网络

另一个营养网络,通常在工业化国家的人们中代表性不足,是Prevotella stercorea营养网络,它可以被视为Prevotella肠型组成中的一个重要因素。

这个营养网络的建立首先是通过观察冈比亚儿童正在发育的肠道微生物群来广泛描述的。P. stercorea与Succinivibrio dextinosolvensParaprevotella xylaniphila等形成一个大型营养网络,并且类似地与高α-多样性相关

✦肠道Prevotella的特征

肠道普雷沃氏菌是一个完美的例子来展示微生物“聚类”和营养网络之间的区别。

在人群范围内的研究中,例如使用多民族队列研究的数据,被定义为肠型普氏杆菌的人通常具有非常高P. stercorea水平和与P.stercorea营养网络相关的高水平物种

当在分层聚集的热图中可视化时,P.copri和P.stercorea营养网络中的物种聚集在一起。然而,这种共同发生主要是由于粪便中的Prevotella(包括P.copri、P.stercorea和其他许多普氏杆菌属)和Bacteroides/Phocaeicola.之间的强烈拮抗作用

P.copriP.stercorea营养网络在同一环境中表现良好Bacteroides贫乏),但P.copri的高丰度完全独立P.stercorea营养网络发展,这可以通过跟踪儿童在前3个年的肠道微生物群成熟情况看出多年生活在一个每个人都会发展出富含Prevotella的肠道微生物群的环境中。

12个月后,P.copri成为优势种并保持优势,而与P.stercorea营养网络相关的物种丰度在生命的前30个月以相互依赖的方式缓慢增加,直到达到稳定水平。推测在P. stercorea的营养网络中存在着各种代谢产物的交换,值得进一步研究,特别是与Prevotella肠型生产短链脂肪酸的能力增加有关。

Prevotella与健康相关

与肥胖率上升最快的工业化国家相比,肠型拟杆菌相关的拟杆菌和种类在冈比亚并不多见

肠道中的Prevotella本身也与较低的BMI相关,并且已观察到低密度脂蛋白胆固醇与肠道Prevotella负相关,这表明在非工业化国家,肠道Prevotella健康有关

06

肥胖与肠道微生物的未来研究方向

尽管使用大型队列关联研究对于试图解开与肥胖相关的肠道微生物组的极端复杂性至关重要,但其他几种研究途径也具有潜力,其中一种是粪菌移植。

粪菌移植

▸ 定义

粪菌移植,是将粪便从瘦供体转移到受体。也称为“人类肠道微生物群转移”、“粪便移植”和“粪便细菌疗法”。

✦粪菌移植的作用

粪菌移植已被证明是比抗生素更有效的复发性艰难梭菌感染 (CDI) 治疗方法。然而,与肥胖不同,从病理学的角度来看,CDI是一种相对简单的疾病,其中肠道微生物群的因果关系是明确的。

在一项对患有胰岛素抵抗的肥胖受试者进行的粪菌移植试验中。受试者接受自己的粪便(自体)或瘦供者粪便(同种异体)。短期内在接受瘦供体粪菌移植的受试者中观察到对胰岛素敏感性有益影响

进一步研究表明基线肠道菌群有利于粪菌移植的成功。在这里,当接受同种异体粪菌移植时,在α-多样性降低的受试者中,粪菌移植成功率更高

总的来说,与那些肠道微生物组组成尚未严重恶化的受试者相比,那些α-多样性较低的受试者有更大的改进空间。

✦其他影响粪菌移植的因素

一项研究,其中包括几个调查不同疾病的粪菌移植队列,显示生态变量(如低α-多样性)与临床变量(如抗生素治疗和灌洗)一起在植入成功中发挥作用

他们进一步表明,通过合并供体样本来增加α-多样性预计不会增加供体菌株的植入,这表明合并供体样本在功能上并不等同于单个高α-多样性供体样本。

对队列进行的分析表明,P.copri对接受同种异体粪菌移植的受试者具有有益的影响。P.copri与BMI、C反应蛋白和空腹胰岛素水平进一步呈负相关

此外,肠道微生物群的变化可能与特定血浆代谢物水平和血浆单核细胞中DNA甲基化的变化有关,为肠道微生物群影响肥胖相关疾病的机制提供了额外线索。

验证细菌植入的生物学工具

最近开发了几种工具来帮助解开粪菌移植中肠道微生物组肥胖之间的关系。

为了验证来自瘦供体的菌株是否已移植到受体中,需要进行菌株跟踪分析。比较了七种不同的生物信息学工具,用于在数据集上进行应变跟踪

减轻肥胖和相关疾病负担有前景的方法

Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022

分析健康瘦供体粪便的微生物组成,以选择具有高 α 多样性(以及其他)的供体,这可以被视为存在复杂的健康相关营养网络的标志。

如果合适,然后将高α多样性供体的粪便转移到肥胖的接受者身上,这可能会减轻低度炎症。在粪菌移植之后,使用菌株追踪在接受者的粪便中追踪肠道微生物群基因组中特定位置的特定SNP的供体菌株验证。

在这里,观察到概率工具在宏基因组测序数据上表现最好。然而,随着最近开发的两种新的应变跟踪工具,这一技术领域仍在快速发展。

其中一个工具是基于物种特异性标记基因中的单核苷酸变体跟踪菌株,另一个是先前发布和改进的进一步构建工具,应用应变跟踪方法。

在接受粪菌移植后调查了受体中的菌株植入,观察到供体和受体特异性菌株可以共存。与此同时,发现肥胖受试者的粪菌移植胶囊会导致微生物群落组成发生变化,从而导致受试者从一种肠型转变为另一种肠型。这随后改变了菌群的代谢潜力。微生物组向供体的转变与α多样性正相关

此外,肠道微生物群组成的变化在治疗后持续26周。本研究结合了多个供体的粪便,并表明一些供体具有用于移植的高效微生物群,这意味着供体粪便的组成和整个营养网络的转移,而不是添加单个分类群的重要作用

07

预防和治疗肥胖的建议

预防肥胖

——鉴于肥胖症如此普遍,并且考虑到治疗的难度,预防尤为重要。

为预防超重和肥胖,人们应该根据自己的营养需求进食和饮水,定期锻炼,定期检查体重

•少吃高热量食物

就营养而言,他们应该少吃高能量密度的食物,多吃低能量密度的食物。由于水分或纤维含量高而能量密度低的食物,如全麦制品、水果和蔬菜,相对来说更能饱腹,能量含量也较低。地中海饮食有助于预防超重和肥胖。

还应减少酒精、快餐和含糖饮料的消费。快餐通常含有高比例的脂肪和糖,因此能量很高。不仅是加糖的饮料,还有果汁和果汁饮料,含糖量也很高

•避免久坐或不活动

经常坐着看电视或上网和类似活动的不活跃生活方式会促进体重增加。在日常活动和休闲活动中进行锻炼具有预防作用。这个目标最好通过每周2小时以上的以耐力为重点的体育锻炼(使用大肌肉群)来实现。

肥胖的治疗方法

✦饮食疗法

为了减轻体重,目标应该是遵循减量饮食,这将产生约500kcal/天的热量缺口,或在个别情况下更多。

每天500至600kcal的能量缺口将使体重减轻,以约0.5kg/周的速度发生,持续12周最多24周。

低碳水化合物饮食在开始时会比其他饮食导致更剧烈体重减轻,但一年后就看不到差异了。过去几年的几项大型研究表明,常量营养素组成(脂肪、碳水化合物和蛋白质的比例)与减肥无关。各种减脂饮食可在1至2年内减掉约4公斤。个人经验、知识和资源比营养关系更重要

✦益生菌帮助减肥

已经证明几种益生菌,单独使用或以共生混合物的形式使用,能够通过物种和菌株特异性机制(例如,肠道微生物群调节、降低胰岛素抵抗、更强的饱腹感)来治疗肥胖

更具体地说,乳酸杆菌和双歧杆菌物种由于其低致病性低水平的抗生素耐药性而已成功用于成熟的肥胖动物模型。

益生菌对减肥作用的一些实验

Abenavoli L, et al. Nutrients.2019

与安慰剂组相比,这些治疗导致不同程度的体重增加减少脂肪累积减少

所以在一些时候,我们可以利用例如乳酸杆菌等益生菌来帮助我们减肥

✦增加运动

有效的减肥需要>150分钟/周的运动,能量消耗率为1200至1800kcal/周。单独的力量训练对于减轻体重作用不大

运动中消耗的能量常常被高估。当使用大肌肉群,强度适中到高,运动时间长时,体重减轻是可以预期的。对照良好的研究和荟萃分析显示,在6至12个月内体重减轻了约2公斤,腹部脂肪减少了约6%.

应该向超重和肥胖的人解释运动的健康益处(代谢、心血管和社会心理),无论体重减轻如何,这些益处都会产生。即使在肥胖个体中,增加运动的健康价值不仅仅体现在体重减轻上。

✦行为矫正干预

在团体或个人中,基于行为方法的干预应成为减重计划的一部分。

干预的主要目的是改变营养运动方面的生活方式,并且可以由合格的非心理治疗师进行。如果伴随超重或肥胖的症状更严重,精神科医生或心理治疗师应参与患者管理,并应支持患者进行饮食治疗锻炼

08

结语

肥胖肠道微生物群以多种方式交织在一起。饮食的类型及其数量会影响能量的可用性并因此影响肥胖,但也会强烈影响肠道微生物组,这反过来又可以放大饮食的致肥胖特性,或另一方面提供各种保护性益处

许多微生物衍生的代谢物,包括短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚和其他氨基酸,对健康同样至关重要。过量或缺乏这些,或者更具体地说,在任何这些方式中改变的整体组成,都可能是致肥胖的。

通过本文更好地了解肥胖以及其发病机制与微生物组之间的关系,有助于在日后的生活中更好地应对肥胖,使人人都有一个健康的身体。

主要参考文献

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Canfora, EE, Meex, RCR, Venema, K, et al. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol 2019; 15: 261–273.

Abenavoli L, Scarpellini E, Colica C, Boccuto L, Salehi B, Sharifi-Rad J, Aiello V, Romano B, De Lorenzo A, Izzo AA, Capasso R. Gut Microbiota and Obesity: A Role for Probiotics. Nutrients. 2019 Nov 7;11(11):2690. doi: 10.3390/nu11112690. PMID: 31703257; PMCID: PMC6893459.

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Beukema, M, Faas, MM, de Vos, P. The effects of different dietary fiber pectin structures on the gastrointestinal immune barrier: impact via gut microbiota and direct effects on immune cells. Exp Mol Med 2020; 52(9): 1364–1376.

饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

谷禾健康

如果说前一篇文章《微生物组-神经免疫轴:心血管疾病的预防和治疗希望更多的是借助心血管疾病(CVD),来宏观地阐述肠道-神经免疫-菌群之间的关联,那么这篇文章更多地是具体讨论肠道菌群及其代谢产物参与CVD疾病的发生发展,以及饮食和微生物群的串扰机制,基于上述理论,从更实际具体的角度来了解饮食相关的干预措施及其对健康的影响

越来越多的研究表明,肠道菌群作为一个不可或缺的“隐形器官”,在人类新陈代谢和包括心血管疾病在内的疾病状态中发挥着至关重要的作用。

在可能影响肠道微生物群的许多内源性和外源性因素中,饮食成为宿主-微生物群关系的重要组成部分,可能与 CVD 易感性有关。

本文主要介绍肠道微生物群饮食调节的主要概念,及其参与心血管疾病发展。还讨论了调节 CVD 进展的饮食-微生物群串扰的机制,包括内毒素血症、炎症、肠道屏障功能障碍和脂质代谢功能障碍。也阐述了关于微生物群产生的代谢物,包括三甲胺-N-氧化物、次级胆汁酸、短链脂肪酸以及芳香族氨基酸衍生的代谢物如何在 CVD 发病机制中发挥作用。最后,列举了与肠道微生物群相互作用的潜在饮食干预措施,作为 CVD 管理的新型预防和治疗策略。

01
饮食变化对肠道菌群的影响

在了解CVD中基于菌群的饮食干预之前,首先我们来了解一下,饮食变化对肠道微生物群可能产生哪些影响?

主要可概括为三个方面:

(1) 快速/短期效应

对在植物性(高纤维)之间切换的人类受试者和以动物为基础的(高脂肪)饮食的研究表明:

所有受试者的微生物群组成在 1-2 天内发生变化,厚壁菌门在植物性饮食中代谢膳食纤维的丰度增加,在动物性饮食中耐胆汁微生物AlistipesBilophila增加。然而,即使经过 10 天的干预,短期饮食改变对肠型也没有影响。

(2) 长期影响

尽管微生物群落迅速调节,但长期的饮食干预不仅与成分改变有关,还与生理变化有关。

例如,用高脂肪饮食 (HFD) 喂养大鼠 8 周或 12 周会导致肠杆菌门(变形杆菌门)的丰度增加,这与全身炎症、肠道通透性和肥胖表型的升高相结合。相反,人类队列干预 3 个月的低碳水化合物或低脂肪健康饮食导致 14 或 12 种与体重减轻相关的菌群变化,这表明长期干预是必要的。此外,肠型主要与长期饮食影响而不是短期影响有关。

(3) 特定饮食引起的特定微生物变化

例如,膳食纤维的摄入促进了肠道微生物群的丰度或多样性以及厚壁菌门的增加。抗性淀粉饮食干预下 Ruminococcus bromii 增多。

有趣的是,不仅是微生物组成,还有特定的微生物代谢与特定的饮食和疾病模式相关。例如,富含红肉饮食的受试者血浆中的三甲胺-N-氧化物 (TMAO)(红肉中胆碱的肠道微生物代谢产物)比素食者多。已在人类受试者中发现 TMAO 水平升高,肠型普氏菌比例较高,并且与 CVD 风险增加有关。

人类队列中与心血管疾病相关的肠道微生物群的改变

Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

02
CVD中饮食-肠道菌群的串扰

肠屏障功能障碍和炎症

在健康状态下,适当的肠道屏障提供了抵御病原体的关键第一道防线,它由多种生理成分支持,包括粘液层、由紧密连接蛋白连接的上皮细胞和免疫细胞。

然而,心力衰竭或高血压的 CVD 患者经常观察到肠道屏障功能障碍,伴随全身微生物成分LPS和炎症的增加

那么CVD过程中,引发肠道渗漏和炎症的风险因素是什么?

其中一个假设是,长期食用西方饮食或 HFD 会导致生态失调并损害肠道屏障,从而增强 LPS 易位全身炎症,导致心血管疾病风险增加

有鉴于此,富含饱和脂肪或反式脂肪酸的饮食摄入量较高与 CVD 风险的增加高度相关,而饮食中饱和脂肪的摄入量较低可使 CVD 降低约 30%

在大型队列研究中,长期(6 个月)食用 HFD 会导致微生物菌群失调,其中革兰氏阴性菌(如AlistipesBacteroides)的比例增加,同时参与 LPS生物合成的基因水平更高。同时,已发现膳食脂肪通过激活促炎细胞因子(例如 TNF-α、IFNγ 和 IL-1β)的分泌来损害肠道屏障。促炎细胞因子的上调进一步激活 MLCK(肌球蛋白轻链激酶)信号通路,重组紧密连接蛋白,包括occludin、ZO-1(Zonula occludens-1)并导致肠漏。

当肠道屏障被破坏时,LPS或病原体可能转移到循环中,引起内毒素血症,从而刺激全身性促炎细胞因子的释放。一旦在血流中易位,内毒素可以通过与细胞表面的 TLR-4(Toll 样受体 4)相互作用来触发内皮细胞的损伤,并增强 ROS(活性氧)的产生,从而降低内皮细胞 NO(一氧化氮)的生物利用度导致形成斑块和动脉粥样硬化病变。

这一假设已在动物模型中得到证实,其中 ApoE-/-西方饮食下的小鼠动脉粥样硬化病变加重变形菌(革兰氏阴性促炎细菌)和全身 LPS 水平显着增加

此外,西方饮食促进炎症细胞因子(如 TNF-α 和 IL-1β)的上调增加肠道通透性,同时修饰 ApoE-/- 小鼠中的紧密连接蛋白(如 occludin)。

然而,在人类队列中仍然缺乏数据来解释,由于西方饮食导致的肠道屏障受损和相关的内毒素血症增加在什么情况下会诱发CVD发病机制。

脂质代谢紊乱

除了饮食-微生物群对炎症和肠道屏障功能的相互作用外,肠道微生物还通过宿主脂质代谢影响 CVD。

越来越多的动物和人类研究表明,肠道微生物群与脂质代谢紊乱有关,如血脂异常或高脂血症,它们是 CVD 发展的主要危险因素

肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇降低胆固醇

例如,GF 小鼠的胆固醇代谢发生了改变 ,而ApoE -/-小鼠肠道微生物群的消耗导致与传统的 ApoE -/-小鼠相比,血浆胆固醇伴有更大的主动脉病变。

此外,从高血浆胆固醇人类到小鼠的微生物群移植引发了上调循环胆固醇的表型以及肝脏胆固醇合成 的减少。

这可能是由于肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇,这可以促进体内胆固醇的消除和降低胆固醇血症。

胆固醇代谢的数学模型已经证实了这一点,最近发现肠道菌群的胆汁盐代谢胆固醇向粪(甾)醇的转化都会影响血液中的胆固醇水平

此外,最近对人类队列进行的一项有趣的研究也证实了这一点,并确定了含有胆固醇代谢酶ismA的Eubacterium coprostanoligenes等粪(甾)醇形成菌的个体,粪便胆固醇水平显著降低,血清总胆固醇显著降低

然而,在斑块面积较小的无菌 ApoE-/- 小鼠中也发现了有争议的结果,尽管血浆总胆固醇(TC)上调可能是由于缺乏与无菌状态相关的内毒素

有趣的是,肠道微生物群的缺失似乎减弱了长期膳食脂质消耗的动脉粥样硬化作用

具体而言,与传统小鼠相比,HFD 喂养的无菌 Ldlr-/- 小鼠的血栓大小显着减小。尽管无菌和常规 Ldlr-/- 喂食 HFD 小鼠的血浆 TC 水平没有差异,但与喂食的无菌小鼠相比,富含脂质的饮食仍然诱导无菌小鼠的 TC 水平(TC≈1.6 mg/dlx103)约两倍配合食物(TC≈0.8 mg/dlx103)。

相比之下,HFD 诱导常规小鼠血浆 TC 增加约 8 倍(TC ≈1.6 mg/dlx103) 与以食物喂养的小鼠相比 (TC≈0.2 mg/dlx103 )。在这项研究中也发现了 VLDL 的类似发现。富含脂质的饮食还加剧了 Ldlr -/-小鼠的微生物群失调梭菌科、葡萄球菌科、芽孢杆菌科的丰度增加乳酸杆菌科的丰度降低。然而,最近的研究表明,在晚期主动脉粥样硬化方面,无菌Ldlr-/-与常规小鼠之间没有发现显着差异。

总之,不同的研究表明肠道微生物群对血脂代谢。这种影响对 CVD 发展是否具有保护作用或加重作用仍不清楚。这种差异可能取决于动物模型、动物年龄、饮食类型、喂养期以及住宿条件。未来的研究可以将这些因素纳入考虑范围,以便进行更好的调查。

03
CVD发病中的肠道微生物群代谢物

TMAO

TMAO,是一种饮食诱发的心血管疾病风险微生物生物标志物。

★ 饮食-肠道菌群代谢物TMAO(三甲胺-N-氧化物)

这是一种从饮食营养素衍生的肠道微生物共同代谢物,十年前首次被发现并被报道预测CVD的风险。饮食前体磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱通常存在于奶酪、红肉、海鲜、蛋黄和其他西式营养素中,主要由特定的肠道微生物酶代谢,产生高水平的三甲胺(TMA)。

具体而言,含有功能性微生物CutC/D基因的TMA裂解酶负责胆碱相关TMA转化。TMA进一步被血液吸收,并在肝脏中被黄素单加氧酶(FMO,主要是FMO3)氧化,生成TMO

在人类肠道中发现了七种不同的表达TMA裂解酶CutC/D的菌株,包括:

  • Anaerococcus hydrogenalis,
  • Clostridium asparagiforme,
  • Clostridium hathewayi,
  • Clostridium sporogenes,
  • Escherichia fergusonii,
  • Proteus penneri,
  • Providencia rettgeri.

此外,TMA可以通过微生物里斯克型左旋肉碱加氧酶CntA/B从左旋肉碱合成。

虽然CntA/B编码基因已在变形杆菌中鉴定,但尚未证明共生肠道微生物群形成依赖于L-肉碱的TMA。然而,最近的一项研究发现,两种细菌菌株Emergencia timonensisIhubacter Massilensis的新组合在肉碱转化的TMA积累中具有潜在的重要作用。

有趣的是,最近发现的细菌E.timonensis通过L-肉碱促进TMAO的产生→ γ-BB(γ-丁基甜菜碱,肉碱的前体)→ TMA→ TMAO途径。然而,与肉碱TMA转化途径相关的特定共生微生物群仍需进一步发现。

★ 饮食-微生物群衍生的TMAO在CVD发病机制调节中的作用

最初的研究表明,高胆碱或肉碱饮食饲养的小鼠循环TMAO水平升高,巨噬细胞泡沫细胞形成的增加和主动脉粥样斑块形成的增强(图1)。

相反,在无菌或抗生素治疗的ApoE−/−小鼠中,TMAO产生能力和胆碱或肉碱饮食相关的动脉粥样硬化斑块负荷分别被消除抑制 (C57BL/6株)。有趣的是,ApoE−/− 研究发现,当从高TMA/TMAO产生的供体C57BL/6小鼠接受盲肠微生物群移植时,小鼠比从低TMA/TMAO产生的供体NZW/LacJ小鼠产生更高的胆碱饮食依赖性主动脉病变聚集。

类似地,在无菌小鼠体内移植产生高TMA的微生物可诱导血小板高反应性,并增强与高血浆TMAO水平相关的血栓形成。

因此,微生物群对于TMAO的产生是必要的,TMAO通过以下几种机制参与动脉粥样硬化的进展:

1)泡沫细胞形成

微生物群衍生的TMAO可以激活应激诱导的热休克蛋白(HSP)HSP70或HSP60的表达,这可能触发巨噬细胞中清道夫受体(例如SR-A1)和CD36的激活,以刺激氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的摄取和泡沫细胞的形成。

2)炎症

TMAO通过激活Ldlr中的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信号通路诱导促动脉粥样硬化炎症标志物表达,包括IL-6、环氧合酶2(COX-2)和细胞内粘附分子 Ldlr−/− 小鼠吃富含胆碱的食物。

循环TMAO的增加促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的升高以及抗炎细胞因子IL-10的降低有关。

3) 脂质代谢

TMAO可抑制胆固醇逆向转运(RCT),导致动脉胆固醇沉积,加速动脉粥样硬化病变

4) 血小板高反应性和血栓形成

饮食诱导的高水平微生物TMAO可刺激血小板激活次最大刺激物,包括凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和胶原,并诱导细胞内钙的释放,导致血小板高反应性。

然而,一些研究显示了相反的结果,表明饮食中的TMAO、胆碱或肉碱不会诱发ApoE−/− 的动脉粥样硬化或者Ldlr−/− 小鼠模型。这种差异可能是由于居住条件和小鼠模型造成的,但确切的原因仍有待进一步发现。

最近证明,TMA(而非TMAO)降低了心肌细胞和血管平滑肌细胞的活力。在大鼠体内静脉注射TMA时,平均动脉血压显著升高,表明TMA对CVD有有害影响

进一步证实TMA在CVD发病机制中的作用并验证相关机制,还需要进行更多的体内和体外研究。

图1 肠道菌群产生的膳食代谢物在心血管疾病发病中的潜在机制

Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

人体循环TMAO在心血管疾病预测和预后中的研究

大量人体研究已经证明肠道微生物衍生的TMAO在预测CVD风险中的作用。

最初的研究调查了1800多名受试者的人类队列,发现血浆TMAO升高与多种CVD亚型的发生有关,包括外周动脉疾病(PAD)、冠状动脉疾病和心肌梗死史。

在临床结果研究中,大量参与者表明,循环TMAO与主要不良心血管事件、事件死亡率和动脉梗死的风险增加呈正相关。在许多研究中,血浆TMAO的临界值超过6μM,以预测全因死亡率的风险,最近对10000多名受试者进行的荟萃分析提出,CVD预后的血浆TMAO临界值为5.1μM

此外,已发现高水平的TMAO与人类队列中促炎性单核细胞和心血管风险的增加有关。

同样,一项系统回顾和剂量反应荟萃分析招募了13000多名参与者,发现血浆TMAO水平升高炎症标志物C反应蛋白(CRP)升高之间存在非线性关联。然而,并非所有的人体研究都发现了类似的数据。例如,无症状动脉粥样硬化患者的肠道微生物群和血液TMAO水平没有明显变化。然而,中风和短暂性脑缺血发作患者表现出肠道微生物群的显著失调,但血浆TMAO水平降低。

相比之下,在一组35-55岁的参与者(n=817)中,在10年的随访中,TMAO浓度与动脉粥样硬化进展之间没有显著关系。

有趣的是,最近的一项研究发现,TMA而非TMAO与高血压负荷和CVD风险因素有关,并与早期慢性肾病(CKD)受试者中Akkermansia属、粪杆菌属、Ruminococcus、Subdoligranulum的丰度降低有关。

然而,仍需对人类队列进行进一步研究,以调查TMAO前体TMA是否是早期CVD发病机制调节中被遗忘的毒素或预测因子。

胆汁酸

胆汁酸(BAs)是羟基化和饱和类固醇,有助于乳化和肠道吸收膳食脂肪和脂溶性分子

在人类肝细胞中,初级胆汁酸(胆酸和鹅去氧胆酸)由胆固醇通过催化酶合成,如胆固醇7a羟化酶(CYP7A1)、甾醇27羟化酶(CYP27A1)、氧化甾醇7a羟化酶(CYP7B1),其表达受肠道微生物群的调节

然后,初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合95%以上的初级胆汁酸被重新吸收并再循环回肝脏。非再吸收的胆汁酸可通过催化酶胆盐水解酶(BSH)解结合,该酶由几种共生肠道细菌表达,包括革兰氏阳性双歧杆菌、梭菌、肠球菌、乳酸杆菌和革兰氏阴性拟杆菌

除了去结合,肠道微生物如梭菌真杆菌也是7-脱氢酶的来源,以生成次级胆汁酸,包括来自CDCA的石胆酸(LCA)和来自CA的脱氧胆酸(DCA)。

此外,胆汁酸的氧化和差向异构化是通过羟类固醇脱氢酶(HSDHs)催化的,这种酶已在各种细菌中发现,包括放线杆菌、变形杆菌、梭菌和其他细菌。

一旦微生物代谢的胆汁酸进入循环血液,胆汁酸受体就可以介导信号通路来调节宿主代谢,有助于CVD的发展。

最重要的胆汁酸受体之一是FXR,它是肝脏初级胆汁酸和肠道次级胆汁酸的主要传感器。FXR在调节脂质和葡萄糖代谢方面已被证实。

有趣的是,在动脉粥样硬化易感小鼠中FXR的激活在动脉粥样硬化病变的形成中显示出保护作用。相应地,ApoE−/−中FXR的缺失导致脂质代谢缺陷的严重程度增加,主动脉斑块形成增强。相比之下,对FXR/ApoE或FXR/Ldlr双缺陷小鼠的其他研究显示主动脉病变和血浆LDL胆固醇降低。有趣的是,FXR还通过调节FMO3活性来调节TMAO途径。

另一个重要的胆汁酸受体是TGR5,通过继发性胆汁酸激活该受体,可通过减少斑块内炎症、斑块巨噬细胞含量和脂质负荷来减轻血管病变的形成

PXR是另一种与胆汁酸代谢相关的核受体,由次级胆汁酸(如LCA)激活。

与其他受体相比,PXR的激活提高了脂蛋白VLDL、LDL和CD36的表达水平,从而聚集动脉粥样硬化形成中的ApoE−/− 小鼠,而PXR在载脂蛋白E中的抑制作用ApoE−/− 小鼠,通过减少巨噬细胞的脂质摄取CD36表达减轻了主动脉病变区域。

尽管大多数关于胆汁酸在CVD发病机制中的研究都是在小鼠模型上进行的,但在临床队列中发现胆汁酸的循环水平与CVD表型相关。

例如,研究发现,人类受试者的初级和次级胆汁酸水平降低,慢性心力衰竭患者的总体生存率降低。此外,较低的空腹血浆总胆汁酸与冠状动脉疾病、MI和冠状动脉病变的严重程度显著相关

总之,肠道微生物群衍生的胆汁酸通过多种类型的胆汁酸受体调节CVD的发展,而血浆胆汁酸可能是CVD发生的另一个重要预测因子,仍需进一步研究。

短链脂肪酸

短链脂肪酸是膳食纤维(主要是多糖)发酵的主要微生物产物,主要由乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐组成。肠道微生物群的特定成员参与短链脂肪酸合成的特定发酵途径。

肠道微生物群调节富含纤维的饮食与心血管疾病风险之间的保护性关联。具体而言,许多研究已经阐明了膳食纤维或短链脂肪酸在缓解高血压或其他CVD亚型中的功能作用(图1)。

其中一项研究发现,高纤维饮食补充乙酸盐都可以降低收缩压和舒张压、心肌纤维化和左心室肥厚,这与改善肠道失调增加拟杆菌的数量有关。

类似地,丙酸盐治疗可保护小鼠免受高血压心血管损伤,而产丁酸盐的细菌(如Roseburia intestinalis)可减少主动脉粥样硬化病变面积

研究发现,Olfr78GPR41参与调节宿主血压和内皮功能。具体而言,丙酸盐通过调节Olfr78和GPR41表达的中断,在野生型小鼠中诱导急性低血压反应。然而,抗生素治疗Olfr78−/− 小鼠(而非野生型小鼠)血压升高GPR41升高,与野生型小鼠相比,小鼠也有收缩性高血压

此外,最近的一项研究表明,乙酸盐和丁酸盐通过仅对丁酸盐进行GPR41/43激活,从而提高NO的生物利用度,从而改善大鼠主动脉内皮功能障碍。为了揭示短链脂肪酸在CVD发病机制中的机制作用,还需要进行进一步的研究。

★ 人类研究

在人类中,大多数关于CVD风险的研究都与短链脂肪酸相关的血压调节有关。早期临床干预研究发现,增加膳食纤维摄入量与高血压患者的血压降低有关。

在一项荟萃分析研究中也发现了粘性可溶性纤维对血压的类似保护作用。

相比之下,最近的一项干预研究报告称,高纤维高蛋白饮食可能通过上调循环短链脂肪酸水平增加CVD的风险。具体来说,高蛋白高纤维饮食诱导丙酸水平升高,这与LDL胆固醇和血压的上调有关;较高的丁酸水平与葡萄糖的上调和高密度脂蛋白胆固醇的下调有关。然而,它仍然局限于短链脂肪酸对人类CVD风险或保护作用的直接证明,需要进一步澄清。

其他肠道菌群代谢物

芳香族氨基酸(AAA)是含有芳香环的氨基酸,包括苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)。

芳香族氨基酸的主要来源是膳食蛋白质,如牛肉、猪肉、鸡肉或鱼。有趣的是,研究人员发现了肠道微生物群产孢梭菌Clostridium sporogenes产生芳香族氨基酸代谢物的途径。

最近,几项研究发现,苯丙氨酸衍生的微生物代谢物苯乙酰谷氨酰胺(PAG)与主要心脏不良事件(如心肌梗死、急性缺血性中风或冠状动脉疾病)之间存在密切关系。

具体来说,膳食中的苯丙氨酸通过富含porA基因的肠道微生物群转化为苯乙酸,随后在肝脏中转化为PAGPAG进一步激活G蛋白偶联受体,包括α2A、α2B和β2肾上腺素能受体,以促进动脉损伤动物模型中的血小板反应性和血栓形成潜能。

同样,来自Trp的肠道微生物衍生代谢物吲哚硫酸酯(IS)和来自Tyr的对甲酚硫酸酯(PCS)也被确定为预测CKD患者CVD事件的有价值标记物。

这可能是由于IS和PCS通过诱导尿毒症毒性和内皮功能障碍而产生的有害影响

然而,一些研究发现IS、PCS或PAG与CVD结果无关。这种差异可能是由于不同研究的阈值效应造成的。这些肠道微生物代谢物在心血管疾病进展中的作用尚需进一步研究。

04
通过肠道菌群预防CVD的饮食干预

饮食模式

健康饮食模式已被建议预防 CVD 进展(图 2),包括地中海饮食(Med-diet)、阻止高血压的饮食方法(DASH)和间歇性禁食(IF)等喂养模式。

图2 针对肠道微生物群的饮食干预在预防心血管疾病方面的潜在疗法

Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

 饮食类型

多项临床试验证实了地中海饮食对主要血管事件、冠状动脉事件、中风和心力衰竭的保护作用。这种效应与微生物群多样性和微生物代谢物短链脂肪酸的增加以及TMAO 和血浆LPS水平的降低有关。

然而直到最近,才发现地中海饮食的长期干预可以通过肠道微生物群调节来预防 CVD。

具体来说,地中海饮食的长期干预可以通过富含膳食纤维代谢物Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides cellulosilyticus )显着改变整体肠道微生物组。

特别是,在没有普氏菌的情况下,地中海饮食对 CVD 危险因素(包括脂质代谢、炎症和葡萄糖稳态)显示出强大的保护作用

尽管多项数据表明 DASH 饮食可以通过降低血压和血脂异常来改善心脏危险因素,仍然缺乏关于 DASH 饮食与 CVD 预防中微生物群改变之间直接联系的数据。

 喂养模式

间歇性禁食(IF)是一种重要的饮食喂养模式,是一种周期性能量限制的做法,可以通过改变肠道微生物群来降低CVD风险

具体而言,自发性高血压卒中易感大鼠在IF干预50天后,肠道微生物群β多样性发生显著变化,这与通过调节胆汁酸代谢降低血压有关。这些发现已通过对GF大鼠的粪便移植得到证实。

此外,在8周内对患有IF的人群进行临床干预,显著改善了血管舒张参数,减轻了氧化应激、与微生物群产生的短链脂肪酸增加相关的炎症,并降低了血浆LPS。有趣的是,短期禁食5天也可以降低血压和体重,调节微生物群,包括脱硫弧菌科、阿克曼菌和瘤胃菌科。

膳食成分

★水果和蔬菜中的多酚

多酚是一大类常见于植物产品中的有机化合物,尤其是水果和蔬菜。超过90%的总多酚在小肠中不可吸收,并被大肠中的肠道微生物群进一步代谢。

越来越多的研究支持膳食多酚对肠道微生物群的修饰和CVD保护的作用。

白藜芦醇(在葡萄、苹果和浆果等水果中发现)已被确定通过下调TMAO水平和上调BAs合成来减轻ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化,而BAs合成与有益菌拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的丰度增加有关。

口服槲皮素(在洋葱、西兰花和西红柿等蔬菜中发现)可以抑制体重增加,改善动脉粥样硬化病变的程度,降低胆固醇水平、致动脉粥样硬化溶血磷脂酰胆碱水平,减少革兰氏阴性菌疣状芽胞菌的丰度,同时增加微生物多样性

在人类受试者中,富含多酚的饮食干预发现,饮食多酚可以显著增加微生物多样性和Ruminococcaceae,这些与心脏代谢危险因素(如血浆甘油三酯和大 VLDL 中的胆固醇)的改善有关 。

总的来说,水果和蔬菜中的多酚可能是心血管疾病的潜在治疗干预措施,它们的部分保护作用可以通过肠道微生物群的修饰来介导。

关于多酚详见这篇文章:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

★膳食纤维

膳食纤维是不易消化的碳水化合物,包括水溶性或不溶性形式,通常存在于水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类等中。

膳食纤维不能被小肠吸收,“喂养”健康的肠道微生物群,导致短链脂肪酸的多样性和产量增加。

如前所述,短链脂肪酸激活特异性受体,从而改善高血压和主动脉内皮细胞功能障碍。

最近的一项研究发现鹰嘴豆膳食纤维提高了微生物多样性增加了拟杆菌和乳酸杆菌的相对丰度,并提高了丙酸水平。鹰嘴豆膳食纤维也可以通过对肠道微生物群进行类似的修饰来改善高血糖症

全谷物燕麦还能降低血浆胆固醇水平,提高胰岛素敏感性,这与微生物群中有益乳酸杆菌的增加有关。同样,人类食用全谷物产品时,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较低双歧杆菌含量较高

关于膳食纤维详见这篇文章:你吃的膳食纤维对你有帮助吗?

益生元

益生元是植物源性或不易消化的食物成分,可刺激胃肠道中“友好”微生物的生长。

大多数益生元是膳食纤维,而不是所有膳食纤维都可以归类为益生元。常见的益生元包括低聚糖和多糖,如菊粉、低聚果糖、β-葡聚糖,它们通常能诱导肠道微生物群的特定修饰。

许多研究通过三个主要方面有趣地研究了益生元对宿主代谢的有益影响,以改善CVD状况(图2):

1)降低血脂

补充益生元纤维(例如菊粉)可以降低血浆胆固醇水平,并减少肝脏中的TAG积累;

2)减少内毒素血症和炎症

益生元低聚果糖可以增加双歧杆菌的数量,与血浆和脂肪组织中的内毒素血症和炎症呈负相关;

3)降低血压

补充富含益生元纤维的饮食可以通过GPR43信号通路降低收缩压和舒张压。

益生菌

益生菌被定义为“活的微生物,当给予足够的量时,会给宿主带来健康益处”。人类饮食中的大量发酵食品,如酸奶、酸菜、开菲尔、泡菜,都含有益生菌菌株。

作为益生元,益生菌菌株也被确定在更多方面防止CVD进展(图2):

1) 改善血管内皮功能

服用植物乳杆菌299v可改善冠心病患者阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能。同样,发酵乳杆菌CECT5716治疗可降低大鼠的血管氧化应激并改善内皮功能。

2) 降低血糖和氧化活性

益生菌酸奶的干预显著降低血糖提高总抗氧化状态

3) 降低胆固醇

补充长双歧杆菌BB536对降低总胆固醇、肝脏脂质沉积和脂肪细胞大小有显著效果。

4) 减轻内毒素血症和炎症

通过恢复肠道屏障功能,通过改善系统性内毒素血症诱导的炎症,口服粘液阿克曼菌已被证明可减少动脉粥样硬化病变。此外,补充乳酸杆菌 L.reuteri V3401降低炎症标志物水平,如TNF-α、IL-6、IL-8,这与降低CVD风险有关。

更多益生菌、益生元等介绍详见这篇文章:

如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

食疗中药

一些来自中药的天然成分也通过调节肠道微生物群被用作潜在的CVD疗法(图2)。

小檗碱(BBR),一种生物活性异喹啉生物碱,广泛存在于各种中草药中并从中提取,已被证明具有许多有益的作用。

最近发现,高剂量的小檗碱不仅通过降低总胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇水平来改善脂质代谢,还下调促炎细胞因子TNF-α、Il-1β、Il-6和上调的抗炎性Il-10水平,这些水平与参与短链脂肪酸产生的Alistipes和Roseburia的丰度增加有关。

Roseburia菌 详见: 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

此外,BBR可以通过重塑肠道微生物群成分来抑制TMAO的产生,从而减轻胆碱诱导的动脉粥样硬化。

红曲米(RYR)可以通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平来缓解斑块的形成,而总胆固醇和低密度脂蛋白水平与厚壁菌/拟杆菌的比例降低有关,同时也降低了黄曲霉和黄酮类提取物的丰度

RYR干预还能改善肠道屏障功能,并通过TLR信号通路减轻炎症

灵芝是一种药用蘑菇,通过降低携带内毒素的变形菌水平和增加有益细菌(包括梭菌和真杆菌),来减少肥胖、内毒素血症、慢性炎症以及恢复肠屏障功能。

05
结 语

肠道微生物群与心血管疾病之间存在着重要而复杂的联系。作为肠道微生物群中重要的调节剂之一,膳食成分可改变与全身内毒素、炎症、肠道屏障功能障碍以及脂质代谢功能障碍相关的微生物成分,从而增加CVD风险

然而,更多的研究数据表明,肠道微生物群对饮食代谢在调节CVD发病机制中的主要作用包括:

1) 代谢饮食胆碱或L-肉碱以诱导TMAO的释放,促进动脉粥样硬化的进展;

2) 调节胆汁酸代谢,可能通过多种受体途径调节动脉粥样硬化的形成;

3) 产生芳香族氨基酸代谢物PAG、IS、IPA或PCS,加速动脉粥样硬化形成;

4) 发酵膳食纤维以产生短链脂肪酸,这对CVD的进展起到了一些有益的作用。

这些发现为开发CVD的新型潜在预防和治疗方法提供了一些极好的支持,例如可以通过健康饮食和喂养模式、含有健康膳食成分的饮食等干预措施改善菌群,从而预防改善CVD。当然也包括:来自水果和蔬菜的膳食多酚、膳食纤维和益生元、益生菌以及饮食中药等干预措施。主要参考文献:

Xufei Zhang, PhilippeGérard. Diet-gut microbiota interactions on cardiovascular disease. Computational and Structural Biotechnology Journal. 2022,Mar: 1528-1540. doi: org/10.1016/j.csbj.2022.03.028

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Bapteste E, Gérard P, Larose C,et al., The Epistemic Revolution Induced by Microbiome Studies: An Interdisciplinary View. Biology (Basel). 2021 Jul 12;10(7):651. doi: 10.3390/biology10070651. PMID: 34356506; PMCID: PMC8301382.

Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2019 Mar;16(3):137-154. doi: 10.1038/s41569-018-0108-7. PMID: 30410105; PMCID: PMC6377322.

2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

谷禾健康

2型糖尿病是一种血糖水平升高(高血糖)的慢性代谢疾病,主要由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起。2型糖尿病全球患病率在不断上升。

截止到2020年,根据美国糖尿病学会评估标准,糖尿病患病率已达到12.8%。其实在我国成年人中,已经有将近一半的人存在血糖异常,未来极有可能发展为2型糖尿病。如果不加干预治疗,会引发许多不良后果。

很多研究表明,肠道菌群在宿主的代谢和疾病状态中起着重要的作用。特别是2型糖尿病,其病因复杂,包括肥胖、慢性低度炎症,受肠道微生物群和微生物代谢产物的调节。

本文将从肠道菌群的角度了解其与2型糖尿病的关系;肠道菌群及其代谢物对葡萄糖代谢、免疫系统的影响;
从影响肠道菌群变化的因素来了解各种干预措施,包括药物,饮食,益生菌/益生元,粪菌移植,间接性禁食等方式。

01 2型糖尿病

葡萄糖主要通过食用的食物和饮料进入人体。胰腺会产生一种叫做胰岛素的激素,以帮助血液中的葡萄糖进入肌肉、脂肪和肝脏,用作能量。

  • 胰岛素如何将血液中糖分控制在正常水平?

胰岛素通过血液循环进入不同组织。组织大多数细胞表面有一种结构,叫胰岛素受体。当胰岛素流过时,会附着在胰岛素受体上,就像钥匙打开锁一样,糖可以进入细胞内,细胞获得能量维持正常运作,血液中糖分就会回落到正常水平。

  • 2型糖尿病如何形成?

2型糖尿病患者身上,细胞对胰岛素没有反应,这种情况就叫胰岛素抵抗。胰岛素没有了“钥匙”的作用,不能有效开启细胞上的“锁”,或者“锁”的数量也减少了,由此,糖分就不能进入细胞有效利用,被挡在了细胞外面,只好在血液中积累,血糖就升高了。

刚开始的时候,胰腺会觉得自己使不上力,于是不甘心开始拼命工作,产生更多的胰岛素来克服这种抵抗。

随着时间的推移,胰腺开始累了,力不从心,不能产生更多的胰岛素,这时候就是2型糖尿病开始了。

02 2型糖尿病患者的微生物群

肠道微生物群可以直接或间接地影响人类健康,肠道微生物群失调可能会增加促炎疾病的患病率,如肥胖、炎症性肠病、2 型糖尿病、关节炎和癌症。

2型糖尿病人群中个体微生物群的差异

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

在2型糖尿病患者普遍具有相对高丰度的特定属:Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella

2型糖尿病患者中,产生丁酸菌特别缺乏,特别是梭菌目,包括:

Ruminococcus、Subdoligranulum,Eubacterium rectale、Faecali prausnitzii、Roseburia intestinalis 、

Roseburia inulinivorans

2型糖尿病患者中,其他明显较少的菌属有:

拟杆菌属、普雷沃氏菌属双歧杆菌属

  • 双歧杆菌减少
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