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谷禾健康
你是否有时会感到心悸、心慌、胸闷、气短、头晕、乏力？你是否有时感觉自己的心跳过快或过慢？
如果有上述情况，就要引起重视了，你可能存在心律失常。心律失常是最常见的心脏疾病之一，涉及到心脏的电活动节奏异常。根据发病机制和心电图特征被可以为不同类型，包括窦性心律失常、房性心律失常和室性心律失常。
长期熬夜，不健康的饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素都导致心律失常发病率越来越高和越来越年轻化。
与此同时，新冠肺炎的爆发也引起了人们对心律失常的关注。心律失常的治疗和预防，对于维持心脏健康和预防并发症的发生具有重要意义。
已有大量证据表明肠道微生物群及其代谢物对心血管健康具有重大影响，这为心律失常的治疗和预防带来了新的思路。
本文我们讨论了肠道微生物及其代谢物如何通过多种机制影响心律失常。目前公认的心律失常机制，包括结构重塑、电生理重塑、神经系统调节异常以及其他与心律失常相关的疾病。
最后介绍了与肠道微生物群相关的潜在的治疗策略，包括使用益生菌和益生元、粪便微生物移植和免疫调节剂等。
目录
1.了解心律失常
-心律失常的症状
-心律失常的分类
-发病率及高发人群
-心律失常的风险因素
2.心律失常患者的肠道微生物特征
-房性心律失常患者的肠道微生物
-室性心律失常患者的肠道微生物
-肠道菌群代谢物对心律不齐的影响
3.肠道微生物失调和心律失常的发生
-结构改造
-电生理重塑
-神经系统调节
4.其他疾病与心律失常的关系
-胃肠道疾病易诱发心律失常
-房颤患者易得胃肠道疾病
-与心律失常相关的其他疾病
5.心律失常的治疗
-饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维
-补充益生菌、益生元
-药物与肠道微生物的相互作用
-粪菌移植
-免疫调节剂
-病因治疗和药物治疗
6.总结
以下是谷禾写过关于心血管疾病系列的文章，点击可查看：
-正文-
心律失常(cardiac arrhythmia)是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称。
正常心律起源于窦房结，频率60次～100次/分（成人），比较规律。窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室，传导时间恒定（成人0.12～1.21秒）。
然而随着我国人口老龄化的进展和生活方式的改变，心律失常发病率快速上升，且呈年轻化和不断增长的趋势。
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心律失常的症状轻重不一，取决于发病的类型以及持续的时间，以及原发病的严重程度。
随着疾病的发生发展，患者发病早期可有心悸、出汗、乏力、透不过气等症状，此时，若心律恢复正常则无严重不适，若进一步发展可导致头晕、黑朦、晕厥，甚至猝死等。
▸ 心律失常可能伴随的症状
心律失常伴有明显的外周血流动力障碍时，还会出现相应器官受损的症状:
•脑:视力模糊、头晕、黑朦、晕厥等;
•胃肠道:腹胀、腹痛、腹泻等;
•肾:尿频、尿急、多尿等;
•肺:胸闷、气促、呼吸困难等。
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临床上根据心律失常的发生部位、机制及频率不同，可细分为许多种。
Frampton J,et al.Yale J Biol Med.2023
▸ 根据发病部位区分
按照心律失常发病部位可以分为窦性心律失常、房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具体如下：
•窦性心律失常：包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征；
•房性心律失常：包括房性早搏、房性心动过速、房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房扑、房颤等；
•交界性心律失常：包括交界性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞等；
•室性心律失常：包括室性早搏、室性心动过速、室扑、室颤、室内传导阻滞等；
•束支心律失常：包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支阻滞、左后分支阻滞等。
注：心房颤动（AF）是较为常见的心律失常。
▸ 根据发病机制区分
按发生机制可以分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类：
•冲动形成异常：包括窦性心律失常，比如窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏，还有异位心律失常，比如房性逸搏和逸搏心律，交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。
•冲动传导的异常：这种情况其实主要是包括传导阻滞，比如窦房传导阻滞、房室传导阻滞，另外还有完全性左束支传导阻滞、完全性右束支传导阻滞。
▸ 根据心律快慢区分
临床上常以心率快慢进行分类，分为快速型与缓慢型失常两大类。
•常见的缓慢型心律失常(心率<60次/分）包括:窦性心动过缓、窦性停搏、病态窭房结综合征、窦房传导阻滞。
•常见的快速型心律失常(心率>100次/分）包括:早搏、窦性心动过速、房性心动过速(心房扑动、心房颤动)、室上性心动过速、室性心动过速(心室扑动、心室颤动)等。▼
心律失常的确切发病率较难统计，根据研究数据显示，全球范围内心律失常的发病率大约在2%至4%之间，其中老年人中的患病率可能高达10%左右。
其中窦性心律不齐发病率最高，约占25%-27；窦性心动过速次之，约为20%-22％；窦性心动过缓，约13%-15%；室性早搏，约14%-16%；房颤，约11%-15％；房室传导阻滞，约5%-7％，其他各种心律失常约为5%-8％。
▸ 老年人和心血管疾病患者易发生心律失常
老年人和心血管疾病患者是心律失常的高发人群。
随着年龄的增长，心脏功能开始下降，心律失常的患病率也逐渐增加。
同时，存在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常。
其他一些潜在因素，如家族史和遗传因素，也可能增加个体患上心律失常的风险。
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•年龄
随着年龄增长，心脏的功能会逐渐下降，从而增加心律不齐的风险。
•遗传
某些心律不齐类型可能与家族遗传有关，如果家族中有人患有心律不齐，那么你也可能面临较高的风险。
•心脏疾病
一些心脏疾病，如冠心病、心肌病、心脏瓣膜病等，可以增加心律不齐的风险。
•高血压
长期存在的高血压会对心脏造成损害，增加心律不齐的发生率。
•代谢紊乱
糖尿病、甲状腺功能异常等代谢紊乱疾病会对心脏功能产生影响，增加心律不齐的风险。
•药物滥用
某些药物（如某些心脏药物、精神类药物）滥用会干扰心脏的正常搏动。
•胸部手术
尤其是心脏手术、麻醉过程、心导管检查、各种心脏介入性治疗等可诱发心律失常。
此外，日常生活中也存在着很多诱发心律失常的因素，例如大量饮酒或咖啡、饮浓茶、情绪激动、剧烈运动等均可导致正常人发生快速性心律失常。
健康成年人体内存在数万亿微生物。值得注意的是，肠道微生物被称为与人类细胞基因组并列的“第二大基因组”。
几十年来，研究人员一直致力于探索心律失常的病因、机制和治疗方法。同时，不断更新的证据表明，肠道菌群不仅与人体健康和体内平衡维持密切相关，而且与包括心律失常在内的多种疾病的发生和发展密切相关。
Rashid S,et al.Ann Noninvasive Electrocardiol.2023
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房颤，作为心律失常的一种重要类型。肠道微生物组与房颤的关系已得到初步认识，肠道微生物组及其代谢产物在心房结构重塑和电重塑方面与房颤的发生密切相关。
宏观基因组学和代谢组学分别作为研究肠道微生物组组成及其代谢物变化的重要研究工具，在探索肠道微生物组与心律失常的关系中发挥着重要作用。
最近，一些研究报告了与健康对照组相比，房颤患者中肠道微生物群变化的特征。
▷房颤患者体内有害细菌过度生长
使用宏观基因组学和代谢组学技术分析了50名健康对照者与50名房颤患者的肠道微生物群及其代谢物的组成。
研究发现，房颤患者的肠道微生物群中基因数量显著增加，样本内多样性（香农指数）也增加，这表明他们的肠道菌群具有更高的丰度和多样性。
较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长。瘤胃球菌（Ruminococcus）、链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌（Veillonella）和肠球菌（Enterococcus）等属在房颤患者中更为富集。
瘤胃球菌具有与炎症性肠病发展相关的促炎特性；链球菌在患有高血压、慢性心力衰竭和急性心血管事件的人群中也被证明是升高的。
来自日本的一项研究表明，与对照组相比，房颤患者的肠杆菌（Enterobacter）减少，而副拟杆菌（Parabacteroides）、Lachnoclostridium、链球菌（Streptococcus）和另枝菌属（Alistipes）增加。
▷胆汁酸、油酸含量显著下降
对健康受试者和房颤患者的粪便和血清样本进行代谢组学分析，其中胆汁酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸的含量显著降低。
研究表明，油酸、亚油酸和α-亚麻酸具有心脏保护作用，亚油酸和α-亚麻酸可以预防和终止由溶血磷脂酰胆碱或酰基肉碱引起的心律失常。
▷丁酸弧菌等有益菌的减少
心房颤动是一种进行性疾病。根据发作持续时间可分为阵发性房颤和持续性房颤。
采用宏基因组学和代谢组学相结合的分析方法来研究房颤持续时间与肠道微生物群之间的关系。
该研究包括20名健康个体、20名持续性房颤患者、12名房颤持续时间小于12个月和8名房颤持续时间大于12个月的患者。
与对照组相比，阵发性房颤组和持续性房颤组瘤胃球菌和链球菌等的丰度增加。丁酸弧菌属随病程呈下降趋势，丁酸弧菌属可产生短链脂肪酸并对宿主有有益作用。
粪弧菌属（Vibrio faecalis spp.）随时间呈上升趋势，粪弧菌可以极大地促进慢性精神分裂症患者发生冠心病。
心律失常组和对照组之间肠道微生物群的变化
Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
这些证据表明，有益菌的减少或致病菌的增加以及代谢物的改变可能与心房颤动密切相关，甚至可能在心脏结构重塑中发挥关键作用。
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室性心律失常是临床最常见的心律失常之一。之前的一项研究发现左心室间隔或后壁厚度是室性心律失常发病率和复杂性增加的重要因素。而胎儿左心室生长可能是室性心律失常的原因之一。
▷新生儿肠道微生物多样性较低影响左心室后壁厚度
研究发现胎儿左心室生长与出生时肠道微生物群的组成有关，其中新生儿左心室后壁的厚度与肠道微生物群多样性较低有关，以及抗重塑作用相关的细菌（乳杆菌等）的耗竭和与炎症功能相关的细菌的富集（肠杆菌类等）。
肠道微生物群诱导的促炎特征在胎儿发育过程中促进心室生长，孕妇早期基于微生物群的调节可能会降低室性心律失常的发生率和不良结局。
肠道可以通过促进全身炎症和感染来影响危重患者。宿主防御机制在应激和粘膜缺氧的情况下分解，导致细菌和毒素的转移，从而通过内源性和外源性炎症反应引起心肌损伤。
▷婴儿早期室性心律失常与肠道微生物相关
根据研究，室性快速心律失常与50%至75%的心源性猝死直接相关。最近发现，与健康对照婴儿相比，在婴儿猝死综合症婴儿的肠道中发现了更高比例的艰难梭菌、Cl. innocuum和多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）。
多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）似乎介导粘膜-肠道屏障的形成，并通过其对物种特异性蛋白质抗生素表达的影响来帮助抵御病原体入侵。
致病性梭菌会破坏EC紧密连接或引发炎症反应，这两者都会损害肠壁的完整性。因此，婴儿早期室性心律失常可能与异常肠道微生物的建立有关。对于婴儿的健康和早期发育，创造健康的肠道微生物被认为是至关重要的。
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肠道微生物代谢就会产生生物活性代谢物，这些代谢物可以直接或间接影响宿主的生理过程。
肠道微生物群衍生的代谢物可以被宿主肠道吸收，影响肠道免疫细胞，并在宿主循环中检测到。它们充当信号分子影响重要的代谢途径。一些代谢物已被证明可以调节心律不齐的促进机制。
肠道微生物群衍生代谢物对心律失常的影响
Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022
1
氧化三甲胺
氧化三甲胺（TMAO）是含有肝黄素的单加氧酶氧化三甲胺的产物，也是参与房颤发病机制研究最广泛的微生物代谢产物。
氧化三甲胺过高影响房颤的发生
在犬模型中，局部注射氧化三甲胺激活心房自主神经节丛并促进心律失常，可能通过激活核因子-κB p65信号传导和增加炎症细胞因子的表达。
此外，在房颤患者的肠道中观察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生产者的显著增加。
尽管小型研究表明，血清氧化三甲胺水平升高可预测房颤患者的血栓栓塞事件，但这种关联的有效性和重要性需要在更多的房颤人群中进一步评估。
氧化三甲胺促进心律不齐的危险因素
此外，氧化三甲胺可能通过促进各种心律不齐危险因素（例如通过促动脉粥样硬化作用产生的代谢综合征和高血压、肾素-血管紧张素系统调节和主动脉硬化）来增强对房颤的易感性。
在蛋白质组学分析中，与非房颤受试者相比，房颤患者的心耳和血浆样本中的胆碱（TMAO前体）含量更高。
在对三个前瞻性队列进行的汇总分析中，血浆和膳食中胆碱的摄入量与后期房颤风险呈正相关。
2
硫酸吲哚酚
硫酸吲哚酚会引起氧化应激导致心律失常
在实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起氧化应激和心肌细胞钙处理失调，增加肺静脉和左房心律失常的发生，并减少窦房结起搏器的活性。
在临床环境中，高浓度硫酸吲哚酚(≥0.65 μg/mL)可预测房颤复发风险3.7倍。相反，房颤的导管消融与硫酸吲哚酚血清浓度降低相关，这表明房颤本身可能会增加硫酸吲哚酚的产生。
在动物研究中，硫酸吲哚酚会增加促炎和促纤维化信号分子的表达，并引起氧化应激，从而可能导致房颤。
注：在这些实验研究中，所使用的硫酸吲哚酚浓度大大超出了其在血浆中的生理范围，使其在促进房颤中的潜在作用还不确定。
3
脂多糖
脂多糖是一种存在于革兰氏阴性菌（特别是埃希氏菌属）外层的内毒素。
脂多糖增加了心房促炎因子浓度
在犬模型中，给予脂多糖会增加心房促炎细胞因子的浓度，从而增加连接蛋白43的表达并导致连接蛋白偏侧化。
脂多糖会下调L型钙通道（α1C和β2亚基）的表达并缩短有效不应期。异常的钙处理和连接蛋白调节是诱导房颤的潜在机制。
L-型钙通道是一种电压依赖性钙通道。
脂多糖水平过高增加心血管疾病风险
尽管脂多糖对房颤发病机制的直接影响尚未研究，但脂多糖水平升高的房颤患者似乎有较高的不良心血管事件风险。
脂多糖可能通过加速动脉粥样硬化间接导致心律不齐，并可能诱发左心室功能障碍和心力衰竭，这两者都会增加心律不齐的风险。
4
胆汁酸
初级胆汁酸，例如鹅去氧胆酸，通过与氨基酸（牛磺酸或甘氨酸）结合形成胆汁盐，并进一步分泌到小肠中。
牛磺酸结合的胆汁酸可以通过心脏钠钙交换体刺激诱导膜电位变化并激活心肌细胞中毒蕈碱M2受体/乙酰胆碱调节的钾电流，这可能促进心房颤动。
鹅去氧胆酸等胆汁酸的水平影响心脏
鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能导致房颤的演变，促进结构重塑，通过法尼素X受体促进心脏损伤和纤维化，并通过NLRP3炎症小体激活加重炎症过程。
另一方面，熊去氧胆酸通过稳定细胞膜电位在预防心律失常中发挥作用。胆汁酸还可能通过参与葡萄糖和脂质代谢间接诱导房颤，并通过调节皮质醇和醛固酮水平的11β-羟基类固醇脱氢酶将血压维持在正常范围内。
5
短链脂肪酸
结肠微生物群发酵葡萄糖和膳食纤维会产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。
短链脂肪酸是房颤发病的潜在促成因素。短链脂肪酸负责促进粘液产生，从而改善肠道屏障功能，并且对于其中一些来说，还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶影响免疫调节。
短链脂肪酸水平过低会导致心律不齐风险升高
短链脂肪酸水平低会导致代谢物感应G蛋白偶联受体结合不良，从而损害肠道完整性并促进脂多糖等物质进入血液和组织。
丙酸盐刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的释放，降低肥胖风险并增加肾素释放，从而改变两个重要的心律不齐风险因素。
另外，乙酸盐会导致血脂异常，并通过大脑中副交感神经系统的激活增强胰岛素（由胰腺）和生长素释放肽（由胃粘膜）的分泌，从而促进肥胖。
心律不齐组和对照组之间的肠道微生物代谢
Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
小结
总之，这些研究表明：与健康人群相比，心律不齐人群经常伴随着肠道有益细菌的减少、心血管保护性代谢物的减少以及对健康有害的代谢物的增加。
近年来，越来越多的相关研究证明，肠道微生物紊乱与缺血性心肌病、心力衰竭、甚至心律失常有关。
下面将讲述肠道微生物如何利用代谢物、炎症因子、免疫细胞作为介质，通过神经、血液、直接作用于心肌组织，最终导致心律失常的发生。
肠道微生物群和代谢物引起心律失常的机制
Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
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心肌重塑是指在快速心律失常的进展过程中，心肌原有的电生理和组织学特征发生了一定的变化。心肌重塑的主要表现之一是结构重塑，包括心肌细胞凋亡、心房基质纤维化等。
这主要是由于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等多种原因，导致心肌细胞内质网、线粒体等细胞器的结构、形态和数量发生变化，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和心肌间质纤维化。
最后，肌壁不断增厚，心腔容积不断扩大，最终促进快速心律失常的发生。
短链脂肪酸通过减少炎症反应保护心血管
免疫炎症的减少可以通过肠道细菌产生的短链脂肪酸减轻心脏肥大、纤维化、血管功能障碍和高血压。
对免疫细胞的抗炎作用是通过短链脂肪酸实现的，例如丙酸可以诱导CD25+Foxp3+ Treg的分化和抑制功能。丙酸还通过抑制组蛋白脱乙酰酶或通过GPRs和嗅觉受体发挥心脏保护作用。
丙酸对心脏的保护主要取决于调节性T细胞的作用。
短链脂肪酸可以通过减少炎症反应对心血管的不利影响来预防或延缓心律失常的发生。
其他肠道代谢物通过炎症途径对心律失常的影响
肠道微生物产生的其他代谢物也可能通过炎症途径引起心律失常。
氧化三甲胺
氧化三甲胺激活NLRP3炎症小体导致人脐静脉炎症和内皮功能障碍。随着炎症标志物显著增加，活化的白细胞被招募来诱导血管炎症，这表明氧化三甲胺增强动脉粥样硬化和心血管风险的可能机制。
硫酸吲哚酚
硫酸吲哚酚可以通过氧化应激诱导肺静脉和房性心律失常。在窦性心律的患者中发现，射频电流导管消融后，患有高硫酸吲哚酚的房颤患者血清硫酸吲哚酚水平降低，这表明血清硫酸吲哚酚不仅可能诱发房颤，而且可能受到房颤的影响。
心肌肥厚和心肌纤维化影响心律失常
心肌肥厚和心肌纤维化是心律失常的重要原因。肠道微生物可以产生琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A，并进一步代谢成短链脂肪酸。其中一些与心肌肥大和心肌纤维化密切相关。
研究表明，丙酸可以在T细胞的帮助下减轻炎症反应，减轻小鼠心肌肥厚、纤维化、血管功能障碍和高血压。
亚油酸和α-亚麻酸抑制活性氧的产生并下调p38 MAPK途径β生长因子的激活和转化、发挥保护作用。它在心房纤维化中发挥调节作用，影响房颤的进展。
总之，有充分的证据表明，肠道微生物及其代谢物可以通过多种方式影响心肌肥大和纤维化，这很可能是心律失常发生的基础。
心肌细胞凋亡
鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能有助于结构重塑。鹅去氧胆酸与左心房低电压区呈正相关，可能促进心房肌细胞凋亡。
此外，丁酸通过抑制增殖和凋亡来促进血管平滑肌细胞的生长。氧化三甲胺通过琥珀酸脱氢酶复合物B亚基上调诱导活性氧促进血管内皮细胞凋亡，这可能有助于动脉粥样硬化病变的进展。
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心脏的功能就像机械泵一样，确保向全身和肺部持续供应血液。因此，人类心脏每天会进行100,000 次成功且协调的收缩。
由于心脏收缩受到严格的电调节，失衡会导致心律失常。这些收缩是由称为动作电位的电信号控制的。肠道微生物失衡引起的心肌重塑还反映在电生理重塑（心肌细胞膜表面离子通道的改变）。
通过钠离子通道影响心肌电活动
众所周知，钠通道是产生动作电位的关键通道，由此产生的细胞内和细胞外钠离子浓度的变化对心脏动作电位的产生很重要。
肠道微生物参与胆汁酸的代谢，胆汁酸诱导的心律失常发生的可能机制是与细胞膜和细胞膜离子通道或转运蛋白的相互作用。
研究发现牛磺胆酸通过刺激心肌中的钠钙交换诱导膜电位变化，导致内向电流密度增加和静息膜电位去极化，进而影响心肌电活动。
然而，也发现熊去氧胆酸在诱导心律失常方面无效，熊去氧胆酸偶联保护富含胆固醇的质膜免受疏水性胆汁酸的毒性作用，从而保护细胞免受心律失常的影响。
注：房颤患者的血清熊去氧胆酸偶联物水平明显较低，非熊去氧胆酸水平较高。
这表明，较高水平的毒性（致心律失常）和较低水平的保护性胆汁酸创造了一个心律失常阈值较低的环境，因此可能导致心律失常。
钾离子通道与持续性房颤相关
钾离子通道代表心脏中最多样化的离子通道，其中心脏乙酰胆碱激活的内向整流钾电流（IKACh）通道的激活是副交感神经系统对心脏功能的生理控制的重要组成部分。
目前，越来越多的研究证实，激活的内向整流钾电流被认为是持续性房颤中的背景内向整流器，因此有助于缩短动作电位持续时间并稳定高频电转子的形成，从而导致持续性房颤。
钙离子通过多种机制影响心律失常
Ca2+是一种普遍存在的第二信使，调节多种生物过程，包括激素产生、肌肉收缩、突触传递、增殖和死亡。越来越多的证据表明房颤和其他心脏疾病，与Ca2+相关。
因此，对心脏钙通道的任何影响都可能导致心律失常。在一项实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起心肌细胞的氧化应激和钙处理失调，增加了肺静脉性心律失常和左心房心律失常的发生，并降低了窦房结起搏器的活性。
脂多糖还可以上调NLRP3系统，这除了引起结构重塑外，还可以导致心房动作电位的重新进入，促进收缩和舒张期间自发肌浆网Ca2+释放频率的增加，这可能导致去极化后延迟并触发异位活动，从而影响心肌电活动。
这些机制为钙调节促进心律失常提供了证据。
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人们对肠脑轴自下而上的信号传导知之甚少。然而，心脑轴的自上而下信号传导已被广泛研究。通过自主神经系统和迷走神经系统，神经系统可以控制心率。
心律失常可能是由于中枢神经系统限制副交感神经张力同时提高交感神经张力的能力而引起的。
注：神经系统调节心脏的机制非常复杂。植入的神经节丛中可能有数百到数千个自主神经元。
自主神经系统
心律失常的形成和维持在很大程度上取决于自主神经系统。
大脑和脊髓中的神经元以及连接心脏的神经组成了外源性心脏自主神经系统。在心脏本身以及沿着胸腔的大静脉中，自主神经元和神经构成了内在心脏自主神经系统的大部分。
•通过心脏自主神经系统调节房颤和室性心律失常
在犬模型中，局部注射氧化三甲胺可能通过激活 p65 核因子-κB 信号传导和增加炎症细胞因子的表达来激活心房自主神经丛并促进心律失常。
已经证明，房颤或室性心律失常的病理生理学是由心脏自主神经系统调节的。有证据表明，在发生室性心律失常之前，左心交感神经就已过度活跃，而左星状神经节的激活可大大增加室性心律失常发生的可能性。
研究结果表明，与对照组相比，静脉注射和局部氧化三甲胺治疗显著增强了左星状神经节功能和活性，从而提高了心脏交感神经张力，并恶化了缺血引起的室性心律失常。
同时，氧化三甲胺可显著促进促炎标志物的表达，如IL-1、IL-6、TNF-α，这可能进一步导致交感神经过度活跃并影响室性心律失常的发展。
迷走神经系统
调节心律受到迷走神经的负面影响。迷走神经放电增强钾通道电流，减少动作电位持续时间并稳定折叠转子。
•肠道微生物及其代谢物通过迷走神经影响心律
微生物群可以通过肠道内分泌细胞直接或间接触发迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维通过中枢自主神经网络刺激中枢神经系统。迷走神经传入纤维可以通过炎症反射触发传出纤维。
根据物质的不同，微生物群产生的不同代谢物可能以不同的方式激活迷走神经传入纤维。例如，油酸，一种长脂肪酸，通过胆囊收缩素介导的机制作用于迷走神经传入纤维；而丁酸，一种短脂肪酸，直接影响传入末梢。
Part 1
胃肠道疾病易诱发房颤
√较高的C反应蛋白增加心房颤动风险
炎症似乎在心律失常的发病机制中发挥着重要作用。C反应蛋白 (CRP) 升高与心房颤动相关，持续性心房颤动的平均C反应蛋白水平高于阵发性心房颤动中观察到的水平，表明炎症状态可能会促进心房颤动的持续存在。
C反应蛋白是一种非特异性炎性标志物，由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白。
在纵向研究中，较高的C反应蛋白会相应增加心房颤动风险。最后，在没有心血管合并症的情况下，严重败血症和急性全身炎症反应与新发心房颤动相关。
√炎症性肠病患者心房传导发生了改变
在一项研究中，观察到炎症性肠病患者的心房传导发生了改变，这是通过心电图上P波离散度的增加来衡量的。
在两项针对炎症性肠病患者的小型研究中，与参考对象相比，经胸超声心动图测量的心房机电传导时间延长。
丹麦的一项病例对照研究涉及24499例炎症性肠病病例和236275名年龄和性别匹配的对照，观察到在活动性炎症性肠病发作期间，房颤风险增加两倍，中风风险增加1.5倍。在炎症性肠病缓解期间，未观察到与房颤或中风的关联。
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在一些病例对照研究中，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌和食道癌，与房颤风险增加有关。
√结直肠癌患者发生房颤的风险更高
在一项研究中，与非癌症队列参与者相比，结直肠癌患者发生房颤的风险增加了一倍。
丹麦一项基于人群的病例对照研究观察到，结直肠癌患者的房颤患病率较高 [比值比为11.8]，但患病率的增加仅限于癌症诊断后的前90天，这表明手术治疗癌症可能在很大程度上推动了这种关联。
√胃肠道手术后房颤风险增加
胃肠癌手术治疗后房颤的发生率很高，并且与手术结果不佳相关，包括肺部并发症、败血症、住院时间延长。
此外，在回顾性分析中，胃肠道癌症手术后发生房颤的患者在1年内发生心血管事件和60天内死亡的风险增加。
据报道，经胸食管切除术后房颤的发生率为10%至46% 。
Part 2
房颤患者易得胃肠道疾病
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在房颤患者中，缺血主要继发于心脏栓塞事件，而不是原位血栓栓塞。房颤患者心脏栓塞事件的主要风险因素包括既往卒中或短暂性脑缺血发作史，年龄大于75岁、高血压和结构性心脏病。
√房颤患者易发生肠系膜缺血
特别是，患有房颤的女性发生血栓栓塞的风险增加，包括肠系膜缺血。内脏-肠系膜血管系统栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常见部位，仅次于上肢和下肢的血管。
在一项基于房颤患者研究中，随着房颤评分的增加，发生肠系膜缺血的风险更高，评分为⩾2的患者与评分为0的患者相比，风险增加了三倍。
Part 3
与心律失常相关的其他疾病
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肠道微生物可以影响血压，而高血压患者通过多种作用方式参与心律失常。
√房颤、室性心律失常的发生率与高血压呈正相关
房颤、室性心律失常和猝死的发生率与以心脏重构为表现的高血压病程呈正相关。高血压患者心律失常发生的机制和表现通过心脏环境的宏观和微观变化影响心律失常的发展，导致电学和结构的改变。
高血压进一步促进左心室肥厚，这是心律失常的危险因素。长期升高的后负荷和心内压会导致心肌细胞肥大并激活心肌成纤维细胞。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原沉积增加导致心肌质量增加，导致左心室肥厚。
已经确定，左心室肥厚可能通过诱发心肌缺血、心肌需氧量增加以及左心室舒张功能障碍而增加发生心律失常的风险。
肠道微生物群也会影响血压
据了解，缺乏肠道微生物的无菌小鼠的血压比传统小鼠的血压要低。与此同时，将人类高血压捐献者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致这些小鼠血压升高。高血压中具有产生舒张代谢产物特性的细菌种类数量的减少也表明肠道微生物群会影响血压。
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动脉粥样硬化也是诱发心律失常的危险因素之一。当动脉粥样硬化影响传导系统，阻碍冲动传导时，就会引起各种心律失常。
√动脉粥样硬化会导致急性心肌梗塞与心律失常
急性心肌梗死是动脉粥样硬化的严重后果，经常与 心律失常一起发生，这会增加患者在医院接受治疗时突然死亡的风险和预后不良。
肠道微生物通过其代谢物参与动脉粥样硬化。具体而言，动脉粥样硬化患者的大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷伯氏菌属（Klebsiella spp.）和产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）的丰度显著增加，而两种产生丁酸的细菌——Roseburia gutis和粪杆菌的丰度则下降。
肠道微生物的代谢产物可通过增加内皮活性氧的产生和损害内皮介导的血管舒张而参与动脉粥样硬化。
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肠道微生物研究表明，正常微生物群的失衡可能导致多种炎症性疾病，其中肥胖和胰岛素抵抗是肠道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。
√糖耐量异常和肥胖是心律失常的重要原因
同时，糖耐量异常和肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者动脉粥样硬化和血栓形成的概率会增加，从而导致急性冠状动脉缺血性心脏病或心律失常。
细菌多样性的整体减少和细菌基因表达的改变被认为是影响代谢途径的主要原因，这可能与肥胖有关。
心律失常是一个缓慢发生且具有复杂机制的过程。从肠道菌群及其代谢物的角度出发，临床医生可以获得预防和治疗糖尿病/肥胖合并心律失常的新视角。尽管如此，还需要大量实验来证实。
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非酒精性脂肪性肝病是一种以肝脏细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是最常见的肝脏疾病。
√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性
非酒精性脂肪性肝病是一种多系统疾病，可能导致脂质和葡萄糖等代谢不良、炎症和氧化应激以及其他全身性有害后果。这些改变可能协同作用，增强心脏的结构、电和自主神经重塑，从而提高心律失常的易感性。
此外，心包脂肪体积或厚度与房颤的患病率和严重程度相关，大多数报告显示非酒精性脂肪肝病与心外膜脂肪体积或厚度呈正相关。
√肠道微生物通过肠-肝轴影响心律失常
肠-肝轴是肠道微生物群与肝脏之间的联系。肠道菌群功能障碍可能导致病原体相关分子模式的产生、粘膜屏障通透性增加导致肝脏炎症以及肝病的发生和进展，并且发现与健康人相比，肝病患者的微生物群多样性较低。
肠道及肝脏问题以多种方式显著影响心律失常。总之，非酒精性脂肪肝与心律失常密切相关，但现有证据并不完善，需要我们继续研究。
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阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时导致呼吸暂停和通气不足的疾病，其特征是打鼾、睡眠模式紊乱、血氧饱和度频繁下降以及白天疲劳。
√睡眠呼吸暂停综合征通过多种途径诱发心律失常
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者通过多种病理生理途径与心律失常的发生有关，包括呼吸暂停引起的缺氧、胸内压力变化、交感神经失衡、心房重塑、氧化应激、炎症和神经体液激活。
睡眠期间的缺氧会促进交感神经活动，这是诱发心房颤动的关键机制。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征本身可能促进心房颤动的发展。
现有的研究表明，患有心房颤动的人肠道中Ruminococcus gnavus为主的类型有所增加。因此，我们推测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心房颤动病理生理过程的共同原因可能是由于肠道微生物群的改变，尤其是瘤胃球菌的增加。
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前不久的新冠肺炎对人类的影响是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影响上呼吸道，但也可能导致危及生命的肺部问题。在一些患有轻度至重度 COVID-19的人中，肠道微生物受到广泛干扰，这种干扰可能会持续长达一个月甚至更久。
√新冠肺炎是心律失常的危险因素
研究表明，新冠肺炎患者中存在心律失常的情况。这可能是由于病毒直接感染心肌细胞，或是由于免疫系统的异常反应所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表现为心率不齐、心动过速或心动过缓等症状，严重情况下甚至可能导致心脏骤停。
与其他呼吸道病毒感染一样，COVID-19可能与恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状有关。由于影响肠道的途径是通过免疫和神经系统存在的，它们不仅对肠道微生物做出反应，而且还调节其组成。
循环淋巴细胞是两个器官之间的直接免疫接触，因为这些细胞不会停留在一个地方，它们在肠道和气道粘膜上巡逻。“肠肺轴”是这些器官“交流”的串扰。
综上所述，肠道微生物会通过各种分泌物引发心律失常，而SARS-CoV-2病毒由于“肠肺轴”的存在，可能是心律失常的危险因素。
心律失常作为一种心脏疾病，会给患者的健康和生活质量带来严重负面影响。因此，需要不断努力追求治疗心律失常的方法和策略。
在治疗心律失常方面，致力于整合多种治疗方法，包括药物治疗、手术治疗和其他创新疗法（例如肠道微生物干预）。需要根据患者的具体情况和心脏功能，制定最适合其需求的个性化治疗。
1
饮食调整: 多吃有益的脂质和膳食纤维
一些研究调查了不同食物成分和饮食模式对肠道菌群的影响，这可能是未来通过肠道微生物群治疗心律失常的重要目标。
•脂肪摄入过多会导致心律失常
最近的一项研究表明，房颤患者倾向于从动物脂肪中获取更多能量。至于肠道微生物群与脂肪摄入量之间的相关性，拟杆菌门与房颤患者的脂肪摄入量（特别是动物脂肪）呈弱负相关，而厚壁菌门则呈现相反的相关性。
•地中海饮食有助于降低心律不齐风险
代谢性内毒素血症和慢性炎症可能是脂肪摄入诱发房颤的机制。摄入油酸可以显著降低心血管疾病的风险，因为它可以抑制氧化应激，从而减轻心肌细胞损伤。
地中海饮食可以有益地影响肠道微生物群和相关代谢。以蔬菜为主的饮食人群具有更好的微生物代谢组。一项针对房颤患者的研究表明，地中海饮食可以降低氧化应激，从而降低房颤风险。
2
补充益生菌、益生元
研究表明，肠道微生物的失衡与心律失常的发生有关。肠道微生物在治疗心律失常方面具有潜力。因此，调整肠道微生物的组成可能成为未来心律失常治疗的一种新方法。
编辑
Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022
•服用益生菌缓解了动脉粥样硬化
几项临床研究发现，口服嗜酸乳杆菌（L.acidophilus ATCC 4356）可以通过调节小鼠的氧化应激和炎症过程来缓解动脉粥样硬化的进展。
•益生菌促进了残留药物的降解
益生菌还可以影响药物的代谢。胺碘酮是市场上主要的抗心律失常药物，具有心外毒性，因此研究人员重点寻找改善体内残留胺碘酮代谢的方法。
研究发现酿酒酵母菌株OBS2是一种具有治疗潜力的益生菌，可以在体外和体内促进残留胺碘酮的降解。
•益生元可以减少心肌损伤
益生元是一类可促进肠道益生菌生长和活性的物质，其健康益处取决于微生物的新陈代谢。目前果聚糖（低聚果糖和菊粉）和半乳聚糖（低聚半乳糖）在益生元类别中的主导地位已被数十项研究证实。
一项在大鼠缺血再灌注模型中进行的研究得出结论，阿拉伯半乳聚糖可以抑制细胞凋亡，从而减少心肌损伤。
此外，源自红酒的多酚白藜芦醇通过抑制细胞内钙的释放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中，白藜芦醇通过肠道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝脏胆汁酸合成，从而减轻动脉粥样硬化。
3
药物与肠道微生物的相互作用
大量研究表明药物和肠道微生物群之间存在双向作用，这也可能调节药物代谢。例如，迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）通过还原内酯环产生无活性产物来灭活地高辛。
•肠道微生物增强了心血管药物的利用度
此外，肠道微生物酶活性参与了一些心血管药物的首次通过清除，包括钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药，当患者接受抗生素预处理时，增加了这些药物的生物利用度。
•心血管药物对肠道微生物存在显著影响
同时，许多临床使用的药物可以增强或降低肠道微生物群或肠道微生物群衍生代谢物的生长速度。对荷兰一项队列研究的1135名参与者的粪便样本进行宏基因组测序显示，使用多种心血管药物，包括他汀类药物、抗血栓药物、 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，对肠道微生物组有显著影响。
4
粪菌移植
粪便微生物移植作为一种安全的治疗方法被广泛应用于胃肠道疾病及胃肠外疾病的治疗。
•粪菌移植可以有效减轻甚至治愈疾病
从健康受试者到患有菌群失调相关疾病的受试者的菌群移植可以减轻甚至治愈这种疾病。在一项研究中，将血压正常大鼠的盲肠内容物移植到自发性高血压大鼠体内可降低血压，而对自发性高血压大鼠进行粪菌移植后，血压正常的大鼠会出现高血压。
最近，将来自高脂肪饮食喂养的小鼠的粪便微生物移植到正常饮食喂养的小鼠中，他们发现对房颤的易感性显著增加。
接受高脂饮食小鼠粪菌移植的小鼠遭受由脱硫弧菌（Desulfovibrionaceae）引起的代谢内毒素血症，该血症循环脂多糖升高，破坏肠道组织结构，并增加左心房促炎因子。
5
免疫调节剂
组蛋白脱乙酰酶在钙稳态、房颤发生和心力衰竭中起着至关重要的作用，因此组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能是潜在的治疗方法。
•组蛋白去乙酰酶抑制剂降低了心律失常的发生
组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过拯救线粒体生物能量学来治疗心脏功能障碍，即TNF-α诱导的线粒体功能障碍，降低能量利用率。
另一项在房颤兔身上进行的研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以降低钙稳态诱导的房颤和肺静脉心律失常的发生，房颤持续时间缩短。
注：MPT0E014处理的心肌细胞钙瞬态振幅、钠钙交换电流和ryanodine受体表达的降低可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心律不齐的潜在机制。
6
病因治疗和药物治疗
•病因治疗
病因治疗包括纠正心脏病理改变、调整异常病理生理功能（如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等），以及去除导致心律失常发作的其它诱因（如电解质失调、药物不良副作用等）。
•药物治疗
药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性或加速传导的药物，如拟交感神经药（异丙肾上腺素等）、迷走神经抑制药物（阿托品）或碱化剂（克分子乳酸钠或碳酸氢钠）。
治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂（新斯的明、洋地黄制剂）、拟交感神经药间接兴奋迷走神经（甲氧明、苯福林）或抗心律失常药物。
多项证据表明肠道微生物群的变化可能是心律失常的重要诱发因素。肠道微生物可以通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，改变心肌细胞的电活动，从而调节心律。
其次，肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常活化，诱发心律失常的发生。某些肠道菌群的代谢产物，如脂多糖、细菌毒素等，可能引发炎症反应，损伤心肌细胞，进而导致心律失常。
然而，肠道微生物与心律失常的具体关联和机制仍需进一步的研究和探索。目前，通过调整饮食结构、补充益生菌和使用粪菌移植等策略，可以尝试改善肠道微生物组成，从而对心律失常的治疗产生积极的影响。
但需要强调的是，个体差异和复杂性限制了一刀切的推广，治疗方案应当根据具体情况进行调整和制定。
主要参考文献
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Gawałko M, Agbaedeng TA, Saljic A, Müller DN, Wilck N, Schnabel R, Penders J, Rienstra M, van Gelder I, Jespersen T, Schotten U, Crijns HJGM, Kalman JM, Sanders P, Nattel S, Dobrev D, Linz D. Gut microbiota, dysbiosis and atrial fibrillation. Arrhythmogenic mechanisms and potential clinical implications. Cardiovasc Res. 2022 Aug 24;118(11):2415-2427.
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谷禾健康
在过去的几十年里，肥胖患病率的持续快速增长。成为了许多国家的主要医疗保健问题，尤其是在2019年新冠状病毒时代以来。
肥胖是包括心血管疾病在内的一系列疾病不断扩大的风险因素。2型糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病, 负重过大导致的关节炎，甚至许多癌症都与肥胖有关。
▸ 肥胖的定义
肥胖定义为身体脂肪过度积累到可能对健康产生不利影响的程度。
一般使用体重指数（BMI；体重（千克）除以身高（米）的平方）进行评估。
我国规定的BMI正常范围在18.5-23.9之间，24-27.9为超重，超过28则为肥胖。
肥胖不是单纯的体重增加，而是体内脂肪组织积蓄过剩的状态。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。
主要原因是由于能量摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。
▸ 引起肥胖的因素
肥胖是一个多因素问题，不仅限于饮食或缺乏运动的原因，还包括遗传、环境和心理社会因素，这些因素通过能量摄入和消耗的生理介质起作用。
肠道微生物组是这些环境因素之一；大约 20年前，在小鼠研究中已经确定了脂肪储存和肠道微生物组之间的联系。粪便微生物群移植研究提供了更切实的证据。
本文结合了最新的学术研究和谷禾健康数据库，涵盖了不同的角度，既关注单个细菌的作用，也特别强调整个微生物组的组成，以试图解开肠道微生物组与肥胖的关系。
让人们更好地了解肥胖以及其发病机制，在此基础上提出一些预防和治疗肥胖的建议，使人们拥有更健康的生活。
本文主要从以下几个方面讲述
●肠道微生物对肥胖发病机制的影响
●菌群代谢物对肥胖的影响
●健康与肥胖人群中的细菌比例
●肥胖与肠道微生物的研究分类
●微生物多样性与人体健康有关
●肥胖与肠道微生物的未来研究方向
●预防和治疗肥胖的一些建议
学术专业用词缩写
PRR—模式识别受体
NOD2—核苷酸结合寡聚化结构域2
FXR—法尼醇X受体
TLR5—TOLL样受体5重组蛋白CDI—复发性艰难梭菌感染
BSH—胆盐水解酶
GLP1—胰高血糖素样肽-1
GPR—G蛋白偶联受体
01
肠道微生物对肥胖发病机制的影响
研究肥胖的发病机制，有助于我们更好地了解肥胖，并以此制定相应的治疗方案。实验研究发现肠道微生物对肥胖的发病机制存在一定的影响。
许多研究已经确定了肠道微生物群与宿主免疫系统之间的关联。其中一个发现是肥胖与肠道微生物引起的慢性低度炎症有关。
肠道微生物群和肠道细胞之间的密切接触是由微生物相关分子模式介导的，这些分子模式可以与上皮细胞和免疫细胞中的模式识别受体 (PRR) 结合。
这些识别受体属于先天免疫系统，控制炎症和免疫反应。PRR还可以检测宿主细胞释放的损伤相关分子模式。
✦革兰氏阴性菌中的脂多糖易引起炎症
脂多糖 (LPS)是革兰氏阴性菌外膜的一种特有成分，由脂质和多糖构成，似乎会引起小鼠的低度炎症。
在这里列举了一些常见的革兰氏阴性菌：
大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌
肺炎杆菌、布氏杆菌
需要注意的是，大部分革兰氏阴性菌对人体都有害
在一项人体研究中进行了类似的观察，其中能量摄入与内毒素血症和伴随的炎症有关。
事实上，与健康对照组相比，在患有2型糖尿病的受试者中，革兰氏阴性菌的数量明显更多。
脂多糖通过脂多糖分化受体14(CD14)和辅助受体 toll样受体 (TLR4）引起炎症，这反过来又导致脂肪细胞产生的促炎细胞因子增加。
●饮食在脂多糖中起重要作用
果胶可抑制脂多糖诱导的单核细胞或树突状细胞中的TLR4活化，而果糖或高脂肪饮食导致含有脂多糖的变形菌增加，瘦素信号与饱腹感和能量平衡紊乱有关，因此失调。
在此列举了一些高果糖高脂食物：
1.蜂蜜和市面上一些甜的饮料果糖含量较高；
2.淀粉类：经油炸加工的馅饼、油条、葱油饼、油糕等食物中，含有大量脂肪与糖分；
2、肉类：用糖汁、糖煎、糖烧的方法进行烹调的红烧肉、炸鸡等，也为高糖高脂食物；
3、奶油制品食物：如奶油蛋糕、奶茶、泡芙等甜品，主要原材料为淀粉与黄油等物质，所以也有较高的糖分与脂肪。
同时还表明，分泌型脂蛋白脂肪酶（LPL）抑制剂血管生成素样蛋白4（一种禁食诱导的脂肪因子）可被微生物群抑制，进而导致分泌型脂蛋白脂肪酶活性增加和白色脂肪组织中的脂肪储存。
✦肽聚糖影响体内平衡
另一个例子是肽聚糖，它是细菌细胞壁的一种成分，对人体内平衡很重要。
核苷酸结合寡聚化结构域2 (NOD2) 是肽聚糖的产物，是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质 ，能够感知胞壁酰二肽。
这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要，从而调节粘膜细菌定植。
// 一些关于NOD2的研究案例
NOD2缺乏的小鼠在高脂饮食期间显示出脂肪组织、肝脏炎症和胰岛素抵抗增加。因此经常用于糖尿病研究。
在具有功能性NOD2受体的肥胖小鼠中，胞壁酰二肽识别显示可减少脂肪炎症和胰岛素抵抗，而不会减轻体重或改变肠道微生物群组成。
上述案例在一定程度上可以说明NOD2对于减轻肥胖和肠道微生物群稳定具有一定作用。
✦Toll样蛋白受体影响免疫
——Toll样受体5（TLR5）重组蛋白是免疫系统的关键成分，还是单体鞭毛蛋白的传感器，可以检测细菌感染并启动宿主抗菌的防卫反应。
肠道微生物群也通过位于上皮细胞上的TLR5与免疫系统相关联。
免疫系统通过TLR5感知肠道微生物群的组成和肠道微生物群的定位，以避免共生肠道微生物群传播到肠外器官、产毒成员的过度生长以及机会性病原体的过度生长和入侵。TLR5检测鞭毛蛋白会导致白细胞介素-22的产生，从而预防与肠道炎症相关的疾病。
// 关于TLR5影响免疫在小鼠中的研究
与野生型无菌小鼠相比，TLR5缺陷小鼠的胰岛素抵抗和肥胖水平增加。肠道微生物群从这些TLR5缺陷小鼠转移到野生型无菌小鼠也导致这些野生型小鼠代谢综合征的相似特征转移。
一项调查缺乏TLR5受体的小鼠的研究，观察到鞭毛蛋白特异性免疫球蛋白的丢失导致鞭毛细菌增加，包括许多变形杆菌，以及粘膜屏障破坏和炎症增加。
肠道微生物影响宿主免疫的推定机制
Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022
部分肠道微生物群的鞭毛蛋白和脂多糖可以与toll样受体重组蛋白结合，而细胞内NOD2感知肽聚糖。几种短链脂肪酸的产生可以与GPR41和GPR43（2种特异性短链脂肪酸受体）结合，导致PYY（肽YY（一种新的胃肠道激素，具有抑制胃肠运动和胃酸分泌等作用））和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的表达增加。
胆汁酸激活TGR5和FXR（一种胆汁酸的受体）），影响脂质和葡萄糖代谢。脂肪酸，如HYA，调节TNFR2，参与上皮屏障恢复。吲哚通过GLP-1调节和AHR的激活以及与PXR 的结合影响宿主。
注意
事实上，与瘦的人相比，肥胖的人往往有的粪便鞭毛蛋白、更少的粪便抗鞭毛蛋白IgA和更高水平的慢性肠道炎症。
02
菌群代谢物对肥胖的影响
短链脂肪酸
短链脂肪酸(SCFA)主要是微生物厌氧发酵的衍生终产物，对宿主具有多种影响。它是一组少于六个碳的羧酸，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些短链脂肪酸及其比例在几种不同的组织中具有多种有益的作用。
✦短链脂肪酸有利于肠道环境的稳态
短链脂肪酸被认为是人类宿主的能量来源和能量调节剂，但它们也有助于维持肠道环境的稳态。短链脂肪酸的细胞外活性主要由G蛋白偶联受体(GPRs)介导。
这些受体在多种细胞上表达，包括肠上皮细胞、脂肪细胞、肠内分泌L细胞、先天免疫细胞和体细胞感觉神经节的神经元。
✦短链脂肪酸会影响饱腹感
短链脂肪酸参与L细胞产生的肽YY和胰高血糖素样肽1(GLP1) 激素的调节。这两种激素都调节神经系统的饱腹感，GLP1在葡萄糖刺激的胰岛素敏感性和分泌中也起作用。
饱腹感也由丙酸盐通过激活脂肪细胞中的游离脂肪酸受体3(FFAR3)来控制，因为这些脂肪细胞会产生瘦素。微生物衍生的丁酸盐和丙酸盐都会诱导肠道糖异生，进而诱导对葡萄糖和能量稳态的有益影响。
✦短链脂肪酸促进能量消耗
研究显示丁酸盐通过游离脂肪酸受体2(FFAR2)的活化刺激棕色脂肪组织的活化，从而显著促进能量消耗。并且脂肪积累被丁酸盐诱导的白色脂肪组织中的游离脂肪酸受体2活化抑制。最后，丁酸盐通过降低肠屏障的通透性来减少上皮细胞中的细菌易位。
在肠道内，短链脂肪酸的产生通过各种中间体发生。不同的物种，在产生这些中间体和最终产物的每个步骤中使用不同的酶，都参与了这个过程。
●2型糖尿病中产丁酸盐菌丰度较低
在2型糖尿病中，许多研究看到的一个共同趋势是，糖尿病患者的丁酸盐生产者（如Roseburia和Faecalibacterium）的丰度低于对照组，这可能取决于饮食。
在肥胖症中也可能如此，短链脂肪酸的过量生产可能会导致更高的能量可用性和摄入量。
事实上，一项比较肥胖与瘦的受试者的研究表明，肥胖者的总短链脂肪酸水平较高，但必须指出，肥胖与丙酸盐水平特别相关。
胆汁酸
胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。 胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用。
许多研究报告了肠道微生物组、胆汁酸和肥胖或肥胖相关疾病之间存在联系。
初级胆汁酸通过两种途径在肝细胞中产生：
产生大部分胆汁酸的经典途径是由细胞色素P450中的胆固醇7α-羟化酶启动的。
替代途径由细胞色素P450中的27α-羟化酶启动。
注：细胞色素P450——一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族，属于单氧酶的一类，因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。
7α-羟化酶和27α-羟化酶都属于细胞色素P450中的成员。
经典途径中的一种中间体胆固醇7α-羟化酶与总血浆甘油三酯浓度相关，表明肝胆汁酸合成对于调节肥胖者的血浆甘油三酯水平很重要。
胆汁酸的作用途径
产生的初级胆汁酸是胆酸、鹅去氧胆酸和猪胆酸。这些初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合。餐后，这些结合物被分泌到胆汁中并释放以促进膳食脂肪的溶解和吸收。
此后，肠道微生物群使用胆盐水解酶（BSHs）去结合初级胆汁酸。
Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp.和Methanobrevibacter spp.，这些细菌中都含有这些胆盐水解酶。
接下来，这些去结合的初级胆汁酸随后被转化为次级胆汁酸。
注：这是通过肠道微生物群的脱氨基作用和7α-羟化酶的脱羟基化来完成的。
在最后阶段，胆汁酸被回肠远端吸收，完成肠肝循环。产生的次级胆汁酸是脱氧胆酸和石胆酸。这些胆汁酸参与调节能量消耗，以及炎症和葡萄糖代谢和脂质代谢。
这表明这些胆汁酸在肥胖的病理生理学中非常重要，因为与肥胖相关的肠道微生物群的改变包括胆汁酸池大小和组成的变化。
✦不同胆汁酸具有不同的作用
不同的胆汁酸对各种肠道受体具有不同的亲和力，例如与膜结合的蛋白偶联受体(TGR)以及法尼醇X受体(FXR) 。
注：TGR5—是一种G蛋白偶联受体,不仅是胆汁酸的受体，也是多种选择性合成激动剂的受体。
法尼醇X受体（FXR）：一种胆汁酸受体，被特定胆汁酸代谢物激活后发挥转录因子作用，参与调控胆汁酸的合成和肠肝循环，影响机体的糖脂代谢。
在小鼠中，已经表明肠道菌群通过FXR受体促进饮食诱导的肥胖。
在脂肪组织中，脂肪细胞分化受FXR通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性，进而调节脂肪酸储存和葡萄糖代谢。
在棕色脂肪组织中，能量消耗因胆汁酸与TGR5结合而增加，随后产生的环磷酸腺苷会增加参与能量稳态的甲状腺激素活化。
在巨噬细胞中，胆汁酸激活TGR5会导致抗炎反应，因为抑制了NF-κb通路和NLRP3依赖性炎症小体活性。FXR和TGR5受体都存在于相似的细胞中，例如胰岛β细胞和肠内分泌L细胞。
在胰岛β细胞中，正向调节合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在肠内分泌L细胞中，观察到相反的效果。FXR的激活导致GLP-1分泌的抑制，而TGR5的激活诱导GLP-1的分泌。
✦饮食会影响胆汁酸的含量
几项研究已经将特定的肠道微生物群改变以及胆汁酸成分的改变与肥胖联系起来，同时考虑到饮食的类型。
与富含精制谷物的饮食相比，富含全谷物的饮食导致血浆胆汁酸含量显著增加，包括牛磺鹅去氧胆酸、甘胆酸和牛磺石胆酸。
这被假设为激活FXR和TGR5受体并影响葡萄糖稳态。事实上，高膳食纤维的纯素饮食与Prevotella丰度较高相关被证明可以增强法尼醇X受体的信号通路
与杂食动物相比，纯素食者的粪便胆汁酸含量也显著降低。当杂食动物的饮食中膳食纤维增加时，观察到粪便胆汁酸显著减少。
//研究证明高脂饮食胆汁酸水平升高
在小鼠中，高脂饮食引起的肥胖导致粪便中脱氧胆酸水平升高。此外，高脂肪饮食略微增加总胆汁酸池，特别是增加肝脏和血浆中的脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸水平。
这些变化与以下菌群的丰度增加相关：
Blautia ↑↑↑
Coprococcus ↑↑↑
Intestinimonas ↑↑↑
Lactococcus ↑↑↑
Roseburia ↑↑↑
Ruminococcus ↑↑↑
另一项小鼠研究调查了胆盐水解酶对法尼醇X受体胆汁酸拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸的影响，因为法尼醇X受体抑制会导致对肥胖的抵抗。他们发现，乳酸杆菌水平降低与BSH水平降低相关，因此与牛磺酸-β-鼠胆酸水平升高相关。
事实上，从小鼠盲肠中分离出的L.johnsonii被发现表达产生胆盐水解酶的基因，这些基因专门针对牛磺-β-鼠胆酸，提供了肠道微生物群变化与调节法尼醇X受体和胆盐水解酶基因表达之间的机制联系。
然而，与其他产生类似胆盐水解酶的肠道微生物相比，乳酸杆菌对法尼醇X受体拮抗剂浓度的贡献仍不清楚。
一项调查肥胖受试者的人体研究发现了毛螺菌科的瘤胃球菌家族与甘氨脱氧胆酸的比例和血浆中次级胆汁酸与初级胆汁酸的比例呈正相关。
除此之外，Faecalibacterium prausnitzii与粪便中的异石胆酸水平呈负相关。
一项调查肥胖受试者的研究发现，该组的非12-OH胆汁酸比例降低。在同一项研究中，高脂饮食抗肥胖小鼠的这些非12-OH胆汁酸水平升高。
在高脂饮食易肥胖的小鼠中，这些胆汁酸减少并与肠道微生物群的改变有关。在这里，梭状芽孢杆菌减少的很明显，肥胖与肠道微生物群通过胆汁酸池的大小和组成有关，但在单个细菌、特定胆汁酸剖面和肥胖表型之间还没有明确的联系。
因此，还需要进行更多的研究，以将肥胖与胆汁酸谱和胆汁酸池大小与特定细菌组成谱联系起来。
脂肪酸
除了产生胆汁酸外，一些细菌，包括Lactobacilli和Bifidobacteria，还通过多不饱和脂肪酸的饱和代谢产生代谢物。这会产生中间脂肪酸，如羟基、氧代、共轭和部分饱和反式脂肪酸。
结果表明，与无菌小鼠相比，无特定病原体小鼠的羟基脂肪酸水平要高得多，这表明肠道微生物组的脂质代谢会影响宿主体内的脂肪酸组成，因此会影响宿主的健康。
✦增强抗炎能力，促进屏障恢复
此外，共轭脂肪酸组中的一些脂肪酸对健康有益。体外对树突状细胞的实验表明，共轭亚油酸的异构体抑制脂多糖诱导的白细胞介素12产生并增强抗炎细胞因子白细胞介素10的产生。
一个例子是10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid（HYA），因为它部分调节肿瘤坏死因子受体2 (TNFR2)，从而促进上皮屏障恢复作用。
注：HYA是不饱和脂肪酸的代谢过程中，肠道微生物产生的中间体游离脂肪酸。HYA能够改善与一些细胞中成熟标志物表达相关的抗氧化/解毒防御能力。
✦保护宿主，减少肥胖
另一项研究展示了HYA如何通过G蛋白偶联受体40（GRP40）和G蛋白偶联受体120(GRP120)分泌胰高血糖素样肽-1来减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖。
此外，他们还证实了几种乳酸杆菌属，如
Lactobacillus salivarius和
Lactobacillus gasseri，能够产生相似水平的 HYA，保护宿主免受高脂饮食引起的肥胖。
吲哚
吲哚是吡咯与苯并联的化合物，细菌产生吲哚对人体健康具有重要意义。
✦饮食类型影响吲哚的产生
吲哚是通过降解肠中芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的分解代谢产生的。因此，肠道吲哚水平取决于饮食类型。
富含蛋白质的饮食会促进吲哚的产生。然而，富含糖的饮食可能会降低吲哚合成，因为过度消耗糖可能会导致小肠饱和，从而导致更多剩余的糖进入大肠。
由于碳水化合物发酵优于蛋白水解活性，因此抑制色氨酸酶活性导致吲哚合成速率降低。吲哚通过以下途径影响宿主代谢L细胞对GLP-1分泌的调节，表明在2型糖尿病等代谢疾病中发挥作用。
吲哚丙酸（3-Indolepropionic acid）由Clostridium sporogenes产生，它与膳食纤维摄入量呈正相关。
•2型糖尿病会影响吲哚水平
事实上，一项研究发现较高的血浆吲哚丙酸水平与降低患2型糖尿病的风险之间存在关联。
另一项研究发现，与瘦对照相比，患有2型糖尿病的肥胖受试者的吲哚丙酸水平降低。吲哚丙酸显示通过与孕烷X受体结合并随后下调肿瘤坏死因子α来调节炎症。
✦吲哚具有抗肥胖等特性
研究显示吲哚丙酸可降低饮食诱导的肥胖小鼠的肠道通透性。吲哚丙酸也被证明在小鼠中具有抗肥胖活性。
在肠道中，色氨酸可以被肠道菌群用作底物来产生吲哚，但也可以被宿主代谢。在低度肠道炎症（肥胖的一种慢性症状）期间，巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加，导致犬尿氨酸的产生水平升高，从而将生产从微生物衍生的吲哚转移。
注：吲哚胺2,3-双加氧酶是人体内色氨酸代谢中的关键酶,可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物调节机体抗肿瘤免疫。
与正常饮食的小鼠相比，高脂肪饮食的小鼠显示出吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加。然而，与高脂饮食的野生型小鼠相比，在这种酶被敲低的小鼠中观察到胰岛素耐受性有所改善。
微生物衍生的吲哚，如吲哚乙酸激活芳烃受体，但犬尿氨酸抑制其激活。微生物衍生的吲哚乙酸进一步限制了巨噬细胞中脂肪酸的积累和炎症标志物的产生。
谷氨酸
除了吲哚，谷氨酸也可以影响人体。
——谷氨酸是一种多功能氨基酸，谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位。除此之外，谷氨酸也是人体兴奋神经递质，不仅参与消化系统和免疫系统，还是大脑健康密切相关。现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子，如神经递质（即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA 和谷氨酸）和代谢物（即，色氨酸代谢物，短链脂肪酸等）维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。
根据对肥胖和瘦受试者的队列进行的全基因组关联分析显示，谷氨酸盐具有潜在危害。
通过进行途径分析，谷氨酰胺/谷氨酸转运系统在肥胖个体中高度富集。这与拟杆菌属（包括B.thetaiotaomicron）的物种呈负相关。事实上，与瘦受试者相比，肥胖者体内这种细菌的数量减少。因此谷氨酸与人体之间也存在一定联系。
•拟杆菌的在高脂饮食中的研究
对多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）在高脂饮食小鼠中的作用的研究表明，编码参与脂肪生成的蛋白质的基因表达较低，而编码参与脂肪酸氧化和脂肪分解的蛋白的基因表达较高。此外，炎症相关标志物的表达也降低。
关于发现与肥胖相关的B.thetaiotaomicron，其效应可能是由于与某些其他物种的相互作用，例如B. uniformis，已知其部分恢复了高脂肪饮食诱导的肥胖效应。
03
健康与肥胖人群中的细菌比例
有研究发现，健康人群和肥胖人群中的拟杆菌门和厚壁菌门比例存在不同。但是将健康受试者与肥胖受试者用拟杆菌与厚壁菌的比例区分开来的一个有争议的话题。
•支持的证据
一项研究调查了遗传易感肥胖小鼠及其接受相同多糖饮食的正常野生型同胞的盲肠微生物群之间的差异。
在肥胖小鼠中，拟杆菌数量减少，而厚壁菌的相对丰度较高。一年后，在比较肥胖和正常时发现了类似的结果。
•反对的证据
然而，同一组在比较正常人和肥胖人双胞胎时观察到了有争议的结果。然而，此处观察到拟杆菌显著减少，与厚壁菌没有关联。
除此之外，使用16s rRNA基因的类似管道和区域重新分析前面提到的文章的数据集和其他公开可用的数据也导致了与拟杆菌与厚壁菌比率相关的矛盾结果。
鉴于人类肠道中这两个门所代表的目、科、属的物种众多，这些门水平上相互矛盾的肠道微生物群结果并不令人惊讶。
另一方面，厚壁菌门是如此广泛，以至于说某个菌属于厚壁菌门，但是不同菌的功能差别很大。
此外，这些门中分类上不同的细菌具有截然不同的属性。拟杆菌门中最重要的例子是普氏杆菌属和拟杆菌属，它们往往相互排斥。当比较多个研究时，将每个门的细菌汇集在一起时，预计会出现相互矛盾的结果。
因此，目前还不鼓励使用拟杆菌与厚壁菌的比例来区分健康人群与肥胖人群。我们在检测实践中也发现部分肥胖人群拟杆菌比例较高。
Prevotella与Bacteroides的比例
在引入肠型后，在拟杆菌门内做出了更合适的区分，即Prevotella和Bacteroides的比率。
与Bacteroides相比，Prevotella个体在食用左旋肉碱时血浆氧化三甲胺浓度较高。
以Prevotella为主的肠道微生物群往往与素食主义或非工业化的富含膳食纤维的饮食有关。这些例子可以在非洲、南美洲或者东南亚狩猎采集者或农村人口进行的几项研究中找到。
✦Prevotella与Bacteroides更利于减肥
研究很好地说明了饮食和环境导致的从普氏杆菌向更为拟杆菌主导的肠道微生物群的转变，来自泰国农村的人移民到了美国。不出所料，这种转变也伴随着体重的增加。
关于减肥方案，这一比例很重要，因为普氏杆菌与拟杆菌比例较高的受试者在膳食纤维含量较高的情况下更容易减肥。
研究发现，给予辣椒素时，拟杆菌量较多的受试者体重减轻更多，在此强调了个性化营养的必要性。
04
肥胖与肠道微生物的研究分类
为了更好更有条理地研究肥胖与肠道微生物之间的关系，需要将微生物进行研究分类。
大多数关于肥胖与肠道微生物群之间关系的研究通常将个体分类群与病理生理途径联系起来，以建立与肥胖的联系。
影响微生物的因素
细菌并不存在于真空中，所以它们的生长速度以及它们能够进行的代谢活动取决于外部环境因素。
这些外部因素包括pH、胆汁酸和底物可用性。所有这些反过来又取决于微生物组分本身；这意味着一种细菌的功能受其周围所有其他细菌的影响。
更直接地说，各种细菌种类依赖于其他细菌种类为它们提供中间底物（其他细菌的废物），并且反过来，依赖于将消耗其自身废物（发酵产物）的其他细菌，以使其从中获得能量的生化转化在能量上有利。
同一物种的不同菌株可能存在很大差异
通常使用不同的分类水平（门/科/属/种）来归因特定的特征和关联，而物种的功能甚至在同一属内，甚至是目前被认为属于不同菌株的细菌。相同的物种，可以有很大的不同。
因此，旨在通过查看更高的分类级别来限制分类组数量的降维策略通常应该优选地限制在类属级别。
同一物种的不同菌株可能具有也可能不具有归因于它们的特定功能，正如在碳水化合物活性酶中观察到的那样。如果高度相似的基因存在于多种细菌中，则可能还会出现冲突模式。
越来越多的研究人员在过去几十年中得出结论，与肥胖相关的有益影响应归因于肠道微生物群中的多个参与者协同工作。而这种关联的紊乱可以被视为生态失调的一种形式。
微生物成员分组
——由于上述个体分类群分析的缺陷使得难以找到特定于健康结果的具有生物学意义的模式，因此创造了两个不同的术语来将个体微生物组成员分组。
▸ 微生物“聚类”
应用了“guild”这个术语，这在宏观生态学中已经众所周知。它包括“以类似方式利用同一类环境资源的一组物种”，后来成为“功能组”的同义词。
通过构建基于微生物丰度协变的共丰度组，给出了一个框架，以更生态有意义的方式解开肠道微生物组与人类健康之间的关系。这将克服目前对基于分类单元的分析和以基因为中心的分析存在问题的各种缺点。
▸ 营养网络
另一个术语称为“营养网络”，营养网络被定义为微生物种群形成代谢相互依赖的生物体的食物网，随着时间的推移以相关的方式稳定地建立。
小结
通过观察微生物聚类或特定的营养网络，可以实现对与健康和肥胖相关的肠道生态学的更有意义的解释。
此外，将数百个分类群聚集到有限数量的微生物聚类或营养网络中将有助于降低维度，从而有可能应用经典统计数据来限制与校正多重测试相关的问题。
尽管基于微生物聚类的方法似乎是一种有前途的方法，在了解肥胖儿童的体重调节方面观察到了附加价值，但与肥胖本身的相关性仍有待阐明。
05
微生物多样性与人体健康有关
α多样性与疾病状态有关
——在区分肥胖受试者和健康受试者时，一个常见的观察结果是他们平均较低的α-多样性。
在许多其他疾病中也观察到相同的情况，例如克罗恩病、肠易激综合征和结肠直肠癌。因此，微生物多样性的丧失通常与各种疾病状态有关。可以说，断奶后肠道α多样性降低是与各种人类状况相关的普遍特征。
在成年人中，较高丰度的细菌（如Akkermansia muciniphila和F. prausnitzii）通常与较高的α多样性相关。
丰富的A. muciniphila与BMI、炎症标志物、脂质合成和总脂肪组织重量呈负相关。
▸ α多样性是什么？
α多样性主要关注局域均匀生境下的物种数目，因此也被称为生境内的多样性。α-多样性是由扩散、局部多样化、环境选择和生态漂移共同形成的。
多样性本身不仅仅是健康的指标，因为多种高丰度的病原体持续存在一般不会让肠道感觉 “幸福”。
相反，更高的α多样性应该被视为存在发育良好和扩展的微生物营养网络，它们共同导致发酵能力的提高。
✦低α多样性下的肠道微生物
富含拟杆菌的微生物群倾向于具有较低的α-多样性值、较简单的营养网络，并且更容易下降。
这种低α-多样性组合物通常富含诸如肠杆菌科、梭杆菌属、链球菌属、瘤胃球菌属和各种拟杆菌属物种的物种。
这种益生菌组合物在肠型方面与拟杆菌2肠型最为相似，最终会是肥胖和2型糖尿病的危险因素。
营养网络被破坏导致α多样性减低
研究表明营养网络的彻底破坏以及由此导致的α-多样性、基因丰富度和肠道发酵能力的极大降低。
调查了（抗生素治疗）危重儿童的肠道微生物群、粪便短链脂肪酸和胆汁酸谱。由于缺乏代谢和发酵能力，这些儿童的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例较高，但短链脂肪酸的产量极低，而碳水化合物发酵的中间产物，如乳酸盐和琥珀酸盐与健康对照儿童相比含量增加。
后一项发现，加上剩余的未发酵糖组分、较高水平的未接触蛋白质和更松散的粪便，突出了肠道中剩余的发酵仍然处于糖分解阶段。
Christensenellaceae营养网络
——一个与高α-多样性和健康相关的特定营养网络
与肥胖受试者相比，体重指数正常的健康受试者的Christensenellaceae水平更高。
Christensenellaceae和寄主BMI之间的关联被认为是最稳健的关联之一。在无菌小鼠体内移植来自人类供体的富含菊苣科植物的粪便可减少肥胖。在富含瘤胃球菌科或厚壁菌的肠型的人中，Christensenellaceae通常很丰富。
如上所述，不应将Christensenellaceae视为一个独特的独立实体，因为它始终与其他细菌和古细菌形成营养网络。
✦Christensenellaceae与古细菌的关联
Christensenellaceae与一种古细菌——Methanobrevibacter smithii 的关联可能是这一营养网络最典型的部分。
M.smithii 从微小梭菌产生的氢气中产生甲烷。如果这种营养网络与低BMI之间存在因果关系，则仍然相当不确定。
除了M. smithii是这一营养网络的一部分外，一项比较意大利瘦弱和肥胖老年人的研究发现，Christensenellaceae、Rikenellaceae和Porphyromonadaceae之间存在相关性。
在日本的一个队列中，调查了不同地区健康成年人的粪便样本，Christensenellaceae与各种其他细菌也与BMI呈负相关。
注意
鉴于α-多样性、瘦弱性和Christensenellaceae细菌营养网络之间的紧密联系，未来将继续从机制上研究这种联系。还应注意的是，该营养网络对于短链脂肪酸生产的重要性尚未确定。
虽然Christensenellaceae和Methanobrevibacter可能仅占总微生物群的一小部分，但它们所代表的核心指示物种的营养网络在不同种族中绝不是一个小角色。这种营养网络，其中各种物种彼此之间非常密切相关，具有肠型定义潜力。
Prevotella stercorea营养网络
另一个营养网络，通常在工业化国家的人们中代表性不足，是Prevotella stercorea营养网络，它可以被视为Prevotella肠型组成中的一个重要因素。
这个营养网络的建立首先是通过观察冈比亚儿童正在发育的肠道微生物群来广泛描述的。P. stercorea与Succinivibrio dextinosolvens和Paraprevotella xylaniphila等形成一个大型营养网络，并且类似地与高α-多样性相关。
✦肠道Prevotella的特征
肠道普雷沃氏菌是一个完美的例子来展示微生物“聚类”和营养网络之间的区别。
在人群范围内的研究中，例如使用多民族队列研究的数据，被定义为肠型普氏杆菌的人通常具有非常高的P. stercorea水平和与P.stercorea营养网络相关的高水平物种。
当在分层聚集的热图中可视化时，P.copri和P.stercorea营养网络中的物种聚集在一起。然而，这种共同发生主要是由于粪便中的Prevotella（包括P.copri、P.stercorea和其他许多普氏杆菌属）和Bacteroides/Phocaeicola.之间的强烈拮抗作用。
P.copri和P.stercorea营养网络在同一环境中表现良好（Bacteroides贫乏），但P.copri的高丰度完全独立于P.stercorea营养网络发展，这可以通过跟踪儿童在前3个年的肠道微生物群成熟情况看出多年生活在一个每个人都会发展出富含Prevotella的肠道微生物群的环境中。
12个月后，P.copri成为优势种并保持优势，而与P.stercorea营养网络相关的物种丰度在生命的前30个月以相互依赖的方式缓慢增加，直到达到稳定水平。推测在P. stercorea的营养网络中存在着各种代谢产物的交换，值得进一步研究，特别是与Prevotella肠型生产短链脂肪酸的能力增加有关。
✦Prevotella与健康相关
与肥胖率上升最快的工业化国家相比，肠型拟杆菌相关的拟杆菌和种类在冈比亚并不多见。
肠道中的Prevotella本身也与较低的BMI相关，并且已观察到低密度脂蛋白胆固醇与肠道Prevotella呈负相关，这表明在非工业化国家，肠道Prevotella与健康有关。
06
肥胖与肠道微生物的未来研究方向
尽管使用大型队列的关联研究对于试图解开与肥胖相关的肠道微生物组的极端复杂性至关重要，但其他几种研究途径也具有潜力，其中一种是粪菌移植。
粪菌移植
▸ 定义
粪菌移植，是将粪便从瘦供体转移到受体。也称为“人类肠道微生物群转移”、“粪便移植”和“粪便细菌疗法”。
✦粪菌移植的作用
粪菌移植已被证明是比抗生素更有效的复发性艰难梭菌感染 (CDI) 治疗方法。然而，与肥胖不同，从病理学的角度来看，CDI是一种相对简单的疾病，其中肠道微生物群的因果关系是明确的。
在一项对患有胰岛素抵抗的肥胖受试者进行的粪菌移植试验中。受试者接受自己的粪便（自体）或瘦供者粪便（同种异体）。短期内在接受瘦供体粪菌移植的受试者中观察到对胰岛素敏感性的有益影响。
进一步研究表明基线肠道菌群有利于粪菌移植的成功。在这里，当接受同种异体粪菌移植时，在α-多样性降低的受试者中，粪菌移植成功率更高。
总的来说，与那些肠道微生物组组成尚未严重恶化的受试者相比，那些α-多样性较低的受试者有更大的改进空间。
✦其他影响粪菌移植的因素
一项研究，其中包括几个调查不同疾病的粪菌移植队列，显示生态变量（如低α-多样性）与临床变量（如抗生素治疗和灌洗）一起在植入成功中发挥作用。
他们进一步表明，通过合并供体样本来增加α-多样性预计不会增加供体菌株的植入，这表明合并供体样本在功能上并不等同于单个高α-多样性供体样本。
对队列进行的分析表明，P.copri对接受同种异体粪菌移植的受试者具有有益的影响。P.copri与BMI、C反应蛋白和空腹胰岛素水平进一步呈负相关。
此外，肠道微生物群的变化可能与特定血浆代谢物水平和血浆单核细胞中DNA甲基化的变化有关，为肠道微生物群影响肥胖相关疾病的机制提供了额外线索。
验证细菌植入的生物学工具
最近开发了几种工具来帮助解开粪菌移植中肠道微生物组与肥胖之间的关系。
为了验证来自瘦供体的菌株是否已移植到受体中，需要进行菌株跟踪分析。比较了七种不同的生物信息学工具，用于在数据集上进行应变跟踪。
减轻肥胖和相关疾病负担有前景的方法
Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022
分析健康瘦供体粪便的微生物组成，以选择具有高 α 多样性（以及其他）的供体，这可以被视为存在复杂的健康相关营养网络的标志。
如果合适，然后将高α多样性供体的粪便转移到肥胖的接受者身上，这可能会减轻低度炎症。在粪菌移植之后，使用菌株追踪在接受者的粪便中追踪肠道微生物群基因组中特定位置的特定SNP的供体菌株验证。
在这里，观察到概率工具在宏基因组测序数据上表现最好。然而，随着最近开发的两种新的应变跟踪工具，这一技术领域仍在快速发展。
其中一个工具是基于物种特异性标记基因中的单核苷酸变体跟踪菌株，另一个是先前发布和改进的进一步构建工具，应用应变跟踪方法。
在接受粪菌移植后调查了受体中的菌株植入，观察到供体和受体特异性菌株可以共存。与此同时，发现肥胖受试者的粪菌移植胶囊会导致微生物群落组成发生变化，从而导致受试者从一种肠型转变为另一种肠型。这随后改变了菌群的代谢潜力。微生物组向供体的转变与α多样性呈正相关。
此外，肠道微生物群组成的变化在治疗后持续26周。本研究结合了多个供体的粪便，并表明一些供体具有用于移植的高效微生物群，这意味着供体粪便的组成和整个营养网络的转移，而不是添加单个分类群的重要作用。
07
预防和治疗肥胖的建议
预防肥胖
——鉴于肥胖症如此普遍，并且考虑到治疗的难度，预防尤为重要。
为预防超重和肥胖，人们应该根据自己的营养需求进食和饮水，定期锻炼，定期检查体重。
•少吃高热量食物
就营养而言，他们应该少吃高能量密度的食物，多吃低能量密度的食物。由于水分或纤维含量高而能量密度低的食物，如全麦制品、水果和蔬菜，相对来说更能饱腹，能量含量也较低。地中海饮食有助于预防超重和肥胖。
还应减少酒精、快餐和含糖饮料的消费。快餐通常含有高比例的脂肪和糖，因此能量很高。不仅是加糖的饮料，还有果汁和果汁饮料，含糖量也很高。
•避免久坐或不活动
经常坐着看电视或上网和类似活动的不活跃生活方式会促进体重增加。在日常活动和休闲活动中进行锻炼具有预防作用。这个目标最好通过每周2小时以上的以耐力为重点的体育锻炼（使用大肌肉群）来实现。
肥胖的治疗方法
✦饮食疗法
为了减轻体重，目标应该是遵循减量饮食，这将产生约500kcal/天的热量缺口，或在个别情况下更多。
每天500至600kcal的能量缺口将使体重减轻，以约0.5kg/周的速度发生，持续12周最多24周。
低碳水化合物饮食在开始时会比其他饮食导致更剧烈的体重减轻，但一年后就看不到差异了。过去几年的几项大型研究表明，常量营养素组成（脂肪、碳水化合物和蛋白质的比例）与减肥无关。各种减脂饮食可在1至2年内减掉约4公斤。个人经验、知识和资源比营养关系更重要。
✦益生菌帮助减肥
已经证明几种益生菌，单独使用或以共生混合物的形式使用，能够通过物种和菌株特异性机制（例如，肠道微生物群调节、降低胰岛素抵抗、更强的饱腹感）来治疗肥胖。
更具体地说，乳酸杆菌和双歧杆菌物种由于其低致病性和低水平的抗生素耐药性而已成功用于成熟的肥胖动物模型。
益生菌对减肥作用的一些实验
Abenavoli L, et al. Nutrients.2019
与安慰剂组相比，这些治疗导致不同程度的体重增加减少和脂肪累积减少。
所以在一些时候，我们可以利用例如乳酸杆菌等益生菌来帮助我们减肥。
✦增加运动
有效的减肥需要>150分钟/周的运动，能量消耗率为1200至1800kcal/周。单独的力量训练对于减轻体重作用不大。
运动中消耗的能量常常被高估。当使用大肌肉群，强度适中到高，运动时间长时，体重减轻是可以预期的。对照良好的研究和荟萃分析显示，在6至12个月内体重减轻了约2公斤，腹部脂肪减少了约6%.
应该向超重和肥胖的人解释运动的健康益处（代谢、心血管和社会心理），无论体重减轻如何，这些益处都会产生。即使在肥胖个体中，增加运动的健康价值也不仅仅体现在体重减轻上。
✦行为矫正干预
在团体或个人中，基于行为方法的干预应成为减重计划的一部分。
干预的主要目的是改变营养和运动方面的生活方式，并且可以由合格的非心理治疗师进行。如果伴随超重或肥胖的症状更严重，精神科医生或心理治疗师应参与患者管理，并应支持患者进行饮食治疗和锻炼。
08
结语
肥胖和肠道微生物群以多种方式交织在一起。饮食的类型及其数量会影响能量的可用性并因此影响肥胖，但也会强烈影响肠道微生物组，这反过来又可以放大饮食的致肥胖特性，或另一方面提供各种保护性益处。
许多微生物衍生的代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚和其他氨基酸，对健康同样至关重要。过量或缺乏这些，或者更具体地说，在任何这些方式中改变的整体组成，都可能是致肥胖的。
通过本文更好地了解肥胖以及其发病机制与微生物组之间的关系，有助于在日后的生活中更好地应对肥胖，使人人都有一个健康的身体。
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