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谷禾健康
如今，全球约有 26 亿人（约占世界人口的 40%）受到超重或肥胖的影响。除非采取果断的行动来遏制这一日益严重的流行病，否则预计到 2035 年，将有超过 40 亿人，也就说世界人口的一半受到超重或肥胖的影响（世界肥胖联合会的研究统计）。
超重和肥胖的特点是能量摄入超过能量消耗时产生过多的脂肪量积累。控制能量消耗的一种可能的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和/或棕色脂肪组织（BAT）中的生热途径。
脂肪组织分为白色、棕色和米色，在体内能量储存、产热和新陈代谢中具有不同的作用。环境因素极大地影响能量代谢，其中饮食、运动和睡眠是主要影响因素。
在能够影响宿主代谢和能量平衡的不同环境因素中，肠道微生物群现在被认为是关键因素。肠道细菌参与肠道和脂肪组织之间的双向通讯，影响能量代谢、营养吸收、食欲和脂肪组织功能。
开创性研究表明，缺乏肠道微生物（即无菌小鼠）或肠道微生物群耗尽（即使用抗生素）的小鼠产生的脂肪组织较少，许多研究调查了肠道细菌之间存在的复杂相互作用，其中一些它们的膜成分（即脂多糖）及其代谢物（即短链脂肪酸、内源性大麻素、胆汁酸、芳基烃受体配体和色氨酸衍生物）以及它们对 WAT 褐变和/或米色脂肪的贡献以及 BAT 活动的变化。
肥胖与多种不良健康后果相关，包括代谢紊乱，如 2 型糖尿病、心血管疾病和某些类型的癌症。因此，迫切需要新的治疗策略来解决日益流行的肥胖及其相关的健康问题。
一种有前途的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）中的生热途径，这可以帮助控制能量消耗并有助于减肥（下图）。此外，肠道微生物群已成为调节宿主代谢和能量平衡的关键角色，通过有针对性的方法对其进行调节可能有望治疗超重和肥胖。
Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023
除了储存脂质（白色和米色脂肪组织）和产生热量（米色和棕色脂肪组织）外，人体脂肪组织还通过产生脂肪因子参与各种代谢功能。
本文我们一起来了解关于白色、棕色、米色脂肪组织的一般生理学，人类和小鼠之间的区别，同时也了解一下肠道菌群及其不同代谢物，它们的受体和信号通路如何调节脂肪组织的发育及其代谢能力，通过呈现具体的关键示例，深入阐述了肠道微生物群和脂肪组织代谢之间的复杂机制，同时也展示了从实验室转向临床的主要挑战与前景。
肥胖人数翻倍
自1975 年以来，全球肥胖人数几乎增加了两倍，目前有超过 6.5 亿人的体重指数 (BMI) ≥30 kg/m2被归类为肥胖。
肥胖相关合并症
由于肥胖与其合并症（包括 2 型糖尿病、心脏病、中风以及罹患多种癌症的风险增加）之间的密切关联，肥胖每年导致全球超过 470 万人过早死亡。因此，开发新的疗法至关重要，不仅可以减少体重过度增加，还可以限制体内脂肪过多的人患病的风险。
肥胖是如何形成的？
肥胖是由于长时间的正热量摄入而产生的，其中能量摄入超过能量消耗，过量的营养物质以甘油三酯 (TG) 的形式积聚在白色脂肪组织 (WAT) 内。
什么是白色脂肪组织？它有什么作用？
白色脂肪组织最初被认为是一种不良的结缔组织，但越来越清楚的是，白色脂肪组织发挥着广泛的重要生物功能，而且缺乏 WAT 与脂肪量过多一样对代谢健康有害。
因此，如今脂肪组织被认为是一个中央代谢器官，通过营养物质交换和脂肪源性激素和细胞因子的分泌（统称为脂肪因子）密切参与能量代谢的系统调节。
Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023
人体脂肪组织大致可分为：
BAT 主要在瘦人的颈部、锁骨上、椎旁和肾周区域。此外，瘦人还含有乳房（粉红色）脂肪组织、骨髓脂肪组织和真皮白色脂肪组织（WAT），后者在解剖学上与 SAT 是分开的。
在肥胖个体中，脂质开始异位累积在肝脏和肌肉等器官中，并且在更大程度上累积在VAT库中，包括网膜、纵隔、腹膜后、网膜和肠系膜库。脂肪也开始在血管周围积聚为血管周围脂肪组织 (PVAT) 和心脏周围的心包位置。
临床上可以根据病史、血液检查和人体测量指标以及异位脂肪堆积和不良脂肪细胞特征的成像来预测与肥胖相关的病理。
BMI，身体质量指数；DXA，双能X射线吸收测定法；MDCT，多探测器计算机断层扫描；MRI、磁共振成像；MRS、磁共振波谱；WHR，腰臀比。
脂肪组织的复杂性与功能多样性
脂肪组织远非均匀的能量储存室。相反，它体现了一个由不同细胞类型组成的动态生态系统，这些细胞类型的相互作用决定了其生理和病理作用。这些细胞群（包括脂肪细胞、巨噬细胞、T 细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪干细胞和祖细胞、中性粒细胞和 B 细胞）之间的相互作用形成一个高度整合的网络，协调脂肪组织功能和体内平衡。
每个脂肪库都显示出其独特的功能模式、细胞组成和疾病倾向，以及脂肪细胞类型的变化。
肥胖白色脂肪组织的特征
Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023
例如，人类皮下脂肪组织（SAT）主要由白色单房（含有单个脂肪滴）脂肪细胞以及基质血管细胞组成，而血管周围脂肪垫通常包括多房（含有多个较小的脂肪滴）生热米色/brite脂肪细胞和乳腺脂肪组织含有粉红色脂肪细胞，有利于哺乳。
尽管这些特殊的脂肪细胞亚型对其各自的组织功能非常重要，但成人中的大多数人类脂肪细胞驻留在 WAT 中并发挥能量储存的作用。
脂肪细胞功能与代谢疾病
重要的是，这些也是与人类肥胖引起的病理学关系最密切的脂肪细胞。由于人类和啮齿动物脂肪库之间的解剖学、生理学和病理学特征存在巨大差异，当前的本文将主要关注人体研究的证据，旨在阐明哪些脂肪细胞功能已得到充分证实，以及哪些方面需要更多研究。
全基因组关联研究和转录分析的结果相结合，证实了脂肪细胞和 WAT 分布对于肥胖期间维持代谢健康的关键作用，并强调脂肪细胞功能障碍的发展是导致代谢疾病的第一步。这包括脂肪组织在胰岛素抵抗和 2 型糖尿病发展中的既定作用，这在上面进行了简要讨论，我们建议读者阅读一些近期的优秀评论，以进行更深入的分析。
Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023
体重增加和肥胖与罹患各种慢性、身体和精神疾病的风险增加有关，其中描述了其中一些疾病。
肥胖和脂肪细胞功能障碍对心血管疾病、癌症和生殖的影响。
心血管：血管周围脂肪细胞功能障碍改变脂肪因子和促炎细胞因子的分泌，从而促进血管收缩、平滑肌细胞增殖和内皮细胞渗漏，加剧动脉粥样硬化中发现的许多病理变化，从而增加发生症状性心血管疾病的风险疾病。
癌症：癌细胞与癌症相关脂肪细胞合作，促进邻近脂肪细胞释放游离脂肪酸 (FFA)，促进癌细胞增殖和迁移。此外，脂肪细胞通过释放细胞因子、细胞外基质（ECM）蛋白和激素来促进癌症生长。癌症相关脂肪组织也与治疗抵抗有关。脂肪细胞以及相关的纤维 ECM 会阻碍癌症药物的输送。肥胖者的脂肪组织还具有慢性低度炎症和氧化应激增加的特征。
生殖：功能失调的白色脂肪组织改变脂肪因子分泌可直接损害生殖器官功能，并导致多囊卵巢综合征（PCOS）和生育能力下降。肥胖还会增加患妊娠糖尿病的风险。
IL-6、白介素-6；PAI1，纤溶酶原激活剂抑制剂1；TNF，肿瘤坏死因子。
长期以来，脂肪组织只是以脂肪形式被动储存多余能量的场所。然而，研究表明，它是一个活跃、动态的内分泌器官，能分泌激素，在调节体内新陈代谢和其他生理过程中发挥着至关重要的作用。
人体内的脂肪组织可以根据其位置（皮下和内脏）或根据其形态（WAT或BAT）来划分，每个脂肪库都有其独特的生理和代谢特征。
脂肪因子有什么用？
脂肪因子可以局部作用（自分泌、旁分泌）或分泌到血流中，对远处的器官和组织发挥作用（内分泌）。
脂肪因子在调节体内各种生理过程中发挥着至关重要的作用，包括能量代谢、胰岛素敏感性、食欲调节、脂质代谢、生殖以及免疫和心血管功能。
在肥胖和代谢紊乱中经常观察到的脂肪因子失调会导致多种慢性疾病的发生，包括胰岛素抵抗、炎症相关疾病、心血管疾病和癌症。
脂肪因子在不同的脂肪室中差异表达
例如，与皮下脂肪组织（SAT）相比，内脏脂肪组织（VAT）中的vistatin、网膜素(omentin)、chemerin、BMP2、BMP3和RBP4更高，SAT中的脂联素、瘦素、抵抗素、脂素(adipsin)和颗粒蛋白前体(progranulin)更高。
多种细胞分泌600+ 脂肪因子
脂肪因子可由成熟脂肪细胞以及基质血管细胞（包括脂肪细胞前体细胞、内皮细胞、巨噬细胞、泡沫细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、成纤维细胞等）分泌。已鉴定出超过 600 种潜在的分泌蛋白从脂肪组织中分泌。
脂肪细胞表达的脂肪因子的选择、它们的关键生物学作用以及表达水平随肥胖的变化如表所示。为了更深入地回顾脂肪因子（包括非脂肪细胞表达的脂肪因子）及其在健康和病理学中的作用。
Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023
皮下脂肪扩张限制，可能导致异位脂肪沉积，与肥胖病变相关
有人提出，当皮下脂肪组织（SAT）扩张受损时，特别是当增生受到限制时，会导致肝脏和骨骼肌中异位脂肪沉积，从而导致肥胖相关疾病的发病机制。
持续的代谢改变可能会导致脂肪组织从健康变为功能失调，从而产生系统性后果。
人体皮下脂肪的增加，对新陈代谢具有中性或有益的影响
人们越来越认识到皮下脂肪可能对新陈代谢具有保护作用。与此相一致的是，人体试验表明，皮下 WAT 的大容量吸脂术提供的代谢优势极小甚至没有。
来自小鼠模型的证据进一步表明，将皮下 WAT 移植到受体小鼠的内脏腔中会导致体重、总脂肪量、葡萄糖和胰岛素水平下降，并提高胰岛素敏感性，而移植的内脏脂肪则没有效果。这些数据表明皮下脂肪本质上不同于内脏脂肪。
不同类型的脂肪组织和脂肪细胞
Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023
白色脂肪组织包含单房白色脂肪细胞，其特征在于单个大脂滴和少量线粒体。
棕色脂肪组织由具有小多房脂滴和高线粒体密度的棕色脂肪细胞组成。
白色脂肪细胞在特定刺激下（例如寒冷暴露）可以呈现棕色样特征，这一过程称为白色脂肪组织米色化。
皮下脂肪组织是体内最丰富的脂肪组织类型，是身体里存放多余能量的地方，以甘油三酯的形式。
白色脂肪组织WAT 由脂肪细胞组成，脂肪细胞是一种特殊细胞，可以根据身体的能量需求储存和释放脂质。除脂肪细胞外，WAT 还含有基质细胞、免疫细胞和细胞外基质成分。
这种白色脂肪组织主要位于两个地方
皮下的脂肪组织比较活跃，而包围内脏的脂肪组织跟身体的一些代谢问题，比如胰岛素抵抗有更直接的联系。
人类和啮齿动物不同类型的脂肪组织
Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023
与人类一样，小鼠的脂肪组织由多个储存库组成。皮下白色脂肪组织 (WAT) 遍布全身皮肤下，而内脏 WAT 则包裹着腹部的器官。
然而，人类有两个主要的皮下脂肪库位于腹部和臀股区域，而小鼠的两个主要皮下脂肪垫位于前面和后面。在成年人中，大多数产热米色脂肪组织 (BAT) 库位于颈部的锁骨上区域。相比之下，肩胛间库是小鼠中最主要的 BAT。
值得注意的是，与成年人相比，BAT 在成年小鼠中更为明显和可见。性腺 WAT 库位于卵巢和睾丸附近，在研究中经常用作内脏 WAT 的代表。
在这些脂肪组织类别（VAT 和皮下 WAT）中，有多种储存亚型。内脏脂肪组织VAT包括位于胃肠道的心外膜脂肪组织、肾周脂肪组织、腹膜后脂肪组织和肠系膜脂肪组织。
这些库具有不同的解剖位置、细胞特征、代谢功能和健康影响
例如，肾脏周围的脂肪组织主要充当缓冲垫和隔热体。它还通过分泌脂肪因子和促炎细胞因子影响肾功能和血压调节。
另一方面，肠系膜脂肪组织在肠道免疫、屏障功能和营养吸收方面发挥作用。它还通过与肠道神经系统和肠道微生物群相互作用来调节肠道蠕动、分泌和激素释放。
人体中的 WAT 库及其与代谢病理学的关系
皮下脂肪组织(SAT)是储存多余脂肪的首选部位，这一过程有助于保护个体免受代谢疾病的影响，在肥胖症中也是如此。
SAT扩张保护代谢，超量则引发异位脂质沉积与疾病
代谢健康的一个主要决定因素是 SAT 安全扩展以响应能量需求和储存多余脂肪的能力。SAT 减少，如发生在脂肪营养不良综合征（全身或部分缺乏脂肪组织）中，由于缓冲过量脂质的能力下降，导致心脏代谢风险增加。
相反，当肥胖期间超过 SAT 储存容量时，游离脂肪酸 (FFA) 就会在 VAT 和异位位点积聚。
异位脂质沉积——代谢疾病的独立危险因素
异位部位包括组织驻留脂肪细胞（例如，心外膜和胰腺脂肪组织）、循环和非脂肪细胞（例如，骨骼肌和肝细胞中的脂质积累）。这些部位的脂质积累会引发脂毒性，导致葡萄糖代谢异常、全身胰岛素抵抗和炎症。因此，异位脂质沉积（VAT 扩张是其标志）是肥胖相关心血管和代谢疾病的独立危险因素。
WAT 库在储存和释放脂肪酸以及产生脂肪因子的能力方面彼此不同。此外，它们的细胞特征也因区域分布而异，包括细胞组成、神经支配、代谢、血管化、细胞外基质（ECM）组成和分泌因子的库差异。
身体脂肪的位置和数量，在确定疾病风险中发挥着重要作用
上半身的脂肪堆积（即 VAT，但在某种程度上，腹部 SAT）会增加患糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血脂异常和癌症的风险，而外周或下半身脂肪（臀部皮下和股骨）可能会代谢保护。
这些差异是如何产生的？
储存库之间的差异可能是由于微环境造成的，例如独特的神经支配和血管方面（例如，内脏脂肪的静脉引流排空到门静脉循环中，并使肝脏沐浴在脂肪代谢和脂肪因子的副产物中），和/或由于细胞内在差异。
储存差异也可能是由于前脂肪细胞表型的不同造成的，因为WAT可以通过前脂肪细胞分化成新的脂肪细胞（增生）或通过预先存在的脂肪细胞增大（肥大）来扩张。与此相一致的是，前脂肪细胞的基因特征和分化潜力已被证明在不同的脂肪库之间存在差异，即使在相同条件下分离和长期培养后，这种情况仍然保持不变，表明脂肪细胞特征的强表观遗传调节。
不同仓库之间 WAT 的相对分布由多种因素决定，包括性别、遗传、年龄、疾病状态、食物摄入量以及对药物和激素的反应。
性别：女性更容易肥胖？
女性的肥胖率通常高于男性，并且在外围（雌性脂肪分布）储存脂肪的效率比在中央（机器人脂肪分布）储存脂肪的效率更高。男性往往有更多的肝内脂肪积累，这与男性比女性更高的胰岛素抵抗有关。
然而，这种情况在女性绝经后发生了变化，脂肪储存变得更加集中，代谢风险变得与男性相似。性激素对脂肪生成的影响不同，睾酮会损害脂肪生成，雌激素会刺激前脂肪细胞，孕激素会刺激分化，这也许与许多女性孕育生产后更容易肥胖有关系。
遗传和环境因素也会影响脂肪分布
不同种族之间的内脏脂肪分布存在差异，南亚人比欧洲人后裔有更多的中心性肥胖，白人比非裔美国人和西班牙人有更多的内脏脂肪，我国北方人群比南方有更多的皮下脂肪。
年龄与腹部脂肪的优先增加以及下半身 SAT 的减少有关
随着年龄的增长，心脏、肝脏和骨骼肌等异位部位的脂肪沉积会增加，从而增加胰岛素抵抗和心血管疾病的风险。
总而言之，尽管仍然很难控制储存间脂肪的相对分布，但很明显，VAT 中甘油三脂储存量的增加是异位脂质沉积的替代标志，因此与代谢疾病密切相关，而 SAT 积累是中性的或者甚至可以对全身健康和新陈代谢产生一些有益的影响。
功能失调的 WAT 的特征
WAT 是一个高度动态的组织。在肥胖期间，WAT 的几个形态特征发生显着改变，包括脂肪细胞大小、组织炎症、血管化和细胞外基质组成。这些形态学变化与病理学密切相关，是 WAT 功能障碍的重要组织水平标志物。
★ 脂肪细胞大小和数量
在体重增加期间，脂肪组织需要储存更多的能量，这通常表现为甘油三酯的形式。脂肪细胞可以通过两种方式来适应这种增加的能量储存需求：
这两种机制都是人体调节能量储备和脂肪组织大小的方式。
脂肪细胞——先肥大，后增生？
在某些情况下，脂肪细胞可能首先通过肥大来适应增加的脂肪存储需求，但当它们达到一定的容量限制时，脂肪组织会通过增生来进一步扩张。这个过程是复杂的，并且受到多种因素的调节，包括遗传、饮食、生活方式和激素等。
早期长胖时，脂肪细胞大小随 BMI 线性增加
研究表明，人类早期体重增加主要是通过脂肪细胞大小的增长来实现的，而病态（极度）肥胖则进一步与增生性组织扩张相关。
一项对超过 89 项比较人类脂肪细胞大小的研究进行的荟萃分析表明，脂肪细胞大小随 BMI 线性增加。
脂肪细胞大小的增加——代谢功能障碍最一致的标志之一
脂肪细胞肥大与代谢和心血管疾病密切相关，肥大而不是肥胖本身是 2 型糖尿病的强有力预测因子。这种对病理学的贡献在内脏脂肪中尤其明显。
在严重肥胖的女性中，内脏脂肪组织(VAT)肥大与胰岛素抵抗和高血压相关，而皮下脂肪组织 (SAT)细胞大小仅与高血压相关。
脂肪细胞大小与代谢疾病之间的关系
其他研究证实了内脏脂肪细胞大小与代谢功能障碍之间的关系，包括胰岛素抵抗、糖化血红蛋白和血脂异常。
增加小脂肪细胞数量（通过促进脂肪生成和增生）的治疗可显著改善 2 型糖尿病患者的代谢功能。
大脂肪细胞会分泌更多炎症因子，包括IL-6、IL-8、MCP1、瘦素，这与多种炎症相关疾病的发生有关，比如糖尿病和心血管疾病。
此外，大脂肪细胞在胰岛素刺激下的葡萄糖摄取能力也受到损害。这种损害包括GLUT4到细胞膜的运输缺陷。
注：GLUT4是胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白，负责将血液中的葡萄糖转运进细胞，供细胞使用。在大脂肪细胞中，GLUT4功能受损会导致葡萄糖摄取减少，这是糖尿病发病机制的一部分。
★ 慢性低度炎症
肥胖的特点是脂肪组织中存在慢性低度炎症。脂肪细胞本身可以分泌促炎分子，这种分子在患有肥大性 WAT 的肥胖个体中会增加，导致免疫细胞的募集和激活，从而进一步放大炎症。这种慢性炎症会导致胰岛素抵抗、心血管疾病和其他合并症。
例如，在啮齿类动物中，肿瘤坏死因子 (TNF) 的分泌可以直接降低脂肪细胞的胰岛素敏感性。
为什么在肥胖小鼠中“王冠状结构”较为常见，而在人类中不太常见？
“王冠状结构”（crown-like structures），是由巨噬细胞和其他免疫细胞形成的环状聚集体，它们环绕在濒临死亡的脂肪细胞周围，试图吞噬这些细胞的脂质，以防止这些脂质渗漏到血液循环中去。
肥胖相关胰岛素抵抗与脂肪组织炎症无关？有关？
新出现的数据还表明，肥胖患者的胰岛素抵抗与脂肪组织炎症无关。这可能强调了通过针对 WAT 炎症来治疗代谢疾病的临床策略的失败，这在一定程度上削弱了脂肪组织炎症作为引发人类肥胖诱发代谢疾病的致病因素的观点。
然而，最近的研究表明，针对某些炎症介质如MCP1的信号传导途径在治疗糖尿病患者中显示出了一些积极的效果。这说明完全排除炎症作为改善白色脂肪组织功能障碍的治疗目标可能还为时过早。
同时也应该认识到，WAT炎症在一定程度上具有生理上的组织调节作用。虽然这一点在小鼠身上的证据更为充分，但在人类中也有例证，比如健康的网膜和肠系膜脂肪组织内的驻留巨噬细胞，很可能有助于肠道的免疫防御。
总结来说，尽管在肥胖和代谢疾病中脂肪组织炎症的角色可能没有之前想象的那么直接或者重要，但炎症和免疫反应在这一过程中仍然扮演着一定的角色，并且可能是未来治疗策略的一个潜在目标。同时，脂肪组织中的炎症反应也具有生理上的正面作用，这一点在治疗策略的设计中需要考虑。
★ 血管生成和血管化
在瘦状态下，人体脂肪组织血管化良好，每个脂肪细胞都与至少一个毛细血管微血管相邻。脂肪组织的扩张需要同时从现有血管形成新血管（血管生成），以便为扩张的组织提供营养和氧气。
早期体重增加是通过增加血管生成生长因子的分泌和血管萌芽来进行的。然而，随着固有脂肪细胞增大，微血管之间的距离增大，组织的血管密度逐渐减小。
此外，增大的脂肪细胞会减少促血管生成因子，例如血管内皮生长因子A(VEGFA)的分泌，进一步减少氧扩散并导致肥胖期间组织的相对氧压降低。这导致肥胖 WAT (白色脂肪组织）血管生成潜力降低、毛细血管密度降低（毛细血管稀疏）甚至血管退化。
此外，WAT 氧合减少会激活缺氧诱导因子 1A (HIF1A) 和下游缺氧反应通路（例如 NF-κB 通路），并促进促炎因子和纤维化胶原蛋白的分泌。因此，脂肪组织炎症可以被视为组织低氧环境的症状表现，这可能解释了为什么仅针对促炎细胞因子信号传导不足以改善整个组织功能和代谢健康。除了增加炎症外，组织缺氧的增加还会激活肥胖者脂肪组织的促纤维化硬化。
★ 脂肪细胞外基质（ECM）改变
所有脂肪细胞都被一个丰富的三维细胞外基质（ECM）网络所包围，这个网络为脂肪细胞提供了机械支持，帮助保持脂肪组织的结构，并且在细胞信号传递中起着重要作用。
细胞外基质的作用与结构
在人类的脂肪组织中，细胞外基质网络主要由多种类型的胶原蛋白构成，尤其是COLI-VII，此外还有层粘连蛋白、纤连蛋白、透明质酸、弹性蛋白和糖胺聚糖等成分，这些都是由脂肪细胞和组织基质细胞所产生的。
在健康的脂肪组织中，细胞外基质会经历一个连续的重塑过程，这个过程中合成和降解细胞外基质的成分，以便适应脂肪量的变化、细胞信号的传递以及组织血管化的需要。
肥胖对脂肪组织重塑的影响
然而，在肥胖症状态下，细胞外基质的这种重塑能力受到损害，导致某些细胞周围的细胞外基质胶原蛋白过度积累，最终可能导致脂肪组织的纤维化。其中包括胶原蛋白6（COL6），在小鼠研究中可以限制脂肪细胞扩张，这种限制作用可能直接导致在体重增加期间脂肪组织的功能障碍。
具有高水平脂肪 ECM 的肥胖受试者同样被证明在减肥手术后体重减轻减少。除了 ECM 重塑减少之外，肥胖还与 WAT 中 ECM 成分之间较高水平的交联有关，这会增加组织硬度。较高的 WAT 硬度与胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损和炎症增加有关，可能是因为它阻止了必要的组织重塑。
肥胖相关的细胞外基质异常及其后果
值得注意的是，ECM 交联程度和组织硬度可能比 ECM 积累水平更能决定 WAT 功能障碍。好几项研究发现发现代谢不健康的肥胖受试者与瘦受试者相比，脂肪组织 ECM 沉积的总体水平降低，并且某些 ECM 成分（如 COL1 和纤连蛋白）的表达降低，而组织僵硬和相关转录本肥胖人群中增加。
这在一定程度上可以通过分泌基质金属肽酶 (MMP) 和其他促进肥胖症 ECM 降解的酶的免疫细胞来解释，促进免疫细胞侵入 WAT，同时通过降解限制性 ECM 促进脂肪细胞扩张。这一假设仍有待彻底检验，但可以解释为什么 WAT 形态学的许多病理变化（肥大、炎症、ECM 重塑）经常同时发生。这些病理性 ECM 变化的主要上游引发因素和驱动因素被认为是脂肪组织氧合作用的减少。缺氧还直接加剧炎症，进一步加速 ECM 变化和 WAT 纤维化的发展。
总之，脂肪组织中细胞外基质变化会导致脂肪细胞功能失调、胰岛素敏感性受损、慢性炎症和其他与肥胖相关合并症相关的代谢异常。
棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue, BAT）含量低于白色脂肪组织，主要位于身体的锁骨上和肩胛间区域，并且其分布在个体之间差异很大。它由多房脂肪细胞组成，其中含有大量具有中央核和线粒体的细胞质脂滴，赋予它们特有的棕色。
注：多房脂肪细胞（multilocular adipocytes）是指那些含有多个脂质滴的脂肪细胞，通常与棕色脂肪组织中的细胞相关。这些细胞与单房脂肪细胞（unilocular adipocytes）不同，后者是指含有单一大脂质滴的白色脂肪组织（WAT）中的细胞。
这种特殊类型的脂肪组织负责通过称为非颤抖产热的过程燃烧储存的脂质来产生热量。这一过程是通过解偶联蛋白 1 (UCP1) 的高表达来实现的，UCP1是一种线粒体内膜蛋白，负责呼吸和产热活动的解偶联。BAT 的代谢活性比 WAT 更高，并且已被证明在调节能量稳态和葡萄糖代谢方面具有作用。
此外，还在小鼠的 WAT 库和肌束之间发现了可诱导的非表达 MYF5 的棕色脂肪细胞祖细胞。
2023 年，两篇补充论文证明，来自不同人类脂肪库（包括 BAT 和 WAT）的脂肪祖细胞具有相似的转录组，表明有一个共同的祖细胞。这些祖细胞分化为两种主要细胞命运之一：脂肪形成细胞或多能细胞，称为结构性WNT调节脂肪组织驻留（SWAT）细胞，提供了终生维持的祖细胞池。研究人员认为，这两种细胞命运（分化的脂肪细胞和未分化的多能祖细胞）之间的微妙平衡可能是脂肪组织组成和功能的决定因素。
米色脂肪组织（有时称为浅色脂肪组织）是一种介于 WAT 和 BAT 之间的脂肪组织。米色脂肪组织存在于一些 WAT 库中，具有 BAT 的形态和功能特征，例如燃烧储存的脂质和产生热量的能力。
脂肪组织内可以诱导生热作用来调节能量稳态并对抗肥胖的发展，这引起了人们对鉴定所谓的褐变剂（即可以增加 UCP1 数量或活性的条件或试剂）的高度兴趣。
尽管动物（小鼠和大鼠）研究取得了有希望的结果，表明米色脂肪细胞可以响应各种刺激（包括寒冷暴露、运动和某些药物制剂）而被诱导，但其病理生理学相关性仍不清楚，因为与米色褐变相关的生热能力与经典 BAT 相比，它可能仅具有次要的生理重要性。
虽然上面列出的 WAT 功能障碍的标志已得到充分证实，并且易于在人类 WAT 活检中测量，但与肥胖相关的功能变化仍然不太清楚。
从功能上讲，肥大脂肪细胞的早期变化之一是对生理胰岛素信号产生抵抗，同时对许多其他外源信号的反应性降低，如肾上腺素能刺激和有益代谢调节因子成纤维细胞生长因子21（FGF21）的信号传导。这对脂肪细胞功能具有广泛的影响，最值得注意的是脂肪细胞通过脂解释放脂肪酸的失调。
肥胖→胰岛素不能正常限制脂肪分解→脂质渗漏
在健康的餐后状态下，胰岛素有效地限制基础脂肪分解和激素诱导的脂肪分解。两餐之间，儿茶酚胺会诱导脂肪分解，以便为肌肉和其他器官提供营养。
肥胖期间脂肪细胞胰岛素抵抗的发生降低了胰岛素限制食物摄入后脂肪细胞脂解的能力。这种脂肪分解失调导致脂肪酸从肥胖脂肪组织持续低级渗漏到循环系统中，并在肝脏中早期积累。
随着脂质渗漏的继续，从脂肪组织释放的脂肪酸也开始在其他器官中积累，例如骨骼肌、胰腺β细胞和肾足细胞，以及作为氧化脂蛋白的一部分在较大血管的壁中积累。
肥胖矛盾：脂肪释放减少与体重增加
矛盾的是，肥胖症中脂肪细胞的信号敏感性降低也使它们对相反的信号不敏感，即禁食期间通过肾上腺素刺激诱导脂肪分解。这种信号敏感性的降低至少部分是由于肥胖相关的脂肪细胞表面肾上腺素能受体的下调所致，导致激素诱导的脂肪分解水平降低，尽管基础脂肪分解增加。
Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023
这两种相反的变化的相对重要性，一种是由于胰岛素信号传导减少，另一种是由于肾上腺素信号传导减少，在人类中很难确定，但最近的研究提供了一些见解：纵向研究显示，肾上腺素刺激的脂肪分解水平降低，与储存脂质更长时间的倾向增加有关，可能导致体重增加和糖耐量受损的发展。
重要的是，在体重增加的女性中，激素驱动的脂肪分解水平的降低与基础代谢健康状况不佳的关系比基础（胰岛素控制的）脂肪分解水平的增加更为密切。几项测量脂肪酸通量的研究还指出，每公斤脂肪释放的脂肪酸速率随着体重的增加而下降，再次表明肥胖症中脂肪细胞的总脂肪分解能力受到损害。
这可以解释为什么尽管脂肪量大幅增加，但肥胖受试者的血浆 FFA 水平与瘦人相比仅略有增加。此外，一项荟萃分析发现脂肪酸水平与胰岛素抵抗测量之间没有相关性，这对胰岛素抵抗导致肥胖症中脂肪组织脂解的教条提出了质疑。这些研究表明，肾上腺素刺激的脂肪分解减少是肥胖人类脂肪组织的一个主要表型特征，这可能解释了肥胖期间脂肪组织持续扩张的矛盾（表明脂肪酸释放减少），尽管基础脂肪酸释放水平较高。
肥胖者的脂肪组织在储存脂肪方面存在问题
除了肥胖者脂肪组织中脂肪酸释放的变化之外，WAT 的储存能力也受到循环中脂质摄取率降低的负面影响。使用稳定同位素或测量内脏（腹部）脂肪组织清除率的研究表明，肥胖者 SAT 摄取的脂肪酸较低。
脂蛋白脂肪酶的水平下降，可能导致肥胖和代谢综合征
需要更全面地了解肥胖症中介导脂质储存缺陷的机制，但一种已确定的分子机制涉及脂解酶脂蛋白脂肪酶（LPL）。LPL 是主要的脂肪分解酶，参与从循环中富含 TG 的脂蛋白（例如乳糜微粒和极低密度脂蛋白VLDL）中利用脂肪酸。
患有肥胖和代谢综合征的女性，她们体内的脂蛋白脂肪酶（LPL）水平通常会降低。LPL是一种重要的酶，它在脂质代谢中起着关键作用，可以帮助分解血液中的三酸甘油脂，从而使脂肪酸能够被肌肉和脂肪组织吸收并用作能量。较高的LPL水平通常被认为具有保护作用，因为它有助于维持脂质代谢的正常运作，减少脂肪积累，从而降低患上代谢疾病的风险。
不同人群和个体在脂肪组织的脂质代谢速度上存在显著差异
通过测量稳定同位素氘（一种氢的重同位素）的掺入情况来研究脂肪组织中的脂质周转，在人体内发现了脂质代谢的种族差异和储存模式。具体来说，他们发现与胰岛素敏感的人相比，胰岛素抵抗者体内的甘油三酯（TG）合成速度明显降低。
研究发现，相比瘦人，肥胖者的皮下脂肪组织（SAT）中的TG去除率降低，这反映了脂肪分解和随后的脂肪酸氧化过程的减缓；同时，他们的脂质储存率增加，即脂肪组织每年吸收的脂质量更多。
脂肪细胞中脂质周转的速率与代谢疾病的风险密切相关
在体外实验中，分离出的脂肪细胞在受到刺激时脂肪分解的情况与体内通过放射性碳测年技术测量的TG去除率呈现正相关。这进一步证实了脂肪分解通过调节TG去除率来决定脂肪细胞中脂质周转的速度。因此，高脂质储存和低TG去除率会促进脂肪组织的积累，进而导致肥胖。相反，如果一个人的TG去除和储存率都低（如在家族性混合型高脂血症患者中观察到的情况），这会导致脂肪细胞储存和释放脂肪酸的能力降低。
降低的TG周转率可能导致肝脏中脂肪酸异常积累，引起血脂症
脂肪组织中 TG 周转率的降低可能会促进脂肪酸在肝脏中的异位沉积，从而导致血脂异常。因此，脂肪细胞脂质周转已成为预防和治疗代谢疾病的新目标。
这些结果共同描绘了肥胖脂肪细胞失去有效摄取饮食来源脂肪酸的能力，以及在两餐之间从脂肪组织中保留和释放脂肪酸的能力，导致在进食期间将脂肪酸作为甘油三酯储存的能力总体上存在严重缺陷。
应该指出的是，除了脂质储存缺陷之外，肥胖脂肪细胞还表现出细胞内能量代谢和底物利用的普遍功能障碍。例如，研究表明，代谢不健康个体的脂肪细胞表现出柠檬酸循环代谢物的消耗，以及组织氨基酸水平和氨基酸分解代谢酶表达的显着改变。
脂质信号传导是指一个复杂的生化过程，其中脂质（例如脂肪酸）在细胞通讯和各种生理和病理过程的调节中发挥着关键作用。特别重要的是肥胖对脂质信号通路的影响，这可能为脂肪肝和高脂血症等有害疾病的出现铺平道路。
胰岛素抵抗引发的脂肪分解失调及对健康的影响
如上所述，脂质信号传导的关键参与者之一是胰岛素。胰岛素抵抗会损害脂肪细胞响应胰岛素而有效调节脂肪分解的能力。因此，脂肪细胞释放的 FFA 水平升高，涌入血流，导致脂毒性现象。
过剩脂肪如何导致肝脏疾病和血脂异常
过量的脂肪酸会进入肝脏，在那里重新组装成甘油三酯。这种流入压倒了肝脏处理脂肪的能力，导致脂质在肝细胞内积聚，称为脂肪肝或肝脂肪变性。此外，肥胖扰乱了不同脂肪因子（例如脂联素和瘦素）之间的平衡。
肥胖导致的脂联素和瘦素水平变化
脂联素通常具有抗炎和胰岛素增敏作用，但在肥胖时会减少。相反，调节食欲和能量消耗的瘦素也可能失调，导致脂质稳态被破坏。脂质信号通路错综复杂的网络还涉及转录因子，例如过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 和甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP) 。
代谢指挥官出错：肥胖影响关键转录因子
在肥胖症中，这些转录因子表达错误，导致参与脂肪酸合成和储存的基因上调，同时抑制负责脂肪酸氧化的基因。这些破坏的最终结果导致高脂血症——一种以血液中脂质水平升高为特征的疾病。
脂肪过多，健康受损：高脂血症与肥胖代谢问题
由脂蛋白运输的甘油三酯和胆固醇变得丰富，增加了动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。此外，肥胖和相关的脂肪细胞肥大也会引发促炎细胞因子和趋化因子的释放，为慢性低度炎症状态奠定基础，进一步加剧脂质失调。
因此，肥胖对脂质信号通路的多因素影响对代谢稳态产生深远的影响，由此产生的脂质失调为脂肪肝和高脂血症的发展奠定了基础。
众所周知，体重增加显著减少有益脂肪因子脂联素的分泌，同时增加瘦素的分泌。此外，SAT 脂肪细胞的大小与大量其他促炎细胞因子的分泌增加呈线性相关，包括 IL-6、IL-8、MCP1 和 TNF5 。这些细胞因子不仅可以促进脂肪组织内免疫细胞（包括巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞）的浸润和激活，而且还可以损害成脂分化，诱导脂肪细胞胰岛素抵抗和细胞因子渗漏到循环中，促进全身代谢。
诱发炎症和发生合并症的风险
不同的脂肪组织库会带来更大或更小的疾病风险。例如，肌内脂肪比 SAT（和 VAT）具有更大的心脏代谢疾病风险，这在某种程度上归因于脂肪细胞代谢和分泌特性的差异。
肥胖症中脂肪因子分泌改变背后的新兴机制之一是细胞过早衰老或衰老，这也已知会影响细胞代谢。除了在人类脂肪组织中已充分确定的前脂肪细胞和内皮细胞衰老。之外，据报道，免疫细胞（T 细胞、巨噬细胞）衰老也在小鼠和人类肥胖症中累积 VAT。
为了更深入地了解这些细胞类型，读者可以阅读下最近报道，高胰岛素血症促进成熟人类脂肪细胞衰老，增加其细胞因子释放，这是衰老相关分泌表型 (SASP) 的一部分。
减少脂肪细胞衰老——减少WAT炎症
衰老细胞通过启用衰老抗凋亡途径来避免凋亡。人们发现一类被称为 senolytics 的化合物可以诱导衰老细胞凋亡，并对小鼠和人类的健康产生有益的影响。
两种抗衰老药物达沙替尼和槲皮素的短暂全身给药，可以减轻糖尿病肾病患者人体脂肪组织中的衰老细胞负担，已知这种疾病的脂肪组织衰老细胞负担会增加。其他人在小鼠和人类研究中也报告了类似的结果。因此，减少脂肪细胞衰老可能是减少肥厚性肥胖期间 WAT 炎症的有效方法。
能量代谢是一个复杂的过程，涉及将食物转化为身体可用的能量形式。能量代谢的准确调节对于维持能量平衡和预防肥胖及相关代谢紊乱的发展至关重要。虽然年龄、性别和遗传等内在生物因素肯定在能量代谢中发挥作用，但饮食、运动和睡眠等环境因素也有很大影响（下图）。
值得注意的是，肠道微生物群还可以在调节脂肪组织代谢和产热方面发挥作用，并且人类和小鼠肠道微生物群的组成和功能可能有所不同。这些差异凸显了研究人类和小鼠模型以充分了解脂肪组织在代谢健康和疾病中的作用的重要性。
Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023
肠道菌群是一个动态的生态系统，其组成和功能受到饮食、吸烟、吸毒、睡眠、运动和情绪压力等多种环境和外部因素的影响。然而，这些因素的变化引起的调节程度在个体之间可能存在很大差异。
这种变异性受到肠道微生物群的初始组成以及年龄、生物性别和遗传易感性等内在因素的影响。这种微妙的平衡是我们的生活方式选择和固有特征之间复杂相互作用的结果，任何干扰都会深刻影响我们的整体健康。
饮食是影响能量代谢的最重要的环境因素之一。除了消耗的卡路里数量外，研究表明饮食质量还可以显着影响能量摄入、能量消耗和能量代谢。
富含纤维和蛋白质的食物往往更容易产生饱腹感，并且可以减少总体卡路里摄入量。相比之下，高度加工和能量密集的食物往往可能导致过量。此外，卡路里的来源会影响食欲和食物选择，高脂肪饮食可能会增加饥饿感，并促进高热量食物的消费。
饮食质量也会影响能量消耗
体力活动和锻炼是能量消耗的重要因素，但食物的热效应 (TEF) 也占总能量消耗的约 10%。
TEF是消化、吸收和代谢食物所需的能量；它因人而异，并取决于体力活动水平和饮食的常量营养素成分。蛋白质的 TEF 高于碳水化合物或脂肪，这意味着与低蛋白饮食相比，高蛋白饮食可能会增加能量消耗。
饮食结构也会影响能量代谢
高糖和精制碳水化合物的饮食与胰岛素抵抗和葡萄糖代谢受损有关，影响身体有效利用能量的能力。相反，富含纤维、全谷物、水果和蔬菜的饮食可以提高胰岛素敏感性并促进更有效的能量利用。
运动可以通过促进瘦肌肉质量的发展、提高胰岛素敏感性和减少炎症来增加能量消耗并改善代谢健康。此外，运动可以增加参与能量代谢的基因的表达。
AMPK途径
一种重要的途径是 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 途径，该途径在运动过程中被激活，并增加肌肉细胞中的葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。AMPK 还调节线粒体生物发生和氧化代谢，改善能量代谢和代谢健康。
PGC1α 途径
另一个重要途径是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 共激活剂 1α (PGC1α) 途径，该途径参与线粒体生物发生和氧化代谢。运动可以增加 PGC1α 表达，从而增加线粒体生物合成并改善能量代谢。
运动可以直接影响棕色脂肪组织中特定生物活性脂质的产生
有人认为，运动过程中该组织释放的物质是与定期身体活动相关的一些健康益处的可能机制。通过脂质组学分析，研究人员发现，一段中等强度的运动可显著提高以下人群中循环亚油酸代谢物 12,13-二羟基-9Z-十八碳烯酸 (12,13-diHOME) 的水平（P < 0.05），包括男性、女性、年轻人（24-42 岁）和老年人（65-90 岁），以及那些经常运动或久坐生活方式的人。
12,13-DiHOME 是一种棕色脂肪组织衍生代谢物，也会因寒冷而释放。然而，在运动背景下，对小鼠进行的研究表明，单次运动和定期运动训练均可直接增加来自棕色脂肪组织的循环 12,13-diHOME 水平。如果通过手术切除棕色脂肪组织，则 12,13-diHOME 的增加就会消失。此外，给小鼠施用 12,13-diHOME 会导致骨骼肌中脂肪酸的摄取和氧化增强，但不会影响葡萄糖的摄取。
这些发现表明，这种12,13-diHOME代表了一类由运动引起的新型循环因子，可能有助于身体活动期间发生的代谢变化。
睡眠是一个经常被忽视的环境因素，它会影响能量代谢。对于人类来说，睡眠不足或睡眠质量差与肥胖和代谢紊乱的风险增加有关。睡眠不足会扰乱食欲激素的调节，导致饥饿感和食物摄入量增加。
睡眠不足的人的血液样本显示出与肥胖者相似的代谢特征
此外，睡眠不足会损害葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，从而导致 2 型糖尿病的发生。有趣的是，睡眠时间长也与人类患 2 型糖尿病的风险升高有关。
长期睡眠不足——下丘脑-垂体-肾上腺轴失调
受睡眠剥夺影响的一个重要联系是下丘脑-垂体-肾上腺轴，负责释放应激激素皮质醇，调节葡萄糖代谢和食欲。长期睡眠不足会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴失调，导致人体皮质醇释放增加和葡萄糖代谢受损。
睡眠不足——扰乱生物钟
另一个重要途径是生物钟系统，它调节生理过程的时间，包括新陈代谢。睡眠不足会扰乱生物钟系统，导致能量代谢失调。在小鼠中，这种失调是由几个基因介导的，包括Clock、Bmal1、Dec、Per1和Cry1，这些基因参与昼夜节律的调节。
睡眠不足——损害胰岛素信号与代谢
睡眠不足还会通过 AKT 途径损害胰岛素信号传导和葡萄糖代谢。AKT 是葡萄糖代谢的关键调节因子，睡眠剥夺已被证明会降低 AKT 磷酸化并损害人类和小鼠脂肪细胞和肌肉细胞的葡萄糖摄取。
睡眠不足——影响人类食欲激素的调节
包括生长素释放肽和瘦素。胃饥饿素是一种刺激食欲的激素，睡眠不足已被证明会增加胃饥饿素水平，导致饥饿感和食物摄入量增加。瘦素是一种发出饱足感的激素，睡眠不足已被证明会降低瘦素水平，进一步促进人类食欲增加。
肠道微生物群是一个复杂的微生物生态系统，包括驻留在胃肠道中的细菌、病毒、真菌、原生动物和古细菌。肠道细菌由于其可培养性、相对较大的基因组大小、复杂的功能多样性和有前景的治疗潜力，是迄今为止该菌群中研究和理解最广泛的成员。
肠道微生物群可以通过调节营养物质的吸收和利用、调节食欲以及影响脂肪组织的发育和功能，对能量代谢产生重大影响。
肠道微生物群可以产生多种影响能量代谢的代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸，不同的生物活性脂质包括内源性大麻素 (eCB)、氧脂素和氨基酸衍生物。
肠道微生物群与肥胖和代谢疾病的发展有关，肠道微生物群可以调节小鼠脂肪组织的发育和功能。例如，特定的肠道微生物群可以促进或消除 WAT 的褐变，从而增加小鼠的能量消耗并改善代谢健康。
前面提到的影响能量的环境因素，如饮食、睡眠和运动，都与肠道微生物群组成的变化有关。一些临床前研究表明，肠道微生物群可能是影响能量代谢的关键因素之一，通过胆汁酸、SCFA、生物活性脂质等多种代谢物的变化发挥作用。
以微生物群为靶点改变脂肪组织代谢的方法
这里列出的所有饮食成分都被描述为会增加脂肪组织的米色或褐色并影响微生物群。它们都能防止小鼠因饮食引起的肥胖。这些化合物中的大多数通过改变脂肪褐变和脂肪氧化的相同标记物在棕色脂肪组织 (BAT) 和白色脂肪组织中发挥作用，例如增加解偶联蛋白 1 (UCP1)、DIO2、CPT1α、Cidea、过氧化物酶体增殖物的水平。激活受体-γ 共激活因子 1α (PGC1α)、SIRT1 和 BMP7。其中一些会增加冷诱导的生热作用和线粒体的数量和/或活性。
白藜芦醇：又称反式-3,5,4′-三羟基二苯乙烯，是一种有机化合物，属于天然多酚。它主要存在于植物和植物衍生产品中，例如虎杖、各种水果，包括葡萄和浆果、花生和红酒。
辣椒素：一种存在于辣椒中的生物碱化合物。
槲皮素：一种重要的类黄酮，常见于人类饮食中，存在于苹果、浆果和洋葱中。
表没食子儿茶素-3-没食子酸酯：一种多酚化合物，存在于茶树 ( Camellia sinensis ) 264植物未发酵的干叶中。
小檗碱：一种天然衍生的生物碱，存在于小檗科、黄连和加拿大水螅等特定开花植物中，用于传统中药。
大黄提取物：源自大黄根的富含蒽醌的粗提取物。
卡姆果 ( Camu Camu，Myrciaria dubia )：一种具有独特植物化学特征的亚马逊水果。
特定细菌
Akkermansia muciniphila：增加褐变、脂肪酸氧化和BAT活性，与增强肠道屏障功能有关。
Dysosmobacter welbionis J115 T：是一种丁酸盐生产者，最近被鉴定并描述为通过产生多种生物活性脂质（包括12,13-diHOME）来减少 BAT 白化并增加线粒体活性。
其他详细可以看我们以前写的关于肥胖和肠道菌群文章。
扩展阅读：
禁食诱导脂肪因子 (FIAF)，也称为血管生成素样蛋白 4 (ANGPTL4)，是多种组织（包括肠道、肝脏和脂肪组织）响应禁食而产生的循环蛋白，它是主要的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 蛋白的作用位点。
FIAF 在小鼠体内可通过抑制脂蛋白脂肪酶 (LPL)（循环脂蛋白中甘油三酯核心水解的限速酶），来调节脂质代谢，从而减少脂肪酸进入脂肪组织和肌肉的摄取。
肠道微生物群与FIAF表达的相互作用
小鼠研究表明肠道微生物群调节 FIAF 的产生。FIAF 在无菌小鼠中组成型表达，而常规化（非无菌小鼠肠道微生物群的定植）会降低 FIAF 表达并增加 LPL 活性，从而导致体脂肪量增加。
此外，FIAF基因被敲除的无菌小鼠失去了对高脂肪饮食引起的肥胖的抵抗力。然而，谨慎对待这些发现至关重要。
FIAF与肥胖抵抗力的复杂关系
目前的研究结果挑战了人们普遍认为的观点，即肠道微生物群的缺乏本质上会产生对肥胖的抵抗力，不同的结果可能与所使用的膳食脂肪来源有关。一项开创性研究的复制尝试未能反映最初的发现，因此肠道微生物群的缺失对肥胖的影响仍然没有定论。
这一证据强调了肠道细菌与代谢疾病之间关系的复杂性，并表明需要进一步探索。FIAF 的产生是否与肠道微生物群介导的脂肪储存效应之间存在因果关系仍存在争议，特别是在无菌小鼠中，高脂肪饮食诱导的肥胖仅增加了肠道中 FIAF 的蛋白表达，而没有增加循环中的蛋白表达。
多项研究表明，施用某些细菌可以增加小鼠体内循环 FIAF 水平，并增加其在人肠上皮细胞中的表达，这表明肠道微生物群的调节可以影响 FIAF 的产生。
尽管 FIAF 似乎还通过抑制小鼠下丘脑 AMPK 活性在能量代谢的中枢调节中发挥着至关重要的作用，但肠道微生物群调节 FIAF 蛋白表达的确切机制仍不完全清楚。肠道微生物群是否调节下丘脑 FIAF 尚不清楚。
人类不具备分解膳食纤维所需的消化酶。因此，不可消化的碳水化合物在穿过上胃肠道并到达大肠时保持不受影响，在大肠中它们可被厌氧细菌发酵。该发酵过程导致产生各种代谢物，其中短链脂肪酸是主要的代谢物。消耗的纤维的数量和类型对肠道微生物群的多样性和组成有重大影响，进而影响短链脂肪酸的产生。
短链脂肪酸（其中乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐是肠道中的主要形式）是从未消化的食物中获取额外能量的重要来源。据估计，短链脂肪酸可以提供人类每日热量的 10%，并且结肠细胞使用短链脂肪酸，尤其是丁酸作为其首选能量来源。
此外，肠道来源的短链脂肪酸可以通过结肠细胞转运到血液中，在血液中与内源性短链脂肪酸（由组织和器官产生和释放）混合，并对多种组织中的脂质、葡萄糖和胆固醇代谢产生各种影响通过充当底物或信号分子3（下图）。
肠道微生物群产生的分子机制和代谢产物
作用于肠道或白色和棕色脂肪组织中的特定受体
Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023
某些微生物分泌的代谢物（例如脂多糖LPS、病原体相关分子模式PAMP、内源性大麻素），通过微生物消化膳食成分（例如短链脂肪酸）或通过转化产生宿主衍生因子（例如内源性大麻素和胆汁酸）可以通过各种受体和途径来感知，从而改变肠道完整性和宿主健康。右上图指结肠细胞或肠内分泌细胞中表达的特异性受体，不同的特异性受体及其配体来自微生物代谢产物或成分。右下图描绘了白色和棕色脂肪细胞中表达的受体、来自微生物代谢物或成分的特定配体，以及这些受体激活引起的特定代谢效应。
AHR，芳烃受体；CB，大麻素受体；CD14，分化簇 14；GLP1，胰高血糖素样肽1；GPR，G蛋白偶联受体；MYD88，骨髓分化初级反应88；PPAR，过氧化物酶体增殖物激活受体；PYY，肽YY；TGR5，武田G蛋白偶联受体5；TLR，Toll 样受体。
短链脂肪酸的浓度平衡与健康
低浓度和过高浓度的短链脂肪酸对人类和小鼠的健康都有不利影响。为了防止血液中短链脂肪酸含量过高，肝脏有效地吸收循环中的大部分短链脂肪酸。在肝脏中，乙酸盐用作能量来源并用作合成长链脂肪酸和胆固醇的底物，丙酸盐用作糖异生的前体。
在人类、小鼠和大鼠中，低 SCFA 浓度与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等慢性代谢紊乱的发展有关，对小鼠和大鼠的研究已经证实，膳食纤维或 SCFA 补充剂可以缓解高脂饮食引起的肥胖的发展。
短链脂肪酸：从食欲控制到能量平衡
其中一种机制是 SCFA 作为信号分子的作用。SCFA，特别是丁酸盐和丙酸盐，充当信号分子，可以调节涉及食欲调节、饱腹感和能量消耗的各种激素的分泌。例如，SCFA 可以刺激GLP1、PYY和瘦素的释放。GLP1 和 PYY 是促进饱腹感和减少食物摄入的激素，而瘦素则通过向大脑发出有关能量储存的信号来帮助调节能量平衡。
此外，SCFA可以与肠内分泌L细胞表面的G蛋白偶联受体(GPR)，特别是GPR41和GPR43相互作用，刺激肠肽的分泌。SCFAs除了直接刺激肠肽分泌（参与食欲调节）外，还提出SCFAs在这些受体激活后触发细胞内信号通路，最终影响不同细胞类型的能量代谢、炎症和胰岛素敏感性（即白色和棕色脂肪细胞、肝细胞、神经元和免疫细胞）。
SCFA 与脂肪组织之间的关系很复杂且尚未完全了解。例如，一些研究表明，SCFA 浓度升高可能会导致肥胖和胰岛素抵抗，而其他研究则发现 SCFA 可以提高小鼠、大鼠和人类体内的胰岛素敏感性并有助于减轻体重。
不同的 SCFA 对脂肪组织代谢的影响有所不同
例如，丁酸盐可通过GPR43激活来诱导脂肪生成，而丙酸盐则通过GPR41激活来刺激成熟脂肪细胞中的脂肪生成。
事实上，在脂肪组织中，GPR41 和 GPR43 的激活可以促进脂肪细胞分化和脂肪生成，导致新脂肪细胞的形成（增生）和脂肪组织质量增加。
SCFA 对 BAT 的影响
一项体外研究表明，乙酸盐可促进小鼠棕色脂肪细胞中脂肪细胞蛋白 2（AP2；脂肪细胞分化标志物）、PGC1α 和 UCP1 的基因和蛋白表达上调，从而增加线粒体生物发生，但这些作用在细胞中受到损害GPR43 表达减少。
在人类白色脂肪细胞中，结果却有所不同
从培养 13 天的人网膜脂肪组织中分离出的前脂肪细胞，并暴露于不同的 GPR43 激动剂（即生理的或合成的）以研究对脂肪细胞分化的影响，没有显示出对AP2基因表达和最终分化的任何影响。
相反，曲格列酮（一种 PPARγ 激动剂）增加这些细胞中的AP2基因表达，并降低GPR43基因表达的趋势(P = 0.06) 。这一观察结果表明，与小鼠不同，GPR43 与人类脂肪细胞分化之间没有关系。
此外，同一研究人员还发现，肥胖个体的脂肪组织中GPR43基因表达并未增加，但主要与肿瘤坏死因子 (TNF) 相关的炎症过程有关。
丁酸盐对食欲的调节
如果我们关注丁酸盐，丁酸盐给小鼠和人类带来代谢益处的机制仍然不完全清楚。2018年，李等人研究了丁酸盐对食欲和能量消耗的影响，以确定这两个因素对丁酸盐的有益代谢作用的贡献程度，并发现通过胃管灌注一次急性口服丁酸（而不是静脉注射），能在饥饿过夜的小鼠重新进食后的1小时内减少食物摄入。
丁酸盐还抑制大脑不同区域的食欲神经元的活动。研究人员证实，在饮用水中长期补充丁酸盐可以预防饮食引起的肥胖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和肝脂肪变性，但他们主要将这种效应归因于食物摄入量的减少。
丁酸盐还适度增强脂肪酸氧化并激活 BAT
增加脂肪酸的利用率，这不仅是由于食物摄入量减少，而且主要是由于 BAT 的交感神经流出增加。研究人员最终发现，膈下迷走神经切断术消除了丁酸盐对食物摄入的影响和对 BAT 代谢活动的刺激。
总之，这些发现表明丁酸盐作用于肠-脑神经回路，通过减少能量摄入并通过激活 BAT 增强脂肪酸氧化来改善能量代谢。
低度炎症是肥胖和相关代谢紊乱的标志之一。由于代谢性内毒素血症的发生，这种炎症的起源最初与肠道微生物群有关。代谢性内毒素血症也称为内毒素诱导的代谢性炎症，是指以血液中循环脂多糖（LPS；通常称为内毒素）水平升高为特征的病症，可导致低度慢性炎症和代谢功能障碍。LPS 是在某些类型的细菌（例如革兰氏阴性细菌）的外膜上发现的分子。在正常情况下，肠屏障防止内毒素从肠腔易位到血流中。
然而，除了典型的感染或炎症性肠病外，某些因素也会损害肠道屏障的完整性，使内毒素渗入循环系统。这些因素包括高脂肪饮食、过量饮酒、肥胖、高血糖和缺乏膳食纤维，所有这些都会导致肠道屏障完整性的明显改变。这些改变涉及紧密连接蛋白的排列和定位的变化、抗微生物肽的产生的变化以及粘液层的组成的修改。
已经提出了多种机制，通过这些机制，肠道衍生的化合物（例如脂多糖）可以影响脂肪组织代谢。其中之一是通过 TLR4及其辅助受体 CD14 刺激炎症途径，从而触发脂肪组织中的免疫反应。
LPS暴露，抑制脂肪细胞分化
当暴露于 LPS 时，脂肪细胞和前脂肪细胞会发生变化，干扰正常的脂肪生成。例如，LPS 可以通过破坏参与脂肪形成的关键转录因子（例如 PPARγ 和 CEBPA ）的表达来抑制小鼠前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞。LPS 触发促炎细胞因子的释放，例如 TNF，它通过 WNT-β-连环蛋白-T 细胞因子 4 (TCF4) 途径干扰分化过程。
具体而言，在体外，TNF 增强 TCF4 依赖性转录活性，并促进 β-连环蛋白和阻碍脂肪生成的促炎环境的稳定。
LPS可以改变不同脂肪因子的分泌
除了LPS和炎症对脂肪生成过程的直接影响外，在小鼠中也发现LPS可以改变不同脂肪因子的分泌，包括增加apelin、脂联素和瘦素的分泌，这些在调节能量代谢中具有重要作用和炎症还有脂肪生成。在体外，LPS 也可能在脂肪生成受损和脂肪组织细胞衰老的发生中发挥作用，特别是在肥胖和衰老的情况下。
然而，值得注意的是，LPS 对脂肪生成的影响可能因暴露的浓度和持续时间以及特定的细胞环境而异。事实上，一些体内和体外研究表明，LPS 可以通过 JAK-STAT 和 AMPK 依赖性 cPLA2 蛋白表达以及 CD14 依赖性机制，来增加前脂肪细胞增殖和脂肪生成。
大肠杆菌产生的LPS影响肠道健康，葡萄糖代谢问题
为了研究肠道中的 LPS 是否足以促进葡萄糖和胰岛素耐受性以及 WAT 中巨噬细胞的积累，用大肠杆菌单定植无菌小鼠，发现这种产生 LPS 的细菌在肠道定植会导致葡萄糖代谢受损、巨噬细胞积累增加以及 WAT 中促炎 M1 表型的极化。
相反，用表达LPS但免疫原性降低的大肠杆菌（即大肠杆菌MLK1067）对无菌小鼠进行单定植不会诱导WAT中的巨噬细胞积聚或炎症。
不同来源的LPS对代谢和免疫反应有不同影响
同样，数据表明，来自特定细菌的 LPS 可以对 TLR4 产生拮抗作用，但根据内毒素单位测量，仍会导致内毒素血症。来自大肠杆菌的 LPS损害了肠道屏障的完整性并加剧了小鼠的血糖控制。
然而，当比较来自其他细菌（例如，球形红杆菌）的等量内毒素单位剂量的 LPS 时，研究人员发现，小鼠并没有产生相同的负面影响，甚至抵消了等量的大肠杆菌LPS 引起的血糖异常。肥胖小鼠的脂多糖。
这些发现表明，代谢性内毒素血症不应仅仅局限于 LPS 负荷，还应考虑 LPS 分子的具体特征，例如脂质 A 酰化。
肽聚糖和脂肽也与肠道屏障损伤和肥胖相关
除了脂多糖之外，与超重和肥胖相关的肠道屏障的破坏也与其他病原体相关分子模式的易位和脂肪量的发展有关。例如，研究表明，肽聚糖和脂肽也可能导致代谢紊乱的发生，并且受肥胖影响的个体已被证明血液中肽聚糖和脂肽的浓度增加。肽聚糖是革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中细菌细胞壁的成分。
NOD1等受体通过激活多个信号途径促进肥胖个体中的脂肪分解
细菌肽聚糖可以通过激活含有核苷酸结合寡聚结构域的蛋白 1 (NOD1) 来诱导脂肪细胞中的脂肪分解。这种 NOD1 介导的脂肪分解涉及应激激酶（ERK1 和 ERK2）、PKA 和 NF-κB 途径，汇聚于激素敏感脂肪酶。内质网应激肌醇需求蛋白 1作为炎症期间脂肪分解和血液甘油三酯的关键调节剂。
这些数据表明，病原体相关分子模式的受体，例如 TLR 和 NOD 样受体，是一个汇聚点，可以将与肥胖相关的免疫反应与高脂血症和胰岛素抵抗联系起来，至少在小鼠中。
特定受体如Tlr5和Tlr2的缺陷，或改变与代谢综合征的特征相关
鞭毛蛋白（细菌鞭毛的蛋白质成分）、细菌 DNA 和细菌脂蛋白也是作用于特定 TLR 的分子，并且由于肥胖和糖尿病患者肠道通透性增加或易位而被释放到血流中。然而，这些化合物在代谢紊乱发生中的作用仍然存在争议。
例如，Tlr5（细菌鞭毛蛋白受体）遗传缺陷的小鼠的微生物群组成发生了改变，并表现出与代谢综合征相关的特征。
同样与肠道微生物群组成的特定改变有关，缺乏Tlr2（一种检测细菌中许多配体的模式识别受体）的小鼠表现出代谢综合征表型，其特征是胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、脂肪量和体重增加以及循环 LPS 水平升高和亚临床炎症。
最后，缺乏Nod2（检测肽聚糖）的小鼠在脂肪组织和肝脏中表现出更高的炎症，在高脂肪饮食喂养期间加剧了胰岛素抵抗，并且增加了共生细菌从肠道到脂肪组织和肝脏的易位。
总而言之，这些发现强调了研究细菌成分检测以及更好地了解肥胖和 2 型糖尿病背景下肠道微生物、炎症和脂肪组织之间联系的重要性。
色氨酸可以在肠道微生物群和组织细胞中代谢成不同的代谢物。细菌来源的色氨酸代谢物吲哚，如 3-丙酸吲哚 (IPA)，在肥胖个体的血液样本中的含量低于正常体重对照样本中的水平。
犬尿氨酸途径负责将色氨酸降解为犬尿氨酸 (Kyn)、犬尿酸 (Kyna) 和喹啉酸。相反，在肥胖个体的血浆中Kyn 水平升高，这可能归因于吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 的酶活性增强。然而，一些肠道细菌编码与真核 Kyn 途径同源的酶。
AHR信号通路
来自肠道微生物群的色氨酸衍生物和吲哚可以通过激活芳烃受体（AHR）信号通路促进前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，从而调节脂肪组织发育。AHR 信号通路参与脂肪生成和脂肪细胞代谢的调节。
Kyna和GPR35
Kyna 通过激活 GPR35，促进脂肪组织中的脂肪酸氧化、产热和抗炎基因表达，从而抑制高脂肪饮食喂养的小鼠体重增加并改善葡萄糖耐量。
Kyna 和 GPR35 增强了脂肪细胞中 PGC1α 的表达和细胞呼吸，并增加了Rgs14的基因表达水平，从而增强了 β-肾上腺素能受体的信号传导。相反， Gpr35的基因缺失会导致体重逐渐增加、葡萄糖不耐受以及对高脂肪饮食的敏感性增加。
此外，Gpr35基因敲除小鼠表现出运动引起的脂肪组织褐变受损。这些发现揭示了一种新的途径，肠道微生物群衍生的代谢物通过该途径进行交流以调节能量稳态。
IDO1酶活性
在肥胖症中，IDO1酶活性增加，与肠道中的活性增强相关，导致色氨酸代谢色氨酸代谢从吲哚衍生物和 IL-22 的产生转变为犬尿氨酸的产生。研究表明，抑制或删除IDO1可以改善胰岛素敏感性，保护肠道屏障，减少代谢性内毒素血症和炎症，以及改变肝脏和脂肪组织中的脂质代谢。
脂肪组织可能是 Kyn 的主要直接来源
体内研究表明，IDO1基因和蛋白质在脂肪细胞中表达。消耗脂肪细胞中的Ido1可以防止Kyn的积累，并保护小鼠免于肥胖。有趣的是，这种效应背后的机制仍然涉及 AHR 的激活，因为从脂肪细胞中基因去除Ahr会抵消 Kyn 171的影响。
肠道微生物影响miR-181表达，调节脂肪代谢
研究还表明，肠道微生物群产生的色氨酸衍生代谢物控制小鼠白色脂肪细胞中 miR-181 家族的表达，从而调节能量消耗和胰岛素敏感性。此外，肠道微生物群-miR-181轴的失调会导致小鼠肥胖、胰岛素抵抗和WAT炎症的发生。 在一组按体重百分位数分类的儿童中发现，肥胖患者 WAT 中的 miR-181 表达和色氨酸 衍生代谢物的血浆丰度失调。
生物活性脂质是一类源自脂质（脂肪酸、磷脂和鞘脂）的信号分子，参与广泛的生物活动，包括炎症、疼痛调节、血压调节、细胞生长和分化、细胞凋亡（程序性细胞死亡）和免疫反应。
宿主和肠道微生物群产生的生物活性脂质可以影响微生物群的组成和活性以及各种宿主代谢过程。
★ 胆汁酸
胆汁酸的生产和调节
胆汁酸由肝脏产生，但受到微生物群的活性和组成的高度调节。胆汁酸在与甘氨酸或牛磺酸结合后，被储存在胆囊中，随后在进食时释放到小肠中。
脂质消化和吸收
胆汁酸的释放有助于膳食脂肪的消化和吸收。它们使脂肪乳化，增加了脂肪酶的作用效率，从而促进了脂质的分解和脂溶性维生素的吸收。
胆汁酸循环
大约95%的胆汁酸在小肠的回肠部分被重吸收，并被运回肝脏重新分泌，形成了一种高效的循环。这个过程影响了胆固醇的代谢和体内胆汁酸的总量。
胆汁酸作为信号分子
胆汁酸不仅仅是消化助手，它们还能作为信号分子，发挥激素的作用，影响葡萄糖、脂质和能量代谢。胆汁酸通过激活特定的受体，如G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5），来调节代谢过程。
TGR5受体的作用
TGR5受体广泛分布于多种组织，特别是在棕色脂肪组织（BAT）中高度表达。通过TGR5受体，胆汁酸可以激活与脂质代谢、能量消耗和炎症相关的信号和基因表达。
胆汁酸对能量代谢的影响
胆汁酸可以增加脂肪分解和底物可用性，改善线粒体功能和线粒体β-氧化，从而影响能量代谢。例如，口服补充CDCA可以增加棕色脂肪组织的活性和全身能量消耗。
胆汁酸与肠内分泌激素的相互作用
在肠内分泌L细胞上表达的TGR5受体与胃肠道激素如PYY和GLP1的释放有关，这些激素对维持能量平衡和代谢调节至关重要。
★ 内源性大麻素
eCB 系统以其广泛的生理作用而闻名，包括调节食欲（即能量代谢）、葡萄糖和脂质代谢，以及其在免疫、炎症以及微生物群与宿主之间相互作用中的作用。
对小鼠、大鼠和人类的几项开创性研究表明，eCB 参与脂肪组织的代谢，并且 eCB 系统的激活促进脂肪生成。
eCB系统在肠道屏障功能、肠道微生物群和脂肪组织代谢发挥重要作用
具体来说，在小鼠中，肥胖和糖尿病期间 anandamide 的存在增加，这通过 CB1 依赖性机制触发肠道通透性。此外，当使用有效的 eCB 激动剂药理激活 eCB 系统时，它会增加脂肪生成并破坏肠道屏障。渗透性的增加进一步放大了血流中 LPS（即代谢性内毒素血症）的水平，扰乱了肠道屏障并影响了整个肠道和脂肪组织中的 eCB 系统。
在肥胖的病理状态下，eCB 张力的改变和 LPS 水平的升高导致脂肪生成失调，使最初的不平衡长期存在，并建立一个有害的循环，导致脂肪组织代谢发生改变。这是一种将肠道微生物群与肠道 eCB 系统连接起来的新型病理生理学机制，在调节脂肪生成方面发挥着重要作用。
脂肪生成与eCB系统
脂肪生成受到内源性大麻素系统和脂多糖（LPS）之间反馈回路的影响。肥胖与eCB系统的变化、血浆LPS水平升高以及肠道微生物群组成的破坏有关。
肠道微生物群与代谢
肥胖和糖尿病小鼠的肠道微生物群组成发生了变化，这与代谢功能的变化和eCB系统功能的变化有关。这些发现在饮食诱导的肥胖小鼠模型和无菌小鼠中也得到了证实。
NAPEPLD酶的重要性
NAPEPLD酶在脂肪细胞中参与生物活性脂质的合成，对维持正常的代谢功能至关重要。小鼠模型显示，缺乏NAPEPLD酶导致自发的肥胖、胰岛素抵抗和炎症，即使在正常热量饮食下也是如此。
NAPEPLD酶缺陷小鼠的肠道微生物群转移到无菌小鼠后，可以复制出类似的代谢表型，包括减少的产热程序和肠道微生物群的改变。
NAPEPLD酶的失调可能导致代谢并发症。
总之，所有证据都表明宿主 eCB 系统和肠道微生物群之间存在双向通讯。然而，还需要进一步研究来找出几个潜在的新治疗靶点。
★ 氧脂质
氧脂质是一类多样化的生物活性脂质分子，源自多不饱和脂肪酸的氧化。肠道微生物群对氧脂素介导的炎症过程有影响。
12,13-DiHOME是一种由亚油酸通过细胞色素 P450 和可溶性环氧化物水解酶的作用形成的氧脂素。12,13-DiHOME 主要由 BAT 或米色脂肪组织产生，运动、饮食和温度等因素会影响其在体内的浓度。它具有调节脂肪组织中脂肪酸的摄取和寒冷暴露期间的体温调节的作用。
研究发现，28 名肥胖青少年男性的 12,13-DiHOME 浓度低于 28 名体重正常的同龄男性，并且随着剧烈运动而增加。在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中，给予 12,13-diHOME 两周可促进脂肪酸转运至 BAT，降低循环甘油三酯浓度并增加 BAT中LPL（一种水解脂蛋白中甘油三酯的酶）的基因表达。
一些肠道细菌可以产生并分泌 12,13-diHOME。例如，在Welbionis Dysosmobacter产生的几种生物活性脂质中发现了 12,13-diHOME ，将这种细菌给予小鼠可显著减少（P < 0.001）高脂饮食引起的 BAT 变白并增加线粒体活性。
★ 琥珀酸和 GPR91 的作用
琥珀酸是三羧酸循环（也称为柠檬酸循环或克雷布斯循环）的中间体，是细胞代谢和能量稳态的核心。
代谢调节
琥珀酸通过在脂肪细胞上的GPR91参与代谢调节，它可以由微生物通过碳水化合物发酵产生，作为分解代谢物出现。
微生物产物的重要性
琥珀酸作为微生物产物，在消耗膳食纤维时对代谢健康有益，例如通过普雷沃氏菌的作用增加琥珀酸的产生。Akkermansia muciniphila等琥珀酸生产者与肥胖、糖尿病和代谢紊乱有负相关性。
克罗恩病中的琥珀酸水平
克罗恩病患者的血浆琥珀酸水平显著高于健康对照组，且在活动性克罗恩病患者的脂肪组织中，SUCNR1的表达更高。
琥珀酸盐可能在克罗恩病中促进白色脂肪细胞向米色脂肪细胞的转变。
GPR91的作用
GPR91在小鼠白色脂肪组织（WAT）中高度表达，并调节脂肪量和葡萄糖稳态。在Gpr91敲除的小鼠模型中，GPR91的缺失影响新陈代谢和体重，但具体效果（增重/减重）取决于实验条件。
Gpr91敲除小鼠在常规饮食下表现出较小的WAT隔室、较小的脂肪细胞、增加的能量消耗和改善的葡萄糖调节。
GPR91可能是肥胖、高血压和糖尿病治疗的潜在靶点。
这些研究结果揭示了琥珀酸和GPR91在能量代谢和脂肪组织功能中的重要作用，以及在疾病状态下可能的病理作用。这为未来的治病策略提供了新的方向。
目前的人类研究表明，个体的脂肪组织中存在微生物群特征，并且该特征可能根据宿主的代谢负担而不同。在本节中，我们讨论这个新课题，重点关注以下几个方面：
1）检测和表征脂肪组织微生物群的方法和挑战；
2) 微生物从肠道转移到脂肪组织的潜在来源和机制；
3）脂肪组织微生物群在不同脂肪库和代谢条件下的多样性和功能作用；
4) 对未来研究和治疗干预的影响和前景。
检测和表征脂肪组织微生物群的方法和挑战
研究脂肪组织微生物群的主要挑战之一是确保微生物检测方法的可靠性和有效性。多项研究使用基于 16S rRNA基因的细菌定量来识别和比较不同脂肪组织库和代谢条件下的微生物谱。然而，这种方法具有一些局限性，例如环境或试剂来源污染的风险、一些引物和探针的低灵敏度和特异性、以及难以区分活细菌和死细菌。
微生物从肠道转移到脂肪组织的可能途径
微生物从肠道转移到脂肪组织的起源和途径尚不完全清楚，但已经提出了几种机制。
1.
一种可能性是细菌或其成分通过增加肠道通透性穿过肠道屏障，这通常在肥胖和 2 型糖尿病中。
2.
另一种可能性是细菌或其遗传物质被免疫细胞主动运输，例如巨噬细胞或树突细胞，从肠道相关淋巴组织迁移到脂肪组织。
3.
第三种可能性是细菌或其成分由门静脉或淋巴系统携带至肝脏或其他器官，在那里它们可以影响局部或全身炎症和代谢。
脂肪组织微生物群，在不同脂肪库和代谢条件下的多样性和功能作用
脂肪组织微生物群的多样性和功能作用可能会因多种因素而异，例如脂肪库的解剖位置、宿主的代谢状态以及与其他宿主因素的相互作用。
例如，患有或不患有 2 型糖尿病的肥胖个体的不同脂肪组织库（皮下、肠系膜、网膜和肝脏）具有不同的微生物特征，并且这些特征与 BMI 无关。
组织特异性定量、分类和组成细菌特征与组织依赖性炎症标记物和代谢特征相关。
与体重正常的个体相比，肥胖个体的 SAT 细菌载量较高，细菌多样性较低，这些差异与脂质代谢和炎症相关基因表达的改变有关。
母乳中特定细菌的存在及其起源之间的联系
脂肪组织微生物群背景下的另一个重要挑战，涉及母乳中特定细菌的存在及其起源之间的联系，以及最终与“粉红色”脂肪细胞发育的可能联系。
“粉红色”脂肪细胞是一种可以发现的独特脂肪细胞在怀孕和哺乳期小鼠的皮下脂肪库中。这些粉红色脂肪细胞是源自皮下白色脂肪细胞的特殊细胞，产生并释放乳汁。
越来越多的证据表明，它们经历了一个转分化的过程，成为乳腺肺泡上皮细胞。证据还支持这样的假设：转分化可以以可逆的方式从白色到粉色、粉色到棕色以及棕色到肌上皮细胞发生。
在母乳中发现了具有独特组成的微生物群。健康女性的乳汁中细菌含量通常较低，主要包括葡萄球菌、链球菌、乳酸菌和其他革兰氏阳性菌，如棒状杆菌、丙酸杆菌和双歧杆菌，但也可以发现来自严格厌氧菌的DNA。它由协调的微生物群和互连网络构成。
关键的未知因素之一是乳腺组织以及最终母乳中微生物群的改变是否可能影响乳房健康、乳腺脂肪组织以及从白色脂肪细胞到粉红色脂肪细胞的转分化。值得注意的是，除了初乳和牛奶之外，无论是否哺乳的女性的乳腺组织都可能含有微生物群，这可能对乳腺癌的发生、进展和治疗产生影响。
对未来研究和治疗干预的影响和前景
脂肪组织微生物群的研究是一个新颖且有前途的研究领域，可能为代谢疾病的病理生理学和治疗提供新的见解。然而，许多悬而未决的问题和挑战仍然需要解决。例如：
需要更多的纵向、介入和机制研究，以及脂肪组织微生物群数据采样、处理、分析和报告的标准化方案，来回答这些问题。
对肠道微生物群和脂肪组织之间复杂相互作用的研究揭示了一种有趣的相互作用，这种相互作用远远超出了消化和新陈代谢的范围。
肠道微生物群影响各种生理过程，包括能量稳态、炎症和胰岛素敏感性。肠道-脂肪轴代表了一个双向通讯系统，涉及肠道微生物群和脂肪组织之间交换的信号分子、代谢物和免疫介质。
脂肪组织曾经被认为是惰性能量储存库，现在被认为是一种活跃的内分泌器官，可以释放脂肪因子、细胞因子和其他具有全身效应的因子。另一方面，肠道微生物群产生一系列影响宿主代谢和免疫反应的代谢物。肠道微生物群和脂肪组织之间的这种动态相互作用为识别与肥胖和胰岛素抵抗相关的生物标志物开辟了新途径。
这种相互作用产生的潜在生物标志物有望识别有代谢紊乱风险的个体，从而实现早期干预和个性化策略，以减轻肥胖的影响并提高胰岛素敏感性。
微生物多样性和组成
肠道微生物群多样性和特定微生物类群丰度的改变与肥胖和胰岛素抵抗有关。例如，脂肪细胞直径、葡萄糖和胰岛素敏感性的替代指标似乎与人类中阿克曼氏菌的丰度密切相关。皮下白色脂肪细胞直径与A. muciniphila丰度呈负相关，A. muciniphila丰度高的个体具有较低的平均脂肪细胞大小。尽管由于许多混杂因素和巨大的个体差异而仍存在激烈争论，但某些微生物（核心）特征的识别，可以作为代谢功能障碍的早期指标。
代谢物
微生物代谢物，例如短链脂肪酸、次级胆汁酸和三甲胺-N-氧化物，可以反映肠道微生物群活动，并可能预测肥胖和胰岛素抵抗的风险。
短链脂肪酸水平的增加还与体重、脂肪量、腰围、空腹血糖、胰岛素抵抗和炎症的减少有关。
次级胆汁酸水平升高与体重指数、腰臀比、空腹血糖、胰岛素抵抗和炎症降低有关。
三甲胺-N-氧化物水平的增加与体重指数、腰围、体脂百分比、空腹血糖、胰岛素抵抗、血压、炎症和氧化应激的增加相关。
脂肪因子和炎症标志物
受脂肪组织健康影响的大量脂肪因子和炎症标记物的循环水平可以作为肥胖相关胰岛素抵抗的指标。
对饮食的代谢反应
肠道微生物群对饮食干预反应的个体差异可能与肥胖风险和胰岛素敏感性相关，为个性化饮食建议打下了基础。
微生物-宿主相互作用基因
影响肠道微生物与宿主之间相互作用的遗传变异可能导致肥胖和胰岛素抵抗易感性，为风险评估提供遗传标记。
尽管过去几年人们对肠道微生物群和脂肪组织之间的相互作用获得了宝贵的见解，但将体外和动物研究的发现转化为人类仍然特别具有挑战性。
动物模型固有的局限性
无菌小鼠在没有肠道微生物群的情况下饲养，可以深入了解某些肠道细菌或细菌组合的作用。然而，这些小鼠在发育过程中缺乏微生物相互作用，因此代谢发生改变并损害免疫系统功能，这可能无法准确反映人类生理学。
遗传性肥胖小鼠（如ob/ob和db/db小鼠）有助于我们了解肥胖的病理生理学，但它们的遗传基础限制了它们向人类肥胖的转化，因为瘦素和瘦素受体缺陷在人类中很少见，而且突变会导致重大肥胖代谢调节途径的破坏。
物种差异与研究成果转化的复杂性
另一方面，高脂肪饮食的肥胖小鼠模仿了人类肥胖的某些方面，但未能复制该疾病的多因素性质。遗传和生活方式因素在人类肥胖中起着重要作用，并且很难在实验室中复制。
由于物种之间的生物学差异，将动物模型的研究结果转化为人类也具有挑战性。遗传变异、饮食、肠道微生物群组成和环境影响各不相同，使得直接翻译变得困难。动物模型常常过度简化复杂的人类代谢途径，并且无法解释在人群中观察到的异质性。这是动物研究的结果在人类研究中经常得不到证实的主要原因之一，也是为什么仅从动物实验中获得的数据必须谨慎解释的原因之一。
肠道微生物群的个体差异和动态性
尽管许多动物研究表明，针对肠道微生物群及其代谢物的干预措施有望对抗肥胖和代谢紊乱，但设计临床试验来证实这些发现提出了独特的挑战。肠道微生物群表现出显着的个体间差异，因此很难建立在不同人群中产生一致效果的标准化干预措施。更复杂的是，肠道微生物群是一个高度动态且复杂的生态系统，可能受到饮食、药物、压力和其他环境因素等多种因素的影响，并且肠道微生物群的变化可能需要一段时间才能显现出来。
肠道微生物干预领域标准化的缺乏延伸到研究设计、样本收集和数据分析，使得比较和评估这些干预措施的有效性变得极其困难。
干预参数的变异性
肠道微生物群干预的参数存在相当大的变异性。这种差异包括所使用的益生菌和益生元的类型、给药剂量以及干预的持续时间和时机。不同的临床和临床前研究使用不同的菌株或菌株组合，因此比较它们的功效具有挑战性。此外，最佳干预剂量和持续时间尚未确定，导致治疗方案不一致。干预开始的时间和给药途径也不同，给研究带来了额外的可变性。
数据收集缺乏标准化
样本收集方法的变化，例如粪便收集技术、储存条件和运输方案，可能会影响肠道微生物群数据的质量和一致性。此外，元数据（包括饮食信息、生活方式因素、药物使用和临床特征）的收集和报告在研究中通常不一致。缺乏标准化的数据收集程序阻碍了准确解释和比较结果的能力。
粪便样本的局限性
由于其非侵入性收集方法和足够的生物量用于分析，粪便样本仍然是大多数肠道微生物群研究的主要材料来源。然而，重要的是要认识到仅依靠粪便样本时的局限性，因为粪便中的微生物群可能无法准确代表肠道内不同位置的微生物群落，从而导致不完全了解对肠道微生物群的作用和对健康的影响。
肠道微生物群的空间异质性
肠道微生物群沿着胃肠道的长度而变化，其影响因素包括环境变化、营养可用性以及从胃到大肠的不同氧气水平。不同的微生物群落在这些不同的条件下茁壮成长。
粘膜与肠腔微生物群的差异
此外，肠腔（粪便）中的肠道微生物群可能与靠近肠壁的粘膜的肠道微生物群有很大不同。粘膜层是宿主与微生物相互作用发生的动态界面。附着于粘膜的微生物可以具有与内腔中自由漂浮的微生物不同的作用和效果。此外，肠道不同部位的微生物群落可能具有不同的代谢活动。例如，结肠中的细菌通过发酵产生各种代谢物，对宿主健康产生系统性影响。仅研究粪便代谢物可能无法提供完整的信息，因为它们可能受到不同肠道部分细菌之间相互作用的影响。
微生物易位与系统性影响
最后，某些细菌或代谢物可以从肠腔转移到身体的其他部位，可能影响远处的器官和系统。了解易位动态和所涉及的特定微生物种群需要更全面的采样策略，而不仅仅是粪便样本。然而，迄今为止，尚无明确的易于临床使用的生物标志物来全面反映肠道通透性及其动态。因此，尽管粪便提供了宝贵的见解，但认识到它们的局限性并解决准确描述整个胃肠道肠道微生物群的挑战对于更全面地了解它们在健康和疾病中的作用至关重要。
肠道微生物群分析的技术挑战
由于缺乏标准化技术和工作流程，分析肠道微生物群也面临着自身的挑战。不同的研究采用不同的方法来分析肠道微生物群，例如 16S rRNA 基因测序、鸟枪法宏基因组学或宏转录组学。每种方法都有其自身的优点和局限性，技术的选择会影响结果的准确性和全面性。
通过识别有助于各种生理过程的功能性细菌基因和途径，使用鸟枪法测序和生化解释的功能性宏基因组方法已成为微生物组研究的强大工具，但即使这种技术也有其局限性。除了高成本、数据解释的复杂性和功能注释的挑战之外，鸟枪法宏基因组测序仅提供有关功能基因存在的信息，但可能无法完全捕获有关基因表达和调控的信息。此外，不存在用于处理和分析肠道微生物群数据的标准化生物信息学流程。不同的质量控制、分类分配和统计分析方法可能会导致比较研究结果的差异和困难。
虽然存在上述困难与挑战，但科研的步伐不会就此停止。随着技术的不断发展和完善，肠道微生物群分析的方法也将不断改进。标准化的技术和工作流程的建立将有助于提高数据的可重复性和准确性，从而推动肠道微生物群研究突破。
与早期将脂肪细胞描述为储存和释放脂质的简单血管不同，我们越来越认识到脂肪细胞的复杂性。
当我们过量喂养脂肪细胞时，我们开始欣赏WAT对全身健康的无数贡献。了解肥胖相关的脂肪细胞功能障碍如何导致疾病状态，可能有助于开发新的细胞靶向策略，改善或恢复脂肪细胞功能。
虽然肥胖率持续上升，包括儿童肥胖率，但我们有了更多新兴治疗方法来解决肥胖和相关的合并症。鉴于肥胖、脂肪细胞大小和脂肪细胞功能障碍之间的紧密联系，减少脂肪量（和脂肪细胞大小）的策略是很好的治疗目标。
技术和数据整合的进步将继续为脂肪细胞如何受到体重增加的影响提供新的见解，并让我们更清楚地了解肥胖和相关疾病中的脂肪细胞功能障碍。
因此，尽管存在挑战，这方面的研究仍然充满着无限的潜力和机遇。微生物组时代的重点是了解和利用肠道微生物群的潜力，包括其在不同脂肪组织中的作用，这无疑是未来医学和医疗保健范式转变的重要组成部分。
主要参考文献
Hagberg CE, Spalding KL. White adipocyte dysfunction and obesity-associated pathologies in humans. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Dec 12.
谷禾健康
今年夏天的高温相信大家都有所感受，连续数十日的高温让我们感到非常炎热，但随着逐渐入秋，天气也渐渐变冷，我们需要适当地增添一些衣物。
环境温度不仅与我们的生活相关，对人体的健康也有重要影响。最近的研究将环境温度的变化与代谢、肠道微生物以及抗癌免疫反应联系起来。
谷禾将这些研究进行了一些整理归纳，主要讲述环境温度引起的全身代谢变化如何影响抗肿瘤免疫反应。我们还描述了温度变化期间肠道微生物组和免疫代谢之间的相互作用，并涵盖了环境温度调节肿瘤进展的已知机制。
帮助人们认识环境温度对身体的影响，有助于更好地对自己的健康进行管理。甚至可能有助于发现代谢疾病和癌症的治疗新方法。
本文主要分为以下四部分进行讲述
● 环境温度与脂肪代谢
● 不同温度下的免疫反应
● 环境温度对肠道微生物群的影响
● 环境温度与癌症及免疫治疗
环境温度的差异会影响生物体的物理需求、代谢活动和肠道微生物群。
脂肪组织
脂肪组织是指由大量群集的脂肪细胞构成，聚集成团的脂肪细胞由薄层疏松结缔组织分隔成小叶。
葡萄糖和脂质的摄取是癌细胞的基本能量来源，脂肪组织在环境温度变化期间调节能量平衡方面起着重要作用。
脂肪组织包含几种不同类型的细胞，主要分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。
●白色脂肪组织
白色脂肪组织（WAT）由单泡脂肪细胞构成，通常主要负责以甘油三酯的形式储存脂质，是我们人体最大的能量储存库。
单泡脂肪细胞，细胞中央有一大脂滴，胞质呈薄层，位于细胞边缘，包绕脂滴。
●棕色脂肪组织
棕色脂肪组织(BAT)是指动物体内呈棕色的脂肪组织。其中的脂肪细胞体积较小，胞质中有多个较小的脂滴，并有较多的线粒体。细胞核呈圆形，位于细胞中央。
在寒冷环境中，棕色脂肪组织消耗较快，能产生大量热量、温暖流经其周围的血流，有利于御寒。
利用葡萄糖和脂肪通过解偶联氧化磷酸化（主要由解偶联蛋白-1（UCP-1）介导）产生热量，这一过程称为非颤抖产热。
注：大量的研究表明棕色脂肪组织不仅具有御寒功能，而且还会燃烧多余脂肪和糖分，产生热量，防止体内储存过多的脂肪。
低温下脂肪组织会褐变
在长时间的冷暴露后，棕色脂肪细胞也会出现在白色脂肪细胞中，这一过程通常称为WAT褐变。
由于拥有大量UCP-1阳性线粒体，这些棕色脂肪细胞的产热能力高于白色脂肪细胞。
解偶联蛋白-1（UCP-1）是唯一在棕色脂肪组织(BAT)中表达的解偶联蛋白质,UCP-1的主要功能是参与棕色脂肪组织的产热调节和能量代谢来维持机体的能量代谢平衡。
✦促进WAT褐变的因素
一些因素可以促进WAT褐变，从冷暴露、耐力锻炼和饮食习惯，到通过β3-肾上腺素能受体激活的交感神经刺激，以及微生物群的改变。
冷暴露诱导β3-肾上腺素能受体信号的激活可促进葡萄糖、脂肪酸和富含甘油三酯的脂蛋白从内部贮存器摄取到棕色脂肪组织，然后将其用作非颤抖产热的能量来源。
温度影响下的脂肪组织
热中性区
什么是热中性区？
热中性区是指在环境温度的某一范围内，内温动物耗氧量最低，并且不随环境温度而变化，是代谢的稳定区。小鼠的热中性区在有光照期时为29°C，在黑暗时为33°C。
内温动物——通过自身体内氧化代谢产热来调节体温的动物
因此，20-22°C（室温，RT）的房屋温度对小鼠来说是一个较温和的寒冷环境，通过能量资源的比例分配，以实现产热。
✦热中性区下代谢减弱
由于交感神经活性受到抑制，耗氧量和产热率降低，与室温饲养的小鼠相比，热中性导致脂肪组织“变白”。
在没有解偶联蛋白-1的情况下，热中性会导致小鼠肥胖表型，很可能是由于在此温度下缺乏较高的代谢。
✦棕色脂肪组织比白色脂肪组织代谢更强
与白色脂肪组织相比，即使在温暖温度下处于基础状态，棕色脂肪组织也能增加葡萄糖摄取、乳酸释放和代谢活性。
值得注意的是，经过热中性处理的白色脂肪细胞在冷暴露后可以重新获得产热能力，这一过程部分由不同温度条件下的转录和表观遗传调控介导。
活体细胞类型特异性分析表明，白色脂肪细胞经历了白化诱导的染色质变化，从而能够保护其表观遗传记忆免受先前的寒冷影响。
不过还需要进行进一步研究，以充分了解导致脂肪组织温度驱动变化的细胞机制，以及特定皮下脂肪与内脏脂肪库在肿瘤生长过程中发生褐变的偏好。
温度变化影响的其他器官
温度变化导致不同器官的代谢重编程
Wang H,et al.FEBS J.2022
生物体在不同环境温度下的生物物理需求，包括它们在不同组织和肠道微生物群中的代谢活动都不同。
▷寒冷环境
皮肤神经元感受到的冷刺激会激活交感神经系统，该系统负责棕色脂肪组织中去甲肾上腺素的局部生成。
交感神经系统（SNS）对整体生理功能具有调节意义： 在环境急剧变化时,交感神经系统可以动员机体许多器官的潜力以适应环境的变化。
去甲肾上腺素（NE），它既是一种神经递质，也是一种激素。
冷暴露也会引发肌肉颤抖，从而促进棕色脂肪组织产热。在长时间寒冷暴露期间，白色脂肪组织的褐变也通过各种机制参与生热，包括刺激肝脏FGF21和胆汁酸（BA）。肝脏酰基肉碱代谢的增加有助于肝脏和其他组织中的脂质氧化。
胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。
此外，寒冷诱导的食欲和代谢变化导致肠道微生物群落的厚壁菌/拟杆菌比率发生变化，厚壁菌的数量超过拟杆菌（从室温下的72.6%到低温下的35.2%），粪便和盲肠中几乎没有疣状杆菌门，影响到各种器官。
▷温暖环境
热暴露会导致微生物群发生相反的变化，通过增强多胺的产生，对骨重塑有显著的有益影响。肝脏热适应后，静息耗氧量降低。随着温度的升高，白色脂肪细胞可以经历表观基因重编程。
冷暴露（4oC-18oC）；热中性温度（29°C-33°C）；热暴露(≥34°C）。
建议
谷禾查阅到一项研究比较了温和与炎热环境下的运动脂肪的消耗率。结果显示，热环境显著降低了脂肪氧化率。
可以说，在相对适宜的温度下比高温下运动的减肥效率更好。对于那些试图在运动中增加脂肪氧化的人来说，不建议在高温下运动，同时也可以避免中暑。
免疫细胞监测并响应环境代谢线索以及各种内源性触发因素，导致其功能改变。人类和动物研究表明，不同的环境温度可以改变细胞和体液方面的免疫反应。
免疫系统和生物体的致热反应之间的相互作用可以在生命史理论的背景下进行观察，该理论认为生物程序之间资源的优先次序取决于环境。
在恶劣环境中，资源从增长和繁殖项目转移到维护项目。有趣的是，各种维护程序之间也存在资源竞争，其中对寒冷的代谢反应需要与其他耗能高的程序（如免疫反应）进行能量平衡。
不同温度下的免疫细胞
环境温度对小鼠和人类的代谢和免疫影响
Wang H,et al.FEBS J.2022
✦寒冷使活性降低，免疫反应受限
寒冷降低了单核细胞上的主要组织相容性复合物II类（MHCII）并使其活性降低，这反过来又抑制了自身免疫过程中致病性T细胞的启动。
这导致T细胞细胞因子表达减少，从而减轻神经炎症。这些数据表明，由于小鼠免疫系统的能量可用性降低，资源优先用于产热，导致免疫反应受限。
虽然这种竞争对自身免疫有明显的保护作用，但它也可以使寒冷期间对某些病毒感染的易感性增加，这值得进一步研究。
✦热中性环境下增强了免疫细胞
此外，热中性环境增强了免疫细胞在肿瘤微环境中的渗透。这与不断积累的证据一致，即反复寒冷暴露会抑制小鼠的免疫活动，而温暖会激发更大的抗病毒免疫反应。
有趣的是，处于热中性环境的小鼠在骨髓中积累LyG6+单核细胞，但在循环血液中减少，从而对动脉粥样硬化产生保护作用。
注意
虽然这些数据有力地支持了能量资源优先化会限制有利于增加产热的免疫反应的观点，但其作用还不能完全确定。
有证据表明，寒冷环境温度对免疫系统既有抑制作用，又有支持作用，这在一定程度上取决于寒冷暴露的时间长短。
几项研究表明，虽然短期冷刺激会降低人类淋巴增殖反应和Th1细胞因子的产生，但它也会引发炎症反应和免疫抑制特征基因。根据小鼠的数据，长期适应冷暴露会导致抗炎反应，这意味着冷适应期间免疫反应的变化可能具有普遍重要性。
免疫反应与脂肪组织的相互作用
免疫反应同时也会反过来调节瘦鼠和肥胖鼠的脂肪代谢。
抗炎信号的募集与脂肪中的白色脂肪生成密切相关。白色脂肪组织的低度炎症是肥胖的标志，与白色脂肪组织中促炎症（M1型）巨噬细胞的浸润和激活以及褐变能力的降低有关。
✦白色脂肪组织促使巨噬细胞极化
早期的报告表明，冷暴露后，白色脂肪组织被数量增加的嗜酸性粒细胞浸润，这可能会促使巨噬细胞极化，从促炎状态转变为抗炎状态。
白色脂肪组织驻留巨噬细胞可通过几种潜在机制发挥其褐变作用。M1型极化巨噬细胞通过结合整合素α4和血管细胞粘附分子1（VCAM-1）粘附到脂肪细胞，导致持续抑制。
✦巨噬细胞吸收并降解白色脂肪组织
一种称为交感神经元相关巨噬细胞的巨噬细胞亚群吸收并降解白色脂肪组织交感神经末梢网络释放的去甲肾上腺素。交感神经相关巨噬细胞在肥胖中增加，这些细胞摄取去甲肾上腺素的消融增加了褐变。
此外，在热中性状态下，小鼠棕色脂肪组织中巨噬细胞的浸润和相应的促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6增加。
不同温度下的免疫细胞数量
•冷暴露下免疫细胞数量变化暂不确定
在人类中，每日30–60分钟冷暴露（冷水游泳14°C-18°C）三周后，辅助T细胞（CD4+）和细胞毒性（CD8+）T细胞计数没有显著变化；然而，在同样的间歇性感冒六周后，T淋巴细胞增加。另一方面，短期（20–60分钟）冷暴露导致外周CD4+数量下降。
•室温下T细胞增殖受到抑制
与热中性温度相比，在室温条件下，髓源性抑制细胞（MDSC）通过上调β3-肾上腺素能受体，部分抑制T细胞增殖。
如上所述，冷暴露通过降低单核细胞MHCII的表达来减少T细胞启动。此外，据报道，急性热应激会增加自然杀伤细胞（NK细胞）的数量，；而慢性热应激抑制脾脏NK细胞的活性，并增加Th2与Th1的比值。
髓源性抑制细胞（MDSC）是一类未成熟的免疫细胞，有免疫抑制功能，可强力抑制T细胞
NK细胞是一种细胞毒性淋巴细胞，对先天免疫反应至关重要
✦全身热疗可能会增强免疫作用
小鼠和人类对高温（39°C-43°C）的免疫反应包括上调树突状细胞中的T细胞启动标记物，增强Toll样受体4（TLR4）+巨噬细胞，以及增强淋巴细胞向淋巴的转运。
这种免疫调节伴随着高温后热休克蛋白水平的增加及其与免疫细胞上热休克蛋白受体的相互作用。
热休克蛋白(HSP)是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应激蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。
在人类癌症患者中，局部热疗不会改变细胞因子水平，然而，全身热疗会升高IL-1、IL-6或TNF-α，表明全身热疗可能对免疫治疗有益。
冷暴露下脂肪组织对免疫的影响
脂肪组织是一个高度代谢活性的器官，储存和释放脂质代谢产物。
•脂质总体成分变化
在对腹股沟白色脂肪组织进行的脂质组学/RNA序列组合分析中，短期（3天）冷暴露导致脂质成分的总体变化：特别是甘油磷脂和鞘脂的富集，以及产热机制、脂肪酸代谢、三酰甘油酯和甘油磷脂合成的转录组学变化。
•氨基酸大幅增加
然而，慢性（10天）冷暴露通过富集三羧酸循环中间产物，导致小鼠棕色脂肪组织和皮下白色脂肪组织中的线粒体葡萄糖氧化，这在内脏白色脂肪组织中未观察到。
短期冷暴露也会改变血浆氨基酸库，导致谷氨酰胺和支链氨基酸大幅增加，如谷氨酰胺含量、脯氨酸、色氨酸和苯丙氨酸，可以作为棕色脂肪组织产热的能源。
•有助于免疫细胞的激活
此外，研究还指出，其他代谢机制也参与其中，如脂肪酸、肌酸和钙的无效循环对冷适应产热的影响。脂肪组织中的生热诱导脂解可能有助于外周循环和重要代谢器官中免疫细胞的招募和激活。
在瘦个体中，脂肪组织相关巨噬细胞体积小，在脂肪细胞中稀疏分布，但在肥胖个体中，它们积累脂质并聚集。
其他潜在的代谢信号，如脂肪酸、氨基酸、缺氧和脂肪细胞应激，被认为有助于免疫细胞和脂肪细胞在不同温度下的相互作用；不过还需要更多的研究来更好地理解它们的重要性。
人体微生物群分布于身体的各个部位，包括呼吸道、皮肤以及肠胃。
肠道微生物
胃肠道微生物群落丰富多样，主要由放线菌、拟杆菌、厚壁菌、变形杆菌和疣状杆菌门的严格厌氧菌组成，肠道病毒和真菌种类繁多。
✦保护性免疫作用
肠道微生物群除了在食物消化和宿主生理调节中的作用外，越来越多的证据表明，它在增强癌症患者抗肿瘤免疫治疗中的保护性免疫作用。
环境因素对微生物的影响
一些环境因素，如营养素、盐和温度，影响微生物群的组成、定殖和代谢活动。
生命的组成部分天生对温度敏感。温度过高时，蛋白质变性，核酸失去碱基配对，质膜变得过于流动。温度太低时，一切都会变慢：酶工作效率低下，核酸形成不方便的二级结构，质膜变硬。
因此，微生物和其他有机体调整其细胞过程，使其在特定温度范围内生长，并在超出其最佳温度范围时作出响应。
✦环境温度会改变肠道微生物的功能
最近研究表明，环境温度变化会改变肠道微生物组的多种生物功能。反过来，肠道微生物群在多个层面上参与全身代谢。
一方面，适应低温的微生物群增加了营养素的吸收，从而影响从饮食和储存中获取能量，并调节免疫反应。另一方面，它通过调节棕色脂肪组织和白色脂肪组织褐变和产热来影响能量消耗。
✦肠道微生物对温度的适应能力如何？
•具有耐热性
大肠杆菌和其他肠杆菌科成员具有耐热性；该科中的许多物种在比宿主温度低和高的温度下都能较好地生存。
例如，耶尔森氏菌将在接近0°C的温度下继续生长，而实验室大肠杆菌菌株能从大约8°C生长到42°C，并很容易在高达48°C或更高的温度下生长。
•功能灵活
变形菌门被认为是功能灵活的，能对许多环境压力作出反应。此外，这一组的致病成员，如沙门氏菌, 耶尔森氏菌属, 假单胞菌和致病性大肠杆菌，明确响应宿主温度，将其作为上调毒力基因的环境线索。
这些温度响应基因在类似发烧的42℃温度下比在37℃温度下更容易上调，铜绿假单胞菌中的温度响应酶同样显示出在45°C的温度范围内提高效率。
艰难梭菌是另一种主要的人类肠道病原体，在37°C和41°C下在体外同样生长良好。总之，这些观察结果表明肠道病原体既能耐受也能利用宿主温度的变化。
不同温度下的肠道微生物
1
低温
一些实验研究了哺乳动物肠道微生物群对冷暴露和宿主体温过低的反应性。
•厚壁菌和短链脂肪酸增加
长期的寒冷暴露导致A.muciniphila几乎完全枯竭，同时增加了Lachnospiraceae、Clostridiaceae、Ruminococcaceae家族的丰度和短链脂肪酸的相对产量，使其不易受到高脂肪饮食诱导的肥胖的影响。
除了食物摄入量显著增加外，冷暴露还刺激棕色脂肪组织中的脂蛋白加工和胆固醇向胆汁酸的肝脏转化，这有助于微生物群重塑。
•新陈代谢良好
低温小鼠的新陈代谢健康状况也较好，不易受到高脂肪饮食诱导的肥胖的影响，这些特征可以通过将粪便微生物群移植到室温下保存的小鼠中来复制。
2
高温
•肠通透性增加
热应激（>40°C）可导致肠上皮损伤，导致细菌产生的脂多糖的肠通透性增加，从而引发局部和全身免疫反应，并与体重指数增加、胰岛素敏感性受损和脂肪褐变减少相关。
•厚壁菌和短链脂肪酸减少
与在哺乳动物冷应激期间观察到的厚壁菌和短链脂肪酸的丰度增加相反，多项研究表明，肠道厚壁菌随着热应激而减少，肠道微生物群的总体α多样性也随之减少。
令人惊讶的是，在多种宿主中都观察到了这种下降，包括放热动物和吸热动物。总之，这些数据表明，体温对肠壁厚菌的影响是一致的，这是由体温本身或宿主食欲或新陈代谢的保守变化引起的。
•影响随时间积累
此外，在反复的热应激循环后，沙鼠的微生物群落α多样性下降，表明热应激的后果可能会随着时间的推移而积累。
3
适宜温度
•肠道菌群组成发生变化
暴露在温和的温度（34°C）下也会引起肠道微生物群组成的变化。
以下的菌群数量会增加：
Turicibacter ↑↑↑
Akkermansia ↑↑↑
Parabacteroides ↑↑↑
以及下列菌属数量的减少：
Butyricococcus ↓↓↓
Peptococcaceae ↓↓↓
Ruminiclostridium ↓↓↓
•影响免疫反应和肠道稳态
在卵巢切除的老年雌性小鼠（绝经后骨质疏松症模型）中，温热条件下的微生物群移植均能逆转卵巢切除引起的胫骨转录组变化，并增加骨膜骨形成。
这种影响在一定程度上是由多胺的增加所介导的，多胺的产生可以影响骨重塑，但也可能具有免疫细胞功能。除了代谢调节的改变外，热应激诱导的热休克蛋白主要由肠道微生物群诱导，以响应细胞应激。
这些蛋白质作为肠道“看门人”，在免疫反应和肠道内稳态维持中具有若干关键功能，包括变性蛋白质的重折叠和从肠道中清除受损多肽。
免疫热应激和肠道微生物反应
✦体温升高有助于清除感染
为了应对感染和先天免疫刺激，大多数哺乳动物都会发烧：故意提高体温。发烧时，下丘脑通过触发棕色脂肪组织中的非颤动产热，对前列腺素水平升高（受刺激巨噬细胞释放的炎症脂质介质）作出反应，从而通过与低温时相同的基本机制产生代谢热。
即使是体温过高者也会改变他们的行为，在感染期间寻找更高的温度；事实上，感染后体温升高1.5至5°C在动物界非常普遍。核心体温升高的假定进化益处是通过直接抑制微生物生长或在更高温度下刺激免疫反应来限制病原微生物的活动。实验和观察证据都表明，发烧反应确实有助于更快地清除感染。
在抗生素开发之前，热疗甚至被用于治疗人类梅毒症状。
✦发烧会影响肠道微生物
尽管发烧对传染病有影响，但发烧对肠道微生物群的影响知之甚少。
一般来说，先天性炎症反应与肠道蛋白杆菌水平增加和α多样性降低有关，尤其是当炎症变为慢性时。然而，急性发热反应对哺乳动物微生物群的影响相对未知。
最近的一项研究发现，感染新型冠状病毒（SARS-Cov2）的患者的肠道微生物群出现发烧依赖性变化，包括细菌热休克蛋白的增加，这表明发烧温度确实会影响人体微生物群。
注意
虽然上述证据表明温度适应下的微生物群对宿主免疫调节有重要作用，但最近的研究强调，在物种层面上，人类和小鼠具有不同的肠道微生物群组成。在某些情况下，这些差异在家庭层面上也很明显。
例如，在人类中，拟杆菌门主要由拟杆菌科和瘤胃球菌科的厚壁菌门组成。相反，在小鼠中，拟杆菌主要由S24-7家族组成，而厚壁菌则由梭状芽孢杆菌目组成。
根据这些报告，可以设想不同的方法来克服使用小鼠微生物群作为人类替代物的挑战。例如，通过将人类肠道微生物群移植到无菌小鼠中来建立小鼠模型，以及发现小鼠物种和人类微生物群之间的功能同源物。
虽然在动物模型中的研究表明，微生物群在不同环境温度下调节免疫代谢方面起着关键作用，但人类肠道微生物群在这方面的重要性有待进一步研究。
自2008年以来，世界各地新发癌症病例的数量显著增加，但各国和世界各地不同类型癌症之间存在着相当大的异质性。
这些差异可归因于遗传差异、环境因素、寿命以及其他癌症诱因，包括社会行为、经济发展和医疗系统的进步。
环境温度与肿瘤存在联系
环境温度可能通过各种生理过程，如代谢和内分泌变化，以及免疫反应和肠道微生物群的变化，促进肿瘤的发生。
癌症和恶性细胞经历代谢改变，主要通过加速糖酵解代谢获得能量以促进其增殖、存活和迁移。然而，肿瘤微环境和宿主大环境中的葡萄糖缺乏也会导致癌细胞的代谢重编程，如脂质代谢的激活，从而改变肿瘤进展和耐药性。
•癌症中棕色脂肪组织活性较高
积累的证据表明棕色脂肪组织与癌症之间存在联系；然而，关于这是正相关还是负相关，有相互矛盾的证据。癌症患者在正电子发射断层扫描/计算机断层扫描中显示18F氟脱氧葡萄糖（18FFDG）摄取量较高，表明与健康对照组相比，棕色脂肪组织活性较高。
•温暖环境中免疫细胞渗透性更高
研究发现，由于免疫细胞在更温暖的环境中的渗透性更高，居住在室温中的小鼠的癌症生长速度比居住在热中性温度（大约30°C）下的小鼠更快、更具攻击性。
虽然对这些效应的分子解释有待进一步研究，但热疗是一种众所周知的癌症治疗替代策略，因为癌细胞在高达45°C的高温下死亡。然而，由于特殊的副作用（烧伤、水疱、腹泻和呕吐）和治疗效率的限制，这种方法在癌症患者中没有广泛应用。
•寒冷环境可能导致更高的癌症风险
相比之下，另一项研究报告，具有非典型强棕色脂肪组织活性的癌症患者预后更好。在动物研究中，在寒冷条件下饲养小鼠会导致脂肪组织褐变，以支持产热，并增加可能促进癌症的细胞因子分泌。
注意：小鼠在环境温度变化期间被广泛用于人类生物学建模，因为它们拥有与产热相关的一组相似的基因。
然而，人类和小鼠在生理体温调节方面存在差异，部分原因是不同的体型，以及生活温度的差异。人类通常倾向于在热中性区内进行活动，而大多数实验室啮齿动物居住在其热中性区以下，需要更多的能量来产生热量。
当试图将啮齿动物的数据转换为人类数据时，这可能会带来重大挑战，因为小鼠和人类的能量消耗差异反映在免疫系统的功能上。
因此，在试图将小鼠的临床前数据转化为人类的治疗药物时，需要仔细考虑环境温度作为可能有助于机体对抗肿瘤治疗反应的因素。
低环境温度有助于通过分泌谷氨酰胺的巨噬细胞促进肿瘤进展。在肝脏和脂肪组织中，慢性冷应激（>10天）触发转录激活物过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物和转录因子过氧化物酶体增殖物活化受体，这两种受体在调节肿瘤发生中都起着重要作用。
此外，冷适应导致的代谢活性增加与表观遗传改变有关，表观遗传变化可能导致更高的癌症风险。
与这些报告相反，最近的一项研究表明，冷暴露通过阻碍癌细胞中基于糖酵解的代谢来抑制各种类型的实体肿瘤的生长。具体来说，循环葡萄糖作为肿瘤生长、侵袭和转移的能量来源，对肿瘤糖酵解至关重要。因此，寒冷导致棕色脂肪组织中葡萄糖摄取量的增加，将使其不太适合肿瘤处理。
研究报告称，提供过量的葡萄糖，或删除UCP-1，可以消除冷诱导的肿瘤抑制。这项研究与上述研究之间不一致的原因值得进一步调查，可能部分取决于冷暴露的确切时间和强度、宿主微生物群以及饮食。
癌症的免疫治疗
✦不同温度下抗肿瘤免疫反应功效不同
与热中性的30℃相比，约22℃的标准室温下的慢性(轻度)冷应激会加速肿瘤生长；因此，抗肿瘤免疫反应的功效根据温度而显著不同。
在小鼠模型中，观察到肿瘤微环境和引流淋巴结中的抗肿瘤效应CD8+ T细胞显著增加，而调节性T细胞和免疫抑制细胞在30℃下均减少，这表明仅在22℃下饲养小鼠会导致抗肿瘤免疫反应的显著抑制。
我们还观察到，如果肿瘤在免疫缺陷小鼠中生长，这种作用就会消失，这暗示了适应性免疫反应的作用。
寒冷或温暖环境温度对肿瘤微环境的影响
Wang H,et al.FEBS J.2022
温度诱导的免疫系统重编程可能阻碍或有利于抗肿瘤免疫治疗。
免疫细胞
冷暴露会增加分泌谷氨酰胺的巨噬细胞和促肿瘤细胞因子向肿瘤微环境的渗透，而温暖会促进激活的免疫细胞向肿瘤微环境渗透，如辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和NK细胞。
肝脏
在肝脏和脂肪组织中，慢性寒冷诱导的激素和代谢重编程既可以触发肿瘤生长，如FGF21和脂肪酸代谢；或与肿瘤竞争营养物质，如葡萄糖。
然而，在热疗过程中，可以通过野生蛋白变性和激活细胞凋亡选择性地杀死癌细胞。
肠道菌群
此外，温度引起的肠道菌群变化可能有利于抗肿瘤免疫疗法的疗效，例如CDLA-4或抗PD-L1。
✦肾上腺素能应激的程度取决于温度
我们发现房屋温度对免疫疗法(检查点抑制剂抗PD-1)的效果有显著影响。乳腺肿瘤和黑色素瘤在22℃时几乎没有反应，但在30℃时有显著反应。
我们继续证明，当用β-肾上腺素能受体拮抗剂(β-阻断剂)处理小鼠(在22℃时)时，这种差异也消失了，证实了肾上腺素能应激的程度取决于室温。
这些问题对于解释研究肾上腺素能应激作用的实验结果和开发克服应激的策略以改善小鼠对免疫或细胞毒性治疗的反应具有重要意义。
小结
改进免疫监测对于癌症免疫治疗至关重要，因为癌症免疫治疗可以提高免疫介导的癌细胞清除率。肠道微生物群产生多种小分子和代谢物，在人体免疫反应和代谢健康方面发挥着不可或缺的作用。
越来越多的证据支持肠道微生物群在肿瘤生长中的作用，影响抗肿瘤免疫和各种免疫检查点抑制剂抗癌免疫效果的效率，包括环磷酰胺、CTLA-4阻断抗PD-L1功效。
微生物分子，如丁酸盐和戊酸盐，通过增加其mTOR活性和表观遗传重编程，增强细胞毒性T细胞和嵌合抗原受体T细胞的活化。因此，了解由于环境温度变化引起的肠道微生物群变化在多大程度上参与了癌症免疫代谢非常重要。
环境温度变化会影响抗肿瘤免疫反应。温度变化期间肠道微生物组和免疫代谢之间的相互作用也会改变。
虽然最近已经清楚肠道微生物群的改变会导致免疫系统的失调，但这种相互作用的确切性质仍有待确定。
通过脂肪组织和微生物群之间温度介导的相互作用调节免疫反应的机制进行了深入研究，这可能有助于阐明代谢疾病和癌症的治疗方法。
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