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谷禾健康
你敢相信吗？从粪便中提取出具有强烈粪臭味的物质，当用酒精稀释上千倍后，脱胎换骨变成了一种香味。这就是一种吲哚衍生物——3-甲基吲哚(又名粪臭素)
吲哚，是所有花香类原精的关键成分，这种物质在低剂量1-3%浓度时，具有放松的作用，协同苯基酯，能强效抗痉挛，增添感官愉悦和魅力。然而，如果简单将吲哚等同于香水，未免太少看它的功效。
在谷禾特定肠道菌群检测报告中炎症部分或毒素部分有吲哚这个指标。
<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>
<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>
很多人可能对与菌群和健康相关的血清素，色氨酸，脂多糖，组胺等指标比较熟悉，但是对吲哚还是比较陌生，实际上吲哚与肠道微生物群和人类健康和生活关系密切，例如，吲哚衍生物可以影响胃肠道的蠕动，可能会影响便秘或腹泻等状况；吲哚及其衍生物已被证明可以加强肠道屏障功能，有助于防止病原体和有害物质进入血液。
事实上，由吲哚衍生而来的各种化学物质，对人体神经调节和抗病原微生物，有极为积极的作用。在人体中存在着许多这样神奇的吲哚类物质。内源性吲哚及其衍生物是源自肠道微生物群的色氨酸代谢物，具有一系列生物活性。
最近的研究表明，吲哚有助于维持人体肠道的生物屏障，主要通过激活AhR和PXR受体来发挥抗炎活性，从而影响免疫系统的功能，显著改善肠道健康(炎症性肠病、出血性结肠炎、癌症结直肠癌)，并进一步促进人类健康(糖尿病、中枢系统炎症和血管调节)。
作为细胞间信号分子，吲哚还控制细菌生理学的各个方面，例如产吲哚细菌的孢子形成、质粒稳定性、耐药性、生物膜形成和毒力。相比之下，许多不产生吲哚的细菌、植物和动物产生多种加氧酶，可能会干扰吲哚信号传导。
吲哚还是身体神经系统与内分泌系统正常与否的风向标。所谓的体臭，其实就是人体内吲哚含量增高的表现。吲哚在细菌生理学、生态平衡以及人体健康中发挥着重要作用。
然而，吲哚的毒性影响也不容忽视。过量的吲哚会对情绪和行为产生不利影响，硫酸吲哚酚是一种吲哚衍生物，具有肾毒性和心血管毒性。羟吲哚还可能降低神经元兴奋性。
吲哚与肠道微生物群之间的相互作用以及吲哚对人类健康的影响是一把双刃剑。本文主要讲述了内源性吲哚的生物合成、吲哚对肠道功能及微生物群的影响，为吲哚与疾病的相关性提供了科学依据。
Tennoune N,et al., Microorganisms.2022
吲哚(Indole)是一种有机化合物，是吡咯与苯并联的化合物，又称苯并吡咯。吲哚及其同系物和衍生物广泛存在于自然界，主要存在于天然花油，如茉莉花、苦橙花、水仙花、香罗兰等。
而内源性吲哚及其衍生物是来源于肠道菌群的色氨酸代谢物，具有一系列生物活性。内源性吲哚类物质包括吲哚本身以及吲哚的代谢产物，如吲哚-3-甲酸、吲哚-3-丙酸、硫酸吲哚酚等。
吲哚相关化合物的结构
Lee JH, Lee J.FEMS Microbiol Rev.2010
肠道菌群产生吲哚类物质
细菌蛋白酶和肽酶从可用的膳食中释放氨基酸，包括色氨酸。而色氨酸是吲哚的主要前体。大部分色氨酸在小肠中被吸收，约4%～6%的色氨酸在结肠中被肠道菌群分解代谢为吲哚。
色氨酸作为一种必需氨基酸，主要从富含蛋白质的食物中获取，是唯一含有吲哚的氨基酸。
肠道中的色氨酸通过三个主要途径进行代谢：1) 犬尿氨酸途径(摄入的色氨酸的95%)；2)细菌色氨酸代谢(4-6%)；
3) 血清素途径 (1-2%)
✦ 肠道菌群主要通过色氨酸酶将色氨酸转化为吲哚
肠道细菌主要通过色氨酸酶(TnaA)的作用将色氨酸转化为吲哚；色氨酸酶TnaA可逆地将色氨酸降解为吲哚、丙酮酸和氨。
值得注意的是，在哺乳动物中，吲哚完全来源于细菌代谢活动，因为宿主细胞不具有产生这种化合物的代谢能力。
色氨酸也可以通过肠道微生物群直接或间接转化为几种吲哚相关化合物，包括吲哚-3-丙酮酸、吲哚-3-乳酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙酰胺、吲哚-3-丙烯酸、吲哚乙醛、吲哚-3-乙酸、3-甲基吲哚(粪臭素)等。
✦ 内源性吲哚产生的机制
大肠杆菌(E. coli)是研究最广泛的吲哚合成生物体，它可以使用多种机制(抑制、转录衰减和反馈抑制)来调节色氨酸代谢中的色氨酸操纵子(Trp operon)和tna操纵子的表达。
在色氨酸缺乏的条件下， trp操纵子的表达升高，而由TnaC(24个氨基酸前导肽，以前称为TnaL)、TnaA(色氨酸酶)和TnaB(通透酶)组成的tna操纵子的表达受到抑制，因为转录终止因子(Rho)依赖性终止发生在tna操纵子中。
结果，当色氨酸水平较低时，TnaA和TnaB的表达以及吲哚的产生受到抑制。在富含色氨酸的条件下，转录终止因子依赖性转录终止被消除，因此吲哚产量增加。
因此，细胞外色氨酸和其他氨基酸直接影响吲哚的产生。
// 拓展：渗透酶通过转运也会影响吲哚水平
此外，三种渗透酶(Mtr、TnaB和AroP)在不同环境的色氨酸转运中发挥不同的作用，因此可以直接影响吲哚的水平。
Mtr通透酶主要负责转运吲哚，而TnaB通透酶对于色氨酸的摄取至关重要。尽管色氨酸的生产成本高昂，但细胞仍然利用色氨酸途径大量生产和分泌吲哚。
由色氨酸产生的吲哚可以通过细胞膜蛋白进行转运。例如，大肠杆菌和霍乱弧菌在丰富的培养基中可以分泌高达0.6 mM的吲哚。
在大肠杆菌中，外排蛋白AcrEF部分负责吲哚的输出，因为AcrEF突变体的吲哚排泄低于其野生型菌株。Mtr通透酶主要负责输入吲哚，因为吲哚不被mtr突变体吸收。
然而，最近有人提出，吲哚由于其疏水性，可能可以直接扩散通过细胞膜。因此，有必要清楚地了解吲哚的进出口情况。
大肠杆菌中吲哚生物合成和吲哚信号传导
Lee JH, Lee J.FEMS Microbiol Rev.2010
人体粪便中吲哚的浓度较高，通常范围为0.25毫摩尔浓度～1.1毫摩尔浓度，但可能由于人群之间肠道微生物群组成的差异以及膳食蛋白质消耗水平不同而存在差异区别。
注：由于吲哚似乎是通过结肠上皮吸收的，结肠中吲哚的浓度可能高于粪便中记录的浓度，远端大肠的浓度高于近端部分的浓度。
尽管大多数生物体都含有色氨酸代谢途径，但只有能编码tnaA的细菌才能合成吲哚。表达色氨酸酶(tnaA)的细菌，例如大肠杆菌(E. coli)、梭菌属(Clostridium spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)和普通变形杆菌(Proteus Vulgaris)，可催化色氨酸直接转化为吲哚。
✦ 梭状芽孢杆菌代谢产生吲哚-3-丙酸
已经证明吲哚-3-丙酸是由梭状芽孢杆菌(Clostridium sporogenes)产生的。粪臭素(3-甲基吲哚)是由梭菌属和拟杆菌属产生的。
此外，产孢梭菌（C. sporogene）可以将色氨酸转化为吲哚-3-丙酮酸(IPyA)，并在吲哚-3-丙酮酸脱羧酶的催化下产生吲哚-3-乙醛(IAAld)。然后，IAAld 被厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和放线菌门的成员脱羧，产生吲哚乙酸 (IAA)。
✦ 一些病原菌也可以产生吲哚
色氨酸代谢很复杂，许多菌株参与吲哚衍生物的制造。总的来说，数据支持迄今为止有至少85种细菌已被证明可以产生吲哚。
这些细菌包括许多病原菌，例如创伤弧菌、流感嗜血杆菌、多杀巴氏杆菌(pasteurella multocida)、四种志贺氏菌菌株、植物克雷伯菌(Klebsiella planticola)和普通变形杆菌。值得注意的是，一些革兰氏阳性菌株，包括B.alvei和粪肠球菌(E.faecalis)也产生吲哚。
✦ 一些拥有tnaA基因的细菌却无法产生吲哚
有趣的是，一些细菌，如杀鲑气单胞菌(Aeromonas salmonicida)、宋氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、克氏耶尔森氏菌(Yersinia kristensenii)和Seudovibrio spp.，已经失去了合成吲哚的能力，尽管这些菌株的染色体上有一个tnaA基因同源物。
例如，与正常志贺氏菌菌株不同，一些在tna操纵子中具有点突变、插入或缺失的志贺氏菌不产生吲哚，这可能是由于某些适应性优势。虽然只是推测，但一些个体可能通过利用当地细菌群体的信号来避免产生吲哚的成本。
其他可以产生吲哚的细菌：
Alkaliphilus metalliredigens
Bacillus alvei
Clostridium novyi
Clostridium limosum
Clostridium tetani
Corynebacterium acnes
Desulfitobacterium hafniense
Nocardioidessp.
Oribacterium sinus
Propionibacterium acnes
Enterococcus faecalis
Symbiobacterium thermophilum
Aeromonas hydrophila
Aeromonas liquefaciens
Aeromonas punctata
Bacteroides thetaiotaomicron
Bacteroides sp.
Brachyspira hyodysenteriae
Burkholderiasp.
Chromobacterium violaceum
Chryseobacterium gleum
Citrobactersp.
Citrobacter intermedius
Citrobacter koseri
Desulfovibrio vulgaris
Edwardsiella tarda
Enterobacter liquefaciens
Escherichia coli
Escherichia fergusonii
Flavobacteria bacterium
Flavobacteriumsp.
Fusobacterium nucleatum
Fusobacterium polymorphum
Haemophilus influenzae
Haemophilus somnus
Haloarcula marismortui
Halogeometricum borinquense
Hyphomonas neptunium
Klebsiella ornithinolytica
Klebsiella planticola
Micrococcus aerogenes
Morganella morganii
Paracolobactrum coliforme
Pasturella multocida
Pasturella pneumotropica
Photobacterium harveyi
Porphyromonas asaccharolytica
Porphyromonas endodontalis
Porphyromonas gingivalis
Prevotella intermedia
Proteus inconstans
Proteus vulgaris
Providencia alcalifaciens
Providencia rettgeri
Providencia rustigianii
Providencia stuartii
Rhizobium leguminosarumbv.trifolii
Saccharomonospora viridis
Shigella boydii
Shigella dysenteriae
Shigella flexneri
Sphaerophorus varius
Stigmatella aurantiaca
Treponema denticola
Vibrio alginolyticus
Vibrio cholerae
Vibrio fluvialis
Vibrio harveyi
Vibrio hollisae
Vibrio mediterranei
Vibrio nigripulchritudo
Vibrio orientalis
Vibrio parahaemolyticus
Vibrio splendidus
Vibrio tapetis
Vibrio tubiashii
Yersinia frederiksenii
Yersinia intermedia
吲哚类物质的生成可能受到环境因素的严重影响，例如膳食成分、肠道微生物群、碳源、温度、pH值以及生理状态。
★ 肠道微生物群和饮食对吲哚生成有重要影响
吲哚类物质是肠道微生物群产生的膳食色氨酸的代谢产物。因此，肠道微生物组成以及饮食模式的变化会影响其产生。
研究发现吲哚-3-丙酸(IPA)与肠道微生物群的α多样性呈正相关，肠道微生物组的组成可以解释大约20%的IPA循环水平的变化。
高纤维和富含多酚的饮食可以提高吲哚含量
多项研究发现，吲哚-3-丙酸的循环水平与纤维摄入量相关，这可能是通过肠道微生物群的变化来解释的。
此外，富含多酚的饮食会导致肾功能正常受试者的血清IPA显著增加，但肾功能受损的受试者不会显著增加。与此相一致的是，饲喂菊粉60天的猪的盲肠和结肠中微生物组组成的β多样性显著增加，同时IPA含量也显著增加。
地中海饮食会导致吲哚-3-丙酸水平升高
不同的饮食结构也会改变吲哚的水平。例如，地中海饮食仅治疗4天后就导致吲哚-3-丙酸水平升高，而快餐（即薯条和汉堡）则引起相反的结果。
此外，正常饮食喂养的同窝小鼠的血浆IPA水平显著高于生酮饮食喂养的小鼠。一项针对117名超重成年人的研究发现，摄入炸肉会降低肠道微生物群落的丰富度，并导致IPA浓度下降。
发酵食品可能会降低吲哚含量
通过对14名健康男性进行随机交叉研究设计，探讨了发酵乳制品对人类血清代谢组的影响。与牛奶组相比，酸奶摄入组餐后血中吲哚-3-丙酸和吲哚乙酸浓度较低。
同样，C反应蛋白水平轻度升高的健康超重男性在接受抗炎膳食混合物后，饮用500mL餐后奶昔(由300mL蛋奶冻、150mL奶油干酪和50mL鲜奶油组成)。受试者在后期表现出吲哚-3-丙酸血浆浓度降低。
总之，我们推测不同的饮食结构会改变肠道微生物的组成，从而导致吲哚类物质产生的个体差异。
• 细胞群体密度影响吲哚分泌
细胞外吲哚浓度取决于细胞群体密度，其中大肠杆菌和霍乱弧菌在指数早期开始产生吲哚。浓度在固定相中达到最高水平(在富集培养基中高达0.6mM吲哚)，并在固定相期间稳定维持。
• 碳源影响吲哚产量
其次，有报道称葡萄糖抑制吲哚生物合成。TnaA的分解代谢抑制得到证实，因为tnaA基因的转录在碳限制期间受到抑制。
此外，tnaAB操纵子被大肠杆菌中的分解代谢调节蛋白环AMP复合物激活。因此，当大肠杆菌数量较多且碳源减少时，会产生相对大量的吲哚。
• 温度和pH影响吲哚生物合成
温度和pH也是影响大肠杆菌吲哚生物合成的重要环境因素。温度从30°C转变到43°C会诱导大肠杆菌中tnaAB基因的表达，但大肠杆菌在44.5°C时失去吲哚生物合成的能力。
注：与37°C相比，吲哚信号传导在较低温度(30°C)下对大肠杆菌基因表达、生物膜形成和抗生素耐药性的控制作用更为显著。
此外，低pH值会抑制大肠杆菌中吲哚的产生，而TnaA是pH9.0时最容易诱导的蛋白质之一。
• 生理状态影响吲哚生成
例如年龄、性别以及个体的生理状态都可能影响内源性吲哚的产生。睡眠模式、压力水平和运动习惯等生活方式因素都可能对内源性吲哚的产生产生影响。
此外，特定的健康状况和疾病，如肠道炎症、肝脏疾病等，可能会改变内源性吲哚的生成或代谢。
• 药物的使用也会影响吲哚生成
一些药物可能影响吲哚类物质的生成。例如，一些抗生素和非甾体抗炎药物被发现可以改变肠道微生物群的组成和功能，从而影响吲哚类物质的生成。
此外，一些药物可能直接干扰色氨酸代谢途径，从而影响吲哚类物质的生成。
小结
因此，细胞群密度、碳源、温度和pH等环境条件直接会影响吲哚的浓度；而饮食、药物的使用以及生活方式可能通过影响肠道微生物群或其他器官间接影响吲哚的生成。
肠道屏障的功能与肠道健康密切相关，在健康中发挥着至关重要的作用。肠道屏障将宿主与肠腔中的微生物隔离，并限制微生物和分子从肠腔的运动。
一旦肠道屏障受损，肠道通透性增加，细菌及其产物(如内毒素)将跨膜并激活单核巨噬细胞系统，促进大量炎症因子的产生，如白细胞介素6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，导致慢性微炎症状态。
吲哚对于控制肠道屏障功效至关重要，包括调节炎症和免疫反应、影响上皮通透性、粘液产生和紧密连接(TJ)形成。
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✦ 吲哚减轻非甾体抗炎药引起的肠道炎症
研究了使用吲哚作为非甾体抗炎药肠病的治疗方法。吲哚降低粪便钙卫蛋白浓度以及吲哚美辛诱导的脾和肠系膜淋巴结中中性粒细胞的浸润。
吲哚与吲哚美辛联合使用可减少非甾体抗炎诱导的粘膜转录组变化。粪便钙卫蛋白是肠道炎症的中性粒细胞特异性生物标志物。而中性粒细胞被认为是非甾体抗炎肠病发病的关键因素，可通过释放多种炎症介质引起炎症和组织损伤。
这就说明吲哚能够减轻吲哚美辛引起的小鼠肠道炎症,对非甾体抗炎药肠病具有潜在的免疫调节作用。
此外还发现吲哚减少促炎细胞因子IL-8的产生和趋化因子TNF-α激活的核因子κB(NF-κB)的表达，并诱导抗炎细胞因子IL-10的分泌。
研究表明，共生菌可以限制鼠伤寒沙门氏菌诱导的NF-κB激活，减轻小鼠炎症。因此，吲哚可能是益生菌减少肠道炎症的信号。
✦ 细菌产生的吲哚衍生物增强免疫屏障
吲哚乙酸
卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)产生的吲哚乙酸(IAA)增加了CD103+ /CD11c+免疫群体的丰度，而 CD103+ /CD11c+免疫细胞对于维持肠道免疫稳态和诱导耐受性免疫反应至关重要。
此外，吲哚乙酸与树突状细胞上的芳基氢受体结合并驱动IL-22的产生。在炎症性肠病个体中，IL-22 刺激上皮再生并减少炎症，并且在肠道炎症的调节中发挥关键作用。
注：除卵形拟杆菌外，其他拟杆菌产生的吲哚也可以激活免疫细胞上的AhR，从而产生IL-22。
在脂多糖存在的情况下，肠上皮细胞中表达的Reg4通过增加乳酸菌及其代谢物吲哚乙酸的比例来维持免疫稳态，从而促进肠组织中IL-35 +B调节细胞的产生和积累。这些结果表明吲哚乙酸可以调节IL-35 的产生，并影响肠道免疫屏障。
吲哚-3-乳酸
罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)产生吲哚-3-乳酸(ILA)，ILA是Trp的吲哚衍生物，可激活CD4+ T细胞中的AhR并下调转录因子ThpoK，使CD4 + T细胞分化为具有免疫调节功能的CD4+ CD8αα +双阳性上皮内T淋巴细胞(DPIELs)。通过这些机制，吲哚-3-乳酸可以促进肠道屏障功能并减少炎症。
生活在母乳喂养婴儿胃肠道中的婴儿长双歧杆菌亚种也可产生吲哚-3-乳酸，从而显著减弱TNF-α和脂多糖诱导的肠上皮细胞中促炎细胞因子IL-8的增加。吲哚-3-乳酸还增加AhR靶基因CYP1A1和NRF2靶向基因谷胱甘肽还原酶2、超氧化物歧化酶2和NAD(P) H脱氢酶的 mRNA 表达，这可能是母乳喂养婴儿肠道炎症的重要调节剂。
此外，另一项研究表明，婴儿双歧杆菌分泌的吲哚-3-乳酸对未成熟肠道具有抗炎作用。这些数据为生产吲哚-3-乳酸益生菌的生产和饮食建议提供了重要的见解。
吲哚-3-丙酸
吲哚-3-丙酸(IPA)下调肠上皮细胞介导的炎症细胞因子TNF-α，同时上调配体蛋白编码mRNA，从而调节肠道屏障功能，缓解肠道炎症。
吲哚-3-丙酸还通过激活AhR显著诱导肠上皮细胞上的IL-10受体配体结合亚基(IL-10R1)来调节肠道免疫稳态。
IL-10R1是抗炎细胞因子IL-10的受体，IL-10通过IL-10R1发送抗炎信号，抑制多种细胞(包括肠上皮细胞)过度释放促炎介质。这进一步说明了吲哚-3-丙酸对肠道免疫屏障的保护作用。
吲哚-3-醛
乳杆菌(Lactobacillus)产生的吲哚-3-醛(IAld)有助于AhR依赖性IL22转录，IL-22产生者抑制炎症并保护粘膜表面的免疫生理学。吲哚-3-醛可以替代益生菌，在感染或化学损伤期间保护和维持粘膜完整性。
吲哚-3-醛可用作菌群处理和肠道菌群失调期间的支持疗法。乳酸菌还通过IAld诱导的AhR刺激LPL分泌IL-22，从而激活pSTAT3通路并抑制IL-1β和TNF-α分泌，以保护粘膜免疫屏障.
吲哚对肠道免疫的影响
Ye X,et al.Front Immunol.2022
服用非甾体抗炎药时，肠道微生物组以革兰氏阴性菌为主，这种转变会导致肠道损伤。吲哚和吲哚美辛的共同给药可以维持甚至增加厚壁菌门的重要成员，特别是对肠道稳态至关重要的C. cluster XIVa和C. cluster IV。似乎它可以防止拟杆菌的任何增加，这种变化可以减少肠粘膜损伤。
吲哚可通过增殖MUC基因的表达来增加HCT-8细胞对去甲肾上腺素介导的肠出血性大肠杆菌(EHEC)沉降的抵抗力。
吲哚-3-醛(IAld)激活AhR以产生IL-22，IL-22调节粘膜反应，使混合微生物群落存活并抑制白色念珠菌(Candida albicans)定植
✦ 减轻克雷伯菌属的细胞毒性
吲哚调节多种肠道细菌的毒力因子。吲哚增强替利霉素向替利伐林的转化。两者均由克雷伯菌属(Klebsiella spp.)产生，不同之处在于替利伐林是一种细胞毒性降低的吲哚类似物，并且替利伐林与上调孕酮X受体(PXR)反应性解毒基因结合并抑制微管蛋白定向毒性。因此，吲哚以多种方式减轻克雷伯菌属的细胞毒性。
✦ 调节霍乱弧菌和大肠杆菌的毒力基因表达
肠道益生菌代谢产生的吲哚在肠腔内浓度较高，减少了肠道大肠杆菌和啮齿类柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)致病基因的表达。
吲哚还用作ToxR激动剂，调节肠道内霍乱弧菌(Vibrio cholerae)的毒力基因表达和生物膜产生。吲哚、吲哚甲酸和吲哚乙酸还可下调致病性大肠杆菌菌株的毒力和志贺氏毒素的产生。
此外，吲哚和7-羟基吲哚显著改变铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的毒力基因表达，从而降低毒力因子并降低集群运动性。
铜绿假单胞菌用7-羟基吲哚治疗后，胃肠道中有更好的清除率。因此，吲哚可能有助于作为针对肠出血性大肠杆菌等病原体的治疗剂。
✦ 增强肠道机械屏障
吲哚通过诱导许多涉及内皮细胞的基因的表达，包括紧密连接、粘附分子连接(AJ)、肌动蛋白细胞骨架和黏蛋白形成，在体外增强内皮细胞的屏障功能。
将人肠上皮细胞系HCT-8暴露于吲哚以测量其基因表达的变化。结果显示，高剂量的吲哚增强了肠上皮细胞HCT-8中与黏蛋白产生、粘膜屏障增强和上皮间抵抗相关的分子谱。因此，吲哚加强了机械屏障。
✦ 增强肠道粘液屏障
吲哚-3-丙酸通过增加MUC2和MUC4以及杯状细胞分泌产物(TFF3和RELMβ)来增强粘液屏障功能。
吲哚-3-丙酸还促进IL-10释放，IL-10的信号转导增强粘液屏障功能并维持上皮细胞的稳态。
细菌中的吲哚-3-丙烯酸(IA)可增强IL-10的产生和MUC基因的表达，而IL-10对于维持杯状细胞中MUC的产生至关重要。因此，吲哚-3-丙烯酸通过 IL-10间接影响粘液屏障。
吲哚通过AhR或PXR调节肠道屏障
Ye X,et al.Front Immunol.2022
研究发现吲哚在细菌中发挥多种生物学作用，包括孢子形成、耐药性、毒力因子、质粒稳定性和生物膜形成等。
吲哚可以作为细菌间的信号分子
事实上，吲哚可以作为一种细菌信号，参与同一物种内以及不同物种之间的通讯。它在细菌生态系统中充当细胞间和细胞内信号。
注：吲哚还诱导了S. aurantiaca的孢子形成。
通过遗传筛选，在大肠杆菌中研究了吲哚作为细胞外信号分子的可能。结果，四个基因(astD、cysK、gabT和tnaB)被证明在稳定期通过自身产生的细胞外信号的积累而被激活。
在后续研究中，吲哚被证实是astD、gabT和tnaB激活所需的细胞外信号分子。
吲哚作为细胞间信号分子存在哪些争议？
吲哚是否是细胞间信号分子一直存在争议。已经提出了对群体感应信号分子要求的许多标准，如下所示：
1.假定的信号必须在特定阶段产生，吲哚主要在固定相中产生。
2.假定的信号必须在细胞外积累并被特定受体识别。吲哚的化学性质是众所周知的，并且在大多数吲哚调节情况下，化学互补被证明，其中吲哚在稳定期积累并且是已知的细胞外信号。该受体由AcrEF输出并由Mtr输入。
3.假定的信号必须累积并产生一致的响应，吲哚已被证明可以控制孢子和生物膜的形成。
4.重要的是，假定的信号必须引起超出信号代谢或解毒所需的生理变化的反应。吲哚已被证明可以控制毒力、生物膜和质粒稳定性，这些与吲哚无关代谢。
因此，根据这些标准，吲哚有可能成为群体感应分子。
由于上述四个标准仅适合规范的群体感应信号，例如AHL，Monds&O’Toole又添加了两个更普遍适用且具有实用价值的标准：
1.表型变化所需的生理相关信号浓度对细胞无毒。大肠杆菌和霍乱弧菌产生高达0.6mM的吲哚，对细胞无毒，并在该生理浓度下控制许多表型。
2.信号网络在社区层面是自适应的。尽管由于进化实验的困难而难以证明，但我们假设细胞间信号吲哚可能对微生物群落有益，尽管吲哚的生产对个体来说成本高昂。
例如，吲哚在产生吲哚的细菌大肠杆菌和霍乱弧菌中增加了质粒稳定性、耐药性。相反，在不产生吲哚的细菌中，吲哚通过干扰群体感应系统，降低了真菌的细胞生长和铜绿假单胞菌的毒力。因此，我们推测产生吲哚的细菌可能利用吲哚来对抗其他细菌和真核生物。
吲哚和tnaA基因也影响病原菌的毒力。色氨酸酶活性与致病性大肠杆菌有关，因为色氨酸酶活性是LEE1启动子完全激活所必需的。
吲哚会增加肠出血性大肠杆菌中毒力相关的EspA和EspB蛋白(LEE4基因产物)的分泌以及附着和消除病变的形成。
在霍乱弧菌中，吲哚和tnaA基因可能通过诱导毒力相关的分泌蛋白来增加对盘基网柄菌(Dictyostelium discoideum)的抗性。
此外，在流感嗜血杆菌分离株中，大多数血清型 (94-100%)呈吲哚阳性，而无害分离株中只有70-75%呈吲哚阳性。结果表明，吲哚的产生是必要的，但不足以对该菌株产生毒力。
值得注意的是，吲哚通过抑制毒素的产生来减轻克雷伯菌属(Klebsiella spp)的细胞毒性，还通过降低细胞运动性和聚集性来减少李斯特菌(L. monocytogenes)的相关毒力。
吲哚还通过改变基因表达来减少铜绿假单胞菌(不产生吲哚的细菌)中毒力因子的产生。
吲哚降低毒力基因的表达
Kumar A,et al.mBio.2019
研究表明，吲哚通过在大肠杆菌中诱导输出基因(mdtEF和acrD)来增加耐药性，其中吲哚通过双组分信号转导系统(BaeSR和CpxAR)发挥作用。
这些双组分信号系统可以用作吲哚传感器。该结果证实了另一项研究，其中吲哚通过BaeSR和CpxAR诱导spy(球形体蛋白Y)基因的表达。
此外，有人认为GadX(AraC型转录因子)、Hfq(sRNA功能的全局调节因子)和RpoS(应激和固定相西格玛S)对吲哚诱导的mdtEF表达是必需的。因此，吲哚可能与多种调节因子相互作用。
增强大肠杆菌的质粒稳定性
吲哚增强大肠杆菌中的质粒稳定性。研究表明，来自大肠杆菌质粒ColE1的小非编码RNA与TnaA结合，有助于防止质粒丢失，而吲哚则延迟细胞分裂。
大肠杆菌中的吲哚还通过抑制gadABCEX、hdeABD和ymgB等耐酸基因来降低耐酸性。大肠杆菌可能会在弱碱性肠道菌群中存在吲哚的情况下关闭耐酸性基因，因为在通过酸性胃存活后不再需要耐酸性蛋白。
降低了运动性
此外，吲哚是一种化学排斥剂，会降低运动性，可能是由于细胞分裂干扰，而肾上腺素和去甲肾上腺素是一种化学引诱剂，会增加大肠杆菌O157: H7的运动性。
此外，吲哚降低细胞对上皮细胞的粘附，而肾上腺素和去甲肾上腺素增加细胞粘附。由于细菌粘附和定植到上皮细胞对于感染很重要，因此假设这也会对细菌毒力产生不同的影响。
吲哚对其他微生物的影响如下所示：
Lee JH, Lee J.FEMS Microbiol Rev.2010
吲哚类物质被肠上皮细胞吸收并扩散到血液中，从而循环到全身并影响各个系统，例如肠道及相关疾病的调节。
谷禾在这里总结了它们对炎症性肠病、出血性结肠炎、结直肠癌、糖尿病、中枢神经系统炎症和血管调节的影响。
Ye X,et al.Front Immunol.2022
炎症性肠病是克罗恩病、溃疡性结肠炎等一组疾病的总称，是临床上重要的慢性胃肠道炎症性疾病。大量研究表明，吲哚对缓解炎症性肠病症状有一定的作用。
✦ 吲哚类物质增加了抗炎细胞因子
炎症性肠病与粘液层有关，炎症性肠病患者的内部粘液层较薄，MUC2糖基化较低。结果表明，吲哚-3-丙烯酸甲酯(IA)处理小鼠结肠球体可显著增加AhR激活和MUC2基因表达。
即使在脂多糖刺激的共培养物存在下，IA仍能保持其对MUC2基因表达的影响并增加IL-10的产生。杯状细胞产生MUC依赖于IL-10。因此，细菌产生的 IA 有可能增加IL-10的产生和MUC基因的表达，这可能对炎症性肠病患者有利。
吲哚对于肠出血性大肠杆菌的发病机制至关重要。出血性结肠炎是一种出血性腹泻，可导致溶血性尿毒症综合征，由人类病原体大肠杆菌O157:H7引起。
✦ 吲哚减少了肠出血性大肠杆菌的定值
根据表面相关EHEC的DNA微阵列研究，吲哚降低了EHEC中与表面定植和致病性有关的基因表达。
吲哚可以被加氧酶氧化，产生新的种间生物膜信号，从而以多种方式影响相同的表型(生物膜产生)。大肠杆菌K-12和肠道内其他共生菌产生的吲哚可能会限制大肠杆菌K-12生物膜的产生，并通过改变SdiA的表达来降低非致病性大肠杆菌的运动性，从而影响EHEC趋化性和粘附力。粘附测定证实，吲哚可在体外减少EHEC与上皮细胞的附着。
总之，吲哚通过改变肠出血性大肠杆菌毒性基因的表达、减少其运动性和生物膜形成以及减少粘附来减轻肠出血性大肠杆菌感染并改善出血性结肠炎。
根据越来越多的数据，肠道吲哚，特别是色氨酸代谢物，似乎在结直肠癌中发挥着重要作用。吲哚刺激AhR，它可以直接作用于肠道干细胞，维持MUC合成并改善肠道屏障功能。
然而，在炎症相关结直肠癌发生模型中，阻断吲哚-AhR信号通路会显著增加TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA水平。
此外，吲哚衍生物色胺会抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)，该酶参与肿瘤免疫耐受。这些发现表明肠道菌群产生的吲哚可能会减缓结直肠癌的进展。
与健康个体相比，结直肠癌患者的吲哚/色氨酸比率较低，犬尿氨酸(kyn)/色氨酸比率较高。在结直肠癌患者中，犬尿氨酸和IDO1的表达增加，吲哚的产生减少。
吲哚产生的下降削弱了对结肠癌的抑制作用。总体而言，有证据表明微生物色氨酸-吲哚代谢途径的改变在结直肠癌的发病机制中发挥着重要作用。
较高的吲哚-3-丙酸血清浓度可降低患2型糖尿病的可能性，并增强胰岛素分泌和敏感性。
研究发现，与喂食对照饮食的大鼠相比，喂食吲哚-3-丙酸饮食的大鼠的空腹血糖水平显著降低。根据其他研究，吲哚可以调节小鼠结肠成纤维细胞释放胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。
✦ 吲哚调节胰高血糖素样肽-1的释放
吲哚在短时间内增加GLP-1的释放，在较长时间内减少其分泌。这些作用结果的产生是因为吲哚可以影响L细胞的两个关键化学途径。
在某种程度上，吲哚可以抑制电压门控K+通道，增加L细胞诱导的动作电位持续时间，并导致Ca2+进入大量增加，从而快速促进GLP-1的分泌。吲哚抑制了NADH脱氢酶，随着时间的推移减缓ATP的生成并降低GLP-1的释放。
Chimerel C,et al.Cell Rep.2014
肠道内的吲哚可能还会影响食欲，同时，吲哚-3-丙酸具有强大的抵抗氧化应激的能力，这表明这种代谢物可以保护β细胞免受代谢和氧化应激相关的损伤以及淀粉样蛋白积累。因此，肠道微生物群代谢产生的吲哚-3-丙酸对2型糖尿病具有保护作用。
体外实验发现，吲哚丙酸也是嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)生长的强效抑制剂，且抑菌效果随着吲哚丙酸浓度和暴露时间的增加而增强。因此，吲哚丙酸可以抑制细菌引起的肺部炎症。
HIV阳性患者通常更容易感染结核病，这是死亡率增加的重要因素，两种疾病的共同感染可能会因抗逆转录病毒药物和抗结核药物之间的相互作用而使治疗复杂化。
值得注意的是，吲哚丙酸可能是此类治疗中潜在的药物成分。有研究发现，接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者体内吲哚丙酸含量显著下降，这是区分HIV感染者与健康人的重要标志物。
这种作用的机制尚不清楚，但部分原因是肠道屏障受损导致脂多糖和脂多糖结合蛋白易位，从而加剧全身炎症反应。此外，接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者也容易出现非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎，进一步说明了吲哚丙酸在各种疾病中的多种治疗潜力。
相比之下，吲哚丙酸是一种小分子代谢产物，具有良好的药代动力学特性，很容易被宿主吸收，充分发挥治疗作用。
未来，吲哚丙酸有望通过其作为抗结核病和抗逆转录病毒药物的补充的潜力来改善某些疾病的现有治疗选择。
吲哚丙酸可以触发孕烷X受体(PXR)，一种生物量激活的核受体，存在于包括血管内皮在内的各种组织中，以调节内皮功能。
吲哚丙酸通过PXR调节主动脉和肺动脉导管中激动剂诱导的内皮依赖性松弛。这种调节主要是由于内皮一氧化氮合酶产生的一氧化氮的改变，而内皮一氧化氮合酶受到吲哚丙酸介导的PXR激活的抑制。
然而，破坏肠道微生物群并降低吲哚丙酸丰度的抗生素治疗会通过改变内皮PXR途径来改变吲哚丙酸的血管舒张作用。
而微生物代谢的吲哚丙酸补充可以提高全身吲哚丙酸水平并刺激PXR表达，从而逆转抗生素治疗引起的主动脉和肺动脉中激动剂诱导的内皮依赖性血管舒张的增强。
注：吲哚与血管的相互作用可能会显著改变传统传染病或结肠手术相关的抗生素治疗，导致微生物群落紊乱。
尽管吲哚对于改善肠道甚至全身疾病至关重要，但它们中的一些仍然会产生负面影响，例如硫酸吲哚酚(IS)、吲哚基-β-d-葡萄糖苷和吲哚乙酸。
硫酸吲哚酚是最重要的肾毒性代谢产物之一，其肾毒性已在临床研究中得到广泛证实。此外，一些吲哚类物质还会对胃肠系统、神经系统和心血管系统产生毒性。
越来越多的证据表明吲哚和吲哚化合物对大脑代谢、生理和宿主行为有影响。在拥有产生吲哚的大肠杆菌的大鼠中，吲哚的慢性过量产生已被证明会增强焦虑样行为和抑郁。
另一项研究还发现，给予常规大鼠肠道内吲哚可以激活一个称为迷走神经背侧复合体的大脑核。通过比较与非吲哚产生大肠杆菌菌株或吲哚产生大肠菌菌株单体相关的小鼠，发现肠道微生物群的长期高吲哚产生增加了慢性压力对整体情绪行为不利影响的敏感性。
✦ 可能影响儿童自闭症的发病率
在人类中，一项研究发现，患有自闭症谱系障碍的儿童在大便样本中吲哚水平较健康儿童低，而3-甲基吲哚水平升高。 这两种吲哚与患者中更常见的梭菌属细菌有关。
肠道微生物代谢活性产生的血浆吲哚升高与肝性脑病有关，这是由肝功能障碍引起的神经精神障碍，以及个体意识、行为和个性的变化。
此外，NutriNet-Santé观察性前瞻性研究的结果表明，尿液中吲哚和吲哚化合物浓度与反复发作的抑郁症状呈正相关。这种相关性提出了这样一个假设：肠道微生物过度产生这些化合物可能在人类情绪障碍的出现中起到作用。
硫酸吲哚酚由肠道菌群和宿主共同代谢。肠道菌群用酶分解食物中的色氨酸生成吲哚，然后由门静脉携带至肝脏，在细胞色素P450酶和磺基转移酶的作用下转化为硫酸吲哚酚。
硫酸吲哚酚通过上调IRF1表达、抑制动力相关蛋白1表达并干扰线粒体自噬通量来诱导肠上皮细胞(IEC)损伤。硫酸吲哚酚通过以浓度依赖的方式增加活性氧的释放，在IEC-6细胞中引起氧化应激。
硫酸吲哚酚还抑制NRF2激活，降低抗氧化防御细胞系统并抑制血红素加氧酶-1、NAD(P)H 脱氢酶和超氧化物歧化酶的表达。
在IEC-6细胞中，硫酸吲哚酚处理可显著增加TNF-α的释放、环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的产生以及硝基酪氨酸的合成，表明肠上皮细胞是硫酸吲哚酚诱导的肠道炎症的靶点。
与硫酸吲哚酚一起培养的结肠显示出收缩性降低，这表明该毒素可能对结肠平滑肌细胞产生有害影响并导致肠道蠕动受损。
微生物群代谢物硫酸吲哚酚在中枢神经系统疾病的发生中也具有致病作用。众所周知，慢性肾病和心血管疾病常常是由硫酸吲哚酚引起的。此外，肾功能不全会导致尿毒症毒素在大脑中积聚，导致中枢神经系统功能异常。
✦ 损伤神经元和神经干细胞
其次，硫酸吲哚酚可损伤神经元和神经干细胞，损害神经营养因子和神经递质，诱发氧化应激和神经炎症。例如，通过作用于中枢神经系统胶质细胞，硫酸吲哚酚促进神经炎症并表现出促炎作用。
小鼠表现出情绪障碍和神经元退化的行为证据，如焦虑、抑郁和认知功能障碍。这些相应的器质性病变伴随着这些行为变化。这也表明硫酸吲哚酚和中枢神经系统疾病之间似乎存在病理联系。
吲哚对神经和神经精神疾病的影响
编辑
Zhou Y,et al.Neuropharmacology.2023
硫酸吲哚酚对大脑产生有益或有害的影响取决于含量：
通过比较患有抑郁症的志愿者和健康参与者，鉴定出了22种尿液代谢物，并且两组受试者之间的丰度存在差异。患有严重抑郁症的个体尿液中硫酸吲哚酚浓度低于健康人。在志愿者中，血清硫酸吲哚酚浓度与精神焦虑和相关的基于功能磁共振成像的神经特征有关。
在实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型中，每日腹腔注射硫酸吲哚酚(10mg/kg)可调节星形胶质细胞活性，并通过芳基烃受体对中枢神经系统发挥抗炎作用。相反，当大鼠口服较高剂量(100和200mg/kg)的硫酸吲哚酚时，观察到空间记忆受损以及运动和探索活动减少。
另一项研究发现，单次腹腔注射更大剂量(800mg/kg)的硫酸吲哚酚会引起与神经元坏死相一致的大脑组织学变化。硫酸吲哚酚在15-60微摩尔范围内使用时，会诱导原代星形胶质细胞产生自由基氧，并导致海马神经元细胞死亡。在10微摩尔浓度下，硫酸吲哚酚通过氧化应激诱导人星形胶质细胞凋亡。
在慢性肾病(CKD)患者中，硫酸吲哚酚与心血管健康和全因死亡率相关。硫酸吲哚酚是血液透析患者发生心血管疾病的重要因素。在血液透析中，发现游离形式硫酸吲哚酚水平与成纤维细胞生长因子23呈正相关，与C-C基序趋化因子15、补体成分C1q受体、串珠素(Perlecan)、博来霉素水解酶、分化簇166抗原和信号淋巴细胞活化分子家族成员5呈负相关。
这些蛋白质在血管修复和内皮生长中发挥着至关重要的作用。硫酸吲哚酚还可以通过增加血小板过度活跃、提高血浆促凝血水平和产生促凝血颗粒来导致血栓形成和动脉粥样硬化。硫酸吲哚酚通过增加炎症、心脏纤维化、心肌细胞增殖来影响心脏组织。
并且强有力的证据表明，硫酸吲哚酚在肾功能不全的情况下积累时是有害的。硫酸吲哚酚会损害近端肾小管细胞并诱导炎症和纤维化发展。肾脏通过肾小管分泌实现硫酸吲哚酚的高清除率，而硫酸吲哚酚与血浆蛋白结合超过90%，受到蛋白结合的限制，并且血液透析患者的血浆水平相对较高，这也表明与肾脏疾病密切相关。
啮齿动物口服新霉素(一种广谱抗生素)会降低脑内羟吲哚含量，因此表明羟吲哚至少部分源自肠道微生物群代谢活动。
有趣的是，最近在人类粪便样本中发现了羟吲哚，从而证实肠道微生物是这种代谢物的来源。在人类粪便中存在的细菌代谢物中，羟吲哚被发现是主要的芳基烃受体激活剂之一。
大鼠海马切片的体外实验表明，羟吲哚可能与电压门控钠通道相互作用，增加产生动作电位的阈值，从而大大降低神经元的兴奋性。
大胆推测
这些结果说明羟吲哚可能与已知的神经抑制化合物具有一些共同特征，从而能够降低神经元的兴奋性
吲哚及其衍生物可以影响肠道健康甚至是全身其他器官的健康，而过高或过低的水平都可能带来不利影响，导致一些疾病的发生。
调节人体内吲哚水平的机制主要有3种：首先，它可以通过调节与吲哚产生相关的肠道微生物群的丰度来影响吲哚的水平。
先前的研究发现，特定的肠道微生物群成员在色氨酸转化为吲哚的过程中发挥着不可或缺的作用，例如产孢梭菌(Clostridium sporogenes)，它已被证明可以通过氧化和还原途径产生吲哚乙酸和吲哚-3-丙酸。在大肠杆菌中也发现了吲哚活性转运蛋白，在乳杆菌中也发现了色氨酸酶的表达，并有助于将色氨酸转化为吲哚。
其次，饮食调整可以增加或减少色氨酸的摄入量，从而间接影响体内的吲哚水平。
最后，直接作用于AHR受体激动剂的药物可能会发挥与吲哚类似的作用。
益生菌可以通过多种机制与体内微生物群相互作用，对宿主健康产生有益影响。
临床试验表明，益生菌可以抵消肠道微生物失衡造成的负面影响，并可导致吲哚产生属及其衍生物的富集，如乳杆菌(Lactobacillus)。在另一项临床试验中，具有抗炎作用的双歧杆菌属在益生菌治疗后的丰度也显著增加。
益生菌还有可能成为神经和精神疾病的治疗辅助药物。在一项针对抑郁症和海马体功能变化的研究中，接受益生菌治疗的小鼠表现出肠道微生物生态失调的显著缓解，以及较低的肠道炎症介质如IL-1β、TNF-α和iNOS的表达水平。此外，情感行为也被检测到与肠道微生物群组成变化相关的显著改善。
益生元是宿主细菌可以选择性利用并提供健康益处的底物。常见的益生元包括低分子量碳水化合物、多酚和多不饱和脂肪酸。
在实验室和临床试验中，益生元(包括菊粉和低聚半乳糖)已被证明可以显著提高产生吲哚的益生菌(例如双歧杆菌和乳酸杆菌)的丰度。在对肠道微生物失衡进行一定纠正后，吲哚作为具有调节作用的配体，对炎症反应具有抑制作用。
合生元是益生菌和益生元的混合物。在大鼠实验中，合生元治疗逆转了肠道微生物特定菌群丰度的变化。
经过合生元(乳杆菌、双歧杆菌、链球菌和菊粉的组合)治疗的患有慢性肾病的大鼠中，肠道中产生吲哚的产气荚膜梭菌的丰度降低至正常水平。此外，合生元治疗可通过改变肠道微生物丰度来有效调节粪便中吲哚及其衍生物的水平。
合生元治疗由于其对吲哚水平的间接影响，可能成为许多神经系统和神经精神疾病的辅助治疗。最近一项针对阿尔茨海默病患者的临床实验表明，在使用合生元后，神经炎症有所减轻。
值得注意的是，合生元干预的改善效果优于单独的益生元或益生菌干预，这表明复合干预的组合更有可能成为临床治疗的实际应用。
粪便微生物移植(FMT)在先前的几项研究中已被证明对缓解胃肠道微生物失调具有不可否认的作用。通过FMT将产生吲哚的益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌等)移植到患者的肠道中，可以改善肠道微生物群。据观察，肠道中产生吲哚的微生物群的丰度增加，吲哚及其衍生物的水平受到间接影响。
吲哚是色氨酸代谢途径上的关键配体，可以调节和抑制神经和精神疾病的炎症。粪菌移植已被证明在各种疾病和临床治疗中对改善患者的肠道生态起着至关重要的作用，它可以通过吲哚在中枢神经系统疾病治疗中间接发挥作用，并被认为是一种潜在的辅助疗法。
肠道微生物通过色氨酸调节吲哚水平。色氨酸是人体必需氨基酸之一，需要完全依赖饮食摄入。
以下是一些富含色氨酸的常见食物：
蛋白质食物：肉类（牛肉、猪肉、鸡肉、火鸡）、鱼类（鳕鱼、鲑鱼、金枪鱼）、贝类（蛤蜊、扇贝）、蛋（鸡蛋、鸭蛋）、豆类（大豆、黑豆、红豆）、奶制品（牛奶、乳制品）等。
蔬菜和水果：菠菜、花椰菜、蘑菇、芝麻、松子、香蕉、菠萝、樱桃、草莓、蓝莓等。
谷物和豆类：燕麦、大麦、小麦、黑米、糙米等。
坚果和种子：核桃、杏仁、腰果、葵花子、南瓜子、亚麻籽等。
研究表明，0.4%膳食色氨酸可显著减少衰老小鼠的神经退行性病变和神经炎症。在此过程中，补充色氨酸可以通过改变肠道微生物组成并增加阿克曼氏菌等有益细菌的丰度来增强肠粘膜屏障功能。肠道菌群产生的吲哚类物质(如吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸)显著升高，可以激活AHR，从而抑制神经炎症。
通过血清靶向代谢组学分析和16s rRNA测序对全身色氨酸代谢和肠道微生物组进行了分析，进一步证实了微生物群-肠-脑轴在调节色氨酸饮食产生吲哚的潜在作用。
虽然色氨酸饮食是一种可能的治疗策略，但过多的色氨酸摄入也被证明具有有害作用，应注意适量摄入。
此外，据报道，间歇性禁食还可能通过调节肠道微生物组成来影响血浆吲哚，从而对神经和神经精神疾病的预后产生有益影响。饮食调节可能是改善吲哚含量的一种简单但有效的方法。
最近的综合研究表明，吲哚通过作用于靶细胞来调节炎症反应和细胞生理。近年来，开发吲哚类作用靶点的药物一直是一个重要的研究热点。
吲哚及其衍生物充当AHR的配体，并通过AHR间接调节星形胶质细胞和小胶质细胞的炎症。因此，直接作用于AHR的激动剂也可以作为内源性AHR配体（如吲哚）的替代品，并参与色氨酸AHR介导的炎症抑制途径。
体外合成的AHR配体2-(1′H-吲哚-3′-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯在一项临床研究中被证明具有抑制自身免疫性脑脊髓炎进展的能力。对AHR具有激动作用的药物有可能取代色氨酸代谢产物，并作为外源性AHR配体激活自限制途径和修复神经和神经精神疾病。
除了靶向AHR，影响吲哚作用途径中其他靶点的药物也可能具有治疗作用，这需要在未来进行更多的研究。
由于吲哚是肠道细菌常见的代谢产物，其重要的生物学作用不容忽视。吲哚与肠道菌群的稳态和肠道健康直接相关，吲哚还可以间接影响其他系统和人体的整体健康。
吲哚对人类健康具有有益影响，通过激活免疫细胞释放抗炎因子如IL-22来调节肠道屏障并帮助维持肠道稳态，抑制包括肠出血性大肠杆菌在内的病原菌的定植，以及增加MUC表达以增强粘液屏障功能。
此外，吲哚在调节肠道微生态方面也起着关键作用。它们抑制有害菌株，并以影响基因表达的方式改变肠道致病菌的毒力，这有助于缓解出血性结肠炎等疾病。同时，吲哚及其衍生物在激活AhR和PXR介导的抗炎途径中至关重要。例如吲哚-3-丙酸通过PXR介导肠细胞TNF-α的下调，并上调编码生长抑素的mRNA，以调节炎症中的肠道通透性和肠道屏障功能。这意味着吲哚及其衍生物有前景的治疗途径。
尽管如此，吲哚也是一把双刃剑，少数衍生物也存在一定的缺点。例如，吲哚肝脏代谢产生的硫酸吲哚酚在高浓度时具有肾毒性和心血管毒性，可通过促进氧化应激、炎症等病理变化而导致多系统功能障碍。
吲哚在肠道稳态和人类健康中发挥着至关重要的作用。许多肠道细菌被鉴定为将色氨酸代谢为吲哚。尽管如此，仍可能存在未鉴定的细菌，因此未来需要使用代谢组学和宏基因组学来进一步表征未知的吲哚产生细菌及其相关代谢途径。
不同浓度的吲哚发挥着不同的生理功能。健康成年人的粪便吲哚浓度是已知的，而人类肠道和血液中许多吲哚衍生物的浓度仍然未知。缺乏在不同环境中测定吲哚及其衍生物浓度的定量方法，未来需要开发简单快速的测定方法。
未来仍需进一步研究吲哚与人类健康之间的关系。需要研究多种吲哚组合对宿主生理学的影响，并将这些发现与临床环境相结合，以开发相关疾病的新疗法。
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谷禾健康
如果说前一篇文章《微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望》更多的是借助心血管疾病(CVD)，来宏观地阐述肠道-神经免疫-菌群之间的关联，那么这篇文章更多地是具体讨论肠道菌群及其代谢产物参与CVD疾病的发生发展，以及饮食和微生物群的串扰机制，基于上述理论，从更实际具体的角度来了解饮食相关的干预措施及其对健康的影响。
越来越多的研究表明，肠道菌群作为一个不可或缺的“隐形器官”，在人类新陈代谢和包括心血管疾病在内的疾病状态中发挥着至关重要的作用。
在可能影响肠道微生物群的许多内源性和外源性因素中，饮食成为宿主-微生物群关系的重要组成部分，可能与 CVD 易感性有关。
本文主要介绍肠道微生物群饮食调节的主要概念，及其参与心血管疾病发展。还讨论了调节 CVD 进展的饮食-微生物群串扰的机制，包括内毒素血症、炎症、肠道屏障功能障碍和脂质代谢功能障碍。也阐述了关于微生物群产生的代谢物，包括三甲胺-N-氧化物、次级胆汁酸、短链脂肪酸以及芳香族氨基酸衍生的代谢物如何在 CVD 发病机制中发挥作用。最后，列举了与肠道微生物群相互作用的潜在饮食干预措施，作为 CVD 管理的新型预防和治疗策略。
在了解CVD中基于菌群的饮食干预之前，首先我们来了解一下，饮食变化对肠道微生物群可能产生哪些影响？
主要可概括为三个方面：
(1) 快速/短期效应
对在植物性（高纤维）之间切换的人类受试者和以动物为基础的（高脂肪）饮食的研究表明：
所有受试者的微生物群组成在 1-2 天内发生变化，厚壁菌门在植物性饮食中代谢膳食纤维的丰度增加，在动物性饮食中耐胆汁微生物Alistipes和Bilophila增加。然而，即使经过 10 天的干预，短期饮食改变对肠型也没有影响。
(2) 长期影响
尽管微生物群落迅速调节，但长期的饮食干预不仅与成分改变有关，还与生理变化有关。
例如，用高脂肪饮食 (HFD) 喂养大鼠 8 周或 12 周会导致肠杆菌门（变形杆菌门）的丰度增加，这与全身炎症、肠道通透性和肥胖表型的升高相结合。相反，人类队列干预 3 个月的低碳水化合物或低脂肪健康饮食导致 14 或 12 种与体重减轻相关的菌群变化，这表明长期干预是必要的。此外，肠型主要与长期饮食影响而不是短期影响有关。
(3) 特定饮食引起的特定微生物变化
例如，膳食纤维的摄入促进了肠道微生物群的丰度或多样性以及厚壁菌门的增加。抗性淀粉饮食干预下 Ruminococcus bromii 增多。
有趣的是，不仅是微生物组成，还有特定的微生物代谢与特定的饮食和疾病模式相关。例如，富含红肉饮食的受试者血浆中的三甲胺-N-氧化物 (TMAO)（红肉中胆碱的肠道微生物代谢产物）比素食者多。已在人类受试者中发现 TMAO 水平升高，肠型普氏菌比例较高，并且与 CVD 风险增加有关。
人类队列中与心血管疾病相关的肠道微生物群的改变
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
在健康状态下，适当的肠道屏障提供了抵御病原体的关键第一道防线，它由多种生理成分支持，包括粘液层、由紧密连接蛋白连接的上皮细胞和免疫细胞。
然而，心力衰竭或高血压的 CVD 患者经常观察到肠道屏障功能障碍，伴随全身微生物成分LPS和炎症的增加。
那么CVD过程中，引发肠道渗漏和炎症的风险因素是什么？
其中一个假设是，长期食用西方饮食或 HFD 会导致生态失调并损害肠道屏障，从而增强 LPS 易位和全身炎症，导致心血管疾病风险增加。
有鉴于此，富含饱和脂肪或反式脂肪酸的饮食摄入量较高与 CVD 风险的增加高度相关，而饮食中饱和脂肪的摄入量较低可使 CVD 降低约 30%。
在大型队列研究中，长期（6 个月）食用 HFD 会导致微生物菌群失调，其中革兰氏阴性菌（如Alistipes和Bacteroides）的比例增加，同时参与 LPS生物合成的基因水平更高。同时，已发现膳食脂肪通过激活促炎细胞因子（例如 TNF-α、IFNγ 和 IL-1β）的分泌来损害肠道屏障。促炎细胞因子的上调进一步激活 MLCK（肌球蛋白轻链激酶）信号通路，重组紧密连接蛋白，包括occludin、ZO-1（Zonula occludens-1）并导致肠漏。
当肠道屏障被破坏时，LPS或病原体可能转移到循环中，引起内毒素血症，从而刺激全身性促炎细胞因子的释放。一旦在血流中易位，内毒素可以通过与细胞表面的 TLR-4（Toll 样受体 4）相互作用来触发内皮细胞的损伤，并增强 ROS（活性氧）的产生，从而降低内皮细胞 NO（一氧化氮）的生物利用度导致形成斑块和动脉粥样硬化病变。
这一假设已在动物模型中得到证实，其中 ApoE-/-西方饮食下的小鼠动脉粥样硬化病变加重，变形菌（革兰氏阴性促炎细菌）和全身 LPS 水平显着增加。
此外，西方饮食促进炎症细胞因子（如 TNF-α 和 IL-1β）的上调，增加肠道通透性，同时修饰 ApoE-/- 小鼠中的紧密连接蛋白（如 occludin）。
然而，在人类队列中仍然缺乏数据来解释，由于西方饮食导致的肠道屏障受损和相关的内毒素血症增加在什么情况下会诱发CVD发病机制。
除了饮食-微生物群对炎症和肠道屏障功能的相互作用外，肠道微生物还通过宿主脂质代谢影响 CVD。
越来越多的动物和人类研究表明，肠道微生物群与脂质代谢紊乱有关，如血脂异常或高脂血症，它们是 CVD 发展的主要危险因素。
肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇降低胆固醇
例如，GF 小鼠的胆固醇代谢发生了改变 ，而ApoE -/-小鼠肠道微生物群的消耗导致与传统的 ApoE -/-小鼠相比，血浆胆固醇伴有更大的主动脉病变。
此外，从高血浆胆固醇人类到小鼠的微生物群移植引发了上调循环胆固醇的表型以及肝脏胆固醇合成 的减少。
这可能是由于肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇，这可以促进体内胆固醇的消除和降低胆固醇血症。
胆固醇代谢的数学模型已经证实了这一点，最近发现肠道菌群的胆汁盐代谢和胆固醇向粪(甾)醇的转化都会影响血液中的胆固醇水平。
此外，最近对人类队列进行的一项有趣的研究也证实了这一点，并确定了含有胆固醇代谢酶ismA的Eubacterium coprostanoligenes等粪(甾)醇形成菌的个体，粪便胆固醇水平显著降低，血清总胆固醇显著降低。
然而，在斑块面积较小的无菌 ApoE-/- 小鼠中也发现了有争议的结果，尽管血浆总胆固醇（TC）上调可能是由于缺乏与无菌状态相关的内毒素。
有趣的是，肠道微生物群的缺失似乎减弱了长期膳食脂质消耗的致动脉粥样硬化作用。
具体而言，与传统小鼠相比，HFD 喂养的无菌 Ldlr-/- 小鼠的血栓大小显着减小。尽管无菌和常规 Ldlr-/- 喂食 HFD 小鼠的血浆 TC 水平没有差异，但与喂食的无菌小鼠相比，富含脂质的饮食仍然诱导无菌小鼠的 TC 水平（TC≈1.6 mg/dlx103）约两倍配合食物（TC≈0.8 mg/dlx103）。
相比之下，HFD 诱导常规小鼠血浆 TC 增加约 8 倍（TC ≈1.6 mg/dlx103) 与以食物喂养的小鼠相比 (TC≈0.2 mg/dlx103 )。在这项研究中也发现了 VLDL 的类似发现。富含脂质的饮食还加剧了 Ldlr -/-小鼠的微生物群失调，梭菌科、葡萄球菌科、芽孢杆菌科的丰度增加，乳酸杆菌科的丰度降低。然而，最近的研究表明，在晚期主动脉粥样硬化方面，无菌Ldlr-/-与常规小鼠之间没有发现显着差异。
总之，不同的研究表明肠道微生物群对血脂代谢。这种影响对 CVD 发展是否具有保护作用或加重作用仍不清楚。这种差异可能取决于动物模型、动物年龄、饮食类型、喂养期以及住宿条件。未来的研究可以将这些因素纳入考虑范围，以便进行更好的调查。
TMAO，是一种饮食诱发的心血管疾病风险微生物生物标志物。
★ 饮食-肠道菌群代谢物TMAO（三甲胺-N-氧化物）
这是一种从饮食营养素衍生的肠道微生物共同代谢物，十年前首次被发现并被报道预测CVD的风险。饮食前体磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱通常存在于奶酪、红肉、海鲜、蛋黄和其他西式营养素中，主要由特定的肠道微生物酶代谢，产生高水平的三甲胺（TMA）。
具体而言，含有功能性微生物CutC/D基因的TMA裂解酶负责胆碱相关TMA转化。TMA进一步被血液吸收，并在肝脏中被黄素单加氧酶（FMO，主要是FMO3）氧化，生成TMO。
在人类肠道中发现了七种不同的表达TMA裂解酶CutC/D的菌株，包括：
此外，TMA可以通过微生物里斯克型左旋肉碱加氧酶CntA/B从左旋肉碱合成。
虽然CntA/B编码基因已在变形杆菌中鉴定，但尚未证明共生肠道微生物群形成依赖于L-肉碱的TMA。然而，最近的一项研究发现，两种细菌菌株Emergencia timonensis和Ihubacter Massilensis的新组合在肉碱转化的TMA积累中具有潜在的重要作用。
有趣的是，最近发现的细菌E.timonensis通过L-肉碱促进TMAO的产生→ γ-BB（γ-丁基甜菜碱，肉碱的前体）→ TMA→ TMAO途径。然而，与肉碱TMA转化途径相关的特定共生微生物群仍需进一步发现。
★ 饮食-微生物群衍生的TMAO在CVD发病机制调节中的作用
最初的研究表明，高胆碱或肉碱饮食饲养的小鼠循环TMAO水平升高，巨噬细胞泡沫细胞形成的增加和主动脉粥样斑块形成的增强（图1）。
相反，在无菌或抗生素治疗的ApoE−/−小鼠中，TMAO产生能力和胆碱或肉碱饮食相关的动脉粥样硬化斑块负荷分别被消除或抑制 （C57BL/6株）。有趣的是，ApoE−/− 研究发现，当从高TMA/TMAO产生的供体C57BL/6小鼠接受盲肠微生物群移植时，小鼠比从低TMA/TMAO产生的供体NZW/LacJ小鼠产生更高的胆碱饮食依赖性主动脉病变聚集。
类似地，在无菌小鼠体内移植产生高TMA的微生物可诱导血小板高反应性，并增强与高血浆TMAO水平相关的血栓形成。
因此，微生物群对于TMAO的产生是必要的，TMAO通过以下几种机制参与动脉粥样硬化的进展：
1）泡沫细胞形成
微生物群衍生的TMAO可以激活应激诱导的热休克蛋白（HSP）HSP70或HSP60的表达，这可能触发巨噬细胞中清道夫受体（例如SR-A1）和CD36的激活，以刺激氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的摄取和泡沫细胞的形成。
2）炎症
TMAO通过激活Ldlr中的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB信号通路，诱导促动脉粥样硬化炎症标志物表达，包括IL-6、环氧合酶2（COX-2）和细胞内粘附分子 Ldlr−/− 小鼠吃富含胆碱的食物。
循环TMAO的增加与促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的升高以及抗炎细胞因子IL-10的降低有关。
3） 脂质代谢
TMAO可抑制胆固醇逆向转运(RCT)，导致动脉胆固醇沉积，加速动脉粥样硬化病变。
4） 血小板高反应性和血栓形成
饮食诱导的高水平微生物TMAO可刺激血小板激活次最大刺激物，包括凝血酶、二磷酸腺苷（ADP）和胶原，并诱导细胞内钙的释放，导致血小板高反应性。
然而，一些研究显示了相反的结果，表明饮食中的TMAO、胆碱或肉碱不会诱发ApoE−/− 的动脉粥样硬化或者Ldlr−/− 小鼠模型。这种差异可能是由于居住条件和小鼠模型造成的，但确切的原因仍有待进一步发现。
最近证明，TMA（而非TMAO）降低了心肌细胞和血管平滑肌细胞的活力。在大鼠体内静脉注射TMA时，平均动脉血压显著升高，表明TMA对CVD有有害影响。
进一步证实TMA在CVD发病机制中的作用并验证相关机制，还需要进行更多的体内和体外研究。
图1 肠道菌群产生的膳食代谢物在心血管疾病发病中的潜在机制
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
★人体循环TMAO在心血管疾病预测和预后中的研究
大量人体研究已经证明肠道微生物衍生的TMAO在预测CVD风险中的作用。
最初的研究调查了1800多名受试者的人类队列，发现血浆TMAO升高与多种CVD亚型的发生有关，包括外周动脉疾病（PAD）、冠状动脉疾病和心肌梗死史。
在临床结果研究中，大量参与者表明，循环TMAO与主要不良心血管事件、事件死亡率和动脉梗死的风险增加呈正相关。在许多研究中，血浆TMAO的临界值超过6μM，以预测全因死亡率的风险，最近对10000多名受试者进行的荟萃分析提出，CVD预后的血浆TMAO临界值为5.1μM。
此外，已发现高水平的TMAO与人类队列中促炎性单核细胞和心血管风险的增加有关。
同样，一项系统回顾和剂量反应荟萃分析招募了13000多名参与者，发现血浆TMAO水平升高与炎症标志物C反应蛋白（CRP）升高之间存在非线性关联。然而，并非所有的人体研究都发现了类似的数据。例如，无症状动脉粥样硬化患者的肠道微生物群和血液TMAO水平没有明显变化。然而，中风和短暂性脑缺血发作患者表现出肠道微生物群的显著失调，但血浆TMAO水平降低。
相比之下，在一组35-55岁的参与者（n=817）中，在10年的随访中，TMAO浓度与动脉粥样硬化进展之间没有显著关系。
有趣的是，最近的一项研究发现，TMA而非TMAO与高血压负荷和CVD风险因素有关，并与早期慢性肾病（CKD）受试者中Akkermansia属、粪杆菌属、Ruminococcus、Subdoligranulum的丰度降低有关。
然而，仍需对人类队列进行进一步研究，以调查TMAO前体TMA是否是早期CVD发病机制调节中被遗忘的毒素或预测因子。
胆汁酸（BAs）是羟基化和饱和类固醇，有助于乳化和肠道吸收膳食脂肪和脂溶性分子。
在人类肝细胞中，初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）由胆固醇通过催化酶合成，如胆固醇7a羟化酶（CYP7A1）、甾醇27羟化酶（CYP27A1）、氧化甾醇7a羟化酶（CYP7B1），其表达受肠道微生物群的调节。
然后，初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合，95%以上的初级胆汁酸被重新吸收并再循环回肝脏。非再吸收的胆汁酸可通过催化酶胆盐水解酶（BSH）解结合，该酶由几种共生肠道细菌表达，包括革兰氏阳性双歧杆菌、梭菌、肠球菌、乳酸杆菌和革兰氏阴性拟杆菌。
除了去结合，肠道微生物如梭菌和真杆菌也是7-脱氢酶的来源，以生成次级胆汁酸，包括来自CDCA的石胆酸（LCA）和来自CA的脱氧胆酸（DCA）。
此外，胆汁酸的氧化和差向异构化是通过羟类固醇脱氢酶（HSDHs）催化的，这种酶已在各种细菌中发现，包括放线杆菌、变形杆菌、梭菌和其他细菌。
一旦微生物代谢的胆汁酸进入循环血液，胆汁酸受体就可以介导信号通路来调节宿主代谢，有助于CVD的发展。
最重要的胆汁酸受体之一是FXR，它是肝脏初级胆汁酸和肠道次级胆汁酸的主要传感器。FXR在调节脂质和葡萄糖代谢方面已被证实。
有趣的是，在动脉粥样硬化易感小鼠中FXR的激活在动脉粥样硬化病变的形成中显示出保护作用。相应地，ApoE−/−中FXR的缺失导致脂质代谢缺陷的严重程度增加，主动脉斑块形成增强。相比之下，对FXR/ApoE或FXR/Ldlr双缺陷小鼠的其他研究显示主动脉病变和血浆LDL胆固醇降低。有趣的是，FXR还通过调节FMO3活性来调节TMAO途径。
另一个重要的胆汁酸受体是TGR5，通过继发性胆汁酸激活该受体，可通过减少斑块内炎症、斑块巨噬细胞含量和脂质负荷来减轻血管病变的形成。
PXR是另一种与胆汁酸代谢相关的核受体，由次级胆汁酸（如LCA）激活。
与其他受体相比，PXR的激活提高了脂蛋白VLDL、LDL和CD36的表达水平，从而聚集动脉粥样硬化形成中的ApoE−/− 小鼠，而PXR在载脂蛋白E中的抑制作用ApoE−/− 小鼠，通过减少巨噬细胞的脂质摄取和CD36表达减轻了主动脉病变区域。
尽管大多数关于胆汁酸在CVD发病机制中的研究都是在小鼠模型上进行的，但在临床队列中发现胆汁酸的循环水平与CVD表型相关。
例如，研究发现，人类受试者的初级和次级胆汁酸水平降低，慢性心力衰竭患者的总体生存率降低。此外，较低的空腹血浆总胆汁酸与冠状动脉疾病、MI和冠状动脉病变的严重程度显著相关。
总之，肠道微生物群衍生的胆汁酸通过多种类型的胆汁酸受体调节CVD的发展，而血浆胆汁酸可能是CVD发生的另一个重要预测因子，仍需进一步研究。
短链脂肪酸是膳食纤维（主要是多糖）发酵的主要微生物产物，主要由乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐组成。肠道微生物群的特定成员参与短链脂肪酸合成的特定发酵途径。
肠道微生物群调节富含纤维的饮食与心血管疾病风险之间的保护性关联。具体而言，许多研究已经阐明了膳食纤维或短链脂肪酸在缓解高血压或其他CVD亚型中的功能作用（图1）。
其中一项研究发现，高纤维饮食和补充乙酸盐都可以降低收缩压和舒张压、心肌纤维化和左心室肥厚，这与改善肠道失调和增加拟杆菌的数量有关。
类似地，丙酸盐治疗可保护小鼠免受高血压心血管损伤，而产丁酸盐的细菌（如Roseburia intestinalis）可减少主动脉粥样硬化病变面积。
研究发现，Olfr78和GPR41参与调节宿主血压和内皮功能。具体而言，丙酸盐通过调节Olfr78和GPR41表达的中断，在野生型小鼠中诱导急性低血压反应。然而，抗生素治疗Olfr78−/− 小鼠（而非野生型小鼠）血压升高，GPR41升高，与野生型小鼠相比，小鼠也有收缩性高血压。
此外，最近的一项研究表明，乙酸盐和丁酸盐通过仅对丁酸盐进行GPR41/43激活，从而提高NO的生物利用度，从而改善大鼠主动脉内皮功能障碍。为了揭示短链脂肪酸在CVD发病机制中的机制作用，还需要进行进一步的研究。
★ 人类研究
在人类中，大多数关于CVD风险的研究都与短链脂肪酸相关的血压调节有关。早期临床干预研究发现，增加膳食纤维摄入量与高血压患者的血压降低有关。
在一项荟萃分析研究中也发现了粘性可溶性纤维对血压的类似保护作用。
相比之下，最近的一项干预研究报告称，高纤维高蛋白饮食可能通过上调循环短链脂肪酸水平增加CVD的风险。具体来说，高蛋白高纤维饮食诱导丙酸水平升高，这与LDL胆固醇和血压的上调有关；较高的丁酸水平与葡萄糖的上调和高密度脂蛋白胆固醇的下调有关。然而，它仍然局限于短链脂肪酸对人类CVD风险或保护作用的直接证明，需要进一步澄清。
芳香族氨基酸（AAA）是含有芳香环的氨基酸，包括苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）和酪氨酸（Tyr）。
芳香族氨基酸的主要来源是膳食蛋白质，如牛肉、猪肉、鸡肉或鱼。有趣的是，研究人员发现了肠道微生物群产孢梭菌Clostridium sporogenes产生芳香族氨基酸代谢物的途径。
最近，几项研究发现，苯丙氨酸衍生的微生物代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAG）与主要心脏不良事件（如心肌梗死、急性缺血性中风或冠状动脉疾病）之间存在密切关系。
具体来说，膳食中的苯丙氨酸通过富含porA基因的肠道微生物群转化为苯乙酸，随后在肝脏中转化为PAG。PAG进一步激活G蛋白偶联受体，包括α2A、α2B和β2肾上腺素能受体，以促进动脉损伤动物模型中的血小板反应性和血栓形成潜能。
同样，来自Trp的肠道微生物衍生代谢物吲哚硫酸酯（IS）和来自Tyr的对甲酚硫酸酯（PCS）也被确定为预测CKD患者CVD事件的有价值标记物。
这可能是由于IS和PCS通过诱导尿毒症毒性和内皮功能障碍而产生的有害影响。
然而，一些研究发现IS、PCS或PAG与CVD结果无关。这种差异可能是由于不同研究的阈值效应造成的。这些肠道微生物代谢物在心血管疾病进展中的作用尚需进一步研究。
健康饮食模式已被建议预防 CVD 进展（图 2），包括地中海饮食（Med-diet）、阻止高血压的饮食方法（DASH）和间歇性禁食（IF）等喂养模式。
图2 针对肠道微生物群的饮食干预在预防心血管疾病方面的潜在疗法
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
★ 饮食类型
多项临床试验证实了地中海饮食对主要血管事件、冠状动脉事件、中风和心力衰竭的保护作用。这种效应与微生物群多样性和微生物代谢物短链脂肪酸的增加以及TMAO 和血浆LPS水平的降低有关。
然而直到最近，才发现地中海饮食的长期干预可以通过肠道微生物群调节来预防 CVD。
具体来说，地中海饮食的长期干预可以通过富含膳食纤维代谢物（如Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides cellulosilyticus ）显着改变整体肠道微生物组。
特别是，在没有普氏菌的情况下，地中海饮食对 CVD 危险因素（包括脂质代谢、炎症和葡萄糖稳态）显示出强大的保护作用。
尽管多项数据表明 DASH 饮食可以通过降低血压和血脂异常来改善心脏危险因素，仍然缺乏关于 DASH 饮食与 CVD 预防中微生物群改变之间直接联系的数据。
★ 喂养模式
间歇性禁食（IF）是一种重要的饮食喂养模式，是一种周期性能量限制的做法，可以通过改变肠道微生物群来降低CVD风险。
具体而言，自发性高血压卒中易感大鼠在IF干预50天后，肠道微生物群β多样性发生显著变化，这与通过调节胆汁酸代谢降低血压有关。这些发现已通过对GF大鼠的粪便移植得到证实。
此外，在8周内对患有IF的人群进行临床干预，显著改善了血管舒张参数，减轻了氧化应激、与微生物群产生的短链脂肪酸增加相关的炎症，并降低了血浆LPS。有趣的是，短期禁食5天也可以降低血压和体重，调节微生物群，包括脱硫弧菌科、阿克曼菌和瘤胃菌科。
★水果和蔬菜中的多酚
多酚是一大类常见于植物产品中的有机化合物，尤其是水果和蔬菜。超过90%的总多酚在小肠中不可吸收，并被大肠中的肠道微生物群进一步代谢。
越来越多的研究支持膳食多酚对肠道微生物群的修饰和CVD保护的作用。
白藜芦醇（在葡萄、苹果和浆果等水果中发现）已被确定通过下调TMAO水平和上调BAs合成来减轻ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化，而BAs合成与有益菌拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的丰度增加有关。
口服槲皮素（在洋葱、西兰花和西红柿等蔬菜中发现）可以抑制体重增加，改善动脉粥样硬化病变的程度，降低胆固醇水平、致动脉粥样硬化溶血磷脂酰胆碱水平，减少革兰氏阴性菌疣状芽胞菌的丰度，同时增加微生物多样性。
在人类受试者中，富含多酚的饮食干预发现，饮食多酚可以显著增加微生物多样性和Ruminococcaceae，这些与心脏代谢危险因素（如血浆甘油三酯和大 VLDL 中的胆固醇）的改善有关 。
总的来说，水果和蔬菜中的多酚可能是心血管疾病的潜在治疗干预措施，它们的部分保护作用可以通过肠道微生物群的修饰来介导。
关于多酚详见这篇文章：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响
★膳食纤维
膳食纤维是不易消化的碳水化合物，包括水溶性或不溶性形式，通常存在于水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类等中。
膳食纤维不能被小肠吸收，“喂养”健康的肠道微生物群，导致短链脂肪酸的多样性和产量增加。
如前所述，短链脂肪酸激活特异性受体，从而改善高血压和主动脉内皮细胞功能障碍。
最近的一项研究发现鹰嘴豆膳食纤维提高了微生物多样性，增加了拟杆菌和乳酸杆菌的相对丰度，并提高了丙酸水平。鹰嘴豆膳食纤维也可以通过对肠道微生物群进行类似的修饰来改善高血糖症。
全谷物燕麦还能降低血浆胆固醇水平，提高胰岛素敏感性，这与微生物群中有益乳酸杆菌的增加有关。同样，人类食用全谷物产品时，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较低，双歧杆菌含量较高。
关于膳食纤维详见这篇文章：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？
益生元是植物源性或不易消化的食物成分，可刺激胃肠道中“友好”微生物的生长。
大多数益生元是膳食纤维，而不是所有膳食纤维都可以归类为益生元。常见的益生元包括低聚糖和多糖，如菊粉、低聚果糖、β-葡聚糖，它们通常能诱导肠道微生物群的特定修饰。
许多研究通过三个主要方面有趣地研究了益生元对宿主代谢的有益影响，以改善CVD状况（图2）：
1）降低血脂
补充益生元纤维（例如菊粉）可以降低血浆胆固醇水平，并减少肝脏中的TAG积累；
2）减少内毒素血症和炎症
益生元低聚果糖可以增加双歧杆菌的数量，与血浆和脂肪组织中的内毒素血症和炎症呈负相关；
3）降低血压
补充富含益生元纤维的饮食可以通过GPR43信号通路降低收缩压和舒张压。
益生菌被定义为“活的微生物，当给予足够的量时，会给宿主带来健康益处”。人类饮食中的大量发酵食品，如酸奶、酸菜、开菲尔、泡菜，都含有益生菌菌株。
作为益生元，益生菌菌株也被确定在更多方面防止CVD进展（图2）：
1） 改善血管内皮功能
服用植物乳杆菌299v可改善冠心病患者阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能。同样，发酵乳杆菌CECT5716治疗可降低大鼠的血管氧化应激并改善内皮功能。
2） 降低血糖和氧化活性
益生菌酸奶的干预显著降低血糖，提高总抗氧化状态。
3） 降低胆固醇
补充长双歧杆菌BB536对降低总胆固醇、肝脏脂质沉积和脂肪细胞大小有显著效果。
4） 减轻内毒素血症和炎症
通过恢复肠道屏障功能，通过改善系统性内毒素血症诱导的炎症，口服粘液阿克曼菌已被证明可减少动脉粥样硬化病变。此外，补充乳酸杆菌 L.reuteri V3401可降低炎症标志物水平，如TNF-α、IL-6、IL-8，这与降低CVD风险有关。
更多益生菌、益生元等介绍详见这篇文章：
如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
一些来自中药的天然成分也通过调节肠道微生物群被用作潜在的CVD疗法（图2）。
小檗碱（BBR），一种生物活性异喹啉生物碱，广泛存在于各种中草药中并从中提取，已被证明具有许多有益的作用。
最近发现，高剂量的小檗碱不仅通过降低总胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇水平来改善脂质代谢，还下调促炎细胞因子TNF-α、Il-1β、Il-6和上调的抗炎性Il-10水平，这些水平与参与短链脂肪酸产生的Alistipes和Roseburia的丰度增加有关。
Roseburia菌 详见： 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)
此外，BBR可以通过重塑肠道微生物群成分来抑制TMAO的产生，从而减轻胆碱诱导的动脉粥样硬化。
红曲米（RYR）可以通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平来缓解斑块的形成，而总胆固醇和低密度脂蛋白水平与厚壁菌/拟杆菌的比例降低有关，同时也降低了黄曲霉和黄酮类提取物的丰度。
RYR干预还能改善肠道屏障功能，并通过TLR信号通路减轻炎症。
灵芝是一种药用蘑菇，通过降低携带内毒素的变形菌水平和增加有益细菌（包括梭菌和真杆菌），来减少肥胖、内毒素血症、慢性炎症以及恢复肠屏障功能。
肠道微生物群与心血管疾病之间存在着重要而复杂的联系。作为肠道微生物群中重要的调节剂之一，膳食成分可改变与全身内毒素、炎症、肠道屏障功能障碍以及脂质代谢功能障碍相关的微生物成分，从而增加CVD风险。
然而，更多的研究数据表明，肠道微生物群对饮食代谢在调节CVD发病机制中的主要作用包括：
1） 代谢饮食胆碱或L-肉碱以诱导TMAO的释放，促进动脉粥样硬化的进展；
2） 调节胆汁酸代谢，可能通过多种受体途径调节动脉粥样硬化的形成；
3） 产生芳香族氨基酸代谢物PAG、IS、IPA或PCS，加速动脉粥样硬化形成；
4） 发酵膳食纤维以产生短链脂肪酸，这对CVD的进展起到了一些有益的作用。
这些发现为开发CVD的新型潜在预防和治疗方法提供了一些极好的支持，例如可以通过健康饮食和喂养模式、含有健康膳食成分的饮食等干预措施改善菌群，从而预防改善CVD。当然也包括：来自水果和蔬菜的膳食多酚、膳食纤维和益生元、益生菌以及饮食中药等干预措施。主要参考文献：
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