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谷禾健康
当地时间12月19日，微软联合创始人、亿万富翁比尔·盖茨发布了对来年的年度预测，称 2024 年将是一个“转折点”。
在这封长达 10 页的信中他展示了对人工智能领域的更多创新、婴儿营养不良问题的突破、气候变化谈判的进展等多方面的期待。
人工智能可以让世界变得更加公平。盖茨对人工智能的预测超越了去年的超声波预测，他断言人工智能的进步将广泛改善全球健康，同时促进创新。
人工智能可以帮助世界各地对抗抗生素耐药性疾病，识别高风险妊娠并估计孕龄等，他预计人工智能在开发新药、诊断疾病和增强教育资源方面将发挥至关重要的作用。
盖茨表示，世界在利用肠道微生物补充剂来解决儿童营养不良方面即将取得突破。
本文我们来看看盖茨眼中的儿童营养不良问题及解法，盖茨预计，随着对微生物组的深入研究，人们将能够开发出以微生物为基础的新型营养治疗方案，这将给解决全球儿童营养危机带来重要进展。
期待已久的营养不良问题的突破即将到来
在盖茨基金会，我们愿意下大赌注。我们知道每一次冒险都可能没有回报，但这没关系。我们的目标不仅仅是逐步取得进展。我们的目标是将我们的努力和资源投入到重大项目中，这些项目一旦成功，就能拯救和改善生命。
当你下一个大赌注时，你往往要等待很长时间才能看到它是否有回报。当你终于意识到它会成功时，那种感觉是难以置信的。我最兴奋的一次豪赌就接近了这一时刻：利用我们对肠道微生物群的了解来预防和治疗营养不良。
经常有人问我，如果只能解决一个问题，我会选择什么。我的答案不变：营养不良。这是世界上最严重的健康不平等现象，大约每四个儿童中就有一个受到影响。如果在生命的头两年得不到足够的营养，身体和智力都无法正常发育。通过解决营养不良问题，我们可以减少导致儿童死亡的最大因素之一。
营养不良的原因远比没有得到足够的食物要复杂得多。大约15年前，研究人员注意到脊髓灰质炎等口服儿童疫苗在营养不良率高的地区效果不佳，他们开始怀疑生活在肠道中的微生物群可能在其中发挥了作用。很明显，有什么东西妨碍了它们被正常吸收。
这种怀疑在2013年得到了证实，当时生物学家杰夫·戈登（Jeff Gordon）发表了一项有里程碑意义的研究，关于马拉维一对双胞胎婴儿的微生物群。微生物群不仅是健康的副产物，还是健康的决定因素。这是第一条重要线索，表明我们或许可以通过改变肠道微生物群来减少营养不良问题。
经常有人问我，如果只能解决一个问题，我会选择什么。我的答案不变：营养不良
在过去的十年里，我们对肠道微生物群的了解比之前的1000年还要多。我们发现，生活在肠道中的细菌可能处于功能失调状态，从而导致炎症，使人无法吸收营养。我们发现，如果及早干预，就能最大程度地改善肠道微生物群。
在人类发育过程中最先出现的肠道细菌之一叫做婴儿双歧杆菌。它能帮助将母乳中的糖分分解成人体生长所需的营养物质。反过来，母乳又为婴儿双歧杆菌和整个肠道微生物群提供食物。这是一个良性循环。但是，如果婴儿一开始没有足够的婴儿双歧杆菌，他们就可能无法从母乳中吸收足够的营养来支持其他必要的肠道细菌的生长。
要克服这种缺陷几乎是不可能的。你可以获得世界上所有富含营养的食物，但这并不管用。如果你的肠道生长路径过早被打乱，你可能永远无法吸收到所需的全部营养。
但是，如果我们能给高危婴儿服用婴儿双歧杆菌作为益生菌补充剂呢？我们能否及早干预，让他们正常发育？
这正是基金会合作伙伴多年来一直在研究的问题——我们终于找到了答案。我们正在对一种可添加到母乳中的婴儿双歧杆菌粉末补充剂进行三期临床。来自5个国家的16000名婴儿参与了试验，研究人员正在对每个婴儿进行跟踪，以确保益生菌既安全又有效。
目前的研究结果令人惊叹：通过给婴儿喂食这种益生菌，可以帮助他们的微生物群进入积极状态，从而使他们能够长大并充分发挥潜力。这对预防营养不良大有裨益。
在婴儿出生前就能改善肠道微生物群，这也让我感到兴奋。新的研究发现，婴儿的微生物群与母亲的微生物群息息相关。解决子宫内的炎症问题会给产妇、胎盘和发育中的胎儿带来更多益处。
如果我们能给准妈妈提供一种益生菌补充剂，让她的孩子从出生第一天起肠道就正常发育，那会怎么样呢？目前还不清楚这些活体生物药到底是什么样的，也不清楚如何给药，这还只是非常早期的研究。但研究表明，健康的微生物群可帮助婴儿在妊娠晚期每天增加5克体重。
在过去十年里，儿童健康领域发展速度超出了我一生中的预期。看到微生物群从一个完全看不见的东西变成解决世界上最大健康不平等之一的关键策略，真是令人惊叹。我迫不及待地期待在接下来一年里我们将学到多少新知识，以及我们将如何运用这些知识来拯救生命…
——比尔·盖茨
儿童营养不良问题的现状如何？带来什么问题？
儿童营养不良问题给全球健康带来巨大挑战，据世界卫生组织和联合国儿童基金会的数据统计，到 2020 年，估计有1.49亿 5岁以下儿童生长发育迟缓（年龄身高低），而 4500万儿童出现消瘦（WLZ 低）。
营养不良及其长期后遗症是该年龄段人群发病和死亡的主要原因。后遗症包括线性生长、免疫和代谢功能以及神经发育的持续损害——所有这些都对当前的干预措施有很大的抵抗力。
从比尔·盖茨的年度总结我们也可以看到，他十分重视肠道微生物对健康的影响，总的来说，微生物方面的研究给儿童健康带来了很大希望。
从肠道微生物组的角度入手，对营养不良儿童进行基于微生物群的相关干预措施，比尔及梅琳达·盖茨基金会已支持多项相关研究。我们来看近期得到该基金会支持的两篇研究文献。
在健康儿童中，肠道微生物组在分类和功能多样性方面稳步增长，直到3岁，其中最明显的变化发生在断奶期间。相比之下，营养不良儿童的肠道微生物组是年龄倒退的，即肠道微生物组与年幼儿童相似。
抗生素是严重急性营养不良的标准治疗方法，因为即使儿童没有出现明显的疾病，他们也可能因急性感染而突然恶化。
在马拉维和尼日尔，与安慰剂相比，短期（即7天）阿莫西林给药已被证明在降低全因死亡率、住院率、腹泻病和改善人体测量方面具有益处。
然而，抗生素治疗对严重急性营养不良儿童的潜在后果（如抗生素耐药性的发展和微生物组破坏）仍存在不确定性。
研究设计
研究人员想要确定 7 天的阿莫西林治疗，对接受严重急性营养不良治疗的儿童肠道微生物组和抗生素耐药组的急性和长期变化的影响。该成果发表在《Lancet Microbe》。
研究人员对尼日尔门诊治疗的严重急性营养不良儿童（6-59 个月）的阿莫西林随机、双盲、安慰剂对照试验 (NCT01613547) 进行了二次分析。从2013年9月23日至2014年2月3日从整个队列中随机选择了161名儿童（n = 2399）进行最初12周的随访。
根据人体测量结果从这161名儿童中选择了一个方便样本，2年后（2015年9月28日至10月27日）进行随访。儿童在基线、第 1 周、第 4 周、第 8 周、第 12 周以及 2 年随访队列中的第 104 周提供了粪便样本。研究人员进行了宏基因组测序，然后对粪便样本进行了微生物组和耐药组分析。38 名无严重急性营养不良的儿童和 6 名与原始队列基线年龄相匹配的严重急性营养不良儿童被用作参考对照。
研究结果
结果表明，营养不良的尼日尔儿童在接受抗生素治疗后，虽然发现克雷伯氏菌属、埃希氏菌属等增加，这些菌可能与更严重的感染相关，但是，微生物组和耐药组扰动的负面影响似乎是短暂的，在三周内完全消失。
进一步观察到阿莫西林治疗的一些意想不到的长期益处，包括改善长期微生物组丰富度，多样性和成熟度。
阿莫西林对长期微生物组成熟的影响
doi.org/10.1016/S2666-5247(23)00213-6
生命头三年肠道微生物组急剧成熟的一些关键驱动因素包括婴儿在出生期间和出生后接触母体微生物、加入牛奶、奶粉以及向固体食物的过渡。在营养不良的儿童中，肠道微生物组的成熟过程和生长都受到阻碍。但在治疗计划中加入抗生素改善了他们的身体测量和微生物组发育。
抗生素可能起到重置的作用，使有助于固体食物消化的微生物群在肠道生态系统中繁衍生息。
“
接受抗生素治疗的效果，对严重营养不良儿童来说算是个好消息，对于这一特定人群，抗生素治疗的益处似乎大于风险，但风险确实存在。研究人员警告说，儿童中已知的耐药细菌和耐药基因的增加不应被忽视。
营养干预措施，如即食治疗性食品，已被证明可以暂时改善肠道微生物组的成熟度和人体测量得分；然而，这种改善并不总是持续的。
在过去的5年里，合理设计的以微生物群为导向的治疗性食品在中度和重度急性营养不良儿童的微生物组恢复和人体测量得分方面显示出了希望。
接下来我们来看对于微生物群为导向的治疗性食品研究的最新进展。
生命头两年，肠道微生物群的发育需要与身体其他部分、其他器官系统的发育同步。当这个微生物群不完全形成时，仅仅增加热量是无法修复的。研究人员试图寻找特定的食物成分，以滋养健康的肠道微生物群，希望修复营养不良儿童肠道微生物群的功能失调。
使用传统食疗食品治疗可减少死亡，但并不能实质性改善营养不良的其他长期影响，包括新陈代谢、骨骼生长、免疫功能和大脑发育问题。
近日，来自华盛顿大学医学院的一项研究，已经确定了一种新型治疗食品中天然存在的关键生化成分，以及处理这些成分的重要细菌菌株。
该研究表明，识别这些成分以及作为其治疗靶标的关键促生长肠道细菌菌株，研究强调了了解细菌菌株如何加工特定食物成分的重要性，可以帮助指导当前食品配方的治疗，并可以在未来创造新的、更有效的配方。该研究成果于2023年12月13日发表在《Nature》杂志。
研究人员从试验参与者的粪便微生物群中重建了1000个细菌基因组（宏基因组组装基因组，简称MAG），确定了75个丰度与体重生长（体重长度Z评分变化，简称WLZ）正相关的MAGs。将MAG基因表达的变化表征为治疗类型和WLZ反应的函数，并定量MDCF-2和粪便中的碳水化合物结构。
结果表明，两个与WLZ呈正相关的普雷沃氏菌MAG是MDCF-2诱导的代谢途径表达的主要贡献者，这些代谢途径涉及利用MDCF-2的组分聚糖。
结果强调了微生物组反应的显著菌株特异性，并指出两种普氏菌菌株（MAG Bg0018 和 MAG Bg0019）是 MDCF-2 聚糖代谢和宿主体重生长反应的关键介质。
在生长相关细菌分类群代谢的MDCF中鉴定生物活性聚糖结构，有助于指导关于其在急性营养不良儿童中使用的建议，并有助于开发其他制剂。
在这项工作的基础上，世界卫生组织与比尔及梅琳达·盖茨基金会正在支持一项大型多站点临床试验，研究这种新的治疗性食品——MDCF-2，或微生物组导向的补充食品。
MDCF-2 治疗性食品包括哪些食物成分？
在 2021 年的临床试验中，MDCF-2 治疗性食品作为膳食补充剂提供，以提供儿童每日能量需求的约 20%。
Prevotella copri 两个菌株对MDCF-2干预改善营养不良的关键作用
研究人员发现：普雷沃氏菌Prevotella copri与儿童的生长发育呈正相关。
P. copri是拟杆菌门的成员，该门的成员含有一组叫多糖利用基因座（PUL）的基因，这些基因介导特定聚糖或一组聚糖的检测、导入和代谢。
它们在利用MDCF-2治疗食品中有益的生物活性碳水化合物结构的代谢途径中表现出活性的增加。
与接受传统治疗性食物的儿童相比，接受MDCF-2的儿童血液中支持肌肉骨骼生长和神经发育的某些蛋白质水平较高，与炎症有关的蛋白质水平较低。也表明，微生物群修复的作用远不止于肠道。
研究人员对这些儿童的粪便样本进行了广泛的基因组分析，了解对这些食物成分有反应的细菌，以及这些细菌对治疗的反应所具有和表达的代谢能力。事实证明，许多与儿童生长密切相关的细菌富含碳水化合物代谢的途径。
分析不同食物中的关键有效成分
在该研究中，通过质谱分析MDCF-2和RUSF两类食品，确定其组成成分。
MDCF-2、RUSF 及其食品成分中的多糖
DOI: 10.1038/s41586-023-06838-3
对这些食物详细分析表明，MDCF-2食物中L-阿拉伯糖、D-木糖、L-岩藻糖、D-甘露糖和D-半乳糖醛酸 (GalA) 显著更丰富（P < 0.05）。
也就是说，MDCF-2含有更多的多糖，即半乳聚糖和甘露聚糖。而传统的治疗性食物RUSF含有更多的淀粉和纤维素。
MDCF-2 有效提高营养不良儿童生长
尽管MDCF-2的热量密度比高热量食物低15%，但与接受传统补充食物的儿童相比，接受MDCF-2治疗的儿童表现出更高的生长速度。
与MDCF-2治疗相关的生长增加与儿童微生物群中某些普氏菌菌株中存在的代谢途径的表达增加有关，这些途径与生物体利用MDCF-2中存在的多糖有关。
“来自食物频率问卷的信息表明，对MDCF-2反应最大的儿童也食用了更多的坚果和豆类作为他们日常饮食的一部分” ，研究人员表示，“这些坚果和豆类具有一些与MDCF-2相同的多糖。这表明可能有机会调整MDCF-2的成分和剂量，以进一步增强其治疗效果”。
营养不良儿童“微生物组修复”的一个定义是，重新平衡有益菌的表现和表达功能，使其呈现出更有利于健康微生物组-宿主共同发育的构型。
以这种方式将膳食聚糖和微生物代谢联系起来，为基于培养的计划提供了一个起点，这些计划旨在检索这些“效应”类群的分离物，用作潜在的益生菌制剂，或者如果与他们渴望的关键营养素相结合，修复对单独基于食物的干预反应不足紊乱的微生物群，提供合生元配方。
当然，P.copri菌株和MDCF-2聚糖之间的关系并不排除其他宏量或微量营养素对MDCF-2在增重方面优于RUSF的贡献。
总之，为改善微生物群的营养干预提供了一种新的见解。
这些和其他研究的结果有助于加深我们对微生物如何与人类细胞和器官合作，从而影响发育生物学的理解，帮助相关产业科研人员开发微生物组导向疗法的方法，帮助开发构建儿童营养健康的新策略，以确保在出生后的头几年形成健康的微生物组，尽可能规避儿童营养不良风险。
同时，随着人工智能技术及高通量测序等先进技术的不断发展，整合食物-微生物-人体交互作用研究，通过对婴幼儿的肠道菌群进行定期检测，可以帮助家长更好地监测儿童肠道菌群的变化，及时发现异常，采取相应的纠正措施，有利于促进儿童的身心健康发育。
谷禾健康
酒精与健康
饮酒作为一种特殊的文化形式，在我们国家有其独特的地位，在几千年的发展中，酒几乎渗透到日常生活、社会经济、文化活动之中。
据2018年发表的《中国饮酒人群适量饮酒状况》白皮书数据显示，中国饮酒人群高达6亿。酒精暴露是一种环境刺激，可显著改变许多生理、心理以及周围和中枢神经系统过程。从心脏和肝功能，到对肠道微生物组和内分泌途径的影响，酒精对全身和大脑都有广泛的影响。
众多的研究表明酒精本身可以产生双重效果，当然，这取决于饮酒量和酒的生产方式。
▸ 低-中剂量
低度至中度酒精对肠道微生物组、肠道代谢物和免疫相关疾病甚至一些癌症似乎起保护和有益作用。
▸ 高剂量
高剂量酒精或长期酗酒对胃肠道、肠道微生物组、免疫细胞和营养物质起破坏和损害作用。
目前的证据还表明，不同剂量的酒精在体内不同组织部位发挥不同的作用。
总体来说，过度饮酒，尤其在青少年和部分职业人群中占比越来越高，带来的伤害和健康风险不容忽视。过度饮酒会导致许多不良的病理健康影响和沉重的医疗保健负担。
根据世界卫生组织最新的通报指出，全球每年大约有超过300万人因过量饮酒而被夺去生命，其死亡人数已经超过爱滋病、暴力和交通事故死亡人数的总和。在饮酒所造成的直接或间接的死亡事件中，男性饮酒带来的风险尤为突出。
酒精引起的胃肠道功能以及微生物群组成和代谢的变化，内毒素血症的肠道通透性与全身性炎症和组织损伤/器官病变相关。
在过去的十年中，肠道，特别是肠道微生物群与酒精性肝病之间的关联引起了研究人员的关注。酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收，并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症，包括短链脂肪酸和微量元素，这些元素会影响免疫功能并导致肝和其它器官损伤。
而且，酒精引起的微生物组改变和肠道屏障完整性下降会对中枢神经系统产生深远影响，导致抑郁、焦虑和对酒精的渴望增加，从而增加酗酒行为，造成恶心循环。
目前，酒精的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。然而，这些干预措施都存在着一定的局限性，例如药物治疗可能会产生副作用，心理治疗需要长时间的治疗过程，社会支持需要家庭、朋友等的积极配合。
因此，寻找一种更加有效、安全、方便的治疗方法成为了当前治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的研究重点。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群可能成为新的治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的途径。新兴研究表明，通过调节肠道菌群可以减轻酒精成瘾的症状，例如减少饮酒量、降低戒断症状等。
本文将介绍酒精摄入或饮酒与肠道菌群及其代谢，肠内外健康的关系。
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本文目录
01 饮酒如何影响健康
酒精进入人体过程
酒精和肠道
酒精带来的有害影响
适量酒精带来的益处
02 轻中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用
短链脂肪酸
多不饱和脂肪酸
自身免疫性糖尿病
自身免疫性甲状腺疾病
系统性红斑狼疮
类风湿关节炎
多发性硬化症
03 高剂量酒精对肠道菌群及其代谢物和营养物质的促炎作用
高剂量酒精对肠道菌群组成的影响
高剂量酒精对肠道屏障功能的影响
高剂量酒精对肠道微生物代谢物的影响
长期饮酒对营养状况的影响
高剂量酒精对肠道炎症和黏膜免疫的影响
04 酒精对相关疾病的影响
酒精与肠-肝轴和肝病
-酒精代谢
-酒精相关性脂肪变性
-酒精性脂肪性肝炎
-酒精引起的纤维化和肝硬化
-肝癌
酒精与胃肠道疾病
酒精和营养不良&肥胖
-营养不良
-肥胖
酒精和心血管疾病
-血脂概括
-高血压
05 酒精与肠脑轴和酒精成瘾
06 干预措施
酒精（乙醇）是一种水溶性小分子，通过胃和近端小肠进入血流，然后分布到全身。它首先进入门静脉，门静脉直接排入肝脏，这是接触酒精最多的地方。肝脏消除了大部分酒精 (90%)，而 2–5% 以原形通过尿液、汗液和呼吸排出。
身体第一个直接接触酒精的器官系统是消化系统；因此，从口腔到直肠，几乎消化系统的每个部分都会受到酒精的影响。
酒精对消化系统的病理影响部分取决于肠-肝轴。这种由肠肝循环促进的双向关系涉及消化和细菌产物从肠道到肝脏的运输，以及胆汁、抗体和细胞因子返回肠道。
过量酒精摄入已被证明会通过破坏肠道微生物组成、代谢组和肠道上皮屏障来改变这一轴。这些干扰最终会对营养吸收产生连锁反应。
酒精对肠道的影响
Pohl K et al. Nutrients. 2021,13(9):3170.
CTP：连接蛋白跨膜蛋白；JAM：连接粘附分子；EtOH：酒精。
( a ) 酒精对肠粘膜的组织学影响（细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失）。
( b ) 酒精引起的紧密连接破坏，因管腔短链脂肪酸浓度降低而加剧。
( c ) 酒精引起的生态失调导致短链脂肪酸和氨基酸浓度降低。
( d ) 次级胆汁酸浓度增加，与甘氨酸结合的比例增加。
( e ) ( a – d ) 导致的营养缺乏。
酒精对人体的影响是双重的，既有正面的作用，也有负面的作用。
▼
过量饮酒对人体各部位可能引起的有害影响
– 嘴
饮酒会刺激口腔和喉咙，这会增加患口腔癌的风险。
– 食管
酒精从口腔进入胃部时会引起刺激，从而增加患食道癌的风险。
– 胃
酒精会引起胃壁刺激和随后的炎症，这种情况也称为胃炎。胃壁过度刺激或发炎会导致受影响区域出血和溃疡。
此外，饮酒会导致营养吸收不良，从而使个人患上一系列其他疾病的风险更高。
– 大/小肠
饮酒会抑制大肠和小肠内的营养吸收。肠道蠕动也会受到影响并导致腹泻。
– 胰腺
酒精会导致胰腺发炎，也称为胰腺炎。酒精还会影响胰腺产生胰岛素的方式，如果不停止饮酒，最终会导致个体患上糖尿病。
– 肝脏
酒精是通过 ADH 和 CYP2E1 代谢的，这两种酶都是肝脏的重要功能酶。
通过干扰这些酶的正常功能并产生有害的副产物，对肝脏的影响可能包括肝脏炎症或肝炎、肝硬化、黄疸。
饮酒过多的人可能的直接有害影响
长期酗酒的危害
长期饮酒是全世界最常见的死亡原因之一。根据世界卫生组织的数据，全世界有 23 亿人饮酒，其中约 7500 万人被归类为患有酒精障碍。
酒精滥用会对多个终末器官造成损害，主要是肝脏、肠道和大脑，从而引发多系统损伤。
酒精中毒对全球发病率和死亡率有显著影响，每年约有 5.3% 的死亡是由有害饮酒造成的（世卫组织，2018 年）。一项针对印度南部农村 167,343 名成年受试者的研究发现，每天饮酒 30 年或更长时间会增加癌症相关死亡率的总体水平。
大量饮酒通常与患癌症的风险增加有关；然而，具体的剂量反应关系因癌症部位而异。
——饮酒量越多，肝癌风险越高
最近对涉及 19 组肝癌（即肝细胞癌）受试者的 16 篇文章进行的荟萃分析发现，与不饮酒者相比，饮酒量与肝癌风险之间存在线性关系。
因此，每天饮用 3 杯酒精饮料与风险增加相关，而每天饮用约 7 杯酒精饮料则风险增加高达 66%。
——不同种类乳腺癌，饮酒风险不同
乳腺癌风险也存在类似的线性关系。虽然饮酒总体上与女性患乳腺癌的风险较高有关，但这种关联并不适用于所有类型的乳腺癌。
在参加妇女健康倡议的女性中，饮酒者患雌激素阳性乳腺癌的风险增加。
而与从未饮酒的女性相比，饮酒者患三阴性乳腺癌的风险降低。
注：三阴性乳腺癌，孕激素、雌激素受体以及Her-2即表皮上皮生长因子,都是阴性，叫三阴性乳腺癌。
总之，饮酒和滥用酒精与多种癌症有关，并且这些关联的数量还在不断增加。与此同时，现在越来越清楚的是，酒精对某些慢病和癌症具有预防作用。此外，尽管酒精在预防某些癌症方面具有潜在的有益作用，但重要的是要记住，不能忽视长期酗酒的有害影响。
可能会增加以下疾病的易感性：
酒精引起的肠道菌群和代谢功能的变化可能导致
虽然酒精的新陈代谢看起来相当简单，但酒精的有害影响最常与新陈代谢过程相关，而新陈代谢过程通常会导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸加氢 (NADH) 的过量产生。
大量的 NADH 会导致乳酸，从而导致体内酸中毒，以及葡萄糖合成不足，从而导致低血糖。
▼
虽然大多时候我们都认为饮酒会带来许多有害影响，但过去几年进行的几项临床研究表明，适度饮酒实际上可以促进许多健康益处，例如：可能有助于降低患心脏病和死亡、缺血性中风、糖尿病的风险。这些益处的前提是要适度饮酒，那么什么是适度饮酒？
根据疾病预防控制中心的说法：
轻度饮酒：每周喝三杯或更少的酒精饮料。
适度饮酒：女性每天喝一杯酒精饮料，男性每天喝两杯。
大量饮酒：女性每天喝四杯或更多酒，男性每天喝五杯或更多酒。
注：这个定义在不同的研究中存在差异。由于参与者的主观记忆和准确的报告，准确的人类消费量很难量化。
适度饮酒具体是如何带来益处的？
适量的酒精已被证明可以提高高密度脂蛋白 (HDL) 的水平，这是一种“好”胆固醇，实际上这已经从你的身体中去除了有害的胆固醇。
当一个人的 HDL 水平较高时，它们就能更好地保护自己免受心脏病的侵害。
适度摄入不含酒精的啤酒，可以通过补充生物活性多酚和酚酸，以及通过有益菌丰富肠道微生物群多样性，对人体健康产生积极影响。
——适量饮酒与血癌发病率较低相关
有趣的是，饮酒还与几种血癌的发病率较低有关，包括非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和多发性骨髓瘤。对与瑞典癌症登记处相关的 420489 名被诊断患有酒精使用障碍 (AUD) 的人进行的分析还发现，他们患白血病、多发性骨髓瘤和霍奇金病的风险较低。
最近的另一项研究还表明，饮酒与白血病风险增加无关，事实上，少量饮酒（每天少于或等于一杯）与白血病发病率降低 10% 有关。
——适量饮酒与甲状腺癌和肾细胞癌风险降低有关
在肾细胞癌的案例中，男性和女性的饮酒量低至每天 1 杯，风险也会降低，而更高的酒精摄入量并没有带来进一步的好处。
——适度饮酒与直肠腺癌呈负相关
一项针对结肠和直肠腺癌的回顾性观察性研究表明，适度饮酒（每天少于 14 克）与直肠癌的发病率呈负相关。研究人员还发现，适度摄入啤酒，尤其是葡萄酒与远端结直肠癌呈负相关。
酒精在体内具有多效性
10.1080/19490976.2021.1916278
在高剂量下，酒精会破坏肠道屏障的稳定性，并可能导致肠道微生态失调、细菌壁产物、脂多糖 (LPS) 增加，后者会刺激免疫细胞上的 Toll 样受体 (TLR)，并导致单核细胞、T 细胞、细胞因子和免疫球蛋白 (IgG) 水平以及 B 细胞减少。反过来，循环的炎性细胞因子、IgG 和免疫细胞会导致终末器官损伤。
在中低剂量下，酒精已被证明可以改善自身免疫性疾病的风险和进展。
低剂量酒精可能通过增加Akkermansia muciniphila对炎症产生积极影响和其他保护性肠道微生物，并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸 (PUFA)、高密度脂蛋白 (HDL) 和一氧化氮 (NO)。
接下来展开讨论低-中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用，以及高剂量酒精带来的健康危害，包括免疫系统、肠道菌群及其代谢产物、营养物质等多方面。
酒精可能对自身免疫性炎症产生有益影响的一个重要方式是通过其对肠道中脂肪酸代谢的影响。
众所周知，高剂量酒精会导致脂肪酸失调和发展为脂肪肝疾病，而在低剂量时，酒精可能有助于产生肠道衍生的抗炎脂肪酸，例如短链脂肪酸(SCFAs) 和多不饱和脂肪酸 (PUFAs)。
短链脂肪酸
低度至中度饮酒可以通过两种方式调节短链脂肪酸的产生：
1、通过改变肠道中产短链脂肪酸菌
低度至中度酒精会改变肠道中产生短链脂肪酸的微生物群，例如Akkermansia muciniphila。
短期饮酒（5 天 0.8 g/kg 胃内）会升高小鼠的Akkermansia muciniphila水平，而在消耗同等酒精强度的发酵米酒 (FRL) 的组中未观察到升高。
2、通过乙酸盐产生
酒精本身会代谢成短链脂肪酸、乙酸盐，并且喂食 Lieber-DeCarli 饮食 8 周的动物与对照组相比显示乙酸水平升高。
Lieber-DeCarli 饮食
Lieber-DeCarli 饮食是一种常用于动物实验中的饮食方案。它是由两位科学家 Lieber 和 DeCarli 在 1980 年代开发的，旨在为动物提供一种高度可控的饮食，也就是说可以根据实验需要增加或减少某种营养素的含量，以便研究不同营养素对健康和疾病的影响。
Lieber-DeCarli 饮食的特点是含有高浓度的葡萄糖和脂肪，而蛋白质含量相对较低。这种饮食的能量密度非常高，因此可以使动物快速增重。
Lieber-DeCarli 饮食在动物实验中应用广泛，特别是在研究肝脏疾病、肿瘤、代谢疾病等方面。由于该饮食的成分非常可控，可以帮助研究人员更准确地评估不同营养素对健康的影响，因此被广泛应用于基础医学和临床研究中。
需要注意的是，Lieber-DeCarli 饮食虽然在动物实验中应用广泛，但并不适合人类长期食用。这是因为该饮食的成分并不符合人类的膳食建议，长期食用可能会导致营养不良和健康问题。
多不饱和脂肪酸
低度至中度酒精保护自身免疫性疾病的另一个潜在机制，可能依赖于酒精在必需多不饱和脂肪酸代谢中的重要作用，如二十二碳六烯酸 (DHA) 和二十碳五烯酸 (EPA)。这些多不饱和脂肪酸(PUFA)可以减少活性氧的形成并充当抗炎分子。
低至中等剂量的酒精已被证明会增加多不饱和脂肪酸的产生，而在高剂量酒精下，由于脂肪酸分解代谢增加，多不饱和脂肪酸浓度会降低。
值得注意的是，多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸衍生物，如分解素、脂氧素和与自身免疫性疾病的缓解有关。
此外，多项研究还表明，多不饱和脂肪酸的增加具有心脏保护作用。由于心血管健康正在成为自身免疫性疾病结果的一个重要因素，这可能是另一种由低度至中度酒精介导的保护机制。
鉴于促炎特性，饮酒可能会导致自身免疫性疾病的风险增加或恶化。事实上，在某些炎症性疾病中，例如肠易激综合征 (IBS) 和常年性过敏，大量饮酒与疾病发作之间存在直接相关性。然而，适度饮酒似乎可以降低疾病风险、严重程度和进展。
这里介绍几种酒精相关的自身免疫性疾病，包括自身免疫性糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等，适度饮酒可降低其风险。
自身免疫性糖尿病
适度饮酒的有益作用已在成人非自身免疫性2 型糖尿病和自身免疫性 1 型糖尿病 (LADA) 中得到证实。
每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%
在一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中，与每天摄入 0.01–2 g 的患者相比，每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%。这项研究还指出，与饮酒者相比，戒酒者的抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD Ab) 水平更高，C 肽水平更低，对男性的影响更为明显。
注：抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD-Ab) 在1型糖尿病发病前期和发病时多为阳性，而在正常人群及2型糖尿病患者中多为阴性。
葡萄酒的效果显著，可能与葡萄酒中的多酚类抗氧化物质相关
在另一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中，发现摄入量超过 25 克/天的男性和女性的风险降低了 46%。这种效果似乎在抗 GAD 抗体水平低的患者中最强，并且与啤酒或白酒消费者相比仅限于葡萄酒饮用者。作者推测，抗 GAD 抗体水平较低的患者可能与 2 型糖尿病患者最相似，可能是葡萄酒中的多酚和羟基二苯乙烯类物质促进了酒精在自身免疫中的抗氧化或抗炎作用。
自身免疫性甲状腺疾病
与糖尿病类似，适度饮酒已被证明对自身免疫性甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症均有保护作用。
例如，与对照组相比，适度饮酒与甲状腺功能减退症和格雷夫氏病的风险降低呈剂量依赖关系，无论性别或饮酒类型如何。
几项研究还发现，适度饮酒 >10 单位/周或每天至少饮酒 35 克，与自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺过氧化物酶抗体阳性的发生概率较低有关。
系统性红斑狼疮（SLE）
多个病例对照、队列和横断面研究已经确定适度饮酒与系统性红斑狼疮风险之间存在显著的剂量依赖性关联。
在一项荟萃分析中，适度饮酒的保护作用与系统性红斑狼疮的持续时间有关，与治疗少于 5 年的患者相比，治疗少于 10 年的患者具有显著性。
另一项研究得出结论，适度饮酒可能会降低 ANA 阳性患者进展为系统性红斑狼疮的概率。
注：系统性红斑狼疮（SLE）是临床上最为常见的自身免疫性疾病之一。SLE的实验室检查包括多种项目，抗核抗体（ANA）是其中较为经常检测的项目之一。ANA阳性尤其是ANA核型为核均质性的结果往往与SLE具有较高的相关性，故临床上往往以此结果联合其他检查并结合患者症状作为诊断SLE的依据。
类风湿关节炎
与甲状腺疾病、糖尿病和系统性红斑狼疮类似，多项流行病学研究和几项机制研究支持轻度至中度酒精以 J 型或 U型剂量依赖方式在类风湿关节炎中发挥保护作用。
适度饮酒女性：较低的风险，较高的生活质量
在一项荟萃分析研究中，男性和女性的类风湿关节炎风险在10年内均有所降低，其中女性的风险降低幅度最大。
在其他研究中，与男性相比，适度饮酒的女性报告了较低的疾病活动和较高的生活质量。
然而，也有文献记载：酒精可能会阻止男性的放射学进展，并增加女性的放射学进展。与不饮酒的患者相比，中度饮酒的类风湿关节炎患者的改良健康评估问卷得分（提示功能状态改善）也显著降低。这种影响在HLA-DRB1共享表位阳性的患者中更强。
因此，类风湿关节炎患者的酒精、性别和基因构成之间可能存在有益但复杂的关系。
在类风湿关节炎中，适度饮酒与CRP 水平、IL-6水平的关联
在类风湿关节炎（RA）中，已注意到 CRP 水平呈 J 型关联：每周饮用 1-7 杯酒的患者 CRP 水平最低。
51 名适度饮酒的类风湿关节炎患者在症状出现前与 IL-6 水平呈 U 型关联，饮酒与可溶性肿瘤坏死因子受体 2 (TNFR2) 水平呈负相关。
适度饮酒：ACPA阳性患者类风湿关节炎风险降低
由于酒精会导致肝损伤，一项评估饮酒与肝脏炎症之间关系的研究报告称，每周饮酒量大于 21 单位与转氨酶相关，而每周饮酒量小于 14 单位则没有。适度饮酒还与抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPA) 阳性患者的类风湿关节炎风险降低 50% 相关，并且与 ACPA 阴性类风湿关节炎患者的疾病风险降低 30% 呈反比剂量反应关系。
在类风湿关节炎小鼠模型中也注意到酒精对免疫系统的剂量依赖性影响。
适度饮酒：胶原性关节炎发病率下降
在胶原性关节炎 (CIA) 模型中，与非酒精对照组相比，适度饮酒的小鼠的 CIA 发病率降低了 40%，放射疾病严重程度降低了 50% 以上。
饮酒小鼠的 IL-21 和 IL-17A、中性粒细胞、单核细胞、浆 B 细胞和 IgG 水平也较低。酒精和乙酸盐都会影响体外和体内T 滤泡辅助 (TFH ) 细胞的功能状态，从而抑制 IL-21 的分泌。
这些发现很有趣，因为 TFH细胞通常存在于类风湿关节炎患者的滑膜关节中，也是肠道免疫的重要介质，表明肠道免疫过程与类风湿关节炎之间可能存在联系。
在另一项 CIA 研究中，适度饮酒（10% 乙醇水溶液）通过增加内源性睾酮、抑制核因子 B 活化和下调白细胞迁移来延缓 CIA 的发作并改善其进展。
多发性硬化症（MS）
同样，在多发性硬化症中，也有证据表明，适度饮酒在降低疾病风险和/或疾病进展方面具有保护作用。几项大型人口研究表明：
酒精与男女多发性硬化症风险之间存在剂量依赖性负相关
适度饮用红酒似乎与较低的扩展残疾状态量表评分相关，这表明功能有所改善，尽管适度饮酒的患者在脑部 MRI 上表现出 T2 病变体积增加。
相反，大量饮酒可能会增加患多发性硬化症的风险，尤其是男性。
也有研究认为剂量和多发性硬化症风险之间没有关联，性别可能是一个变量
一些研究指出，不同剂量的酒精与患多发性硬化症的风险之间没有关联。在这些研究中，性别可能是一个变量，可以解释酒精对多发性硬化症的影响。
例如，在一项女性护士健康研究（NHS）I和II中，不同类型的酒精与多发性麻痹症的风险没有关联。尽管这是一项针对英国国家医疗服务体系两项研究中超过90000名女性的大型研究，但258例多发性硬化症患者的队列相对较小，与男性相比，女性可能没有经历到酒精的保护作用。
例如，在多发性硬化症的动物模型，即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，最近的研究表明，主要是雄性小鼠在适度饮酒后疾病评分有所改善。
以上是低-中剂量酒精带来的健康益处，“凡事皆有度，过犹不及”。接下来章节来看过量饮酒可能带来哪些不利影响。
酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收，并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症，包括短链脂肪酸和微量元素，这些元素会影响免疫功能并导致肝损伤。在某些人中，长期酗酒会导致肝病从脂肪肝发展为肝硬化和肝细胞癌。
持续酗酒会改变肠腔pH 值，促进病原体过度生长，并且还与肠道微生物群功能的改变有关，因为它会改变与肠屏障功能障碍有关的特定代谢物分泌物。酒精使用障碍患者通常表现出血浆细胞因子水平升高，例如 TNF-α、IL-10 和 CRP，这表明慢性、低度、全身性炎症。
几项研究调查了饮酒对动物和人体模型的影响，并一致表明过量饮酒与肠道微生态失调的发展有关。
简而言之，酒精已被证明可以增加变形杆菌、肠杆菌和链球菌的相对丰度，并降低拟杆菌、阿克曼氏菌和粪杆菌的丰度。其他还包括抗炎细菌（如Faecalibacterium prausnitzii和双歧杆菌等）水平下降。
在人类酒精使用障碍 (AUD) 研究中，生态失调的特征是：
扩展阅读：
肠道细菌四大“门派”——拟杆菌门，厚壁菌门，变形菌门，放线菌门
然而，并非所有研究都注意到厚壁菌门对高剂量酒精的反应有所减少。例如，在猕猴中自愿自我给予慢性高剂量酒精会导致拟杆菌减少、厚壁菌门升高，并且在饮酒期间完全没有Akkermansia muciniphila，而戒酒则恢复了基线细菌种类。
肠道微生物群稳态的破坏与这些疾病有关
Engen PA et al., Alcohol Res. 2015;37(2):223-36.
此外，生态失调可能是由西方社会常见的环境因素引起的，包括饮食、遗传、昼夜节律紊乱和酒精饮料消费。
在酒精成瘾者中，饮酒会破坏肠道屏障功能，也称为肠漏症。肠道屏障由肠细胞、杯状细胞和影响粘液层内肠道微生物组的抗菌物质以及固有层中的众多免疫细胞组成。
酒精引起的生态失调通过其对肠道完整性的病理影响促进急性（例如，酒精性肝炎）和慢性（例如，酒精相关性肝硬化）肝病的发展。
肠粘液屏障在肠道的免疫功能中起着至关重要的作用，它的破坏会导致这些疾病状态。在这个屏障中，相邻的肠细胞被顶端“紧密连接”蛋白 claudins、occludin 和 zona occludens 结合在一起，防止病原体相关分子颗粒 (PAMP) 和细菌内毒素等管腔内容物意外转移到门脉循环中。
饮酒引起的生态失调与这些紧密连接的破坏有关。因此，随后的免疫功能障碍和循环促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和IL-1β）的增加进一步破坏了肠道屏障。
扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？
酒精相关的微生态失调不可避免地会影响肠道代谢，包括短链脂肪酸 (SCFA)、氨基酸和胆汁酸的显著变化。
短链脂肪酸
短链脂肪酸在维持紧密连接方面的作用越来越明显。短链脂肪酸是肠道菌群对难消化膳食纤维进行厌氧发酵的产物。
对酒精使用障碍患者的粪便代谢组分析显示，短链脂肪酸减少，这可能部分是由于生态失调对粪杆菌等产短链脂肪酸菌产生负面影响。一些小鼠模型表明，以高纤维饮食、益生菌或饮食调整形式补充短链脂肪酸，可增强肠道上皮完整性，并减少酒精模型中的肝损伤。
氨基酸
从饮食中获得的必需氨基酸（例如赖氨酸）和非必需氨基酸（例如谷氨酸）都会受到酒精影响。据推测，这是由于生态失调导致微生物-宿主共同代谢紊乱的结果。
虽然管腔氨基酸浓度会随着饮酒而下降，但一些氨基酸（如酪氨酸和苯丙氨酸）的血清水平会升高，这表明失调微生物组的代谢和吸收特征发生了改变。这种代谢失衡可能在活性氧 (ROS) 和有毒中间体水平升高的过程中发挥作用。
胆汁酸
胆汁酸已被证明在人类和大鼠饮酒后的血清和管腔内容物中都会发生变化。初级（由肝脏合成）和次级（来自细菌代谢）胆汁酸主要在小肠中发挥多种功能，并通过其类固醇结构在脂质吸收、胆固醇稳态以及激素作用中发挥关键作用。
在健康的肠肝循环中，初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合形成分泌到肠腔中的胆汁盐。然后肠道微生物群将这些代谢为次级胆汁酸，在将它们循环回肝脏之前去除牛磺酸/甘氨酸基团。饮酒通过增加次级胆汁酸的比例和胆汁酸的总浓度，以及增加与甘氨酸而非牛磺酸结合的比例来破坏这一点。
这是由于生态失调降低了牛磺酸的生物利用度和肠肝循环率增加所致。这种破坏的后果尚不完全清楚；然而，在饮酒过程中更普遍的甘氨酸结合酸可能毒性相对更大，尽管管腔浓度高但胆汁酸的合成增加导致肝脂肪变性。
长期饮酒会减少营养吸收并导致营养不良。肠道通透性、胆汁酸概况和微生物组的改变都促成了这一点，此外，酒精代谢过程中释放的有毒代谢物和 ROS 会对肠道造成结构损伤。
特别是，长期饮酒已被证明会导致细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失。其后果是维生素 A、B1（硫胺素）、B2（核黄素）、B6（吡哆醇）、C、D、E 和 K 以及叶酸、钙、镁、磷酸盐、铁和微量元素锌和硒的不同程度的缺乏。
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所有患有慢性酒精使用障碍的患者都要接受全面的营养评估，因为这些缺乏症因人而异，例如铁可能缺乏或过量。
除了上述机制外，重度饮酒者每天从营养不良的酒精饮料中获取高达 50% 的热量摄入 。此外，应该注意的是，除了慢性酒精滥用的症状影响（例如，呕吐、厌食和腹痛）之外，该群体中的社会因素（例如贫困和获得营养“完整”的饮食）也可能导致营养不良。
微生物组从高剂量酒精喂养的小鼠，转移到未接触酒精的无菌小鼠，已被证明会在受体小鼠中诱发肠道炎症。
酒精通过影响肠粘膜免疫诱发炎症
肠道炎症是由免疫系统对酒精及其代谢物产生的炎症反应引起的。酒精通过多种机制影响肠粘膜免疫。特别是，它可能首先降低粘膜中的先天免疫反应，导致对肠道病原体的易感性增加。
随后，正如在细胞培养研究中发现的那样，酒精可能会触发免疫系统反应和促进炎症反应的分子上调，包括释放炎症免疫细胞，例如白细胞和肥大细胞。
研究还表明，酒精可以直接调节先天免疫和适应性免疫，进一步促进肠道和肠道源性炎症。例如，一项针对小鼠的研究发现酒精会抑制肠道清除有害细菌的免疫反应，而其他研究发现酒精会抑制肠道粘膜免疫细胞的活性。
酒精通过引起肠道菌群失调诱发炎症
酒精相关的细菌过度生长和生态失调可能导致肠道内毒素产生增加，内毒素可与肠粘膜上的细胞结合，引起局部炎症，并易位至肠外部位，引起全身炎症。
微生物群失调可导致肠道通透性受损，并通过肠道细菌内毒素、LPS 的系统易位、免疫细胞上 TLR 和NF-kB 的激活以及炎症 iNOS 的诱导促进炎症。
酒精通过肝毒性诱发炎症
肝毒性会干扰肝脏解毒物质的能力，从而导致酒精的有毒代谢物乙醛在全身蓄积。此外，LPS 介导的肝脏驻留巨噬细胞 Kupffer 细胞的激活进一步促进了促炎细胞因子的释放和全身炎症的传播。
其他研究发现酒精影响粘膜免疫的多种方式，包括：
酒精对先天免疫系统和适应性免疫系统的影响具有剂量依赖性。
酒精对小胶质细胞（中枢神经系统的先天免疫细胞）具有显著的剂量依赖性影响
在急性酒精滥用的小鼠模型中：
酒精还以剂量依赖的方式调节适应性免疫系统
长期适度饮酒会导致 T 细胞和 B 细胞活化和增殖，而长期大量饮酒则与 T 细胞和 B 细胞耗竭和凋亡以及免疫球蛋白增加有关。
此外，长期酗酒会改变 T 细胞表型，导致幼稚 T 淋巴细胞百分比下降和记忆 T 细胞百分比升高。相反，适度饮酒与滤泡辅助性 T (T FH )细胞的调节有关。
细胞因子和炎症标志物也以剂量依赖的方式受到酒精的影响。例如，C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 6 (IL-6) 在人类重度饮酒者中升高，但与不饮酒者相比，在适度饮酒者中相对降低。
CRP 效应也可能是性别二态的，一些研究表明酒精引起的 CRP 降低是女性特有的，也有其他研究表明适度饮酒会以 U 形模式降低 CRP，而与性别无关。
以上是高剂量酒精对肠道屏障、肠道菌群及其代谢产物、营养状况、免疫系统等方面的影响。接下来章节我们具体来了解一下酒精相关疾病，包括肝病、胃肠道疾病、营养不良、肥胖、心血管疾病等。
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酒精代谢
肝肠微生物轴在营养吸收和肝毒性中起着重要作用，其中肝脏是营养物质、毒素和肠道血液供应的细菌代谢产物的第一道过滤器。
酒精性肝病 (ALD) 是一种由过量饮酒引起的疾病，是全球医疗保健的负担。酒精性肝病涵盖范围广泛的肝损伤，包括无症状脂肪变性、酒精性脂肪性肝炎 (ASH)、纤维化、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。
酗酒患者发展为酒精性肝病的易感性是高度可变的，并且其向更晚期的进展受若干因素（即酒精滥用的量和持续时间）的强烈影响。
其中，肠道微生物群及其代谢物最近被确定为酒精性肝病病理生理学中最重要的。
酒精滥用会引发肠道菌群分类组成、粘膜炎症和肠道屏障紊乱的定性和定量改变。肠道通透性过高导致活致病菌、革兰氏阴性微生物产物和促炎性内腔代谢物转移到血液中，进一步证实了酒精引起的肝损伤。
酒精在肝脏中的代谢
酒精在肝脏中的代谢是了解其在酒精相关肝病发病机制中的作用的关键。酒精在肝细胞中主要通过乙醇脱氢酶代谢为乙醛，然后通过乙醛脱氢酶代谢为乙酸。
乙醛是一种高反应性蛋白质，会导致肝损伤。它与脂质、蛋白质和 DNA 结合形成潜在的免疫原性加合物。这些加合物可产生适应性免疫反应，导致肝细胞损伤和炎症。
线粒体结构改变可导致功能障碍，包括 ATP 生成减少、ROS 生成和乙醛脱氢酶活性降低。乙醛也是肝纤维化进程中的关键代谢物。它可以促进肝星状细胞 (hepatic stellate cells, HSCs) 中胶原 I 的合成，乙醛加合物刺激炎性细胞因子和趋化因子的释放。
乙醇脱氢酶途径可有效代谢少量酒精，但在长期接触酒精时，该途径会变得饱和，并且会显著诱导 CYP2E1。向 CYP 途径的转变导致 ROS 的产生，从而导致氧化应激。
ROS 与蛋白质结合，改变它们的结构和功能特性，并可能充当新抗原。ROS 还可以直接与 DNA 结合，造成损伤，或导致脂质过氧化产物，如 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 和丙二醛 (MDA)，从而产生高度致癌的 DNA 加合物。
此外，在慢性重度酒精摄入中，由于乙醛介导的谷胱甘肽减少，肝脏的抗氧化清除系统受损。氧化应激的结果是诱导肝细胞凋亡和坏死。
酒精性肝损伤
编辑
图源：biorender
乙醛 (AA) 是造成酒精对肝脏的大部分毒性作用的原因。乙醛极度亲脂，导致形成乙醛加合物——丙二醛 (MDA) 和 4-羟基壬烯醛 (4-HNE)。这与活性氧 (ROS) 一起导致 DNA 损伤和遗传毒性。
乙醛还会诱导各种细胞器（例如线粒体和内质网）的功能和结构改变。
MEOS：线粒体酶氧化系统；ADH：乙醇脱氢酶。
酒精相关性脂肪变性
脂肪变性的特征是肝细胞中脂肪（甘油三酯、磷脂和胆固醇酯）的积累，是肝脏对长期饮酒的最早反应，几乎普遍存在于慢性重度饮酒者中。
虽然它在减少饮酒后是完全可逆的，但它的存在与酒精相关肝病的进展有关，最近的一项荟萃分析发现肝硬化的年进展率为 3%。 肝脂肪变性可能通过更大的脂质过氧化和氧化应激增加肝脏炎症（脂肪性肝炎）、纤维化和肝硬化的风险。
然而，进展不仅受饮酒量的影响，还受其他因素的影响，包括性别、共存的肝病、吸烟和遗传。
慢性酒精摄入通过增加肝脂肪生成和减少肝脂肪分解导致肝脂肪变性
酒精通过多种机制诱导肝脂肪变性
图源：biorender
↑：增加；↓：减少；HSC：肝星状细胞。
酒精性脂肪性肝炎
肝脏炎症强烈影响纤维化、肝硬化和最终肝细胞癌的发展
酒精引起的肠漏症导致病原体相关分子模式(PAMP) 输送到肝脏。PAMP 与受损细胞释放的损伤相关分子模式一起激活单核细胞、巨噬细胞、枯否细胞和肝实质细胞上的先天受体【Toll 样受体 (TLR) 和 NOD 样受体 (NLR)】。
通过这些受体发出的信号导致包括 NF-κB 在内的促炎转录因子的转录增加以及促炎趋化因子和细胞因子的产生。
净效应是单核细胞、中性粒细胞和 T 细胞的流入，导致细胞死亡和肝星状细胞 (HSC) 激活的可溶性介质的释放。
除了对酒精激活的促炎性免疫反应外，酒精性肝炎患者还有免疫功能障碍的证据。肠道来源的 PAMP 对单核细胞的激活导致 T 细胞耗竭，同时产生抗炎 IL-10 的 T 细胞数量减少，单核细胞和中性粒细胞功能受损 。
酒精引起的炎症
酒精对先天免疫和适应性免疫均有影响。酒精不仅会诱发肠道菌群失调，还会增加肠道通透性。病原体相关分子模式 (PAMP) 如脂多糖与 Kupffer 细胞上的 TLR4 受体相互作用，并通过 NF-κB 途径产生促炎细胞因子和趋化因子，导致肝脏炎症。
乙醛诱导各种蛋白质的结构变化并产生新抗原，从而引发适应性免疫反应并导致肝脏炎症。
CCL2：CC基序趋化因子配体2；DAMPs：损伤相关分子模式；4-HNE：4-羟基壬烯醛；IL：白细胞介素；MDA：丙二醛；NF-κB：核因子 kappa B；ROS：活性氧；TLR4：toll 样受体 4；TNFα：肿瘤坏死因子α；↑: 增加; ↓：减少。
肝细胞死亡通过多种机制发生
包括细胞凋亡、细胞焦亡、坏死和坏死性凋亡。
细胞凋亡是由直接酒精介导的肝毒性、氧化应激的诱导、存活基因 ( C-met ) 的抑制和促细胞凋亡信号分子（TNF-α 和 Fas 配体）的诱导引起的。
坏死、细胞肿胀和膜破裂也可以通过称为坏死性凋亡的程序化途径发生。
而细胞焦亡是一种依赖于 caspase-1 的程序性细胞死亡。
细胞死亡的模式可能受疾病状态的影响，早期酒精相关肝病中细胞凋亡占主导地位，但酒精性肝炎中炎性体激活驱动细胞焦亡和肝损伤扩散。
长期饮酒通过多种机制影响肝脏
doi.org/10.1111/jgh.16199
长期饮酒会导致肠道生态失调，从而导致肠道通透性增加、肠道细菌易位和病原体相关分子模式 (PAMP)，并通过 Toll 样受体 (TLR) 信号通路增加肝脏炎症和纤维化。
为什么有些人不喝酒也有可能得脂肪肝？
脂肪肝的发生与多种因素有关，包括肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等，也与外源性酒精和内源性酒精相关。这些因素会影响肝脏的代谢功能，导致脂肪在肝脏内积累，从而引起脂肪肝。
我们一般认为的酒精摄入是指外源性酒精，是通过饮酒等途径摄入的酒精。而内源性酒精则是由人体自身产生的一种酒精，主要产生于肠道中的细菌代谢过程中。这两种酒精对人体的影响有所不同。
内源性酒精对人体的影响相对较小，因为它的产生量较少。但是，如果肠道细菌失衡，导致内源性酒精产生过多，就可能会对人体健康产生负面影响，如肝脏疾病、代谢紊乱等。
酒精引起的纤维化和肝硬化
纤维化是肝脏对破坏性刺激的伤口愈合反应，在去除刺激后可逆。在长期大量饮酒的情况下，会发生慢性炎症和纤维化，导致宽频带纤维组织沉积，扭曲肝脏结构并改变肝脏血流，导致门脉高压及其相关并发症。
当肝纤维化发展到扭曲肝脏结构并形成结节时，患者会发展为肝硬化。
活化的星形细胞 (HSC) 引起的细胞外基质沉积是肝纤维化发生和发展的关键事件。其他细胞（门静脉成纤维细胞和肌成纤维细胞）的贡献较小。HSC 被炎性细胞因子和直接被酒精及其代谢物和 ROS 激活。活化的 HSC 通过分泌趋化因子和表达粘附分子来吸引和刺激循环免疫细胞，从而使炎症反应持续存在，进而激活静止的 HSC。
肝癌
肝硬化是一种癌前状态，会增加原发性肝癌的风险，最常见的是肝细胞癌(HCC)。在全球范围内，大约 30% 的肝细胞癌是由酒精引起的。
酒精本身是一种致癌物，在肝细胞癌的背景下，通过 ROS 诱导的损伤、炎症机制及其反应性代谢物乙醛，酒精在其发展中起着特定的作用。
在大量饮酒者中，CYP 通路活性增加会产生 ROS，导致 DNA 损伤，导致细胞周期停滞和细胞凋亡并破坏基因功能，从而增加癌发生。
酒精相关性肝病患者炎症通路的激活与癌症风险增加相关
尽管机制尚未完全阐明，但可能涉及促炎细胞因子促进 ROS 积累（关于ROS平衡与健康我们准备专门搞一个主题讲下）。细胞因子的产生也与血管生成和转移发展的上调有关。此外，酒精会抑制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应。
乙醛具有高反应性，并与 DNA 和蛋白质形成加合物，导致线粒体损伤和 DNA 修复机制的破坏。在具有遗传变异的人群中发现的乙醛水平升高会导致酒精脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性改变，这与重度饮酒者患肝细胞癌的风险较高有关。
扩展阅读：深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌
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胃肠道 (GI) 是与摄入体内任何物质的第一道接触线，特别容易受到毒素的损害。越来越多的研究表明，胃肠道健康状况不佳对身体的整体健康起着重要作用。任何可能导致胃肠道损伤的事情，其后果可能远远超出肠道。事实上，研究人员已经开始发现酒精，特别是如果长期大量饮酒，会引发肠道内启动的过程，从而促进全身炎症。
酒精使用障碍患者肠道通透性增加
对人类的研究表明，一部分酒精使用障碍 (AUD) 患者的肠道通透性实际上有所增加，这是使用称为 Cr-EDTA 的方法测量的，该方法检查口服铬的排泄。此外，那些患有酒精使用障碍且通透性增加的人更容易患肝病，表明肠道通透性可能是某些酒精使用障碍患者器官损伤的介质。
另一项研究表明，患有酒精使用障碍的人不仅肠道通透性增加，而且增加到足以让大分子通过肠道屏障。内毒素 – 也称为脂多糖 (LPS)，是大分子，同一项研究发现血浆内毒素水平随着肠道通透性的增加而增加。
酒精是如何诱导肠道通透性的呢？
简短的回答是通过破坏上皮细胞本身（跨上皮通透性）和破坏上皮细胞之间的空间（细胞旁通透性），它由紧密连接、细胞骨架和一些相关蛋白组成。
跨上皮渗透性是由直接细胞损伤引起的。例如：
肠道屏障调节肠道内部（食物和饮料流经的地方）和肠道内部上皮细胞层另一侧的细胞和血管之间的物质通道，包括微生物产物。
破坏肠道屏障有两种方式：
肠道屏障通透性增加，使细菌及其产生的毒素离开肠道，并通过血液渗入其他器官。
酒精及代谢物如何通过触发以上两种机制？
— 酒精及其代谢物通过直接破坏细胞和通过活性氧 (ROS) 引起的氧化应激等多种机制削弱细胞膜来触发跨上皮机制。
酒精会导致细胞死亡，从而导致肠道发生变化，包括粘膜溃疡、糜烂和主要位于绒毛尖端的上皮细胞丢失；乙醛形成导致直接细胞损伤的 DNA 加合物；和酒精代谢过程中释放的活性氧 (ROS) 通过氧化应激导致直接细胞损伤。
— 酒精的代谢物通过破坏产生连接细胞和稳定细胞骨架的蛋白质的紧密连接的蛋白质，来触发细胞旁路机制。
酒精及其代谢物通过作用于将两个相邻细胞融合在一起的紧密连接复合物而引起细胞旁通透性。例如，乙醛通过重新分配蛋白质来破坏紧密连接的稳定性；酒精及其代谢物改变紧密连接蛋白的表达；和酒精的非氧化代谢物导致紧密连接再分布，破坏其屏障功能。
此外，研究表明酒精会破坏细胞的细胞骨架，即赋予它们结构的细胞边界。还有越来越多的证据表明，酒精会导致 microRNA (miRNA) 的过度表达，这些小片段的非编码 RNA 会沉默基因表达。具体而言，酒精会导致 miRNA 过度表达，从而影响与肠道屏障完整性相关的基因。
酒精和胃肠道癌症
长期饮酒会增加患主要胃肠道癌症的风险，包括食道癌、胃癌和结肠癌（结直肠癌）。这种风险通常随着饮酒量的增加以及与其他生活方式相关因素（如吸烟或代谢综合征）的增加而增加。虽然酒精最初被认为是一种直接致癌物，但研究表明酒精引起的肠道炎症可能是罪魁祸首。
代谢综合征和肥胖中出现的全身性炎症会增加多种上皮癌的风险，包括胃肠道癌，这表明酒精引起的肠道炎症造成的全身性炎症状态，也可能导致酒精引起的胃肠道和其他器官癌症发生。这个过程像滚雪球，因为随着细胞转变为癌变状态，ADH 活性会增加，而 ALDH 活性可能会降低 。
这导致氧化速率增加和清除酒精代谢物的能力降低，这反过来又可以通过对 DNA、氧化应激和肠道炎症的直接影响进一步促进癌变。
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营养不良
酒精的能量价值及其对营养状况的影响
酒精是唯一提供能量 (7.1 kcal/g) 的精神药物。然而，它的卡路里被认为是“空的”，因为酒精摄入不能提供维生素和矿物质，并且它的过量摄入会导致营养状况的改变。
由于酒精的高能量值，人们普遍认为，过量饮酒会增加体重和肥胖的风险。尽管酒精密度高，但与不饮酒者相比，饮酒者的体重似乎并未增加。
当酒精摄入热量占总热量摄入的 50% 或更多时，由于微粒体乙醇氧化系统 (MEOS) 的激活，身体系统可能无法有效利用乙醇摄入提供的能量。以能量浪费为代价，MEOS 是乙醇氧化的主要肝脏途径。其诱导在戒酒后是可逆的。
饮酒与体重的关系及戒酒对营养状况的改善
在对 181 名每天消耗超过 80 克乙醇的住院男性进行观察性研究期间观察到，63.1% 的人患有厌食症，58.7% 的人体重减轻，17.8% 的人的 BMI 低于 20 kg/m2。经过三个月的戒酒期后，酗酒者的热量使用正常化，体重指数 (BMI) 和腰臀比 (WHP) 也有所增加。
作者认为，戒酒期间营养状况的改善可能是由于 MEOS 活性较低，从而减少了热量的浪费。
少量或中等程度饮酒的女性肥胖风险较低
酗酒患者因饮酒而出现代谢和营养障碍，并表现出在静息状态下大量使用能量，优先使用脂质作为能量来源，并且与对照组相比，脂肪组织比健康对照减少了 19%。
队列研究表明，与戒酒的女性相比，少量或中等程度饮酒（最多 30 克/天）的女性体重增加和肥胖的风险较低，而其他研究已经达到无论受试者的性别如何，都得出相同的结论。
研究评估了酗酒者脂肪和肌肉组织长期变化的预后价值以及戒酒对这些变化的影响。结果表明，在第一次评估后的头六个月内，原来体重较轻与较差的预后相关，无论患者是否在同一时期戒酒。然而，不禁欲与瘦体重的减少相关性更大。
低剂量饮酒是热量的重要来源
身体对酒精热量的利用可能与酒精的用量有关。酒精消耗量低于每日卡路里的 25-35% 可用作能量来源；然而，在更高的消耗量下，利用可能不完整。
在人类中，热量营养不良是世界各地数以百万计死于饥饿的人所面临的现实，并且由于价格低廉且可用性高，乙醇被摄入以代替食物。一些研究创建动物模型是为了阐明当营养不良的生物体暴露于乙醇时会发生什么。然而，结果并不是人们所期望的。
事实上，低剂量饮酒是热量的重要来源，可减轻营养不良的影响。动物研究表明，摄入低至中等剂量的酒精（最多占总热量摄入的 20%）会导致营养不良的大鼠体重增加，这表明有效利用了酒精的能量含量。然而，当酒精中的能量含量占总卡路里摄入量的 10% 或更多时，富营养化大鼠的体重就会减轻。
肥胖
个人的营养状况可能会影响酒精饮料中能量的利用。在人类中，瘦个体对酒精卡路里的利用效率可能较低，而在肥胖个体中，卡路里有助于增加体重。
酒精对体重的影响仍然是一个有争议的话题
一项长达10年的前瞻性研究表明，饮酒者的体重比不饮酒者更稳定，这表明饮酒不是肥胖的危险因素。每月长期适度饮用啤酒不会改变成年人的体重或身体成分。
一些研究表明，身体和腹部脂肪的增加与适度和频繁饮酒有关。还有证据表明，不同的饮酒方式会导致体重增加。每天摄入 ≥ 30 克酒精可能会改变能量稳态的平衡，促使食欲增加，从而导致体重增加和肥胖，无论摄入哪种类型的酒精。
为什么有可能增加肥胖的风险？
在短期内，饮酒被认为是一种食欲兴奋剂，影响用于控制食欲的神经化学和外周系统，如瘦素抑制、胰高血糖素样肽-1 和血清素，并增强γ-氨基丁酸的作用，内源性阿片类药物和神经肽 Y。因此，在没有依赖性的情况下大量饮酒以及酗酒可能会增加肥胖的风险。
饮酒与体重变化及发展为肥胖的关联因性别而异
男性将酒精添加到日常摄入的卡路里中，而女性则倾向于使用酒精替代其他能源，例如减少碳水化合物的消耗而不会增加总卡路里摄取。在考虑能量平衡时必须包括这些差异，因为它们可能会产生关于体重的不同结果。
多种肥胖风险因素与饮酒有关
例如腹部脂肪增加 、脂质氧化能力下降、高热量饮食消耗和皮质醇分泌增加。有人可能会说，与酗酒者和饮食富含脂肪的人相比，超重或肥胖的人和非日常适度饮酒者更多地利用酒精中的卡路里。
女性、饮酒者、大学生的身体、腹部和外周脂肪值也较高，表明 AUDIT 问卷中较高的分数与 BMI、体脂百分比、腰围、三头肌皮褶，手臂周长呈正相关。
喝得量少，频率高 ⇒ BMI 较低
喝得量多，频率低 ⇒ BMI 较高
一项基于 1997 – 2001 年全国健康采访调查数据的研究表明，与 BMI 相关的饮酒量和频率之间存在强烈的相反影响。喝得频率更高但喝得少（即每天喝一杯）的人 BMI 较低。另一方面，饮酒频率较低但饮酒量较大（暴饮暴食）的个体 BMI 较高。那些每天摄入 ≥ 50 g 的人的腹部肥胖风险因素增加。
与这一发现一致的是，在对英国人进行的一项研究中，有人指出，摄入 30 克或更多的酒精会增高 BMI 和体重增加的风险。
肥胖风险：当前适度饮酒者<戒酒者<酗酒者
同样，在对第三次全国健康和营养检查数据进行研究后提供的结果显示，与戒酒者相比，当前饮酒者肥胖的可能性较低，而酗酒者（一天四剂或更多剂饮酒者）肥胖的可能性更大。在报告经常饮酒但每周饮酒量少于 5 剂的人群中，肥胖风险因素显著降低。
扩展阅读：体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）
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血脂概况
每周饮酒三到四天与患心肌梗塞的风险较低有关
据估计，酒精的心脏保护作用可能归因于 50% 的 HDL 升高。适量饮酒（30 克乙醇/天）可使 HDL-c 浓度增加约 4 mg/dL，apoA-I 浓度增加 8.82 mg/dL，心脏病风险估计降低 24.7%。
不管饮用的饮料（葡萄酒、烈酒或啤酒）的数量或类型如何，这种改变都可能发生。此外，酒精促进 HDL （好胆固醇）的较少降解和 LDL（坏胆固醇）的更大肝脏代谢。
重度饮酒者中风风险较高
尽管饮酒会改变血脂水平并减少心血管事件，但已证明重度饮酒者中脑出血和蛛网膜下腔出血等中风的发生率高于不饮酒者 。此外，由于大量饮酒，如糖尿病、高血压性心脏病、缺血性心脏病、缺血性和出血性中风等疾病逐渐增加。
酒精的风险和益处之间的差异因人而异，科学家呼吁不应将其用作保护心血管的工具作为一项公共卫生措施加以鼓励。
在一项荟萃分析研究中描述了酒精对预防冠心病的益处的减少，其中节制和轻度和中度饮酒者显示出相同的冠心病死亡风险。
发现每天饮酒 10 克的人甘油三酯水平较高。摄入量大于 50 克/天可显著降低发生低水平 HDL-c 的风险，但会增加发生高水平胆固醇的风险。
在餐后时期，酒精会导致甘油三酯升高，并抑制游离脂肪酸 (FFA) 的氧化 。重要的是要强调，对于患有冠心病的个体，餐后高甘油三酯血症更大、持续时间更长。高甘油三酯血症或 FFA 增加与正常个体和胰岛素抵抗者的内皮血管舒张减少有关。
扩展阅读：
高血压
酒精摄入会以剂量依赖性反应升高动脉压
每天摄入超过两次的剂量是最常见的可逆性高血压原因之一 。肾素-血管紧张素系统可能参与了酒精诱发高血压的机制。
一项研究表明，急性酒精中毒改变了肾素-醛固酮系统，使人体具有正常的氢和钠平衡。血浆肾素的增加可能是由于乙醇利尿或乙醇对醛固酮分泌的抑制作用引起的脱水。渗透压、动脉压和心脏频率没有发现显著变化。后来，证实适度饮酒时肾素活性会急剧增加，从而引起液体和电解质平衡以及动脉血压的变化。
少量和适度饮酒的影响可能因性别而异
文献对这个问题的描述并不一致。在一项由女性健康研究对 28,848 名女性开展的前瞻性研究和由医生健康研究开展的另一项对 13,455 名女性开展的前瞻性研究中，少量和适度饮酒降低了女性患高血压的风险，并增加了男性患高血压的风险。
酒精成为高血压危险因素的阈值在女性中等于或大于每天 4 剂，而男性的中等水平等于或大于每天 1 剂。 然而，一些研究在考虑男性和女性的动脉血压对酒精的敏感性是否不同时存在争议。
饮酒推荐量因体重而异
由于习惯性饮酒不同，动脉血压升高在低体重个体中比在高体重个体中更为显著。因此，低体重女性预防高血压的推荐饮酒限度必须低于高体重女性。
对于重度饮酒者而言，少喝可以预防治疗高血压
在没有其他心血管疾病的健康男性和女性中调查了饮酒和当前饮酒标准与高血压风险之间的关联。与节制的人相比，那些饮酒且饮酒量很大的人患高血压的风险更高。
重度饮酒者酒精摄入量的减少显著降低了动脉收缩压和舒张压。因此，必须推荐减少饮酒作为生活方式调整措施，以预防和治疗重度饮酒者的高血压。
扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系
以上是酒精对相关疾病的影响。长期大量饮酒后，人体对酒精容易产生依赖性，出现无法自主控制饮酒行为，也就是戒不掉、戒断症状等现象，我们通常说酒精成瘾。他们需要往往更多的酒精来获得同样的愉悦感。接下来章节，我们来看一下酒精成瘾的相关因素。
肠道和大脑是两个器官，它们在解剖学上相距甚远，但在其他方面却如此接近。我们过去的文章写过，肠道微生物组和大脑之间的代谢和神经串扰对大脑功能、情绪和行为具有重要意义。
详见：
在过去十年中，多项研究表明，全身性炎症与精神疾病（包括抑郁症和自闭症）之间存在关联。然而，全身炎症与酒精成瘾、抑郁症和自闭症等精神疾病之间相互作用的机制尚不完全清楚，肠道菌群可能是一个很好的研究目标。
全身性炎症和酒精成瘾的一个可能机制是肠道细菌产物激活外周血单核细胞，诱导细胞因子进入血流，在酒精依赖者中引起低度全身性炎症 。
肠道炎症还可以将内毒素和细胞因子传播到血液中，在那里它们可以进入中枢神经系统 (CNS)，引起神经炎症。
酒精成瘾与十二指肠的吸收障碍有关，导致营养不良和硫胺素的肝脏储存受损。
酒精成瘾与其他精神疾病高度相关，包括重度抑郁症、双相情感障碍以及焦虑症。重度抑郁症等情绪障碍通常先于酒瘾发作；例如，有人使用酒精来应对情绪低落。
酒精成瘾的严重程度与其渴望、认知功能障碍、焦虑和抑郁症状的强度相关
正如我们上面提到的，全身炎症可能在酒精成瘾的发展中起重要作用；肠道和肝脏的肠屏障功能障碍和炎症可能导致外周炎症并引起脑部炎症，从而诱发小胶质细胞或星形胶质细胞等脑细胞的炎症。
疾病行为理论可能将全身性炎症与酒精成瘾和情绪障碍联系起来。该理论支持外周炎症，如肠漏症，激活免疫系统并产生可到达大脑的细胞因子，导致发烧、疲劳、疲倦、无法集中注意力和退出社交；当上述行为持续存在时，可能会出现抑郁症状。
越来越多的研究将肠道微生物组的组成和功能与物质使用障碍 (SUD) 联系起来。
肠脑轴和物质使用障碍（SUD）
SUD 的特征是：尽管知道会对精神、身体和社会造成负面影响，但仍对某种物质（例如，酒精、阿片类药物和/或其他药物）长期依赖。
它们具有社会经济、生物化学、遗传以及越来越多的微生物学基础。众所周知，大脑是调节成瘾参数的重要器官，然而，通过微生物角度研究成瘾提供了一种思考：与身体相关的其他因素如何与大脑携手合作，以调解获得滥用药物的动机的新方法。
肠道和大脑通过双向、生化和神经高速公路（肠-脑轴）进行交流。肠上皮细胞下方的神经末梢接收来自肠道微生物群的代谢信号，这可能会影响行为，例如压力或焦虑。
除了与中枢神经系统发育和大脑功能有关的其他代谢物，如短链脂肪酸，肠道微生物还有助于产生一系列与情绪、认知和奖赏相关的神经递质（例如血清素和多巴胺）。
肠脑轴
图源：BioRender
这些神经递质在 SUD 的情况下特别相关；许多滥用物质通过触发大量多巴胺进入奖励途径来劫持大脑的奖励系统。这种多巴胺泛滥带来的愉悦感最终会减弱，个人可能会反复服用该物质以再次体验这些感觉。研究表明，肠道微生物参与自然（例如食物）和人工奖励（包括药物）的奖励感知，这表明 SUD 的发展/进展与肠道微生物组组成之间存在联系。
事实上，滥用酒精或药物与微生物组组成的变化有关。尽管这些改变的具体情况因物质而异，但与“健康”相关的微生物通常会减少，而具有促炎作用的微生物会增加，例如变形杆菌。这些变化伴随着关键微生物代谢物（如短链脂肪酸）的减少，具有各种全身和局部效应（例如，肠道屏障完整性的破坏）。
通常，SUD 的特征是肠道炎症增加，部分原因是这种渗漏的肠道屏障允许微生物及其产物与底层免疫细胞相互作用。激活后，这些免疫细胞会产生细胞因子，这些细胞因子不仅会引发局部炎症，还会进入循环并穿过血脑屏障。由此产生的神经炎症会改变神经元活动，包括在大脑的奖励通路内，并可能影响对物质本身的反应和耐受性。
管理物质使用障碍——肠道微生物
治疗 SUD 的策略因人和物质而异，但可能涉及药物（如阿片类拮抗剂）、咨询和行为护理。然而，这些策略可能并不总是奏效，并且可能会复发。目前药物成瘾治疗干预的成功率很低，大约40-60% 接受治疗的人最终会复发并重新使用滥用药物。
鉴于肠道微生物群和 SUD 之间出现的交叉点，发现用某些细菌补充肠道微生物群，它们的发酵产物（如短链脂肪酸）可能会减少滥用物质的影响。
例如，一项研究发现富含双歧杆菌的益生菌和Lactobacillaeae 可逆转小鼠对吗啡的耐受性。
粪便微生物群移植 (FMT) 也可能是一种选择，或许未来可以用于干预酒精成瘾或使用障碍。一项 1 期临床试验表明，与安慰剂组相比，接受富含毛螺菌科和瘤胃球菌科 FMT 的酒精使用障碍患者在 15 天后 对酒精的渴望有所减少（分别减少 90% 和 30%）。在吗啡依赖小鼠中，FMT减轻了戒断症状由阿片拮抗剂触发。由于阿片类药物耐受性容易导致剂量增加和用药过量，这些发现表明微生物可以延长药物的疗效。
以上表明肠道微生物组的未来及其对健康和福祉的影响有很大的应用，尤其是与 SUD 相关的情况。这是一个有前景的领域。
目前，酒精摄入过量的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。以下是一些应对过度饮酒的可行性计划：
这里再介绍一些关于过量饮酒的饮食干预。
1. 豆腐
豆腐中所含的半脱氨酸是一种氨基酸，其重要性在于能解除乙醇的毒性，食用后能促进酒中乙醇的排出，从而达到解酒的目的。
2. 香蕉
香蕉还有解酒作用，因为香蕉中含有丰富的果糖，进入人体后可以稀释酒精，所以可以解酒。
3. 糖水
适量白糖和开水混合，甜度视醉度而定，稍凉片刻即可饮用。糖分进入人体后，会增加体内血糖浓度，降低血液中酒精浓度，加速体内酒精的排出，从而达到醒酒的目的。
4. 蜂蜜水
其实酒后喝点蜂蜜水可以有效减轻酒后头痛的症状，蜂蜜可以促进人体对酒精的吸收从而减轻酒后头痛的症状，此外，蜂蜜还有镇静催眠的作用. 多吃蜂蜜对皮肤和胃都有好处。
5.葛根水
葛根泡水喝，不管是喝前还是喝后，都有很好的效果。饮酒前先喝葛根水，可预防酒精对肝脏的损害。酒后饮用可起到醒酒作用。
6.番茄
番茄中的果糖、葡萄糖和维生素对肝脏和心脏都有保健作用，而且果糖还是解酒醒酒的好味道。酒后吃几个西红柿，可使头晕逐渐消失。
7.红薯
将生红薯磨碎，加入适量白糖，搅拌均匀后服用。
8.绿豆
绿豆适量，用温水冲净，捣烂，用沸水冲净或熬汤食用。
9.甘蔗
1 根甘蔗，去皮并榨汁。
10.盐水
在开水中加少许盐，喝下醒酒。
11.柑橘皮（陈皮）
将陈皮烘熟，研末，加食盐1.5克煮汤。
12.白萝卜
白萝卜1公斤，捣成泥取汁，分次服用。也可以在白萝卜汁中加入适量的红糖饮用，也可以生吃萝卜。
编辑
这些用食物解酒的方法虽然看似简单，但是却能够起到解酒作用。如果你也喜欢喝酒，经常喝醉，那么学习一些有效的解酒方法就显得非常重要了。对于喜欢喝酒的朋友而言，为了整体健康，请根据自身情况适度饮酒，尽可能避免过量饮酒。
总的来说，适量酒精可能给人体带来好处，尤其对自身免疫性疾病具有保护作用。低剂量酒精可能通过增加Akk菌等保护性肠道微生物，并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸等，间接产生积极影响。
而高剂量酒精则可能带来不利影响，破坏肠道屏障的稳定性，增加肠道通透性，导致微生物成分进入循环系统，引发肝脏和其他器官的炎症反应；并可能导致肠道微生态失调、肠道菌群产物、脂多糖增加；导致单核细胞、T 细胞、细胞因子、IgG 水平以及 B 细胞减少；进而影响酒精性肝病、肥胖、胃肠道疾病、心血管疾病等发生和发展。
此外，饮酒还会影响肠道微生物组影响社交行为和精神障碍。因此，保持健康的肠道微生物组对于预防和治疗与饮酒相关的疾病具有重要意义。
未来的研究应该进一步探讨肠道菌群与酒精代谢和酒精成瘾之间的因果关系，肠道菌群的调节可能成为预防和治疗酒精成瘾的新靶点。
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谷禾健康
怀孕的母亲与体内的胎儿是息息相关的。由于婴儿接触母体微生物群，母亲和孩子之间的微生物联系在怀孕期间形成。而宿主与微生物群的联系在出生后成熟，并进化成为个体生命中最重要的共生关系之一，对响应营养和环境刺激的稳态调节至关重要。
最近，有报道称微生物群在子宫内发育，并在整个妊娠期间改变。这一发现表明，胎儿很可能通过胎盘早期暴露于母体微生物群。
✦多种因素共同作用婴儿的微生物群
婴儿的基因组成、分娩方式、抗生素使用、喂养类型、疾病状况和其他环境暴露可能影响新生儿微生物群的建立和成熟。
在子宫内和早期生活中的营养和环境暴露是形成健康肠道微生物群的关键因素。强大的微生物群有助于粘膜免疫系统的发育和成熟，有助于维生素合成和营养吸收，并在中枢神经系统的生化信号中发挥作用。
健康与疾病的发展起源
Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022
生命的前1000天，是发育可塑性窗口。这是一个快速成长和表观遗传调控的关键时期。
✦微生物群改变与许多疾病有关
这一发展时期允许通过多种因素调节妊娠结局和微生物组，包括母亲营养、药物滥用、吸烟、城市化、抗生素暴露以及婴儿的喂养类型。胎儿期对此类外部压力源的敏感性也会持续影响到成年的微生物组的组成和功能。
在这个早期时间点，微生物群多样性的改变还与许多疾病有关，包括但不限于慢性代谢紊乱、自身免疫性疾病和神经发育障碍。
本文总结了孕期和产后母婴微生物组的生理及病理变化。此外，我们将讲述常见的母体和营养因素对发育的影响及其在成年期疾病发病中的作用。
本文主要从以下几个方面讲述
●妊娠期间微生物组的变化
●影响婴儿微生物群的因素
●母体微生物对后代免疫的影响
●微生物对儿童疾病风险的影响
几十年来，人们对妊娠相关的激素和代谢变化进行了广泛研究，而对妊娠期间发生的微生物组成变化的研究则较少。
✦母体微生物群发生显著变化
母体微生物群在怀孕过程中发生了显著变化，其特征是微生物群落内丰度和多样性或α多样性降低，微生物群落间丰度或β多样性增加。
这些变化受育龄妇女营养、胎龄、遗传、种族和环境因素的差异影响。此外，孕期母体微生物群组成与母体饮食、孕前体重和孕期体重增加相关，并表明肠道、阴道、口腔和胎盘微生物群可能会根据母体生活方式和孕期环境暴露而发生变化。
孕期母体微生物组成变化
Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022
健康怀孕的特点是不同部位微生物组丰度和多样性的增加和减少。口腔、胎盘、肠道和阴道微生物组的改变与妊娠炎症和整体健康有关。
细菌的种类（放线菌属、变形菌属、厚壁菌门和拟杆菌门）分别按颜色（绿色、红色、蓝色和黄色）区分。微生物群落多样性在文本中用黑色箭头表示，它们各自的增加和减少。
在整个孕期，肠道微生物组对于营养素获取、免疫重塑和抵抗病原体至关重要。对人类微生物组的研究发现，肠道微生物组的组成在怀孕过程中发生变化，并与生理和代谢变化相关。
✦妊娠期间肠道微生物改变
妊娠前期体重指数较高或患有妊娠期糖尿病的女性在妊娠晚期发现β多样性微生物群落水平升高，且在产后持续存在。还发现，在适当的营养干预后，妊娠期糖尿病患者表现出α多样性增加。
这些发现表明，怀孕是一个动态过程，根据女性怀孕前和怀孕期间的身体状态（即体重和激素水平）、心理压力和环境因素，改变了微生物组特征；所有这些都会在怀孕期间影响肠道微生物组的组成。
•怀孕前三个月与正常妇女相似
例如，在怀孕的前三个月，母体肠道微生物组的组成与健康的非孕妇相似，其中厚壁菌（Firmicutes）比拟杆菌（Bacteroides）占优势。
•三个月后产丁酸的细菌减少
在头三个月后，母体肠道微生物群中产生丁酸的细菌（如普拉梭菌）减少，双歧杆菌（Bifidobacteria）、变形杆菌（Proteobacteria）和乳酸产生菌增加。
反过来，肠道微生物组的改变可能会对妊娠疾病的发生率、胎儿状况、妊娠结果和胎儿免疫发育产生重大影响。
✦激素变化影响细菌生长
•双歧杆菌增加
妊娠相关的激素变化也与宿主激素引起的微生物组组成改变有关。向雌性小鼠补充了孕激素，并确定双歧杆菌（Bifidobacteria）丰度增加，孕激素促进了孕晚期双歧杆菌的生长。
此外，母体胃肠粘膜免疫反应的变化，以及妊娠期间代谢激素的变化，可能引发低级促炎状态，从而诱导肠道通透性，促进葡萄糖从肠道上皮向内腔扩散。这可能会导致体重增加，进而改变肠道微生物组组成。
总的来说，最近的研究结果表明，整个孕期肠道微生物组组成发生了显著变化，与初始体重和饮食、体重增加、炎症水平和代谢参数有关。
✦怀孕对免疫性疾病存在有益影响
有趣的是，怀孕对某些自身免疫性疾病，包括炎症性肠病的病程有有益的影响。
炎症性肠病包括一组广泛的疾病，这些疾病具有潜在的免疫介导的失调和各种肠道炎症状态。
炎症性肠病的两种主要形式为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。
肠道微生物组的组成对炎症性肠病的临床过程很重要，在大多数炎症性肠病病例中，由于肠道失调，细菌多样性降低。
注：炎症性肠病与肠道菌群的关联在谷禾前不久的文章中有具体描述。
详见：肠道菌群失调与炎症性肠病的关联
•怀孕期间炎症性肠病改善
新出现的证据表明，在怀孕期间和怀孕后，炎症性肠病的总体病程有所改善。雌激素和孕酮通过积极调节肠道上皮，对疾病活动有有益影响。
这些激素缓解了压力，减少了促炎细胞因子的产生，刺激了伤口愈合，并增加了上皮屏障功能。
注意：妊娠对炎症性肠病的积极影响可能取决于患者的特征，例如潜在的遗传风险因素、妊娠前或妊娠期间持续的疾病严重程度、环境因素（即饮食、药物、酒精）以及随后对微生物组组成的影响。
阴道微生物组由许多细菌物种控制，包括乳杆菌属（Lactobacillus）以及梭状芽孢杆菌目（Clostridium）、拟杆菌(Bacteroidales）和放线菌目（Actinomycetales）的成员。
✦阴道微生物组在母婴健康中有重要作用
•抑制细菌和病毒
例如，乳杆菌属（Lactobacillaceae）的不同成员可以增强阴道健康的各种特征。这些产乳酸细菌在维持低pH值（<4.5）方面发挥了作用，从而形成了抵抗病原体入侵的屏障。它们还分泌可以抑制泌尿生殖道细菌和病毒感染的代谢物。
•产生细菌素，杀死病原体
此外，除了降低阴道pH值和增加阴道分泌物以防止致病菌进入子宫并引起感染外，乳酸杆菌还会产生细菌素，杀死入侵的病原体。
在母体阴道道中发现的某些细菌种类也可能具有抗菌特性，有助于预防细菌性阴道病和淋病奈瑟菌感染。
✦怀孕后阴道微生物多样性降低
在阴道分娩期间，新生婴儿接触阴道微生物群，这对婴儿微生物群的定植至关重要。重要的是，与未怀孕妇女相比，随着妊娠进展，母体阴道微生物组发生变化，总体细菌多样性降低，不过乳酸杆菌（Lactobacillales）、梭状芽孢杆菌（Clostridiales）、拟杆菌（Bacteroidales）和放线菌目（Actinomycetales）的优势增加。
最近证实，随着乳酸杆菌的增加，母体阴道微生物组的多样性降低，支原体和脲原体的含量降低，这两者都与早产和出生体重低等负面结果相关。
•微生物变化可能是为了保护胎儿
在孕妇体内观察到的阴道微生物组变化可能是保护胎儿健康和在出生时提供特定微生物种类的适应性反应的一部分，因为健康妊娠相关微生物组的变化可能会使母亲容易产生负面健康结果。
母体阴道微生物组组成取决于胎龄和种族。有趣的是，怀孕后期的母体微生物群落与未怀孕状态的相似。
注：也有研究整个怀孕期间没有发现阴道微生物组有任何显著变化。然而，他们发现产后阴道微生物群落与分娩后长达一年的肠道微生物群落更为相似。在他们的研究中，分娩后检测到从乳酸杆菌到各种厌氧细菌的转变，包括Peptoniphilus、Prevotella和Anaerococcus。
✦细菌性阴道病
通常，当阴道群落内的乳酸杆菌浓度改变时，会发生生物失调。阴道失调的特点是乳酸杆菌的丰度低，厌氧微生物增多。
细菌性阴道病（BV）是一种由阴道中自然发现的细菌过度生长引起的阴道炎症，是妊娠期最常见的一种生殖道感染。细菌性阴道病是一种由阴道环境变化引起的病症，它允许机会致病菌在阴道区域定居。怀孕期间的细菌性阴道病对母亲和孩子都是健康风险。
机会致病菌——正常菌群与宿主之间、正常菌群之间，通过营养竞争、代谢产物的相互制约等因素，维持着良好的生存平衡。在一定条件下这种平衡关系被打破，原来不致病的正常菌群中的细菌可成为致病菌，称这类细菌为机会性致病菌，也称条件致病菌。
•细菌性阴道病有更高的早产风险
一些初步研究表明，患有细菌性阴道病的孕妇存在更高的早产风险，这突出了怀孕期间阴道微生物组的重要性。
✦影响细菌性阴道病的因素
多年来，营养被认为是细菌性阴道病发展的一个因素。报告称，妊娠期缺铁和维生素D与细菌性阴道病风险增加有关。
扩展阅读：
人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长
维生素D与肠道菌群的互作
•富含纤维的饮食发病率降低
在一项平行研究中，维生素A、维生素C、维生素E和维生素b-胡萝卜素的血清浓度较低与细菌性阴道病相关。最近的一项发现表明，富含纤维的饮食与细菌性阴道病发病率降低相关。
•超重和肥胖发病率更高
此外，一项流行率研究得出结论，超重和肥胖女性的细菌性阴道病发病率更高。这些发现强调了饮食对阴道微生物组组成的影响，进而强调了微生物组对怀孕期间阴道健康的重要性。
▸ 口腔含有仅次于肠道的第二大的微生物组，里面居住着700多种不同的细菌，包括链球菌（Streptococcus）、乳酸杆菌、葡萄球菌（Staphylococcus）和棒状杆菌。
微生物定植于牙齿的硬表面和口腔粘膜的软组织，通常以生物膜的形式存在。
注：微生物组研究的一个局限性是在没有交叉污染（即肠道或肺部）的情况下对微生物组进行采样。然而，由于口腔微生物组采样的简便性，它已成为迄今为止研究最深入的微生物组。
口腔微生物组在促进健康或疾病进展中起着关键作用。它对于维持口腔稳态、保护口腔和预防疾病发展至关重要。
✦怀孕期间口腔微生物发生变化
•总活菌数显著增加
在怀孕的不同阶段，口腔微生物组的组成会发生变化。在对非怀孕妇女口腔中存在的七种常见细菌种类的丰度进行比较时，妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期发现，与非怀孕妇女相比，怀孕期间的总活菌数显著增加。与其他妊娠阶段相比，妊娠早期存活微生物计数最高。
•妊娠中期致病菌水平升高
与未怀孕妇女相比，妊娠早期和中期组牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas）和放线聚集杆菌（均为致病菌）的水平升高。
牙龈卟啉单胞菌是一种非酵解糖的革兰氏阴性厌氧球杆菌，是研究广泛且证据充足的重要牙周致病菌之一。
最后，念珠菌（Candida）水平在妊娠中期和末期显著升高。有趣的是，雌激素与念珠菌感染有关，并可能解释怀孕期间念珠菌的丰富。
尽管口腔微生物组已被广泛研究，但口腔微生物组与饮食和妊娠结合仍是未来研究的领域。
▸ 胎盘是孕期母亲和胎儿之间的主要营养和激素调节界面。它在感知和引导母体营养信号到胎儿方面发挥着重要作用。
✦胎盘连接母体和胎儿的物质交换
胎盘促进氧气和生长因子向胎儿的交换，并将废物从胎儿转移到母体循环系统。
虽然长期以来认为胎儿和胎盘是无菌环境，不过这是一个有争议的话题。
最近有证据表明，在分娩前通过胎盘进行微生物交换。健康孕妇的脐带血、羊水和胎盘中检测到微生物颗粒。然而，这种细菌DNA是否是细菌从母亲血液中定植或易位的证据尚不清楚。
•细菌可能由母体经胎盘进入胎儿
一些理论表明，细菌可能由免疫细胞通过血流和淋巴进入胎盘，并通过胎盘进入胎儿一侧，以帮助启动胎儿免疫系统。事实上，在健康新生儿的胎盘组织中检测到几种细菌种类，包括放线菌属（双歧杆菌、丙酸杆菌、链霉菌、红球菌）、厚壁菌属（乳杆菌）、拟杆菌属（拟杆菌）和变形杆菌属（大肠杆菌、肠杆菌）。
此外，在通过剖宫产分娩的健康母亲的所有29例胎盘活检中发现了乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）。
✦胎盘中的微生物组暂不明确
尽管如此，最近一项更有力的研究表明，没有证据表明人类胎盘内存在微生物组，尽管它可能含有潜在的病原体。他们证明，胎盘样本中的大多数阳性细菌信号是出生或实验室污染的结果。
然而，在同一项研究中，该小组在临产前采集的约5%的样本中发现了无乳链球菌(S.agalactiae)的证据。由于无乳链球菌是新生儿败血症的主要原因，胎盘可能是败血症新生儿感染的起始部位。
注：新生儿的败血症和早产也归因于母体口腔感染，如牙周病。此外，胎盘中发现的细菌门与母体口腔中发现的菌门最为相似。尽管似乎有一些证据表明母亲和胎儿之间存在胎盘微生物组交换，但对分娩期间或分娩后以及实验室中污染的担忧仍然是科学界争论的话题。
母亲的健康状况和微生物群状况对儿童微生物群的定植和发展有着深远的影响。同样，在出生时和婴儿早期建立健康的肠道微生物群对儿童免疫系统的发育和成熟至关重要。
由于共生微生物群在肠道免疫中起着关键作用，任何改变其组成的环境或宿主因素都可能导致负面健康结果。我们在此罗列了一些影响婴儿微生物群定植和发育的主要因素：母体营养、分娩方式、妊娠期和围产期抗生素的使用、喂养类型和胎盘微生物群。
什么是营养不良？
世界卫生组织将营养不良定义为“人体能量或营养摄入的不平衡（不足和过量）”。营养不足和营养过剩都被认为是营养不良的表现形式；然而，过度摄入某些特定营养素通常被称为肥胖。
营养不良包括缺乏基本的宏观和微观营养素，发育迟缓、消瘦和体重不足。营养过剩包括超重和肥胖，其特征是营养消耗过量和体质指数超标。这两种形式的营养不良都可能导致非传染性饮食相关疾病的发展，如心脏病、中风、糖尿病甚至是癌症。
✦营养不良的影响
•增加了疾病和死亡率
营养不良是一个全球性的问题，它影响着每个国家的人民，最脆弱的人群是中低收入国家的五岁以下儿童和育龄妇女。营养不良增加了母亲和儿童疾病和死亡的可能性，是五岁以下儿童死亡的主要原因，占所有死亡人数的近一半（45%）。
•导致肠道微生物失调
营养不足和营养过剩都会导致屏障功能和肠道完整性失调，从而导致生物失调。如前所述，在怀孕期间，健康且平衡的微生物组保护母亲和胎儿免受机会病原体的侵害，产生妊娠发育所需的营养物质，并将营养物质吸收到血液中，以促进胎儿健康成长。
当微生物组因营养不良而受损时，这些有益功能就会丧失，导致母体肠道炎症水平升高。孕期营养不良还与围产期并发症、流产和早产风险增加、出生体重低以及婴儿后期心血管疾病、中风、糖尿病和癌症等非传染性饮食相关疾病的发生有关。
✦母体营养对微生物群影响的一些研究
大多数关于母体营养在促进婴儿健康微生物群中的作用研究都是在动物模型中进行的。
怀孕期间高脂饮食与微生物组成的差异相关
与正常饮食对照组相比，热量限制的怀孕小鼠的细菌组成和肠道微生物组的多样性没有显著差异。
然而，与正常饮食的雌性小鼠相比，怀孕前和怀孕期间喂养高脂肪饮食的雌性老鼠在怀孕后期肠道微生物群发生了变化。
营养与婴儿的生长结果相关
检查了营养不良婴儿的母乳，发现与健康婴儿母亲的母乳相比，唾液酸化的母乳低聚糖（HMO）的含量显著降低。
在小鼠和小猪后代的饮食中添加唾液酸化的母乳低聚糖可以改善婴儿的生长结果。不过目前只有少数研究关注了孕期母体营养在人类中的作用。
素食导致罗氏菌和毛螺菌丰度增加
另一项研究指出，素食导致微生物中罗氏菌属(Roseburia)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的丰度增加，而与杂食性饮食相比，未检测到a多样性的差异。高脂肪、低纤维摄入孕妇的细菌密度较低。
此外，在怀孕早期，不饱和脂肪酸的高摄入量也与微生物密度降低相关。一项队列研究表明，早产母亲在怀孕期间维生素D和视黄醇摄入量较高，与微生物a多样性降低和促炎性及变形杆菌丰度增加相关。
视黄醇又称为维生素A，对于人体的多项生命活动都具有非常重要的作用。
反过来，维生素E的摄入与促炎性的减少相关。在超重孕妇中，膳食纤维和多不饱和脂肪酸导致微生物群丰富度更高，血清中zonulin蛋白水平降低。
zonulin是一种不利调节肠道紧密连接通透性的蛋白质。
✦营养不良导致微生物缺乏
一项纵向比较研究报告称，与健康对照组相比，严重急性营养不良儿童（由食物和水不安全以及母乳喂养不足引起）存在肠道微生物组缺乏和发育不成熟。
含有严重急性营养不良微生物群的小鼠也被发现具有较高水平的无害梭状芽孢杆菌（Clostridium）和沃氏嗜胆菌属（Bilophila wadsworthia），这两种细菌分别与免疫受损患者和炎症性肠综合征有关。
产妇产后时期微生物群的变化显著。母亲的微生物群在出生一个月后仍未恢复到基线水平。产后的特点是激素发生剧烈变化，包括孕酮和雌激素水平大幅下降。孕期不饱和脂肪酸消耗量的增加与分娩后变形杆菌（Proteobacteria）和厚壁菌（Firmicutes）的丰度相对于其他门的减少有关。
注：由于只有少量关于产后期的研究，因此需要进一步调查，以更好地了解这一阶段的微生物群。
✦母体营养不良会影响营养输送
•营养不良易导致宫内生长受限
母亲营养不良也会影响胎盘的营养输送和大小，并与炎症途径增加导致的宫内生长受限（IUGR）相关。
低出生体重与宫内生长受限相关，这涉及胎盘结构、形态受损和胎盘血管系统异常发育，从而损害胎盘营养物质的运输。在这些条件下，发育中的胎儿表现出较低的代谢率和较慢的生长率，以弥补营养不足。因此，胎儿的生长潜力低于其胎龄的正常水平。
•非传染性疾病风险增加
妊娠期间的母体营养限制也可能以男性特有的方式影响妊娠后半期胎儿脑内大麻素系统的发育，这在母体营养限制的狒狒模型中提供了证据。宫内生长受限可能导致非传染性疾病的风险增加，如代谢综合征、胰岛素抵抗易感性、2型糖尿病和成年期心血管疾病。
注意：除了营养不足，胎盘功能不全还可能由母亲年龄、吸烟和吸毒、高海拔妊娠、胎盘血流异常（子痫前期）、感染、炎症和胎儿先天性疾病引起。
// 建议
为了使母亲和婴儿拥有更好的健康，需要关注孕期和产后的营养摄入，尽量保证饮食均衡且有营养，不缺乏也不过量。
✦分娩类型对婴儿早期微生物群有影响
分娩类型对婴儿早期微生物群的定植有影响。由于暴露于阴道、粪便和皮肤微生物群，大多数早期微生物定植发生在自然分娩期间。
•阴道分娩
阴道分娩期间，兼性厌氧菌（如大肠杆菌、葡萄球菌和链球菌）定植于新生儿肠道，并允许严格的厌氧菌（例如拟杆菌和双歧杆菌）增殖。
•剖腹产分娩
相比之下，剖腹产出生的婴儿改变了微生物组，这可能会影响以后的健康。剖腹产婴儿的双歧杆菌和拟杆菌定植延迟，艰难梭菌水平较高。
基于丙酸杆菌、棒状杆菌和链球菌（Streptococcus）在剖腹产婴儿中增加，新生儿肠道微生物组存在显著差异，这与皮肤微生物组相似，而在阴道产婴儿中观察到乳酸杆菌和普雷沃氏菌(Prevotella)水平增加，这与母体阴道微生物组相似。
✦出生地也会影响婴儿早期微生物
有趣的是，婴儿出生的地点也会影响婴儿早期微生物群的定植。发现，与家庭分娩相比，在医院阴道分娩的婴儿中梭状芽孢杆菌（Clostridium）和肠杆菌（Enterobacteriaceae）的水平更高。
通过对771名足月医院出生的婴儿和母亲进行纵向抽样和宏基因组分析，在剖腹产婴儿和阴道分娩时使用母体抗生素预防或未在新生儿期母乳喂养的婴儿中，拟杆菌的母体传播受到干扰，以及肠球菌、肠杆菌和克雷伯氏菌等机会性病原体的高度定植，观察到的影响持续到出生后一年。
// 建议
阴道分娩相较于剖腹产分娩微生物群更健康。作为一种在新生儿中引入阴道微生物群的方法，阴道接种是一种很有前途的方法，可以恢复剖腹产婴儿的微生物组成。
该方法需要对新生儿进行擦拭，新生儿通常缺乏双歧杆菌和拟杆菌，这些细菌在出生时存在于母亲的阴道微生物组中。使用这种方法，已经被证明剖腹产婴儿的微生物组组成部分得到恢复。
改变早期微生物组的另一个主要因素是妊娠期和围产期使用抗生素。怀孕期间的抗生素治疗与新生儿第一次粪便中细菌多样性的减少以及肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度降低有关。
✦使用抗生素导致多样性降低
在生命早期使用抗生素也会导致物种和菌株水平上的微生物多样性降低，某些有益物种如梭状芽孢杆菌减少，抗生素抗性细菌如肠球菌的数量增加。抗生素暴露对后代微生物组更深远的影响将在后面继续讲述。
// 建议
由于抗生素的使用，婴儿的微生物多样性会降低，还会对健康造成一定影响。因此建议不是必要情况，尽量减少抗生素的使用。
✦母乳促进免疫发育
出生后，儿童微生物群发育的最重要因素是母乳喂养。母亲母乳是细菌、抗原、营养素和生物活性物质的唯一来源，所有这些都能促进婴儿免疫系统发育、新陈代谢和肠粘膜屏障功能。
•母亲的饮食影响母乳组成
母亲的饮食是母乳组成的重要因素。最近证明，母亲的饮食显著改变了母乳低聚糖的组成，地理位置和体重也在一定程度上影响母乳的组成。
一项全面系统综述得出结论，母亲饮食中脂肪酸、脂溶性维生素、维生素B1和维生素C都与母乳成分有关。
注：虽然强烈建议母乳喂养，但有时这是不可能的或不充分的，只能用配方奶粉代替。婴儿配方奶粉试图模仿母乳，通常以补充维生素、铁、脂肪酸和益生菌的大豆或牛奶等替代品为基础。
•母乳喂养下的主要菌群
尽管母乳成分因母亲健康状况、饮食、分娩方式和哺乳时间而异，但母乳主要由几个微生物属（葡萄球菌、链球菌、丙酸杆菌、鞘氨醇杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌）构成，并导致双歧杆菌、拟杆菌的早期定植，以及大肠杆菌和艰难梭菌的水平较低。
•配方奶喂养下的主要菌群
相比之下，配方奶喂养与母乳喂养婴儿相比，艰难梭菌（C. difficile）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和大肠杆菌（E. coli）的定植率更高，其肠道微生物组与更典型的成人模式相似。
✦母乳对于婴儿十分重要
母乳不仅作为细菌来源，还含有细菌抗原和其他生物活性物质，可刺激免疫系统的发育和成熟。最近，使用宏基因组方法发现，母乳喂养的样本中与免疫、代谢和生物合成活动相关的基因的共表达相比配方奶粉喂养的样本增加。
•促进免疫系统发育和调整
母乳中含有益生母乳低聚糖，可促进双歧杆菌生长，进而在免疫系统的发育和微调以及抑制致病物种生长方面发挥重要作用。这些研究证明了母乳喂养在早期婴儿微生物群发育和成熟中的重要性。
// 建议
条件允许的话，最好还是用母乳喂养婴儿（不过母乳喂养的前提需要保证母亲是健康的）。如果不行的话也应选用成分相似的配方奶进行喂养。
在婴儿期建立健康的肠道微生物群对于儿童日后免疫力的发育和成熟至关重要。孕期母体肠道微生物组可能通过细菌代谢物或免疫球蛋白直接或间接影响胎儿免疫发育。
肠-乳腺通路是肠道细菌在怀孕期间通过肠系膜淋巴网络从母体胃肠道向乳腺的生理易位机制，可能有助于后代的免疫发展。
尽管确切的机制尚待确定，但研究表明母体微生物组与胎儿免疫之间存在联系。
产前母子之间的微生物联系
Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022
怀孕期间，母婴界面存在定向微生物群影响。所谓的肠乳途径是怀孕期间肠道细菌通过肠系膜淋巴网络易位的潜在机制，被认为通过表观遗传变化诱导后代的免疫发育。
母体肠道细菌和代谢产物从母体胃肠道输送到乳腺，通过肠道-母乳轴影响产后肠道定植和免疫。母体的口腔和胎儿胎盘串扰会导致子宫内共生肠道细菌的早期定植，从而获得终身免疫。
怀孕期间，母体肠道中产生的代谢物（如短链脂肪酸）会转移到乳腺，在乳腺中通过母乳喂养传递给婴儿。
对微生物和代谢物的动物和人类研究为孕期微生物易位及其对胎儿免疫的影响提供了证据。例如，怀孕小鼠在妊娠晚期口服乳酸菌菌株乳酸乳球菌和唾液乳球菌，然后在小鼠的母乳和组织中检测到。
肠道微生物组产生代谢产物，在调节宿主免疫、生理和能量产生中发挥关键作用。
✦有助于婴儿生理发育
由于短链脂肪酸与人类微生物群、免疫和神经内分泌系统的相互作用，短链脂肪酸在人体稳态中发挥着关键作用，并可能有助于婴儿的神经、代谢和免疫发育。
母乳中由细菌或肠道人类细胞产生的代谢物，通过促进或抑制细菌生长的机制，帮助调节乳汁和婴儿微生物组组成。
将具有特应性表型的母亲与非特应性母亲的乳汁成分进行了比较，发现特应性妈妈的乙酸和丁酸水平明显较低，与婴儿体重指数呈负相关。
母亲特应性状态定义为有过敏症状，如特应性皮炎、哮喘和食物过敏等。同样，母乳激素瘦素和胰岛素水平的变化与婴儿肠道微生物多样性和通透性的差异有关。
✦调节宿主免疫
•母体视黄酸提高后代免疫力
母体视黄酸作为胎儿3型先天性淋巴细胞的调节因子，并通过诱导小鼠胎儿发育过程中的次级淋巴器官来提高后代的免疫力。
视黄酸——又称维A酸，是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。
3型先天淋巴细胞(ILC3)具有抗原呈递作用,可以激活T细胞反应。
•短链脂肪酸调节肠道免疫，防止致病性感染
微生物短链脂肪酸（包括丁酸、乙酸盐和丙酸盐）影响肠道免疫，调节结肠调节性T细胞（一种免疫T细胞的特殊亚群），增强口腔对食物的耐受性，并防止肠道致病性感染。
•对哮喘有积极影响
同样，妊娠期间的细菌代谢产物和母体饮食通过补充纤维和乙酸盐增强调节性T细胞的丰度和功能，对哮喘的发展产生积极影响，这在人类哮喘小鼠模型研究中得到了证明。
细菌代谢产物在母体-胎儿之间的联系是母亲和社会普遍关注的一个话题，因此，应在进一步的实验和综合研究中加以解决。
在妊娠期间，母体免疫球蛋白（IgG）通过胎盘转移至胎儿，诱导出生前的被动体液免疫和出生后的先天免疫，以防止感染。
免疫球蛋白G（IgG）是血清中免疫球蛋白的主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%。
✦母体免疫球蛋白影响胎儿免疫力
母乳中的IgG抗体会影响产后微生物群和哺乳期的免疫力。母亲的母乳抗体也可以通过与细菌结合的胎盘运输，从而影响胎儿在子宫内的免疫规划。
母体IgG抗体在胎盘的合胞体滋养层细胞内主动运输并与新生儿Fc受体（FcRn）结合。一旦结合，IgG被包装到内体中，并保护其不被降解，直到其达到胎儿循环。
✦母体健康会影响免疫球蛋白
孕期母体健康状况也是免疫球蛋白转移至胎儿的关键因素。妊娠期高血糖降低了母亲母乳和血液中的免疫球蛋白丰度，并降低了IgG通过胎盘向胎儿的转移。
注：跨胎盘免疫调节也可能由其他细菌成分介导，如脂多糖、细胞因子和激素。
微生物的组成因身体部位而异，并在不同个体内部和个体之间形成了不同微生物群落的独特环境。
✦肠道是微生物最丰富的区域
胃肠道内发现了最丰富的微生物多样性和丰度，主要以厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）的兼性厌氧菌为特征。
✦微生物变化时会产生一系列影响
宿主-微生物关系复杂，当发生变化时，会对免疫、代谢和神经系统的稳态产生负面影响，导致对环境过敏原和营养刺激过敏。
这些影响主要通过免疫、神经、胃肠和内分泌调节肠-脑轴（一种调节体内稳态的双向神经体液系统）的组成部分对子宫中的后代进行表观遗传编程。
表观遗传机制是细胞分化的关键调节因子，通过在生物和病理条件下将环境线索印记到细胞和组织的生理学中来发挥作用。
注：与健康变化相关的所有暴露量的测量被称为暴露量，从怀孕开始就涉及环境和职业暴露。
在妊娠期间，DNA甲基化和组蛋白修饰打开和关闭基因，允许不同的细胞类型分化并获得胎儿暴露体的表观遗传记忆，这将在个体的整个生命周期中保存。
✦环境因素影响表观遗传
孕期母亲的生活方式、饮食、年龄、压力、感染和其他环境因素会影响母亲和胎儿的表观遗传途径，导致后代的遗传、代谢和神经发育改变。
在生命的前1000天，表观遗传调节和可塑性、胎儿器官发育和成熟与疾病易感性的印记一起被编程。如果外部因素不健康，可能会发生表观遗传变化，从而改变基因表达，增加成年后患病的风险。
后代的表观遗传调控是通过母亲在肠-脑轴中的饮食成分进行的。这些成分包括叶酸和营养素，它们在母体肠道中代谢和吸收，从而帮助维持健康的肠道微生物群落。
✦肥胖和正常体重的母亲微生物组成不同
怀孕肥胖母亲的微生物群组成与正常体重母亲的明显不同，其特征是葡萄球菌（Staphylococcus）和肠杆菌（Enterobacteria）水平升高，拟杆菌和双歧杆菌水平降低。
•影响后代的健康
胃肠道改变扰乱了母体微生物群，影响了后代对代谢紊乱的敏感性，并产生长期影响。
例如，高脂饮食的母亲因脂多糖增加而导致的叶酸水平变化会影响肠道通透性和微生物组，进而影响婴儿的微生物定植，从而增加成年后的疾病风险。
动物模型为这一假设提供了进一步的支持
在妊娠期高脂饮食的狒狒模型中发现，高脂饮食会影响妊娠前和妊娠期间后代肝脏内源性大麻素成分的发育调节。胎儿大麻素系统的改变会增加成年后肝脏损伤和肥胖的风险。
综上所述，母体微生物组间接影响后代的代谢发育，因此可能是预防成年期胃肠道疾病的有效靶点。
✦母体代谢成分对后代的影响
•增加后代心血管病风险
很少有研究探讨孕期母体代谢成分通过表观遗传机制在后代免疫中发挥的调节作用。母亲饮食中长链多不饱和脂肪酸摄入量低会诱导血管生成因子基因的DNA甲基化，导致胎盘排列、血管调节发生改变，并增加后代晚年的心血管疾病风险。
通过胰岛素生长因子（IGF-1）启动子的组蛋白修饰，母体高血糖可能会增加成年后对胰岛素抵抗的敏感性。
•调节炎症反应
母亲补充膳食DNA甲基化物，如叶酸、维生素B12、胆碱、蛋氨酸和锌，可能有助于在胎儿细胞快速生长和增殖期间调节炎症反应。
胎儿发育过程中的炎症也可能诱导免疫系统过度激活并增加疾病风险。
•影响胎儿发育及免疫功能
母亲补充胆碱会影响DNA和组蛋白甲基化，从而改善成年期胎儿大脑发育和功能。维生素D是另一种必需的微量营养素，当缺乏时，会改变表观遗传途径，并通过胎盘中的DNA甲基化和组蛋白修饰导致炎症、先兆子痫和不良妊娠结局。
细菌代谢物和其他环境分子也可能通过母胎界面驱动的表观遗传调节影响胎儿免疫发育。研究发现，怀孕期间接触醋酸可以增强调节性T细胞的数量和功能，抑制后代的过敏性呼吸疾病，最有可能是因为FoxP3启动子乙酰化程度增加。
妊娠期间胃肠道成分的调节已被证明对儿童的免疫和代谢发育有强烈的影响，因此应在该领域的未来研究中加以解决。
✦母乳喂养对儿童健康有积极影响
•不易发生肠道感染
母乳喂养对儿童的健康结果有积极影响。头两年的亚最佳母乳喂养与死亡率增加相关。母乳喂养的婴儿较不容易发生肠道感染，从而导致慢性炎症和腹泻概率降低。
•母乳喂养降低儿童肥胖和2型糖尿病风险
然而，如果过早暂停母乳喂养，以引入配方食品或固体食品，则会使婴儿的肠道微生物组向成人样成分转变，并与儿童肥胖风险增加相关。
有证据表明，母乳喂养的婴儿青春期肥胖和2型糖尿病的风险降低。剖腹产也会破坏母亲和孩子之间的正常微生物群交换，这与儿童期和成年期乳糜泻、1型糖尿病和肥胖的风险增加有关。
其他研究人员报告称，孕前和孕期母亲超重、剖腹产和婴儿微生物群丰富的厚壁菌增加了儿童肥胖的风险。反过来，儿童肥胖可能会导致其他负面的短期和长期健康后果，包括低自尊、心血管问题以及成人肥胖和糖尿病。
✦孕期使用抗生素与儿童感染有关
孕期母亲使用抗生素是影响母亲肠道和母乳微生物群的另一个因素，并与儿童肥胖风险增加相关。最近，研究了孕期母亲抗生素治疗与生命后期感染风险之间的关系。他们发现，妊娠期抗生素治疗会增加四岁以下儿童患扁桃体炎的风险。
此外发现，孕期抗生素治疗与儿童因感染而住院的风险增加有关，并且在临近分娩时服用抗生素的风险更高。
小结
这些研究强调了一个事实，即母亲的微生物多样性在新生儿微生物组组成和健康的发展中至关重要。
早产儿长期接受抗生素治疗会增加其败血症、坏死性小肠结肠炎和死亡的风险。此外，生命早期的抗生素治疗会增加生命后期超重和肥胖的风险。
孕期和生命早期的抗生素治疗可还能会改变婴儿微生物组组成的发育，导致生命后期的负面健康结果。
在婴儿和儿童中，包括皮肤、呼吸道和食物过敏在内的自身免疫性疾病是全球关注的问题。研究发现，新生儿和婴儿微生物组参与肠道耐受性的调节和免疫系统的调节。
最近的研究集中于肠道微生物组在先天性和适应性免疫发展以及过敏性疾病发病中的作用。晚年过敏症的发展与新生儿和婴儿期微生物组发育和成熟的变化有关。这些情况也可能源于导致不同表型和症状的遗传和环境因素。
✦皮肤过敏
健康的人类皮肤微生物组主要由丙酸杆菌属（主要在皮脂部位丰富）、棒状杆菌属和葡萄球菌属（主要存在于潮湿的微环境中）以及马拉色菌属组成。
皮肤微生物组的组成受性别、年龄、种族、环境暴露和生活方式等因素的影响。婴儿最典型的过敏表现之一是湿疹或特应性皮炎，这是新生儿对过敏原的先天反应改变和皮肤微生物多样性受损的结果。
•患有特应性皮炎婴儿的菌群变化
患有急性和慢性特应性皮炎的婴儿的特征是表皮葡萄球菌（Staphylococcus）的数量减少，多于金黄色葡萄球菌，这可能通过下调表皮蛋白和促进皮肤蛋白酶而增加过敏原致敏的风险，从而导致皮肤屏障损伤。
•特应性皮炎受到微生物的影响与调节
新生儿表皮葡萄球菌的皮肤定植与toll样受体2诱导的抗菌信号和调节性T细胞介导的宿主免疫应答的调节和激活有关。
特应性皮炎的发展也受到肠道微生物群的影响。特应性皮炎患者的肠道微生物组中双歧杆菌（Bifidobacterium）的浓度较低，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的丰度较高，这与克罗恩病患者中这些细菌的比例较低以及抗炎粪便细菌代谢物有关。
然而，一项大型前瞻性研究表明，在儿童期患上特应性皮炎的婴儿中，普拉梭菌（Faecalibacterium）和毛螺菌属（Lachnobacterium）的比例明显较低。
尽管有些矛盾，但这些结果表明，微生物类群丰度的改变可能对特应性皮炎的发病起到保护作用。产前和产后补充口服双歧杆菌和乳酸杆菌可以诱导T细胞介导的反应改变，降低婴儿特应性皮炎的风险。
✦食物过敏
动物和人类研究表明，肠道微生物组可能与生活早期对饮食抗原的口服耐受、食物致敏和过敏结果密切相关。
•饮食过敏影响微生物多样性
与健康婴儿相比，对食物敏感的婴儿的α多样性微生物群和拟杆菌（Bacteroidetes）数量减少，厚壁菌（Firmicutes）丰度增加。人类这些特定结果的可能原因包括抗生素的直接和间接使用以及膳食纤维的消耗减少。
早期喂养的类型也可能导致不同的健康结果。食用牛奶配方的奶粉会增加总厌氧菌的数量，并增加患牛奶过敏的风险。与肠杆菌和双歧杆菌相比，患有牛奶过敏的婴儿的乳酸杆菌感染率更高。
此外，从婴儿期到儿童期，牛奶过敏儿童中厚壁菌（Firmicutes）和梭状芽孢杆菌（Clostridia）的丰度均升高。有趣的是，与对照组相比，坚果过敏儿童的肠道微生物组显示拟杆菌（Bacteroidetes）种类比例增加，微生物多样性降低。
同样，与健康对照组相比，鸡蛋过敏儿童的毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）浓度增加。
•细菌可能有助于解决食物过敏
添加Lactobacillus rhamnosus GG的牛奶配方有助于解决婴儿早期的牛奶过敏，最有可能是通过肠道微生物组中丁酸盐产量的增加。
L. rhamnosus GG还可能诱导花生过敏儿童的免疫变化和口服耐受性。口服微生物补充剂可能是食物过敏的一种潜在治疗策略，但需要进一步研究以阐明微生物菌株对饮食中过敏原的持续敏感性的影响。
✦呼吸道过敏
•肠道微生物影响哮喘
与其他过敏表现相比，出生第一个月的肠道微生物组成是与学龄期哮喘发作相关的最相关因素之一。
在婴儿早期和整个儿童期进行的观察和纵向研究表明，毛螺菌属(Lachnospira)、普拉梭菌（Faecalibacterium）和小杆菌属（Dialister）细菌类群的减少，与儿童期哮喘风险增加有关。
•其他影响哮喘的因素
然而，与婴儿微生物组相关的其他因素也可能在哮喘风险中发挥重要作用，包括接触抗生素、动物皮毛、阴道分娩与剖腹产以及母体孕龄。
抗生素增加了哮喘风险
抗生素的使用和出生前后的暴露与小鼠的气道超敏反应和反应性有关，并增加了人类患哮喘的风险。
母乳喂养可降低哮喘风险
婴儿期的喂养类型也是婴儿早期形成肠道微生物群的一个重要因素，当婴儿长时间母乳喂养时，在生命的头两年内发生哮喘的风险可以降低。
•微生物多样性紊乱易导致儿童后期哮喘
婴儿微生物组多样性的紊乱也是儿童后期哮喘发病的关键因素。粪便杆菌和双歧杆菌的多样性降低是有哮喘风险的婴儿肠道微生物组的特征。
这些婴儿的无菌粪水用于刺激成人外周血单核细胞（PBMC），这导致调节性Foxp3细胞减少，CD4+IL-4产生细胞增加。
新生儿肠道微生物组环境的改变通过调节CD4+T细胞功能和增殖影响儿童过敏性哮喘的易感性。
•肺部微生物影响呼吸健康
生命早期的肺部微生物多样性影响呼吸健康。婴儿出生头两周内的肺部微生物组促进树突状细胞中程序性死亡配体1（PDL1）的表达，这是调节性T细胞抑制过敏性呼吸道免疫反应所必需的。
在出生的头两个月，婴儿的气道被链球菌、莫拉克氏菌或嗜血杆菌定植，这与婴儿和儿童的严重下呼吸道感染和哮喘有关。变形杆菌和拟杆菌也与哮喘和其他免疫相关的加重有关。
如前所述，这些细菌类群的副产物和代谢物可能介导其保护作用。丁酸盐和其他短链脂肪酸作为膳食纤维的发酵产物，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii），它们通过诱导Tregs促进上皮屏障通透性和抗炎作用，和粘膜B细胞产生IgA。
实验研究和人体临床试验还表明，通过补充肠道微生物组衍生的丁酸，可以降低变应原敏感性和哮喘的发病率。
不足之处
过敏性疾病发病和严重程度的生理机制仍在研究中，一些介入性研究表明，补充益生菌和益生元可以预防和下调此类综合征，然而，与哮喘相关的研究报告，补充和不补充益生药的婴儿之间没有显著差异，因此需要更多的研究来进一步检验这些影响。
生命的前1000天除了肠道微生物组的建立，还是神经健康规划和中枢神经系统后期正常运作的关键时期。
肠-脑轴由肠道和中枢神经系统以及神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节。因此，该轴的任何损伤，包括神经元损伤或死亡，都会导致神经变性，并可能导致神经变性疾病的发生和发展。
✦营养不良对认知障碍有影响
母婴营养不良通常与认知技能、入学准备和表现、不良生长结果、感染和死亡等方面的损害有关。由于母亲健康和营养不良以及婴儿护理和喂养不当而发育不良的儿童会出现身体和认知延迟。孕期母亲炎症和高脂饮食影响微生物群定植，增加成年期神经退行性疾病的风险。妊娠期以性别特异性的方式影响发育中胎儿大脑中的内源性大麻素途径。
✦孕期母亲的生活方式会导致神经发育障碍
因此，孕期母亲的生活方式和环境暴露可能导致神经发育障碍的发作，包括胚胎神经管缺陷、唐氏综合征、自闭症、雷特综合征和其他神经心理缺陷。
✦肠道微生物调节认知与行为
微生物群组成与认知和行为发育改变之间的双向相互作用已在肠-脑轴中得到确认，有证据支持这种相关性。
缺乏肠道微生物群的无菌小鼠表现出与焦虑相关的表型增加，神经递质水平和与神经可塑性有关的代谢物发生变化，从而表明肠道定植对大脑发育和功能有积极影响。包括双歧杆菌和乳酸杆菌在内的一些细菌菌株以及摄入的益生菌与调节行为变化有关。
注意
需要注意的是，当无菌小鼠在早期生活中重建了正常的微生物群，但在成年后没有重建时，行为模式和神经递质浓度正常化。
母乳喂养被发现可以促进大脑发育，并对婴儿的认知能力产生积极影响。一些因素，包括文化和社会信仰以及对母乳喂养的污名化、缺乏营养和教育、母亲压力和抑郁，都可能导致过早停止母乳喂养；所有这些都会对婴儿的肠道微生物群和早期和后期的认知发育产生负面影响。
生命早期营养、肠道微生物组和健康之间的相互关联在个体一生的稳态中起着关键作用。
生命最初营养、肠道微生物组和健康之间的关系
Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022
母亲和新生儿营养不良、喂养习惯和营养/益生菌补充对子宫、婴儿和儿童期微生物组的建立有很大影响。母体微生物组变化和过敏原/抗生素暴露也会影响儿童早期的微生物组组成。
微生物组组成和丰富性的变化会影响妊娠结局和产妇健康，并通过表观遗传编程使发育中的孩子在以后的生活中易患自身免疫、认知和代谢障碍。
生命的前1000天是一个“可塑性窗口”，在这个窗口中，后代的健康会根据母体和环境的影响进行变化。
由于饮食生活方式以及暴露于外来生物和其他环境压力源，代谢、免疫学和神经退行性疾病的患病率在全球范围内不断增加。
在微生物组水平上理解母亲和孩子之间的独特联系，有助于研究对孕期和婴儿期肠道微生物组的变化及其对母婴健康的直接和间接影响，使母亲和孩子在未来都拥有更健康的生活。
主要参考文献
Mua B , Nga B , Fjaa B , et al. The Gut Microbiota, Nutrition, and Long-Term Disease Risk: A Mother and Child Perspective[J]. Comprehensive Gut Microbiota, 2022:289-307.
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