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卵巢早衰与微生物群,营养治疗新进展

谷禾健康

卵巢早衰

卵巢早衰(premature ovarian insufficiency,简称POI)在生殖系统疾病中位居首位,这些疾病可能会损害多个功能系统,降低生活质量,最终剥夺女性患者的生育能力

目前的激素替代疗法不能改善受孕或降低全身并发症的发生率,可部分缓解症状。

日常食物中的营养成分包括碳水化合物、脂肪和脂蛋白、蛋白质和多肽、维生素以及含有植物雌激素的蔬菜或水果。这些是功能性营养素,在更年期期间具有增殖、抗炎、抗氧化和线粒体保护潜力。

除此之外,微生物相关营养物质,包括益生菌、益生元和合生元组合,在支持卵巢活力调节其他重要生殖功能方面显示出很高的潜力

本文主要介绍卵巢早衰的症状、发病率、风险因素,发病机制,与肠道菌群及阴道菌群的关联,后面着重介绍现有的关于卵巢早衰的膳食补充研究。

01
什么是卵巢早衰?

卵巢早衰,也称为原发性卵巢功能不全(简称POI)。

/ 卵巢早衰

  • 特点:卵巢功能持续下降
  • 月经比正常情况提前停止(40 岁之前)
  • 通常会导致不孕不育
  • 大约 1% 的 40 岁以下女性受其困扰
  • 病理机制复杂,致病因素多
  • “未病先防,既病防变”

健康女性的卵巢会产生雌激素。这种激素控制月经期并让人拥有生育能力(能够怀孕)。随着年龄的增长,卵巢最终会停止制造雌激素。有时,卵巢在预计绝经前很久就会停止工作。

注:绝经的平均年龄是 51 岁。

如果不到 40 岁,卵巢不再产卵,且经停止,则可能是原发性卵巢功能不全,也就是我们通常所说的“卵巢早衰”。 甚至部分女性在青少年时期就开始了。

卵巢早衰不同于过早绝经。绝经不可逆的;而有些卵巢早衰的女性,这种功能丧失是暂时的,也就是说,月经会在未来的某个阶段恢复

症 状

对于大多数女性来说,最常见的症状是月经停止(或月经稀少)。

其他症状可能包括:

  • 难以怀孕
  • 潮热
  • 盗汗
  • 阴道干涩
  • 眼睛干涩
  • 难以集中注意力
  • 性欲降低
  • 焦虑、抑郁或烦躁等情绪波动
  • 睡眠困难

对于部分卵巢早衰的女性,月经变得不规律,卵巢可能会继续间歇性排卵产生激素;这些女性可能会在卵巢完全关闭之前继续月经周期数月或数年

对于大约十分之一的卵巢功能不全 (POI) 女性,她们的月经还没有开始,在很小的时候就出现了 POI,通常不到 20 岁

什么时候应该怀疑自己可能有 POI?

POI可能在月经期突然停止时突然发生。或者,POI可以在月经停止前随着月经不规律的月份逐渐出现

对一些人来说,怀孕困难可能是卵巢早衰的最早也是唯一的迹象。当症状被注意到时,通常是由于卵巢功能不良或功能不全导致雌激素分泌不足。

POI还会导致哪些问题?

  • 体内雌激素水平低会导致骨骼变弱,变脆,易患骨质疏松症,可能出现骨骼骨折。
  • 年轻时心脏病发作的风险也会增加。较低水平的雌激素会影响动脉内壁的肌肉,并会增加动脉中胆固醇的积聚。
  • POI 引起的激素变化会导致焦虑或抑郁
  • 甲状腺功能低下

发 病 率

在过去的几十年中,伴随着生活方式的快速改变和环境的恶化,POI 发病率的急剧上升。

在 40 岁以下的女性中,大约每 100 名女性中就有 1 名患有卵巢早衰。

在 30 岁以下的女性中,大约每 1000 名女性中就有 1 名会发生卵巢早衰。

02
卵巢早衰的风险因素

在大约 90% 的情况下,POI 的确切原因是未知的。

研究表明,POI 卵泡问题有关。卵泡是卵巢中的小囊,卵子在里面生长成熟。

一种卵泡问题是比正常情况更早地用完了工作卵泡。另一中问题是卵泡不能正常工作

在大多数情况下,卵泡问题的原因是未知的。

某些因素会提高女性POI的风险:

  • 家族史。母亲或妹妹患有POI的女性更有可能患有POI;
  • 遗传疾病。基因和遗传条件的一些变化使女性患POI的风险更高。例如,女性脆性X综合征或特纳综合征的风险较高;
  • 癌症治疗,如化疗和放射治疗,直接或间接损害卵泡成熟或原始卵泡丢失;
  • 年龄,年轻女性虽然可能患上POI,但在35-40岁之间变得更常见;
  • 代谢紊乱;
  • 环境毒素,如香烟烟雾、化学品、杀虫剂等。
  • 空气污染,卵巢功能下降的年轻女性的阴道微生物组往往对环境污染物更敏感,尤其是挥发性有机化合物
  • 某些自身免疫疾病,通过针对卵巢组织的抗体产生介导的,这种抗体会损害卵巢中发育中的卵泡并导致卵巢功能障碍 内分泌疾病包括艾迪生病、桥本甲状腺炎、垂体炎和1型糖尿病;非内分泌疾病包括慢性念珠菌病、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、乳糜泻、脱发白癜风、系统性红斑狼疮、Sjörgren综合征、慢性活动性肝炎,原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性多内分泌综合征I和II

注:

脆性 X 综合征,是常见的遗传性疾病,造成智力低下。

特纳综合征,指先天性卵巢发育不全。

艾迪生病,一般指肾上腺皮质功能减退症。

03
卵巢早衰的发病机理

POI 的发生率逐渐增加,它与已知的致病基因高度异质,并影响多种生物活动,包括激素信号、代谢、发育、DNA 复制、DNA 修复和免疫功能。目前已知的 POI 基因只能解释一小部分患者。

细胞凋亡

细胞凋亡与 POI 密切相关,与卵母细胞在从原始卵泡到窦卵泡的成熟过程中丢失相关。

卵巢颗粒细胞凋亡是影响卵巢储备和功能下降的重要机制。女性一生当中只有0.1%卵泡可以发育成熟并完成排卵,其余卵泡在不同阶段发生闭锁颗粒细胞凋亡卵泡闭锁的重要因素之一。

正常卵巢与POI卵巢的卵泡生成受损

doi: 10.3389/fcell.2021.672890

在卵巢内因子和促性腺激素的调节下,初级卵泡发育成腔前卵泡和早期窦状卵泡,最容易发生闭锁或卵泡死亡。

然后,它们成为排卵前卵泡,导致卵母细胞释放和黄体形成。卵泡发生缺陷(如原始卵泡减少、闭锁增加和卵泡成熟度改变)导致POI。

DNA损伤与修复

涉及 DNA 损伤和修复、同源重组 (HR) 和减数分裂的基因中的大量基因突变。

这些基因包括基质抗原3(STAG3)、联会复合体中心元件1(SYCE1)、参与DNA修复的支架蛋白(SPIDR)、蛋白酶体26S亚基ATP酶3相互作用蛋白(PSMC3IP)、ATP依赖性DNA解旋酶同源物(HFM1)、mutS同源物(MSH)4、MSH5、MCM8、MCM9、cockayne综合征B-piggyBac 3(CSB-PGBD3)、核孔蛋白107(NUP107),以及乳腺癌易感基因(BRCA1和BRCA2).

内源性和外源性因素触发原始卵泡中DNA 双链断裂,由于细胞代谢的变化和氧化应激的升高,作为卵巢衰老的一部分,DNA损伤原始卵泡中积累。在原始卵泡的氧化呼吸过程中,少量氧气首先在线粒体中转化为超氧化物,然后转化为羟基自由基。这些羟基自由基导致DNA单链断裂,如果双链断裂发生在多个相邻病变中,则会导致双链断裂和原始卵泡丢失

线粒体是个多功能的细胞器,其异常与多种人类疾病相关,卵母细胞和颗粒细胞中的线粒体功能对卵巢的发育、功能维持都十分重要。

线粒体功能障碍可通过多种途径,如线粒体DNA 异常或逐渐积累的损伤氧化应激、Ca2+ 对线粒体的直接损伤,导致卵子的发育潜能障碍,诱导卵子的凋亡而引起卵巢储备功能下降,进而发展成卵巢早衰。

相关信号通路

TGF⁃β/ Smad 信号通路

TGF⁃β1/Smad 主要效应分子在卵巢组织中广泛表

达,参与病理性卵巢功能衰退,主要通过下调 TGF⁃β1/Smad3 信号通路因子表达,同时活化卵泡细胞质内 Smad2 表达;在生理性卵巢功能衰退中该信号通路的生物学效应可能与通过 Smad7 代偿性抑制通路的调节有关。

GDF-9 对窦状卵泡阶段的发育主要是通过减弱依赖 FSH的LH受体形成,防止卵泡过早发生黄素化和凋亡,直接决定卵泡池中卵泡数量,反映卵巢储备。

▸PI3-K / AKT 信号通路

磷酸酶和紧张素同系物(PTEN)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3-K)/蛋白激酶B(AKT)/叉头转录因子3(FOXO3)信号通路在初级进一步发育卵泡的卵母细胞的募集中起着重要作用

PI3-K 和 AKT 过度激活可使原始卵泡过早发育及卵泡过快凋亡,进而发展成为卵巢早衰。

FOXO3a 是 PI3-K / AKT 信号通路下游的重要靶蛋白之一。FOXO3a的下调未能挽救颗粒细胞的凋亡死亡,导致卵母细胞丢失。卵母细胞特异性PTEN缺失导致全球原始卵泡激活,导致POI.

Wnt/ β⁃catenin 信号通路

合成类固醇激素是卵巢的重要功能之一。 目前现代医学认为卵巢 Wnt 信号通路可能是促性腺激素信号调节类固醇生成的重要信号途径之一。Wnt2 通过影响 β⁃catenin 的细胞定位来调节颗粒细胞增殖;β⁃catenin 参与合成卵巢甾体激素和黄体生成。

▸ SIRT 信号通路

SIRT1 通过调节氧化还原状态参与卵母细胞的成熟,以此减少氧化应激损伤导致的卵母细胞破坏和卵巢功能下降。

免疫细胞及细胞因子

早发性卵巢功能不全患者存在系统性免疫失调,外周血T细胞亚群比例异常Th1细胞占比显著升高,同时Treg细胞占比显著降低,提示细胞免疫参与早发性卵巢早衰发病。

注:Treg细胞是免疫抑制性淋巴细胞亚群,在维持免疫环境的稳定性和控制自身免疫疾病的发生中起重要作用。

免疫性卵巢早衰可能与辅助性Th17细胞过度活跃关系密切,E2水平低下时Th17细胞可过度激活,使机体免疫应答增强

研究显示,卵巢早衰患者 Th17/Treg 水平较健康妇女明显增高,Th17和Treg 细胞表达失衡引发免疫调节紊乱,最终导致卵巢组织破坏和衰竭

04
卵巢早衰 & 肠道菌群

■ 为什么说肠道菌群与POI之间存在关联?

▸ 卵巢的自身免疫损伤

卵巢通过 T 细胞亚群的改变、T 细胞介导的损伤、产生自身抗体的 B 细胞的增加、效应抑制/细胞毒性淋巴细胞的减少以及自然杀伤细胞的减少而受到自身免疫的损害

▸ 肠道菌群在自身免疫过程中发挥关键作用

肠道微生物群产生的肽可能会诱导免疫细胞产生自身反应和交叉激活。肠道微生物群的失调不仅会影响B淋巴细胞的激活和自身抗体的产生,还会诱导先天免疫细胞的异常激活,从而导致促炎细胞因子的上调

▸ 肠道菌群在卵巢早衰中发挥重要作用

肠道微生物组在POI相关症状中发挥重要作用,包括自身免疫功能障碍、骨骼健康、认知、神经健康等。肠道微生物群及其代谢产物还具有调节炎症途径激活、脑肠肽分泌和胰岛β细胞破坏的能力。

我们具体来看相关的研究 ↓↓

2021年,深圳妇幼保健院检测了部分患者的肠道菌群,卵巢早衰女性(n = 35),健康女性( n  = 18).

▸ POI患者中肠道菌群变化

下列菌群在POI女性中较少:

  • 厚壁菌 ↓↓
  • Bulleidia ↓↓
  • Faecalibacterium ↓↓

而下列菌群在POI女性中更丰富:

  • 拟杆菌门 ↑↑
  • Butyricimonas ↑↑
  • Dorea ↑↑
  • Lachnobacterium ↑↑
  • Sutterella ↑↑

▸ 肠道菌群与自身免疫反应的关联

可以看到,拟杆菌属、双歧杆菌属和普氏菌属的相对丰度在该研究的POI组中均有所增加。这些菌群与自身免疫反应有何关联呢?

  • 脆弱拟杆菌产生一些类似于II型胶原的肽,以诱导交叉反应反应并促进Th17反应。类似地,Bacteroides thetaotaomin和Roseburia intestinalis 产生的一些肽与人Ro60和β2-糖蛋白I相似,后者可引发狼疮样症状;
  • 青春双歧杆菌可以诱导和促进肠道中的 Th17 反应;
  • Prevotella copri也可以表达抗原,并促进 Th17 反应。

注:Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6以及TNF-α等,其功能主要就体现在它分泌的这些细胞因子集体动员、募集及活化中性粒细胞的能力上。

▸ 肠道菌群代谢产物诱导免疫调节活性

此外,双歧杆菌属、Blautia、Clostridium、Faecalibacterium、RoseburiaRuminococcus可在人体肠道中产生短链脂肪酸,短链脂肪酸可以发挥什么作用呢?

  • 短链脂肪酸通过调节Treg/Th17细胞平衡具有抗炎和免疫调节特性
  • 短链脂肪酸还可以影响心理功能和认知过程
  • 丁酸以自然杀伤T细胞依赖的方式缓解抗体诱导的关节炎

综上,POI组肠道微生物组的所有这些变化可能通过某些细菌菌株及其代谢产物诱导免疫调节活性,这可能与自身免疫有关,进而影响POI的发展。

▸ POI肠道微生物群的改变与性激素有关

在这项研究中,在POI受试者中观察到显著较低的E2水平,通过调整BMIE2水平与拟杆菌属、厚壁菌属和粪杆菌属的比例显著相关FSH、LH和AMH水平也与某些微生物有关。

▸ 肠道菌群影响雌激素水平,雌激素调节的反应与POI相关

肠道微生物组通过分泌β-葡萄糖醛酸酶影响雌激素水平,使雌激素解凝,影响相关生理过程。

越来越多的研究表明,雌激素调节糖脂代谢、骨形成和炎症反应,其减少可损害雌激素依赖性过程,引发心血管疾病、骨质疏松等。这些症状都与POI有关。

肠道微生物群的失调与POI的发展有关,然而在进一步的研究中,还应考虑大样本量和多中心研究,来探索潜在的因果机制。

05
卵巢早衰 & 阴道菌群

■ 为什么说阴道菌群与POI之间存在关联?

研究表明,细菌性阴道病不孕有关。细菌性阴道病也被证明会改变阴道微生物组

先前的一项研究表明,阴道微生物组在卵巢早衰的病理生理学中起着重要作用,卵巢早衰患者中乳杆菌属细菌的相对丰度显著低于健康对照组。因此,阴道微生物组和POI之间可能存在关系。

▸ POI患者中阴道菌群变化

下列菌群相对较少:

  • Lactobacillus ↓↓
  • Brevundimonas ↓↓
  • Odoribacter ↓↓
  • 双歧杆菌 ↓↓

下列菌群显著增加:

  • 链球菌 ↑↑
  • Gardnerella vaginalis ↑↑
  • 放线菌 ↑↑
  • Atopobium ↑↑

我们具体来看相关的研究 ↓↓

2021年,深圳市妇幼保健院检测了部分患者的阴道菌群,卵巢早衰女性(n = 28),健康女性( n  = 12).

▸ 阴道菌群与自身免疫反应的关联

可以看到,POI组中乳杆菌属、OdoribacterBrevundimonas显著减少,链球菌属显著增加。这些菌群变化与自身免疫反应有何关联呢?

  • 乳酸杆菌可通过刺激抗微生物肽的产生促进IL-22的分泌,预防自身免疫性疾病,并可增强单核吞噬反应;
  • Odoribacter可以通过促进IL-1β和IL-6信号传导来诱导Th17细胞和保护性免疫;
  • 链球菌产生毒素,激活先天性和适应性宿主免疫应答。
  • Gardnerella vaginalis可以激活NF-κB,促进肿瘤坏死因子α分泌,该菌诱导的炎症反应可被乳杆菌抑制。

▸ 性激素水平会影响女性生殖道的防御能力和生殖期内的阴道微生物群

激素促进增生并增加糖原生成;糖原可以被阴道中的优势细菌乳酸杆菌转化为乳酸。这有助于保持阴道的酸性环境抑制病原体的生长,并增强免疫系统。

在这项研究中,乳杆菌的比例与雌激素水平呈正相关,但与FSH水平呈负相关。POI患者的乳酸杆菌丰度和雌激素水平显著下降,FSH水平显著增加。

此外,AMH、FSH、LH、PRL、P和睾酮水平也与一些微生物有关,包括 Streptococcus, Odoribacter, Brevundimonas, Anaerococcus, Atopobium, Peptoniphilus, Prevotella, Veillonella,这增加了阴道微生物群改变与性激素相关的证据。

▸ 雌激素可以调节POI相关症状

越来越多的证据表明,雌激素可以调节POI相关症状,包括GLU和脂质代谢、骨形成和炎症反应。

在该研究中,GLU水平与Odoribacter和普雷沃氏菌属呈负相关。此外,PRL可以抑制FSH和促性腺激素释放激素以促进生育,这与厌氧球菌和嗜酸乳杆菌呈正相关。

▸POI患者阴道菌群的失调与卵巢功能密切相关

由于半乳糖和半乳糖代谢产物的积累,卵巢功能容易受损。先前的一项研究发现,半乳糖抑制了卵巢卵泡的数量和类固醇分泌。半乳糖代谢产物,包括1-磷酸半乳糖、半乳糖醇和尿苷二磷酸半乳糖,在干扰卵巢细胞凋亡和促性腺激素信号传导方面发挥重要作用。

患有POI的女性LACTOECAT-PWY通路的活性显著降低。这表明,患有POI的女性体内可能会积聚半乳糖,从而损害卵巢功能。患有POI的女性ARGONPROST-PWY通路显著富集L-精氨酸与卵巢功能的调节相关。这可能对卵巢功能不利

DNA损伤通过激活线粒体凋亡途径导致生殖功能障碍

该研究结果表明,在POI患者中,许多与核糖核苷酸生物合成相关的途径发生了改变。

其他来自同济医院绝经与卵巢衰老专科门诊的研究数据发现:

  • 双歧杆菌的相对丰度在卵巢早衰患者中显着降低。

双歧杆菌主要定殖在人体肠道中,在阴道中仅以低水平存在。作为一种益生菌,它具有抗炎作用、提高免疫功能和抵抗氧化损伤。临床研究发现,双歧杆菌可以改善绝经后妇女的新陈代谢和心血管功能。

  • Gardnerella和Atopobium显示出预测 POI 的能力,可能是区分 POI 患者的潜在微生物标志物

Gardnerella和Atopobium均属于放线菌,在研究中发现 POI 患者显着富集,并且与卵巢储备下降、内分泌紊乱和围绝经期综合征症状显着相关。

阴道微生物组不仅反映了阴道的细菌组成,还反映了宿主的一般状况,包括激素和免疫状态等。阴道微生物群的失调与POI的发展有关,然而在进一步的研究中,还应考虑大样本量和多中心研究,来探索潜在的致病机制。

06
卵巢早衰患者的诊断和治疗

卵巢早衰是如何诊断的?

  • 病史,包括询问是否有卵巢早衰亲属
  • 怀孕测试,以确保没有怀孕
  • 体检,寻找可能导致症状的其他疾病的迹象
  • 盆腔超声,检查卵巢是否增大或有多个卵泡
  • 血液测试,检查某些激素水平。也可以做一次血液测试来做染色体分析。
  • 促卵泡激素 (FSH) 水平测试,测量血液中促卵泡激素(FSH)的水平。FSH 过多或过少都会导致各种问题,包括不孕症(无法怀孕)、女性月经困难、男性性欲低下以及儿童青春期提前或延迟。
  • 促黄体激素 (LH) 水平测试,测量血液中黄体生成素(LH)的水平。LH与促卵泡激素 (FSH) 的激素密切合作,两种测试通常一起进行。

这些测试可能帮助找到不孕的原因,找出排卵发生的时间,找出月经不规律或停止的原因,确认更年期或围绝经期的开始等。

卵巢早衰是如何治疗的?

如果患有与POI相关的疾病,那么也必须对其进行治疗。治疗可能涉及药物和激素。

目前,没有经证实的治疗方法可以恢复女性卵巢的正常功能。但有一些治疗卵巢早衰症状的方法,或者可以降低其风险并解决POI可能导致的疾病:

激素替代疗法(HRT)

HRT是最常见的治疗方法。它给身体提供了卵巢无法产生的雌激素和其他激素。HRT可以改善性健康,降低患心脏病和骨质疏松症的风险。通常需要服用到50岁左右;这大约是更年期开始的年龄。

体外受精(IVF)

如果患有POI并且想怀孕,可以考虑尝试试管婴儿。

有规律的体育锻炼

有规律的体育锻炼,维持健康的体重,可以降低患骨质疏松症和心脏病的风险。

其他相关膳食补充方式,将在下一章节详细介绍。

07
关于卵巢早衰的膳食补充研究

除了那些遗传、免疫或医源性因素之外,日常饮食和生活方式中的营养摄入对于 POI 患者来说是最容易获得改变的。

关于不良饮食习惯影响女性生育力和更年期的营养状况和调节的研究较少,这里初步提出了一些主要饮食因素和营养素:

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

碳水化合物

碳水化合物为所有生物提供了最丰富的生命支持能源,通常分为单糖寡糖多糖

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

半乳糖:毒性作用

半乳糖卵巢早衰和相关不孕疾病中报道的一种常见单糖,它对卵巢产生了毒性作用。

半乳糖还可能抑制卵泡向性腺区域的迁移,并导致卵巢储备和雌二醇合成减少。因此,糖-半乳糖代谢异常与卵巢早衰的发生和发展有关。

铁皮石斛多糖:保护作用

铁皮石斛多糖(DO)对自然老化啮齿动物的卵巢早衰过程产生保护作用。

口服给药剂量为70 mg/kg,有助于这些大鼠恢复正常体重,减轻卵巢的病理变化,如血管增殖减少和卵泡减少。

DO导向的多糖通过调节NF-κBp53/Bcl-2信号通路,提高谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低血清中丙二醛(MDA)浓度,从而发挥抗氧化作用,从而减少卵巢组织的炎症损伤。同时还操纵了线粒体功能,恢复了卵巢细胞的活力

碳水化合物对卵巢早衰发病或进展的重要性应进一步评估。

脂肪和脂蛋白

脂肪和体重高可能与卵巢早衰严重程度的控制有关。

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

一些研究报告称,绝经早期低体重指数相关。具体机制尚不清楚。

脂蛋白是可运输的脂肪形式,积极参与人体内的代谢活动。

研究人员对卵巢早衰患者进行了血脂分析,发现血清中较高的甘油三酯(TG)浓度和较低的高密度脂蛋白(HDL)水平与游离雄激素指数增加和性激素结合球蛋白丢失相关。这些发现表明,TG升高可能导致胰岛素敏感性降低

在另一项回顾性临床研究中同样发现,与具有密切流行病学特征的正常女性相比,出现卵巢早衰综合征且既往无激素摄入史的年轻女性患者血清中胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)浓度更高。结果表明,女性卵巢早衰患者在雌激素缺乏的情况下会引发脂质改变

然而,不同研究中HDL的浓度水平非常不一致,一些研究报告HDL水平升高,另一些研究报告更年期妇女HDL水平降低

至于脂肪摄入对更年期的影响,不同种类的脂肪可能会造成差异,包括多不饱和脂肪总脂肪饱和脂肪

有研究认为,多不饱和脂肪的高消费与绝经较早有关;同时,总脂肪和饱和脂肪摄入量几乎不影响绝经期和年龄。

然而,尚不清楚日常饮食中的不同脂肪类型是否会以某种方式影响卵巢早衰的发病机制。

蛋白质和多肽

高蛋白摄入有助于推迟更年期的提前到来

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

研究发现,海鲜每周约3天)和新鲜鸡蛋(每周超过4天)的消费与绝经晚期发病正相关。其他几项研究也支持类似的结论。研究人员认为,高蛋白摄入有助于推迟绝经延长生殖功能。欧洲癌症与营养前瞻性调查(EPIC)还进行了一项队列研究,其中早期绝经的发生蛋白质摄入量负相关

除了直接摄入蛋白质外,多肽保护卵巢功能和延缓卵巢衰老也很重要。

通过酶解从牡蛎中纯化的牡蛎多肽,由于其DPPH(2,2-二苯基-1-苦酰肼基)自由基清除剂能力,能够保护其免受氧化应激和炎症,从而对卵巢早衰产生治疗作用。

牡蛎多肽可以纠正异常的发情周期,提高血清卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)浓度。此外还增加原始卵泡计数和分布,并通过模拟SOD清除显著减轻了卵巢细胞死亡。牡蛎多肽支持的卵巢细胞保护和存活在调节死亡受体BCL-2依赖性信号通路时被激活。因此,适当的蛋白质和肽摄入可能是影响卵巢早衰进展和严重程度的潜在途径

维生素

维生素是一类仅来自食物的微量有机物质,在人体内维持一些重要的生理活动和功能。它们不提供能量,但调节代谢过程。许多维生素在支持女性健康方面发挥着关键作用,如维生素B、C、D、E和一些辅酶。

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

烟酸:改善卵泡发育,保护卵巢

烟酸属于维生素B家族,代谢细胞能量,并直接影响正常生理。除了许多神经皮炎疾病外,烟酸还通过抑制氧化应激改善卵泡发育,从而减少卵巢细胞死亡

有趣的是,烟酸还能够改变卵巢早衰表型并恢复化疗或辐射刺激诱导的雌性卵巢早衰小鼠。作者进一步证实,添加10 Mmol烟酸可以降低卵泡阻滞标记FOXO3的表达水平,并增加卵母细胞标记DDX4的表达水平以发挥卵巢保护作用。

叶酸:妊娠率更高,提高卵母细胞的质量和成熟度

叶酸是一种水溶性维生素B,对蛋白质合成、红细胞分裂和生长很重要。

一项基于小样本的临床研究报告称,与安慰剂治疗相比,低生育率女性在接受400μg叶酸治疗12周后的妊娠率更高。叶酸的摄入缩短了健康女性的备孕时间,并提高了卵母细胞的质量和成熟度。

MTHFR可以强烈影响叶酸循环,并帮助同时患有非霍奇金淋巴瘤和重复妊娠损失的卵巢早衰患者成功分娩出健康的男婴。

维生素C:显著刺激卵巢标志物的表达

维生素C是一种天然抗氧化剂,并积极参与干细胞调节。

据报道,维生素C修饰人羊膜上皮细胞(hAECs)的生物学特性,并显著刺激移植POI小鼠卵巢组织中卵巢标志物的表达

注:羊膜细胞通俗地说就是包裹羊水的那层透明薄膜上的细胞。

可能的影响机制是维生素C依赖的几种重要生长因子的旁分泌,如肝细胞生长因子表皮生长因子

维生素D:有争议

维生素D属于脂溶性维生素,通过调节磷酸盐代谢对维持生命至关重要。其活性形式1,25-二羟基维生素D3定位于许多器官,如肾脏、肝脏、大脑和卵巢。在女性生殖系统中,维生素D可以调节颗粒细胞中的抗苗勒氏激素(AMH)分泌,从而影响FSH水平。

然而,它在卵巢早衰发病机制中的作用是有争议的,因为一些人声称它不影响卵巢早衰的病理生理过程。

而另一些人则报告维生素D缺乏凝血相关,是由于卵泡发育不良和芳香化酶水平降低而导致卵巢早衰的主要因素。

先前的研究也没有报告任何关于补充维生素D治疗卵巢早衰的证实性发现。研究发现,在约2个月内,每周摄入50000 IU的维生素D与临床上的妊娠改善无关。提高卵子受体患者的血清维生素D水平也不能改善IVF结局。

因此,维生素D对卵巢早衰患者的意义的解释仍然模糊,仍需进一步调查

维生素E:增加卵巢体积并刺激初级卵泡的增殖

维生素E主要由生育酚生育三烯醇组成,它们在生理和病理条件下对清除自由基很重要。维生素E缺乏可能导致雌性啮齿动物模型中的卵巢细胞死亡和发育异常。

在一项临床研究中,在40名患者中,维生素E与卵巢早衰的发病有关。在月经正常的女性中,维生素E-α生育酚的活性形式浓度显著高于卵巢早衰患者。进一步分析表明,这可能与AMH表达水平降低有关,并表明卵巢储备能力在卵巢早衰发病机制中受到损害。

在另一项随机对照试验研究中,向卵巢早衰患者服用400IU的维生素E 3个月,除改善AMH水平外,还显著增加了窦卵泡数和平均卵巢体积。

补充维生素E可能有助于缓解卵巢早衰过程,几乎不会产生副作用。

植物雌激素

植物雌激素确实不是雌激素的一部分,但通过提供高亲和力的雌激素受体β作为激素补充剂,其功能类似。

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

它们通常包括大豆异黄酮芝麻木脂素,这两种都是我们日常饮食中重要和普通的食物类型。几项研究证实了植物雌激素消耗对绝经后女性TC、LDL和血脂的降低作用

大豆异黄酮摄入显著缓解了髂动脉动脉粥样硬化,绝经前后5年内食用大豆食物的女性减少了冠状动脉斑块的大小。对于绝经后开始以大豆食品作为日常饮食的人来说,这种有益效果并不明显。

研究人员指出,大豆异黄酮可以通过卵巢切除术减少更年期啮齿动物的潮热。该效应基于肠道微生物群和雌激素样机制产生的异丙戊酸雌马。

芝麻籽木脂素(芝麻籽油中的一种成分)在小鼠模型中增加了脂肪酸的β-氧化,并抑制了胆固醇的吸收。芝麻酚是一种强抗氧化剂,也是芝麻的主要成分。它可以改善记忆,减轻焦虑情绪,减少中枢神经系统中的氧化剂损伤。同时,与卵巢切除后的绝经大鼠相比,芝麻酚还通过降低血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)浓度来调节血清中的脂质成分,并降低炎症效应。

益生菌、益生元和合生元

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

益生菌

益生菌促进营养物质的消化和吸收,提高免疫功能,维持肠道菌群的结构平衡,并增强人体的抗氧化水平。许多益生菌应用于食品补充剂和医疗。对于女性健康,激素水平与肠道或阴道微生物群之间存在密切相关性。

平滑肌瘤乳腺癌患者中,肠道微生物群被视为雌激素的替代代谢供应商,主要富含大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌。

考虑到这些现象,益生菌的调节作用也可以通过改变几种具有雌激素或抗雌激素性质的蔬菜成分(称为植物雌激素,如大豆异黄酮、木脂素等)的代谢活性和效率以间接方式调节肠道微生物群来发挥。

益生菌参与调节经前综合征、泌尿生殖道感染和骨质疏松症。雌激素缺乏是与卵巢早衰后骨炎症和吸收相关的骨质疏松症的主要原因

先前的研究表明,肠道微生物群对骨形成代谢有潜在影响。在接受益生元治疗的小鼠、大鼠和鸟类中发现骨骼增加。

在体外和去卵巢的啮齿类动物研究中,益生菌罗伊氏乳杆菌抑制了骨髓CD4+T淋巴细胞的上调和随后的破骨细胞活化。研究人员假设罗伊氏乳杆菌可以直接使T细胞失活抑制TNF-α的产生,并通过T细胞间接使基质细胞失活以减少破骨细胞因子的形成,从而增加骨代谢活性并减少骨损失

在一项由60名40至60岁绝经后妇女组成的随机对照试验中,益生菌还增强了异黄酮的代谢活性,以缓解泌尿生殖系统问题,如阴道干燥和绝经后的不良性体验,连续治疗16周。该效果与低剂量阴道雌激素相当,后者是治疗更年期泌尿生殖系统综合征的金标准疗法。

研究人员在一项为期12周的随机临床试验中报告,1×1010菌落形成单位(CFU)浓度的多菌益生菌影响肠道通透性心脏代谢参数,如脂多糖水平、胰岛素、葡萄糖、尿酸、脂肪质量、皮下脂肪和胰岛素抵抗指数。

研究人员在一项试点临床研究中发现,乳酸杆菌蔓越莓提取物复合物可以防止女性患者在绝经前或绝经前后连续26周反复发生尿路感染。

益生元

益生元是发酵的膳食纤维,其在肠道微生物群的成分和/或生物活性方面都含有一定的修饰,对人体健康状况产生有益影响。目前,益生元主要包括双歧杆菌、不易消化的低聚糖(尤其是低聚半乳糖菊粉及其水解产物低聚果糖)。

大量的营养益生元可能有助于钙的生物吸收,如酪蛋白磷酸肽(CPP),酪蛋白的蛋白水解产物,与钙一起构建可溶性复合物。此外,一些复杂的有机酸,如苹果酸或柠檬酸,可以增加肠道中生物可吸收钙的可溶性复合物的百分比

益生元依赖性钙代谢的潜在机制包括来自结肠中细菌发酵碳水化合物的酸代谢产物,如乳酸、乙酸和丙酸,降低了pH值,以提高钙离子的管腔水平,并增加钙的被动生物吸收。此外,电荷可以通过Ca2+-H+复合物进行修饰。因此,益生元在女性绝经后骨质疏松症预防和抑制中发挥了保护作用。

研究人员表明,壳聚糖柑橘果胶这两种益生元增强了葡萄糖耐量,降低了血脂异常,并提高了血清精氨酸、丙酸、亮氨酸和丁酸水平。此外,壳聚糖更有助于调节肠道微生物群,从而影响绝经后症状。

合生元

还尝试将益生菌和益生素结合起来生产合生元。研究人员表明,副干酪乳杆菌菊粉增强了异黄酮的生物活性可用性,有助于缓解更年期问题。

使用由发酵乳杆菌和花椰菜蘑菇中的β-葡聚糖组成的合生元作为益生菌和益生元,可以降低啮齿动物尾巴的皮肤温度,并保持血清和子宫指数中的17β-雌二醇水平。合生元依赖性机制进一步得到验证,因为它们激活了肝脏胰岛素信号,随后在雌激素缺乏大鼠中激活了AMPK磷酸化。

这些研究初步反映了益生菌、益生元和合生元在调节更年期综合征及其主要病理生理过程中的有益作用。这些发现对于研究卵巢早衰的发病机制和通过微生物营养策略治疗卵巢早衰至关重要。

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结 语

营养对女性一生的健康至关重要,膳食营养素可以通过影响各个方面来延缓更年期,从直接提高卵巢活力和功能到抵消氧化应激、炎症、衰老和系统性内分泌失调。

越来越多的证据表明肠道菌群的改变与卵巢早衰相关,可能通过影响一些重要代谢物影响卵巢疾病进展,至于是否会导致血清代谢物失衡,进而导致更年期表现和相关健康问题,仍有待进一步验证。

从目前的研究来看,膳食和微生物营养素对于调节卵巢早衰等女性生殖障碍很重要且很有前途,因此,通过合理饮食、最佳生活方式对菌群进行干预是有希望的,值得更多研究人员的关注,希望为广大女性带来更健康的生活。

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