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阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

谷禾健康

无论是什么社会阶层

无论以前的职业是什么

任何人都有可能患上阿尔兹海默症

这种疾病如同橡皮擦一般

逐渐抹掉一个人的记忆

在详细了解阿尔兹海默症之前,我们先来看一个动画短片(2020年奥斯卡最佳动画短片提名),该片讲述的是一位患有阿尔茨海默病的艺术家慢慢失去自己记忆的故事。

2020奥斯卡最佳动画短片提名——勿忘我(Mémorable)_腾讯视频

“ 他们彼此搂着对方在旋转中化作了记忆的露珠 ”

“你是我空白世界里最后一处的风景”

阿尔兹海默症正在呈指数级蔓延,目前却没有治愈的方法。

本文,我们在了解阿尔兹海默症的同时,也带来了关于阿尔兹海默症研究的新方向——结合肠道微生物群(“肠-脑轴”的阐述)来更深入了解该疾病。

01 阿尔茨海默氏病及现状

阿尔茨海默氏病(AD)是一种神经退行性疾病,影响全世界超过5000万人,是最常见的痴呆症,临床表现为进行性认知功能减退和功能障碍。AD主要影响老年人(> 65岁),表明衰老是主要的危险因素之一,其中与衰老相关的AD进展被称为散发性AD 

AD及其相关痴呆症的发病率在世界范围内呈上升趋势,以前,在高收入国家(西欧和北美),AD患病率最高。 然而,中低收入国家的痴呆症发病率开始增加,预计到2030年,所有病例中的63%发生在中低收入国家中,到2050年,占所有病例的71%。但其病因仍未解决,目前尚无有效的预防或改善治疗方法。

缩略词:

新的证据表明AD患者的肠道微生物群与认知正常的患者不同。肠道内的细菌强烈影响肠-脑轴,肠道微生物代谢物包括短链脂肪酸、促炎因子和神经递质也可能影响AD的发病机制和相关的认知能力下降。

饮食是肠道微生物群最强的调节剂之一,也强烈影响着大脑健康和AD病理学。例如,肥胖和2型糖尿病是AD的潜在危险因素,并且研究已将高脂饮食和高碳水化合物饮食与AD发生的风险联系在一起。 相反,地中海(MD)和生酮饮食与更健康的大脑衰老和较低的AD风险相关。 进一步证实了这一证据,在发展中国家,随着肥胖和糖尿病患者比例的增加,流行病学转变导致AD患病率增加。

因此,通过健康饮食逆转肠道菌群异常可能有益于大脑并降低AD风险。

02 阿尔茨海默氏病de病理生理学原因

· 遗传

尽管尚不清楚AD的病理和影响因素,但仍存在一些遗传突变,例如淀粉样前体蛋白(APP)基因的额外拷贝和21号染色体三体等基因突变,这些突变增强了神经退行性β淀粉样蛋白(Aβ)的表达与家族性AD相关的蛋白质沉积。

· 病理

病理上,细胞外神经原纤维斑块和细胞内高磷酸化tau(pTau)缠结遍布AD大脑皮质实质,尤其是颞叶。深部脑萎缩也可能支持AD的诊断,这些明显的特征长期以来被认为是AD病理的主要因素。

新皮层中pTau的Aβ斑块和神经原纤维缠结的堆积会引起炎症,氧化应激和最终的神经退行性变。 这些症状也可以通过活性氧来介导,活性氧通常通过酶促抗氧化剂来控制。 然而,当抗氧化剂水平降低时,活性氧会引起氧化应激并导致神经退行性变。

大脑中的炎症也与AD患者常见的肠道渗漏有关,免疫系统因子如多形核中性粒细胞能够从肠壁漏出。来自肠道的持续炎症可开始降解血脑屏障,使这些炎症因子进入大脑并引起进一步的炎症

用于AD诊断的生物标志物包括低Aβ-42和脑内高tau水平,PET上氟脱氧葡萄糖摄取减少MRI上出现结构性脑萎缩。

AD的临床诊断因患者而异,很难用一系列规定的症状来描述。

需要关注的这10个方面

记忆退化/困难;  问题解决;  熟悉的任务完成;  时间/地点识别;  图像或空间关系的理解;  沟通;  追溯步骤;  判断/人际互动;  工作/社交活动;  情绪/认知

早期症状

记忆:丢钥匙,忘记朋友的名字或最近的一次谈话,在熟悉的地方迷路。

讲话:重复自己的话或努力跟上对话。

视觉:很难看到三维的东西和判断距离。

决策:难以做出决定、解决问题或完成多步骤任务,比如做饭。

方向:对自己的位置、时间和日期感到困惑。

情绪:感到焦虑、沮丧或易怒的。

晚期症状

错觉:

例如,毫无理由地相信有人在偷他们的东西

不寻常的行为:

表现出攻击性或躁动、喊叫或扰乱睡眠模式

行走和说话困难:

卧床不起或坐轮椅,需要24小时护理来帮助进食、饮水和上厕所

由于淀粉样蛋白级联假说的不可理解性,研究正在调查Aβ斑块和pTau作为一个系统的标志物,这个系统从许多末端被破坏。

研究假设β-淀粉样蛋白是一种抗菌肽,由于非有益微生物的大量携带,可能来自炎症导致的血脑屏障降解,因此可能会在AD大脑中积聚。这些淀粉样蛋白是由APP的裂解和toll样受体2激活的髓样分化主要反应途径形成的。

脑淀粉样变性外,肠道中还存在细菌淀粉样蛋白,其三级结构类似于中枢神经系统淀粉样蛋白,并可能在刺激大脑中的免疫系统中发挥作用,因为免疫系统学会了识别肠道中的淀粉样蛋白,然后 大脑中淀粉样蛋白的增强攻击,导致炎症

饮食(例如高脂饮食)可进一步介导导致AD炎症和神经退行性变的肠道渗漏综合征。 因此,AD的可测量症状具有与肠道菌群相关的复杂原因。

03 阿尔茨海默氏病的 “肠-脑轴”

Aβ 斑块和tau缠结假说是AD病理生理学的理想模型。然而,新的研究已经证实AD是系统性功能障碍的一个组成部分,至少部分由慢性、全身性和神经元炎症以及肠道微生物群介导。在这一点上,神经炎症假说建立在肠-脑轴上,它将肠道微生物群活动与神经元健康和功能障碍联系起来(下图)。

AD中肠道微生物群的作用是由微生物代谢物介导的,这些代谢物作用于肠道和周围组织中的局部神经元并向大脑发送信号,和/或从肠道吸收并通过循环到达大脑。例如:单胺类、短链脂肪酸(SCFA)、γ-氨基丁酸(GABA)、β-甲胺基-L-丙氨酸、脑源性神经营养因子、血清素和多巴胺。

Kincaid HJ, et al., Ann Nutr Metab,2021

MCI和AD患者中饮食与微生物组相互作用与大脑和认知健康之间的假定联系的示意图。

AD患者和/或患有轻度认知障碍(MCI)的受试者存在明显的微生物群模式。

随着自然衰老相关的肠道营养不良开始发展并削弱肠道上皮,已经存在的微生物群营养不良会进一步影响大脑的衰老,从而导致肠道渗漏和炎症

全身性炎症的加剧促使免疫功能受损,使大脑中的β-淀粉样蛋白堆积。这表明,患者通常要到老年时发展为AD,即使在生命早期就存在存在危险因素,如基因突变。

患有MCI和AD的患者在脑脊液中还显示出较高水平的肠道微生物来源的三甲胺N-氧化物(TMAO),这与AD生物标志物(包括pTau,总Tau和Aβ42)相关。

TMAO治疗可通过改善神经元衰老线粒体功能障碍降低小鼠的认知功能和衰老迹象。尽管TMAO在AD中的作用机制尚不清楚,但TMAO及其前体炎症生物标志物,可能与AD相关的肠道渗漏有关

西方饮食低纤维、高脂肪和高蛋白食物组成,通常吃富含TMA和胆碱的高脂肪红肉和鸡蛋,从而增加TMAO的产生。这可能部分解释了西方国家AD发病率较高的原因。

此外,TMAO相关的脑损伤认知缺陷可能由氧化应激增加介导。因为大脑消耗大量的氧气,而且神经元的新陈代谢率很高,所以一般人大脑中的神经元面临更高的氧化应激风险。然而,氧化应激可能是AD病理的原因和后果。

炎症引发氧化应激,从而导致β pTau的积累;然而,在一个破坏性的循环中,反之亦然也是可能的。

此外,氧化应激可导致线粒体功能障碍,肠道微生物源性代谢产物影响线粒体功能。饮食可以调节氧化应激,如高果蔬饮食可以提高认知能力,这与老年人氧化应激的降低有关;而西方饮食不富含水果和蔬菜,这也可能解释了在西方国家AD患病率较高的原因。

04 肠道菌群在AD中的意义

肠道微生物群对我们的新陈代谢、免疫和大脑健康至关重要。在健康的稳态条件下,肠道微生物群与宿主保持共生关系,对宿主营养和代谢、对病原体的定植抗性、肠道屏障完整性和免疫调节发挥重要作用。

肠道微生物群对脑部疾病有影响,包括抑郁症、焦虑症、高血压和帕金森病。最近的研究也将肠道微生物群与AD联系起来;然而,值得注意的是,这些研究大多是横断面调查,因此,需要更多的纵向干预研究来确定微生物群和AD病理学之间的偶然联系。

美国北卡罗来纳州科学团队最近报道了MCI患者拟杆菌丰度较低,厚壁菌和变形杆菌(肠杆菌科)丰度较高,此外在属水平上也存在一些差异。其他研究也报道了AD受试者的多样性较低厚壁菌与拟杆菌比率较低,痴呆患者的拟杆菌比率较低,而与MCI患者和正常受试者相比,AD患者的多样性较低,厚壁菌和变形杆菌比率较高

一项研究表明,丁酸盐产生菌参与认知功能。有趣的是,该团队还发现MD生酮饮食改善了AD生物标志物,即。MCI患者脑脊液中的淀粉样蛋白和tau蛋白,其中这些变化与肠丁酸盐增加有关。

已经研究了Aβ积累与微生物群的关系。 例如,APP-PS1小鼠是使用最广泛的AD模型,它以年龄依赖的方式展示了Aβ在大脑中的蓄积; 然而,它的微生物群不同于野生型小鼠。 此外,移植有AD微生物群的小鼠倾向于具有更高的Aβ积累。 此外,Aβ聚集可以被微生物群衍生的戊酸酯和丁酸酯抑制

此外,细菌内毒素也可能与AD-淀粉样变性相关的炎症有关。 例如,脂多糖(LPS)革兰氏阴性细菌的外细胞壁成分,具有高度促炎性,可以增强大脑中Aβ的积累并引起认知功能障碍

AD患者的血浆LPS水平较高,新皮质和海马较高。  LPS还可能导致慢性神经发炎,内嗅皮质神经细胞死亡以及海马神经元的突触可塑性受损。 特定的细菌,例如大肠杆菌Escherichia coli,枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis,鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)和肠沙门氏菌 (Salmonella enterica也可以产生淀粉样蛋白。 然而,这些并不是人类肠道微生物的典型且一致的’居民’。

此外,AD相关淀粉样变性与细菌淀粉样变性之间的关系仍不清楚。 尽管如此,细菌淀粉样蛋白可能会激活与AD发病机制有关的特定信号通路,这提示肠道菌群可能会加剧与淀粉样变性病相关的炎症。 这些研究通过微生物细胞外成分,促炎因子,毒素,SCFA,淀粉样蛋白和神经递质将微生物群与淀粉样蛋白的积累联系起来。 考虑到迅速兴起的研究,可以预见的是,AD预防和治疗将绕不开针对微生物群的影响。

05 饮食-微生物群相互作用在AD改善中的作用

鉴于AD患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据,研究人员已经开始探索调节微生物群的方法,希望能够改善AD病理学

尽管肠道微生物群可以通过多种方法进行调控,包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食,但饮食是肠道微生物群的最高级调节剂

不饱和脂肪、水果和蔬菜以及全谷类为重点的饮食调节可以给AD相关的认知健康带来好处(上图)。例如,MD通过增加血浆类胡萝卜素降低C-反应蛋白水平,与AD关键区域的脑萎缩减少相关(表明对AD病理学有积极影响)。

此外,炎症减少也是AD的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸(一种n-3多不饱和脂肪酸)的鱼制品与降低AD风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌,这种蛋白可以防止大脑发炎和衰老

由于MD对AD的这些改善作用,一项人体试验研究了MD-DASH干预对神经退行性延迟(MIND)饮食的影响,该饮食是MD与DASH饮食(阻止高血压的饮食方法)的结合,富含 水果,蔬菜,全谷类,低脂乳制品和瘦肉蛋白证明,MIND饮食比单独使用MD或DASH更为有效,尽管所有3种饮食均显示出降低AD病理学的益处。

除了某些饮食生活方式外,个别食物还可以带来抗AD病理学的益处。 例如,在小鼠模型中,饮用红酒可防止Aβ肽生成并降低AD风险。具体而言,据报道,适度饮酒减少轴突末端的GABA能发芽,这可能是AD中神经退行性变的部分原因。 富含类黄酮的食物,例如黑加仑子,葡萄,柑橘和绿茶,已显示出抑制Aβ沉积并防止tau蛋白过度磷酸化的作用,同时改善了AD的其他生物标志物。

具体而言,据报道,适量饮酒可减少轴突终末的GABA能发芽,这可能是AD中发现的神经退行性变的部分原因。富含类黄酮的食物,如黑加仑、葡萄、柑橘和绿茶,已被证明能抑制β 沉积和阻止tau蛋白的过度磷酸化,同时改善AD的其他生物标志物。

虽然大多数研究都在研究健康饮食对改善AD病理的影响,几项研究探讨了直接针对AD肠道细菌的补充剂的使用。

一项随机双盲对照人体试验,研究了12周食用嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌Lactobacillus casei)、双歧杆菌 Bifidobacterium bifidum)和发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum),的益生菌组合的效果,据报道,对认知功能有显著的积极影响,但对氧化应激或炎症没有影响

一项小鼠实验研究了生物素丁酸钠对早期AD小鼠Aβ水平和行为症状的影响,发现补充丁酸钠12周后Aβ水平显着降低,行为反应增加

益生菌和益生元的组合合生元也显示出对AD的益处。一项人类研究观察到,AD患者食用开菲尔谷物发酵的牛奶(形成共生物质)90天后,精神能力得到改善炎症和氧化应激减少

综上所述,目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善AD是有希望的,但更多的研究是也非常需要。

此外,研究已经通过测试Tramiprosate(一种GABA的类似物)来靶向GABA,并发现它有望增加AD模型和临床试验中Aβ抑制的长期增强作用。5-羟色胺激动剂和再摄取抑制剂曲唑酮(trazodone)也表明,与延缓AD患者认知障碍的相关性是非曲唑酮使用者的2.6倍。

结 

AD在世界范围内迅速增长,但是迄今为止尚无治愈方法,这强调了需要有效的策略,例如饮食因素来调节AD相关的神经炎症并预防或减慢AD的进展。

目前的证据表明,饮食成分促炎抗炎能力都可能在AD管理中发挥作用。

富含单糖,饱和/反式脂肪,高级糖基化终产物和加工肉的饮食可能对AD患者的大脑产生促炎性影响,同时可能加速肥胖症,高血压,血脂异常,动脉粥样硬化和2型糖尿病

相反,富含蔬菜,水果,沙拉,坚果,豆类,浆果,多不饱和脂肪酸,维生素,类黄酮,多酚,益生菌/益生元和全谷物的复杂饮食模式例如,MD,DASH和MIND)可能有助于预防或减缓认知能力下降和AD进展

研究表明,肠道菌群通过肠脑轴参与了AD病理。饮食会强烈调节和塑造肠道菌群,这可能是这些饮食模式改善肠道脑轴与AD相关的摄动的潜在机制之一。 对生活方式因素与AD相互作用的机械理解可以阐明生活方式模式的改变与AD患病率增加之间的联系,同时包括微生物群等对于宿主生活方式与健康之间的相互作用至关重要的因素

饮食,微生物群,生活方式和痴呆症之间的联系进行解码,将有助于揭示AD病理的潜在机制,同时有助于发现预防/治疗AD和相关痴呆及认知能力下降的新策略。

附录:关于延缓阿尔茨海默病程的补充方式

虽然该疾病目前无法得到根治,也无法逆转,但如果在早期就介入治疗,是可以有效延缓疾病的进程。

音乐

有观察表明,音乐疗法可以极大地帮助许多患有阿尔茨海默氏病的人,2019年3月发表在《神经科学前沿》上的一篇评论发现,音乐疗法可以改善行为,认知和社交功能-帮助缓解焦虑症和抑郁症。

对于许多患有阿尔茨海默氏症的人来说,正确的音乐疗法可以在恐惧和孤独的时候提供安慰快乐

“以某种方式、形式对音乐做出反应,无论是身体反应、情感反应、社会反应,还是认知反应”,来自伯克利音乐学院音乐治疗系主任乔伊认为,“我们知道痴呆患者的大脑受损,但对音乐作出反应的那部分似乎是最后消失的部分。”

音乐的镇静作用可以减少日常生活中产生焦虑的事件中的躁动,并使阿尔茨海默症患者及其护理者的过渡不那么令人焦虑。

精油

梅奥诊所称,当吸入精油时,它会刺激嗅觉感受器,嗅觉感受器通过中枢神经系统向边缘系统传递正(或负)信息。边缘系统是大脑控制情绪的部分。

梅奥诊所的从业者不会将精油涂抹在患者身上,而是用于供阿尔茨海默患者吸入

当然吸入太多也不好。如果周围有太多的气味,就像用扩散器一样,使嗅觉系统饱和,甚至再也认不出这种气味了。所以不能过量使用。

几项小型研究表明,薰衣草精油可帮助改善痴呆症患者的行为并改善睡眠。柠檬香脂可以按摩到皮肤或吸入,在减轻压力和焦虑方面显示出优势。生姜精油缓解恶心症状。

但不推荐使用薄荷精油,较刺激,许多人会对它产生不良反应。

瑜伽

关于瑜伽及其对阿尔茨海默氏病的影响的研究在某种程度上是有限的,还远没有定论,但在阿尔茨海默氏症的护理中加入诸如瑜伽之类的补充方法,可能会有助于缓解该疾病的某些症状。

2018年2月发表在《神经生物学的压力》杂志上的一项研究综述指出,越来越多的证据表明,压力可能会对像阿尔茨海默氏症这样的神经退行性疾病的发展产生有害影响。

瑜伽具有潜在的好处,可以帮助减轻压力,平息躁动并改善整体情绪

大多数针对阿兹海默症患者的瑜伽都是以缓慢,轻松的方式进行轻柔运动。上课时间通常比一般的瑜伽课短,一般持续10至30分钟。根据个人体能定制,老师从不强迫运动,并鼓励参与者做自己想做的事情。

一篇文章发表在2019年的《大脑可塑性》杂志上,发现瑜伽似乎对负责记忆和信息处理以及情绪调节的大脑关键区域具有积极作用。

游戏

大多数专家似乎都同意游戏本身并不能真正改变疾病的生物学或阻止阿尔茨海默氏症对大脑的破坏性作用。

但有研究人员认为,这使他们增加了进行更多社交互动的机会,这比游戏本身更重要,可以提高生活质量,并可能减少认知能力下降。

发表在2019年8月6日《神经病学》上的一项研究发现,精神刺激活动(例如使用计算机,玩游戏,制作手工艺品和参加社交活动)与年龄相关的记忆力丧失的风险较低或延迟有关。

研究发现,在中老年人参加社交活动,例如去看电影或与朋友外出,或玩填字游戏或纸牌游戏等游戏,发展轻度认知障碍的风险降低了20%。

当然也可能是因为有轻度认知障碍的人没有能力经常降低参加这些活动的机会,因此,需要进一步的研究来调查这些发现。

不同人喜欢玩不同游戏,同一款游戏多次重复也会无聊,以下多款游戏可供参考:

填字、拼图、数独、西蒙、Risk、Azul、Lumosity等。

肠道菌群检测

定期进行肠道菌群健康检测,可以了解该疾病风险,如果能在非常早期的时候及时发现,结合肠道菌群进行多种方式针对性干预(如饮食,益生菌,生活方式的调整等),可能会大大延缓病程。

主要参考文献

Kincaid HJ, Nagpal R, Yadav H. Diet-Microbiota-Brain Axis in Alzheimer’s Disease. Ann Nutr Metab. 2021 Apr 27:1-7. doi: 10.1159/000515700. Epub ahead of print. PMID: 33906194.

Prince M, Bryce R, Albanese E, Wimo A, Ribeiro W, Ferri CP. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement. 2013 Jan;9(1):63–e2.

Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infection of fungi and bacteria in brain tissue from elderly persons and patients with Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2018;10:159.

Szczechowiak K, Diniz BS, Leszek J. Diet and Alzheimer’s dementia: nutritional approach to modulate inflammation. Pharmacol Biochem Behav. 2019 Sep;184:172743.

Blum S, Aviram M, Ben-Amotz A, Levy Y. Effect of a mediterranean meal on postprandial carotenoids, paraoxonase activity and C-reactive protein levels. Ann Nutr Metab. 2006;50(1):20–4.

Mosconi L, Murray J, Tsui WH, Li Y, Davies M, Williams S, et al. Mediterranean diet and magnetic resonance imaging-assessed brain atrophy in cognitively normal individuals at risk for Alzheimer’s disease. J Prev Alzheimers Dis. 2014 Jun;1(1):23–32.

Morris MC, Tangney CC, Wang Y, Sacks FM, Bennett DA, Aggarwal NT. MIND diet associated with reduced incidence of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2015 Sep;11(9):1007–14.

Nagpal R, Neth BJ, Wang S, Craft S, Yadav H. Modified mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer’s disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine. 2019 Sep;47:529–42.

Bhattacharjee S, Lukiw WJ. Alzheimer’s disease and the microbiome. Front Cell Neurosci. 2013;7:153.

最新研究进展 | 行为和神经退行性疾病中的肠道微生物分子

谷禾健康

越来越多的证据表明,肠道微生物组会影响大脑的发育和功能。肠脑连接可能是由胃肠道中产生的各种微生物分子介导的,这些微生物分子随后会渗透到许多器官,包括大脑。

动物模型研究确定了从肠道细菌传播到大脑的分子线索,这些线索可能影响神经功能和/或神经发育和神经退行性疾病。

本文描述了已知或疑似神经调节活性的细菌代谢产物,定义了从肠道菌群到大脑的信号传导机制,并讨论了肠道细菌分子可能对特定脑细胞发挥的直接作用。 许多发现是最近才发现的,本“观点”中描述的发现在很大程度上是新颖的,尚待广泛验证。 

01

肠道微生物组-脑相互作用

肠道微生物群(肠道菌群)包含细菌或其他微生物,包括病毒,真菌,原生生物和古细菌,它们永久或短暂地栖息在下胃肠道,特别是小肠和结肠。尤其是结肠,数量最多并且拥有高度动态的代谢活动,微生物与宿主之间的分子不断双向流动,其范围从肠道延伸到整个体内。

这好比一个化学“工厂”,它会影响孕产妇的环境,并在产前使胎儿受到微生物信号的影响。

出生后,肠道菌群迅速建立并在在生命的头两年趋于稳定,从而使宿主与共生微生物之间形成终生且非常密切的关系。个体之间的多样性水平和微生物群的特定成员之间可能存在很大差异,并且可以根据年龄,遗传,健康状况,饮食和生活方式在个体内发生变化。

胃肠道包含许多不同类型的细胞紧密相邻,并且在管腔侧暴露于包含饮食成分和肠道微生物群的外部环境中。肠道组织内含有约70人体免疫细胞,不断地采集微生物成分保持体内平衡。

此外还有完全位于肠道组织内的丰富的神经元(108个内在神经元)以及连接肠道与脊髓和大脑的神经元沿着肠道进行密集的神经支配。

迷走神经是肠道与大脑之间的主要神经元连接,包括一束神经元,它们直接在肠道组织(和其他器官)与脑干之间发送和接收信号。这些信息进一步传递到整个大脑。

通过研究比较了传统定植小鼠(也称为特定的无病原体小鼠)与完全没有微生物接触(无菌小鼠)的小鼠,肠道微生物群影响大脑发育和功能的证据开始出现。

未经抗生素治疗的动物表现出神经营养因子水平的改变,例如脑源性神经营养因子(BDNF)以及异常的神经肽和神经递质水平,所有这些反过来可以影响关键的神经发育过程,如神经发生,突触发生,突触成熟和修剪,以及神经活动。

在特定的无病原体和无菌小鼠之间,大脑的总体形态和体积也有所不同,尤其是在杏仁核,海马和丘脑区域,在各种细胞类型的细胞水平上都观察到了形态变化,包括神经元,少突胶质细胞和在无菌和抗生素条件下的小胶质细胞。

微生物暴露还会改变宿主的神经系统状况,并导致信号传导途径发生变化。例如,在无菌和经抗生素处理的小鼠中,下丘脑-垂体-肾上腺轴失调,这会导致糖皮质激素反应过度。

这些下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化与一些测试模式中的行为模式有关,这些测试模式对社交活动,焦虑,认知功能和抑郁行为进行了建模。具有某些健康问题和健康对照的个体之间的肠道微生物群不同。肠道微生物群落的失衡与各种神经系统疾病和心理疾病有关,尽管还需要确定其中哪些因果关系是相关的。

在自闭症,多发性硬化症,焦虑和抑郁症,认知缺陷的小鼠模型中,更成熟的细菌操作(例如用特定细菌治疗或用抗生素消灭细菌)已显示出改善疾病症状的作用。 同样,在帕金森病,自闭症,多发性硬化,焦虑和抑郁的人类模型中,细菌治疗对人脑活动的某些影响已可以通过在功能磁共振成像中观察到变化。 因此,越来越多的证据表明神经系统状态可能会受到肠道微生物及其副产物的影响

已经描述了改变的微生物组谱与大脑疾病之间的各种关联,并且微生物群或特定细菌物种对行为,认知和神经变性的贡献不断建立。

此外,肠道微生物组具有惊人的遗传多样性,从人类肠道微生物种群中测序出超过2200万个基因,并且拥有庞大的独特库,能够产生和修饰多种化学结构基团。 我们基于这些基础发现来描述和概念化化学信息的解码,这些化学信息如何介导肠道-脑轴的观察效应,从而为理解和治疗多种神经系统疾病提供希望。

以下各节将按肠道细菌和微生物代谢产生的生物活性分子(下图)转化的前体来源(从新细菌,宿主或饮食中获取的来源)来描述类别。 还提供了对特定分子作用的简要描述。

肠道菌群代谢物

02

细菌分子的产物

微生物会产生许多蛋白质,维生素和结构成分,这些物质或有益于宿主或对宿主产生负面影响。其中许多是通过多步生物合成途径产生的,而哺乳动物则没有这种途径。这些分子维持细菌功能,例如信号传导,结构成分和能源,尽管有些分子,如蛋白质毒素,主要以其影响宿主系统的作用而为人所知。

 微生物相关分子模式(MAMP)

微生物相关的分子模式(MAMP)是微生物细胞保存完好的成分,它们在整个身体中会被宿主(包括脑部)敏锐地发现。MAMPs对所有种类的微生物的结构完整性和基本功能都起着至关重要的作用,是由核苷酸、脂类、碳水化合物和肽等不同化学基团组成的复杂分子。

无菌小鼠中缺乏MAMPs会导致免疫和神经发育不完全,但是如果宿主对MAMPs的反应仍然升高或不受控制,它们的存在会诱发与各种神经系统疾病有关的急性或慢性炎症

两个主要的细胞表面成分MAMP似乎足以改变大脑发育和功能的是肽聚糖脂多糖(LPS)。

肽聚糖是几乎所有细菌细胞壁的结构成分,最近被证明可转移到发育中的大脑中,影响基因表达和社会行为。

LPS是革兰氏阴性细菌的另一种普遍存在的表面分子,已在大鼠大脑中与其受体共定位。LPS注射诱发小鼠疾病行为,认知障碍急性抑郁样行为,并影响胎儿大脑发育

此外,在自闭症,抑郁症,帕金森氏病和突触核病模型中,慢性或急性暴露于MAMPs可促进疾病相关症状的发生。

这些保守的微生物分子可能通过免疫介导的途径来调节哺乳动物的行为,它们通过大脑中表达的受体直接感知,或者激活全身炎症和细胞因子的产生,从而导致神经功能的改变、神经元应激或细胞死亡

MAMPs的存在,结构和免疫调节活性随细菌种类的不同而变化,因此肠道菌群的变化可能会影响宿主对特定MAMPs的暴露水平和反应水平,进而影响后续的健康状况和行为。

 毒 素

一些细菌产生的蛋白质毒素会对宿主神经系统产生负面影响。这些毒素在一般结构上通常是相似的,有多个亚基可以激活细胞表面或细胞内受体,并且可以由条件致病菌产生,它们可能在共生菌群中存在很长一段时间而不会在肠道或大脑中引起明显的疾病。

已知几种梭状芽胞杆菌会产生多种毒素,例如致命毒素,毒素B,ε毒素和肠毒素,它们可以通过全身循环到达大脑,破坏并穿过血脑屏障(BBB),抑制神经递质的释放和 /或降低从肠道到海马的目标神经元活力。 

Staphylococcus spp.和 Bacillus spp.产生毒素,葡萄球菌肠毒素和蜡样芽孢杆菌毒素Cereulide,刺激迷走神经,向大脑发送信号并诱发呕吐疾病行为

其他种类,如沙门氏菌和大肠杆菌产生一类称为淀粉样蛋白的蛋白质,这些蛋白质在肠内聚集,并可能以朊病毒样疾病模式扩散到大脑,并可能导致神经退行性变,例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。

03

宿主代谢物的转化

随着营养物质的吸收和废物的分泌,持续的代谢流量通过肠上皮屏障得以维持。微生物群暴露于许多宿主分子并与其发生化学相互作用。肠道-大脑相互作用证据最多的两类宿主衍生代谢物是胆汁酸类固醇激素

胆汁酸 

初级胆汁酸是宿主胆固醇代谢的产物,在脂肪代谢和能量代谢中(甚至在大脑中)也起着主要作用。

循环中的胆汁酸可以穿过血脑屏障,并可能直接作用于大脑中的受体,或者通过激活肠受体而具有更间接的作用,导致成纤维细胞生长因子和胰高血糖素样肽1等信号的释放,从而影响多个脑区或迷走神经的神经元活性。

许多肠道细菌物种通过脱水酶的脱羟基作用、氨基酸基团与胆盐水解酶的解偶联作用以及其他酶机制的进一步降解作用,将初级胆汁酸修饰成次级胆汁酸,从而帮助维持胆固醇稳态。

细菌修饰改变了胆汁酸在膜和核受体上的信号传导,并改变了它们的溶解度循环

胆汁酸的存在和清除的调节与大脑的正常功能有关,因为这些途径中的缺陷会导致小鼠和人类出现许多神经表型,例如脱髓鞘,运动功能障碍,神经炎症,癫痫发作和学习障碍。

细菌对胆汁酸结合和水平的影响可能正在影响这些脑表型。 例如,在帕金森病,阿尔茨海默病,多发性硬化症,酒精依赖和自闭症的人和小鼠模型研究中已观察到细菌相关胆汁酸水平的改变,已知胆汁酸会影响下丘脑—垂体—肾上腺轴。

实际上,在阿尔茨海默氏病患者的大脑中检测到了细菌产生的所有次级胆汁酸,并且次级胆汁酸比例的增加与它们的认知障碍脑影像学改变有关。

一些胆汁酸甚至被用作神经系统疾病的潜在药物,如肌萎缩性侧索硬化症和中风。肠道中细菌的存在会改变整个宿主的胆汁酸水平,肠道菌群中的群落变化会影响胆汁酸的水平和性质。这些变化可能是有利的,也可能是有害的。

胆汁酸的微生物代谢与潜在神经功能之间已知的最机械的联系可能是微生物群直接增加的脱氧胆酸水平足以诱导肠道肠嗜铬细胞中主要神经递质血清素的产生

肠道5-羟色胺水平可能以未知的方式影响大脑功能,因为海马体中5-羟色胺的水平受小鼠微生物群的影响,但尚不清楚肠道与大脑5-羟色胺水平之间的任何进一步联系。 生物对胆汁酸的操作与脑功能之间的因果关系仍有待明确定义。

类固醇激素 

类固醇激素信号对于正确的大脑结构发育,认知,记忆,决策和性行为至关重要,并且在防止社交孤立和抑郁样表型中起着重要作用。 每天产生的这些激素中,有多达15%在肠道中可以检测到,因为它们在体内循环,使它们与微生物群接触。 

肠道菌群可以通过不同的降解和活化途径改变活性非活性类固醇水平的比例来影响某些激素的水平。 两个研究最好的类别是雄激素雌激素

在许多情况下,可以结合激素排泄,细菌可以通过水解酶(例如β-葡萄糖醛酸糖苷酶(GUSs)和β-葡萄糖苷酶)去除结合基团,水解酶可重新激活该分子,从而持续循环并具有活性。 

微生物群还可以将胆固醇转化为雄激素,激活前雄激素,并将睾丸激素代谢为其他有效的雄激素。人体粪便样品中的雌激素在氧化和还原反应中被分解。

实际上,“雌激素组”一词的产生是为了描述能够代谢雌激素的大量肠细菌基因。绝经后妇女肠道微生物群类固醇激素水平的变化相互关联,但是,尽管宿主激素的微生物代谢潜力很大,但对脑功能的直接影响仍未经测试。

如果受微生物影响的雌激素确实具有直接的神经学作用,则它们可能具有神经保护作用,因为雌激素对小胶质细胞具有抗炎作用,并且由于微生物群落改变而引起的雌激素水平降低似乎会增加认知障碍和慢性炎症

微生物可能足以满足这些表型的需要,因为某些类固醇激素水平可以通过微生物粪便移植在小鼠之间转移,但是需要进一步的工作将肠道微生物群产生的激素代谢物直接与神经系统疾病联系起来。

04

饮食代谢物的转化

肠道菌群的组成在很大程度上取决于寄主的饮食投入。进餐的频率食物的类型会影响被细菌代谢的底物的数量,这些细菌会大量吸收和减少,最终影响所产生的下游细菌代谢物的类型和数量

此外,大量证据表明氨基酸复杂植物多糖多酚等微生物代谢产物对大脑产生影响。

氨基酸 

微生物编码遗传机制以产生许多氨基酸,其中一些可以促进循环宿主水平。 但是,很可能微生物通过氨基酸水平对中枢神经系统的任何影响都是通过脱氨和脱羧途径对膳食氨基酸的修饰而发生的。 

细菌氨基酸代谢的副产物包括氨,短链脂肪酸(SCFA),单酚,吲哚衍生物,神经递质,有机酸,气态化合物和胺。 那些最有可能影响脑功能的物质如下所述。

肠道细菌编码多种基因途径,这些途径将芳香族氨基酸酪氨酸,苯丙氨酸和色氨酸代谢成一大串下游产物,其中许多是神经递质。 酪氨酸代谢为酪胺,然后代谢为两种儿茶酚胺多巴胺去甲肾上腺素。 无菌小鼠肠中的酪胺也诱导5-羟色胺的产生。 去甲肾上腺素是由肠道细菌产生的,但人们对此尚不清楚。

然而,已显示多种细菌在体外合成去甲肾上腺素至毫摩尔范围。 由微生物群产生的儿茶酚胺可能足以改变行为,因为用抗生素治疗的小鼠对可卡因的多巴胺信号传导和行为影响更为敏感。 这些神经活性分子是否影响局部肠道神经系统,甚至间接影响大脑,是研究的一个活跃领域。

色氨酸被微生物群分解为吲哚衍生物以及色胺和犬尿氨酸代谢产物,所有这些都具有神经活性属性。 其中一些似乎仅是由微生物群产生的,因为直到细菌定殖之前在无菌小鼠中都无法检测到它们。其中许多可穿过血脑屏障,因此源自肠道的循环色氨酸代谢产物可有助于大脑中的水平。

吲哚衍生物(如吲哚丙酸)具有抗氧化性能,使其成为阿尔茨海默氏病的诱人靶标,而其他衍生物(如吲哚酚硫酸盐)在慢性肾脏疾病模型中诱发神经炎症。

Kynurenine代谢物作用于神经元谷氨酸受体,并影响记忆,焦虑样和压力样行为。实际上,在饮食色氨酸(以及所有色氨酸微生物代谢物)耗尽后,用于模拟抑郁样表型的行为测试中,无细菌小鼠与无特定病原体小鼠的反应不同。

除神经递质外,酪氨酸还可以被微生物群代谢为其他简单的酚类,例如4-乙基苯酚或对甲酚。 这些代谢物被宿主迅速硫酸化为4-乙基苯基硫酸盐(4EPS)或对甲酚基硫酸盐。

在患有自闭症和精神分裂症的小鼠模型以及患有自闭症的儿童样本中,4EPS升高,且注射入野生型小鼠中引起焦虑样表型。 对-甲酚硫酸盐已被确定为自闭症幼儿的潜在尿液生物标志物,并且与社交和抑郁样行为小鼠模型中的少突胶质细胞标志物相关,尽管这些发现目前仍具有相关性。

受肠道微生物影响的另一种氨基酸是主要的兴奋性神经递质谷氨酸,它被细菌的谷氨酸脱羧酶系统代谢,成为主要的抑制性神经递质GABA。

GABA可以被细菌进一步代谢,通过GABA氨基转移酶和琥珀酸半醛脱氢酶进行琥珀酸化。此外,还已经确定了影响宿主GABA系统的微生物群产生或受其影响的代谢产物,例如γ-谷氨酰胺基氨基酸,其降低的水平是饮食诱发的癫痫发作模型改善的介质。 

已证明,产生GABA的细菌可减轻小鼠模型中的抑郁样和焦虑样行为,工程产生GABA的菌株足以降低对大鼠内脏痛的敏感性。产生GABA的微生物群与患者的抑郁呈负相关,并且据推测大脑中谷氨酸/ GABA回路的异常是焦虑症,重度抑郁症,双相情感障碍,精神分裂症和自闭症的关键。

精氨酸可被微生物群代谢为四种多胺,它们存在于所有哺乳动物细胞中,并在细胞生长和分化的许多一般过程中发挥作用,并通过谷氨酸受体调节突触可塑性和记忆形成。 这些多胺从精氨酸到胍丁胺依次产生,然后是腐胺,然后是亚精胺,然后是精胺。胍丁胺是大脑中α2-肾上腺素能和咪唑啉受体的配体。

多胺系统的失调与情绪障碍,抑郁症和阿尔茨海默氏病有关,并且多胺已被研究作为抑郁症和焦虑症行为,认知能力下降和药物依赖性的临床前治疗药物。 由于大多数哺乳动物神经递质是从氨基酸前体衍生的,因此我们推测,细菌将氨基酸转化为影响行为的分子可能代表了神经科学中新的微生物内分泌学重点,值得进一步研究。

复杂的植物多糖 

由复杂碳水化合物多糖制成的膳食纤维不会被宿主消化并到达结肠,在结肠中,肠微生物会通过肠道微生物将其与各种糖苷水解酶和多糖裂解酶一起发酵,形成毫摩尔水平的SCFAs。

SCFA主要是丁酸,丙酸和乙酸,是结肠上皮细胞的丰富能量来源,剩余的钙进入体循环,可能随后影响神经系统的功能和发育,视情况而定会变好或变坏。

例如,SCFA足以加重无菌帕金森病小鼠模型中的运动症状,但它们改善了实验性中风小鼠模型的恢复能力。 醋酸盐已被证明可穿越小鼠的血脑屏障,并减少进食行为。

由复杂碳水化合物多糖制成的膳食纤维不会被宿主消化并到达结肠,在结肠中,肠微生物会通过肠道微生物将其与各种糖苷水解酶和多糖裂解酶一起发酵,形成毫摩尔水平的SCFAs。SCFA主要是丁酸,丙酸和乙酸盐,是结肠上皮细胞的丰富能量来源,剩余的钙进入体循环,可能随后影响神经系统的功能和发育,视情况而定会变好或变坏。

例如,SCFA足以加重无菌帕金森病小鼠模型中的运动症状,但它们改善了实验性中风小鼠模型的恢复能力。 醋酸盐已被证明可穿越小鼠的血脑屏障,并减少进食行为。

多 酚 

多酚包含数千种至少包含一个酚基团的植物衍生分子,目前正在广泛研究作为神经疾病的治疗剂。

大多数多酚通常很难被吸收,直到被肠道菌群转化为可利用的生物活性代谢产物。 细菌解,酰化和/或酯化后,在这些代谢物重新进入胃肠道或到达其他周围组织之前,通过甲基化,硫酸化,羟基化或葡糖醛酸化来修饰宿主。

口服母体多酚后,大脑中酚类代谢物的水平会发生变化。在大脑中检测到的口服多酚治疗的特定细菌代谢物,例如3-羟基苯甲酸和3-(3′-羟基苯基)丙酸,能够抑制标志性淀粉样蛋白聚集并减缓阿尔茨海默氏病的病理生理学进展。

多酚还通过减少炎症并通过代谢产物(例如槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸和麦维京-3-O-葡萄糖苷)调节突触可塑性,来预防应激诱导的抑郁样行为

带有阿魏酸酯酶基因的肠道微生物将一种多酚阿魏酸释放到循环中。 阿魏酸的施用刺激了皮质酮治疗的抑郁症小鼠模型的神经发生,并且在阿尔茨海默氏病和脑缺血的小鼠模型中具有保护作用。

葡萄籽提取物和白藜芦醇等治疗中的多酚显示出有望治疗阿尔茨海默病,帕金森病和tauophathies小鼠模型的神经病理学和认知缺陷,但还需要进一步用纯多酚进行测试。

最近,在帕金森病模型中,表明植物来源的表没食子儿茶素没食子酸酯可以预防由特定肠道细菌引起的运动症状。 一些多酚是植物雌激素,被肠道细菌代谢成雌马酚和肠内酯衍生物。植物雌激素代谢物可以是雌激素受体的激动剂或拮抗物,并且可能对经典雌激素受体配体激活的神经保护途径有影响,尽管该结构类别很大且是异质的,对大脑的直接影响仍有待确定。

其他代谢物 

肠道中的微生物GUS酶可去除标记代谢物以被宿主排泄的葡糖醛酸基团。结果,微生物群恢复了原始分子并促进了该分子重新摄取回到血液。已证明该过程直接调节本文所述的许多外源和内源化合物的水平

肠道菌群还产生维生素B和K,以及独特的脂质代谢物,例如共轭亚油酸,羟基脂肪酸和鞘脂,其中一些在宿主健康和疾病中显示出生物学活性,并且已知由 特定细菌。 由于大脑发育过程中需要维生素B和K,大脑中的高脂质含量以及脂质在信号传导途径中的重要性,未来的工作可能会阐明微生物脂质和维生素代谢产物与脑功能的联系。

对细菌代谢产物的产生和功能的研究已经确定,从肠道到大脑都会发生活跃的化学信息传递。 其他细菌分子可能具有尚未定义的神经活性特性,包括来自肠道微生物群的数千种最近鉴定(但仍未表征)的短肽中的任何一种。 鉴于鉴定和表征微生物群产生的小分子和肽谱是一项相对较新的尝试,可能会继续发现更多的神经活性微生物代谢产物。确定作用机制可能导致各种健康应用。

05

微生物-大脑信号通路

肠道菌群与大脑之间的通讯管道包括迷走神经的激活,内分泌细胞(包括肠嗜铬细胞)的刺激,免疫介导的信号传导以及肠道衍生代谢产物从循环系统向大脑的运输。 认为所有由肠-脑轴组成的路径都被微生物群所影响,以影响大脑的活动和行为,并且通过它们中的任何一条发出的信号都可能与其他路径交织在一起。

迷走神经激活 

迷走神经直接沿着胃肠道将肌肉和粘膜层连接到脑干,并且是建立良好的信号通路,影响进食,焦虑样,抑郁样和社交行为。

肠道病原体和益生菌通过迷走神经元的激活影响这些行为,然后改变下游的神经活动,包括脑中BDNF,GABA和催产素信号的改变。 这些反应在迷走神经切断迷走神经后被消融,但是介导这些作用的特定细菌代谢物仍不清楚。 

最近的一项研究确实通过迷走神经信号传导来测量特定代谢物的作用,尽管也可能涉及其他信号传导途径。在这项工作中,将大鼠转化为能转化的大肠埃希氏菌菌株饮食中将色氨酸与TnaA色氨酸酶或吲哚生产缺陷的突变大肠杆菌转化为吲哚。 暴露于肠道吲哚的大鼠表现出增加的焦虑样和抑郁样行为并激活迷走神经元。

肠嗜铬细胞刺激 

肠嗜铬细胞是肠壁中的内分泌细胞,可响应持续的肠道信号而产生并分泌人体90%的血清素。血清色素的肠嗜铬细胞产生会影响其循环水平,并具有直接或间接影响大脑活动的潜力。

通过双歧杆菌属菌的益生菌治疗,已显示出在抑郁症小鼠模型中性能的提高。在一项研究中,该研究同时观察到大脑中5-羟色胺水平的增加以及体外肠嗜铬细胞中5-羟色胺前体的分泌增加。 然而,细菌处理,潜在的5-羟色胺调节与抑郁样表型之间没有机械联系。结肠肠嗜铬细胞确实表达各种微生物代谢物的受体并对其作出反应,包括MAMP,SCFA,芳香族氨基酸代谢物和次级胆汁酸。

最近鉴定出的一种细菌亚群可以极大地促进肠嗜铬细胞合成5-羟色胺生物合成的细菌,是孢子形成细菌,如梭状芽胞杆菌。

已证明这些细菌在体内产生的代谢产物足以在体外产生5-羟色胺诱导活性,包括α-生育酚,丁酸酯,胆酸盐,脱氧胆酸盐,对氨基苯甲酸酯,丙酸酯和酪胺。 还通过暂时的肠内给药单独测试了一个子集,并且脱氧胆酸盐,α-生育酚,对氨基苯甲酸酯和酪胺都足以诱导肠嗜铬细胞分泌5-羟色胺。 

有趣的是,最近的研究表明,口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可提高肠道5-羟色胺的生物利用度并用于治疗抑郁症,可能依赖迷走神经的激活来改善小鼠的抑郁样行为。 这支持了5-羟色胺的肠嗜铬细胞产生的潜力,可能通过在发育和急性环境中与其他已知的肠脑信号传导途径相交,将信号传递到肠外并到达大脑。

免疫介导的信号传导 

肠道菌群为神经免疫系统的成熟提供了线索,而在发育过程中这些线索的丢失导致该系统终身功能失调。但是,由于肠道菌群变化和肠道通透性增加而导致的慢性暴露于炎症也可能会导致各种神经系统疾病。

用作MAMP的细菌代谢物(例如LPS)已被用于在ASD和精神分裂症模型中激活免疫系统,并在小鼠中诱发抑郁样症状。

其他肠道代谢物可能会减轻慢性炎症。 例如,SCFA通过激活GPCR和抑制HDAC活性而与免疫系统密切相互作用。 高纤维饮食会导致较高水平的SCFA,从而导致较低水平的循环促炎细胞因子。  

SCFA激活GPCR(FFA2和GPR109a)可以抑制炎症信号通路,SCFA(尤其是丁酸盐)对HDAC的抑制作用可以降低体内炎症。

这些例子可能代表了微生物分子对神经免疫信号的潜在影响的初步发现。

代谢物直接转移到大脑 

肠道中产生的许多微生物代谢产物可以不同水平和速率进入全身循环。 一个例子是多酚代谢物组,最近的研究表明,在血液或尿液中几乎检测不到母体多酚,但由多酚前体产生的细菌代谢物进入循环的水平足以发挥生物学作用。

实际上,大脑似乎是某些多酚类微生物代谢产物的主要目标。尽管仍然缺乏体内证据,但体外培养物显示多酚代谢物能够穿越BBB模型系统并对神经元培养物发挥保护作用,主要是通过减少炎症反应。 

此外,在大鼠的血液和脑中测定了口服多酚治疗的衍生物,发现它们可减少神经毒性聚集物的聚集并促进神经可塑性。

尽管建立了良好的肠道与大脑的联系,但通过每个导管工作的细菌分子的清晰机械细节仍然有限。 了解从肠道到大脑的微生物组信号的方式可能会提供对针对胃肠道靶标的合理药物发现平台的见解,这可能会克服当前将药物输送到大脑靶标的挑战。

06

大脑中的细胞特异性作用

研究继续建立在对肠脑轴的基础上,以探索大脑中哪些细胞受到特定细菌代谢产物的直接或间接影响。 需要大量工作来系统地证明源自肠道细菌的这些化学信使会影响特定脑细胞的发育或功能。 在这里,我们总结了肠道微生物代谢产物可能影响大脑细胞的现有证据。

神经元 

作为大脑控制行为的主要信号传导细胞,神经元从本质上讲可能是受此观点中描述的每种代谢物影响的最终靶标。 发挥影响迷走神经的细菌群落作用的所有未知代谢物都可能激活神经元。 

更具体地说,神经毒素是细菌分子影响神经元的一个明显例子。 一些神经毒素由微生物群落的共生成员产生,并发挥局部或中枢神经系统的作用,从而使神经元失调或杀死神经元。

微生物群还产生或诱导神经递质及其前体的产生,包括5-羟色胺,肾上腺素,GABA,组胺,乙酰胆碱,谷氨酸和多巴胺,它们可显着影响肠,迷走神经,周围神经和中枢神经元中兴奋性和抑制性神经传递的平衡。

神经元还表达模式识别受体,并且这些受体的激活已显示出可以调节神经元分化,增殖轴突生成以及神经炎症。 其中一些可能是由于宿主配体引起的,但是在大脑中也检测到MAMPs,例如肽聚糖,并且可能是激活受体,例如TLR2,PGLYRP2或NOD1,它们通过类似的机制在神经元中表达。

神经元也受SCFA的影响,因为乙酸进入大脑并激活下丘脑中的神经元。 最后,体外筛选鉴定了肠道微生物产生的神经活性分子,例如群体感应分子,这些分子会影响神经元的活力,形态,分化和炎症反应。

尽管后者需要在体内验证,它们说明了神经元与微生物代谢产物之间存在大量界面的可能性。

星形胶质细胞 

星形胶质细胞为其他细胞提供支持并修复大脑中的损伤。 代谢物,包括特定的寡糖和多酚,SCFA和色氨酸代谢物,可能会影响星形胶质细胞的功能。

色氨酸代谢物调节星形胶质细胞中的芳烃受体,并通过降低其炎症状态改变它们与小胶质细胞的相互作用来影响其活性

多酚代谢产物和纯短链脂肪酸(例如丁酸)对星形胶质细胞具有体外影响,并已显示出可减少神经炎症和氧化作用

大脑中的这些细胞将SCFA乙酸盐用作能源。 寡糖和多酚(例如来自植物巴戟天的多酚和多酚)已被细菌代谢成SCFA和其他脂质衍生物,已显示通过星形胶质细胞功能对阿尔茨海默氏病具有保护作用。星形胶质细胞还表达G蛋白偶联的胆汁酸受体1(TGR5),其可以被胆汁酸激活,从而导致神经炎症的减少,并且可能与肝性脑病有关。

少突细胞 

少突胶质细胞产生隔离神经元轴突的髓鞘,,即使在整个成年期,两种细胞类型之间也会发生动态串扰

代谢产物对少突胶质细胞增殖,分化和功能的影响可能对神经系统健康产生广泛影响。 在脱髓鞘疾病多发性硬化症的小鼠模型中,治疗性肠道菌群的操作已经成功,并伴随着与减轻的疾病症状相关的代谢组学谱的改变。

有一些证据表明,这种改善可能是由于炎症性LPS水平降低,SCFA升高以及胆汁酸改变所致,尽管尚不清楚是否存在对少突胶质细胞的直接活性或它们是否间接受益于炎症减轻。在体外,细菌性酚类代谢物对甲酚可能直接损害少突胶质细胞的成熟和髓磷脂的产生。

已知影响少突胶质细胞分化和髓鞘形成的另一类分子是雌激素分子。 微生物确实修饰了许多雌激素代谢物,但尚未证明这些代谢物的体内微生物产生与少突胶质细胞之间的结论性联系。

内皮细胞 

血管内衬有内皮细胞,内皮细胞是负责维持血脑屏障BBB的主要细胞类型,BBB在很大程度上决定了分子进入大脑的速度。 微生物代谢产物对血脑屏障通透性的调节可极大地改变药物,宿主分子和其他肠道代谢产物的吸收,但是这种机制的具体例子仍然难以捉摸。

例如,细菌代谢物(例如来自某些细菌物种的LPS)以剂量依赖性和细菌应变依赖性的方式增加体内渗透性,并且无菌小鼠的BBB似乎比常规小鼠泄漏。  LPS刺激内皮细胞也会导致脑海绵状畸形,进而导致癫痫发作和中风。 已经显示SCFA通过激活内皮细胞中表达的SCFA受体来降低BBB的通透性,并同时增加紧密连接蛋白的表达,紧密连接蛋白将这些细胞密封成成功的屏障。

小胶质细胞 

大脑中的主要免疫细胞称为小胶质细胞,因此,它是许多与神经炎症相关的损伤的罪魁祸首,如帕金森病,阿尔茨海默病。

因此,来自MAMP的促炎信号会诱导成熟并产生细胞因子的小胶质细胞,而通常来自多酚,SCFA和胆汁酸代谢产物的抗炎信号会通过小胶质细胞来降低大脑的氧化应激。 但是,这些信号中的某些信号对小胶质细胞的影响是复杂的,因为SCFA和其他微生物信号可能会加剧帕金森氏病无菌小鼠模型中的症状。

另一项最新研究发现,微生物色氨酸代谢物(如硫酸吲哚-3-)可控制小胶质细胞的活化,进而改变星形胶质细胞的行为。

尽管迄今为止,微生物组对细胞的特定作用的例子都很少,而且还进行了表面描述,但这些基础研究仍是揭示肠道微生物组-脑轴的潜在神经元回路,大脑区域和系统级连接的关键步骤。

07

展  望

对肠道微生物群研究的日益重视可能会导致生物医学的变革性进步。 识别和表征特定微生物和微生物群落的原因或贡献,应该是肠道微生物组-脑研究的主要重点。直接和间接化学信号传递的各种途径并不互相排斥,某些代谢物可能会对通向大脑的多个导管产生影响。随着微生物分子信息及其肠脑信号传导途径的特殊作用不断被发现,开发新的治疗原理和方法的潜力不断增加。

随着神经疾病中肠—脑连接的机制研究深入,微生物组和神经科学研究的合并为理解肠脑轴的基本“线路”和功能的提供了可能,并且还为人类健康可采取的行动提供了潜在的机会。

参考文献:

Needham Brittany D,Kaddurah-Daouk Rima,Mazmanian Sarkis K,Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions.[J] .Nat Rev Neurosci, 2020, undefined: undefined.


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