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拟杆菌属重要菌种——单形拟杆菌 (Bacteroides uniformis),控制好其稳态很重要

谷禾健康

拟杆菌是革兰氏阴性、专性厌氧菌,在人类肠道微生物群中含量丰富,构成了肠道菌群中大部分比例。

Bacteroides uniformis (一般简称为 B.uniformis),翻译为单形拟杆菌普通拟杆菌,是拟杆菌属的主要成员,在肠道中起着重要的作用。也被鉴定为阴道微生物组的组成部分

Bacteroides uniformis是与人类粪便中异黄酮染料木黄酮降解相关的特定细菌物种,可以产生纤维素酶和淀粉酶,降解复杂多糖

Bacteroides uniformis肠炎、厌食、肥胖、糖尿病、腹胀、认知发育与情绪运动、多动症、慢性肾病、骨质疏松等相关,是可引起人类或动物疾病的物种,不太可能在人群中传播,并且存在足够的预防或治疗方法。

对单形拟杆菌进行深入研究,有助于我们更好地理解其在人体肠道中的功能,并为相关疾病的预防和治疗提供新的思路。

01
认识单形拟杆菌Bacteroides uniformis

Bacteroides uniformis是一种革兰阴性细菌,呈杆状。它们通常具有弯曲或弯钩形态,并且没有芽胞。

图源:Microbe Canvas

生理特性

Bacteroides uniformis是一种厌氧菌,不能在氧气存在的环境中生长。它们通常能够利用多糖类物质作为碳源,如淀粉、纤维素和其他复杂碳水化合物。还可以产生一些酶,如纤维素酶和淀粉酶,用于降解消化这些复杂碳水化合物。

分布和生存环境

Bacteroides uniformis是人体肠道阴道常见的细菌之一,也可以在其他动物的肠道中找到。它们在肠道中扮演重要的生态角色,参与食物消化、营养吸收和免疫调节等过程。Bacteroides uniformis能够适应肠道的微生态环境,与其他肠道细菌相互作用。

功能和代谢

Bacteroides uniformis在肠道中具有多种功能和代谢活性。它们参与葡萄糖和其他碳水化合物的代谢,并产生短链脂肪酸(如丙酸和乙酸),这些酸有益于肠道健康。此外,Bacteroides uniformis还参与胆固醇代谢、氨基酸代谢维生素合成等生物化学过程。

02
Bacteroides uniformis——减肥菌群-肥胖

肥胖和肥胖相关疾病构成了世界范围内的重大公共卫生问题。除了传统的减肥药物外,下一代益生菌(NGP)似乎非常有希望作为潜在的肥胖预防和治疗药物。

主要的候选NGP已在肥胖和肥胖相关疾病的临床前模型中显示出前景,例如:

  • Akkermansia muciniphila
  • Faecalibacter prausnitzii
  • Anaerobutyricum Hallii
  • Bacteroides uniformis
  • Bacteroides coprocola
  • Parabacteroides distasonis
  • Parabacteroides goldsteinii
  • Hafnia alvei
  • Odoribacter Laneus
  • Christensenella minuta

B.uniformis已被证明具有对抗肥胖和代谢紊乱的有益特性。在动物模型中, B. uniformis减肥降低血清胆固醇和甘油三酯水平以及改善肝脂肪变性有关。此外,它还与血清瘦素水平降低、空腹血糖浓度降低和糖耐量改善有关。

推测的机制包括调节肠道菌群和改善肠道菌群失调、改善肠道屏障功能、减少慢性低度炎症调节肠道肽分泌。

一项对41名体重指数(BMI)正常的个体肠道菌群和内脏脂肪面积 (VFA)的研究显示,内脏脂肪面积高/低(VFA)两组的肠道菌群存在显著差异,在 L-VFA 组中,B. plebeius 和B.uniformis含量很高。此外,B.uniformis与血清 LDL-胆固醇水平呈负相关

另一项对32名肥胖成年人(14 名接受了腹腔镜袖状胃切除术 (LSG))和30名基线健康对照者的肠道菌群以及身体指标的研究,并在术后 6 个月进行了随访。通过磁共振成像测量腹部内脏脂肪面积(VFA)和皮下脂肪面积(SFA)。腰围、臀围、腰臀比(WHR)和体重指数(BMI)被列为简单的肥胖参数。通过宏基因组测序分析肠道微生物组。在与腹部内脏脂肪面积(VFA)负相关的物种中,Eubacteria eligens相关性最强,其次是Clostridium citroniaeC. symbiosumBacteroides UniformisE. ventriosumC. hathewayi等。

一项涉及 45 名儿童(6 至 12 岁)的横断面研究调查了肠道微生物群与儿童肥胖之间的关系。发现两个BMI组之间的多样性存在差异。这种差异包括真杆菌属(Eubacterium)、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、Dialister、Monoglobus pectinilyticus、Bifidobacterium pseudocatenulatum、Intestinibacter bartlettii、 Bacteroides intestinalisBacteroides uniformis (单形拟杆菌)和 史密斯甲烷杆菌(Methanobrevibacter smithii)。

一项针对减肥手术是否显著改善体重的研究显示单形拟杆菌的丰度可能影响手术后的效果。

术前属于拟杆菌门和厚壁菌门的成员丰度存在差异无应答组:

富含拟杆菌科、拟杆菌属、单形拟杆菌Alistipes FinegoldiiAlistipes alistipes、Dorea formicigenerans 、瘤胃球菌。

应答组:

富含消化链球菌科、 Gemmiger、Gemiger formicilis、Barnesiella、Prevotellaceae 、 Prevotella

线性判别分析 >2;p < 0.05。与有反应组相比,无反应组中普氏菌与拟杆菌的比率显着较低 (p = 0.048)。

03
Bacteroides uniformis——神经厌食症

神经性厌食症(Anorexia nervosa, AN)的特点是一种神秘的食物回避模式,导致严重的营养不良,这种疾病在青春期早期发展。近期,在《Nature Microbiology》上发表的文章研究了77名患有神经性厌食症的成年女性和70名被认为是健康体重的对照组。

利用宏基因组学,作者对微生物组的细菌和病毒成分进行了深入分析。细菌基因组中的结构变异,特别是Bacteroides uniformis(单形拟杆菌)中的结构变异,可能造成了硫胺素生产的破坏。

硫胺素(或称维生素B1)缺乏会影响人体健康,包括记忆丧失、焦虑、抑郁、易怒、失眠、食欲减退和胃肠道不适。这也可以解释在神经性厌食症患者中普遍观察到的硫胺素缺乏的现象。

04
Bacteroides uniformis——对认知发育与情绪运动很重要

认知发展

一项针对健康以色列阿拉伯儿童的横断面研究显示一些菌群分类学差异与儿童智商测试FSIQ评分显着正相关,包括Prevotella(普雷沃氏菌属)、Dialister属、Sutterella(萨特氏菌属)、Ruminococcus callidusBacteroides uniformis(单形拟杆菌)。

情绪相关

一项针对长期封闭环境中心理变化和肠道菌群的研究,鉴定出四种潜在的“精神抗生素”单形拟杆菌Bacteroides Uniformis、Roseburia inulinivorans、Faecalibacter prausnitzii、Eubacterectale )。

根据宏基因组、宏蛋白质组和代谢组学分析,四种潜在的精神抗生素主要通过与神经系统功能相关的三种途径改善情绪:

首先,通过发酵膳食纤维,它们可能产生短链脂肪酸,例如丁酸和丙酸;

其次,它们可能调节天冬氨酸、谷氨酸、色氨酸等氨基酸代谢途径(例如,将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸;将色氨酸转化为血清素、犬尿酸或色胺);

第三,它们可能调节其他途径,例如牛磺酸和皮质醇代谢。此外,动物实验的结果证实了这些潜在的精神抗生素对情绪的积极调节作用和机制。

运动相关

肠道微生物群可能有助于改善运动表现。日本庆应义塾大学先进生命科学研究所通过分析25名男性长跑运动员的比赛成绩后发现,运动员粪便中单形拟杆菌(Bacteroides uniformis的丰度与其3000米比赛成绩间存在相关性。

在随后的一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,研究人员让健康男性志愿者服用α-环糊精,以增加肠道中的单形拟杆菌总量。结果表明,补充α-环糊精可以提高人体的耐力运动能力。

此外,在小鼠实验中,食用单形拟杆菌显著延长了动物游泳的持续时间;动物盲肠短链脂肪酸浓度以及肝脏中与糖异生相关酶的基因表达均上升,肝糖原含量降低。该研究表明,单形拟杆菌可能通过促进肝脏内源性葡萄糖生成,增强个体的耐力运动能力。

05
Bacteroides uniformis——多项研究显示在多项糖尿病患者丰度降低

妊娠糖尿病

妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病(PGDM)和妊娠期糖尿病(GDM)。 一项针对234份孕妇粪便样本的16S rRNA测序数据显示,随着妊娠的进展,妊娠糖尿病PGDM 组的肠道细菌种类数量有所减少。巨单胞菌、拟杆菌和 Roseburia Enteris 在 PGDM 组中富集,而 Bacteroides vulgatus、Faecalibacter prausnitzii、EubacterectaleBacteroides uniformis(单形拟杆菌)、Eubacteria eligens、Subdolilegum在对照组中比例更高,这些菌血糖与血糖特征呈负相关

二型糖尿病

一项针对亚洲人的包括36个不同二型糖尿病T2DM研究(健康,n = 3378T2DM,n = 551)meta分析显示,T2DM 组中普通杆菌菌、单形拟杆菌和普氏粪杆菌较低。

另一项包括29名T2DM患者和28名健康对照者研究显示,Megamonas funiformis 和 Escherichia 的丰度在T2DM患者的肠道中显着增加。相反,Bacteroides stercoris单形拟杆菌Phascolarctobacterium faecium丰度降低

06
Bacteroides uniformis——改善肠炎

单形拟杆菌 (Bacteroides uniformis还可能调节动物肠道稳态,减轻小鼠结肠炎。一项研究使用B.uninis JCM5828 及其代谢物对患有葡聚糖硫酸钠盐 (DSS) 诱导的结肠炎的雌性 C57BL/6J小鼠进行治疗。

Bacteroides uniformis治疗显著减轻了结肠炎的进展并恢复了机械和免疫屏障蛋白的表达。此外,Bacteroides uniformis还增加了共生菌双歧杆菌和阴道乳杆菌的丰度,同时减少了致病性埃希氏菌、志贺氏菌的丰度,并调节了肠道胆汁酸代谢

Bacteroides uniformis在很大程度上调节结肠组织中NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路关键调节蛋白的表达以及TH17细胞的分化。然而,Bacteroides uniformis在体外不能直接抑制TH17细胞分化;它应该是通过参与胆汁酸代谢和调节关键代谢物(α-鼠胆酸、猪去氧胆酸和异石胆酸)来调节固有层的过程,从而调节肠道免疫反应

此外在一项溃疡性结肠炎(UC)患者的菌群研究中,六种拟杆菌属表现出显着较低的相对丰度,十二种拟杆菌属被发现与至少一项疾病活动指标显着相关。五个物种( Alistipes putredinis、Bacteroides stercoris、Bacteroides Uniformis、Bacteroides rodentium、Parabacteroides merdae )的相对丰度与溃疡性结肠炎活性的四个指标中的三个相关。

12 个关键物种表达了与 UC 发病机制相关的5 个基因(TARP、C10ORF54、ITGAE、TNFSF9和LCN2 )。作为潜在生物标志物的关键物种的丧失可能会加剧 UC 活动。

比较功能性腹胀和膨胀(FABD)患者和12健康个体粪便微生物群的多样性和组成,并评估小肠细菌过度生长 (SIBO) 。结果显示FABD 组的微生物多样性显着低于对照组。与健康对照相比,FABD 患者中变形菌的比例显着升高,放线菌的比例显着降低。与健康对照相比,FABD患者中粪杆菌的比例显着升高,而SIBO(+)FABD患者中普氏菌和粪杆菌的比例也显着升高。与健康对照相比,FABD 患者的普氏粪杆菌 (Faecalibacter prausnitzii) 的丰度显着增加,但单形拟杆菌 (Bacteroides uniformis)和青春双歧杆菌数量明显减少

乳糜泻患者肠道中的 Bacteroides distasonis、Bacteroides fragilis / Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides Uniformis、Bacteroides ovatus比对照组更少(p<0.05)。

07
Bacteroides uniformis——关节骨骼类疾病患者中下降

骨质疏松

一项研究中,与对照组相比,几个物种的丰度发生了变化,在骨质疏松组中发现了特定的功能途径,骨质疏松组中下列菌群的水平下降:

  • 阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)
  • 埃格特氏菌(Bacteroides eggerthii)
  • 脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)
  • 单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)
  • Butyricimonas synergistic

类风湿性关节炎

一项研究包括 76 名类风湿关节炎患者的粪便宏基因组和血浆代谢组的分期概况。

  • Bacteroides uniformis 和 Bacteroides plebeius 的耗竭削弱了糖胺聚糖代谢(p<0.001),在四个阶段持续损伤关节软骨。
  • 大肠杆菌的升高增强了II期和III期的精氨酸琥珀酰转移酶途径(p<0.001),这与类风湿因子的增加有关(p=1.35×10-3),并可能导致骨丢失。
  • 异常高水平的甲氧基乙酸(p=1.28×10–8)和半胱氨酸-S-硫酸盐(p=4.66×10–12)分别在II期抑制成骨细胞和在III期增强破骨细胞,促进骨侵蚀。
  • 在第四阶段,肠道通透性的持续增加可能会诱导肠道微生物侵入关节滑液。

骨关节炎

骨关节炎是一种病因不明的慢性退行性疾病。一项研究针对骨关节炎患者(n = 32)和正常对照组(n = 57)肠道菌群检测,宏基因组测序显示,骨关节炎患者中Bacteroides stercoris、Bacteroides vulgatus、Bacteroides uniformis在物种水平上的丰度显著降低,大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、Shigella flexneri、唾液链球菌在骨关节炎中显著增加。

08
Bacteroides uniformis——过高也可能与其他多项疾病有关

特应性皮炎AD

使用 16S rRNA 测序分析了 93 名志愿者的粪便样本,其中包括 44 名 AD 患者和 49 名健康对照受试者,年龄为 6-22 岁。

卟啉单胞菌科、BlautiaParabacteroidesBacteroides ovatus、Bacteroides uniformis 和 Prevotella stercorea 的相对丰度显著较高(P < 0. 05) AD 患者高于健康对照者。与 AD 患者相比,健康对照受试者中梭状芽胞杆菌和粪疟原虫含量较高 (P < 0.05)。

儿童多动症

对11项儿童多动症研究的meta分析显示,拟杆菌属与多动和冲动水平相关。在物种水平上,多动症儿童Faecalibacterium丰度较低,但Bacteroides uniformis肠球菌、双歧杆菌和Odoribacter增加,可能导致中枢神经系统多巴胺相关功能受损。

此外,多动症儿童肠道中Faecalibacterium丰度的降低可能导致炎症细胞因子的渗透性和交叉性更高。

一项调查多动症儿童及其饮食模式和肠道菌群的研究显示,在注意缺多动障碍(ADHD)组中,粪肠拟杆菌(B. coprocola)的相对丰度降低,而单形拟杆菌(B.uniformis)、卵形拟杆菌(B.ovatus)和粪类杆菌(S. stercoricanis)的相对丰度升高。

结直肠癌转移组

转移性结直肠癌组和非转移性结直肠癌组患者的肠道菌群存在差异。在属水平上,拟杆菌属菌种脆弱拟杆菌和单形拟杆菌组成在转移组中显着高于非转移组。

PD-1免疫疗法反应

肠道微生物群被认为是调节免疫检查点抑制剂治疗功效的关键因素。一项波兰黑色素瘤患者队列中PD-1疗法反应与基线肠道微生物组的研究显示,普氏菌和单形拟杆菌的丰度与反应有关,而无反应者的肠道微生物群富含普氏粪杆菌和脱硫弧菌以及一些未分类的厚壁菌门。

慢性肾病

一项台湾地区人群肠道菌群研究显示,在慢性肾病 (CKD)患者中发现的最丰富的属是拟杆菌属,在物种水平上,血液透析患者中的B. ovatus、B. caccae 、 B.uniformis表现出显著丰度,而腹膜透析患者中的Blautia表现出较高的丰度。

白塞病

在活动性白塞病BD患者其单形拟杆菌丰度显著高于其匹配的健康对照和处于非活动状态的疾病患者 ( p = 0.038)。

09
Bacteroides uniformis——代谢和调节

单形拟杆菌可以消化多种膳食纤维,作为一种代谢膳食纤维产生乙酸的肠道菌已有大量研究表明日常膳食纤维摄入会影响单形拟杆菌的丰度。

一项横断面研究中检查了全谷物和精制谷物、纤维和麸质的习惯摄入是否与肠道微生物群相关。对779 名参与者137 项食物频率的调查问卷和肠道菌群的分析显示。最高全谷物摄入量四分位与较高丰度的普通拟杆菌、普氏粪杆菌、BlautiaproductaRikenellaceae以及较低丰度的单形拟杆菌有关。

一项对不同特异性(低-低聚果糖、低至中-2 型抗性淀粉、中-果胶和高-不溶性 β-1,3-葡聚糖特异性)纤维的微生物发酵研究显示,高特异性不溶性β-葡聚糖促进目标细菌大量增加,Anaerostipes sp. 平均从0.3%增加到16.5%,单形拟杆菌平均为 2.5% 至 17.9%,这与这些细菌所在的每个微生物群落中相关代谢物(分别为丁酸盐和丙酸盐)比例的增加有关。

水溶性醋酸纤维素 (WSCA) 是一种合成纤维来源,可以导致拟杆菌属成员的丰度增加,尤其是单形拟杆菌。在四种具有代表性的人类肠道拟杆菌属中,只有单形拟杆菌在WSCA上的纯培养物中生长并活跃地产生乙酸。

一项对健康志愿者进行了为期 4周的营养干预分析天然单宁提取物混合物对肠道微生物变化的研究显示。从前两周起就可以观察到微生物群的组成和功能的变化,测序显示以下菌相对丰度增加,例如:

  • 单形拟杆菌
  • Ruminococcus bicirculans
  • Faecalibacterium prausnitzii
  • Lachnospiraceae

利用同位素标记发,发现食用菊粉富集的前三种细菌为单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、产酸拟杆菌(Bacteroides acidifaciens)和狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)。

一项研究评估富含黄酮类化合物的蔓越莓多酚(CP)和龙舌兰(AG)(一种高支链龙舌兰衍生的新果聚糖)对C57BL6雄性小鼠的心脏代谢反应、肠道微生物群组成、代谢内毒素血症和粘膜免疫调节的影响,该雄性小鼠喂食致肥胖高脂肪高糖(HFHS)饮食9周。AG,单独或与CP(CP+AG)联合,主要刺激聚糖降解细菌:

  • Muribaculum intestinale
  • Faecalibaculum rodentium
  • Bacteroides uniformis
  • Bacteroides acidifaciens

与未经治疗的小鼠相比,接受AG的肥胖小鼠中聚糖降解细菌的增加与丁酸水平的显著增加一致。

总的来说,研究发现高特异性不溶性β-葡聚糖、天然单宁提取物混合物、菊粉、蔓越莓多酚和龙舌兰能增加Bacteroides uniformis的丰度。

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长期封闭环境中与积极情绪相关的肠道菌群

谷禾健康

近年来,随着微生物群-肠-脑轴研究的深入,越来越多证据表明,微生物群-肠-脑轴在调节大脑功能方面发挥着关键作用,尤其是在情绪处理和行为方面。然而,肠道微生物群与长期封闭环境中的心理变化之间的相关性仍知之甚少。

近日,一项基于“月宫365”的多组学研究发表在《Microbiome》期刊,主要研究长期封闭环境下,肠道菌群与机组成员心理健康之间的关系。

研究发现,一些与长期封闭环境中的心理变化相关的肠道菌群改变四种潜在的精神益生菌被识别出来,包括:

  • Bacteroides uniformis
  • Roseburia inulinivorans
  • Eubacterium rectale
  • Faecalibacterium prausnitzii

这些“益生菌”通过三种途径改善情绪:

  • 产生丙酸和丁酸等短链脂肪酸途径
  • 调节氨基酸代谢途径
  • 其他调节牛磺酸、皮质醇代谢途径

通过对模拟慢性压力引起的抑郁和焦虑大鼠实验验证,功能机制获得了进一步支持。

本文我们来详细了解一下。

01
实验条件

为什么要进行“月宫365”实验?该平台有哪些优势?

“月宫365”隔离了各种不可控的影响,是研究肠道菌群与情绪关系的理想实验平台。

具体来说,“月宫365”实验具有以下特点:

1)“月宫365”实验在北京航空航天大学月宫一号(LP1) 进行的持续370天,多人、封闭的实验

注:月宫一号(LP1)是一个封闭的载人生物再生生命支持系统(BLSS)设施,性能优良,与外界几乎不进行物质交换。因此,可以在很大程度上避免微生物交换。

2) 系统中的微生物环境保持相对稳定

LP1 内的环境条件(如温度和适度)都处于恒定状态,LP1 内的微生物组(如空气、水和材料表面的微生物组)受到严格监测和控制。

3)作息、营养固定

在实验过程中,船员们按照固定的时间表工作、吃饭和睡觉,他们的食物来源是一样的,且膳食营养水平经过严格计算,基本保持不变。

4)船员在整个实验过程中保持身心健康

5)船员在同一环境定期进行情绪测量测试和粪便样本检测,以尽量减少系统误差

02
实验设计

“月宫365”实验是在LP1中进行的,它包括两个植物舱室和一个综合舱室。该实验共有8名机组成员,共收集了103份心理数据和相应的粪便样本,进行了多组学分析

“月宫一号”的结构和实验流程

Hao Z, et al., Microbiome. 2023 Apr

在多组学分析中,分别对103份、90份和56份粪便样本进行了宏基因组、蛋白质组代谢组学分析。

➯ 研究人员通过船员粪便宏基因组心理变化之间的相关性分析,确定了几种潜在的精神益生菌

➯ 在多组学分析的基础上,发现了这些潜在的精神益生菌改善情绪的机制

➯ 用 CUMS 诱导的大鼠来分析和验证这些潜在的精神益生菌对情绪的机制和影响

03
主要结果

➤ 1

鉴定潜在的精神益生菌

研究显示,肠道微生物群的组成和心理变化在个体性别之间分别存在显著差异(P  < 0.001)。

分别基于个体和性别差异下肠道微生物群的相对丰度

船员的心理变化随时间呈动态变化,每个船员的心理变化具有明显的个体差异性别差异

心理因素分数随时间变化的水平图

由以每个心理因素时间序列为中心的中位数构建的。

曲线被划分为色带,其宽度为中值绝对偏差。

较冷和较暖的区域分别表示某个因素超过和低于其中位数得分的日期范围。颜色越深,因子得分的绝对值越高。

结果表明下列菌群与积极情绪的变化呈显著正相关(P < 0.05),与消极情绪的演变呈负相关(P < 0.05):

  • Bacteroides uniformis
  • Eubacterium rectale
  • Eubacterium rectale CAG:36
  • Roseburia inulinivorans
  • Roseburia inulinivorans CAG15
  • Faecalibacterium prausnitzii

因此,这些菌株被进一步分析为潜在的精神益生菌

Spearman对潜在的心理生物学和心理因素得分的相关性热图

在50%以上的心理因素中,相关系数|R|≥0.5 (P < 0.001)的潜在心理生成物显示在这里。

相关系数的缩放用颜色深度表示——正相关用红色表示,负相关用蓝色表示。* p≤0.05,** p≤0.01,*** p≤0.001

研究人员还进行了ACF来测试潜在精神益生菌时间序列的自相关。结果表明,潜在精神益生菌随时间的变化也是一个静态随机过程

也就是说,肠道微生物群和情绪随时间的变化无显著自相关。因此,研究肠道微生物群心理变化之间的关系就足够了。

➤ 2

潜在精神益生菌的宏基因组功能分析

结果显示,船员肠道菌群的 KO 功能组成在个体和性别之间也存在显著差异(P  < 0.001)。

发现 40 个 KO 与积极情绪呈显著正相关(P  < 0.05),与消极情绪呈显着负相关(P  < 0.05)。

这40个KO涉及34种酶,其中18种酶参与微生物发酵产生
短链脂肪酸 。

这些 KO 涉及以下途径:

  • 丙酮酸代谢
  • 柠檬酸循环(TCA 循环)
  • 脂肪酸生物合成
  • 果糖和甘露糖代谢
  • 半乳糖代谢
  • 糖酵解/糖异生
  • 乙醛酸和二羧酸代谢
  • 甲烷代谢
  • 氧化磷酸化
  • 泛酸和 CoA 生物合成
  • 戊糖– 磷酸途径
  • 丙酸代谢
  • 丁酸代谢
  • 嘌呤代谢
  • 缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解
  • 丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢
  • 精氨酸生物合成

➤ 3

潜在精神益生菌的宏蛋白质组学功能分析

结果显示,研究对象的肠道微生物群的宏蛋白质组学特征,在个体性别之间存在显著差异(P < 0.001)。

潜在精神益生菌的宏蛋白质组学功能分析

a)23个蛋白组与积极情绪呈显着正相关(P  < 0.05),与消极情绪呈显着负相关(P  < 0.05)。

b)这 23 个蛋白质组参与了 67 个KEGG通路。

c) 23 个蛋白质序列的 KO 注释和分类功能耦合分析。最终得到 18 个 KO,并且这些 KEGG 通路与相应的潜在精神益生菌相匹配。

➤ 4
潜在精神益生菌的代谢组学分析

结果显示,粪便代谢物的组成在个体性别之间存在显著差异 (P < 0.001)。

通过文献分析,从这些关键代谢物中鉴定出 21种与神经系统相关的代谢物,用于 Spearman 相关性分析。

与潜在精神益生菌变化显著相关的代谢物(P  < 0.05)主要参与葡萄糖脱羧生成γ-氨基丁酸(GABA)和色氨酸代谢途径

此外,在色氨酸代谢途径中,色胺、血清素和犬尿酸(KYNA)与益生菌的相对丰度呈显著正相关;然而,5-羟基吲哚-3-乙酸 (5-HIAA) 和吡啶甲酸与益生菌的相对丰度呈显著负相关

在谷氨酸脱羧生成GABA的途径中,GABA与益生菌相对丰度显著正相关谷氨酸与益生菌相对丰度显著负相关

➤ 5
潜在精神益生菌对 CUMS 诱导的大鼠焦虑样和抑郁样行为的影响

B. uniformis和潜在的精神生物药物治疗显著降低了CUMS诱导的大鼠抑郁和焦虑样行为。

注:CUMS,慢性不可预知轻度应激

行为测试、 短链脂肪酸、神经递质、生化测定结果如下:

行为测试显示:

  • 与对照组大鼠(CTL 组)相比,CUMS 处理的大鼠(CUMS 组)进入中心区域的频率显著降低(P  < 0.05)。
  • 在高架迷宫试验中,盐酸氟西汀(Flx)和 B. uniformis(BU)治疗的大鼠在中心区域花费的时间显著增加(P < 0.05);
  • B. uniformis、R. inulinivorans(RI)和E. rectale(ER)处理的大鼠,进入张开臂的频率显著增加(P < 0.05)或进入张开双臂的时间显著增加(P < 0.05);
  • 盐酸氟西汀、B. uniformis、R. inulinivorans和E. rectale处理的大鼠的静止时间显著减少(P < 0.05)。

短链脂肪酸测定结果显示(与CUMS组相比):

  • Flx组丙酸增加(P =0.064);
  • RI组异戊酸增加(P =0.058); 
  • BU组丁酸显著升高(P < 0.05);
  • 异丁酸 ( P  = 0.064) 和异戊酸 ( P  = 0.069) 增加。

神经递质测定结果显示(与 CUMS 组相比):

  • 在 Flx 组中,5-羟色氨酸(5-HTP)显著升高(P  < 0.05),5-HIAA 升高(P = 0.075) ;
  • 组胺、L-谷氨酰胺、盐酸去甲肾上腺素、DL-犬尿氨酸、5-HTP显著升高(P  < 0.05);
  •  RI 组的GABA 增加 ( P = 0.096); 
  • RI组吡啶甲酸和 5-HIAA 显著降低(P < 0.05); 
  • BU组5-HTP显著升高(P < 0.05);
  • 盐酸去甲肾上腺素显著升高(P  < 0.05); 
  • ER 组中 DL-犬尿氨酸增加 ( P = 0.059)。

生化测定显示

  • 与 CTL 大鼠相比,CUMS 处理大鼠血清中 CORT、白介素-1β(IL-1β)和二胺氧化酶(DAO)显著升高( P < 0.05 )  ;
  • 干扰素-γ (IFN-γ) 增加 ( P  = 0.079)。
  • 与 CUMS 大鼠相比,Flx 处理大鼠血清中 CORT、IL-1β 和 DAO 显著降低(P  < 0.05);
  • RI 处理大鼠血清中的 CORT、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IFN-γ、IL-6、肠脂肪酸结合蛋白 (iFABP)、脂多糖 (LPS) 和 DAO 显著降低(P  < 0.05);
  • 连蛋白 ( P  = 0.077) 和 C 反应蛋白 (CRP, P = 0.068) 减少;
  • BU处理大鼠血清IL-1β和DAO显著降低(P  < 0.05);
  • ER处理的大鼠血清中的DAO显著降低。

04
整体分析讨论

这里主要通过代谢免疫肠道屏障这几个方面,对本实验识别出来的4种精神益生菌对积极情绪的影响展开讨论,包括:

  • Bacteroides uniformis
  • Roseburia inulinivorans
  • Eubacterium rectale
  • Faecalibacterium prausnitzii

代 谢

在多组学分析的基础上,研究人员确定这些潜在的精神益生菌对情绪的作用机制是与神经系统功能相关的三个途径:

编辑​

下面详细介绍这四种潜在精神益生菌在心理健康中发挥作用的三个代谢途径:


短链脂肪酸途径

Roseburia,Eubacterium,Faecalibacterium是人类肠道微生物群中丰富的细菌,它们利用膳食和宿主来源的多糖影响人类健康,并产生促进健康的短链脂肪酸,作为发酵终产物。那么短链脂肪酸是如何参与调节情绪的呢?

短链脂肪酸积极参与微生物群-肠-脑轴的通讯,可以调节大脑功能。例如,它通过调节肠道激素(如 GLP-1)的分泌在肠脑轴中发挥作用,也可能直接激活迷走神经。 短链脂肪酸可以调节体循环中的免疫细胞功能,并具有直接的神经活性特性。因此,产短链脂肪酸的细菌的积极益处,使其成为精神益生菌的新来源。

在宏基因组和宏蛋白质组的KO功能分析的基础上,发现许多与多糖代谢短链脂肪酸产生有关的途径,这些途径与潜在的精神益生菌的变化显著相关

这些KO涉及:糖酵解/糖异生、原核生物中的碳固定途径、丙酮酸代谢、柠檬酸循环(TCA循环)、果糖和甘露糖代谢、戊糖-磷酸途径、丁酸代谢、丙酸代谢、脂肪酸生物合成和其他途径。

在宏基因组分析中鉴定了18种参与微生物发酵以产生短链脂肪酸的酶。在代谢组学分析中,丙酮酸、丙酸和丁酸与这些潜在的精神益生菌的相对丰度呈正相关。这表明这些潜在的精神益生菌可以代谢多糖(包括淀粉和膳食纤维)产生短链脂肪酸

扩展阅读:你吃的膳食纤维对你有帮助吗?


氨基酸代谢途径

宏基因组功能分析的基础上,研究人员发现丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等氨基酸相关途径与积极情绪显著正相关

宏蛋白质组学的分类单元功能耦合分析,研究人员发现氨基酸生物合成、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径均来自Faecalibacterium prausnitziiRoseburia inulinivorans

代谢组学分析中,与天冬氨酸、谷氨酸和色氨酸代谢相关的神经递质,如L-谷氨酸、L-天冬氨酸,5-羟基吲哚-3-乙酸和吡啶酸的变化,与潜在的精神益生菌呈显著负相关,而GABA、色胺、5-羟色胺,KYNA与潜在的精神益生菌呈显著正相关

氨基酸神经递质,包括GABA、甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸,在神经元之间的信号交换中发挥着显著作用。

天冬氨酸:可以调节大脑和神经的新陈代谢

谷氨酸:在精神疾病患者中过高,产生兴奋性神经毒性

谷氨酸存在于80%以上的神经元中,是一种主要的兴奋性突触神经递质,在调节神经可塑性、学习和记忆方面发挥关键作用。然而,假设谷氨酸的释放过量,在这种情况下,它会产生兴奋性神经毒性,这与许多中枢神经系统疾病有关,包括情绪障碍和严重抑郁症。大多数研究表明,精神疾病患者的谷氨酸水平显著于健康对照组。因此,有人认为,减少谷氨酸的神经传递可能会改善精神疾病。

扩展阅读:兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

GABA: 与潜在的精神益生菌之间存在显著的正相关

谷氨酸可以转化为GABA,GABA是一种主要的抑制性神经递质,在哺乳动物的焦虑和抑郁障碍中发挥着至关重要的作用。最近的研究表明,肠道微生物群可以通过产生GABA调节肠-脑轴反应。在本研究的代谢组学分析中,GABA与潜在的精神益生菌之间存在显著的正相关,表明精神益生菌可能将谷氨酸转化为GABA以改善精神状态

色氨酸:调节神经内分泌和肠道免疫反应

色氨酸是一种必需氨基酸,肠道菌群可以通过调节色氨酸代谢来调节神经内分泌和肠道免疫反应,从而产生血清素、犬尿烯酸、色胺、吲哚及其衍生物。其中,血清素是调节中枢神经传递和肠道生理功能的关键单胺类神经递质

色氨酸的氧化通过犬氨酸途径(KP)产生犬氨酸。KP可以清除多余的色氨酸,影响色氨酸的可用性。犬尿喹啉酸Kynurenic acid(KYNA)不仅是一种炎症介质,而且可以穿过血脑屏障到达中枢神经系统;它在大脑和胃肠功能紊乱的各种生理和病理过程中发挥调节作用。值得注意的是,KYNA被认为是一种具有神经保护作用的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂

扩展阅读:色氨酸代谢与肠内外健康稳态

吡啶酸是由色氨酸通过KP的一个连续侧分支合成的。因此,与其他KP代谢产物类似,吡啶酸在中枢神经系统炎症疾病的发病机制中发挥作用。

5-HIAA是血清素的主要代谢产物。研究表明,血浆5-HIAA水平抑郁症的严重程度呈正相关

在多组学分析的基础上,研究人员推测潜在的精神生物可能通过调节色氨酸代谢来调节神经系统以改善情绪,例如增加色胺、血清素和KYNA的产生,减少5-HIAA和吡啶酸的产生。


其他途径(牛磺酸、皮质醇)

宏蛋白质组学分析的基础上发现,Faecalibacterium prausnitzii牛磺酸和次牛磺酸代谢谷氨酸能突触GABA能突触与积极情绪显著正相关

研究表明,牛磺酸治疗焦虑相关疾病的一种很有前途的治疗工具,因为它可以与GABA能、甘氨酸能和谷氨酸能受体相互作用

代谢组学分析中,皮质醇与潜在的精神益生菌的变化呈负相关。最近的研究表明,肠道微生物群可以影响皮质醇的结构和水平,将皮质醇转化为雄激素,或通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的活动来调节血清中皮质醇和肾上腺素的水平。

因此,推测这些潜在的精神益生菌可能通过调节牛磺酸和皮质醇水平来改善宿主的情绪。

免 疫

除了以上三种途径之外,这些菌群还可以影响免疫系统,具有抗炎特性。

研究表明,Bacteroides uniformis是一种潜在的益生菌,最初是从健康的母乳喂养婴儿的粪便中分离出来的。动物实验中,B. uniformis CECT 7771 可在体外诱导抗炎细胞因子的产生改善高脂饮食引起的肥胖小鼠的代谢和免疫功能障碍B. uniformis 降低IL-1β和DAO。

Roseburia、Eubacterium能够使用鞭毛调节宿主免疫力

R. inulinivorans 可降低CORT、TNF-α、IFN-γ、IL-6、LPS、DAO、CRP;

E. rectale导致DAO降低

Faecalibacterium prausnitzii分泌的代谢物能够阻断 NF-κB 的激活 IL-8 的产生,从而对宿主产生抗炎作用,进而参与调节情绪。

在之前的一项研究中发现,F.prausnitzii会导致更高的细胞因子IL-10阻止CUMS诱导的CORT、CRP和IL-6释放的影响。

  • 脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌的内毒素,是低度炎症状态的关键介质。
  • TNF-α、IL-1β和IL-6是主要的炎症因子。
  • CRP是一种蛋白质(急性蛋白质),当身体受到感染或损伤时,它会在血浆中急剧上升。

肠道屏障

R. inulinivorans 可降低iFABP、LPS、DAO、zonulin; E. rectale导致DAO降低

研究表明,血清中的DAO活性与小肠的肠道通透性负相关

Zonulin是细胞间紧密连接的一种生理调节因子。Zonulin水平升高伴有肠屏障渗漏、生态失调炎症

iFABP位于成熟的肠上皮细胞中。当肠粘膜损伤发生时,iFABP会从肠上皮细胞泄漏到血液中。因此,iFABP已成为评估肠壁完整性损失和炎症的一种可能的非侵入性标志物。

扩展阅读:什么是肠漏综合征,它如何影响健康?

这些免疫因子和生物标志物的变化表明,潜在的精神益生菌可能会降低肠道通透性减少炎症反应的增加,并通过影响肠道神经系统中枢神经系统来改善情绪。

05
总 结 展 望

本研究分析了“月宫365”实验中8名机组人员粪便样本的多组学数据,鉴定出四种潜在的精神益生菌:

Bacteroides uniformis

Roseburia inulinivorans

Eubacterium rectale

Faecalibacterium prausnitzii

同时确定了这些潜在的精神益生菌对情绪的作用途径:

1

通过发酵膳食纤维,它们可能产生短链脂肪酸,如丁酸和丙酸;

2

它们可能调节天冬氨酸、谷氨酸和色氨酸等氨基酸代谢途径,如:

将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸(GABA);

将色氨酸转化为5-羟色胺、犬尿酸或色胺

3

它们可能调节其他途径,如牛磺酸代谢皮质醇代谢

还发现了这些潜在的精神益生菌改善情绪的其他机制,例如:

产生其他小分子代谢物(例如,组胺、L-谷氨酰胺和盐酸去甲肾上腺素),并减少由 CUMS 引起的肠道通透性和炎症反应的增加。这通过影响肠神经系统和中枢神经系统来改善情绪

★★★

该研究为未来开发基于肠道微生物群的缓解负面情绪对策提供了基础,可以在未来人类在月球或火星的长期太空探险中,减轻机组人员心理健康的风险。同时,也为心理生物学在神经精神治疗中的应用提供了重要的参考。也可以考虑如何在食品中添加这些“精神益生菌”,通过肠道菌群调节来调节情绪。

未来更深入的研究,可以通过模拟封闭环境下的压力,筛选和鉴定更多对机组成员心理健康有益的精神益生菌。也可以探讨如何将特定的精神益生菌与传统的心理治疗方法相结合,以提高调节情绪的效果。

参考文献:

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1
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