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全面认识痛风:症状、风险因素、发病机理及管理

谷禾健康

痛风(Gout)是最常见的自身炎症性疾病之一,其特征是血清尿酸(SUA)水平升高,从而导致尿酸盐在关节内和关节周围沉积,是最常见的炎症性关节炎之一。

据统计,我国高尿酸血症呈明显上升和年轻化趋势,患者人数已达1.77亿,总体患病率高达11.3%,基于线上用户调研显示,18-35岁的高尿酸血症及痛风患者占比近60%.

——数据来源:2021年《中国高尿酸血症及痛风趋势白皮书》

痛风已经成为我国仅次于糖尿尿病的第二大代谢类疾病。

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

痛风的合并症例如心血管疾病、感染、中风、心律失常和糖尿病缺血性心脏病 、糖尿病,是老年痛风患者住院的主要原因。

尿酸浓度升高的三种主要机制:内源性过度生产、外源性(食物-衍生)摄入和尿酸排泄不足。尿酸的排出主要是肾脏和肠道。痛风的迅猛增长与人们饮食习惯的改变以及环境因素如肠道菌群失衡有关。

痛风病人道菌群失衡的主要表现为条件致病菌的增加促使抗炎症因子产生细菌的减少两个方面。

尿酸合成主要是通过黄嘌呤氧化酶,促使这个酶的活力增加的最大因素就是炎症,当肠道菌群失调有害菌增加,产生的内毒素通过肠道屏障进入血液或肾脏,导致炎性反应不断激活,促进了黄嘌呤氧化酶的活性,结果就是尿酸的过度生产

此外,肠道中的一些细菌还能够分泌尿酸转运蛋白。例如,乳酸菌属和假单胞菌的细菌能够合成与尿酸分解代谢有关的一些酶。

肠道菌群是人类进化过程中长期积累下来的特定模式,当过量摄入肉类、海鲜和动物内脏以及酒精导致体内尿酸代谢和积累异常,造成肠道菌群失衡,诱发炎症和免疫反应,引发痛风。与此同时,痛风中尿酸的异常排泄可能会改变肠道微生物组,进而又促进痛风的发展。

在过去的十年中,对于痛风发病机制、风险因素、诊断方法和治疗管理方面的研究取得了重大进展。本文将基于最新研究进展综合讨论痛风的现状,发病率,风险因素,发病机理,与肠道菌群的关联,如何诊断,治疗管理及预防措施。

01
什么是痛风

痛风是一种炎症性,疼痛形式的全身性关节炎。痛风是由单钠尿酸盐晶体在关节和非关节结构中沉积引起的常见病症。

痛风患者可不仅是老年人,任何人都可能患痛风。

滑液偏振光显微镜显示负双折射尿酸单钠晶体

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

当患有痛风时,尿酸盐晶体会在的关节中积聚多年,而大多数人却不知道它们的存在。《白皮书》数据显示,近70%的线上患者是通过身体出现不适后去医院就诊,27%是通过体检的方式确诊为高尿酸血症或痛风。

当关节中有大量晶体时,其中一些会从软骨溢出关节中两块骨头之间的空间中。 微小、坚硬、锋利的晶体可以摩擦关节的柔软内层,称为滑膜,引起大量疼痛肿胀和炎症。当这种情况发生时,就是我们常听到的痛风发作

如果痛风不治疗,发作会越来越频繁,并可能扩散到新的关节。攻击通常会影响大脚趾底部的关节,并且通常在凌晨开始

有尿酸盐晶体的关节横截面

02
痛风的症状和并发症

症状

痛风表现为严重疼痛的关节炎(痛风发作)的间歇性发作,这是由对沉积的尿酸单钠晶体的先天免疫反应引起的。

▸特点:疼痛,肿胀,灼烧,跳动等

一个或多个关节突然剧烈疼痛、肿胀、发红和压痛,可发生在关节或关节周围组织(例如,滑囊、肌腱和肌腱)。疼痛包括刺痛、啃咬、灼烧或跳动。受影响的一个或多个关节变得肿胀、触痛、温暖和发红。随着时间的推移,可能导致骨骼和软组织损伤以及关节畸形

痛风最常见的是影响大脚趾,但其他关节也可能受到影响,包括: 

脚上的其他关节、脚踝、膝盖、肘部、手腕  、手指、肾脏。

痛风发作通常是单关节的,多关节发作相对比较严重,通常发生在疾病控制不佳的患者或住院期间。多关节发作可伴有明显的全身症状,包括发热、寒战,甚至谵妄

痛风发作一般持续多久?

疼痛可能在开始后的前 4 -12 小时内最为严重。在最剧烈的疼痛消退后,一些关节不适可能会持续几天到几周。后面的攻击可能会持续更长时间,并影响更多的关节。

疼痛发作突如其来

痛风的体征和症状几乎总是突然发生,首次发作通常发生在夜间

特定事件也可能导致痛风发作,比如:饮食过量、饮酒、创伤、某些药物或手术。可持续数天或数周,随后的发作很常见,通常在 1 年内。

随着痛风的进展,关节可能无法正常活动。

如果不治疗会怎么样?

在没有治疗的情况下,痛风发作通常会在 7-14 天内自限性。消退后,有一段无痛无症状期(临界痛风),直到再次发作痛风。

有些患者只有一次痛风发作,之后没有任何进一步的症状,甚至未经治疗。然而,不要抱着侥幸心理,大多数患者有反复发作。痛风发作的复发难以预测,但复发发作的可能性与高尿酸血症的严重程度有关。

反复发作的痛风会导致痛风性关节炎,这是一种恶化的关节炎。

随着时间的推移,一些患有持续性高尿酸血症的人还会出现痛风石、慢性痛风性关节炎(由尿酸单钠晶体引起的持续性关节炎症)和结构性关节损伤

痛风石性痛风和慢性痛风性关节炎通常是长期疾病,血清尿酸盐没有得到控制的表现。

并发症

如果痛风没有得到控制,往往会更频繁地发生,长期高尿酸水平和痛风会导致其他健康问题, 出现更严重的情况,例如:

• 肾结石

尿酸盐结晶可能会聚集在痛风患者的尿道中,导致肾结石。药物可以帮助降低肾结石的风险。

• 动脉变窄

这可能导致中风心脏病发作或其他心脏问题的风险增加。

• 骨关节炎

骨关节炎通常发生在,尿酸盐结晶和硬质痛风石引起关节损伤时。

• 心脑血管疾病

已有证据表明痛风会增加血管疾病的风险。在英国痛风患者在痛风诊断前后的十年中被诊断患有外周血管疾病的风险增加 50% 以上,女性的风险更

美国、中国台湾地区和英国的队列研究发现,痛风与发生房颤的风险增加有关,可能是由于高尿酸血症和慢性炎症。在一项分析美国医疗保健索赔数据的研究中,痛风患者和老年组的房颤风险较高。

• 癌症

某些癌症的风险增加,尤其是前列腺癌

在中国台湾地区和英国进行的基于人群的队列研究表明,痛风与勃起功能障碍的风险增加有关(中国台湾地区为 21%,英国为31%)。

心理健康问题

痛风患者患抑郁和焦虑的概率明显高于一般人。  

一项针对痛风患者心理健康的调查研究表明,在1805名接受治疗的痛风患者中,焦虑和抑郁的患病率分别为10%和12.6%。

• 甲状腺功能低下 

一项基于人群的横断面研究,包括115名痛风患者、439名高尿酸血症患者和2254名无痛风和高尿酸血症的个体,结果表明,女性痛风患者甲状腺功能减退的风险显著增加(OR=2.44,95%可信区间1.15-5.17,p=0.02).

• 糖尿病

一项研究跟踪了英国35,000 多名痛风患者,发现与没有痛风的人相比,患有痛风女性患糖尿病的可能性要高出 71%,对于男性来说,风险增加了 22%。

03
痛风的流行病学

由于痛风是全球最常见的炎症性关节炎,因此了解痛风患病率的趋势对于充分促进医疗保健资源规划非常重要。

关于痛风患病率和发病率的报告研究人群采用的方法而有很大差异,但患病率从 <1% 到 6.8% 不等。

在西方国家,男性发病率为 3-6%,女性为 1-2%。在一些国家,患病率可能增加高达10%。

80 岁以上的男性和女性的患病率分别上升 10% 和 6%。

痛风在男性中比在女性中更普遍,它发生在男性身上比女性多 2-6 倍。10%-20% 的成年人患有高尿酸血症。而且,糟糕的是,目前痛风发病率正在年轻化。

绝经后时期,女性痛风的患病率趋于上升,但从未达到与男性相同的水平。在男性中,痛风患病率从 35 岁开始上升。

肉类(器官肉)的嘌呤含量很高,酒精会抑制肾脏对尿酸的排泄。

痛风的患病率也取决于种族。据报道,黑人痛风的患病率(5.0%)高于白人(4.0%)。最近在社区动脉粥样硬化风险 (ARIC) 的一项研究中,即使在调整了混杂因素后,黑人患痛风的风险也高出 1.5 倍

我们国家沿海地区经济发达的地区痛风患病率更高

04
痛风的风险因素

我们知道,高尿酸血症是痛风发生的最重要危险因素,血清尿酸与痛风发病风险之间存在浓度依赖性关系。

如果体内的尿酸水平较高更有可能患上痛风。与尿酸水平增高相关的因素包括:

饮 食

我们吃的食物可以在痛风症状的发展中发挥重要作用。在很大程度上归因于食物中的嘌呤,嘌呤被身体分解并转化为废物尿酸。在正常情况下,它会被肾脏从血液中过滤出来,并通过尿液排出体外。

如果尿酸的形成速度超过其从体内排出的速度,它将开始积聚,最终形成导致攻击的晶体

高嘌呤食物有哪些?

  • 肉类,如动物内脏,培根、火鸡、小牛肉、鹿肉等
  • 鱼、海鲜和贝类,包括凤尾鱼、沙丁鱼、鲱鱼、贻贝、鳕鱼、扇贝、鳟鱼等
  • 酒精(尤其是啤酒)

中度嘌呤食物包括:

  • 肉类,如牛肉、鸡肉、鸭肉、猪肉和火腿
  • 贝类,如螃蟹、龙虾、牡蛎和虾

嘌呤含量相对较高的食物表详见本文末附录。

除上述高嘌呤食物之外,饮用高糖饮料也与痛风相关。

具体的饮食建议可见本文08痛风治疗管理和预防章节。

季节、气象因素

季节性对痛风发作或加重的影响颇具争议。来自北半球国家的两项研究表明,夏季痛风的发病率最高,然而,来自美国的一项研究显示出不同的结果,急性痛风性关节炎住院人数在秋季达到高峰。

一项使用系统评价和荟萃分析的生态研究得出了不同的结论,即急性痛风性关节炎最常发生在春季,发作频率从 3 月开始增加,并在 7 月达到峰值。

一项基于痛风互联网搜索的研究发现,痛风的季节性变化主要表现为春末/夏初的高峰秋末/冬初的低谷

气象因素在痛风加重及发病机制中的作用

Wu ZD, et al. Environ Res. 2022

极端的温度和湿度可能导致肾脏和肠道尿酸的排泄减少,以及皮肤尿酸的生成减少。长期紫外线照射也可能导致皮肤产生尿酸。

气象因素引起的持续高尿酸血症可导致MSU晶体沉积。MSU晶体以两种方式参与痛风的发病机制。

  • 在第一种途径中,MSU晶体沉积可导致痛风结节的形成。
  • 其次,MSU晶体由先天性免疫细胞检测,如巨噬细胞、单核细胞或对痛风有反应并产生炎症因子的细胞。这些炎症因子可导致痛风急性发作。

此外,气象因素可加重痛风症状。痛风的常见临床症状是手、脚和膝盖等关节部位的疼痛和肿胀。

为避免极端气候条件,减少不良暴露时间,痛风患者的治疗和预后应处于相对舒适的小气候中。

空气污染

空气污染物以气体、固体或液体的形式存在,都可以被吸入体内,造成一系列的身体/组织损伤。短期或长期暴露于主要由有害气体、颗粒物(PM) 或重金属组成的空气污染物可能会增加血清尿酸水平增加痛风的风险,或加重痛风的临床症状。

空气污染和痛风关系的流行病学研究

Wu ZD, et al. Environ Res. 2022

空气污染物引起的持续性高尿酸血症可导致 MSU 结晶沉积。MSU晶体长期存在可形成痛风石,这是痛风的常见临床症状。

年龄和性别

痛风的风险随着年龄的增长而增加,因此在老年人群中更为常见。

痛风更常见于男性,女性的尿酸水平相对较低。然而,绝经后女性的尿酸水平接近男性

男性也更有可能更早地患上痛风,通常在 30-50 岁之间,而女性通常在更年期后出现体征和症状。

痛风家族史

如果其他家庭成员(尤其直系亲属)患有痛风,那么更有可能患上这种疾病。即使肾脏完全健康,但有时遗传的基因使肾脏更可能无法正常排出尿酸盐。这是原发性痛风最常见的原因。

肥胖

肥胖是痛风的重要危险因素,是痛风患病率和发病率上升的主要原因

在 2018 年的一项荟萃分析中,肥胖(BMI ≥ 30 kg/m 2)与患痛风的风险增加 2 倍以上相关。

在一项随机试验中,较高的 BMI 而不是腰臀比与痛风有因果关系,独立于其他危险因素。

在非随机瑞典肥胖受试者干预研究中,经过长达 26 年的随访,减肥手术后痛风的发病率降低了 40%

合并症

痛风、高尿酸血症和合并症之间的关系很复杂,有些疾病患者患高尿酸血症和/或痛风的风险更高,而另一些疾病则由痛风引起

最近的研究证实了早期对传统心血管危险因素(如高血压和高脂血症)、心血管疾病慢性肾病的观察。

一项来自英国临床实践研究数据链 (CPRD) 数据的大型研究,调查了首次诊断痛风前后合并症发生之间的时间关系。这项研究证实了高血压、高脂血症和肾脏疾病是痛风的危险因素,以及公认的痛风与随后的心血管疾病和肾脏疾病的关联。

一项队列研究的荟萃分析证实,高血压利尿剂治疗易患痛风。

来自英国、美国和加拿大的队列研究也证实了痛风和慢性肾病之间的双向关联,慢性肾病易患痛风,进而增加慢性肾病进展的风险。

在瑞典西部卫生保健区登记处,在首次诊断痛风时出现的大多数合并症女性中比男性更普遍

某些药物

一些用于控制高血压的药物,包括噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂和 β 受体阻滞剂,也可以增加尿酸水平

其他可能引发痛风的药物或维生素还包括:

  • 接受器官移植的患者,服用抗排斥药物(如环孢素)也可能更易患痛风;
  • 左旋多巴——用于治疗帕金森病;
  • 水杨酸盐和由水杨酸制成的药物,如阿司匹林;
  • 烟酸(维生素 B3),大量服用时会增加尿酸水平。

阻塞性睡眠呼吸暂停

痛风与阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 之间的关联也已得到证实。缺氧会增强核苷酸周转,增加代谢为尿酸的嘌呤的产生,从而导致高尿酸血症

两项使用英国初级保健数据的队列研究发现,阻塞性睡眠呼吸暂停是痛风的独立危险因素

在对合并症、BMI 和饮酒量进行调整后1 年随访期间,患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者发生痛风的风险比没有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者高 50%。阻塞性睡眠呼吸暂停患者诊断后 1-2 年痛风风险最高

罕见病

Kelley-Seegmiller 综合征或 Lesch-Nyhan 综合征,这是两种罕见的情况,身体可能缺乏调节尿酸盐水平的酶,或者是磷酸核糖焦磷酸合成酶异常。

手术或创伤

近期经历手术或创伤,有时会引发痛风发作。在某些人中,接种疫苗会引发痛风发作。

肠道菌群失调

肠道菌群失调,有害菌繁殖(下面详解)。

05
痛风和肠道菌群

肠道菌群通过下列方式影响痛风:

  • 尿酸、嘌呤的生成及排泄
  • 诱发机体免疫炎症反应
  • 影响肠道屏障功能的稳定

痛风一个多因素代谢疾病,主要是由尿酸异常升高和尿酸单钠 (MSU) 结晶引起的。

痛风是如何与肠道菌群产生关联的?

在健康人中,从体内排出尿酸有两种途径:

肾脏负责排出 70% 的尿酸;

另外30%则由肠道负责排出

人类不产生尿酸酶(一种负责降解尿酸的酶)。然而,每天产生的三分之一的膳食和内源性尿酸,可以由部分肠道细菌降解

在这过程中,由肠道菌群分泌的尿酸转运蛋白将尿酸从血液中运输至肠腔,经乳杆菌属假单胞菌属等分解或由肠腔直接排出体外。

痛风患者中肠道菌群变化

多项研究结果表明,在痛风患者中可以检测到肠道微生物群失调,尤其是机会病原菌增加。

▸综合许多已有的小规模研究结果

痛风患者的α多样性减少,下列菌群丰度增加

  • 拟杆菌
  • 普氏菌属
  • Bacteroides caccae
  • B. xylanisolvens
  • Porphyromonadaceae
  • Rhodococcus
  • Erysipelatoclostridium
  • Anaerolineaceae

下列菌群丰度下降

  • Faecalibacterium prausnitzii
  • Bifidobacterium pseudocatenulatum
  • 产丁酸菌

与拟杆菌肠型相比,普氏菌属肠型的个体血清中的尿酸水平更高。拟杆菌属具有 5-羟基尿酸水解酶 (K07127),一种能够将尿酸转化为尿囊素的酶。

此外,痛风患者的肠道微生物功能,尿酸排泄和嘌呤代谢的代谢物也发生改变。

  • 痛风患者肠道微生物组的分类学变化,涉及单碳代谢、核苷酸结合、氨基酸生物合成、嘌呤生物合成的功能丰富。与痛风患者相比,健康对照组中脲酶的增加。
  • 粪便代谢物浓度升高,如甘氨酸、丙氨酸和牛磺酸。
  • 在不含痛风石的痛风患者中,甘氨酸脱氢酶和甘氨酸还原酶均显著升高。
  • 利用17种痛风相关细菌建立的诊断模型准确率达到88.9%,高于基于尿酸的诊断模型。因此,肠道菌群检测或许可以作为检测宿主尿酸代谢的探针,用于痛风的诊断或预后。

▸一项大型的宏基因组分析结果

研究人员收集了来自 102 名痛风患者和 86 名健康个体的 307 份粪便样本。作者旨在确定中国痛风患者肠道微生物组的功能特征,及其与尿酸血清水平等临床参数的关系。

结果发现:

  • 痛风患者的微生物组多样性显著下降
  • 属于拟杆菌属、普雷沃氏菌属和梭杆菌属的物种在痛风患者的肠道微生物群中富集
  • 而一些产生丁酸盐的细菌,例如来自罗氏杆菌属、粪球菌属的细菌属相对减少
  • 痛风患者中参与碳水化合物代谢和能量代谢等基因的丰度更高,而健康对照组与尿酸降解相关的基因丰度更高
  • 降尿酸和抗炎药物可部分恢复患者的肠道菌群(与治疗前痛风患者相比,发现在治疗 24 周后,肠道微生物群与健康对照组的相似度更高)

在研究中,克雷伯氏菌属与尿酸盐降解基因的相关性最高,作者认为属于肠杆菌科的细菌,如克雷伯氏菌属,可能有助于肠道微生物组中的尿酸分解代谢,它们的丰度降低可能会降低肠道微生物组的功能,因此有助于增加尿酸水平。

痛风相关微生物基因功能与尿酸盐降解有关

Chu Y, et al. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021

肠道菌群的失调与尿酸降解失调和全身炎症有关,这可能作为痛风的非侵入性诊断标志物。

以上我们了解到,肠道菌群与尿酸降解过程,维持人体内尿酸的稳定性。

肠道菌群积极参与嘌呤代谢

肠道细菌能够使用嘌呤作为碳和氮的来源。嘌呤与尿酸有直接的关系,嘌呤是产生尿酸的主要物质。

肠道微生物群与氨基酸和核苷酸碱基代谢密切相关,因此也与尿酸产生密切相关。核苷酸含有嘌呤或嘧啶碱基(含氮碱基)。

两种类型的碱基都直接或间接地衍生自氨基酸。同样,鸟嘌呤和腺嘌呤嘌呤环可以从甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2和四氢叶酸 (THF) 衍生物从头合成

肠道细菌进行的嘌呤分解代谢的最终产物是草酸和甘氨酸,通过 (S)-脲基甘氨酸和嘌呤分解代谢的最终产物 (乙醛酸) 之间的转氨作用产生尿酸和甘氨酸

甘氨酸是谷胱甘肽、血红素、肌酸和核酸生物合成所需的一种不可替代的氨基酸。甘氨酸有助于嘌呤环中 C-4、C-5 和 N-7 原子的形成。

细菌可能利用甘氨酸裂解系统 (GSC) 将甘氨酸分解代谢为氨、CO2和甲基 (-CH2-) 以形成 5,10-亚甲基四氢叶酸。总体而言,GSC,也称为甘氨酸合酶,本质上是可逆的厌氧菌可以在人体远端肠道提供的厌氧条件下显着触发甘氨酸的合成

嘌呤环结构及其构象来源

Méndez-Salazar EO, et al, Rheumatol Int. 2022

肠道微生物组参与炎症免疫反应

大量的临床研究表明炎症会改变肠道微生物及其代谢产物,而受影响的肠道以及肠道微生物又会激发免疫响应和代谢活动,从而导致慢性炎症,最终形成慢性疾病,包括痛风。

痛风作为一种早期诱导的免疫应答反应,目前发现 MSU 晶体是诱发以及加重炎症反应发生的重要介质,其能引起白细胞趋化并分泌出大量炎性物质,从而造成痛风急性发作

在调控机体对 MSU 晶体诱发的炎症反应过程中,肠道菌群结构改变引起乙酸盐、丙酸盐及丁酸盐等短链脂肪酸,脂多糖(LPS)含量变化,因此肠道菌群在这过程中起着重要作用。

痛风性关节炎的发病机制

10.13422/j.cnki.syfjx.20221036

注:图中①部分包含肠道菌群、免疫、细胞凋亡、氧化应激方面在痛风性关节炎中的作用机制;图②部分为痛风与骨代谢之间的相关性

肠道菌群失衡->丁酸盐减少->促炎发生

研究发现丁酸盐调控 G 蛋白偶联受体及相关炎症信号通路的表达活性以减少促炎细胞因子的分泌,如果肠道菌群失衡导致丁酸盐减少时将明显促进炎症反应的发生。

变形菌影响肠道通透性,促使痛风发作

其他研究人员也在实验中证实了,在变形菌门的作用下,痛风大鼠的肠上皮及肾脏内皮的通透性会明显增加,并出现肠道营养较差的情况,并进一步加剧 LPS 转运至血液循环中,最终促使痛风的急性发作

综上,在痛风患者中:

  • 肠道微生物群落变化和相关的肠道组织功能下降可能加剧炎症
  • 由全身低度炎症引起的慢性免疫刺激、代谢组和微生物刺激的变化导致痛风发展变化
  • 免疫功能受损(如胸腺退化、造血功能改变),导致老年人患痛风的风险增加,如果没有提前干预,可能导致痛风反复发作引发并发症

06
痛风的发病机制

痛风是人类最常见的代谢紊乱之一,由对尿酸单钠 (MSU) 晶体沉积的炎症反应引起,该晶体在尿酸盐浓度增加的情况下形成。

痛风的发病机制是尿酸单钠晶体通过激活组织中的巨噬细胞,促进中性粒细胞组织或器官的聚集,引发强烈的炎症反应

单钠尿酸盐晶体激活 NOD-、LRR- 、NLRP3 炎性体,并释放 IL-1β,在痛风发作的起始中起主要作用。

高尿酸血症是痛风发展的重要步骤,但高尿酸血症不是痛风发作的唯一危险因素。

高尿酸血症

导致高尿酸血症的三种主要机制:

  • 内源性过度生产
  • 外源性(食物)摄入
  • 尿酸排泄减少

高尿酸血症的发病机制

Ragab G, et al.,J Adv Res. 2017

高尿酸血症和痛风的进展可以发生在四个病理生理阶段:

  • 高尿酸血症的发展
  • 尿酸单钠晶体的沉积
  • 沉积的晶体的急性炎症
  • 晚期的临床表现痛风石

尿酸盐是嘌呤核苷酸降解的最终产物。导致嘌呤核苷酸降解的高嘌呤饮食或其他饮食因素(如酒精和果糖摄入)会增加血清尿酸和痛风发作的风险

高尿酸血症向痛风的进展

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

导致高细胞更新的疾病,例如银屑病和骨髓增生性疾病,也会由于尿酸盐的过量产生而导致血清尿酸盐浓度增加。

尿酸单钠结晶

尽管几乎每个痛风患者都存在高尿酸血症,但这不足以发展为临床明显的疾病,因为很多高尿酸血症患者没有症状并且不会发展为痛风。

即使在患有严重高尿酸血症(高于或等于 0·60 mmol/L;10 mg/dL)的人群中,在 15 年内也只有不到一半的人会患上痛风。

高尿酸血症患者尿酸单钠晶体沉积被认为是进展为临床明显痛风的下一个检查点;大约 25% 的高尿酸血症患者有尿酸单钠晶体沉积,可以通过专门的成像方法检测到,特别是在第一跖趾关节。

尿酸盐浓度是形成尿酸单钠晶体的最重要因素,但低温、生理 pH 值在 7-10 之间、离子浓度以及滑膜和软骨成分也会促进尿酸单钠结晶。

从高尿酸血症到痛风临床表现的检查点

Dalbeth N, et al. Gout. Lancet. 2016

尿酸单钠晶体的急性炎症反应

结晶单钠尿酸盐是一种损伤相关分子,可以刺激先天免疫通路。单钠尿酸盐晶体对巨噬细胞和单核细胞中 NLRP3 炎性体的激活痛风发作的发生特别相关。

NLRP3 炎性体依赖于双信号启动系统

它避免了会损害宿主的不受调节的激活。第一个信号导致通过 TLR4 和 TLR2 刺激 NF-κB,并合成 pro-IL-1β 和炎性体成分。

尿酸单钠晶体作为第二个激活信号,引起炎性体的组装和 caspase-1 的激活,caspase-1 将 pro-IL-1β 蛋白水解成成熟的 IL-1β。

然后,IL-1β 与 IL-1β 受体相互作用,触发涉及促炎细胞因子和趋化因子的下游信号级联,导致中性粒细胞和其他细胞募集到晶体沉积部位。

因为 NLRP3 炎性体的启动需要两步启动过程,单单尿酸盐晶体的沉积并不一定会导致炎症,这解释了尿酸单钠晶体如何存在于关节中而没有临床明显的炎症。

刺激第一个信号的因素,例如游离脂肪酸(由摄入大量膳食或酒精引起)、肠道微生物群和其他微生物成分,可以在尿酸单钠晶体沉积的情况下诱导急性炎症反应

AMPK (PRKAA2) 是一种具有抗炎活性的代谢生物传感器,可抑制这些激活途径。

中性粒细胞产生一系列不同的促炎物质和机制,使它们能够驱动局部急性免疫反应。然而,它们也可以通过将它们的 DNA 喷射到细胞外基质中来迅速关闭这些炎症过程,这被称为中性粒细胞细胞外陷阱的部署。在高中性粒细胞密度下,聚集的中性粒细胞胞外陷阱捕获并降解促炎介质

这种反应与其他抗炎因子如 IL-1ra (IL1RN)、IL-10、TGF-β 和 IL-37 一起有助于缓解痛风发作,尽管该部位仍存在单钠晶体的炎症。

晚期痛风

晚期痛风的特征是痛风石、慢性痛风性滑膜炎和结构性关节损伤。痛风石代表对尿酸单钠晶体的慢性异物肉芽肿性炎症反应,由三个主要区域组成:

  • 紧密堆积的尿酸单钠晶体核心
  • 周围的细胞冠状区
  • 外部纤维血管区

先天性和适应性免疫系统的细胞都存在于痛风石中,包括多核巨细胞。

晚期痛风的一个常见特征是结构性关节损伤,伴有骨侵蚀和局部软骨损伤。痛风石通常存在于痛风的结构损伤部位,在痛风石 – 骨界面处有许多骨吸收破骨细胞。

此外,尿酸单钠晶体直接降低成骨细胞的活力和功能,并间接促进骨细胞功能的转变,有利于骨吸收和炎症。

07
痛风的诊断

诊断痛风通常很简单,特别是如果你有典型的痛风症状就比较容易看出,例如,脚趾疼痛。  但有时也难诊断。医生需要了解症状,并且可能需要进行一些检查。  

验血 

用于测量尿酸水平的血液测试,有助于支持痛风的诊断。

血液测试中的高尿酸盐水平可能表明患有痛风。但这需要与症状一起考虑,可能有高水平的尿酸盐,但没有任何症状。  

扫描

超声波和 CT 扫描可以很好地发现关节损伤、关节中的晶体和痛风的早期迹象。

X光一般用于检测因长期痛风而造成的骨关节损伤。

成像

成像技术还可以帮助区分痛风与骨和关节感染:例如,MRI 上存在高度骨水肿高度提示痛风患者的骨髓炎。

滑液测试 

这是确认诊断和排除其他原因的好方法。

滑液是在一些关节的囊内制成的。它有助于滋养和润滑关节。通过将针插入一个关节,然后在显微镜下检查液体中的尿酸盐晶体。如果有痛风石,医生可以从其中一个中取样。

炎症

严重痛风发作和感染均可报告发热白细胞增多

重要的是,痛风和感染可以共存

应进行滑液或其他受累组织取样以进行细胞计数和革兰氏阳性菌染色和培养,以完全排除感染。

与其他疾病的区分

此外,注意痛风银屑病关节炎的临床表现有多种相似之处。银屑病和银屑病关节炎患者代谢综合征和高尿酸血症的患病率很高。

与痛风类似,银屑病关节炎表现为单关节炎或少关节炎。脚趾疼痛不适在银屑病关节炎中很常见,有时很难与痛风区分开来。这两种情况的共存也有据可查。

晚期多关节痛风可以模仿类风湿病的对称性小关节多关节炎。此外,类风湿结节可能与皮下痛风石混淆或难以区分。单钠尿酸盐晶体沉积在受骨关节炎影响的关节中更常见。

08
痛风的治疗管理和预防

治疗痛风有两个主要部分,包括: 

  • 治疗急性发作
  • 治疗以防止未来的攻击

治疗管理

抗炎降尿酸是痛风治疗的两个主要策略。

抗炎主要用于急性治疗,其目标是直接抑制炎症。基于这种策略的治疗包括使用:

  • 秋水仙碱
  • 非甾体抗炎药
  • 皮质类固醇
  • 阻断白细胞介素-1β (IL-1β)【这是驱动急性痛风炎症的关键细胞因子】

降尿酸的主要方法有 3 种(第二种策略):

  • 抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成
  • 促进尿酸的排泄
  • 通过使用哺乳动物重组尿酸酶 Pegloticase 促进尿酸溶解。

痛风发作的管理策略

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

▸ 非甾体抗炎药(NSAIDs) 

痛风发作通常用非甾体抗炎药片治疗,它可以帮助缓解疼痛并减轻一些炎症。萘普生、双氯芬酸和依托考昔是可以服用的三种非甾体抗炎药。

如果已开具非甾体抗炎药来治疗,则应在发现有发作迹象后立即开始服用。医生可能会让你常备药,可以在发作的第一时间开始服用。

不过,非甾体抗炎药并不适合所有人,如果有任何其他情况,请先咨询医生。它们还可以与其他药物相互作用,因此请确保在开始使用任何新药物之前先咨询医生。  

非甾体抗炎药通常不会长期服用,因为它们会导致消化系统出现问题。为了降低发生这种情况的风险并保护胃,医生可能还会开出质子泵抑制剂。     

▸ 秋水仙碱  

秋水仙碱不是止痛药,但可以非常有效地减少尿酸盐结晶引起的炎症。 

一旦感觉到马上要发作了,应立即服用秋水仙碱片剂,否则可能效果不佳。医生可能会建议在家中常备。

秋水仙碱可以与其他几种药物相互作用,包括用于治疗高胆固醇的他汀类药物。应尽可能遵医嘱。

如果患有慢性肾脏疾病,应该避免服用秋水仙碱。

秋水仙碱片可引起腹泻或胃痛。 

▸ 类固醇  

类固醇对痛风的急性发作非常有用,通常作为短期片剂服用,持续几天

但也可以注射到受痛风影响的肌肉或关节中。如果痛风仅影响一个关节,这可能特别有用。

治疗高尿酸血症和痛风发作的常用药物

doi: 10.3390/biom11020280

▸ 益生菌

目前关于这方面的研究仍然有限,益生菌可能对部分人的痛风有一些积极影响,但并不一定对所有人都有效。

——益生菌帮助减轻体内炎症

2016 年,在中国人群中进行了一项病例对照研究,发现益生菌菌株长双歧杆菌的口服给药可以降低实验性痛风小鼠模型中的炎症反应,表明它可以用作痛风患者的辅助治疗。

——益生菌帮助降低痛风发作的严重程度和频率

在一项研究中,与未服用益生菌补充剂的参与者相比,服用益生菌补充剂 8 周的参与者痛风症状明显减轻

另一项研究发现,服用益生菌补充剂 12 周的参与者患痛风的风险明显低于未服用补充剂的参与者。

还是需要更多的研究来证实这些发现。

▸ 益生元

——菊苣提取物

一种优质的益生元,其能下调高尿酸血症大鼠体内嘌呤代谢酶的活性,并降低小肠浓度型核苷转运体(CNT2)mRNA 的表达水平,发挥抑制肠道嘌呤吸收的作用。

此外研究还发现菊苣提取物能增加高尿酸血症大鼠 FUA 含量,促进肠道尿酸排泄,降低 DAO、D-乳酸、LPS 水平,改善其肠道组织形态的病理改变,降低 DEFB1 异常升高,促进 sIgA 分泌,改善肠道上皮细胞的通透性,从而抑制粪肠球菌等致病菌属的生成促使双歧杆菌的增多,最终发挥维持肠道屏障功能、调节肠道菌群稳态,以加快体内血尿酸排泄的作用。

——白藜芦醇

白藜芦醇是毛叶藜芦中的一种多酚化合物,可充当植物益生元。白藜芦醇可通过触发 Nrf2/HO-1信号传导通路以提升机体 NQO1、SOD 以及 Nrf2 的表达水平,并抑制 ROS以及 MDA 蛋白的活性,以此发挥调控氧化物质的作用,解痛风炎症中的氧化应激反应

▸ 中药调节

大量中药被证实具有抑制痛风初期炎性发作的功效,其有效避免了炎性因子的过度分泌及炎性细胞聚集,在改善症状及减缓炎症的发展中发挥着重要作用。

中医药对痛风性关节炎的防治机制

10.13422/j.cnki.syfjx.20221036

黄连素是黄连中的异喹啉生物碱,目前发现它可通过抑制 NLRP3/TLRs信号通路以干预痛风小鼠体内 MyD88、TLR7 及 NF-κB p65 等蛋白的表达,并最终达到下调 TNF-α、IL-6 等炎症因子水平的作用,从而缓解关节炎症的进展。

虎杖醇提物 、鼠麴草醇取物、葛根素等均可抑制痛风动物模型体内 NLRP3/ASC/Caspase-1 的表达水平,并减少 NLRP3 的活性以阻断 TNF-α 、 IL-6 等的分泌,改善关节症状

桑黄乙醇提取物能够显著降低高尿酸血症大鼠体内的血尿酸水平,其作用机制可能与桑黄乙醇提取物通过下调 ADA及 XOD的表达水平及增加肠道 Lactobacillus菌属数量有关。

桑抹茶通过促使拟杆菌、乳杆菌等肠道优势菌群的增生,发挥抑制血清 LPS浓度及 XOD活性的作用以降低高尿酸血症动物模型体内的血尿酸水平。

▸ 非药物措施  

保持发作的部位凉爽,用冰袋或用毛巾包裹的一袋冷冻豌豆可以特别有效地减轻一些疼痛和肿胀。

让该部位得到充分休息。

预防痛风发作的治疗方法

前面主要讲的是通过抗炎(缓解炎症)的方式,对痛风发作进行干预,接下来主要从降尿酸的策略出发,来预防痛风发作。

有一些药物可以降低尿酸盐水平,防止新晶体形成并溶解关节中的晶体。降尿酸疗法通常在痛风发作完全消失后开始。  

降尿酸疗法没有单一的固定剂量,不同的人需要不同的剂量才能达到正确的血尿酸水平。  

药物可能需要几个月或几年的时间才能完全清除体内的尿酸盐结晶。  降尿酸疗法不会立即阻止痛风的发作。

在开始的前六个月内,有可能会遭受频繁发作。如果发生这种情况,请不要停止降尿酸疗法,因为这实际上表明药物正在发挥作用。随着药物开始溶解晶体,晶体变小,更有可能进入关节腔,引发攻击。 

医生可能会建议在开始降尿酸疗法的前六个月服用低剂量的秋水仙碱或 NSAID,以预防发作。

降尿酸疗法通常是终生治疗,需要每年检查一次,监测尿酸水平。如果症状没有得到控制,需要咨询医生,也可能需要服用更高的剂量。 

尽量不要任意服用剂量,尤其是在开始治疗的第一年或第二年。这可能会导致尿酸水平上下波动,从而引发攻击。 

  • 别嘌醇 

别嘌醇是最常用的降尿酸疗法。对于大多数痛风患者来说,这是一种非常有效的治疗方法,它可以减少身体产生的尿酸量。 

从低剂量的别嘌醇开始,可以逐渐增加,逐渐增加剂量的好处是温和,它不太可能引发攻击。

别嘌醇会通过肾脏分解并从体内排出,因此对于肾脏有问题的人群,它可能不适合

  • 非布司他  

非布司他是一种较新的药物,它可以减少体内产生的尿酸盐量,其作用方式与别嘌醇相同。  

它的作用方式与别嘌醇相似,但它不会被肾脏分解,而是被肝脏分解。对于前面提到肾脏有问题的人群,或者不能服用足够高剂量的别嘌醇的人群,非布司他很有用。 

当第一次开始治疗时,非布司他比别嘌醇更容易引发痛风发作。因此,作为预防措施,可能会建议在服用非布司他的前六个月服用低剂量的非甾体抗炎药或秋水仙碱。  

  • 排尿酸药物

包括磺吡酮、苯溴马隆和丙磺舒,通过肾脏排出比正常更多的尿酸盐起作用。

只有在别嘌醇和非布司他不起作用或不适合的情况下,医生才会开具处方。

如果有肾结石肾脏有严重问题不太能服用这些药物。这是因为排尿酸药物会促使肾脏过滤更多的尿酸盐。这样做还会增加患肾结石的风险。

在极少数情况下,如果尝试了几种降尿酸疗法,没有一种有效,则可以将尿酸排泄药与其他降尿酸疗法一起使用,例如别嘌醇或非布司他。

长期痛风管理的原则

(药物因地区而异,视供应情况和批准情况而定)

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

管理痛风并提高生活质量的其他方式

痛风影响日常生活的许多方面,包括工作和休闲活动,痛风的发生和发展一般是饮食、遗传、环境等多种因素共同作用的结果。幸运的是,遗传因素并不是决定因素。

近日,发表在BMC上的一项基于人群的大型纵向研究发现,健康的生活方式(包括不/适度饮酒,不吸烟,定期进行体育锻炼和健康饮食),可能抵消遗传因素对痛风事件的风险影响。该研究强调了保持健康的生活方式对于预防有遗传倾向的人痛风的重要性。

生活方式和遗传易感性共同影响痛风的多重调整风险比 (HRs) 和 95% 置信区间 (CI):Cox 回归模型的结果

Zhang Y, et al., BMC Med. 2022

★ 健康饮食

避免可能引发痛风发作的食物,包括嘌呤含量高的食物(如富含红肉、内脏和海鲜的饮食),并限制酒精摄入量(尤其是啤酒和烈性酒)。

食物嘌呤含量表详见附录。

痛风饮食的一般原则遵循典型的健康饮食建议:

  • 多吃水果、蔬菜

包括浆果类(蓝莓,草莓等),瓜类(西瓜,蜜瓜等),十字花科类(西蓝花,花菜等),绿叶蔬菜(生菜,羽衣甘蓝等),其他还包括朝鲜蓟,樱桃,扁豆,西芹,甜菜根,南瓜,黄瓜,大蒜,洋葱,葡萄柚,百香果,橙子,彩椒等,需要足够量。

  • 喝足够的水

通过饮用水或柠檬水保持充足的水分。

  • 尽量减少脂肪摄入

减少红肉(猪肉、牛肉、羊肉等)、多脂家禽和高脂乳制品。避免肉汤类,其他也包括烧菜的油(玉米油,大豆油,芥花油等)也应少放。

避免鱼油、海鲜(如凤尾鱼、贝类、沙丁鱼和金枪鱼),动物内脏等摄入。

  • 限制酒精摄入

酒精和痛风反复发作的风险增加有关,尤其是啤酒,要限制摄入。

  • 避免食用含有高果糖饮料和加工食品,烘焙食品等

★ 锻炼身体

专家建议成年人每周至少进行 150 分钟的适度体育活动。

推荐的适度、低影响的活动包括步行、游泳或骑自行车。定期进行体育锻炼还可以降低患心脏病、中风和糖尿病等其他慢性疾病的风险。

参加有效的体育锻炼计划。对于担心体力活动可能使关节炎恶化或不确定如何安全运动的人来说,参加体力活动计划,适当学习相关知识和课程,可以帮助减轻与关节炎相关的疼痛和残疾,并改善情绪和运动能力。

★ 减肥

减少卡路里的数量和减轻体重,即使没有限制嘌呤的饮食,也会降低尿酸水平减少痛风发作的次数

超重会增加患痛风的风险。对于超重或肥胖的人来说,减肥可以减轻关节的压力,尤其是髋关节和膝关节等负重关节。达到或保持健康的体重可以缓解疼痛、改善功能并减缓关节炎的进展。

★ 保护关节

关节损伤会导致或加重关节炎。选择对关节轻松的活动,如步行、骑自行车和游泳。这些低冲击力的活动受伤风险低,不会扭曲或对关节施加太大压力。

总的来说,遵循痛风饮食,定期锻炼,超重人群需适当减肥,同时不要忽略肠道菌群的管理,可以帮助改善痛风及整体健康状况,提高生活质量。

附录:

食物嘌呤含量表

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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类风湿性关节炎中的肠-关节轴

谷禾健康

曾经关节痛只是老年人身上常见的病,没想到这事竟然发生在不到30岁的小白身上。

有一天,小白突然感觉手腕使不上劲儿,以为只是平时电脑鼠标用多了,贴个膏药就好了…

但某一天,手指关节又开始疼痛并且肿起来了,可小白认为只是哪里撞到了没当回事儿…

直到有一天晚上,小白的膝关节突然觉得疼到不行,连翻身都不容易,第二天走路都困难,她终于决定去医院看看。

在经历各项指标检查后,医生告诉她,是类风湿性关节炎…… 这对小白来说犹如晴天霹雳……

类风湿性关节炎并不是专属于老年人,它可以发生在任何年龄段。其中高发年龄在40-60岁,而且女性是男性的2-3倍

且类风湿性关节炎很“狡猾”,往往前期不容易被发现,且容易与其他疾病混淆。

但随着时间的推移,病情会逐渐恶化。未经及时发现、规范治疗的患者可能会出现关节骨质的破坏,最终导致关节畸形和功能丧失。

本文我们来详细了解一下类风湿性关节炎及其与肠道菌群之间的关联,以及针对类风湿性关节炎的建议。

01

什么是类风湿性关节炎 (RA)?

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,可导致关节慢性炎症

自身免疫性疾病是人体免疫系统攻击自身组织时产生的疾病。免疫系统包含一个由细胞和抗体组成的复杂组织,通常设计用于“寻找并消灭”身体的入侵的病原体。患有自身免疫性疾病的人血液中含有针对自身组织的抗体和免疫细胞,这些抗体和免疫细胞可能与炎症有关。

该疾病也可导致关节外炎症和其他器官损伤,可以影响身体的多个器官。

始于16岁以下人群的类风湿性关节炎称为幼年特发性关节炎或JIA。

02

类风湿性关节炎的症状是什么?

疲劳、食欲不振、低热、肌肉和关节疼痛、关节发红、关节肿胀、关节压痛、关节热、关节畸形、类风湿结节、僵硬、失去关节活动范围、关节功能丧失、一瘸一拐……

类风湿关节炎患者以上症状都可能出现。

除此之外,类风湿关节炎患者也可能会伴有抑郁症、贫血、挫败感,社交退缩等情况。

类风湿关节炎可分为几个阶段(以下分类是由美国风湿病学会开发的分类系统。这个系统可以帮助医学专业人员根据软骨、韧带和骨骼对类风湿性关节炎的严重程度进行分类)

第一阶段(早期RA)

虽然可能有骨质变薄的迹象,但在X光片上没有发现损伤

第二阶段(中度进行)

在X光片上,关节周围骨质变薄的证据,有或没有轻微的骨质损伤

可能有轻微的软骨损伤

关节活动可能受到限制;未观察到关节畸形

邻近肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

第三阶段(严重进展)

在X光片上,关节周围有软骨和骨损伤以及骨变薄的证据

关节畸形,关节无永久性硬化或固定

广泛性肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

第四阶段(终末期进展)

在x光片上,关节周围有软骨和骨骼损伤和骨质疏松

关节畸形伴关节永久固定(称为强直)

广泛性肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

类风湿性关节炎患者的功能状态分类如下:

一级:完全能够进行日常生活的日常活动

二级:能够进行日常的自我护理和工作活动,但工作以外的活动有限(如运动、家务活)

三级:能够进行日常的自我护理活动,但工作和其他活动都有限

四级:无法进行日常自我护理、工作和其他活动

具体症状:

早期类风湿性关节炎的症状可能很轻微。可能是疼痛和关节僵硬,尤其是在早晨

类风湿性关节炎患者的手部症状包括难以完成简单的日常生活任务,如转动门把手和打开罐子

脚的小关节也会受累,导致行走疼痛,尤其是在早上起床后。

当只有一个关节受累时,关节炎可以模拟由其他形式的关节炎(如痛风或关节感染)引起的关节炎症。

在发作期间,关节通常会变得红肿、温热、疼痛。这是因为关节(滑膜)的衬里组织发炎,导致产生过多的关节液(滑液)。滑膜也因炎症(滑膜炎)而增厚。

慢性炎症可导致身体组织受损,包括软骨和骨骼。这会导致软骨丧失、骨骼和肌肉的侵蚀和虚弱,导致关节畸形、运动范围丧失、功能丧失

罕见类风湿性关节炎甚至会影响负责收紧声带以改变声调的关节,即环杓关节。当关节发炎时,会导致声音嘶哑。

类风湿性关节炎患儿的症状包括跛行、易怒、哭泣和食欲不振。

03

类风湿性关节炎的病因是什么?

类风湿性关节炎是一种多因素疾病,宿主和环境之间存在复杂的相互作用,决定了疾病易感性、持久性和严重程度的总体风险。

发生类风湿关节炎的危险因素一般可分为宿主相关因素和环境相关因素(下图)。

Romão VC, et al., Front Med (Lausanne). 2021

与类风湿关节炎发生相关的宿主因素可进一步归类为遗传因素,表观遗传,激素、生殖和神经内分泌,共病宿主因素。环境风险因素包括吸烟和其他空气接触,微生物群和感染因子,饮食,社会经济因素

04

类风湿性关节炎 & 肠道

类风湿关节炎不是关节的问题吗,怎么会和肠道有关联?

在20世纪90年代早期,医生已经检测到关节炎患者的微观肠道炎症,从而发现了胃肠道炎症和脊椎关节炎(SpA)之间的联系。

肠道失调的存在可能导致SpA中肠道炎症的发生,于是科学家想到类似的机制也可能在RA中起作用。

肠道炎症

对一部分早期RA患者进行的研究表明,几乎所有患者都存在亚临床肠道炎症。这些患者肠道炎症的特征是浸润性单核细胞、T细胞、B细胞和CD68+巨噬细胞数量增加,以及淋巴滤泡的存在。这些组织学发现表明,早期类风湿关节炎患者的肠道发生慢性炎症过程,这与类风湿关节炎是一种全身性疾病的概念一致。

为了支持这一观点,来自韩国的一项基于人群的研究强调了IBD和RA之间的显著相关性(OR3.31). 这些数据强化了IBD和RA之间潜在共同致病机制的观点,并强调了肠道在RA发病中的潜在作用

肠道屏障功能改变

小肠的主要功能是从食物中吸收营养和矿物质。虽然暴露于外界的身体相当大的表面积,但肠上皮细胞形成了一个动态的物理屏障,通过细胞旁途径严格控制抗原运输

在存在炎症的情况下,肠道屏障功能的改变以及伴随的肠道通透性和细菌易位的增加可促进遗传易感性宿主的IBD和自身免疫。

肠道屏障破坏机制

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

肠道屏障破坏的主要机制似乎是通过增加连蛋白(zonulin)的产生,zonulin是肠上皮细胞紧密连接完整性的主要调节因子。

上皮细胞间紧密连接是调节肠屏障细胞旁转运的关键结构。zonulin浓度的增加与一种可能导致免疫介导疾病的机制有关。

Zonulin分泌依赖于衔接蛋白MYD88,通过导致蛋白质ZO1和闭塞素从紧密连接复合体中分解,从而降低肠屏障功能

zonulin家族的可能是RA患者肠道失调与肠道炎症和屏障功能降低之间的良好候选物。

有趣的是,两项研究调查了无麸质纯素饮食(预计可降低zonulin浓度)与纯素饮食对RA的影响,发现接受无麸质饮食的患者炎症标志物有显著改善。事实上,之前的报道表明,麦胶蛋白(谷蛋白的一种成分)诱导zonulin的释放,zonulin通过与趋化因子受体CXCR3结合,增加小肠的通透性,并放大小肠的损伤

此外,在RA发病前以及新发RA患者(同时伴有紧密连接蛋白下调)的肠道中,zonulin家族肽的表达增加,以及细菌可能影响zonulin表达。该结果支持RA患者肠道生态失调肠道通透性改变之间的潜在联系。

肠道通透性改变

目前在已确诊的类风湿性关节炎患者和在类风湿性关节炎前期的患者中已观察到肠道通透性改变的迹象。

在一组法国女性患者中,在没有明确胃肠道疾病的情况下有慢性腹泻史与RA发病风险增加相关(HR 1.70),这表明在RA发病之前,肠道内稳态紊乱可能存在多年。

也就是说,隐匿的慢性改变可能先于关节炎的发病,在临床环境中可能诊断不足。

与无活动性关节疾病的RA患者相比,活动性疾病的RA患者肠道通透性异常。然而,在其中一些研究中,活动性RA患者肠道通透性改变的存在与非甾体抗炎药的摄入相混淆,非甾体抗炎药也影响肠道通透性。因此很难判断RA对肠道通透性的影响。

总的来说,目前的数据表明,肠道通透性的改变可能是RA固有的,并可能受到肠道失调的调节,然后因使用NSAIDs(非甾体抗炎药)而恶化。

目前可用的有限数据并不完全支持RA患者存在肠道炎症和肠道屏障破坏,需要进一步的研究来明确类风湿关节炎亚临床肠道炎症的确切患病率。还需要进一步的研究来确定出现肠道炎症症状的患者的疾病表型以及决定肠道受累的致病因素,如环境、遗传背景、性别和年龄等。

05

肠-关节轴的机制

上述数据表明,肠道炎症以及屏障功能的降低(这两种情况都在RA患者中观察到)促进了临床RA的发病。屏障功能紊乱、肠道炎症和关节炎之间的联系可能由两种非相互排斥的途径介导。

接下来简要讨论这两种途径。

  • 自身抗体可在发炎的肠道内产生
  • 肠道组织中的促发炎免疫细胞可进入全身部位和关节

类风湿性关节炎的肠-关节轴

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

自身抗体的产生

在临床RA发病前数年,血清中发现了大量的自身反应性IgA抗体。鉴于粘膜表面是IgA抗体产生的主要部位,这些结果表明与RA相关的自身抗体最初可能在粘膜表面(如肠道)产生。

一项2020年队列研究表明,早在RA诊断前14年和检测到IgG类风湿因子增加前几年,IgA类风湿因子浓度与配对对照组显著不同。此外,IgA ACPAs的出现发生在临床RA发病前6年,提示该疾病临床前阶段的粘膜过程有助于向临床RA的发病过渡。RA患者的肠组织样本也显示识别食物抗原的IgA和IgM抗体浓度增加

总的来说,这些数据指向粘膜表面,特别是肠道,作为对外部刺激(包括食物源性抗原和易感个体自身抗原)产生抗体的场所

促炎免疫细胞可进入全身部位和关节

肠道屏障功能的改变和肠道通透性的增加与肠道组织中的炎性免疫细胞可能进入关节有关。

一些对人类的研究支持细胞从肠道运输到关节的一般观点。例如,肠道激活的B细胞有效地粘附在肠道和滑膜的高内皮微静脉上,但不粘附在外周淋巴结的高内皮微静脉上,这表明来自肠道的免疫细胞可能进入关节。

此外,在SpA患者的关节和肠道中发现了相同的T细胞克隆,RA患者的滑膜中含有表达肠道归巢受体αEβ7整合素的T细胞

在类风湿性关节炎患者中,几种粘膜来源的固有免疫细胞扩增和激活,支持肠-关节细胞轴的观点。

类风湿关节炎中微生物群、肠上皮和免疫细胞之间的相互作用

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

1)病理生物通过趋化因子受体CXCR3和髓样分化初级反应88(MYD88)介导的信号,增加zonulin的产生,从而促进上皮细胞的炎症反应

2)Zonulin导致上皮紧密连接紊乱,从而增加粘膜下微生物和微生物产物(如ATP和游离脂肪酸受体2(FFAR2)激动剂)的外显率

3)树突状细胞对增加的ATP产生反应,使T细胞成为T辅助细胞17(TH17),产生IL-17。细菌源性FFAR2激动剂和其他细菌产物直接激活第3组固有淋巴细胞(ILC3s),从而诱导IL-22分泌。微生物还直接激活固有免疫细胞,如巨噬细胞和固有样细胞,如粘膜相关不变T(MAIT)细胞,触发一个放大级联反应,导致肠道炎症以及T细胞、巨噬细胞和ILC3s的局部激活和分化

4)TH17细胞、ILC3s和MAIT细胞可以迁移到血液中增加了这些细胞将炎症转移到关节的可能性

RA 的临床表现源于各种因素之间的复杂相互作用,包括自身抗体和先天性和适应性免疫系统的信号转导途径。

在 RA 患者中,关节组织通常 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润,产生多种促炎细胞因子,促进炎症并最终导致组织破坏

而在整个生命过程中,肠道菌群在免疫系统的诱导、教育和功能以及个体对自身抗原的反应中起着基础性作用。

在RA患者的肠道、口腔、肺中已证实存在菌群失调,为该疾病发病机制的粘膜基础假说提供了证据。由于黏膜被特定的微生物群所定植,这些部位的菌群失调可能改变局部的,甚至可能是全身的免疫反应,从而促成了RA的发病机制。

接下来的章节详细介绍类风湿性关节炎与菌群之间的关联。

06

类风湿性关节炎 & 肠道菌群

RA 患者的肠道微生物群 (GM) 的组成和功能发生了改变,与健康对照相比,微生物多样性显著下降

Faecalibacterium、Flavobacterium、双歧杆菌、拟杆菌、嗜血杆菌Haemophilus减少;乳酸杆菌、普雷沃氏菌、梭状芽胞杆菌增多。

类风湿性关节炎患者微生物群组成的统计显著变化

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

许多研究中都提到了与类风湿性关节炎相关的一个重要菌——普雷沃氏菌属,因此有必要单独介绍一下。

普雷沃氏菌属

来自《柳叶刀》风湿病学的一项涵盖6776名受试者(包括 2686 名 RA 患者)的横截面研究,通过逻辑回归对 RA 多基因风险评分(PRS) 进行分析,结果表明普雷沃菌属与RA的遗传风险显著相关,普雷沃菌属还与RA高危受试者(RA患者的直系亲属)的临床前期症状相关。

普雷沃氏菌属可能通过介导 Th17 细胞的炎症反应与 RA 相关。在RA 发病前的临床前阶段,普雷沃菌的富集表明肠道菌群的失调在RA 的发展中发挥着主要作用。

RA患者(新发和慢性)要么对Pc-p27或P.copri产生IgA样抗体反应,与TH17细胞因子的产生和ACPA的发生相关,要么表现出与滑液中存在Prevotella DNA相关的抗Prevotella IgG抗体,Prevotella特异性TH1细胞反应和较低浓度的ACPA。

肠道菌群和免疫系统相互依存

肠道菌群可能调节肠道免疫耐受机制,因为它影响结肠调节性T细胞(Treg)的数量和功能。Treg通过分泌抗炎细胞因子抑制效应T细胞的不适当激活

另一方面,粘膜免疫系统在发展和维持健康的肠道菌群中起着至关重要的作用。由于这种相互依存的关系,肠道菌群失调(肠道菌群的成分和功能改变)可能会影响宿主对类风湿性关节炎的易感性

肠道菌群参与类风湿性关节炎机制

肠道上皮、免疫系统和共生细菌之间的串扰是启动全身炎症反应的关键。抗炎和促炎细胞因子之间的失衡,包括白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子、干扰素(IFN)-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-12和白细胞介素-17,在参与RA发病机制的炎症过程中起着核心作用。

为了支持肠道菌群成分变化在类风湿性关节炎发病和进展中起重要作用的假说,已经提出了肠道菌群与关节炎相关的几种机制。

这些包括调节宿主免疫系统(触发T细胞分化)、通过作用Toll样受体(TLR)或NOD样受体(NLR)激活抗原呈递细胞(APC)、通过酶促作用促进肽的瓜氨酸化抗原模拟增加肠粘膜通透性。关于对APCs TLRs表达的影响,这可能导致Th17/Treg细胞比率失衡,这种局部免疫反应可能导致系统性自身免疫。

因此,现有文献表明,在RA的临床前和临床阶段,肠道菌群可能促进或阻止自身免疫和炎症的扩展,并且肠道菌群可能影响这些阶段之间的转换。

类风湿性关节炎病理生理学和肠道微生物群影响其发病机制的拟议机制

Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021

肠道菌群代谢产物参与调节免疫功能

某些肠道菌群代谢产生短链脂肪酸,特别是丁酸盐,可以增强肠道屏障功能,因为丁酸盐通过增加TJ成分闭塞带ZO-1、ZO-2和扣带回蛋白的表达来加强屏障。

短链脂肪酸也通过调节免疫细胞功能影响免疫反应和全身炎症。SCFA作为多种白细胞功能的调节因子,包括类二十烷酸、趋化因子和细胞因子(如TNF、IL-2、IL-6和IL-10)的产生,具有抗炎特性。

此外,肠道有益菌及其代谢产物可以在对肠道菌群的耐受性和对有害细菌定植、粘附和易位的抵抗力之间保持平衡。这些特性可能有助于纠正炎症性关节炎肠关节轴肠壁的高渗性。

益生菌调节免疫反应

特定的益生菌通过影响参与先天性和获得性免疫的不同细胞来调节免疫反应,例如上皮细胞和树突状细胞 (DC)、自然杀伤细胞 (NK)、巨噬细胞和淋巴细胞。

益生菌对类风湿关节炎患者全身炎症的影响机制

Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021

一项随机试验的荟萃分析研究了乳酸杆菌作为单一菌种或与双歧杆菌菌种混合培养的效果,因此补充益生菌可降低血清IL-6水平。

另一项调查补充干酪乳杆菌(L.casei)治疗RA有效性的系统性综述和荟萃分析报告,该特定菌株的C-反应蛋白(CRP)显著降低。研究还报告,干酪乳杆菌可能有助于缓解RA症状,抑制正在接受疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)治疗的个体的促炎细胞因子,这表明DMARDs和益生菌对关节炎具有积极的协同作用。

临床试验中益生菌对类风湿关节炎的作用

Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021

目前,体外微生物细菌生长研究和动物试验表明,随着益生菌的启动,细胞因子(IL-6)减少。在类风湿关节炎中,IL-6是一种与关节破坏相关的关键细胞因子。类风湿关节炎患者益生菌利用率上升。益生菌补充剂有助于减轻肿胀,并建立一个具有最小负面影响的多样化微生物群。

总的来说,需要更多前瞻性系统评价,评估确定益生菌在类风湿性关节炎中的疗效,以及哪些种类的益生菌提供了最大的益处。

07

类风湿性关节炎 & 口腔菌群

牙周炎是这些因素的主要因素,由口腔微生物群失调引起,并与 RA 风险增加有关。

这两种疾病的关联性体现在?

这两种疾病之间的关系是双向的(即 RA 患者也有更高的牙周炎可能性)。它们具有相似的遗传(例如,HLA-SE 等位基因)和环境(例如,吸烟、营养)风险因素并且两者都导致性炎症、骨侵蚀和组织破坏 

重要的菌群:

牙龈卟啉单胞菌 P. gingivalis

该菌是牙周炎的主要原因,也是与 RA 相关的最重要的病原体 。

它的参与不仅是间接的,还是一种病因,类似于吸烟机制。

P. gingivalis 的独特之处在于它有自己的PAD,可导致细菌和宿主蛋白质的慢性瓜氨酸化,导致免疫耐受的破坏,ACPA的产生,最终通过分子模拟和/或表位扩散,导致RA。

注:PAD, peptidyl-arginine deiminase, 一种多肽瓜氨酸化酶

ACPA,Anti-citrullinated peptide antibodies,抗环瓜氨酸肽抗体。有诊断意义的生物标记物。有关节痛或者早期RA病人需要进行该抗体检查。

最近的一项研究进一步表明,即使在ACPA阳性高危人群的牙周健康部位,也存在富含牙龈假单胞菌的口腔菌群失调

放线共生放线杆菌

Aggregatibacter actinomycetemcomitans

该菌通过中性粒细胞介导瓜氨酸化的不同机制直接与RA有关。

不过需要提醒的是,虽然这么多理论基础和证据都支持牙周炎与RA之间的联系,但更大的、基于人群的前瞻性研究要么还没能证明牙周炎与RA事件相关,要么其效应量很小(OR 1.16-1.17),且没有对吸烟等主要混杂因素进行调整。这是由于方法学和疾病定义问题造成的,还是实际上反映了牙周炎在RA风险中的较小作用尚不清楚。

08

类风湿性关节炎 & 怀孕

怀孕如何影响类风湿性关节炎症状?

一般来说,大约 60% 的女性类风湿性关节炎患者在怀孕期间有所改善。不幸的是,怀孕期间关节炎症的减轻通常不会一直持续到分娩后。

另外,大约 20% 的女性在怀孕期间的症状可能会恶化。这种变化的确切机制仍在研究中。

类风湿关节炎对宝宝有什么影响?

RA 可能导致低出生体重婴儿。在新生儿中,3-5% 可能有出生缺陷。一些药物有可能导致出生缺陷。然而,在大多数情况下,只要采取了足够的预防措施,患有 RA 的孕妇都会有健康的妊娠和婴儿。

怀孕期间不要使用非甾体抗炎药,包括布洛芬、萘普生等,不应使用甲氨蝶呤或来氟米特。由于对胎儿的潜在风险,必须在怀孕前尽早停止使用。

当类风湿性关节炎在怀孕期间活动时,类固醇药物如强的松和强的松龙通常用于缓解关节炎症。这些药物不会对胎儿产生不利影响。

其他药物可能需要在受孕前停用,RA患者备孕期间应详细咨询医生。

类风湿性关节炎孕妇需要知道什么?

患有风湿性关节炎的女性在怀孕期间应特别注意以下事项:

  • 服用类固醇可能会增加血糖和血压水平升高的风险。高血压和高血糖分别会导致子痫前期和妊娠期糖尿病。这些可能会危及生命,并增加母亲和婴儿的风险。
  • 强的松会增加骨质流失的风险;因此,服用钙和维生素D是必要的。
  • 服用不含汞的鱼油来对抗炎症。
  • 患有风湿性关节炎的女性患牙龈疾病的风险可能会增加。牙龈疾病可能会增加早产的概率。

类风湿性关节炎会增加妊娠并发症的几率吗?

管理不善的类风湿性关节炎女性早产(37 周前分娩)和低出生体重婴儿的风险较高。类风湿性关节炎还会增加高血压和通过尿液丢失蛋白质的可能性(子痫前期)。据报道,有中度至高度疾病活动的妇女进行剖腹产分娩。

09

类风湿性关节炎 & 压力、精神疾病

精神或情绪压力已被证明会引发类风湿性关节炎复发。说到这里不得不提到一个,肠-脑轴。

在类风湿性关节炎中,外周炎症信号(如促炎细胞因子、激酶途径)通过自主神经系统进入中枢神经系统

迷走神经是最重要的传出途径之一,它控制TNF和其他促炎细胞因子的产生。这可能是由于脾神经激活了脾CD4+T细胞(胆碱乙酰转移酶阳性,ChAT+)上的β-肾上腺素能受体,通过胆碱能信号抑制其他免疫细胞产生细胞因子。来自外周的炎症信号激活CNS驻留细胞,特别是小胶质细胞和星形胶质细胞,这被认为是类风湿性关节炎维持神经炎症状态的原因

压 力

研究表明,类风湿性关节炎可能是由压力引起的。压力会增加血液中炎症介质的水平,引发免疫系统的炎症反应,释放细胞因子,从而引发类风湿性关节炎。压力越,炎症就越严重

* 细胞因子是一种化学物质,在炎症中发挥重要作用,可以增加一些患者风湿性关节炎的严重程度。

心态不好,雪上加霜

现实生活中的主要应激事件会导致类风湿性关节炎患者疾病控制不佳。

一项横断面研究,使用PRIME Registry患者登记时收集的数据进行。注:PRIME Registry是一个大型、独立、前瞻性观察队列,包括风湿科医生诊断为RA、SLE、PsA或AS的患者。

507例RA患者(平均年龄42.3±12.6岁,女性73.6%,病程80±22个月)的资料。36%的队列报告在过去一年中有严重的心理压力和创伤。未发现年龄、性别和婚姻状况的统计相关性,但发现受教育程度低(p=0.042)、病程较长(p=0.044)、DAS-28值较高(p<0.001)和其他类风湿性关节炎疾病活动标志物(SJC、TJC、ESR、患者整体健康)的统计相关性。

在多元逻辑回归分析中,前一年的主要心理压力和创伤与活动性疾病显著相关(DAS-28;OR 1.67,CI 1.17-2.4,p=0.005).

这也说明了压力管理可能是传统药物疗法治疗风湿性炎症疾病的重要辅助手段

压力和类风湿关节炎的恶性循环

类风湿性关节炎会造成压力,影响心理健康,特别是当症状持续时间较长时。持续的关节疼痛和睡眠不足会形成恶性循环。每一种症状都会使其他症状恶化,并增加患者已经感到的压力。当病人因为压力而感到疲倦时,他们就不想锻炼了。

缺乏锻炼会引起疼痛,使人难以入睡。患者会对未来的残疾、怀孕或处理治疗的经济负担感到焦虑。这些事情只会增加更多的压力。

如何尽可能缓解压力及RA症状详见后面章节。

抑郁症

每5名类风湿性关节炎患者中,就有1名患有抑郁症。类风湿性关节炎容易增加抑郁风险,反过来,抑郁又会进一步加重类风湿性关节炎,导致更多的关节疼痛、功能下降(卧床的时间更长)和更多的就医次数。所有这些都会进一步影响患者的心理健康,导致更多的压力和抑郁。

在15–17%的抑郁症患者中发现RA共病,提示一种双向关系。

这项观察是在三项大型纵向队列研究发表之后进行的,这些研究发现抑郁症使患RA的风险增加28–65%.

有趣的是,其中一项研究表明,在抑郁症患者中使用抗抑郁药对RA的发展具有保护作用[HazardRatio(HR)0.74,95%CI 0.71–0.76]. 而另一项研究发现它与随后的血清阴性RA相关(HR 1.75,95%CI 1.32–2.32)。

对抑郁症发病机制的新见解,表明显著的全身炎症机制作为与RA相关的可能。

精神分裂症

研究证实了精神分裂症对RA的发展具有显著的保护作用(OR 0.48-0.65).

最近的数据加强了遗传免疫学理论。研究表明,这两种情况之间存在SNP遗传负相关性,并在已确定的HLA风险基因中识别出多效性SNP,这些基因对RA和精神分裂症有差异(即,基于同一基因内的特定等位基因变体)。

尽管仍存在争议,但这些有趣的复杂遗传机制有助于解释一种特定疾病如何降低发展为另一种看似无关疾病的可能性。

类风湿性关节炎与神经精神共病显著增加疾病负担,恶化治疗反应和结果;另一方面,类风湿关节炎的抗炎治疗缓解了神经精神症状,如抑郁和焦虑。这可能证明肠-脑轴在RA中的重要性,这其中微生物群的作用正在被更多理解,并为讨论该疾病的进一步治疗靶点提供基础。

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类风湿性关节炎 & 其他疾病

心血管疾病

RA 患者可能与心血管死亡风险增加有关,因为许多心脏结构都参与了病理过程,这可能导致动脉粥样硬化、动脉僵硬、冠状动脉炎、充血性心力衰竭、瓣膜病和纤维蛋白性心包炎。它可能包含高血压和血脂异常等疾病的预后标志物。

一项涉及 41,490 名患者的 14 项对照观察性研究的荟萃分析报告显示,与普通人群相比,RA 患者的 CVD 风险增加了 48% 以上。

此外,一项病例对照研究使用多普勒超声心动图技术评估了 47 名没有表现出心血管症状的 RA 患者的潜在心脏异常,并显示肺动脉高压和左心室舒张功能障碍的高发病率。

肾脏疾病

肾脏表现很少见,包括肾小球肾炎和间质性肾病,这与血管炎的存在相关,而神经系统并发症可能导致周围神经病变和脊髓型颈椎病。

贫血

RA 患者最常见的血液学异常是贫血,这是由于铁调素刺激抑制铁转运。此外,据报道,铁调素可能是 RA 中有价值的预后生物标志物。

其他还包括恶性肿瘤、中性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症和血小板减少症等。

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对类风湿性关节炎患者的建议

使用热敷或冷敷

热敷可促进血液流动,缓解僵硬。

泡热水澡或淋浴,在疼痛的关节上放一个加热垫,或者在温水池里游泳,温水会放松紧绷的关节,促进血液流动,缓解疼痛。为了安全起见,把温度保持在33-37摄氏度之间。泡20分钟的疗程似乎最有效。

冰袋可作用于发炎的关节。寒冷可以减轻肿胀和疼痛。拿一个冰袋敷在关节上,每次15分钟。

找到感觉舒适的适合自己的方式。

另外,热敷和冷敷可缓解运动前后症状的方式。

按摩可以缓解疼痛,缓解压力和焦虑。

服用止痛药

镇痛药有助于缓解关节疼痛。按照医生的规定按时服用。确保白天喝足够的水。

寻求认知行为疗法

心理治疗师使用认知行为疗法来帮助病人改变他们对可能导致焦虑的情况的看法。较低的压力水平也可能减轻症状。

饮食

类风湿性关节炎没有特殊的所谓的“饮食疗法”。应该说,健康饮食是治疗类风湿性关节炎药物的重要补充。

前面我们知道,肠道菌群对类风湿性关节炎有很大影响。而饮食可以改变肠道菌群。

鱼、谷物和蔬菜含量较高的饮食可降低患 RA 的风险,其原因不能确定是因为鱼、谷物和蔬菜的直接抗炎作用,还是因为肠道菌群的变化。西方饮食则会增加其风险。

鱼油中的 Omega-3 脂肪酸可能具有抗炎作用,因此鲱鱼、鲭鱼、鳟鱼、鲑鱼和金枪鱼等鱼类可能是健康饮食的一部分。如果选择服用鱼油补充剂,请咨询医生了解合适的剂量。试着每周吃几次,大概 85克-170克这类鱼。

姜黄素在膳食姜黄(咖喱中的一种成分)中的抗炎作用可能有助于减轻类风湿性关节炎的症状。一些针对风湿性关节炎患者的小型研究发现,高剂量的姜黄关键化合物药片与普通止痛药一样有效。

少吃加工食品。omega-3脂肪酸有助于缓解炎症,而omega-6脂肪酸可能起到相反的作用,玉米油、花生油和蔬菜油中都含有这种物质。很多零食中也有,如薯片、饼干和包装好的烘焙食品等,以上尽量少吃。囤一些更健康的东西,比如新鲜水果、生蔬菜、坚果等。

乳香属(Boswellia)。它的活性成分可以帮助缓解疼痛,改善关节活动。研究还表明,它可以减缓软骨流失。

绿茶可以减缓关节损伤。虽然没有强有力的科学证据证明这一点,但绿茶富含可以镇静炎症和缓解疼痛的营养成分,绿茶中的一些抗氧化剂可能会减缓软骨的破坏。

关于咖啡、茶和咖啡因与RA的关系各研究不一致。

一项荟萃分析包括五项研究(2项队列研究和3项病例对照研究)和134901名参与者,发现咖啡总摄入量(RR 2.43,95%可信区间1.06–5.55)增加了风险,而与茶叶摄入量无关。亚组分析调查队列研究,含咖啡因的无咖啡因咖啡、咖啡因剂量或血清阴性RA不显著,但与血清阳性RA存在同质中度相关性(RR 1.33,95%可信区间1.16–1.52)。

另一项大型前瞻性队列研究(n=76853)发现,饮用咖啡(含咖啡因或不含咖啡因)不会增加RA发病率,而摄入含咖啡因的茶会增加40%的风险(HR1.40,95%可信区间1.01–1.93)。这与荟萃分析和大多数以前的研究不一致,因此,咖啡、茶和RA之间的联系仍然模棱两可。

发酵食品可以成为益生菌载体,并且可能是 RA 患者补充益生菌的有希望的替代品。发酵食品可能会改变肠道有益菌的数量和类型,在对健康个体进行的研究中,有证据表明发酵食品在减少炎症生物标志物方面具有有益作用。含有活微生物的发酵食品有酸奶,开菲尔,味噌,泡菜,纳豆,豆豉等。

类风湿关节炎补充剂

钙和维生素D等补充剂用于预防类风湿性关节炎患者的骨质疏松症。

叶酸被用作补充,以防止甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的副作用。服用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者应尽量减少或避免饮酒。

维生素C作为强大的抗氧化剂,可以抑制引发关节炎症的促炎因子。此外,维生素C还参与胶原蛋白的合成,而胶原蛋白是关节组织和骨骼中的主要蛋白质。

RA患者体内的维生素C(抗坏血酸)含量远低于正常水平。因此,在临床治疗上,RA患者会通过服用维生素C补充剂来维持自身的维生素C水平,达到缓解疼痛、保护软骨、缓解自身免疫反应的治疗效果。

积极锻炼

需要根据每个人的能力定制活动和锻炼计划。

对关节创伤较小的运动,包括瑜伽和太极,冥想,深呼吸,有助于保持灵活性和力量,还可以改善人们的总体幸福感。

适当的有规律的运动对于保持关节的灵活性和加强关节周围的肌肉非常重要。

太极轻柔、流畅的动作使其成为在不冲击关节的情况下保持锻炼的理想方式。研究表明,它可以帮你更轻松地四处走动,改善运动范围,改善低落情绪,减少压力和焦虑。

瑜伽结合了各种姿势与深呼吸、冥想。尽管关于瑜伽与类风湿关节炎的研究尚未证明它有效,但研究表明,这种练习可以提高手部力量并缓解疼痛。瑜伽还可以增加灵活性、减轻压力、增强肌肉、改善平衡。

游泳特别有帮助,因为它可以在关节压力最小的情况下进行锻炼。

此外,步行,爬楼梯,椭圆机等低强度运动也有帮助,可量力而行。

经培训过的治疗师可提供具体的运动指导,并能提供夹板支撑。例如,手腕和手指夹板有助于减少炎症和保持关节对齐。

手杖、马桶座升降器和罐子夹持器等装置可以协助日常生活活动。

任何运动都要记住,调整自己的节奏;选择适合自己的运动且不要过度;如果引起疼痛,立即停止。

针灸

针灸可以降低肿瘤坏死因子(TNF)等物质的水平,这些物质会导致关节肿胀。它还会引发天然止痛药的释放。当然还需要更多的研究来证明其缓解作用。

听舒缓的音乐,即兴唱跳

当患者无法回避消极的想法时,放一些自己喜欢的、欢快的音乐,随之哼唱或舞动。

享受生活

患者应该做他们喜欢做的事情。看一部电影、画画、散步、在花园里干活、点香熏、泡个澡。

芳香疗法

植物油芳香疗法,目前尚不清楚芳香疗法是否对风湿性关节炎有效,但有证据表明,它可以缓解疼痛和疲劳,并改善情绪。

寻找病友

如果患者发现难以应对压力和类风湿性关节炎,可以寻找病友,一起建立互相支持小组。

补充和替代疗法

自然疗法与传统疗法结合使用时,对某些人是有用的。例如,阿育吠陀疗法提供了一种治疗风湿性关节炎的整体方法。

类风湿性关节炎患者的肠道菌群发生了改变。肠道菌群的正常定植与免疫系统的发育和免疫耐受的形成密切相关,肠道菌群失衡会改变上皮和粘膜通透性,使机体丧失免疫耐受功能,致敏免疫细胞和抗原在关节处聚集,导致类风湿关节炎的发生。

但关于肠道菌群的失调到底是类风湿性关节炎的一个启动因素还是一个被动产物还没有定论。菌群失调对类风湿关节炎发生发展的确切关系,在类风湿关节炎发生发展中起关键作用的细菌特征的筛选等都是我们关心的问题。

本文信息仅供学习参考交流,不参与提供医疗建议。

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