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最新研究进展 | 小儿功能性腹痛症

谷禾健康

功能性腹痛性疾病(FAPD)是儿童期最常见的疾病,全世界25%的儿童和婴儿受其影响。

功能性腹痛性疾病

小儿功能性腹痛性疾病,目前称为肠脑相互作用障碍,包括肠易激综合症,功能性消化不良,腹型偏头痛和功能性腹痛。

<罗马IV诊断标准见附录>

近日,英国和美国的研究科学家联合发表在《NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS》上的一篇综述文章题为:“Paediatric functional abdominal pain disorders”(小儿功能性腹痛症)。

该文总结了FAPD患病率和致病性的最新进展,并特别关注了早期生命的影响和构建。对食源性发病机理和病理生理学有了更深入的了解,包括肠道器官(炎症,运动和微生物群),核心因素(心理方面,某些大脑区域的敏感性和/或连通性或活动性差异)以及外在因素(感染)。

此外,讨论了当前的诊断方法并着重介绍了这些疾病的治疗选择,特别是IBS和FAP-NOS。强调可用的药理干预措施仅限于儿童,因此,干预管理重点落在综合方法上,包括针对精神的干预措施(催眠疗法和认知行为疗法),饮食(益生菌)和经皮神经电刺激。这些方向将有助于理解病理生理学并更好地治疗这些疾病。

01

FAPD 简介

FAPDs的特征通常内脏痛觉过于敏感以及内脏刺激中枢感知增加而导致残疾,是遗传易感性和早期生活事件背景上叠加社会心理因素和医学因素的最终结果。

功能性消化不良的症状特征主要来自胃肠道近端,涉及上腹部腹痛和/或餐后饱胀和/或早期饱腹感。

腹型偏头痛的特点是发作性长时间发作,剧烈,急性脐周,中线或弥漫性腹痛。这些痛苦的发作通常无能为力并干扰正常生活。

这些发作通常但不总是与其他症状(例如厌食,恶心,呕吐,头痛,畏光等)相关,这些症状可能在疼痛持续时间之前或与疼痛持续时间同时发生,并且这种症状性发作可能相隔数周至数月不等。 

02

流行病学

风险因素如下:

03

机制 / 病理生理学

FAPDs是一种复杂的疾病,似乎是由于一个或多个元素的功能和/或更微妙的结构完整性的破坏造成的菌群-肠-脑轴。这些条件下相互作用的复杂性和多面性被整合到一个生物心理社会模型中。

该模型的关键组成部分是内脏超敏反应和中枢敏感化。

  内 脏 超 敏 反 应  

内脏超敏反应描述了对周围信号的知觉反应(即痛觉过敏),并且可能是内脏传入信号处理变化的结果或疼痛下调变化的结果(例如,中枢敏感化)。

表现:疼痛的感觉阈值降低,也就是稍微一点点刺激就会感到疼痛。

可能原因:在肠扩张期间或由于暴露于食糜的化学成分改变引起,部分解释了对诸如饮食调整和抑酸等治疗的反应。

潜在诱因:炎症,感染和压力

从本质上讲,这些触发因素可引起粘膜通透性变化并导致炎症,释放促生因子,包括5-羟色胺,组胺,NGF,蛋白酶和前列腺素,它们能够激活传入伤害感受器(痛觉神经)上的受体,引起急性疼痛以及持久的功能和结构改变,这是维持慢性疼痛的关键。

  中 枢 敏 感 化  

中枢敏化是指通过增强中枢神经系统内的神经元功能和神经信号来放大疼痛敏感性的现象,会引起疼痛超敏反应,并且是一种发展和维持慢性疼痛的机制。

除了疼痛超敏反应外,中枢敏化还会导致脑部活动的继发性变化,可以通过电生理或成像技术进行检测。患有FAPD的个体可能更倾向于发展来源不明的中央致敏。

2018年进行的一项系统性回顾涉及12项病例对照研究,发现功能性腹痛儿童的继发性痛觉过敏和皮质伤害感受改变。

 生 命 早 期 事 件   

在小儿FAPD中,损伤时机比导致微生物群-肠-脑轴成分破坏的多种因素或该轴本身的破坏更为关键。在生命的头二十年中,尤其是从围产期到儿童时期直至青春期,支撑其功能的肠脑轴所有元素的发育和成熟的关键过程至关重要。

包括手术(例如脐疝和幽门狭窄),细菌性胃肠道感染,炎性或免疫介导的疾病(例如乳糜泻,炎性肠病),以及在生命的最初几个月中发生无害的侮辱,例如婴儿期对牛奶过敏和早期使用抗生素等。

  神 经 免 疫 相 互 作 用   

在一些患有FAPD的儿童中,证据表明存在低度的肠道炎症,并在发病机理中发挥了神经免疫相互作用的作用。 

一项研究发现,IBS患儿回结肠结肠粘膜中靠近神经的肥大细胞数量增加。神经纤维相关的肥大细胞计数与腹痛的强度和疼痛发作的频率相关。

  胃 肠 蠕 动   

胃肠动力异常促进FAPD的病理生理。具有上消化道症状的患者可能有胃排空延迟和/或胃适应性降低或两者都不存在。功能性下消化道症状的患者可能延迟,加速或正常结肠转移,和/或骨盆底运动障碍(肌肉协调障碍导致试图放松骨盆底肌肉时收缩)。

—功能性消化不良

—肠易激综合征

  微 生 物 群   

FAPD与肠道微生物群的多样性和菌群组成有关,尤其是IBS。2019年,一项系统评价86评估了健康个体和IBS患者(成人和儿童)的肠道菌群组成。发现双歧杆菌属的丰度下降。IBS患者中的抗炎作用与Faecalibacterium spp,尤其是Faecalibacterium prausnitzii一样,具有抗炎作用。 

IBS患者的粪便微生物群的多样性降低或保持不变。粪便微生物群组成或代谢组组成可以预测患者可能从饮食中获益。 

除细菌外,真菌或病毒也可能在FAPD病理生理中起作用。但是,有关真菌菌群失调或病毒菌群失调的可用数据有限,目前的研究主要集中于炎症性肠病,而不是IBS。

  营   养    

在患有FAPD的儿童中起着至关重要的作用。

饮食失调(例如神经性贪食症)可能导致IBS患儿肥胖的发生率增加。

碳水化合物的吸收不良可引起胃肠道症状。吸收不良可能与特定的酶缺乏症有关(例如乳糖酶缺乏症中的乳糖;蔗糖和异麦芽糖酶缺乏症中的蔗糖和淀粉)或与碳水化合物(如果糖,山梨糖醇或甘露醇)的吸收能力有限有关。

在糖较小的情况下,所引起的渗透负荷可导致肠腔膨胀小和快速转运。对于诸如果聚糖等较大的糖,人不具有消化的酶促能力,因此,吸收不良的糖会被结肠菌群发酵,从而导致气体形成和潜在的结肠扩张。

  心 理 因 素   

肠脑轴的生理很复杂,包括传入和传出成分。

下丘脑-垂体-肾上腺轴通过皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子的释放(在压力条件下均会增加),以及通过刺激肥大细胞和诱导脯氨酸释放的反馈回路,促进肠-脑相互作用。 

研究表明,在成年人和有FAPDs的儿科患者中,压力都会增加肠道炎症标志物,如粪便钙卫蛋白和CRP。 

肠道与大脑的相互作用涉及自上而下和自下而上的过程,因此,肠道菌群也可以影响脑功能。在压力条件下,肠道菌群可以增加上皮屏障的通透性,使抗原和/或病原体能够通过并引起炎症反应。由此产生的循环性促炎细胞因子可能会与中枢神经系统通讯,刺激大脑的免疫反应,从而可能导致或加重心理症状(例如焦虑和抑郁)。

几项研究表明,与健康儿童相比,患有家族性帕金森病的儿童的心理压力和行为问题有所增加。心理因素可能既是FAPD的起因,也是后果。

04

诊断、筛查和预防

05

治疗方法

无论采用哪种治疗方法,患者与临床医生之间有效的沟通和病人教育,是成功进行FAPD管理的核心。必须花足够的时间向每位患者的照护者解释诊断,并讨论生物心理社会模型。

FAPD的管理受到几个因素的限制

1. 由于FAPD生物心理社会特性,每个孩子都有一套独特的病理生理因素,并且对疗法的反应也不同。

2. FAPD患儿的证据基础很小,许多治疗建议都是基于对成年人的研究。 儿童通常不会像成年人那样做出反应。

3.  一些有效的治疗方法是行为疗法(饮食疗法和心理疗法),由于缺乏专职医疗保健专业人员以及缺乏保险,这些方法并不容易。

以下对每种治疗方法展开讨论。

   饮 食 调 整   

 益 生 菌   

多项研究检查了益生菌治疗FAPD的功效(大多成年IBS患者)。这些研究表明,益生菌或特定菌特定组合可能是有效的,但研究有局限性,如样品量,致盲性,所用益生菌的差异以及不同的剂量,其作用仍不清楚。

在患有IBS的儿童中,两项研究发现鼠李糖乳杆菌GG可有效减轻腹痛症状,而一项研究则报告腹痛没有改善,但感觉到的腹胀有所改善。在不同的研究中,疼痛程度再次有所不同。

在一个多中心,IBS儿童中进行的交叉RCT研究中,VSL#3(八种益生菌菌株的混合物)在改善症状和改善生活质量方面比安慰剂更安全,更有效

   心 理 干 预   

心理干预迄今为止,诸如CBT和催眠治疗等心理干预已被证明是管理FAPD的最成功干预措施,并主张将其普遍纳入管理策略。

   认知行为疗法(CBT)

CBT是治疗IBS的研究最多的心理疗法,其目的是改变认知,情绪和行为,这些不良情绪行为等都可能加剧或维持IBS症状。 

在成人和儿童中的研究表明,与教育和其他控制干预措施相比,CBT在改善疼痛和参与社交生活的能力以及减轻焦虑或抑郁症状方面是有效的

十二项随机对照试验涉及990名IBS儿童(7-18岁),显示出CBT对生活质量,学校表现和社会参与产生了长期的,持久的有益影响。CBT可以作为面对面的治疗提供,也可以通过互联网面向儿童或通过电话面向父母。

已报道,CBT在改善肠易激综合征儿童的疼痛和残疾方面具有有效性。患有家族性帕金森病的儿童的社区康复治疗主要集中在学习应对症状和减少残疾上,这些治疗应该是综合护理方法的理想组成部分。

    催 眠 疗 法   

在治疗师的指导下,患者会进入催眠状态,以响应改变主观体验,感知,情感,思想或行为的建议。 

在成年人中,催眠疗法已被证明可导致结肠运动改变改善内脏超敏性并减少长期持续存在的心理因素,例如躯体化和心理压力。

然而,在IBS患儿中,尽管接受了标准疗法的儿童的疼痛评分和躯体化评分均较低,但在催眠治疗后并未发现超敏反应降低(通过实验测试)。

IBS或FAP-NOS(n = 412;6-18岁)儿童的5个随机对照试验,无论是单独治疗还是在家中通过CD进行催眠治疗,均产生了长期有益影响

1年5年的随访中,接受催眠治疗的患者中分别有85%和68%已没有症状,而对照组中分别只有25%和20%的患者缓解

    瑜 珈 疗 法  

瑜伽练习已被证明可以改善应激诱导的副交感神经系统活性不足。三个随机对照试验,包括127名IBS儿童(7-18岁),瑜伽疗法在减少腹痛方面具有积极作用。

但是,一项荷兰研究表明,在1年的随访中,瑜伽干预并没有比不包括CBT的标准治疗更有效。由于学习方法的重大缺陷,尚不能提出将瑜伽作为FAPD儿童的常规干预措施的建议。

神 经 刺 激   

多项研究表明,脊髓和大脑的电刺激在调节疼痛途径中的功效,能够减少脊髓和中央杏仁核中50%以上的神经元放电,从而减轻内脏疼痛。

一项研究表明,经皮神经电刺激(PENFS)可以调节杏仁核和脊髓神经元的反应特性,并显着降低大鼠内脏超敏反应的发展。 

随后,同一组受试者在115名FAPD的青少年(11至18岁)的随机对照试验中显示,具有主动装置的PENFS可以改善健康状况,并显着减轻疼痛和残疾 与假刺激组。 

此外,PENFS的有益作用在2个月的随访期间得以维持。尽管有些耳部不适,但未报告严重的不良反应。

补 充 和 替 代 医 学 

补充和替代医学包括不同的方法,从针灸和阿育吠陀医学到脊椎指压疗法、整骨疗法、顺势疗法、精神治疗、按摩和冥想等身心技术。大约40%的澳大利亚和荷兰诊断为糖尿病肾病的儿童使用其中某些替代疗法,其中草药治疗是最常见的(46%)。

许多补充疗法被公众认为是“自然的”,比现代医学的医疗设备更安全、更温和。FAPDs儿童对对抗疗法药物相关可能产生不良反应的恐惧,常规治疗没太大效果,让父母希望寻求补充和替代治疗。

然而,到目前为止,评估草药疗法、针灸、顺势疗法、身心疗法或肌肉骨骼操作(如整骨疗法和脊椎指压疗法)对患有家族性帕金森病的儿童的效果的随机对照试验尚不可用。

由于糖尿病周围神经病变的自发缓解率很高(30-70%),采取逐步的管理方法是明智的;必要时,教育、识别和改变压力因素和饮食干预可能是第一步。当症状持续或再次出现时,下一步可能是开始一种心理治疗,如认知行为疗法和催眠疗法,或PENFS。

药 物 疗 法 

06

生活质量

胃肠症状的严重程度和发生频率对不同患者的功能状态有不同的影响。患者报告的健康相关生活质量(HRQOL)测量应该有助于深入了解FAPDs对儿童和青少年功能状态的不同影响,包括身体、情感、行为、社会和认知方面。

评估症状和HRQOL影响的患者报告结果已成为成人临床状态和治疗结果的公认指标。但在儿童环境中,自我报告的HRQOL措施在仪器开发和临床应用中遇到了挑战,部分原因是担心儿童能否可靠地自我报告与健康相关的信息。

量化个体胃肠道症状对于开发以患者为中心和针对症状的干预措施很重要,这可以改善整体HRQOL。例如,一项针对259名患有功能性便秘,功能性腹痛或IBS的儿科患者的多中心研究发现,胃肠道症状最能预测整体受损。

07

展  望

FAPD在儿童时期很常见,FAPD患病率和/或复杂性可能会增加。因此,需要有来自所有地理区域以及世界各地精心设计的流行病学研究,才能真正了解问题的性质和规模。

特别重要的是,我们目前对导致儿童FAPD发病机理的潜在因素的了解,需要使用来自FAPD患儿的组织样本来解决免疫功能障碍和神经功能障碍的基础和转化科学研究。如上所述,早期的影响,即在复杂的肠脑轴各要素发展的关键阶段发生的事件,通常是辱骂或创伤(心理或医学方面的事件),使易感人群容易患上FAPD。

异常改变肠道菌群的因素可能会改变肠神经系统的结构或功能完整性,进而改变其与中枢神经系统的复杂且平衡的相互作用。结果可能是胃肠道重新调整为过敏状态,而大脑则重新编程为过度警觉状态。

当然,其他遗传因素,社会因素和生理变化,例如在青春期或青春期发生的那些,也可能促进症状发展。

现代工具越来越多地与焦虑和压力相关联,也可能会对FAPD产生重大影响。 

总体而言,在过去十年中,儿童家庭保护方案取得了相当大的进展。对所有影响因素,及其与触发FAPD最终发展有关时机的更深入了解,可能带来更合适的预防或治疗策略。


【附录】

功能性腹痛疾病的罗马IV诊断标准

肠易激综合征

该标准必须满足至少2个月,并包括以下所有:

• 每月至少有4天腹痛伴有排便和/或排便次数的改变和/或大便外观的改变

• 腹痛不能随着便秘的解决而消失(疼痛消除的儿童患有功能性便秘,非肠易激综合征)

• 经过适当评估,症状不能完全由另一种疾病解释

功能性消化不良

诊断前必须至少满足2个月的标准,并且必须包括以下一种或多种症状,每月至少4天:

• 餐后饱腹感

• 早期饱腹感

• 与排便无关的上腹部疼痛或灼热感

• 经过适当评估,这种症状不能完全由另一种医学状况来解释

腹型偏头痛

必须在诊断前至少6个月内达到标准,并包括以下所有至少发生两次的情况:

• 持续1小时或更长时间的剧烈、急性脐周、中线或弥漫性腹痛的阵发性发作(应为最严重和最痛苦的症状)

• 发作间隔数周至数月;疼痛使人丧失能力并干扰正常活动;个体患者的定型模式和症状

• 疼痛与以下两种或两种以上症状相关:厌食、恶心、呕吐、头痛、畏光或苍白

• 经适当评估,症状不能完全由另一种医学状况解释,

功能性腹痛

未另行规定标准必须在诊断前至少2个月完成,每月至少四次,包括以下所有内容:

• 并非仅在生理事件(例如,饮食和月经)期间发生的偶发性或持续性腹痛;肠易激综合征、功能性消化不良或腹部偏头痛的标准不足

• 经过适当评估,腹痛不能由其他医疗状况完全解释

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主要参考文献:

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Paediatric functional abdominal pain disorders.[J] .Nat Rev Dis Primers, 2020, 6: 88.

Rutten, J. M. T . M., Korterink, J. J., Venmans, L. M. A. J., Benninga, M. A. & T abbers, M. M. Nonpharmacologic treatment of functional abdominal pain disorders:  a systematic review. Pediatrics 135, 522–535  

Masuy, I., Van Oudenhove, L. & T ack, J. Review article: treatment options for functional dyspepsia. Aliment. Pharmacol. Ther. 49, 1 134–1 172 (2019)

Russell, A. C., Stone, A. L. & Walker, L. S. Nausea in children with functional abdominal pain predicts poor health outcomes in young adulthood. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 15, 706–71 1 (2017)

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抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

谷禾健康

日常生活中,我们更多地认为心情是由思想控制的。这虽然是常识,但并非完全正确。

荷尔蒙也十分影响我们的情绪,同时我们的情绪也受到免疫系统和肠道微生物的影响。更复杂的是,在这个纠结的生物网络中,我们的生活承受着巨大的压力。

精神压力是身体对生活压力的反应。它设法使身体恢复平衡,正常发挥免疫力,激素和神经的作用。来自工作上的压力或生活的压力都可能会导致抑郁和焦虑。无论哪种情况,都可以从免疫系统开始。

抑郁症是全世界致残的主要原因之一。据估计,五分之一的人在一生中都会经历抑郁症。大约85%的人在经历第一次抑郁症发作后的10年内会复发。

今年,COVID-19大流行,更给全球人类造成了极大的焦虑和不安全感,持续的危机将导致很多心理和精神健康问题。 

肠 道 微 生 物

肠道是人体最大的器官,肠道中微生物包括细菌,病毒,真菌等。微生物的平衡对于身心健康至关重要。

而现代生活中的各个方面,例如压力大,加工食品饮食,抗生素,杀虫剂以及经过消毒的城市环境,都减少了健康肠道菌群的数量和丰富度,同时增加了有害菌群的数量。最新的抑郁理论表明,肠道菌群失衡可能在这种疾病中起主要作用。

一项2019年的研究将来自精神分裂症患者的粪便微生物移植物引入无菌小鼠中,发现这些小鼠随后表现出与精神分裂症有关的行为。

同样,另一项研究指出对患有抑郁样特征的啮齿动物施用益生菌可以减少这些特征,从而使啮齿动物恢复正常行为。所有这些表明,肠道菌群的外部操纵具有进行新的心理健康治疗的潜力。

抑郁症患者的肠道菌群与健康人不同。与健康个体相比,它们的肠道菌群多样性和丰富性较少。《自然》杂志上的一项新研究发现,肠道微生物对于消除小鼠的恐惧反应至关重要。

众多研究表明肠道微生物连接大脑至少有三种途径:免疫、神经系统,激素和代谢物。

免 疫 系 统 

病原体发作后,免疫系统就会立即按下紧急按钮。但是免疫系统也可以对心理压力做出反应,即所谓的“无菌压力”。与侵略者作斗争是一回事,但是让我们抵抗精神压力似乎是对免疫系统的一大要求。

有一种简单的方法来证明压力和免疫力之间的密切联系:每天将普通小鼠引入恶霸小鼠中几分钟。结果很神奇,受欺负的小鼠仅需一到两周即可产生炎症,这是通过其血液中的促炎化学物质测得的。其中,他们的淋巴细胞——白细胞发生了变化。

另外,有一种特别培育出来的淋巴细胞水平较低的老鼠比普通老鼠更焦虑,更不善于交际。但是,当您向这些害羞小鼠注入来自受欺负小鼠的淋巴细胞时,会发生一些有趣的事情:可能与你期望的相反,它们变得不那么焦虑,开始更多地社交

在应激小鼠中,这些淋巴细胞正疯狂地试图减少恶霸引起的炎症。这是自然界最持久的回路之一:负反馈回路,可防止反应失控。威胁带来的心理压力会引发这些淋巴细胞抑制炎症。一旦转移,它们对宿主小鼠产生有益的“减轻压力”作用,导致促炎性化学物质减少并赋予其新宿主弹性

这个有趣的实验表明,纯粹的心理压力可以改变免疫系统。这表明,通过简单地重新平衡免疫系统可以治疗抑郁症。

美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院Paul S. Frenette小组发现,肠道微生物组可以调节心理压力引起的炎症。这一研究成果在线发表于2020年7月30日的 《免疫》。利用镰状细胞病的血管闭塞性发作(简称VOE)作为血管疾病模型,研究人员发现压力可通过引起糖皮质激素的激素反应增强VOE,这些激素反应可增强肠道壁的通透性,导致微生物依赖的IL-17A固有层辅助性T细胞17的分泌,随后引发VOE中性粒细胞循环池扩大。

我们已经看到反复的压力如何导致免疫反应,以及由此产生的炎症导致抑郁和恐惧。但是微生物扮演什么角色?

虽然认知疗法和增加5-羟色胺的抗抑郁药可以有效地治疗抑郁症,但这些治疗方法对超过三分之一的抑郁症患者无效。最近的抑郁理论表明,肠道微生物群的失衡和连接肠道和大脑的轴的功能障碍可能参与其中。

这个世界上布满了细菌,其中许多细菌都比吃我们的早餐更好。为了应对这种恶劣的现实,动物们很早就招募了自己的一组友好微生物来保护自己。这些有益细菌并没有真正站在我们这边,只是他们很乐意在温暖和潮湿的肠子中发酵,不断地吃自助餐。这些细菌被称为共生细菌,拉丁语是“共享餐桌”。

当病原体试图侵入这一长期建立的伙伴关系时,共生菌会手撕它们。从本质上讲,我们的微生物群是免疫的先锋。为了与人类宿主建立如此重要的关系,共栖者需要教会免疫系统容忍它们。这是在生命的早期,出生后一千天之内发生的,如果这个过程受到干扰,那么可能会终身受疾病困扰。

就像牧羊犬引导羊群一样,免疫细胞监视着共生菌,使它们在肠道内和血液循环外被包围。而细菌则分泌脂肪酸来安抚免疫细胞,保护它们免受攻击。通过这些分泌物,肠道细菌可以在远离肠道的地方发挥作用,甚至可以改变大脑的形状和功能。

这意味着微生物会改善情绪。

那些可以改善情绪的菌群,包括某些乳酸菌和双歧杆菌,甚至可以降低皮质醇水平。这些被称为精神药物,它们代表了另一种可能的抑郁症治疗方法。尽管这些都属于该领域的早期研究,但已证明它们可以减少负面想法,改善认知并降低IBS症状。

微生物可以影响你的海马体或杏仁核的大小,这些大脑中心与情绪、食欲和恐惧有关。海马体试图阻止下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)偏离轨道,如果它的生长发育迟缓,就会影响应激反应。

神经系统

如果说免疫细胞和微生物是生物乐队的主要参与者,那么HPA轴就是指挥。HPA轴是下丘脑-垂体-肾上腺的缩写,它协调着逐渐增加的激素释放与皮质醇的释放,皮质醇是战斗或逃避反应的药物。压力通路会通过交感神经系统(SNS)和/或下丘脑-垂体-肾上腺(HPA从大脑传递信号。SNS的激活导致肾上腺素(从肾上腺髓质)和神经递质去甲肾上腺素(从各个器官的神经末梢)释放激素。

HPA轴激活最终导致肾上腺皮质分泌糖皮质激素。 糖皮质激素通常具有免疫抑制功能。 例如,在压力下升高的糖皮质激素浓度显示可通过B和T淋巴细胞的凋亡引起适应性免疫缺陷,并且糖皮质激素已在药理学上用作有效的抗炎药。 炎症被认为是导致与压力有关的疾病的常见途径。 考虑到糖皮质激素作为免疫抑制剂的作用,应激诱导炎症的机制仍然不清楚。

迷走神经是肠道和大脑之间的主要传输通路。

迷走神经也被称为“徘徊神经”,因为它是人体中最长的神经,并且有无数分支从脑干一直延伸到肠的最下部,并一路接触大部分主要器官

迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分,它调节“休息和消化”或“趋于友好”的反应。另一方面,为维持体内平衡,交感神经系统驱动“战斗或躲避”反应。

迷走神经通过引起所谓的“放松反应” 来抵消战斗或躲避中的应激反应。

迷走神经的早期解剖图

来源:Wellcome Library/Public Domain

炎症反应在许多疾病的发展和持续中起着核心作用,并可能导致慢性疼痛衰弱。在许多情况下,炎症是您身体对压力的反应。因此,减少神经系统中的“战斗或逃跑”反应并降低应激的生物标志物也可以减轻炎症。

 瑜伽和冥想等日常习惯或可以对抗炎症 

越来越多的证据表明,对抗炎症的另一种方法是通过接合迷走神经并改善“迷走神经张力”。这可以通过使用瑜伽和冥想等日常习惯来实现。

植入迷走神经刺激装置,改善类风湿关节炎

在更极端的炎症情况下,例如类风湿关节炎(RA),可以使用植入的迷走神经刺激装置(VNS)来实现。

最近,来自阿姆斯特丹和美国的国际研究人员团队进行了一项临床试验,该试验表明,使用小型植入装置刺激迷走神经可通过抑制细胞因子的产生显着减少炎症并改善类风湿关节炎患者的预后。

学会呼吸,缓解焦虑,辅助降压

健康的迷走神经表现为吸气时心率略有上升呼气时心率略下降

每次呼气时,迷走神经都会向心脏喷射一些乙酰胆碱。

横膈膜深呼吸(长时间缓慢呼气)是刺激迷走神经并减慢心率和血压的关键,特别是在表现焦虑时。

迷走神经张力指数与健康状况相关

较高的迷走神经张力指数与身心健康息息相关。相反,迷走神经张力指数低与发炎,抑郁,情绪低落,孤独,心脏病发作和中风有关。

2010年的一项研究发表在《心理学》杂志上:积极情绪如何建立身体健康:感知到的积极社会关系解释了积极情绪和迷走神经张力之间的螺旋上升。

在这项研究中,北卡罗来纳大学教堂山分校的Barbara Fredrickson和Bethany Kok研究了迷走神经,发现高迷走神经张力指数是积极情绪、身体健康和积极社会关系之间反馈回路的一部分。

慢性压力与胃溃疡有关

相信大家可能有过对公开演讲感到恐惧的经历,这种站在人前的演讲会导致消化不良。由于沿着肠脑轴的迷走神经通路是双向的,因此当人真正感到压力时,这些脑-肠连接创造了一条来回交流的高速公路,可能会失去控制。

脑岛接收来自肠道的压力信号,从而使大脑在胃部发出更多与压力有关的警钟。

注:脑岛为大脑的岛叶,控制很多感觉和情绪的产生。

Levinthal和Strick(2020)的最新研究表明,大脑会立即将压力信号从脑岛发送到肠道。随着时间的推移,慢性压力以一种可能导致胃溃疡的方式劫持了这些脑肠连接。

有趣的是,他们推测,促进“战斗或逃跑”反应的交感神经系统会沿着迷走神经通路发送大脑到肠道的信息,这些信息与大脑皮层的运动区域更紧密地联系在一起。

更好地理解脑-肠连接如何控制胃,将为肠胃科医生治疗肠道问题和胃肠道疾病带来新的更好的方法。

HPA轴通过几种不同的化学物质与微生物群和大脑进行通讯

细菌分泌物:代谢物如短链脂肪酸。

免疫化学物质:细胞因子,如干扰素,白介素和肿瘤坏死因子。

腺分泌物:肾上腺素和皮质醇等激素。

神经传递化学物质:神经递质,例如5-羟色胺,多巴胺和GABA。

更多关于肠道菌群与神经系统这部分内容详见之前的文章:肠道微生物(菌群)与脑神经(中枢神经)到底如何联系?

微生物代谢产物

微生物代谢产物是细菌在进食和代谢食物时分泌的化学物质。

不同的细菌在不同的情况下会产生独特的代谢产物。其中一些代谢物是短链脂肪酸,例如丁酸,可以使其进入大脑,从而影响大脑的生长和功能。

从肠道内的微生物和细胞释放的化学物质可直接导致迷走神经和迷走神经支配的大脑区域的电活动变化。迷走神经的活动众所周知会影响人类行为。实际上,植入刺激该神经的电子设备(迷走神经刺激器)可以有效地治疗患有严重的,对治疗有抵抗力的抑郁症和癫痫症的患者。

越来越多的研究表明,与健康对照组相比,患有多种精神疾病的人倾向于具有不同的肠道菌群模式。例如,两项研究发现与健康对照组相比,精神分裂症患者的肠道菌群多样性要低得多。

其他研究表明,抑郁症患者和自闭症患者与健康对照组相比,肠道菌群的模式也不同。这与相关研究有关提示特定的肠道菌群在涉及精神疾病的神经递质和代谢产物的产生和调节中起重要作用。这包括5-羟色胺,多巴胺和γ-氨基丁酸(GABA)

肠道微生物影响大脑和行为的其中一种方法是通过这些微生物或是受这些微生物影响的胃肠系统细胞释放化学物质。这些化学物质释放到血液中,然后穿过血脑屏障并影响神经细胞的生长,功能和连通性。

这些化学物质中的一部分也会影响大脑免疫系统的细胞。此外,人们早就知道,肠道中合成的某些化学物质也是由大脑细胞产生的(例如生长抑素和胆囊收缩素等),这些由大脑合成的肠道化学物质可有效调节大脑功能。

发现的第一种神经递质——乙酰胆碱

1921年,一位名叫奥托·洛维的德国生理学家发现,刺激迷走神经会触发释放Vagusstoff物质(德语为“ Vagus物质”),从而导致心率降低,“迷走神经物质”后来被识别为乙酰胆碱。并成为科学家发现的第一个神经递质。

 乙酰胆碱就像一种镇静剂 

Vagusstoff就像镇静剂一样,可以减缓心跳间隔并改善心率变异性(HRV)。稳健的迷走神经张力和更高的HRV齐头并进,是整体心理和身体健康的标志。

你可以通过做深呼吸并长时间呼气来简单地自我管理。有意识地利用迷走神经的力量可以在抑制炎症反射的同时建立一种内心平静的状态

皮质醇

皮质醇是人体通过增加血压,心率和呼吸来增强压力反应的方式,以便逃脱或者逃离烦扰。 在此过程中,它还会降低免疫反应:首先,你逃脱烦扰,然后才处理流感或食物中毒。这是一个合理的回应方式,只是片刻的恐慌。 但是随着时间的流逝,防御能力下降可能导致肠漏,从而将心理压力转化为微生物压力。

5-羟色胺

在肠道中也发现了与抑郁和幸福有关的化学物质,例如血清素(5-羟色胺)。90%的5-羟色胺是在消化道而非大脑中产生的。许多抗抑郁药通过增加5-羟色胺发挥作用。

科学家发现肠道菌群会产生许多其他神经递质,例如多巴胺,去甲肾上腺素,GABA等,它们对情绪,焦虑,专注等至关重要。肠道微生物群会导致大脑反应方式发生变化。

肠道菌群失衡如何影响抑郁症

我们知道,抑郁症不仅是精神疾病。抑郁症患者可能同时患有多种疾病,包括脑功能障碍,免疫系统失调和应激激素紊乱等。

研究表明,肠道菌群在免疫,激素平衡和神经系统功能中起着至关重要的作用。

新的理论和研究表明,肠道菌群失衡可能导致许多与抑郁症有关的疾病。前面我们知道,肠道菌群会影响HPA轴的发育,该轴调节压力反应并参与皮质醇的释放。在抑郁和长期处于压力下的人中,HPA轴可能失调,导致过量的皮质醇(一种压力激素)被循环。

肠道菌群也在免疫系统功能中发挥作用,并调节称为细胞因子的化学信使的产生。促炎性细胞因子的失衡可导致慢性炎症和自身免疫性疾病,通常与抑郁症同时发生。

肠道菌群也参与神经系统的功能。肠道菌群失衡可能会影响神经递质(例如血清素)的水平,已知这些物质与抑郁症有关。

其他研究将肠道菌群失衡与降低γ-氨基丁酸(GABA)的水平联系在一起,GABA是一种可以缓解焦虑的大脑化学物质。大脑和肠道可能通过迷走神经进行交流,迷走神经是一条遍及全身的大神经。

肠道微生物群和神经系统疾病详见之前的文章:最新研究速递 | 柳叶刀:肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

肠道微生物也会影响恐惧反应

2019年发表在《自然》杂志的一项新研究:肠道微生物对于消除小鼠的恐惧反应至关重要。该研究是对肠脑轴力学的不断探索中的最新成果。

他们发现了一组代谢产物,这些代谢产物影响大脑处理恐惧的方式。特别是,科学家们正在研究小鼠用了多长时间才能克服习得的恐惧反应。

在发出信号后,立即对这些小鼠进行小小的足部电击。学会了这种联想之后,每当听到信号时,他们都会陷入恐惧中。它们的大脑已经将听到信号的神经元与那些预期电击的神经元联系起来。这种硬连线的神经联系就是巩固大脑记忆的方式。

正常和无菌小鼠都能学会恐惧关联,但Artis和同事发现,无菌小鼠不能忘记恐惧。只要它们保持无菌,在听到信号时总是会冻僵。

如果研究人员再给无菌老鼠一些健康的微生物,他们就可以忘记这种关联,恐惧反应很快消失了。并且直到小鼠达到一定年龄才起作用。此后,即使肠道菌群好,他们也总是对这种音调做出反应。

研究人员排除了迷走神经和免疫系统的作用。相反,他们发现这种作用与四种特定的代谢产物密切相关。在正常生殖的小鼠中,这些代谢物从肠道到达大脑,并促进记忆形成和随后的遗忘。如果没有那些细菌来提供代谢产物,无菌小鼠似乎注定会永远对的音调做出反应。

精神分裂症和肠道生物群

研究人员已经知道,精神分裂症和肠道生物群系之间已有数年的联系。可惜他们一直无法完全理解两者之间为什么或如何相关。

一项新研究由多名中国研究人员与位于锡拉丘兹的纽约州立大学医学院研究团队共同发表的论文可能提供了一些答案。

该小组招募了63名严重程度不同的精神分裂症患者和69名健康对照者。两组的性别组成,平均年龄和平均体重指数相似。

然后,研究人员从这些组中收集了样本,并通过测序评估了每个受试者肠道微生物群。他们测试了两组之间的差异,以及可能将患者精神分裂症症状的严重程度与肠道生物群系内特定失衡联系起来的差异。

研究小组在2019年2月版的《科学进展》上撰文称,“发现两组动物肠道微生物组成存在明显差异”,两组细菌群落在门或类水平上存在差异。

此外,他们发现“全球微生物表型并没有受到性别或药物状况的很大影响。” 换句话说,与健康对照的肠道生物群系相比,精神分裂症受试者的肠道生物群具有一些特定菌群丰度增加,而其他特定菌群缺乏。

研究人员还发现,精神分裂症患者的肠道菌群失调与重度抑郁症患者不同,并且存在明显的微生物标志物,与症状严重程度密切相关。他们甚至可以非常准确地确定生物群样本是否来自精神分裂症受试者或对照受试者。

为了进一步证明肠道生物群对受试者的精神状态的影响,研究人员随后将精神分裂症受试者的肠道微生物样本转移到一组健康对照小鼠的肠道生物群中。然后,他们将这些先前健康的对照小鼠的行为与一组一直健康的对照小鼠的行为进行了比较。

令人惊讶的是,研究人员发现,将精神分裂症患者的肠道细菌移植到健康对照小鼠中会诱发某些鼠类精神分裂症的症状。这意味着研究人员仅使用精神分裂症受试者的肠道细菌就能将精神分裂症的症状转移至小鼠。

正如论文作者所写,这项研究提供了开创性的证据,表明精神分裂症与肠道菌群组成的变化有关,这种变化既与精神分裂症有关,又与其症状严重程度相关。

该研究不仅在精神分裂症和肠道生物群之间建立了明确的联系,还进一步证明了许多精神障碍是系统性问题,如果没有更全面的视野,就无法正确治疗。

是什么原因导致肠道不健康?

 压 力 

一些研究表明慢性和暂时性压力均可影响肠道菌群的分布。同样,啮齿动物的研究表明子宫内的压力和母体分离会破坏肠道菌群的平衡,对心理健康产生连锁反应。

自然分娩和母乳喂养

其他研究表明暴露于母体微生物对后代健康多样的肠道发育很重要。这可以通过阴道分娩,皮肤接触和母乳喂养来实现。

 漏 肠 

有人提出,不健康饮食,酒精和其他因素引起的微生物群变化可使肠道内膜或上皮更易渗透。肠道上皮是一种壁或屏障,旨在防止有害菌产生的有害物质循环进入体内。当肠道变得“渗漏”时,由于炎症细胞因子的产生增加,可能会发生慢性炎症。在许多抑郁症患者中也发现了慢性炎症,这可能部分解释了抑郁症和心脏病之间的联系。

 纤 维 

为了使食物的口感更符合现代人的需求,很多食物在加工过程中被剥去了纤维,然而对人体有用的许多微生物都依赖纤维。

所谓垃圾食品的真正问题在于,它会使你体内的有益菌饥饿。纤维存在于洋葱,朝鲜蓟,芦笋和许多绿叶蔬菜中。地中海饮食强调这些食物,是值得效仿的典范。

抗 生 素

避免使用抗生素。这些虽然是挽救生命的药物,但是它们带来的副作用是杀死肠道微生物。请谨慎使用。

 治 疗 

关于肠脑轴的新兴研究已经产生了关于精神疾病可能病因的新见解。而且,这一研究领域在诊断和治疗方面都具有很大的希望和潜力。如果炎症是与压力相关的抑郁症的核心,那么疗法如何起作用?

神奇的是,诸如认知行为疗法之类的治疗实际上可以降低促炎化学物质的水平。

抗抑郁药的发展引发了精神病学的巨大革命,它们是如何发挥作用呢?

最早的理论之一是它们“填补”了大脑中的神经递质。据认为,5-羟色胺在患有抑郁症的人中很少,因此任何可以增加其在大脑中水平的药物都是有益的。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)可以使5-羟色胺在大脑中循环,因此可以做到这一点。但是,鉴于SSRI还可以减轻大脑炎症,因此可能需要对该机制进行一些重新解释。

免疫系统异常复杂,我们对此了解甚少,但最近的研究表明,它与抑郁症紧密相关,减轻炎症可以减轻抑郁症。

例如,益生菌可以提供健康的肠道细菌,而抗生素可以破坏有害的肠道细菌。同样,粪便微生物移植可用于将健康和多样的肠道细菌转移给缺乏的细菌。人们开始推测这些可以用于治疗精神疾病。

01

 益 生 菌 

益生菌已在动物研究中显示出减少炎症细胞因子的作用。发表在《英国营养杂志》上的一项研究描述了一项针对30名患有抑郁症志愿者的试验。

每天给这些沮丧的志愿者补充益生菌补充剂,其中包括乳酸杆菌和双歧杆菌细菌。在试验结束时,他们“显着”减轻了心理困扰的症状,包括抑郁和焦虑。

除补充剂外,酸奶和咸菜等发酵食品还含有益生菌。

02

 Omega-3 补充剂 

一些研究表明,omega-3补充剂可以有益地影响肠道菌群的组成并增加抗炎化合物(包括脂肪酸)的产生。

肠道微生物,脂肪酸和免疫力可以共同发挥作用,以维持肠道壁的完整性并减少肠道渗漏。

omega-3补充剂可以帮助某些类型的抑郁症。

Omega-3的天然来源包括鱼类,尤其是高脂肪鱼类,例如鲑鱼,沙丁鱼和鲭鱼。

03

 益 生 元 

如果饮食中不能摄取足够的纤维,那么益生元也会起到类似的作用。这些是人体无法消化的复杂糖,但是肠道微生物可以消化。

04

 运 动 

要知道久坐对肠和肠道微生物并不友好。如果运动是一种药物,那将价值数百万。目前尚不清楚具体作用机制,但是运动可以提高微生物群的质量。

05

 规 律 饮 食 

古人云:日出而作,日落而息。

这句话同样适用于你的微生物群,它也具有昼夜节律。如果这两个节奏相互同步,那么生活就是美好的事物。跟着大自然的昼夜节律,对于微生物而言也是非常舒适的节奏。

总而言之,沮丧可能源于悲伤,失落或糟糕的生活。但是它也可能是您的微生物群引起或加剧的,这意味着我们每个人都有机会摆脱困境。善待肠道微生物,你会发现自己的心情可以有所改善。


应当指出,关于精神疾病和肠脑轴的大多数研究都是在啮齿动物上进行的,加利福尼亚大学专家克莱尔·马丁及其同事正确地指出“因果关系的证据仍然很少”。

的确,缺乏双盲随机纵向研究来研究益生菌,抗生素或粪便微生物移植对精神疾病康复的影响。同样,反向因果关系的问题也没有得到充分解决。

例如,与精神疾病相关的生活方式因素和药物的副作用可能导致肠道菌群紊乱和失衡。换句话说,微生物群分布的变化可能是精神疾病的结果,不一定是原因。

但是不管是结果还是原因,精准的了解特定的肠道微生物及其特征与特定的精神疾病之间的关系可能有助于精神病患者的诊断和靶向治疗和个性化治疗有帮助。

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