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肠道有害菌——脱硫弧菌属(Desulfovibrio)

谷禾健康

Desulfovibrio脱硫弧菌,也被称为硫酸盐还原菌(SRB)属于变形菌门。这类细菌比较受关注,其中一个重要原因是这组细菌可以“呼吸”硫酸盐而不是氧气。由于硫化氢(H2S)的产生,SRB 被认为会对肠道上皮具产生毒性,导致胃肠道疾病

脱硫弧菌属无处不在,可以在土壤、水和污水中以及动物和人类的消化道中找到。它们是硫酸盐还原性、非发酵性、厌氧性革兰氏阴性杆菌,细胞直径约为 0.7 微,具有中温生长模式,在25至40摄氏度之间的温度下生长速率理想。


脱硫弧菌G20,图片由劳伦斯伯克利国家实验室提供

脱硫弧菌又被称为硫酸盐还原菌,由于其金属腐蚀能力,从而导致工业中的许多健康和安全问题。然而,该生物体也显示出生物修复的潜力,因为它可以对土壤中的污染物进行厌氧转化。

脱硫弧菌的物种被确定为生物修复剂,它能减少铀 (VI)、铬 (VI) 和铁 (III) 等几种有毒金属,在环境中,脱硫弧菌具有非常有用和有害的潜力。

结构和分类

由于惰性生长模式持续 4 至 7 天,因此很难通过常规方法从临床标本中分离。出于这个原因,所以目前通常使用分子技术鉴别该物种。

到目前为止,四种脱硫弧菌种均与人类感染有关(主要是腹部):

Desulfovibrio. fairfieldensis

Desulfovibrio. desulfuricans

Desulfovibrio. piger

Desulfovibrio. vulgaris

据不完全统计,SRB已有12个属40多个种 ,SRB的分类学研究进展比较缓慢。已知的SRB从生理学上分为两大亚类。

Ⅰ类:如脱硫弧菌属Desulfovibrio、脱硫单胞菌属Desulfomonas、脱硫叶菌属Desulfobulbus和脱硫肠状菌属Desulfotomaculum,其特点是可利用乳酸、丙酮酸、乙醇或某些脂肪酸为碳源及能源,将硫酸盐还原为硫化氢。

Ⅱ类:如脱硫菌属Thiobacillus、脱硫球菌属Desulfococcus、脱硫八叠球菌属Sporosarcina和脱硫线菌属Desulfotalea,它们的特别之处是可以氧化脂肪酸,并将硫酸盐还原为硫。随着研究的进展,陆续又有一些新的种属被命名。

由于脱硫弧菌的历史重要性,已经对两种菌株进行了基因组测序,一种正在进行中。这些菌株包括Desulfovibrio desulfuricans G20(已完成)、Desulfovibrio vulgaris subsp.

两个完全测序的基因组都显示Desulfovibrio具有一条染色体长度超过3 Mbp。两次测序还发现蛋白质的数量都在 3000 以上

生态属性

培养和分离

大多数脱硫弧菌可以耐受少量暴露于空气中;然而,电镀介质中的氧气可以延迟或抑制该菌落的生长。因此,如果培养该菌,操作和生长应在厌氧生长室中进行。即使塑料物品(培养皿、eppendorf 管、移液管吸头、锥形管等)有氧气,也会阻碍Desulfovibrio. vulgaris和其他脱硫弧菌菌株生长。因此,塑料制品在使用前应在厌氧室内“脱气”至少 7天。

如果将含有合适碳源和硫酸盐的细菌盐混合物与接种物在 pH 7.5下厌氧培养,则会产生脱硫弧菌属。通过添加化学还原剂,Eh应低于 -150 mV。亚铁盐过量存在表明硫酸盐通过变黑而减少脱硫弧菌属的共养生活方式。主要与氢营养型产甲烷菌有关。

环境特性

硫酸盐还原菌(例如Desulfovibrio spp. Desulfotomaculum spp.)主要在深层地下水中产生气味,释放硫化氢。这些细菌还在热分层的湖泊和水库的厌氧低水层中产生硫化物气味。由其它细菌,尤其是产生的“沼泽”气味假单胞菌和单胞菌。这种现象是由在厌氧条件下具有强烈气味的有机硫化物(例如二甲基多硫化物)引起的。

Desulfovibro desulfuricans菌株为研究汞甲基化提供了一个极好的机会,因为它是典型的厌氧嗜温细菌,对 pH 和盐度具有广泛的耐受性,它也能在富马酸盐作为电子受体的情况下生长良好,从而防止硫化物对汞甲基化的抑制

脱硫弧菌能利用乙醇或乳酸还原硫酸盐产生乙酸代谢产物。其中Desulfovibrio sp.strain JY菌株在淡水和海水环境中均具有很强的产电能力,最大电流输出密度可达243.2mA/m2。该菌株是目前报道的首例电活性脱硫弧菌,可为探索微生物胞外电子传递在腐蚀中的作用提供模式菌株,进而为海洋金属腐蚀防控技术提供策略

与人体健康相关的双重特性

约 50% 人的口腔和肠道中存在Desulfovibrio,也就是硫酸盐还原菌 (SRB)。它在肠道中茁壮成长,释放硫化氢 (H2S) 作为硫酸盐还原的产物。

在厌氧条件下微生物将硫酸盐还原为H2S的过程称为反硫化作用。参与这一过程的微生物称为硫酸盐还原菌。反硫化作用具有高度特异性,主要是由脱硫弧菌属(Desulfovibrio)来完成。如脱硫脱硫弧菌(D.desulfuricans)是一典型反硫化作用的代表菌,其反应式为:

C6H12O6+3H2SO4→6CO2+6H2O+3H2S+能量

产生的H2S与铁化学氧化产生的Fe2+形成FeS和Fe(OH)2,这是造成铁锈蚀的主要原因。

H2S作为第三种气体信号分子广泛参与动物体内的多种生化反应,是胃肠道内一种重要的生理分子,调节细胞和组织的生理功能。硫化氢参与了对消化系统许多疾病的自然预防,但这种分子在胃肠道中的活性取决于这种气体介质在特定组织中的浓度

肠道细菌中包括Desulfovibrio是胃肠道硫化氢的主要生产者,细菌释放的硫化氢扩散到上皮下区域由肠细胞和结肠细胞控制。这种相互作用对调节粘膜功能和肠道内环境很重要。

肠道炎症

H2S在肠道炎症中的作用是复杂的,有时是矛盾的。

一些实验和临床数据表明H2S与慢性结肠疾病和大肠炎症有关。同样,一些脱硫弧菌物种的存在与慢性牙周炎、细胞死亡和炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病有关,或者至少增加复发的风险。

但是同时也有研究表明H2S可以直接促进血管生成,其对胃肠道溃疡愈合的有益作用可能部分是由于溃疡边缘的粘膜血流增强,这对溃疡修复至关重要

内脏敏感性

H2S在刺激肠道内脏敏感性方面也具有双重作用。

硫化氢可以调节胃肠道的伤害敏感性,对脊髓和脊髓上内脏运动反应产生抗伤害作用。

硫化氢同时也可以通过激活T型钙通道对结肠扩张引起的内脏运动反应具有促痛作用。锌的螯合作用通常通过硫化氢与T型钙通道结合,似乎是结肠传入激活的关键步骤。硫化氢的促伤害作用来自硫化氢直接激活空肠肠系膜传入。

硫化氢通过几个确定的分子靶点调节胃肠道的伤害性反射,包括:

T型电压门控钙通道(VGCC)

TRPV1受体

TRPA1受体

信号分子 / 能量来源

H2S还可以作为线粒体的信号分子或能量来源

通过使用氢气,SRB 有助于高效能量获取和发酵细菌产生的底物的完全氧化。因此,SRB 可以在肠道微生物组中发挥双重作用。来自健康个体的相对较少的菌株已被表征。在从西方国家获得的样本中,Desulfovibrio. piger被描述为最丰富的

肥胖/代谢紊乱

一项研究来自广东肠道微生物组计划 (GGMP) 的广泛的肠道菌群数据集,该数据包含来自中国广东省 14 个地区的 7009 个人,研究结果表明Desulfovibrio piger 可能是广东人群肠道中最常见和最丰富的Desulfovibrio物种

而且Desulfovibrio的主要 sub-OTU 与细菌群落多样性呈相关。DesulfovibrioOscillospiraCoprococcus瘤胃球菌属Akkermansia罗斯氏FaecalibacteriumBacteroides相关,而与有害菌属相关,例如梭菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属等。

Desulfovibrio的相对丰度与体重指数、腰围、甘油三酯水平和尿酸水平呈负相关

另有研究也表明,肥胖和超重儿童Desulfovibrio显著低于正常体重儿童。

帕金森

对 20 名帕金森 患者和 20 名健康对照的粪便进行常规和定量实时 PCR 分析表明,所有帕金森患者的肠道微生物群中都含有脱硫弧菌,并且这些细菌在帕金森患者中的含量高于健康对照。此外,脱硫弧菌物种的浓度与帕金森的严重程度相关。脱硫弧菌产生硫化氢和脂多糖,可能诱导α-突触核蛋白的寡聚化和聚集。

肝脏脂质代谢

宏基因组学显示富含黄芪多糖 D. vulgaris可能通过产生乙酸和调节小鼠肝脏脂质代谢来有效减轻肝脏脂肪变性。

关节炎

临床报告了一例由脱硫弧菌引起的髋关节化脓性关节炎。患者接受了清创术,随后进行了靶向抗生素治疗,感染消退。

结直肠癌

D. longreachensis 分别在 III/IV 期和 0 期结直肠癌中增加。

系统性硬化症

系统性硬化症患者的肠道微生物群的特征是促炎性有害属增加,尤其是Desulfovibrio

妊娠期糖尿病

Desulfovibrio妊娠期糖尿病女性中大量存在。

IBS

便秘型肠易激综合征患者肠道微生物群中的Desulfovibrio高于健康人。

菌血症

Desulfovibrio fairfieldensisD. desulfuricans与菌血症有关。

但是这些样本量、研究对象和部分缺乏健康对象参数。可能需要进行大规模的队列分析。

总结

Desulfovibrio是一类还原硫酸盐产生H2S的厌氧菌,内源性的H2S会毒害肠道上皮细胞,会造成肠道敏感性,肠漏或者腹痛等,多项临床研究证实脱硫弧菌属数量的增多是息肉和溃疡性结肠炎疾病的一个重要特征。

随着时间的推移,粘膜下层持续暴露于炎症和免疫诱因会导致身体产生抗体。抗体是识别和对抗病毒和细菌的特殊蛋白质。这些抗体还可以开始识别和攻击宿主的身体组织

谷禾大数据显示,如果脱硫弧菌同时和几个其他的菌超标,如,肺炎链球菌、克雷伯氏菌、嗜胆菌属、甲烷短杆菌也超标,对应菌群代谢产物如胆汁酸,对甲酚等代谢问题,引发腹胀,便秘和情绪等问题。也有研究证实便秘组克里斯滕森菌(christensenella)和脱硫弧菌(desulfovibrio)的相对丰度较高。

但值得注意的是,脱硫弧菌一般具有产生乙酸,消耗乳酸,和具有成为电子受体特征中的一种或多种。由于惰性脱硫弧菌细菌的这些具体特征对于与Faecalibacterium prausnitzii (F.prausnitzii,普氏栖粪杆菌,又名:普拉梭菌)的共生关系非常重要,我们知道,普拉梭菌与其它菌相比,会产生更高的乳酸,在生产更多乳酸时为脱硫弧菌提供了更多的底物。因此,脱硫弧菌与普拉梭菌同时存在,将有助于肠道产生更多的丁酸,从而用于治疗或预防与丁酸水平降低相关的任何疾病。

因此,一个菌的好坏及其健康特性,需要将其置于整个微生物生态中去综合考量,通过整个生态菌群构成和代谢来判别其丰度阈值和功能特性。

主要参考文献

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肠道核心菌属——普拉梭菌F. prausnitzii,预防炎症的下一代益生菌

谷禾健康

Faecalibacterium prausnitziiF. prausnitzii普氏栖粪杆菌,又名:普拉梭菌,是人类肠道菌群中最重要的细菌之一,占健康人粪便样本中检测到的细菌总数的 5-15%,是丁酸的重要生产者之一,具有抗炎作用维持细菌酶的活性,保护消化系统免受肠道病原体的侵害。

已经证实,患有慢性便秘、乳糜泻、肠易激综合征和炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的个体中这种微生物的数量减少。此外,在 2 型糖尿病、结直肠癌和银屑病患者中观察到较低水平的F. prausnitzii

F. prausnitzii 数量的变化可能是人类肠道菌群失调的迹象,科学家们将其视为下一代益生菌的候选者

01 简 介

Faecalibacterium prausnitzii,革兰氏阴性,对氧极度敏感,是柔嫩梭菌类群的优势菌,属于梭菌科,厚壁菌门。该物种属于Clostridium cluster IV分组的Clostridium leptum group柔嫩梭菌类群,是该类群的最优势菌种,占64%左右。一般中文翻译柔嫩梭菌指的就是这个类群,其代表物种就是普氏栖粪杆菌,又名普拉梭菌

普拉梭菌的扫描电子显微镜图像

Plateforme MIMA 2, T. Meylheuc

直到 2000 年代中期,16S rRNA 文库的高通量测序和粪便 DNA 的宏基因组分析显示F. prausnitzii是人类肠道中最丰富的细菌之一,人们才完全意识到该物种对人类健康的重要性细菌总数的 5–15%

在婴儿早期,Faecalibacterium prausnitzii 的数量非常低,并在原定殖细菌建立后增加。同时,在克罗恩病 (CD)和溃疡性结肠炎 (UC) 等各种炎症性肠病 (IBD) 以及结直肠癌 (CRC) 和 2 型糖尿病中观察到 F. prausnitzii 水平降低

F. prausnitzii 生长繁殖肠道理化调节

  • pH值

F. prausnitzii 生长的最佳 pH 值范围在 5.7 和 6.7 之间,这是在结肠中发现的 pH 值范围。尽管在 5-5.7 的 pH 值范围内菌株之间的耐受性存在差异,但在 3.5 和 4.5 的 pH 值之间没有观察到生长。这表明 pH 值影响F. prausnitzii 沿肠道的分布。

该菌在健康受试者和肠道疾病患者的十二指肠(pH 范围 5.7-6.4)和回肠末端中也被检测到。据报道,溃疡性结肠炎和克罗恩病患者经常出现酸性大便,因此仍有待证明肠道局部 pH 值是否会调节F.prausnitzii 在肠道疾病(如 IBD)患者中的丰度和组成

  • 胆汁浓度

F. prausnitzii 胆汁盐生理浓度的轻微增加也高度敏感,这为克罗恩病患者表现出的F. prausnitzii丰度减少提供了一个合理的解释,因为这些患者的胆红素浓度增加尤其是那些有回肠疾病受累和接受过肠切除术的患者。

此外,据报道,分离株之间的耐受性存在差异,尤其是胆盐浓度为 0.1% (wt/vol) 时,表明胆汁盐浓度的变化可能决定F. prausnitzii亚型组成的变化。由于克罗恩病患者的胆盐成分也发生改变,需要进一步研究以确定F. prausnitzii是否对某些类型的胆盐成分具有更高的敏感性,并确定不同的胆汁盐谱是否会改变 F. prausnitzii 亚型组成

  • 氧气

F. prausnitzii对氧极为敏感,但它能够通过在黄素和半胱氨酸或谷胱甘肽存在的情况下使用细胞外电子转移来承受肠粘膜中发现的低水平氧气 。最近,已经证明,当与这些抗氧化剂和菊粉作为冷冻保护剂一起配制时,菌株 A2-165 可以在环境空气中保持活力 24 小时。因为氧气梯度在定义结肠中微生物的空间组织方面具有重要作用,确定F. prausnitzii亚型之间的氧耐受性是否存在差异,以及它否与粘膜的发炎状态相关,将会很有趣

  • 营养素

F. prausnitzii的必需营养素的可用性和有效性可能会影响其在肠道中的分布。

F. prausnitzii的全局营养需求已经通过人工策划的代谢重建进行了调查,该重建确定了几种氨基酸和维生素作为生长因子。体外实验表明,F. prausnitzii可以通过代谢交叉喂养直接或间接地代谢纤维乙酸盐消耗是F. prausnitzii生产丁酸盐的主要驱动力。当这两个物种在低聚果糖上一起生长时,青春双歧杆菌释放的醋酸盐的消耗已被证明会刺激F. prausnitziiF. prausnitzii可以代谢来自宿主和饮食来源的底物,菌株之间存在一些差异。

F. prausnitzii分离株可以使用简单碳水化合物生长良好,但菌株之间在发酵更复杂碳水化合物的能力方面存在一些差异,例如那些来自宿主或饮食的碳水化合物,尽管大多数F. prausnitzii菌株都能够发酵菊粉,但研究结果表明,其中只有两种菌株可以在该基质上生长良好。这支持观察到该益生元在营养干预中对该物种的刺激,并表明只有F. prausnitzii种群的一些成员受到菊粉的选择性刺激。

该物种的菌株利用肠腔中发现的其他多糖的能力有限,例如阿拉伯半乳聚糖、木聚糖和可溶性淀粉。大多数分离株可以在苹果果胶上生长,并且能够使用一些果胶衍生物。体外研究表明,在生理条件下,F. prausnitzii可以在某些类型的果胶发酵中发挥关键作用,并且可以与其他肠道细菌成功竞争这种底物。

最近一项基于普拉梭菌 A2-165菌株功能代谢图的研究预测其无法合成氨基酸丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丝氨酸和色氨酸。通过对其他F. prausnitzii菌株基因组的进一步分析,已经观察到维生素和辅助因子(例如:生物素、叶酸、烟酸、泛酸、吡哆醇和硫胺素)的营养缺陷型,并且菌株之间似乎存在与核黄素生产有关的一些差异,这可能是由于菌株间差异。

相比之下,该物种已被预测为钴胺素生产者。有证据表明,一些 IBD 患者易患钴胺素缺乏症,但尚未确定这种情况的原因。由于缺乏一致的临床数据表明 IBD 患者易患这种缺陷,因此确定它是否与肠道中钴胺素生产者的消耗有关会很有价值。

F. prausnitzii与肠道微生物群其他成员的关系

F. prausnitzii在肠道中与C. coccoides组和 Bacteroidetes 的几个成员共同发生。有人提出F. prausnitzii可能依赖其他物种(如拟杆菌)进行交叉饲养。在共培养实验中,观察到F. prausnitzii 的发酵活动过程中,多形拟杆菌B. thetaiotaomicron)正在发酵果胶。表明后者产生的乙酸盐促进F. prausnitzii 的生长。此外,B. thetaiotaomicron对果胶的初始发酵可以释放果胶衍生物,然后可以被F. prausnitzii使用。

最近对大鼠模型的研究表明,F.prausnitzii 需要预先存在后,B.thetaiotaomicron才能在肠道定植。已经反复观察到无法维持F. prausnitzii单相关动物模型 并且还描述了一种小鼠模型,其中F. prausnitzii植入胃肠道需要用大肠杆菌预先制备,表明F. prausnitzii和其他菌群存在密切关系。在 IBD 患者中发现了这两种物种之间的相关性,根据疾病位置观察到正相关或负相关。这表明一个种群对另一个种群的影响,尽管还不能排除宿主因素的影响。

F. prausnitzii 的分类学和系统发育

已经确定Faecalibacterium属与厚壁菌门、梭菌类和瘤胃球菌科中的梭菌群 IV的成员有关。目前,F. prausnitzii是唯一成功分离的粪杆菌属物种。

  • F. prausnitzii 种内多样性

最近对分离株的系统发育表征确定该物种包括两个系统发育群,它们具有 97% 的 16S rRNA 基因序列相似性。其中分类群 I 的减少是肠道炎症的更敏感标志物。迄今为止,大部分可用的基因组和生理数据是使用分类群 II 菌株收集的。

F. prausnitzii基因组之间的平均核苷酸同一性水平非常低,而基因组的可塑性却很高。两个基因组可以根据功能基因互补的差异进行分离,尽管这种划分与基于保守基因系统发育的分离不完全一致,突出了水平基因转移在塑造F. prausnitzii 中的重要性基因组。两个基因组之间的差异主要在于与碳水化合物分解代谢相关的基因(例如分类群 I中预测的唾液酸酶基因)和氨基酸的互补,以及防御机制。

值得注意的是,最近对健康和患病肠道样本中物种多样性和丰度的研究表明,存在其他F. prausnitzii系统发育型,并且不能排除Faecalibacterium属内其他物种的存在。这些已经通过分析粪便样本中总体细菌群落的分子方法估计,代表大约 2% 的粪杆菌序列,并使用物种特异性引物。有趣的是,罕见的系统发育型主要是从患有肠道疾病的受试者身上发现的。

02F. prausnitzii 的健康益处

产生丁酸,维持肠道稳态

Faecalibacterium prausnitzii 一直被报道为肠道中发现的主要丁酸盐生产者之一。丁酸盐在肠道生理学和宿主健康中起着至关重要的作用。丁酸盐结肠细胞的主要能量来源之一,能够保持肠道内壁的完整性,防止病原体通过肠道进入人体。它刺激绒毛的生长 (肠道屏障上的微观挤压)并促进粘蛋白的产生,粘蛋白是一种覆盖肠道内壁的保护性凝胶。此外,丁酸盐通过增加紧密连接蛋白的合成和抗菌肽的产生来参与结肠屏障的增强。

肠道屏障依赖于 T 连接蛋白来防止肠道内容物泄漏到血液中。丁酸盐通过激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 来促进紧密结合的 T 连接蛋白。

丁酸盐可以通过调节肠腔 pH 值来调节肠道微生物群,这对产生短链脂肪酸的细菌有益,丁酸盐可以保持上皮缺氧并限制硝酸盐呼吸依赖性细菌的过度生长以维持肠道稳态

丁酸盐是由某些细菌在乳酸发酵过程中产生的。然而,乳酸也是硫酸盐还原菌的首选能源,硫酸盐还原菌会产生硫化物并抑制结肠细胞对丁酸的氧化。IBD 中产生丁酸盐的菌的消耗可能会削弱已经脆弱的肠上皮细胞,导致共生或低致病性细菌的入侵,随后激活免疫活性细胞。

产生丁酸,抗炎抗肿瘤

丁酸盐可以通过抑制 NF-κB 转录因子激活、上调 PPARγ抑制干扰素γ减轻肠黏膜炎症。

此外,F. prausnitzii已被证明可以产生许多具有抗炎特性的物质,包括一种 15 kDa 的蛋白质“微生物抗炎分子”(MAM),它能够抑制肠上皮中的 NF-κB 通路细胞和预防小鼠 IBD 模型中的结肠炎 。而且,丁酸盐可能通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性来抑制炎症反应,导致组蛋白过度乙酰化和抑制 NF-κB 活性。

Faecalibacterium prausnitzii 上清液已被证明可以抑制促炎性 IL-8 免疫蛋白的产生。

F. prausnitzii 还通过激活产生 IL-10(一种抗炎蛋白)的 T 细胞来帮助对抗炎症。

F. prausnitzii 的抗炎机制

额外的抗炎特性归因于该菌还通过其诱导耐受性细胞因子谱的能力(促炎细胞因子如 IL-12 和 IFN-γ 的分泌非常低,而抗炎细胞因子 IL-10 的分泌增加)。这些抗炎作用部分与能够阻断 NF-κB 激活、IL-8 产生和调节性 T 细胞产生上调的分泌代谢物有关。

这些微生物可以产生莽草酸,一种常见于植物中的酸,能够防止脂多糖 (LPS) 引起的炎症。LPS 是一些细菌外膜上的毒素,可以激活免疫系统并引起炎症。F. prausnitzii 还可以制造水杨酸,这有助于防止细菌形成生物膜,这是一些引起感染的微生物的常见特征。

体外研究表明,丁酸盐还具有抗肿瘤作用,包括减少肠上皮细胞中肿瘤坏死因子 (TNF) 的分泌,并诱导肿瘤细胞的分化和凋亡,从而抑制肿瘤生长。

F. prausnitzii 及其代谢物对小鼠结肠炎发挥保护作用,改善了肠道菌群失调,增加了细菌多样性和产生短链脂肪酸菌的丰度,降低了血清 TNF-α Proteinbacteria,酸杆菌门和拟杆菌。这些发现将为F. prausnitzii 抗炎抗肿瘤作用提供进一步的证据,其具有治疗 IBD 的潜力。

下一代益生菌特性

大多数商业益生菌不包括有益健康的优势肠道微生物菌株,这就是为什么这些益生菌菌株不会在人类肠道中定殖并且它们的作用仅在很短的时间持续存在的原因。如今,人们对使用共生细菌作为潜在的益生菌剂越来越感兴趣

使用厌氧细菌和 EOS(氧敏感) 细菌是成功分离可能影响肠道稳态的代表性菌株的先决条件。Faecalibacterium prausnitzii从健康志愿者分离株:F. prausnitzii作为新一代益生菌在使用中向前迈进了一步。

但是下一代共生益生菌必须满足与传统益生菌相同的标准。它们应该

(i) 被隔离和充分表征

(ii) 达到安全要求,例如可接受的抗生素抗性或缺乏裂解和粘附能力

(iii) 作为益生菌考虑,在被隔离之前对宿主表现出有益的影响

关于F. prausnitzii,虽然对其安全性知之甚少,但该物种作为下一代益生菌具有明显的潜力。到目前为止,所有F. prausnitzii分离株具有一些特征,例如:

(i) 缺乏上皮细胞粘附、质粒、抗微生物和溶血活性

(ii) 存在 DNAse 活性。部分的F. prausnitzii菌株产生的 D-乳酸微弱,不会对宿主产生代谢有害影响,无法降解黏蛋白。

仅使用参考菌株F. prausnitzii A2-165在体外和体内分析了其有益的抗炎作用和生物膜形成菌株 HTF-F。由于益生菌特性通常是菌株特异性的,需要单独研究来评估其他F. prausnitzii分离菌株的抗炎特性。

03 与人体疾病有关

人体微生物组中 F. prausnitzii 的丰度受其健康状况和结肠环境的影响。这一点尤其重要,因为在患有消化系统疾病的患者中发现了低于平均水平的F. prausnitzii

克罗恩病和溃疡性结肠炎

肠道微生物群可能通过两种机制驱动致病性,即“促炎”菌群的扩张或微生物群保护性化合物的限制。

健康肠道和IBD患者中 F. prausnitzii

在IBD患者中,肠道环境的改变可能会影响F. prausnitzii 的种群组成和负荷。这些差异可以通过监测来鉴别IBD亚型。

在过去的十年的研究已发现,相当数量的降低的F. prausnitzii水平与某些形式的IBD相关。虽然F. prausnitzii水平与溃疡性结肠炎活动和隐窝炎之间的联系是有争议的,在克罗恩病中F. prausnitzii枯竭,尤其是在疾病发作和克罗恩病的回肠部位。

◥ 治疗后F. prausnitzii恢复

在粪便和活检样本中使用的各种证明方法表明,对克罗恩病患者有效的各种抗炎和抗菌治疗,包括大剂量皮质醇、英夫利昔单抗、干扰素-α2b 和利福昔明,都能够恢复正常水平的F. prausnitzii

因此,有人提出F. prausnitzii的消耗不是克罗恩病的致病事件,而是产生过量活性氧 (ROS) 的粘膜炎症的结果。这导致粘膜相关和管腔 EOS 培养物显着减少,包括F. prausnitzii

如何解释Faecalibacterium prausnitzii在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中减少?

◥ pH值

健康的肠道 pH 值 (5.7–6.7) 为 F. prausnitzii 的生长提供了最佳条件,而高酸性环境会抑制 Faecalibacterium prausnitzii 的生长。尤其是,溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的大便呈酸性,这可能有助于解释为什么他们的微生物群中缺乏 F. prausnitzii .

◥ 胆汁

胆汁及其成分水平略微升高也会影响 F. prausnitzii 丰度。胆汁是肝脏分泌的一种物质,可在消化过程中分解脂肪。胆汁盐已被证明可以抑制 Faecalibacterium prausnitzii

研究人员假设这种对胆汁的敏感性可以解释为什么这些微生物在克罗恩病患者中较少。患有这种炎症性疾病的人往往有较水平的胆红素,胆红素是一种赋予胆汁颜色的色素,特别是如果他们已经切除了部分肠道。

溃疡性结肠炎中, F. prausnitzii有缺陷的肠道定植,这在缓解期短、既往有频繁复发史和结肠炎大范围扩展的患者中更为严重。此外,复发后F. prausnitzii在维持缓解时逐渐恢复,1年后达到接近参考种群的值。

基于F. prausnitzii菌株特性的治疗探索

科学研究人员提出假设,即F. prausnitzii 的高定植可能会阻止溃疡性结肠炎中粘膜炎症过程的重新激活。这一假设应在未来的研究和增加肠道F. prausnitzii 的策略中得到证实需要在患有广泛疾病的患者中对人群进行验证。

F. prausnitzii菌株还可以利用N-乙酰氨基葡萄糖,一种在肠粘膜中发现的糖蛋白的成分。有趣的是,用这种化合物进行治疗可能会改善克罗恩病,因为它可以作为炎症、受损肠道软组织的愈合因子。因此,鉴于F. prausnitzii能够发酵这种碳水化合物,探索在接受这种治疗的克罗恩病患者中恢复这种有益肠道细菌的效果将是有意义的。

镇痛特性

慢性腹痛是肠易激综合征或炎症性肠病等肠道疾病患者的常见症状之一。研究人员表明,在炎症性肠病的患者中,肠道中的Faecalibacterium prausnitzii细菌的丰度降低

这些研究人员已经证明,由于压力动物模型(产生绞痛起源的内脏超敏反应),F. prausnitzii丰度的减少内脏超敏反应的出现有关。对于人类,这种超敏反应会导致肠道不适或腹痛。

科学家已经证明,通过给这些动物服用F. prausnitzii,它们恢复了正常的绞痛敏感性。

结直肠癌

丁酸盐的抗炎功能包括抗癌特性。这种短链脂肪酸是一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂:它抑制癌细胞的活性和生命周期。这促使研究人员调查 Faecalibacterium prausnitzii 在结直肠癌中的作用。

结直肠癌患者产丁酸盐的细菌较,包括Faecalibacterium prausnitzii。有人提出,由于丁酸盐产量较,肠道内壁细胞可能更容易受到损伤,这可能会增加患癌症的风险

扩展阅读:结直肠癌防治新策略——微生物群

乳腺癌

F.prausnitzii 通过抑制IL-6/STAT3通路抑制乳腺癌细胞的生长。菌群代谢物与菌群结合(如Faecalibacterium与磷胆碱结合)可能是乳腺癌的一种新的检测方法。

糖尿病

糖尿病是一种代谢性疾病,其中由于胰岛素功能受损,身体失去控制血糖的能力。升高的循环葡萄糖会损害血管并增加患心脏病的风险。

许多针对人类的研究已经确定了肠道微生物组的失衡(生态失调),这会削弱肠道内壁,并使不良分子进入体内,从而破坏其他器官。科学家们认为,生态失调先于并促进了糖尿病的发展

糖尿病患者的厚壁菌门水平较,包括 Faecalibacterium prausnitzii 和其他可强化肠道内壁的产丁酸盐细菌

研究表明,脂多糖是在某些革兰氏阴性细菌上发现的促炎分子,当肠道屏障薄弱时,它会进入血液并损害胰腺中的B 细胞功能,产生胰岛素的细胞。

过敏反应

Faecalibacterium prausnitzii通过调节肠道微生物群和短链脂肪酸的产生来缓解屋尘螨引起的过敏性哮喘。

补充F. prausnitzii阻断嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的流入,减轻病理变化。此外,活的和死的F. prausnitzii给药都降低了白细胞介素 IL-4、IL-5、IL-13 和免疫球蛋白 G1 的水平,提高了调节性 T 细胞 (Treg) 的比例,改善了微生物生态失调并增强了短链脂肪酸生产。

Faecalibacterium prausnitzii部分通过肠道微生物群调节和短链脂肪酸产生发挥抗哮喘作用,表明其作为预防过敏性哮喘的益生菌剂的潜力。

肝病

研究人员研究了口服F. prausnitzii治疗对高脂肪喂养小鼠的影响。与高脂肪对照小鼠相比,F. prausnitzii处理的小鼠肝脏脂肪含量、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶较低,肝脏中脂肪酸氧化和脂联素信号传导增加。肝脏脂质组学分析显示,几种甘油三酯、磷脂和胆固醇酯的含量减少。内脏脂肪组织中的脂联素表达增加,皮下和内脏脂肪组织对胰岛素更敏感

F. prausnitzii治疗增加了肌肉质量,这可能与增强线粒体呼吸、改变肠道微生物群组成和改善肠道完整性有关。总的来说,F. prausnitzii治疗可改善肝脏健康减少小鼠脂肪组织炎症,需要进一步研究以发现其治疗潜力。

其它

肠道菌群中F. prausnitzii的消耗与微生物失调有关,同时伴随着广泛的代谢和/或免疫介导的慢性疾病,包括银屑病、高血压、心脏和肾脏疾病。

在以下患者中已显示低水平的F. prausnitzii

04 如何补充增加

综上所述,F. prausnitzii 对人体肠道和健康非常重要,以至于它被称为肠道中的“关键物种”。现在问题来了:如何增加肠道中这种细菌的数量?

能否添加到酸奶中补充?

不能。

添加到酸奶中或作为补充剂的典型细菌在暴露于空气(氧气)时能够存活。然而,F. prausnitzii是“氧敏感的”,它们在暴露于空气后几分钟内就会死亡。研究人员将这种有益细菌视为“未来的益生菌”,目前正在进行研究以找出它可以轻松储存并暴露在空气中几个小时而不会死亡的方法。所以目前没有办法服用益生菌F. prausnitzii补充剂。

除此之外还能做什么呢?

饮食

高动物肉、高动物脂肪、高糖、高度加工食品和低纤维饮食(典型的西化饮食)会降低F. prausnitzii 的数量,而高纤维、低肉的饮食会增加 F. prausnitzii 的数量。

——高纤维

我们可以做的第一个提高 F. prausnitzii 的数量的办法, 就是增加饮食中的纤维。增加膳食纤维会增加丁酸盐,丁酸盐与结肠健康有关,具有抗炎和抗癌作用。

高纤维是包括:全谷物、蔬菜、水果、坚果、种子和豆类。此外,还要主要吃多样化的植物性饮食,也就是说大量的植物性食物。多样性似乎很重要——不同类型的纤维喂养不同的细菌

——益生元

菊粉型果聚糖和阿拉伯木聚糖等益生元增加F. prausnitzii的数量。

一项研究表明,猕猴桃胶囊的摄入增加了功能性便秘患者的Faecalibacterium prausnitzii 丰度。

虽然F. prausnitzii可能是肠道中一种重要的有益细菌,但是它与其他有益细菌的关系,它们是交叉喂养的。研究表明青春双歧杆菌是利用菊粉主要物种并刺激Faecalibacterium prausnitzii的增加。

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