氨基酸代谢：从基础到应用，揭示其在健康与疾病的角色

谷禾健康

氨基酸(Amino Acid, 简称AA ) 是蛋白质合成的基石。它们是正常细胞生长、分化和功能所必需的细胞结构元素和能量来源。

蛋白质是长链氨基酸。人的身体有数千种不同的蛋白质，每种蛋白质都有重要的作用。每种蛋白质都有自己的氨基酸序列。该序列使蛋白质呈现不同的形状并在体内具有不同的功能。

可以将氨基酸视为字母表中的字母。当你以不同的方式组合字母时，会组成不同的单词。氨基酸也是如此——当以不同的方式组合它们时，就会产生不同的蛋白质。

氨基酸代谢紊乱与许多病理状况有关，包括代谢疾病、心血管疾病、免疫疾病和癌症。就肿瘤而言，氨基酸代谢的改变不仅可以用作癌症进展的临床指标，还可以用作治疗策略。

由于肿瘤的生长发育依赖于外来氨基酸的摄入，因此越来越多的研究针对肿瘤相关氨基酸的代谢来选择性杀伤肿瘤细胞。此外，免疫相关研究证实，氨基酸代谢调节效应T细胞和调节性T细胞的功能，影响免疫细胞的功能。因此，确定氨基酸代谢途径中的靶点可能有助于疾病的治疗。

近日，浙江大学医学院附属第一医院，国家卫健委多器官联合移植重点实验室，中国医学科学院器官移植诊治重点实验室，以及器官移植重点实验室联合发表在《Signal Transduct Target Ther》综述成果详细阐述和讨论氨基酸代谢相关的代谢性疾病、心血管疾病和免疫相关疾病的研究及临床研究进展。

本文就该篇文章为主要参考，分享围绕肿瘤相关疾病中的氨基酸代谢研究，结合讨论肠道微生物群在蛋白质和氨基酸代谢中的作用，以期为靶向氨基酸代谢管理治疗提供理论依据。

什么是氨基酸

官方氨基酸定义包括任何同时含有羧基和氨基的有机化合物（如下图）。它们都具有共同的结构特征氨基 (-NH₃⁺)、羧酸根 (-COO^–) 基团和与同一碳原子键合的氢键。

氨基酸有多少种？

氨基酸一共有20种，每种氨基酸在体内都发挥着非常特殊的作用，并通过其各自的氨基酸侧链来区分。从细菌到人类，都是由同一组 20 种氨基酸构成。

每个氨基酸都有 4 个不同的基团连接到 α-碳。它们的不同之处在于称为 R 基团的侧链。如下氨基酸的R基团不同：

来源：byjus

氨基酸还可以根据其结构和侧链分为其他组，

包括：

• 极性氨基酸
• 芳香族氨基酸
• 疏水性氨基酸
• 生酮氨基酸
• 碱性氨基酸
• 酸性氨基酸

根据每种氨基酸中“R”基团的性质，氨基酸可以分为四个大类。

氨基酸可以是极性的、非极性的、带正电的或带负电的。

氨基酸是作为蛋白质构建块的基本分子。蛋白质由一条或多条氨基酸链（称为多肽）组成，其序列由基因编码。

图源：National Human Genome Research Institute

这些氨基酸参与几乎所有生物过程并有助于：

伤口愈合、激素产生、免疫功能、肌肉生长、能源生产等。

身体需要所有氨基酸才能发挥作用并茁壮成长。有些可以在体内产生，而另一些则需要从食物中获取。

氨基酸有着有趣而悠久的历史。天冬酰胺是第一个被发现的氨基酸，由法国化学家 Louis Nicolas Vauquelin 和 Pierre Jean Robiquet 于 1806 年从芦笋营养中分离出来。

氨基酸分类和功能

身体所需的 20 种氨基酸可进一步分为两个不同的类别：必需氨基酸和非必需氨基酸。

人体无法合成必需氨基酸，这意味着必须从食物中获取它们才能满足需求。

必需氨基酸有多少种？

必须通过饮食获得九种必需氨基酸，包括：

赖 氨 酸

赖氨酸是生长和组织修复以及多种激素、蛋白质和酶的产生所必需的。赖氨酸对于促进抗体、激素和酶的形成以及骨骼中钙的形成和固定是必需的。

亮 氨 酸

这种必需氨基酸参与蛋白质合成、伤口愈合、血糖控制、生长激素和新陈代谢。

异 亮 氨 酸

研究表明异亮氨酸有助于解毒、免疫功能和激素排泄。此外，在血红蛋白的形成、刺激胰腺合成胰岛素以及将氧气从肺部输送到各个部位方面起着至关重要的作用。

色 氨 酸

色氨酸是最著名的氨基酸之一，也是功能性氨基酸，参与维生素 B3 和血清素激素的产生。血清素是调节情绪、疼痛、食欲和睡眠的神经递质。

苯 丙 氨 酸

这种氨基酸有助于产生其他氨基酸以及多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质，有助于维持健康的神经系统和增强记忆力。

苏 氨 酸

研究表明苏氨酸是胶原蛋白和弹性蛋白等结缔组织的基础，这些蛋白质为皮肤和结缔组织提供结构。它们还有助于形成血凝块，从而有助于防止出血。苏氨酸在脂肪代谢和免疫功能中也发挥着重要作用。

缬 氨 酸

缬氨酸支持大脑功能、肌肉协调和平静。缬氨酸参与肌肉生长、组织再生和产生能量。

组 氨 酸

这种氨基酸维持人体内髓鞘的健康，保护神经细胞免受损伤。参与许多酶促过程以及红细胞和白细胞的合成。组氨酸有助于制造一种称为组胺的大脑化学物质（神经递质）。组胺在身体的免疫功能、消化、睡眠和性功能中发挥着重要作用。

蛋 氨 酸

研究表明蛋氨酸可以保持皮肤弹性，并有助于强化头发和指甲。还用于治疗肾结石、保持皮肤健康，还用于控制病原菌的入侵。蛋氨酸有助于身体的组织生长、新陈代谢和解毒。蛋氨酸还有助于吸收必需矿物质，包括锌和硒。

在饮食中摄入多种氨基酸对于维持整体健康至关重要。任何这些关键必需氨基酸的缺乏都会导致严重的副作用，影响健康的几乎各个方面，包括免疫功能、肌肉质量、食欲等。

相比之下，非必需氨基酸可以由身体产生，这意味着通过吃的食物获取它们并不那么重要。

非必需氨基酸列表中共有 11 种氨基酸，包括：

精 氨 酸

精氨酸可刺激免疫功能、抗疲劳并优化心脏健康。一水肌酸在肝脏、胰腺和肾脏中形成，主要是在精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸的帮助下形成的。有助于促进蛋白质和激素的合成、肾脏解毒、愈合伤口和维持健康的免疫系统。

丙 氨 酸

研究表明丙氨酸有助于新陈代谢，为肌肉、大脑和中枢神经系统提供能量。此外可以帮助清除体内毒素并参与葡萄糖和其他氨基酸的生产。

半 胱 氨 酸

半胱氨酸是头发、皮肤和指甲中发现的主要蛋白质类型，作为一种抗氧化剂，对于胶原蛋白的产生和皮肤健康至关重要。

谷 氨 酸

这种非必需氨基酸在中枢神经系统中充当神经递质，主要参与人脑的发育和功能。

天 冬 氨 酸

天冬氨酸有助于产生其他几种氨基酸，包括天冬酰胺、精氨酸和赖氨酸。主要参与将氮输送到身体细胞中、形成嘌呤和嘧啶以合成DNA、神经系统的发育和提高我们的身体耐力。

甘 氨 酸

甘氨酸有助于维持适当的细胞生长及其功能，并且在愈合伤口方面也起着至关重要的作用。此外，甘氨酸作为神经递质支持大脑健康。

脯 氨 酸

脯氨酸存在于胶原蛋白中，有助于促进关节健康、新陈代谢和皮肤弹性。主要参与胶原蛋白形成过程中的组织修复，防止动脉壁增厚和硬化（动脉硬化）以及新皮肤的再生。

丝 氨 酸

丝氨酸是脂肪代谢、免疫功能和肌肉生长所必需的。

酪 氨 酸

甲状腺激素-T3 和 T4 的产生以及合成一类神经递质和黑色素（我们的眼睛、头发和皮肤中发现的天然色素）方面发挥着至关重要的作用。

谷 氨 酰 胺

研究表明，谷氨酰胺支持许多代谢过程并为体内细胞提供能量。促进健康的大脑功能，是合成核酸（DNA 和 RNA）所必需的。

天 冬 酰 胺

天冬酰胺起到利尿剂的作用，可以优化大脑和神经细胞的功能。

氨基酸列表中的一些化合物也被认为是“有条件必需的”。这意味着它们通常不是身体所需要的，但在某些情况下可能变得必不可少，例如极端疾病或压力。

氨基酸缺乏的一些主要症状可能包括：

• 头发分叉、脱发、头发稀疏
• 皮肤干燥、指甲变脆
• 肌肉质量减少、骨质流失
• 儿童生长发育受损
• 腹泻、食欲不振
• 免疫功能下降
• 浮肿和肿胀
• 贫血、低血糖
• 失眠、头痛、虚弱
• 沮丧、烦躁、疲劳

蛋白质缺乏症会影响任何饮食中氨基酸摄入不足的人。老年人和患有癌症等慢性病的人缺乏蛋白质的风险特别高，因为他们通常对蛋白质的需求增加而食物摄入量减少。

那些遵循纯素或素食饮食的人还应该仔细计划他们的饮食，以确保通过食用各种植物性蛋白质食物来满足他们的蛋白质需求。

富含氨基酸的食物包括植物性产品，如西兰花、豆类、甜菜根、南瓜、卷心菜、坚果、干果、奇亚籽、燕麦、豌豆、胡萝卜、黄瓜、绿叶蔬菜、洋葱、大豆、全谷物、花生豆类、扁豆等。

富含氨基酸的水果有苹果、香蕉、浆果、无花果、葡萄、甜瓜、橙子、木瓜、菠萝、石榴等。

其他动物产品包括乳制品、鸡蛋、海鲜、鸡肉、肉类、猪肉等。

从富含蛋白质的食物中摄入大量蛋白质不太可能引起任何负面影响。然而，有可能过量摄入蛋白质，尤其是蛋白质补充剂。

摄入过多蛋白质可能产生的一些副作用包括体重增加、肾脏问题、便秘和口臭，炎症以及肠道菌群的失调。

氨基酸代谢

氨基酸是含有氨基和羧基的有机化合物，根据核心结构官能团的位置可分为α-、β-、γ-、δ-氨基酸，其中大部分参与蛋白质合成的是 α-氨基酸。

氨基酸参与生物合成、神经传递和其他生命过程。肽键连接氨基酸形成多肽链，多肽链经过翻译后修饰，有时与其他多肽链结合形成蛋白质。

九种氨基酸不能由其他化合物合成，必须从食物中获取，这些氨基酸从食物中被人体摄入后，除了用于蛋白质等生物分子的合成外，还可以通过氧化途径氧化为尿素和二氧化碳作为能量来源。

氧化途径以转氨酶介导的脱氨作用开始，将氨基转移至α-酮戊二酸，形成谷氨酸进入尿素循环。另一种产物酮酸进入柠檬酸循环，为生命活动提供能量（下图）。该循环提供某些氨基酸的前体，以及还原剂NADH，用于许多其他反应。

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

人体可以通过食物消化吸收、组织分解、内部合成三种途径获得氨基酸。

氨基酸代谢库中的氨基酸可脱酸，产生氨基酸和二氧化碳，或在代谢产物的转化中参与嘌呤、嘧啶等含氮化合物的合成；或者脱氨基产生α-酮酸和NH₃。

根据不同的酶和途径，α-酮酸可以产生酮体，或参与氧化供能或糖和脂质的合成；NH₃进入尿素循环。

细胞或细胞器对氨基酸的摄取需要氨基酸转运蛋白（AAT）的参与。不同的氨基酸依赖于特定的AAT，但氨基酸和转运蛋白并不是一一匹配的。多个AAT可以转运一个氨基酸，同一个转运蛋白也可以转运多个底物。AAT 除了充当氨基酸进出细胞的通道外，还充当感测氨基酸水平的探针和营养信号的引发剂。

根据结构和功能的多样性，AAT可分为不同的家族，其中溶质载体（SLC）超家族约占人类基因组编码的所有膜蛋白的20%，是最大的膜转运蛋白超家族。

根据底物特异性，AAT可分为中性、碱性和酸性类别，以及进一步的子类别，包括钠依赖性和钠非依赖性类型。从机制上讲，由于哺乳动物细胞（包括人类）细胞内液中的氨基酸浓度通常高于细胞外液中的氨基酸浓度，因此 AAT 通过离子共轭或氨基酸交换转运氨基酸以产生钠离子。

氨基酸除了是肽和蛋白质的组成部分外，还参与维持细胞生长、代谢和免疫的关键途径。

例如，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号通路是调节蛋白质合成的主要机制。mTOR 系统包含雷帕霉素敏感复合物 1 (mTORC1) 和雷帕霉素不敏感复合物 2 (mTORC2)。mTORC1 被谷氨酰胺 (Gln)、精氨酸 (Arg) 和亮氨酸 (Leu) 激活，并通过 eIF4E 结合蛋白 1 (4E-BP1) 和核糖体蛋白 S6 激酶 1 (S6K1) 的磷酸化激活蛋白质合成。

此外，丙氨酸（Ala）可以通过抑制丙氨酸激酶来调节糖异生和糖酵解，从而维持饥饿肝脏产生的葡萄糖量。

TIPs：

糖异生是指非糖物质（如某些氨基酸、乳酸、丙酮酸和甘油等）在人体的肝脏和肾脏等器官中某些酶的催化下转变成糖原或葡萄糖的过程。简单说来，就是非糖物质转化为糖的过程。

糖分解是生物体取得能量的主要方式。生物体中糖的氧化分解主要有3条途径：糖的无氧氧化、糖的有氧氧化和磷酸戊糖途径。其中，糖的无氧氧化又称糖酵解（glycolysis）。生物在无氧条件下，从糖的降解代谢中获得能量的途径，也是大多数生物进行葡萄糖有氧氧化的一个准备途径。

糖酵解/糖原异生的差异比较

在某种程度上，糖异生可能被认为是糖酵解的逆过程，因为糖酵解将葡萄糖分解成两个丙酮酸分子以获得能量并供给三羧酸循环，而糖异生将两个丙酮酸分子构建成一个葡萄糖分子。然而，仅仅把糖异生看作糖酵解是不太正确的，因为这两者之间有一些重要的区别。

糖酵解是一种古老的代谢途径，为所有形式的细胞生命所共有，并且可以由所有细胞进行以获得能量(每个葡萄糖净2个三磷酸腺苷)。

相比之下，糖异生更具特异性：在人类中，它主要在肝细胞中进行，在某种程度上也在肾上腺皮质中进行。它还有一个更具体的目标:当血糖水平较低时，产生葡萄糖分泌到血液中。

在免疫方面，氨基酸参与免疫细胞增殖、分化和功能激活。例如，T细胞激活会上调多种氨基酸转运蛋白，包括SLC7A5，而SLC7A5的缺失会导致mTOR信号通路的激活和转录因子MYC的上调，从而抑制T细胞增殖。

当T细胞缺乏色氨酸（Trp）和 精氨酸 (Arg)时，活化的T细胞无法进入S期，这证明Trp和Arg是T细胞进入细胞周期的关键物质。此外，亮氨酸（Leu） 和异亮氨酸 (ILe) 的消耗会诱导 T 细胞进入 S-G1 期，然后停止分裂并死亡。

综上所述，氨基酸是维持生命所必需的有机化合物，是生物合成的原料，也是生命活动的能量来源。

接下来，我们针对支链氨基酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸五种氨基酸的代谢展开详细讨论，包括它们在癌症或其他疾病中的作用，希望给大家呈现一个更全面的视角，为疾病的发生发展和临床治疗方向带来更多的启示。

01
支 链 氨 基 酸

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支链氨基酸（BCAA）是一类具有一个分支的脂肪侧链氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。三种支链氨基酸占人体必需氨基酸肌肉中必需氨基酸的35%。

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支链氨基酸的代谢

所有物种中支链氨基酸的分解过程都是相似的，最初通过支链氨基酸转移酶（BCAT）形成支链α-酮酸（BCKA），并将氮转移到氮受体（最常见的氮受体是α-酮戊二酸） (α-KG) 形成谷氨酸)。

第二步是支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）催化的不可逆限速反应，该反应被特定激酶BCKDH激酶（BCKDK）磷酸化并失活，并被蛋白磷酸酶1K（PPM1K）去磷酸化和激活。然后产物通过进一步氧化参与不同的生理活动。

促进肝脏和其他组织中的蛋白质合成

支链氨基酸参与多种生理过程。在代谢和信号通路研究方面，支链氨基酸尤其是亮氨酸，是mTOR信号通路的有效激活剂。亮氨酸可以与 Sestrin2（mTORC1 活性的负调节因子）结合，促进 mTORC1 激活，从而促进肝脏和其他组织中的蛋白质合成。

促进肝脏和骨骼肌对糖原的吸收，淋巴细胞增殖

支链氨基酸还可以促进肝脏和骨骼肌对糖原的吸收，并增强糖原的合成。

支链氨基酸对于免疫系统中免疫细胞的正常功能至关重要，通过氧化分解免疫细胞表达的脱氢酶和脱羧酶，促进淋巴细胞增殖和细胞毒性 T 细胞活化。

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支链氨基酸代谢与癌症

癌症患者的支链氨基酸循环水平发生了变化。

胰腺导管腺癌

最近的代谢组学回顾性研究表明，血浆支链氨基酸水平升高与胰腺癌风险增加相关，这一点在胰腺导管腺癌 (PDAC) 基因工程小鼠模型中得到了验证。可能是由于系统性蛋白质分解以满足致瘤期生长所需的支链氨基酸所致。

非小细胞肺癌 v.s. 胰腺导管腺癌

一项研究表明KRAS突变可以促进支链氨基酸代谢。尽管非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 胰腺导管腺癌 (PDAC) 中存在 KRAS 激活和 P53 缺失，这两种肿瘤尽管初始事件相同，但对支链氨基酸的利用却不同。胰腺导管腺癌细胞倾向于分解并利用细胞外蛋白质获取氨基酸，而非小细胞肺癌细胞则通过分解循环支链氨基酸来提取氮。

为什么胰腺导管腺癌的支链氨基酸代谢低于周围正常组织？

胰腺导管腺癌细胞中的CBP和SIRT4结合BCAT2的K44位点，使该位点乙酰化，从而进一步促进BCAT2通过泛素蛋白途径降解，降低代谢胰腺导管腺癌中支链氨基酸的比例，进而抑制肿瘤细胞的生长。

注：CBP——cAMP反应元件结合（CREB）结合蛋白

KRAS和USP1也可以通过泛素-蛋白酶途径调控PDAC中BCAT2的表达：KRAS通过抑制脾酪氨酸激酶（SYK）和E3泛素化连接酶TRIM21对BCAT2的泛素化来稳定PDAC中BCAT2的表达；而USP1则通过去泛素化BCAT2的K229位点，并通过GCN2-eIF2a途径促进USP1蛋白的翻译水平，促进支链氨基酸表达。

另一项研究发现，USP1 和 BCAT2 的表达水平在基因编辑小鼠和临床样本中一致呈正相关，阐明了为什么胰腺导管腺癌的支链氨基酸代谢低于周围正常组织，进而转向其他途径获取氮。

癌症中的支链氨基酸代谢

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

血浆支链氨基酸升高是胰腺癌的危险因素

在胰腺癌进展的早期阶段，在人类和小鼠胰腺癌模型中观察到循环支链氨基酸升高，并且由于胰腺癌周围组织中蛋白质过度分解，血液中支链氨基酸水平升高。

肿瘤微环境中的支链氨基酸代谢

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

肺部肿瘤支链氨基酸摄取量高于胰腺导管腺癌

对标记的支链氨基酸代谢物的分析显示，非小细胞肺癌细胞中标记的 α-酮异己酸 (α-KIC) 和亮氨酸衍生的支链α-酮酸（BCKA）较多。同时BCKDK在非小细胞肺癌中高表达并调节细胞内ROS的产生，影响细胞存活。

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疾病中的支链氨基酸

代谢性疾病

支链氨基酸及其代谢物是肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病等代谢性疾病的最强生物标志物。支链氨基酸及其代谢物升高是2型糖尿病等代谢性疾病早期进展的关键。

每种支链氨基酸都有独特的代谢作用

• 低异亮氨酸（iLe）饮食可以增加肝脏对胰岛素的敏感性，增加能量消耗，并激活FGF21-UCP1轴
• 低缬氨酸饮食与低异亮氨酸饮食相比，具有相似但更温和的效果
• 低亮氨酸饮食则没有效果

低异亮氨酸饮食→快速恢复肥胖小鼠代谢健康

异亮氨酸可以作为代谢健康的调节剂，低异亮氨酸饮食可以改善肥胖对代谢的不利影响。

肥胖可通过增加肝细胞中BCKDK（BCKDH激酶）/ PPM1K（BCKDH去磷酸化酶）的比例，抑制肝脏对支链氨基酸的利用，导致BCKDH失活。在肥胖和胰岛素抵抗的小鼠模型中，通过限制支链氨基酸饮食或调节 BCKDK/PPM1K 比率可以逆转这种现象。

肝脏和肾脏疾病

肝硬化：循环支链氨基酸降低 ↓↓

非酒精性脂肪肝：循环支链氨基酸升高↑↑

肝硬化患者中，高氨血症环境中支链氨基酸分解代谢增强、谷氨酸合成增加以及循环支链氨基酸水平降低被认为是该疾病的标志，并与肝性脑病风险增加相关。

在非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 中检测到循环支链氨基酸升高。

此外，这种支链氨基酸代谢紊乱与 2 型糖尿病的发展具有协同作用。其他研究表明，补充支链氨基酸有助于恢复慢性肝病患者的葡萄糖稳态并增强免疫系统功能。

慢性肾病：循环支链氨基酸降低 ↓↓

在肾脏疾病中，慢性肾功能衰竭患者的循环支链氨基酸水平显著降低。这种现象在慢性肾脏病 (CKD) 患者中已观察到，一项 II 期慢性肾病队列研究发现，与正常对照相比，慢性肾病患者血浆亮氨酸 和缬氨酸显著降低。

这可能是由于慢性肾病患者长期营养不良和血液透析导致支链氨基酸水平下降。代谢性酸中毒还会增强支链氨基酸脱氢酶 (BCKD) 活性并加速蛋白质分解。然而，给慢性肾功能衰竭患者补充支链氨基酸和其他必需氨基酸，有助于维持蛋白质平衡，减少尿毒症毒性。

02
天冬氨酸 (Asp)

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天冬氨酸（Asp）是一种用于蛋白质合成的 α-氨基酸，具有 α-氨基、α-羧酸基和侧链甲酰胺。它是一种非必需氨基酸，因为人体可以合成它。

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天冬氨酸代谢

草酰乙酸——天冬氨酸的前体

转氨酶将氨基从谷氨酸转移到草酰乙酸，产生 α-酮戊二酸和天冬氨酸。在天冬酰胺合成酶介导的酶反应中，谷氨酰胺提供氨基，与 β-天冬氨酸-AMP 结合形成天冬酰胺 (Asn) 和 AMP。

天冬酰胺——大脑发育必需的氨基酸

由于血液中的天冬氨酸不能直接通过血脑屏障，神经细胞的发育依赖于其在大脑中的合成。

当脑内天冬氨酸合成酶水平不足时，脑细胞的增殖就会受到限制，甚至导致细胞死亡。

反过来，在分解代谢过程中，天冬酰胺被天冬氨酸酶水解为天冬氨酸，然后用 α-酮戊二酸胺化，形成谷氨酸和草酰乙酸。然后草酰乙酸进入柠檬酸循环（下图）。

天冬氨酸、精氨酸和蛋氨酸代谢

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

天冬氨酸也是尿素循环的代谢物

在苹果酸-天冬氨酸穿梭中携带还原当量，在肌苷合成中提供氮原子，并在 ATP 合成中充当氢受体。

天冬氨酸也是四种必需氨基酸（蛋氨酸、苏氨酸、赖氨酸和异亮氨酸）的前体。天冬氨酸还可以作为氨基酸交换因子，成为氨基酸进出细胞的介质，特别是组氨酸、精氨酸和丝氨酸。天冬氨酸通过氨基酸交换因子功能调节丝氨酸代谢、核苷酸合成和 mTORC1 活性。

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天冬氨酸与癌症

TP53是人类癌症中突变频率最高的基因。该基因编码的蛋白p53通过调节细胞周期、细胞凋亡、基因组稳定性等途径抑制肿瘤的发展。

结肠癌

结肠癌细胞系中的天冬氨酸（Asp）和 天冬酰胺 (Asn) 可通过与 LKB1（编码丝、苏氨酸激酶，并直接磷酸化蛋白质产物以激活 AMPK）来抑制其活性，从而抑制 AMPK 介导的 p53 激活。

淋巴瘤和结直肠肿瘤

在淋巴瘤和结直肠肿瘤模型中，p53 的激活会破坏 天冬氨酸-天冬酰胺 稳态，并促使细胞衰老和周期停滞。缺氧条件下，天冬氨酸是肿瘤生长的限制因素。

缺氧会抑制电子传递链 (ETC)，影响能量和天冬氨酸的合成。研究了肿瘤细胞对线粒体 ETC 抑制剂的敏感性，发现对 ETC 抑制不敏感的肿瘤细胞通过 Asp/谷氨酸转运蛋白 SLC1A3 维持细胞内的Asp 浓度，这使肿瘤细胞具有生存优势。

膀胱癌

在另一项关于肿瘤代谢的研究中，发现当环境中缺乏氧气时，天冬氨酸合成是膀胱癌生长的限制因素。在膀胱癌细胞中，天冬氨酸细胞的渗透性差，阻碍了肿瘤细胞从环境中摄取天冬氨酸。虽然细胞对天冬酰胺的通透性高于天冬氨酸，但膀胱癌细胞中天冬酰胺酶的活性不足，无法将天冬酰胺转化为天冬氨酸。

使用豚鼠天冬酰胺酶 1 (gpASNase1) 促进肿瘤细胞中天冬酰胺转化为 Asp 后，肿瘤细胞的生长速度显著增加，表明 Asp 获取是 Asp 获取困难的肿瘤的内源性代谢限制。有人提出，Asp是体内某些肿瘤生长的内在限制，突破这一限制将促进肿瘤生长。

天冬氨酸-谷氨酸转运蛋白 SLC1A3 与 ETC 抑制剂的作用密切相关，并且 SLC1A3 位点在非神经胶质上皮肿瘤亚簇中扩增，从而对抗天冬氨酸限制。

乳腺癌

发现SLC1A3促进乳腺癌细胞对L-天冬酰胺酶（ASNase）的抵抗。而且，SLC1A3可以补充ASNase对天冬氨酸和谷氨酸的消耗，从而消除ASNase的抑制作用，促进肿瘤的发展。

此外，另一种氨基酸转运蛋白SLC25A22可以促进KRAS突变结直肠癌（CRC）细胞中天冬氨酸的合成，激活AMPK通路并减少氧化应激。

这些研究表明，AAT 是肿瘤代谢重编程的潜在靶标。目前正在测试的针对 AAT 的药物见（见后面的表格）。

实体瘤中的天冬氨酸代谢

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

天冬酰胺作为癌症治疗的新靶点受到广泛关注

报道指出乳腺癌中天冬酰胺合成酶（ASNS）的表达水平与转移复发密切相关，抑制ASNS或限制饮食天冬酰胺可以减少肿瘤转移。

非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌中，激活转录因子 4 (ATF4) 可以通过 KRAS 下游的 AKT 和 NRF2 改变氨基酸摄取并增加天冬酰胺合成。此外，将AKT抑制剂与细胞外天冬酰胺（ASN）消耗结合使用可以显著抑制肿瘤生长。

天冬酰胺在免疫细胞的生长和功能中发挥关键作用

发现CD8 + T细胞在CD8 + T细胞激活的早期阶段几乎不表达天冬酰胺合酶（ASNS），并且CD8 + T细胞的生长、激活和代谢重编程在天冬酰胺剥夺的情况下被破坏。

还证明，活化的 CD8 + T 细胞中的天冬酰胺水平增加，并与 SRC 家族酪氨酸激酶 LCK 结合，协助 LCK 在 Tyr394 和 505 处磷酸化，增强 LCK 活性和 T 细胞受体信号传导。

血液恶性肿瘤

天冬酰胺在血液恶性肿瘤中也发挥着关键作用。目前，细菌源性 L-天冬酰胺酶 (ASNase) 在儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 中的应用已显著提高了治愈率。然而，在实体瘤中，多项临床试验表明会出现药物相关的毒副作用，如胰腺炎、中性粒细胞减少和低蛋白血症。

这些毒副作用至少部分是由L-天冬酰胺酶中谷氨酰胺酶的协同活性引起的。基于提高L-天冬酰胺酶在血液恶性肿瘤中的疗效、扩大L-天冬酰胺酶的用途、减少副作用的目的，新一代L-天冬酰胺酶正在开发中。

临床试验中靶向氨基酸代谢的药物

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

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疾病中的天冬氨酸

免疫疾病

自身免疫性疾病中免疫细胞代谢异常可促进炎症细胞的趋化性和炎症因子的产生。

类风湿性关节炎：T细胞天冬氨酸的丰度降低↓↓

在类风湿性关节炎 (RA) 中，细胞因子肿瘤坏死因子 (TNF) 的过量产生是发病机制中的一个核心事件，而富含内质网 (ER) 的 T 细胞是发炎关节中 TNF 的主要释放者。

发现类风湿性关节炎（RA）T细胞中线粒体天冬氨酸（Asp）的丰度降低，从而抑制NAD ⁺周转，导致NAD ⁺/NADH 比值降低以及NAD⁺蛋白质的ADP核糖基化减少依赖。

类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病的治疗策略是使用抗体来阻断细胞因子或其受体。最新的小分子抑制剂是靶向 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂。这些治疗策略旨在阻断炎症途径的下游实践。然而，这些下游信号通路广泛分布在免疫细胞以外的细胞类型中，这会导致血栓形成等不良事件。因此，对自身免疫性疾病上游炎症的研究有助于从源头上预防疾病的发展。

神经系统疾病

天冬酰胺合成障碍是一种新发现的神经系统疾病，与染色体 7q2 上的 ASNS 基因突变有关。

自闭症：血清和脑脊液中天冬酰胺降低↓↓

自闭症谱系障碍（ASD）严重影响早期神经发育，导致智力障碍、发育迟缓、顽固性癫痫发作、进行性脑萎缩和呼吸系统缺陷。目前，该疾病中有一小部分人的血清和脑脊液中天冬酰胺水平可检测到降低，这阻碍了该测试用于初步筛查。由于血脑屏障的存在，天冬酰胺不会在大脑中积极积聚，因此大脑中 ASNS 活性的降低被认为是导致这种疾病的原因。

迄今为止，已报道了15种与ASD相关的突变，其中一些突变破坏了蛋白质结构，降低了ASNS的底物结合能力和催化效率。

例如，R49Q是位于N端结构域的谷氨酰胺 (Gln)结合袋中的突变，该突变不仅导致第二个β-折叠的氢键丢失，而且导致Gln的氢键丢失。此外，G289A和T337I突变位于C端结构域的ATP结合袋附近，G289A会引起与Ser293的空间冲突，而T337I会在蛋白质表面引起疏水斑并降低蛋白质溶解度。

补充天冬氨酸部分有效，需进一步研究

在治疗方面，膳食补充天冬氨酸并没有想象中那么有效，人为升高血液天冬氨酸可能会因竞争共转运蛋白而影响其他氨基酸的吸收。目前的治疗方法仅部分有效，需要进一步了解该疾病的机制来开发有效的药物。

03
谷氨酰胺 (Gln)

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谷氨酰胺（Gln）代谢

谷氨酰胺（Gln）是一种用于蛋白质合成的 α-氨基酸。它的结构与谷氨酸类似，但侧链的羧酸基团被酰胺取代。谷氨酰胺是从食物中获取的非必需氨基酸，也是消耗最多的氨基酸，参与合成所有非必需氨基酸 (NEAA) 和蛋白质。

哪里产生谷氨酰胺？

肌肉组织在人体内产生最多的谷氨酰胺，约占全部合成谷氨酰胺的90%。

大脑和肺部也能释放少量的谷氨酰胺。肝脏虽然也能合成谷氨酰胺，但其主要功能是调节从肠道吸收的大量谷氨酰胺。

哪里消耗谷氨酰胺？

肠道细胞、肾细胞、激活的免疫细胞和各种肿瘤细胞是谷氨酰胺最迫切的消耗者。

具体通路

谷氨酰胺通过氨基酸转运蛋白 ASCT2/SLC1A5 进入细胞，并通过涉及谷氨酰胺酶 (GLS) 的脱氨反应在线粒体中转化为谷氨酸。然后谷氨酸在谷氨酸脱氢酶（GDH）或谷氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶（TAs）的催化下产生α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG是TCA循环的中间产物。

在缺氧或线粒体功能障碍下，α-KG可通过异柠檬酸脱氢酶（IDH2）催化的羧化反应转化为柠檬酸，用于氨基酸和脂肪酸的合成以及还原剂NADPH的生产。

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谷氨酰胺与癌症

肿瘤细胞是谷氨酰胺的紧急消耗者。信号分子Akt、Ras和AMPK可以通过激活糖酵解引起Warburg效应来诱导乳酸产生，促使肿瘤细胞通过谷氨酰胺代谢来满足能量需求。

在各种肿瘤中，谷氨酰胺代谢受癌基因/抑癌基因（例如 c-Myc 和 p53）的调节。癌基因 c-Myc 通过 GLS 和 SLC1A5 基因的转录激活上调谷氨酰胺代谢。

GLS 驱动的谷氨酰胺代谢是前列腺癌 (PCa) 放疗耐受性的调节因子，并且 GLS 1 和 c-MYC（谷氨酰胺的关键调节因子）的高表达与接受治疗的前列腺癌患者的无进展生存期缩短显著相关与放射治疗。

谷氨酰胺代谢可以通过α-KG依赖性染色质双加氧酶维持前列腺癌干细胞（CSC）。抑制谷氨酰胺代谢可降低体内 CSC 群体的频率以及小鼠模型中肿瘤生长的速率。

结肠癌

在结肠癌中，谷氨酰胺剥夺刺激p53激活，促进天冬氨酸/谷氨酸转运蛋白SLC1A3的表达，从而促进谷氨酸、谷氨酰胺和核苷酸合成，维持电子传递链和三羧酸循环活性。

SLC1A3 的缺失会降低肿瘤细胞对谷氨酰胺饥饿的抵抗力并抑制肿瘤细胞的生长。此外，研究表明，高表达胱氨酸/谷氨酸抗转运蛋白SLC7A11/xCT的肿瘤细胞高度依赖谷氨酰胺代谢。

在缺乏胱氨酸等氨基酸的情况下，细胞通过通用控制非阻遏物 2 (GCN2) -真核起始因子 (eIF2a) 信号通路促进 ATF4 的翻译，从而促进参与氨基酸代谢和应激反应的基因转录，包括 SLC7A11，使细胞能够应对氨基酸饥饿。

肿瘤中的谷氨酰胺代谢

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

由于肿瘤细胞通过 SLC7A11 将细胞内的谷氨酸交换为细胞外的胱氨酸，细胞内的谷氨酸被消耗，导致细胞吸收更多的谷氨酰胺，并激活谷氨酰胺酶来补充细胞内的谷氨酸，使得 SLC7A11 高表达的细胞成为谷氨酰胺依赖型。

SLC7A11在三阴性乳腺癌、肺癌、胰腺导管腺癌、肾癌和肝癌中高表达

在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中，与其他乳腺癌细胞相比，SLC7A11 高表达的细胞消耗更多的谷氨酰胺，并且对谷氨酰胺饥饿更敏感。

研究发现，SLC7A11 的缺失对小鼠正常胰腺组织的发育没有影响，但会严重损害 KRAS 驱动的胰腺导管腺癌生长。

生理条件下 SLC7A11 的非必需性以及 SLC7A11 在肿瘤中的高表达使 SLC7A11 成为癌症治疗的有希望的靶标。

谷氨酰胺酶可将谷氨酰胺水解为谷氨酸，是谷氨酰胺代谢中的关键酶。

谷氨酰胺酶的表达具有组织特异性。谷氨酰胺酶在汇管周围肝细胞、肾上皮细胞和中枢神经系统中活跃表达，用于合成尿素和神经递质。

人类谷氨酰胺酶的四种异构体分为两种由 GLS1 编码的高活性肾谷氨酰胺酶类型和两种由 GLS2 编码的低活性肝谷氨酰胺酶类型。

不同肿瘤中GLS1和GLS2表达的异质性表明恶性肿瘤细胞对谷氨酰胺代谢的需求不同。发现肝癌细胞线粒体中氨基酸合成5样1（GCN5L1）的通用控制可以促进GLS1和GLS2异构体的乙酰化和失活，从而抑制mTORC1激活和细胞增殖。

卵巢透明细胞癌

在卵巢透明细胞癌 (OCCC) 中，谷氨酰胺酶抑制剂 CB-839 抑制 ARID1A（富含 AT 的相互作用结构域蛋白 1A）突变的 PDX 肿瘤生长。

肾细胞癌

一项针对晚期肾细胞癌 (RCC) 的随机、双盲、对照 II 期试验证明，谷氨酰胺酶抑制剂 telaglenastat (CB-839) 和 mTOR 抑制剂依维莫司 (TelaE) 联合使用具有协同抗癌作用，且患者耐受性良好既往接受过 TKI 治疗的患者。此外，与安慰剂加依维莫司 (PboE) 相比，TelaE 可以改善无进展生存期 (PFS)。

另一项 Ib 期临床试验也显示 TelaE 或 telaglenastat 联合卡博替尼 (TelaC) 治疗 RCC 具有良好的耐受性和临床活性。

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疾病中的谷氨酰胺

胰腺炎

补充谷氨酰胺降低重症死亡率，改善IBS，利于伤口愈合

谷氨酰胺可作为多种疾病的营养补充剂。多项荟萃分析发现，补充谷氨酰胺可以降低重症胰腺炎患者的死亡率、并发症发生率和总住院时间。

一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究表明，在低发酵低聚单糖和多元醇 (FODMAP) 饮食中补充谷氨酰胺可改善肠易激综合征 (IBS) 症状。

在促进伤口愈合方面，研究发现，补充精氨酸和谷氨酰胺对伤口愈合有积极影响，补充谷氨酰胺显著影响患者的氮平衡，减少住院时间和死亡率。

补充谷氨酰胺并没有显著影响烧伤患者的预后

在一项招募 1200 名患者的双盲、随机、安慰剂对照试验中，谷氨酰胺补充剂组的出院生存期为 40 天，而安慰剂组为 38 天。谷氨酰胺组的死亡率为 17.2%，与安慰剂组的 16.2% 没有显著差异，并且补充谷氨酰胺并没有减少住院时间。

在他们的研究中，表明了补充谷氨酰胺的益处和风险，而烧伤和其他疾病的临床试验却显示出相互矛盾的结果。

补充谷氨酰胺对各种疾病的益处和风险仍需要更多临床试验数据。

心血管疾病

在心血管疾病中，Myc 和 Myc 相关因子 X (Max) 上调肺动脉高压中的谷氨酰胺转运蛋白 SLC1A5 和 SLC7A5 以及线粒体苹果酸，从而促进谷氨酰胺分解诱导的右心室肥厚。

氧化应激下，谷氨酰胺显著下降

在氧化应激下，心肌细胞中的谷胱甘肽（GSH）水平下降 60-70%，谷氨酰胺、谷氨酸和 α-酮戊二酸（α-KG）水平也显著下降，同时将谷胱甘肽转化为谷胱甘肽的 GLS 酶活性显著降低。

调节葡萄糖稳定性的关键氨基酸

2 型糖尿病是心血管疾病发生的主要危险因素。糖尿病患者骨骼肌代谢失调会影响胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。研究发现，谷氨酰胺是调节葡萄糖稳定性和胰岛素敏感性的关键氨基酸，谷氨酰胺水平影响骨骼肌的炎症反应并调节胰岛素信号抑制剂适应性蛋白GRB10的表达。此外，谷氨酰胺的全身升高可改善肥胖小鼠模型中的胰岛素敏感性并恢复葡萄糖稳态。

补充谷氨酰胺——心脏保护的新希望

蒽环类抗生素阿霉素（DOX）是一种广泛应用于实体恶性肿瘤的抗肿瘤药物；然而，这种疗法可能因自由基和氧化应激而导致严重的心脏毒性。补充谷氨酰胺显著降低心脏脂质过氧化物水平，增加过氧化物酶和谷胱甘肽水平，保护 DOX 治疗的大鼠模型的心脏功能。

针对心脏谷氨酰胺代谢的药物正在开发中。冬凌农 (Ori) 是一种从植物冬凌草 (Hemsl.) 中提取的天然萜类化合物，在大鼠心肌损伤模型中，可提高心脏谷氨酰胺水平并抑制 ATP/ADP 比值下降，保护心肌细胞并减少梗塞面积。

严重急性呼吸道综合症

严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的病因。该疾病通过人与人之间的密切接触或感染者的呼吸道分泌物传播。

COVID-19：谷氨酰胺降低↓↓

COVID-19的危险因素包括心血管疾病和糖尿病，此类高危人群表现出谷氨酰胺、NAD ⁺水平低和透明质酸（HA）过量产生的共同代谢特征。

谷氨酰胺和 NAD +水平会导致 SIRT1 失调

SIRT1 是透明质酸合酶 2 (HAS2) 基因的关键负调节因子。这些代谢改变最终导致 HA 和纤溶酶原激活剂抑制剂 1 (PAI-1) 的过量产生以及 Tregs 和骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 群体的扩张。因此，谷氨酰胺缺乏导致了 COVID-19 高危人群的免疫功能障碍和 HA 过量产生。

HA可以通过PAI-1激活STAT3。由于 SIRT1、STAT3 和 O-GlcNacylation 失调，通过激活 HAS2 诱发透明质酸风暴。

谷氨酰胺消耗加剧

此外，尽管SARS-CoV-2疫苗显著减少了COVID-19病例，但SARS-CoV-2感染后细胞处于强烈的氧化应激条件下，从而促进谷氨酰胺的消耗以合成谷胱甘肽。这一过程加剧了高危人群的谷氨酰胺缺乏，并可能诱发代谢功能障碍。同时，它还能引起STAT3通路失活和PAI-1激活，导致部分人出现严重的COVID-19并发症。

补充谷氨酰胺降低患者严重程度

小型临床试验表明，补充谷氨酰胺可以降低 COVID-19 患者感染后的严重程度。然而，这部分研究需要扩大，以更准确地评估谷氨酰胺在治疗 COVID-19 中的价值。

04
精氨酸 (Arg)

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精氨酸，又称L-精氨酸，是蛋白质合成的原料，也是尿素和一氧化氮循环的中间产物。精氨酸被归类为条件必需氨基酸，其需求量取决于发育阶段和健康状况。

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精氨酸代谢

在人类中，小肠上皮细胞将谷氨酰胺和谷氨酸转化为瓜氨酸，然后通过循环系统转运至肾近端肾小管细胞，其中精氨酸由尿素循环中的精氨酸-琥珀酸合成酶和精氨酸-琥珀酸裂合酶合成。

当小肠和肾功能受损时，精氨酸合成就会受损，从而产生对精氨酸的饮食需求。在其他细胞类型中，瓜氨酸合成的精氨酸非常低，但当诱导型一氧化氮合酶 (NOS) 增加时，精氨酸合成会急剧增加。

在这些条件下，一氧化氮合成的副产物瓜氨酸可以通过精氨酸-瓜氨酸途径回收精氨酸。精氨酸对于细胞分裂、伤口愈合和免疫功能很重要。

蛋白质中的精氨酸可被 PAD 酶催化为瓜氨酸，这一过程称为瓜氨酸化，是正常免疫过程的一部分。另一种类型的翻译后修饰是精氨酸甲基转移酶 (PRMT) 的甲基化，其中精氨酸可以甲基化为单甲基化精氨酸或二甲基化精氨酸。

精氨酸甲基转移酶可分为以下三类：

• I 型PRMT（PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6 和 PRMT8）催化不对称二甲基精氨酸的产生；
• II 型 PRMT（PRMT5 和 PRMT9）催化对称二甲基精氨酸的形成；
• III 型 PRMT 是目前唯一已知的 PRMT7，仅产生单甲基精氨酸。

精氨酸甲基化通常发生在富含甘氨酸和精氨酸的“GAR基序”中。许多精氨酸甲基化蛋白质已被证明可以与 DNA 或 RNA 相互作用，并且精氨酸残基充当磷酸主链的重要氢供体。

此外，精氨酸甲基化还会影响各种细胞过程中涉及的蛋白质-蛋白质相互作用，例如蛋白质运输、信号转导和转录调节。

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精氨酸与癌症

正常细胞中的瓜氨酸和天冬氨酸可通过尿素循环中的精氨酸-琥珀酸合成酶 1 (ASS1) 和精氨酸-琥珀酸裂解酶 (ASL) 转化为精氨酸。

精氨酸琥珀酸合成酶 1 (ASS1) 转录抑制发生在各种肿瘤中，产生对外部精氨酸的依赖，并实现精氨酸剥夺疗法。

在GBM中使用精氨酸消耗剂聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶ADI-PEG20可以增加一氧化氮（NO）合成并产生细胞毒性过亚硝酸盐，增加肿瘤细胞对电离辐射的敏感性，显著增强放疗对GBM的效果。

精氨酸剥夺促进HCC细胞中GCN2依赖性周期停滞，而精氨酸剥夺HCC细胞中GCN2的抑制促进细胞衰老并增加衰老化合物的功效。

Ass 缺陷的前列腺癌和胰腺癌也被证明对 ADI-PEG20 敏感，而 ADI-PEG20 通过诱导自噬和细胞凋亡来促进细胞死亡。

肿瘤细胞中的精氨酸代谢

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

精氨酸耗竭可以增加肝细胞癌细胞中GCN2的磷酸化水平，激活GCN，增加SLC7A11的表达水平，增加精氨酸的摄取。

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精氨酸与疾病

伤口愈合

在伤口愈合过程中，精氨酸通过精氨酸-NO途径参与炎症因子的反应。此外，精氨酸酶降解精氨酸产生的鸟氨酸和尿素在此过程中是必需的，并且在胶原蛋白和多胺的合成中具有关键作用。

精氨酸可以通过 GPRC6A-ERK1/2 和 PI3K/Akt 信号通路促进成纤维细胞增殖。

精氨酸调节免疫

精氨酸可以在炎症早期阶段增加单核细胞迁移和外周血中促炎因子的产生；在炎症后期，精氨酸还可以抑制免疫细胞的活性，调节免疫状态。总之，精氨酸及其代谢物对于伤口愈合至关重要，并参与伤口愈合的多个阶段，包括胶原蛋白形成、细胞增殖和免疫调节。

补充精氨酸有助于各种伤口愈合

膳食补充精氨酸是最方便的方法，对伤口愈合有多种好处。补充精氨酸可以增强人体 DNA 的合成。在结肠炎模型中，精氨酸补充剂可抑制炎症因子和趋化因子的表达，抑制炎症反应，促进受损组织的修复。

遭受创伤/失血性休克的患者由于胶原蛋白合成减少而难以实现伤口愈合。相反，补充精氨酸可以显著缓解上述问题并增加伤口强度。

糖尿病伤口愈合过程中，补充精氨酸可以逆转NO合成不足的情况，恢复受损组织中NO的浓度，促进伤口愈合。精氨酸也被用来降低压疮的风险，在压疮（褥疮）高风险患者中补充精氨酸可以显著加速压疮愈合。

阿尔茨海默病（AD）

阿尔茨海默病 (AD) 的特征是由淀粉样蛋白-β 和磷酸化 tau 沉积引起的老年斑和神经原纤维缠结 (NFT)。

精氨酸治疗改善阿尔茨海默病

晚期糖基化终末产物 (AGE) 会修饰蛋白质，导致其功能障碍。AMPK-γ 亚基的糖基化会抑制 AMPK 功能，精氨酸治疗可保护 AMPK-γ 免受糖基化并增加阿尔茨海默病小鼠模型中的 AMPK 磷酸化，从而改善阿尔茨海默病。

与其他药物联合使用，改善认知

在轻度阿尔茨海默病 /认知障碍 (MCI) 患者中，联合使用 L-精氨酸、HMG-CoA 抑制剂辛伐他汀和四氢生物蝶呤可增强内皮一氧化氮合酶 (eNOS) 通路，从而适度增加脑血流量并改善认知。

此外，据报道PRMT4催化的不对称二甲基精氨酸（ADMA）作为配体与NOS结合，导致NOS功能障碍，导致脑血流量减少，加重阿尔茨海默病，通过抑制PRMT4可以逆转这种情况。

肺部疾病

哮喘是一种多变的、反复发作的、长期的呼吸道炎症性疾病。精氨酸和一氧化氮代谢失衡与哮喘的病理生理学有关。

哮喘：精氨酸水平显著降低↓↓

对哮喘儿童血浆代谢质谱分析显示，与非哮喘易感组相比，哮喘易感组的精氨酸（Arg）、赖氨酸（Lys）和蛋氨酸（Met）水平显著降低。

还显示，哮喘和阻塞性睡眠患者的血清不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 浓度显著增加，一氧化氮合酶 (NOS) 抑制增强，精氨酸分解代谢增强，鸟氨酸 (Orn) 和脯氨酸 (Pro) 水平增加，以及精氨酸/鸟氨酸比值降低呼吸暂停（OSA）。

在标记的哮喘药物中添加 L-精氨酸并不能显著减少哮喘发作

这可能是由于 IL-4 和 IL-13 诱导的精氨酸酶活性显著增加，以及过敏原刺激的肺部下游产物腐胺显著增加。

在肥胖哮喘患者的药物中添加 L-瓜氨酸（L-精氨酸循环和 NO 合成的前体），可能有助于控制哮喘并改善 NO 排泄分数 (FeNO) 水平。

心血管疾病

不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 升高↑↑

患有高胆固醇血症和血管疾病的患者通常会出现不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 升高，这与 NO 合成受损和内皮功能障碍的早期标志物有关。

ADMA 是一种内源性一氧化氮合酶 (NOS) 抑制剂，可显著减少血管舒张剂 NO 的合成，导致心血管疾病的发生。

PRMT1是催化ADMA的主要酶。它通过调节心肌肌动蛋白启动子区域的组蛋白甲基化修饰来调节基因激活。PRMT1的消融可以下调心肌素等收缩基因的表达，并显著降低主动脉的收缩力和血管平滑肌细胞（VSMC）的牵引力。

PRMTs的异常活性导致ADMA和MMA增加，从而增加心血管疾病的风险。

针对 PRMT 的抑制剂正在开发和实验测试中。精氨酸（Arg）甲基化酶抑制剂 (AMI) 是对称磺化尿素，可特异性抑制 PRMT 活性，并在大鼠模型中抑制环氧合酶 2 (COX-2) 表达并抑制炎症。

05
蛋氨酸（Met）

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蛋氨酸代谢

蛋氨酸（Met）是一种必需氨基酸，也是其他氨基酸的前体，例如半胱氨酸 (Cys) 和牛磺酸，以及 S-腺苷-L-甲硫氨酸 (SAM) 和谷胱甘肽 (GSH)。蛋氨酸生物合成的骨架主要来自天冬氨酸。

在分解代谢中，蛋氨酸被蛋氨酸腺苷转移酶 (MAT) 催化为 SAM。作为甲基供体，SAM 参与各种甲基转移反应，并在反应中转化为 S-腺苷高半胱氨酸 (SAH)。蛋氨酸可以增加细胞内谷胱甘肽的浓度，促进细胞氧化还原调节，并通过与氧化代谢物结合来保护细胞。

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蛋氨酸与癌症

蛋氨酸作为一种必需氨基酸，在肿瘤的生长和代谢中具有重要作用。除外源供应外，蛋氨酸补救途径是唯一的蛋氨酸来源。该途径需要甲基腺苷磷酸化酶 (MTAP) 和 蛋氨酸合酶 (MS) 的活性。

MTAP 位于肿瘤抑制因子细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2 A (CDNK2A) 的外围，这两个基因的共同缺失发生在约 15% 的癌症中，导致高度侵袭性肿瘤且预后不良。这些酶在恶性肿瘤中常常下调，导致细胞对外部环境中蛋氨酸摄入的强烈依赖。

肿瘤细胞中的蛋氨酸代谢

doi: 10.1038/s41392-023-01569-3

肿瘤细胞竞争消耗蛋氨酸→T细胞蛋氨酸缺乏

肿瘤细胞可以通过SLC43A2的高表达来增加蛋氨酸的摄入，竞争性消耗环境中的蛋氨酸，导致T细胞蛋氨酸缺乏。T细胞蛋氨酸限制可抑制细胞内正常甲基化，导致STAT5基因转录受阻，影响T细胞存活和功能。另一方面，蛋氨酸代谢抑制 PD-L1 和 T 细胞激活的 V 结构域 Ig 抑制因子 (VISTA) 免疫检查点翻译。

由于其在甲基化中的核心作用，蛋氨酸被认为是由 10-11 易位 (TET)、异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 蛋白、甲基转移酶和其他表型修饰剂驱动的肿瘤治疗的候选靶点。

无蛋氨酸饮食的抗肿瘤作用，抑制肿瘤免疫逃逸

无蛋氨酸饮食的抗肿瘤作用首次在患有 Walker-256 肉瘤的 Sprague-Dawley 大鼠中被报道。

Met限制饮食可以减少肿瘤细胞中的N6-甲基腺苷（m6A）甲基化和免疫检查点翻译，例如PD-L1和T细胞激活的V域Ig抑制因子（VISTA）。

此外，它还能增加肿瘤浸润CD8 + T细胞的数量，从而抑制肿瘤免疫逃逸。补充蛋氨酸或抑制肿瘤细胞中SLC43A2的表达可以逆转上述T细胞功能抑制，激活肿瘤免疫。

这些研究表明，蛋氨酸限制不仅抑制肿瘤细胞代谢，还涉及免疫细胞，并且肿瘤细胞本身具有复杂的优先途径来调节蛋氨酸代谢。因此，应针对肿瘤细胞蛋氨酸代谢开发更精准、更有针对性的治疗方法。

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疾病中的蛋氨酸

脂肪肝疾病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种由于代谢途径异常导致甘油三酯（TG）在肝脏积聚而引起的疾病。肥胖和2 型糖尿病是 NAFLD 的重要危险因素。

高脂饮食、蛋氨酸和胆碱缺乏饮食（MCD）可以模拟人类疾病的组织学和代谢异常，通常用于建立NAFLD小鼠模型。

非酒精性脂肪性肝病早期，蛋氨酸水平降低↓↓

在评估两种方法构建NALFD/NASH模型的差异时发现，MCD饮食可在2-4周内自发导致肝纤维化，并显著影响肝纤维化途径相关基因的表达。高脂饮食的这种作用直到胰岛素抵抗后 24 周才观察到，从而减少了肝纤维化。

临床数据显示，NAFLD 早期阶段蛋氨酸水平降低，且较高的蛋氨酸摄入量与纤维化风险呈负相关。甲基供体补充通过激活 AMPK 信号通路增加脂肪酸消耗来减少肝脏脂肪积累。

肾脏疾病

常染色体显性多囊肾病：蛋氨酸水平升高↑↑

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种常见的单基因疾病，其特征是肾囊肿增大。在ADPKD模型中，蛋氨酸（Met）和SAM的水平升高，从而诱导Mettl3的表达。

Mettl3 可以增加 c-Myc 和 Avpr2 mRNA 修饰，激活 c-Myc 和 cAMP 通路，并加速囊肿生长。限制蛋氨酸饮食可能会减缓常染色体显性多囊肾病的进展。

在蛋氨酸限制 (MR) 小鼠损伤模型中，肾损伤标志物簇蛋白和胱抑素 c 显著下降。与正常喂养模型相比，MR模型中Emr1、Nos2、Tnfa等肾脏炎症基因下调，嗜碱性粒细胞聚集程度较低。

糖尿病

2 型糖尿病：循环蛋氨酸水平升高 ↑↑

糖尿病肾病：循环蛋氨酸水平升高 ↑↑

在2 型糖尿病和糖尿病肾病 (DKD) 中可以检测到循环蛋氨酸、乙酰天冬氨酸和天冬酰胺水平升高。此外，循环蛋氨酸（Met）水平升高可用于预测患糖尿病的风险。

蛋氨酸代谢调节 Cys 和内源性硫化氢 (H₂S) 水平。H₂S 抑制胰腺 β 细胞中葡萄糖诱导的胰岛素释放和脂肪组织中胰岛素刺激的葡萄糖摄取。

胱硫醚γ-裂解酶（CSE）是H₂S合成中的关键酶，CSE抑制剂的使用会增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取。

总之，蛋氨酸限制 (MR) 可以通过干扰葡萄糖稳态、增加胰岛素敏感性和炎症反应来缓解糖尿病。

结论和未来展望

氨基酸水平和代谢影响多个层面的细胞代谢和许多细胞过程，从蛋白质合成到表观遗传调控。这些生理过程与维持细胞稳态和正常功能密切相关。因此，氨基酸代谢异常可能导致疾病的发展。

综上，一些肿瘤病人比如，肝硬化、肺癌、乳腺癌、食管癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、头颈部肿瘤等病人血浆中氨基酸浓度与健康人血浆中氨基酸浓度相比表现出异常，对氨基酸代谢变化的分析可以用来辅助诊断疾病。氨基酸代谢的改变对肿瘤细胞及肿瘤免疫微环境有着显著影响。肿瘤细胞通常依赖于外源氨基酸的供应，相对于肿瘤细胞，正常细胞对氨基酸的需求较低，干扰氨基酸的可获得性，通过氨基酸消耗疗法来诱导癌细胞凋亡也是近年来备受瞩目的研究热点之一。

支链氨基酸在肿瘤和代谢疾病中起重要作用，但不同肿瘤之间对支链氨基酸的需求存在差异。支链氨基酸代谢对促炎CD4+和CD8+T细胞以及免疫抑制调节性Treg细胞的功能同样重要，Treg细胞在代谢性疾病、肝脏和肾脏疾病中发挥着关键作用。

天冬氨酸在某些肿瘤生长中是一个内在的限制因素，其转化依赖于天冬酰胺酶的活性。转氨产物天冬酰胺比天冬氨酸更具渗透性。然而，膀胱癌细胞缺乏天冬酰胺酶，导致转化为天冬氨酸的功能障碍。SLC1A3在某些实体瘤中高表达，可能为解决天冬氨酸酶耐药提供解决方案。

谷氨酰胺在肠、肾、免疫和肿瘤细胞中广泛消耗，与癌基因c-Myc和STAT3有关。SLC7A11在多种癌症中显著高表达，可作为有前景的靶标。GLS是肾小管氨基酰胺代谢的关键酶，CB-839是其抑制剂，显示出良好的抗肿瘤活性。

精氨酸调节免疫，缺乏ASS1的细胞对精氨酸具有依赖性。精氨酸甲基转移酶（PRMT）在肿瘤发生发展中的调节作用也受到广泛关注，多种 PRMT 抑制剂表现出良好的抗肿瘤活性。

蛋氨酸作为必需氨基酸的地位及其在转甲基化过程中的作用注定了细胞对蛋氨酸代谢的依赖。甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 基因缺失在一些实体瘤中发生，针对缺乏MTAP的肿瘤细胞的治疗策略是抑制蛋氨酸代谢途径中的关键酶MAT2A。蛋氨酸限制饮食可以抑制肿瘤免疫逃逸。

但是，氨基酸代谢靶向治疗面临挑战，血液氨基酸代谢是一个复杂的生物过程，涉及多个代谢途径和相互作用。因此，准确评估血清氨基酸水平对于疾病筛查和治疗有主要的意义。同时，目前血清各类氨基酸测定方法，一般是空腹抽取这增加了检测的复杂性。而且检查前一周熬夜、饮酒、劳累、服药、情绪抑郁以及进食油腻食物等都会影响氨基酸的评估。

肠道菌群在蛋白质和氨基酸代谢中扮演着重要的角色。通过评估肠道菌群的组成和功能，可以更从另外一个维度了解氨基酸代谢的状态。

一些研究发现，通过调节肠道菌群可以影响氨基酸代谢和相关疾病的进展。通过了解个体的肠道菌群状态，可以针对性地选择合适的综合治疗方法，如益生菌、益生元和饮食干预，以优化氨基酸代谢和减少治疗的不良副作用，比如抗体来阻断细胞因子或其受体导致的血栓形成等不良事件。

除本文常见的20种蛋白质氨基酸外，还包括在各个代谢途径中较为重要的氨基酸及短肽，比如牛磺酸、γ-氨基丁酸（GABA）、肌酸、肌肽等。它们在某些方面对人体的重要作用一样不比蛋白质氨基酸逊色，后续我们再和大家分享。

主要参考文献：

Ling ZN, Jiang YF, Ru JN, Lu JH, Ding B, Wu J. Amino acid metabolism in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2023 Sep 13;8(1):345. 

肠道菌群与蛋白质代谢

谷禾健康

↑出现以上症状，可能是身体缺乏蛋白质的信号。

★ 蛋白质有多重要？

蛋白质不仅是构建人体组织的主要原料，而且对新陈代谢至关重要。膳食蛋白质及其代谢产物氨基酸是人类的必需营养素。

蛋白质提供能量，调节代谢；我们的皮肤、骨骼、毛发都有它的参与；当然免疫系统也少不了它。

★ 肠道菌群参与蛋白质代谢

肠道微生物群介导蛋白质代谢和宿主免疫反应之间的相互作用，在代谢过程中发挥重要作用。

小肠细菌能代谢部分氨基酸，进而影响宿主整体氨基酸的代谢。大肠拥有更丰富的菌群和更长的蠕动时间。

一方面，进入大肠的氮营养素会影响大肠菌群的代谢和群落结构；另一方面，大肠菌群也能广泛参与氮营养素的代谢与利用，生成许多代谢产物，进而影响人体健康。

因此，本文详细讨论蛋白质对人体的影响，肠道菌群与蛋白质的相互作用，肠道微生物群代谢产物的影响，文末有人体对蛋白质的需求量及相关食物补充说明。

我们先来看一下蛋白质的消化分解过程。

蛋白质的消化分解

小肠上皮细胞消化膳食蛋白质，然后吸收氨基酸和肽是一个高效的过程。高可消化的蛋白质可能部分逃脱小肠的消化，大量的含氮物质可能从小肠转移到大肠。未消化的蛋白质和多肽通过肠道微生物和残留的胰腺蛋白酶进行蛋白水解，产生大量的微生物代谢物。

胃肠道中的蛋白质分解代谢物

Zhao J, et al., Curr Protein Pept Sci. 2019

这些微生物代谢物中有些是中间产物，有些是最终产物。大量的最终产物主要是短链脂肪酸、氨、多胺、硫化氢、酚类和吲哚类化合物。

这些细菌代谢物中的一些可以被运输到结肠细胞，并根据其在腔内的浓度对这些上皮细胞产生有益或有害的影响。一些细菌代谢产物被输送到门脉血，对肝脏和周围器官组织产生各种生理作用（这些代谢物在健康中发挥的作用详见本文后面章节）。

肠道微生物群在膳食蛋白质分解代谢中作用

宿主饮食对肠道微生物群的分布和活性有很大影响。膳食蛋白质或氨基酸调节可作为调节发酵细菌的一种方法。

在研究不同动物蛋白质来源（牛肉、鸡肉和鱼类）对人类粪便微生物群的影响的研究中，与牛肉蛋白孵育2天后，产气荚膜梭菌的数量显著增加，双歧杆菌的数量显著减少。

微生物分泌的酶直接降解分解蛋白

肠道微生物群在促进氨基酸调节以及氨基酸消化和吸收过程中的分泌方面起着至关重要的作用。

蛋白质的转换主要发生在肠道中，结肠细菌降解内源性或外源性蛋白质的效率较高。

拟杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)在蛋白质水解过程中发挥着重要作用。

粪便微生物群与结肠微生物群具有不同的蛋白水解活性。粪便微生物的活性仅在球状蛋白质的蛋白质水解方面较高。

发酵过程中，复杂蛋白质首先被各种细菌肽酶、蛋白酶和内肽酶切割，释放出游离氨基酸和短肽。氨基酸和短肽然后进行发酵。蛋白质发酵产生支链脂肪酸（2-甲基丁酸酯、异丁酸酯、异戊酸酯）、有机酸、气体（H₂和CO₂）以及微量酚、胺、吲哚和氨。

Yadav M, et al., Arch Microbiol. 2018

肠道微生物参与氨基酸代谢

一些菌群可能在肠道中的氨基酸代谢中发挥重要作用，例如梭杆菌属、拟杆菌属和韦荣球菌，Megasphaera elsdenii, Selenomonas ruminantium.

肠道内的梭菌属细菌（赖氨酸或脯氨酸利用的基础细菌）是氨基酸发酵的关键驱动因素，而消化链球菌属细菌是谷氨酸或色氨酸利用的关键驱动因素。

其他例如瘤胃细菌，Selenomonas ruminantium, Megasphaera elsdenii, Prevotella ruminicola, Misuokella multiacidas, Butyrivibrio fibrisolvens, Streptococcus bovis等含有极为活跃的二肽基肽酶和二肽酶。

微生物从头合成氨基酸

肠道微生物群在产生氨基酸方面也起着关键作用，这包括从头生物合成。

例如，一些体外研究项目表明，瘤胃细菌种类，如Streptococcus bovis，Selenomonas ruminantium， Prevotella bryantii，在生理肽浓度存在的情况下参与氨基酸的从头合成。

Lin R, et al., Amino Acids. 2017

体内研究还表明，微生物衍生的赖氨酸（一种必需氨基酸）被吸收并并入宿主蛋白质。在无菌和常规化大鼠体内，将15NH₄CL中的15N并入赖氨酸的比较表明，检测到的所有15N赖氨酸均来自微生物来源。在后续研究中，这些研究人员确定约75%的微生物15N标记的赖氨酸被小肠吸收。

此外，其他体内研究项目表明，微生物衍生的赖氨酸被吸收并整合到宿主蛋白质中。与动物研究相一致，六名健康男性的样本以15NH₄Cl的形式口服15N与标记肠道微生物来源的微生物蛋白和苏氨酸有关，这些微生物来源存在于活体门静脉血流中。

对18岁以上的人样本进行了检查，这些人被提供了氮充足的饮食，并发现微生物衍生的赖氨酸和苏氨酸对游离血浆赖氨酸和苏氨酸库有显著贡献。

此外，Gill等人报告说，大肠中微生物群的富集是通过与必需氨基酸（EAA）生物合成相关的基因进行的，该生物合成基于人血浆池产生的前体。

蛋白质或氨基酸摄入对肠道微生物的影响

膳食蛋白质是均衡饮食的重要组成部分。人类无法合成多种氨基酸，因此这些氨基酸必须从食物中获取以维持健康。胃肠道微生物群组成和功能的差异可能是由于膳食蛋白质的变化。

进入结肠的蛋白质量和尿液中检测到的发酵代谢物量取决于蛋白质的消化率，蛋白质消化由蛋白质水平和来源的共同作用决定。

当进展到结肠的远端部分时，碳水化合物被消耗，pH值增加，蛋白质发酵变得更加有效。在消化过程中，蛋白质摄入量的增加总是与消化率的相对降低有关，通常会导致更多可发酵的大量营养物质进入结肠。

不同形式蛋白对肠道微生物群影响不同

蛋白质来源主要来自植物或动物来源，每种类型都具有独特的消化率和不同的降解模式，具体取决于所涉及的微生物。结肠中的细菌属参与蛋白质代谢，主要包括可能致病的拟杆菌属、大肠杆菌属和梭菌属。抑制这些潜在病原体通常与通过减少肠毒素和有害微生物代谢物的释放来恢复微生态系统平衡有关。

考虑到蛋白质来源在消化中的作用，动物来源的蛋白质，如乳品和动物蛋白的消化率普遍高于植物蛋白。然而，酪蛋白的热分解显著降低了蛋白质的消化率，增加了蛋白质的发酵程度。下面就详细来看蛋白质来源如何调节肠道微生物群。

植物蛋白

与动物蛋白相比，植物蛋白通常具有较低的蛋白质消化率，因为植物细胞壁不能消化。大豆和花生蛋白都在调节肠道有益细菌组成方面有积极的作用。

添加20%花生蛋白的饲粮改变了大鼠肠道菌群多样性，增加了双歧杆菌，降低了肠杆菌和产气荚膜梭菌的数量。增加的双歧杆菌有助于产生更多的微生物代谢物，包括乙酸和乳酸，导致肠道pH值降低，抑制有毒代谢物，如胺和苯并吡咯。

大豆已被广泛应用于人类和动物，它可以改变肠道微生物的组成，增加了埃希氏杆菌属和丙酸杆菌。系统发育分析显示，埃希氏杆菌属与志贺菌的同源性最高，两者都能在不损害肠道黏膜的情况下调节盐和水的代谢。但大豆中含有的抗营养因子会对生产性能产生负面影响，限制了其在非反刍动物中的应用。

植物蛋白被用于动物饲料行业，因为它的价格普遍低于动物蛋白，并且在食品安全方面具有一些优势。

动物蛋白

与植物蛋白相比，动物蛋白对于牲畜来说是高度易消化的。酪蛋白、脱脂奶粉和鱼粉通常用作猪的饲料，它们可以被消化成丰富的蛋白质底物并在到达大肠之前被吸收。这些动物蛋白的代谢特性有利于宿主健康，特别是，对环境应激导致仔猪断奶后腹泻的预防作用及一些植物蛋白中的抗营养因子。

酪蛋白可以被近端肠道中的宿主酶消化，从而减少大肠中细菌的降解。具体而言，酪蛋白可以增加乳杆菌和双歧杆菌，并减少粪便中葡萄球菌、大肠菌群和链球菌的数量。此外，酪蛋白可以调节直肠真杆菌和Marvinbryantia formatexigens的减少。

补充脱脂干牛奶可以增加总厌氧菌和需氧菌，而膳食鱼粉可以减少需氧菌，包括大肠菌群，并增加厌氧菌的数量，如乳酸杆菌属。

此外，动物蛋白的特点是 短链脂肪酸减少，肠道 pH 值和氨浓度增加。

显然，蛋白质来源对肠道微生物群的影响并不一致，需要更多的研究来评估不同蛋白质类型对蛋白质消化率和代谢以及肠道微生物群组成的影响。

蛋白质摄入量与肠道菌群

膳食蛋白质的浓度是影响蛋白质发酵和肠道微生物组成的主要因素。

更高的水平和未消化的蛋白质会导致致病微生物的增加，从而增加代谢疾病的风险。

Zhao J, et al., Curr Protein Pept Sci. 2019

未被小肠吸收的残留含氮化合物将被转移到远端肠道，并被该位置微生物代谢。微生物代谢物的数量和种类均受膳食蛋白质摄入量的影响。

有些微生物代谢物是有毒的，例如硫化氢、氨和吲哚化合物，并可能对宿主健康产生负面影响。有些代谢物是参与宿主各种生理过程的生物活性分子。

此外，由于肠道微生态系统的稳态破坏和有益菌的减少，高浓度的蛋白质补充会导致潜在病原体数量增加。膳食蛋白质改变的肠道微生物群，通过调节肠道屏障功能、肠道运动和免疫系统来影响宿主代谢。

结肠中过量蛋白质发酵影响肠道微生物群变化

未消化蛋白质的增加与蛋白质摄入水平高、蛋白质消化率相对降低和氨基酸组成不平衡有关。结肠中多余蛋白质的降解始于细菌蛋白酶和肽酶将蛋白质水解成较小的肽和氨基酸。这些含氮化合物会影响肠道微生物群，尤其是结肠。

稍低蛋白浓度有助于减少大肠杆菌，但蛋白浓度过低会增加潜在致病菌

相对低浓度的膳食蛋白质会减少致病菌增殖的底物量。例如，人类饮食中低浓度的蛋白质导致粘膜表面的大肠杆菌群落减少。在较低蛋白质条件下肠道微生物的变化会产生毒性较小的含氮细菌代谢物，例如多胺。

然而，当饮食中蛋白质的浓度过低而不能满足宿主的基本需要时，就会增加潜在病原体的丰度，减少有益菌的数量。

具体来看一项关于蛋白浓度变化对肠道菌群影响的研究。

断奶动物

蛋白水平适量：

当断奶动物饲喂100-200g/kg的膳食蛋白质时，粪便中需氧菌和厌氧菌的数量会增加，这些蛋白质水平会导致肠道中乳酸杆菌的增加以及大肠菌群和葡萄球菌的减少。

蛋白水平过高：

然而，当膳食蛋白质水平大于 200 g/kg 时，致病菌数量会增加，例如大肠菌群、链球菌和芽孢杆菌。

蛋白水平过低：

低浓度的膳食蛋白质会减少产丁酸菌（这些菌群是抗癌和其他肠道疾病的抗炎剂），包括乳酸杆菌、双歧杆菌、saccharolytic（糖酵解菌）。

成年动物

成年动物中，在蛋白质水平的微小变化下，肠道微生物群相对稳健。例如，当成年动物分别用 190 g/kg 和 150 g/kg 蛋白质喂养时，粪便样本中的细菌数量几乎没有差异。

在成年动物中，只有当蛋白质水平发生重大变化时，才能观察到微生物群的变化。

低蛋白饮食还与低浓度的氨、血浆尿素氮和回肠食糜中的短链脂肪酸含量有关。肠道中的氨不是来自宿主脲酶活性，而是来自蛋白水解和微生物活动。因此，回肠食糜中低浓度的氨可能表明蛋白质代谢降低。

蛋白质发酵产物对肠道微生物的影响

大部分膳食蛋白质在小肠中消化，但蛋白质摄入过多会导致结肠输入量增加。结肠中多余蛋白质的降解始于蛋白质被细菌蛋白酶和肽酶水解成更小的肽和AA，这些蛋白酶和肽酶在中性至碱性pH下更为活跃。这些残余蛋白质不仅提高了肠道pH值，而且还可供结肠微生物进一步代谢。

然而，碱性pH有利于病原体增殖，对肠道健康不利。此外，由于向肠道微生物群过量供应膳食蛋白质而导致的蛋白质发酵也被视为肠道疾病发展的一个因素。

虽然有报道称结肠蛋白输注过多会产生有害影响，仍有一些争议，但似乎较低量的蛋白到达远端肠道可能会降低腹泻的发生率，并抑制病原菌的增殖，特别是在应激情况下，如感染高压。

蛋白质的发酵通常与蛋白质发酵细菌以及潜在致病菌的生长有关。通过培养基分析，至少拟杆菌属和丙酸杆菌以及各种杆菌被鉴定为蛋白水解细菌，其中一些细菌的基因组中携带丝氨酸和其他蛋白酶的基因。

氨基酸为细菌提供代谢底物

饮食和内源性来源的蛋白质和氨基酸对于肠道微生物群的生长和存活是必要。

蛋白质水解后，释放的肽和氨基酸被宿主和胃肠道中的细菌用于各种代谢活动，虽然一些细菌缺乏使用细胞外氨基酸的特定转运体。

胃肠道中许多细菌的理想氮源是氨基酸和NH3，可能是因为它们缺乏必要的肽转运蛋白。然而，如瘤胃前置杆菌等细菌利用肽作为氮的唯一来源。这些肽最初被输送到瘤胃前置杆菌的细胞中，然后直接使用或水解成FAAs。通常，肽、氨基酸和NH3可用于细菌细胞成分的生产或通过各种途径分解代谢。这些过程可能对身体产生有利或不利的影响。

蛋白质摄入与肠道屏障

肠道是一个具有高度蛋白水解活性的部位，主要由微生物群介导。这些蛋白水解代谢物以及肠道微生物（可通过蛋白质水平改变）通过调节紧密连接蛋白和Zonulin在调节肠粘膜屏障中发挥重要作用。

Ma N, et al., Curr Protein Pept Sci. 2017

肠道微生物通过调节紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来影响肠道上皮屏障。研究表明，在高蛋白饮食(HPD)中增加双歧杆菌可有效缓解结肠上皮细胞膜屈曲，上调ZO-1表达，有利于紧密连接修复。

相反，低蛋白饮食(low-protein diet, LPD)或正常蛋白饲粮(normalprotein diet, NPD)通过降低肠上皮通透性，降低大肠杆菌水平，从而上调ZO-1的表达。抑制大肠杆菌生长也可上调ZO-2的表达，从而保护肠上皮细胞，修复上皮屏障。

连蛋白Zonulin是唯一已知的细胞间紧密连接的生理调节剂，可能是微生物群和紧密连接蛋白之间的一种可能的调节剂。

Zonulin可逆且快速地调节肠道通透性，其在遗传易感个体中的上调可能导致免疫介导的疾病。其释放将由细菌数量的变化触发。

在上皮细胞中结合其受体后，该复合物导致紧密连接的开放并增加肠道通透性。

研究人员选择了4种细菌菌株作为兴奋剂，包括3种大肠杆菌菌株和1种沙门氏菌菌株，它们都是病原体，HPD增加。它们都释放了Zonulin并改变了细胞旁通透性。同时，观察到ZO-1从紧密连接复合物重新分布到细胞单层。

此外，不同的细菌会导致不同水平的Zonulin分泌，这会在不同程度上改变肠道屏障功能，反映微生物和肠道之间的急性调节。

氨基酸不均衡会诱发肠道问题

膳食蛋白质中的氨基酸可通过调节肠道微生物群组成间接影响肠道形态。此前有研究报道，低赖氨酸玉米蛋白会导致肠道绒毛高度降低，隐窝深度加深，提示肠道黏膜的损伤是由于饲粮中氨基酸比例失衡所致。

小肠上皮细胞可将氨基酸和其他营养物质吸收到血液和器官中，营养不良对肠道微生物群的干扰和影响可能导致肠道形态受损。

断奶时观察到的腹泻可以通过低蛋白质水平和平衡氨基酸组成来缓解。然而，饮食中氨基酸的不平衡可能损害肠道形态，增加腹泻风险。因此，饮食中氨基酸失衡会抑制蛋白质吸收，导致肠上皮增生。

注意蛋白过敏或不耐受诱发的肠道问题

大豆中的粗蛋白质相对较高，约为40%，主要由球蛋白组成，球蛋白由伴大豆球蛋白和大豆球蛋白组成。这些球蛋白具有免疫原性和热稳定性。

大豆蛋白补充剂中抗原复合物的形成，如大豆球蛋白、β-伴大豆球蛋白和免疫球蛋白抗体，可能是刺激过敏反应和腹泻的原因。大部分膳食蛋白质在消化后降解为肽和氨基酸。

然而，还有一种可能性是，其他分子如一种抗营养因子，可以通过肠上皮细胞进入血液和淋巴。大豆中具有抗原活性的抗营养因子可刺激宿主的免疫应答。

免疫反应由具有IgE分泌的T淋巴细胞介导，其对肠道形态具有负面影响，导致绒毛损伤和隐窝细胞增殖。

此外，上皮细胞中消化酶活性的降低可能与吸收功能失调和肠道微生物群组成多样性减少有关。

由于其抗原性，膳食大豆蛋白可能有利于病原体增殖，这些抗原也可能是对粪便微生物群一致性产生不利影响的因素。

对大豆蛋白的超敏反应可能导致对病原体过度生长的更高易感性，主要包括蛋白质代谢细菌以及肠致病性大肠杆菌。

大豆蛋白和其他植物蛋白通常含有抗营养因子，包括可溶性非淀粉多糖含量升高，可能增加断奶仔猪腹泻的发生率。

在大豆蛋白质代谢过程中，会产生各种毒素，如组胺、尸碱和腐胺，这些毒素会破坏肠壁，增加肠上皮细胞的通透性。当病原体在管腔内定植时，可能发生肠道微生态失调。

大豆蛋白被认为是一种相对健康的蛋白质来源。大豆经加工处理后，抗原活性有所降低，抗营养因子显著降低。Pepsin-hydrolysate conglycinin (PTC)是一种治疗后从球蛋白中提取的小肽，具有降低高血压、抗氧化和免疫刺激等药理和生理活性。

伴大豆球蛋白是大豆贮藏蛋白的组分之一，经消化和酶处理后以PTC的形式发挥作用。PTC可以抑制病理性大肠杆菌的生长，无时间依赖性，并且在 大肠杆菌E. coli O138激发后也被激活以预防疾病。

伴胰球蛋白-胃蛋白酶水解物参与调节肠道微生物群落平衡和维持肠道完整性。当肠道微生态系统的稳态受到干扰时，生物活性肽可在预防与肠道疾病相关的疾病中发挥重要作用。PTC还通过产生胃蛋白酶介导的双歧杆菌生长刺激肽促进双歧杆菌的生长。然而，PTC对E. coli O138的抑制作用的潜在机制尚不清楚，需要进一步的研究来阐明。

酪蛋白与肠道微生物群

酪蛋白具有特殊的氨基酸组成，可以诱导肠道氨基酸转运蛋白基因的转录水平。肠道微生物群的组成和功能也受到氨基酸平衡改变的影响。

CAT1

阳离子氨基酸转运蛋白（CAT1）参与赖氨酸和精氨酸的转运。研究表明，对十二指肠和回肠中的CAT1没有显著影响。相反，与空肠中的膳食玉米醇溶蛋白相比，补充酪蛋白的CAT1表达水平更高。

因此，可以合理地得出结论，酪蛋白可促进赖氨酸和精氨酸的积累，这与补充酪蛋白的赖氨酸含量高于膳食玉米醇溶蛋白的报告一致。

肠道中赖氨酸和精氨酸的变化可能有助于酪蛋白对肠道微生物群的影响。CAT1的表达随着饮食中赖氨酸水平的增加而上调。

EAAC1

兴奋性氨基酸载体1（EAAC1）参与天冬氨酸和谷氨酸的转运，其作用类似于CAT1。EAAC1在十二指肠中的表达水平被膳食玉米醇溶蛋白下调，而在空肠和回肠中，补充酪蛋白的EAAC1表达水平高于玉米醇溶蛋白或大豆蛋白。

PePT1

此外，肽转运蛋白1（PePT1）的表达也受到不同蛋白质来源的调控。与植物蛋白相比，膳食酪蛋白在所有肠段都有更高的PepT1表达。

因此，具有平衡氨基酸组成的膳食酪蛋白可以促进氨基酸和肽转运蛋白的表达。这种表达可以加速功能性氨基酸在肠道环境中的运输。

赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸在管腔中的浓度受不同蛋白质来源的不同处理的影响。这些变化可以影响特定代谢物的衍生和转化途径，改变生理功能，改变肠道内的微生态平衡。

氨基酸还通过合成细菌蛋白质以及与肠道微生物群的相互作用对微生物组成起重要作用。

菌群发酵蛋白质主要副产物

短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)是细菌在大肠内代谢的最终产物，主要成分为乙酸、丁酸和丙酸。短链脂肪酸的基质主要来自膳食纤维和抗性淀粉。

然而，未消化的蛋白质也是短链脂肪酸产物的底物。膳食蛋白质在大肠中释放的几种氨基酸是短链脂肪酸合成的前体。肠道微生物可以从甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸和天冬氨酸中产生乙酸盐。

谷氨酸和赖氨酸可以合成丁酸，丙氨酸和苏氨酸可以合成丙酸。

短链脂肪酸产物的数量和形态主要取决于营养物质的底物可得性、肠道菌群组成和肠道传递时间。短链脂肪酸是已知的氧化和使用作为燃料的结肠上皮。

此外，SCFA可以靶向游离脂肪酸受体(FFAR)配体转运到结肠肠细胞，FFAR代谢感知的激活在调节肠道脂肪沉积和营养物质吸收中发挥重要作用。

短链脂肪酸与肠道血流相互作用，促进5-羟色胺的释放，这可能受到肠道-脑内分泌轴的调节。这有助于增加肠道运动和离子转运，从而改变肠道菌群组成和免疫防御。

SCFA参与多种生理过程，在维持肠道完整性、葡萄糖稳态和食欲调节中发挥重要作用。除了为结肠细胞提供能量外，丁酸盐也是SLC5A8的底物。该蛋白编码基因抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，而组蛋白去乙酰化酶是一种表观遗传调节因子，在多种肿瘤中诱导细胞凋亡。丁酸可以通过上调宿主防御肽的表达来刺激中性粒细胞群体，有利于破坏病原体，增强抗病能力。

氨

氨在大肠中以毫摩尔浓度存在。与远端结肠相比，近端结肠的特点是pH值低，碳水化合物含量高。因此，从升结肠到降结肠，氨浓度升高，这与远端结肠的蛋白质代谢率高于近端结肠是一致的。

大肠中的氨浓度主要是与氨基酸脱氨和尿素水解有关的微生物代谢物。肠道菌群可利用氨，氨可被上皮细胞吸收。尿素在肠道内的水解是通过细菌脲酶活性进行的。

虽然幽门螺杆菌的脲酶活性已经得到了充分的研究，但关于其他大肠微生物的脲酶活性的信息却很少。最近的一项研究报道，部分氨被谷氨酰胺合成酶的活性与l -谷氨酸缩合，使谷氨酰胺合成。这是一种可能的机制，以控制氨细胞内浓度在结肠细胞。

硫化氢 (H₂S)

硫化氢(H₂S)是蛋氨酸、半胱氨酸等含硫氨基酸发酵产生的一种微生物代谢物。H₂S也来源于无机硫酸盐和亚硫酸盐添加剂的还原，以及肠道磺胺类物质的分解代谢。

肠道微生物能够通过脱硫酶从半胱氨酸碳链中获得能量。甲硫氨酸可转化为α-酮丁酸酯、氨和甲硫醇。这些代谢物归因于一个特定的分类组的细菌，包括大肠杆菌、肠沙门氏菌、梭菌和产气肠杆菌，通常在大肠中发现。

肠杆菌、肠球菌、肠链球菌、梭杆菌和真细菌能够发酵含硫氨基酸。

多胺

多胺是由精氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸等氨基酸前体的结肠细胞产生的聚阳离子分子。从结肠癌中分离出来的结肠上皮具有高的多胺合成能力，这可能是由于肿瘤细胞持续有丝分裂需要高的多胺。

肠道微生物可从鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸和组氨酸等氨基酸前体产生腐胺、胍胺、尸胺、酪胺和组胺等多种多胺。

多胺参与细菌细胞的生长、增殖、分泌和运输活动。大肠生态系统中能够产生多胺的大肠细菌有多种，包括拟杆菌属(Bacteroides)、乳杆菌属(Lactobacillus)、Veillonella、双歧杆菌属(Bifidobacterium)和梭状芽胞杆菌属(Clostridium)。因此，肠道菌群组成是影响结肠多胺分布和分配的因素之一。

苯酚和吲哚

结肠中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸可被特定的肠道微生物代谢为酚类和吲哚类化合物。

然而，芳香氨基酸的代谢与结肠微生物群的特定组分之间的相互作用还没有充分的研究。一些代谢产物如酚和吲哚，被怀疑为共致癌物和结肠癌促进剂。

已知发酵芳香氨基酸的厌氧菌包括大肠中的拟杆菌、乳酸菌、双歧杆菌、梭状芽胞杆菌和胃链球菌。与结肠中的其他氨基酸相比，芳香氨基酸在细菌中代谢缓慢。它们可以生产一系列的酚类和吲哚类化合物作为最终产品，如对甲酚、吲哚、酚和粪臭酚。

据报道，酪氨酸可产生苯酚和对甲酚，而苯乙酸和色氨酸在人体浆发酵过程中分解为吲哚乙酸盐和吲哚。

在一项研究中，远端结肠中的酚类化合物浓度增加，表明大肠远端区域的氨基酸代谢较高。吲哚和酚类代谢物的浓度取决于细菌产生率和结肠吸收率之间的平衡。酚类化合物似乎大部分被结肠内容物吸收。它们在从管腔转移到血液和肝脏的过程中部分代谢，最后通过尿液排出。

对无菌和常规小鼠血浆代谢物的对比分析表明，无菌小鼠的色氨酸和酪氨酸水平至少增加了1.5倍。涉及这些芳香族氨基酸的细菌代谢产物包括硫酸吲哚氧基、硫酸苯酯、硫酸对甲酚和苯丙酰甘氨酸，仅在常规小鼠中发现。

关于酚类和吲哚类化合物对结肠上皮细胞的影响知之甚少。体外实验表明，苯酚会降低屏障功能的完整性。需要注意的是，当苯酚浓度高于1.25 mM时，它会损害结肠上皮细胞。

如果蛋白质摄入过量，或者肠道里消化蛋白质的菌群构成不理想，那么蛋白质发酵发生的胺，硫化氢，苯酚等肠道毒素过量积累，会诱发肠道炎症，便秘，腹胀等问题，因此正确摄入适量优质蛋白对于维持肠道菌群和身体健康很重要。

蛋白质摄入要因人而异

实际上，我们摄入的一些蛋白质可以转化为葡萄糖，特别是当蛋白质的消化速度快且人体糖原储存量低时，有些蛋白质可以被微生物群发酵，特别是当蛋白质的消化速度慢时。

每个人对蛋白质的需求量各不相同，比如经常运动人群和久坐人群对蛋白质的需求量不一样，孕妇、老人、儿童、肥胖等群体都有各自不同的需求。当然，每个人的不同状态对蛋白质的需求量也都不同，比如爬山的一天，和在家刷剧的一天，也是不一样的。

因此，我们说最佳每日蛋白质摄入量取决于你的身高体重、健康状况、目标、身体活动水平。

素食主义者对蛋白质的需求较高，因为植物蛋白在生物利用度上通常不如动物蛋白。植物蛋白消化率为 60-80%，而动物蛋白消化率超过90%.

注意植物蛋白的较难消化吸收

因为植物含有抑制蛋白质消化和吸收的抗营养物质，如胰蛋白酶抑制剂、植酸盐和单宁。虽然烧熟后确实降低了抗营养物质的浓度，但并不能完全消除它们。

另外，植物性蛋白质也含有限制性氨基酸，这些氨基酸是必须氨基酸但数量太少，以至于不够蛋白质的合成所需。

注：限制性氨基酸是指食物所含必需氨基酸的量与动物所需的蛋白质必需氨基酸的量相比，比值偏低的氨基酸。比如说一种食物里特别缺少某一种氨基酸，即使其它的氨基酸含量很高，因为这个氨基酸导致它的各个氨基酸比例不平衡。人体对这种食物的吸收依然不理想，这种氨基酸就叫限制性氨基酸。

结合不同的植物性蛋白质可以帮助弥补它们各自的不足。

摄入蛋白注意其氨基酸构成

比如说，赖氨酸是最常见的限制性氨基酸，特别是在谷类中，如小麦和水稻。坚果往往也含有赖氨酸作为限制性氨基酸。另一方面，豆类含有足够的赖氨酸，可以弥补，但缺乏硫氨基酸，如蛋氨酸和半胱氨酸。

蛋白质能否被人体吸收利用，还应该考虑蛋白质的氨基酸组成。

因此，了解一下评估蛋白质的另一个标准：氨基酸的组成。

氨基酸组成

蛋白质由氨基酸组成，身体可以合成其中一些氨基酸，而另一些则不能。

需要但不能合成、需要从食物中摄取的九种氨基酸被称为必需氨基酸(EAA)。

氨基酸：成人的需求和不同食物的含量

World Health Organization. Protein and Amino Acid Requirements in Human Nutrition

人群范围蛋白质摄入量如何？

使用谷禾检测人群，基于肠道菌群分析营养膳食摄入构成，图中给出了蛋白质占总能量摄入的占比，正常比例在10~20%范围。可以看出0~3岁蛋白质占比较高，3~15岁蛋白质占比较低，80~100岁比例又进一步下降。

<谷禾健康肠道菌群检测数据库>

结 语

蛋白质代谢与肠道菌群密切相关。膳食蛋白质在小肠中被蛋白酶和众多肽酶代谢，膳食蛋白质释放的氨基酸可用于肠道微生物合成蛋白质。这反过来又促进了饮食、微生物群和宿主之间的氮循环和利用。

不同的细菌有不同的代谢能力，依靠我们摄入的营养物质繁殖生存，其中拟杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)在蛋白质水解过程中发挥着重要作用。通过肠道菌群检测评估的蛋白质摄入水平显示不同人蛋白质摄入及营养占比差异很大，过高或者过低均伴随肠道菌群问题，包括过低导致潜在病原体数量增加，有益菌减少，同时导致部分氨基酸缺乏，过高又导致例如大肠菌群、链球菌和芽孢杆菌增殖，蛋白质发酵产生的副产物如，腐胺，苯酚，硫化氢等增诱发便秘，腹痛等健康问题。

除了蛋白质的摄入量，不同的蛋白形式，如植物蛋白，乳蛋白、动物蛋白以及蛋白质与其他营养摄入的相对比例构成，如膳食纤维、抗性淀粉、脂肪、微量元素等的比例都会影响肠道菌群进而反过来影响其消化降解，改变氨基酸的合成和代谢，最终影响宿主营养代谢健康。

总之，我们提倡膳食平衡，没有特殊情况不建议盲目补充蛋白粉等，建议从膳食结构调整保证营养均衡，从而使各种营养都能达到生长发育和身体健康的生理需要量，这同时要关注肠道菌群状况，因为他们是相辅相生。

常见食物中氨基酸含量见附录。

附录

供人类食用的植物性食品中总氨基酸的含量

(肽结合氨基酸加上游离氨基酸) mg/g

Amino Acids in Nutrition and Health, 2021

人类动物性食品中总氨基酸的含量

(肽结合氨基酸加上游离氨基酸)mg/g

Amino Acids in Nutrition and Health, 2021

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主要参考文献：

向上滑动阅览

Abdallah A, Elemba E, Zhong Q, Sun Z. Gastrointestinal Interaction between Dietary Amino Acids and Gut Microbiota: With Special Emphasis on Host Nutrition. Curr Protein Pept Sci. 2020;21(8):785-798.

doi: 10.2174/1389203721666200212095503. PMID: 32048965.

Ma N, Tian Y, Wu Y, Ma X. Contributions of the Interaction Between Dietary Protein and Gut Microbiota to Intestinal Health. Curr Protein Pept Sci. 2017;18(8):795-808.

Yadav M, Verma MK, Chauhan NS. A review of metabolic potential of human gut microbiome in human nutrition. Arch Microbiol. 2018 Mar;200(2):203-217. doi: 10.1007/s00203-017-1459-x. Epub 2017 Nov 29. PMID: 29188341.

Zhao J, Zhang X, Liu H, Brown MA, Qiao S. Dietary Protein and Gut Microbiota Composition and Function. Curr Protein Pept Sci. 2019;20(2):145-154.

Lin R, Liu W, Piao M, Zhu H. A review of the relationship between the gut microbiota and amino acid metabolism. Amino Acids. 2017 Dec;49(12):2083-2090. doi: 10.1007/s00726-017-2493-3. Epub 2017 Sep 20. PMID: 28932911.

解密|肠道菌群与长寿【跨年礼】

谷禾健康

过完今天，这个魔幻的2020就要过去了。面临工作、学习、出行等方方面面一而再地按下暂停键，很多人都希望这一年能够重启。

这一年发生了太多故事

每一个都足以让人痛惜

“活着”、“健康”这样的字眼在这一年显得尤为珍贵。简单的道理往往在经历重大的事件后才会尤为深刻。

古有求仙药，今有各种医疗技术的不断革新，大家对于长寿有着一致的追求。当基本的生活有了一定的保障后，人们不仅想要活得长久，还要健健康康地活着。

我们可以看到，人类的预期寿命已开始延长，并且仍在继续提高。“健康长寿”不再停留于一句祝福语，而是可行的人生目标。

01 关于长寿的研究

长寿是多种变量复杂组合的结果。由于不同地区自然环境、社会制度、社会经济发展状况和人口构成等因素千差万别。

根据相关研究，影响人类寿命的因素至少包括：

遗传因素如线粒体状态、染色体稳定性、端粒长短、疾病、干细胞活性；

环境因素如肠道微生物、饮食、运动、空气质量以及生活环境；

其他因素如情绪压力、社交爱情、目标成就、投入预防等等。

人们在迈向健康长寿的过程中处于不同的阶段和水平。若干年后，也许有相当多的人进入百岁人生。

在2020年的最后一天，我们就来聊聊肠道菌群和长寿的故事。

伊卡里亚岛

伊卡里亚岛

该岛位于萨摩斯岛西南约10海里，这是爱琴海的一个小岛，是世界上寿命最长的地区之一。他们是90岁以上人群中世界上人口最多的国家，百岁老人在岛上已有400多年的历史了。科学家将那里长寿的机会与空气，水，社区精神，饮食习惯和遗传倾向等因素相关联。

意大利

提起意大利，你想到的是足球还是意大利面，其实这个国家还盛产长寿老人，根据欧盟统计，意大利为欧洲第一长寿国，女性平均寿命为84岁，男性平均寿命为78.3岁。

研究发现100岁意大利老人的肠道菌群种类分布与30岁意大利人相比，出现了较明显的变化，厚壁菌门中的拟杆菌XIVa明显减少，而芽孢杆菌上升，身体的炎症反应状况高，因此科学家得出长寿的关键因素：菌群种类的改变，更好的应对和调节炎症反应。

中国 新疆和田，广西巴马，四川都江堰青城山等

中国新疆和田，广西巴马以及四川都江堰市青城山等地区都很大比例的长寿健康老人。动物遗传育种研究所李英团队在《Current Biology》发表的一项关于寿老人和年轻人群肠道菌群研究发现长寿老人肠道菌群多样性和菌群丰度显著高于年轻组，这一结论在意大利相应人群中也得到了证实，提示更多有益菌群以及更丰富的菌群多样性可能是人类健康长寿的重要原因之一。

02 长寿老人肠道微生物群特征

对长寿的研究可能有助于我们理解人类是如何延缓衰老，如何战胜与年龄相关的疾病。

肠道微生物群被认为是监测和可能支持健康衰老的变量之一。事实上，宿主-肠道微生物体内平衡的破坏与炎症和肠道通透性以及骨骼和认知健康的普遍下降有关。肠道微生物群作为健康衰老可能的介质，通过对抗炎症、肠道通透性以及认知和骨骼健康的恶化来保持宿主环境的稳态。

健康老年人的肠道菌群如何定义？

考虑到大多数老年人都患有肠道相关合并症，因此在该人群中定义健康的肠道微生物组极具挑战性。肠道环境的变化，例如炎症，肠道渗漏，活性氧的产生以及药物的使用，都可能影响肠道微生物组。在这方面，健康百岁老人一直被用作健康老龄化的典范，因为他们有能力推迟或避免慢性疾病。因此，该队列中的肠道微生物组可用于定义健康的肠道微生物组。

长寿者肠道菌群多样性水平高

一般认为，随着年龄增长时，肠道微生物多样性通常会降低。可能是由于生理，饮食，药物和生活方式的变化所致。

是不是所有老人的肠道菌群多样性都会降低？

研究人员检测了一群健康的长寿老人的肠道微生物组，来自中国四川都江堰市的长寿老人，包括“90-99岁”和“≥100岁”两个年龄段。

他们发现长寿人群的肠道菌群比年轻成年人的肠道菌群更多样化，这与传统观点相矛盾。

他们还发现了产短链脂肪酸菌在长寿老人中开始增加，例如梭状芽胞杆菌XIVa。

国内外研究结果一致

为了验证他们的发现，他们分析了来自一个意大利小组的独立数据集。

出现一致的结果：长寿的意大利人也比年轻的人群的肠道菌群多样化水平更高 。

庆幸的是，谷禾肠道菌群数据库中也有比较长寿的老人肠道菌群数据。

我们抽取其中一例相对较为健康的长寿老人的数据：

编号：083*****97 ，98岁（谷禾肠道菌群数据库）

谷禾健康数据库

可以看到肠道菌群多样性水平也是明显增高，与文献报道相符。大部分指标都处于正常水平。

长寿者产短链脂肪酸菌增多

结合意大利和中国的数据集，发现尽管肠道微生物群结构存在显著差异(可能是由于饮食、基因和环境的差异)，但区分长寿个体和年轻群体的前50种细菌特征中，有11种特征是相同的。同样，这些特征包括肠道菌群多样性水平更高和几个产短链脂肪酸菌丰度更高。

一项后续研究中，另外两个独立的队列中也观察到了长寿人群中更大的肠道微生物组多样性：一个来自中国江苏省，另一个来自日本。

以上这些研究都清楚地表明，健康长寿的人存在更多样化且平衡的肠道菌群，而在患有不同合并症的老年人中观察到肠道菌群紊乱。

因此，研究人员假设调节肠道微生物组(如通过饮食、益生菌)来维持健康的肠道微生物组将有利于健康地衰老。

进一步假设，在患有慢性疾病的老年人中，将紊乱的肠道菌群调节为健康的肠道菌群将减轻他们的症状，提高他们的生活质量。

肠道微生物组和健康衰老的有效假设

该假设背后的一个基本原理是慢性炎症，即老年人中慢性低度炎症的增加，这与不同的慢性疾病有关。

短链脂肪酸对维持肠道止血很重要。短链脂肪酸为结肠上皮细胞提供主要能量，并具有抗炎特性。这些产短链脂肪酸菌在长寿老人中的富集表明，这些细菌可能会减轻炎症及由此造成的损害，这可能是他们能够健康衰老的原因。

以上我们知道长寿老人的产短链脂肪酸菌增多，那么其他菌群会有什么样的变化？

在门类水平上，大多数研究都证明了变形菌丰度的增加。

 长寿者菌群变化，潜在有益菌较多 

· 不同地区比较：

一项研究分析并比较了长寿村庄中百岁老人与同一地区和城市化城镇中的老年人和成年人的肠道菌群。采集长寿村的百岁老人、老年人和年轻人的粪便样本，以及来自韩国城市城镇的老年人和年轻人的公共数据库获得肠道菌群数据。

与城镇化老年人相比，长寿村老人：

康复医院百岁老人的肠道菌群也不同于居家。这些差异可能是由于饮食方式和生活环境的差异。

· 不同年龄比较：

我们来看一项研究，对62个人的粪便微生物组进行宏基因组测序，年龄从22岁至109岁不等。

下图可以看到，随着年龄的增长，肠道微生物群发生了变化。

注：4个年龄组的肠道微生物组:

11个年轻人 (22 – 48岁,young); 

中年13人 (65 – 75岁,elderly);

15名百岁老人 (99至104岁, centenarian);

23名半超百岁(105至109岁，semisupercentenarian)

研究人员发现与年轻人相比，长寿者菌群变化如下：

编号：083*****97 ，98岁（谷禾肠道菌群数据库）

我们发现同样，变形菌门增加，另外有益菌如阿克曼菌增多。

03 长寿者肠道菌群代谢相关变化

长寿者碳水化合物代谢相关基因减少

有趣的是，当研究人员将分析集中在功能规模上时，发现与碳水化合物代谢有关的基因减少。

这种功能重塑在百岁老人和半超百岁老人的肠道微生物组中更为明显，研究人员观察到淀粉和蔗糖（KEGG途径编号ko00500），磷酸戊糖（ko00030）以及氨基糖和核苷酸糖（ko00520）途径的贡献减少。

异种生物降解有关的基因数量增加

同时，研究人员发现了和甲苯（ko00623），乙苯（ko00642），己内酰胺（ko00930）以及氯环己烷和氯苯（ko00361）降解途径的随之增加。

乙苯，氯苯，氯环己烷，甲苯是主要来源于工业生产和城市排放的普遍化学物质，由于其毒性作用，是世界各地监测的主要环境污染物之一。这些分子的主要人造来源实际上是汽车和废气汽车的排放，以及香烟烟雾。

此外，众所周知，它们是在加工精制石油产品(如塑料)的过程中产生的，并包含在普通消费产品(如油漆和漆、稀释剂和橡胶产品)中。

己内酰胺是尼龙的原料，用于生产合成纤维、树脂、合成皮革、增塑剂等多种室内产品。先前的研究表明，这些分子在室内的负担比在室外环境中更高，并强调了室内暴露对人类健康的特殊重要性。

生活在强人为下的环境中，例如意大利的艾米利亚-罗马涅区（工业发达），导致持续不断地暴露于这些普遍的异生物质中，促进它们在身体组织（包括肠道）中的维持和累积。

研究人员认为，这可以为人类宿主创造合适的条件，以选择能够解毒此类化合物的肠道微生物组成分，就微生物组和宿主在人类环境中的适应性而言互惠互利。

百岁和半百岁的人都是长寿的人，他们接触异生生物刺激的时间更长，他们的微生物群更适合降解这些异生生物。

脂质代谢基因变化

除了异物降解基因和糖代谢相关基因外，我们还发现了其他代谢途径中与年龄相关的差异，包括与脂质代谢有关的差异。

百岁老人和半超百岁老人显示出更多的α-亚油酸（KEGG途径编号ko00592）和甘油脂(ko00561)代谢的信息。另一方面，年轻人显示鞘脂(ko00600)和甘油磷脂(ko00564)代谢相关基因的贡献更大。

鉴于已知甘油磷脂和鞘脂在动物源性食品中更为丰富，而α-亚油酸主要来自植物源食物，这些特征可能与饮食习惯有关，特别是长寿者的植物源性脂肪摄入量高于年轻人的动物脂肪摄入量。

氨基酸代谢基因变化

此外,涉及氨基酸代谢的功能途径：

色氨酸（ko00380），酪氨酸（ko00350），甘氨酸，丝氨酸和苏氨酸（ko00260）的代谢基因随着年龄的增长而逐渐增加。

另一方面，发现年轻人中丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代谢的基因（ko00250）更为丰富。色氨酸和酪氨酸的代谢被认为是蛋白水解代谢增强的指标。

此外，血清中色氨酸的生物利用度降低，以及尿液中酪氨酸代谢引起的酚类代谢产物水平升高。

慢性炎症水平低

研究人员发现随着衰老，脂多糖生物合成基因(ko00540)逐渐增加，这可能与病原菌（即肠杆菌科的成员）的存在和慢性炎症的水平低有关。

04 健康长寿和不健康老人的菌群差异

然而，更长的寿命并不一定等于健康的衰老。随着年龄的增长，人们更有可能患上各种疾病，如心脏病、中风、高血压、认知障碍、癌症等。

前面章节有一项研究（长寿村老人与城镇化老人肠道菌群）提到，来自不同地区的老人，虽然都是长寿，但菌群情况不尽相同。

因此，我们想更具体地了解，同样是长寿老人，健康长寿和不健康长寿具体到个人，在哪些方面会有区别。我们抽取谷禾肠道菌群数据库中两例报告来进行直接比较分析。

05 健康长寿的预测

以上只是数据库中的两个案例，在经过谷禾肠道菌群数据库筛查后，我们总结了一些关于长寿老人（90岁以上）的肠道菌群的趋势，分享关于报告中的一些指标判断，供大家参考。

 健康总分 

健康总分能很好的反映一个人的总体健康水平，有慢病或其他问题的老人一般低于55分。

 菌群多样性

菌群多样性健康长寿老人的菌群多样性水平最好能高于50，菌种数量在1000~1800左右较好，超过2000则可能会伴有病原菌感染的情况。

 慢病情况

主要是心脑血管及糖尿病和部分消化道疾病，涉及慢性炎症和代谢疾病。

 病原菌

病原菌感染是老人中最常出现的问题，包括呼吸道和肠道病原菌，随着衰老，肠杆菌科的部分机会致病菌比例会上升，需要注意饮食健康，以及呼吸道健康和口腔健康。

 肠道屏障及炎症水平

长寿老年人中Akk菌水平普遍较中年人群较高，Akk菌有助于降低肥胖等代谢疾病，但是Akk菌丰度过高会导致肠粘膜黏蛋白降解，破坏肠道屏障，也是需要注意的指标。

 短链脂肪酸水平 

短链脂肪酸生成的菌的水平与短链脂肪酸和炎症水平密切相关，短链脂肪酸缺乏通常是慢性炎症的推手。

 益生菌水平 

在谷禾检测的90岁以上人群中，益生菌水平普遍较高，基本超过人群平均水平。

06 长寿者避雷专区——谣言粉碎机

信息爆炸的时代，我们可以轻易获得大量关于营养保健的信息，然而其中大多数可能是不正确或者过时的观念。

1. 减肥仅靠控制热量？

我们都知道，减肥需要燃烧比摄入更多的能量，但这不是唯一。那些遵循“卡路里摄入，卡路里消耗”方法的人通常只专注于食物的卡路里值，而不是其营养价值。这对于整体健康而言，并非最佳选择。

如果出现体内激素失调，甲状腺功能低下，代谢状况，药物使用等健康问题，可能即使在严格饮食下也难以减轻体重。

2. 高脂食物不健康？

许多人仍然担心高脂肪的食物并遵循低脂肪的饮食习惯，认为减少脂肪的摄入有益于整体健康。

膳食脂肪对于保持最佳健康至关重要。另外，低脂饮食与包括代谢综合征在内的健康风险更高有关，并且可能导致胰岛素抵抗和甘油三酸酯水平升高，这是已知的心脏病危险因素。

而且，在鼓励减肥方面，高脂肪饮食已被证明比低脂肪饮食有效（甚至更高）。

当然，无论是低脂还是高脂饮食，任何一种极端情况都可能危害健康。尽可能遵循“中庸之道”。

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3.非营养性甜味剂是健康的？

市场上出现越来越多的非营养性甜味剂（NNS）的产品有所增加。显然，高糖饮食会大大增加疾病的风险，但摄入NNS也会导致不良的健康后果。

例如，摄入NNS可能会引起肠道菌群产生负面变化并促进血糖失调，从而增加2型糖尿病的发病率。

该领域的研究仍正在进行中，未来需要高质量研究来确认这些潜在的联系。

4. 你必须很瘦才能健康？

我们知道，肥胖与许多健康状况相关，包括2型糖尿病，心脏病，抑郁症，某些癌症等。

尽管如此，降低疾病风险并不是说要你必须要达到模特身材。最重要的是营养饮食并保持积极的生活方式，因为这些行为通常会改善体重和体内脂肪百分比。

​

5. 所有食物都用低脂和减肥食品来代替？

去超市你会发现各种标有“清淡”，“低脂”，“无脂”的产品。虽然这些产品对那些想要减少体内多余脂肪的人来说很诱人，但它们通常是不健康的选择。

研究表明，许多低脂和减肥食品所含的糖和盐要比普通脂肪食品多得多。最好不要经常食用这些产品，有时候也可以享受一下正常食物，例如全脂酸奶，奶酪和坚果黄油。

6. 钙补充剂对骨骼健康必不可少？

很多人听说添加钙补充剂以保持骨骼系统健康。但是，目前的研究表明，补充钙可能弊大于利。

例如，一些研究已将钙补充剂与心脏病风险增加联系起来。此外，研究表明，它们不会降低骨折或骨质疏松症的风险。

当然，如果你担心缺钙，最好注意下钙的饮食来源，例如全脂酸奶，沙丁鱼，豆类和种子食物等。

7.所有果汁和果汁都是健康的 ？

某些果汁营养丰富。例如，主要由非淀粉类蔬菜制成的新鲜果汁可以是增加维生素，矿物质和抗氧化剂摄入量的好方法。

然而，要知道外面买到的大多数果汁中都含有糖和卡路里。如果过量食用，会促进体重增加和其他健康问题，例如蛀牙和血糖失调。

8. 每个人都需要补充益生菌？

益生菌的概念现在越来越火。但是，研究表明，不是所有人补充益生菌都有用，搞不好有副作用。

某些人的消化系统对益生菌的定殖有抵抗力，而且通过补充剂引入益生菌可能会导致肠道细菌产生负面变化。另外，与益生菌使用相关的小肠细菌过度生长会导致腹胀，气体和其他不良副作用。

益生菌不应作为千篇一律的补充剂，而应更加个性化，最好在做完肠道菌群检测之后再确定是否需要补充益生菌，补充哪一类益生菌，这样才能真正让身体恢复健康。

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9. 减肥很容易？

你可能看过很多生动的减肥前后的图片，甚至还有传奇的故事，几乎不费吹灰之力就可以迅速减肥的故事，不要随意相信。

减肥其实并不容易。它需要坚持不懈，自律，努力和耐心。另外，由于遗传或其他药物因素使某些人的减肥困难很大，我们需要正视这一切，面对它，慢慢来，给自己多一点耐心，找到一种对你有效的可持续的模式最重要。

10. 纤维补充剂是高纤维食品的良好替代品？

许多人缺乏足够的膳食纤维，这就是为什么纤维补充剂如此受欢迎的原因。尽管纤维补充剂可以改善肠蠕动和血糖控制，从而有益于健康，但它们不应代替真正的食物。

高纤维全食（例如蔬菜，豆类和水果）包含营养物质和植物化合物，它们可以协同工作以促进您的健康，并且不能完全由纤维补充剂替代。

 LONGEVITY

随着时代的不断发展，旧的观念也在不断更新。曾经的认知也许是“七十古来稀”，而现如今更多的是百岁人生。

我们的追求也会越来越高，不仅是长寿，更是健康的长寿。可以预见，长寿时代将促使健康产业结构升级。

是的，微生物产业作为健康领域的其中一块，发展迅速。值得庆幸的是，在应对突如其来的疫情下，肠道微生态也在被应用于治疗，技术的革新为提高健康水平提供有力支撑，各个制度完善也在为健康领域的可持续发展构建强大保障，人类命运共同体正彰显其感召力。

而谷禾健康作为微生物产业的一员，自2012年创立起，对于科研事业一直贡献着自己的力量，与此同时，这么多年来，谷禾一直希望将科研真正服务于大众，将科研成果带给每一个人，这是我们的使命。

现如今，我们也已经看到阶段性硕果。曾经，“肠道菌群”还只是一个概念，谷禾健康从肠道菌群的研究构思，到取样专利的落地，肠道菌群检测报告逐步完善，再到样品运输的细节管理，我们都在经历从0到1的过程，勇于创新，不断摸索，在微生物产业的道路上，迈着坚定的步伐。

令我们感到欣慰的是，“肠道菌群”现已逐渐从研究过渡到临床甚至普通人群，并且从模糊的健康概念走向精准检测甚至个性化辅助治疗。

2021寄语

愿你所有努力都有回报

所有的美好都如期而至

参考文献：

Kong F, Deng F, Li Y, Zhao J. Identification of gut microbiome signatures associated with longevity provides a promising modulation target for healthy aging. Gut Microbes. 

2019;10(2):210-215. doi: 10.1080/19490976.2018.1494102. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30142010; PMCID: PMC6546316.

Rampelli S, Soverini M, D’Amico F, Barone M, Tavella T, Monti D, Capri M, Astolfi A, Brigidi P, Biagi E, Franceschi C, Turroni S, Candela M. Shotgun Metagenomics of Gut Microbiota in Humans with up to Extreme Longevity and the Increasing Role of Xenobiotic Degradation. mSystems. 2020 Mar 24;5(2):e00124-20. doi: 10.1128/mSystems.00124-20. PMID: 32209716; PMCID: PMC7093822.

Deng F, Li Y, Zhao J. The gut microbiome of healthy long-living people. Aging (Albany NY). 2019 Jan 15;11(2):289-290. doi: 10.18632/aging.101771. PMID: 30648974; PMCID: PMC6366966.

Kim BS, Choi CW, Shin H, Jin SP, Bae JS, Han M, Seo EY, Chun J, Chung JH. Comparison of the Gut Microbiota of Centenarians in Longevity Villages of South Korea with Those of Other Age Groups. J Microbiol Biotechnol. 2019 Mar 28;29(3):429-440. doi: 10.4014/jmb.1811.11023. PMID: 30661321.

肺炎链球菌的社交网络

谷禾健康

​S. pneumoniae (or pneumococcus，肺炎链球菌）是中耳炎、细菌性脑膜炎、败血症和社区获得性肺炎的主要病因。世卫组织将肺炎链球菌列为一种抗生素耐药的“优先病原体”。

肺炎链球菌是下呼吸道感染的主要原因之一，每年在全世界造成近100万儿童死亡。肺炎链球菌在人类宿主中占据不同的生态位，导致共生和致病性存在。侵袭性肺炎链球菌疾病是一个多步骤的过程。它是通过肺炎链球菌渗透进入富含糖的粘液层，然后粘附到人鼻咽的上皮细胞层而引发的。通常，微生物在鼻咽中定殖较长时间而不会引起疾病。

另外，由于未知的原因，它可以扩散到中耳，肺，大脑或血液中。直接从鼻咽或最经常通过肺部进入血液，可以进入中枢神经系统，心脏和脾脏。在所有这些组织中，肺炎链球菌都受到免疫系统和各种环境条件的攻击。

刚刚，来自美国宾夕法尼亚州匹兹堡卡内基梅隆大学生物科学系的一篇综合评论文章题为：“The pneumococcal social network” 综合阐述了人类致病菌肺炎链球菌分泌肽的机制和功能特点。讨论了三大类小肽的序列特征、转运机制和受体：双甘氨酸肽、Rap、RGG、NprR、PlcR和PRGX(RRNPP)结合肽，以及含羊毛硫氨酸的小肽。强调影响携带和致病的因素，特别是遗传多样性、微生物竞争、生物膜发育和环境适应。

注：羊毛硫氨酸是一类结构独特的肽类，因其序列中含有羊毛硫类非常规氨基酸而得名。

革兰氏阳性细菌使用一系列分泌肽来控制种群水平的行为，以响应环境提示。最近肺炎链球菌多肽研究的扩展揭示了一个相互作用的信号系统的复杂网络，其中多个多肽被整合到同一信号通路中，允许多个进入该通路的点，并向新的方向扩展信息内容。

此外，由于多肽存在于细胞外环境中，因此存在串扰、群体感应(QS)以及株内、株间和种间相互作用的机会。关于人群行为导致疾病的方式的知识为设计和开发抗感染策略提供了一条途径。

社会行为在生物体内广泛存在。蚁群的形成、蝗虫的协调运动和鱼类的浅水化都是复杂的社会行为例子。这些行为通过保护人们免受捕食、增加食物供应或比竞争对手具有战略优势而受益。细菌也不例外。

细菌执行群体感应（QS）：细胞密度相关的信号传导，导致群体水平的反应。QS的早期证明是在海洋细菌fischeri弧菌中，高细胞密度诱导生物发光，这是细菌与鱿鱼共生关系的一部分。从那时起，细菌群的行为就被牵涉到细胞过程中，比如基因转移、运动、抗生素的产生和生物膜的形成。

细胞-细胞间的通讯是由供体细胞分泌到细胞外环境中的信号分子来协调的，并由产生细胞和邻近细胞感应到。感知导致基因表达的变化，最终触发同步的群体行为。这种细胞-细胞通讯的核心是通过自体诱导剂-2（AI-2）和肽发出信号。

肺炎链球菌细胞间通信系统的总体分类

肺炎链球菌细胞-细胞通信系统可根据肽序列、转运蛋白和受体分为3大类（图1）。这些是（1）双甘氨酸肽，（2）与QS蛋白RRNPP超家族相关的肽，（3）含羊毛硫氨酸肽。从它们的作用来看，肽介导的细胞-细胞通信系统至少履行了三个主要功能：确保遗传多样性、微生物竞争和环境适应。

图1 肺炎链球菌分泌肽的三大类示意图

双甘氨酸肽

最具特征的肺炎链球菌双甘氨酸肽是能力刺激肽(CSP)。其他例子包括细菌素诱导肽(BIP)、感受态诱导细菌素(Ciba和CibB)、细菌素免疫区的肽(BIR)、毒力肽1(VP1)、感受态诱导的生物膜调节肽(BRIC)、RTG位点的肽和LANA(表1)。此外，比较基因组学方法已经揭示了额外的双甘氨酸肽，这些多肽还有待鉴定。

表1：核糖体合成肽在肺炎链球菌中的实验研究

双甘氨酸肽的特征是保守的N末端前导序列，该序列终止于Gly–Gly残基（或更常见于Gly–Ala或Gly–Ser）。前导将这些肽引导至含有肽酶的ATP结合盒（ABC）转运蛋白（具有C39肽酶结构域），其可切割前导序列并将肽输出到细胞外。  CSP和BIP的基因座分别编码同源的输出蛋白ComAB和BlpAB。移码突变使BlpAB在大约60％的菌株中失去功能。

QS蛋白的RRNPP超家族的肽

该组中的肽通过与它们的同源细胞质转录因子直接相互作用而发出信号，它们是RRNPP超家族的成员（图1B）。如前所述，这些肽可以基于多种序列特征进行分类。在肺炎链球菌中，已经鉴定了短疏水肽（SHP）SHP144，SHP939，SHP1518和RtgS，以及磷酸酶调节剂（Phr）肽PhrA和PhrA2。

在整个链球菌中，糖基转移酶（Rgg）蛋白质的调节基因与它们的同源SHP结合后被激活，后者通常在rgg基因附近编码。  SHP仅在出口后才有活性，这是由通常短于35个残基的前体多肽加工而成的。尚未在肺炎链球菌中研究加工蛋白酶，但在其他链球菌物种中，膜结合金属蛋白酶（Eep）有助于加工。 

多种链球菌物种通过ABC转运蛋白PptAB出口SHP，其粪便肠球菌的同源物出口性信息素。在缺乏已知靶序列的情况下，将SHP引导至其转运蛋白的机制仍不清楚。成熟的肽通过寡肽渗透酶系统重新导入细胞，在那里它们与同源的Rgg调节剂相互作用，从而改变细胞的转录状态。

在肺炎链球菌中，RtgS是唯一显示其前体肽由PptAB出口并由Ami寡肽进口商AmiACDEF内化的SHP。鉴于PptAB在物种间的广泛功能，其他肺炎链球菌SHP可能利用相同的机制进行进出口。

含羊毛硫氨酸肽类

这是由革兰氏阳性细菌产生的一族小肽（19-38个氨基酸），具有各种结构和功能。这些是环状肽，其特征是翻译后修饰，导致硫醚氨基酸、羊毛硫氨酸和甲基羊毛硫氨酸的引入（图1C）。当前肽中的丝氨酸或苏氨酸残基脱水并与半胱氨酸硫醇连接时，它们的特征结构由LanM修饰酶形成。该肽通过专用的LanT转运蛋白输出。许多含羊毛硫氨酸的肽形成细菌素的两大类中的一种。

这些肽被称为羊毛硫氨酸抗生素或羊毛硫氨酸的抗生素。用于加工羊毛硫氨酸的肽，修饰酶，免疫蛋白和转运蛋白的基因通常以簇的形式组织。肺炎链球菌中有许多这样的簇。其中，已经研究了与Tpr / Phr和肺炎链球菌素簇相关的瘦肽。

肺炎链球菌细胞间通信系统的功能属性

肺炎链球菌肽介导的细胞-细胞通讯系统提供多种功能，而不是相互排斥。细胞-细胞通信系统可以被概念化为控制种群水平结构和行为的电路。

许多细胞-细胞通讯回路对不同的环境刺激作出反应，如菌群密度、营养状况、pH值、氧气供应和抗生素压力。来自细胞-细胞通讯系统的信号在群体水平的变化中表现为聚合。这些可能会影响生物膜的发育或与细胞表面成分的改变有关，如膜成分和胶囊表达。

细胞-细胞通讯系统的行为也可能伴随着DNA摄取、自残或杀菌能力的改变。这些生理变化可能改变细胞获得抗生素抗性基因的倾向，并影响疫苗逃逸株的出现。

此外，细胞间通讯系统还可以调节宿主基质的降解、生物膜的发育和营养吸收能力。因此，这些特性共同影响致病潜能、抗生素耐药性和对疫苗的反应。

调节群体反应的能力为肺炎链球菌细胞提供了相对于居住在鼻咽的其他微生物物种的竞争优势。细胞间的通讯系统使微生物能够改变其转录模式，以获得合适的表型，从而优化种群水平的适应性。它能在DNA水平和转录水平上引入多样性，从而能够长期维持鼻咽部的共生生活方式，在无症状时期，肺炎链球菌在高度可变的生物膜中被发现。

此外，一般来说，“转录适应”不仅有助于在动态的鼻咽中存活，而且在感染期间微生物从一个宿主生态位迁移到另一个宿主生态位时也能促进存活。

遗传和表型多样性的产生

当检测到CSP，双甘氨酸肽家族的典型代表就会被激活。肺炎链球菌泛基因组拥有comC的6个不同等位基因，其中大多数菌株编码2个等位基因变体中的1个。在混合种群中，能力不仅在空间上局限于生物膜内的某个区域；信号可能局限于单个的信息类型（框1）。CSP是由高细胞密度、pH值增加、氧利用率和抗生素压力等因素引起的。

除了在环境中扩散外，CSP还通过其他机制（包括自分泌信号和细胞-细胞接触）向邻近细胞发出信号。激活会导致一个菌株的10%的基因发生转录变化。最典型的反应是激活转化机制，允许通过重组将外源DNA纳入，并且在这样做的过程中，通过等位基因的交换和基因拥有量的变化来促进遗传多样性的产生（图2）。

全基因组内遗传物质的交换测试了新颖的遗传组合，其中单个等位基因或基因片段已经克服了通过选择修剪的问题。

图2  多个双甘氨酸肽的分级活化

微生物竞争

种内和种间竞争是呼吸道肺炎链球菌生活方式的一部分。杀菌活性通过双甘氨酸和羊毛硫氨酸的肽家族中的小分子产生。限制竞争者生长的能力对于细菌定殖很重要。此外，受害者可能成为DNA的来源，增加了进化的可能性。

能力激活导致许多这些效应分子的产生，包括CibAB和BIR基因座。双甘氨酸肽CibAB引发异源分解或反式裂解，并以细胞接触依赖性方式负责非功能细胞的裂解。与乳酸乳球菌IFPL105相似，据信这种杀微生物剂是通过将细菌素插入敏感细胞的膜中而导致其细胞能量消耗而产生的。

此后，细胞壁水解酶（包括自溶素LytA，溶菌酶LytC和莫林蛋白酶水解酶CbpD）的作用引起裂解。跨膜肽CibC保护细胞免受CibAB的同素分解作用。  CibAB从非感受态细胞释放的营养物质和DNA可能会使攻击细胞受益。在定殖的鼠模型中，CibAB诱导的同素分解作用使常驻菌株具有通过入侵菌株抵抗竞争和定殖的能力。

IR编码多种效应基因，赋予其抑菌作用或抑制作用的免疫力。  BIR基因座是同系的，但细菌素（假定的和特征的）和免疫蛋白在不同菌株之间差异很大。blpIJ，blpMN和blpK的产品已证实具有杀菌活性。这些是双甘氨酸肽，由BlpAB输出，并与同源免疫蛋白共转录。所有这些肽都显示出菌株间的活性，并且在体内，BlpMN和BlpIJ细菌素在定植过程中提供了比免疫缺陷型菌株更具竞争优势的菌株。

除肺炎链球菌外，细菌素基因座的表达还抑制了一些其他革兰氏阳性细菌，包括化脓性链球菌，链球菌性微生物，口腔链球菌和乳酸乳球菌，但不抑制其他细菌，例如变形链球菌，粪肠球菌或单核细胞增生李斯特菌。

BIR基因座的表达是由BIP诱导的，BIP由blpC和BIR的上游编码。与CSP相似，BIP结合膜结合的组氨酸激酶（B1pH），并且在肽及其受体之间具有特异性。这种特异性限制了竞争性表型之间的串扰。与能力途径的激活相似，BIP的表达是由抗生素诱导的，并且会增加pH值。而且，在能力和细菌素系统之间存在串扰，其中BIP的产生是在CSP刺激后诱导的。

另一类细菌素是羊毛硫氨酸的肽，其特征是肺炎链球菌素（pld）。pld基因座在肺炎链球菌分离株中很少见，其特征是有4个串联推定的短肽同源物（PldA1-PldA4）。这4种肽中的3种PldA1-3对细胞的杀菌活性是必需的，而第4种肽PldA4对于该表型是必不可少的。

除具有杀菌特性外，肺炎链球菌素（PldA1-3）还可作为自动诱导信号肽，通过位点（pldK）中编码的组氨酸激酶进行信号传导，从而激活pld位点。免疫是由邻近的ABC运输商PldFE授予的。这些肽的信号传导和杀菌作用是相互联系的：当Pld肽的信号传导低时，PldA2不会诱导细菌抑制作用。另外，肺炎链球菌素在小鼠定植过程中为肺炎链球菌菌株提供了竞争优势。

最后，全面的比较基因组筛选揭示了许多其他肽，它们在肺炎链球菌菌株之间分布不同（从稀有到核心），而且是肺炎链球菌特有的或在链球菌种之间共有。许多细胞与推定的转运蛋白，修饰蛋白或免疫蛋白一起组织成操纵子。肺炎链球菌菌株和相关物种内的多样性分布与种内和种间微生物竞争中的作用一致。

细胞间通信系统对环境适应的影响

肺炎链球菌有一个细胞间通信系统网络，可调节其对宿主环境的适应性。肺炎链球菌只能使用糖来产生其代谢能。此外，糖被用于胶囊生产和信号传递。此外，通过磷酸转移酶系统（PTS）转运糖可以触发磷酸化依赖性信号通路。此外，宿主糖的降解不仅是营养的来源，而且还是宿主粘附，定植和致病性的主要因素。

几种细胞间通讯肽的表达对宿主碳水化合物的水平有反应：甘露糖和半乳糖诱导SHP144和SHP939，半乳糖诱导PhrA。另外，这些肽以及PhrA2和VP1在丰富的培养基中被阻遏。Rgg144 / SHP144系统是核心。当自诱导肽SHP144导入细胞并结合Rgg144时，它被激活。Rgg144受主要营养调节剂CodY和谷氨酰胺/谷氨酸代谢的负面控制。

SHP939是一种正向调节Rgg939的自诱导肽。该系统是辅助基因组的一部分。  Rgg939 / SHP939调控的基因多样性随环境条件的变化而变化，当在甘露糖上生长时具有广泛的调节子，而在半乳糖中则具有有限的调节子。

Rgg系统并非孤立运行，而是看起来形成了一个连接的网络。因此，为了最大程度地诱导SHP144和SHP939，需要存在非同源Rgg调节剂。此外，Rgg1518控制其邻近基因座（SPD_1513–1517），这些基因也受Rgg144和Rgg939调控。这种串扰可能会超出物种的范围。  SHP939的序列与化脓性链球菌中发现的SHP3的序列相同，无乳链球菌和米氏链球菌中的SHP序列相差1个残基。SHP序列的相似性可能使肺炎链球菌Rgg系统受到其他常驻细菌的影响。

类似于TprA / PhrA，PhrA2与TprA2相互作用，导致TprA2调节子的阻遏并诱导紧靠下游的羊毛硫氨酸肽（LcpA）的表达。有证据表明TprA2 / PhrA2与TprA / PhrA系统之间存在单向串扰（图3）。

图3 如PhrA和PhrA2所示的肽串扰示例

观点与结论

肺炎链球菌所编码肽的多样性凸显了群落水平表型在引入遗传多样性、微生物竞争和环境适应方面的重要性。一些研究证实了细胞间通讯在肺炎链球菌毒力中的作用。需要更多的研究来绘制这些系统在感染过程中的时空表达。

上呼吸道是许多细菌物种的常住栖息地。为了在宿主环境中立足，肺炎链球菌细胞必须在竞争中生存并抵抗住其他寄居物种的挑战。肺炎链球菌产生大量的肽，直接或间接地通过激活下游分子（例如，由CSP激活CibAB或CbpD）介导杀菌活性。虽然其中一些细菌素已被鉴定，但许多假定细菌素有待功能鉴定，尤其是在目标菌株/物种和刺激其合成的环境条件下。

多种肺炎链球菌肽与生物膜形成有关，包括CSP、BriC和VP1。生物膜在运输和疾病中起着关键作用。载体包括一种生物膜生长模式，它本身能够实现局部细胞-细胞通讯（通过肽和AI-2）和吸收生物膜基质中提供的DNA。

此外，生物膜为表型异质性提供了一个平台，这是一个未被充分研究的课题，可能有助于肺炎链球菌适应慢性感染和适应宿主生态位。生物膜促进发病。它们不仅是细菌传播的场所，而且从生物膜中传播的细菌比它们的生物膜或浮游生物具有更强的毒性。

综上所述，肺炎链球菌信号肽和生物膜紧密相连：生物膜中的局部环境可能促进细胞-细胞通讯的条件，而肽会影响生物膜的发育和向其他组织和新宿主的扩散。

肽对调控网络的控制使肺炎链球菌不仅在单个细胞水平上，而且在整个群体水平上对其环境作出快速反应。系统间的串扰和由多个肽对一条通路的调节使不同的信号得以整合，可能会增加反应的动态性和复杂性。研究表明，多链肺炎链球菌共定植是一种相对常见的现象，突出了跨菌株肽交换的重要性。PhrA2和PhrA存在串扰（图3）。

来自同一家族或不同家族的肽可以在同一途径中发出信号。例如，通过CSP的信号转导可诱导多个双甘氨酸蛋白，而SHP144诱导VP1（一种双甘氨酸肽）的水平。这种肽激活的层次结构描述了生物途径激活的多个入口点的存在。这表明这些途径的激活是严格控制的，代表了相关但不同的可能性。

一种可能性是，不同的信号组合允许诱导整个通路或通路的一部分，提供与反应相关的类型、幅度和代谢成本的粒度。或者，当遇到合适的条件时，细胞可以激活肽信号，为诱导下游通路做好准备。

抗生素耐药性是一个全球性的公共卫生问题，因此迫切需要开发有效的抗感染药物。非抗生素抗感染药物有望减少抗生素耐药性的出现。开发破坏细胞-细胞通讯的化合物的不同策略包括抑制信号产生、信号降解或阻断信号转导。在化脓链球菌和其他一些链球菌中，化合物的使用会破坏Rgg/SHP信号传导，从而破坏生物膜的形成。在肺炎链球菌中，使用竞争性类似物可以抑制能力发展和水平基因转移。此外，以可溶性LMIP形式靶向PhrA肽的抗感染药物可降低肺炎链球菌介导的小鼠发病率。不同的抗感染药物是如何影响细菌适应度和促进耐药性发展的，还有待检验。肺炎链球菌细胞间通讯系统的多样性为探索不同的可能性提供了许多机会。对肺炎链球菌群体水平表型的研究为开发新的抗感染靶向肽介导系统以及这些系统调控的途径提供了机会。

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