谷禾健康
酒精与健康
饮酒作为一种特殊的文化形式,在我们国家有其独特的地位,在几千年的发展中,酒几乎渗透到日常生活、社会经济、文化活动之中。
据2018年发表的《中国饮酒人群适量饮酒状况》白皮书数据显示,中国饮酒人群高达6亿。酒精暴露是一种环境刺激,可显著改变许多生理、心理以及周围和中枢神经系统过程。从心脏和肝功能,到对肠道微生物组和内分泌途径的影响,酒精对全身和大脑都有广泛的影响。
众多的研究表明酒精本身可以产生双重效果,当然,这取决于饮酒量和酒的生产方式。
▸ 低-中剂量
低度至中度酒精对肠道微生物组、肠道代谢物和免疫相关疾病甚至一些癌症似乎起保护和有益作用。
▸ 高剂量
高剂量酒精或长期酗酒对胃肠道、肠道微生物组、免疫细胞和营养物质起破坏和损害作用。
目前的证据还表明,不同剂量的酒精在体内不同组织部位发挥不同的作用。
总体来说,过度饮酒,尤其在青少年和部分职业人群中占比越来越高,带来的伤害和健康风险不容忽视。过度饮酒会导致许多不良的病理健康影响和沉重的医疗保健负担。
根据世界卫生组织最新的通报指出,全球每年大约有超过300万人因过量饮酒而被夺去生命,其死亡人数已经超过爱滋病、暴力和交通事故死亡人数的总和。在饮酒所造成的直接或间接的死亡事件中,男性饮酒带来的风险尤为突出。
酒精引起的胃肠道功能以及微生物群组成和代谢的变化,内毒素血症的肠道通透性与全身性炎症和组织损伤/器官病变相关。
在过去的十年中,肠道,特别是肠道微生物群与酒精性肝病之间的关联引起了研究人员的关注。酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收,并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症,包括短链脂肪酸和微量元素,这些元素会影响免疫功能并导致肝和其它器官损伤。
而且,酒精引起的微生物组改变和肠道屏障完整性下降会对中枢神经系统产生深远影响,导致抑郁、焦虑和对酒精的渴望增加,从而增加酗酒行为,造成恶心循环。
目前,酒精的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。然而,这些干预措施都存在着一定的局限性,例如药物治疗可能会产生副作用,心理治疗需要长时间的治疗过程,社会支持需要家庭、朋友等的积极配合。
因此,寻找一种更加有效、安全、方便的治疗方法成为了当前治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的研究重点。近年来,越来越多的研究表明,肠道菌群可能成为新的治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的途径。新兴研究表明,通过调节肠道菌群可以减轻酒精成瘾的症状,例如减少饮酒量、降低戒断症状等。
本文将介绍酒精摄入或饮酒与肠道菌群及其代谢,肠内外健康的关系。
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本文目录
01 饮酒如何影响健康
酒精进入人体过程
酒精和肠道
酒精带来的有害影响
适量酒精带来的益处
02 轻中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用
短链脂肪酸
多不饱和脂肪酸
自身免疫性糖尿病
自身免疫性甲状腺疾病
系统性红斑狼疮
类风湿关节炎
多发性硬化症
03 高剂量酒精对肠道菌群及其代谢物和营养物质的促炎作用
高剂量酒精对肠道菌群组成的影响
高剂量酒精对肠道屏障功能的影响
高剂量酒精对肠道微生物代谢物的影响
长期饮酒对营养状况的影响
高剂量酒精对肠道炎症和黏膜免疫的影响
04 酒精对相关疾病的影响
酒精与肠-肝轴和肝病
-酒精代谢
-酒精相关性脂肪变性
-酒精性脂肪性肝炎
-酒精引起的纤维化和肝硬化
-肝癌
酒精与胃肠道疾病
酒精和营养不良&肥胖
-营养不良
-肥胖
酒精和心血管疾病
-血脂概括
-高血压
05 酒精与肠脑轴和酒精成瘾
06 干预措施
酒精(乙醇)是一种水溶性小分子,通过胃和近端小肠进入血流,然后分布到全身。它首先进入门静脉,门静脉直接排入肝脏,这是接触酒精最多的地方。肝脏消除了大部分酒精 (90%),而 2–5% 以原形通过尿液、汗液和呼吸排出。
身体第一个直接接触酒精的器官系统是消化系统;因此,从口腔到直肠,几乎消化系统的每个部分都会受到酒精的影响。
酒精对消化系统的病理影响部分取决于肠-肝轴。这种由肠肝循环促进的双向关系涉及消化和细菌产物从肠道到肝脏的运输,以及胆汁、抗体和细胞因子返回肠道。
过量酒精摄入已被证明会通过破坏肠道微生物组成、代谢组和肠道上皮屏障来改变这一轴。这些干扰最终会对营养吸收产生连锁反应。
酒精对肠道的影响
Pohl K et al. Nutrients. 2021,13(9):3170.
CTP:连接蛋白跨膜蛋白;JAM:连接粘附分子;EtOH:酒精。
( a ) 酒精对肠粘膜的组织学影响(细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失)。
( b ) 酒精引起的紧密连接破坏,因管腔短链脂肪酸浓度降低而加剧。
( c ) 酒精引起的生态失调导致短链脂肪酸和氨基酸浓度降低。
( d ) 次级胆汁酸浓度增加,与甘氨酸结合的比例增加。
( e ) ( a – d ) 导致的营养缺乏。
酒精对人体的影响是双重的,既有正面的作用,也有负面的作用。
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过量饮酒对人体各部位可能引起的有害影响
– 嘴
饮酒会刺激口腔和喉咙,这会增加患口腔癌的风险。
– 食管
酒精从口腔进入胃部时会引起刺激,从而增加患食道癌的风险。
– 胃
酒精会引起胃壁刺激和随后的炎症,这种情况也称为胃炎。胃壁过度刺激或发炎会导致受影响区域出血和溃疡。
此外,饮酒会导致营养吸收不良,从而使个人患上一系列其他疾病的风险更高。
– 大/小肠
饮酒会抑制大肠和小肠内的营养吸收。肠道蠕动也会受到影响并导致腹泻。
– 胰腺
酒精会导致胰腺发炎,也称为胰腺炎。酒精还会影响胰腺产生胰岛素的方式,如果不停止饮酒,最终会导致个体患上糖尿病。
– 肝脏
酒精是通过 ADH 和 CYP2E1 代谢的,这两种酶都是肝脏的重要功能酶。
通过干扰这些酶的正常功能并产生有害的副产物,对肝脏的影响可能包括肝脏炎症或肝炎、肝硬化、黄疸。
饮酒过多的人可能的直接有害影响
长期酗酒的危害
长期饮酒是全世界最常见的死亡原因之一。根据世界卫生组织的数据,全世界有 23 亿人饮酒,其中约 7500 万人被归类为患有酒精障碍。
酒精滥用会对多个终末器官造成损害,主要是肝脏、肠道和大脑,从而引发多系统损伤。
酒精中毒对全球发病率和死亡率有显著影响,每年约有 5.3% 的死亡是由有害饮酒造成的(世卫组织,2018 年)。一项针对印度南部农村 167,343 名成年受试者的研究发现,每天饮酒 30 年或更长时间会增加癌症相关死亡率的总体水平。
大量饮酒通常与患癌症的风险增加有关;然而,具体的剂量反应关系因癌症部位而异。
——饮酒量越多,肝癌风险越高
最近对涉及 19 组肝癌(即肝细胞癌)受试者的 16 篇文章进行的荟萃分析发现,与不饮酒者相比,饮酒量与肝癌风险之间存在线性关系。
因此,每天饮用 3 杯酒精饮料与风险增加相关,而每天饮用约 7 杯酒精饮料则风险增加高达 66%。
——不同种类乳腺癌,饮酒风险不同
乳腺癌风险也存在类似的线性关系。虽然饮酒总体上与女性患乳腺癌的风险较高有关,但这种关联并不适用于所有类型的乳腺癌。
在参加妇女健康倡议的女性中,饮酒者患雌激素阳性乳腺癌的风险增加。
而与从未饮酒的女性相比,饮酒者患三阴性乳腺癌的风险降低。
注:三阴性乳腺癌,孕激素、雌激素受体以及Her-2即表皮上皮生长因子,都是阴性,叫三阴性乳腺癌。
总之,饮酒和滥用酒精与多种癌症有关,并且这些关联的数量还在不断增加。与此同时,现在越来越清楚的是,酒精对某些慢病和癌症具有预防作用。此外,尽管酒精在预防某些癌症方面具有潜在的有益作用,但重要的是要记住,不能忽视长期酗酒的有害影响。
可能会增加以下疾病的易感性:
酒精引起的肠道菌群和代谢功能的变化可能导致
虽然酒精的新陈代谢看起来相当简单,但酒精的有害影响最常与新陈代谢过程相关,而新陈代谢过程通常会导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸加氢 (NADH) 的过量产生。
大量的 NADH 会导致乳酸,从而导致体内酸中毒,以及葡萄糖合成不足,从而导致低血糖。
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虽然大多时候我们都认为饮酒会带来许多有害影响,但过去几年进行的几项临床研究表明,适度饮酒实际上可以促进许多健康益处,例如:可能有助于降低患心脏病和死亡、缺血性中风、糖尿病的风险。这些益处的前提是要适度饮酒,那么什么是适度饮酒?
根据疾病预防控制中心的说法:
轻度饮酒:每周喝三杯或更少的酒精饮料。
适度饮酒:女性每天喝一杯酒精饮料,男性每天喝两杯。
大量饮酒:女性每天喝四杯或更多酒,男性每天喝五杯或更多酒。
注:这个定义在不同的研究中存在差异。由于参与者的主观记忆和准确的报告,准确的人类消费量很难量化。
适度饮酒具体是如何带来益处的?
适量的酒精已被证明可以提高高密度脂蛋白 (HDL) 的水平,这是一种“好”胆固醇,实际上这已经从你的身体中去除了有害的胆固醇。
当一个人的 HDL 水平较高时,它们就能更好地保护自己免受心脏病的侵害。
适度摄入不含酒精的啤酒,可以通过补充生物活性多酚和酚酸,以及通过有益菌丰富肠道微生物群多样性,对人体健康产生积极影响。
——适量饮酒与血癌发病率较低相关
有趣的是,饮酒还与几种血癌的发病率较低有关,包括非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和多发性骨髓瘤。对与瑞典癌症登记处相关的 420489 名被诊断患有酒精使用障碍 (AUD) 的人进行的分析还发现,他们患白血病、多发性骨髓瘤和霍奇金病的风险较低。
最近的另一项研究还表明,饮酒与白血病风险增加无关,事实上,少量饮酒(每天少于或等于一杯)与白血病发病率降低 10% 有关。
——适量饮酒与甲状腺癌和肾细胞癌风险降低有关
在肾细胞癌的案例中,男性和女性的饮酒量低至每天 1 杯,风险也会降低,而更高的酒精摄入量并没有带来进一步的好处。
——适度饮酒与直肠腺癌呈负相关
一项针对结肠和直肠腺癌的回顾性观察性研究表明,适度饮酒(每天少于 14 克)与直肠癌的发病率呈负相关。研究人员还发现,适度摄入啤酒,尤其是葡萄酒与远端结直肠癌呈负相关。
酒精在体内具有多效性
10.1080/19490976.2021.1916278
在高剂量下,酒精会破坏肠道屏障的稳定性,并可能导致肠道微生态失调、细菌壁产物、脂多糖 (LPS) 增加,后者会刺激免疫细胞上的 Toll 样受体 (TLR),并导致单核细胞、T 细胞、细胞因子和免疫球蛋白 (IgG) 水平以及 B 细胞减少。反过来,循环的炎性细胞因子、IgG 和免疫细胞会导致终末器官损伤。
在中低剂量下,酒精已被证明可以改善自身免疫性疾病的风险和进展。
低剂量酒精可能通过增加Akkermansia muciniphila对炎症产生积极影响和其他保护性肠道微生物,并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸 (PUFA)、高密度脂蛋白 (HDL) 和一氧化氮 (NO)。
接下来展开讨论低-中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用,以及高剂量酒精带来的健康危害,包括免疫系统、肠道菌群及其代谢产物、营养物质等多方面。
酒精可能对自身免疫性炎症产生有益影响的一个重要方式是通过其对肠道中脂肪酸代谢的影响。
众所周知,高剂量酒精会导致脂肪酸失调和发展为脂肪肝疾病,而在低剂量时,酒精可能有助于产生肠道衍生的抗炎脂肪酸,例如短链脂肪酸(SCFAs) 和多不饱和脂肪酸 (PUFAs)。
短链脂肪酸
低度至中度饮酒可以通过两种方式调节短链脂肪酸的产生:
1、通过改变肠道中产短链脂肪酸菌
低度至中度酒精会改变肠道中产生短链脂肪酸的微生物群,例如Akkermansia muciniphila。
短期饮酒(5 天 0.8 g/kg 胃内)会升高小鼠的Akkermansia muciniphila水平,而在消耗同等酒精强度的发酵米酒 (FRL) 的组中未观察到升高。
2、通过乙酸盐产生
酒精本身会代谢成短链脂肪酸、乙酸盐,并且喂食 Lieber-DeCarli 饮食 8 周的动物与对照组相比显示乙酸水平升高。
Lieber-DeCarli 饮食
Lieber-DeCarli 饮食是一种常用于动物实验中的饮食方案。它是由两位科学家 Lieber 和 DeCarli 在 1980 年代开发的,旨在为动物提供一种高度可控的饮食,也就是说可以根据实验需要增加或减少某种营养素的含量,以便研究不同营养素对健康和疾病的影响。
Lieber-DeCarli 饮食的特点是含有高浓度的葡萄糖和脂肪,而蛋白质含量相对较低。这种饮食的能量密度非常高,因此可以使动物快速增重。
Lieber-DeCarli 饮食在动物实验中应用广泛,特别是在研究肝脏疾病、肿瘤、代谢疾病等方面。由于该饮食的成分非常可控,可以帮助研究人员更准确地评估不同营养素对健康的影响,因此被广泛应用于基础医学和临床研究中。
需要注意的是,Lieber-DeCarli 饮食虽然在动物实验中应用广泛,但并不适合人类长期食用。这是因为该饮食的成分并不符合人类的膳食建议,长期食用可能会导致营养不良和健康问题。
多不饱和脂肪酸
低度至中度酒精保护自身免疫性疾病的另一个潜在机制,可能依赖于酒精在必需多不饱和脂肪酸代谢中的重要作用,如二十二碳六烯酸 (DHA) 和二十碳五烯酸 (EPA)。这些多不饱和脂肪酸(PUFA)可以减少活性氧的形成并充当抗炎分子。
低至中等剂量的酒精已被证明会增加多不饱和脂肪酸的产生,而在高剂量酒精下,由于脂肪酸分解代谢增加,多不饱和脂肪酸浓度会降低。
值得注意的是,多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸衍生物,如分解素、脂氧素和与自身免疫性疾病的缓解有关。
此外,多项研究还表明,多不饱和脂肪酸的增加具有心脏保护作用。由于心血管健康正在成为自身免疫性疾病结果的一个重要因素,这可能是另一种由低度至中度酒精介导的保护机制。
鉴于促炎特性,饮酒可能会导致自身免疫性疾病的风险增加或恶化。事实上,在某些炎症性疾病中,例如肠易激综合征 (IBS) 和常年性过敏,大量饮酒与疾病发作之间存在直接相关性。然而,适度饮酒似乎可以降低疾病风险、严重程度和进展。
这里介绍几种酒精相关的自身免疫性疾病,包括自身免疫性糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等,适度饮酒可降低其风险。
自身免疫性糖尿病
适度饮酒的有益作用已在成人非自身免疫性2 型糖尿病和自身免疫性 1 型糖尿病 (LADA) 中得到证实。
每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%
在一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中,与每天摄入 0.01–2 g 的患者相比,每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%。这项研究还指出,与饮酒者相比,戒酒者的抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD Ab) 水平更高,C 肽水平更低,对男性的影响更为明显。
注:抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD-Ab) 在1型糖尿病发病前期和发病时多为阳性,而在正常人群及2型糖尿病患者中多为阴性。
葡萄酒的效果显著,可能与葡萄酒中的多酚类抗氧化物质相关
在另一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中,发现摄入量超过 25 克/天的男性和女性的风险降低了 46%。这种效果似乎在抗 GAD 抗体水平低的患者中最强,并且与啤酒或白酒消费者相比仅限于葡萄酒饮用者。作者推测,抗 GAD 抗体水平较低的患者可能与 2 型糖尿病患者最相似,可能是葡萄酒中的多酚和羟基二苯乙烯类物质促进了酒精在自身免疫中的抗氧化或抗炎作用。
自身免疫性甲状腺疾病
与糖尿病类似,适度饮酒已被证明对自身免疫性甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症均有保护作用。
例如,与对照组相比,适度饮酒与甲状腺功能减退症和格雷夫氏病的风险降低呈剂量依赖关系,无论性别或饮酒类型如何。
几项研究还发现,适度饮酒 >10 单位/周或每天至少饮酒 35 克,与自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺过氧化物酶抗体阳性的发生概率较低有关。
系统性红斑狼疮(SLE)
多个病例对照、队列和横断面研究已经确定适度饮酒与系统性红斑狼疮风险之间存在显著的剂量依赖性关联。
在一项荟萃分析中,适度饮酒的保护作用与系统性红斑狼疮的持续时间有关,与治疗少于 5 年的患者相比,治疗少于 10 年的患者具有显著性。
另一项研究得出结论,适度饮酒可能会降低 ANA 阳性患者进展为系统性红斑狼疮的概率。
注:系统性红斑狼疮(SLE)是临床上最为常见的自身免疫性疾病之一。SLE的实验室检查包括多种项目,抗核抗体(ANA)是其中较为经常检测的项目之一。ANA阳性尤其是ANA核型为核均质性的结果往往与SLE具有较高的相关性,故临床上往往以此结果联合其他检查并结合患者症状作为诊断SLE的依据。
类风湿关节炎
与甲状腺疾病、糖尿病和系统性红斑狼疮类似,多项流行病学研究和几项机制研究支持轻度至中度酒精以 J 型或 U型剂量依赖方式在类风湿关节炎中发挥保护作用。
适度饮酒女性:较低的风险,较高的生活质量
在一项荟萃分析研究中,男性和女性的类风湿关节炎风险在10年内均有所降低,其中女性的风险降低幅度最大。
在其他研究中,与男性相比,适度饮酒的女性报告了较低的疾病活动和较高的生活质量。
然而,也有文献记载:酒精可能会阻止男性的放射学进展,并增加女性的放射学进展。与不饮酒的患者相比,中度饮酒的类风湿关节炎患者的改良健康评估问卷得分(提示功能状态改善)也显著降低。这种影响在HLA-DRB1共享表位阳性的患者中更强。
因此,类风湿关节炎患者的酒精、性别和基因构成之间可能存在有益但复杂的关系。
在类风湿关节炎中,适度饮酒与CRP 水平、IL-6水平的关联
在类风湿关节炎(RA)中,已注意到 CRP 水平呈 J 型关联:每周饮用 1-7 杯酒的患者 CRP 水平最低。
51 名适度饮酒的类风湿关节炎患者在症状出现前与 IL-6 水平呈 U 型关联,饮酒与可溶性肿瘤坏死因子受体 2 (TNFR2) 水平呈负相关。
适度饮酒:ACPA阳性患者类风湿关节炎风险降低
由于酒精会导致肝损伤,一项评估饮酒与肝脏炎症之间关系的研究报告称,每周饮酒量大于 21 单位与转氨酶相关,而每周饮酒量小于 14 单位则没有。适度饮酒还与抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPA) 阳性患者的类风湿关节炎风险降低 50% 相关,并且与 ACPA 阴性类风湿关节炎患者的疾病风险降低 30% 呈反比剂量反应关系。
在类风湿关节炎小鼠模型中也注意到酒精对免疫系统的剂量依赖性影响。
适度饮酒:胶原性关节炎发病率下降
在胶原性关节炎 (CIA) 模型中,与非酒精对照组相比,适度饮酒的小鼠的 CIA 发病率降低了 40%,放射疾病严重程度降低了 50% 以上。
饮酒小鼠的 IL-21 和 IL-17A、中性粒细胞、单核细胞、浆 B 细胞和 IgG 水平也较低。酒精和乙酸盐都会影响体外和体内T 滤泡辅助 (TFH ) 细胞的功能状态,从而抑制 IL-21 的分泌。
这些发现很有趣,因为 TFH细胞通常存在于类风湿关节炎患者的滑膜关节中,也是肠道免疫的重要介质,表明肠道免疫过程与类风湿关节炎之间可能存在联系。
在另一项 CIA 研究中,适度饮酒(10% 乙醇水溶液)通过增加内源性睾酮、抑制核因子 B 活化和下调白细胞迁移来延缓 CIA 的发作并改善其进展。
多发性硬化症(MS)
同样,在多发性硬化症中,也有证据表明,适度饮酒在降低疾病风险和/或疾病进展方面具有保护作用。几项大型人口研究表明:
酒精与男女多发性硬化症风险之间存在剂量依赖性负相关
适度饮用红酒似乎与较低的扩展残疾状态量表评分相关,这表明功能有所改善,尽管适度饮酒的患者在脑部 MRI 上表现出 T2 病变体积增加。
相反,大量饮酒可能会增加患多发性硬化症的风险,尤其是男性。
也有研究认为剂量和多发性硬化症风险之间没有关联,性别可能是一个变量
一些研究指出,不同剂量的酒精与患多发性硬化症的风险之间没有关联。在这些研究中,性别可能是一个变量,可以解释酒精对多发性硬化症的影响。
例如,在一项女性护士健康研究(NHS)I和II中,不同类型的酒精与多发性麻痹症的风险没有关联。尽管这是一项针对英国国家医疗服务体系两项研究中超过90000名女性的大型研究,但258例多发性硬化症患者的队列相对较小,与男性相比,女性可能没有经历到酒精的保护作用。
例如,在多发性硬化症的动物模型,即实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中,最近的研究表明,主要是雄性小鼠在适度饮酒后疾病评分有所改善。
以上是低-中剂量酒精带来的健康益处,“凡事皆有度,过犹不及”。接下来章节来看过量饮酒可能带来哪些不利影响。
酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收,并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症,包括短链脂肪酸和微量元素,这些元素会影响免疫功能并导致肝损伤。在某些人中,长期酗酒会导致肝病从脂肪肝发展为肝硬化和肝细胞癌。
持续酗酒会改变肠腔pH 值,促进病原体过度生长,并且还与肠道微生物群功能的改变有关,因为它会改变与肠屏障功能障碍有关的特定代谢物分泌物。酒精使用障碍患者通常表现出血浆细胞因子水平升高,例如 TNF-α、IL-10 和 CRP,这表明慢性、低度、全身性炎症。
几项研究调查了饮酒对动物和人体模型的影响,并一致表明过量饮酒与肠道微生态失调的发展有关。
简而言之,酒精已被证明可以增加变形杆菌、肠杆菌和链球菌的相对丰度,并降低拟杆菌、阿克曼氏菌和粪杆菌的丰度。其他还包括抗炎细菌(如Faecalibacterium prausnitzii和双歧杆菌等)水平下降。
在人类酒精使用障碍 (AUD) 研究中,生态失调的特征是:
扩展阅读:
肠道细菌四大“门派”——拟杆菌门,厚壁菌门,变形菌门,放线菌门
然而,并非所有研究都注意到厚壁菌门对高剂量酒精的反应有所减少。例如,在猕猴中自愿自我给予慢性高剂量酒精会导致拟杆菌减少、厚壁菌门升高,并且在饮酒期间完全没有Akkermansia muciniphila,而戒酒则恢复了基线细菌种类。
肠道微生物群稳态的破坏与这些疾病有关
Engen PA et al., Alcohol Res. 2015;37(2):223-36.
此外,生态失调可能是由西方社会常见的环境因素引起的,包括饮食、遗传、昼夜节律紊乱和酒精饮料消费。
在酒精成瘾者中,饮酒会破坏肠道屏障功能,也称为肠漏症。肠道屏障由肠细胞、杯状细胞和影响粘液层内肠道微生物组的抗菌物质以及固有层中的众多免疫细胞组成。
酒精引起的生态失调通过其对肠道完整性的病理影响促进急性(例如,酒精性肝炎)和慢性(例如,酒精相关性肝硬化)肝病的发展。
肠粘液屏障在肠道的免疫功能中起着至关重要的作用,它的破坏会导致这些疾病状态。在这个屏障中,相邻的肠细胞被顶端“紧密连接”蛋白 claudins、occludin 和 zona occludens 结合在一起,防止病原体相关分子颗粒 (PAMP) 和细菌内毒素等管腔内容物意外转移到门脉循环中。
饮酒引起的生态失调与这些紧密连接的破坏有关。因此,随后的免疫功能障碍和循环促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和IL-1β)的增加进一步破坏了肠道屏障。
扩展阅读:什么是肠漏综合征,它如何影响健康?
酒精相关的微生态失调不可避免地会影响肠道代谢,包括短链脂肪酸 (SCFA)、氨基酸和胆汁酸的显著变化。
短链脂肪酸
短链脂肪酸在维持紧密连接方面的作用越来越明显。短链脂肪酸是肠道菌群对难消化膳食纤维进行厌氧发酵的产物。
对酒精使用障碍患者的粪便代谢组分析显示,短链脂肪酸减少,这可能部分是由于生态失调对粪杆菌等产短链脂肪酸菌产生负面影响。一些小鼠模型表明,以高纤维饮食、益生菌或饮食调整形式补充短链脂肪酸,可增强肠道上皮完整性,并减少酒精模型中的肝损伤。
氨基酸
从饮食中获得的必需氨基酸(例如赖氨酸)和非必需氨基酸(例如谷氨酸)都会受到酒精影响。据推测,这是由于生态失调导致微生物-宿主共同代谢紊乱的结果。
虽然管腔氨基酸浓度会随着饮酒而下降,但一些氨基酸(如酪氨酸和苯丙氨酸)的血清水平会升高,这表明失调微生物组的代谢和吸收特征发生了改变。这种代谢失衡可能在活性氧 (ROS) 和有毒中间体水平升高的过程中发挥作用。
胆汁酸
胆汁酸已被证明在人类和大鼠饮酒后的血清和管腔内容物中都会发生变化。初级(由肝脏合成)和次级(来自细菌代谢)胆汁酸主要在小肠中发挥多种功能,并通过其类固醇结构在脂质吸收、胆固醇稳态以及激素作用中发挥关键作用。
在健康的肠肝循环中,初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合形成分泌到肠腔中的胆汁盐。然后肠道微生物群将这些代谢为次级胆汁酸,在将它们循环回肝脏之前去除牛磺酸/甘氨酸基团。饮酒通过增加次级胆汁酸的比例和胆汁酸的总浓度,以及增加与甘氨酸而非牛磺酸结合的比例来破坏这一点。
这是由于生态失调降低了牛磺酸的生物利用度和肠肝循环率增加所致。这种破坏的后果尚不完全清楚;然而,在饮酒过程中更普遍的甘氨酸结合酸可能毒性相对更大,尽管管腔浓度高但胆汁酸的合成增加导致肝脂肪变性。
长期饮酒会减少营养吸收并导致营养不良。肠道通透性、胆汁酸概况和微生物组的改变都促成了这一点,此外,酒精代谢过程中释放的有毒代谢物和 ROS 会对肠道造成结构损伤。
特别是,长期饮酒已被证明会导致细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失。其后果是维生素 A、B1(硫胺素)、B2(核黄素)、B6(吡哆醇)、C、D、E 和 K 以及叶酸、钙、镁、磷酸盐、铁和微量元素锌和硒的不同程度的缺乏。
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所有患有慢性酒精使用障碍的患者都要接受全面的营养评估,因为这些缺乏症因人而异,例如铁可能缺乏或过量。
除了上述机制外,重度饮酒者每天从营养不良的酒精饮料中获取高达 50% 的热量摄入 。此外,应该注意的是,除了慢性酒精滥用的症状影响(例如,呕吐、厌食和腹痛)之外,该群体中的社会因素(例如贫困和获得营养“完整”的饮食)也可能导致营养不良。
微生物组从高剂量酒精喂养的小鼠,转移到未接触酒精的无菌小鼠,已被证明会在受体小鼠中诱发肠道炎症。
酒精通过影响肠粘膜免疫诱发炎症
肠道炎症是由免疫系统对酒精及其代谢物产生的炎症反应引起的。酒精通过多种机制影响肠粘膜免疫。特别是,它可能首先降低粘膜中的先天免疫反应,导致对肠道病原体的易感性增加。
随后,正如在细胞培养研究中发现的那样,酒精可能会触发免疫系统反应和促进炎症反应的分子上调,包括释放炎症免疫细胞,例如白细胞和肥大细胞。
研究还表明,酒精可以直接调节先天免疫和适应性免疫,进一步促进肠道和肠道源性炎症。例如,一项针对小鼠的研究发现酒精会抑制肠道清除有害细菌的免疫反应,而其他研究发现酒精会抑制肠道粘膜免疫细胞的活性。
酒精通过引起肠道菌群失调诱发炎症
酒精相关的细菌过度生长和生态失调可能导致肠道内毒素产生增加,内毒素可与肠粘膜上的细胞结合,引起局部炎症,并易位至肠外部位,引起全身炎症。
微生物群失调可导致肠道通透性受损,并通过肠道细菌内毒素、LPS 的系统易位、免疫细胞上 TLR 和NF-kB 的激活以及炎症 iNOS 的诱导促进炎症。
酒精通过肝毒性诱发炎症
肝毒性会干扰肝脏解毒物质的能力,从而导致酒精的有毒代谢物乙醛在全身蓄积。此外,LPS 介导的肝脏驻留巨噬细胞 Kupffer 细胞的激活进一步促进了促炎细胞因子的释放和全身炎症的传播。
其他研究发现酒精影响粘膜免疫的多种方式,包括:
酒精对先天免疫系统和适应性免疫系统的影响具有剂量依赖性。
酒精对小胶质细胞(中枢神经系统的先天免疫细胞)具有显著的剂量依赖性影响
在急性酒精滥用的小鼠模型中:
酒精还以剂量依赖的方式调节适应性免疫系统
长期适度饮酒会导致 T 细胞和 B 细胞活化和增殖,而长期大量饮酒则与 T 细胞和 B 细胞耗竭和凋亡以及免疫球蛋白增加有关。
此外,长期酗酒会改变 T 细胞表型,导致幼稚 T 淋巴细胞百分比下降和记忆 T 细胞百分比升高。相反,适度饮酒与滤泡辅助性 T (T FH )细胞的调节有关。
细胞因子和炎症标志物也以剂量依赖的方式受到酒精的影响。例如,C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 6 (IL-6) 在人类重度饮酒者中升高,但与不饮酒者相比,在适度饮酒者中相对降低。
CRP 效应也可能是性别二态的,一些研究表明酒精引起的 CRP 降低是女性特有的,也有其他研究表明适度饮酒会以 U 形模式降低 CRP,而与性别无关。
以上是高剂量酒精对肠道屏障、肠道菌群及其代谢产物、营养状况、免疫系统等方面的影响。接下来章节我们具体来了解一下酒精相关疾病,包括肝病、胃肠道疾病、营养不良、肥胖、心血管疾病等。
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酒精代谢
肝肠微生物轴在营养吸收和肝毒性中起着重要作用,其中肝脏是营养物质、毒素和肠道血液供应的细菌代谢产物的第一道过滤器。
酒精性肝病 (ALD) 是一种由过量饮酒引起的疾病,是全球医疗保健的负担。酒精性肝病涵盖范围广泛的肝损伤,包括无症状脂肪变性、酒精性脂肪性肝炎 (ASH)、纤维化、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。
酗酒患者发展为酒精性肝病的易感性是高度可变的,并且其向更晚期的进展受若干因素(即酒精滥用的量和持续时间)的强烈影响。
其中,肠道微生物群及其代谢物最近被确定为酒精性肝病病理生理学中最重要的。
酒精滥用会引发肠道菌群分类组成、粘膜炎症和肠道屏障紊乱的定性和定量改变。肠道通透性过高导致活致病菌、革兰氏阴性微生物产物和促炎性内腔代谢物转移到血液中,进一步证实了酒精引起的肝损伤。
酒精在肝脏中的代谢
酒精在肝脏中的代谢是了解其在酒精相关肝病发病机制中的作用的关键。酒精在肝细胞中主要通过乙醇脱氢酶代谢为乙醛,然后通过乙醛脱氢酶代谢为乙酸。
乙醛是一种高反应性蛋白质,会导致肝损伤。它与脂质、蛋白质和 DNA 结合形成潜在的免疫原性加合物。这些加合物可产生适应性免疫反应,导致肝细胞损伤和炎症。
线粒体结构改变可导致功能障碍,包括 ATP 生成减少、ROS 生成和乙醛脱氢酶活性降低。乙醛也是肝纤维化进程中的关键代谢物。它可以促进肝星状细胞 (hepatic stellate cells, HSCs) 中胶原 I 的合成,乙醛加合物刺激炎性细胞因子和趋化因子的释放。
乙醇脱氢酶途径可有效代谢少量酒精,但在长期接触酒精时,该途径会变得饱和,并且会显著诱导 CYP2E1。向 CYP 途径的转变导致 ROS 的产生,从而导致氧化应激。
ROS 与蛋白质结合,改变它们的结构和功能特性,并可能充当新抗原。ROS 还可以直接与 DNA 结合,造成损伤,或导致脂质过氧化产物,如 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 和丙二醛 (MDA),从而产生高度致癌的 DNA 加合物。
此外,在慢性重度酒精摄入中,由于乙醛介导的谷胱甘肽减少,肝脏的抗氧化清除系统受损。氧化应激的结果是诱导肝细胞凋亡和坏死。
酒精性肝损伤
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图源:biorender
乙醛 (AA) 是造成酒精对肝脏的大部分毒性作用的原因。乙醛极度亲脂,导致形成乙醛加合物——丙二醛 (MDA) 和 4-羟基壬烯醛 (4-HNE)。这与活性氧 (ROS) 一起导致 DNA 损伤和遗传毒性。
乙醛还会诱导各种细胞器(例如线粒体和内质网)的功能和结构改变。
MEOS:线粒体酶氧化系统;ADH:乙醇脱氢酶。
酒精相关性脂肪变性
脂肪变性的特征是肝细胞中脂肪(甘油三酯、磷脂和胆固醇酯)的积累,是肝脏对长期饮酒的最早反应,几乎普遍存在于慢性重度饮酒者中。
虽然它在减少饮酒后是完全可逆的,但它的存在与酒精相关肝病的进展有关,最近的一项荟萃分析发现肝硬化的年进展率为 3%。 肝脂肪变性可能通过更大的脂质过氧化和氧化应激增加肝脏炎症(脂肪性肝炎)、纤维化和肝硬化的风险。
然而,进展不仅受饮酒量的影响,还受其他因素的影响,包括性别、共存的肝病、吸烟和遗传。
慢性酒精摄入通过增加肝脂肪生成和减少肝脂肪分解导致肝脂肪变性
酒精通过多种机制诱导肝脂肪变性
图源:biorender
↑:增加;↓:减少;HSC:肝星状细胞。
酒精性脂肪性肝炎
肝脏炎症强烈影响纤维化、肝硬化和最终肝细胞癌的发展
酒精引起的肠漏症导致病原体相关分子模式(PAMP) 输送到肝脏。PAMP 与受损细胞释放的损伤相关分子模式一起激活单核细胞、巨噬细胞、枯否细胞和肝实质细胞上的先天受体【Toll 样受体 (TLR) 和 NOD 样受体 (NLR)】。
通过这些受体发出的信号导致包括 NF-κB 在内的促炎转录因子的转录增加以及促炎趋化因子和细胞因子的产生。
净效应是单核细胞、中性粒细胞和 T 细胞的流入,导致细胞死亡和肝星状细胞 (HSC) 激活的可溶性介质的释放。
除了对酒精激活的促炎性免疫反应外,酒精性肝炎患者还有免疫功能障碍的证据。肠道来源的 PAMP 对单核细胞的激活导致 T 细胞耗竭,同时产生抗炎 IL-10 的 T 细胞数量减少,单核细胞和中性粒细胞功能受损 。
酒精引起的炎症
酒精对先天免疫和适应性免疫均有影响。酒精不仅会诱发肠道菌群失调,还会增加肠道通透性。病原体相关分子模式 (PAMP) 如脂多糖与 Kupffer 细胞上的 TLR4 受体相互作用,并通过 NF-κB 途径产生促炎细胞因子和趋化因子,导致肝脏炎症。
乙醛诱导各种蛋白质的结构变化并产生新抗原,从而引发适应性免疫反应并导致肝脏炎症。
CCL2:CC基序趋化因子配体2;DAMPs:损伤相关分子模式;4-HNE:4-羟基壬烯醛;IL:白细胞介素;MDA:丙二醛;NF-κB:核因子 kappa B;ROS:活性氧;TLR4:toll 样受体 4;TNFα:肿瘤坏死因子α;↑: 增加; ↓:减少。
肝细胞死亡通过多种机制发生
包括细胞凋亡、细胞焦亡、坏死和坏死性凋亡。
细胞凋亡是由直接酒精介导的肝毒性、氧化应激的诱导、存活基因 ( C-met ) 的抑制和促细胞凋亡信号分子(TNF-α 和 Fas 配体)的诱导引起的。
坏死、细胞肿胀和膜破裂也可以通过称为坏死性凋亡的程序化途径发生。
而细胞焦亡是一种依赖于 caspase-1 的程序性细胞死亡。
细胞死亡的模式可能受疾病状态的影响,早期酒精相关肝病中细胞凋亡占主导地位,但酒精性肝炎中炎性体激活驱动细胞焦亡和肝损伤扩散。
长期饮酒通过多种机制影响肝脏
doi.org/10.1111/jgh.16199
长期饮酒会导致肠道生态失调,从而导致肠道通透性增加、肠道细菌易位和病原体相关分子模式 (PAMP),并通过 Toll 样受体 (TLR) 信号通路增加肝脏炎症和纤维化。
为什么有些人不喝酒也有可能得脂肪肝?
脂肪肝的发生与多种因素有关,包括肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等,也与外源性酒精和内源性酒精相关。这些因素会影响肝脏的代谢功能,导致脂肪在肝脏内积累,从而引起脂肪肝。
我们一般认为的酒精摄入是指外源性酒精,是通过饮酒等途径摄入的酒精。而内源性酒精则是由人体自身产生的一种酒精,主要产生于肠道中的细菌代谢过程中。这两种酒精对人体的影响有所不同。
内源性酒精对人体的影响相对较小,因为它的产生量较少。但是,如果肠道细菌失衡,导致内源性酒精产生过多,就可能会对人体健康产生负面影响,如肝脏疾病、代谢紊乱等。
酒精引起的纤维化和肝硬化
纤维化是肝脏对破坏性刺激的伤口愈合反应,在去除刺激后可逆。在长期大量饮酒的情况下,会发生慢性炎症和纤维化,导致宽频带纤维组织沉积,扭曲肝脏结构并改变肝脏血流,导致门脉高压及其相关并发症。
当肝纤维化发展到扭曲肝脏结构并形成结节时,患者会发展为肝硬化。
活化的星形细胞 (HSC) 引起的细胞外基质沉积是肝纤维化发生和发展的关键事件。其他细胞(门静脉成纤维细胞和肌成纤维细胞)的贡献较小。HSC 被炎性细胞因子和直接被酒精及其代谢物和 ROS 激活。活化的 HSC 通过分泌趋化因子和表达粘附分子来吸引和刺激循环免疫细胞,从而使炎症反应持续存在,进而激活静止的 HSC。
肝癌
肝硬化是一种癌前状态,会增加原发性肝癌的风险,最常见的是肝细胞癌(HCC)。在全球范围内,大约 30% 的肝细胞癌是由酒精引起的。
酒精本身是一种致癌物,在肝细胞癌的背景下,通过 ROS 诱导的损伤、炎症机制及其反应性代谢物乙醛,酒精在其发展中起着特定的作用。
在大量饮酒者中,CYP 通路活性增加会产生 ROS,导致 DNA 损伤,导致细胞周期停滞和细胞凋亡并破坏基因功能,从而增加癌发生。
酒精相关性肝病患者炎症通路的激活与癌症风险增加相关
尽管机制尚未完全阐明,但可能涉及促炎细胞因子促进 ROS 积累(关于ROS平衡与健康我们准备专门搞一个主题讲下)。细胞因子的产生也与血管生成和转移发展的上调有关。此外,酒精会抑制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应。
乙醛具有高反应性,并与 DNA 和蛋白质形成加合物,导致线粒体损伤和 DNA 修复机制的破坏。在具有遗传变异的人群中发现的乙醛水平升高会导致酒精脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性改变,这与重度饮酒者患肝细胞癌的风险较高有关。
扩展阅读:深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病,肝癌
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胃肠道 (GI) 是与摄入体内任何物质的第一道接触线,特别容易受到毒素的损害。越来越多的研究表明,胃肠道健康状况不佳对身体的整体健康起着重要作用。任何可能导致胃肠道损伤的事情,其后果可能远远超出肠道。事实上,研究人员已经开始发现酒精,特别是如果长期大量饮酒,会引发肠道内启动的过程,从而促进全身炎症。
酒精使用障碍患者肠道通透性增加
对人类的研究表明,一部分酒精使用障碍 (AUD) 患者的肠道通透性实际上有所增加,这是使用称为 Cr-EDTA 的方法测量的,该方法检查口服铬的排泄。此外,那些患有酒精使用障碍且通透性增加的人更容易患肝病,表明肠道通透性可能是某些酒精使用障碍患者器官损伤的介质。
另一项研究表明,患有酒精使用障碍的人不仅肠道通透性增加,而且增加到足以让大分子通过肠道屏障。内毒素 – 也称为脂多糖 (LPS),是大分子,同一项研究发现血浆内毒素水平随着肠道通透性的增加而增加。
酒精是如何诱导肠道通透性的呢?
简短的回答是通过破坏上皮细胞本身(跨上皮通透性)和破坏上皮细胞之间的空间(细胞旁通透性),它由紧密连接、细胞骨架和一些相关蛋白组成。
跨上皮渗透性是由直接细胞损伤引起的。例如:
肠道屏障调节肠道内部(食物和饮料流经的地方)和肠道内部上皮细胞层另一侧的细胞和血管之间的物质通道,包括微生物产物。
破坏肠道屏障有两种方式:
肠道屏障通透性增加,使细菌及其产生的毒素离开肠道,并通过血液渗入其他器官。
酒精及代谢物如何通过触发以上两种机制?
— 酒精及其代谢物通过直接破坏细胞和通过活性氧 (ROS) 引起的氧化应激等多种机制削弱细胞膜来触发跨上皮机制。
酒精会导致细胞死亡,从而导致肠道发生变化,包括粘膜溃疡、糜烂和主要位于绒毛尖端的上皮细胞丢失;乙醛形成导致直接细胞损伤的 DNA 加合物;和酒精代谢过程中释放的活性氧 (ROS) 通过氧化应激导致直接细胞损伤。
— 酒精的代谢物通过破坏产生连接细胞和稳定细胞骨架的蛋白质的紧密连接的蛋白质,来触发细胞旁路机制。
酒精及其代谢物通过作用于将两个相邻细胞融合在一起的紧密连接复合物而引起细胞旁通透性。例如,乙醛通过重新分配蛋白质来破坏紧密连接的稳定性;酒精及其代谢物改变紧密连接蛋白的表达;和酒精的非氧化代谢物导致紧密连接再分布,破坏其屏障功能。
此外,研究表明酒精会破坏细胞的细胞骨架,即赋予它们结构的细胞边界。还有越来越多的证据表明,酒精会导致 microRNA (miRNA) 的过度表达,这些小片段的非编码 RNA 会沉默基因表达。具体而言,酒精会导致 miRNA 过度表达,从而影响与肠道屏障完整性相关的基因。
酒精和胃肠道癌症
长期饮酒会增加患主要胃肠道癌症的风险,包括食道癌、胃癌和结肠癌(结直肠癌)。这种风险通常随着饮酒量的增加以及与其他生活方式相关因素(如吸烟或代谢综合征)的增加而增加。虽然酒精最初被认为是一种直接致癌物,但研究表明酒精引起的肠道炎症可能是罪魁祸首。
代谢综合征和肥胖中出现的全身性炎症会增加多种上皮癌的风险,包括胃肠道癌,这表明酒精引起的肠道炎症造成的全身性炎症状态,也可能导致酒精引起的胃肠道和其他器官癌症发生。这个过程像滚雪球,因为随着细胞转变为癌变状态,ADH 活性会增加,而 ALDH 活性可能会降低 。
这导致氧化速率增加和清除酒精代谢物的能力降低,这反过来又可以通过对 DNA、氧化应激和肠道炎症的直接影响进一步促进癌变。
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营养不良
酒精的能量价值及其对营养状况的影响
酒精是唯一提供能量 (7.1 kcal/g) 的精神药物。然而,它的卡路里被认为是“空的”,因为酒精摄入不能提供维生素和矿物质,并且它的过量摄入会导致营养状况的改变。
由于酒精的高能量值,人们普遍认为,过量饮酒会增加体重和肥胖的风险。尽管酒精密度高,但与不饮酒者相比,饮酒者的体重似乎并未增加。
当酒精摄入热量占总热量摄入的 50% 或更多时,由于微粒体乙醇氧化系统 (MEOS) 的激活,身体系统可能无法有效利用乙醇摄入提供的能量。以能量浪费为代价,MEOS 是乙醇氧化的主要肝脏途径。其诱导在戒酒后是可逆的。
饮酒与体重的关系及戒酒对营养状况的改善
在对 181 名每天消耗超过 80 克乙醇的住院男性进行观察性研究期间观察到,63.1% 的人患有厌食症,58.7% 的人体重减轻,17.8% 的人的 BMI 低于 20 kg/m2。经过三个月的戒酒期后,酗酒者的热量使用正常化,体重指数 (BMI) 和腰臀比 (WHP) 也有所增加。
作者认为,戒酒期间营养状况的改善可能是由于 MEOS 活性较低,从而减少了热量的浪费。
少量或中等程度饮酒的女性肥胖风险较低
酗酒患者因饮酒而出现代谢和营养障碍,并表现出在静息状态下大量使用能量,优先使用脂质作为能量来源,并且与对照组相比,脂肪组织比健康对照减少了 19%。
队列研究表明,与戒酒的女性相比,少量或中等程度饮酒(最多 30 克/天)的女性体重增加和肥胖的风险较低,而其他研究已经达到无论受试者的性别如何,都得出相同的结论。
研究评估了酗酒者脂肪和肌肉组织长期变化的预后价值以及戒酒对这些变化的影响。结果表明,在第一次评估后的头六个月内,原来体重较轻与较差的预后相关,无论患者是否在同一时期戒酒。然而,不禁欲与瘦体重的减少相关性更大。
低剂量饮酒是热量的重要来源
身体对酒精热量的利用可能与酒精的用量有关。酒精消耗量低于每日卡路里的 25-35% 可用作能量来源;然而,在更高的消耗量下,利用可能不完整。
在人类中,热量营养不良是世界各地数以百万计死于饥饿的人所面临的现实,并且由于价格低廉且可用性高,乙醇被摄入以代替食物。一些研究创建动物模型是为了阐明当营养不良的生物体暴露于乙醇时会发生什么。然而,结果并不是人们所期望的。
事实上,低剂量饮酒是热量的重要来源,可减轻营养不良的影响。动物研究表明,摄入低至中等剂量的酒精(最多占总热量摄入的 20%)会导致营养不良的大鼠体重增加,这表明有效利用了酒精的能量含量。然而,当酒精中的能量含量占总卡路里摄入量的 10% 或更多时,富营养化大鼠的体重就会减轻。
肥胖
个人的营养状况可能会影响酒精饮料中能量的利用。在人类中,瘦个体对酒精卡路里的利用效率可能较低,而在肥胖个体中,卡路里有助于增加体重。
酒精对体重的影响仍然是一个有争议的话题
一项长达10年的前瞻性研究表明,饮酒者的体重比不饮酒者更稳定,这表明饮酒不是肥胖的危险因素。每月长期适度饮用啤酒不会改变成年人的体重或身体成分。
一些研究表明,身体和腹部脂肪的增加与适度和频繁饮酒有关。还有证据表明,不同的饮酒方式会导致体重增加。每天摄入 ≥ 30 克酒精可能会改变能量稳态的平衡,促使食欲增加,从而导致体重增加和肥胖,无论摄入哪种类型的酒精。
为什么有可能增加肥胖的风险?
在短期内,饮酒被认为是一种食欲兴奋剂,影响用于控制食欲的神经化学和外周系统,如瘦素抑制、胰高血糖素样肽-1 和血清素,并增强γ-氨基丁酸的作用,内源性阿片类药物和神经肽 Y。因此,在没有依赖性的情况下大量饮酒以及酗酒可能会增加肥胖的风险。
饮酒与体重变化及发展为肥胖的关联因性别而异
男性将酒精添加到日常摄入的卡路里中,而女性则倾向于使用酒精替代其他能源,例如减少碳水化合物的消耗而不会增加总卡路里摄取。在考虑能量平衡时必须包括这些差异,因为它们可能会产生关于体重的不同结果。
多种肥胖风险因素与饮酒有关
例如腹部脂肪增加 、脂质氧化能力下降、高热量饮食消耗和皮质醇分泌增加。有人可能会说,与酗酒者和饮食富含脂肪的人相比,超重或肥胖的人和非日常适度饮酒者更多地利用酒精中的卡路里。
女性、饮酒者、大学生的身体、腹部和外周脂肪值也较高,表明 AUDIT 问卷中较高的分数与 BMI、体脂百分比、腰围、三头肌皮褶,手臂周长呈正相关。
喝得量少,频率高 ⇒ BMI 较低
喝得量多,频率低 ⇒ BMI 较高
一项基于 1997 – 2001 年全国健康采访调查数据的研究表明,与 BMI 相关的饮酒量和频率之间存在强烈的相反影响。喝得频率更高但喝得少(即每天喝一杯)的人 BMI 较低。另一方面,饮酒频率较低但饮酒量较大(暴饮暴食)的个体 BMI 较高。那些每天摄入 ≥ 50 g 的人的腹部肥胖风险因素增加。
与这一发现一致的是,在对英国人进行的一项研究中,有人指出,摄入 30 克或更多的酒精会增高 BMI 和体重增加的风险。
肥胖风险:当前适度饮酒者<戒酒者<酗酒者
同样,在对第三次全国健康和营养检查数据进行研究后提供的结果显示,与戒酒者相比,当前饮酒者肥胖的可能性较低,而酗酒者(一天四剂或更多剂饮酒者)肥胖的可能性更大。在报告经常饮酒但每周饮酒量少于 5 剂的人群中,肥胖风险因素显著降低。
扩展阅读:体重增长:目前为止我们所知道的一切(更新你的减肥工具箱)
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血脂概况
每周饮酒三到四天与患心肌梗塞的风险较低有关
据估计,酒精的心脏保护作用可能归因于 50% 的 HDL 升高。适量饮酒(30 克乙醇/天)可使 HDL-c 浓度增加约 4 mg/dL,apoA-I 浓度增加 8.82 mg/dL,心脏病风险估计降低 24.7%。
不管饮用的饮料(葡萄酒、烈酒或啤酒)的数量或类型如何,这种改变都可能发生。此外,酒精促进 HDL (好胆固醇)的较少降解和 LDL(坏胆固醇)的更大肝脏代谢。
重度饮酒者中风风险较高
尽管饮酒会改变血脂水平并减少心血管事件,但已证明重度饮酒者中脑出血和蛛网膜下腔出血等中风的发生率高于不饮酒者 。此外,由于大量饮酒,如糖尿病、高血压性心脏病、缺血性心脏病、缺血性和出血性中风等疾病逐渐增加。
酒精的风险和益处之间的差异因人而异,科学家呼吁不应将其用作保护心血管的工具作为一项公共卫生措施加以鼓励。
在一项荟萃分析研究中描述了酒精对预防冠心病的益处的减少,其中节制和轻度和中度饮酒者显示出相同的冠心病死亡风险。
发现每天饮酒 10 克的人甘油三酯水平较高。摄入量大于 50 克/天可显著降低发生低水平 HDL-c 的风险,但会增加发生高水平胆固醇的风险。
在餐后时期,酒精会导致甘油三酯升高,并抑制游离脂肪酸 (FFA) 的氧化 。重要的是要强调,对于患有冠心病的个体,餐后高甘油三酯血症更大、持续时间更长。高甘油三酯血症或 FFA 增加与正常个体和胰岛素抵抗者的内皮血管舒张减少有关。
扩展阅读:
高血压
酒精摄入会以剂量依赖性反应升高动脉压
每天摄入超过两次的剂量是最常见的可逆性高血压原因之一 。肾素-血管紧张素系统可能参与了酒精诱发高血压的机制。
一项研究表明,急性酒精中毒改变了肾素-醛固酮系统,使人体具有正常的氢和钠平衡。血浆肾素的增加可能是由于乙醇利尿或乙醇对醛固酮分泌的抑制作用引起的脱水。渗透压、动脉压和心脏频率没有发现显著变化。后来,证实适度饮酒时肾素活性会急剧增加,从而引起液体和电解质平衡以及动脉血压的变化。
少量和适度饮酒的影响可能因性别而异
文献对这个问题的描述并不一致。在一项由女性健康研究对 28,848 名女性开展的前瞻性研究和由医生健康研究开展的另一项对 13,455 名女性开展的前瞻性研究中,少量和适度饮酒降低了女性患高血压的风险,并增加了男性患高血压的风险。
酒精成为高血压危险因素的阈值在女性中等于或大于每天 4 剂,而男性的中等水平等于或大于每天 1 剂。 然而,一些研究在考虑男性和女性的动脉血压对酒精的敏感性是否不同时存在争议。
饮酒推荐量因体重而异
由于习惯性饮酒不同,动脉血压升高在低体重个体中比在高体重个体中更为显著。因此,低体重女性预防高血压的推荐饮酒限度必须低于高体重女性。
对于重度饮酒者而言,少喝可以预防治疗高血压
在没有其他心血管疾病的健康男性和女性中调查了饮酒和当前饮酒标准与高血压风险之间的关联。与节制的人相比,那些饮酒且饮酒量很大的人患高血压的风险更高。
重度饮酒者酒精摄入量的减少显著降低了动脉收缩压和舒张压。因此,必须推荐减少饮酒作为生活方式调整措施,以预防和治疗重度饮酒者的高血压。
扩展阅读:认识肠道微生物及其与高血压的关系
以上是酒精对相关疾病的影响。长期大量饮酒后,人体对酒精容易产生依赖性,出现无法自主控制饮酒行为,也就是戒不掉、戒断症状等现象,我们通常说酒精成瘾。他们需要往往更多的酒精来获得同样的愉悦感。接下来章节,我们来看一下酒精成瘾的相关因素。
肠道和大脑是两个器官,它们在解剖学上相距甚远,但在其他方面却如此接近。我们过去的文章写过,肠道微生物组和大脑之间的代谢和神经串扰对大脑功能、情绪和行为具有重要意义。
详见:
在过去十年中,多项研究表明,全身性炎症与精神疾病(包括抑郁症和自闭症)之间存在关联。然而,全身炎症与酒精成瘾、抑郁症和自闭症等精神疾病之间相互作用的机制尚不完全清楚,肠道菌群可能是一个很好的研究目标。
全身性炎症和酒精成瘾的一个可能机制是肠道细菌产物激活外周血单核细胞,诱导细胞因子进入血流,在酒精依赖者中引起低度全身性炎症 。
肠道炎症还可以将内毒素和细胞因子传播到血液中,在那里它们可以进入中枢神经系统 (CNS),引起神经炎症。
酒精成瘾与十二指肠的吸收障碍有关,导致营养不良和硫胺素的肝脏储存受损。
酒精成瘾与其他精神疾病高度相关,包括重度抑郁症、双相情感障碍以及焦虑症。重度抑郁症等情绪障碍通常先于酒瘾发作;例如,有人使用酒精来应对情绪低落。
酒精成瘾的严重程度与其渴望、认知功能障碍、焦虑和抑郁症状的强度相关
正如我们上面提到的,全身炎症可能在酒精成瘾的发展中起重要作用;肠道和肝脏的肠屏障功能障碍和炎症可能导致外周炎症并引起脑部炎症,从而诱发小胶质细胞或星形胶质细胞等脑细胞的炎症。
疾病行为理论可能将全身性炎症与酒精成瘾和情绪障碍联系起来。该理论支持外周炎症,如肠漏症,激活免疫系统并产生可到达大脑的细胞因子,导致发烧、疲劳、疲倦、无法集中注意力和退出社交;当上述行为持续存在时,可能会出现抑郁症状。
越来越多的研究将肠道微生物组的组成和功能与物质使用障碍 (SUD) 联系起来。
肠脑轴和物质使用障碍(SUD)
SUD 的特征是:尽管知道会对精神、身体和社会造成负面影响,但仍对某种物质(例如,酒精、阿片类药物和/或其他药物)长期依赖。
它们具有社会经济、生物化学、遗传以及越来越多的微生物学基础。众所周知,大脑是调节成瘾参数的重要器官,然而,通过微生物角度研究成瘾提供了一种思考:与身体相关的其他因素如何与大脑携手合作,以调解获得滥用药物的动机的新方法。
肠道和大脑通过双向、生化和神经高速公路(肠-脑轴)进行交流。肠上皮细胞下方的神经末梢接收来自肠道微生物群的代谢信号,这可能会影响行为,例如压力或焦虑。
除了与中枢神经系统发育和大脑功能有关的其他代谢物,如短链脂肪酸,肠道微生物还有助于产生一系列与情绪、认知和奖赏相关的神经递质(例如血清素和多巴胺)。
肠脑轴
图源:BioRender
这些神经递质在 SUD 的情况下特别相关;许多滥用物质通过触发大量多巴胺进入奖励途径来劫持大脑的奖励系统。这种多巴胺泛滥带来的愉悦感最终会减弱,个人可能会反复服用该物质以再次体验这些感觉。研究表明,肠道微生物参与自然(例如食物)和人工奖励(包括药物)的奖励感知,这表明 SUD 的发展/进展与肠道微生物组组成之间存在联系。
事实上,滥用酒精或药物与微生物组组成的变化有关。尽管这些改变的具体情况因物质而异,但与“健康”相关的微生物通常会减少,而具有促炎作用的微生物会增加,例如变形杆菌。这些变化伴随着关键微生物代谢物(如短链脂肪酸)的减少,具有各种全身和局部效应(例如,肠道屏障完整性的破坏)。
通常,SUD 的特征是肠道炎症增加,部分原因是这种渗漏的肠道屏障允许微生物及其产物与底层免疫细胞相互作用。激活后,这些免疫细胞会产生细胞因子,这些细胞因子不仅会引发局部炎症,还会进入循环并穿过血脑屏障。由此产生的神经炎症会改变神经元活动,包括在大脑的奖励通路内,并可能影响对物质本身的反应和耐受性。
管理物质使用障碍——肠道微生物
治疗 SUD 的策略因人和物质而异,但可能涉及药物(如阿片类拮抗剂)、咨询和行为护理。然而,这些策略可能并不总是奏效,并且可能会复发。目前药物成瘾治疗干预的成功率很低,大约40-60% 接受治疗的人最终会复发并重新使用滥用药物。
鉴于肠道微生物群和 SUD 之间出现的交叉点,发现用某些细菌补充肠道微生物群,它们的发酵产物(如短链脂肪酸)可能会减少滥用物质的影响。
例如,一项研究发现富含双歧杆菌的益生菌和Lactobacillaeae 可逆转小鼠对吗啡的耐受性。
粪便微生物群移植 (FMT) 也可能是一种选择,或许未来可以用于干预酒精成瘾或使用障碍。一项 1 期临床试验表明,与安慰剂组相比,接受富含毛螺菌科和瘤胃球菌科 FMT 的酒精使用障碍患者在 15 天后 对酒精的渴望有所减少(分别减少 90% 和 30%)。在吗啡依赖小鼠中,FMT减轻了戒断症状由阿片拮抗剂触发。由于阿片类药物耐受性容易导致剂量增加和用药过量,这些发现表明微生物可以延长药物的疗效。
以上表明肠道微生物组的未来及其对健康和福祉的影响有很大的应用,尤其是与 SUD 相关的情况。这是一个有前景的领域。
目前,酒精摄入过量的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。以下是一些应对过度饮酒的可行性计划:
这里再介绍一些关于过量饮酒的饮食干预。
1. 豆腐
豆腐中所含的半脱氨酸是一种氨基酸,其重要性在于能解除乙醇的毒性,食用后能促进酒中乙醇的排出,从而达到解酒的目的。
2. 香蕉
香蕉还有解酒作用,因为香蕉中含有丰富的果糖,进入人体后可以稀释酒精,所以可以解酒。
3. 糖水
适量白糖和开水混合,甜度视醉度而定,稍凉片刻即可饮用。糖分进入人体后,会增加体内血糖浓度,降低血液中酒精浓度,加速体内酒精的排出,从而达到醒酒的目的。
4. 蜂蜜水
其实酒后喝点蜂蜜水可以有效减轻酒后头痛的症状,蜂蜜可以促进人体对酒精的吸收从而减轻酒后头痛的症状,此外,蜂蜜还有镇静催眠的作用. 多吃蜂蜜对皮肤和胃都有好处。
5.葛根水
葛根泡水喝,不管是喝前还是喝后,都有很好的效果。饮酒前先喝葛根水,可预防酒精对肝脏的损害。酒后饮用可起到醒酒作用。
6.番茄
番茄中的果糖、葡萄糖和维生素对肝脏和心脏都有保健作用,而且果糖还是解酒醒酒的好味道。酒后吃几个西红柿,可使头晕逐渐消失。
7.红薯
将生红薯磨碎,加入适量白糖,搅拌均匀后服用。
8.绿豆
绿豆适量,用温水冲净,捣烂,用沸水冲净或熬汤食用。
9.甘蔗
1 根甘蔗,去皮并榨汁。
10.盐水
在开水中加少许盐,喝下醒酒。
11.柑橘皮(陈皮)
将陈皮烘熟,研末,加食盐1.5克煮汤。
12.白萝卜
白萝卜1公斤,捣成泥取汁,分次服用。也可以在白萝卜汁中加入适量的红糖饮用,也可以生吃萝卜。
编辑
这些用食物解酒的方法虽然看似简单,但是却能够起到解酒作用。如果你也喜欢喝酒,经常喝醉,那么学习一些有效的解酒方法就显得非常重要了。对于喜欢喝酒的朋友而言,为了整体健康,请根据自身情况适度饮酒,尽可能避免过量饮酒。
总的来说,适量酒精可能给人体带来好处,尤其对自身免疫性疾病具有保护作用。低剂量酒精可能通过增加Akk菌等保护性肠道微生物,并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸等,间接产生积极影响。
而高剂量酒精则可能带来不利影响,破坏肠道屏障的稳定性,增加肠道通透性,导致微生物成分进入循环系统,引发肝脏和其他器官的炎症反应;并可能导致肠道微生态失调、肠道菌群产物、脂多糖增加;导致单核细胞、T 细胞、细胞因子、IgG 水平以及 B 细胞减少;进而影响酒精性肝病、肥胖、胃肠道疾病、心血管疾病等发生和发展。
此外,饮酒还会影响肠道微生物组影响社交行为和精神障碍。因此,保持健康的肠道微生物组对于预防和治疗与饮酒相关的疾病具有重要意义。
未来的研究应该进一步探讨肠道菌群与酒精代谢和酒精成瘾之间的因果关系,肠道菌群的调节可能成为预防和治疗酒精成瘾的新靶点。
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谷禾健康
心力衰竭 Heart Failure(HF)
心力衰竭是一种严重的心血管疾病,其特点是较高的发病率和死亡率,同时也会带来高昂的医疗成本。
一般都认为心力衰竭是老年人的疾病,但其实心力衰竭已经呈现年轻化趋势。
以上症状都有可能与早期心力衰竭相关。发生心力衰竭时,血液通常会回流并导致液体在肺部积聚,从而引发气短。
长期熬夜睡眠不足,不健康饮食,吸烟酗酒,压力大,过度劳累等各种因素日积月累都有可能导致心律失常,诱发突发性心衰。
越来越多的证据表明,心力衰竭与肠道微生物群变化相关。
肠道微生物群失调会导致肠道屏障功能受损,从而使肠道中的有害物质和细菌进入血液循环系统,引发炎症反应。这些炎症因子会进一步损害心脏功能,导致心力衰竭的发生和发展。
肠道微生物群还可以通过产生代谢产物,如短链脂肪酸、TMAO等,影响心血管系统的功能。
本文主要介绍有关肠道微生物群及其代谢物对心力衰竭的影响,以便更好地理解这种多层次的复杂关系。
更深入地了解人体肠道微生物组、心力衰竭和相关风险因素之间的相互作用,对于优化基于微生物群调节的治疗策略和提供个体化治疗非常重要。
本文主要内容:
01 了解心力衰竭
心力衰竭的类型
心力衰竭的症状
心力衰竭的形成
心力衰竭的发病率
心力衰竭的风险因素
02心力衰竭&肠道屏障功能受损和炎症
03心力衰竭的肠道菌群变化
04心力衰竭的风险因素和肠道菌群
西方饮食
肥胖
2型糖尿病
高血压
05与心力衰竭相关的肠道菌群代谢产物
苯丙氨酸
TMAO
短链脂肪酸
胆汁酸
06 肠道菌群与心血管药物的相互作用
强心甙类药物
血液稀释剂
β-阻断剂、ACEi和ARBs
他汀类药物
07 基于肠道菌群的干预措施
饮食方式
特定食物
益生菌
益生元
抗生素
粪菌移植
生活方式
08 结语
心力衰竭是一种心脏疾病,指心脏无法泵出足够的血液来满足身体需要,导致身体器官缺氧和水肿等症状。
图源:American Heart Association / watchlearnlive.heart
根据急缓程度区分:
两者可以互相转变。
根据部位区分:
左侧和右侧心力衰竭不同,左侧心力衰竭比右侧心力衰竭更常见。
左侧心力衰竭可能出现的症状有:
呼吸困难;咳嗽;疲劳(即使休息后也极度疲倦);手指和嘴唇呈蓝色;嗜睡;注意力不集中;平躺无法入睡。
右侧心力衰竭可能出现的症状有:
恶心(胃部不适)和食欲不振、腹部疼痛(胃周围区域);脚踝、脚、腿、腹部和颈部静脉肿胀;需要经常小便;体重增加。
根据射血分数区分:
注:射血分数是心脏强度的指标。在临床常用于判断心功能的基本情况以及心力衰竭的诊断,射血分数越低,心脏的泵血功能就越弱。
收缩性心力衰竭:心脏无法将足够的血液泵出,导致心脏收缩功能下降。
舒张性心力衰竭:心脏在舒张时无法完全放松和扩张,导致心脏无法充分填充血液,从而降低了心脏泵血的效率。
大多数情况下,心力衰竭是由另一种损害心脏的疾病引起的,比如冠心病、心脏炎症、高血压、心肌病、心律不齐等。
我们知道,心力衰竭是心肌无法泵出足够的血液来满足身体的需求,那么在心力衰竭的初始阶段,心脏会通过一些方式来弥补:
身体还会通过其他方式进行补偿:
以上是身体的补偿机制,这就可以解释为什么有些人在心脏开始衰退多年后才意识到自己的病情。
根据 Framingham 心脏研究的数据,心力衰竭的患病率随着年龄的增长而增加,该研究估计:
50 – 59 岁:
心力衰竭患病率为 8 / 1000;
80 – 89岁:
男性为66/1000,女性患病率为79/1000。
发病率随着年龄的增长而急剧增加:
在 65 岁后,男性心力衰竭的发病率每增加10岁就会翻一倍,而在同年龄段的女性中,发病率会翻三倍。
所有年龄段的血压和BMI越高,终身风险越高。
以下人群更容易患心力衰竭:
心力衰竭中的“肠道假说”表明,肠道微生物群、其代谢物与心力衰竭发病机制之间存在密切关系。
这种细菌易位出现在心力衰竭中,是导致胃肠道结构和功能改变的各种机制的结果,从内脏充血到宿主的免疫防御系统。
心力衰竭的肠-心轴
doi.org/10.3390/cells12081158
心力衰竭患者 ⇒ 肠道屏障功能受损
肠道结构和功能的改变是心力衰竭患者微循环紊乱的结果。在这些患者中,尤其是在疾病失代偿的形式中,肠道微生物群落的正常组成被打破,这是由于肠道灌注不足导致的,从而导致局部pH和肠腔缺氧。
肠壁水肿
有证据表明,与心力衰竭相关的肠道上皮功能受损:这种改变似乎是肠道灌注减少和缺血的结果。心输出量降低导致全身循环向多个终末器官的适应性再分配。因此,肠壁水肿增加,肠壁增厚与肠道通透性标志物、血液白细胞和循环C-反应蛋白水平的增加呈正相关。
肠道吸收能力降低,上皮通透性增加
除了肠壁水肿外,心力衰竭还表现为肠道吸收能力降低和上皮通透性增加,促进了多种肠道细菌和/或内毒素(如脂多糖)的通过,从肠道进入全身循环。
脂多糖黏膜屏障功能恶化
脂多糖是革兰氏阴性菌壁的生物活性成分,具有潜在的免疫刺激活性,通过使用Toll样受体4(TLR4)模式识别受体。
在心力衰竭患者中,在肝静脉中发现高浓度的脂多糖,支持肠道菌群的肠道易位过程的假设。此外,据推测,脂多糖本身可以加剧黏膜屏障功能恶化,导致心力衰竭进展。
心力衰竭患者 ⇒ 炎症
内毒素易位导致炎症因子水平升高
内毒素肠吸收刺激系统炎症因子水平的增加。根据目前的数据,心力衰竭与慢性炎症状态相关,这种微生物易位可以诱导或加速炎症,间接影响心肌细胞的正常功能。
循环细胞因子水平升高,心力衰竭患者预后不良,与脂多糖相关
循环细胞因子水平的升高对应于心力衰竭患者生存中更严重的临床症状和更差的预后。心力衰竭患者的血清TNF-α、IL-1和IL-6水平直接受到现有脂多糖数量的影响,目前认为脂多糖是高炎症性疾病的主要因素。
而在失代偿的心力衰竭患者中,脂多糖水平似乎与全身炎症标志物直接相关,并且在心力衰竭代偿后降低。治疗后血浆细胞因子水平并不一定会下降,这表明随着疾病的进展,其影响是持续的。根据两项大型随机安慰剂对照试验,使用TNF- α拮抗剂均不能降低心力衰竭患者的住院或死亡风险。
所有的心力衰竭患者炎症水平上升
另一项针对心力衰竭伴射血分数降低(HFrEF)患者的研究,该患者具有不同的疾病严重程度,或采用了先进的干预措施,如心脏移植(HT)或左心室辅助装置(LVAD),评估了他们的血液和粪便标本。从纽约心脏协会(NYHA)的I级到IV级的所有受试者,炎症标志物水平都有所增加。
治疗后水平下降,但未到正常,脂多糖仍处高位
在左心室辅助装置和心脏移植治疗后,他们的水平下降,但未能达到正常值。然而,所有NYHA级别的脂多糖水平均有所增加,并且在心脏移植和左心室辅助装置干预的患者中仍保持升高。
与脂多糖类似,血清中IL-6、IL-1β和TNF-α水平的升高也诱导肠通透性,促进炎症细胞因子增加和内毒素易位的恶性前馈循环。
肠道微生物群已被证明对心力衰竭有很大影响。心力衰竭患者有更多的致病菌和更少的有益菌。
心力衰竭肠道菌群变化
在心力衰竭中,由于射血分数降低,肠道血流量减少,氧气输送减少。这使肠道容易滋生致病性厌氧菌。
综合目前的研究来看,与对照相比,心力衰竭患者肠道菌群主要变化如下:
下列菌群丰度增加:
↑↑ Escherichia Shigella
↑↑ Streptococcus 链球菌
↑↑ Pseudomonadota 假单胞菌门
↑↑ Klebsiella 克雷伯菌
↑↑ Candida 念珠菌
↑↑ Enterococcus 肠球菌属
下列菌群丰度减少:
↓↓ Faecalibacterium 粪杆菌属
↓↓ Faecalibacterium prausnitzii 普拉梭菌
↓↓ SMB53
↓↓ Dorea longicatena
↓↓ Roseburia intestinalis
↓↓ Collinsella 柯林斯氏菌
α多样性随着疾病严重程度的增加而降低
尽管接受了LVAD或HT等治疗,但仍保持较低水平,这可能是由于持续的炎症。随着心力衰竭发展到晚期,内毒素血症和全身炎症水平增加,细菌群落的肠道多样性降低。
几项关于急性失代偿或稳定型HFrEF患者肠道细菌谱的研究报告称,与健康个体相比,心力衰竭患者的α和β多样性显著降低。
心力衰竭相关的肠道菌群失调因患者年龄而异
与已知患有心力衰竭的年轻患者相比,老年患者表现出拟杆菌门水平下降,变形菌门、假单胞菌门数量增加。
在所有已知的心力衰竭患者中,毛螺菌科的Dorea longicatena和Eubacterium rectale的数量都有所减少,而与年轻患者相比,Clostridium clostridioforme和普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)在老年心力衰竭患者中的数量更少。
下表中总结了关于心力衰竭患者肠道微生物群的研究。
doi.org/10.3390/cells12081158
患有心力衰竭的人有各种危险因素,但他们中的大多数人患有高血压、肥胖、血脂异常、糖尿病、遗传易患心力衰竭、吸烟、久坐不动的生活方式或不健康的饮食。新证据表明,肠道微生物群及其代谢物也可能对心力衰竭危险因素产生影响。
西方饮食的特点是摄入高糖和精制碳水化合物,血糖指数高;抑制一氧化氮合酶的含量,导致心肌氧化功能障碍、心肌肥大和心肌细胞重塑,所有这些都是心力衰竭的诱发因素。
西方饮食:通过菌群代谢增加TMAO,胆固醇积累,动脉粥样硬化,心力衰竭风险增加
这种饮食富含快餐食品会导致微生态失调,其菌群特征是假单胞菌(Pseudomonadota)和Bacillota水平升高,从而增加TMAO和神经酰胺的水平,促进巨噬细胞中的胆固醇积累,并加剧动脉粥样硬化的发展。
西方饮食诱发心力衰竭
doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516
西方饮食通过肠道微生物群代谢为 TMA,然后 TMA 在肝组织中转化为 TMAO。TMAO 积累在许多病理过程中触发胆固醇,包括运输和泡沫细胞形成,从而诱发心力衰竭。
西方饮食还会导致心肌中的脂质积聚、慢性炎症和肥胖。快餐食品加工中使用的盐和食品添加剂(包括亚硝酸盐和磷酸盐)水平的增加与心力衰竭风险的增加有关。它们改变了厚壁菌与拟杆菌的比例。
西方饮食:构建肠道屏障菌群减少,屏障破坏
西方饮食还改变了肠道屏障的通透性,其特征是拟杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽孢杆菌属、乳酸杆菌属和Akkermansia muciniphila以及所有促进肠道屏障细菌的水平降低。此外,肠壁完整性似乎被脱硫弧菌属和Oscillibacter的增加所破坏。
扩展阅读:AKK菌——下一代有益菌
研究表明,肥胖及其相关的代谢障碍,包括高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗,与心力衰竭密切相关。
肥胖 ⇒ 促炎
肥胖及其相关的心脏代谢因子(胰岛素抵抗、血脂异常和腹部肥胖)加剧促炎环境,也就是促炎细胞因子水平升高。
肥胖 ⇒ 血容量改变
内皮功能障碍和一氧化氮不可用,可能导致HFpEF的左心室肥大以及收缩和舒张功能障碍。此外,肥胖会导致血管系统和血容量的改变,这与氧气消耗的增加有关,导致心室肥大、平均肺动脉压增加和左心室舒张压升高。
肥胖 ⇌ 肠道菌群变化
在动物和人类研究中,在大多数研究中,肥胖似乎与厚壁菌门和拟杆菌门之间的比例改变有关,拟杆菌门减少,厚壁菌增加。肠道拟杆菌数量与肥胖有关。
限制热量饮食并减肥的肥胖者肠道微生物群中拟杆菌类的比例似乎较高。具体而言,所有产短链脂肪酸菌Clostridium bartlettii、Akkermansia muciniphila和双歧杆菌都与高脂肪饮食诱导的肥胖及其代谢并发症呈负相关。
扩展阅读:肠道菌群与肥胖
2型糖尿病是心力衰竭和其他心血管疾病的强相关危险因素。
已知2型糖尿病患者粪杆菌、双歧杆菌、Akkermansia、拟杆菌和Roseburia降低。Roseburia、拟杆菌和Akkermansia具有抗炎作用。拟杆菌和Akkermansia水平下降导致紧密连接基因表达不足,“肠漏”加剧,从而导致内毒素血症。
扩展阅读:肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)
此外,产丁酸菌普拉梭菌和Roseburia nestiinalis的丰度降低,会导致脂肪酸代谢失调,导致氧化应激及其相关的心脏代谢不良表现。
另一方面,2型糖尿病与梭杆菌属、瘤胃球菌属和厚壁菌门的细菌呈正相关,这些细菌都具有促炎活性。
与血压正常的对照组相比,持续升高的血压患者的厚壁菌与拟杆菌比例更高(高达5倍)。此外,高血压时,肠道菌群以产乳酸菌属(如Turicibacter、Streptococcus)为主,而产短链脂肪酸菌属(如Clostridiaceae、Bacteroides、Akkermansia)似乎减少。其中一些相关的肠道菌群稳态扰动部分与心力衰竭发病有关,并增加心衰进展的风险。
扩展阅读:认识肠道微生物及其与高血压的关系
经典的心力衰竭的生物标志物:利钠肽(NP)、脑型钠尿肽(BNP)、BNP的N-末端原激素和肌钙蛋白测量,已被欧洲心脏病学会和美国心脏协会纳入心力衰竭的诊断和治疗指南。
肠道微生物衍生的代谢物也可以在心力衰竭的发病机制中发挥重要作用。通过产生包括短链脂肪酸、三甲胺(TMA) / 三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 和胆汁酸在内的活性生物代谢物,肠道微生物群会影响宿主生理。
影响心力衰竭的微生物代谢产物及相关治疗策略
doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516
苯丙氨酸:与炎症细胞因子呈正相关,是心力衰竭的独立预测因子
这些代谢物可被视为肠道微生态失调的生物标志物,并且可以预测已知患有心力衰竭的患者的炎症。血浆苯丙氨酸水平升高的患者表现出炎症细胞因子(IL-8、IL-10)、C反应蛋白 (CRP) 水平升高,并伴有更高的死亡率。而甘氨酸表现出抗炎作用,似乎提供保护细胞和心脏。对从 FINRISK 和 PROSPER 队列收集的数据进行的分析中,苯丙氨酸是心力衰竭的独立预测因子。
升高的TMAO水平与心力衰竭的风险相关
TMAO 是一种由包括厚壁菌和假单胞菌属在内的肠道细菌产生的代谢产物,从胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱发酵中获得。
高饱和脂肪和高糖饮食导致的 TMAO 水平升高,可导致纤维化、心肌炎症和舒张功能受损。瘤胃球菌、普雷沃氏菌和梭状芽孢杆菌属和毛螺菌科丰度增加,以及拟杆菌门水平降低,表明其血浆中的 TMAO 水平较高。
心力衰竭相关生态失调的特点是循环中高水平的TMAO,能够通过促进心肌纤维化和促炎作用来刺激心脏重塑。现有证据表明,TMAO 水平升高会刺激具有促炎作用的细胞因子(包括 IL-1β 和 TNF-α)的过度表达,以及 IL-10 和其他具有抗炎特性的细胞因子的减弱。
TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物
与健康人相比,心力衰竭患者的血浆TMAO水平升高。TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物,独立于B型钠尿肽(BNP)和传统风险因素,因为TMAO水平可预测这些患者的死亡率。
TMAO血浆值升高对应于左心室舒张功能障碍的晚期。TMAO也可被视为HFeEF的预后预测因子和这一特定类别患者的风险分层标志物。
对于住院的心力衰竭急性失代偿患者,TMAO水平升高与肾功能下降相关,可作为心力衰竭恶化死亡或再次入院风险升高的预测指标。
TMAO水平还与血红蛋白、肌酐、BUN和NT-proBNP相关。
肉碱相关代谢产物与不良预后有关
特别是L-肉碱和乙酰-L-肉碱与短期预后(急性事件后30天)有关,而TMAO与长期预后(急性事件后1年)有关。
短链脂肪酸属于胃肠道中肠道微生物产生的代谢产物。短链脂肪酸对心力衰竭具有保护作用,并在维持肠道屏障的完整性方面发挥主要作用:在粘液产生中,它们在抗炎保护中具有活性。
肠道菌群产生的短链脂肪酸对心血管系统的下游影响
doi: 10.1038/s41569-018-0108-7.
肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过以下方式发挥其心血管作用:
胆汁酸(BA)是由肠道微生物合成的胆汁代谢物,在脂质代谢中起着关键作用。饮食习惯、禁食和昼夜节律对胆汁酸的产生和重吸收有影响。
胆汁酸信号传导的受体,如法尼醇-X受体(FXR),在几乎所有的心血管细胞中表达,与心脏组织中的电传导和细胞力学密切相关。因此,胆汁酸信号在调节宿主的生理过程和许多心脏疾病方面非常重要。
一项前瞻性队列研究评估了慢性心力衰竭患者的原发性和继发性胆汁酸水平,然后显示原发性胆汁酸水平显着降低,继发性胆汁酸水平增加。研究人员这些发现归因于微生物群的功能,因为微生物代谢对胆汁酸合成的影响很大,尤其是次级胆汁酸。
这项工作揭示了胆汁酸和肠道菌群在调节心肌功能方面的密切相关性,但潜在的机制仍然未知。法尼类 X 受体(FXR)和 G 蛋白偶联受体 5 (TGR5)是 胆汁酸信号通路中的两个重要分子。
FXR是心力衰竭患者的潜在治疗靶点,因为FXR可以通过增加脂联素来改善心功能障碍并促进心肌重塑。此外,FXR的敲除通过抑制心脏病细胞的凋亡和纤维化促进了衰竭心脏的恢复。
年龄、性别、营养状况、疾病状态以及遗传和环境暴露是可以解释个体对药物治疗反应的因素。我们知道,微生物群参与药物代谢和药理作用,同时也存在双向交流,药物也会影响微生物群的组成。
药物吸收是一个复杂的过程,取决于许多因素,如它们在胃肠液中的溶解度和稳定性、pH值、胃肠道转运期、通过上皮膜的渗透性以及药物与宿主和微生物酶的相互作用。
人类肠道微生物群能够产生参与口服药物代谢的酶,促进其在肠道和血液中的吸收。肠道细菌群落的失调可以进一步改变药物的药代动力学;前药的激活可能加剧产生不需要的毒性代谢产物和药物的失活。
由于肠道细菌种类的个体间差异,“健康”肠道中也可能存在药物反应的变化。
心力衰竭患者粪便样本的宏基因组测序显示,他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂等几种药物的使用对肠道微生物组成有重要影响。下表列出了微生物生物转化的例子。
肠道菌群可能影响心血管药物疗效的已知和提出的机制
doi.org/10.3390/cells12081158
地高辛,一种经常被推荐用于心力衰竭的药物,是微生物群影响药物生物利用度的一个很好的例子。
一些迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)菌株负责将地高辛转化为一种无活性的微生物代谢产物,限制了10%的患者吸收到系统血流中的活性药物的数量。
最近的研究证明,地高辛与抗生素或富含精氨酸的饮食共同给药,都会导致全身地高辛水平升高和药物水平的临床相关波动。
阿司匹林是一种非甾体抗炎药,通常用于降低脑血管和心血管疾病的风险。
阿司匹林破坏肠道微生物群的组成
与未使用或未使用其他类型非甾体抗炎药的患者相比,使用阿司匹林的患者的瘤胃球菌科、普雷沃氏菌、Barnesiella和拟杆菌的细菌水平存在差异。
肠道菌群的组成对阿司匹林的代谢产生影响
口服抗生素可以通过减缓肠道微生物群的降解、提高其生物利用度和延长其抗血栓作用来降低其代谢活性。
含有短双歧杆菌Bif195的益生菌可以预防阿司匹林摄入的不良反应,如肠壁损伤和阿司匹林诱导的胃溃疡。
抗生素通过改变肠道菌群影响华法林的药效
华法林是一种常用的抗凝剂,通过抑制维生素K依赖性的凝血因子II、VII、IX和X的激活来表达其作用。当与抗生素一起服用时,与华法林使用相关的出血事件增加。
两种机制:抗生素可以通过抑制或诱导CYP酶来干扰华法林的使用;还可以改变肠道细菌组成,消除产生维生素K的细菌,如拟杆菌属。
抗高血压药物的作用已经在动物和人类研究中进行了多次研究。
β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)的使用之间的关联可以改变肠道微生物群的组成。
一项大型宏基因组学研究报告了,钙通道阻滞剂、ACE抑制剂和肠道细菌组成之间的正相关。对高血压大鼠研究发现,包括卡托普利在内的血管紧张素转换酶抑制剂带来的有益作用,是通过减轻肠道微生态失调、改善肠壁通透性和增加绒毛长度来实现。
他汀类药物是用于降低低密度脂蛋白-C(LDL-C)和胆固醇水平的药物。
他汀类药物治疗反应的存在个体间差异,与特定的他汀类药物或剂量无关。
他汀类药物在调节肠道菌群方面的作用
接受阿托伐他汀治疗的个体表现出抗炎肠道细菌水平的增加,如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和AKK菌(Akkermansia muciniphila)
已知患有高胆固醇血症的未经治疗的患者表现出具有促炎作用的细菌种类的增加,例如柯林斯氏菌(collinsella)和链球菌。
与LDL-C水平相关的菌群
LDL-C水平似乎与厚壁菌门和梭杆菌门呈负相关,而黏胶球形菌(Lentisphaerae)和蓝细菌门与LDL-C呈正相关。现有证据表明,LDL-C对他汀类药物治疗的反应可能受到含有胆汁盐水解酶(bsh)的细菌的影响。路氏乳杆菌是一种bsh活性升高的肠道细菌,给药后LDL-C水平显著降低。
同一项研究报告称,低密度脂蛋白胆固醇水平的个体变化与循环胆汁酸呈负相关。以前与LDL-C水平呈负相关的厚壁菌门也与bsh活性有关。几种动物模型维持了他汀类药物治疗对肠道微生物群落的有益作用。
使用瑞舒伐他汀有一种罕见的副作用
由于瑞舒伐他汀中含有一种叔胺,在肝脏水平上与TMA竞争代谢,血清TMA水平及其在尿液中的排泄量增加,导致鱼腥味综合征。
考虑到微生态失调是心力衰竭发病机制和疾病进展的关键因素,靶向破坏的肠道微生物群是一个有效的治疗目标。
表征每个患者的肠道微生物群及其与疾病相关的肠道微生态失调的可能性,需要个性化的、有针对性的治疗计划。
有各种方法可以管理和调节失调的肠道微生物群,如饮食干预(也包括使用益生元、后生元)和粪便移植,但现有文献中的几份研究将饮食调节和使用益生菌作为调节微生物群的主要干预措施。
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饮食方式
饮食一直被认为是塑造肠道相关微生物群结构和功能的关键因素。
地中海饮食
医学文献中经常引用的地中海饮食包括高水平的多不饱和脂肪酸、膳食纤维、多酚和少量红肉。
在其对人类健康的益处中,地中海饮食提供了更丰富的益生菌、更大的生物多样性、增加的短链脂肪酸和减少的TMAO。坚持地中海饮食与心力衰竭发病率下降相关,最高可达74%。
此外,地中海饮食的高依从性似乎与心力衰竭呈负相关,并改善了HFpEF患者的长期预后,因为这是10年随访的结果。地中海饮食可能具有抗炎作用,因为有益作用与CRP水平相关。
扩展阅读:深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食
得舒饮食(DASH饮食)
控制高血压的饮食方法(DASH饮食)饮食计划代表了一种摄入多不饱和脂肪、富含全谷物营养、蔬菜、水果和低脂乳制品的饮食,在降低心力衰竭发病率方面具有重要潜力。
饱和脂肪和胆固醇会导致其他心血管问题,请避免使用黄油、起酥油和人造黄油,避免奶酪、熏肉等,并食用有限量的橄榄油、亚麻籽油、山茶油等。
高纤维饮食
最近,在高血压诱导的心力衰竭实验模型中,高纤维饮食被证明可以改善肠道微生态失调(厚壁菌和拟杆菌的比例)、降低血压、改善心脏功能和使心脏肥大正常化。此外,纤维的发酵会增加短链脂肪酸的产量,对人类健康具有有益作用。
避免高钠饮食
通常建议心力衰竭患者限制饮食中的钠含量。美国心脏协会建议个人将钠摄入量限制在每天 2300 毫克以下。
管理液体量
心脏无法将血液泵送到身体其他部位时,体液就会积聚,喝太多液体可能会导致肿胀、体重增加和呼吸急促。
因此要控制饮水量,其他液体也要限制一定的量,比如说咖啡、果汁、牛奶、茶、苏打水等,还有酸奶、布丁、冰淇淋、果汁,少喝汤。
总体而言,饮食中尽可能将各种新鲜水果和蔬菜比例调大,适量食用全谷物、去皮家禽、鱼、坚果和豆类以及非热带植物油。
尽量少吃饱和脂肪、反式脂肪、胆固醇、钠、红肉、糖果、油腻甜点、含糖饮料等。
山楂
山楂有助于将心率和血压水平提高到正常水平。它还含有抗氧化剂,可以保护心脏免受自由基的侵害,山楂是心脏营养的绝佳来源,因为它含有生物类黄酮、单宁、维生素A、B族维生素、维生素C,以及铁、钙和钾等必需矿物质。
大蒜
大蒜可以降低心脏病的风险因素,包括高血压和胆固醇。它还降低了冠心病(CAD)心力衰竭患者的心率和心脏收缩力(心脏泵血的强度),冠心病是心力衰竭最常见的原因。
银杏叶
与安慰剂相比,银杏叶通过增加摄氧量、产生能量以及改善局部左心室功能,对心力衰竭有帮助。它还可以预防肾损伤。
人参
人参长期以来一直被用于中医治疗心脏病和心血管疾病。可以帮助降低血压,并降低因压力而导致的体内皮质醇水平。人参可以通过改善动脉和静脉的血液流动、增加心肌的氧合和防止动脉硬化来改善心脏功能。
生姜
生姜含有有益心脏健康的营养物质,如抗氧化剂和抗炎剂。它可以通过预防心脏病发作或心肌损伤、降低胆固醇水平和调节血压来帮助治疗心力衰竭。
水飞蓟补充剂
水飞蓟补充剂已被用于心力衰竭患者,水飞蓟含有一组黄酮类抗氧化剂水飞蓟素,可减少心力衰竭时的氧化应激。
辣椒
辣椒能增加血液循环,这意味着心力衰竭患者可以从中受益匪浅。此外,辣椒中含有辣椒素,辣椒素可以使心脏动脉放松和扩张,从而减少心脏病发作。它还可以防止血栓形成或扩大。
大多数关于益生菌治疗心力衰竭疗效的研究都是在动物模型中进行的。
大鼠模型中:益生菌促进产短链脂肪酸
口服植物乳杆菌299v和鼠李糖乳杆菌GR-1可产生有益的心脏作用。补充乳杆菌属似乎可以促进产短链脂肪酸菌,如真细菌、罗氏菌属(Roseburia)和瘤胃球菌,以促进膳食纤维发酵的副产物短链脂肪酸,在维持健康的心血管活动中发挥关键作用。
临床改善:益生菌改善心脏收缩功能
在一项针对心力衰竭患者(NYHA II级或III级,LVEF<50%)的小型双盲、安慰剂对照试点研究中,随机接受益生菌治疗,接受布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)(每天1000mg,持续3个月)或安慰剂。与安慰剂组相比,接受益生菌治疗的心力衰竭患者总胆固醇水平和尿酸水平降低,心脏收缩功能改善。
在人类中,一项初步研究报告称,在慢性心力衰竭患者中使用益生菌布拉酵母菌进行干预后,不仅减少了全身炎症,而且改善了左心室射血分数。不过参与者人数较少(n = 20),应谨慎解释结果。
扩展阅读:如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南
最近的一项研究报告称,益生元低聚果糖可减少大鼠炎症细胞的浸润。益生元可以促进有益细菌的发生长,包括双歧杆菌和乳杆菌,减轻体重和炎症,改善葡萄糖和胰岛素耐受,所有这些都与更好的心力衰竭结果有关。
关于肠道微生物群对有害代谢产物产生的调节,临床前研究报告了DMB给药,饮食中TMAO的去除,胆碱TMA裂解酶抑制剂碘甲基胆碱的给药在降低血清TMAO水平、改善心脏重塑和减少促炎细胞因子表达方面的有益作用。
白藜芦醇还可以通过重建肠道菌群来刺激肠道中有益细菌的生长,从而减少TMAO的产生。
扩展阅读:如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
与抗生素在心力衰竭患者肠道微生物群调节中的应用有关,研究结果存在争议。
万古霉素
在动物模型中,与未经治疗的大鼠相比,口服万古霉素可诱导较小的左心室梗死面积,并改善缺血/再灌注实验后的心功能恢复。
利福昔明
利福昔明除了具有杀菌和抑菌作用外,还具有减少细菌移位和毒性的能力,具有抗炎作用,可以积极调节肠道微生物群的组成,促进乳酸杆菌和双歧杆菌的生长。至于人体临床试验,结果是矛盾的。
妥布霉素和多粘菌素B
在心力衰竭患者中使用妥布[拉]霉素和多粘菌素B的混合物,使肠道革兰氏阴性杆菌水平正常化,显著降低促炎细胞因子,血流介导的舒张改善:内皮功能障碍的证据。然而,结果仅限于给药治疗期间。
此外,在开具抗生素治疗处方时,必须考虑副作用,如多粘菌素B毒性和大环内酯类药物增加心肌梗死风险。
最近一项评估共生给药对慢性心衰患者左心室肥大的影响及其对血压和hsCRP作为炎症生物标志物的影响的研究报告称,与安慰剂组相比,共生给药10周后,作为左心室肥大标志物的NT-proBNP水平显著下降。hsCRP水平或血压值没有显著差异。
最近的一项研究报告称,在饮食诱导的HFpEF前啮齿动物模型中,FMT和三丁酸治疗改善了早期心脏功能障碍,并增加了支链氨基酸的分解代谢。
在人类受试者中,FMT使患有代谢综合征的肥胖个体的胰岛素敏感性正常化,但其影响是短期的。目前,还没有可用的临床研究来评估心力衰竭患者的FMT结果,但FMT具有巨大的治疗潜力,并代表了未来研究的一个有希望的方向。
戒烟
烟草烟雾中的尼古丁会暂时增加心率和血压,吸烟还会导致血管结块或粘稠。戒烟的人更有可能改善心力衰竭症状。
适当运动,维持体重稳定
体重突然增加或减少可能是正在发展为心力衰竭的迹象。适当运动,维持体重,高强度间歇训练 (HIIT)、低强度有氧运动或阻力训练等运动训练方法均能有效改善心肌功能。研究表明,高强度间歇训练在提高患者的活动水平和心脏性能方面最为有效。
注意:具体合适的运动量请根据个人情况咨询医生。
限制饮酒
如果需要饮酒,请适度。男性每天不要超过一到两杯,女性每天不超过一杯。
管理压力
每天花 15 到 20 分钟静静地坐着,深呼吸,想象一个宁静的场景,或者尝试瑜伽或冥想等方式。
涉及深横膈膜呼吸的呼吸练习,可以帮助心力衰竭患者缓解焦虑、增加血液中的氧气水平和降低压力水平,从而改善心脏功能。
充分休息
为了改善晚上的睡眠,请使用枕头支撑头部。避免睡前小睡和大餐。试着在午饭后打个盹,或者每隔几个小时把脚抬起来几分钟。
选择合适的衣服
避免穿紧身袜或袜子,例如大腿或膝盖高的袜子,它们会减慢腿部的血液流动并导致血栓。也尽可能避免极端温度。分层穿着,以便根据需要添加或脱掉衣服。
肠道相关微生物群的组成和功能及其在人类健康中的病理生理作用一直是活跃的研究领域。现代技术的不断进步进一步推动了心力衰竭研究的前沿,探索了心力衰竭的新方面。
本文总结了有关肠道菌群及其代谢产物对心力衰竭及其相关风险因素的影响。心力衰竭与肠道微生态失调、细菌多样性低、肠道潜在致病菌过度生长和产短链脂肪酸菌减少有关。肠道通透性增加,允许微生物移位和细菌衍生的代谢产物进入血液,这与心力衰竭的进展有关。
靶向被破坏的肠道微生物群可以被认为是一个有效的治疗目标。有许多方法可以用来调节失调的肠道微生物群,如饮食干预(包括益生元、益生菌)、生活方式调整、补充剂、粪菌移植等。
然而这些方式带来的效果可能各不相同,因为这在很大程度上取决于每个个体的肠道菌群特征,也包括遗传背景、肠道屏障功能等。因此,通过肠道菌群健康检测,以及基于菌群特征开发个性化的微生物组疗法,或为心力衰竭临床治疗带来新的途径。
注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
人类肠道微生物组是一个多样化的生态系统,我们已经知道,它在多个器官系统健康中发挥着重要作用,肠道微生态失调可能导致各种常见疾病,如糖尿病、神经精神疾病、癌症等。
新的研究表明,肠道微生物组的改变与眼部疾病相关。
基于小鼠实验,已经开始对人类微生物组及其与眼部病理学的关系进行临床研究。
葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、青光眼、干眼综合征和霰粒肿等病理学正在探索中,对微生物组的深入研究可能扩展这些疾病的治疗方案。
本文总结目前检查肠-眼轴的临床研究,尤其是改变微生物组来缓解眼部疾病的潜在治疗方法。
研究发现,10% 的炎症性肠病患者会出现眼部疾病(巩膜外层炎、葡萄膜炎、结膜炎等)。肠道和与之相对较远的眼睛之间有什么关联?我们从以下几个方面来看:
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视网膜是眼睛后部的一层,里面装满了神经细胞,可以捕获图像并将其发送到大脑。
在所有的眼组织中,从免疫的角度来看,视网膜被认为是一种特权组织。它有三层保护(内部的血液-视网膜屏障;外层血视网膜屏障;以及血水屏障),以及通过“抵抗”和“容忍”策略,来保护它免受来自内部和外部环境的伤害。
这些血液视网膜屏障的变化可能通过募集炎症细胞和随后的眼内炎症导致视网膜疾病的发展,例如葡萄膜炎。
此外,它还受到自身防御系统的保护,如小胶质细胞和补体系统,以维持视网膜稳态。
视网膜由于更新和修复能力差而非常脆弱,因此即使是轻微的损伤也会产生毁灭性的后果。
年龄相关性黄斑变性是一种全身免疫性疾病,局部表现为眼部免疫环境下调所致。免疫反应改变的迹象表现为先在视网膜色素上皮中逐渐积累,后在玻璃膜疣中逐渐积累的沉积物,构成有利于免疫系统显著激活的抗原刺激。
在衰老过程中,所有防御系统的效率都会降低,与年龄相关的形态功能和免疫变化伴随着慢性低水平炎症。“炎症”过程也会导致与年龄相关的视网膜疾病。
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眼睛的物理变化被认为是由于肠道内壁的炎症与肠道通透性增加有关。肠道通透性/肠漏综合征的变化允许细菌、毒素或免疫化合物穿过粘膜肠道屏障并传播到不同位置,包括眼睛表面。这些化合物直接影响眼睛或可能通过分子模拟引发眼睛的免疫反应。分子模拟是一种可能引发自身免疫性炎症的机制,因为保护屏障受损以及细菌或毒素的长期存在。
扩展阅读:
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在许多层面上,肠道微生物群和免疫化合物与眼睛的视网膜相互作用。不健康、失调的肠道微生物群和活化的免疫细胞会在眼睛中引发炎症,并影响视网膜、眼睛微生物组和眼睛润滑,从而导致眼部相关疾病。
肠道微生物组及其代谢物,尤其是短链脂肪酸,都可以通过直接或间接修改不同细胞类型的表观基因组来调节免疫细胞的关键功能。
损害眼睛的危及视力的免疫反应是眼内炎症性疾病的典型特征。葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、与干眼症相关的干燥综合征、糖尿病视网膜病变、青光眼和感染性角膜炎与肠道微生物组异常有关。
doi.org/10.1016/j.preteyeres.2022.101117
接下来,我们来看一下具体哪些肠道菌群与眼部相关疾病有关。
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在糖尿病视网膜病变中,与健康对照组相比,主要的分类门,包括拟杆菌门、放线菌门、粪杆菌门和梭菌门被耗尽。
在两项评估糖尿病视网膜病变队列中微生物组多样性的研究中,发现多样性下降,这与临床前小鼠模型一致。
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与对照小鼠相比,Bacteroides caecimuris在患病小鼠中显着增高。受影响的小鼠缺少健康肠道微生物组典型的菌群,如Rikenella,Muribaculaceae, Prevotellaceae UCG-001, Bacilli 等。
肠道微生物组变化与眼部疾病之间的联系可以通过多种机制来解释。肠道生态失调可以有利于增加肠道通透性,允许微生物及其代谢物诱导眼细胞炎症。微生物失衡也可能是血液视网膜屏障破裂和中枢神经系统氧化应激增加的原因。所有这些假设也可以解释视网膜色素变性小鼠模型中的神经炎症,氧化应激和细胞死亡。
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年龄相关性黄斑变性( ARMD )是一种多因素疾病,由遗传和环境因素的复杂组合引起。
与改变的肠道微生物群相关的肠道通透性增加,允许肠道代谢物和产物的更高易位,可能调节视网膜特异性免疫细胞。有趣的是,LPS 引起的慢性炎症会加速营养不良 P23H 大鼠的神经变性,导致营养不良视网膜的形态和生理紊乱恶化。
宏基因组测序评估了 ARMD 患者和对照组,研究人员发现 ARMD 患者中以下菌群含量较高 :
而以下菌群在对照组中含量较高:
研究人员推测可能与谷氨酸降解和精氨酸生物合成途径增加有关。谷氨酸是一种众所周知的视网膜兴奋性神经递质,因此其减少可能导致视网膜神经传递不足。
关于谷氨酸代谢详见:兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康
此外,患者也缺乏负责脂肪酸延伸途径的细菌。在这方面,长链多不饱和脂肪酸可能对视网膜生理学产生关键影响,并可能促进ARMD发展。
相比之下,对照组中Bacteroides eggerthii 的丰度可能对该疾病具有保护作用,因为它能够产生短链脂肪酸。这些代谢产物可能通过改变淋巴细胞从肠道向眼睛的迁移来调节眼内炎症。
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一项针对12名新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者的试验发现,与对照组相比,nAMD患者存在“微生态失调”。值得注意的是,研究人员发现了Anaerotruncus的增加,这也与小鼠模型中炎症信号的增加有关,这表明肠道微生物变化和nAMD进展相关的可能作用机制。
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在青光眼患者中,研究人员发现肠易激综合征是一种与微生物群失调相关的疾病,会显著增加患青光眼的几率(OR=5.84)。
除了发现青光眼患者与对照组的细菌谱存在差异外,还注意到视觉效果与巨单胞菌和Blautia属的丰度呈负相关。
扩展阅读:
肠道核心菌属——巨单胞菌属(Megamonas),不同人群差异大
肠道核心菌属——经黏液真杆菌属(Blautia),炎症肥胖相关的潜力菌
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一项视网膜研究了一组特发性颅内高压患者,再次发现与对照组相比微生物群存在差异。
有趣的是,使用乙酰唑胺治疗的患者发现乳酸杆菌增加,这被认为对肠道微生物健康有益。
总的来说,在眼部病理中,菌群可能发生改变或破坏,见下表:
Russell MW, et al., Eye (Lond). 2023
肠道微生物组可以调节炎症信号的变化。因此,如果肠道组织受到影响,导致全身促炎状态,那么眼部后果可能是继发于或平行于肠道炎症轴的,或者可能在主要过程中有所不同。
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在葡萄膜炎的情况下检查了肠道失调,发现各种抗炎微生物群减少。但也有研究人员注意到葡萄膜炎的肠道失调,病例和对照组之间的没有显著差异,研究人员认为细菌可能与这种病理状态无关。
进一步探讨这种可能性,有研究人员发现,与对照患者相比,致病性念珠菌属和曲霉菌属增加了。另一项研究发现与对照患者相比,角膜炎患者的肠道失调,这两项研究都发现了标记的细菌群落变化。这些研究也检测了真菌的变化,注意到致病性曲霉、念珠菌和马拉色菌增加的趋势,这些真菌已被证明表现出抗真菌耐药性并参与其他疾病过程。
两项试验检测了白塞病葡萄膜炎患者的微生物群差异,发现病例和对照组之间存在显著差异。白塞病患者的微生物群多样性也显著降低。上述数据表明肠道健康和眼部病理之间可能存在联系。
然而,目前尚不清楚真菌和细菌是否直接介导眼部病理,是否与免疫系统有关,或者是否有其他未发现的途径在起作用。
扩展阅读:膳食真菌在癌症免疫治疗中的作用: 从肠道微生物群的角度
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研究人员发现,视网膜动脉阻塞(RAO)患者与健康对照相比,不同分类属的细菌有所增加。这项研究还发现RAO患者的三甲胺-N-氧化物(TMAO)显著增加,TMAO是一种微生物群衍生的代谢产物,已被发现是心血管不良事件、死亡率和血栓形成的独立风险因素。
在这项研究中,TMAO和阿克曼菌Akkermansia丰度呈正相关,表明微生物群和RAO之间存在潜在的机制联系。然而,必须注意的是,在其他研究中,Akkermansia被发现与TMAO浓度呈负相关,这表明TMAO可能不是病因,或者,TMAO本身可以在眼部病理学中发挥中介或主要作用。如上所述,这项研究并不是为了证明一种联系,也不是为了简单地假设一种联系的存在。
肠道微生态失调的眼部临床研究
Russell MW, et al., Eye (Lond). 2023
有四项临床研究(≤23名患者)通过粪菌移植(FMT)或益生菌补充靶向肠道微生物群,来治疗眼部疾病。
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Watane等人于2021年对10例干燥综合征并发干眼症的患者进行了粪菌移植。粪菌移植后三个月,没有副作用报告,患者自我报告的干眼症症状在一半的队列中减轻了。
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Filippelli等人于2021和2022年对10名成人和13名儿童患者的益生菌补充剂及其治疗霰粒肿的疗效进行了研究。在这两项研究中,均使用了含有嗜热链球菌、乳酸乳球菌和德氏乳杆菌的益生菌。所有接受益生菌制剂治疗的成年患者霰粒肿消退时间显著缩短,而这种影响对于只有小于2.0mm的小霰粒肿的儿童来说也是如此。
Napolitano等人于2021报道了一例有三年前葡萄膜炎病史的患者的病例。患者服用了含有乳酸双歧杆菌、两歧双歧杆菌和短双歧杆菌的益生菌补充剂。两个月后,该患者的视觉功能增加,葡萄膜炎的临床症状减少。益生菌配方并不包括患者微生物组中不存在的物种。
扩展阅读:如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南
除了以上的临床研究外,其他可能的干预措施:
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高纤维饮食会促进某些细菌在肠道中占据优势地位,这些细菌会产生短链脂肪酸,促进调节性 T 细胞分化,并降低发生眼部炎症的倾向。一些实验正在直接使用短链脂肪酸来测试它作为肠外自身免疫性疾病的治疗干预,已有研究人员发现,在小鼠身上,它对自身免疫性葡萄膜炎有保护作用。
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一项涉及衰老小鼠的研究中,高血糖饮食导致光感受器退化和视网膜色素上皮细胞萎缩,这在喂食正常饮食的小鼠中是看不到的。恢复到低血糖饮食可以逆转疾病的特征,并改变肠道中 AMD 保护因子(包括血清素)的水平。
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高脂饮食会导致肠道渗透性增加,从而使细菌产物如脂多糖和其他病原体相关分子模式的分子易位增加,它们通过先天免疫系统的模式识别受体 ( 特别是Toll样受体和Nod样受体)影响促炎信号转导,引起低度全身性炎症,加剧脉络膜新生血管形成,最终加重病理性血管生成。
在一项研究中,在4周龄的C57BL/6小鼠中研究了高脂肪饮食对泪腺功能的影响。结果显示,高脂饮食的小鼠表现出病理变化,包括眼泪分泌水平降低、炎症性CD4+T细胞增加 ,细胞浸润、TNF-α和IL-1β等促炎因子增加以及腺泡和肌上皮细胞凋亡增加。将标准饮食引入之前高脂肪饮食的小鼠后,泪腺的病理变化部分逆转,包括炎症细胞和促炎因子的减少以及抗炎胞质分裂素的上调。
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在啮齿动物模型中,在开始隔日禁食方案后的 1 周内,间歇性禁食已被证明可以降低血压和心率,这两者都是 糖尿病性视网膜病变等眼部血管疾病的已知危险因素。
另一项早期限时喂养(从早上 8 点到下午 2 点随意喂养,剩下的 18 小时禁食)被证明可以降低餐后胰岛素、血压、氧化应激和夜间食欲同时增加人类受试者的胰岛素敏感性和 β 细胞功能。这项研究和其他研究进一步支持间歇性禁食的有益作用,并表明它可能通过降低血压和胰岛素敏感性来治疗眼部血管疾病。
连续 7 个月的隔日禁食,增加了产生肠粘液的杯状细胞的数量,并降低了血浆 PGN 的浓度,表明肠血管屏障完整性得到改善。
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动物研究表明,锌通过减少氧化应激来改善视网膜的抗氧化过程。特别是,肠道菌群竞争锌的供应,锌对共生代谢途径和细菌毒力因子都很有用。然而,锌缺乏及其过量的存在都会改变微生物组的组成。
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膳食补充类胡萝卜素和锌可以预防或延缓眼部疾病的进展,可能是通过它们的抗氧化和抗炎特性。叶黄素和玉米黄质两种叶黄素,它们天然集中在人眼的黄斑中。它们充当蓝光的光学滤光片,并作为常驻抗氧化剂和自由基清除剂,以减少氧化应激引起的损伤。
由于人类无法合成类胡萝卜素,因此供应取决于含类胡萝卜素的食物,例如绿叶蔬菜、西兰花、豌豆、玉米和蛋黄。
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大量摄入 omega-3 长链多不饱和脂肪酸 (LCPUFA) 与年龄相关黄斑变性风险降低有关。而大量摄入 omega-6 LCPUFA 与风险增加有关。LCPUFAs高度集中在眼睛中,对视网膜的视觉功能至关重要。此外,它们是对氧化应激的促炎和抗炎免疫反应的重要调节剂。ω-3和ω-6 LCPUF之间的比例似乎对预防慢性低度炎症很重要。可以通过某些富含脂肪的鱼,亚麻籽和藻类等补充。
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膳食多酚可减少氧化应激,在视网膜色素上皮细胞中具有抗炎作用,并与各种白细胞介素和信号通路的调节有关。在丁香、浆果、红酒或绿茶中富含。
其他对眼部健康至关重要的营养物质包括:
维生素 A、番茄红素、硫辛酸、维生素 C、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、葡萄籽提取物、绿茶提取物等。
微生物组的复杂性对研究微生物变化有挑战,因为微生态失调可能归因于多种菌群的同时过度生长或损失。目前的文献并没有直接分析出因果关系。
除了目前的试验涉及的非特异性干预之外,其他干预措施也可能有效果。一项对36名患者进行的17周的随机前瞻性研究表明,通过逐步引入发酵食品等相对不那么激烈的措施,可以对免疫功能产生类似的影响。
关于发酵食品详见:肠道微生物群与健康:探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响
也有研究人员认为,应该谨慎采用通过改变微生物组来改善系统健康的干预措施。30名患者使用益生菌增加微生物多样性,然而却因这种补充而患上了小肠细菌过度生长和D-乳酸酸中毒。开始抗生素治疗后,患者症状减轻(P=0.005)。
由于许多原因,选择与疾病相关的正确益生菌并不容易。同一属和种的不同菌株可能对宿主产生完全不同的影响。应充分了解特定细菌菌株的特定特性和特征以及对宿主健康的影响。
因此,需要更大规模的前瞻性临床试验研究益生菌补充剂对各种眼部疾病的影响,对于进一步阐明这些干预措施的疗效至关重要。有必要研究在剂量和配方方面选择更合适的益生菌方案。
为了建立肠道菌群与眼部病变缓解之间的因果治疗关系,未来的研究可能考虑将微生物组-免疫-眼部效应与纯粹的微生物组-眼部效应分离开来。
临床试验检查了肠道微生物群和眼部病理之间的联系,显示了这两个系统之间的联系。
通过饮食、益生元和益生菌以及粪菌移植等方式调节肠道微生物群,可能都会成为预防和/或治疗眼部疾病的有效方案。
充分结合肠道菌群检测全面评估患者的菌群健康状况,可以考虑采用更有针对性的干预措施,而不仅仅是粪菌移植和益生菌补充剂。
大规模的随机对照临床试验可能会进一步证明这种联系,并阐明新的靶点治疗机制。
主要参考文献:
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Napolitano P, Filippelli M, Davinelli S, Bartollino S, dell’Omo R, Costagliola C. Influence of gut microbiota on eye diseases: an overview. Ann Med. 2021 Dec;53(1):750-761. doi: 10.1080/07853890.2021.1925150. PMID: 34042554; PMCID: PMC8168766.
Russell MW, Muste JC, Kuo BL, Wu AK, Singh RP. Clinical trials targeting the gut-microbiome to effect ocular health: a systematic review. Eye (Lond). 2023 Mar 14. doi: 10.1038/s41433-023-02462-7. Epub ahead of print. PMID: 36918627.
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Bai X, Xu Q, Zhang W, Wang C. The Gut-Eye Axis: Correlation Between the Gut Microbiota and Autoimmune Dry Eye in Individuals With Sjögren Syndrome. Eye Contact Lens. 2023 Jan 1;49(1):1-7. doi: 10.1097/ICL.0000000000000953. Epub 2022 Nov 11. PMID: 36544282.
Scuderi G, Troiani E, Minnella AM. Gut Microbiome in Retina Health: The Crucial Role of the Gut-Retina Axis. Front Microbiol. 2022 Jan 14;12:726792. doi: 10.3389/fmicb.2021.726792. PMID: 35095780; PMCID: PMC8795667.
谷禾健康
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炎症:就是平时人们所说的“发炎”,是机体对于刺激的一种防御反应。炎症,可以是感染引起的感染性炎症,也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。
炎症在在各种症状中起重要作用,如脑雾、焦虑和抑郁、腹胀、各种身体疼痛和低血糖水平。为了更好地理解这是如何工作的,需要了解身体的炎症回路。
谷禾在本文中介绍了炎症的一些症状与原因,炎症回路如何影响人体的健康,并有研究发现肠道微生物在炎症回路中起重要作用,这有助于人们更好地认识炎症以及在炎症时做出正确的应对。
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从本质上讲,炎症是身体对任何类型的压力做出反应的结果。这意味着这可能是由于身体或心理性质的压力。
举例来说,身体压力的一个例子可能是你跌倒摔断了腿,或者你患上了流感。另一方面,心理压力是你情绪的结果,如你在上班路上与路人发生激烈的争吵。
★ 炎症的症状
炎症是身体一系列变化的结果。这些是在分子和细胞水平上产生的信号,可以改变你的正常生理反应。炎症一般有四个症状:
Dolor – pain (疼痛、悲伤)
引起炎症局部疼痛的因素与多种因素有关。局部炎症病灶内钾离子、氢离子的积聚,尤其是炎症介质诸如前列腺素、5-羟色胺、缓激肽等的刺激是引起疼痛的主要原因。
炎症病灶内渗出物造成组织肿胀,张力增高,压迫神经末梢可引起疼痛,故疏松组织发炎时疼痛相对较轻,而牙髓和骨膜的炎症往往引起剧痛;此外,发炎的器官肿大,使富含感觉神经末梢的被膜张力增加,神经末梢受牵拉而引起疼痛。
Rubor – redness (发红)
由于炎症病灶内充血所致,炎症初期由于动脉性充血,局部氧合血红蛋白增多,故呈鲜红色。随着炎症的发展,血流缓慢、淤血和停滞,局部组织含还原血红蛋白增多,故呈暗红色。
Calor – heat (灼热、发热)
热是由于动脉性充血及代谢增强所致,白细胞产生的白细胞介素Ⅰ(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)及前列腺素E(PGE)等均可引起发热。
Tumor (肿胀、肿瘤)
主要是由于渗出物,特别是炎性水肿所致。慢性炎症时,组织和细胞的增生也可引起局部肿胀。
•身体对抗病原体产生炎症
当涉及到身体自我修复时,炎症是极其重要的,因为炎症过程允许身体对抗和摆脱任何造成伤害的东西。我们感觉到的症状——发红、肿胀、疼痛和发热——是这个过程的副作用。
当我们的身体开始保护自己免受侵入我们身体的毒素和病原体或身体开始愈合时,炎症就开始了。
•炎症影响内分泌
在这个过程中,毛细血管扩张,而血管壁变得更加多孔。这允许白细胞穿过血管壁,从而到达因感染而造成损害的区域。
这些区域的肿胀和相关疼痛是由于液体积聚,进而对这些区域的神经施加压力,从而导致我们感到疼痛和不适。
分子介质(即抗炎分子)也会引发疼痛,增加您的不适感。在炎症过程中感受到的热量是由于流向身体特定区域的血流量增加所致。
// 小结
一般来说,炎症回路会对您体内的任何情况做出反应,以保持自身健康并以最佳状态工作。这是一种自然的生物反应。然而,当炎症不受控制时,就会出现问题。如果您身体的自然炎症反应没有得到抑制和控制,可能是慢性炎症。
•炎症具有防御作用
在炎症过程中,以血管系统为中心的一系列局部反应限制并消除损伤因子,同时也促进受损组织的愈合。液体的渗出可稀释毒素,吞噬搬运坏死组织以利于再生和修复,使致病因子局限在炎症部位而不蔓延全身。
因此,炎症是以防御为主的天然的局部反应,一般而论,是对机体有利的。可以设想,如果没有炎症反应,细菌感染就无法控制,损伤永远也不能愈合,对机体可以造成严重的危害。
•一些情况下炎症是有害的
但是在有些情况下,炎症又是潜在有害的。炎症反应是一些疾病的发病基础,如严重的超敏反应炎症过于剧烈时可以威胁病人的生命。
此外,特殊部位或器官所发生的炎症可造成严重后果,如脑或脑的炎症可压迫生命中枢,声带炎症阻塞喉部导致窒息,严重的心肌炎可以影响心脏功能,此时,应使用抗炎症药物抑制炎症反应。
如上所述,炎症是身体或心理压力的结果。然而,由心理压力引起的炎症通常比由身体(生理)压力引发的炎症影响要小。炎症是对身体所经历的任何威胁的自动反应。
炎症通常可依病程经过分为两大类:急性炎症和慢性炎症。急性炎症起病急骤,持续时间短,仅几天到一个月,以渗出病变为其特征,炎症细胞浸润以粒细胞为主。
慢性炎症持续时间较长,常数月到数年,常以增生病变为主,其炎症细胞浸润则以巨噬细胞和淋巴细胞为主。
✦急性炎症较容易控制
健康人的急性炎症很容易控制。健康身体在感知到威胁时被激活,然后它与感染作斗争并开始修复任何损坏。然而,一旦威胁过去,身体也会恢复正常,让身体再次正常运作。肾上腺分泌的皮质醇激素控制炎症“关闭”过程。
注:皮质醇也是身体的减压激素。
✦慢性炎症易反复发作,治疗较困难
虽然炎症的典型迹象很容易识别(发热、发红、疼痛和肿胀),但慢性炎症的迹象并不那么容易看到。其中包括:腹胀、食物敏感、焦虑、抑郁、肠漏(肠易激)、头晕等等。
多数可以由急性炎症治疗不及时、不彻底,或治疗效果不佳,造成疾病逐渐发展导致,一般持续时间比较长,多数在6周以上,甚至长达数月或数年。并且慢性炎症的治疗比较困难,而且容易反复发作。
✦持续炎症具有负面影响
通常身体对急性炎症的反应相关的短期疼痛是具有长期益处的。然而,当涉及到低度、持续的炎症时,情况并非如此,这种炎症通常是对心理压力和慢性感染的反应,就像莱姆病或EB病毒一样。
这种情况,身体会经历持续的压力状态,导致炎症回路超时工作,结果是一种不平衡的状态,使你的身体更容易感染不同的疾病,并对与衰老过程相关的影响产生负面影响。
莱姆病是一种以蜱为媒介的螺旋体感染性疾病,是由伯氏疏螺旋体所致的自然疫源性疾病。
EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员,基因组为DNA。EB病毒具有在体内外专一性地感染人类及某些灵长类B细胞的生物学特性。人是EB病毒感染的宿主,主要通过唾液传播。无症状感染多发生在幼儿,3~5岁幼儿90%以上曾感染EB病毒,90%以上的成人都有病毒抗体。
这种炎症虽然不明显,但在实际表现出来之前已经存在多年。这种炎症状态存在的时间长度不仅直接影响诊断疾病的严重程度,还直接影响预后。在许多情况下,你身体的炎症回路对某些疾病的反应是某些慢性疾病的原因。
注意
尽管炎症不舒服,但也是必要的,身体的设计方式既可以让我们既可以忍受它又可以控制它。研究表明,即使没有身体迹象,慢性低水平压力也会在体内停留一段时间,并对生理和心理健康产生负面影响。
✦许多疾病都伴有炎症
与特定慢性病相关的炎症是局部的。例如:心脏病患者的动脉有局部炎症,糖尿病患者的胰腺有炎症,阿尔茨海默氏症患者的大脑有炎症。
炎症也可能是环境或我们吃的食物中存在或身体代谢出来某些毒素的结果。在这种情况下,这些毒素会影响身体的不同部位,包括局部和全身。
★ 与炎症相关的疾病
有许多疾病和健康问题都包括炎症的一个方面。其中包括:纤维肌痛、狼疮、哮喘、中风、乳糜泻、自闭症、酸回流、对某些感染(病毒、细菌、真菌)的易感性、癌症、关节炎、皮肤问题,以及糖尿病、慢性疼痛、支气管炎、骨质疏松症等
任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因,即致炎因子。可归纳为以下几类:
生物性因子
细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。由生物病原体引起的炎症又称感染。
物理性因子
高温、低温、放射性物质及紫外线等和机械损伤。
化学性因子
外源性化学物质如强酸、强碱及松节油、芥子气等。内源性毒性物质如坏死组织的分解产物及在某些病理条件下堆积于体内的代谢产物如尿素等。
坏死组织
缺血缺氧等原因引起的组织坏死是潜在的致炎因子。
免疫反应
免疫反应所造成的组织损伤最常见于各种类型的超敏反应:I型变态反应如过敏性鼻炎、荨麻疹,II型变态反应如抗基底膜性肾小球肾炎,III型变态反应如免疫复合物沉着所致的肾小球肾炎,IV型变态反应如结核、伤寒等;另外,还有许多自身免疫性疾病如淋巴细胞性甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。
✦慢性炎症的原因
慢性炎症的原因相较于急性炎症有所不同,主要是炎症回路变得不平衡。其中包括:
•肠道菌群失调
•环境毒素
•生活方式和饮食不健康
•某些药物,例如导致肠道菌群失调的抗生素
✦慢性压力对炎症有重要影响
慢性压力,无论是心理上的还是生理上的,都会导致肾上腺皮质醇的过量产生,从而导致炎症
注:肾上腺疲劳通常被忽视为炎症回路不平衡的原因。
✦炎症回路会及时对压力做出反应
当身体受到任何类型的“压力”时,炎症回路是关键的反应器之一。当对压力做出反应时,炎症反应与其他身体系统和器官协同工作。最直接影响炎症回路的身体系统包括:免疫系统、肠道(胃肠道)以及微生物组。
Medzhitov R.Science.2021
所有炎症反应都包括四个部分。这些信号包括触发反应的炎性刺激、检测它们的传感器、传感器产生的炎症信号以及炎症信号的各种目标。
•负反馈回路直接消除病原体
炎症信号有两种类型的靶点:第一种是效应靶点,它们直接参与了炎症病原体的消除。炎症信号诱导效应细胞的激活、招募和分化。炎症回路的这一部分以负反馈的方式运作。
•正反馈回路调节信号
第二种靶点是不直接参与病原体消除的组织和器官。根据问题是什么(调节、功能或结构的缺失),炎症信号会以与稳态信号相同的“方向”改变这些功能,或者对抗稳态信号。
✦面对病原体激活炎性小体
2023 © Cell Signaling Technology
先天性免疫系统是防止病原微生物和宿主源性细胞窘迫信号的第一道防线。这些“危险”信号诱发炎症的一种方式是通过激活炎性体,炎性体是在暴露在病原体相关分子模式 (PAMP) 或危险相关分子模式 (DAMP) 下之后在胞质中组装的多蛋白复合体,并且会激活caspase-1以及后续裂解活化促炎性细胞因子白细胞介素1β和白细胞介素18。
炎性复合体
炎性复合体通常含有胞质模式识别受体(PRR;一种核苷酸结合结构域和亮氨酸富集重复序列 [NLR] 或 AIM2 样受体 [ALR] 家族成员)、接头蛋白 (ASC) 和 pro-caspase-1。
现已检测到许多不同的炎性体复合体,每个复合体有独特的PRR和激活触发物。特征最明显的是NLRP3复合体,它含有 NLRP3、ASC、pro-caspase-1和丝氨酸-苏氨酸激酶NEK7。NLRP3炎性体在2个步骤的过程中被激活。
首先,PAMP或DAMP介导的TLR4或TNFR 激活会诱导 NF-kB 信号转导,导致NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18表达升高(引导步骤,信号1)。
接下来,大量信号(全病原体、PAMP/DAMP、钾外流、溶酶体损坏的环境因子 [尿酸、硅和明矾]、内源性因子 [淀粉样蛋白 β、胆固醇结晶] 和线粒体损害)会间接激活NLRP3,导致复合体组装和 caspase-1激活(信号2)。
蛋白组分之间的结构域相互作用会形成复合体炎性体结构。其他炎性体通过更直接的方式被激活:双链DNA激活AIM2复合体,炭疽霉素激活NLRP1,细菌flagelllin激活NLRC4。激活的caspase-1会诱导促炎性细胞因子IL-1β和-18的分泌,而且调控代谢酶表达、吞噬体成熟、血管舒张和细胞焦亡(一种炎性程序性细胞死亡)。
炎性体信号转导会导致许多疾病的发作,包括动脉粥样硬化、II型糖尿病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病。
✦抗炎信号调节炎症器官
Medzhitov R.Science.2021
消除病原体本身并不足以控制炎症,在没有负调节因子的情况下,炎症反应总是极端过渡到病理状态。
控制炎症程度的抗炎信号(Anti-inflammatory signals)包括IL-10、TGF-β和糖皮质激素等。如何抑制由炎症反应引起的附带损伤也很重要,一种机制有可能是通过靶组织对炎症信号的反应性不同,使最容易受到炎症损伤的重要组织和器官对炎症信号的反应性较低。
另一种可能机制是通过“反炎信号(counter-inflammatory signals)”将组织的炎症状态恢复到原来的“稳态”状态。控制靶组织的反应程度,将炎症反应成本降到最低。
这些稳态信号很可能纠正机体偏离正常时的炎症状态,例如肾上腺素对支气管平滑肌的影响:组胺和白三烯在炎症反应中诱导支气管收缩,而肾上腺素通过诱导支气管松弛恢复到稳态来抵消这种作用。
目前发现的“反炎信号”(counter-inflammatory signals)有调节性T细胞(Tregs,不仅控制炎症的大小,而且还控制组织稳态)和参与分解的信号分子(脂质素和分解素)。
需要注意的是,抗炎和反炎作用可能由相同的信号来实现。例如,腺苷和TGF-β可能同时具有抗炎(即作用于传感器细胞和效应细胞)和反炎(即作用于所有其他靶组织)来调节炎症的模式。
不足之处
虽然现有的抗炎药物提供了一定的治疗效果,但它们增加了对感染的易感性。激活抗炎途径应该在不损害防御功能的同时,有助于恢复组织和器官的稳态。
抗炎途径的研究未来将是新型治疗方法开发的重要方向,更多抗炎信号的研究可能有助产生炎症领域的有效新药。
✦大部分炎症性疾病始于胃肠道
大多数不同的炎症性疾病始于身体的肠道(或胃肠道)。从那里扩散到身体的不同部位。肠道内壁是可渗透的,这意味着它允许某些物质通过并进入血液。
•炎性物质可能会扩散到其他器官
然而,当这种渗透性增加时,不需要的物质也会通过,从而触发身体的免疫系统来对抗它。这可能不仅会导致炎症,还会导致过敏和疾病。在某些情况下,这些毒素会进入您的大脑,不仅会导致抑郁症,还会导致某些神经系统问题。
一旦问题成为系统性问题,换句话说,可能会影响整个系统,身体将不再能够正常消化,这使得你的身体很难获得身体所需的不同营养素、维生素和矿物质以有效地工作,无论饮食多么健康。
✦炎症小体与肠道稳态相关
Rathinam VAK,et al.Trends Mol Med.2018
宿主和微生物来源的各种信号被不同的炎性体受体感知,导致ASC-CASPASE-1复合物的组装和 CASPASE-1的成熟。在酶促作用下,活性 CASPASE-1通过蛋白水解加工激活pro-IL-1β、pro-IL-18和gasdermin D (GSDMD)。GSDMD通过质膜穿孔执行裂解性细胞死亡,还促进IL-1β、IL-18和警报素释放。
•炎性体影响肠道上皮细胞
炎性体激活的所有这些结果都会在不同程度上影响肠上皮细胞和固有层免疫细胞的功能,从而以依赖于环境的方式协调肠道稳态。
此外,细胞凋亡半胱天冬酶CASPASE-3可以裂解GSDME以响应化疗,从而引发癌细胞焦亡。然而,尚不清楚GSDME诱导的细胞焦亡是否参与肠道稳态。
一旦问题成为系统性问题,换句话说,可能会影响整个系统,身体将不再能够正常消化,这使得你的身体很难获得身体所需的不同营养素、维生素和矿物质以有效地工作,无论饮食多么健康。
下面让我们来看看可能由发炎的胃肠系统引起的一些症状。
食物敏感性和炎症回路
目前面临比较突出的问题越来越多的人正在增加对某些食物的敏感性,尤其是麸质。食物敏感性经常长时间未被诊断的原因是因为这些症状与其他肠道疾病和病症的症状非常相似。他们通常被误认为是另一种疾病。
为什么对麸质敏感的人数增加了这么多?
小麦经过各种加工使其变得更易溶于水,以便与其他成分混合。这意味着我们实际上消耗的小麦数量比我们的祖先曾经做过的要多得多。
食用后,由于酶的作用,麸质会分解成麦醇溶蛋白和麦谷蛋白。一旦它们到达您的肠道相关淋巴组织 (GALT),系统就会对其进行评估,以确定它们是否对您的身体有害。
•酶的攻击使肠道受损
如果您碰巧对麸质敏感,GALT会通过抗体攻击蛋白质。在患有乳糜泻的人中,分解麸质的蛋白质和酶都会受到GALT产生的抗体的攻击。
这种酶的另一个功能是帮助吸收营养。这是通过将肠道的微绒毛保持在一起来实现的。微绒毛是在肠壁中发现的毛发状结构。对这种酶的任何攻击都会导致微绒毛受损——进而对肠壁产生负面影响,使其更容易被毒素渗透,并导致称为漏肠的状况。抗体还可能攻击你自身的器官和组织,例如皮肤和大脑,结果就是发生自身免疫性疾病。
然而,引起炎症的不仅仅是麸质。其他来源是乳制品、含有亚油酸的油,例如花生油、向日葵油、红花油和玉米油,以及海鲜和特定调味品。
可以通过识别和消除敏感的食物来治愈肠道并平息您的炎症回路。慢性炎症与肾上腺疲劳综合征 (AFS) 和神经内代谢 (NEM) 应激反应密切相关。通过调整饮食,您可以帮助自己从肾上腺疲劳中恢复过来,同时降低患胃肠道疾病的风险。
便秘与炎症回路
什么是便秘?
便秘是一种排便不规律的情况,导致排便困难,过程伴随痛苦的。偶尔便秘被认为是正常的,经常便秘可能会导致肠道疾病,从而影响炎症回路。
你可能会问“正常到什么程度才正常?” 它因人而异,但在大多数情况下,每天排便一次或两次在被认为是正常的范围内。超过三天没有排便会导致便秘,因为随着时间的推移大便会变干,使排便变得更加困难和痛苦。
✦便秘会引起其他问题
便秘时上厕所不仅不舒服,而且用力也会引起一系列问题,例如痔疮或憩室病。
✦便秘的原因
便秘的原因有很多。其中包括:纤维含量低的饮食、喝水过少、乳制品含量高的饮食、结肠癌、肠易激综合征、长时间不活动、结肠肌肉或神经问题引起的问题、压力、某些类型的药物、甲状腺功能减退和怀孕。
便秘通常是肾上腺疲劳后期出现的并发症,因为您的身体能量水平降低,难以排便以保存能量。你的消化速度减慢,导致废物留在结肠中。这会增加毒性并导致炎症。
✦便秘的危害
如果不理会,随着肾上腺疲劳的加剧,随着时间的推移,情况可能会变得更糟。体内积聚的毒素压倒了炎症回路,可能导致炎症,进而导致肌肉骨骼系统的崩溃。这还包括内部器官的胶原蛋白结构。随着时间的推移,胃肠道会受到损害,从而导致便秘和消化问题恶化的循环效应。
•便秘容易加重一系列疾病
由于胃不能产生足够的酸来分解食物以吸收营养,这会耗尽细胞,结果是一个循环导致整个系统减速以节省能量。然而,它可能导致以体重大幅减轻为特征的分解代谢状态。
在大多数情况下,甲状腺也会受到损害,会减慢速度以降低新陈代谢率以节省能量。这进一步加剧了疲劳并增加了便秘问题。由于废物堆积,毒素开始影响肝脏和肾脏功能。
•改善肠道菌群有助于调节便秘
如果便秘严重或持续存在,则可能需要干预。这其中包括改善肠道菌群组成,帮助调节肠道运动,有助于改善便秘及相关症状。
腹泻和炎症回路
腹泻会导致脱水并失去电解质。如果持续存在,可能表明存在更严重的问题。
注:如果发现大便中有血或粘液,并且发烧、疼痛或体重减轻,您可能需要尽快咨询医生或就医,因为这些是潜在的、更深层次的问题的迹象。
✦腹泻的病因
腹泻有多种常见原因。这些包括细菌,吃你过敏或敏感的食物,或病毒。其他原因可能包括克罗恩氏病、肠易激综合征 (IBS)、糖尿病、某些癌症、甲状腺机能亢进和吸收不良等。
然而,在大多数情况下,腹泻与这些疾病中的任何一种都无关,而且问题通常可以通过药店买治疗腹泻的药就可以缓解。在大多数情况下,清淡的食物、充足的休息和保持水分会很有帮助。
注意
患有肾上腺疲劳综合症 (AFS) 的人通常更容易患便秘而不是腹泻。另一方面,肾上腺衰竭晚期的人往往会出现非常严重的腹泻。
肠易激综合征和炎症回路
肠道最重要的目的之一是防止毒素、微生物、未消化的食物和外来物质进入血液。健康时,肠道黏膜细胞的连接很紧密,只允许身体所需的营养物质通过。当你的肠道渗漏时,这些连接处就不那么紧密了,毒素和其他颗粒会被允许通过。这些被免疫系统视为外来入侵者。然后你的炎症回路会攻击它们,导致炎症。
✦症状
肠易激综合征 (IBS) 的症状包括:恶心、背疼、尿频、焦虑、疲劳、腹胀、肚子痛、便秘/腹泻、口臭、关节痛、头痛。
当实验室测试排除具有类似症状的其他情况时,通常通过排除过程来诊断肠易激综合征。它本质上是对胃肠道的刺激。
✦病因
许多因素会导致肠易激综合征,例如使用某些药物,抗生素,焦虑,抑郁,荷尔蒙失衡和各种其他因素。压力起着重要作用。
患有肠易激综合征的后期阶段新陈代谢减慢以节省能量。在这个过程中,肠道运动也会减慢。因此,食物以慢得多的速度穿过身体。结果通常是便秘,尽管有时也会出现腹泻。当然,这会增加肠道刺激并恶化与肠易激综合征相关的症状。
建议
某些补充剂,如omega-3脂肪酸、谷氨酰胺、植物甾醇、槲皮素和益生菌益生元,改善饮食等都可能有助于预防肠易激综合征的发生。某些类型的纤维甚至有助于帮助微生物组和加强炎症回路。
微生物组(microbiome )可以描述为体内特定环境中所有不同微生物的所有遗传物质。这是炎症回路的第二部分。
注:不应将术语微生物群与仅指特定环境中的微生物(microbiota),即仅指胃肠道中的微生物这一术语混淆。
据估计,人体中大约90%的细胞都不是人类的。在大多数情况下,它们本质上是原核生物。原核生物是单细胞的,没有线粒体,细胞核没有膜。这些原核细胞是来自1,800多个不同属的 4 万多种不同菌株的结果。而肠道中拥有最丰富的微生物群。
当我们年轻的时候,肠道的微生物组在我们免疫系统的形成中起着极其重要的作用。在免疫系统仍在发育的儿童早期尤其如此。
✦免疫系统影响炎症的产生
小时候,我们的身体免疫系统接触并习惯于抗原,并对它们产生耐受性。一旦达到稳态(平衡)状态,外来微生物和抗原将无法在体内引起炎症反应。
只有当我们的免疫系统较弱或发育不全时,接触外来过敏原才会触发炎症回路中的反应,导致自身免疫性疾病、过敏以及对化学品和某些食物的敏感性问题。
一个很好的例子是老鼠一生都被关在无菌环境中。虽然他们很健康,但他们的免疫系统还没有完全发育。一旦接触到外来微生物,它们往往会发展为自身免疫性疾病和其他健康问题。
✦微生物群对健康有重要影响
研究表明,婴儿的第一个肠道微生物组对他们的健康有着深远的影响。
身体某些部位的不同微生物具有相同的功能。一个例子是,两个人的舌头上有不同的微生物,但在分解糖分时,他们的工作完全相同。就我们所吃的食物而言,微生物需要一个稳定的栖息地。反过来,当它们分解某些被肠道消化的成分时,我们会从释放的热能中受益。
这意味着我们的身体和我们的微生物宿主之间存在明确的、有益的相互作用,并且身体中的某些功能依赖于这些微生物才能保持健康。当由于某种原因,我们的微生物群落失衡时,我们就处于生态失调状态。
•肠道菌群影响炎症回路
Zhou B,et al.Front Immunol.2020
肠道菌群和代谢物与肠道中的区域免疫系统相互作用。PRRs如NOD1、表达于肠粘膜上皮细胞的Toll样受体,识别肠道菌群的PAMPs和短链脂肪酸,从而激活炎症通路和炎症细胞因子的产生。
这会诱导骨髓细胞的分化、巨噬细胞和中性粒细胞的募集等,引发炎症反应,并激活局部免疫系统。这种相互作用还促进炎症因子的表达。
炎症通常是生态失调的结果。它在许多健康问题中发挥作用,包括糖尿病、肥胖症、哮喘、自闭症和心脏问题等。它还与某些与肠道有关的问题有关,例如克罗恩病。它也可能在大脑中发挥作用,被认为是肠易激综合征 (IBS) 的触发因素之一。这些情况都与肠道生态失调有关。
生态失调的一个常见原因是抗生素。它们会破坏保持系统平衡所需的“好”细菌。当“好”微生物组受到负面影响时,免疫系统也会受到负面影响。
✦肠道菌群失调引起炎症
肠道菌群失调可能引起炎症,进而导致粘膜损伤。当不同黏膜细胞之间的连接受损时,免疫系统会做出相应的反应。
蛋白质、细菌和毒素很容易通过受损的肠壁进入血液,导致所谓的肠漏。与这种情况相关的症状包括:脑雾、抑郁、失眠和疲劳,以及许多其他症状。
健康的肠道细菌与多样化的微生物组相结合,可以形成健康的肠道来支持炎症回路。肠道健康的人通常更健康,感染或复发性疾病的可能性更低,因为他们的身体防御系统更强。
微生物组和神经系统疾病
肠道菌群失调与许多神经系统疾病有关。其中包括自闭症谱系、多发性硬化症 (MS) 和帕金森氏症。帕金森病患者的最初症状通常是便秘,随后是嗅觉和味觉丧失。其他症状,如震颤和摇晃,仅在胃肠道紊乱出现后很久才会出现。
有许多环境因素会影响神经系统状况和炎症回路。其中之一是大脑中没有正确使用蛋白质,导致许多神经退行性疾病。这可能是肠道炎症触发大脑中某些炎症反应的结果,导致蛋白质使用不足和大脑神经细胞退化。
炎症和肠道失衡也可能与某些自身免疫性疾病有关。西方国家的人群有相似的饮食和相应的更高的多发性硬化症发病率。随后的饮食可能会导致炎症,从而破坏肠道中存在的微生物的正常功能。
•压力与饮食通过肠道进而影响炎症回路
帕金森氏症和多发性硬化症患者的肠壁通透性增加,导致针对多种抗原的抗体增加。有证据表明,持续的压力以及其他各种原因是炎症回路失调的原因。
阿尔茨海默氏症和认知功能下降的特点是氧化应激、免疫问题和大脑本身的变化。实验表明,这些都是由于饮食及其对肠道生物群落的影响。神经营养因子是一种保护和促进健康神经元的蛋白质,它依赖于健康的肠道生物群落。阿尔茨海默病患者在这方面表现出明显下降。
微生物组对精神疾病的影响
有证据表明肠道和大脑健康之间存在很强的相关性。这意味着某些心理问题,例如抑郁症,可能是炎症的结果,肠道是最初的煽动者。对动物的研究表明,当某些微生物从抑郁的小鼠身上移植时,健康小鼠的心理会显著下降。
•肠道微生物有助于神经与身体恢复
与肾上腺疲劳综合症相关的两个最常见的症状是焦虑和抑郁。因此,有证据表明,有问题的人必须确保健康的肠道微生物组。它不仅有助于恢复他们的神经处理,还有助于身体恢复。
▸ 小肠细菌过度生长造成危害
当小肠中细菌的生长超出健康限度时,这种情况被称为小肠细菌过度生长 (SIBO)。这些细菌通常存在于结肠中。患有小肠细菌过度生长的人与患有肠易激综合征的人有非常相似的症状,许多人同时患有这两种情况。与该病症相关的症状包括腹痛、便秘、腹胀、胀气和腹泻。
•原因
这种情况发展的原因有很多。最常见的原因包括:
•高糖饮食、富含精制碳水化合物的饮食、酒精过多;
•克罗恩病导致的疤痕会聚集细菌;
•憩室病,其中小肠壁形成袋并收集细菌;
•某些药物,例如对肠道菌群具有破坏性影响的抗生素;
•由于念珠菌、莱姆病和人类疱疹病毒等感染导致炎症回路减弱
•危害
如果小肠细菌过度生长未经治疗,它会对健康产生不利影响,导致慢性腹泻,导致身体所需营养物质吸收不足,最终导致营养不良。
•抵抗外界病原体会触发炎症
炎症是免疫系统的重要组成部分。慢性炎症通常是感染、对自身身体物质的自身免疫反应或来自环境的抗原等的结果。
在慢性炎症的情况下,介质是单核细胞和巨噬细胞,它们是免疫系统的组成部分。也称为白细胞,白细胞在遇到问题时会释放化学试剂,靶向导致炎症回路反应的化学试剂。
•修复自身组织也会触发炎症
然而,问题是这些细胞不仅针对入侵者,还针对您自己的组织,从而造成损害。这些受损组织需要不断修复。慢性感染也是导致您的身体不断发展新血管的原因。
完成的修复工作通常会引起刺激,从而导致炎症过程被重新触发。如果由于某种原因,这变成了一个循环,你的身体就会一直处于炎症状态,从长远来看,它会产生衰弱的影响。
注:现代医学并没有为问题提供长期的解决方案。有时,会开具某些抑制免疫力的类固醇。然而,这些药物通常只能提供短期的症状缓解,并不能解决问题的根本原因。
当处于压力之下时,免疫系统会发现并保护我们免受病原体的侵害,从而引发炎症反应来解决问题。免疫系统因此攻击并清除任何潜在的危险病原体。一个按预期发挥作用的免疫系统可以迅速摆脱某些慢性病原体和感染带来的危险。
✦免疫系统过强和减弱都会导致疾病
尽管免疫系统减弱通常是导致反复感染,甚至是那些难以摆脱的感染的原因,但这不一定是疾病的原因——免疫系统过度活跃也可能是原因。
在“正常”条件下,免疫系统会识别并瞄准敌人的病原体,而将那些被认为是有益的病原体留在一边。然而,有时情况并非如此,炎症回路变得过激,甚至对正常细胞和条件产生免疫反应。
由于强大的免疫系统,炎症回路不一定能正常工作,免疫系统会在过度活跃时导致自身免疫问题。
当这种情况发生时,某些抗体会混淆它们所看到的正常细胞和被认为是病原体的细胞。然后它不分青红皂白地攻击。结果,当这种情况发生时,炎症回路随后会出现与某些自身免疫状况一致的突然发作。
✦导致免疫过度的原因
考虑以下情况,身体可能会将自己的细胞识别为外来细胞并产生自身免疫类型的反应:
•食物敏感性
吃我们敏感的食物会引起炎症,并导致我们的免疫细胞将我们的组织视为异物。免疫反应被激活以摆脱这些不受欢迎的客人。
•微生物组失衡
我们的肠道本身就是一个完整的生态系统。当这个系统失去平衡时,如患有小肠细菌过度生长、胃反流、幽门螺杆菌、肠易激、炎症性肠病、分解代谢状态或肾上腺疲劳晚期胃部减慢的人,可能意味着好的有益细菌被外来的非有益细菌所取代。
外来机会性细菌和隐形病毒从休眠状态转变为活跃状态。这会导致免疫系统超速运转,从而导致慢性炎症。
在这个过程中,免疫系统,特别是在过度活跃的状态下,很容易混淆谁是真正的敌人。外来机会性细菌及其自身同时受到攻击,导致各种自身免疫性疾病。
•HPA轴不平衡
HPA轴又叫下丘脑-垂体-肾上腺轴,是身体的主要压力调节激素轴。皮质醇是主要的抗应激激素。在肾上腺疲劳的晚期阶段,产生的皮质醇不足会导致猖獗的全身炎症,进而导致或引发自身免疫症状。
•肠漏或肠道通透性增加
当食物颗粒穿过胃肠黏膜时,就会引发炎症。未消化的食物应该在胃肠道内。当它进入肝循环和身体其他部位时,免疫系统将其识别为异物,并尽一切努力尝试攻击和中和这些异物。
免疫系统的持续激活会导致免疫细胞与正常细胞发生交叉反应,从而引发自身免疫性疾病
•重金属毒性和化学敏感性
环境毒素无处不在。如果一个人生活在城市世界中,就不可能逃脱。我们体内积累的过多毒素会触发我们的免疫系统在过度活跃的状态下工作,以清除我们身体中这些不需要的物质。那些不能自然而适当地发挥这种功能的人可能会出现自身免疫性疾病的症状。
•慢性和隐形感染
生活中,让我们接触到不断涌现的病毒、真菌、细菌和原生动物等。一些病原体往往会长期伴随我们,处于休眠状态。当我们的免疫系统较弱时,它们会被激活并爆发。这些生物包括伯氏疏螺旋体、小巴贝虫、白色念珠菌、孢疹病毒等。这些病原体引起的疾病会导致免疫系统过度活跃。
与体内正常组织的交叉反应并不少见。这些传染病中的许多都具有自身免疫性疾病的症状,例如肿胀、关节痛、牛皮癣、疲劳和食物过敏。自身免疫实验室标志物可能在血液测试中会升高。
•身体或情绪压力过大
情绪压力持续可能会降低病原体入侵的障碍,触发我们的免疫系统进入超速状态。换句话说,压力会使任何先前存在的临床或亚临床自身免疫性疾病恶化。
注意
由于现有的微生物群失衡、胃肠道刺激或反应性代谢物超负荷而导致身体发炎,很难完全确定是否存在真正的自身免疫性疾病(如原发性桥本氏甲状腺炎或狼疮),或者只是出现类似于自身免疫性疾病的症状。
抗体等测试也可能会混淆。但是注意在这些情况下,它们可能是正常的或临界高,而不是像真正的原发性自身免疫状态那样高。
不幸的是,目前临床医生较少对这种依赖于详细病史进行正确评估的区分保持警惕。当正常或临界高实验室检查伴有疲劳、关节痛、牛皮癣、胃部不适、体重增加、血管炎和肌肉酸痛时,医生的下意识反应是跳到自身免疫性疾病的临床诊断。没有对身体进行全面的整体观察,很难对过度活跃的免疫状态找寻到其根本原因。
因为临床表现相似,所以很少努力将症状追溯到根本原因——无论是主要由病原体驱动、过度活跃的免疫状态驱动,还是两者兼而有之。患者经常服用类固醇和自身免疫药物。短期益处很常见,因为过度活跃的免疫状态会因皮质类固醇的抗炎特性而平静下来。
然而长期服用类固醇可能是有问题的,因为它会降低我们的整体免疫反应,并掩盖在过度活跃的免疫状态是真正原因的情况下代谢产物过多的潜在问题。随着时间的推移,炎症回路会随着时间的推移而缓慢但逐渐恶化,因为它变得功能失调。一个典型的例子是桥本甲状腺炎。
自身免疫性甲状腺炎
✦炎症回路过度运转导致甲状腺出现问题
当身体的炎症回路超速运转时,甲状腺系统通常是最容易因过度活跃的免疫状态而导致功能障碍的器官之一。
甲状腺控制着整体的新陈代谢率,并负责我们的体温调节。甲状腺功能的轻微变化会导致疲劳、体重增加和甲状腺功能减退侧感觉寒冷以及焦虑和心悸。
在过度活跃的免疫状态下,靶向一种或多种甲状腺成分的抗甲状腺自身抗体(也称为抗甲状腺抗体)可能会被激活。最重要的一种是抗TPO抗体。它存在于大约90%的桥本甲状腺炎、10%至20%的结节性甲状腺肿或甲状腺癌以及75%的格雷夫斯病中。
注:TPO抗体是人体针对甲状腺的自身抗体,如果甲状腺相关抗体增高,容易导致甲状腺素分泌增高,引起甲亢或甲状腺炎等疾病。tpo抗体全称是甲状腺过氧化物酶抗体,它是甲状腺自身免疫抗体之一,正常人一般为阴性,如果该抗体升高一般提示可能存在桥本氏甲状腺炎。
甲状腺炎的诊断
临床医生通常根据在疲劳和低能量的临床环境中显示抗TPO抗体的实验室测试来诊断桥本氏甲状腺炎。
此外,应该注意的是,10%到15%的正常个体可以具有更高水平的抗TPO抗体滴度。他们没有像上面提到的那些原发性自身免疫性疾病。当我们的炎症回路处于超速状态时,高滴度可能继发于过度活跃的免疫系统。这些患者可能被错误地诊断为患有临床或亚临床原发性桥本甲状腺炎。通常开始甲状腺替代治疗。很少考虑其他原因,例如炎症回路过载。
根据实验室测试和症状,甲状腺减慢症状被视为自身免疫问题,而实际上,有些时候它代表了处于炎症回路问题的身体。在这种情况下,甲状腺替代疗法只是掩盖了症状。应采用整体方法,以充分理解根本原因并影响全面的长期恢复计划。
炎症回路是人体为克服压力而部署的神经内代谢应激反应的一部分。过度和失调的炎症反应会破坏人类的身体,导致一系列疾病和不良症状。
传统医学解决这个问题的方法是抑制症状。随着时间的推移,这可能会使情况恶化。自身免疫性疾病和过度活跃的免疫状态是常见的后果。由于当身体过度发炎时系统范围内的统一,因此需要从整体的角度了解身体以更好控制炎症。肠道菌群在其中扮演着重要作用,有更多值得被研究和发现的价值。
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谷禾健康
日常感觉疲劳,精力不好,稍微不注意就容易腹泻便秘,一不小心就感冒,更可怕的是,无论使尽各种方法依然减不下去的体重……
有以上状况的小伙伴注意,可能是慢性炎症在体内作怪。炎症是我们免疫系统的自然反应,也就是说身体和病原体斗争,试图自愈的过程。
根据时间和病理特征,炎症可以是急性和慢性的。
急性炎症来势汹汹,通常持续时间很短(几分钟到几天),包括淋巴细胞/嗜中性粒细胞和巨噬细胞迁移到炎症部位,刺激促炎细胞因子的释放【如:肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)、高运动性蛋白B1(HMGB-1)】,以及细胞聚集,酶分解等。
NOD样受体(NLRs)(如NLRP3、NLRP1和NLRC4)的激活导致高度调节的蛋白复合物(称为炎症小体)的募集,其激活启动下游炎症细胞因子的产生,主要是白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素18 (IL-18)对细胞应激的反应。
其他中介包括趋化因子、脂质介质、急性期蛋白如C-反应蛋白(CRP)、转录因子包括核因子κB(NF-κB)和主要免疫细胞类型。
然而,急性炎症如果不受控制,则可能发展为永久性疾病,导致组织损伤、血流动力学改变和器官衰竭。
慢性炎症就像温水煮青蛙,带来的损害缓慢,但是持久。事实上,慢性炎症与肥胖等非传染性疾病和相关的共病的发生有关。在这方面,肥胖导致脂肪细胞中的异常脂肪积累、免疫细胞浸润和促炎环境,从而破坏胰岛素信号级联诱导胰岛素抵抗。
炎症和氧化应激相互作用对于理解肥胖症的生理病理学至关重要,包括内质网功能受损、脂肪组织缺氧、线粒体改变和活性氧过度产生。
肠道微生物群与肥胖相关的低度炎症的发展有关,包括脂多糖易位和toll样受体4(TLR-4)结合,从而引发血液内毒素血症。
由此产生的未解决的免疫激活不仅影响局部组织,还影响全身生理学,即所谓的代谢性炎症。
本文讨论了不同营养因素对炎症的影响和最终调节,包括特定营养素(碳水化合物类型、蛋白质来源、结构脂肪酸、矿物质、微量元素)和生物活性化合物(多酚);饮食模式(即西方、地中海和北欧饮食);治疗性饮食(DASH饮食);常见烹饪原料(调味品和草药)等。
与人类炎症结果相关的营养因素
了解日常饮食中的营养物质对炎症的影响和调节,可以帮助我们在日常饮食中有意识地进行相应调整,从而更好地改善健康状况。
纵向和观察性研究表明,膳食维生素摄入量与炎症特征之间存在一些关联。
例如,维生素C和E或胡萝卜素的摄入与血清CRP浓度的概率成反比 > 美国成年人服用3 mg/L。
在横断面KORA研究中,剂量-反应分析显示,经常摄入超过78毫克维生素E/天的参与者的血清CRP水平比未接触任何额外维生素E来源的受试者低22%。
摄入含有维生素E和C以及B族复合维生素(B1、B2、B3、B5、B6、B9和B12)的膳食补充剂与女性血CRP水平降低相关。
饮食维生素K1(叶喹酮)摄入量变化的上三分位受试者(随访1年后)的IL-6和TNF-α血浆浓度比最低三分位组的受试者下降更大。
健康韩国成年人的膳食维生素B5摄入量与血清CRP浓度呈负相关。
消费 > 健康成人每天摄入310毫克的膳食胆碱(通常归入复合维生素B组),血液中CRP、IL-6和TNF-α浓度较低。
系统总结了探索维生素对炎症状态影响的临床试验结果(下表)。一些研究发现,补充维生素后有助于降低炎症。
表 临床试验:维生素和生物活性化合物抗炎作用
doi: 10.1007/s13679-022-00490-0
矿物质和微量元素对人体的结构、免疫和代谢功能至关重要。
高镁摄入与绝经后妇女体内潜在炎症标志物(CRP、sTNF-R2和IL-6)的血浆浓度降低有关。
在护士健康研究队列中,发现饮食来源的镁摄入量与血浆IL-6呈负相关。
一项嵌套病例对照研究报告,绝经后妇女的饮食锰与血清促炎细胞因子循环水平存在相反的关联。
据报道,淋巴细胞增殖和IL-2R表达的变化是健康男性轻度缺锌的早期标志。
膳食铜摄入量与成人血液CRP浓度直接相关。
反过来,肥胖相关炎症对肠道铁吸收的影响可能会加剧铁缺乏。
还显示了补充某些矿物质对人体抗炎作用的主要结果(下表)。
表 分析某些矿物质抗炎作用的临床试验
doi: 10.1007/s13679-022-00490-0
膳食碳水化合物对健康的影响取决于数量和质量特征。有趣的是,低碳水化合物饮食(总能量的20%)显著改善了糖尿病患者的亚临床炎症状态(血清IL-1Ra和IL-6水平较低)。
值得注意的是,坚持低碳水化合物饮食(占总能量的35%)可以降低肥胖女性的炎症标记物水平。
此外,低碳水化合物饮食的总体效果良好(≤ 30克/天)。此外,如其他地方报道的那样,与低脂饮食(总能量的24%)相比,极低碳水化合物饮食(占总能量的12%)可减少炎症反应。
血糖指数(GI)旨在根据对餐后血糖浓度的影响,从生理学上评估不同食物的碳水化合物质量。
有趣的是,高GI饮食(基于煮熟的意大利面,GI = 35)显著增加了瘦健康受试者单核细胞中NF-κB的激活率。
事实上,在糖尿病患者中,高GI饮食(GI > 70)诱导的负面代谢和炎症反应被低GI饮食(GI < 55)抵消。
此外,DIOGenes试验的结果表明,超重或肥胖受试者在减肥后,低GI碳水化合物(高GI碳水化合物的差异为15分)可以减少通过减肥饮食维持的低度炎症。
膳食纤维可能对健康有益,涉及一些免疫机制。因此,在糖尿病患者中,纤维摄入量等于或大于15 g/1000 kcal与血液CRP水平降低相关。
一项随机干预试验表明,从天然富含纤维的饮食或从补充剂中摄取纤维(30 g/天)可以显著降低瘦削正常血压参与者的循环CRP水平。
此外,中年成人膳食纤维摄入量(平均16.8克/天)和CRP血清浓度之间存在显著的负线性关系。
扩展阅读:肠道菌群与蛋白质代谢
膳食脂肪在生物体内引发许多基本功能;然而,过度消耗脂肪可能导致肥胖和相关的低度炎症过程。
事实上,临床证据表明,高脂饮食(即接近总能量的75%)会导致循环游离脂肪酸的过度生产和全身炎症。
一直以来,低脂饮食(占能量需求的25%)与糖尿病患者血浆IL-6水平降低相关。
越来越多的证据表明,膳食饱和脂肪酸(SFA)在肥胖和炎症之间起着重要的联系。
有趣的是,与摄入正常饱和脂肪的受试者相比,摄入超过10%能量作为饱和膳食脂肪的受试验者血清CRP水平升高(< 7%的热量摄入)。
同样,摄入膳食饱和脂肪酸(100毫升饱和脂肪含量为70%的乳脂)导致女性血浆CRP的脂质诱导升高,与肥胖状况无关。
单不饱和脂肪酸(MUFAs)被认为是一种健康的脂肪,油酸(OA)是日常营养中最常见的MUFA。
在这种情况下,一项针对日本人群的横断面流行病学研究报告,油酸摄入量(平均占总能量的6.94%)与血清CRP浓度之间存在显著的负相关。
对于不同剂量的MUFA治疗炎症特征的进一步对照试验是有保证的。
在过去的几年里,大量证据支持多不饱和脂肪酸(PUFAs)在预防心血管疾病和其他炎症性慢性疾病方面的有益作用。
在这种情况下,健康人n-3 PUFA二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的摄入量与血浆中可溶性TNF受体1和2的水平呈负相关。
此外,总膳食n-3 PUFA与女性CRP和IL-6的血水平呈负相关。
此外,一些临床试验评估了高PUFA饮食处方或通过补充PUFA对炎症结果的影响。例如,鱼油补充(38.2克/天EPA + 90天内的DHA)降低了高血压患者血液中促炎症标记物的水平。
健康的年轻人服用n-3 PUFA(2.5 g/天,2085 mg EPA和348 mg DHA)12周后,血清IL-6水平下降了14%。
在超重成人中,低(1.25 g/天)或高(2.5 g/天)剂量的n-3 PUFA补充4个月可以减少炎症反应(特别是血清IL-6和TNF-α浓度)。
反式脂肪酸(TFA)主要由植物油氢化或反刍动物衍生食品(包括乳制品和肉类)在工业上形成。
反式脂肪酸摄入量与女性血浆炎症生物标志物(包括CRP、VCAM-1、E-selectin)呈正相关。
在同一人群中,反式脂肪酸的摄入与可溶性TNF受体1和2的血浆水平呈正相关,主要是在体重指数较高的女性中。
男性服用TFA(占总脂肪的8%)后血清CRP浓度升高。
胆固醇过高可能会对健康产生有害影响,包括一些影响炎症状态的过程。
例如,在伊朗成年人中,血清CRP浓度的最高四分位数(5.9 mg/L)与饮食胆固醇的摄入量较高(189 mg/天)有关。
在大量具有代表性的中东人群中,发现饮食胆固醇和血浆CRP水平之间存在正相关。
膳食蛋白质的数量和质量是营养价值和身体/内分泌稳态的主要决定因素。
在Framingham心脏研究后代队列的参与者中,膳食蛋白质摄入量(尤其是植物来源的蛋白质)与血清炎症标记物(如IL-6和CRP)呈负相关。
此外,摄入高(总能量的30%)或低(总能量10%)蛋白质饮食会导致病态肥胖个体的血液CRP浓度降低。
关于蛋白质来源,以较高动物蛋白质摄入量(高脂肪和加工肉类水平)为特征的饮食与某些血液促炎标记物(如CRP、IL-6、TNF-a、IL-8、血清淀粉样蛋白a和糖蛋白乙酰化)呈正相关。
此外,RESMENA膳食研究的结果(30%的能量来自蛋白质)表明,动物和肉类蛋白质摄入量与炎症之间存在正相关,而蔬菜或鱼类来源的蛋白质对炎症状态没有显著影响。
扩展阅读:肠道菌群与蛋白质代谢
多酚是一大类生物活性分子,广泛存在于植物性食品中,具有强大的抗氧化和抗炎特性。在这种情况下,据报道,美国成年人的总黄酮摄入量与血清CRP浓度呈负相关。
在多种族队列中,黄烷酮消耗量与血液IL-6浓度呈负相关。同样,异黄酮摄入量较高(最高四分位数 = 1.61–78.8 mg/天)与健康绝经前妇女血浆CRP降低有关。
此外,在黄酮、黄烷酮和总黄酮摄入量较高的女性中,发现血清IL-8水平较低(五分位数最高 = 分别为264 ng/L、273 ng/L和276 ng/L)。
此外,台湾人群总黄酮摄入量和茶叶摄入量的增加与CRP水平呈负相关。
值得注意的是,许多随机临床试验已经测试了几种多酚的抗炎潜力,其结果总结如下:
表 分析某些多酚抗炎作用的临床试验
doi: 10.1007/s13679-022-00490-0
扩展阅读:
关于对炎症的影响,总摄入(中位数54 g/天)、未加工(中位数47 g/天)。
在多民族队列研究中,红肉和加工肉消费与血清CRP水平呈正相关。
在英国成年人中,食用加工肉与血清CRP水平增加有关(每天摄入50克以上,差异为38%)。
在调整后的模型中,在大量美国样本中,红肉消耗量与血液CRP显著相关。
在一项针对巴西人的横断面研究中,增加酸奶摄入量(中位数为10克/天)似乎会产生抗炎作用,而奶酪摄入量的增加(中位数10.7克/日)可能会加剧促炎状态。
在体重正常的青少年中,总乳制品和牛奶摄入量与血清IL-6浓度呈负相关。
ATTICA研究的结果显示,每周食用11-14份乳制品的人的CRP、IL-6和TNF-α血水平低于每周食用8份以下的人。
ATTICA研究结果显示,习惯性鱼类消费之间存在独立关联(> 每周食用300克鱼),并降低健康成年人的炎症标记物水平,包括CRP、IL-6、TNF-a、血清淀粉样蛋白a和白细胞计数降低。
在6年的随访中,食用鱼(约100克/周)可降低健康成人的内皮功能障碍和轻度炎症。
在表面上健康的日本人群中,高频率摄入鱼类与较低的外周血白细胞计数(慢性炎症标志物)相关。
事实上,随着每周摄入鱼的频率(0天、1-2天、3-4天或5-7天)的增加,全身炎症的标志显著降低(全身炎症的标志:中性粒细胞/淋巴细胞比率)。
近年来,食用昆虫被公认为具有抗炎和抗氧化特性的高价值食品。
例如,在健康成年人中,蟋蟀摄入量(25克/天)与通过微生物群调节减少全身炎症相关。
然而,需要对人类进行更多的研究来证实这些发现,以便推荐习惯性食用食用昆虫作为消炎疗法。
伊朗女性的水果和蔬菜摄入量与血清CRP水平呈负相关。
中国女性食用大量十字花科蔬菜(最高五分之一 > 140.6 g/天)显示循环中TNF-α、IL-1β和IL-6水平降低。
在一项随机交叉试验中,14天内食用十字花科蔬菜(14 g/kg体重)持续降低健康年轻人的循环IL-6.
在动脉粥样硬化的多种族研究中,经常食用坚果和种子(尤其是每周五次或五次以上)与较低水平的炎症标记物相关,包括IL-6和CRP。
在两个大的美国人队列中,与从未或几乎从未的频率类别的个体相比,每周坚果摄入五次或更多次的受试者的CRP和IL-6血浓度显著降低。
对随机对照试验的系统回顾和荟萃分析显示,摄入亚麻籽和相关营养衍生物系统地降低了肥胖受试者的循环CRP水平。使用同样的方法,急性高油酸花生摄入系统性地导致超重/肥胖男性餐后TNF-α浓度的下调。
研究表明,在健康饮食中添加杏仁(4周内每天56克)可以改善中国糖尿病患者的炎症和氧化应激。
一项随机试验还发现,在健康成年人中,食用杏仁(用杏仁替代对照饮食10–20%等量摄入4周)可以降低血清CRP水平。
事实上,在青少年和青年人中,杏仁喂养(每天56克,持续90天)后,血浆TNF-α和IL-6水平下降。
据报道,每天服用50毫升特级初榨橄榄油(EVOO),为期两周,可降低稳定型冠心病患者的血浆IL-6和CRP水平。
EVOO(50 mL)对正常血压的健康受试者具有急性餐后抗炎和抗氧化作用。
有趣的是,在糖尿病妇女中,谷类纤维的摄入与较低的CRP和TNF-R2血液水平呈负相关。
超重和肥胖受试者食用全麦小麦(8周内每天70克)后,血清TNF-α水平下降,血浆IL-10水平升高。
GRANDIOOS研究的结果表明,食用全麦小麦(每天98克,持续12周)可能会促进超重/肥胖和轻度高胆固醇血症患者的肝脏和炎症恢复力。
在中国中年女性中,食用大豆食品与炎症标志物(如IL-6、TNFα和可溶性TNF受体1和2)的循环水平呈负相关。
与习惯性饮食相比,一项为期6周的富含豆类的饮食营养试验(在所有干预阶段共摄入24包65克)显著降低了糖尿病患者的CRP浓度。
基于豆类的低热量饮食(每天160–235克,持续8周)持续降低超重/肥胖受试者的促炎状态并改善代谢特征。
在肥胖女性中,8周内补充绿茶提取物(450 mg/天)改善了氧化应激生物标记物,降低了IL-6循环水平。
3个月内饮用绿茶(379 mg/天)可降低肥胖、高血压患者的血清CRP和TNF-α浓度。
高咖啡消耗量(每天8杯)对习惯性咖啡饮用者的亚临床炎症产生了有益影响。
一直以来,在健康和糖尿病女性中,饮用咖啡与炎症标记物和内皮功能障碍呈负相关。
在年龄较大的非西班牙裔白人中,大量饮用咖啡(等于或超过2.5杯/天)的人全身炎症较低。
另一方面,来自ATTICA研究的分析报告称,中度至重度咖啡摄入后,炎症标记物(包括IL-6、TNF-α和CRP)增加(> 200毫升咖啡/天),强调剂量对结果的重要性。
补充蜂胶和限制热量饮食8周可以显著改善非酒精性脂肪性肝病患者的血糖稳态、肝纤维化评分和肝功能。
一项双盲安慰剂对照随机临床试验,44名非酒精性脂肪性肝病患者,用蜂胶和热量限制饮食(500千卡/天)干预,发现炎症因子降低,包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、toll样受体-4 (TLR-4)和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)的血清水平以及肝酶和脂肪肝的严重程度显著降低。
现有证据表明,定期食用黑巧克力可能会减少炎症,尤其是对于每3天食用一份(20克)黑巧克力的消费者而言。
在一项随机平行临床试验中,与仅遵循一般生活方式指南的受试者相比,服用黑巧克力(8周内服用30克84%的黑巧克力)并保持健康生活方式的糖尿病患者的炎症标记物(CRP、TNF-α和IL-6)水平较低。
事实上,急性黑巧克力摄入(50克)通过增加IL-10的表达和减弱细胞内促炎性应激反应而引发抗炎症结果。
健康女性在摄入黑巧克力(一周内每天100克)后,CRP的血液水平较低,这在男性中没有发现。
在过去几十年里,几项调查已经确定了香料和草药在预防和治疗各种慢性病方面的有效作用。这些烹饪成分的多种健康特性归因于具有潜在抗炎特性的生物活性成分,如含硫分子、单宁、生物碱和酚类二萜。下表总结了探索香料对炎症状态影响的临床试验结果。
表 分析某些香料和烹饪成分抗炎作用的临床试验
doi: 10.1007/s13679-022-00490-0
益生菌、益生元和合生元是有益的微生物、底物(多糖和寡糖)或最终也可能缓解炎症症状的组合。
对于糖尿病患者,建议补充益生菌和合生元,通过持续降低循环中CRP和TNF-α的水平来减少炎症表现。
关于肠道疾病,最近有报道称,使用益生菌(基于乳酸杆菌和双歧杆菌)和合生元可以促进抗炎反应并平衡肠道内稳态。
短链脂肪酸(称为后生元的非活性细菌产物)的抗炎作用是通过抑制肠上皮细胞中的NF-κB通路、Treg细胞分化和促炎细胞因子阻断来介导的。例如,干酪乳杆菌DG和衍生后生物抑制肠易激综合征患者结肠粘膜中IL-8、IL-1α、IL-6和TLR-4的表达水平。
关于益生菌,益生元在此就不详述了,在前面的文章已有介绍,详见:
总的来说,植物性饮食已经证明可以改善肥胖相关的炎症状态。
值得注意的是,在北美,素食对血液CRP和IL-6水平的有益影响是由BMI介导的。此外,一项系统回顾和荟萃分析显示,素食饮食模式也降低了免疫生物标志物,如纤维蛋白原和白细胞总浓度。
对观察性和干预性试验的系统审查表明,北欧饮食(以北欧国家的主食为基础)对低度炎症缓解有积极影响。潜在机制包括代谢综合征患者的促炎症基因下调,尤其是TNFRSF1A和RELA。
南欧大西洋饮食(SEAD)是葡萄牙北部和西班牙加利西亚的传统饮食,其特点是摄入更多的鱼、牛奶、土豆、水果、蔬菜和橄榄油以及红酒。总体而言,SEAD依从性与炎症标记物(主要是CRP)的血浆浓度降低和心脏代谢风险降低相关。
就亚洲地区而言,健康的日本饮食模式(富含蘑菇、海藻、大豆制品和土豆、蔬菜、鱼类/贝类和水果)似乎可以发挥抗炎作用,改善当地消费者的心理健康。
一些中药已经显示出抑制促炎途径和控制炎症相关疾病。
墨西哥传统饮食(TMexD)已证明可以降低墨西哥裔女性的全身炎症和胰岛素抵抗风险。TMexD的特定食物包括玉米、豆类、辣椒、南瓜、番茄、仙人掌和洋葱,它们富含纤维、维生素、矿物质和辣椒素,具有潜在的抗炎和抗氧化特性。
在一项综合横断面研究中,旧石器时代饮食(基于蔬菜和水果、瘦肉、鱼类、坚果和钙来源的多样性消费)与人类较低水平的全身炎症和氧化应激相关。
在6周内,DASH饮食模式(以水果和蔬菜、低脂乳制品和复合碳水化合物的大量摄入为特征)降低了代谢综合征青少年的CRP循环水平。在女性成年人中,DASH饮食与伊朗人血清CRP水平较低有关,但与IL-17A浓度无关。定量评估显示,随访4周后,DASH饮食使CRP降低了13%。
PREDIMED试验的结果表明,地中海饮食(富含蔬菜和水果、纤维和维生素C和E)具有抗炎作用,因为它下调了动脉粥样硬化形成过程中涉及的细胞和循环炎症生物标记物。
在这个队列中,地中海饮食降低了血清CRP和IL-6水平,以及内皮和单核细胞粘附分子和促炎性趋化因子。此外,在随访1年后,Med饮食(包括EVOO和蔬菜)降低了心血管高危患者的血浆TNFR60浓度。长期(3年),PREDIMED试验通过与对照低脂饮食相比降低IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平,证实了Med饮食的抗炎作用。
总的来说,西式饮食(WTD)含有大量不健康的脂肪、精制谷物、糖和盐,会引发慢性代谢性炎症。在这方面,在护士健康研究I队列中,西式饮食与炎症和内皮功能障碍标志物呈正相关。此外,伊朗女性的西式饮食评分与CRP和IL-6促炎标记物呈正相关。
有趣的是,巴西妇女食用含有大量游离糖、总脂肪、膳食饱和脂肪酸、反式脂肪酸和钠的超加工食品(UPF)与血清CRP水平之间存在正相关。同样,超加工食品中上三分之一的巴西青少年(≥ 总能量的30%)与第1三分位青少年相比,循环IL-8浓度增加(≤ 15.9%的总能量)。
此外,瑞典类风湿关节炎患者的不良饮食质量(考虑到习惯性随意饮食,如糖果、蛋糕、软饮料和油炸土豆)与炎症增加有关,如血浆CRP和红细胞沉降率。
生物节律和营养分析(称为“时间营养”)的最新进展表明,一天中进食的时间可能会影响代谢稳态和免疫功能。
在这种情况下,在饮食质量较差的成年人中,不吃早餐与血清CRP浓度升高之间存在显著关联。在一项随机对照交叉试验中,不吃早餐会导致人类外周血单核细胞和单核细胞中NLRP3炎性体的更高活化。
间歇性禁食(IF),即个体连续或隔天禁食,改善了肥胖男性的全身炎症。然而,在超重或肥胖的女性中发现了间歇性禁食后,脂肪组织中巨噬细胞浸润(CD40+)和骨骼肌(CD163 +)的生物标志物短暂升高。
现有证据表明,限时饮食(TRE)是一种基于一天活动期总热量摄入巩固的替代时间营养方法,可能会调节多种代谢疾病风险因素,包括炎症。事实上,已经假设TRE作为定期营养计划的一部分,可能有助于减少炎症,并对免疫系统的某些组成部分产生保护作用。
有趣的是,代谢综合征患者在隔日禁食(ADF)后,血液CRP水平显著下降,ADF包括“禁食日”,热量摄入有限,而“喂食日”则是随意进食。此外,隔日禁食降低了健康非肥胖受试者血浆中sICAM-1(年龄相关炎症标记物)的水平。
此外,据报道,晚吃是指推迟用餐时间(通常是一天的主食或晚餐),可能会增加患心脏代谢疾病的风险。事实上,晚吃与腹部肥胖、炎症生物标志物(如IL-6和CRP)以及儿童的昼夜节律紊乱有关。
对精确变量(年龄、性别、身体表型、习惯性饮食摄入、体力活动水平和生活方式)以及个性化问题(遗传背景、表观遗传特征、微生物群组成、基因表达谱和代谢指纹)的综合分析可能有助于制定更个性化的治疗方案,以改善炎症的营养和药物管理。
例如,有证据表明,遗传变异可能通过与环境因素(如饮食)的相互作用,调节个体对与炎症相关的慢性和急性疾病的易感性,从而易诱发炎症状态。
表观遗传标记(包括DNA甲基化、miRNA表达和组蛋白修饰)在炎症基因转录中起着基础作用。
值得注意的是,基于微生物群的回归模型已经能够预测人类肥胖相关炎症状态,这可能是精确管理炎症性的有用工具。
具有促炎和抗炎作用的基因表达最终决定炎症的结果。
代谢组学是一种综合方法,可用于剖析炎症的局部和全身代谢后果,为炎症疾病的调节提供新的见解。
这些应用有助于阐明独特和特异的炎症代谢类型,扩大了我们对人类代谢复杂性和多样性的理解。
总的来说,这些新颖的科学见解正带来精确药物/营养战略,以预防和控制具有炎症背景的流行性慢性病。
营养物质对生命和健康至关重要,不仅有助于疾病预防、健康维护和疾病管理,而且可以抵御内源性和外源性有害因素,包括炎症/氧化应激或免疫系统功能障碍。
促炎
促炎营养因素包括大量食用富含简单碳水化合物、膳食饱和脂肪酸、TFA、胆固醇和动物蛋白的食物,以及习惯性不吃早餐和晚吃暴食。
抗炎
潜在的抗炎化合物包括MUFA、PUFA、抗氧化维生素和矿物质、生物活性分子(多酚)、特定食品(乳制品、全谷物、鱼类、油籽、水果和蔬菜、食用昆虫、豆类、绿茶和咖啡),烹饪香料(肉桂、姜、小茴香、大蒜和姜黄)和一些饮食习惯,包括间歇性禁食和限时进食。
由于研究之间存在不一致和差异,考虑到异质性的关键方面,包括人群类型(祖先)、最低和最高水平以及不利影响、烹饪方法、生理病理状态和干预时间,仍需在该领域进行进一步研究。
目前的证据有助于理解营养与代谢性炎症之间的关系,为慢病的控制和管理提供了新的见解和潜在目标。
主要参考文献:
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Nikbaf-Shandiz M, Tutunchi H, Khoshbaten M, Nazari Bonab H, Ebrahimi-Mameghani M. Propolis supplementation in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects on glucose homeostasis, lipid profile, liver function, anthropometric indices and meta-inflammation. Food Funct. 2022 Oct 20. doi: 10.1039/d2fo01280d. Epub ahead of print. PMID: 36263703.
Rossi JF, Lu ZY, Massart C, Levon K. Dynamic Immune/Inflammation Precision Medicine: The Good and the Bad Inflammation in Infection and Cancer. Front Immunol. 2021 Feb 23;12:595722. doi: 10.3389/fimmu.2021.595722. PMID: 33708198; PMCID: PMC7940508.
谷禾健康
嗜胆菌属
嗜胆菌属 (Bilophila)是变形菌门,脱硫弧菌科的一种厌氧、革兰氏阴性、耐胆汁、过氧化氢酶阳性杆菌。目前通过数据库发现在越来越多的人群,尤其男性,甚至低龄儿童中检出了高丰度的该菌。
该菌被认为是“喜欢动物脂肪喜欢胆汁”的微生物——在以动物为基础的饮食,尤其富含肉类和乳制品脂肪时,其肠道中Bilophila丰度会增加和积累。
目前为止,该属下研究最多和证据充分的菌种是沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthii, B.wadsworthii),它是从穿孔和坏疽性阑尾炎患者的临床材料中回收的第三大最常见的厌氧菌。
Bilophila是机会致病菌,其丰度的增加的负面影响对肠道炎症的影响已经得到证实,B. wadsworthia与高脂肪饮食协同促进更高炎症反应、肠屏障功能障碍和胆汁酸代谢异常,导致更高的葡萄糖代谢异常和肝脂肪发生。
2021年《Cell》子刊最新研究发现生酮饮食会加剧间歇性缺氧引起的认知障碍,并认为这是由肠道菌群介导的。在生酮饮食和间歇性缺氧的双重条件下,Bilophila大量繁殖富集,进而对海马体功能造成损伤,增加认知障碍风险。
此外,证据显示Bilophila 在便秘,白赛病,重症感染,脑脓肿,帕金森,结直肠癌,卵巢癌患者中增加。
但是Bilophila属中的一些物种是有用的共生细菌,促进宿主新陈代谢并有利地塑造免疫反应。来自mSystems上发表的一项最新研究,发现Bilophila的基因组中存在遗传密码扩张现象,使三甲胺(TMA)甲基转移酶中的一个终止密码子可编码吡咯赖氨酸,从而导致嗜胆菌属可代谢TMA且不产生氧化三甲胺(TMAO)。该研究提示,嗜胆菌属可能通过“绕行”TMAO的生成,以降低动物性饮食诱导的心血管疾病风险,但是这一结论需要更多的样本支持和验证。
Bilophila 作为正常菌群存在于人类粪便中,偶尔也存在于唾液和阴道中。来自人类的分离物通常是β-内酰胺酶阳性,因此该菌对某些β-内酰胺抗生素具有抗药性。部分的菌株也对克林霉素有抗药性。
本文基于文献调查和谷禾数据库讨论和介绍肠道重要菌属——嗜胆菌属 (Bilophila)。
嗜胆菌属 (Bilophila)是变形菌门,脱硫弧菌科除了脱硫弧菌属(Desulfovibrio) 的第二类重要菌属。一种革兰氏阴性厌氧菌,包括 B. wadsworthia,可引起腹腔内和其他感染。
Bilophila 属下代表物种是:Bilophila wadsworthia。该菌最初从坏疽和穿孔性阑尾炎患者的感染中分离出来。后来在包括来自阴囊脓肿、下颌骨髓炎和腋窝化脓性汗腺炎的胸水、关节液、血液和脓液的临床组织样本中也逐渐发现。
Bilophila wadsworthia 是一种革兰氏阴性、专性厌氧、过氧化氢酶阳性、耐胆汁和解酶杆菌。单独或成对出现;偶尔观察到长丝。没有观察到孢子形成。菌落宽度约为 0.7 μm,长 1.0-10.0 μm,细胞呈多形性,细胞壁不规则,约 75% 的菌株为脲酶阳性。DNA G + C 含量约为59.2。
已鉴定菌种:
Bilophila wadsworthia
Bilophila sp. 4_1_30
基于核糖体 RNA 的系统发育研究表明 Bilophila与 脱硫弧菌科另外一个成员 脱硫弧菌属(Desulfovibrio)物种关系最密切。
基于数据库和文献Bilophila和其他肠道菌属的关系如下图:
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▸ 代谢牛磺酸,嗜好胆汁
该菌具有呼吸型新陈代谢,化学有机异养和非发酵。代谢蛋白底物,但不代谢碳水化合物。蛋白底物的主要产物是乙酸,含有少量至痕量的琥珀酸。能将硝酸盐还原为亚硝酸盐。
硫化物由含硫氨基酸和亚硫酸盐产生,有时由硫代硫酸盐产生,但Bilophila不会还原硫。过氧化氢酶强阳性。在甲酸盐存在的情况下,B. wadsworthia利用牛磺酸作为电子受体产生乙酸盐并将磺酸盐硫还原为硫化物。
Bilophila是机会致病菌,培养实验等得出硫,蛋白胨,L-牛磺酸,丙酮酸以及胆汁酸是B. wadsworthia扩张的基础。其代谢产物主要为硫化物,硫化氢,乙酸盐,琥珀酸等。
胆汁酸是胆固醇在肝脏分解以及肠肝循环中的一组代谢产物。在肝脏中,牛磺酸与甘氨酸一起用于结合胆汁酸以产生初级胆汁酸。胆汁酸经历肠肝循环,并被微生物群转化为次级胆汁酸。饱和动物源性脂肪先前已被证明可促进牛磺酸结合胆汁酸的产生。至少在高脂环境中,已经提出增加牛磺酸结合胆汁酸的产量是B. wadsworthia扩张的基础。
所有高脂肪喂养小鼠脂多糖(LPS)生物合成和牛磺酸代谢途径的活化显着提高,而涉及氨基酸、糖、淀粉和氮代谢的许多途径显着减少。
B. wadsworthia进一步加剧了高脂饮食情况下的胆汁酸失调,也表明该菌可能加强了高脂饮食诱导的代谢障碍和宿主功能障碍,特别是炎症和屏障功能障碍的一种机制。
▸ 喜欢动物脂肪和乳脂
小鼠和人类实验表明以动物脂肪和乳源性饱和脂肪为基础的饮食可以增加耐胆汁菌Bilophila wadsworthia.
研究人员称并没有刻意去衡量Bilophila的丰度,但当比较哪种细菌含量增加最快时,Bilophila排在首位。
不同的饮食可以快速且可重复地改变肠道微生物群的组成和功能。
《Nature》杂志的一项研究发现,当人们从素食转变为以肉类和奶酪为主的饮食结构上时,他们肠道里的细菌Bilophila几乎立即增加,但植物性为主的饮食结构可以降低该菌群的数量。一项人群研究实验,在清肠后 5 至 7 天收集素食者和杂食者的粪便样本。发现Bilophila和Lachnoclostridium与膳食动物蛋白呈正相关,与膳食植物蛋白来源呈负相关。
《Cell Metabolism》发表了一项研究,发现经常伴随红肉的饱和脂肪,还可能让人变肥胖,脂肪还会出现炎症。与之相反,以鱼肉为代表的白肉所包含的不饱和脂肪则健康很多。线性判别分析(LDA)表明,拟杆菌, Turicibacter和嗜胆菌(Bilophila)属细菌在猪油组小鼠肠道中显著增多,而在鱼油组小鼠中,主要是双歧杆菌和另一种菌 (Bifidobacterium,Adlercreutzia),乳酸菌(lactic acid)等增加。
当前西方化饮食(低纤维、高糖、高脂肪和高动物蛋白)饮食持续增加粪便中Bilophila丰度,所以在越来越多的人群水平中发现Bilophila的富集。研究表明Bilophila可以将亚硫酸盐还原为硫化氢(H2S气体),诱发炎症以及免疫和代谢障碍。这对那些尝试许多流行的“品牌”饮食(例如生酮、旧石器时代、食肉动物等)的个体具有临床意义。
▸ 产生硫化氢
硫代喹诺酮糖是葡萄糖的磺酸衍生物,在菠菜和生菜等所有绿色蔬菜中都能找到。专门的细菌配合利用磺基糖产生硫化氢(H2S)。
这种气体以臭鸡蛋味著称,也对人类健康有不同的影响:在低量的情况下,硫化氢可以对肠黏膜产生抗炎消炎作用。另一方面,肠道微生物产生的硫化氢增多,与慢性炎症性疾病和甚至癌症有关。
研究表明,与葡萄糖等喂养肠道内大量微生物不同,硫代喹诺酮糖刺激肠道微生物组中非常特定的关键微生物的生长。这些关键生物包括Eubacterium rectale物种的细菌,它是健康人常见的肠道微生物之一。E.rectale细菌通过发酵硫代喹诺酮糖,产生一种硫化合物,即二羟基丙烷磺酸盐,而这种硫化合物又是其他肠道细菌如Bilophila wadsworthia的能量来源。
Bilophila wadsworthia最终会通过一种新陈代谢途径从二羟基丙烷磺酸盐中产生硫化氢,这种途径也是最近才发现的。
以往认为主要是由于富含肉类或脂肪的饮食导致肠道中的硫酸盐和牛磺酸含量增加,已知它们是微生物的硫化氢来源。目前发现来自菠菜和藻类等绿色食物的硫代奎诺糖也有助于肠道内气体的产生,这让人感到意外。
病原菌,与肠道炎症有关
B. wadsworthia具有固有的促炎特性。然而,尚不清楚这种B. wadsworthia特征在多大程度上在宿主代谢障碍的发展中发挥作用。炎症是代谢综合征的一个重要特征;因此,尚不清楚与B. wadsworthia相关的代谢障碍是否仅继发于B. wadsworthia-驱动炎症。
为了解决这些问题,研究用广泛使用的免疫抑制剂环孢素抑制了喂食高脂饮食(HFD)的小鼠的炎症。
发现环孢素 (Ci) 有效地消除了高脂饮食喂养小鼠的炎症反应,无论它们是否含有低密度或高密度的B. wadsworthia,因此,可以清楚地推断出B. wadsworthia 的直接代谢作用。
高脂饮食 —— B. wadsworthia过度积累
为了更好地确定更高密度的B. wadsworthia是否会影响代谢功能,特意通过灌胃将B. wadsworthia给予小鼠。
结果强调高脂饮食不是B. wadsworthia在宿主肠道中茁壮成长所必需,但却是B. wadsworthia 的持续增长必不可少的。这个结果比较有意义,表明B. wadsworthia的过度积累离不开高脂饮食的喂养。
B. wadsworthia 诱发的全身炎症相关疾病
B. wadsworthia增加了高脂饮食诱导的代谢综合征,这是一种通常与低程度全身炎症相关的疾病。同时,B. wadsworthia已被证明会加剧遗传易感小鼠的肠道炎症并在野生型动物中诱发全身炎症。较高的炎症状态的特征是消瘦和体重减轻,而代谢综合征的特征是低度炎症和较高的体重指数。
因此,一个关键问题是:
B. wadworthia 如何影响两种相反的病理?
通过药理学抑制炎症,揭示了B. wadsworthia直接诱导对宿主代谢功能的负面影响的能力。
具体来说,不同的代谢障碍,即葡萄糖清除率降低和脂肪肝表型,受B. wadworthia的影响,它们并不完全依赖于其促炎特性。
尽管如此,B. wadworthia驱动的炎症仍然是一个重要因素,它进一步使平衡向更强的代谢功能障碍倾斜。因此,这可以解释为什么B. wadworthia能够在两种截然不同的环境中发挥病态作用。
B. wadsworthia通过恶化高脂饮食诱导的肠道炎症、抑制参与代谢稳态的途径、有利于增加 LPS 的产生和易位,以及减少微生物群的丁酸盐产生来作用于宿主和微生物群。这些与B. wadsworthia相关的改变中的大多数被鼠李糖乳杆菌CNCM I-3690 给药完全或部分逆转。
导致认知障碍
2021年cell最新研究,喂食生酮饮食并间歇性缺氧的小鼠的肠道微生物群中,嗜胆菌属(Bilophila)的细菌浓度急剧增加。他们还发现,沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)沃氏嗜胆菌损害海马体,导致小鼠的认知能力下降。
减轻心血管疾病
目前导致心血管疾病(CVD)发生的心血管风险因素并没有减少,反而在增加。因此,想要防止这种疾病发生,仅靠控制传统风险因素是不够的。虽然许多二级预防患者的传统风险因素控制较好,但仍会出现新的心血管事件。
已证实肠道菌群导致胆汁酸功能性改变,决定了其与法尼酯X受体或G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)等潜在受体的结合。
动物性饮食是三甲胺(TMA)的主要来源,肠道菌群代谢TMA产生的氧化三甲胺(TMAO)与心血管疾病风险的增加密切相关。
来自mSystems上发表的一项最新研究,发现嗜胆菌属(Bilophila)的基因组中存在遗传密码扩张现象,使TMA甲基转移酶中的一个终止密码子可编码吡咯赖氨酸,从而导致嗜胆菌属可代谢TMA且不产生TMAO。
该研究提示,嗜胆菌属可能通过“绕行”TMAO的生成,以降低动物性饮食诱导的心血管疾病风险。这个结果让临床看到了机会,后续这一机制希望能尽快完成临床实验验证。
扩展阅读:
饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用
结直肠癌
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,与年龄和生活习惯密切相关,饮食风险因素包括红肉、加工肉类以及酒精,另一个风险因素是炎症性肠病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
根据已有报道发现结直肠癌患者中生成硫化物的细菌增加:
美国黑人的结肠直肠癌发病率显著高于非西裔白人,研究假设:硫酸盐还原菌在结肠粘膜中的丰度可能是导致美国黑人结肠直肠癌发病风险较高的环境因素。
无论是结肠直肠癌患者还是健康人,美国黑人的结肠硫酸盐还原菌丰度均高于非西裔白人;沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)特异性dsrA在美国黑人结肠直肠癌患者中高于健康美国黑人;美国黑人日常摄入的脂肪及蛋白质显著高于非西裔白人,多种饮食组分与硫酸盐还原菌的丰度较高相关。
扩展阅读:
结直肠癌防治新策略——微生物群
白塞病(BD)
贝塞特氏病(Behctet,白塞病,BD)是一是一种顽固的多系统性炎症性疾病,可导致不可逆转的失明。
微生物因子被认为是造成这种疾病的原因,但其潜在机制仍不清楚。来自活动性BD患者的粪便样品富含Bilophila spp,一种硫酸盐还原细菌(SRB)和一些机会病原体。活跃的BD患者的荚膜多糖转运系统,氧化还原过程,III型和IV型分泌系统也有所增加。
网络分析表明,富含BD的硫酸盐还原细菌和机会性病原体彼此呈正相关。动物实验表明,粪便微生物群与BD患者粪便的移植增加了包括IL-17和IFN-γ在内的炎性细胞因子的产生。
帕金森病进展
对比分析了帕金森患者与对照的菌群组成及代谢功能差异,发现帕金森相关的特定菌群组成变化与疾病严重程度相关,特定的菌群代谢功能也与疾病表型相关,例如:Hoehn-Yahr分级与Paraprevotella菌属呈负相关,与嗜胆菌属(Bilophila)呈正相关;
帕金森相关菌群变化与甲硫氨酸等9种菌群代谢产物的变化相关,菌群产生泛酸的能力与帕金森患者的特定非运动症状相关。
扩展阅读:
肠道微生物与帕金森以及相关影响因素
重症病人
许多重症医学科室住院患者有严重感染。这部分是由于危重患者经常接受各种各样的药物治疗,这些药物影响肠道菌群多样性,部分是由于患者病情不稳定,可导致缺氧病变、炎症、上皮完整性破坏、运动障碍、腔内pH值变化或肠道免疫功能受损。在一项多中心研究中,ICU患者的菌群显示与炎症密切相关的微生物丰度增加,如拟杆菌属、梭菌属和嗜Bilophila菌属。
脑脓肿:病例报告
研究报道了一例20 年慢性中耳炎病史的患者并发胆脂瘤和脑脓肿的病例。使用对比材料的 CT 扫描显示右小脑半球有三个脓肿腔。
胆脂瘤标本的培养物和脑脓肿的脓液中分离出了大量的 Bilophila wadsworthia、Bacteroides fragilis 和 Prevotella oris。不存在需氧菌。患者接受了开颅手术,最大的脓肿与胶囊一起被切除。抗菌治疗包括青霉素加甲硝唑和后来的增效素。治疗的结果是患者完全治愈并完全康复。这是在慢性中耳炎和脑脓肿中分离出 B. wadsworthia 的一个典型案例。
衰老相关
Cell 子刊一项研究分析了251位18-80岁个体十二指肠菌群多样性,发现多样性受年龄、伴随疾病和用药情况多因素影响,与衰老过程呈负相关;
十二指肠核心菌群随衰老进程变化,变形菌门相对丰度增加,大肠杆菌和克雷伯菌增加,拟杆菌进行性降低;该研究显示克雷伯氏菌属增加仅与药物服用相关,梭菌属和嗜胆菌属增加则与伴随疾病相关。
症状性手骨关节炎
我国湘雅医院2021年纳入1388名平均年龄为61.3岁的受试者分析研究症状性手骨关节炎患者的肠道菌群变化,发现粪便菌群的β-多样性(而非α-多样性)与手骨关节炎显著相关;手骨关节粪便菌群中有更高的嗜胆菌属(Bilophila)与脱硫弧菌属、更低的罗斯氏菌属。
功能分析显示,手骨关节炎患者的粪便菌群中,与氨基酸、碳水化合物及脂质代谢相关的通路发生显著变化。
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降 低
鼠李糖乳杆菌CNCM I-3690 (Lr) 的每日口服管饲导致粪便 B. wadsworthia 丰度显着降低。同样,鼠李糖乳杆菌CNCM I-3690 能够进一步减少盲肠和小肠中的 B. wadsworthia 扩张。表明除了通过阻止其在体内扩张来抑制与 B. wadsworthia 相关的代谢功能障碍外,它还通过其调节胰岛素水平的固有能力来改善代谢功能。
菊苣根纤维(低聚果糖和菊粉)是益生元营养素,可滋养有益的肠道微生物,尤其是双歧杆菌。众多人体临床研究表明,这些益生元增加了肠道内的有益双歧杆菌,同时可以减少Bilophila菌。
大枣与巴豆霜合用可减缓巴豆霜的快速利尿作用。研究发现大枣合用高剂量巴豆霜后Bilophila水平降低。巴豆霜为大戟科植物巴豆Croton tiglium L.(CT)的干燥成熟果实经去皮制霜后制得的炮制品,具有峻下冷积、逐水退肿、豁痰利咽、蚀疮的功效。因其有大毒,临床应用受到一定限制。
酵母 β-葡聚糖 (Y-BG) 是一种以其免疫调节作用而闻名的膳食补充剂,在健康小鼠中进行了为期 4 周的膳食补充剂,发现 2% 的 Y-BG 颗粒物诱导强大的肠道微生物群落变化,包括粪便Bilophila丰度的显着减少。
水果和蔬菜富含纤维、维生素 B、维生素 C、β-胡萝卜素、钾和生物活性化合物,如番茄红素和白藜芦醇。食用水果可以在维持肠道菌群平衡和改善肠道生态方面发挥作用。健康成年人食用十字花科蔬菜(西兰花、花椰菜)显示出拟杆菌门与厚壁菌门的比例呈正变化,硫酸盐还原菌(SRB) ,包括嗜胆菌和脱硫弧菌丰度下降。
扩展阅读:
常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响
在患有轻度便秘的健康成年人中,食用菊粉可能会导致厌氧菌、嗜胆菌和双歧杆菌的相对丰度发生变化。特别是,食用菊粉后Bilophila丰度的下降与较软的粪便和便秘特异性生活质量指标的有利变化有关。
扩展阅读:
排便困难?便秘反复?不要忽视肠道菌群
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增 强
主要参考文献
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谷禾健康
Blautia (经黏液真杆菌属)
Blautia 是一种最近发现的细菌属,是将几种丰富的胃肠道细菌归类,这些细菌以前属于 Ruminococcus 属。基于表型和系统发育分析,梭菌属和瘤胃球菌属中的一些物种也已被重新归类为Blautia.
Blautia 作为毛螺菌科的一个属,自成立以来,因其对缓解炎症性疾病和代谢疾病的贡献以及对特定微生物的抗菌活性而备受关注。最近的几份报告表明,肠道中Blautia菌的组成和变化与宿主年龄、地理、饮食、基因型、健康状况、疾病状态和其他生理状态等因素有关。
研究人员发现:该属中的物种水平在老年患者中经常减少,在结直肠癌患者的黏膜样本中水平降低,在肠易激综合征 (IBS) 患者中水平升高。
此外,Blautia与内脏脂肪面积负相关,内脏脂肪面积被认为是心血管和代谢疾病风险的肥胖生物标志物。研究还确定了Blautia luti 和Blautia wexlerae 的减少与肥胖个体的胰岛素抵抗有关。Blautia菌通过产生细菌素来防止病原体的定植,并通过上调调节性 T 细胞和 SCFA 的产生而表现出抗炎特性和维持葡萄糖稳态作用。
Blautia. 图片来源:microbiomology
Blautia 属严格厌氧,不能运动,是哺乳动物肠道内重要的核心菌属。Blautia 能够使用氢气和二氧化碳来制造乙酸盐。乙酸是肠上皮细胞的次要能力来源,也是肌肉和脑组织的能量来源,可以抑制病原菌,有抗炎作用。
Blautia菌通常为球形或椭圆形,成对或成股出现,大多数菌株无孢子。Blautia广泛分布于哺乳动物的粪便和肠道中。大多数Blautia菌株的最适温度和 pH 值分别为 37°C 和 7.0。DNA的GC含量约为 37-47 mol%。
培养实验表明,所有Blautia菌株都可以利用葡萄糖,但不同菌株对蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、鼠李糖和棉子糖的利用能力不同。Blautia发酵葡萄糖的最终产物是乙酸、琥珀酸、乳酸和乙醇,主要生化试验显示卵磷脂、脂肪酶、过氧化氢酶和吲哚的阴性结果。
Blautia菌株的碳水化合物利用特性
Liu X, et al., Gut Microbes. 2021
Blautia属目前根据公布的有效名称物种共计20个,包括:
它们最初被错误分类为Ruminococcus、梭菌属或瘤胃球菌属。
文献中报道的Blautia的所有种
Liu X, et al., Gut Microbes. 2021
该属的组成通过增加新的种和品系而不断更新,但总的来说,Blautia中的种仍形成一个相对稳定和连贯的单系分支。
不同物种首次发现的来源不同,但是主要物种都是从人粪便分离出来的。
例如:Blautia hydrotrophica (B.hydrotrophica)和Blautia stercoris (B. stercoris) 首先是从人类粪便中分离出来的。
B.hydrotrophica 的代谢途径
Blautia hydrotrophica 是革兰氏阳性、无芽孢、球杆菌状细菌,平均大小为 0.7-0.6 毫米。Hydrogenotrophica,意为以氢为食,是指生物体利用 H2 和 CO2 作为生长能源的能力。它将 H2 和 CO2 代谢形成乙酸盐作为唯一代谢物自养生长。该生物体还能够使用几种不同的有机化合物作为底物异养生长。通过葡萄糖和果糖的发酵,乙酸是主要产物,但也可以形成乙醇、乳酸以及较小程度的异丁酸和异戊酸。
B.hydrotrophica的生存环境
B.hydrotrophica的最佳栖息地pH范围为6.0-7.0,温度为35-37˚C。B.hydrotrophica也可能是一种重要的微生物,可替代反刍家畜体内的产甲烷菌,以限制释放的甲烷量。
B.hydrotrophica栖息在哺乳动物的内脏中,有助于分解宿主饮食中原本难以消化的部分,主要是植物材料。膳食多糖和蛋白质的分解是通过微生物群在厌氧肠道环境中发酵完成的。这些微生物群是共生的,这意味着它们的相互作用创造了一个相互关联的食物网。这种代谢食物网的产物是短链脂肪酸,例如乙酸盐、其他有机酸以及 H2 和 CO2 气体。H2 气体的积累实际上可以抑制 NADH 的再氧化,从而减少 ATP 和短链脂肪酸的产生量。据估计,这些短链脂肪酸的代谢产生了人类所需能量的 5%-10% 。Blautia hydrotrophica在宿主新陈代谢中发挥重要作用,因此更好地了解这些微生物可能会导致能够操纵人体能量平衡。
B. wexlerae和B. luti 是Blautia中最丰富的物种,是人类肠道的主要物种之一。
B. wexlerae 治疗代谢疾病
Blautia wexlerae ( B. wexlerae ) 是主要的丁酸盐生产者。动物实验表明,丁酸盐可以改善胰岛素抵抗,减少脂肪堆积。因此,这可能是B. wexlerae抗肥胖的机制之一。B. wexlerae在治疗代谢疾病方面具有发展潜力。
B. faecis DSM33383 菌株预防管理呼吸道疾病
Blautia faecis也是从人粪便分离出来的,细胞染色呈革兰氏阳性、严格厌氧。研究人员已经确定了B. faecis DSM33383 菌株,该菌株降低了 TNF 诱导的肠上皮细胞系 HT-29 产生的 IL-8。在流感后的两个临床前模型中进一步研究了该菌株的作用表明该菌株胃内给药可保护感染了肺炎链球菌的小鼠,并在较小程度上保护鼠伤寒沙门氏菌继发感染。该研究表明,粪杆菌DSM33383 可能是预防和管理呼吸道传染病的有希望的候选者。
B. coccoides参与促炎途径
B. coccoides最初是从喂食高乳糖饮食的小鼠的粪便中分离出来的;Blautia coccoides已通过免疫调节和促炎途径参与多发性硬化,包括与抗原呈递、B 和 T 细胞活化以及补体活化相关的基因的上调。
B. hydrogenotrophica,以前称为 Ruminococcus hydrogenotrophicus,是一种在哺乳动物(人类和反刍动物)的肠道内发现的物种。
B. glucerasei从狗的粪便中分离出来。
另外的物种如B. producta和B. schinkii甚至从痰液、污水和瘤胃中分离出来。
这些发现表明Blautia在肠道和其他微环境中的生存和进化的重要性。
当细菌从膳食成分中产生的代谢物作为底物支持其他物种的生长时,称为交叉喂养。交叉喂养是肠道微生物群中厌氧菌之间的重要相互作用,可影响其代谢途径并有助于其稳定性和生产力。
作为厌氧菌的一个属,Blautia与其他细菌的交叉喂养也在一定程度上有助于代谢调节。
Blautia & R. bromii
一项研究发现,通过使用 0.2% 的抗性淀粉作为能量来源,布氏瘤胃球菌(R. bromii)在 RUM-RS 培养基上可以产生大致相等摩尔比的甲酸、乙醇和乙酸。
注:布氏瘤胃球菌(R. bromii)是存在于人类肠道中的降解抗性淀粉的细菌,富含抗性淀粉的饮食可以增加它的丰度。
然而,在淀粉上与产乙酸细菌B. hydrotrophica进行批量共培养导致甲酸消失,乙酸水平增加。产生甲酸的物种和产生乙酸的物种之间的交叉喂养可能在结肠中短链脂肪酸的形成中起重要作用,并有助于大量产生乙酸。
Blautia & Dorea
在肠易激综合征 (IBS) 患者中观察到 Blautia 菌种水平升高,研究人员推测可能由于由高丰度的Dorea菌产生的较高气体水平,Dorea 是一种可以被 Blautia 使用的细菌。
Blautia & B. bifidum
Blautia hydrotrophica消耗 H2和 CO2通过 Wood-Ljungdahl 途径产生乙酸——当与双歧双歧杆菌共存时,该途径显着激活。B. bifidum (双歧双歧杆菌)作为一种特殊的碳水化合物发酵物种并产生 CO2,它是 Wood-Ljungdahl 途径中的固定底物。因此,在 Blautia hydrotrophica 中观察到的 Wood-Ljungdahl 途径的变化可能是B. bifidum交叉喂养的结果。
备注:Wood-Ljungdahl 途径又称为厌氧乙酰辅酶 A 途径,存在于产甲烷菌、硫酸盐还原菌和产乙酸菌等化能自养的厌氧细菌和古生菌中。
饮食是驱动肠道菌群组成和代谢活动的主要因素,不同种类和数量的饮食以及主要营养素之间的平衡对肠道微生物有显着影响。
酒曲通过糖基神经酰胺作为 Blautia coccoides 的益生元
传统的日本烹饪方法和食,其中包含用非致病性真菌酒曲制备的发酵食品,与日本人的长寿密切相关。一项研究报道,酒曲中含有大量的糖基神经酰胺,并表明在小鼠饮食中添加 1% 纯化的糖基神经酰胺作为益生元1周可以提高小鼠肠道中球状芽孢杆菌的丰度,减少其血液糖水平,并上调其肾腺激素水平。同时发现Blautia coccoides可以将糖基神经酰胺降解为神经酰胺,然后将神经酰胺代谢为脂肪酸和鞘氨醇碱,它们被肠道吸收并产生有益作用。
玉米中提取的膳食纤维F-FOP增加Blautia
将从玉米中提取的膳食纤维 (F-FOP) 添加到喂食高脂肪 (HF) 饮食的小鼠的饮食中,显着增加了小鼠粪便中Blautia的丰度。与 HF 饮食的小鼠相比,F-FOPs + HF 饮食的小鼠表现出体重和组织重量的损失,结果显示Blautia的丰度与肥胖相关代谢紊乱的标志物呈负相关。
低聚果糖、冻干豆浆增加Blautia
在喂食高脂饮食的大鼠中添加 20% 的冻干豆浆会导致大鼠粪便中的Blautia含量增加。
在一项研究中,将 30 只雌性大鼠分为六组,分别喂食酪蛋白或大豆分离蛋白,每组都含有纤维素、棉子糖或低聚果糖 (FOS)。结果表明,两种来源的日粮蛋白质都可以改变大鼠粪便中乙酸浓度和乳酸杆菌的丰度,但无论膳食蛋白质来源如何, FOS都会增加Blautia的丰度。
研究还表明,大鼠肠道酸化可能会抑制次级胆汁酸的形成。
omega-3增加Blautia
在另一项研究中,一名 45 岁的男性志愿者每天摄入 600 毫克 omega-3,持续 14 天,该志愿者的整体肠道微生物多样性下降,尤其伴随着粪杆菌丰度的降低和Blautia丰度的显着增加。
交替饮食和自助饮食增加Blautia
除了食物,人们的饮食方式也会塑造肠道菌群。与普通饮食相比,交替饮食和自助饮食可以提高肠道菌群中Blautia菌属和瘤胃球菌的丰度,此外还会引起一些宿主代谢相关参数的变化。随着全基因组测序的发展,未来的研究可以检验各种饮食如何调节Blautia的代谢活动并改善宿主健康。
在生命的不同阶段(即从童年到成年再到老年)的过渡期间,肠道微生物群会发生显着变化。使用高通量测序对 367 名 0-104 岁健康日本受试者的粪便样本进行的横断面研究报告称,日本成年人(21-69 岁)的肠道微生物群含有高丰度的Blautia和Bifidobacterium和低丰度Bacteroides。此外,与成年人相比,老年人的微生物组多样性和个体微生物丰度降低,包括Blautia丰度降低。这种现象可能与年龄相关的免疫功能下降(称为免疫衰老)有关,并伴有许多与年龄相关的疾病,包括慢性低水平炎症。
Blautia wexlerae和Bifidobacterium pseudocatenulatum的丰度在成人型肠道微生物群中显着更高,而在老年型肠道微生物群中观察到兼性厌氧菌(如大肠杆菌)的丰度更高。这些发现表明,通过增加会随着年龄增长而减少的菌群,将肠道微生物群从老年人型转变为成人型,可以预防与年龄相关的疾病的风险。
最近的一项研究分析了来自亚洲温带和热带地区五个国家的城市或农村地区的 303 名学龄儿童粪便样本中的微生物群落特征。儿童肠道菌群分为普氏菌属(P型)和双歧杆菌/拟杆菌属(BB型)两组。中国(包括台湾地区)、日本等温带地区儿童肠道菌群多为BB型,泰国、印度尼西亚等热带地区儿童肠道菌群多为P型。值得注意的是,Blautia 在 BB 型肠道菌群中显着富集,占总 BB 型细菌组成的 10%,但仅占总P的 5%。
一项研究指出,日本人的主要肠道菌属是双歧杆菌和梭状芽孢杆菌。在美国人、中国人、法国人和西班牙人中存在拟杆菌属;在澳大利亚人中是Blautia。据报道,地理位置之间人类肠道微生物多样性的差异在很大程度上与遗传、生活方式和饮食有关。
有趣的是,据报道Blautia在双胞胎遗传中具有很强的分类关联。一项研究收集了七种宿主的粪便样本,包括人类、猪、牛、鹿、狗、猫和鸡,并对 16S rRNA 基因的 V6 区域进行了测序。发现Blautiaoligotypes可以准确识别不同的宿主来源,表明该属具有宿主特异性和宿主偏好。
近年来,Blautia对草本植物和功能性食品的生物转化和代谢的研究引起了研究关注。
多甲氧基黄酮 (PMF) 是从山奈和柑橘类水果中分离出来的黄酮类化合物,具有抗癌、抗炎、抗病毒和抗凝血等生物学功能。
研究表明,Blautia菌属通过将 5,7-二甲氧基黄酮 (5,7-DMF) 和 5,7,4-三甲氧基黄酮 (5,7,4-TMF)分别转化为具有生物活性的白杨素和芹菜素,对芳基甲基醚官能团具有水解作用。该菌还具有去糖基化能力,它可以将异黄酮、黄酮和类黄酮代谢成相应的苷元。
作为黄酮类化合物的另一个例子,姜黄素在治疗某些疾病,包括癌症、心血管疾病、糖尿病、肝病和神经退行性疾病方面表现出抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌的有益作用,受到了广泛的关注。
由于姜黄素结构中含有β-二酮,该化合物具有高的疏水性、低的溶解性和“生物利用度”,因此,每天大量摄入姜黄素,可以观察到对健康的促进作用。不幸的是,大量摄入姜黄素可能会产生有害影响并降低疗效,这会导致限制了姜黄素在疾病预防中的应用。
由肠道细菌产生的姜黄素代谢物具有生物效应,而不是姜黄素的原始形式。
据报道,姜黄素是由人肠道细菌Blautia 菌株MRG-PMF1通过甲基芳醚裂解,转化为去甲基姜黄素和双去甲基姜黄素的。有证据表明,未被吸收的姜黄素可以间接调节结肠微生物群,通过产生额外的生物可利用和生物活性分子(如二氧去甲基姜黄素和二甲氧基姜黄素)对多种疾病产生有益的影响。
此外,Blautia sp AUH-JLD56 菌株已被证明可特异性且有效地将牛蒡子苷或牛蒡子苷元生物转化为具有良好自由基清除活性的 (-)-3′-去甲基牛蒡子苷元。 B. glucerasei sp. 产生一种特定的细胞外葡萄糖神经酰胺酶,将葡萄糖神经酰胺水解成功能性物质,对结肠癌具有特定的预防作用。
但是值得提醒的是,Blautia的某些生物转化可能无益,甚至可能有害。某些Blautia物种可以对初级胆汁酸进行 7-α-脱羟基化,并将其转化为次级胆汁酸,如石胆酸和脱氧胆酸。这些物质是诱发结肠癌的致癌物,在溃疡性结肠炎、发育不良或癌症患者的粪便中发现这些物质浓度高。
一般来说,肠道中的细菌代谢不涉及氧气,而是还原和水解,导致形成非极性低分子量产物。在类黄酮转化过程中,Blautia菌种催化的反应包括去甲基化、脱羟基化、O-和 C-去糖基化和 C-环裂解,这可能是由于其相应的酶,如 β-葡萄糖苷酶和 O-糖苷酶。因此,深入开发Blautia对生物转化的探索对于开发用于食品补充剂的新酶和生物活性代谢物至关重要,并为人体肠道微生物组的代谢组学研究提供有价值的视角。
次级代谢产物是微生物在生长代谢过程中产生的具有生物活性的化合物,广泛用于抗菌抗癌药物、除草剂、杀虫剂等,也是微生物药物开发的重要来源。如双歧杆菌产生的细菌素对单核细胞增生李斯特菌、产气荚膜梭菌和大肠杆菌等病原微生物具有抗菌活性。
Blautia通常具有生产细菌素的能力。通过antiSMASH数据库对次生代谢物的注释,将74株Blautia菌株注释为7类共261个次生代谢生物合成基因簇(BGCs),包括NRPS、sactipeptide、lanthipeptide、bacteriocin、lassopeptide、betalactone、transat-pks。
NRP、sactipeptide、lanthipeptide 通常分布在所有菌株中。NRP 和 PK 是具有多种功能的最丰富的次级代谢产物家族之一,包括参与铁清除的铁载体、提供针对一系列压力因素的保护的色素,以及营养获取、化学通讯和防御反应。
备注:antiSMASH数据库可实现基因组与基因组之间的相关天然产物合成基因簇的查询和预测。临床上使用的大部分抗生素和药物均来自植物或微生物的天然产物。近二十年来,基因组数据的不断增加,使通过基因组挖掘来获取化合物的生物合成簇成为可能。antiSMASH是该领域最流行的工具之一。自2011年首次发布以来,antiSMASH已成为次级代谢产物基因组挖掘的标准工具,antiSMASH数据库为许多公开可用的微生物基因组提供预先计算的antiSMASH结果,并允许进行高级跨基因组搜索。
Blautia产生的细菌群具有抑制肠道内病原菌定植的潜力,并且它还可以影响肠道微生物群的组成。研究显示B. obeum和B. producta可以抑制产气荚膜梭菌和耐万古霉素肠球菌的增殖,使其成为潜在的益生菌,发挥益生菌功能。
肠道微生物群是一个复杂的生态系统,与宿主疾病的发展、药物代谢、免疫系统调节和其他过程有关。Blautia 作为肠道微生物群中的优势菌属,与宿主生理功能障碍具有显着相关性,例如肥胖、糖尿病、癌症和各种炎症性疾病。
一项研究观察到连续 3 周食用低热量和高蛋白饮食的超重/肥胖非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群组成发生变化和Blautia丰度增加。在另一项研究中,无论是否存在非酒精性脂肪性肝炎,肥胖儿童的肠道拟杆菌属丰度较高,同时Blautia和粪杆菌丰度较低。
在一项基于人群的横断面研究中,研究人员调查了 20-76 岁日本男性和女性的内脏脂肪积累和体重指数与按性别分层的肠道微生物群的关系。发现Blautia是唯一一个其丰度与日本人的内脏脂肪积累呈显着负相关的属,无论性别如何。
Blautia是肠道中常见的乙酸生产者,可通过激活 G 蛋白偶联受体 GPR41 和 GPR43 来抑制脂肪细胞中的胰岛素信号传导和脂肪积累,进而促进其他组织中未结合的脂质和葡萄糖的代谢,从而减轻肥胖相关疾病。
Blautia是有效减肥组女性肠道菌群中的优势菌属,但在减肥无效组中则不然。在另一项研究中,与健康儿童相比,糖尿病儿童的Blautia丰度显着下降。一项横断面研究表明,Blautia,特别是B. luti和B. wexlerae,可能有助于减少与肥胖相关并发症相关的炎症。
肥胖组的Prevotella、巨型单胞菌(Megamonas)、梭杆菌属和Blautia显著增加。
Blautia作为共生的专性厌氧菌属,通过上调肠道调节性T细胞和产生短链脂肪酸,在维持肠道生态平衡和预防炎症方面发挥着重要作用。
IBD患者和健康人的粪便和黏膜菌群分析表明,CD患者盲肠黏膜菌群中Blautia的丰度显着降低。在结直肠癌患者的黏膜粘连菌群中,同样报道了Blautia的丰度降低。
霍乱弧菌通常会导致人类腹泻,但人们对病原体的易感性不同,这可能是由人际微生物组变异驱动的。
发现霍乱患者的肠道菌群与健康个体存在显着差异,其中Blautia obeum与霍乱弧菌的定植呈显着负相关。进一步研究表明,B. obeum基因组中编码胆汁盐水解酶(BSH)的基因可以降低霍乱弧菌tcpA基因的表达,抑制其定植,缓解腹泻。
一项生物标志物分析研究表明,接受异体 BMT 的患者肠道微生物群多样性增加,特别是Blautia属共生细菌的丰度增加,与致死性移植抗宿主病的减少和总生存期的增加有关。
少数研究也报道了Blautia丰度降低与回肠袋-肛门吻合和肝硬化的关系。Blautia作为共生的专性厌氧菌属,通过上调肠道调节性 T 细胞和产生短链脂肪酸,在维持肠道环境平衡和预防炎症方面发挥重要作用。
上述研究表明,Blautia的丰度与某些疾病呈负相关。然而,与健康个体相比,在肠易激综合征和溃疡性结肠炎患者的粪便微生物群中发现了更高丰度的Blautia.
尽管Blautia在各种疾病中的潜在机制尚不明确,但 Blautia丰度仍可作为相关疾病早期诊断或治疗的潜在工具。
老年人特别容易出现食欲不振和营养不良。这可能部分是由于肠道微生物群老化。Blautia属的较低丰度可能与营养不良有关,而来自毛螺菌科、瘤胃球菌科 UCG-002、Parabacteroides merdae和Dorea formicigenerans 的分类群丰度较高与食欲不振相关。食欲不振或营养不良的参与者的粪便乙酸水平降低。
Blautia丰度减少可能会增加慢性低度炎症,并降低通过发酵从饮食中摄取的能量。该结论需要进一步的研究支持。
与对照组相比,来自虚弱组的粪便样本下列菌群具有较高的水平:
Akkermansia, Parabacteroides, Klebsiella
而共生属较低水平菌群如下:
Blautia, Megamonas, Faecalibacterium, Prevotella, Roseburia
在自闭症谱系障碍患有功能性肠胃疾病的儿童中观察到几种与粘膜相关的梭菌显着增加,而 Dorea 和Blautia以及 Sutterella的显着减少。
此外,帕金森病患者子中发现在属的分类水平上,来自 Blautia、Coprococcus 和 Roseburia 属的推定“抗炎” 丁酸盐产生菌在对照组的粪便中明显多于帕金森病患者。
肌肉减少症是一种症状性病症,其特征是由于骨骼肌质量随着年龄的增长而过度损失,导致肌肉力量和身体机能下降。
肌肉减少症伴随着身体平衡差、步态障碍、使用拐杖和跌倒。研究发现与附肢骨骼肌质量/体重 (ASM/BW)与 ASM/BW 呈正相关的Blautia、Bifidobacterium可能有助于增加骨骼肌质量。
Blautia coccoides可能会通过免疫调节和促炎途径参与多发性硬化,包括与抗原呈递、B 和 T 细胞活化以及补体活化相关的基因的上调。与其他疾病一样,在多发性硬化中,肠道菌群失调会增加肠道通透性,从而促进 LPS 的进入。
如何增加(来自文献,证据不是很充分)
食物:
富含 Omega-3 的食物
糙米
大麦
迷迭香
黄酮类
高谷物饮食
益生元或药物:
二甲双胍
黄连素
小檗碱
红花油
丁酸钠
抗性淀粉(II、IV型)
橙子(果胶/黄烷酮)
葡萄籽多酚/酒
亚麻籽
维生素 D3
益生菌:
枯草芽孢杆菌
布拉酵母菌
德氏乳杆菌
鼠李糖乳杆菌GG
长双歧杆菌 BB
例如:一项研究指出富含阿拉伯木聚糖的麦麸提取物会提高Blautia物种的比例 ,这表明有可能设计基于饮食的干预措施,以增加肥胖儿童体内耗尽的这些细菌物种的肠道生态系统。需要对B. luti和B. wexlerae菌株进行临床前和临床干预试验,以明确证明它们对肥胖和糖尿病前期状态的潜在保护作用。
减少Blautia
人类肠道微生物研究的不能忽略的关注之一是研究核心微生物群。拟杆菌、普雷沃氏菌、瘤胃球菌、经黏液真杆菌属(Blautia)、考拉杆菌、罗伊氏菌、吉米菌、粪杆菌、毛螺菌以及梭菌等是世界代表性人群的核心肠道菌群。在目前谷禾健康超过60万的肠道菌群数据库中,肠道微生物群的几个核心肠道细菌普遍存在于超过90%人群粪便中。
Blautia作为一个重要的核心菌属,在肠道中占比丰度,是短链脂肪酸尤其乙酸的主要生产者,对于减肥和抗炎均有重要的积极作用。此外,其属下某些菌株分泌的细菌素可以抑制特定病原菌,这对于当下耐药性问题无疑看到了新方向。
但是经黏液真杆菌属(Blautia)作为一种严格厌氧的细菌,需要苛刻的培养条件和严格的操作程序。因此,将属于该属的细菌用作商业益生菌并不容易。相反,Blautia的益生元底物可以用于健康维护。一些食物成分,例如低聚果糖、乳果糖和日本酒曲糖基神经酰胺,均表明可以增加小鼠体内的Blautia丰度。然而,需要注意的是粪便微生物群的益生元作用也会因人而异。
主要参考文献:
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谷禾健康
膀胱癌主要是老年人的疾病,约75%的新诊断发生在65岁以上的患者,约45%发生在75岁以上的患者。膀胱癌对男性和女性的影响比例为3:1,但随着年龄的增长,男性和女性的发病率都显著增加。
年龄增长与膀胱癌的发病率和死亡率升高有关。高龄还与慢性炎症标志物升高以及肠道和尿液微生物群紊乱有关。
老年人膀胱癌发病率和死亡率增加的一个原因可能是,微生物组中与年龄相关各种变化,引起全身代谢变化,导致免疫失调,具有潜在的致癌作用。
膀胱癌患者的肠道和尿道微生物群可能失调,尽管这些变化的影响尚不清楚。
提高对免疫系统、肠道和尿液微生物群的年龄相关改变的理解,可能有助于深入了解老年人膀胱癌发生和发展的风险。在膀胱癌患者中,提高对微生物群的认识也可能为治疗干预提供潜在的靶点。
目前的数据支持炎症、免疫和微生物失调可能是已知的与衰老相关的膀胱癌发病率增加的原因,但需要在这一领域开展工作,以直接检验这一假设,以及更好地了解肠道中微生物成分的组成,膀胱癌期间膀胱和膀胱肿瘤微生物组及其对免疫系统的影响。
从这个角度出发,本文讨论了炎症、免疫、衰老和癌症之间的复杂联系。研究了表明老龄化和炎症可促进膀胱癌发展的数据,老龄化如何导致或促进多个区域的菌群失调,以及菌群失调如何影响对膀胱癌治疗的反应。
本文主要从以下几个方面讲述
本文出现的专业名词缩写
非肌肉浸润性膀胱癌——NMIBC
肌肉浸润性膀胱癌——MIBC
肿瘤坏死因子——TNF
损伤相关的分子模式——DAMPs
病原相关的分子模式——MAMPs
血清中性粒细胞:淋巴细胞比值——NLR
免疫组织化学——IHC
肠血管屏障——GVB
高龄不仅与患膀胱癌的风险增加有关,还与发生侵袭性肿瘤有关,这些肿瘤复发和发展为侵袭性疾病的可能性增加。
这些数据很复杂,因为“年轻”和“老年”的定义在研究中高度可变,可以作为连续或分类报告变量。此外,癌症特异性生存率增加背后的原因可能是多因素的,但仍然包括这样的事实:年轻患者通常比老年患者的肿瘤侵袭性更小、级别更低。
✦ 非肌肉浸润性膀胱癌:年轻患者肿瘤侵袭性更小,级别低,不易复发
年轻患者,如年龄小于30岁的患者,其乳头状、低级别Ta、非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)的发病率高于年龄大于30岁的患者,其肿瘤通常较小、单发且不太可能复发。
尽管数据表明年轻患者和老年患者的肿瘤分期相似,即使按年龄<30岁或>30岁分组。膀胱癌基因表达数据的荟萃分析结果表明,在多个肿瘤亚型中,年轻化与激活成纤维细胞生长因子受体(FGFR)突变率增加相关,这一发现与Ta肿瘤相关,Ta肿瘤比高级别肿瘤具有更有利的预后。
在晚期膀胱癌中,与FGFR激活突变相关的有利结果丢失,因为FGFR3在化疗背景下可能与较差的结果相关。
在对肿瘤亚型的同一荟萃分析中,与老年患者相比,年轻患者的肿瘤中claudin的表达水平比老年患者高,claudin是一种肿瘤转移的反向标记物。
✦ 肌肉浸润性膀胱癌:发病率随年龄增长而增加
相比之下,在普通人群中,肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)的发病率随着年龄的增长而增加。85岁以上的患者中有30%以上发生MIBC,而10岁以下的患者中有23%发生MIBC。
随着年龄的增长,肿瘤抑制因子TP53、APC和PTEN12突变的可能性增加,这在MIBC中很常见,并与不良预后相关。
最后,随着人类年龄的增长,他们通常会累积共病和虚弱指数增加,这导致了与年轻患者的总体预后差异,特别是与使用根治性膀胱切除术的手术干预有关。
有证据表明,当仔细选择时,许多老年患者是手术治疗的合适人选,但老年患者较不积极的治疗也会影响预后。
所有这些数据都广泛支持这样一种观点,即年轻患者的膀胱癌出现在疾病的较低阶段,临床上侵袭性较低,最终,年轻患者比他们的老年对手更有可能存活。
膀胱癌中与年龄和微生物组相关的变化
在衰老过程中,炎症系统和肠道和尿道中的微生物都发生了大量的变化。
✦ 膀胱癌
•老年患者的膀胱癌预后比年轻患者差,年轻患者通常表现为低级肿瘤。
•在膀胱癌亚型中,年轻患者比老年患者表达FGFR3突变的比例更高,连接蛋白水平也更高
•在膀胱癌亚型中,老年患者更有可能发生肿瘤,肿瘤抑制蛋白p53, APC和PTEN突变
•在24个月的随访点,老年患者(80岁以上)的非肌肉浸润性膀胱癌患者对卡介苗的反应低于年轻患者(61-70岁) (39%对61%的绝对反应率)
✦ 肠道微生物组
• 老年个体(90岁以上)β-多样性较年轻个体减少,α-多样性没有变化
• 老年个体(90岁以上)与年轻个体相比肠道中以下菌群丰度增加:
Akkermansia ↑↑↑
Escherichia ↑↑↑
Bifidobacterium ↑↑↑
Christensenellaceae ↑↑↑
• 老年个体(90岁以上)与年轻个体相比肠道中以下菌群丰度降低:
Faecalibacterium ↓↓↓
Bacteroides ↓↓↓
Lachnospiracae ↓↓↓
• 百岁老人(100岁)比非百岁老人群体有的Akkermansia,通常与改善健康状况有关。
关于AKK菌详见:AKK菌——下一代有益菌
✦ 尿液微生物群
• 70岁及以上的个体与年轻个体相比尿道中:
saccharofermentans ↑↑↑
Proteiniphilum ↑↑↑
Jonquetella ↑↑↑
Parvimonas ↑↑↑
• 70岁及以上的男性比年轻男性有的细菌属
• 70岁及以上的男性比年轻男性体内的细菌总数要少
• 与年轻女性相比,70岁以上的女性在细菌种类或数量上没有差异
✦ 肠道上皮屏障
• 与4或12月龄小鼠相比,21月龄小鼠血清脂多糖增加与肠道通透性增加相关
• 在老年小鼠模型中,IL-6和肿瘤坏死因子随肠道通透性线性增加
• 与10岁及以下的狒狒相比,18岁及以上的狒狒IL-6、IL-1β和IFNγ水平显著升高
• 18岁及以上的狒狒与10岁及以下的狒狒相比,occludin、claudin和紧密连接分子减少
• 与年轻人相比,老年人的短链脂肪酸(如丁酸、丙酸、乙酸)水平较低,这些脂肪酸被认为可以保持粪便中的肠道-上皮完整性
先天和适应性免疫系统在衰老过程中都出现失调。
衰老主要通过两种途径导致免疫系统失调事件:
在膀胱癌患者中,先天免疫活性的血清和组织标志物升高预后较差,可能与肿瘤生长有关。
适应性免疫系统在膀胱癌中的作用尚不清楚,基于所研究免疫细胞的差异、其相对丰度和抗原肿瘤标记物的存在,结果相互矛盾。
先天免疫系统和适应性免疫系统都可能影响膀胱癌的进展,与衰老相关的免疫系统变化会对肿瘤清除产生有害影响。
衰老:免疫系统逐渐破坏、炎症增加
随着年龄的增长,细胞分解的无菌产物的积累,包括代谢废物,如细胞游离DNA或错误折叠或氧化的蛋白质,以及异常分布的病原相关的分子模式(MAMPs),如脂多糖(LPS),长期激活先天免疫系统。
当衰老伴随着其他对人类健康有害的问题,如营养过剩、慢性惰性感染、癌症或肠道失调时损伤相关的分子模式(DAMPs)和错误折叠蛋白的积累会加速,并导致免疫系统中与衰老相关的破坏。
这种破坏至少部分是由巨噬细胞和中性粒细胞中的细胞信号传导介导的:巨噬细胞上进化保守的toll样受体(TLRs)识别升高的内源性MAMPs和DAMPs。
在衰老过程中,MAMPs和DAMPs在组织中积累,检测它们诱导IL-6、IL-8和tnf等细胞因子的表达,导致先天免疫活性升高,并从常驻免疫细胞向组织释放活性氧(ROS)。
临床前癌症模型支持这一观点,即局部炎症的增加会导致细胞因子的产生和导致DNA损伤的局部活性氧水平的增加,并可能会在某些肿瘤中刺激肿瘤生长和进展。
异常的DNA修复和增强的炎症也与老年小鼠中与肿瘤形成增加相关的DNA损伤有关。
先天免疫信号升高——膀胱癌不良预后
临床上,先天免疫信号升高似乎与NMIBC和MIBC患者的不良预后相关。这种作用不仅限于膀胱癌,因为肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)和肿瘤浸润性中性粒细胞(TINs)可能促进结直肠癌和肺癌的发生。
在膀胱癌中,使用免疫组织化学(IHC)对296个肿瘤的泛巨噬细胞标志物CD68和泛T细胞标志物CD3的组织芯片分析表明,巨噬细胞与T细胞的比例是不良生存的最大预测因子。
CD163+TAMs的存在:复发率增加
一项对13项来自人类膀胱组织的meta分析结果显示,CD163+TAMs的存在与复发率增加相关,而CD68+TAMs的存在与复发率无关。
值得注意的是,这一发现可能与这些巨噬细胞的炎症状态有关,因为CD163是抗炎巨噬细胞的标志,与肿瘤免疫逃逸相关。相比之下,CD68并不能描述巨噬细胞的炎症状态,并由大多数巨噬细胞亚型表达。
TINs水平升高:预后不良,生存率较差
对102个人膀胱癌肿瘤的免疫组化分析表明,TINs水平的升高与NMIBC复发率的升高和较差的总生存率呈正相关。
此外,在MIBC患者中,TIN水平升高与总生存期降低和化疗反应不良相关。然而,所有这些研究都使用了免疫组化相关分析,限制了推断因果关系的程度。
由于肿瘤浸润免疫细胞的测量需要在组织中进行评估,因此确定系统性炎症标志物是否可以作为组织相关炎症蛋白或细胞的替代物是有用的。
NLR高分与无复发和无进展生存期相关
系统性炎症的一个指标,血清中性粒细胞:淋巴细胞比率(NLR),可以预测NMIBC和MIBC的疾病复发和进展。
在MIBC中,两项回顾性研究结果显示,NLR评分大于3.0和2.5的患者5年无复发较差(HR 1.49;95% CI 1.12-2.0),总体(危险比1.67;95% CI 1.17-2.39)和无病生存期(危险比1.946;95% CI 1.03-3.66)高于NLR评分较低的患者。
在NMIBC中,对6项回顾性研究的荟萃分析结果显示,NLR高分与无复发和无进展生存期相关。
在一项对899例NLR分界点为2.7的MIBC患者的大型回顾性研究中,年龄的增加与NLR评分的增加相关,年龄的增加与免疫功能障碍的增加有关。
免疫变化在 NMIBC 中任何年龄都可能很重要
NMIBC的研究结果大部分显示膀胱癌患者的年龄与NLR评分之间没有显著的相关性,但仍显示NLR可以预测结果,这表明在NMIBC中,无论年龄如何,免疫改变可能都是重要的,年龄、NLR和预后之间的联系在MIBC中比在NMIBC中更强。
一项针对NMIBC患者的单一前瞻性研究发现,校正年龄后,NLR与无复发和无进展生存期之间的差异消失,这表明年龄是主要决定因素,应与NLR状态一起测量和校正,这进一步复杂化了高龄、NLR和膀胱癌预后之间的潜在关系。
当考虑到先天免疫系统在肿瘤微环境中的潜在致瘤作用时,显然,需要进一步的研究来确定膀胱局部先天免疫信号是否与系统性免疫失调相关,这可以很容易地测量和潜在地用于预后。
年龄、NLR和预后在MIBC中的相关性似乎比NMIBC更强,这并不奇怪,因为MIBC由于侵袭组织而被认为是更具有炎症性的疾病。
先天免疫调节膀胱癌:活性氧产生,增强致癌性
来自小鼠模型的数据支持先天免疫调节膀胱癌的观点。在膀胱癌模型中,与仅用亚硝胺(BBN)治疗的小鼠相比,致癌物n-丁基-n(4-羟基丁基)亚硝胺(BBN)和膀胱内脂多糖治疗的小鼠体内活性氧浓度与肿瘤发生增加呈正相关。
脂多糖注射促进了大鼠模型膀胱癌的形成,支持了先天免疫激活增加有助于肿瘤发展的观点。
脂多糖激活的中性粒细胞增强大鼠尿路上皮细胞系的恶性转化,这与脂多糖在其他肿瘤中的致瘤作用的数据一致,表明先天免疫系统产生的活性氧可以通过氧化应激和基因突变促进肿瘤的形成。
在缺乏铜/锌超氧化物歧化酶的老年小鼠中进行的研究结果表明,与年龄匹配的对照组相比,这些小鼠在肝癌模型中活性氧水平和致癌性增加,这支持了先天免疫系统不受控制的活性氧产生可增强致癌性的观点。
先天免疫系统与免疫疗法的复杂作用
在治疗上,炎症抑制剂,如塞来昔布,可以阻断促炎前列腺素的形成,减少大鼠膀胱癌模型中的肿瘤数量和体积,并减少体外细胞系中的细胞增殖。
在膀胱癌小鼠模型中,先天免疫系统似乎也调节了卡介苗的反应;在膀胱癌小鼠原位模型中,中性粒细胞减少消除了卡介苗介导的免疫治疗的反应。
这些数据表明,先天免疫系统的作用可能是复杂的,因为它可能需要通过启动免疫反应对卡介苗免疫疗法作出适当反应,但如果不加以检查,也会促进癌症的进展,这取决于肿瘤微环境和肿瘤的状态。
值得注意的是,这种效应在本研究中归因于中性粒细胞,但这一结论是在发现用于消耗中性粒细胞的抗体也会消耗单核细胞之前得出的,因为该抗体识别单核细胞上的LY6C和中性粒细胞上的LY6C和LY6G。
因此,单核细胞也可能影响模型中免疫治疗的疗效,突出了改善治疗结果的另一个潜在调控靶点。事实上,区分中性粒细胞和单核细胞在膀胱癌中的作用可能是增强患者免疫治疗和了解疾病进展的一种手段。
总之,这些数据支持这样一种观点:
在多种实体肿瘤类型中,与衰老相关的异常先天免疫导致了致瘤前表型。
然而,目前还缺乏利用解决潜在机制的转化模型来理解浸润肿瘤的先天免疫细胞在膀胱癌中的作用。这些模型是有根据的,因为阻断中性粒细胞募集也可以减少肿瘤的生长和其他肿瘤的转移进展,如乳腺、结肠和肝脏。
通过使先天免疫系统的慢性激活正常化,减少老年先天免疫过度刺激的新方法可能是减缓膀胱肿瘤发病率和复发的潜在手段,特别是在炎症指数自然增加的老年患者中。
先天免疫反应可以在老年时被长期激活,但适应性免疫的组成部分,如初始CD4和CD8 T细胞,由于免疫衰老而数量下降,这是由细胞衰老引起的免疫细胞随时间的变化,整体多样性下降。
随着年龄增长,老年人适应性免疫反应受损,肿瘤的感知和清除能力下降
随着个体年龄的增长,他们的初始T细胞逐渐减少,T细胞受体多样性减少,T细胞上的共刺激效应分子CD28的水平也比年轻的T细胞上的CD28低。这些变化损害了老年人的适应性免疫反应。
随着适应性免疫反应的下降,肿瘤的感知和清除能力也在下降。这些改变在很大程度上导致了观察到的免疫差异。
将适应性免疫细胞蛋白(如CD3和CD8)和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)浓度与临床结果相关联的尝试产生了相互矛盾的结果。
免疫组化分析显示,肿瘤突变负担增加的膀胱肿瘤CD8效应因子评分相应增加,T细胞浸润增强。对膀胱切除术后MIBC肿瘤的研究结果,支持CD3+或CD8+ TILs的增加与生存率的提高相关的观点。
MIBC中TILs的存在是否受年龄的影响尚不清楚。在一项对>50岁患者的MIBC膀胱切除术样本的研究中,没有发现患者的年龄、性别或T细胞标记CD4、CD8或CD56存在相关性。
然而,从更广泛的免疫衰老和衰老意义上来说,所使用队列中的患者的年龄范围相当有限,并没有在特定年龄组之间进行比较。
在更有针对性的比较队列(<40岁和>80岁)中,需要了解免疫衰老的变化如何影响免疫治疗,以提高对膀胱癌中衰老对适应性免疫的影响的理解。
衰老与基础先天免疫活动的增加有关,数据表明,在人类组织和小鼠模型中,先天免疫细胞(如中性粒细胞)的增加是肿瘤形成的促进剂。
然而,尽管T细胞在肿瘤免疫中的非常重要,但是适应性免疫反应在衰老和肿瘤发生中的作用仍不清楚。还需要确定炎症如何促进膀胱癌的决定性实验。
肠道微生物群
人体的肠道微生物组估计有超过1000种不同的细菌和100万亿个单独的细菌细胞。
这些不同菌群的代谢产物通过一层肠细胞、肠道粘液和微折叠免疫细胞与全身循环分离。肠道微生物的产物被腔细胞摄取后,运输到全身,对全身免疫系统产生广泛影响。
由肠道菌群组成的变化引起的宿主和肠道菌群间稳态的破坏,是菌群失调,会导致炎症、肿瘤进展和肿瘤对乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗的反应。
菌群失调如何影响免疫
菌群失调破坏肠道屏障,导致释放促炎症的MAMPs,如脂多糖和未甲基化的CpG DNA,加速年龄相关的免疫系统失调。
肠道物质的泄漏也发生在肠道血管屏障(GVB)。对肝脏疾病的研究表明,酒精性和非酒精性脂肪性肝炎等情况可破坏肠血管屏障,导致微生物物种的全身传播。
我们知道,衰老会导致上皮完整性屏障的破坏,因此,除了肠道-上皮完整性的丧失外,肠血管屏障的完整性的丧失可能是肠道功能障碍中微生物或微生物组分系统性传播的一个尚未被充分研究的方面。据推测,这些物质的泄漏会以对人体健康有害的方式广泛影响免疫力。
膀胱癌中的微生物群及其的潜在联系
Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022
多种微生物群可能会影响或被膀胱癌的形成所改变,包括肠道微生物群的改变、尿液微生物群的改变和上皮基质界面的改变。
与健康人相比,膀胱癌肠道微生物群的变化包括Prevotella和Clostridium的丰度降低。
膀胱癌患者尿微生物组中以下菌群的丰度高于健康人群:
同时以下三个菌群的丰度较健康人群偏低:
肠道失衡与结直肠癌之间的正相关已经得到了很好的证实,但是肠道失衡在多大程度上影响其他肿瘤的进展,包括膀胱癌,还不清楚。
此外,肠上皮完整性的破坏在多大程度上是由肠道菌群的非共生变化驱动的,反之亦然,这一点也存在争论。
膀胱癌患者:普雷沃氏菌、梭菌属减少,丁酸水平降低
一项研究包括26名膀胱癌患者和16名年龄匹配的健康参与者通过定量PCR分析证明,普雷沃氏菌和梭状菌群显著减少 。
在同一研究中,膀胱癌患者粪便中的丁酸盐(一种短链脂肪酸)水平降低,而血清中的脂多糖水平升高。鉴于丁盐酸的抗肿瘤作用以及脂多糖和其他与肠道功能障碍相关的MAMPs的促肿瘤作用,这些数据表明微生物群的变化可能是疾病发生的相关因素。
迄今为止只进行了这种单一的、小规模的试验。这些发现是否代表肠道失衡、炎症和膀胱癌发生之间的潜在因果联系,或仅是相关的,还需要进一步的研究来确定。
需要在临床前模型中采用直接介入方法来了解短链脂肪酸在肠道失衡和膀胱癌中的作用,更重要的是,需要进行更大规模的试验,在膀胱癌患者的分子水平上调查肠道功能障碍,以验证任何发现。
需要进一步调查来确定,这些发现是否代表肠道菌群失调、炎症和膀胱癌肿瘤发生之间的潜在因果关系。
年龄相关的失调机制和对系统性炎症标志物的影响
Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022
衰老和饮食都可以影响肠道微生物群,导致微生物失调和肠道上皮细胞的破坏。
这种分解导致微生物相关分子模式(MAMPs)的释放增加和短链脂肪酸(SCFAs)的产生减少,并可导致体循环中MAMP和细胞因子的炎症增加。
大多数研究的结果都认为,当肠道菌群失调发生时,肠上皮细胞的分解通常与之相关,尽管特定细菌亚群的变化及其与肠上皮细胞的相互作用并不完全清楚。了解这些变化对于确定哪些菌群可能对免疫系统产生负面的全身影响非常重要。
首先出现的问题是菌群失调或上皮破裂,这一点很复杂,因为它们之间可能有着不可分割的联系,因此,一个或另一个的刺激可能会促成这两个事件。
对健康百岁老人肠道菌群的研究,为通过恢复肠道健康进行治疗干预提供了潜在的途径。这一观点得到了一项研究的支持,该研究显示,健康状况良好的30-100岁人群的微生物含量具有很强的相似性,这表明存在健康的微生物组,并可能对不符合这一类别的患者进行调节。
到目前为止,结果还没有表明任何特定细菌种类的丰度与长寿是绝对相关的。
相反,尽管老年人有效对抗感染的能力明显下降,但长寿的人会形成促炎和抗炎细菌的平衡。
对27项研究的系统综述结果表明,长寿个体在β-多样性(微生物环境间的多样性程度)方面与年轻个体存在差异;然而,通常不会观察到 α 多样性的差异,即每个微生物系统的多样性程度。
总的来说,8项研究涉及百岁老人,4项研究比较了高龄人群和59-85岁人群,4项研究中有2项报告了高龄人群和低龄人群微生物环境多样性程度的差异,而没有研究发现α-多样性的差异。
▸ 老年人的菌群丰度
与年轻个体相比,老年人至少有两个菌群的丰度更高:
与此同时下列菌群的丰度更低:
然而,研究设计存在相当大的差异,关于哪些菌群构成良好的健康,以及老年人存在哪些变化仍未确定的一致意见。
▸ 长寿老人:AKK菌丰度高
值得注意的是,在系统综述中,Akkermansia在高龄人群(99岁以上)中最常见,这可能与此相关,因为该菌在适当水平时与肠道通透性降低、内毒素血症减少和对癌症治疗的免疫反应改善有关。
阿克曼菌(Akkermansia,简称AKK菌)还促进Treg分化,限制肠道功能障碍高脂饮食模型中细胞因子的产生,并通过类似机制预防衰老相关炎症。没有保留阿克曼菌的患者可能会增加疾病发展的风险,包括膀胱癌,或者可能对化疗反应不好。
▸可能存在:AKK菌促进健康的“正确”水平或必要的平衡
抗生素的使用与免疫治疗的不良结果相关,矛盾的是,与不使用抗生素的患者相比,许多服用抗生素的患者AKK菌增加,而且,AKK菌高水平的存在与总生存率呈负相关(使用抗生素的患者P = 0.011,不使用抗生素的患者P = 0.018)。
然而,AKK菌只是可能对微生物功能至关重要的许多不同实体之一,单一实体治疗不太可能像基于平衡微生物组的更强大的改变(如粪菌移植)那样有效。
肠道菌群随年龄或并发疾病的变化可能是膀胱癌的危险因素,可通过直接给予益生元和益生菌或通过粪菌移植减轻。
▸ 短链脂肪酸
短链脂肪酸(SFCAs)由肠道细菌产生,是肠细胞的主要能量来源,是G蛋白偶联的游离脂肪酸受体配体。作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂,可通过预防致瘤前表观遗传变化直接限制肿瘤生长。
短链脂肪酸主要存在于肠道中,但它们也可能对治疗膀胱癌有用。在体外,短链脂肪酸在很大程度上抑制先天免疫系统。
由于它们的多种作用和潜在的抗肿瘤活性,产生有益的短链脂肪酸可能是肠道维持健康环境的一种手段,也可能有助于预防结肠癌。
丁酸盐减少癌细胞生长,帮助维持健康的上皮屏障
由于癌细胞与非恶性细胞之间代谢的Warburg效应型变化(有氧糖酵解),丁酸盐通过氧化代谢和能量产生促进非恶性细胞的生长,但减少了癌细胞的生长,因为癌细胞不能有效代谢丁酸盐,丁酸盐在细胞核中积累,在细胞核中发挥组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用。因此,丁酸盐可以帮助维持健康的上皮屏障。
百岁老人肠道菌群中的短链脂肪酸水平上调
在一项研究中,80-99岁的老年人群中健康的老人总短链脂肪酸浓度升高;另一项研究结果显示,与老年患者相比,百岁老人的肠道菌群中产生短链脂肪酸的代谢途径(如乙酸和丙酸)表达水平上调。
除了存在一些与短链脂肪酸产生相关的细菌外,与小于80岁的人群相比,老年人粪便中的细菌数量通常减少。短链脂肪酸水平随着年龄的增长逐渐下降,而百岁老人开始恢复Akkermansia水平。
粪菌移植期间补充Akk菌可能有助于短链脂肪酸的保留
另一项研究的结果表明,在粪菌移植期间用巴氏消毒Akkermansia治疗小鼠,会导致肠道中短链脂肪酸的形成短暂增加,因此,如果这项技术能够完善,在粪菌移植期间补充Akkermansia或其他产生短链脂肪酸的细菌可能有助于改善短链脂肪酸的保留,并预防或治疗癌症。
在脂多糖处理的骨髓源性巨噬细胞中,丁酸、丙酸和乙酸均以剂量依赖的方式降低IL-6和IL-12的产生。丁酸和丙酸也会降低脂多糖处理单核细胞中单核细胞趋化蛋白-1的表达。
通过这些作用,短链脂肪酸可能缓和过度的免疫激活,促进免疫调节。
短链脂肪酸体外作用似乎具有抗炎作用,但其对膀胱癌适应性免疫系统的作用尚不清楚。
特别是丁酸盐,通过诱导调节性T细胞产生IL-10和激活 FAS 介导的T细胞凋亡,下调适应性免疫反应。
短链脂肪酸高可能影响免疫治疗效果
丁酸盐和丙酸盐均通过抑制抗原呈递细胞产生IL-12来抑制CD8+T细胞活化,全身水平的短链脂肪酸高与转移性黑色素瘤细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)免疫治疗的不良结果有关。
直接通过短链脂肪酸或间接通过前列腺素E2下调T细胞对免疫治疗和顺铂化疗均有不利影响,因为传统的肌肉浸润性膀胱癌新辅助顺铂化疗会刺激效应T细胞。因此,降低T细胞的疗效也可能改变化疗。
这些观察结果可以部分解释在肿瘤床上升高的前列腺素E2表达与不适当抑制的免疫反应和化学耐药性有关。
总之,这些发现表明短链脂肪酸在宿主免疫功能中参与发挥抗炎作用,尽管这一假设可能过于简单化,短链脂肪酸还可以刺激中性粒细胞趋化,因此可能有其他重要的调节作用。
然而,文献强烈支持短链脂肪酸的抗肿瘤作用,尤其在结直肠癌中,可能是因为短链脂肪酸在结肠中的浓度增加,以及介导丁酸差异效应的代谢变化,对癌细胞具有直接作用。
在衰老过程中,维持体内稳态需要抗炎和促炎信号,而短链脂肪酸除了自身具有抗肿瘤作用外,还可能是调节这一系统的一种手段。这些发现已经在体外和体内观察到,但迄今为止没有研究将人类短链脂肪酸水平与膀胱癌结果直接相关。
鉴于与肠道和全身短链脂肪酸水平相关的多种影响,短链脂肪酸可能充当免疫调节剂,因此,塑造使短链脂肪酸产生正常化的微生物含量,是增强或促进免疫治疗的潜在手段。
肠道微生物群的变化可能成为膀胱癌和其他癌症的治疗靶点。应该在这些群体和其他群体之间进行更广泛的比较,以了解哪些类型的微生物生态系统对人类的健康和寿命最有益。
当前的数据支持这样一种观点,即与年龄相关的微生物群变化可能最终影响疾病进展、结果或治疗反应等因素。
衰老在肠道微生物变化中的作用尚不清楚;此外,一些证据表明,环境因素对肠道微生物群有实质性的影响。
一项包括来自中国同一小区域的1000多名极健康个体的研究结果表明,当研究人员试图控制总体健康时,30至100岁的个体粪便微生物群组成几乎没有变化,虽然在30岁以下的个体和30岁以上的个体中发现了相当大的差异。
通过主成分分析评估,30-100岁非常健康的个体的粪便微生物群高度一致,支持了其他研究的结果,这些研究表明环境,而不是年龄或遗传,是微生物组的主要影响者。
值得注意的是,该研究的入选标准具有极高的选择性,通过严格的生活方式分析,几乎99%的患者被拒绝入选;选择标准包括吸烟状况、饮酒、饮食和其他与肠道功能障碍相关的因素。
因此,尽管这些数据表明年龄是肠道微生物群变化的促成因素,但这一观察结果可能仅与这些高选择性标准所代表的一小部分人有关。然而,本文提出了一个假设,即衰老本身可能不如与衰老相关的饮食变化或生活方式变化重要。
在小鼠、狒狒和果蝇模型中,肠道菌群的变化与年龄有关,并与肠道屏障完整性的破坏有关。
在小鼠中,用荧光素异硫氰酸酯(FITC)标记的葡聚糖测量肠道通透性,其血清水平与IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)水平一起随年龄线性增加。
肠道菌群组成——肠道屏障功能障碍
在果蝇中,观察到老年果蝇肠道中细菌组成的改变和细菌总负荷的增加,与年轻果蝇相比,肠道中不可吸收蓝色染料(肠道屏障功能障碍的替代品)浓度也相应增加。
结肠完整性的破坏——年龄
在狒狒中,结肠完整性的破坏与年龄有关,与10岁以下的狒狒相比,年长的狒狒(年龄≥18岁)结肠组织的免疫组化分析显示封闭蛋白(occludin)、连接蛋白(claudin)和紧密连接粘附分子减少,同时大分子辣根过氧化物酶(肠通透性的另一标志)在结肠上皮的通量增加。
此外,18岁狒狒的结肠活检中IL-6、IL-1β和IFNγ水平高于10岁灵长类动物。
肠道功能障碍——细菌成分的全身释放
另一项比较21月龄小鼠与4或12月龄小鼠肠道通透性的研究结果显示,老年小鼠血清FITC-右旋糖酐水平的增加与体循环中脂多糖水平的增加相关,将肠道功能障碍和细菌成分的全身释放联系起来。
LPS 和其他 MAMP 与 IL-1β、IL-6 和 TNF 等细胞因子的增加密切相关,提供了肠道菌群失调、慢性炎症和肿瘤发生之间可能的机制联系。
所有这些数据都支持这样的观点,即肠道功能障碍随着年龄的增长而增加,与其他哺乳动物的饮食或生活方式的变化无关,但由于适当控制人类饮食的复杂性,尚未在人类中进行评估。
免疫功能障碍——衰老——微生物群
衰老过程中,循环细胞因子的增加在具有14个月或以上老年动物的微生物群的小鼠模型中加剧,将免疫功能障碍与衰老和微生物群联系起来。
相比之下,无菌小鼠在衰老过程中通常不会表现出,老年特异性无病原体小鼠所表现出的循环细胞因子的增加,并且在很大程度上可以防止衰老相关炎症和巨噬细胞功能障碍,除非它们再次暴露于微生物群。
衰老——肠道通透性——炎症——菌群
将无菌小鼠暴露于14月龄动物的菌群中,比无菌小鼠暴露于幼龄小鼠的菌群中更能促进肠道通透性和细胞因子释放。
这一机制依赖于肿瘤坏死因子,使用抗肿瘤坏死因子拮抗剂治疗可以改善衰老引起的微生物群的变化。因此,由肠道功能障碍介导的MAMP或DAMP释放与老年炎症表型之间发生了实质性的相互作用,从而导致炎症系统的慢性全身激活。
为了将这些发现转化为膀胱癌,除了了解局部微生物群(包括尿液微生物群和肿瘤本身)之间的联系外,还需要进一步了解膀胱癌背景下的肠道微生物群。
到目前为止,对尿液微生物群的研究还缺乏一个关于什么是正常尿液微生物群的明确共识:由于收集方法的差异和相对较小的样本量,目前关于健康尿液微生物群的定义存在很大差异。
目前对尿液和膀胱微生物群及其改变的了解有限。局部微生物环境的失衡与多种上皮性癌症的肿瘤进展有关,包括乳腺癌、宫颈癌和子宫内膜癌。
健康的尿液微生物群
目前的初步研究一致认为,健康成年志愿者的尿液微生物中至少包含四种细菌种群:乳酸菌和链球菌是尿液微生物中最稳定存在的属,与年龄和采样方法有关,而厚壁菌门和不动杆菌门是两性尿液微生物中最丰富的门。表明这些是该人群中最有可能构成健康尿液微生物组的成分。
女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性
根据对健康志愿者进行的两项独立研究的结果,尿液微生物群的性别差异很明显。研究表明,女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性尿液中的含量。
我们还不清楚这一观察结果与癌症的关系,但这一发现的一个潜在的重要方面是,男性与女性泌尿系统微生物群的差异或女性泌尿系统微生物群的个体间差异可能与女性泌尿系统感染的流行有关,或她们膀胱癌发病率的降低,因此可能会影响膀胱的整体微环境。
菌群在不同年龄的差异
在同一项包括23名健康成年人的研究中,下列四种菌群仅在>70岁的个体中发现:
此外,在男性中,属的数量会随着年龄的增长而增加,而细菌总数减少。性别或年龄差异会影响尿液微生物群。
尿液微生物:个体间差异极高
研究结果还表明,个体间差异极高,限制了更深入的分析。由于这种高变异性,对泌尿系统微生物的调查缺乏类似的大型多种族和多种族肠道微生物群研究的力量,因此饮食、基因、男性和女性短期或长期激素变化的重要性,以及泌尿系统微生物的卫生还没有确定。
需要大型的、多中心的、多种族的、具有共识方法论和清晰统一的分析管道的研究来完善该领域的假设并产生共识。
多项研究报道尿失禁、间质性膀胱炎和泌尿生殖系统癌患者尿液微生物群落的物种多样性和相对丰度存在差异。
健康人群与膀胱癌人群的微生物组差异
在膀胱癌方面,一项包括12例膀胱癌患者和11名年龄匹配的志愿者的研究结果显示,与健康成年人相比,膀胱癌患者富集了以下四种菌群:
与间质性膀胱炎和慢性前列腺炎等疾病相比,使用Simpson指数测量的健康成人和膀胱癌患者之间的物种多样性(α-多样性)在种或科水平上没有总体差异,这表明膀胱癌的尿液微生物群可能不像其他炎症性疾病状态那样受影响,尽管这一观察结果可能是因为该研究力量不足。
然而,在特异性操作分类单元(OTUs)水平上进行差异分析,可以减少测量参数的数量,从而识别差异,表明相互关联的物种可能在肿瘤发生中发挥作用。
一项针对31名膀胱癌男性的研究结果显示,与18岁匹配的健康个体相比,下列三种菌群的丰度增加:
同时下列几种菌群降低:
由于个体数量少,这些研究不足以完全确定特定细菌种群的变化。对于尿液微生物菌群研究在多大程度上反映了膀胱内的微生物群也知之甚少。
Andolfi C, et al., Bladder Cancer. 2020
关于膀胱肿瘤微生物组的研究仅限于两项研究。两者的结果都表明,肿瘤与非恶性组织中的 α 多样性导致物种丰富度相对降低。一项研究发现,膀胱微生物组的门(如厚壁菌门和放线菌门)的相对丰度与之前在其他研究中报道的尿液微生物组值相似。
联合测量来自同一患者尿液和膀胱肿瘤样本的微生物群目前在文献中还没有。这些因素支持了对肿瘤分级或分期与泌尿系统微生物组之间差异的调查,以及使用更大的患者队列进行明确的、多机构的、控制良好的研究的必要性。
尿液微生物群的影响尚不完全清楚,衰老和肠道生态失调导致的免疫失调的直接影响可能会增加膀胱癌的发病风险。
然而,没有研究直接比较同一患者的尿液微生物群和肠道微生物群的变化。需要进行研究来评估与衰老和炎症相关的肠道生态失调是否也发生在泌尿系统的微生物群水平上,或任何其他含有微生物的解剖部位。
如果存在潜在的机制,尿液微生物的失调可能是衰老、炎症、失调和膀胱癌风险之间的联系。
系统性炎症、尿路上皮增生与膀胱癌之间的假设联系
Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022
衰老引起的炎症变化以及肠道上皮完整性的降低可导致循环促炎介质水平的增加,例如细胞因子和微生物激活分子模式 (MAMP).
LPS介导的toll样受体4 (TLR4)激活可导致骨形态发生蛋白4 (BMP4)、音猬因子 (SHH)、WNT -β-catenin和STAT3通路的激活,促进尿路上皮的增殖。BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT3通路在膀胱癌中调控异常,但还没有研究直接将LPS或MAMP介导的BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT-3的激活与膀胱癌的发生联系起来。当转化发生时,带有肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和肿瘤浸润性中性粒细胞(TINs)的尿路上皮的慢性炎症阻止了适当的免疫反应和肿瘤清除,并可能通过释放细胞因子、生成活性氧(ROS)和促进免疫抑制环境进一步加剧肿瘤的形成。PGE2,前列腺素E2.
由尿路上皮细胞和局部感染性细菌引起病原相关分子模式(MAMPs)驱动和损伤相关分子模式驱动炎症可能是年龄、肠道上皮破坏和在许多膀胱肿瘤中发现的先天免疫信号之间的一种机制联系。
脂多糖增加炎症因子的释放
在体外人类和小鼠模型中,来自尿路致病性大肠杆菌的脂多糖通过TLR4信号通路增加尿路上皮细胞中IL-6、IL-8和PGE2细胞因子的释放。
此外,脂多糖激活尿路上皮细胞上的电压门控钾通道,介导IL-6释放。脂多糖通过磷酸化途径激活巨噬细胞和泌尿黏膜中的TLR4,这与膀胱癌的发展和化疗耐药有关。
STAT3促肿瘤
免疫组织化学(IHC)分析发现,与非侵袭性发光型肿瘤相比,局部侵袭性肿瘤中STAT3磷酸化水平升高,抑制STAT3可降低膀胱癌细胞系的增殖。在小鼠中,阻断尿路上皮细胞中的 STAT3 可降低膀胱癌的发生和侵袭性。
IL-8和PGE2促肿瘤
脂多糖介导的尿路上皮IL-8和PGE2的增加在膀胱癌中也具有促肿瘤作用。在经尿道膀胱肿瘤标本切除的新鲜冷冻组织中,与非侵入性肿瘤相比,浸润性肿瘤中IL-8和基质金属蛋白酶9水平升高。
前列腺素E2促肿瘤
此外,前列腺素E2增加高级别膀胱癌细胞系的增殖,在接受吉西他滨和顺铂标准化疗方案治疗的小鼠中使用塞来昔布抑制前列腺素E2,产生了持续的治疗反应,并通过消除患者来源的肿瘤异种移植模型中CK14+细胞的形成克服了化疗耐药性。
这些研究表明尿路感染期间脂多糖相关炎症与膀胱癌进展之间存在多种趋同途径。
尿路感染后信号通路的改变
重要的是,对尿路感染的生理尿路上皮反应受到音猬因子重组蛋白(SHH)、骨形态发生蛋白4 (BMP4)和WNT -β-catenin信号通路的高度调控,这些信号通路在恶性转化过程中经常发生改变。
尿路感染后的尿路上皮再生是由尿路上皮基底层分泌SHH的干细胞增殖驱动的。感染后,下游SHH信号通路通过BMP4和WNT-β-catenin信号通路诱导尿路上皮和基质细胞增殖和终末分化。
这种作用在前列腺素合成抑制剂治疗后被逆转。
这些再生途径中的每一个的丧失或改变都与膀胱癌发生有关。在 BBN 小鼠模型中,SHH 阳性基底细胞是膀胱癌的主要祖细胞。SHH 的丧失和进展为膀胱癌可能是通过 BMP 基质信号传导的丧失而发生的。
免疫组化分析显示,与非恶性尿路上皮黏膜相比,在人膀胱癌肿瘤中观察到WNT糖蛋白活性升高。这一发现在小鼠模型中得到了进一步的支持,在功能获得突变体中β-连环蛋白的构成性激活导致了12周后30%的小鼠发生低级别膀胱肿瘤。
有趣的是,在具有构成型活性β-连环蛋白的小鼠中,肿瘤的发生是性别依赖的,45%的雄性小鼠发生肿瘤,而雌性小鼠只有3%,这最终与雄激素受体(AR)信号有关。
在人类和普通小鼠模型中都发现了膀胱癌的性别二态,但其原因是多因素的,也与表观遗传机制中的染色体差异有关。
这些发现呈现了尿路上皮在响应急性脂多糖介导的炎症反应和尿路上皮癌的发展之间呈现出许多重叠特征。
年龄相关的肠屏障破坏,诱发炎症;免疫系统变化,增加肿瘤风险
然而,尿路感染与膀胱癌风险的增加并没有特别的关联。当与衰老和肠上皮完整性丧失相结合时,由于与年龄相关的肠屏障破坏,长期暴露于基底尿路上皮层的脂多糖或其他损伤相关分子可能会诱发慢性膀胱炎症,并增加细胞周转,以及与年龄相关的免疫系统变化,增加肿瘤转化的可能性。
慢性膀胱炎症诱导的肿瘤转化可能是女性特有的一种机制,因为尿路感染在女性中更为突出,而膀胱癌在男性中更为常见。
关于衰老相关炎症、微生物群和膀胱癌发生的研究仍然不完整,需要更多的假设检验来确定这些不同实体(衰老、微生物功能障碍、炎症改变)在这一过程中导致的具体变化和肿瘤相关结果。
研究肠道和尿液微生物群对浅表性癌症治疗反应的影响,可能为微生物群和膀胱癌进展提供额外的见解。
新的证据表明,浅表膀胱癌治疗受到肠道和尿道微生物群的影响。
目前,高级别非肌肉浸润性膀胱癌的一线治疗是细菌疫苗株卡介苗。卡介苗的疗效随着年龄的增长而降低,早期数据表明,疗效还受尿微生物中变形菌群丰度的影响。
一项包括1106例患者的卡介苗干扰素膀胱内治疗的II期多中心试验的数据表明,年龄在61-70岁的患者在卡介苗干扰素治疗后的无癌生存期优于80岁或以上的患者(3 年无癌生存率为 65%对 47% ,P = 0.036)或卡介苗单药治疗(3 年无癌生存率 55% 对 32%,P < 0.003)。
令人惊讶的是,在这项研究中,小于50岁的患者的预后较差;然而,在多变量分析中,年龄仍然是反应的独立危险因素。
在一项包括805名Ta、T1或CIS高分级患者的独立研究中,年龄为>70岁的患者的无癌生存期低于年龄<70岁患者(37% 对 27%,P = 0.005)。
在接受益生元或益生菌治疗的个体中,非肌肉浸润性膀胱癌复发减少。最后,肠道菌群介导了实体肿瘤(如黑色素瘤)中对PD1治疗的反应,这可能与晚期膀胱癌中免疫治疗具有共同机制。
关于卡介苗抑制肿瘤复发的机制尚不清楚,一种假设是卡介苗诱导膀胱内的局部促炎性先天免疫反应,进而刺激对卡介苗和肿瘤抗原的适应性免疫反应。
在治疗后的前3年,由于未知的原因,卡介苗未能阻止肿瘤复发的患者占30%,年龄可能是无反应的原因之一。
年龄越大,卡介苗疗效越差
接受卡介苗治疗后,61-70岁的患者中有61%在24个月时无复发,而>80岁的患者中有39%无复发。
这些结果得到了另一项研究的支持,该研究表明70岁以下(27%)和70岁以上(37%)患者5年后无病生存率的绝对差异为10%;然而,这两个年龄组中与年龄相关的死亡风险没有报道。
因此,年龄可能是非肌肉浸润性膀胱癌复发的独立危险因素,但与年龄相关的免疫系统衰退是否相关尚不清楚。
卡介苗应答取决于多种因素,不止年龄
在一项小型研究中,31名卡介苗应答者与32名卡介苗无应答者进行了比较,结果表明,肿瘤PDL1状态而不是T细胞PD1状态是卡介苗应答的决定因素,这表明卡介苗的总体应答可能取决于许多不同的因素,而不仅仅是年龄。
尿液微生物群也可能在卡介苗反应中起作用
在一项包括31例接受卡介苗治疗的高危非肌肉浸润性膀胱癌患者的研究中,观察到卡介苗应答者和无应答者在OTU水平上的尿液微生物群差异。
卡介苗治疗6个月后无病的患者比复发患者尿厚壁菌门(如乳杆菌和变形杆菌)丰度更高。
鉴于非肌肉浸润性膀胱癌中益生菌和饮食的潜在保护作用,对卡介苗有反应的人群中乳酸杆菌丰度的增加尤其引人注目。
年龄、免疫状态和尿液微生物组与卡介苗反应之间的确切联系尚未确定。
考虑到有相当多的非肌肉浸润性膀胱癌患者最终会进行膀胱切除术,对年龄相关卡介苗反应降低的机制进行更好的了解,将对评估复发风险和改善对现有治疗的反应非常有益。
在日本,肠道微生物组长期以来一直是浸润性膀胱癌治疗的目标,部分原因是发酵乳制品中广泛使用的乳酸菌,以及报道的小鼠口服乳酸菌制剂的抗肿瘤特性。
★ 乳酸杆菌
乳酸杆菌与膀胱癌复发减少或低发病率相关
一项包括138名患者的双盲随机对照试验结果显示,口服干酪乳杆菌制剂与安慰剂相比,男性和女性浸润性膀胱癌复发减少。
这些结果得到了一项病例对照研究的支持,该研究包括180名膀胱癌患者和445名年龄和性别匹配的健康志愿者,他们有10-15年的发酵牛奶的习惯摄入史(发酵奶是高脂肪的天然来源),每周1-2次乳酸杆菌(OR 0.46,95 % CI 0.27–0.79)或3-4次乳酸杆菌(OR 0.61,95% CI 0.38–0.99)与膀胱癌发病风险的降低有关。
这些发现得到了一项前瞻性试验结果的进一步支持,该试验包括202例经尿道膀胱肿瘤切除术后的浸润性膀胱癌患者,他们被随机分为两组,一组接受六次膀胱内表阿霉素治疗,另一组接受六次膀胱内表阿霉素治疗,外加每日3克干酪乳杆菌口服制剂,为期1年。
接受表阿霉素加每日制剂乳酸杆菌的患者3年无复发生存率为74.6%,而单独表阿霉素组仅为59.9% 。
这些研究没有调查粪便微生物组是否发生了变化,因此可以推断因果关系的程度有限。需要通过研究确定益生菌相关的变化,以及这些变化如何影响膀胱癌相关结果,来验证这些发现。
乳酸杆菌与肠道黏膜炎症减少有关
然而,在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎症模型中,乳酸杆菌种类与肠道黏膜炎症减少有关。
在体外实验中,唾液乳杆菌降低肠上皮细胞系中TLR受体的激活,导致上皮细胞之间紧密连接的组装增加,可能减少系统性脂多糖和慢性炎症。
还需要在膀胱癌动物模型中进行更多的研究,以直接确定全身的病原相关分子模式水平是否也与全身炎症相关。
扩展阅读:如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
★ 萝卜硫素
除了乳酸菌,萝卜硫素也可能在恢复肠道屏障健康和降低膀胱癌发展风险方面发挥保护作用。
萝卜硫素饮食的小鼠丁酸水平增加
用亚硝基胺(BBN)治疗的小鼠和喂食高萝卜硫素饮食的小鼠丁酸水平增加,但与单独用亚硝基胺治疗的小鼠相比没有表现出增加的存活率。
肿瘤发生时间延长,发病率降低
然而,有趣的是,饲喂西兰花提取物(萝卜硫素的主要来源)的大鼠在暴露于亚硝基胺8周后,与未接受西兰花提取物的大鼠相比,肿瘤的发生时间延长了24周,其膀胱肿瘤发病率降低了58%.
重要的是,口服西兰花提取物导致小鼠在喂食12小时后尿液中生物活性异硫氰酸盐(包括萝卜硫素)的浓度比血清中高70% 。
这些化合物也会干扰亚硝基胺的代谢,由于它们在尿液中积累,其功能主要是通过改善肠道健康还是直接作用于尿路上皮细胞的其他机制尚不清楚。需要新的研究来调查它们对肠道健康、随后的炎症和微生物差异的影响,以改进对确切机制的定义。
总之,这些研究的结果表明,改变饮食,无论是口服乳酸杆菌或萝卜硫素,都可以降低膀胱癌的风险。这两种方法都与血清中细菌脂多糖浓度的降低相关,脂多糖是小鼠模型中肠道炎症的系统性标记物。
然而,关于乳酸杆菌或萝卜硫素在多大程度上诱导与治疗反应相关的肠道或尿液微生物组的积极改变,目前还缺乏数据。
菌群失调对PDL1-PD1轴的影响是一个有趣的话题。2016年首次批准PD1抑制剂用于顺铂难治性晚期膀胱癌。
总的来说,阿克曼菌Akkermansia、肠球菌、梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌、粪杆菌和双歧杆菌的丰度增加与肺癌、肾癌和黑色素瘤等癌症对PDL1治疗的反应改善有关。
在转移性黑色素瘤患者中,研究中定义的患者粪便中“有益”与“无益”OTU数量的增加与抗PD1治疗反应的改善呈正相关。
PD1响应者粪菌移植的小鼠有更强的抗肿瘤反应
在对肠道微生物组和免疫治疗反应的三项独立研究中,从PD1治疗反应者到无菌小鼠的粪便移植产生了比无菌小鼠更强的抗肿瘤反应。
在一项研究中,研究了转移性黑色素瘤患者肠道微生物组和肿瘤微环境之间的相关性,以评估肿瘤微环境的发现是否可以预测对PD1免疫疗法的治疗反应。
对肿瘤活检的免疫组化分析显示,对PD1免疫治疗反应良好的患者,其肿瘤床上的CD8+ T细胞密度更大,调节性T细胞更少。
此外,响应者的物种多样性和瘤胃球菌科细菌的相对丰度高于无响应者。考虑到准确定义和匹配供体材料的重要性,必须了解粪菌移植如何改善抗免疫抑制分子或抗PDL1治疗的反应。
鉴于这些变化,作者得出结论,为 FMT 和其他微生物疗法准确匹配和定义微生物群可能需要额外的匹配,如年龄和性别,并准确定义理想的供体-宿主关系。
总之,这些发现强烈表明,在PD1免疫治疗的情况下,肠道微生物群可能会影响对癌症的全身免疫反应。
所有关于肠道微生物组和对PD1抑制剂的反应的初步研究都比较了相对物种丰度和处理反应。这种方法不能解释细菌总负荷的变化以及体循环中代谢物浓度的潜在差异。
微生物组是否通过直接的抗原相互作用对免疫系统产生影响,或者微生物组的代谢产物,包括潜在的有益成分和潜在的有害成分,是否间接地影响免疫系统,目前尚不清楚。
这种区别很重要,因为如果微生物组的主导作用是通过体循环中的代谢物间接发生的,那么微生物组可以被广泛地认为是一个更大的代谢产物网络的代表。
在这个模型中,许多不同的细菌组合有可能创造一个治疗性代谢网络,这与结果一致,表明促炎和抗炎成分对健康的老龄化都是必要的。
如果微生物组主要通过直接的免疫原性相互作用发挥作用,使免疫细胞对抗特定抗原,那么某些细菌种群的丰度是至关重要的。
膀胱癌的发病率与衰老密切相关。在老年患者中常见的炎症导致先天免疫系统失调,持续激活与活性氧表达和细胞因子释放相关的细胞。
与年龄相关的肠道微生物组变化可能有助于防止老年患者肿瘤的发生和肿瘤的治疗,但这些变化是否在功能上与老年患者的致瘤性炎症特征有关还有待确定。
许多膀胱癌患者以及其他尿道疾病患者与健康人群相比,尿液微生物群出现紊乱。需要更多大样本的基础研究,来确定膀胱癌或尿道疾病相关的菌群变化机制,从而更好地帮助治疗疾病。
没有确定的方法可以预防膀胱癌。但可以做一些有助于降低风险的措施。
虽然说没有一种食物本身可以绝对防止患癌症。但研究表明 ,富含各种水果、蔬菜、豆类、全谷物和其他植物性食物的饮食可以降低患多种癌症的风险,包括膀胱癌。
绿叶蔬菜
根据BCAN的数据,研究人员将每份蔬菜与膀胱癌风险减少10%联系起来。绿叶蔬菜含有抗氧化剂,抗氧化剂修复细胞损伤,同时还具有抗炎特性,甚至可以帮助预防癌症。例如:西兰花、卷心菜、南瓜、小麦胚芽、菠菜、羽衣甘蓝等
水果
研究人员还认为水果可以降低10%的膀胱癌风险。柠檬、橙子、葡萄柚和酸橙等柑橘类水果具有抗氧化特性,可以起到保护作用。其他还包括浆果,梨,苹果等。
茶
BCAN 表示,每天喝一杯茶,患膀胱癌的风险降低 6%,对动物的研究表明,多酚化合物会阻碍膀胱肿瘤的生长。绿茶中含有表没食子儿茶素-3-没食子酸酯,具有抗癌特性。
注意:红肉等加工食品中的化学物质会加剧膀胱癌的病情,此外还应避免酒精,零食等。尽可能均衡、健康地饮食。
西兰花芽丸、绿茶或姜黄素补充剂已经成为接受膀胱癌治疗的流行天然补充剂。然而,研究未能提供它们对人类有益的结论性证据。
在膀胱癌治疗期间服用姜黄素补充剂似乎可以使小鼠的肿瘤减小。
西兰花芽提取物对膀胱癌细胞的体外生长有抑制作用。
维生素E
据MayoClinic称,大量摄入富含维生素E的食物可以降低膀胱癌恶化的风险。
硒
硒是指一种具有抗氧化特性以防止细胞损伤的矿物质。因此,专家认为通过食用富含硒的食物可能帮助控制膀胱癌。如巴西坚果、核桃和燕麦片等。
限制场所
化工场所包括橡胶、皮革、印刷材料、纺织,油漆,铝,芳香胺、砷,染料,地毯,美发,打印等行业,接触时间过长可能患膀胱癌的风险更高,如在这些行业工作,尽可能遵守安全规则,做好防护措施。
尽可能减少吸烟
吸烟的人患膀胱癌的可能性至少是不吸烟的人的 3 倍。
多喝水
多喝水可能降低患膀胱癌的风险。如果喝白开水有困难,可以在水中加入新鲜柠檬片等来保持水分。
注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
现代化疗,放射疗法在摧毁癌细胞的同时,对健康细胞也造成了伤害,引发相关毒性,反应例如便秘,腹泻,疲劳,恶心,呕吐等。
癌症患者的营养状况可能是癌症治疗相关毒性的核心决定因素,也是癌症症状的指标。
一些临床前研究和初步临床试验表明,饮食干预可能会减轻某些癌症治疗相关的症状和毒性。可能机制包括影响炎症、氧化应激、肌肉质量、心脏健康和调节肠道菌群。
本篇涵盖了三大块内容,包括:
Alan J. Kim et al.,Cancer Treatment Reviews, 2022
地中海饮食模式,其特点是大量摄入水果、蔬菜、豆类、橄榄、全谷物、不饱和脂肪、坚果和鱼类;适度饮酒;减少红肉和加工肉类以及高脂肪乳制品的摄入,对减少炎症,改善心血管健康,抗肥胖,改善血脂以及对肠道菌群和免疫调节有积极作用。
↓↓ 降低心源性猝死
在一项大型前瞻性研究中,调查了激素替代疗法、钙和维生素D或饮食调整对健康绝经后妇女的影响,发现地中海饮食模式与降低心源性猝死的风险有关。
↓↓ 缓解癌症相关的疲劳
一项随机对照试验中,23名前列腺癌男性患者接受了至少3个月的雄激素剥夺治疗,被随机分成两组,一组接受12周常规治疗,另一组接受地中海饮食并同时接受六次个性化营养咨询,与常规治疗相比,坚持地中海饮食与缓解癌症相关的疲劳以及提高总体生活质量有关。
↓↓ 减轻妇科肿瘤患者症状
一项对22名接受铂类化疗的妇科肿瘤患者的观察研究表明,坚持地中海饮食的患者胃肠道毒性较小,恶心、胃痛、腹胀和干扰日常活动的频率和严重程度差异有统计学意义。
周期性禁食即在给定的时间内部分或完全不吃除水以外的食物和饮料。在动物模型和人类患者中,周期性禁食与降低癌症治疗中的毒性密切相关。
↓↓ 延缓肿瘤进展
例如,在一项临床前研究中证明,禁食条件增加了对化疗药物的敏感性,并延缓了肿瘤的进展。还有人发现,在荷尔蒙受体阳性乳腺癌的小鼠模型中,周期性禁食或类似禁食的饮食(FMD)可增强激素治疗的活性(如他莫昔芬和氟维司群),并通过降低循环中胰岛素、瘦素和IGF1的水平以及抑制AKT-mTOR信号传导来促进长期的肿瘤消退。
↓↓ 提升生活质量
在一项针对131名HER2阴性的II/III期乳腺癌患者的II期临床研究证实了4天FMD的潜在益处。在新辅助化疗前3天和新辅助化疗当天,接受了植物性、低氨基酸替代饮食(包括肉汤、汤、液体、维生素片和茶)的患者报告称,与对照组(常规饮食)相比,总体幸福感有所提高,情绪、身体、认知和社会功能都有所改善。
↓↓ 减少化疗相关毒性
在一项对照交叉初步研究中,调查了30名接受化疗的妇科癌症患者,结果表明,短期禁食的改良形式减少了化疗相关的毒性,包括口腔炎、头痛、虚弱和总体毒性。
据报道,FMD是安全可行的,可以减少脂肪量,降低循环中胰岛素生长因子1、胰岛素和瘦素的水平。禁食强烈影响新陈代谢和细胞途径,导致循环中类胰岛素一号生长因子(IGF-1)和葡萄糖水平下降。这些变化反过来影响几个癌基因,包括RAS和AKT信号通路,导致细胞生长和增殖的下调。
禁食和FMD(低卡路里、低蛋白质和低糖的饮食)可能与减少化疗副作用有关,即当营养素缺乏时,正常细胞,而不是肿瘤细胞,可以切换到抑制生长和增殖途径的保护模式,这一过程被称为差异应激抵抗。
↓↓ 增强免疫
此外,禁食和/或FMD已被证明可以增强免疫系统,减少炎症,减缓小鼠的骨密度损失,并减少HER2阴性的II期乳腺癌患者化疗引起的淋巴细胞DNA损伤。
生酮饮食的特点通常是碳水化合物消耗量低,占每日总热量摄入量的5%-10%,但其他产生能量的大量营养素,即脂肪和蛋白质的含量却不同。生酮比用来定义饮食的生酮能力,定义为脂肪克数与碳水化合物和蛋白质克数之和的比值。
在癌症中研究最多的生酮饮食包括经典生酮饮食(CKD),其特征是生酮比为4:1或3:1,每日87%-90%的热量来自脂肪)和中链甘油三酯生酮饮食[MCTKD,其中30%-60%的总热量来自中链脂肪酸,如己酸(C6)、辛酸(C8)、葵酸(C10)和月桂酸(C12)]。
↓↓ 血糖,体重更可控,生活质量高
在接受放化疗和辅助化疗的胶质母细胞瘤患者中,那些生酮饮食患者的血糖水平低于那些标准饮食的患者。有人研究发现,在接受放疗的非转移性乳腺癌患者中,以天然食物为基础的生酮饮食与未指定标准饮食相比,体重和脂肪减少得更多,生活质量水平更高。
↓↓ 降低癌症治疗相关毒性
生酮饮食降低癌症治疗相关毒性的机制可以用瓦氏效应(Warburg effect)来解释,在瓦氏效应中,癌细胞利用糖酵解而不是氧化磷酸化,能预防由活性氧引起的氧化损伤。
生酮饮食(通常是高脂肪低葡萄糖),可以利用这种代谢差异,要么让癌细胞挨饿,要么迫使它们转而利用氧化磷酸化。与正常细胞相比,癌细胞中氧化应激的增加可以使它们对化疗和放射更加敏感,从而减少治疗所需的剂量,降低与治疗相关的毒性。
↓↓ 注意高脂肪生酮饮食的副作用
有限的依据支持在临床实践中使用生酮饮食,而且,根据总含量和相对常量营养素组成,不同类型的生酮饮食可能对治疗相关的毒副作用产生不同的影响。例如,长期食用高脂肪生酮饮食可能会增加心血管或脑血管疾病的风险,特别是与特定的抗癌药物联合使用时。高脂生酮饮食还可能增加严重脂肪性肝炎的风险,促进肝纤维化的进展。此外,研究表明,高脂肪生酮饮食增加了酮体乙酰乙酯的循环水平,并促进了异种移植小鼠中表达BRAF-V600E致癌基因的人类黑色素瘤细胞的肿瘤生长潜力。
因此,根据目前对营养的理解,接受癌症治疗的患者的饮食应该包括所有的常量营养素,以降低营养不良的风险。
膳食纤维与多种肿瘤类型的胃肠道毒性和症状的预防有关。在一项随机对照试验中,在放疗期间服用高剂量膳食纤维(18克/天)的盆腔癌患者报告称辐射引起的胃肠道毒性发生率较低,证明了膳食纤维在预防放射治疗相关毒性方面存在潜在影响。
膳食纤维还可以促进健康的肠道菌群,从而降低毒性并增强治疗效果,例如纤维与促进免疫的普拉梭菌和短链脂肪酸丁酸盐的有关。有人发现在黑色素瘤患者中,膳食纤维会影响肠道菌群,并与免疫检查点阻断反应的增强有关。
Spencer CN, et al.,Science. 2021
tips
对于腹膜癌、肠癌进展或原发性胃肠癌的患者来说,可能需要低膳食纤维饮食,以降低肠梗阻的风险。
增加水果和蔬菜的摄入量与改善胃癌幸存者的身体和认知功能、减少疲劳和食欲不振有关。
水果和蔬菜含有过多的植物化学物质,并且已经检查了几种植物化学物质的影响,并在下表中进行了总结。
Alan J. Kim et al.,Cancer Treatment Reviews, 2022
例如,葡萄产品的抗氧化和抗炎作用归因于它们的植物化学物质,即芪类、花青素和原花青素,包括白藜芦醇。
其他几种水果,包括黑醋栗、李子、石榴和苹果,已经被证明具有抗癌和细胞毒性作用,这归因于植物化学物质,特别是多酚和黄酮类物质的抗氧化和抗炎作用。
tips
对于肠梗阻风险较高的患者,应避免过量摄入水果和蔬菜相关的膳食纤维。
据报道,在70多种植物中发现的一种植物化学物质白藜芦醇可以增加结直肠癌细胞系对化疗药物的敏感性,包括阿霉素、索拉非尼、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、丝裂霉素、奥沙利铂和姜黄素。
关于白藜芦醇在该文有详细介绍:
注意:高剂量(每天>2.5克)会引起轻微的毒性(包括腹泻、胃肠道症状和前额头痛),即使在健康的人身上也是如此。
其他多酚也可能具有抗炎和抗氧化作用。
▸槲皮素是浆果中一种常见黄酮醇,它通过作用于炎症介质,包括白细胞介素6、白细胞介素8、干扰素γ、诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶2和肿瘤坏死因子α来诱导抗炎作用,并在对促凋亡刺激敏感的癌细胞系中提供促凋亡作用。
▸非瑟素是一种存在于草莓、苹果和柿子中的类黄酮类化合物,在结构上与槲皮素相似,具有类似的抗炎和抗癌活性。
▸番茄红素是番茄和红色水果(包括木瓜和西瓜)中的一种植物化学物质,具有高抗氧化活性,并通过减少氧化应激以及染色体和膜的异常来减轻致癌损害。此外,番茄红素具有神经保护作用,并被认为可以通过减少氧化应激和神经炎症来预防神经毒性。
喝茶,尤其是绿茶,与抗癌作用、减轻药物引起的毒性以及对化疗药物的敏感性有关。
↓↓ 抑制继发性肿瘤
茶中存在的儿茶素在促进健康的作用中起着重要作用。表没食子儿茶素没食子酸酯在体外和体内乳腺癌模型中显示了抗氧化和抗炎活性(尤其是在他莫昔芬诱导的氧化应激情况下),能够抑制头颈部或盆腔癌症患者的放射性皮炎,并抑制继发性肿瘤的继发发展。
↓↓ 防止辐射带来的不良反应
据报道,表没食子儿茶素没食子酸酯还可用于预防暴露于γ辐射或以顺铂为基础的治疗后的唾液腺细胞功能障碍,防止辐射引起的不良血液学变化(如贫血、血小板减少),以及预防博莱霉素引起的肺纤维化。
↓↓ 减少药物引起的毒性
此外,表没食子儿茶素没食子酸酯可减少伊立替康治疗期间的胃肠紊乱、顺铂引起的肾毒性和耳毒性,以及阿霉素和柔红霉素治疗引起的心脏毒性。
在药物致敏方面,绿茶显示了许多与化疗的协同作用,其中一些包括与4-羟基他莫昔芬联合使用可以提高细胞毒性水平,通过降低大B细胞淋巴瘤(Bcl-xL)基因(编码抗凋亡蛋白)的表达使得MCF7细胞对5-氟尿嘧啶增敏,以及4只接种T1的Balb/c小鼠对紫杉醇的敏感性。这种致敏作用通过降低所需化学治疗药物的剂量有效地降低了药物引起的毒性的严重程度。
乳制品/奶制品与癌症治疗之间的关系一直存在争议。尽管据报道在Balb/c小鼠中,乳制品/乳脂可以增强紫杉醇治疗的有效性,并减少与该制剂相关的毒性,例如,器官损伤、腓肠肌丧失、附睾脂肪组织减少、红细胞和白细胞损失以及空肠形态、绒毛长度和肠 γ-谷氨酰转肽酶活性的破坏。
tips
有研究表明,在被诊断患有早期浸润性乳腺癌的女性中,高脂牛奶与乳腺癌、全因和非乳腺癌死亡率的增加有关,以及与绝经前妇女乳腺癌进展的风险增加有关。
鱼油富含omega-3脂肪酸,如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),在减少癌症和癌症治疗相关症状和毒性方面的作用已被广泛研究。
↓↓ 减少化疗引起的毒性
一项随机临床试验表明,在宫颈癌患者(n=40)中,补充鱼油可以减少化疗引起的毒性,如厌食、恶心、口干和味觉障碍。一项对88例癌症患者补充精氨酸、谷氨酸和鱼油的研究表明,补充精氨酸、谷氨酸和鱼油可显著减少3-4级血液毒性,并提高两年总生存率。
↓↓ 增强抗肿瘤作用
一些体外和体内研究表明,与单纯化疗相比,化疗期间给予EPA和DHA可以增强抗肿瘤作用,减少化疗对正常组织的毒性,抑制全身炎症,改善癌症患者的营养状况。同样,在紫杉醇和顺铂/卡铂治疗期间,在等卡路里饮食中添加EPA与非小细胞肺癌患者的疲劳减轻、食欲改善和化疗引起的神经病变减少有关。
↓↓ omega-3脂肪酸减少化疗毒性
omega-3脂肪酸还可以减少癌症相关的恶病质,增加免疫调节作用,从而增强结直肠癌和食道癌患者的化疗与放疗,减少食道癌患者化疗引起的毒性(如口腔炎,3/4级腹泻,以及天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平的升高)。
已经提出了多种机制来解释omega-3脂肪酸在降低癌症治疗相关毒性方面的作用。其中一种假设是细胞膜的组成,这表明不饱和脂肪酸掺入癌细胞膜中,导致细胞膜组成模式与正常细胞不同。考虑到细胞膜是细胞内信号传导和基因表达调控的中心,癌细胞和正常细胞之间细胞膜上脂肪酸分布的不同可能导致信号通路的不同激活(例如,PKC激活和NF-KB 通路)。
尽管omega-3脂肪酸在临床试验中显示出了益处,但在临床前模型中,omega-3脂肪酸十六碳-4,7,10,13-四烯酸已证明可以抑制铂化合物的肿瘤导向细胞毒性,这可能会对患者造成潜在的伤害。
因此,在建议临床食用鱼油之前,有必要进一步研究普通鱼油成分与纯化的EPA/DHA对特定化疗药物的细胞毒性的影响。
姜黄是一种开花植物,可从中提取姜黄素。它们与预防和治疗化疗和放疗相关的不良事件有关。姜黄/姜黄素对癌症的有益作用归因于它们的抗氧化和抗炎特性,以及它们在抑制细胞增殖和肿瘤干细胞发展方面的作用,以及它们对肠道菌群和免疫系统的积极作用。
↓↓ 姜黄油降低化疗4级毒性发生率
姜黄油具有保肝作用,并缓解刀豆蛋白A诱导的氧化应激和炎症,从而减少人类患者的多种症状和毒性。同样,与其他草本物质:发酵大豆提取物、绿茶提取物、樟芝菌丝体、螺旋藻和葡萄籽提取物相结合,可显著降低接受亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶化疗患者的4级毒性发生率。
↓↓ 姜黄/姜黄素减轻粘膜炎严重程度
一项评估的结论是,局部应用姜黄和姜黄素可以控制接受化疗和/或放疗的癌症患者的口腔粘膜炎,而接受姜黄/姜黄素治疗的患者报告称疼痛较轻,红斑强度较低,溃疡区域较少。一项评估32名接受放射治疗的头颈部癌症患者的临床试验也得出结论,口服纳米胶束姜黄素显著减轻了放疗引起的粘膜炎的严重程度。
↓↓ 姜黄/姜黄素有助于控制癌症相关的疼痛
一项针对绝经后乳腺癌患者的多中心临床试验(n=45)显示,联合应用羟基酪醇(一种在橄榄油中发现的具有强大抗氧化作用的酚类植物化学物质)、omega-3脂肪酸和姜黄素可以减轻患者报告的疼痛,并降低炎症生物标志物的水平。
↓↓ 姜黄与常见化疗药物的协同 / 拮抗作用
姜黄素在I期临床试验中协同增强化疗药物FOLFOX(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)和达沙替尼对经FOLFOX处理的HCT116和HT-29细胞有抗增殖作用。
尽管这些结果提示了有希望的进一步研究领域,但对人乳腺癌细胞株(即MCF-7、MDA-MB-231和BT-474)的体外实验表明,姜黄素与以伊立替康或环磷酰胺为基础的化疗之间存在拮抗作用,饮食补充姜黄素可能会抑制基于化疗的肿瘤消退。这些发现表明,需要更多的研究来确定乳腺癌患者是否应该在化疗期间避免补充姜黄素。
谷氨酰胺是巨噬细胞、淋巴细胞和肠细胞的主要燃料来源,具有多种有益作用,包括改善免疫系统、减少炎症和分解应激状态。
↓↓ 化疗配合谷氨酰胺补充,降低血液学毒性发生率
一项针对接受同步放化疗的癌症患者的随机研究表明,除了常规饮食外,还接受精氨酸、谷氨酰胺和鱼油营养补充剂的患者与未接受补充剂的患者相比,发生3级或4级血液学毒性的发生率较低。
↓↓ 补硒改善免疫系统
据报道,补硒在脂质过氧化方面具有抗氧化作用,刺激自然杀伤细胞的细胞毒活性,减少肿瘤内血管生成,并在体外改善免疫系统。硒与重金属的解毒作用有关。这些影响的产生可能是因为硒是硒蛋白和酶的重要组成部分,这些硒蛋白和酶有助于抗氧化防御、减少炎症、甲状腺激素产生、DNA合成。
一项对关于硒和放射治疗的文章进行了评估,得出的结论是,每天服用300-500微克的硒,持续10天到6个月,可以减少放疗的副作用,包括腹泻、唾液腺损伤和辐射伤口,不会产生不良影响。
tips
高剂量的硒(>400微克/天)会产生严重的副作用,像指甲变脆、脱发、胃肠功能障碍、皮疹、神经紊乱等。
维生素补充剂在减少癌症和癌症治疗相关症状和毒性方面的功效研究显示出相互矛盾的结果。
例如,尽管许多研究表明维生素C补充剂具有潜在的抗癌作用和降低毒性作用,但对接受化疗的癌症患者的维生素C进行的系统审查发现,没有明确的证据表明服用维生素C补充剂可以减少毒性或改善治疗的抗癌效果。
同样,尽管维生素D补充剂已被证明可以预防癌症治疗引起的骨质流失,并恢复许多早期乳腺癌患者经历的维生素D不足,但在各种研究中报告的维生素D的抗肿瘤效果仍然很差。
tips
由于维生素补充剂在癌症治疗期间的效果尚不清楚,强烈建议患者遵守饮食建议,通过水果和蔬菜等天然食物摄入维生素,而不是依赖膳食补充剂。
一个健康人体胃肠道中的各种复杂的微生物群已显示出显著的生理益处,如增强肠道功能和消化能力、抵御病原体和调节免疫力。
虽然“健康”肠道菌群的定义并不明确,但数据表明,具有高度功能冗余度的多样化和稳定的微生物群是健康状态的关键标志。
肠道菌群对癌症患者的治疗反应有显著影响。例如,白血病或淋巴瘤患者在造血干细胞移植后具有高水平的粘液真杆菌,其复发或肿瘤进展的可能性较低。
↓↓ 肠道菌群失调影响抗PD-L1治疗效果
人类、动物和体外研究表明,肠道菌群的免疫调节影响靶向免疫治疗的疗效,如细胞毒性T淋巴细胞相关4(CTLA-4)阻断和抗PD-L1治疗。与这些发现一致的是,一部分接受抗PD-L1治疗和广谱抗生素治疗的上皮性肿瘤患者经历了失败治疗,其原因可能是导致了微生物群的失调。
进一步支持这些发现的是,从应答者和无应答者患者向有免疫活性小鼠的粪便转移导致小鼠对抗PD-L1抗体产生了与相应粪便移植供体相同的反应,从而证明了肠道菌群对抗PD-L1治疗的效果。
↓↓ 肠道菌群调节化疗的疗效和毒性
化疗药物环磷酰胺和阿霉素能诱导革兰氏阳性菌(约氏乳杆菌、鼠乳杆菌和海氏肠球菌)转移到小鼠的次级淋巴器官中。一旦转移到淋巴器官,微生物就会刺激17型和1型T辅助细胞反应的积累,从而增强免疫反应。
临床前和临床证据都表明,抗生素会降低化疗的疗效。例如,长期使用抗生素已被证明会降低环磷酰胺治疗荷瘤小鼠P815肥大细胞瘤的疗效,支持了肠道细菌易位的重要性。
一项对C57BL/6(B6)和129SvEv(129)小鼠化疗所致周围神经病变的临床前研究表明,肠道细菌在确定紫杉醇诱导的疼痛敏感性中起主导作用;在对紫杉醇诱导的疼痛敏感和抵抗的小鼠之间,观察到肠道微生物群组成的显著差异。
↓↓ 肠道菌群与胃肠道不良反应的发生率有关
一项对接受放化疗的宫颈癌患者进行的临床研究(n=35)得出结论,肠道微生物多样性与胃肠道毒性的发生率呈负相关。
同样,一项针对儿童急性淋巴细胞性白血病患者(n=51)的临床研究确定,化疗期间肠道微生物群的变化与胃肠道不良反应的发生率有关,如全身炎症和肠道粘膜炎。Toll样受体(TLRs)和肠道微生物之间的免疫调节相互作用可能调节结肠的炎症和愈合,防止甲氨蝶呤化疗的毒性。
↓↓ 肠道菌群从根本上与粘膜炎的发病机制相关
粘膜炎是一种常见的胃肠道毒性,会导致腹泻、疼痛、体重减轻和剂量限制。例如,伊立替康是一种已知会引起严重腹泻的化疗剂。这种毒性的一种机制可能是某些细菌β-葡萄糖醛酸酶的作用,这些酶已被证明通过将伊立替康的活性代谢物SN-38释放到肠腔中来诱导腹泻。
与这一假设一致,通过喹诺酮类抗生素环丙沙星抑制此类酶可抑制伊立替康治疗小鼠的腹泻,从而证明肠道微生物群的调节可以降低伊立替康的毒性。
↓↓ 肠道菌群影响癌症治疗相关的心理神经症状
一项系统评价评估了肠道微生物群与化疗之间关系的研究,得出的结论是,肠道微生物群可能会影响癌症治疗相关的心理神经症状,例如疲劳、焦虑、抑郁和睡眠障碍。
因此,相对健康的肠道微生物群可以改善癌症患者的健康,通过增强治疗效果和减少免疫疗法和化学疗法的副作用以及通过免疫调节等方式。
饮食影响肠道微生物种类的组成和多样性。膳食纤维的高摄入量有利于膳食纤维消化细菌的增加。作用机制是消化膳食纤维的细菌产生丁酸等短链脂肪酸,滋养肠道上皮细胞,从而加强肠道黏膜屏障,增强黏膜和全身免疫。
↓↓ 食品补充剂调节微生物群驱动的化学治疗毒性
由于肠道屏障和微生物群稳态的潜在损害,化疗通常与肠道菌群的改变有关。因此,预防和治疗与化疗相关的肠道菌群改变可能有助于预防与化疗相关的胃肠道毒性。
▸从鱿鱼墨汁中提取的多糖在小鼠给药环磷酰胺后可富集双歧杆菌,并减少拟杆菌,从而改善肠道微生物群功能障碍。
▸人参化合物可以增强化疗药物5-氟尿嘧啶对结直肠癌细胞系的作用,特别是当这些化合物被肠道微生物群菌群代谢时。
▸鞣花酸,一种常见于草莓、葡萄和黑莓等蔬菜和水果中的多酚,被肠道菌群代谢释放尿石素,这对人类结肠癌具有抗增殖作用。
↓↓ 益生元和益生菌在癌症治疗中发挥作用
益生元(促进有益肠道微生物生长的难消化的食物成分,例如香蕉、芦笋和朝鲜蓟)和益生菌(引入体内以发挥有益作用的微生物,例如酸奶、克非尔、酸菜、豆豉,和泡菜)与肠道菌群的组成密切相关,这些物质在癌症治疗过程中的作用很关键。
许多动物和人类研究表明,益生元、益生菌在预防化疗期间的粘膜炎方面具有强大的作用。
对于接受同步放化疗的鼻咽癌患者,益生菌与放射治疗相结合,可以通过改变肠道菌群,显着增强宿主免疫力,缓解放化疗相关的口腔黏膜炎。
VSL #3(包括Streptococcus thermophiles, Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus paracasei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. acidophilus, L. plantarum),在伊立替康治疗期间,减少大鼠腹泻和体重减轻。
L. casei, L. rhamnosus, B. bifidum 通过抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1b和白细胞介素-6 mRNA的表达减少化疗诱导的小鼠腹泻。
鼠李糖乳杆菌GG补充可减少人类大肠癌患者在5-氟尿嘧啶化疗期间的严重腹泻和腹部不适。
在接受化疗的儿童中使用养乐多的短双歧杆菌菌株可预防发烧并减少静脉注射抗生素的频率。
膳食补充益生元低聚果糖和菊粉可放大药物对小鼠的作用(5-氟尿嘧啶、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷),从而证明了益生元与化疗之间的协同作用。
编辑
大量临床前数据以及有限的临床证据表明,饮食因素可能在预防和/或治疗癌症以及癌症治疗相关的症状和毒性方面发挥作用,寻求特定饮食干预措施的数据仍在不断涌现。
人们对肠道菌群的性质和对癌症治疗的影响也越来越感兴趣。期待更大样本量的随机对照试验,进一步研究饮食干预措施。
最好的饮食是患者愿意并且能够坚持的饮食,因此在将这些策略引入临床时可能需要一定程度的个性化。
如果能开发出,通过调节肠道菌群来改善治疗效果的药物,其潜力是巨大的。
主要参考文献
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谷禾健康
神经免疫,菌群,心血管疾病
最新的《中国心血管病健康和疾病报告2019》数据显示,中国居民心血管病现患人数已达3.30亿,拐点尚未到来,且7-17岁儿童青少年高血压患病率呈现上升趋势。
心血管疾病(CVD)仍然是全世界发达国家死亡和残疾的主要原因。此外,广泛存在的心血管危险因素,如代谢综合征、糖尿病、肥胖和性类固醇激素代谢紊乱,有效预防策略已成功减少急性心血管事件和死亡的影响。
大脑和其他器官系统之间的双向通信对于大脑健康和生物体的整体健康至关重要。曾经被认为具有免疫特权的大脑现在被认为是一个高度免疫特化的器官,拥有自己的大脑驻留免疫细胞。这些细胞形成神经元回路和淋巴系统,这些系统调节免疫细胞的复杂流出,以及从脑脊髓空间与循环的其余部分交换的液体。
而共生微生物群是个体间异质性的重要来源,可以通过调节宿主免疫来影响人类健康。人们越来越认识到 CVD 的许多潜在原因,包括免疫和肠道菌群失调可能是 CVD 的致病因素,提出了对新的免疫调节治疗策略的需求。
本文总结了免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展,并探索菌群-神经免疫通讯是否为 CVD 的潜在治疗靶点。
本文缩略词:
CVD: 心血管疾病 (cardiovascular disease )
心血管疾病,又称为循环系统疾病,是一系列涉及循环系统的疾病,循环系统指人体内运送血液的器官和组织,主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管),可以细分为急性和慢性,一般指心脑血管疾病。
ANS: 自主神经系统 (autonomic nervous system)
自主神经系统是脊椎动物的末梢神经系统,由躯体神经分化、发展,形成机能上独立的神经系统,是外周传出神经系统的一部分,能调节内脏和血管平滑肌、心肌和腺体的活动,又称植物性神经系统、不随意神经系统,故名自主神经系统(参考自:百度百科)。
SFO: 穹窿下器神经元 (Neurons of the subfornical organ )
穹窿下器官,室周器官,位于第三脑室前背侧壁、海马连合腹侧穹窿柱分歧处、适平室间孑L平面。
OVLT: 下丘脑终板血管区(Organum vasculosum laminae terminalis)
终板就是第三脑室前缘的隔膜。下丘脑终板血管区,内生致热原作用于血脑屏障外的脑血管区,即下丘脑终板血管区,该区位于第三脑室壁的视上隐窝处。
PVN: 下丘脑室旁核 (paraventricular nucleus)
下丘脑室旁核 位于第三脑室下丘脑部的上端两侧,呈长楔形轮廓,是下丘脑前区最显著的核团之一,与神经内分泌活动和植物性功能等有关的复合体结构,参与体内电解质与体液平衡,心血管活动调节及其它多项生理功能的调控。
NTS: 孤束核 (nucleus tractus solitarius)
孤束核为延髓内重要内脏感觉性核团,为一般内脏感觉和味觉传导通路上的第一级中继站。随着神经解剖学和神经生理学研究方法的不断发展,人们对孤束核的认识日趋深入,近年来HRP和ARG技术有关孤束核的大量的研究证实了孤束核不但与低级中枢(脊髓、脑干)具有传入、传出神经联系,而且与高位中枢(前脑、小脑)也具有复杂的往返联系。
DMV:迷走神经运动背核 (dorsal nucleus of vagus nerve)
迷走神经背核是2014年经全国科学技术名词审定委员会审定发布的人体解剖学名词。位于延髓室底灰质内,迷走神经三角深面的神经核。属一般内脏运动核,支配颈部、胸部所有内脏器官和腹腔大部分内脏器官的平滑肌、心肌的活动和腺体的分泌。
神经和免疫系统通常通过特定的大脑区域、传入和传出周围神经以及神经激素通路进行交流(下图)。
大脑和周围器官之间的通讯途径
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
大脑通过不同的途径与周围器官和组织相连。特定的大脑区域,统称为脑室周围器官,与周围形成自然的大脑界面,内衬有渗漏的血脑屏障。神经网络从脑室器官延伸到周围神经系统,并建立重要的神经解剖学连接。
穹窿下器官 (SFO) 和终板血管器官 (OVLT) 的神经元密集表达 1 型血管紧张素 II 受体和渗透压感受器,并为下丘脑的室旁核 (PVN) 提供神经支配。反过来,PVN 与延髓腹外侧 (RVLM) 的交感神经元相连,RVLM 具有调节外周交感神经活动的重要功能。
PVN 的其他神经元连接到孤束核 (NTS) 和迷走神经背运动核 (DMV) 的复合体,它们负责通过迷走神经传递的外周胆碱能神经支配。
所有主要的外周器官通常都有交感神经支配(包括心脏、脉管系统、肾脏和颈动脉体)和副交感神经支配(包括心脏、颈动脉体、肝脏、胃和肠)。
交感神经支配是免疫器官(以浅蓝色显示)和内脏组织的神经控制的主要途径。大脑、心血管系统和免疫器官之间的进一步整合轴是由神经内分泌系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴形成的。
循环物质,如细菌源性肽、宿主源性细胞因子和组织代谢物,向特定的大脑区域发出信号,这些区域的特点是存在渗漏的血脑屏障。
脑室周围器官由穹窿下器官(SFO)、终板血管器(OVLT)和末梢区组成,是监测周围组织并在神经免疫过程中发挥关键功能的大脑区域。同时,脑室周围器官在心血管疾病中起着至关重要的作用。
穹窿下器官富含血管紧张素II受体1型,它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键介质。
OVLT的神经元同时表达血管紧张素II受体1型和渗透压感受器,它们对感知细胞外钠/盐负荷浓度至关重要。
它们共同传递有关血容量、血压和细胞外液渗透压的外围信息。
有趣的是,从穹窿下器和OVLT投射到下丘脑室旁核(PVN)的神经元也被描述过,脑室旁核也接受后脑的投射,这表明它具有整合功能。虽然它们位于脑室周围器官之外,但孤束核(NTS)和迷走神经背侧运动核(DMV;心血管功能最有效的调节器之一)接收来自末梢区的输入。
大脑通过在脑室旁核和脊髓中间外侧细胞柱之间建立直接投射,或通过延髓头端腹外侧间接连接,来控制周围交感神经反射反应。外周的稳态扰动由延髓头端腹外侧感觉到,并通过蓝斑的去甲肾上腺素能神经元以反射反应传递。
作为补充,神经元表达细胞因子受体,这有助于神经免疫串扰和脑与身体的相互作用。
当细胞因子在各种生理和病理生理环境中的外周组织中分泌时,神经元活动就会改变。虽然神经元细胞因子受体的生理功能仍在研究中,但细胞因子在脑发育、外周组织损伤和动物行为方面的作用已被证明。这些观察表明存在由细胞因子介导的脑-体双向轴。
接下来进一步的讨论这些信号是如何在心血管疾病中启动、传播和转移到大脑的。
投射到中枢神经系统之外的神经被称为外周神经系统,它双向连接大脑和外周器官和组织。
外周神经系统分为两个部分:
躯体神经系统和自主神经系统(ANS)
躯体神经系统与中枢神经系统交换感觉和运动信息,而ANS调节非自愿功能,并在神经免疫和心血管相互作用中起决定作用。
ANS由传入和传出神经元组成,将大脑与周围内脏器官和组织连接起来。历史上,ANS被定义为平行的交感和副交感臂,分别负责所谓的“逃跑或战斗”和“休息和消化”反应。
ANS作为大脑与外周沟通的关键途径的概念不断发展,有证据表明,ANS也发挥了神经免疫调停者的作用。生理和心血管反应的改变都受到ANS的深度影响,ANS的失衡是许多心血管疾病的典型特征。
我们对ANS如何调节心血管功能的理解有了实质性的进步,这得益于实验方法的发展,使直接分析神经系统活动成为可能。
实验性和临床性的显微神经学被用来测量指向心血管系统的节后交感神经传出的电活动。例如,骨骼肌血管的显微神经造影术成为评估人类区域交感神经活动的金标准方法。
应用于动物实验的类似程序有助于确定ANS调节心血管功能的解剖路线和分子机制。在过去5年中,已经制定了直接评估调节免疫系统的ANS臂的实验方案,从而能够定义神经免疫机制如何促进心血管疾病的发病和进展。
神经系统和免疫系统之间的进一步相互作用是通过神经内分泌系统进行的,主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴进行调节。下丘脑-垂体-肾上腺轴通常对心理压力敏感,是免疫反应和心血管功能的有效调节剂。
神经元顺行和逆行追踪技术已被用于通过周围神经系统的传入和传出臂绘制大脑和免疫器官之间的连接(下图)。
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
a |初级淋巴器官神经支配。胸腺主要由去甲肾上腺素能纤维支配。虽然不存在直接的胆碱能神经支配,但交感神经与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴之间的相互作用已被证实。相反,骨髓神经支配更为复杂,包括交感神经系统(SNS)、副交感神经系统(PNS)和与大脑建立双向通讯的感觉纤维。骨髓的造血和免疫功能受到这种神经网络的严格调节。
b |次级淋巴器官包括脾脏和淋巴结,由去甲肾上腺素能纤维密集支配,其起源于大脑,已通过神经调节研究确定。淋巴结也有一个明显的感觉神经网络,可以严密监测外周免疫状态。
c |三级淋巴器官是为了应对非淋巴器官的病理挑战而形成的,具有独特的组织特异性组织。控制第三淋巴器官神经支配的神经纤维仅在少数解剖部位被发现。
d |粘膜相关淋巴组织在粘膜组织(如支气管或肠道)中形成,以响应稳态的扰动,并由神经网络严格控制,包括SNS、PNS和肽能感觉纤维。
神经元追踪确定外周器官神经支配路线
神经元连接性的研究需要对轴突进行双向追踪,包括从神经元细胞体到轴突终末的顺行追踪,以及从终末到胞体的逆行追踪。神经解剖学追踪是一种通过追踪神经元在突触前或突触后水平的连接来识别神经元的常用方法。神经解剖学追踪技术在确定包括免疫器官在内的外周器官的神经支配途径方面变得特别有用。
原始追踪研究的基础是将氟金注射到免疫器官中,使研究人员能够逆行识别节前神经元,或注射生物素化葡聚糖胺以顺行识别神经元连接。几十年来,这些单独使用或联合使用的示踪剂使研究人员能够研究连接大脑和周围器官的神经回路。
随后的技术进步利用伪狂犬病病毒(一种高度传染性的神经营养性α疱疹病毒,Pseudorabies virus,PRV)的能力来定义中枢神经系统中的多突触回路。病毒的逆行扩散只发生在突触相连的神经元链中。在将伪狂犬病病毒注射到感兴趣的器官或组织后,更高阶的神经系统结构在稍后的时间点被标记。通过这种方式,可以定义神经元连接的精确路径,从外周器官开始,追溯到大脑。此外,伪狂犬病病毒在神经元细胞体中复制的过程具有自我放大的能力,这使得在受感染动物的大脑中识别二级、三级甚至四级神经元成为可能。
初级免疫器官包括胸腺和骨髓,它们参与淋巴细胞的产生和初始选择。胸腺在新生儿和青春期前发育阶段活跃,逐渐退化,只有残留的淋巴细胞生成持续到成年期。骨髓包含在骨腔中,从未成熟的造血祖细胞开始产生红细胞和免疫细胞。
胸腺神经支配和神经元调节
不同类型的细胞参与胸腺器官发生,这需要神经嵴细胞的协调相互作用。基于旧追踪技术的初步研究显示,交感神经纤维错综复杂,主要释放去甲肾上腺素,并在胸腺中形成血管周围神经网络。使用经典单突触逆行和顺行示踪剂的类似方法并没有识别胸腺的副交感神经支配。
后续的研究使用伪狂犬病病毒(PRV)的逆行跨神经元多突触追踪,来确定负责交感神经流出到胸腺的中枢神经系统区域。PRV感染的神经元分布在脊髓、延髓、脑桥、下丘脑室旁核、去甲肾上腺素能细胞A5组、延髓头端腹外侧核和中缝尾侧核。
值得注意的是,PRV感染的动物在DMV中没有PRV阳性细胞核,这与之前的观察结果一致,之前的观察排除了支配该区域胸腺的迷走神经纤维的存在。
虽然连接胸腺和大脑的硬连线路径的证明来自动物研究,追踪技术是可行的,但报告显示人类存在类似的胸腺神经支配模式,为这些发现提供了转化相关性。
神经样纤维和垂体激素通过人胸腺的免疫组织进行化学鉴定。胸腺糖皮质激素通过调节儿茶酚胺释放和肾上腺素受体表达,对胸腺细胞的存活和分化以及交感神经系统功能都很重要。相反,接受肾上腺切除术的动物胸腺去甲肾上腺素水平显著降低。
典型的感觉神经肽,如P物质和降钙素基因相关肽(CGRP),已在胸腺中被发现,但没有明确的报告表明,这些神经肽可以为大脑提供感觉通路,这意味着交感神经支配可能是调节胸腺免疫功能的唯一神经通路。
骨髓神经支配和神经元调节
骨髓神经支配沿着主动脉传导,并通过血管丛穿透骨髓。实质以神经纤维树枝状排列为特征,末端靠近造血细胞和淋巴细胞。大多数纤维支配骨髓血管系统,但其他一些神经末梢支配实质性和血窦元素以调节造血和细胞迁移。
酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素合成的限速酶,存在于大动脉周围的所有神经中,并延伸至骨髓实质。除了主要的去甲肾上腺素能神经支配外,还确定了神经肽Y的免疫反应性,从而表明骨髓的去甲肾上腺素能神经支配和肽能神经支配是混合的。
在很久以前发表的研究中也检测到对 P 物质和 CGRP 呈阳性的神经纤维,但感觉神经元的功能直到最近才被发现。CGRP感觉纤维与去甲肾上腺素能神经一起延伸到骨髓,在那里它们与酪氨酸羟化酶神经元合作,控制造血干细胞的动员。这些发现表明大脑通过硬连接的交感神经和感觉连接控制骨髓的免疫和稳态功能。
随后的研究还发现了支配骨骼和骨髓的副交感神经纤维。尽管在造血生态位附近检测到合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶的免疫反应性,但仅在骨中发现了明显的功能性副交感神经支配,其中胆碱乙酰转移酶调节骨重塑。
后来的研究表明,骨髓神经支配与昼夜节律密切相关。骨髓中去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜振荡,进而调节与控制白细胞和造血干细胞的保留和排出过程相关的基因表达。尽管这种构成过程在生理上是相关的,但神经介导的白细胞和造血干细胞转运的节律过程在疾病背景下可能特别重要。
未来的研究将有必要澄清清晨急性心血管事件的高发病率是否与神经调节白细胞和造血干细胞运输的影响有关。
次级淋巴器官包括淋巴结、脾脏和与粘膜相关的淋巴组织,通常由交感神经和感觉神经支配。
淋巴结神经支配和神经调节
淋巴结的结构包括血管系统和淋巴管,它们穿透髓质实质,在 T 细胞区域中被复杂的去甲肾上腺素能纤维网络缠绕。相比之下,富含B细胞的生发中心缺乏神经支配。
在稳定状态下,去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜节律的激活,进而通过β2-肾上腺素受体信号调节淋巴细胞的生理日常再循环。
通过使用各种技术,从整体免疫标记到逆行神经元追踪、单细胞基因组学和光遗传学,研究人员发现了支配淋巴结的独特感觉神经元阵列。将腺相关病毒注射到淋巴结后,四种类型的神经元被追溯到背根神经节。对这些不同的神经元群体进行的单细胞RNA测序确定了肽能伤害感受器的密集表达,形成了与大脑的双向通讯途径,并持续监测周围免疫环境。
脾神经支配和神经调节
脾脏是最大的次级淋巴器官,监测血液传播的物质和抗原。脾脏主要由去甲肾上腺素能脾神经支配,通常通过神经信号调节免疫功能。
脾神经从腹腔神经节分支,从脾门进入脾脏,沿着脾动脉外侧走行。去甲肾上腺素能神经分布穿过边缘区,伸入白髓,在白髓中,T细胞、B细胞和树突状细胞附近可以发现神经末梢。相反,红髓的神经支配似乎稀疏而分散。通过组织学和追踪的方法,在脾脏中没有发现直接的胆碱能神经支配。
白髓,位于脾脏内部,包含着一种特殊的白细胞,这些细胞聚集在血管周围,当血液流过脾脏的时候,白髓中的淋巴细胞辨认并吞噬掉任何侵入的细菌和病毒,以此方式过滤人体血液,防止机体被病菌感染。
红髓,动物体内最大的淋巴器官。位于左上腹胃的背面,胃与膈之间,呈内侧向内凹陷的扁椭圆形或条索状等。
一项使用完整全组织3D成像的研究提供了有关脾脏神经支配的额外信息。实质内交感神经支配的结构被揭示为圆锥状结构,这在其他免疫器官中是不存在的,这表明独特的神经调节功能发生在脾脏中。
在脾脏中发现了具有独特特征的神经胶质细胞,这又增加了复杂性。自主神经支配通常包含非髓鞘神经胶质细胞。虽然神经胶质细胞在由周围神经系统支配的内脏器官中的特定功能尚未得到充分研究,但它们在免疫器官中的存在可能在神经细胞和免疫细胞之间起着中介作用,这需要进一步研究。
使用逆行示踪剂和后来的跨神经元多突触PRV追踪的研究明确证明,脾脏神经支配完全是去甲肾上腺素能的,起源于腹腔神经节。
通过对脾脏注射PRV后较长时间点的分析,确定了脑干、桥脑和下丘脑的运动前脑核团。随后,光遗传学领域出现了一种追踪神经元回路的完全创新工具,它在功能上映射直接投射到腹腔神经节的DMV胆碱能神经元。
当DMV神经元被光激活时,会诱发脾神经放电,从而直接证明腹腔迷走神经和脾神经之间的解剖联系。
粘膜相关淋巴组织神经支配
身体内的粘膜,如呼吸道和胃肠道的粘膜,有分散的粘膜淋巴组织区域,这些区域共同构成了最广泛的淋巴组织,这些区域统称为粘膜相关淋巴组织,保护机体免受各种挑战。
虽然传统的次级淋巴器官是在胚胎发生过程中发育起来的,但淋巴滤泡,如支气管相关淋巴组织或肠道相关淋巴组织,在出生后会因炎症或感染而聚集。尽管如此,这些异位淋巴组织与传统淋巴组织在结构上有许多相似之处。
粘膜相关淋巴组织的一个典型特征是广泛的神经支配。早期研究描述了支气管相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织的交感神经和肽能神经支配,这些淋巴组织含有大量神经肽,如P物质、血管活性肠肽和生长抑素。通常情况下,神经纤维沿着小血管排列,然后在与淋巴细胞接触的粘膜组织的实质中分支,在含有T细胞的区域,神经占优势。
随后的研究通过专门检测和解码各种有害外周刺激的伤害感受器,确定了粘膜相关淋巴组织神经支配的感觉通路。
支配肠道相关淋巴组织的伤害感受器感知胃肠道的扰动,并建立具有保护功能的神经反射。虽然肠道相关淋巴组织的感觉神经支配在抵御微生物方面的作用越来越明显,但对心血管疾病中肠道神经系统的影响仍不清楚。
支气管相关淋巴组织的神经支配作用研究较少,但交感神经、胆碱能神经和感觉神经纤维已被确定。
三级淋巴样器官是指在成年期由淋巴样新生在随机、典型的非淋巴样和非粘膜部位形成的淋巴样组织,以应对慢性炎症。这些组织在自身免疫性疾病、微生物感染、慢性同种异体移植排斥反应、癌症甚至动脉粥样硬化中都被观察到。
在几种转基因小鼠模型中诱导第三淋巴器官,可以表征炎症细胞因子和淋巴趋化因子的模式,这些细胞因子和趋化因子是其发育和调节所必需的。
虽然已经描述了三级淋巴器官的形态、细胞和血管成分,与第二淋巴器官(如B细胞和T细胞室的独特组织、含有滤泡树突状细胞的B细胞滤泡和生发中心)有相当大的相似性,他们在疾病进展中的参与是有争议的,并且仍然是研究的主题。
例如,在微生物感染期间,三级淋巴样器官会在局部保留病原体,从而阻碍它们进入生物体的其他部位。相反,自身免疫性疾病的进展可能因同时存在三级淋巴器官而加剧。通过选择性地去神经支配肠道交感神经或胆碱能神经,迷走神经在三级淋巴器官形成中的重要作用已在实验性结肠炎中得到证实。目前还尚不清楚ANS是否有助于其他器官中第三淋巴器官的发育、组织和功能。
神经免疫相互作用是对挑战体内平衡的应激源做出快速反应的基本适应机制。这一概念首次出现时,脾脏神经支配在细菌内毒素血症(对身体最危险的疾病之一)期间被观察到具有保护功能。
去甲肾上腺素能纤维和淋巴细胞之间的直接神经免疫相互作用被描述,同时确定在脾脏中引起去甲肾上腺素能放电的神经回路,该回路在抑制脂多糖诱导的细胞因子负荷和对抗感染性休克方面有效。
神经免疫相互作用已被确定为心血管危险因素和心血管疾病病理生理学的潜在机制。
神经免疫相互作用促进心血管危险因素的发生及进展
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
大脑中的环室器官被心血管系统的挑战激活。通过一系列中枢和周围神经系统的解剖连接,大脑在免疫器官中建立神经反射来控制和调节免疫功能。心血管危险因素,如高血压、代谢紊乱和动脉粥样硬化,是常见的神经免疫机制改变的基础。心血管疾病,例如心肌缺血、压力过载心肌病、心力衰竭、肾脏疾病和神经血管功能障碍,其特征在于受影响的心血管组织中局部和免疫器官中的神经免疫改变。ARC,弓状核;DMV,迷走神经背运动核;MnPO,正中视前核;NTS,孤束核;OVLT, 终板的血管器官;PVN,下丘脑室旁核;SFO,穹窿下器官。
高血压
与高血压相关的炎症和免疫反应最早出现在20世纪70年代。然而,这些过程大多被认为是高血压导致靶器官损害的结果。
免疫系统在高血压中的机制作用的第一个证据,来自缺乏 T 细胞和 B 细胞且典型的高血压刺激不会增加血压的Rag1 -/-小鼠的研究。通过过继转移重建Rag1 -/-小鼠中的 B 细胞或 T 细胞池,这项研究表明,血管紧张素II或脱氧皮质酮醋酸盐(DOCA)仅在小鼠具有成熟 T 细胞时才会诱发高血压。
随后大量研究调查了特定的T细胞亚群是否对高血压的发展至关重要,发现血管紧张素II给药不会增加Cd8 -/-小鼠的血压,但会增加Cd4 -/-小鼠的血压。免疫系统在血压升高中所起作用的细胞和分子机制仍有待研究。
与血压稳态有关的基本生理变量,如血管张力和肾脏钠排泄,依赖于严格的神经控制。因此,神经调节系统、免疫器官和心血管功能之间建立的关系值得研究。
重要的研究揭示了大脑和免疫系统之间的联系可能对高血压至关重要。首先,在动物模型中,脑室内注射血管紧张素II可通过交感神经系统诱导外周细胞因子的释放。此外,选择性的脑室周围器官损伤阻碍了小鼠对血管紧张素II的典型血压升高反应。
有趣的是,脑室周围器官受损的小鼠无法激发T细胞并促进T细胞在血管系统中的浸润,这表明高血压患者的神经系统和免疫系统之间存在关系。
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
高血压患者免疫系统的直接神经控制随后被证实。利用小鼠脾神经的显微神经学检查,血管紧张素II和DOCA盐均能增加神经放电,促进脾脏中去甲肾上腺素的释放。选择性脾脏去神经可防止血压升高以应对任何一种高血压刺激,脾切除术也重现了这一效应。
逆行追踪法,加上在测量脾神经放电时进行的选择性去神经手术,阐明了腹腔迷走神经输出是由高血压刺激激活的节前神经元。
在分子水平上,脾脏中的去甲肾上腺素释放是促进胎盘生长因子激活所必需的,胎盘生长因子是一种血管内皮生长因子家族的血管生成生长因子,也具有对血压升高至关重要的免疫调节功能。
高血压患者的神经免疫另一个相互作用的水平被称为双向脑-骨髓轴,即骨髓中交感神经流出增加先于全身炎症。
有关高血压患者肠道失调的证据正在迅速积累,来自小肠的激活免疫细胞已被证明与血压升高和大脑靶器官损伤有关。目前还不清楚是否存在相反的途径,即神经信号控制与高血压发病和进展相关的肠道和免疫机制。
动脉粥样硬化
脂质在动脉壁的积聚是动脉粥样硬化的一个典型特征,并伴随着免疫细胞的进行性浸润,导致斑块的形成。这一过程以慢性低度炎症为特征,逐渐增加动脉粥样硬化斑块的大小并导致动脉阻塞。
尽管有很多工作研究了导致斑块形成和决定斑块稳定性的机制,但神经免疫通讯的潜在作用才刚刚开始研究。
动脉粥样硬化斑块没有神经支配,但在斑块形成和进展过程中调节免疫反应的神经线索已被确定。Netrin 1首先被确定为指导轴突生长锥的神经信号,在人和小鼠动脉粥样硬化动脉的巨噬细胞中也发现了Netrin 1,它通过趋化因子驱动的迁移过程抑制巨噬细胞的排出。
巨噬细胞中的Ntn1缺失阻碍了小鼠的动脉粥样硬化过程,促进巨噬细胞从斑块中流出。
另一种蛋白质通常存在于神经元中,与胆碱能途径有关,可调节高胆固醇血症Ldlr–/–小鼠的动脉粥样硬化过程。在骨髓来源的细胞中,编码α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7-nAChR)的Chrna7被切除会恶化小鼠动脉粥样硬化的进展。值得注意的是,人类动脉粥样硬化病变的特征是存在α7-nAChR+免疫细胞,表明该受体的通用相关性。
对受动脉粥样硬化影响的动脉周围三级淋巴器官的鉴定表明,神经机制可能与这些淋巴聚集相互作用,以控制和/或调节动脉粥样硬化疾病的进展。
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
代谢紊乱和肥胖
代谢综合征通常指可能单独或合并发生的一系列疾病,总体上增加了CVD的风险。除了血压升高,通常还包括高血糖和肥胖。
已知ANS失衡和免疫系统激活是代谢综合征的特征。在小鼠中发现了自身免疫性糖尿病的神经免疫机制。由CD8+T细胞介导的对胰腺β细胞的攻击诱导,糖尿病的发病取决于完整的胰腺神经支配的存在。
事实上,6-羟基多巴胺的化学消融或去甲肾上腺素能胰腺纤维的手术去神经支配阻碍了这些小鼠糖尿病的发病。在分子水平上,这种效应是由α1-肾上腺素能受体信号诱导的,因为使用哌唑嗪而不是普萘洛尔可以重现胰腺去神经支配的保护作用。
神经信号还可以控制与高脂饮食诱发的肥胖相关的糖尿病。患有肥胖症的小鼠和人类的脂肪组织被免疫细胞密集浸润,这些细胞导致脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。
值得注意的是,脂肪组织中存在神经免疫指导线索netrin 1,这表明netrin 1可能调节巨噬细胞向脂肪组织的动员。此外,选择性缺失小鼠造血细胞中的Ntn1可有效促进巨噬细胞从脂肪组织中排出,减少炎症,并改善胰岛素敏感性。
这些发现确定了靶组织中的神经免疫相互作用,但免疫器官的神经控制也参与了疾病相关炎症状态的系统调节。例如,由脾交感神经驱动的神经通路已被确定为糖尿病的关键。通过手术或使用6-羟基多巴胺实现的选择性脾脏去神经支配,阻碍了糖尿病小鼠的过度脾脏骨髓生成。
一种连接大脑和脂肪组织的新型神经免疫途径已经被描述。在小鼠的脂肪间充质细胞附近发现了交感神经,交感神经控制着一个特定免疫细胞亚群的活动:2型固有淋巴细胞。
反过来,2型固有淋巴细胞通过释放神经营养因子来调节脂肪组织的稳态和肥胖。重要的是,通过在小鼠身上使用逆行追踪技术,结合外科手术和化学遗传学操作,定义了一个新的神经回路,通过交感主动脉-肾回路将脂肪组织中的2型固有淋巴细胞连接到高阶脑区,如室旁核。未来的研究应该调查这种新发现的神经免疫回路是否与肥胖和胰岛素抵抗的心血管并发症有关。
生活方式相关的危险因素
众所周知,生活方式相关的风险因素对CVD的发病率有着深远的影响,同时也对免疫系统构成挑战。此外,心理或身体上的应激状态与ANS的紊乱有关。对生活方式相关风险因素对心血管系统有害影响的潜在相关神经免疫相互作用的研究可以揭示创新的治疗机会。
正如在人类身上经常观察到的那样,慢性应激状态会增加小鼠的血压。值得注意的是,Rag1–/–小鼠对应激诱导的高血压具有抵抗力,并能减轻靶器官损伤。
除了血压升高,慢性应激还会增加动脉粥样硬化和心肌梗死的易感性。经过反复和各种应激性挑战的小鼠显示出造血干细胞增殖增加,导致产生高水平的促进疾病的炎性白细胞。这种效应是由骨髓交感神经纤维释放的去甲肾上腺素增加介导的,而去甲肾上腺素又反过来调节造血干细胞增殖、中性粒细胞和炎性单核细胞的排出。
睡眠障碍对心血管健康构成了重大挑战。小鼠正常睡眠节律的改变会增加动脉粥样硬化,与过度造血和促炎性单核细胞积聚有关。
在分子水平上,研究发现,睡眠碎片化可下调小鼠130的下视黄醇水平。下视黄醇是一种下丘脑神经激素,在控制睡眠、觉醒和觉醒方面具有重要功能。鉴于下视黄醇通过减少巨噬细胞集落刺激因子1的产生来限制骨髓生成,睡眠不良引起的下视黄醇水平降低与白细胞增多有关。
流行病学数据显示,健康的生活方式,如定期的体育活动,可以降低患CVD的风险。尽管许多观察分析都支持这种关联,但很少有机制研究调查这种有益关系的根本原因。有趣的是,习惯性自愿性跑步会降低小鼠的造血活动。在动脉粥样硬化小鼠中,运动抑制了慢性白细胞增多,但不影响紧急造血。通过降低脂肪-瘦素水平,这种效应促进造血生态位静止,改善心血管炎症和预后。
心肌缺血、心肌病和心力衰竭
ANS通过控制血管张力和各种心肌细胞特性,如收缩力、传导和频率,调节心脏功能。交感神经流出增加是慢性心力衰竭不良后果的最强预测因子之一。此外,非心肌细胞,尤其是常驻和非常驻免疫细胞,在应对各种挑战的心脏重塑中起着至关重要的作用。神经、免疫和心脏机制之间的相互作用值得研究。
急性缺血性心脏损伤通过增加骨髓中的交感神经信号与脾髓样细胞的生成增加有关。从脾脏部署的一部分单核细胞积聚在缺血心肌中,并参与心脏重塑。心-脾轴也被发现参与慢性心肌缺血的长期免疫反应,这总体上有助于不良的心脏重塑。脾脏的神经控制是否与这些表型有关仍有待阐明。
慢性高血压和肾功能衰竭会对心肌造成压力或容量过载,如果没有得到充分补偿,最终会导致心力衰竭。
在舒张功能不全的小鼠中,由于单核细胞募集和骨髓和脾脏造血增加,心脏巨噬细胞的数量增加。当巨噬细胞进入心肌时,会产生促纤维化细胞因子IL-10,进而促进胶原沉积和心肌僵硬,进一步加重舒张功能损害。
然而,其他巨噬细胞群体可以通过依赖于多器官相互作用的机制,促进慢性压力超负荷的适应性重塑。受到横向主动脉收缩以诱导心脏压力超负荷的小鼠增加了肾交感神经流出,由此去甲肾上腺素刺激粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的分泌,并对心脏巨噬细胞产生旁分泌作用。这项研究表明,心肌对慢性压力超负荷的适应取决于肾脏和心脏的神经和免疫反应之间的整合。
随后的研究阐明,心肌在稳定状态下含有大量不同的免疫细胞,对挑战的反应取决于常驻和招募的免疫细胞群体之间的整合。
鉴于ANS通过从颈上神经节、星状神经节和胸上神经节分支的纤维直接支配心肌,可以想象,参与心脏重塑的免疫反应的神经调节可能发生在心脏局部。
值得注意的是,尽管颈上神经节的去神经支配对心肌缺血引起的急性心脏重构没有影响,但从长远来看,这一过程减少了炎症浸润,减轻了心力衰竭。
肾脏疾病
肾钠处理、肾素分泌和肾血管张力受ANS的严格调节。肾传入和传出神经支配构成了最广为人知和研究最广泛的心血管反射系统之一。此外,炎症和免疫浸润通常伴随肾脏疾病。
急性肾损伤或慢性肾脏疾病均可导致肾功能衰竭,总的来说会增加心血管疾病的风险。促炎症环境和ANS平衡改变是肾病的特征,但神经系统和免疫系统之间的相互作用才刚刚开始澄清。
已经证实神经免疫调节在急性缺血再灌注反应中对肾损伤的重要作用。当用能引起胆碱能炎症反射的胆碱能激动剂进行预处理时,患有双侧肾缺血-再灌注或细菌内毒素血症的啮齿类动物对肾损伤的敏感性较低,这意味着神经反射调节由不同原因引起的肾损伤引起的炎症过程。
鉴于在类似的肾缺血再灌注损伤小鼠模型中,通过超声激活胆碱能炎症反射通过抑制炎症减轻了结构和功能损伤,该发现具有转化相关性。
2021发表的一项研究确定在小鼠急性肾损伤期间连接肾脏、大脑和脾脏的神经通路。通过光遗传学,迷走神经的传出或传入纤维被选择性地刺激,表明两者都对肾脏损伤有保护作用。通过激活传入的顺行感觉纤维,可以描绘出从肾脏追溯到延髓头端腹外侧的神经回路,以补充迷走神经-脾反射。
肾脏也是高血压损害的主要目标,这是心血管疾病不良后果的一个强有力的独立风险因素。浸润肾脏的活化免疫细胞和ANS失衡是高血压性慢性肾病的特征。
在动物模型中,肾脏去神经支配可有效对抗过度的肾交感神经流出和血压升高,并抑制T细胞聚集和由此引起的炎症反应、肾纤维化和蛋白尿。
在分析传入和传出肾神经支配的差异贡献时,在DOCA盐大鼠中,传入特异性肾去神经支配降低动脉血压和交感神经活动的程度与总(传入+传出)肾去神经支配的程度相同,但对血管紧张素II诱导的高血压没有影响。
有趣的是,在随后的一项研究中,同样的研究人员对已建立高血压和肾炎症的DOCA盐大鼠进行了传入特异性或全肾去神经支配。在这些动物中,虽然传入特异性和全肾去神经支配在降低血压方面仍然轻微有效,但两种治疗均未显着改变已确立的肾脏炎症。
总之,这些研究表明,肾神经(传入神经和传出神经)和炎症在高血压和肾脏炎症的发病机制中存在密切联系,但是,在确定高血压后,去肾神经支配不是抑制炎症过程的有效治疗,是通过其他机制维持的。
内脏器官炎症由ANS调节的观察可以追溯到之前研究肾传入和传出神经支配的作用。
一项初步研究表明,肾脏去神经支配可有效预防大鼠实验性肾小球肾炎,从而减少蛋白尿、系膜血管溶解、肾小球胶原沉积和转化生长因子-β的表达。这些数据表明,来自肾脏神经输入的信号分子可能在各种疾病环境下引发肾脏炎症和纤维化,进一步导致终末器官肾损伤。
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
神经血管功能障碍和痴呆
大脑由于没有能量储备,一直依赖于通过循环提供的营养,必须根据动态区域激活来适应其需求。因此,大脑对循环系统的改变特别敏感。
多种细胞类型构成脑实质和血管周围组织,包括免疫细胞。正如在其他器官和组织中观察到的那样,大脑中含有常驻免疫细胞(主要是小胶质细胞和血管周围巨噬细胞),当挑战干扰血脑屏障通透性时,这些细胞可以与招募的免疫细胞相互作用。
心血管风险因素会影响血脑屏障的完整性,改变脑血管内稳态,增加患痴呆症的风险。在小鼠和人类中,高血压会导致进行性脑血管损伤,并伴有典型的认知障碍症状。
免疫系统在高血压发病中的作用已得到明确证明,但免疫细胞如何参与高血压诱导的脑损伤才刚刚开始研究。
血管紧张素II诱导的高血压小鼠脑血管周围巨噬细胞的耗竭抵消了血管氧化应激和神经血管损伤,表明免疫的关键作用。
相反,在小鼠中,募集的免疫细胞会导致由血管危险因素(例如过度盐摄入)引起的脑损伤。脑血流、内皮功能和认知能力的损害取决于T淋巴细胞产生的IL-17,而IL-17是通过摄入肠道中的盐激活的。随后的一项研究还阐明了辅助性T淋巴细胞17对大脑有害影响的机制,表明肠道免疫轴对神经的调节非常关键。
外周神经系统的解剖结构和组织结构对轴突亚群的选择性和精确治疗提出了挑战,轴突亚群在特定器官中发挥独特的调节功能。因此,研究人员试图开发出越来越复杂的电极,以刺激更靠近目标组织的较小神经。这种方法有助于获得有关生理学和疾病中免疫神经调节的病理生理学基础的信息。
值得注意的是,靶向脾神经并直接测量其活性的技术的发展,使我们能够确定该免疫器官是神经系统和心血管系统之间串扰的中枢介质。相反,选择性去神经提供了有关该通路在CVD发病和进展中的相关性的机制信息。
研究表明,ANS调节免疫功能的功能障碍是心血管风险和CVD进展的重要组成部分。免疫器官自主神经外流的靶向调节是将这些发现转化为患者治疗的一种可能性。
值得注意的是,神经免疫通讯的机制研究被认为与一系列临床条件有关,如克罗恩病、类风湿性关节炎和原发性干燥综合征,所有这些都涉及免疫和炎症过程的失调。在临床前模型以及随后的炎症和自身免疫性疾病的人类临床试验中进行了探索,以非侵入性方式针对神经免疫机制的可能性也可能成为CVD的一种可能性。
对心血管疾病中调节免疫反应的神经通路的分子和电生理成分的临床前和临床研究为创新疗法提供了理论基础。能够对涉及心血管疾病的神经免疫反射进行精细调节的工具将有助于设计针对组织靶向免疫调节作用的策略,而不会增加感染风险或导致其他不良反应的普遍免疫抑制。根据特定疾病的特定背景和炎症环境,可以通过设计对腹腔迷走神经传出神经的生物电子刺激的选择性模式来微调脾脏的迷走交感神经激活。迄今为止,只有临床前工具已被开发并证明可有效调节免疫细胞从脾脏排出的过程。相反,通过手术切除腹腔神经节或热消融脾动脉周围的交感神经纤维,可以减弱脾交感神经流出的过度激活。
到目前为止,迷走神经刺激的研究主要集中在使用颈部植入装置,这些装置会触发传出和传入神经通路的混合,并产生潜在的不良影响。因此,尽管在自身免疫性疾病的临床试验中取得了有希望的结果,但迷走神经刺激方案具有引起脱靶刺激的局限性。
为了克服这一缺点,已经实施了改进的实验性迷走神经刺激方案,以选择性地刺激腹腔传出迷走神经并诱发脾神经流出。有趣的是,一系列研究提供了交感神经介导的脾神经控制的证据。特别是,通过腹腔神经节与脾神经相连的内脏神经已被证明可调节脾介导的炎症反应。具体作用是整合的还是单独作用的,取决于具体的病理生理学背景。
对腹腔迷走神经刺激后的脾脏免疫细胞的分析显示,特定的生物电子调节模式促进选择性T细胞亚型的排出,这表明可能会发展出靶向免疫调节。
使用活体和离体制剂对小鼠、大鼠、猪和人脾神经进行神经解剖学和功能比较,表明将临床前发现转化为临床相关工具的可行性。然而,尽管这种方法需要在实验模型中进行进一步研究,以揭示CVD中神经免疫通讯的病理生理学基础,但临床应用可能会受到该过程侵入性的限制。
肠道微生物群决定下丘脑-垂体系统的激活水平。特别是,肠道微生物群是心血管疾病发病机制中神经免疫介质的重要来源。
心肌缺血、心肌病和心力衰竭
与 CVD 相关的压力通过激活 ANS 的交感神经分裂来影响整个生物体,包括胃肠道。在 ANS 的影响下,肠道内微生物群的血液供应减少,从而降低了消化腺的活动,胃肠道的肠道蠕动减慢。上述机制决定了由于 CVD 相关应激导致的肠上皮细胞的进一步紊乱。
CVD相关应激期间肠道上皮损伤的机制
Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021
肠壁由肾上腺素能交感神经纤维支配,在刺激期间增加水和钠的吸收,伴随着肠道通透性的增加。同时,在大肠迷走神经的影响下,肠上皮杯状细胞产生的粘液减少。
值得注意的是,一方面,粘液为肠道上皮细胞提供保护,使其免受共生体及其代谢产物的影响,另一方面,粘液阻止免疫细胞的过早激活。因此,粘液层的减少和肠壁通透性的增加可导致肠道细菌的紊乱和肠上皮细胞的空间分离。
在Wistar大鼠中显示,出生后早期有限的筑巢压力会导致高皮质类固醇激素血症,增加肠道通透性,减少粪便微生物多样性,导致肠道微生物群组成失衡。肠道血供减少不仅是由于ANS交感分裂的影响,也是由于CVD的致病影响。
几项研究表明,肠道供血衰竭伴随着多种类型的CVD:心肌梗死、严重动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、糖尿病和肥胖。因此,CVD期间肠道内的血供衰竭是由多种机制同时决定的。
肠血供减少伴有组织缺氧,而肠粘膜对缺氧最为敏感。
肠粘膜是一种支持粘液层以及微生物群与上皮下组织空间分离的解剖结构。在缺氧期间,有氧和无氧分解代谢循环中的葡萄糖转化会在中间阶段损害能量的生物合成。这导致活性氧(ROS)的释放。
由于活化免疫细胞的积累和 ROS 的产生,再灌注会增加缺血性损伤的破坏性影响。活性氧对蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸具有高反应性,导致肠上皮完整性受损。至于肠道菌群与缺血性肠道损伤之间的关系,在大鼠模型中显示,肠道缺血-再灌注损伤导致肠道菌群发生显著变化,大肠杆菌和口腔普氏杆菌数量增加,随后在愈合阶段乳酸杆菌数量增加。
同时,在急性心肌梗死大鼠模型中证明,肠道微生物群的改变会导致肠道炎症和细胞凋亡的发展,也就是说,肠道缺血不仅会导致肠道微生物群失衡,反之亦然,肠道微生物群的变化会导致肠道损伤。
除粘液层外,肠上皮层在提供肠屏障功能方面也起着重要作用。肠上皮层由与紧密连接蛋白连接的上皮细胞组成,特别是紧密连接蛋白、封闭蛋白、钙粘蛋白和粘附分子。
紧密连接蛋白作为肠-脑轴结构中肠屏障的重要元素。研究表明,脑肠肽ghrelin可以减轻动物模型脑出血后激活紧密连接蛋白 zonula occludens-1 和 claudin-5 的肠道屏障功能障碍。
一些研究通过改变紧密连接蛋白证明了肠道微生物组变化与肠道屏障损伤的关系。例如,植物乳杆菌增强上皮屏障刺激基因的表达,这些基因参与紧密连接zonula occludens-1、zonula occludens-2 和 occludin 的信号通路。
在小鼠模型的另一项研究中也证明了相同的效果,其中用乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的混合物治疗增加了紧密连接 zonula occludens-1 和紧密蛋白的表达。紧密连接完整性的改变可导致与代谢宿主状态受损相关的细菌或细菌代谢物的流入增加,表现为心脏代谢疾病。
肠上皮和粘液屏障位于肠道环境、肠道细菌和免疫系统之间。
众所周知,肠上皮层包括不同类型的细胞:
肠细胞
杯状细胞
肠内分泌细胞
潘氏细胞
簇状细胞
M细胞
以及多种专业免疫细胞,如
淋巴细胞
树突状细胞
巨噬细胞
均位于肠粘膜表面附近
上皮内淋巴细胞是第一个对致病因素做出反应的免疫细胞,它侵入上皮并传播树突以检测肠腔抗原。
其他细胞位于有组织的淋巴结构中,如派尔斑和隐斑,或分散在固有层内。
与巨噬细胞和树突状细胞等专业免疫细胞类似,肠上皮细胞表达先天免疫受体,如模式识别受体,包括 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸结合蛋白,含有寡聚化结构域 (NOD)。
潘氏细胞合成抗菌分子受 TLR4/MyD88 和 NOD2 信号传递的调节,这些信号传递受肠道微生物的控制。
TLR 通过激活促炎信号通路以响应微生物抗原,在先天免疫系统中发挥着重要作用。
肠道免疫细胞通过细胞因子或直接的细胞连接支持肠道黏膜的屏障功能。因此,由 Th17 细胞或 3 型先天性淋巴细胞 (ILC3) 产生的 IL-17 和 IL-22 会增加肠上皮细胞分泌的 AMP 和 Reg3 家族蛋白 。
此外,上皮内淋巴细胞产生的 IL-6 可增强肠上皮细胞增殖并促进损伤后黏膜的修复。然而,其他促炎细胞因子,如 TNF-α 和 IFN-γ,通过抑制 β-连环蛋白/T 细胞因子 (TCF) 信号传递来抑制上皮细胞增殖 。
肠上皮细胞还通过分泌细胞因子和趋化因子来调节宿主免疫反应。
在用革兰氏阴性细菌大肠杆菌和变形杆菌的鞭毛蛋白刺激肠内皮期间,TLR5 / MyD88 信号促进 IL-8 的产生,IL-8 将中性粒细胞募集到固有层中。
前面CVD中提到的胆囊收缩素、胰高血糖素样肽 (GLP) 和血清素由肠道内分泌细胞分泌,影响肠道免疫系统的活动。
胆囊收缩素通过 CD4+ 细胞和 B 细胞调节细胞因子的分化和产生。值得注意的是,交感神经系统调节的消化腺活性的降低间接影响免疫细胞的活性。
有趣的是,微生物群对上皮肠屏障的影响不仅取决于免疫成分,还取决于其他影响。特别是,由肠道微生物群合成的短链脂肪酸被用作上皮细胞的能量来源,并间接增强上皮屏障。微生物代谢产物吲哚通过激活孕烷-X 受体具有防御屏障作用,并增加胰高血糖素样肽-1 的分泌。
无法保存肠上皮的复杂解剖和功能特征会降低上皮屏障的抗菌、免疫调节和再生能力。粘膜的破坏导致共生细菌及其代谢物从肠腔转移到上皮下组织,导致促炎细胞因子的分泌。反过来,这会导致器官功能障碍,并伴有肠粘膜炎症。
现在越来越多的证据表明,肠道细菌的代谢物在炎症过程中通过被破坏的肠道屏障进入循环。
微生物组介导疾病的三个因素:
首先,肠道细菌的代谢物是慢性免疫反应的永久激活剂,会在肠道以及整个生物体中引起持续性炎症。
其次,先天免疫系统成熟期肠道微生态失调导致免疫耐受性受损,随后表现为自身免疫和自身炎症性疾病。
第三,微生物组可以影响控制肠道远处组织特异性免疫的免疫因素。
考虑到肠道微生物群在神经免疫网络形成中的作用。脑源性神经营养因子 (BDNF) 是一种应激蛋白,是神经营养因子家族的成员,可增加大脑中神经元对功能障碍的抵抗力,并提供神经系统的可塑性。
BDNF 控制了广泛的过程,包括微生物群-肠-脑轴参与心脏代谢疾病的发病机制。研究表明,BDNF 信号可能介导间歇性禁食对血糖调节和心血管功能的影响 。此外,研究表明,用高剂量益生菌治疗可以调节斑马鱼的行为,导致一些大脑相关基因的表达发生显着变化,例如 BDNF。因此,BDNF 可能代表了微生物-肠-脑轴的分子机制。
神经免疫轴:微生物群-肠-脑-CVD
肠道粘液膜的缺氧损伤、微生物群转移到上皮下组织、肠上皮屏障功能的破坏、肠道细菌代谢产物和炎症细胞因子的合成使肠道成为最大的内毒素源。炎症介质通过全身血液和淋巴循环到达神经系统中心。
血脑屏障
血脑屏障 (BBB) 在妊娠期间形成,充当大脑和血液循环系统之间的选择性过滤器。肠道微生物群和微生物代谢物在血脑屏障形成中的重要性已在不可知菌小鼠身上得到证实。在没有肠道微生物的情况下,与正常动物的血脑屏障相比,小鼠的血脑屏障变得具有渗透性。
研究发现,大脑的淋巴系统流入脑脊液,进入蛛网膜下腔,并进一步进入颈深淋巴结。脂质的溶解度、蛋白质的三级结构、浓度、分子质量和化合物的电荷决定了介质从外周血供应和淋巴系统到大脑的通道。
外周血中的细胞因子主要是亲水性的,可以调节神经系统的免疫功能。研究还表明,静脉注射吲哚(类似于色氨酸的细菌代谢产物)可以克服BBB。
LPS(脂多糖)的神经炎症效应通过外周组织中的TLR激活发挥作用,通过血脑屏障阳性的促炎细胞因子在神经系统中引起继发效应。
血脑屏障和淋巴血管系统被认为是信号进入大脑的入口。例如,循环免疫细胞和炎症介质(包括宿主和细菌的激素和神经递质)以及迷走神经刺激代表了有助于直接或间接微生物信号从肠道传输到大脑的机制 。
炎性细胞因子也是激活中枢神经系统的一个重要因素,作为对各种刺激的反应,包括在肠道病理过程中激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的促炎性细胞因子。
肠易激综合征患者的皮质醇和促炎细胞因子白细胞介素IL-6和IL-8显著升高。IL-1α细胞因子在中枢神经系统水平上刺激机体的整个葡萄糖代谢;IL-6、IL-1、TNF-α和IFN细胞因子相互独立地刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)。
除了炎性细胞因子外,炎症期间环氧合酶系统合成的前列腺素也参与HPA轴的激活。多项研究发现炎性细胞因子(TNF-α、IL-1和IL-6)在HPA轴激活中的作用。任何炎性细胞因子的注射都会刺激HPA轴,并导致循环皮质酮水平升高。值得注意的是,在LPS穿透后,任何细胞因子的阻断都不会阻断HPA轴的激活,也就是说,如果肠上皮屏障功能停止,LPS进入血液,那么细胞因子激活HPA轴的复制效应就会实现。那么接下来就是神经免疫性疾病和靶器官损伤了。
因此,所有炎症介质都会促进HPA轴的激活,而阻断任何一种细胞因子都不能减少HPA轴的刺激,因为它们之间存在重复效应。
因此,下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活是大脑介导的对疾病的基本反应之一。HPA 轴被认为是神经内分泌系统的基础,它在心理和生理压力(包括感染)的影响下调节机体的稳态,促进对压力的充分反应。
所考虑的机制在慢性应激中非常重要。由于情绪唤醒的阈值不足以在CVD期间形成压力,因此神经系统中形成全值压力反应,随后通过肠内炎症介质持续激活HPA,激活ANS的交感分裂。
值得注意的是,机体的整个复杂病理变化是通过急性应激途径发展起来的,而情绪成分(情绪刺激)与慢性应激阈值相对应或完全缺失。这个问题需要进一步研究。因此,综述的机制对神经系统中心(包括ANS中心)有激活作用,ANS中心反过来又支配内脏器官,包括微生物群居住的肠道。
结合有关肠道微生物群的机制及其与神经系统通过肠-脑轴发育紊乱的关系,可以初步得出结论,在CVD期间,来自肠道的介质通过血流和淋巴进入大脑,并激活下丘脑核团。然后,只要下丘脑是ANS的节段上整体中心,ANS的交感神经分裂就会被激活。
因此,来自肠道的介质到达ANS的节段上中心,并激活交感和副交感分裂的工作,从而关闭肠道微生物群参与CVD发病机制的病理循环。许多发表的研究报告表明,微生物群介导的炎症介质的增加会加重CVD的病程和预后。
研究还发现,恢复CVD患者的肠道菌群可以改善疾病的预后。使用增加阿克曼菌属、双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌和普氏杆菌的细菌数量的复合治疗制剂可改善CVD的病程。
众所周知,双歧杆菌和乳酸杆菌属的细菌对肠壁具有局部抗炎作用。肠上皮屏障功能的恢复是因为肠壁炎症的减少,这意味着炎症介质在体循环中的水平降低,因此它们对神经系统的激活作用降低。
尤其是,高血压与肠道微生物群紊乱和肠脑轴失调有关。在高血压大鼠模型中证明,长期开菲尔治疗可降低IL-6和TNF-α蛋白密度,并消除在下丘脑室旁核和延髓头端腹外侧区观察到的小胶质细胞激活,保护心脏调节核免受肠道介导炎症的影响,从而提供开菲尔的降压作用。在小鼠缺血性中风或脑缺血模型中进行的一些研究表明,缺血性中风脑损伤通过增加促炎反应和细胞因子、趋化因子和免疫细胞浸润大脑结构,促进肠道失调的发展,这与不良预后有关。
CVD患者肠道菌群与神经系统的相互作用
Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021
肠道微生物群参与了 CVD 的发病机制并决定了 HPA 轴的炎症激活。
一些研究调查了微生物组靶向制剂可改善 CVD 病程,减少动脉粥样硬化的进展和主要 CVD 并发症的风险 。
在这里,我们可以假设基于微生物组治疗的有益心脏保护机制是由于其对微生物组-肠道-脑轴的影响。
通过阻断左前冠状动脉诱发心肌梗死的大鼠中显示,与安慰剂组相比,使用基于瑞士乳杆菌和长双歧杆菌组合的益生菌可降低与心肌梗死相关的不同脑区的凋亡倾向。
另一项针对小鼠的研究表明,在实验性中风后,抗生素调节肠道微生物群可降低缺血脑内的LPS水平和神经炎症。一项针对冠心病患者的研究发现,益生菌鼠李糖乳杆菌与益生元菊糖复合物对抑郁、焦虑和炎症生物标志物具有有益作用。
建议所有成年人每周至少进行150-300分钟的中等强度或75-150分钟的高强度有氧运动,或两者的同等组合。当然要视身体状况而定,如果自身基础不太好,在能力和条件允许的情况下尽可能保持一些低强度活动。
减少久坐时间,适当进行轻度体力活动是有益的。
饮食对人类健康的多个方面都有重大影响,不健康的饮食模式(例如高脂肪的西式饮食)与动脉粥样硬化、代谢综合征和肥胖症等一系列慢性疾病的风险增加有关。免疫系统正在成为这种关系的关键中介,通过食物诱导调节与慢性炎症相关的促炎/抗炎因子以及增加/减少各种病理结果的风险。
支持这一观点的大型流行病学研究表明,以高摄入饱和脂肪和低纤维为特征的饮食模式与促炎生物标志物水平升高有关,例如 C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 IL- 6。相反,摄入大量水果和蔬菜和/或经常食用鱼类的饮食模式与较高的脂联素血清浓度相关,脂联素具有抗炎特性。
这些观察性研究得到了干预试验的进一步支持,干预试验表明饮食可能会影响血清炎症生物标志物谱。例如,高胆固醇食物的饮食干预增加了对胰岛素敏感的参与者的 CRP 和血清淀粉样蛋白 A 浓度。
Yu E, et al.,J Am Coll Cardiol. 2018
健康的饮食可以降低心血管疾病和其他慢性疾病的风险。从更多荤食(以动物为基础的)饮食模式转变为素食(以植物为基础的)饮食模式,可能会减少心血管疾病。
建议饮食中多吃水果、蔬菜、坚果等;少量食用低脂乳制品和海鲜;而且尽可能少摄入加工肉类、含糖饮料、精制谷物、盐等。
戒烟可迅速降低心血管疾病风险,是预防动脉粥样硬化性心血管疾病最具成本效益的策略。
建议限制饮酒或戒酒,每周最多饮酒100g。
通过改变生活方式来达到和保持健康体重,对这些指标可产生有利影响(如血压、血脂、血糖等),并降低CVD风险。
当饮食和体力活动改变以及其他常规的非侵入性干预措施效果不佳时,应考虑对高危人群行减重手术;也可以考虑使用具有心血管保护作用的抗肥胖药物。
新指南提出心理压力与动脉粥样硬化性心血管疾病风险相关,需要加强对心理障碍患者的关注和支持,对其进行生活方式和药物干预,方式包括呼吸练习、冥想、写日记、适当锻炼、与大自然接触、与他人建立联系等,尽可能改善压力症状和生活质量,可改善心血管疾病。
通过对血压,血糖,血脂等指标的日常监测来了解健康状况,也可以通过肠道菌群健康检测等方式来了解慢病风险,阻断这类慢病的进程,预防控制代谢紊乱,从根本上预防心血管疾病的发生。
本文主要基于研究阐述免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展。
在CVD的初始阶段,肠道微生物群在其发病机制中的作用是次要的,这意味着细菌的定性和定量变化不像在随后的阶段那么重要。
然而,后来,当肠道微生物群决定了下丘脑-垂体-肾上腺轴的炎症激活水平时,肠道微生物群的变化对CVD的发展具有重要意义。
在CVD进展过程中,肠道细菌与肠壁的病理过程密切相关,成为CVD发病机制中的关键因素之一。在这方面,试图确定与CVD进展过程最相关的肠道细菌,可能是开发CVD诊断、预防和治疗新相关方法的重要一步。
此外,注意通过饮食衍生的微生物代谢物、炎症反应转变、校准神经免疫从而影响CVD干预和治疗反应。
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具体基于肠道菌群的饮食调节,以及CVD 进展中的饮食-微生物群串扰的机制,菌群代谢产物的作用等详见本次推文的第二篇:
《 饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用 》主要参考文献:
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Suslov, Andrey V et al. “The Neuroimmune Role of Intestinal Microbiota in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease.” Journal of clinical medicine vol. 10,9 1995. 6 May. 2021, doi:10.3390/jcm10091995
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