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谷禾健康
热门综艺《向往的生活》第四季中，嘉宾岳云鹏的“吃了就困”，“吃了睡，睡了吃”…意外抢镜。
他说自己，吃完饭就犯困 ↓↓↓
对于 “饭后就困” 这件事，网友们表示太真实，自己也一样 ↓↓↓
生活中，我们会发现很多人吃完就会感到疲倦，想睡觉，那么，
为什么吃完饭会想睡觉？
所有人都是这样的吗？
有没有可能通过一些方法改善？
……
饭后感到疲倦的程度可能会因人而异，因为它可能取决于许多因素，包括年龄、健康状况、食物的数量和类型、一天中就餐时间等等。
本文将归纳整理“餐后疲劳”的一些原因，从而帮助预防和改善餐后疲劳。
关于人们饭后感到困倦的原因，科学家们有许多假设。
根据一项实验假设，困倦的原因之一与下丘脑有关。这个假设主要在动物身上进行了测试。
科学家认为几个下丘脑区域，例如视交叉上核 (SCN)、外侧下丘脑 (LH) 和下丘脑腹内侧核 (VMH)，与睡眠、清醒和食物摄入的调节有关。
睡眠和进食之间有很强的双向互动。
我们知道，身体需要能量来运作和生存。人体从食物中获取能量，食物通过消化过程分解并转化为燃料或葡萄糖，然后大量营养素为身体提供能量。这个消化代谢过程触发体内的各种反应。
以下列举的每一种原因都可能与餐后疲倦有关，虽然每个原因都是不同的，但餐后疲劳可以由这些因素的任意组合引发。
01 糖和精制碳水化合物
单糖和精制碳水化合物会迅速分解成葡萄糖，这可能会引发更突然和明显的疲劳。
研究表明，高血糖会抑制控制清醒的食欲素。食欲素在下丘脑中最为活跃。
这里要提到orexin/hypocretin（食欲素/下丘脑分泌素）。
食欲素是一种调节清醒和食欲的神经递质。大脑在下丘脑中包含大约 10,000 到 20,000 个神经元，但这些神经元的轴突延伸到整个大脑和脊髓，那里也有食欲素的受体。
它有什么作用？
科学表明，大脑食欲素神经元刺激清醒、警觉、进食、寻求奖励和健康的葡萄糖平衡。食欲素被认为是迄今为止最重要的唤醒刺激剂。
因此，将白面包等精制碳水化合物换成高纤维（低升糖指数）碳水化合物对整体健康更好。
02 炎症和食物敏感性
研究人员认为，有些人饭后感到疲倦的另一个可能原因与炎症有关。TNF和IL-1b等炎性细胞因子似乎会抑制促进清醒的食欲素。
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2020年8月的一则消息让人深感痛惜，漫威系列电影《美国队长3》中饰演黑豹的演员查德维克·博斯曼因患结肠癌去世，享年43岁。
结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见癌症，每年有超过 100 万新病例和 600,000 例死亡。更糟糕的是，该病有越来越年轻化的趋势，有报告称，与1950 年出生的人相比，1990 年之后出生的人患结肠癌的可能性是其两倍，患直肠癌的可能性是其四倍。
科学家正在研究其原因，遗传因素在癌症发展中的作用相对较小（<10% 至 30%）；而某些环境因素，例如食用大量加工食品、高脂饮食、纤维摄入不足、压力、炎症，甚至在儿童时期过度使用抗生素，这些可能是导致年轻一代结直肠癌风险显著增加的潜在原因。
以上所有因素都会改变肠道微生物群并诱导肠道微生态失调，从而导致宿主免疫系统低下进而发展为各种疾病。
肠道生态失调可分为三种类型：
有益菌的丧失
病原体或潜在有害物种的扩张
整体微生物多样性的丧失
在结直肠癌患者中这三种类型的失调都存在。
本文主要围绕肠道微生物群的改变与结直肠癌的关系展开讨论，也包含益生菌、益生元、合生元、后生元在结直肠癌中发挥的重要作用，以及结直肠癌的预防措施。
结直肠癌早期可能不容易被发现，很多情况直到晚期才引起症状。最常见的症状包括：
排便习惯的改变，例如腹泻、便秘或大便变窄，持续数天以上；
腹泻与便秘交替；
一种需要排便的感觉，但排便后也依然不能缓解这种感觉；
直肠出血，伴有鲜红色血液；
大便中带血，使粪便看起来发黑；
痉挛或腹痛；
虚弱或疲劳；
不明原因的体重减轻
结直肠癌患者具有独特的粘膜相关微生物群。例如，结直肠癌对微生物群的影响通常以微生物多样性的增加为特征，这似乎随着癌症的发展而进展——晚期结直肠癌样本（III 期和 IV 期）通常比早期结直肠癌样本（I 期）表现出更高的丰度。
黏 膜 菌 群
结直肠癌患者中，黏膜菌群变化如下：
在癌变状态出现之前，也可以观察到黏膜相关微生物群的差异。来自息肉受试者和健康对照组的粘膜相关微生物群之间存在显着差异，这表明肠道微生物群从很早的阶段就参与了癌症的发展。
* 关于息肉和腺瘤：细胞的分化速度超过正常速度就会形成息肉，广义上来说，腺瘤就是息肉的恶变。
腺瘤组织的特征是变形杆菌和梭杆菌的丰度增加。
另一个大型队列多组学数据集表明，微生物组和代谢组的变化发生在结直肠癌发展的早期阶段，这可能具有病因学和诊断重要性。在成年早期至中期长期（≥2 个月）接触抗生素与60 岁时患结直肠腺瘤的风险增加有关。在结直肠癌患者中观察到的微生物群改变不仅限于肿瘤部位；也可以在周围的健康组织中看到。
正常和腺瘤患者体内微生物群主要细菌科的分布
Aprile, F. et al., Cancers，2021
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克罗恩病(CD)是一种慢性消化系统疾病，会引起消化道炎症和损害。
该疾病属于称为炎症性肠病（IBD）的一组病症，是一种慢性、免疫介导的肠道炎症疾病，其特征是反复发作的肠道炎症和不可逆的消化道损伤累积。
据Meta分析估计 ，中国克罗恩患病率为每10万人2.29例，发病率为每10万人0.848例，在美国约有780,000人患有克罗恩氏病近年来呈快速上升趋势。目前，在临床上，克罗恩病无法治愈，需要创新的治疗方法和药物控制疾病的进展，减少并发症，提高患者生活质量。
克罗恩氏病无法治愈，但有许多治疗方法可帮助治疗其症状，包括症状缓解和黏膜愈合。但是，很多患者对当前可用的治疗方案效果欠佳。克罗恩病的治疗仍存在巨大的未满足需求。
克罗恩病有几种不同类型，按受影响的消化道面积分类。
结肠结肠炎是克罗恩病最常见的形式，它影响小肠（回肠）和大肠（结肠）的末端。
回肠炎这种克罗恩病仅影响回肠。
克罗恩氏结肠炎又称肉芽肿性结肠炎，这种疾病仅影响结肠。
胃十二指肠克罗恩氏病这种形式的疾病会影响胃部和小肠的始端（十二指肠）。
空肠回肠炎这种克罗恩氏病涉及小肠（空肠）上半部分的炎症。
没有两个人会以完全相同的方式经历克罗恩病。
不同人的症状将取决于肠的哪些部位受到影响，疾病的进展程度以及治疗的效果如何。
大多数患有克罗恩氏病的人在小肠和大肠（结肠）都会发炎，这通常会引起腹泻，腹痛或绞痛。
其他常见的消化系统症状包括直肠出血，恶心或食欲不振，急需排便和便秘。
克罗恩氏病还可能导致体重减轻，疲劳和消化系统以外的症状，例如关节痛，眼睛发红或发痒，以及皮肤发红或起伏不定。
定义克罗恩病的持续炎症和肠壁损伤可导致许多并发症。这些并发症大多数会影响消化系统，但有些可能发生在身体的其他部位。
一种常见的消化系统并发症是肠梗阻，当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时，会发生肠梗阻。
其他消化系统并发症可能包括肛门撕裂，感染袋，营养不良，甚至结肠癌。
患有克罗恩病的人罹患某些轻度肝病的风险较高，包括脂肪肝疾病，肝炎和原发性硬化性胆管炎（PSC），这种疾病的特征是肝脏的胆管系统发炎。
不太常见的克罗恩氏病会引起身体其他部位的并发症，例如口腔，关节，皮肤和眼睛问题。它也可能在怀孕期间引起问题。
克罗恩氏病是肠易激症的一种形式，这是一个总括性术语，用于描述涉及消化道慢性炎症的疾病。IBD的另一种主要类型是溃疡性结肠炎，其特征在于慢性炎症和结肠和直肠内壁的溃疡。
同样重要的是不要将克罗恩氏病或溃疡性结肠炎等肠易激病与肠易激综合症（IBS）混淆。这两种情况听起来相似，甚至有一些相同的症状，但有很大的不同。
截止目前，克罗恩病的发病机制仍然不明。目前主流的观点认为，肠道上皮细胞，IgA以及肠道菌群为代表的 三大因素是导致克罗恩病发病的主要因素之一。例如中国科学院微生物研究所张福萍课题组发现，致病菌感染对该小鼠的影响要比野生型明显，其炎症性肠病（包括克罗恩病）的表现更加强烈，说明这一敏感基因的突变导致宿主中肠道菌群的平衡被破坏，肠道内环境的稳态发生改变。
诊断克罗恩氏病的第一步是完整的病史，体格检查以及一系列测试以诊断克罗恩氏病并排除可能引起类似症状的其他疾病。这些包括肠易激综合症（IBS），乳糖不耐症和溃疡性结肠炎。
在体格检查期间，医生还可能会检查您的腹部是否有腹胀，肿胀以及疼痛或触痛的斑点。
诊断克罗恩氏病通常需要进行其他检查，其中包括：血液检查，粪便检查，结肠镜检查，上消化道（胃肠道）内窥镜检查，无线胶囊内窥镜检查以及X射线和CT（计算机断层扫描）扫描等影像学检查。
粘膜愈合是治疗克罗恩病的主要目标，但有些病人无法进行整个小肠的内窥镜评估。目前越来越多的科学研究表明克罗恩病与肠道菌群密切相关，且肠道菌群或可用于预测克罗恩病患者的小肠粘膜愈合。
接下来我们分享一下谷禾肠健康道菌群检测在克罗恩病患者预测和治疗用药康复评估方面的案例：
男，46岁 ， 2020年确诊为克罗恩病
2003年怀疑克罗恩，未确诊，经治疗后得到改善，后持续肠镜检查未显示溃疡平时感觉良好，吃多了肚子容易不舒服。2020年因肠道出血住院，肠镜检查发现回盲瓣溃疡，病理检查确诊为克罗恩病，阿达木单抗治疗。治疗前后分别留取粪便进行肠道菌群检查。检测结果如下所示。
治疗前肠道菌群检测评估
治疗前肠道菌群健康总体状况：
总体健康评分：23分（总分100分），其中菌群，慢病和营养状况份值菌比较低
治疗前肠道菌群结果显示肠道菌群II度失调，菌种数量少，只检测124种，远低于这个年龄段人群的菌种数量（造成菌种数量少原因可能是饮食单一，用药或者长期的疾病状态），有益菌不足，有害菌过多，致病潜力高。此外多个菌群评估指标均显示欠佳。
多项病原菌超标，如：
大肠埃希氏菌Escherichia coli、血链球菌Streptococcus sanguinis和痢疾志贺氏菌Shigella dysenteriae超标。
接下来，我们逐一来看这些超标菌的作用。
1. 大肠埃希氏菌
革兰氏阴性菌，于 1885 年首次被发现。
大肠杆菌是条件致病菌，在一定条件下可以引起多种疾病，如腹泻，肠炎，尿路感染，呼吸道感染、菌血症和其他临床感染（如新生儿脑膜炎）。
致病机制
克罗恩病中，粘附侵袭性大肠杆菌对宿主细胞的侵袭作用（下图）。回肠粘膜的异常定植是由粘附侵袭性大肠杆菌与肠上皮细胞相互作用引起的。
Mirsepasi-Lauridsen HC,et al., Clin Microbiol Rev.2019
溃疡性结肠炎中，弥散粘附性大肠杆菌感染（下图）。弥散粘附性大肠杆菌通过细菌识别衰变/加速因子（DAF），癌胚抗原相关细胞黏附分子CEACAM1或CEACAM6（通过Afa / Dr CEA粘附素）来启动其与完全分化的上皮细胞的相互作用。
Mirsepasi-Lauridsen HC, et al., Clin Microbiol Rev. 2019
2. 血链球菌
属革兰氏阳性，无孢子形成的兼性厌氧菌。像其他链球菌一样，血红链球菌的细胞分裂沿单个轴发生，从而形成链球或成对链球菌。血红链球菌是一种共生细菌，广泛分布在口腔中，主要是牙齿表面，口腔粘膜的表面和人唾液。
致病机制
血链球菌最初的附着是由它的毛和粘附素促成的，葡聚糖和eDNA的产生促进血链球菌生物膜的成熟。流行病学研究表明，血链球菌可能抑制龋齿的产生。体外研究表明血链球菌和变形链球菌之间存在竞争，变形链球菌是最常见的致龋物种。
Zhu B,et al., Future Microbiol. 2018
16S rRNA测序结果表明，血链球菌可能与牙周健康有关。与患病的龈下微生物组相比，健康人的血链球菌的丰度显著增加。
然而，体外研究表明，血链球菌也可能促进后续与牙周炎相关的病原体附着。血链球菌与牙周炎相关病原体的相互作用。
这里提示我们“病从口入，牙好身体好”，并不是空话，多数的慢病患者均有口腔或牙周病问题。
3.痢疾志贺氏菌
革兰氏阴性细菌，兼性厌氧，不运动。
痢疾志贺氏菌产生志贺毒素，引起细菌性痢疾或志贺氏痢疾。接触细菌后1至2天开始出现症状。志贺菌病的症状包括：
腹泻（有时带血），发热，肚子痛，粪便稀少，含有粘液，脓液和血液。即使排空也感觉需要排便。与患者描述的症状接近。
炎症性肠炎以及肠道病毒感染在内的多项疾病风险评估显示中高风险，炎症性肠炎分值为0.83
治疗方式
阿达木单抗治疗，同时结合肠道菌群检测结果补充益生菌，调整饮食结构和生活习惯。
|修美乐（阿达木单抗注射液）是目前中国首个可以用于治疗克罗恩病的全人源抗肿瘤坏死因子（TNFi）单克隆抗体。
治疗6个月后肠道菌群检测评估
健康总体评估和肠道年龄：
治疗后肠道菌群总体情况：
治疗后病原菌检测：
治疗6个月后患者无再次出血情况，感觉良好，肠道菌群结果显示肠道菌群基本恢复平衡，有益菌虽仍偏少，但较治疗前增加，有害菌数量较治疗前减少，原来超标的病原降低或者消失。
包括炎症性肠炎在内的多项疾病风险较之前显著下降，炎症性肠炎分值仅为0.38。
其中炎症相关指标显示（治疗后）：炎症指标，白介素6，钙卫蛋白和高敏C反应蛋白均恢复正常。
炎症相关指标前后对比
治疗前：
治疗后：
可以看到明显改善。
我们再看，这些炎症指标发挥什么作用。
白介素6
白介素6 ( IL-6) 是细胞因子网络中的重要成员，是一种功能广泛的多效性细胞因子，炎症反应发生后，IL-6率先生成，产生后诱导产生CRP和降钙素原（PCT）生成。如在发生感染、内外伤、外科手术、应激反应、脑死亡、肿瘤产生以及其他情况的急性炎症反应过程中会快速产生。IL-6参与许多疾病的发生和发展，其血液水平与炎症、病毒感染、自身免疫疾病密切相关，它的变化比高敏C反应蛋白更早。
IL-6分泌或基因表达异常往往可导致一系列疾病的发生，在病理状态下IL-6可大量分泌进入血液循环，检测IL-6对于了解病情、判断预后都有非常重要的意义。
钙卫蛋白
钙卫蛋白是钙卫蛋白是一种来自于中性粒细胞分泌的钙和锌结合蛋白，广泛分布于人体细胞、组织和体液中。
钙卫蛋白是一个相当稳定的蛋白，随着钙的出现而出现，在粪便中不易被酶降解，从而使其可能成为一个方便的肠道炎症监测指标。
目前越来越多的临床和研究认可将钙卫蛋白则体现了黏膜的病变程度，肯定其在炎症性肠病的治疗中具有重要的指导作用。
此外，粪钙卫蛋白目前已经越来越多地用于预测IBD维持治疗期间的疾病复发。内镜检查可以提供客观的黏膜炎症改善结果，但内镜是一种侵入性检查，频繁进行患者难以耐受。粪钙卫蛋白是一种可以准确反映肠道黏膜炎症病变的非侵入性生标志物。
但是注意对于腹泻患者而言，粪便钙卫蛋白正常不能排除药物性腹泻（例如，二甲双胍，质子泵抑制剂引起的腹泻）、胆盐吸收不良或其它腹腔疾病。轻微的结肠炎也可能使钙卫蛋白的检测值升高。
高敏C反应蛋白
阿达木单抗克罗恩病的获批是基于两项关键性临床研究的结果，其中包括一项2期、随机、双盲、多中心研究，评价两组阿达木单抗剂量方案在高敏C反应蛋白升高的中重度活动性克罗恩病中国受试者中的药代动力学、安全性和有效性。
有效性结果证实：与阿达木单抗80/40 mg治疗方案相比，存在中度至重度活动性克罗恩病和hs-CRP水平升高的中国受试者采用阿达木单抗160/80 mg治疗方案治疗后可更快获得临床缓解和临床应答，而且客观疾病指标（hs-CRP和粪便钙卫蛋白）的改善更快。
1. 克罗恩病的早期征兆是什么？
虽然没有两个人会以相同的方式经历克罗恩氏病，但大多数人会出现腹泻和腹痛或绞痛。其他常见症状包括直肠出血，恶心，食欲不振，急需使用洗手间和便秘。
体重减轻，疲劳，关节痛，眼睛发红或发痒以及皮肤发红或起伏也可能发生。
2. 哪些饮食变化帮助控制克罗恩病？
没有克罗恩氏病的单一饮食。但是，您可能要避免的常见诱因包括全谷类，坚果和种子，未加工的水果和蔬菜，辛辣食物，高脂或油腻食物以及含咖啡因和酒精的饮料。
在爆发期间，当症状最严重时，坚持温和，流食类的食物可能会有所帮助。
3. 如果不治疗，会发生什么？
克罗恩病伴发的持续炎症会导致许多并发症。一个常见的消化问题是肠道阻塞，当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时，就会发生肠道阻塞。其他并发症包括肛门撕裂，感染袋，营养不良和结肠癌。
Tips
不同克罗恩病患者之间的疾病表现和肠道微生物组均不同，治疗结果差异可能也很大，但是本案例让我们看到了菌群监测对于克罗恩病的辅助判别和治疗疗效潜在的应用价值。
肠道菌群真正应用于临床并造福病人需要扎实的临床数据和更多的临床积累。我们会积极探索和与更多临床科室合作，将谷禾多年的菌群检测与临床需求相结合，科学和精准的推进肠道微生态临床应用。
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主要参考文献：
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Mirsepasi-Lauridsen HC, Vallance BA, Krogfelt KA, Petersen AM. Escherichia coli Pathobionts Associated with Inflammatory Bowel Disease. Clin Microbiol Rev. 2019;32(2):e00060-18. Published 2019 Jan 30. doi:10.1128/CMR.00060-18
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修美乐®用于治疗中至重度成人克罗恩病的关键临床研
《中国大陆克罗恩病的患病率和发病率：55年研究的荟萃分析》2010;11(3):161-6.
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虽然每个人都会老去，但是衰老的速度却不一定相同。生理年龄是每个人的遗传，环境和生活方式的影响。
人的一生，从出生到成年到老年，微生物组在免疫系统成熟，功能和调节中起着基本作用。免疫系统和微生物组形成一种互惠关系。
随着年龄的增长，免疫系统和肠道微生物组的组成和功能都会发生重大变化，这与对传染病的易感性增加有关。
导读
01）免疫衰老的一般标志
02）衰老和肠道微生物组
03）微生物老化的衡量指标
04）微生物老化加快免疫衰老和虚弱
05）肠道微生物组对疫苗反应的影响
06）对抗与年龄相关宿主免疫力下降的营养策略
07）恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老
08）健康长寿的普适方式
免疫衰老
“免疫衰老”是指在老年人中观察到的功能障碍，免疫反应有缺陷或异常。
与年龄相关的免疫反应的质量和数量的变化导致触发有效抗体和细胞反应抵御感染和疫苗的能力逐渐下降。
衰老的T淋巴细胞生物学研究十分突出，但所有造血源性细胞都显示出衰老的特征，包括功能失调的抗体产生B细胞、抗原呈递细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞。最早的造血祖细胞中也报告了表观遗传学改变，这可能解释了观察到的年龄相关的髓样细胞偏斜。
主要淋巴器官的老化（骨髓和胸腺磨损）、慢性抗原过载（如CMV）、肠道失调或炎症是免疫衰老的驱动因素，这些因素与遗传缺陷、细胞应激和/或细胞衰竭的累积一起，会导致免疫适应度随着年龄的增长而下降。
炎症
炎症是一种高度控制的生理过程，对对抗病原体、清除碎屑和愈合损伤至关重要。
随着年龄的增长，由于基因、环境和生活方式因素的复杂和不断变化的相互作用，促炎和抗炎之间的动态平衡下降。
慢性炎症状态是发病和死亡的一个重要危险因素。包括慢性感染、缺乏运动、内脏肥胖、饮食、心理压力、睡眠不足或肠道失调等多种因素都会引发和维持炎症。
长期暴露于应激源会加速细胞衰老和先天免疫失调，这是炎症的一个主要特征，反映在局部和全身炎症介质与白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子TNF-α 水平持续升高，IL-1β，C-反应蛋白（CRP）在老年人中普遍存在。
尽管先天性单核-巨噬细胞网络的失调可能是炎症的中心，但新的证据表明衰老细胞（包括T细胞和B细胞）通过其衰老相关的分泌表型参与慢性低度炎症的关键作用。
而慢性表达或暴露于炎症刺激可能使预先激活的免疫细胞对进一步的刺激难以耐受，从而导致观察到的老年人感染性疾病的频率和严重程度增加。
因此，先前存在的炎症已被证明是疫苗反应性的一个重要决定因素。
此外，炎症可能通过助长年龄相关疾病（包括代谢综合征、心血管疾病、肌细胞减少症、癌症和神经退行性疾病）而产生多种健康后果，因为大多数（如果不是所有）年龄相关疾病都具有炎症特征。
尽管衰老、炎症和慢性病之间存在着共同性，但生物医学研究继续巨额花费来单独解决这些疾病状态。这就提出了一个具有挑战性的问题，即：
针对慢性低度炎症或引起炎症的机制是否可能减缓衰老及其相关疾病？
虽然临床前研究表明炎症是导致年龄相关疾病和免疫反应性降低的一个因素，但证实这一假设的人类数据在很大程度上是缺失的。
而最近一项CANTOS的研究(Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study)为老年人带来了巨大的希望。
对10000多名既往有心肌梗死史的稳定患者进行卡那单抗（Canakinumab，一种针对白细胞介素-1β的人单克隆抗体）治疗，可显著降低参与者的全身低度炎症。
重要的是，治疗方案可以预防复发性血管事件和肺癌的发生。虽然这些研究唤起了人们对有效抗衰老疗法的希望，但通过靶向阻断关键炎症介质来减少全身炎症需要在对传染病的易感性方面谨慎平衡。
这些免疫指标包括基于炎症年龄评分的iAGE、依赖于免疫球蛋白糖基化的聚糖生长或南丁格尔健康指数，其中糖蛋白乙酰化的全身炎症预测呼吸道感染、心血管疾病和全因死亡率的长期风险。
随着老龄化社会的健康管理成为一个日益增长的经济负担，这种免疫指标代表了有希望的工具，以确定风险个人的早期药物或营养干预。
为了应对不断变化的环境，肠道微生物通过菌种组成和代谢功能的变化动态响应。这个过程受到宿主免疫系统的严格调控，想象宿主免疫系统是一位建筑师，通过允许共生细菌生长和占据粘膜生态位，同时选择性地消除或中和有害微生物，从而塑造肠道微生物群。
随着年龄的增长，免疫适应度逐渐下降，宿主与微生物动态信号交换的监测受到损害，从而对宿主健康和免疫造成广泛的功能后果（图1）。
图1 模型：微生物老化及其对宿主免疫的相关影响
Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021
(1) 年龄相关的肠道微生物群落变化和相关的肠道组织功能下降可能加剧炎症
(2) 由全身低度炎症引起的慢性免疫刺激、代谢组和微生物刺激的变化导致免疫衰老
(3) 免疫功能受损(如胸腺退化、造血功能改变)，导致老年人感染风险增加，老年人接种疫苗反应差
在人类中，年龄相关的菌群失调（微生物老化）特征是梭状芽孢杆菌和双歧杆菌数量减少，变形菌门以及肠杆菌科等病原菌数量过多。
肠道微生物群落结构的组装也可能取决于宿主器官的功能。考虑到肠道的组织功能和完整性受到与年龄相关的显著变化，如再生能力、上皮屏障形成、黏液层组成和蠕动的改变，随着我们年龄的增长，粘膜生态位的变化很可能导致了失调状态。
这种肠道完整性的亚临床改变可能会促进微生物向全身部位渗出，全身性低度炎症，慢性炎症的发生和过早死亡。然而，确定人类的因果关系仍然具有挑战性，下文将进行讨论。
虽然，我们已经开始了解细菌的分类组成和多样性是如何随着年龄的变化而变化的，但我们对细菌进化和与宿主适应性相关的功能后果的了解仍然有限。有两种可能的情况：
1 肠道微生物群落结构中与年龄相关的变化是宿主衰老过程中发生的生理组织适应的简单结果
2 与年龄相关的失调是细菌进化的产物，通过使特定菌群逃避免疫监视，直接触发宿主衰老
因此，更好地了解老化的宿主微生物群，对于推进以微生物组为基础的治疗方法来对抗老化和与年龄相关的疾病至关重要。
我们需要先了解这样的概念。
生理年龄：指人达到某一时序年龄时生理和其功能所反映出来的水平，是从医学、生物学角度来衡量的。
肠道年龄：是基于健康人群每个年龄段样本的菌群构成使用深度神经网络模型提取特征菌属并构建的预测模型。
谷禾健康-肠道年龄预测模型图
注: 谷禾报告中的肠道年龄是基于超过6万人群队列的深度学习模型构建的，伴随年龄的变化肠道菌群也会相应的改变。对于0~2岁的儿童，肠道年龄通常偏差小于3个月，3~5岁偏差在6个月以内，6~15岁偏差在1岁左右，16~50岁人群正常肠道年龄的偏差在3岁以内，50岁以上正常偏差在5岁以内。在正常偏差内年龄差异可以理解为年轻或衰老，超出正常偏差的年龄无论是超过或低于都可能是菌群异常或健康状况不佳。
真实年龄与肠道预测年龄在范围内的差异可以反映其肠道菌群的发育和衰老状况。
以下情况可能会导致肠道预测年龄完全偏离真实年龄，包括：肠道菌群紊乱，菌群结构过于单一，近期服用包括抗生素等可能严重干扰肠道菌群的药物，病原菌感染或者处于疾病状态。
肠道菌群失调可以触发先天性免疫反应和慢性低度炎症，导致许多与年龄有关的退化性疾病和不健康的衰老。肠道菌群通过各种生物分子，营养素信号独立途径和表观遗传机制与宿主进行交流。与年龄有关的肠道菌群失调会干扰这些交流，从而影响宿主的健康和寿命。
与年龄相关的肠道微生物组成的改变不仅发生在人类身上，也发生在实验室模型生物身上。这些控制遗传、年龄、饮食和微生物组本身的模型系统提供了强有力的科学证据，表明宿主生理或微生物进化的内在改变足以促进一种失调状态。
这些模式生物已经证明肠道微生物群有潜力有益地调节衰老过程，以促进宿主的健康和寿命。
黑腹果蝇
对黑腹果蝇的研究（一个经常被用来研究微生物动力学、肠道生理中与年龄相关的变化和生物体健康之间相互作用的衰老模型）——已经完美地证明了肠道生态失调不仅是年龄相关肠道屏障功能障碍、系统免疫激活和机体死亡的前兆，而且还预测了这些疾病的发生。
结果表明，在整个生命过程中保持在无菌条件下的果蝇显示出较低的衰老率，这表明在这些模型设置中防止与年龄相关的菌群失调可以限制炎症，改善免疫稳态，促进健康。
非洲绿松石鳉鱼
利用自然短命的脊椎动物非洲绿松石鳉鱼(Nothobranchius furzeri)进一步证实了肠道微生物群在调节衰老过程中的影响。年轻的微生物群的慢性定植在中年鱼，诱导了长期有益的系统效应，导致脊椎动物的寿命延长。将年轻的供体微生物群定植在年老的鱼，与已知产生代谢产物的关键细菌属的存在有关，这些代谢产物既能维持免疫系统健康，又有抗炎作用。
小鼠
年轻小鼠菌群 → 早衰小鼠：特定菌发挥作用
将年轻供体的粪便微生物群移植到早衰小鼠中，可改善后者的健康状况和寿命，并将疣微菌门verrucomicrobia，Akkermansia muciniphila移植到早衰小鼠中，从而充分发挥有益作用。
此外，与年龄相关的Akkermansia muciniphila缺失与肠道完整性受损和胰岛素抵抗相关——这是一个通过微生物组-单核细胞-B细胞轴介导的过程。
除了对宿主代谢的影响，Akkermansia muciniphila还参与了调节抗原特异性T细胞反应和抗体产生来调节宿主免疫功能。
小鼠菌群 → 无菌小鼠：T细胞活化增加
用年轻或年老小鼠的肠道微生物群定植无菌(GF)小鼠。将老年供体微生物组移植给年轻小鼠足以促进肠道炎症、微生物产物向循环的渗漏和慢性低级别炎症的发生。作为全身低度炎症的结果，全身免疫区的T细胞活化增加。
年老菌群→年轻小鼠：巨噬细胞功能失调
另一项研究报告了类似的发现，在年轻的GF接受者中，移植一种老年微生物组可促进全身低度炎症。这些情况下的炎症进一步与巨噬细胞功能失调相关，巨噬细胞是炎症细胞因子的有力来源，其细菌杀灭活性较差。此外，基因或抗体介导的肿瘤坏死因子α(低度炎症的标志性细胞因子)的减少，可以预防年龄相关的肠道失调和相关的全身低度炎症。
年龄相关肠道免疫力下降：增加M细胞可恢复
最近的一项研究强调，年龄相关肠道免疫力下降可以通过操纵肠道微生物组增加M细胞数量来恢复。年老小鼠暴露于年轻的微生物群或鞭毛蛋白刺激都足以观察到这种效应:Peyer’s补丁中的M细胞成熟恢复，增强抗原摄取，年老小鼠肠道IgA反应增加。基于微生物组干预的M细胞修复确实依赖于肠道干细胞功能的改善，这表明修复老年肠道的再生能力可能对提高肠道免疫力有额外的好处。这些发现可能与改善口服疫苗应答或预防老年人胃肠道感染有关。
年龄相关肠道菌群改变影响造血
除了局部免疫调节外，年龄相关的肠道群落结构变化也可能对造血产生直接影响。对小鼠的研究表明，肠道微生物组的改变与造血系统的多谱系改变和多能祖细胞的抑制有关。
鉴于肠道微生物群通过促进造血功能密切参与了细菌感染的控制，与年龄相关的肠道微生物群平衡和多样性的变化可能导致老年人造血功能受损、更易感染和减少疫苗接种应答。然而，为了更好地理解年龄相关的生态失调对造血系统调节的影响，还需要更多的研究来支持这一假设。
总的来说，这些临床前模型系统的发现表明，校正与年龄相关的肠道菌群失调是有益的，为基于微生物组的治疗方法改善免疫系统功能、对抗衰老及相关疾病提供了理论依据。
虽然粪便微生物群移植(FMT)在动物模型中具有抗衰老特性(见上文)，并且FMT已成功用于治疗男性复发性艰难梭菌感染，但在临床环境中提出FMT作为抗衰老策略仍存在一些障碍。更好地了解健康微生物组的特征(包括病毒组和真菌组)对于确保接受者的长期安全至关重要。
尽管我们对整个生命中肠道微生物群的理解取得了很大进步，但在疫苗学上的潜力尚未实现。鉴于微生物组严格调控免疫细胞的发育和功能，它可能最终影响疫苗的疗效。因此，由环境、社会经济、营养或卫生条件引起的肠道微生物群落结构的变化可以解释疫苗应答中的地理异质性。
对微生物群如何促进疫苗应答的机制更好地理解，可能有助于制定新的策略，以减少老年人感染性死亡。
直到最近，表明肠道微生物组影响疫苗接种反应的最佳证据来自使用无菌或缺乏微生物的小鼠的临床前模型系统。
研究人员探讨不同抗生素方案对抗原特异性体液免疫应答的影响，研究了克拉霉素、强力霉素和氨苄西林对小鼠破伤风类毒素（TT）、肺炎球菌多糖疫苗（PPV）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）疫苗和减毒沙门氏菌活疫苗（Ty21a）的一级和二级抗体应答的影响。
有趣的是，抗原和抗生素的特异性反应都受到了影响。
克拉霉素和强力霉素抑制典型的T细胞依赖性和T细胞非依赖性抗体反应，而氨苄西林的效果较差或无效果。
此外，所有三种抗生素，特别是氨苄西林增强了对Ty21a-a减毒细菌粘膜疫苗模型的体液反应。在GF小鼠中进行疫苗接种实验的进一步工作证实了这些初步发现。
到目前为止，现有的研究主要集中在细菌，以及包括病毒、真菌、原生动物和古生菌在内的微生物群的其他组成部分。然而，仍然存在两个重要问题：
(一) 微生物群参与宿主免疫反应(特别是疫苗反应)的机制是什么？
(二) 这些发现对人类的影响是什么?
迄今为止，最令人信服的数据表明，肠道微生物群提供了佐剂的天然来源，能够调节宿主的系统和黏膜疫苗反应。
这一观点最初是在Nakaya等人的系统生物学报告中提出的，他们描述了在非佐剂流感疫苗接种三价灭活疫苗(TIV)后，人类toll样受体-5 (TLR5)的早期(第3天)和瞬时基因上调。TLR5的表达与TIV诱导的血凝抑制(HAI)滴度（滴度是稀释度的倒数）呈正相关。
随后，该研究小组证实TLR5对小鼠肠道微生物分泌的鞭毛蛋白的感应与TIV介导的应答有关。虽然直接给予鞭毛蛋白或有鞭毛的细菌移植可以提供天然佐剂来改善非佐剂流感疫苗的应答，但它不能与其他佐剂或活疫苗如破伤风-白喉-百日咳(Tdap)、黄热病(YF-17D)或重组乙型肝炎抗原(Recombivax HB)配合使用。
除TLR5外，另一种模式识别受体核苷酸结合寡聚结构域2 (NOD2)的特异性贡献，人血清白蛋白(HSA)抗原和霍乱毒素(CTX)佐剂鼻内刺激诱导的粘膜疫苗应答小鼠模型。在GF小鼠、抗生素处理小鼠或基因修饰缺乏NOD2信号的突变小鼠中，HSA特异性IgG反应持续下降。当这些动物接受一种被NOD2或表达MDP的细菌识别的肽聚糖MDP(muramyl dipeptide, MDP)时，HSA特异性IgG反应恢复。
虽然尚未使用人体相关疫苗，但这第二项工作表明，常驻微生物也可以增强用于粘膜疫苗接种方案的CTX的佐剂效果。需要进一步研究揭示肠道微生物群、其细胞壁成分或代谢物作为内源性疫苗佐剂的免疫能力，以放大对特定病原体的适应性免疫应答。
临床前和临床报告均观察到膳食纤维对功能免疫参数的积极影响，包括疫苗应答（表1），进一步支持基于其组成(细菌的性质)和或活性(分泌的代谢物的性质)的肠道微生物群的重要免疫调节潜力。
表1 益生元和/或益生菌临床干预试验探讨老年人免疫相关结果
Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021
关于纤维消化产生的短链脂肪酸(SCFAs)免疫调节活性的大量文献证明了这一点。这些代谢物在局部或全身释放，参与宿主的一般生理过程。
肠道微生物组组成和功能的动态变化也可以解释疫苗应答中观察到的地理异质性。研究人员还报道了成人和老年人接种流感疫苗后体液免疫反应的显著差异(超过100倍)。
宿主遗传、营养状况、母乳喂养习惯以及卫生条件和/或之前接触过病原体，被提出用来解释疫苗免疫原性的差异。然而，近年来研究宿主微生物群的技术进步为这一领域提供了新的思路。
粪便微生物群特征研究表明，肠道菌群组成可能影响口服脊髓灰质炎、卡介苗、破伤风类毒素和乙肝病毒的疫苗接种效果。
此外，在某些国家的儿童中，小肠细菌过度生长(SIBO)的流行率高。SIBO还可能限制疫苗的性能，因为相关的吸收不良、肠道微生物群和宿主免疫细胞之间争夺关键营养物质以及或通过渗漏的肠道系统释放微生物分子。从南非收集的样本中观察到反应迟钝的全血细胞(标准TLR刺激试验)，并将来自北美和欧洲儿童的年龄匹配样本进行了比较。
上述人体研究仅存在相关性。
最近进行了三项研究，以确定婴儿和成人肠道微生物群失调和疫苗应答之间的因果关系。
在第一个大型(n = 754)和良好对照的研究中，广谱抗生素治疗(阿奇霉素)减少了致病性肠道细菌的流行，但没有改善印度婴儿的口服脊髓灰质炎疫苗接种。
接下来，Harris等人在开放标签试验中使用广谱抗生素(万古霉素)或广谱抗生素(万古霉素、环丙沙星和甲硝唑)治疗66名荷兰健康成人，并研究TT、口服轮状病毒(RV)和多糖肺炎球菌(Pneumo23)疫苗的应答。虽然RV疫苗观察到一些积极的效果，抗生素治疗没有改善TT或肺炎23价反应。
最后，Hagan和他的同事进行了一项研究，22名年轻的成年人接受广谱抗生素(万古霉素、新霉素和甲硝唑)治疗，然后接受TIV疫苗。虽然这种治疗对以前接种过流感疫苗的成年人影响有限，但在11名以前没有接触过流感(接种疫苗或自然感染)的健康个体中进行的第二次试验提供了突破性的发现。那些首次接受抗生素治疗的人的体液免疫反应，特别是对H1N1流感毒株的免疫反应大大减弱。
这些数据证实了早期的小鼠研究，并证明抗生素驱动的生态失调导致了非佐剂TIV引起的疫苗应答的显著改变。用系统生物学方法进行的更深层次的分子图谱也揭示了一种特定的炎症基因特征，即与抗生素治疗相关的更活化的髓系树突状细胞。
合理设计以微生物为内源性佐剂的疫苗在疫苗学领域具有广阔前景。这些方法可能需要个性化和工程可逆性来管理脆弱个体的疗效和潜在并发症。鉴于饮食是塑造肠道微生物群的最有力因素之一，营养干预与益生菌和益生元促进多样化的微生物群来维持健康受到了相当大的关注。
食品的发展是为了促进健康或减少疾病风险，1980年代中期，出现了“功能食品”一词：希望支持以营养为基础的预防性方法，以提高生活质量，减少与老龄化人口相关的医疗成本。
由于肠道微生物与宿主免疫系统的密切相互作用，临床试验研究的提高老年人免疫力的功能食品主要包括益生元(如纤维)、益生菌、两者的结合(即共生)或分泌可溶性代谢物(也称为后生元，如短链脂肪酸)。
随着年龄的增长，免疫适应能力下降，老年人无力抵抗感染，无力对抗原挑战作出反应，大多数这些试验探讨了感染流行程度、严重程度和持续时间或特定的疫苗接种结果。
在已确定的400项临床研究中，研究人员根据其相关性(免疫读数和目标人群为60岁的老年人)保留了31项研究，并将其总结在表1中。
这些研究是在社区居民、疗养院居民或住院患者中进行，这些患者可以服用口服补充剂或需要管饲。
大多数研究(20项研究)是随机双盲安慰剂对照组，考虑经典的混杂因素，如年龄、性别，有时还有医疗条件、营养状况、感染史或疫苗接种史。
预防感染性并发症，特别是危重症或选择性手术患者中艰难梭菌相关腹泻是第二个有意思的领域。
在对老年人进行的13项研究中，6项呈阳性。它们积极的性质也可能表明，疾病预防可以通过人体免疫系统的不同方面来实现。
疫苗挑战研究通常测试适应性免疫系统的功能，但没有解决某些细菌感染中与年龄相关的先天免疫下降的后果。然而，最近在英国23家养老院进行的规模最大的研究，即“益生菌减少养老院居民感染”试验，LGG和BB12胶囊每天服用长达1年，对预防感染没有效果。在感染症状、抗生素使用、住院或死亡率方面没有发现差异。
总的来说，可能有多种原因，研究之间缺乏一致性，如菌株特定差异或剂量，以及益生元性质和数量，或受试者的年龄和医疗条件。
这些研究中没有一项对干预前和干预后的患者微生物群进行了广泛的分析。虽然这些数据可能作为独立报告存在，以描述成分的特性，在未来，对干预前后的人体微生物群和免疫参数进行系统的平行评估是至关重要的，以揭示相关的相互作用或因果关系。
虽然实际年龄是不可逆转的，但随着年龄的增长，与肠道微生物群、炎症和免疫衰老相关的衰老变化是免疫介导的慢性疾病的共同帮凶，这可能是维持免疫和健康的目标。
当消炎药和衰老疗法选择性地消除衰老细胞（衰老抑制剂）或抑制衰老相关分泌表型（衰老表型）时，作为抗衰老疗法的临床试验正在迅速发展（图2），它们的长期使用需要谨慎地平衡对传染病的易感性和潜在的其他副作用。
为什么减少全身低度炎症可以促进疫苗应答，而疫苗学的主流观点是佐剂通过促进局部炎症来改善疫苗应答，这一悖论还需要进一步的研究来解释。
图2 恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老以支持老年人免疫功能的方法
Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021
(1)益生菌或益生元或合生元、后生元(如SCFAs)等进行干预可能有助于恢复与年龄相关的肠道微生物组成和功能下降
(2) 补充维生素和矿物质有助于正常的免疫细胞功能。
(3) 消炎药或老年药可能有助于减少炎症，而老年药直接消除老化细胞，燃料炎症。
单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫，更好地控制感染，并随着我们年龄的增长产生适当的疫苗接种反应。
鉴于肠道微生物对宿主免疫系统的影响越来越大，可以合理推测，通过个性化营养或补充，恢复与年龄相关的肠道微生物丰富度和功能的下降，可能是一种对抗免疫适应性功能下降的预防措施。
在这种情况下，已在临床环境中测试了能够通过支持肠道屏障完整性或调节炎症过程来增强免疫力的益生菌、益生元、后生元或合生元(表1)。
然而，由于研究、菌株特异性差异或剂量、益生元的性质和数量或受试者的年龄和医疗条件之间缺乏一致性，因此很难验证这种方法在增强与年龄相关的宿主免疫适应性下降方面的有效性。
肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏，衰老学也不例外。正如许多临床前研究所证明的那样，恢复年轻的微生物群可以通过维持免疫和健康跨度来恢复老年宿主的活力。
因此，更好地了解肠道微生物群落结构和相关代谢组的动态变化，这些改变如何影响细胞免疫网络，以及这些通路如何被治疗靶向，将对未来加强甚至恢复老化免疫系统的策略产生广泛的影响。随着人口老龄化的加剧，迫切需要这样的解决方案来支持健康老龄化，减缓不断增长的医疗费用。
健康饮食
Omega-3脂肪酸
随着年龄的增长，神经细胞萎缩，向大脑提供的营养丰富的血液供应减少，Omega-3脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸（DHA）可以促进神经细胞之间的有效电信号传递，减少炎症，甚至可以改善精神集中度并与记忆力丧失作斗争。
较小的脑体积与阿尔茨海默氏症以及正常衰老有关。研究人员发现，血液中omega-3脂肪酸EPA和DHA水平较高的绝经后妇女的脑体积也更大。
富含Omega-3脂肪酸的食物：
鱼类：鲱鱼，沙丁鱼，鲭鱼，鲑鱼，大比目鱼，鳟鱼
绿叶蔬菜： 抱子甘蓝，菠菜，芝麻菜，薄荷，羽衣甘蓝和豆瓣菜
油： 亚麻籽油，正大籽油，鳕鱼肝油和磷虾油
其他：蛋、核桃等
黄酮类化合物
几乎所有的水果，蔬菜都含有类黄酮，具有许多健康益处，包括减少炎症，降低心脏病风险和湿疹症状，对衰老的大脑有益。有研究发现，食用大量浆果（类黄酮含量较高）的老年妇女将记忆力下降的时间推迟了两年以上。
类黄酮含量高的食物：
浆果： 蓝莓，草莓和黑莓
绿叶蔬菜： 菠菜，羽衣甘蓝和豆瓣菜
彩色农产品：胡桃南瓜，牛油果，李子，红葡萄
其他：咖啡，黑巧克力，红酒
维生素E
防止细胞损伤。已有几项研究发现，维生素E可以延缓轻度到中度阿尔茨海默病的进展
富含维生素E的食物：
坚果和种子:杏仁，山核桃，花生酱，花生，榛子，松子和葵花籽
油：小麦胚芽油，葵花籽油，红花油，玉米油，大豆油
绿叶蔬菜：菠菜，蒲公英嫩叶，唐莴苣，萝卜叶
运动
走楼梯：
瑞士一项研究发现，久坐不动的人把乘电梯换成走楼梯，过早死亡的风险可以降低15%。哈佛早期的研究显示，与每周爬楼梯少于10层的人相比，每周能爬35层或更多的楼梯能显著提高寿命。
骑车：
骑自行车上班是一种环保又健康的方式，在一天中挤出锻炼时间在户外，还能节省点油钱。
游泳：
一项数据发现，经常游泳的男性比久坐不动的男性死亡率低50%，游泳者的死亡率也比运动时走路或跑步的男性低。
每天锻炼15分钟：
2011年的一项研究发现，与久坐不动的人相比，每天15分钟锻炼可以平均延长3年的寿命。
保护牙齿
如果牙齿一直很敏感，那么随着年龄的增长，牙齿会越来越容易脱落，这会影响老年生活品质。请保持日常牙科护理的最佳状态，防止蛀牙。
保持良好的生活习惯
保证充足的睡眠：
NIH的数据显示，每晚持续睡眠少于7个小时的成年人患高血压，心脏病，肥胖，糖尿病和抑郁症的风险更高。另外，晚上睡不好会抑制重要激素的释放，这些激素可以修复细胞和组织，抵抗疾病和感染，睡不好会使身体无法自然康复。
尽可能避免吸烟：
戒烟可以减少许多疾病风险。
适当缓解压力：
压力容易让人变老。尝试放弃明显的压力源，适当安排休息时间，
经常锻炼记忆力
记忆就像肌肉一样可以训练；如果充分利用自己的记忆并定期使用它，记忆力可以磨练到老。比如每天尝试做一个填字游戏，以帮助建立和维护词汇量和记忆力。
《阿尔茨海默氏病杂志》上的一项研究显示，吃蓝莓可以增强记忆力和学习能力，喝苹果汁可以通过防止重要的神经递质的衰退来改善记忆力。
选择适宜的养老居住地
可以选择气候宜人的地方居住，良好的空气质量有助于保持健康，环境条件佳也有利于保持好心情。此外尽量选择拥有良好的经济和医疗体系的地方，帮助维持积极长寿的生活。
做好健康管理
定期进行肠道菌群健康检测或其他检查，及时了解自身健康状况，包括哪些风险，需要注意事项等，做好健康管理，享受健康幸福的晚年生活。
相关阅读：
主要参考文献：
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谷禾健康
今日，两条关于睡眠问题登上热搜。
我国有超3亿人存在睡眠障碍，尤其过去这一年，人们整体入睡时间延迟2-3小时，对睡眠搜索量增长43%，看来睡眠问题正在影响越来越多人。
疫情致使整体入睡时间晚2-3小时_腾讯视频
睡眠是由人脑控制的一种复杂的生理行为过程,与免疫功能同为正常生活所必要的生理机能。睡眠是在漫长的一天之后舒缓和恢复的良好方式，睡眠可以让身体和大脑补充能量，良好的睡眠对于巩固记忆、处理信息、生长身体、修复肌肉，增强免疫，抵御疾病至关重要的。
睡眠障碍与各种疾病的发生和发展有关，例如肥胖，II型糖尿病，心血管疾病，抑郁症，癌症等。睡眠不足也会影响判断力和智力。
本文我们来详细了解下，睡眠障碍——这个大多数人都有可能遇到的难题。
首先，关于热搜第一条“睡够睡眠周期”到底什么意思呢？
要了解睡眠障碍之前，我们的先看下，正常生理性睡眠。
正常睡眠结构的特征是轻度睡眠，更深的慢波睡眠和快速眼动（REM）睡眠周期。
第一阶段睡眠（清醒和睡眠的过渡期）
第一阶段睡眠是睡眠周期的开始，被视为清醒和睡眠之间的过渡期。这段睡眠时间仅持续5-10分钟，其特征是混合频率的theta波（非常慢的脑波）。
第二阶段睡眠（体温下降，心率减慢）
第2阶段持续约20分钟，涉及混合频率的脑电波，具有快速的节奏性脑电波活动。在第2阶段，体温开始下降，心率开始减慢。
第三阶段睡眠（从轻度到深度过渡期）
第3阶段睡眠的特征是20％-50％的缓慢脑电波（称为δ波）。这是从轻度睡眠到深度睡眠的过渡时期。
第四阶段睡眠（缓慢脑电波）
阶段4的δ波大于50％，在此期间发生了缓慢的脑电波。阶段4持续约30分钟。
第五阶段睡眠（快速眼动睡眠）
睡眠的第5个阶段，即快速眼动（REM）睡眠，是大多数做梦的时候。第五阶段的特征是呼吸频率增加，大脑活动增加，体内各种代谢功能都显著增加。REM睡眠具有混合频率的EEG和theta波。成年人大约每90分钟出现一次REM睡眠。
睡眠以正常顺序开始，但随后以不规则的顺序循环进行。它开始于阶段1，然后进入阶段2、3和4。在阶段4睡眠之后，在开始REM（阶段5）睡眠之前，重复阶段3和2。REM睡眠结束后，身体通常会返回第2阶段睡眠。REM睡眠的第一个周期是入睡后约90分钟，并且只能持续很短的时间。每个周期，REM睡眠持续时间更长。
失眠是最普遍的睡眠障碍。判断失眠的标准：
标准一： 3个30分钟
入睡时间 [ 入睡时间超过30分钟 ]
睡眠维持困难 [ 醒后再入睡超过30分钟 ]
早醒 [ 比平时提前醒来超过30分钟 ]
标准二：
以上情况 一周超过三天
标准三：
社会功能受损，第二天身体不适
如何判断失眠？权威专家来解答_腾讯视频
影响睡眠质量和持续时间的因素如下，多种内部和外部因素都会对其进行干扰。
Matenchuk Brittany A,et al., Sleep Med Rev, 2020
睡眠障碍与多种原因有关，通常与不良饮食以及饮食习惯、昼夜节律、压力情绪、生活方式、疼痛炎症、以及慢性疾病等有关。
引起睡眠障碍的原因有很多，但有一个容易被忽略，那就是肠道菌群。
人类微生物群是体内复杂，动态的生态系统。越来越多的研究表明它似乎以许多重要的方式与睡眠相互沟通，相互作用。
菌群改变与睡眠密切相关
研究表明失眠症患者和健康人群肠道微生物的组成、多样性和代谢功能发生了显著变化。随机森林结合交叉验证确定了两种标志性细菌，可用于区分失眠患者和健康人群——拟杆菌属，梭菌属。
对微生物组组成的分析表明，拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的丰度与睡眠质量呈正相关，而Lachnospiraceae、棒状杆菌(Corynebacterium)、Blautia等几种菌与睡眠质量测量值呈负相关。
Faecalibacterium是肠道微生物群中产丁酸菌，可能有助于双相患者减轻疾病负担和改善睡眠质量。其潜在机制可能是产生促进睡眠的丁酸盐。
高质量的睡眠与肠道菌群相关，包括Verrucomicrobia菌和Lentisphaerae菌 ，占比偏高，与认知功能改善相关。
乳酸菌数量与睡眠呈负相关。干酪乳杆菌对健康成年人的应激性睡眠障碍有有益作用。短乳杆菌对小鼠的睡眠节律有好处。
微生物组多样性（丰度，香农多样性和辛普森多样性）与睡眠质量和总睡眠时间增加呈正相关。
研究发现，睡眠不足与肠道微生物的多样性降低有关，睡眠越好，微生物组的多样性就越丰富。
一项2019年的研究发现，睡前60分钟（这是衡量睡眠量和睡眠质量的指标）与肠道微生物多样性降低26％有关。这是在控制了可能影响微生物组成的其他因素之后，包括饮食中纤维和脂肪的摄入量，体力活动和身体质量指数。
肠道微生物的多样性高有助于减轻压力和改善睡眠。除了睡眠不足之外，微生物组多样性的降低还与一系列健康问题有关，包括情绪障碍，焦虑，抑郁，免疫系统功能障碍和自身免疫性疾病。
失眠患者肠道菌群的α和β多样性发生了显著改变。睡眠时间减少可能会导致肠道菌群失调。
肠道菌群是如何影响睡眠的呢？
可以通过肠道菌群与大脑之间的持续不断的相互作用来影响。主要有以下途径：
· 免疫系统途径
大脑和肠道微生物组都影响免疫细胞的活性，并依次相互影响。
肠道细菌被吞噬细胞（如巨噬细胞或中性粒细胞）吞噬并被消化；消化产物（如MPs、LPS）被释放到周围的细胞间液中。MPs和LPS反过来激活吞噬细胞（如锯齿状细胞膜所示），然后释放细胞因子。全身性细胞因子通过至少两种途径（迷走神经和血脑屏障）进入大脑。
免疫细胞在保持肠道微生物组健康方面发挥了重要作用，并且帮助免疫系统发挥最佳功能。这些细胞执行许多关键功能，包括：
帮助调控微生物组的组成
调节新陈代谢
限制炎症
保护肠道不受感染
保持肠壁坚固（并避免所谓的“漏肠”）
——细菌细胞壁结构成分影响睡眠
微生物细胞壁的结构成分不断刺激先天免疫系统产生细胞因子，产生一种免疫激活的基本状态，从肠粘膜表面开始，影响全身。
当细菌分裂、生长或死亡时，肽聚糖、脂多糖和其他成分被细菌酶降解或改变。宿主吞噬细胞如巨噬细胞和中性粒细胞也可以消化肽聚糖产生胞壁肽(小糖肽)。从革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌中分离出来的肽聚糖，诱导睡眠反应，例如，非快速眼动睡眠的持续时间和强度会增强几个小时。如果给吞噬细胞喂养细菌，它们就会释放出具有生物活性的胞壁酰肽；其中一些胞壁酰肽诱导睡眠反应与完整的肽聚糖和热杀死的整个细菌所诱导的睡眠反应相似。
细菌肽诱导肠巨噬细胞和T细胞产生细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNFα）；细菌细胞壁脂多糖（LPS）诱导IL-18的合成。
IL-1β，TNFa22，IL-18是非快速眼动睡眠的诱导因子。
其他微生物，如病毒及其组分也通过内源性受体（识别病原体相关分子模式，如Toll样受体）促进细胞因子的产生，从而影响睡眠。
· 神经内分泌途径
肠道内有20多种肠内内分泌细胞，构成最大的内分泌器官。
肠道菌群直接参与多种神经递质，细胞因子和代谢产物的产生，例如5-HT，多巴胺，γ-氨基丁酸（GABA），SCFA和褪黑激素等。
某些乳酸杆菌和双歧杆菌可以产生GABA。在失眠患者中经常观察到GABA mRNA的异常表达。
大肠杆菌产生去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺；
链球菌和肠球菌产生5-羟色胺；
芽孢杆菌产生去甲肾上腺素和多巴胺。
Vernia F,et al., Int. J. Med. Sci.2021
这些代谢物直接作用于肠神经系统和迷走神经，并影响中枢神经系统的活性。
此外，肠道菌群还影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。
HPA轴参与稳态，参与对新刺激的反应。HPA轴是一种自适应系统，目的是在不断变化的环境中保持体内动态平衡。越来越多的研究表明，睡眠与HPA轴活动之间存在相互关系。
HPA轴亢进会对睡眠产生负面影响，导致睡眠碎片化，深度慢波睡眠减少和睡眠时间缩短。反过来，包括失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停在内的睡眠障碍会进一步加剧HPA轴功能障碍。
干预以使HPA轴异常正常化，减少夜间CRH亢进和降低皮质醇可能对治疗失眠和其他睡眠障碍有益。详见本文后面改善睡眠章节。
说起HPA轴，就不得不提到皮质醇。它的作用不容小觑。
皮质醇如何产生？
HPA轴被激活，下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌，然后刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素。然后促肾上腺皮质激素刺激肾上腺释放皮质醇，导致交感神经系统的各种生理反应(如肾上腺素的释放、心率加快和血压升高)。
皮质醇升高可能是睡眠障碍的主要原因
HPA轴障碍可能导致皮质醇升高，当皮质醇水平较高时，会激活糖皮质激素受体。在压力时期去甲肾上腺素和糖皮质激素受体可以优先激活，从而增加促肾上腺皮质激素释放激素。这种升高的促肾上腺皮质激素释放激素会增加睡眠脑电波频率，减少短波睡眠，并增加轻度睡眠和频繁醒来。
皮质醇还与昼夜节律相关，这部分我们在下一章节昼夜节律篇讨论。
· 迷走神经途径
肠肌层神经丛的感觉神经元通过调节肠蠕动和肠激素分泌而接触肠道菌群。肠神经系统也与迷走神经形成突触连接，迷走神经将肠道与大脑连接起来。
细胞因子通过迷走神经传入向大脑发出信号，迷走神经的动作电位进一步诱导胶质细胞和神经元在大脑中产生细胞因子。细胞因子浓度高低与睡眠有关。
低浓度的脑细胞因子能促进睡眠，而高浓度的脑细胞因子则不利于睡眠。
睡眠障碍与肠道菌群失调存在循环关系
前面我们知道，肠道菌群会通过多种途径影响睡眠。
Krueger JM,et al .,Int Rev Neurobiol. 2016
反过来睡眠也会影响肠道菌群。
睡眠不足或者其他因素如受伤、食物摄入、压力、昼夜节律和运动等，可致肠屏障损伤和细菌移位，增加感染易感性，激活HPA轴从而影响菌群。
大多数人（和其他哺乳动物）都存在昼夜节律–控制进食和睡眠等过程的代谢时钟。最常见的昼夜节律周期是控制睡眠的周期，科学家们已发现存在着多种控制着不同生物系统的昼夜节律。
过去的研究已表明如果昼夜节律紊乱，人们可能会遇到健康问题。比如，改变工作时间的轮班工人更容易患睡眠障碍、肥胖、糖尿病等。
昼夜节律——皮质醇
前面提到的皮质醇分泌就有昼夜节律。皮质醇的最低点出现在午夜左右。睡眠开始后约2-3小时，皮质醇水平开始上升，并一直持续到清晨。
早晨醒来时，皮质醇开始迅速升高，并持续升高约60分钟。皮质醇的峰值大约是上午9点。随着一天的继续，水平逐渐下降。随着睡眠的开始，皮质醇持续下降直至最低点。
此外，越来越多的研究都表明，机体的昼夜节律能够调节肠道的免疫反应。
昼夜节律——免疫系统
昼夜节律调节免疫系统，并随之调节炎症水平。
第3组先天淋巴细胞(ILC3s)是昼夜脑-肠信号转导的关键介质。ILC3s表达高水平的昼夜节律基因，光-暗周期的反转导致ILC3s主要的昼夜节律振荡。这种作用依赖于中枢神经系统(CNS)和下丘脑SCN中ARNTL的存在，并进一步与肠道菌群组成的变化有关，特别是变形菌门和拟杆菌门丰度的改变。
注：ARNTL——芳香烃受体核转位因子样蛋白
当昼夜节律被破坏时，正常的免疫功能也会被破坏。这样的情况下，人更容易患上各种疾病。
昼夜节律——肠道菌群
研究发现肠道菌群的两个主要组成部分拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的丰度从白天到晚上呈周期性变化。
肠道菌群受昼夜节律信号的影响，同时也对生物钟基因的表达产生交互作用。
来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现小鼠小肠中的微生物参与肠道昼夜节律。该研究发现改变受试小鼠中组蛋白乙酰化的过程，即在组蛋白末端添加乙酰基的过程，细菌便可开启HDAC3在位于小肠内壁的上皮细胞中的表达。这进而导致了参与基因表达的同步振荡，这些基因表达与脂质代谢和营养物运输有关。相比之下，肠道无菌的小鼠没有表现出这种节律性调节。
肠道微生物的昼夜节律振荡导致血清代谢产物的振荡，并与周围组织的转录和表观遗传波动有关。
昼夜节律——肠道菌群代谢产物
短链脂肪酸影响生物钟基因表达和睡眠模式
肠道微生物代谢产物，短链脂肪酸乙酸、丙酸、丁酸在一天中会发生变化，粪便样本中的最高浓度出现得较早，并且在一天中不断降低。短链脂肪酸可能会影响生物钟基因的表达。
研究发现，肠道微生物群的缺乏，以及微生物代谢物的缺乏，导致中枢和肝脏生物钟基因表达明显受损，这表明肠道微生物群在分子水平上传播生物钟的可能性。
在体外，发现在给予乙酸钠和丁酸钠后，小鼠肝细胞中时钟基因Bmal1和Per2的表达发生了显著变化。
在不同的光照-暗期和摄食周期下，添加乙酸后Per2表达量较高，添加丁酸后Per2表达量较低;短链脂肪酸处理后Bmal1表达持续升高，尤其是丁酸处理。
在无菌小鼠体内，关灯两小时后用丁酸盐治疗5天(小鼠处于活跃期)，导致肝细胞中Per2:Bmal1 mRNA比值显著增加。此外，同样的处理也导致了中基底下丘脑细胞中Per2:Bmal1 mRNA比值的非显著增加(p=0.053)。Bmal1和Per2等时钟基因在分子水平上调控昼夜节律;它们的比率是肝脏代谢调节网络的标志。
丁酸盐在肠道菌群与大脑产生睡眠的机制之间提供重要联系。
进一步的研究表明，门静脉注射丁酸盐可导致小鼠非快速眼动睡眠增加70%;全身皮下和腹腔注射丁酸盐对睡眠无影响。这些结果表明，丁酸盐的睡眠诱导作用是由肝脏感觉机制介导的。
昼夜节律——肠上皮屏障
肠道菌群通过肠上皮细胞昼夜节律因子调节。
肠上皮细胞协调消化、免疫和神经内分泌功能，是人体最重要的屏障之一。胞壁肽（MPs）或脂多糖（LPS），通过肠上皮屏障转运。
通过受损的伪反应调节器（PRR）信号，导致过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的永久表达，肠道微生物群的消失会破坏肠上皮细胞中Bmal1和Cry1时钟基因的表达，导致肠上皮细胞活动的完全丧失。
此外，肠道菌群也受饮食周期调控，我们将在下一章节详细了解它们之间的关联。
睡眠与昼夜节律、食物摄入、运动和压力源密切相关；这些变量还相互影响，使它们在睡眠中的行为复杂化。饮食、进餐时间和睡眠之间的联系是相互的，因为昼夜节律驱动着代谢模式的变化，而代谢和营养状况的改变则影响着昼夜节律。
我们常听说健康的饮食，生活方式以及合理的饮食习惯有助于心理和身体健康。
辛辣食物、兴奋剂和不良食物反应（不耐受和食物过敏）影响睡眠可以理解。然而，为什么说不吃饭，吃得太快或吃得过饱，吃饭时间不规律，食物质量差，这些也都是导致睡眠障碍的饮食原因？
从本质上讲，饮食摄入与肠道菌群组成有关，因为我们摄入的食物是微生物生长的主要基质。我们饮食的改变可以在几天内导致我们肠道菌群重塑。
摄食节律和昼夜节律的破坏会导致肠道细菌的时间特异性变化。昼夜节律紊乱也会增加肠上皮屏障的通透性。
Vernia F,et al., Int. J. Med. Sci.2021
饮食行为影响人类睡眠的时间和质量。睡眠时间短和高能量摄入之间有一致联系。
食物中营养物质影响睡眠
营养物质影响激素的产生，包括生长激素、催乳素、睾酮、褪黑素和血清素，所有这些都在调节生物钟中发挥作用。
食物中存在的氨基酸，如苯丙氨酸、组胺和酪氨酸，促进肾上腺素、去甲肾上腺素和其他刺激性神经递质的产生和释放，可能损害睡眠。
影响色氨酸供应或血清素和褪黑素合成的食物则促进睡眠。一些维生素（B1和B6）也能诱导褪黑素和血清素的产生和释放。
饮食习惯影响睡眠
进餐的时间，特别是零食的频率，使昼夜节律失去同步，影响新陈代谢，并促进肥胖。这与生物钟在调节激素和神经递质释放中的作用是一致的。
不吃饭、或者晚餐十分丰盛的现象越来越普遍。然而将主要热量摄入转移到一天结束时会对消化产生不利影响，并使睡眠困难；如果膳食丰富且脂肪丰富，则更是如此。
相反，碳水化合物对睡眠模式的作用仍有争议，碳水化合物的重量与热量负荷的关系也有争议。
为什么很想吃垃圾食品？
压力在影响饮食模式方面很重要，可能是通过改变下丘脑-垂体-肾上腺轴，让人对垃圾食品（高脂肪和精制糖）产生强烈的渴望。
久坐的生活方式，睡眠时间短同样会让人想吃高能量食物。
为什么睡眠不足与想吃高能量食物有关？
下丘脑外侧神经元通过不同的回路表达神经肽，如黑色素浓缩激素和食欲素/下视黄醇，在调节食物摄取、觉醒、运动行为和自主神经功能方面发挥重要作用。
睡眠限制与饱食因子瘦素浓度降低、促饥饿激素ghrelin浓度增加有关，从而改变了它们发出正确热量需求信号的能力。于是又会促进代谢综合征和肥胖，并再次对生物钟产生不利影响。
注：Ghrelin是一种神经肽，参与睡眠-觉醒调节。
此外，食欲素Orexins在能量稳态和警觉状态之间提供联系，并参与多巴胺能奖赏系统。在动物模型中，产生食欲素的基因突变导致了睡眠表型的改变。有假设说，在清醒时，产生食欲素的细胞的高活性，而在睡眠时几乎没有这种活性，也会影响睡眠。
越来越多的证据也表明睡眠会影响饮食选择。睡眠较少的人更可能喜欢高能量的食物(如脂肪和精制碳水化合物)，吃较少的蔬菜，并选择不规律的饮食模式。
糖摄入与睡眠
糖会对肠道健康产生特定作用。有大量证据表明，标准的西方饮食（加工糖和高脂）会导致肠道微生物群的组成发生变化。
上一小节提到的多巴胺奖赏系统与糖摄入也有关系。研究表明，糖是一种有力的触发剂，含糖的食物足以刺激大脑的奖赏系统，从而对食物产生更多的渴望，
糖还有其他间接影响我们肠道健康的方法。高糖饮食会加剧慢性炎症，而炎症则会损害肠道菌群的多样性和功能。经常食用添加糖的饮食可能导致体重增加。
另外添加糖还会升高胆固醇，这与炎症增加有关。关于炎症和睡眠的关系将在下一章节详述。
所有含糖食物（例如水果）都会影响睡眠吗？
不是的。水果之类的天然含糖的食物提升人血糖的速度，远没有含添加糖的食物快。天然食品中纤维含量很高，人体吸收糖的速度变慢，阻止血糖水平飙升。
炎症和睡眠障碍也是双向联系的。
炎症是免疫系统的一种天然的，保护性的生物反应，可以抵抗有害的外来病原体（细菌，病毒，毒素），并帮助身体从受伤中恢复健康。急性炎症的症状包括肿胀和发红，发烧，发冷，疼痛和僵硬以及疲劳，这些迹象表明人体的免疫系统处于“战斗模式”。
睡眠障碍会加剧慢性低度炎症，这是导致疾病的重要因素。不需要几年或者几个月，哪怕只是一晚上的完全睡眠不足就足以提高促炎生物标志物、肿瘤坏死因子α（TNFα）和C反应蛋白（CRP）的循环水平；血清CRP水平随着4天的完全睡眠不足而逐渐升高。
有研究发现，一晚上完全睡眠不足，白细胞介素(IL-6)细胞因子升高，一周失眠不足（每晚4-6小时），IL-6和TNFα的24小时分泌量也会增加。
全身性炎症也会破坏健康的睡眠。通过触发生理和心理变化，让人难以获得良好的睡眠。
细胞因子升高与睡眠困难有关。炎症会在体内造成疼痛和僵硬，使人难以入睡。身体上的疼痛是失眠和其他睡眠问题的常见因素。关于慢性疼痛将在下一章节详细介绍。
炎症涉及较高水平的皮质醇，皮质醇前面了解过，可刺激机敏并导致心理压力。压力是健康睡眠的最重要的常见障碍之一。
7.1 压力，抑郁与睡眠障碍
压力与睡眠
2017年进行的一项研究，压力对大鼠睡眠和肠道健康的影响。通过对小鼠尾部冲击睡眠模式中断。结果发现肠道菌群失去了多样性。少数菌群控制着肠道微生物，失去平衡是不健康的。当他们给小鼠服用益生元时，肠道菌群变得更加多样化，并包含了更多有益菌，如鼠李糖乳杆菌，睡眠变得更好，包括REM和非REM睡眠。
昼夜节律引发情绪波动和睡眠障碍
临床经验表明，扰乱昼夜节律挑起时差综合征或减少睡眠可以触发情绪波动和睡眠障碍。
核心时钟基因突变会引起肠道菌群失调。多种时钟基因变异易患精神疾病，例如重度抑郁症（MDD），双相情感障碍（BD），注意力缺陷多动障碍（ADHD），精神分裂症等。
微生物GABA产生（这是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，已证实GABA受体的激活有利于睡眠）对抑郁症和肠道微生物多巴胺代谢物的能力的潜在贡献。
3,4-二羟基苯乙酸（一种主要包含在浆果、水果和蔬菜中的膳食多酚）的合成，与较高的心理生活质量感知相关。
7.2 慢性疼痛与睡眠障碍
慢性疼痛可以对睡眠有不同的影响并取决于疼痛的性质。
疼痛可能在夜间无法缓解，导致睡眠不足。除了缩短总体睡眠时间外，最常见的，慢性疼痛还会导致夜间频繁起床。我们会在轻度睡眠，慢波睡眠和快速眼动（REM）睡眠之间循环。破坏该周期会干扰睡眠阶段的进展，并导致睡眠不足和第二天的疲倦。
疼痛带来的情绪不佳
疼痛也可能伴有焦虑，压力或抑郁。据估计，三分之一的慢性疼痛患者也符合临床抑郁症。这些状况本身会导致睡眠问题。
慢性疼痛间接影响睡眠
患有慢性疼痛的人白天可能会感到疲劳。那么他们不太能做到锻炼或遵循健康饮食，然而这两者对于获得良好的睡眠很重要。
慢性疼痛导致的不稳定睡眠也会打扰夫妻同床，对他们的睡眠质量和健康产生相应的影响。
睡眠对疼痛的影响
新的研究表明，睡眠对疼痛的影响甚至可能比疼痛对睡眠的影响还要强。
睡眠不好导致对疼痛敏感性增强
研究人员发现，睡眠时间短，睡眠分散和睡眠质量差等问题通常会导致第二天对疼痛的敏感性增强，诸如类风湿关节炎。患有睡眠问题的人似乎更有可能最终患上诸如肌痛和偏头痛等疾病。当失眠引起的疼痛加剧时，女性比男性更敏感，年轻人比老年人更有弹性。
慢性疼痛与睡眠障碍的不良循环
患有慢性疼痛的人可能患有自我延续的周期，疼痛，失眠，抑郁或焦虑。例如，遭受痛苦的人在无法入睡时可能会感到焦虑，睡眠不好，醒来时会感到沮丧，这增加了他们对疼痛的敏感性。第二天晚上又开始疼痛，无法入睡，周期一直循环。久而久之，状况可能更加恶化。
前面提到的褪黑素，除了它在调节昼夜节律中的作用，新的研究开始发现褪黑激素在我们对疼痛的感知中产生作用。维生素D、多巴胺也似乎在睡眠和疼痛中都起着作用。
7.3 消化系统疾病与睡眠障碍
胃食管反流性疾病
胃食管反流病以病理性酸或非酸反流为特征，并与多种可能影响上消化道（反流、烧心、疼痛）和/或诱发呼吸道症状（声音嘶哑、发音困难、慢性喉炎、咳嗽、哮喘和慢性支气管炎）的紊乱有关。
有强有力的证据表明胃食管反流病与睡眠障碍之间存在双向关系，因为胃食管反流病的症状会导致入睡困难、睡眠分裂和清晨醒来，而睡眠障碍又会诱发食管痛觉过敏。
因此，有睡眠障碍的胃食管反流病患者比没有睡眠障碍的患者有更严重的症状和更差的生活质量。据报道，在这些患者中，焦虑和抑郁的患病率很高，在某种程度上是由睡眠障碍直接介导的。
IBS
IBS患者的睡眠障碍是有据可查的，入睡困难、睡眠时间短、频繁觉醒等。最近的一项荟萃分析有63620名参与者，结果显示IBS患者睡眠障碍的患病率为37.6%。
IBD
前面章节我们已经知道，炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1和IL-6可引起睡眠障碍，而睡眠障碍可上调细胞因子，尤其是IL-1和TNF-α。（IL-1参与生理性睡眠调节和睡眠对微生物的反应）
临床研究发现睡眠障碍、亚临床炎症和IBD复发风险之间存在关联。最近的一项研究报道，使用匹兹堡睡眠质量指数评估睡眠质量差与粘膜愈合不良有关（P<0.05）。
7.4 肝病与睡眠障碍
睡眠障碍可能发生在急性和慢性肝炎，但更常见于肝硬化患者。相当一部分肝硬化和急慢性肝衰竭患者患有失眠、睡眠延迟和白天过度嗜睡。
肝硬化
最近一项对341名病毒性肝硬化患者的研究证实了这种关联，报告称匹兹堡睡眠质量指数显著升高。多导睡眠图异常也存在。
肝性脑病
睡眠障碍通常是肝性脑病的早期症状，导致日常嗜睡，增加受伤风险，降低生活质量。
肝脏和大脑之间的神经和体液通讯途径尚不完全清楚，但炎症细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6发挥了作用，它们改变了中枢神经递质（血清素和促肾上腺皮质激素释放激素）的浓度。
60%的慢性丙型肝炎患者存在睡眠障碍。
脂肪性肝炎
脂肪性肝炎患者的睡眠障碍可能与肝细胞活性受损和多余脂质处理受损有关。酒精对肝脏和中枢神经系统有直接毒性作用。
最近的分析（2272名参与者）表明，阻塞性睡眠呼吸暂停与脂肪变性、小叶炎症、气球样变性和纤维化显著相关。
瘙痒在慢性肝病患者中很常见，在原发性胆管炎等胆汁淤积性肝病患者中更常见。随之而来的往往是睡眠障碍和生活质量低下。
肝病中瘙痒的患病率从慢性丙型肝炎的5%到原发性胆汁性肝硬化的70%不等。胆汁盐、组胺、5-羟色胺、孕酮代谢物浓度的增加可能与此有关。
7.5 肥胖与睡眠障碍
前面饮食章节我们已经知道，睡眠不足会使身体发出错误信号导致饮食过量，对高热量食物难以抗拒，吃过多自然容易肥胖。
当然，肥胖也会导致睡眠障碍。
超重和肥胖通过胃食管反流病和非酒精性脂肪肝以及阻塞性睡眠呼吸暂停患病率的增加而导致睡眠障碍。
肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征之间存在着相互关系。阻塞性睡眠呼吸暂停会促进行为、代谢和/或激素的变化，促使体重增加和/或减肥困难。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）与激素水平有关，其特点是瘦素和胃饥饿素水平高，进而促使能量摄入过高。
体重增加10%与患阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的概率增加50%有关。当然，体重减轻会减少严重的阻塞性睡眠呼吸暂停，改善睡眠，进一步减轻体重。
因此，阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时间短和体重增加之间存在关系。一些证据表明，嗜睡与肥胖有关，在没有睡眠呼吸暂停的情况下也是如此。
营养物质改善睡眠
维生素B6
在失眠研究中分析失眠患者中肠道菌群中的维生素B6分解代谢（ko00750）显着增强，导致宿主体内维生素B6缺乏。据报道，维生素B6是失眠症的一种常见治疗方法，维生素B6缺乏会导致疲劳和抑郁。因此，补充维生素B6可以改善失眠症状。
维生素B6食物来源：麦麸、葵花子、大豆、糙米、香蕉、动物肝脏及肾脏、鱼类、瘦肉、坚果等。
叶 酸
叶酸参与髓鞘的形成，在脑脊液和细胞外液中分布较多，可缓解因抑郁导致的失眠，对于人体精神和情绪方面的健康起到重要性的作用。
叶酸食物来源：芦笋，西兰花，胡萝卜，燕麦，奇异果等。
镁
镁补充剂有时用于治疗睡眠障碍，改善睡眠质量并减少睡眠潜伏期（即入睡时间）。一项研究发现，每天服用500mg可以改善老年人的失眠症状。
同时，补充镁也有助于减轻抑郁症症状。
镁食物来源：南瓜子，煮熟的菠菜，黑豆，藜麦，杏仁，腰果，鳄梨，三文鱼等。
锌
除了镁，锌也有促进睡眠的作用，可以改善大脑神经细胞的代谢，平时可以适当多吃一些海鲜、坚果类食物以及全谷类食物，都有助于为身体补充锌元素。
L-茶氨酸
L-茶氨酸：一种氨基酸，L-茶氨酸可以改善放松和睡眠。
益生菌干预
益生菌是一种活的微生物，当其存在的量足够时，可以为宿主带来健康益处，例如发酵食品，如酸奶，开菲尔，豆豉，泡菜，康普茶等。
很少有研究测试通过控制肠道微生物群来改善睡眠的有效性。在一项32名医科学生参加的临床试验中，发现益生菌加氏乳酸杆菌CP2305能显著改善睡眠质量，这可以通过PSQI评分的变化来衡量。在服用了益生菌的男性参与者中，这种改善更为明显，在床上入睡时间的减少。
注：匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index,PSQI）是美国匹兹堡大学精神科医生Buysse博士等人于1989年编制的。该量表适用于睡眠障碍患者、精神障碍患者评价睡眠质量，同时也适用于一般人睡眠质量的评估。
同时，15种肠道微生物的相对丰度在对照组和益生菌组之间有所不同，包括Bact. Vulgatus的减少，在使用益生菌后增加了Dorea Longicatena.
额外的双盲随机对照试验发现，补充益生菌混合物(含Lactobacillus fermentum LF16, L.rhamnosus LR06, L.plantarum LP01,长双歧杆菌 Bifidobacterium longum BL04 )，在年轻健康的参与者中，随着时间的推移，导致PSQI得分下降。
注：PSQI得分越高，表示睡眠质量越差。
高皮质醇诱发的睡眠问题的替代方法
解决慢性皮质醇水平升高的有效方法是确保肾上腺得到适当的营养支持。维生素B6，维生素B5（泛酸）和维生素C通常会由于肾上腺活动时间过长和皮质醇的产生而耗尽。这些营养物质在肾上腺的最佳功能和肾上腺激素的最佳制造中起关键作用。在压力时期，这些营养素的水平可以降低 。
改善睡眠的另一种方法是针对GABA（γ-氨基丁酸）活性。增加GABA活性将降低蓝斑，下丘脑室旁核和HPA轴活性。支持GABA功能的一种方法是减少谷氨酸信号。谷氨酸和GABA活性彼此相反。因此，降低谷氨酸的活性将支持健康的HPA轴活性。
Tips
1 不要在深夜吃东西，破坏微生物生物钟，还会促进胃反流。
2 多吃纤维。纤维有助于有益菌生长。纤维食物包括朝鲜蓟，芦笋，洋葱，豆类，绿叶蔬菜和大多数非淀粉类蔬菜。
3 尝试睡前禁食，禁食会使身体处于“待机”状态，可以自我修复。身体在睡眠过程中会继续燃烧卡路里。睡前禁食，早晨更有可能感到饥饿。可能会促使早起。
4 如果一定要吃，尽量吃易消化食物。消化过程让人清醒睡不着，因此最好在睡前避免食用难消化的食物。包括：脂肪或油炸食品、辛辣食物、酸性食品、碳酸饮料等。
5 多吃各种食物，有益于维持人体健康的微生物群。均衡饮食，食物中的营养素在产生褪黑素以及其他有助于调节睡眠的重要神经递质中起着巨大作用。
6 尝试补充益生元。已显示许多益生元可在人类受试者中发挥作用。如低聚果糖和低聚半乳糖等。
7 创建理想睡眠环境。
关闭电子产品（就寝前30分钟至1小时），保持卧室适宜温度（在16至19°C之间）等
8 调整灯光。晚上关掉灯或调暗灯，黑暗下人体会分泌更多褪黑素，有助于睡眠，当然，早上拉开窗帘享受阳光，可以帮你清醒。
9 舒适的床是最佳睡眠环境。旧的床垫和枕头会引起疼痛和酸痛，难以获得优质的睡眠。通常，专家建议每10年更换一次床垫，每两年更换一次枕头。当然也取决于床垫枕头质量。
10 保持规律作息。最好每天在同一时间上床睡觉，早上同一时间起床，确保人体昼夜节律时钟正常运作。即使在周末或休息日最好也是如此。
11 避免白天睡过多。如果已经出现睡眠障碍，那么白天尽量不要睡觉。如果有午睡习惯，尽量控制在30分钟之内，且在下午3点之前完成。
12 睡前放松，可以进行温水浴，泡脚，深呼吸，做些伸展运动，适量阅读，听听舒缓的音乐等，这些准备工作都有助于良好的睡眠。当有压力或焦虑时，身体会产生更多的皮质醇，皮质醇过高可能导致夜间频繁醒来。
13 如果实在在20分钟或更长时间内无法入睡，请起床并做一些容易累的事情。最重要的是离开床。
14 运动是帮助睡眠的良好方式，如果可以的话，每天至少20-30分钟锻炼，每周五次左右，但不要在睡前剧烈运动。
15 随着年龄的增长，褪黑素水平会下降。可以购买褪黑激素补充剂，该补充剂已被证明可以帮助55岁以上的人们更快入睡和更长的睡眠。睡前一个小时服用。褪黑激素还可以增强肠道微生物的健康多样性。如长期服用需咨询医生。
【附录】
需要多少睡眠时间取决于年龄，并且因人而异。大多数成年人每晚至少需要七个或七个以上的睡眠时间。
新生儿（0到3个月）：睡眠14到17个小时
婴儿（4至11个月）：睡眠12至15小时
幼儿（1至2岁）：睡眠11至14小时
学龄前儿童（3至5岁）：睡眠10至13小时
学龄儿童（6至13岁）：睡眠9至11小时
青少年（14至17岁）：睡眠8至10小时
年轻人（18至25岁）：睡眠7至9小时
成人（26至64岁）：睡眠7至9小时
老年人（65岁或以上）：睡眠7至8小时
当然以上只是参考，并不是所有人必须达到的标准，少数人的需要的睡眠时间本来就不多，且没有睡眠困扰或不适症状，则无需参考以上标准。
相关阅读：
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谷禾健康
现在经济飞速发展，随着生活条件改善，人们的寿命开始变长，对健康长寿的研究也逐渐开始增多。
然而寿命变长却不一定健康，越来越多人开始患上各种慢性疾病。
慢性疾病怎么来的？
首先从炎症开始。炎症其实是身体在与自身有害的物质（例如感染，毒素）作斗争来自愈的过程。当细胞要被破坏时，身体就会释放化学物质，从而触发免疫系统的反应。
当这种反应持续存在时，就会发生慢性炎症，身体处于持续的警觉状态。随着时间的流逝，慢性炎症可能会对组织和器官造成负面影响。于是各种疾病就开始了。
那慢性疾病为什么与肠道健康有关呢？
看过我们文章的朋友，大概已经开始有了这样的概念：许多疾病始于肠道。
因为免疫系统有很大一部分在肠道，具体来讲，这要涉及到肠道通透性的问题。
来自麻省总医院儿童医院腹腔研究和治疗中心主任Fasano博士和他的团队发现了zonulin蛋白（连蛋白），这为研究肠道通透性功能的新方法打开了大门，不仅因为它影响肠道，而且还影响了整个过程中炎症和自身免疫的作用。
除了基因组成和暴露于环境诱因外，还有三个引起慢性炎症性疾病的额外因素：
肠道通透性的不适当增加（可能受肠道菌群组成的影响）；
负责耐受性免疫应答平衡的“超好战”免疫系统；
肠道菌群的组成及其对免疫系统的表观遗传影响宿主基因组的表达。
近十年来，人们开始越来越多关注到人类遗传学、肠道微生物组学和蛋白质组学，表明粘膜屏障功能的丧失，特别是胃肠道粘膜屏障功能的丧失，可能会严重影响抗原的运输，最终影响肠道微生物组和免疫系统之间密切的双向相互作用。
这种相互作用对宿主肠道免疫系统功能的形成有很大影响，并最终将遗传易感性转化为临床结果。这一观察导致了对慢性炎症性疾病流行的可能原因的重新审视，表明肠道通透性的关键致病作用。
临床前和临床研究表明，连蛋白家族是调节肠通透性的一组蛋白质，与多种慢性炎症性疾病有关，包括自身免疫性，感染性，代谢性和肿瘤性疾病。这些数据为多种慢性炎症性疾病提供了新的治疗靶点，其中连蛋白途径与它们的发病机理有关。
Fasano指出，根本没有足够的基因来解释众多慢性疾病，基因也不能解释疾病发作的时间。他说，要解决这些谜团，我们必须关注微生物组，因为“决定个人临床命运的是个体之间的相互作用和我们所生活的环境。”
除了微生物本身，肠粘膜的状况也起着重要作用。Fasano解释说：“尽管这种巨大的粘膜界面（200 m2）看不见，但它通过与周围环境中各种因素的动态相互作用而起着关键作用，这些因素包括微生物，营养素，污染物和其他物质。”
虽然过去人们认为细胞内紧密连接是静态且不可渗透的，但我们现在知道并非如此。正如Fasano所解释的，连蛋白是肠道渗透性的强大调节剂。然而，尽管连蛋白是肠道通透性的生物标志物，并在许多慢性炎性疾病中起着致病作用，但并非所有慢性炎症性疾病都是由肠道渗漏引起的。
在他的综述中，一篇题为“Zonulin，一种上皮和内皮屏障功能的调节因子，及其在慢性炎症疾病中的作用”的文章，详细描述了“导致慢性炎症疾病的连锁反应”。
在正常情况下，你的肠道会保持健康的内稳态，当遇到抗原时，不会发生过度的免疫反应。在图中第2点，肠道菌群失调(即肠道菌群的数量和多样性不平衡)正在形成，导致连蛋白的过量生产，从而使肠道内壁更容易渗透。
Sturgeon C et al., Tissue Barriers, 2016
两个最强大的触发连蛋白释放是细菌过度生长和谷蛋白。连蛋白是对坏细菌的反应产生的——它通过打开紧密连接帮助细菌排出体外，所以细菌过度生长是有意义的。但是为什么它对谷蛋白有反应呢？
有趣的是，连蛋白途径将谷蛋白误解为微生物的潜在有害成分。这就是为什么谷蛋白会触发连蛋白的释放。虽然Fasano没有提到，除草剂草甘膦也触发连蛋白，而且是谷蛋白10倍的效力！
随后的通透性允许微生物群衍生的抗原和内毒素从管腔迁移到固有层（肠粘膜的结缔组织），从而引发炎症。
随着过程的继续恶化（上图中第3阶段），适应性免疫反应开始，触发促炎性细胞因子的产生，包括干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些细胞因子使通透性进一步恶化，从而形成恶性循环。
最终（第4阶段），粘膜耐受性被完全破坏，导致慢性炎症性疾病的发作。
最终出现的特定的慢性炎症性疾病，部分取决于你的基因组成，部分取决于你所接触的类型以及部分取决于肠道菌群组成。
除了遗传易感性和环境触发因素外，各种慢性炎症性疾病的发病机理还涉及到相互影响的肠道通透性/ Ag转运，免疫激活以及肠道菌群的组成/功能的变化。
连蛋白是上皮和内皮屏障功能的调节剂，肠营养不良可能导致连蛋白的释放，从而导致腔内物质穿过上皮屏障的释放，导致促炎性细胞因子的释放，而促炎性细胞因子本身会导致通透性增加，形成恶性循环，从而导致大量的饮食和微生物Ag大量涌入，触发了T细胞的活化。
根据宿主的遗传组成，活化的T细胞可能保留在胃肠道内，导致肠道慢性炎症性疾病或迁移到几个不同的器官以引起全身性慢性炎症性疾病。”
与zonulin通路失调相关的慢性炎症疾病包括:
自身免疫性疾病如腹腔疾病、1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症和强直性脊柱炎
代谢紊乱如肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、高脂血症和2型糖尿病
肠道疾病如肠易激综合征、非腹腔麸质敏感性和环境肠道功能障碍
神经炎症性疾病如自闭症谱系障碍、精神分裂症、重度抑郁症和慢性疲劳/肌痛性脑脊髓炎
癌症脑癌和肝癌
2018年，发现的肠道菌群实际控制肝脏中的抗肿瘤免疫应答，并且抗生素可以改变免疫细胞的组成在肝脏中触发肿瘤生长。
哈佛医学院的研究人员已经确定了肠道微生物的特定种群，可以调节局部和系统的免疫反应来抵御病毒入侵。
某些肠道细菌也会促进炎症，炎症是几乎所有癌症的潜在因素，而其他细菌则会抑制炎症。某些肠道细菌的存在甚至可以增强患者对抗癌药物的反应。
肠道菌群提高癌症治疗效果的一种方法：
激活你的免疫系统，让它更有效地发挥作用。
研究人员发现，当这些特定的微生物缺失时，某些抗癌药物可能根本不起作用。
最近的研究表明，肠道细菌也参与了抗病毒防御。
哈佛医学院的研究人员第一次确定了特定的肠道微生物群，这些菌群调节局部和全身免疫反应，抵御病毒侵略者。这项工作确定了一组肠道微生物，以及其中的一个特定物种，它能使免疫细胞释放出抗病毒化学物质——1型干扰素。
研究人员进一步确定了许多肠道细菌共有的确切分子，它开启了免疫保护级联反应。研究人员指出，这种分子并不难分离，可能成为增强人类抗病毒免疫的药物的基础。”
虽然这些发现还需要重复和证实，但它们指出了一种可能性：你也许可以通过在肠道中重新播种脆弱拟杆菌和拟杆菌科的其他细菌，来增强你的抗病毒免疫。
这些细菌启动一个信号级联，诱导干扰素的释放，通过刺激免疫细胞攻击病毒，并导致病毒感染的细胞自我毁灭来保护免受病毒入侵。
具体来说，驻留在细菌表面的一个分子通过激活所谓的TLR4-TRIF信号通路触发干扰素的释放，这种细菌分子刺激免疫信号通路，该通路由9种toll样受体(TLR)之一启动，TLR是先天免疫系统的一部分。
最近的研究还强调了维生素D在肠道健康和全身自身免疫中的作用。一篇综述文章发表于《免疫学前沿》中：
自身免疫性疾病往往会导致维生素D缺乏症，这会改变微生物组和肠道上皮屏障的完整性。
这篇综述总结了肠道细菌对免疫系统的影响，探讨了自身免疫疾病研究中出现的微生物模式，并讨论了维生素D缺乏症如何通过其对肠道屏障功能，菌群组成的影响而有助于自身免疫，和/或对免疫反应的直接影响。
维生素D对免疫系统具有多种直接和间接的调节作用，包括促进调节性T细胞（Tregs），抑制Th1和Th17细胞的分化，损害B细胞的发育和功能，减少单核细胞的活化和刺激来自免疫细胞的抗菌肽。
也就是说，维生素D与自身免疫之间的关系很复杂。除了免疫抑制，维生素D还通过影响菌群组成和肠道屏障的方式改善自身免疫性疾病。
该文章引用了一些研究，这些研究表明维生素D会改变肠道微生物组的组成。一般而言，维生素D缺乏倾向于增加拟杆菌和变形杆菌，而更高的维生素D摄入量则倾向于增加普氏杆菌并减少某些类型的变形杆菌和厚壁菌。
虽然关于维生素D对肠道细菌的影响的研究仍很薄弱，尤其是在患有自身免疫性疾病的患者中，但已知维生素D缺乏症和自身免疫性疾病是合并症，通常建议这些患者补充维生素D。
众所周知，维生素D支持肠道和免疫细胞的防御。维生素D是维持紧密连接所需的关键成分之一。
肠上皮与外部环境不断相互作用。上皮表面适当的屏障完整性和抗菌功能对于维持内稳态和防止特定微生物物种的入侵或过度定殖至关重要。
健康的肠上皮和完整的粘液层对于防止病原性生物入侵至关重要，而维生素D有助于维持这种屏障功能。多项研究发现，维生素D3 / VDR信号调节紧密连接蛋白的数量和分布。
作为一种可使离子进入肠腔的“泄漏”蛋白，在功能性维生素D缺乏症的情况下，claudin-2表达可能会导致结肠炎。
维生素D上调抗菌肽的mRNA和蛋白质表达，包括抗菌肽，防御素和溶菌酶。
抗菌肽主要由肠道Paneth细胞分泌，是微生物组组成的重要介质。
防御素由上皮细胞，Paneth细胞和免疫细胞分泌，并且是肠道固有免疫反应的重要组成部分。
维生素D缺乏症可能通过以下方式影响微生物组和免疫系统，从而导致自身免疫疾病：
1 维生素D缺乏或补充会改变微生物组，细菌丰度或组成的操纵会影响疾病的表现。
2 由于饮食不足而缺乏维生素D信号传导会损害肠道的物理和功能屏障完整性，从而使细菌之间的相互作用刺激或抑制免疫反应。
3 如果缺乏维生素D，先天免疫防御能力可能会受到损害。
Yamamoto Erin A et al.,Front Immunol, 2019
以上所有，我们可以看到，优化肠道菌群和维生素D水平对于保持健康至关重要。通过肠道菌群检测，查看自己的肠道菌群的构成，适当补充益生菌，维生素D将有助于避免肠道泄漏。
对肠道微生物组产生重大影响的最简单，最有效和最便宜的方法：定期食用发酵食品。
健康的选择包括酸奶，纳豆和各种发酵蔬菜。
避免破坏或杀死微生物组，其中包括：
如果可以的话，尽量避免抗生素。抗生素杀菌一视同仁，不管好坏。
尽量少吃常规饲养的肉类和其他动物产品，因为这些可能会被喂食低剂量的抗生素。
尽量避免经基因工程处理和/或草甘膦处理的谷物。
少吃加工食品（由于过量的糖会滋生病原菌）
相关阅读：
参考文献：
Krautkramer KA, Kreznar JH, Romano KA, Vivas EI, Barrett-Wilt GA, Rabaglia ME, Keller MP, Attie AD, Rey FE, Denu JM. Diet-Microbiota Interactions Mediate Global Epigenetic Programming in Multiple Host Tissues. Mol Cell. 2016 Dec 1;64(5):982-992. doi: 10.1016/j.molcel.2016.10.025. Epub 2016 Nov 23. PMID: 27889451; PMCID: PMC5227652.
Guglielmi Giorgia,How gut microbes are joining the fight against cancer.[J] .Nature, 2018, 557: 482-484.
Larsen Nadja,Vogensen Finn K,van den Berg Frans W J et al. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults.[J] .PLoS One, 2010, 5: e9085.
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Yamamoto Erin A,Jørgensen Trine N,Relationships Between Vitamin D, Gut Microbiome, and Systemic Autoimmunity.[J] .Front Immunol, 2019, 10: 3141.
谷禾健康
关于肺癌，可能有以下误解：
你对肺癌了解吗？
肺癌是第三大常见癌症（占所有癌症的11.6％）。2018年全球诊断209万例以上，死亡170万人。
肺 癌 类 型
肺癌中最常见的类型是非小细胞肺癌(NSCLC)，约占所有病例的80％—85％。
小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的15％—20％。SCLC的增长和传播速度比NSCLC快。
它的可怕之处在于大多数患者被诊断时为晚期，死亡率高。在没有有效治疗的情况下，治疗前后多器官转移和复发是死亡的关键原因。
肺部微生物群和癌症之间的相互作用:
肺癌的发生、驱动因素和治疗
Martins D,et al., Pathobiology. 2020
肺癌是由宿主和环境因素之间的相互作用引起的复杂疾病。在各种环境风险因素中，微生物在维持微生态平衡和调节宿主对多种治疗的免疫反应中起着至关重要的作用。
肺部是人体表面积最大的黏膜部位，也是与外部环境的主要接触面。肺里面藏有多种微生物。
肺微生物群由细菌，真菌和病毒组成，这些细菌是由吸入粘膜分泌物，鼻咽，口咽和环境空气交换而产生的。和肠道、皮肤等微生物组不同。
在健康的肺中，普雷沃氏菌(Prevotella),链球菌(Streptococcus), 韦荣氏球菌属(Veillonella), 奈瑟菌属(Neisseria),嗜血杆菌属 (Haemophilus),梭杆菌属(Fusobacterium)是最丰富的细菌属。与真菌曲霉菌(Aspergillus), 青霉菌(Penicillium), 念珠菌(Candida)等真菌共存，不会引起健康人肺的感染。
而在在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和囊性纤维化等肺部疾病中，肺微生物群处于失调状态。
正常情况下，人体是动态平衡的，并且各个身体部位的微生物可以直接相互作用，或者通过系统循环中的炎性物质，细胞因子和代谢物间接相互作用，如下图所示。
Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020
口腔微生物组可能是肺微生物组的主要来源。 呼吸道和肠道可以通过包括微抽吸和吸入在内的生物学过程相互交流。
人类呼吸道和胃肠道中微生物群的早期形成和免疫环境可能源自皮肤和外部环境。
尽管肠道和肺微生物群的微观解剖特征，组成和种群动态存在明显差异，但这两个器官具有相似的体内平衡和某些生理特征，例如微生物群成熟过程，粘膜免疫系统，共同进化以及与免疫细胞的沟通和持续不断暴露于外部环境。
胃肠道疾病患者更容易出现多种肺部疾病
肠道菌群已被证实可导致慢性阻塞性肺疾病，哮喘的进展以及急性肺损伤的恶化。
肠道和肺中特定微生物代谢产物通过循环的联系和调节作用。 例如，与健康对照相比，观察到支气管哮喘患者粪便中的微生物代谢产物（包括脂肪酸，乙酸盐，丁酸和丙酸以及异酸）显着减少。
普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）和阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）可通过诱导抗炎细胞因子IL-10并抑制促炎细胞因子（如IL-1247）的分泌来抑制小儿过敏性哮喘的炎症反应。
肠道菌群可诱导小鼠肺部对细菌性肺炎的炎症反应，并通过TLR4增强中性粒细胞浸润。
复杂的介入性生态系统调节各种病理过程，维持肠道和肺的生理平衡。因此，科学家基于在大量长期流行病学观察的基础上建立的多样而复杂的肠-肺微生物群网络，提出了“微生物群-肠-肺轴”。
新陈代谢在许多病理和生理过程中对维持人体内环境稳定至关重要。有新的研究探讨了与宿主代谢相关的肺部微生物群。
与细菌生物体相关的特定代谢谱与甘油磷脂和亚油酸盐途径相关，它们在HIV感染者的肺炎发病中起重要作用。还发现铜绿假单胞菌利用粘菌Rothia mucilaginosa产生的底物分泌的主要代谢物在其囊性纤维化进展的发病机制中起作用。
说起代谢产物，不得不说的是短链脂肪酸（SCFA）。它是由大量共生微生物产生的，并在宿主细胞中起着至关重要的信号分子的作用。
肠道中缺乏短链脂肪酸的小鼠容易受更多的细菌负荷，如金黄色葡萄球菌，这可能受肺Th17免疫力调节。饮食中添加短链脂肪酸（SCFA）可以通过调节小鼠T细胞和树突状细胞的活性来改善哮喘易感性。
临床前模型中肠道微生物组的调节可以改变宿主的免疫反应和对肺部感染因子的敏感性。
肠-骨髓-肺轴
短链脂肪酸可调节骨髓细胞的分化并维持宿主免疫稳态。在某些情况下，SCFA可以调节肠道微生物组的组成并诱导骨髓生成，从而在呼吸道中产生抗炎环境。
微生物组通过介导宿主对各种致病因素和治疗结果的敏感性，直接或间接调节宿主的免疫活性。微生物组与免疫系统之间的动态相互作用，让宿主能够识别并预防细菌或真菌的入侵和感染。
在临床前研究中，缺乏肠道微生物组的无菌（GF）小鼠表现出严重的免疫发育不良，具有不完整的粘液层，免疫球蛋白分泌障碍以及淋巴结大小和数量减少。
特殊亚群CD4+ Th17细胞在微生物相互作用、粘膜免疫功能和宿主对肠道、肺和皮肤炎症性疾病的反应中起重要作用。
肠道菌群可以刺激Th17反应并调节IL-17的产生，这与某些病原体的消除有关。IL-17途径还参与了多种肺部疾病的发病机制，包括哮喘，结节病，闭塞性细支气管炎和与骨髓移植有关的肺炎。
驻留在肺中的细菌调节某些先天免疫基因的表达，包括IL-5，IL-10和IFN，而CD11bC 树突状细胞和FoxP3+CD25+Treg细胞上PD-L1的表达水平较高。 微生物相关的代谢产物脱氨基酪氨酸（DAT）通过增强I型IFN刺激和降低肺癌的免疫病理学来保护宿主免于流行性感冒。
共生菌群可以通过炎症小体调节呼吸道粘膜的免疫力，并提供稳定的免疫激活信号。
可发酵纤维菊粉能改变肠道菌群结构和相关代谢产物
例如短链脂肪酸，最终通过抑制中性粒细胞诱导的损伤和增强抗病毒CD8+ T细胞反应来改善小鼠对流感病毒感染的反应。
发现口腔分类群中肺微生物群的富集与Th17炎症相关，其中TLR4反应受肺微生物群组成的影响。 此外，共生菌被证明可促进肺癌中Vg6 +Vd1 + T细胞的增殖和活化。 然而，对于健康或有益的肺部微生物菌群并没有一致的定义，部分原因是由于对肺部微生物群与宿主免疫之间的关联了解有限。
在人体内有越来越多的共生微生物和致病微生物被报道具有致癌特性，并且大多数微生物在流行病学上与癌变密切相关。
癌症通常是一个多因素的病理过程，正常细胞开始以非程序化的方式增殖，导致细胞凋亡、自噬、炎症和DNA损伤。
如何诱发癌症？
表面边界肿瘤的发生通常与宿主粘膜免疫屏障破坏有关。当粘膜表面受损时，如果无法及时修复损伤，将重建原始组织和共生微生物组的微环境。否则，这种损害将继续加剧并导致反复发作的炎症，最终可能诱发癌症。
位于表面结合的肿瘤或肿瘤内的微生物组有可能利用肿瘤来源的碳源和其他营养物质在长期共存的情况下与肿瘤免疫微环境相互作用。
发 病 机 制
肿瘤内微生物与癌症发展之间的联系，并已证明了三种主要机制是潜在的作用方式：
（1）直接通过增加诱变来促进肿瘤发生
（2）调节癌基因或致癌途径
（3）通过调节宿主免疫系统来降低或增强肿瘤进展
微生物与肿瘤细胞之间的相互作用
Wong-Rolle A,et al., Protein Cell.2020
许多微生物已经进化为产生可导致DNA损伤，细胞周期停滞和遗传不稳定的化合物。产生此类化合物的细菌的存在会直接增加所占组织的诱变作用。
肺微生物群可改变免疫微环境以促进肿瘤进展，慢性炎症与癌症息息相关。细胞因子，趋化因子和其他促炎因子可以促进肿瘤的生长和扩散。肺由于广泛暴露于外部环境，是免疫-微生物群落相互作用的关键部位。
先前的研究已经发现微生物组与肺部炎症和组织结构之间的某些相关性，包括COPD（慢性肺部疾病），IPF（特发性纤维化），哮喘，CF（囊性纤维化）和非CF支气管扩张等。
微生物失调可能会引起宿主生理机能失调，并加剧慢性肺部疾病的恶化。
在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的呼吸标本中鉴定出呼吸道病毒39–56％，而在临床基线为6–19％。
病情加重期间病原菌存在于51-70％的患者中，而最初的稳定临床基线中则存在25-48％。
一项大型队列研究称，CXCL8/IL-8与肺微生物组多样性和群落结构显著相关。在某些受试者中，COPD加重期间CXCL8/IL-8可以介导宿主炎症反应。
特发性纤维化（IPF），已证实其具有不同于健康肺部状况的微生物组，一项随机试验报告说抗生素治疗可能有益于IPF患者的生存。
此外，包括细菌或病毒感染在内的肺微生物组可能会侵入气道上皮细胞，从而诱导宿主免疫反应或触发慢性病原性刺激中伤口愈合的级联反应。
与肺癌相关的微生物群
从全球角度来看，假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、韦荣球菌属和莫拉克斯氏菌属经常被报道为与肺癌最相关的微生物群。
Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020
在不同的条件下，肺微生物群在促进致癌和维持体内平衡方面起着双重作用。
Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020
肺部微生物群可以直接影响肺癌细胞的生长。在上一小节提到过微生物在癌症进展中作用的三个主要机制中，局部免疫环境的调节和致癌途径与肺癌有关。
肺微生物群落的失调可能通过特定的微生物成分促进致癌途径的改变。
研究人员在一个原位小鼠模型中证明了微生物群-免疫相互作用在促进炎症和肺癌发展中的重要性。发现与健康肺相比，某些细菌科如草螺菌属Herbaspirillum和鞘脂单胞菌科Sphingomonadaceae在含肿瘤的肺组织中富集，而其他分类群包括Aggregatibacter和乳杆菌属在健康肺中富集。
增加的局部细菌负担和改变的肺微生物群的组成刺激myd88依赖的IL-1β和IL-23从骨髓细胞产生。这些细胞因子诱导Vy6+Vδ1+γδT细胞的激活和增殖，产生IL-17，促进炎症和中性粒细胞浸润。此外，这些γδ T细胞产生白细胞介素-22和其他促进肿瘤细胞增殖的效应分子。
无菌(绿色荧光)小鼠或经抗生素处理的小鼠显著降低了肺部肿瘤的生长，证明共生细菌显著促进了肺癌的发展。
利用雾化抗生素证明，细菌生物量的减少与通过T细胞和NK细胞活化增强抗肿瘤免疫反应和减少免疫抑制调节性T细胞有关。
此外，发现益生菌鼠李糖乳杆菌能够克服免疫抑制并抑制肺肿瘤植入，并且在抗生素和益生菌条件下肿瘤转移减少。
总之，这些发现支持了微生物群通过调节局部免疫反应和靶向肿瘤相关微生物群在肺癌发展中起关键作用的观点，为肺癌的预防和治疗提供了潜在的新途径。
研究人员发现成年小鼠的过敏性气道炎症显著减弱，这是由于HDM(室内尘螨)治疗后，表面配体PD-L1、PD-L2和CD40的表达增加。
目前的知识不能详细说明伴随疾病进展的肺微生物群变化的因果关系，因为大多数研究是基于长期观察和队列研究。更有可能的是，肺微生物群可能在维持身体稳定性和促进癌症方面发挥双重作用。
当前，肺癌的传统疗法可分为手术切除，放射疗法，化学疗法和免疫疗法。 即使是现在，在诊断时（III / IV期），仍有近75％的肺癌患者已进入晚期。
因此，对肺癌的早期发现和改善的治疗变得越来越紧迫。目前对微生物临床应用的探索仍处于早期阶段，包括临床前模型中的益生菌，饮食干预和FMT（粪便微生物群移植）。
了解人类微生物群，尤其是肠道微生物群与肺癌之间的关系，可能会为肺癌的诊断和治疗开辟新的窗口。
微生物标志物
目前，临床上广泛使用和有效的肺癌诊断工具是胸部X光和CT。然而，由于CT的检查成本高且不便，因此仍不能完全普及。
肺癌筛查的最佳选择是检查具有高危疾病特征的人群，包括年龄，性别，长期吸烟和职业接触。更好地探索肠道菌群与肺癌之间的相互作用，并尝试找到与肺癌密切相关的微生物改变和特定微生物，从而可以提供更好的目标来选择高危人群，包括胸部X线和CT高危人群。
有许多长期观察和流行病学研究，根据各种样本来源检测出微生物群与肺癌之间的显著相关性。确定并建立了特定的肠道微生物特征来预测早期肺癌将具有重要意义。
肺癌患者唾液中的奈瑟氏球菌，链球菌和卟啉单胞菌明显更高，这可能是疾病检测/分类的潜在生物标志物。 肺组织中大量的拟杆菌科，毛螺菌科和瘤胃菌科与无复发（RFS）和无病生存（DFS）的风险降低显著相关。当然，进一步的临床研究是必要的，以建立用于预测未来肺癌的微生物标记。
放疗和化疗
晚期肺癌的放疗已成为临床实践中的常规治疗方法，虽然有副作用，例如免疫损伤和辐射诱发的毒性。
最近的一项研究表明，小鼠粪便微生物群移植可以减少辐射诱发的损害，而不会促进体内癌细胞的增殖和迁移。此外，在放疗后的小鼠模型组织中观察到与原始微生物相比，具有增强的IL-1β，IL-6和TNF-α表达的独特微生物特征。 将对辐射高度敏感的微生物鉴定为可改善治疗效果的预测性生物靶标是有希望的。
微生物群可能是减少放射线引起的毒性并改善放射治疗后肺癌患者预后的一种治疗策略。
肠道微生物组在yao物代谢，化疗诱导的毒性和宿主反应敏感性方面起着至关重要的作用。 肠道菌群可以通过微生物和微生物酶直接调节yao物的吸收和代谢。 此外，肠道菌群还可以通过调节基因表达，局部粘膜屏障反应和远处器官的生理状况来间接影响口服和全身给yao的代谢率。
体内和体外实验表明，化学治疗剂与人类微生物群之间存在复杂且多层次的干预关系。
目前，大多数微生物组和化学治疗的研究仍处于动物实验阶段，很少有研究直接探讨肺癌化疗后患者肠道菌群的改变和功能。 仍需要进行其他临床试验，以研究肠道菌群的调节模型是否可以成为一种有效的临床方法，以辅助化疗治肺癌并使yao物诱导的毒性降至最低。
免疫治疗
先前有报道称肠道菌群失调可能影响对癌症的免疫治疗效果。
例如，法国研究小组检查了接受PD-1免疫治疗的249名癌症患者的微生物组。 其中，有69名患者在治疗开始时因其他疾病而接受了抗生素治疗，这将破坏肠道菌群。 接受抗生素治疗的患者比未接受抗生素治疗的患者癌症复发时间和生存时间更短，这表明抗生素的使用会大大降低免疫疗法的有效性。
一项后续研究比较了两组患者的肠道菌群，并从康复患者的粪便中分离了阿克曼菌(Akkermansia muciniphila).[一种益生菌，曾被证明可以有效预防肥胖和糖尿病]
这项研究证明了其有助于癌症免疫疗法。此外，研究人员将恢复患者的粪便植入无菌小鼠中，接受“有效”粪便的人对PD-1抑制剂反应迅速。口服阿克曼菌也可以恢复相同的免疫治疗效果。
一个可能的原因是，更高的微生物群多样性可能与T细胞活性呈正相关，这反过来又导致癌细胞被更彻底地杀死。相反，患有“坏细菌”的患者具有更多的调节性T细胞，可以抑制宿主的免疫反应。
一项对晚期非小细胞肺癌患者进行免疫检查点抑制剂PD-1治疗的最新研究表明，肠道菌群多样性较高的患者对抗PD-1免疫检查点抑制剂的反应更好。
益生菌，益生元和靶向微生物
目前，益生菌，益生元和合生元，它们在不同的临床实践中普遍显示出安全性。
临床数据不断增加所揭示的一般效果包括促进胃肠道的稳态和完整性，通过产生短链脂肪酸（SCFA）和维生素或次级胆汁盐来调节代谢，参与消化活动以及中和炎症和致癌物。
益生菌、益生元作用：
但是，当前有关有益菌和分子机制的有限研究和知识尚不能提供剖析宿主微生物组的最佳方法。 微生物的变化是否会引起意想不到的局部稳态失调，炎症反应或什至是癌前病变尚不清楚。 最近，FDA就使用FMT发出安全警告，警告由于致病性生物的传播而造成严重不良事件的风险，需要注意和谨慎。
宿主，微生物组和环境之间的三重相互作用在健康功能中维持了肺稳态。
Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020
此外，微生物组在促进传统的肺癌治疗包括放射疗法，化学疗法，手术切除和免疫疗法方面可能具有不可估量的治疗策略。
尽管微生物组的巨大潜力为肺癌的预防和治疗画出了广阔的前景，但普遍认为，这一领域的发展需要更多的多学科和深入的探索。 更好地了解癌症发生过程中的微生物组以及对多种治疗方法的不同反应可能会为促进肺癌患者的诊断和预后提供巨大的机会。
肺癌的饮食建议
有胃口就吃饭。
如果胃口不大，请尝试全天少食。
如果需要增加体重，请补充低糖，高热量的食物和饮料。
如果胃很容易不适或有口疮，请避免食用香料并坚持清淡的食物。
如果出现便秘问题，可多吃高纤维食物。
虽然说没有明确哪种饮食可以治愈癌症，但均衡饮食有助于抵抗副作用，感觉舒适。
相关阅读：
参考文献：
Liu NN, Ma Q, Ge Y, Yi CX, Wei LQ, Tan JC, Chu Q, Li JQ, Zhang P, Wang H. Microbiome dysbiosis in lung cancer: from composition to therapy. NPJ Precis Oncol. 2020 Dec 10;4(1):33.
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谷禾健康
过完今天，这个魔幻的2020就要过去了。面临工作、学习、出行等方方面面一而再地按下暂停键，很多人都希望这一年能够重启。
这一年发生了太多故事
每一个都足以让人痛惜
“活着”、“健康”这样的字眼在这一年显得尤为珍贵。简单的道理往往在经历重大的事件后才会尤为深刻。
古有求仙药，今有各种医疗技术的不断革新，大家对于长寿有着一致的追求。当基本的生活有了一定的保障后，人们不仅想要活得长久，还要健健康康地活着。
我们可以看到，人类的预期寿命已开始延长，并且仍在继续提高。“健康长寿”不再停留于一句祝福语，而是可行的人生目标。
长寿是多种变量复杂组合的结果。由于不同地区自然环境、社会制度、社会经济发展状况和人口构成等因素千差万别。
根据相关研究，影响人类寿命的因素至少包括：
遗传因素如线粒体状态、染色体稳定性、端粒长短、疾病、干细胞活性；
环境因素如肠道微生物、饮食、运动、空气质量以及生活环境；
其他因素如情绪压力、社交爱情、目标成就、投入预防等等。
人们在迈向健康长寿的过程中处于不同的阶段和水平。若干年后，也许有相当多的人进入百岁人生。
在2020年的最后一天，我们就来聊聊肠道菌群和长寿的故事。
伊卡里亚岛
伊卡里亚岛
该岛位于萨摩斯岛西南约10海里，这是爱琴海的一个小岛，是世界上寿命最长的地区之一。他们是90岁以上人群中世界上人口最多的国家，百岁老人在岛上已有400多年的历史了。科学家将那里长寿的机会与空气，水，社区精神，饮食习惯和遗传倾向等因素相关联。
意大利
提起意大利，你想到的是足球还是意大利面，其实这个国家还盛产长寿老人，根据欧盟统计，意大利为欧洲第一长寿国，女性平均寿命为84岁，男性平均寿命为78.3岁。
研究发现100岁意大利老人的肠道菌群种类分布与30岁意大利人相比，出现了较明显的变化，厚壁菌门中的拟杆菌XIVa明显减少，而芽孢杆菌上升，身体的炎症反应状况高，因此科学家得出长寿的关键因素：菌群种类的改变，更好的应对和调节炎症反应。
中国 新疆和田，广西巴马，四川都江堰青城山等
中国新疆和田，广西巴马以及四川都江堰市青城山等地区都很大比例的长寿健康老人。动物遗传育种研究所李英团队在《Current Biology》发表的一项关于寿老人和年轻人群肠道菌群研究发现长寿老人肠道菌群多样性和菌群丰度显著高于年轻组，这一结论在意大利相应人群中也得到了证实，提示更多有益菌群以及更丰富的菌群多样性可能是人类健康长寿的重要原因之一。
对长寿的研究可能有助于我们理解人类是如何延缓衰老，如何战胜与年龄相关的疾病。
肠道微生物群被认为是监测和可能支持健康衰老的变量之一。事实上，宿主-肠道微生物体内平衡的破坏与炎症和肠道通透性以及骨骼和认知健康的普遍下降有关。肠道微生物群作为健康衰老可能的介质，通过对抗炎症、肠道通透性以及认知和骨骼健康的恶化来保持宿主环境的稳态。
健康老年人的肠道菌群如何定义？
考虑到大多数老年人都患有肠道相关合并症，因此在该人群中定义健康的肠道微生物组极具挑战性。肠道环境的变化，例如炎症，肠道渗漏，活性氧的产生以及药物的使用，都可能影响肠道微生物组。在这方面，健康百岁老人一直被用作健康老龄化的典范，因为他们有能力推迟或避免慢性疾病。因此，该队列中的肠道微生物组可用于定义健康的肠道微生物组。
长寿者肠道菌群多样性水平高
一般认为，随着年龄增长时，肠道微生物多样性通常会降低。可能是由于生理，饮食，药物和生活方式的变化所致。
是不是所有老人的肠道菌群多样性都会降低？
研究人员检测了一群健康的长寿老人的肠道微生物组，来自中国四川都江堰市的长寿老人，包括“90-99岁”和“≥100岁”两个年龄段。
他们发现长寿人群的肠道菌群比年轻成年人的肠道菌群更多样化，这与传统观点相矛盾。
他们还发现了产短链脂肪酸菌在长寿老人中开始增加，例如梭状芽胞杆菌XIVa。
国内外研究结果一致
为了验证他们的发现，他们分析了来自一个意大利小组的独立数据集。
出现一致的结果：长寿的意大利人也比年轻的人群的肠道菌群多样化水平更高 。
庆幸的是，谷禾肠道菌群数据库中也有比较长寿的老人肠道菌群数据。
我们抽取其中一例相对较为健康的长寿老人的数据：
编号：083*****97 ，98岁（谷禾肠道菌群数据库）
谷禾健康数据库
可以看到肠道菌群多样性水平也是明显增高，与文献报道相符。大部分指标都处于正常水平。
长寿者产短链脂肪酸菌增多
结合意大利和中国的数据集，发现尽管肠道微生物群结构存在显著差异(可能是由于饮食、基因和环境的差异)，但区分长寿个体和年轻群体的前50种细菌特征中，有11种特征是相同的。同样，这些特征包括肠道菌群多样性水平更高和几个产短链脂肪酸菌丰度更高。
一项后续研究中，另外两个独立的队列中也观察到了长寿人群中更大的肠道微生物组多样性：一个来自中国江苏省，另一个来自日本。
以上这些研究都清楚地表明，健康长寿的人存在更多样化且平衡的肠道菌群，而在患有不同合并症的老年人中观察到肠道菌群紊乱。
因此，研究人员假设调节肠道微生物组(如通过饮食、益生菌)来维持健康的肠道微生物组将有利于健康地衰老。
进一步假设，在患有慢性疾病的老年人中，将紊乱的肠道菌群调节为健康的肠道菌群将减轻他们的症状，提高他们的生活质量。
肠道微生物组和健康衰老的有效假设
该假设背后的一个基本原理是慢性炎症，即老年人中慢性低度炎症的增加，这与不同的慢性疾病有关。
短链脂肪酸对维持肠道止血很重要。短链脂肪酸为结肠上皮细胞提供主要能量，并具有抗炎特性。这些产短链脂肪酸菌在长寿老人中的富集表明，这些细菌可能会减轻炎症及由此造成的损害，这可能是他们能够健康衰老的原因。
以上我们知道长寿老人的产短链脂肪酸菌增多，那么其他菌群会有什么样的变化？
在门类水平上，大多数研究都证明了变形菌丰度的增加。
长寿者菌群变化，潜在有益菌较多
· 不同地区比较：
一项研究分析并比较了长寿村庄中百岁老人与同一地区和城市化城镇中的老年人和成年人的肠道菌群。采集长寿村的百岁老人、老年人和年轻人的粪便样本，以及来自韩国城市城镇的老年人和年轻人的公共数据库获得肠道菌群数据。
与城镇化老年人相比，长寿村老人：
康复医院百岁老人的肠道菌群也不同于居家。这些差异可能是由于饮食方式和生活环境的差异。
· 不同年龄比较：
我们来看一项研究，对62个人的粪便微生物组进行宏基因组测序，年龄从22岁至109岁不等。
下图可以看到，随着年龄的增长，肠道微生物群发生了变化。
注：4个年龄组的肠道微生物组:
11个年轻人 (22 – 48岁,young);
中年13人 (65 – 75岁,elderly);
15名百岁老人 (99至104岁, centenarian);
23名半超百岁(105至109岁，semisupercentenarian)
研究人员发现与年轻人相比，长寿者菌群变化如下：
编号：083*****97 ，98岁（谷禾肠道菌群数据库）
我们发现同样，变形菌门增加，另外有益菌如阿克曼菌增多。
长寿者碳水化合物代谢相关基因减少
有趣的是，当研究人员将分析集中在功能规模上时，发现与碳水化合物代谢有关的基因减少。
这种功能重塑在百岁老人和半超百岁老人的肠道微生物组中更为明显，研究人员观察到淀粉和蔗糖（KEGG途径编号ko00500），磷酸戊糖（ko00030）以及氨基糖和核苷酸糖（ko00520）途径的贡献减少。
异种生物降解有关的基因数量增加
同时，研究人员发现了和甲苯（ko00623），乙苯（ko00642），己内酰胺（ko00930）以及氯环己烷和氯苯（ko00361）降解途径的随之增加。
乙苯，氯苯，氯环己烷，甲苯是主要来源于工业生产和城市排放的普遍化学物质，由于其毒性作用，是世界各地监测的主要环境污染物之一。这些分子的主要人造来源实际上是汽车和废气汽车的排放，以及香烟烟雾。
此外，众所周知，它们是在加工精制石油产品(如塑料)的过程中产生的，并包含在普通消费产品(如油漆和漆、稀释剂和橡胶产品)中。
己内酰胺是尼龙的原料，用于生产合成纤维、树脂、合成皮革、增塑剂等多种室内产品。先前的研究表明，这些分子在室内的负担比在室外环境中更高，并强调了室内暴露对人类健康的特殊重要性。
生活在强人为下的环境中，例如意大利的艾米利亚-罗马涅区（工业发达），导致持续不断地暴露于这些普遍的异生物质中，促进它们在身体组织（包括肠道）中的维持和累积。
研究人员认为，这可以为人类宿主创造合适的条件，以选择能够解毒此类化合物的肠道微生物组成分，就微生物组和宿主在人类环境中的适应性而言互惠互利。
百岁和半百岁的人都是长寿的人，他们接触异生生物刺激的时间更长，他们的微生物群更适合降解这些异生生物。
脂质代谢基因变化
除了异物降解基因和糖代谢相关基因外，我们还发现了其他代谢途径中与年龄相关的差异，包括与脂质代谢有关的差异。
百岁老人和半超百岁老人显示出更多的α-亚油酸（KEGG途径编号ko00592）和甘油脂(ko00561)代谢的信息。另一方面，年轻人显示鞘脂(ko00600)和甘油磷脂(ko00564)代谢相关基因的贡献更大。
鉴于已知甘油磷脂和鞘脂在动物源性食品中更为丰富，而α-亚油酸主要来自植物源食物，这些特征可能与饮食习惯有关，特别是长寿者的植物源性脂肪摄入量高于年轻人的动物脂肪摄入量。
氨基酸代谢基因变化
此外,涉及氨基酸代谢的功能途径：
色氨酸（ko00380），酪氨酸（ko00350），甘氨酸，丝氨酸和苏氨酸（ko00260）的代谢基因随着年龄的增长而逐渐增加。
另一方面，发现年轻人中丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代谢的基因（ko00250）更为丰富。色氨酸和酪氨酸的代谢被认为是蛋白水解代谢增强的指标。
此外，血清中色氨酸的生物利用度降低，以及尿液中酪氨酸代谢引起的酚类代谢产物水平升高。
慢性炎症水平低
研究人员发现随着衰老，脂多糖生物合成基因(ko00540)逐渐增加，这可能与病原菌（即肠杆菌科的成员）的存在和慢性炎症的水平低有关。
然而，更长的寿命并不一定等于健康的衰老。随着年龄的增长，人们更有可能患上各种疾病，如心脏病、中风、高血压、认知障碍、癌症等。
前面章节有一项研究（长寿村老人与城镇化老人肠道菌群）提到，来自不同地区的老人，虽然都是长寿，但菌群情况不尽相同。
因此，我们想更具体地了解，同样是长寿老人，健康长寿和不健康长寿具体到个人，在哪些方面会有区别。我们抽取谷禾肠道菌群数据库中两例报告来进行直接比较分析。
以上只是数据库中的两个案例，在经过谷禾肠道菌群数据库筛查后，我们总结了一些关于长寿老人（90岁以上）的肠道菌群的趋势，分享关于报告中的一些指标判断，供大家参考。
健康总分
健康总分能很好的反映一个人的总体健康水平，有慢病或其他问题的老人一般低于55分。
菌群多样性
菌群多样性健康长寿老人的菌群多样性水平最好能高于50，菌种数量在1000~1800左右较好，超过2000则可能会伴有病原菌感染的情况。
慢病情况
主要是心脑血管及糖尿病和部分消化道疾病，涉及慢性炎症和代谢疾病。
病原菌
病原菌感染是老人中最常出现的问题，包括呼吸道和肠道病原菌，随着衰老，肠杆菌科的部分机会致病菌比例会上升，需要注意饮食健康，以及呼吸道健康和口腔健康。
肠道屏障及炎症水平
长寿老年人中Akk菌水平普遍较中年人群较高，Akk菌有助于降低肥胖等代谢疾病，但是Akk菌丰度过高会导致肠粘膜黏蛋白降解，破坏肠道屏障，也是需要注意的指标。
短链脂肪酸水平
短链脂肪酸生成的菌的水平与短链脂肪酸和炎症水平密切相关，短链脂肪酸缺乏通常是慢性炎症的推手。
益生菌水平
在谷禾检测的90岁以上人群中，益生菌水平普遍较高，基本超过人群平均水平。
06 长寿者避雷专区——谣言粉碎机
信息爆炸的时代，我们可以轻易获得大量关于营养保健的信息，然而其中大多数可能是不正确或者过时的观念。
1. 减肥仅靠控制热量？
我们都知道，减肥需要燃烧比摄入更多的能量，但这不是唯一。那些遵循“卡路里摄入，卡路里消耗”方法的人通常只专注于食物的卡路里值，而不是其营养价值。这对于整体健康而言，并非最佳选择。
如果出现体内激素失调，甲状腺功能低下，代谢状况，药物使用等健康问题，可能即使在严格饮食下也难以减轻体重。
2. 高脂食物不健康？
许多人仍然担心高脂肪的食物并遵循低脂肪的饮食习惯，认为减少脂肪的摄入有益于整体健康。
膳食脂肪对于保持最佳健康至关重要。另外，低脂饮食与包括代谢综合征在内的健康风险更高有关，并且可能导致胰岛素抵抗和甘油三酸酯水平升高，这是已知的心脏病危险因素。
而且，在鼓励减肥方面，高脂肪饮食已被证明比低脂肪饮食有效（甚至更高）。
当然，无论是低脂还是高脂饮食，任何一种极端情况都可能危害健康。尽可能遵循“中庸之道”。
3.非营养性甜味剂是健康的？
市场上出现越来越多的非营养性甜味剂（NNS）的产品有所增加。显然，高糖饮食会大大增加疾病的风险，但摄入NNS也会导致不良的健康后果。
例如，摄入NNS可能会引起肠道菌群产生负面变化并促进血糖失调，从而增加2型糖尿病的发病率。
该领域的研究仍正在进行中，未来需要高质量研究来确认这些潜在的联系。
4. 你必须很瘦才能健康？
我们知道，肥胖与许多健康状况相关，包括2型糖尿病，心脏病，抑郁症，某些癌症等。
尽管如此，降低疾病风险并不是说要你必须要达到模特身材。最重要的是营养饮食并保持积极的生活方式，因为这些行为通常会改善体重和体内脂肪百分比。
5. 所有食物都用低脂和减肥食品来代替？
去超市你会发现各种标有“清淡”，“低脂”，“无脂”的产品。虽然这些产品对那些想要减少体内多余脂肪的人来说很诱人，但它们通常是不健康的选择。
研究表明，许多低脂和减肥食品所含的糖和盐要比普通脂肪食品多得多。最好不要经常食用这些产品，有时候也可以享受一下正常食物，例如全脂酸奶，奶酪和坚果黄油。
6. 钙补充剂对骨骼健康必不可少？
很多人听说添加钙补充剂以保持骨骼系统健康。但是，目前的研究表明，补充钙可能弊大于利。
例如，一些研究已将钙补充剂与心脏病风险增加联系起来。此外，研究表明，它们不会降低骨折或骨质疏松症的风险。
当然，如果你担心缺钙，最好注意下钙的饮食来源，例如全脂酸奶，沙丁鱼，豆类和种子食物等。
7.所有果汁和果汁都是健康的 ？
某些果汁营养丰富。例如，主要由非淀粉类蔬菜制成的新鲜果汁可以是增加维生素，矿物质和抗氧化剂摄入量的好方法。
然而，要知道外面买到的大多数果汁中都含有糖和卡路里。如果过量食用，会促进体重增加和其他健康问题，例如蛀牙和血糖失调。
8. 每个人都需要补充益生菌？
益生菌的概念现在越来越火。但是，研究表明，不是所有人补充益生菌都有用，搞不好有副作用。
某些人的消化系统对益生菌的定殖有抵抗力，而且通过补充剂引入益生菌可能会导致肠道细菌产生负面变化。另外，与益生菌使用相关的小肠细菌过度生长会导致腹胀，气体和其他不良副作用。
益生菌不应作为千篇一律的补充剂，而应更加个性化，最好在做完肠道菌群检测之后再确定是否需要补充益生菌，补充哪一类益生菌，这样才能真正让身体恢复健康。
9. 减肥很容易？
你可能看过很多生动的减肥前后的图片，甚至还有传奇的故事，几乎不费吹灰之力就可以迅速减肥的故事，不要随意相信。
减肥其实并不容易。它需要坚持不懈，自律，努力和耐心。另外，由于遗传或其他药物因素使某些人的减肥困难很大，我们需要正视这一切，面对它，慢慢来，给自己多一点耐心，找到一种对你有效的可持续的模式最重要。
10. 纤维补充剂是高纤维食品的良好替代品？
许多人缺乏足够的膳食纤维，这就是为什么纤维补充剂如此受欢迎的原因。尽管纤维补充剂可以改善肠蠕动和血糖控制，从而有益于健康，但它们不应代替真正的食物。
高纤维全食（例如蔬菜，豆类和水果）包含营养物质和植物化合物，它们可以协同工作以促进您的健康，并且不能完全由纤维补充剂替代。
LONGEVITY
随着时代的不断发展，旧的观念也在不断更新。曾经的认知也许是“七十古来稀”，而现如今更多的是百岁人生。
我们的追求也会越来越高，不仅是长寿，更是健康的长寿。可以预见，长寿时代将促使健康产业结构升级。
是的，微生物产业作为健康领域的其中一块，发展迅速。值得庆幸的是，在应对突如其来的疫情下，肠道微生态也在被应用于治疗，技术的革新为提高健康水平提供有力支撑，各个制度完善也在为健康领域的可持续发展构建强大保障，人类命运共同体正彰显其感召力。
而谷禾健康作为微生物产业的一员，自2012年创立起，对于科研事业一直贡献着自己的力量，与此同时，这么多年来，谷禾一直希望将科研真正服务于大众，将科研成果带给每一个人，这是我们的使命。
现如今，我们也已经看到阶段性硕果。曾经，“肠道菌群”还只是一个概念，谷禾健康从肠道菌群的研究构思，到取样专利的落地，肠道菌群检测报告逐步完善，再到样品运输的细节管理，我们都在经历从0到1的过程，勇于创新，不断摸索，在微生物产业的道路上，迈着坚定的步伐。
令我们感到欣慰的是，“肠道菌群”现已逐渐从研究过渡到临床甚至普通人群，并且从模糊的健康概念走向精准检测甚至个性化辅助治疗。
2021寄语
愿你所有努力都有回报
所有的美好都如期而至
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谷禾健康
感觉疲惫？沮丧？容易出汗？经常感冒？免疫力下降？骨痛？脱发？…
这些都可能与维生素D缺乏有关。
维生素D对人体健康很重要。然而流行病学研究表明，全世界近十亿人口受维生素D缺乏症的影响。
一项针对北京和上海50-70岁人群调查显示：
注：VD水平缺乏(低于20ng/ml)；VD水平不足(低于30ng/ml)
首先我们来看下维生素D在人体中扮演怎样的角色。
维生素D
· 维生素D是脂溶性维生素
· 参与钙和磷的吸收，骨骼健康以及肌肉的生长和发育（生理过程）
· 刺激肌肉细胞的增殖和分化（影响肌肉系统）
· 其充足的供应可预防呼吸道感染，间接参与具有抗生素特性的化合物的生产（免疫系统）
· 其最佳含量对皮肤的状况和健康以及男性和女性生殖过程的调节都有积极的作用（皮肤）
为什么会有这么多人出现维生素D缺乏？
1. 饮食摄入和/或吸收减少
某些吸收不良综合症，如腹腔疾病，短肠综合症，胃搭桥，炎性肠病，慢性胰腺功能不全和囊性纤维化，可能导致维生素D缺乏。老年人中口服维生素D摄入量较低的情况更为普遍。
2. 减少阳光照射
大约50％-90％的维生素D通过阳光通过皮肤吸收，其余的来自饮食。为了防止维生素D缺乏，每天需要20分钟的阳光照射，皮肤暴露在40％以上。维生素D的皮肤合成随着年龄的增长而下降。黑皮肤的人皮肤维生素D的合成较少。在住院或长期住院的患者中减少的日光照射也会导致维生素D缺乏。持续使用防晒霜的人的有效日晒量降低。
3.内源性合成减少
患有慢性肝病（例如肝硬化）的个体可能具有缺陷的25-羟化作用，导致活性维生素D缺乏。1-α25-羟化作用的缺陷可见于甲状旁腺功能亢进，肾衰竭和1-α羟化酶缺乏症。
4.肝分解代谢增加
某些yao物会诱导肝p450酶，从而激活维生素D的降解。
5.维生素D 抵抗
在遗传性抗维生素D佝偻病中可以看到维生素D受体抵抗。
维生素D缺乏症的大多数患者无症状。
轻度的慢性维生素D缺乏症，也可能会导致慢性低钙血症和甲状旁腺功能亢进，特别是在老年人群中，可能导致骨质疏松，跌倒和骨折的风险。
长期严重维生素D缺乏症患者会出现与继发性甲状旁腺功能亢进有关的症状，包括骨痛，关节痛，肌痛，疲劳，肌肉抽搐（束缚）和无力。脆性骨折可能是由于长期缺乏维生素D导致骨质疏松所致。
在儿童中可能产生的症状：烦躁，嗜睡，发育迟缓，骨骼变化或骨折等。
其他一些症状可能会被忽视，其实也与维生素D缺乏有关，例如：
感到疲惫，免疫力下降，反复感染，容易出汗，脱发，伤口愈合慢，头晕，心脏问题，超重或肥胖，情绪低落，认知功能障碍等。
25(OH)D是血中维生素D的主要存在形式, 而且血清或血浆中25(OH)D受机体调节的影响较小, 可以在较长时间内维持稳定，可以体现膳食摄入维生素D和阳光维生素D的总量，这是评估维生素D水平是否正常的首选临床措施。
临床上，血清25(OH)D水平标准如下：
足够： 大于20–30 ng/ml 或50–75 nmol/L
安全上限： 不超过60 ng / ml 或 150 nmol/L
有毒： 高于150 ng/mL 或 375 nmol/L
毒 副 作 用
高维生素D水平是由于过量摄入而不是由于过度日光照射引起的。
急性中毒可导致急性高钙血症，可引起混乱，厌食，呕吐，多尿，多饮和肌肉无力。
慢性中毒可导致肾钙化和骨痛。
维生素D缺乏与许多非传染性疾病的发生有关，如结肠癌，乳腺癌，卵巢癌，肾癌，胰腺癌，精神分裂症，阿尔茨海默，多发性硬化，骨软化症，佝偻病，骨质疏松，糖尿病等。
4.1 呼吸道疾病
一些研究表明，维生素D补充剂可以增强免疫反应并预防呼吸道感染。
一项来自14个国家/地区的11,321人的研究表明，补充维生素D可以使维生素D缺乏和适当水平的人降低急性呼吸道感染（ARI）的风险。
来自三项随机对照试验的Meta分析研究中，发现补充维生素D可以降低维生素D水平低于25 nmol / L的患者慢性阻塞性肺疾病恶化率。
4.2 新 冠 肺 炎
与呼吸道疾病相关的，例如COVID-19。
最近的一项研究表明，血液中25(OH)D的浓度至少为30 ng / mL有助于住院的COVID-19患者减少临床预后不良和死亡的可能性。
研究分析了235例COVID-19患者的住院资料。与维生素D缺乏症患者相比，在40岁以上的患者中，维生素D含量适当的患者发生不良后果（包括失去知觉，缺氧和死亡）的可能性降低51.5％。
在疫情期间，我们可能常听到这样的词：“细胞因子风暴”。而维生素D缺乏会增强细胞因子风暴的过程。
注：细胞因子是蛋白质，是免疫系统不可或缺的一部分。它们可以同时具有促炎和抗炎作用，并发挥重要作用，有助于预防感染和疾病。但是，在某些情况下，细胞因子也会引起组织损伤。
细胞因子风暴是指响应感染或其他因素而发生的促炎性细胞因子的失控释放。细胞因子的这种失调和过度释放会导致严重的组织损伤，并增强疾病的进展和严重程度。
细胞因子风暴是导致多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的主要原因，也是导致COVID-19进程和严重程度的重要因素。例如，已显示严重病例COVID-19的患者释放大量细胞因子，尤其是IL-1和IL-6。
维生素D缺乏与免疫功能降低有关，并可能增强细胞因子风暴。当然该领域还在研究中。
需要特别注意，单独服用补充维生素D并不能让你免受COVID-19的侵害。不过，缺乏维生素D可能会损害免疫功能，从而增加感染风险和对疾病的敏感性。
4.3 自 闭 症
自闭症是遗传和环境因素共同作用导致的神经发育异常，自闭症人群中维生素D的缺乏较常见，而维生素D能够促进儿童的大脑神经发育，因此可能在自闭症的病因学上起着重要作用。
采用随机双盲对照临床试验（RCT）设计，纳入109名自闭症儿童（85名男孩和24名女孩；年龄为3-10岁）。将自闭症患儿随机分组，分别接受维生素D3或安慰剂治疗4个月。结果发现，自闭症儿童可很好地耐受高剂量的维生素D3，且临床疗效较好。
这项研究是第一个证明维生素D3补充剂有益于自闭症患者的随机双盲对照试验，但是仍需更大规模的随机对照试验来严格验证维生素D对自闭症患者的疗效。
4.4 癌 症
对包括57,000多名受试者的18项随机对照试验（RCT）进行的荟萃分析发现，每天摄入维生素D补充剂可降低总死亡率。补充钙和维生素D降低了罹患总癌症，乳腺癌和结直肠癌的风险。
一项RCT显示，钙和维生素D可以大大降低绝经后妇女的所有癌症风险。
近几年来的人群研究还发现，机体维生素D水平与肠道菌群之间也存在密切联系。
生命早期生长发育与维生素D有关
我们知道，婴儿在出生6 个月内身体生长发育迅速，所以需要充足的营养。维生素D 缺乏是婴儿早期营养不足的主要原因之一，维生素D 补充不足会严重影响婴儿的骨骼发育。
有研究显示，婴儿体重与维生素D 缺乏具有明显关联性。婴幼儿缺乏维生素D 也会影响肠道菌群的定植能力和数量平衡，导致消化系统功能失调造成吸收功能障碍。
婴儿期肠道菌群数量的改变受多种因素影响。研究显示，维生素D可通过信号传导来增强肠道结构屏障的完整性和提高肠道免疫反应能力，进而稳定菌群在肠道的定植和数量平衡。
婴儿在1 岁以内是肠道内菌群定植、演替和达到平衡的主要阶段，特别是肠道内双歧杆菌、大肠杆菌、乳杆菌等主要菌体在婴儿出生半年内完成定植、演替和数量的平衡，对增强机体免疫力和促进消化吸收起到了重要作用。
在最近对3-6 个月大的婴儿肠道微生物群的研究中，研究人员发现脐带血维生素D 水平与乳球菌减少有关。
正常成年人补充维生素D 后，普氏菌属(Prevotella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而增加，嗜血杆菌(Haemophilus)和韦荣氏球菌(Veillonella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而降低，粪球菌属(Coprococcus)和双歧杆菌属(Bifdobacterium)的丰度与血清25-OH-D 水平呈负相关。
上述资料表明从婴儿期到成人期，维生素D 对肠道菌群的组成具有调节作用。
维生素D减少与肥胖有关
有研究显示，饮食中类固醇类物质的缺乏会影响肠道菌群的定植和平衡状态，使菌群数量明显增加，可能与肥胖的发生均有一定关系，但仍需进一步研究证实。
维生素D 还可促进脂肪细胞内Ca2 + 的吸收，使脂肪酸合成酶的活性增强进而减少脂肪的分解，增强脂肪细胞的储脂能力。所以体内维生素D 含量减少时，体内脂质代谢会明显增强和细胞内储脂能力降低，导致肥胖发生。
国内学者发现，超重和肥胖患者血清中维生素D 水平明显低于正常水平，且维生素D 与BMI 和腰围指标呈独立负相关性。
维生素D 缺乏的婴儿体重和BMI 指标明显高于维生素补充充足的婴儿。肠道菌群数量的增加与肥胖具有密切联系，特别是乳酸杆菌和双歧杆菌以及肠球菌能增加体重和引起肥胖。
该研究发现，观察组婴儿补充维生素D 后乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌含量明显低于对照组。
活性维生素D代谢产物
多项研究表明，肠道菌群会改变肠道维生素D的代谢，而益生菌补充剂会影响循环中的维生素D水平。维生素D缺乏会降低防御素的生成，防御素是一种对于维持健康肠道菌群非常重要的抗菌分子。正如研究人员期待的那样，口服合成防御素分子能够恢复肠道菌群平衡，降低血糖水平，并改善脂肪肝症状。
最近Nature Communications上发表的一项横断面研究，对567名老年男性的血清维生素D代谢产物及粪便菌群进行深入分析后发现，8种特定肠道细菌分类群与维生素D活性形式——1,25(OH)2D的水平相关，而更高的1,25(OH)2D水平与更健康的肠道菌群（更多的丁酸盐产生菌）相关。同时，1,25(OH)2D水平较高的男性具有更大的多样性。
这些结果提供了强有力的证据，表明宿主维生素D信号和老年人肠道菌群健康之间存在重要的相互作用。肠道中CYP27B1-和CYP24A1-24-羟化酶的共定位表达可能会被存在的微生物群增强或抑制。
无论是通过饮食干预和/或在临床上给合适的人群补充维生素D，发现与更有利的肠道微生物多样性相关的活性维生素D代谢产物（包括已知的丁酸盐生产者的特定微生物）可能会为临床提供潜在的干预目标。
自闭症儿童维生素D水平较低现象
大量研究证实，自闭症儿童的维生素D 水平低于同龄健康人群，并且足量、规范地补充维生素D 可改善其自闭症核心症。
动物实验研究表明，发育早期维生素D 缺乏会导致永久性的大脑发育异常，如神经生长因子(NGF)表达减少、侧脑室增大、神经结构或神经递质相关基因(如MAP2, NF-L，GABA-Aa4)表达降低、脑组织氨酰胺水平普遍降低、去甲肾上腺素和丝氨酸水平升高、多巴胺水平升高、5-HT 水平下降等。
维生素D——神经保护剂
而维生素 D的存在，可以改善由于脑部炎症和神经毒性引起的脑损伤，促进NGF表达，延缓神经元细胞死亡。因此，维生素D 可以作为一种神经保护剂保护大脑皮层神经元避免兴奋性毒性。
自闭症儿童肠道患病率更高
自闭症儿童存在免疫系统功能紊乱，胃肠道紊乱患病率高于正常发育儿童。一项超过14,000 例自闭症患者的多中心研究显示，自闭症患者炎症性肠道疾病患病率为0.83%，而全院患者患病率为0.54%；自闭症患者其他胃肠道紊乱疾病患病率为11.74%，而全院患者患病率为4.5%，表明自闭症肠道患病率更高。
Wang L 等研究发现，在自闭症患者和正常人群中发现鲍氏梭状芽孢杆菌存在明显差异。自闭症患者肠道中的脱硫菌属比正常人群明显增多，且普通拟杆菌属含量丰富，自闭症患者与对照组正常人群肠道中的放线菌及变形菌属含量也有差异。
还有研究观察到自闭症患者肠道中有更高水平的萨特菌和瘤胃球菌属。国外通过自闭症小鼠模型肠道菌群宏基因组的研究发现，其脆弱拟杆菌属、梭菌属比例较对照组明显异常，口服脆弱拟杆菌可改善自闭症样行为症状。
维生素D通过影响Th17/Treg细胞平衡改善菌群紊乱
维生素D 可调节Th 细胞以及Treg 细胞功能，可抑制Th17 细胞，并促进Treg 细胞的增殖。Th17/Treg细胞平衡可能是维持正常的机体整体免疫功能和肠道免疫屏障功能中关键的因素。
维生素D 通过影响Th17/Treg细胞平衡调节自闭症肠道的菌群紊乱，进而通过脑肠轴作用改善神经系统的发育。
这些研究提示，自闭症存在肠道微生物生态失衡，肠道微生物失衡的改善很有可能作为自闭症治疗新的发展方向。
VD与肠道菌群相互影响，从而影响肠道疾病
结直肠癌
2009 年Volker Mai 团队研究了非裔美国人结直肠癌高于白种美国人，研究发现非裔美国人饮食中的环杂胺明显增高，维生素D 摄入量明显减少，两组人群的粪便微生物群组成也存在差异，推测环杂胺、维生素D 与肠道菌群的组成有相互影响，从而影响肠道环境促进结直肠癌的发生。
克罗恩病
维生素D 缺乏与克罗恩病（Crohn’s disease，CD)的发病有关，研究表明补充维生素D3 会改变CD 患者肠道细菌组成，参与者口服维生素D3，从第1 天至第3天每天服用20000 IU，然后每隔一天服用一次，共4 周，CD 患者口服一周后，Alistipes 菌、Barnesiella 菌、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、Roseburia 菌、Anaerotruncus 菌、Subdoligranulum 菌和Ruminococaceae(均为厚壁菌门)的丰度显著增加。
炎症性肠病
1,25-OH2-D3 治疗还可在炎症性肠病中改变肠道菌群的组成，从而对小鼠有保护作用。
在肠道性疾病中肠道细菌组成多发生改变，补充维生素D 则可调节已经发生改变的肠道菌群组成。通过补充维生素D可以改变肠道内不同菌种的含量，调节肠道菌群的组成，增加双歧杆菌，拟杆菌，降低大肠杆菌和肠球菌的含量和比例。
肠炎
此外，益生菌治疗沙门氏菌肠炎的研究显示益生菌在维生素D 受体（VDR）缺陷小鼠中没有显示出保护作用，而在野生型小鼠中可抑制沙门氏菌诱导的炎症和损伤。
VDR基因消融降低肠道中DEFA5和MMP7表达，肠道通透性增加，肠道内环境紊乱，维生素D参与ß-防御素-2的表达，通过ß-防御素-2的表达与肠道菌群相互作用，改善肠道环境以及影响肠道炎症，并且存在剂量关系。溃疡性结肠炎急性期用维生素D能够缓解急性期症状，改善肠道粘膜和肠道菌群。此外，推测益生菌对个体起效可能依赖于VDR 基因。
以上，我们看到在各种肠道疾病的条件下，补充维生素D在一定程度上能改善肠道菌群。那么在缺乏维生素D的健康个体中，补充维生素D对肠道菌群是否有益？
近日，一项研究对80位健康维生素D缺乏的女性进行补充维生素D的治疗。
该研究主要是解决两个问题。
1. 补充维生素D对受试者的肠道菌群的影响
补充维生素D可显着增加肠道微生物多样性。具体而言，拟杆菌/厚壁菌的比例增加，益生菌类Akkermansia和双歧杆菌的丰度增加。拟杆菌属和普氏杆菌属显著变化，表明补充后肠型发生了变化。
2. 评估受试者菌群是否与他们的无反应状态有关。
注：无反应状态指一部分人群口服高剂量的维生素D也无效。
已有研究表明，Bacteroides acidifaciens可以预防肥胖和提高胰岛素敏感性，也是大肠中促进IgA抗体产生的主要共生菌之一。在该研究中，无反应者中较低的Bacteroides acidifaciens以及补充维生素D后的额外消耗表明，这种细菌可能与补充维生素D的反应有关。
因此，研究人员有这样一个设想，维生素D的补充促进有益菌生长，以维持免疫微生物的体内平衡。当然，需要开展更大队列的实验研究，以充分代表有反应者/无反应者，来证实该研究的发现。
6.1 鱼 类
鲑鱼
鲑鱼是一种受欢迎的脂肪鱼，也是维生素D的重要来源。
根据USDA食物成分数据库显示，一份3.5盎司（100克）大西洋鲑鱼每份含526 IU维生素D。
一些研究发现野生鲑鱼的含量更高，每份高达1300 IU。而鲑鱼养殖平均含量为250 IU。
鲱鱼
鲱鱼也是维生素D的最佳来源之一。每100克新鲜大西洋鲱鱼可提供216 IU，如果不是新鲜的鱼，腌鲱鱼也是维生素D的良好来源，每100克提供112 IU。
其他鱼类包括沙丁鱼，大比目鱼和鲭鱼等，都是维生素D的良好来源。
金枪鱼罐头
每包100克可含多达268 IU的维生素D，然而金枪鱼罐头中一般含有甲基汞（甲基汞是许多鱼类中发现的一种毒素）。可以选择淡金枪鱼（通常比白金枪鱼更好），每周不超过170克，可以防止甲基汞过多。
鱼肝油
鱼肝油每匙（4.9毫升）含维生素D约448 IU。同时也富含维生素A，omega-3脂肪酸等，但是不要服用过量。
6.2 蛋 黄
不吃鱼的人应该知道，海鲜不是维生素D的唯一来源。全蛋是另一种良好的来源，也是一种营养丰富的食品。
鸡蛋中的蛋白质大多在蛋清中，而脂肪、维生素和矿物质主要在蛋黄中。一颗标准的蛋黄含有37 IU的维生素D。
蛋黄中的维生素D含量取决于阳光照射和鸡饲料中维生素D的含量。当使用相同的饲料时，在阳光下漫游的牧场饲养的鸡所产卵的水平要高3-4倍。
从饲养的鸡中选择鸡蛋，或者从市场上购买富含维生素D的鸡蛋，可以满足日常需求。
6.3 蘑 菇
蘑菇是维生素D的唯一良好植物来源。蘑菇有点像人类，蘑菇在暴露于紫外线时也可以合成维生素D。不同的是，蘑菇产生维生素D2，而动物产生维生素D3。
某些野生蘑菇每100克包装含维生素D高达2300 IU。总的来说，只有野生蘑菇或经紫外线照射的蘑菇才是维生素D的良好来源。
6.4 强化食品
注：强化食品指向食品中添加一定量的食品营养强化剂，以提高其营养价值。
牛奶
有些牛奶中富含维生素D。每杯牛奶（237毫升）通常含有115-130 IU。
豆浆
通常会含维生素D以及牛奶中常见的其他维生素和矿物质。一杯（237毫升）通常含有107-117 IU的维生素D。
橙汁
一杯（237毫升）强化橙汁，包括高达100 IU的维生素D，当作早餐开启一天的活力。
燕麦片
半杯（78克）可提供维生素D量为54–136 IU。
注意以上食物中维生素D计算是强化食品中的含量。
最后，要提醒大家的是，“过犹不及”。维生素D虽然好，但不能补充过量。一旦维生素D过量，就会对身体带来伤害。
大剂量的维生素D服用一开始没有症状，但过几个月或几年就开始显现了，严重的情况下甚至可能导致肾脏衰竭和动脉钙化。
每天摄入1000-4000IU（25-100微克）的维生素D应该足以确保大多数人的最佳血液水平。
附 录 ： 特殊人群维生素D补充剂量
维生素D缺乏引起的骨软化需要起始每日使用3000-40000IU的维生素D，随后使用每日400IU的维持剂量。
肠道吸收不良或肝脏疾病引起的维生素D缺乏通常需要每日使用40000IU（成人）治疗，每日10000-25000IU（儿童）。
甲状旁腺功能减退引起的低钙血症需要使用每日最多100000IU维生素D
——参考自：《DK家庭用药指南》
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谷禾健康
功能性腹痛性疾病（FAPD）是儿童期最常见的疾病，全世界25％的儿童和婴儿受其影响。
功能性腹痛性疾病
小儿功能性腹痛性疾病，目前称为肠脑相互作用障碍，包括肠易激综合症，功能性消化不良，腹型偏头痛和功能性腹痛。
<罗马IV诊断标准见附录>
近日，英国和美国的研究科学家联合发表在《NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS》上的一篇综述文章题为：“Paediatric functional abdominal pain disorders”（小儿功能性腹痛症）。
该文总结了FAPD患病率和致病性的最新进展，并特别关注了早期生命的影响和构建。对食源性发病机理和病理生理学有了更深入的了解，包括肠道器官（炎症，运动和微生物群），核心因素（心理方面，某些大脑区域的敏感性和/或连通性或活动性差异）以及外在因素（感染）。
此外，讨论了当前的诊断方法并着重介绍了这些疾病的治疗选择，特别是IBS和FAP-NOS。强调可用的药理干预措施仅限于儿童，因此，干预管理重点落在综合方法上，包括针对精神的干预措施（催眠疗法和认知行为疗法），饮食（益生菌）和经皮神经电刺激。这些方向将有助于理解病理生理学并更好地治疗这些疾病。
FAPDs的特征通常内脏痛觉过于敏感以及内脏刺激中枢感知增加而导致残疾，是遗传易感性和早期生活事件背景上叠加的社会心理因素和医学因素的最终结果。
功能性消化不良的症状特征主要来自胃肠道近端，涉及上腹部腹痛和/或餐后饱胀和/或早期饱腹感。
腹型偏头痛的特点是发作性长时间发作，剧烈，急性脐周，中线或弥漫性腹痛。这些痛苦的发作通常无能为力并干扰正常生活。
这些发作通常但不总是与其他症状（例如厌食，恶心，呕吐，头痛，畏光等）相关，这些症状可能在疼痛持续时间之前或与疼痛持续时间同时发生，并且这种症状性发作可能相隔数周至数月不等。
风险因素如下：
FAPDs是一种复杂的疾病，似乎是由于一个或多个元素的功能和/或更微妙的结构完整性的破坏造成的菌群-肠-脑轴。这些条件下相互作用的复杂性和多面性被整合到一个生物心理社会模型中。
该模型的关键组成部分是内脏超敏反应和中枢敏感化。
内 脏 超 敏 反 应
内脏超敏反应描述了对周围信号的知觉反应（即痛觉过敏），并且可能是内脏传入信号处理变化的结果或疼痛下调变化的结果(例如，中枢敏感化）。
表现：疼痛的感觉阈值降低，也就是稍微一点点刺激就会感到疼痛。
可能原因：在肠扩张期间或由于暴露于食糜的化学成分改变引起，部分解释了对诸如饮食调整和抑酸等治疗的反应。
潜在诱因：炎症，感染和压力
从本质上讲，这些触发因素可引起粘膜通透性变化并导致炎症，释放促生因子，包括5-羟色胺，组胺，NGF，蛋白酶和前列腺素，它们能够激活传入伤害感受器（痛觉神经）上的受体，引起急性疼痛以及持久的功能和结构改变，这是维持慢性疼痛的关键。
中 枢 敏 感 化
中枢敏化是指通过增强中枢神经系统内的神经元功能和神经信号来放大疼痛敏感性的现象，会引起疼痛超敏反应，并且是一种发展和维持慢性疼痛的机制。
除了疼痛超敏反应外，中枢敏化还会导致脑部活动的继发性变化，可以通过电生理或成像技术进行检测。患有FAPD的个体可能更倾向于发展来源不明的中央致敏。
2018年进行的一项系统性回顾涉及12项病例对照研究，发现功能性腹痛儿童的继发性痛觉过敏和皮质伤害感受改变。
生 命 早 期 事 件
在小儿FAPD中，损伤时机比导致微生物群-肠-脑轴成分破坏的多种因素或该轴本身的破坏更为关键。在生命的头二十年中，尤其是从围产期到儿童时期直至青春期，支撑其功能的肠脑轴所有元素的发育和成熟的关键过程至关重要。
包括手术（例如脐疝和幽门狭窄），细菌性胃肠道感染，炎性或免疫介导的疾病（例如乳糜泻，炎性肠病），以及在生命的最初几个月中发生无害的侮辱，例如婴儿期对牛奶过敏和早期使用抗生素等。
神 经 免 疫 相 互 作 用
在一些患有FAPD的儿童中，证据表明存在低度的肠道炎症，并在发病机理中发挥了神经免疫相互作用的作用。
一项研究发现，IBS患儿回结肠结肠粘膜中靠近神经的肥大细胞数量增加。神经纤维相关的肥大细胞计数与腹痛的强度和疼痛发作的频率相关。
胃 肠 蠕 动
胃肠动力异常促进FAPD的病理生理。具有上消化道症状的患者可能有胃排空延迟和/或胃适应性降低或两者都不存在。功能性下消化道症状的患者可能延迟，加速或正常结肠转移，和/或骨盆底运动障碍（肌肉协调障碍导致试图放松骨盆底肌肉时收缩）。
—功能性消化不良
—肠易激综合征
微 生 物 群
FAPD与肠道微生物群的多样性和菌群组成有关，尤其是IBS。2019年，一项系统评价86评估了健康个体和IBS患者（成人和儿童）的肠道菌群组成。发现双歧杆菌属的丰度下降。IBS患者中的抗炎作用与Faecalibacterium spp，尤其是Faecalibacterium prausnitzii一样，具有抗炎作用。
IBS患者的粪便微生物群的多样性降低或保持不变。粪便微生物群组成或代谢组组成可以预测患者可能从饮食中获益。
除细菌外，真菌或病毒也可能在FAPD病理生理中起作用。但是，有关真菌菌群失调或病毒菌群失调的可用数据有限，目前的研究主要集中于炎症性肠病，而不是IBS。
营 养
在患有FAPD的儿童中起着至关重要的作用。
饮食失调（例如神经性贪食症）可能导致IBS患儿肥胖的发生率增加。
碳水化合物的吸收不良可引起胃肠道症状。吸收不良可能与特定的酶缺乏症有关（例如乳糖酶缺乏症中的乳糖；蔗糖和异麦芽糖酶缺乏症中的蔗糖和淀粉）或与碳水化合物（如果糖，山梨糖醇或甘露醇）的吸收能力有限有关。
在糖较小的情况下，所引起的渗透负荷可导致肠腔膨胀小和快速转运。对于诸如果聚糖等较大的糖，人不具有消化的酶促能力，因此，吸收不良的糖会被结肠菌群发酵，从而导致气体形成和潜在的结肠扩张。
心 理 因 素
肠脑轴的生理很复杂，包括传入和传出成分。
下丘脑-垂体-肾上腺轴通过皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子的释放（在压力条件下均会增加），以及通过刺激肥大细胞和诱导脯氨酸释放的反馈回路，促进肠-脑相互作用。
研究表明，在成年人和有FAPDs的儿科患者中，压力都会增加肠道炎症标志物，如粪便钙卫蛋白和CRP。
肠道与大脑的相互作用涉及自上而下和自下而上的过程，因此，肠道菌群也可以影响脑功能。在压力条件下，肠道菌群可以增加上皮屏障的通透性，使抗原和/或病原体能够通过并引起炎症反应。由此产生的循环性促炎细胞因子可能会与中枢神经系统通讯，刺激大脑的免疫反应，从而可能导致或加重心理症状（例如焦虑和抑郁）。
几项研究表明，与健康儿童相比，患有家族性帕金森病的儿童的心理压力和行为问题有所增加。心理因素可能既是FAPD的起因，也是后果。
无论采用哪种治疗方法，患者与临床医生之间有效的沟通和病人教育，是成功进行FAPD管理的核心。必须花足够的时间向每位患者的照护者解释诊断，并讨论生物心理社会模型。
FAPD的管理受到几个因素的限制
1. 由于FAPD生物心理社会特性，每个孩子都有一套独特的病理生理因素，并且对疗法的反应也不同。
2. FAPD患儿的证据基础很小，许多治疗建议都是基于对成年人的研究。 儿童通常不会像成年人那样做出反应。
3. 一些有效的治疗方法是行为疗法(饮食疗法和心理疗法)，由于缺乏专职医疗保健专业人员以及缺乏保险，这些方法并不容易。
以下对每种治疗方法展开讨论。
饮 食 调 整
益 生 菌
多项研究检查了益生菌治疗FAPD的功效（大多成年IBS患者）。这些研究表明，益生菌或特定菌特定组合可能是有效的，但研究有局限性，如样品量，致盲性，所用益生菌的差异以及不同的剂量，其作用仍不清楚。
在患有IBS的儿童中，两项研究发现鼠李糖乳杆菌GG可有效减轻腹痛症状，而一项研究则报告腹痛没有改善，但感觉到的腹胀有所改善。在不同的研究中，疼痛程度再次有所不同。
在一个多中心，IBS儿童中进行的交叉RCT研究中，VSL＃3（八种益生菌菌株的混合物）在改善症状和改善生活质量方面比安慰剂更安全，更有效。
心 理 干 预
心理干预迄今为止，诸如CBT和催眠治疗等心理干预已被证明是管理FAPD的最成功干预措施，并主张将其普遍纳入管理策略。
认知行为疗法（CBT）
CBT是治疗IBS的研究最多的心理疗法，其目的是改变认知，情绪和行为，这些不良情绪行为等都可能加剧或维持IBS症状。
在成人和儿童中的研究表明，与教育和其他控制干预措施相比，CBT在改善疼痛和参与社交生活的能力以及减轻焦虑或抑郁症状方面是有效的。
十二项随机对照试验涉及990名IBS儿童（7-18岁），显示出CBT对生活质量，学校表现和社会参与产生了长期的，持久的有益影响。CBT可以作为面对面的治疗提供，也可以通过互联网面向儿童或通过电话面向父母。
已报道，CBT在改善肠易激综合征儿童的疼痛和残疾方面具有有效性。患有家族性帕金森病的儿童的社区康复治疗主要集中在学习应对症状和减少残疾上，这些治疗应该是综合护理方法的理想组成部分。
催 眠 疗 法
在治疗师的指导下，患者会进入催眠状态，以响应改变主观体验，感知，情感，思想或行为的建议。
在成年人中，催眠疗法已被证明可导致结肠运动改变，改善内脏超敏性并减少长期持续存在的心理因素，例如躯体化和心理压力。
然而，在IBS患儿中，尽管接受了标准疗法的儿童的疼痛评分和躯体化评分均较低，但在催眠治疗后并未发现超敏反应降低（通过实验测试）。
IBS或FAP-NOS（n = 412；6-18岁）儿童的5个随机对照试验，无论是单独治疗还是在家中通过CD进行催眠治疗，均产生了长期有益影响。
在1年和5年的随访中，接受催眠治疗的患者中分别有85%和68%已没有症状，而对照组中分别只有25%和20%的患者缓解
瑜 珈 疗 法
瑜伽练习已被证明可以改善应激诱导的副交感神经系统活性不足。三个随机对照试验，包括127名IBS儿童（7-18岁），瑜伽疗法在减少腹痛方面具有积极作用。
但是，一项荷兰研究表明，在1年的随访中，瑜伽干预并没有比不包括CBT的标准治疗更有效。由于学习方法的重大缺陷，尚不能提出将瑜伽作为FAPD儿童的常规干预措施的建议。
神 经 刺 激
多项研究表明，脊髓和大脑的电刺激在调节疼痛途径中的功效，能够减少脊髓和中央杏仁核中50％以上的神经元放电，从而减轻内脏疼痛。
一项研究表明，经皮神经电刺激（PENFS）可以调节杏仁核和脊髓神经元的反应特性，并显着降低大鼠内脏超敏反应的发展。
随后，同一组受试者在115名FAPD的青少年（11至18岁）的随机对照试验中显示，具有主动装置的PENFS可以改善健康状况，并显着减轻疼痛和残疾 与假刺激组。
此外，PENFS的有益作用在2个月的随访期间得以维持。尽管有些耳部不适，但未报告严重的不良反应。
补 充 和 替 代 医 学
补充和替代医学包括不同的方法，从针灸和阿育吠陀医学到脊椎指压疗法、整骨疗法、顺势疗法、精神治疗、按摩和冥想等身心技术。大约40%的澳大利亚和荷兰诊断为糖尿病肾病的儿童使用其中某些替代疗法，其中草药治疗是最常见的(46%)。
许多补充疗法被公众认为是“自然的”，比现代医学的医疗设备更安全、更温和。FAPDs儿童对对抗疗法药物相关可能产生不良反应的恐惧，常规治疗没太大效果，让父母希望寻求补充和替代治疗。
然而，到目前为止，评估草药疗法、针灸、顺势疗法、身心疗法或肌肉骨骼操作(如整骨疗法和脊椎指压疗法)对患有家族性帕金森病的儿童的效果的随机对照试验尚不可用。
由于糖尿病周围神经病变的自发缓解率很高(30-70%)，采取逐步的管理方法是明智的；必要时，教育、识别和改变压力因素和饮食干预可能是第一步。当症状持续或再次出现时，下一步可能是开始一种心理治疗，如认知行为疗法和催眠疗法，或PENFS。
药 物 疗 法
胃肠症状的严重程度和发生频率对不同患者的功能状态有不同的影响。患者报告的健康相关生活质量(HRQOL)测量应该有助于深入了解FAPDs对儿童和青少年功能状态的不同影响，包括身体、情感、行为、社会和认知方面。
评估症状和HRQOL影响的患者报告结果已成为成人临床状态和治疗结果的公认指标。但在儿童环境中，自我报告的HRQOL措施在仪器开发和临床应用中遇到了挑战，部分原因是担心儿童能否可靠地自我报告与健康相关的信息。
量化个体胃肠道症状对于开发以患者为中心和针对症状的干预措施很重要，这可以改善整体HRQOL。例如，一项针对259名患有功能性便秘，功能性腹痛或IBS的儿科患者的多中心研究发现，胃肠道症状最能预测整体受损。
FAPD在儿童时期很常见，FAPD患病率和/或复杂性可能会增加。因此，需要有来自所有地理区域以及世界各地精心设计的流行病学研究，才能真正了解问题的性质和规模。
特别重要的是，我们目前对导致儿童FAPD发病机理的潜在因素的了解，需要使用来自FAPD患儿的组织样本来解决免疫功能障碍和神经功能障碍的基础和转化科学研究。如上所述，早期的影响，即在复杂的肠脑轴各要素发展的关键阶段发生的事件，通常是辱骂或创伤（心理或医学方面的事件），使易感人群容易患上FAPD。
异常改变肠道菌群的因素可能会改变肠神经系统的结构或功能完整性，进而改变其与中枢神经系统的复杂且平衡的相互作用。结果可能是胃肠道重新调整为过敏状态，而大脑则重新编程为过度警觉状态。
当然，其他遗传因素，社会因素和生理变化，例如在青春期或青春期发生的那些，也可能促进症状发展。
现代工具越来越多地与焦虑和压力相关联，也可能会对FAPD产生重大影响。
总体而言，在过去十年中，儿童家庭保护方案取得了相当大的进展。对所有影响因素，及其与触发FAPD最终发展有关时机的更深入了解，可能带来更合适的预防或治疗策略。
【附录】
功能性腹痛疾病的罗马IV诊断标准
肠易激综合征
该标准必须满足至少2个月，并包括以下所有：
• 每月至少有4天腹痛伴有排便和/或排便次数的改变和/或大便外观的改变
• 腹痛不能随着便秘的解决而消失（疼痛消除的儿童患有功能性便秘，非肠易激综合征）
• 经过适当评估，症状不能完全由另一种疾病解释
功能性消化不良
诊断前必须至少满足2个月的标准，并且必须包括以下一种或多种症状，每月至少4天：
• 餐后饱腹感
• 早期饱腹感
• 与排便无关的上腹部疼痛或灼热感
• 经过适当评估，这种症状不能完全由另一种医学状况来解释
腹型偏头痛
必须在诊断前至少6个月内达到标准，并包括以下所有至少发生两次的情况：
• 持续1小时或更长时间的剧烈、急性脐周、中线或弥漫性腹痛的阵发性发作（应为最严重和最痛苦的症状）
• 发作间隔数周至数月；疼痛使人丧失能力并干扰正常活动；个体患者的定型模式和症状
• 疼痛与以下两种或两种以上症状相关：厌食、恶心、呕吐、头痛、畏光或苍白
• 经适当评估，症状不能完全由另一种医学状况解释，
功能性腹痛
未另行规定标准必须在诊断前至少2个月完成，每月至少四次，包括以下所有内容：
• 并非仅在生理事件（例如，饮食和月经）期间发生的偶发性或持续性腹痛；肠易激综合征、功能性消化不良或腹部偏头痛的标准不足
• 经过适当评估，腹痛不能由其他医疗状况完全解释
相关阅读：
主要参考文献：
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