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微生物群也有记忆 | 微生物群能被“训练”

谷禾健康

一个多世纪前,埃利·梅奇尼科夫提出了人类健康和预期寿命可以通过操纵肠道菌群来改善的概念

现在,科学家们已经将目光投向了如何利用微生物来促进人类健康

来自美国国立卫生研究院国家过敏症和传染病研究所的Stacy及其同事的最新研究表明,有感染史的肠道菌群能够为宿主提供更强的抗感染力。也就是说急性感染后,共生微生物群也可以被“训练”以增强对异源感染的定植抗性

定植抗性:微生物群阻碍病原体入侵肠道生态系统,这种现象称为定植抗性。定植抗性是肠道微生物群的原始功能之一,为宿主提供了明显的益处。

训练免疫:感染或免疫可以重新编程先天免疫细胞,产生对后续感染具有广泛保护作用的记忆反应,这一过程被称为“训练免疫”。

肠道微生物群是宿主防御网络的基础。除了塑造免疫系统的发展和维护,共生微生物通过战胜病原体获得必需的营养物质分泌抗生素来确保宿主(和它们自己)的生存,这些因素共同使肠道成为入侵的病原菌不可生存的环境。

肠道微生物群的训练总览

最初的肠道感染后:

( 如Y. pseudotuberculosis )

(1) 肝脏中与牛磺酸结合的胆汁酸产生增加,储存在胆囊,并释放到肠道;

(2) 在肠道中,胆汁酸被特定的微生物群化学解共轭;

(3)牛磺酸变得可利用,导致产生硫化氢的细菌大量繁殖,从而阻止肠道病原体的有氧生长。


下面我们来看Stacy等人是如何一步步进行的实验探究过程。

发现:感染史可以改变肠道微生物群

Stacy等人在研究中发现,与实验室特有的无病原体(SPF)微生物群的小鼠相比,拥有野生小鼠(即WildR)微生物群的自交系小鼠表现出对致命病毒感染的增强保护

在这里,作者还发现野生小鼠比SPF小鼠对肠道肺炎克雷伯菌感染更具抵抗力。考虑到WildR小鼠的未知感染史,作者用肺炎克雷伯菌对以前感染过急性Yersinia pseudotuberculosis ( post-△yopM) 的SPF小鼠进行了挑战。

值得注意的是,post-△yopM 的小鼠在初次感染后的至少15周内对肺炎克雷伯菌感染的抵抗力也更强。与SPF重建的对照组相比,用post-△yopM小鼠的粪便重建无菌小鼠也增强了对肺炎克雷伯菌感染的保护,这证实了微生物群在抗性中的作用

这些结果表明,感染史可以改变肠道微生物群,从而诱导定植抗性,因此称为“微生物群训练”。

过去的感染是如何导致微生物群的改变,使之具有更强的抵抗功能?

Stacy等人使用代谢组学方法记录了清除了假结核杆菌Y. pseudotuberculosis△yopM的小鼠肠道中胆汁酸水平的升高。微生物群对初级胆汁酸的解偶联释放了偶联组分,如牛磺酸

注:牛磺酸在胰腺中合成,对肌肉和大脑发育至关重要,是哺乳动物中最丰富的游离氨基酸。最近发现牛磺酸可以激活杯状细胞中的NLRP6炎症小体,并通过肠道上皮细胞调节稳定状态的抗微生物肽的产生。

在短暂的假结核杆菌感染后磺酸水平升高。之前的研究表明,牛磺酸支持解决肠道炎症和清除肠道病原体的柠檬酸杆菌感染。

他们发现,补充牛磺酸会损害柠檬酸杆菌C. rodentium肺炎克雷伯菌的肠道定植。而当补充给无菌小鼠时,牛磺酸对肠道感染没有影响,这表明它通过调节共栖群落而不是直接影响病原体。

那么,牛磺酸是如何调节肠道菌群的呢?

从机制上讲,牛磺酸可增强微生物群中硫化物的产生,硫化物是细胞呼吸的抑制剂,这是宿主被多种病原体入侵的关键。

Stacy等人用16S rDNA和宏基因组测序来解决这个问题。肠道炎症通常与肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的大量繁殖有关。

参与对抗感染菌– δ 变形菌 Deltaproteobacteria

他们发现,与对照组小鼠相比,清除假结核杆菌△yopM感染的小鼠微生物群中变形菌门增加,特别是δ 变形菌纲(Deltaproteobacteria)。

宏基因组学揭示,δ 变形菌纲的这种繁殖导致感染小鼠的硫代谢途径增加。虽然在感染后的微生物群中没有发现代谢硫的菌(δ 变形菌纲Bilophila wadsworthia),但当补充到无菌小鼠中时,足以提高对肺炎克雷伯菌的定殖抗性。

牛磺酸的施用同样影响了微生物群;然而,这些变化与post-Yersinia状态相当不一致,包括梭状芽孢杆菌而不是δ变形菌的增殖。这些不一致的分类变化表明,仅补充牛磺酸并不能完全重现共生微生物群的感染后状态,多种因素和微生物群可能能够增强对继发感染的定殖抗性。

如果经历过感染和受过牛磺酸训练的微生物群在分类学上是不同的,那么它们是否有一个共同的功能来增强对肺炎克雷伯菌和柠檬酸杆菌(C. rodentium)感染的抵抗力?

Stacy等人通过宏基因组学检测牛磺酸处理过的小鼠微生物组,发现与post-Yersinia菌感染后的微生物组相似,编码异化亚硫酸盐还原酶(dsr)的基因得到了富集。这种蛋白质参与牛磺酸酶转化为硫化物的最后一步。

当牛磺酸调节的微生物群在体外培养中暴露于牛磺酸时,会产生更多的硫化氢,这与肠道中牛磺酸水平较高支持能将这种代谢物转化为硫化物的物种生长的观点一致。

重要的是,硫化氢通过抑制细胞色素氧化酶来限制有氧呼吸,而细胞色素氧化酶是病原体在不可发酵的底物上进行有氧呼吸和生长的常用物质。因此,牛磺酸依赖的硫化氢的产生可能通过阻断有氧呼吸来提高定植抗性

原发感染后牛磺酸代谢菌群的扩张增强了对继发感染的定植抗性

在原发感染(左)期间,病原体通过有氧发酵利用代谢底物,如1,2-丙二醇。清除感染后,宿主产生的胆汁酸水平增加,可以通过共生微生物群与牛磺酸解偶联。牛磺酸反过来被代谢成硫化物,抑制有氧呼吸,从而增强对继发感染的定植抗性(右)。

如何验证这一假设?

Stacy等人用两种方法验证:

(1) 使病原体不能在不可发酵的物质上生长

Stacy等人对肺炎克雷伯菌进行了高通量转座子测序。他们让12000个转座子突变体通过小鼠,然后测序,以确定与输入库相比丢失的突变体。

在未感染的小鼠中,导致细菌适应的因素包括与1,2-丙二醇利用有关的基因以及与细胞色素氧化酶bd-II同源的假定氧化酶。因此,肺炎克雷伯菌在低氧环境下对1,2丙二醇作用最为有利,低氧环境受硫化物抑制。

此外,缺乏在1,2-丙二醇或细胞色素氧化酶II上生长能力的肺炎克雷伯菌突变体在体内被它们的野生型对应物所取代,但当牛磺酸被补充到肠道生态系统中时却没有这种情况,表明牛磺酸破坏了病原体在1,2-丙二醇上的呼吸和生长能力

(2) 隔离硫化氢

Stacy等人使用铋来隔离硫化物。铋对小鼠的处理阻止了微生物群产生硫化氢,导致了具有有氧呼吸功能的细菌数量的增加。

重要的是,铋处理还增加了对肺炎克雷伯菌感染的易感性,突出了硫化物隔离对定植抗性的影响。

总的来说,这项研究引入了一个概念:在成功清除原发感染后,对定植抵抗力的记忆增强。

这种对继发感染的增强抗性似乎是高度非特异性的,因为弱毒假结核分枝杆菌的初次感染可以防止肺炎克雷伯氏菌或柠檬酸杆菌的继发感染

事实上,Stacy等人使用“wildR”小鼠的微生物群发现了相同的效果,这些小鼠是无菌小鼠,与野生小鼠的微生物群一起定居,野生小鼠可能有许多肠道感染的历史。

野生小鼠的肠道也显示出δ变形菌纲的扩张,但牛磺酸的水平降低而不是升高,这表明感染后牛磺酸可能会随着时间的推移而消耗,或者是不同的机制导致了这些小鼠中δ变形菌纲的大量繁殖。

Stacy等人没有用相同的病原体进行原发性和继发性感染,因此尚不清楚保护机制是否也适用于这种情况,以及增强定殖抗性的进化目的论是否是为了避免用相同的病原体进行二次感染。同样,确定感染后微生物群是否对不依赖硫化物敏感有氧呼吸的病原体无效也很重要。

Stacy等人的发现也存在一些问题。

首先,为什么在成功清除感染后胆汁酸分泌持续升高?

作者在postYersinia感染后的小鼠中发现了增大的胆囊,但这可能不是主要原因。

二、这种增强的殖民抵抗的状态持续多久

Stacy等人在post-Yersinia感染后15天观察到,接受来自小鼠体内微生物群的无菌小鼠的定殖减少,但尚不清楚肠道牛磺酸水平是否表现相似,以及保护作用是否在超过15天的时间内减弱。

同样,确定多轮感染是否会进一步增强最终的定植抗性能力也很有意思。

虽然存在以上问题,但Stacy等人的发现依然具有重要意义。

Stacy等人的工作使用了生物化学、微生物学和生物信息学方法等,不仅形成了一个关于感染史如何导致肠道-肝脏保护轴的新概念框架,使“微生物群记忆”的概念得到推广,还提供了对宿主及其微生物群之间存在的互利途径的新见解。

这可能是通过精确调节微生物群来提高抗病原体入侵能力的重要一步。

相关阅读:

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解密|肠道菌群与健康长寿

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主要参考文献:

Stacy, A., Andrade-Oliveira, V., McCulloch, J.A.,Hild, B., Oh, J.H., Perez-Chaparro, P.J., Sim, C.K., Lim, A.I., Link, V.M., Enamorado, M., et al. (2021). Infection trains the host for microbiota-enhanced resistance to pathogens. Cell 184, this issue, 615–627.e18

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science | 微生物群在人类遗传适应中的作用

谷禾健康

“ 在人类适应中整合宿主-微生物群的相互作用可以提供新的方法来提高我们对人类健康和进化的理解。”

面对快速的环境变化,生物如何适应新环境是进化生物学中的一个核心问题。

刚刚,来自德国马克斯·普朗克研究所研究人员在science发表了最新文章:

回顾了人类适应新环境的例子,这些例子表明宿主基因和微生物群之间的相互作用。提出宿主机制可以在本地适应过程中替代或补充有益的微生物群功能。寻找微生物群与人类遗传适应性有关的其他例子。

当人类在基因上适应新环境时,他们的微生物群也可能参与这个过程。微生物可以比宿主进化得更快,这使它们能够对环境变化做出快速反应。微生物群还过滤宿主的环境,从而改变宿主的选择性压力。

图1 人类及其微生物的局部适应

举例说明适应性宿主等位基因和适应性微生物群功能之间的相互作用。

01

人类适应中的宿主基因-微生物关联

选择压力的差异,包括饮食、气候病原体暴露,导致了人类群体在性状上的差异,与消化、生理免疫相关。这些差异是由跨多代发生的局部遗传适应造成的,与宿主一生中免疫系统的适应或生理适应是有区别的。

在许多情况下,主要的遗传变异体被确定为如下:

乳糖消化所需的乳糖酶:(由基因区域LCT编码)突变和截短

缺氧诱导因子2α:(由PAS1编码)在高原适应中产生作用

β-珠蛋白基因单倍型或镰状细胞性状:(由血红蛋白编码)在疟疾抗性中产生作用

此外,人类微生物群的组成和功能变化已被广泛描述。Amato等人最近回顾了可能影响人类本地适应性的微生物群的有益功能,例如微生物群增强营养和预防传染病。然而,在人类局部适应过程中,宿主适应性等位基因和适应性微生物群功能之间的特定相互作用仍有待研究。

接下来的两小节,作者详细研究了LCT–双歧杆菌AMY1–瘤胃球菌之间的相互作用。在这些例子中,适应性宿主等位基因和适应性微生物功能是相联系的。

02

宿主基因取代有益菌群功能

婴儿的主要能量来源于乳糖。在上消化道(GIT,下同),宿主酶乳糖酶将乳糖分解成葡萄糖半乳糖。饮食中没有牛奶,乳糖酶的生产就会停止。乳糖酶非持续性LNP(乳糖不耐受)是祖先的条件。

注:由于乳糖酶活性的不同,人群中存在三种基因型,即纯合乳糖酶持续性(LP)、纯合乳糖酶非持续性(LNP)和杂合子(heterozygotes)。LNP是人群中最常见的表型。因乳糖酶的相对或绝对缺乏而导致的以腹泻为主的相关消化道症状的现象称之为乳糖不耐受。LNP是原发性乳糖不耐受的生理基础。

不同大陆的动物驯化(2500年到10000年前)和对非人类牛奶的反复消费导致了强烈的选择压力,使乳糖酶的生产持续到成年,即乳糖酶持久性LP(乳糖耐受)。LP是突变,在有长期放牧和挤奶历史的人群中常见。

宿主和微生物共争乳糖

许多肠道微生物群中常见的微生物可以使用β-半乳糖苷酶来裂解乳糖,然后发酵,乳糖可能被乳酸菌隔离。不管如何加工,微生物利用乳糖的副产物给宿主产生的能量更少。这意味着宿主和微生物在争夺乳糖,宿主有强烈的动机去战胜微生物。

 乳糖耐受——宿主赢 

乳糖耐受宿主胜过微生物,因为乳糖酶在微生物生物量较低的上层消化道中具有活性。

乳糖不耐受——微生物赢

相比之下,乳糖不耐受宿主主要在较低的消化道中获取微生物乳糖代谢的低能量密度产物。

因此,未消化的乳糖进入结肠可以被认为是一种需要微生物酶来处理的纤维形式。

就像结肠中的纤维降解一样,来自发酵的微生物,和它们的发酵产物[短链脂肪酸(SCFAs)]组成,虽然微生物群吸收了乳糖的一部分能量,但乳糖不耐受宿主的另一种选择是完全失去能量来源。

LCT位点的相同变异与肠道微生物群中双歧杆菌的相对丰度有关。

这种关联是迄今为止微生物组全基因组关联研究最一致的信号,该关联取决于牛奶消费量。

乳糖耐受基因型双歧杆菌相对丰度之间的反比关系支持了哺乳动物乳糖酶和细菌β-半乳糖苷酶直接竞争乳糖的观点。

双歧杆菌是重要的乳糖降解菌,可能在产奶动物驯化后和选择乳糖耐受等位基因前帮助成年宿主从牛奶中提取能量。在畜牧业兴起后,乳糖代谢细菌可能在缺乏乳糖耐受等位基因的情况下对宿主的适应性产生积极影响。后来,有益的宿主等位基因出现并取代了微生物群的功能,在一些人群中变得几乎固定。

双歧杆菌(或功能过剩的微生物)产生的β-半乳糖苷酶也可能通过降低LCT基因型之间的适应度差异减轻了对乳糖耐受等位基因的选择压力

此外,如果微生物摄入乳糖能最大限度地减少与乳糖消化不良相关的疾病后果,并促进牛奶摄入,从而带来额外的益处,则微生物群可能会减轻能量权衡并维持人类群体中的乳糖酶多态性。

03

宿主基因募集有益的微生物群功能

乳糖的例子表明,由微生物组和宿主基因组编码的活性可能特别容易受到宿主和微生物组之间竞争的影响。

与乳糖相反,人类饮食中的各种淀粉为宿主提供了一种机会,在较高的消化道中获得一种带有淀粉酶的淀粉,而在较低的消化道中为微生物群消化留下抗性淀粉

事实上,淀粉有许多不同的形式,包括难以被宿主淀粉酶降解的结构,淀粉酶将淀粉分解成葡萄糖亚基。宿主和微生物群分配淀粉底物的程度可能取决于宿主基因型

AMY1基因编码的唾液淀粉酶在口腔中开始淀粉分解为葡萄糖的过程。唾液淀粉酶活性的个体差异与AMY1基因的拷贝数呈正相关,通常在2到15之间。

与AMY1 拷贝数含量低的个体相比,AMY1 拷贝数含量高的个体在食物到达较低的消化道及其微生物群之前,更彻底地消耗了给定饮食中对淀粉酶敏感的淀粉(图2,C和 D)。

图2 宿主基因型和微生物群之间联系的例子

在(A) 乳糖不耐受宿主和(B) 乳糖耐受宿主中,乳糖酶基因型与双歧杆菌相对丰度呈负相关关系。

AMY1基因拷贝数(CN)和瘤胃球菌相对丰度之间的正相关性被描述为(C)低AMY1 拷贝数宿主和(D)高AMY1 拷贝数宿主。

不同类型的糖分以不同的形状和颜色显示。

AMY1 拷贝数为2是祖先的情况:AMY1 拷贝数在人类中的扩展可能是由从淀粉饮食到淀粉饮食的饮食转变所驱动的。

随着农业的发展,唾液淀粉酶水平的提高可能会促进高淀粉饮食人群的健康。与乳糖耐受的进化相似,宿主淀粉酶通过其比微生物发酵产物更大的能量产量而具有适应性优势

具有AMY1高拷贝数的宿主还能从结肠微生物对抗性淀粉的强化降解中获益。

抗性淀粉发酵中的重要属——Ruminococcus

与AMY1低拷贝数个体的肠道微生物群相比,高AMY1拷贝数宿主的肠道微生物群富含瘤胃球菌属Ruminococcus

在AMY1 低拷贝数宿主中,肠道细菌优先发酵淀粉酶敏感型淀粉,宿主不能使用这些淀粉,因为它们的唾液淀粉酶水平较低。

乳球菌,或功能冗余的微生物,可能通过放大AMY1高拷贝数和低拷贝数个体之间的相对适应度差异,增强了对AMY1 拷贝数扩增的选择压力,并可能增强了宿主基因-微生物的关联(图2,C和D)。因此,这种动态可能导致基于宿主基因型的微生物补充。

以上,作者提出宿主机制可以在本地适应过程中替代或补充有益的微生物群功能。接下来的章节,作者寻找微生物群与人类遗传适应性有关的其他例子,其中适应性的遗传基础得到了很好的描述。

04

可能涉及基因-微生物相互作用的人类适应

有新的证据表明,微生物参与了其他几种人类遗传适应(图3),之前在这些适应中,微生物的作用没有得到充分认识。

图3 人类的局部适应性与微生物群有关

(A) 与适应性性状相关的人类基因位点的全球分布。这些符号对应于(B)中的选择因子和/或特征。

向上和向下的箭头分别表示微生物类群相对丰度与阳性或阴性相关的趋势。

微生物群的研究群体与宿主基因位点的研究群体不匹配.

星号和黑体字表示正向选择下与宿主基因位点相关的微生物类群: LCT和双歧杆菌,AMY1和Ruminococcus,PLD1和Akkermansia

4.1  适应饮食变化

乳糖淀粉消耗可能是第一个已知的与饮食相关的基因-微生物相互作用的例子,可以进一步研究其在人类适应中的作用,但其他例子可能会出现。例如,长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFAs)是关键的营养物质,可以直接从动物性饮食中获得,或者使用宿主衍生的酶从植物衍生的前体中合成。

脂肪酸代谢相关基因【包括脂肪酸去饱和酶(FADS)、肉碱棕榈酰转移酶1A (CPT1A) 和胰脂肪酶相关蛋白2 (PLRP2)】的正向选择证据与多种人群的饮食适应有关。

FADS基因区域的祖先等位基因与食用植物性食物的人群相关,衍生等位基因与当前和历史上偏爱高脂肪食物的人群相关。属于至少10个门的细菌似乎能合成长链多不饱和脂肪酸

在人类肠道微生物中,植物乳杆菌和其他细菌已被证明能代谢植物来源的前体,并影响多不饱和脂肪酸来源的代谢物在体外和体内的生物利用度。分别通过植物性饮食或动物性饮食富集的人类肠道微生物 。

类似地,酒精脱氢酶1B (ADH1B)位点在人类中显示出正向选择的证据,并与脱脂摄入有关,人们认为这是伴随着农业的发展而产生的。

人和细菌的酶可以将乙醇转化为乙醛;肠道微生物群的变异与饮酒和相关疾病有关。

这些观察表明:

4.2  适应气候相关因素

我们已经适应了自己所在地的气候。生活在高纬度地区的人面临冷胁迫,与温度感应(TRPM8)和能量收获(如FADS和CPT1A)相关的基因与气候相关的适应有关。

气候是参与常见代谢紊乱基因的重要选择压力

人类微生物群也因纬度而异,并可能通过提高从饮食中提取能量和随后储存脂肪的效率来促进与气候相关的适应。微生物群中的一些变异与环境温度宿主体型有关。对小鼠的实验研究表明,仅环境温度的变化就能引起肠道菌群的变化

低温

低温暴露宿主的微生物表现出更高的吸收能力和能量收获能力,以及棕色脂肪组织产生的热量增加。然而,微生物介导的产热和TRPM8多态性在人类中是否相关仍有待确定。

 · Christensenellaceae

人类肠道中最紧密和高度可遗传的分类单元,细菌家族christensenellaceae,它与较低的体重指数(BMI) 和代谢紊乱有关。甲烷菌科、脱水杆菌科 Tenericutes在多个人类群体中也表现出遗传性,并与Christensenellaceae共存。

最近的证据表明,这些菌群之间的代谢相互作用可能会影响宿主对代谢物的利用。

GWASs没有发现显著的宿主遗传变异。这表明,一些明显可遗传的分类群可能具有多基因性质,其中许多基因的影响很小。

 · Akkermansia

Akkermansia是一种微生物降解菌,也与体重指数有关,在多项研究中显示为一个可遗传的分类群。Akkermansia的相对丰度与PLD1 中的宿主遗传变异有关,PLD1是之前与BMI相关的基因。PLD1显示了非洲人群中正向选择的证据,但选择剂尚不清楚。

太阳辐射

生活在低纬度地区的人群面临高水平的太阳辐射,与皮肤色素沉着相关的基因是人类本地适应的典型例子(图3)。

皮肤中的黑色素保护皮肤免受紫外线辐射,其抗菌特性被认为是皮肤色素沉着纬度梯度的替代假设。因此,人类黑素细胞中皮肤色素沉着的增加可以通过暴露于微生物产物如脂多糖来诱导。

Guéniche等人报道了乳酸菌对皮肤的保护作用,紫外线照射后的全身免疫反应。鉴于肠道微生物群在调节皮肤内环境稳定中的新兴作用,进一步的研究可能有助于确定色素沉着基因皮肤肠道微生物之间的潜在相互作用。

高海拔环境

高海拔环境也带来了许多生理挑战,包括缺氧应激,这也可能被微生物群改变。在高海拔环境中,已经鉴定出与氧呼吸和血液循环相关的多种适应性特征和基因,这些特征和基因通常涉及血压的调节(图3)。

最近,肠道微生物群被证明通过产生短链脂肪酸来调节血压,短链脂肪酸有可能在高海拔环境中帮助调节血压。

包括丁酸盐在内的短链脂肪酸的产生影响小鼠缺氧诱导因子的活性,这也是多个人类群体中参与高海拔适应的关键途径。作用于肾素-血管紧张素系统的细菌血管紧张素转换酶(ACEs)的产生也可能改变高海拔环境中的血压。细菌ACEs已被证明能在体外转化哺乳动物血管紧张素。

4.3  适应当地病原体

病原体被认为是人类适应性进化的主要驱动力之一(图3),微生物群与病原体防御和免疫之间的界面已被广泛研究。

人类本地适应的一个典型例子是疟疾抗性的遗传基础,由疟原虫属的几种寄生原生动物引起。皮肤和肠道微生物可能影响疟疾的不同阶段。

相同细胞因子相关基因的遗传变异,包括IL10、IL12、肿瘤坏死因子、干扰素α和干扰素γ,与疟疾严重程度微生物群组成的变异有关。

Ippolito等人总结了微生物群在疟疾抗性中可能扮演的多重角色的几种假说:

1  皮肤细菌产生可改变蚊子媒介吸引力的挥发性化合物

2  由肠道微生物诱导的抗原表达,该抗原表达诱导针对疟原虫传播的保护性抗体

3   影响血液阶段疟原虫感染严重性的微生物群的差异

其他可能受到微生物群和宿主遗传变异组合影响的感染包括霍乱、艾滋病毒蠕虫感染

霍 乱

霍乱毒素针对几个带有显示选择信号的基因的离子通道。已经在人群中鉴定出与霍乱易感性和从霍乱中恢复相关的肠道微生物分类群。实验研究已经确定了提供定殖抗性和抑制霍乱弧菌毒性的细菌分类群。

鉴于在胃肠疾病中离子通道的表达和功能经常被改变,探索微生物群和离子通道基因之间的联系对于治疗或预防腹泻疾病可能是有价值的。

艾滋病毒和蠕虫感染

阴道微生物群在艾滋病毒的获得和传播中起作用,

肠道微生物群与蠕虫相互作用并改变疾病结果。

对研究充分的宿主适应性等位基因和新兴有益微生物群功能之间的相互作用的进一步研究可能会揭示以前未知的抗病机制。

这里提到的所有宿主基因-微生物例子(图3)仍处于研究的早期阶段。但是在每一种情况下,微生物群都有可能通过改变适应性景观来影响宿主的进化。这些微生物可能改变了宿主的环境,导致宿主表型选择压力的改变。

在未来关于适应性宿主基因型和适应性微生物群功能之间关系的研究中,GWASs、候选基因方法或使用基因敲除模型的移植实验可以帮助确定维持有益微生物群功能的宿主遗传机制,并测试微生物群的替代和补充是否是适应性的一般特征。

05

结  语

基因研究已经将越来越多的群体纳入考虑范围,微生物群的特征研究也是如此。但到目前为止,包括宿主遗传学和微生物群的研究,除了少数例外,主要是在西方人群中进行的。

需要将人类基因研究的范围扩大到更广泛的人群和地点,其中包括微生物组成分。这些类型的研究结果将测试当前发现的普遍性,并描述更多微生物介导的适应情况。

还可以进一步研究特定分类群的遗传力,以更好地表征潜在的遗传多态性。遗传性既适用于分类群,也适用于微生物功能,因此通过宏基因组学将与人类遗传变异相关的性状从分类群扩展到功能群,将有助于进一步阐明微生物群在人类适应中的作用

在这里关注的是宿主(主要是人类)的进化,但是微生物也在快速进化以适应它们的宿主环境。在适应性进化的背景下,对宿主基因组和微生物群之间相互作用的更好理解将阐明人类和其他动物及其微生物群是如何适应不断变化的世界的。

参考文献:

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