Tag Archive 神经退化

肠道重要菌属——颤螺菌属 (Oscillospira),它为什么如此神秘?

谷禾健康

颤螺菌属 Oscillospira

Oscillospira,颤螺菌属,是一种神秘的细菌属,从未培养过,但通过人类微生物组的 16S rRNA 基因调查不断检测到,是人类肠道菌群的谜一样的组件,广泛存在于动物和人类肠道中。大人群水平上, 其与肥胖,消瘦,和胆结石和慢性便秘等相关,并显示出与其病程中的积极或消极变化有一定的相关性。能够产生丁酸盐等短链脂肪酸(SCFAs)的菌属,由于丁酸盐是筛选“下一代益生菌”的重要参考指标,该菌也被列为下一代益生菌的候选者

颤螺菌属(Oscillospira)是梭菌群中的一个未被充分研究的厌氧细菌属,属于厚壁菌门,瘤胃球菌科

发现Oscillospira

一个世纪前,Chatton 和 Pérard在豚鼠盲肠内容物中发现了Oscillospira guilliermondii这是Oscillospira属中唯一已知的物种,这才第一次出现了有关Oscillospira 的记录。然而,由于尚未获得纯培养物,因此对其在肠道中的生态作用和生理特性知之甚少。

由于O. guilliermondii 体型大且形态独特,便于其 DNA 分离和 16S rRNA 基因扩增和测序,因此基于流式细胞术对Oscillospira进行分类,并通过 16S rRNA 系统发育分析确定为Ruminococcaceae瘤胃球菌科)的成员。

Oscillospira属的通常是杆状或椭圆形,细胞非常大(大约5-7微米的宽度,70 毫米长),在透射电子显微镜下可以看到细胞内紧密间隔的横向隔膜。一些颤螺菌属有内生孢子(2.5×4 μm),呈棒状纵向排列,具折射性,数量可变,通常含有大量多糖,遇碘呈淡红色或淡紫色。

由于在颤螺菌中观察到孢子样结构,推测这组微生物可能含有孢子相关基因。一些Oscillospira成员基因水平的分析揭示了小酸溶孢子蛋白的存在,孢子成熟蛋白A和B,六种III阶段孢子形成蛋白,以及孢子形成转录调节SpoIIID 和 SpoVT。

然而,一些没有SpoVT 和其他相关的孢子蛋白,表明孢子形成可能是Oscillibacter进化枝中的零星分布特征。有趣的是,产孢基因也存在于一些非产孢菌中,例如Oscillibacter valericigenes,它含有产孢基因但不产生孢子,而这些产孢基因可能起其他作用,如调控基因

图源:by Takahiro Kanagawa

Oscillospira 简介

Oscillospira是一种革兰氏阳性细菌,其 G + C 含量低,序列与从肉鸡盲肠和奶牛瘤胃内容物中获得的梭菌簇 IV(柯林斯命名法)内的未培养细菌克隆的序列接近。有趣的是,来自人类粪便样本的克隆序列也属于这一簇,这表明该簇中的微生物不仅广泛存在于草食动物的消化道中,而且还广泛存在于杂食动物的消化道中

从宏基因组和代谢特征的发现该生物体具有酸激酶介导的通路,从而它被推断Oscillospira是丁酸生产者,并且至少其中的一些物种可以利用葡萄糖酸盐,这是一种常见的动物源性糖,既由人类宿主产生,又由宿主通过富含动物产品的饮食摄入。

另一方面,进一步证明了颤螺菌可以发酵复杂的植物碳水化合物。特定的碳源对其生长也是必不可少的,例如颤螺菌在含有葡萄糖、乙醇和乳酸的培养基中生长良好,尤其是葡萄糖显著促进其生长

已经表明,颤螺菌难以培养且生长缓慢,这可能与较长的结肠转运时间有关。快速的结肠运输时间选择快速生长的微生物,同样,较慢的运输条件允许较慢的微生物留在管腔中并避免被洗脱,缓慢生长的颤螺菌的特性很合适

另一方面,基因组中 tRNA 基因的数量可以作为微生物世代的强预测因子。绝大多数快速生长的微生物在其基因组中都有更多的 tRNA 基因拷贝,反之亦然。先前的研究已经表明,有少于40个tRNA基因Oscillospira,和相对于其他快速增长的肠微生物如脆弱拟杆菌(72-73 tRNA基因,产生时间0.63 h)比,Oscillospira是一种生长非常缓慢的生物。

近年来,基于人体肠道菌群的多个16S rRNA扩增子测序数据表明,颤螺菌是人体肠道和粪便菌群的丰富成分,其基因序列量有时占整个肠道菌群的10%以上,同时,Oscillospira可以产生丁酸盐,表明这种生物可能在人体功能和健康的各个方面发挥重要作用。

为了深入了解Oscillospira与人体相关健康状况,广东肠道微生物组计划 (GGMP) 分析了来自中国广东省 14 个区的6000多名参与者,并记录调查了这些参与者的社会人口学和人体测量学参数、饮食、药物、疾病和生活方式的详细信息。发现Oscillospira与人类健康密切相关,因为它的丰度与微生物多样性、高密度脂蛋白和睡眠时间呈正相关

影响Oscillospira的因素

多种因素影响着颤螺菌的丰度,主要是外源性因素。从一系列文献中得知,饮食、益生菌益生元、重金属、天然活性产品、药理干预、运动和饮食以及其他因素都会影响肠道中Oscillospira的丰度。

益生菌

养殖家禽,益生菌芽孢杆菌通常与饲料混合,以达到保证个人健康和获得高品质的肉的最终目标。

研究发现枯草芽孢杆菌29784显著提高肉鸡增重,提高他们的肠道健康状况,同时增加了肠道中Oscillospira丰度。添加枯草芽孢杆菌对母鸡的饮食,这是能够提高生长性能和肠道功能,诱导Oscillospira逐渐成为在肠道中的优势种。

同样,在新生肉鸡饲养过程中,添加益生菌制剂(解淀粉芽孢杆菌加枯草芽孢杆菌)增加Oscillospira丰度和显著减少致病的大肠杆菌水平传输,并减轻感染的严重程度。

凝结芽孢杆菌添加可以减轻环磷酰胺诱导的小鼠肠损伤和显着增加有益的丰度如Oscillospira

短双歧杆菌ATCC 15700 (BB) 治疗酒精性肝病 (ALD) 后,症状得到缓解,并显着增加Oscillospira的丰度。

Leuconostoc pseudomesenteroides XG5 (XG5-EPS) 中分离出的胞外多糖显着增加了小鼠盲肠微生物群的丰富度,尤其是增加Oscillospira的相对丰度。

乳酸菌和酵母共同发酵的西藏开菲尔奶 (TKM) 对喂食含有人源菌群相关 (HFA) 的高脂肪饮食的大鼠脂肪沉积的影响,发现TKM减少腹部脂肪沉积和通过调节血清中甘油三酯(TG)水平,同时增加Oscillospira丰度。

然而,并非所有益生菌都可以直接或间接增加颤螺菌的丰度。

研究指出长期补充鼠李糖乳杆菌降低了雌性 Sprague Dawley 大鼠的体重,改善了血清细胞因子,降低了血清脂蛋白谱,而它们的肠道颤螺旋体丰度显着下调。同样,丁酸梭菌能够产生丁酸,丁酸已被证明可以限制肝脏中的脂质沉积,恢复肠道屏障功能,并改善肝脏炎症,并具有益生菌潜力。丁酸梭菌缓解了结肠炎小鼠肠道炎症并伴随Oscillospira丰度降低。

益生元

除了益生菌,益生元对肠道菌群也有重要影响。

低聚果糖(FOS)显著增加的丰度Oscillospira在小鼠肠,特别是当FOS与益生菌组合的进一步能够抑制许多有害肠道微生物

褐藻糖胶 (FUC) 和低聚半乳糖 (GOS) 改善了高脂饮食大鼠的血清血脂异常、胆盐水解酶 (BSH) 活性和胆汁酸相关代谢水平,并促进了Oscillospira guilliermondii的丰度。

人乳寡糖非常重要,具有独特多样的结构,可以通过不同的机制影响婴幼儿肠道菌群的发育和组成。使用婴儿粪便移植的人类小鼠模型来研究岩藻糖基-α1,3-GlcNAc (3FN)、岩藻糖基-α1,6-GlcNAc、乳-N-二糖 (LNB) 和半乳-N-二糖的作用。关于粪便微生物群和宿主-细菌相互作用,发现所有这些二糖都显着上调了颤螺菌的丰度。

发现豌豆纤维改善了超重个体的健康状况并增加了他们的肠道颤螺菌丰度,同时他们发现增加的Oscillospira与降低的脱氧胆酸(DCA)和粪便中的石胆酸(ISO-LCA)显著关联

马铃薯纤维是淀粉生产的副产品,富含果胶、纤维素、半纤维素和抗性淀粉等膳食纤维,可被肠道微生物群利用和代谢以产生短链脂肪酸

其中一个代表产品是 FiberBind 400,是一种市售的马铃薯纤维产品。在胃肠模型(TIM)-2结肠模型测定中,FiberBind 400的摄取增加外源性的肠内存活发酵乳杆菌PCC®,鼠李糖乳杆菌LGG®,罗伊氏乳杆菌RC-14®,副干酪乳杆菌F-19®和也被发现促进肠道的生长Oscillospira

然而,也有研究发现燕麦 β-葡聚糖 (OG)、燕麦抗性淀粉 (ORS) 和全燕麦食品 (WO) 显着改善了 II 型糖尿病大鼠的症状并降低了它们的肠道颤螺菌丰度。海洋动物来源的Cereus sinensis多糖 (CSP-1) 显着增加了小鼠胸腺、脾脏指数和总 SCFAs 的产生,并降低Oscillopira丰度,他们假设 CSP-1 可能是一种潜在的益生元。

总之,益生菌和益生元通常在家禽养殖以及特定疾病相关的动物模型中表现出促进健康的作用,其中绝大多数益生菌或益生元摄入可以直接或间接增加宿主肠道中颤螺菌的丰度,而少数人则相反,颤螺菌丰度的上调或下调似乎与特定菌株或特定益生元有关。

重金属

越来越多的流行病学证据表明,重金属可能促成和影响各种代谢疾病的进展,这些疾病的病因和进展部分是由于重金属引起的肠道微生物群紊乱。

通过对不同剂量的对肠道菌群和肠屏障在小鼠,发现随着剂量的增加,对小鼠结肠组织的损害增加CoprococcusOscillostira的相对丰度呈线性下降

铅和镉 (Cd) 暴露可以通过改变产生 SCFA 的相关微生物的丰度来影响 SCFA 的浓度,例如瘤胃球菌、拟杆菌、颤螺菌。

一项研究表明,Oscillospira产生丁酸盐和丙酸盐,增加杯状细胞和粘液的产生,保持肠上皮的完整性,减少铅的吸收,从而减少结肠组织的损伤和炎症。

4周龄C57BL / 6雌性小鼠摄取含有100ppb的砷(As)的饮用水13周显示出在一个显著下降Oscillospira丰度,但这是伴随着增加Akkermansia和双歧杆菌丰度。该结果在其他小鼠研究中一致。

此外,Oscillospira似乎对其他重金属同样敏感,例如铜和银,这些重金属可以显着影响大鼠肠道中颤螺菌的比例。然而,也有一些重金属与颤螺菌丰度呈正相关,例如汞暴露会导致小鼠肠道损伤并增加其肠道颤螺菌丰度,这一现象在另一项研究中得到进一步证实。

值得注意的是,研究表明,儿童自闭症谱系障碍 (ASD) 人群中较高浓度的铅、砷、铜、锌、汞、钙和镁,尤其是砷和汞浓度,与肠道中的颤螺菌丰度高度相关。

不同重金属对肠道中颤螺菌丰度的影响各不相同。仅颤螺菌丰度的上调或下调似乎并不能表明特定重金属对宿主健康是否具有积极或消极影响。因此,不同重金属暴露下的颤螺菌丰度模式有待进一步探索,该属也有可能作为评估重金属污染程度的指标之一。

天然产物

天然产物对肠道微生物群的影响已被更频繁地研究。其中,多酚似乎能够对宿主微生物群发挥重要作用。

从谷壳中提取的小米壳多酚(MSP)在体外具有抗动脉粥样硬化作用。以高脂饮食的 ApoE-/- 小鼠为实验对象,研究 MSPs在体内的抗动脉粥样硬化活性发现MSPs有效抑制动脉粥样硬化斑块的发展,降低相关炎症因子的水平,并显着上调紧密连接蛋白(ocludin、zona occludens-1和claudin 1),肠道菌群中Oscillospira瘤胃球菌进行显著富集。

一种富含多酚的植物提取物,可对高脂饮食 (HFD) 小鼠的体重和胰岛素抵抗产生有益影响。将高强度间歇训练 (HIIT) 和 富含多酚的植物提取物的组合应用于西方饮食诱导的肥胖大鼠模型,发现这种组合方式显着制了大鼠的体重增加并改善了血糖水平,而它们的颤螺菌丰度也显着增加

绿茶多酚(GTP),也可以提高雌性SD大鼠的肠道内Oscillospira。然而,多酚也并非都与颤螺菌呈正相关。

研究表明,青砖茶(QZT)具有显着的抗肥胖、清除自由基、抗氧化、抑制脂肪细胞增殖等保健作用。发现QZT提取物改善肠道微生物介导的在高脂肪小鼠代谢紊乱并降低的丰度Oscillospira,其显著正与代谢综合征关联。

除了多酚,其他一些活性产品也有类似的效果。

辣椒素 (CAP) 是辣椒中的一种活性成分,具有多种药理活性和对精神疾病的潜在影响。

发现 CAP 可改善脂多糖 (LPS) 诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁和血清 5-羟色胺 (5-HT) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 水平,并显着上调小鼠的Oscillospira相对丰度。

蔓越莓渣 (CBP) 富含多酚、复合碳水化合物、纤维和营养矿物质。肉鸡饲养过程中持续增加CBP的最终显著促进了鸡肠道内的Oscillospira丰度。

蓝莓二甲花翠素-3-半乳糖苷(蓝莓M3G)也增加了在小鼠中的肠道微生物的多样性和显著增加的丰度Oscillospira和瘤胃球菌。

多糖是从葛根(PPL)衍生不仅减少了异戊酸浓度在正常小鼠,也显著增加Oscillospira丰度和最终减轻抗生素相关性腹泻(AAD)诱导的结肠病理状况和小鼠肠道菌群的生态失调。

肠道微生物群在改善认知和塑造行为方面也发挥着重要作用。发现 5% 的果胶与 5% 的纤维素混合可改善小鼠的学习和记忆力,并显着增加其肠道颤螺菌的丰度。

同样,肠道微生物群在食物过敏中起着至关重要的作用。在小麦依赖性运动诱发过敏反应(WDEIA)在肠道菌群的变化的患者的研究中,Oscillospira与ω-5醇溶蛋白-特异性免疫球蛋白E(IgE)呈正相关,而双歧杆菌与总 IgE 水平呈显著负相关。

然而,一些天然产物与颤螺菌之间存在负相关关系

苦豆子(豆科)衍生的生物碱改善抑郁样在慢性应激行为和抑郁有关的指标(CUMS)诱导的抑郁症模型小鼠和降低Oscillospira丰度。

发现用亚麻籽多糖(FSP)处理的高脂肪饮食喂养的小鼠已经显著降低他们的血清空腹血糖,总甘油三酯和总胆固醇水平和显著增加有益的比例Akkermansia和双歧杆菌比,同时降低的比例Oscillospira。

芥末粉显着改善了饮食诱导的肥胖大鼠的健康状况,并下调了它们的肠道Oscillospira丰度。

综上所述,以多酚、纤维为代表的天然产物能够显著改善特定疾病动物模型的健康状况,尤其是高脂饮食引起的肥胖等代谢性疾病,并伴随肠道颤螺菌丰度的显著上调。此外,其他天然活性产品总体上表现出对宿主健康的有益作用,但不同产品作用下的颤螺菌丰度差异很大。

药理干预

药物干预对肠道菌群有重要影响。年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是老年人视力障碍的主要原因。AMD小鼠艾替伏辛etifoxine治疗后肠道内的Oscillospira显著降低

53羟氯喹 (HCQ) 是一种广泛使用的抗疟疾药物,推荐用于治疗 COVID-19。对小鼠进行短期高剂量 HCQ 刺激会改变其肠道微生物群的结构,尤其是Oscillospira的丰度,但不会影响其肠道完整性和免疫反应。

发现杀菌剂福美双使鸡的肠道菌群紊乱,引起脂质代谢的破坏和显著减少Oscillospira

然而,一些药物的干预可以增加颤螺菌的相对丰度。例如,三氟甲磺酸(TFMS)处理的小鼠显示增加的丰度Oscillospira

在药物干预过程中,肠道和肠道菌群是药物代谢和药效的中心部位,不同药物的代谢过程可能有不同肠道微生物的参与,而颤螺菌的丰度也可能因药物而异。

运动和饮食

饮食结构和运动模式已被证明会影响宿主健康和肠道微生物组成。

发现高强度间歇训练 (HIIT) 对 Wistar 大鼠的肠道微生物多样性有显著影响,单独的 HIIT 仅对其体脂肪量有显著影响,但当 HIIT 与亚麻籽油 (LO) 结合使用时,α亚麻酸(ALA),以二十二碳六烯酸(DHA)转化率增加,同时结肠菌群的Oscillospira显著增加

值得注意的是,单独使用 HIIT 和 LO 都不会导致肠粘膜相关菌群发生显着变化,但当联合使用时,它会显着增加Oscillospira丰度。该研究的结果与之前的研究结果相似,因为颤螺菌与体重指数 (BMI) 呈负相关,与瘦度呈正相关。

其他研究也指出显著增加运动后小鼠的Oscillospira上升,伴随短链脂肪酸的水平显著上升。

两项动物实验表明,Oscillospira丰度、乳酸水平和运动强度之间存在很强的相关性

在一项基于人群的试验中发现,肥胖的人坚持一年的地中海饮食后,普雷沃氏菌减少,而Oscillospira增加。因此,Oscillospira被认为是一种可能的用于减肥和减脂的下一代益生菌候选物

在一项随机对照试验中,短期食用杏仁也增加了健康成年人的颤螺菌丰度。

高脂肪饮食被认为是不健康的饮食。高脂肪饮食会增加大鼠肠道中的颤螺菌丰度,然而,在 另一项动物试验中看到了相反的结果。发现高脂肪饮食的雌性小鼠肠道中的颤螺菌丰度显着降低,并且尚不清楚这是否是由于物种差异造成的。此外,该研究发现禁食会降低人体肠道中颤螺菌的相对丰度,这表明热量限制可能对颤螺菌具有负面调节作用

总体而言,适当的运动模式和适度的运动水平似乎增加了颤螺菌的相对丰度在人类和动物中,虽然公认的健康饮食结构也正向调节Oscillopira丰度的增加。

Oscillospira的健康特性

在肠道菌群及其相关疾病的研究中,颤螺菌经常出现在高通量测序数据中,尤其值得注意的是,在某些特定疾病中,颤螺菌的丰度波动较大。在这里,我们总结了与颤螺菌正相关或负相关的疾病。

Oscillospira呈正相关的疾病

2 型糖尿病

2 型糖尿病 (T2DM) 大鼠肠道中的颤螺菌丰度与糖尿病和炎症的发展呈正相关

神经障碍或退化

中枢神经和退行性疾病与颤螺菌之间也存在密切关联。帕金森病 (PD) 患者也有高丰度的颤螺菌,但这一结果在另一项研究中显示出相反的趋势。

测序和分析自闭症儿童的肠道菌群,发现Oscillospira显着增加

在另一项研究中CUMS诱发抑郁症小鼠,CUMS感应造成的大量增加Oscillospira治疗后该属下降

胆病

可以确定的是,Oscillospira与胆结石直接相关,这种生物可用作有症状胆结石形成的生物标志物。胆结石患者有较高的总粪便胆汁酸(BAS)的浓度,微生物多样性降低,伴有的Oscillospira丰度增加, 进一步分析发现与次级 BA 呈正相关,与初级 BA 呈负相关。

便秘

肠道菌群失调被认为是便秘症状的原因之一。发现Oscillospira可能是便秘的生物指标。一个可能的原因是颤螺菌生长缓慢,并参与结肠运输。在广东6000多人队列和 1126 名成年欧洲人的研究中,Oscillospira与胆结石有关,慢运输是已知的危险因素。

此外,埃希氏菌属和克雷伯氏菌属被认为是快速生长的细菌,它们占据空间并消耗营养。从另一个角度来看,Oscillospira被推断能够产生丁酸盐,一种短链脂肪酸。动物研究表明,短链脂肪酸抑制平滑肌收缩性和由此产生的结肠中的液体转运,从而导致便秘的发展。因此,颤螺可能起到加重便秘的作用。然而,这一假设需要通过代谢组学研究进一步验证,因为 SCFA 在结肠转运中的作用存在争议。

因此,颤螺菌与便秘呈正相关,特别是在慢性便秘的女性人群中,这种相关性非常强

体重

最近的几项研究发现,Oscillospira与儿童和成人的瘦身或较低体重指数(BMI)相关,包括最近的两项双胞胎研究。

最值得注意的是,其中一项研究表明,Oscillospira菌属的成员具有高度遗传性,在瘦人中富集,并且与促进瘦肉型细菌物种Christensenella minuta高度正相关

肠道微生物群的组成由长期饮食习惯决定,但短期营养干预会迅速影响肠道微生物群

在一项研究中,志愿者(21-33岁,体重指数19-32)被转换为植物性饮食(平均纤维含量比基线高出近三倍,脂肪和蛋白质含量比基线低约30%)或动物性饮食。随着转向以动物为基础的饮食Oscillospira相对丰度大大增加,而在以植物为基础的饮食中,Oscillospira的相对丰度减少(更温和)。因此,Oscillospira物种可能具有双抗性

此外,这项研究表明,Oscillospira不太可能是复杂的纤维降解物,而是依赖于其他物种分泌的发酵产物,例如在转向动物饮食期间也增加的拟杆菌成员,或者依赖于从宿主粘蛋白释放的糖。

在该研究中,Oscillospira是鸟类、鱼类和哺乳动物(小鼠)禁食期间盲肠中唯一增加的属,所以推测Oscillospira也能够降解宿主聚糖(如岩藻糖、唾液酸和葡萄糖醛酸)。这可以部分解释为什么颤螺菌与瘦身有关,因为宿主不得不花费代谢能量来再生降解的糖蛋白,这些糖蛋白包括如肠粘蛋白。

肠炎

炎症性肠病中的颤螺菌大量减少。对炎症性肠病(主要影响肠道、引起疼痛、腹泻和其他表现的免疫失调疾病)患者的五项微生物群研究的荟萃分析表明,克罗恩病患者中的颤螺菌显著减少

鉴于没有在培养基中培养出颤螺菌分离物(尽管最近可能使用一种新的培养方法获得了一个分离物),并且没有可用的参考基因组,因此很容易理解为什么它仍然是肠道微生物群研究中的一个难题。

如上所述,Oscillospira可能利用哺乳动物衍生的聚糖,来源于宿主或富含动物糖蛋白的饮食。根据Oscillospira分泌的代谢物,基于其与炎症性疾病和BMI的负相关性,我们推测,与其他表现出类似趋势的属(如RoseburiaFaecalibacterium)类似。

Oscillospira呈负相关的疾病

目前,多项研究表明炎症与颤螺菌密切相关,且大多呈负相关

肠炎和肠病

Oscillospira丰度与溃疡性结肠炎(UC)患者的疾病严重程度呈负相关

在患有炎症性肠病 (IBD) 的儿童的肠道中发现了较低丰度的颤螺菌。显著低丰度Oscillospira也在克罗恩病(CD)患者和儿童非酒精性脂肪性肝病(NALD)患者的肠道中发现。

衰老

衰老是一种以炎症介质循环水平升高为特征的低度慢性炎症。老年人的许多炎症标志物和介质的循环浓度高于青年人。

越来越多的文献表明,与年龄相关的肠道微生物群失调会导致老年人的整体炎症状态。其中,Oscillospira促炎性单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 呈强负相关

肥胖

发现超重儿童肠道中颤螺菌的丰度显着减少。同样,发现肥胖相关糖尿病患者肠道中的Oscillopira丰度显著降低,而患有局部和全身炎症的肥胖患者的O.guillermondii显着降低

脆性 X 综合征 (FXS)

是一种神经发育障碍,被认为是遗传性智力障碍的最常见原因,也是自闭症的主要诱发因素之一。发现在 FXS 小鼠模型的肠道中,Oscillospira丰度显着下调

抑郁症

颤螺菌与几个抑郁症相关指标之间的强相关性先前也在另一项试验中得到证实。这种关系似乎得到了基于人群的实验数据的进一步支持,发现,社交能力(参与者的外向性,社交能力,沟通能力,综合衡量)呈高度正相关Akkermansia,乳酸和Oscillospira,其中,Oscillospira在社会性得分较高的个体中更为丰富。

肝病

临床上,Oscillospira丰度也与肝脏脂肪呈负相关;Oscillospira丰度在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者中减少。目前,减少的颤螺菌伴随着增加的 2-丁酮已被确定为 NAFLD 发病的肠道微生物群特征。

肺癌

肺癌发病伴随着在Oscillospira丰度显著下降,在两者之间存在负相关

粪便硬度

一项关于欧洲成年人肠道微生物群和粪便软/硬的研究表明,颤螺菌的丰度与较硬的粪便呈正相关,与稀便呈负相关。

Oscillospira 的潜在应用

Oscillospira目前纯培养物没有获得,因此,实际的生物学功能和特定的作用与人体健康机理还没有完全确定。

目前对颤螺菌的描述主要体现在其在不同环境中的丰度变化。通过多项研究总结发现颤螺菌与肥胖和肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病高度相关,并且在这类疾病中,颤螺菌的丰度显着降低

此外,一些研究已经证实,Oscillospira与消瘦强相关,并显示出较低的体重指数高度的遗传性。大量证据表明,Oscillospira丰度在与人类肥胖相关的代谢活动中起重要作用。颤螺菌可能是具有减肥、降脂、缓解代谢综合征等作用的下一代益生菌候选物,具有巨大的健康应用潜力。

此外,Oscillospira与中枢神经系统疾病和退行性疾病之间存在关联,但由于证据稀缺且因果关系尚未得到证实,还需要更多的研究来揭示其潜在机制。

外部干预措施,如益生菌,益生元,多酚类物质,饮食和运动,可以显著影响Oscillospira在肠道的丰度,有助于治疗特定肠道菌群介导的如肥胖和肥胖相关的糖尿病。未来,以颤螺菌为核心的微生态制剂可能为食用或药用的食品、保健品和生物制药带来新的选择。

未来,还需要更多的临床前和临床研究来证实颤螺菌在不同疾病中的疗效,那时如果能够攻克这种生物的纯培养技术,将大大加快其开发和应用进程。

主要参考文献:

Konikoff T, Gophna U. Oscillospira: a Central, Enigmatic Component of the Human Gut Microbiota. Trends Microbiol. 2016 Jul;24(7):523-524. doi: 10.1016/j.tim.2016.02.015. Epub 2016 Mar 17. PMID: 26996766.

Feng W, Liu J, Ao H, Yue S, Peng C. Targeting gut microbiota for precision medicine: Focusing on the efficacy and toxicity of drugs. Theranostics. 2020;10(24):11278-11301. Published 2020 Sep 14. doi:10.7150/thno.47289

最新研究进展 | 行为和神经退行性疾病中的肠道微生物分子

谷禾健康

越来越多的证据表明,肠道微生物组会影响大脑的发育和功能。肠脑连接可能是由胃肠道中产生的各种微生物分子介导的,这些微生物分子随后会渗透到许多器官,包括大脑。

动物模型研究确定了从肠道细菌传播到大脑的分子线索,这些线索可能影响神经功能和/或神经发育和神经退行性疾病。

本文描述了已知或疑似神经调节活性的细菌代谢产物,定义了从肠道菌群到大脑的信号传导机制,并讨论了肠道细菌分子可能对特定脑细胞发挥的直接作用。 许多发现是最近才发现的,本“观点”中描述的发现在很大程度上是新颖的,尚待广泛验证。 

01

肠道微生物组-脑相互作用

肠道微生物群(肠道菌群)包含细菌或其他微生物,包括病毒,真菌,原生生物和古细菌,它们永久或短暂地栖息在下胃肠道,特别是小肠和结肠。尤其是结肠,数量最多并且拥有高度动态的代谢活动,微生物与宿主之间的分子不断双向流动,其范围从肠道延伸到整个体内。

这好比一个化学“工厂”,它会影响孕产妇的环境,并在产前使胎儿受到微生物信号的影响。

出生后,肠道菌群迅速建立并在在生命的头两年趋于稳定,从而使宿主与共生微生物之间形成终生且非常密切的关系。个体之间的多样性水平和微生物群的特定成员之间可能存在很大差异,并且可以根据年龄,遗传,健康状况,饮食和生活方式在个体内发生变化。

胃肠道包含许多不同类型的细胞紧密相邻,并且在管腔侧暴露于包含饮食成分和肠道微生物群的外部环境中。肠道组织内含有约70人体免疫细胞,不断地采集微生物成分保持体内平衡。

此外还有完全位于肠道组织内的丰富的神经元(108个内在神经元)以及连接肠道与脊髓和大脑的神经元沿着肠道进行密集的神经支配。

迷走神经是肠道与大脑之间的主要神经元连接,包括一束神经元,它们直接在肠道组织(和其他器官)与脑干之间发送和接收信号。这些信息进一步传递到整个大脑。

通过研究比较了传统定植小鼠(也称为特定的无病原体小鼠)与完全没有微生物接触(无菌小鼠)的小鼠,肠道微生物群影响大脑发育和功能的证据开始出现。

未经抗生素治疗的动物表现出神经营养因子水平的改变,例如脑源性神经营养因子(BDNF)以及异常的神经肽和神经递质水平,所有这些反过来可以影响关键的神经发育过程,如神经发生,突触发生,突触成熟和修剪,以及神经活动。

在特定的无病原体和无菌小鼠之间,大脑的总体形态和体积也有所不同,尤其是在杏仁核,海马和丘脑区域,在各种细胞类型的细胞水平上都观察到了形态变化,包括神经元,少突胶质细胞和在无菌和抗生素条件下的小胶质细胞。

微生物暴露还会改变宿主的神经系统状况,并导致信号传导途径发生变化。例如,在无菌和经抗生素处理的小鼠中,下丘脑-垂体-肾上腺轴失调,这会导致糖皮质激素反应过度。

这些下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化与一些测试模式中的行为模式有关,这些测试模式对社交活动,焦虑,认知功能和抑郁行为进行了建模。具有某些健康问题和健康对照的个体之间的肠道微生物群不同。肠道微生物群落的失衡与各种神经系统疾病和心理疾病有关,尽管还需要确定其中哪些因果关系是相关的。

在自闭症,多发性硬化症,焦虑和抑郁症,认知缺陷的小鼠模型中,更成熟的细菌操作(例如用特定细菌治疗或用抗生素消灭细菌)已显示出改善疾病症状的作用。 同样,在帕金森病,自闭症,多发性硬化,焦虑和抑郁的人类模型中,细菌治疗对人脑活动的某些影响已可以通过在功能磁共振成像中观察到变化。 因此,越来越多的证据表明神经系统状态可能会受到肠道微生物及其副产物的影响

已经描述了改变的微生物组谱与大脑疾病之间的各种关联,并且微生物群或特定细菌物种对行为,认知和神经变性的贡献不断建立。

此外,肠道微生物组具有惊人的遗传多样性,从人类肠道微生物种群中测序出超过2200万个基因,并且拥有庞大的独特库,能够产生和修饰多种化学结构基团。 我们基于这些基础发现来描述和概念化化学信息的解码,这些化学信息如何介导肠道-脑轴的观察效应,从而为理解和治疗多种神经系统疾病提供希望。

以下各节将按肠道细菌和微生物代谢产生的生物活性分子(下图)转化的前体来源(从新细菌,宿主或饮食中获取的来源)来描述类别。 还提供了对特定分子作用的简要描述。

肠道菌群代谢物

02

细菌分子的产物

微生物会产生许多蛋白质,维生素和结构成分,这些物质或有益于宿主或对宿主产生负面影响。其中许多是通过多步生物合成途径产生的,而哺乳动物则没有这种途径。这些分子维持细菌功能,例如信号传导,结构成分和能源,尽管有些分子,如蛋白质毒素,主要以其影响宿主系统的作用而为人所知。

 微生物相关分子模式(MAMP)

微生物相关的分子模式(MAMP)是微生物细胞保存完好的成分,它们在整个身体中会被宿主(包括脑部)敏锐地发现。MAMPs对所有种类的微生物的结构完整性和基本功能都起着至关重要的作用,是由核苷酸、脂类、碳水化合物和肽等不同化学基团组成的复杂分子。

无菌小鼠中缺乏MAMPs会导致免疫和神经发育不完全,但是如果宿主对MAMPs的反应仍然升高或不受控制,它们的存在会诱发与各种神经系统疾病有关的急性或慢性炎症

两个主要的细胞表面成分MAMP似乎足以改变大脑发育和功能的是肽聚糖脂多糖(LPS)。

肽聚糖是几乎所有细菌细胞壁的结构成分,最近被证明可转移到发育中的大脑中,影响基因表达和社会行为。

LPS是革兰氏阴性细菌的另一种普遍存在的表面分子,已在大鼠大脑中与其受体共定位。LPS注射诱发小鼠疾病行为,认知障碍急性抑郁样行为,并影响胎儿大脑发育

此外,在自闭症,抑郁症,帕金森氏病和突触核病模型中,慢性或急性暴露于MAMPs可促进疾病相关症状的发生。

这些保守的微生物分子可能通过免疫介导的途径来调节哺乳动物的行为,它们通过大脑中表达的受体直接感知,或者激活全身炎症和细胞因子的产生,从而导致神经功能的改变、神经元应激或细胞死亡

MAMPs的存在,结构和免疫调节活性随细菌种类的不同而变化,因此肠道菌群的变化可能会影响宿主对特定MAMPs的暴露水平和反应水平,进而影响后续的健康状况和行为。

 毒 素

一些细菌产生的蛋白质毒素会对宿主神经系统产生负面影响。这些毒素在一般结构上通常是相似的,有多个亚基可以激活细胞表面或细胞内受体,并且可以由条件致病菌产生,它们可能在共生菌群中存在很长一段时间而不会在肠道或大脑中引起明显的疾病。

已知几种梭状芽胞杆菌会产生多种毒素,例如致命毒素,毒素B,ε毒素和肠毒素,它们可以通过全身循环到达大脑,破坏并穿过血脑屏障(BBB),抑制神经递质的释放和 /或降低从肠道到海马的目标神经元活力。 

Staphylococcus spp.和 Bacillus spp.产生毒素,葡萄球菌肠毒素和蜡样芽孢杆菌毒素Cereulide,刺激迷走神经,向大脑发送信号并诱发呕吐疾病行为

其他种类,如沙门氏菌和大肠杆菌产生一类称为淀粉样蛋白的蛋白质,这些蛋白质在肠内聚集,并可能以朊病毒样疾病模式扩散到大脑,并可能导致神经退行性变,例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。

03

宿主代谢物的转化

随着营养物质的吸收和废物的分泌,持续的代谢流量通过肠上皮屏障得以维持。微生物群暴露于许多宿主分子并与其发生化学相互作用。肠道-大脑相互作用证据最多的两类宿主衍生代谢物是胆汁酸类固醇激素

胆汁酸 

初级胆汁酸是宿主胆固醇代谢的产物,在脂肪代谢和能量代谢中(甚至在大脑中)也起着主要作用。

循环中的胆汁酸可以穿过血脑屏障,并可能直接作用于大脑中的受体,或者通过激活肠受体而具有更间接的作用,导致成纤维细胞生长因子和胰高血糖素样肽1等信号的释放,从而影响多个脑区或迷走神经的神经元活性。

许多肠道细菌物种通过脱水酶的脱羟基作用、氨基酸基团与胆盐水解酶的解偶联作用以及其他酶机制的进一步降解作用,将初级胆汁酸修饰成次级胆汁酸,从而帮助维持胆固醇稳态。

细菌修饰改变了胆汁酸在膜和核受体上的信号传导,并改变了它们的溶解度循环

胆汁酸的存在和清除的调节与大脑的正常功能有关,因为这些途径中的缺陷会导致小鼠和人类出现许多神经表型,例如脱髓鞘,运动功能障碍,神经炎症,癫痫发作和学习障碍。

细菌对胆汁酸结合和水平的影响可能正在影响这些脑表型。 例如,在帕金森病,阿尔茨海默病,多发性硬化症,酒精依赖和自闭症的人和小鼠模型研究中已观察到细菌相关胆汁酸水平的改变,已知胆汁酸会影响下丘脑—垂体—肾上腺轴。

实际上,在阿尔茨海默氏病患者的大脑中检测到了细菌产生的所有次级胆汁酸,并且次级胆汁酸比例的增加与它们的认知障碍脑影像学改变有关。

一些胆汁酸甚至被用作神经系统疾病的潜在药物,如肌萎缩性侧索硬化症和中风。肠道中细菌的存在会改变整个宿主的胆汁酸水平,肠道菌群中的群落变化会影响胆汁酸的水平和性质。这些变化可能是有利的,也可能是有害的。

胆汁酸的微生物代谢与潜在神经功能之间已知的最机械的联系可能是微生物群直接增加的脱氧胆酸水平足以诱导肠道肠嗜铬细胞中主要神经递质血清素的产生

肠道5-羟色胺水平可能以未知的方式影响大脑功能,因为海马体中5-羟色胺的水平受小鼠微生物群的影响,但尚不清楚肠道与大脑5-羟色胺水平之间的任何进一步联系。 生物对胆汁酸的操作与脑功能之间的因果关系仍有待明确定义。

类固醇激素 

类固醇激素信号对于正确的大脑结构发育,认知,记忆,决策和性行为至关重要,并且在防止社交孤立和抑郁样表型中起着重要作用。 每天产生的这些激素中,有多达15%在肠道中可以检测到,因为它们在体内循环,使它们与微生物群接触。 

肠道菌群可以通过不同的降解和活化途径改变活性非活性类固醇水平的比例来影响某些激素的水平。 两个研究最好的类别是雄激素雌激素

在许多情况下,可以结合激素排泄,细菌可以通过水解酶(例如β-葡萄糖醛酸糖苷酶(GUSs)和β-葡萄糖苷酶)去除结合基团,水解酶可重新激活该分子,从而持续循环并具有活性。 

微生物群还可以将胆固醇转化为雄激素,激活前雄激素,并将睾丸激素代谢为其他有效的雄激素。人体粪便样品中的雌激素在氧化和还原反应中被分解。

实际上,“雌激素组”一词的产生是为了描述能够代谢雌激素的大量肠细菌基因。绝经后妇女肠道微生物群类固醇激素水平的变化相互关联,但是,尽管宿主激素的微生物代谢潜力很大,但对脑功能的直接影响仍未经测试。

如果受微生物影响的雌激素确实具有直接的神经学作用,则它们可能具有神经保护作用,因为雌激素对小胶质细胞具有抗炎作用,并且由于微生物群落改变而引起的雌激素水平降低似乎会增加认知障碍和慢性炎症

微生物可能足以满足这些表型的需要,因为某些类固醇激素水平可以通过微生物粪便移植在小鼠之间转移,但是需要进一步的工作将肠道微生物群产生的激素代谢物直接与神经系统疾病联系起来。

04

饮食代谢物的转化

肠道菌群的组成在很大程度上取决于寄主的饮食投入。进餐的频率食物的类型会影响被细菌代谢的底物的数量,这些细菌会大量吸收和减少,最终影响所产生的下游细菌代谢物的类型和数量

此外,大量证据表明氨基酸复杂植物多糖多酚等微生物代谢产物对大脑产生影响。

氨基酸 

微生物编码遗传机制以产生许多氨基酸,其中一些可以促进循环宿主水平。 但是,很可能微生物通过氨基酸水平对中枢神经系统的任何影响都是通过脱氨和脱羧途径对膳食氨基酸的修饰而发生的。 

细菌氨基酸代谢的副产物包括氨,短链脂肪酸(SCFA),单酚,吲哚衍生物,神经递质,有机酸,气态化合物和胺。 那些最有可能影响脑功能的物质如下所述。

肠道细菌编码多种基因途径,这些途径将芳香族氨基酸酪氨酸,苯丙氨酸和色氨酸代谢成一大串下游产物,其中许多是神经递质。 酪氨酸代谢为酪胺,然后代谢为两种儿茶酚胺多巴胺去甲肾上腺素。 无菌小鼠肠中的酪胺也诱导5-羟色胺的产生。 去甲肾上腺素是由肠道细菌产生的,但人们对此尚不清楚。

然而,已显示多种细菌在体外合成去甲肾上腺素至毫摩尔范围。 由微生物群产生的儿茶酚胺可能足以改变行为,因为用抗生素治疗的小鼠对可卡因的多巴胺信号传导和行为影响更为敏感。 这些神经活性分子是否影响局部肠道神经系统,甚至间接影响大脑,是研究的一个活跃领域。

色氨酸被微生物群分解为吲哚衍生物以及色胺和犬尿氨酸代谢产物,所有这些都具有神经活性属性。 其中一些似乎仅是由微生物群产生的,因为直到细菌定殖之前在无菌小鼠中都无法检测到它们。其中许多可穿过血脑屏障,因此源自肠道的循环色氨酸代谢产物可有助于大脑中的水平。

吲哚衍生物(如吲哚丙酸)具有抗氧化性能,使其成为阿尔茨海默氏病的诱人靶标,而其他衍生物(如吲哚酚硫酸盐)在慢性肾脏疾病模型中诱发神经炎症。

Kynurenine代谢物作用于神经元谷氨酸受体,并影响记忆,焦虑样和压力样行为。实际上,在饮食色氨酸(以及所有色氨酸微生物代谢物)耗尽后,用于模拟抑郁样表型的行为测试中,无细菌小鼠与无特定病原体小鼠的反应不同。

除神经递质外,酪氨酸还可以被微生物群代谢为其他简单的酚类,例如4-乙基苯酚或对甲酚。 这些代谢物被宿主迅速硫酸化为4-乙基苯基硫酸盐(4EPS)或对甲酚基硫酸盐。

在患有自闭症和精神分裂症的小鼠模型以及患有自闭症的儿童样本中,4EPS升高,且注射入野生型小鼠中引起焦虑样表型。 对-甲酚硫酸盐已被确定为自闭症幼儿的潜在尿液生物标志物,并且与社交和抑郁样行为小鼠模型中的少突胶质细胞标志物相关,尽管这些发现目前仍具有相关性。

受肠道微生物影响的另一种氨基酸是主要的兴奋性神经递质谷氨酸,它被细菌的谷氨酸脱羧酶系统代谢,成为主要的抑制性神经递质GABA。

GABA可以被细菌进一步代谢,通过GABA氨基转移酶和琥珀酸半醛脱氢酶进行琥珀酸化。此外,还已经确定了影响宿主GABA系统的微生物群产生或受其影响的代谢产物,例如γ-谷氨酰胺基氨基酸,其降低的水平是饮食诱发的癫痫发作模型改善的介质。 

已证明,产生GABA的细菌可减轻小鼠模型中的抑郁样和焦虑样行为,工程产生GABA的菌株足以降低对大鼠内脏痛的敏感性。产生GABA的微生物群与患者的抑郁呈负相关,并且据推测大脑中谷氨酸/ GABA回路的异常是焦虑症,重度抑郁症,双相情感障碍,精神分裂症和自闭症的关键。

精氨酸可被微生物群代谢为四种多胺,它们存在于所有哺乳动物细胞中,并在细胞生长和分化的许多一般过程中发挥作用,并通过谷氨酸受体调节突触可塑性和记忆形成。 这些多胺从精氨酸到胍丁胺依次产生,然后是腐胺,然后是亚精胺,然后是精胺。胍丁胺是大脑中α2-肾上腺素能和咪唑啉受体的配体。

多胺系统的失调与情绪障碍,抑郁症和阿尔茨海默氏病有关,并且多胺已被研究作为抑郁症和焦虑症行为,认知能力下降和药物依赖性的临床前治疗药物。 由于大多数哺乳动物神经递质是从氨基酸前体衍生的,因此我们推测,细菌将氨基酸转化为影响行为的分子可能代表了神经科学中新的微生物内分泌学重点,值得进一步研究。

复杂的植物多糖 

由复杂碳水化合物多糖制成的膳食纤维不会被宿主消化并到达结肠,在结肠中,肠微生物会通过肠道微生物将其与各种糖苷水解酶和多糖裂解酶一起发酵,形成毫摩尔水平的SCFAs。

SCFA主要是丁酸,丙酸和乙酸,是结肠上皮细胞的丰富能量来源,剩余的钙进入体循环,可能随后影响神经系统的功能和发育,视情况而定会变好或变坏。

例如,SCFA足以加重无菌帕金森病小鼠模型中的运动症状,但它们改善了实验性中风小鼠模型的恢复能力。 醋酸盐已被证明可穿越小鼠的血脑屏障,并减少进食行为。

由复杂碳水化合物多糖制成的膳食纤维不会被宿主消化并到达结肠,在结肠中,肠微生物会通过肠道微生物将其与各种糖苷水解酶和多糖裂解酶一起发酵,形成毫摩尔水平的SCFAs。SCFA主要是丁酸,丙酸和乙酸盐,是结肠上皮细胞的丰富能量来源,剩余的钙进入体循环,可能随后影响神经系统的功能和发育,视情况而定会变好或变坏。

例如,SCFA足以加重无菌帕金森病小鼠模型中的运动症状,但它们改善了实验性中风小鼠模型的恢复能力。 醋酸盐已被证明可穿越小鼠的血脑屏障,并减少进食行为。

多 酚 

多酚包含数千种至少包含一个酚基团的植物衍生分子,目前正在广泛研究作为神经疾病的治疗剂。

大多数多酚通常很难被吸收,直到被肠道菌群转化为可利用的生物活性代谢产物。 细菌解,酰化和/或酯化后,在这些代谢物重新进入胃肠道或到达其他周围组织之前,通过甲基化,硫酸化,羟基化或葡糖醛酸化来修饰宿主。

口服母体多酚后,大脑中酚类代谢物的水平会发生变化。在大脑中检测到的口服多酚治疗的特定细菌代谢物,例如3-羟基苯甲酸和3-(3′-羟基苯基)丙酸,能够抑制标志性淀粉样蛋白聚集并减缓阿尔茨海默氏病的病理生理学进展。

多酚还通过减少炎症并通过代谢产物(例如槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸和麦维京-3-O-葡萄糖苷)调节突触可塑性,来预防应激诱导的抑郁样行为

带有阿魏酸酯酶基因的肠道微生物将一种多酚阿魏酸释放到循环中。 阿魏酸的施用刺激了皮质酮治疗的抑郁症小鼠模型的神经发生,并且在阿尔茨海默氏病和脑缺血的小鼠模型中具有保护作用。

葡萄籽提取物和白藜芦醇等治疗中的多酚显示出有望治疗阿尔茨海默病,帕金森病和tauophathies小鼠模型的神经病理学和认知缺陷,但还需要进一步用纯多酚进行测试。

最近,在帕金森病模型中,表明植物来源的表没食子儿茶素没食子酸酯可以预防由特定肠道细菌引起的运动症状。 一些多酚是植物雌激素,被肠道细菌代谢成雌马酚和肠内酯衍生物。植物雌激素代谢物可以是雌激素受体的激动剂或拮抗物,并且可能对经典雌激素受体配体激活的神经保护途径有影响,尽管该结构类别很大且是异质的,对大脑的直接影响仍有待确定。

其他代谢物 

肠道中的微生物GUS酶可去除标记代谢物以被宿主排泄的葡糖醛酸基团。结果,微生物群恢复了原始分子并促进了该分子重新摄取回到血液。已证明该过程直接调节本文所述的许多外源和内源化合物的水平

肠道菌群还产生维生素B和K,以及独特的脂质代谢物,例如共轭亚油酸,羟基脂肪酸和鞘脂,其中一些在宿主健康和疾病中显示出生物学活性,并且已知由 特定细菌。 由于大脑发育过程中需要维生素B和K,大脑中的高脂质含量以及脂质在信号传导途径中的重要性,未来的工作可能会阐明微生物脂质和维生素代谢产物与脑功能的联系。

对细菌代谢产物的产生和功能的研究已经确定,从肠道到大脑都会发生活跃的化学信息传递。 其他细菌分子可能具有尚未定义的神经活性特性,包括来自肠道微生物群的数千种最近鉴定(但仍未表征)的短肽中的任何一种。 鉴于鉴定和表征微生物群产生的小分子和肽谱是一项相对较新的尝试,可能会继续发现更多的神经活性微生物代谢产物。确定作用机制可能导致各种健康应用。

05

微生物-大脑信号通路

肠道菌群与大脑之间的通讯管道包括迷走神经的激活,内分泌细胞(包括肠嗜铬细胞)的刺激,免疫介导的信号传导以及肠道衍生代谢产物从循环系统向大脑的运输。 认为所有由肠-脑轴组成的路径都被微生物群所影响,以影响大脑的活动和行为,并且通过它们中的任何一条发出的信号都可能与其他路径交织在一起。

迷走神经激活 

迷走神经直接沿着胃肠道将肌肉和粘膜层连接到脑干,并且是建立良好的信号通路,影响进食,焦虑样,抑郁样和社交行为。

肠道病原体和益生菌通过迷走神经元的激活影响这些行为,然后改变下游的神经活动,包括脑中BDNF,GABA和催产素信号的改变。 这些反应在迷走神经切断迷走神经后被消融,但是介导这些作用的特定细菌代谢物仍不清楚。 

最近的一项研究确实通过迷走神经信号传导来测量特定代谢物的作用,尽管也可能涉及其他信号传导途径。在这项工作中,将大鼠转化为能转化的大肠埃希氏菌菌株饮食中将色氨酸与TnaA色氨酸酶或吲哚生产缺陷的突变大肠杆菌转化为吲哚。 暴露于肠道吲哚的大鼠表现出增加的焦虑样和抑郁样行为并激活迷走神经元。

肠嗜铬细胞刺激 

肠嗜铬细胞是肠壁中的内分泌细胞,可响应持续的肠道信号而产生并分泌人体90%的血清素。血清色素的肠嗜铬细胞产生会影响其循环水平,并具有直接或间接影响大脑活动的潜力。

通过双歧杆菌属菌的益生菌治疗,已显示出在抑郁症小鼠模型中性能的提高。在一项研究中,该研究同时观察到大脑中5-羟色胺水平的增加以及体外肠嗜铬细胞中5-羟色胺前体的分泌增加。 然而,细菌处理,潜在的5-羟色胺调节与抑郁样表型之间没有机械联系。结肠肠嗜铬细胞确实表达各种微生物代谢物的受体并对其作出反应,包括MAMP,SCFA,芳香族氨基酸代谢物和次级胆汁酸。

最近鉴定出的一种细菌亚群可以极大地促进肠嗜铬细胞合成5-羟色胺生物合成的细菌,是孢子形成细菌,如梭状芽胞杆菌。

已证明这些细菌在体内产生的代谢产物足以在体外产生5-羟色胺诱导活性,包括α-生育酚,丁酸酯,胆酸盐,脱氧胆酸盐,对氨基苯甲酸酯,丙酸酯和酪胺。 还通过暂时的肠内给药单独测试了一个子集,并且脱氧胆酸盐,α-生育酚,对氨基苯甲酸酯和酪胺都足以诱导肠嗜铬细胞分泌5-羟色胺。 

有趣的是,最近的研究表明,口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可提高肠道5-羟色胺的生物利用度并用于治疗抑郁症,可能依赖迷走神经的激活来改善小鼠的抑郁样行为。 这支持了5-羟色胺的肠嗜铬细胞产生的潜力,可能通过在发育和急性环境中与其他已知的肠脑信号传导途径相交,将信号传递到肠外并到达大脑。

免疫介导的信号传导 

肠道菌群为神经免疫系统的成熟提供了线索,而在发育过程中这些线索的丢失导致该系统终身功能失调。但是,由于肠道菌群变化和肠道通透性增加而导致的慢性暴露于炎症也可能会导致各种神经系统疾病。

用作MAMP的细菌代谢物(例如LPS)已被用于在ASD和精神分裂症模型中激活免疫系统,并在小鼠中诱发抑郁样症状。

其他肠道代谢物可能会减轻慢性炎症。 例如,SCFA通过激活GPCR和抑制HDAC活性而与免疫系统密切相互作用。 高纤维饮食会导致较高水平的SCFA,从而导致较低水平的循环促炎细胞因子。  

SCFA激活GPCR(FFA2和GPR109a)可以抑制炎症信号通路,SCFA(尤其是丁酸盐)对HDAC的抑制作用可以降低体内炎症。

这些例子可能代表了微生物分子对神经免疫信号的潜在影响的初步发现。

代谢物直接转移到大脑 

肠道中产生的许多微生物代谢产物可以不同水平和速率进入全身循环。 一个例子是多酚代谢物组,最近的研究表明,在血液或尿液中几乎检测不到母体多酚,但由多酚前体产生的细菌代谢物进入循环的水平足以发挥生物学作用。

实际上,大脑似乎是某些多酚类微生物代谢产物的主要目标。尽管仍然缺乏体内证据,但体外培养物显示多酚代谢物能够穿越BBB模型系统并对神经元培养物发挥保护作用,主要是通过减少炎症反应。 

此外,在大鼠的血液和脑中测定了口服多酚治疗的衍生物,发现它们可减少神经毒性聚集物的聚集并促进神经可塑性。

尽管建立了良好的肠道与大脑的联系,但通过每个导管工作的细菌分子的清晰机械细节仍然有限。 了解从肠道到大脑的微生物组信号的方式可能会提供对针对胃肠道靶标的合理药物发现平台的见解,这可能会克服当前将药物输送到大脑靶标的挑战。

06

大脑中的细胞特异性作用

研究继续建立在对肠脑轴的基础上,以探索大脑中哪些细胞受到特定细菌代谢产物的直接或间接影响。 需要大量工作来系统地证明源自肠道细菌的这些化学信使会影响特定脑细胞的发育或功能。 在这里,我们总结了肠道微生物代谢产物可能影响大脑细胞的现有证据。

神经元 

作为大脑控制行为的主要信号传导细胞,神经元从本质上讲可能是受此观点中描述的每种代谢物影响的最终靶标。 发挥影响迷走神经的细菌群落作用的所有未知代谢物都可能激活神经元。 

更具体地说,神经毒素是细菌分子影响神经元的一个明显例子。 一些神经毒素由微生物群落的共生成员产生,并发挥局部或中枢神经系统的作用,从而使神经元失调或杀死神经元。

微生物群还产生或诱导神经递质及其前体的产生,包括5-羟色胺,肾上腺素,GABA,组胺,乙酰胆碱,谷氨酸和多巴胺,它们可显着影响肠,迷走神经,周围神经和中枢神经元中兴奋性和抑制性神经传递的平衡。

神经元还表达模式识别受体,并且这些受体的激活已显示出可以调节神经元分化,增殖轴突生成以及神经炎症。 其中一些可能是由于宿主配体引起的,但是在大脑中也检测到MAMPs,例如肽聚糖,并且可能是激活受体,例如TLR2,PGLYRP2或NOD1,它们通过类似的机制在神经元中表达。

神经元也受SCFA的影响,因为乙酸进入大脑并激活下丘脑中的神经元。 最后,体外筛选鉴定了肠道微生物产生的神经活性分子,例如群体感应分子,这些分子会影响神经元的活力,形态,分化和炎症反应。

尽管后者需要在体内验证,它们说明了神经元与微生物代谢产物之间存在大量界面的可能性。

星形胶质细胞 

星形胶质细胞为其他细胞提供支持并修复大脑中的损伤。 代谢物,包括特定的寡糖和多酚,SCFA和色氨酸代谢物,可能会影响星形胶质细胞的功能。

色氨酸代谢物调节星形胶质细胞中的芳烃受体,并通过降低其炎症状态改变它们与小胶质细胞的相互作用来影响其活性

多酚代谢产物和纯短链脂肪酸(例如丁酸)对星形胶质细胞具有体外影响,并已显示出可减少神经炎症和氧化作用

大脑中的这些细胞将SCFA乙酸盐用作能源。 寡糖和多酚(例如来自植物巴戟天的多酚和多酚)已被细菌代谢成SCFA和其他脂质衍生物,已显示通过星形胶质细胞功能对阿尔茨海默氏病具有保护作用。星形胶质细胞还表达G蛋白偶联的胆汁酸受体1(TGR5),其可以被胆汁酸激活,从而导致神经炎症的减少,并且可能与肝性脑病有关。

少突细胞 

少突胶质细胞产生隔离神经元轴突的髓鞘,,即使在整个成年期,两种细胞类型之间也会发生动态串扰

代谢产物对少突胶质细胞增殖,分化和功能的影响可能对神经系统健康产生广泛影响。 在脱髓鞘疾病多发性硬化症的小鼠模型中,治疗性肠道菌群的操作已经成功,并伴随着与减轻的疾病症状相关的代谢组学谱的改变。

有一些证据表明,这种改善可能是由于炎症性LPS水平降低,SCFA升高以及胆汁酸改变所致,尽管尚不清楚是否存在对少突胶质细胞的直接活性或它们是否间接受益于炎症减轻。在体外,细菌性酚类代谢物对甲酚可能直接损害少突胶质细胞的成熟和髓磷脂的产生。

已知影响少突胶质细胞分化和髓鞘形成的另一类分子是雌激素分子。 微生物确实修饰了许多雌激素代谢物,但尚未证明这些代谢物的体内微生物产生与少突胶质细胞之间的结论性联系。

内皮细胞 

血管内衬有内皮细胞,内皮细胞是负责维持血脑屏障BBB的主要细胞类型,BBB在很大程度上决定了分子进入大脑的速度。 微生物代谢产物对血脑屏障通透性的调节可极大地改变药物,宿主分子和其他肠道代谢产物的吸收,但是这种机制的具体例子仍然难以捉摸。

例如,细菌代谢物(例如来自某些细菌物种的LPS)以剂量依赖性和细菌应变依赖性的方式增加体内渗透性,并且无菌小鼠的BBB似乎比常规小鼠泄漏。  LPS刺激内皮细胞也会导致脑海绵状畸形,进而导致癫痫发作和中风。 已经显示SCFA通过激活内皮细胞中表达的SCFA受体来降低BBB的通透性,并同时增加紧密连接蛋白的表达,紧密连接蛋白将这些细胞密封成成功的屏障。

小胶质细胞 

大脑中的主要免疫细胞称为小胶质细胞,因此,它是许多与神经炎症相关的损伤的罪魁祸首,如帕金森病,阿尔茨海默病。

因此,来自MAMP的促炎信号会诱导成熟并产生细胞因子的小胶质细胞,而通常来自多酚,SCFA和胆汁酸代谢产物的抗炎信号会通过小胶质细胞来降低大脑的氧化应激。 但是,这些信号中的某些信号对小胶质细胞的影响是复杂的,因为SCFA和其他微生物信号可能会加剧帕金森氏病无菌小鼠模型中的症状。

另一项最新研究发现,微生物色氨酸代谢物(如硫酸吲哚-3-)可控制小胶质细胞的活化,进而改变星形胶质细胞的行为。

尽管迄今为止,微生物组对细胞的特定作用的例子都很少,而且还进行了表面描述,但这些基础研究仍是揭示肠道微生物组-脑轴的潜在神经元回路,大脑区域和系统级连接的关键步骤。

07

展  望

对肠道微生物群研究的日益重视可能会导致生物医学的变革性进步。 识别和表征特定微生物和微生物群落的原因或贡献,应该是肠道微生物组-脑研究的主要重点。直接和间接化学信号传递的各种途径并不互相排斥,某些代谢物可能会对通向大脑的多个导管产生影响。随着微生物分子信息及其肠脑信号传导途径的特殊作用不断被发现,开发新的治疗原理和方法的潜力不断增加。

随着神经疾病中肠—脑连接的机制研究深入,微生物组和神经科学研究的合并为理解肠脑轴的基本“线路”和功能的提供了可能,并且还为人类健康可采取的行动提供了潜在的机会。

参考文献:

Needham Brittany D,Kaddurah-Daouk Rima,Mazmanian Sarkis K,Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions.[J] .Nat Rev Neurosci, 2020, undefined: undefined.


相关阅读:

肠道微生物(菌群)与脑神经(中枢神经)到底如何联系?

微生物群和社会行为

最新研究速递 | 柳叶刀:肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

你吃的膳食纤维对你有帮助吗

抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

1