Tag Archive 耐药菌

细菌素——对抗感染、保存食品、重塑肠道菌群

谷禾健康

近年来,多重耐药病原体数量的增加以及食品安全已成为全球面临的严重问题,寻找或开发新一代抗菌药物或保存剂变得越来越重要。科学家们发现细菌产生的细菌素,能够控制临床相关的敏感菌和耐药菌,纯化的细菌素可以作为天然防腐剂或保存剂添加到食品中。细菌素可以作为抗病原体添加剂添加到动物饲料中,以保护牲畜免受病原体损害。医学上细菌素具有替代抗生素作为抗菌药物的潜力,是一种新型的抗癌药物。

本文将详细介绍细菌素相关的知识,包括:什么是细菌素、分类、生态与进化、抗病原菌以及抗病机制、食品保存和控制食物中毒发展、制药和替代抗生素潜力、益生菌特性、重塑肠道菌群以及影响健康的目标。

细菌素定义

细菌素是一种小的、热稳定的、核糖体合成的抗菌肽,由细菌产生,对其他细菌具有活性,并且生产者对其免疫。它们在大小、结构、作用机制、抑制谱、免疫机制和靶细胞受体方面表现出相当大的多样性

它们表现出针对产生它们的相同细菌菌株或针对密切相关物种的菌株抗微生物活性。细菌素的合成发生在位于质粒或染色体 DNA 中的基因的控制下,这些基因同时包含生产者对产生的细菌素的抗性的遗传决定因素。

编码活性蛋白质的基因,编码蛋白质抗性的基因,负责细菌素从细胞中输出的基因,偶尔编码参与细菌素翻译后修饰酶的基因同时表达。

细菌素由革兰氏阳性菌(乳酸杆菌、乳球菌、链球菌、肠球菌、明串珠菌、片球菌和丙酸杆菌)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌、志贺氏菌、沙雷氏菌、克雷伯菌和假单胞菌)产生。

“细菌素(Bacteriocin)”是指由任何类型的细菌产生的有毒蛋白质或肽,它对相关细菌有活性,但不会伤害生产细胞。这是描述的第一种由大肠杆菌产生的细菌素。在这种情况下,后缀cin被添加到生产物种中,例如pyocins来自Pseudomonas pyocyanea。属名也被用来命名细菌,例如klebicins(来自克雷伯氏菌),lactococcins(来自乳球菌)。尽管细菌素对细菌具有毒性,但不应将其与“毒素”(外毒素)混淆。

肠菌素第一个被鉴定的细菌素,由发现者André Gratia 于 1925 年命名,当时他注意到一种大肠杆菌菌株产生一种有毒的可扩散物质,可杀死邻近的大肠杆菌

从那时起,已经描述了成百上千种肽和蛋白质细菌素,它们是由革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌制成的各种天然抗菌化合物库的一部分,以抵御竞争对手。为了与细菌素研究的起源保持一致,大肠菌素仍然是研究最多的,特别是在细菌素如何破坏细菌强大的防御机制方面。

大肠杆菌素通过多种机制杀死细胞,这些机制分为两种细胞毒性类别;酶促大肠菌素切割核酸或肽聚糖前体,而成孔大肠菌素使细胞质膜去极化

细菌素的特征

复杂和过度拥挤的环境中,微生物顽强地相互竞争领土和营养,因此形成了过多的防御机制。其中,细菌素被认为是目前分布最广的机制。根据定义,细菌素是原核来源的分泌的、核糖体合成的肽,具有抗菌特性。

从人类健康的角度来看,细菌素代表了一个经过 30 亿年进化磨练的潜在先导化合物库。它们的靶标范围窄、活性高、稳定性惊人且毒性低,使其成为现有小分子抗生素的可行替代品或补充品。它们使用这些强大的武器在微生物战争中茁壮成长。为了完成这个武器库,产生细菌素的菌株被赋予了有效的策略来逃避被自己的毒素杀死。大多数细菌素在皮摩尔或纳摩尔范围内具有活性,并且靶向在系统发育上与生产菌株接近的细菌物种,尽管有些细菌素表现出更广泛的活性谱。

事实上,例如,许多细菌素的活性谱很窄,对与生产者密切相关的菌株表现出抗菌活性,而其他细菌素则表现出对多种不同属的抗菌活性。细菌素生产的调节可能很复杂,在某些情况下会受到环境条件的影响,例如 pH 值、温度和生长培养基等。

Heilbronner S, et al., Nat Rev Microbiol. 2021

抗生素对肠道微生物群的影响

谷禾健康

在与细菌性疾病的斗争中,抗生素是不可避免的。抗生素是人类使用了几十年的治疗细菌感染的救命药物。

虽然抗生素挽救了数百万人的生命,但它们也会消灭一些常驻细菌。现有文献已经确定了与抗生素相关的肠道微生物群失调(多样性降低)。也就是说过度使用抗生素会影响肠道健康。

抗生素对肠道菌群的不同影响

Yang L, et al., AMB Express. 2021

药物使用时间越短,肠道菌群恢复越快,反之亦然。然而,虽然一些物种将在几个月后恢复,但有些灭绝的物种在试验期间没有恢复。每个疗程中抗生素浓度的比例恢复是一种现象,它将从体积上说明所使用的抗生素的疗效。

滥用抗生素

♞ 抗生素滥用正导致耐药性危机日益增长

构成抗生素滥用的一种形式与食用动物有关。由于抗生素的过度使用,微生物的遗传能力随着耐药基因的增加而增加。显然,细菌对几乎所有可用的抗生素都产生了多种机制的耐药性

抗生素滥用所造成的神经毒性效应,既有局部作用,也有更显著的全身作用。

滥用抗生素的不良反应除了增加微生物耐药性之外,还有微生物群异常,所谓微生物群异常也就是菌群失调

☟ 菌群失调

可导致自身免疫性疾病、胃肠道疾病、过敏、感染、关节炎、哮喘、癌症、肥胖等疾病。

过量服用抗生素会改变肠道微生物群,据研究,这与神经和精神疾病的发展有关。在控制抗生素滥用和耐药性的同时,为了减少抗生素的使用,抗菌肽(AMPs)与一些传统抗生素联合使用是有前景的。

从最近的研究来看,水平基因转移(HGT)和抗生素耐药基因在胃肠道中大量发生。这带来了许多临床意义,因为益生菌、共生菌和条件致病菌可以通过转移耐药基因在抗菌药物中生存。

◢ 在耐药性癫痫患者中的菌群失调

由于肠道生态失调被发现与黏液消耗、炎症、血脑屏障破坏导致神经调节剂改变有关,与药物敏感患者和健康对照相比,耐药性癫痫患者的肠道微生物组组成发生了改变。

低碳水化合物饮食疗法通过改变肠道微生物组减少一些耐药性癫痫患者的癫痫发作。益生菌补充剂通过改变微生物群的组成,可以减少某些患者的癫痫发作。

◢ 健康人肠道肠杆菌科出现替加环素耐药性

在新加坡健康人群肠道微生物群的队列研究中,通过替加环素灭活酶Tet (X4)对宿主的作用检测到高水平的替加环素耐药性。大肠杆菌2EC1-1和94EC分别携带Tet(X4)、IncI1型质粒p2EC1-1和p94EC-2。产 Tet(X4) 肠杆菌科细菌的粪便携带率为 10.1%(95% CI = 5.1%-17.3%),表明 Tet(X4) 广泛分布于新加坡健康个体的肠道微生物群。

接下来我们详细了解下,目前常用的抗生素对肠道菌群会带来哪些影响。

常用抗生素及其对肠道菌群的影响

人类肠道微生物群在平均稳定的群落中是的,而对所有物种来说都是没有弹性的。从某种意义上说,就像突变的效果一样,一旦基因发生突变,就不会有恢复。因此,在使用后果不明的药物削弱肠道微生物群时,必须高度谨慎

表1 抗生素使用对肠道菌群变化的不同影响

克林霉素

克林霉素是常用的广谱抗生素之一。它主要针对对维持肠道健康至关重要的厌氧菌。

1