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肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila,它如何保护肠道健康

谷禾健康

嗜粘蛋白-阿克曼氏菌Akkermansia muciniphilaA.muciniphila),简称为 AKK,于 2004 年发现,是一种从人类粪便中分离出来的椭圆形革兰氏阴性细菌。

该细菌以荷兰微生物生态学家 Anton DL Akkermans 的名字命名,以表彰他对该领域的贡献。A. muciniphila 是人类肠道共生菌,并可以依靠肠粘液层的黏蛋白生存。

在过去十年中,越来越多的研究证明,在糖尿病、心血管疾病、疾病性肠病、神经疾病发现A. muciniphila丰度降低。最近的干预研究还证实如茶或富含多酚水果的饮食可增加其丰度,有助于改善糖尿病和肥胖个体的代谢功能。

总的来说,来自动物和人类研究的越来越多的证据表明A. muciniphila将成为下一代有临床应用前景的益生菌。尤其是它在预防和治疗糖尿病、肥胖症及癌症,这对未来的研究具有重要意义和发展。

01
什么是 Akkermansia muciniphila

A. muciniphila是一种厌氧、革兰氏阴性、无运动、没有内生孢子的卵圆形肠道细菌,其最适生长温度是37℃,最适生长pH为6.5,该菌的倍增时间大约是1.5 h。A. muciniphila于疣微菌门事实上,它是人类粪便样本中发现的属于这个特殊门的唯一物种

值得注意的是,A. muciniphila具有一定的耐氧性,其暴露在空气中24 h,仍然有1%以上的存活率。此外,研究还发现低氧气浓度(纳摩尔)下可以显著促进A. muciniphila的生长。

A. muciniphila单独或者成对存在,很少成链生长,其代谢产物为乙酸盐、丙酸盐、1,2-丙二醇等。

在提供蛋白源的基础培养基中,加入N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖作为能源,A. muciniphila可以生长,但是在果糖和纤维二糖等其他糖类作为能源的培养基中A. muciniphila不能生长,说明该菌的生长繁殖需要蛋白质。

A. muciniphila的特别有趣之处在于,与大多数其他有益细菌不同,它不完全依赖于我们的饮食来喂养。即使消化道中没有营养物质,它也会粘膜层中的粘蛋白为食

Akkermansia Muciniphila一般通过母体获得 通常在儿童中大量存在,并随着年龄和疾病而减少。将其恢复到最佳水平可以带来许多好处。

肠道中低浓度的Akkermansia muciniphila可能表明黏液层较薄,从而导致肠道屏障功能减弱,此外还会增加细菌毒素的易位,炎症性肠病、哮喘、肥胖症和 II 型糖尿病患者的Akkermansia muciniphila浓度往往较低。

我们知道整个胃肠道 (GI) 的粘膜完整性对于维持人体健康至关重要。这其中,粘液屏障的完整性是胃肠道的第一道防线。肠道黏液层的周转包括黏液的合成、分泌和降解,这是一个需要调节和平衡的微妙过程,以确保黏液保持最佳的保护功能。

粘液由多种成分组成:水 (90%–95%)、电解质、脂质 (1%–2%)、蛋白质等。这种粘液是一种稀的、水性和粘弹性的分泌物,这要归功于被称为粘蛋白的特定粘液蛋白,它是粘液中存在的主要结构和功能成分,浓度为 1%–5%。

粘蛋白是一个大的、复杂的、糖基化的蛋白质家族,其特征是一个重要的元素,即“粘蛋白结构域”。它由一个蛋白质核心组成,该核心由含有氨基酸残基脯氨酸 (Pro)、苏氨酸 (Thr) 和丝氨酸 (Ser) 的序列组成,称为富含 PTS 的序列,通常串联重复,其中 Ser 和 Thr 广泛为 O-糖基化并赋予“瓶刷”状构象。

MUC2(黏糖蛋白2)的化学结构和肠道粘液的合成

Paone P & Cani PD. Gut. 2020

肠道菌群在肠道中的分布梯度随其位置不同而变化;微生物密度从近端到远端肠道增加,每克肠道内容物的微生物细胞数量大约如下:

十二指肠中103 个

空肠中 10

回肠中 107

结肠中1012 

此外,微生物密度从上皮细胞向管腔增加,在后者中发现的细菌数量最多,与管腔相比,实际上很少有细菌物种能够很好地粘附和驻留在粘液层中。除了粘附这一重要功能外,肠道微生物群对调节肠道粘液层有很大贡献。

需要普及一个认知就是,当我们谈到构成微生物组的各种细菌物种时,有些菌似乎比其他细菌具有更显着的影响,比如肠道基石菌,核心菌,益生菌等,确保这些个体物种的最佳水平——不要太低,也不要太高——可以产生对健康深远的影响。这其中包括有益细菌的关键物种之一 Akkermansia Muciniphila

谷禾肠道样本大数据库显示A. muciniphila缺乏或未检出情况在人群中很常见尤其是那些有肠道问题的人。在健康个体中其约占肠道微生物群总数的0.5%–3%

但是也有例外,在我们在最近的检测的一个56岁女士肠道内该菌的丰度占比超50%,菌群构成如下:

然而,好事太多也可能是坏事。它的名字——“muciniphila”的意思是粘液爱好者,指的是它独特的能力,降解黏蛋白和粘液层。过量的Akkermansia 将过度消耗粘液蛋白而存活下来,这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势。在这种情况下,非粘液消耗物种的数量显着减少,导致物种多样性减少, Akkermansia 增殖异常,从而可能导致肠道屏障损伤,诱发肠道炎症、LPS 进入血液的增加、自身免疫性疾病有关,神经退行性疾病等。

样本检测报告也显示菌群多样性低,肠炎和几项慢病注意风险:

此外,在其它研究文献中也得出Akkermansia muciniphila丰度高的负面研究,如:

在中国人中,A. muciniphila菌的丰度与2型糖尿病呈正相关。

血红素在肠道中的过度增生,与A. muciniphila的粘膜溶解活性有关,在特定情况中,A. muciniphila参与促进代谢综合征。

北京协和团队发现Akkermansia muciniphila可能参与了系统性红斑狼疮的发生发展,致自身免疫亢进特征。

02
Akkermansia muciniphila的基因组结构

通过细菌16S rRNA测序表明其属于疣微菌门(Verrucomicrobia),与Verrucomicrobium spinosum有92%序列相似性,是现在唯一已知的人类肠道疣微菌门成员。其中文译名尚无统一,在文献中以阿克曼黏细菌、艾克曼黏细菌等名字出现。

为了揭示A. muciniphila的功能潜力,对其基因组进行了测序和注释。发现Akkermansia muciniphila在其相对较小的基因组中编码了大量黏蛋白降解酶,黏蛋白被其降解后其下游聚糖副产物可以交叉饲养其他肠道细菌。

根据DNA-DNA杂交(Digital DNA-DNA hybridiztion,dDDH)将23个Akkermansia属的菌株分为4种,分别为:

Akkermansia sp.CAG

Akkermansia sp.KLE

Akkermansia. muciniphila

Akkermansia. glycaniphila

但是发现它包含许多候选粘蛋白酶编码基因,但缺乏编码典型粘液结合域的基因。

种内存在多样性。在整个基因组中发现的大量噬菌体相关序列,表明病毒在该物种的进化中发挥了重要作用。此外,发掘了 37 个胃肠道宏基因组中,确定Akkermansia序列的存在和遗传多样性。在 37 个中,11 个包含 16S 核糖体 RNA 基因序列,与A. muciniphila 的相同 > 95% , 称为Akkermansia-like 微生物。

瓦赫宁根大学微生物实验室从蟒蛇体内分离培养出于A. muciniphila 基因序列具有94.4%相似度的新菌株,并且发现它们也具有相似的特性,将该微生物命名为Akkermansia glycaniphila

03
Akkermansia muciniphila为什么很重要?

Akkermansia muciniphila是一种肠道中的黏蛋白降解细菌。粘蛋白是肠上皮黏液层的重要组成部分。粘蛋白由杯状细胞产生肠上皮,是高度糖基化的分子,还包括丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸,它们在肠组织表面形成透明的粘液层,是大量肠道微生物栖息的主要部位

A. muciniphila主要定植在胃肠道的外黏液层,以胃肠道的黏蛋白作为自身生长的碳和氮来源,其消耗黏蛋白与杯状细胞再生黏蛋白能够达到动态平衡,从而维持黏液层稳定A.muciniphila以及其分泌物,如囊泡(Extracellular vesicles, EV)通过与结肠上皮细胞Toll受体(Toll-like receptor,TLR)结合及调节紧密连接蛋白的表达等来维持肠道稳态,从而改善高脂饮食诱导的肥胖和炎症性肠病等疾病。

此外,粘蛋白还覆盖在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的细胞表面。许多癌症(胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和其他组织)都会增加粘蛋白的产生。粘蛋白也在肺部疾病中过度表达,例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病 (COPD) 或囊性纤维化。

Akkermansia muciniphila 高度适应从粘蛋白降解中生存——例如,它需要苏氨酸才能生长,并且具有多种适合利用粘蛋白寡糖中的特殊糖类的,如唾液酸酶岩藻糖苷酶,甚至硫酸酯酶。表明宿主动物和AKK菌之间的共同进化进入了高级阶段,并暗示了这些疣状微生物对宿主的潜在功能意义。由于其向其他细菌物种提供粘蛋白降解产物,该物种也是肠道重要的共生菌属。

Akkermansia muciniphila 能够使用粘蛋白作为碳、氮和能量的唯一来源。尽管宿主肠道层中的许多黏液降解微生物可能具有致病性,但A. muciniphila不一样。Akkermansia muciniphila从粘蛋白发酵中产生乙酸盐、丙酸盐和乙醇,以调节宿主的生物学功能,包括宿主免疫反应和脂质代谢。由于A. muciniphila保留在外黏膜层并且不会渗透到内层,因此它的定植是有益的,因为细菌会促进外黏蛋白层的自然更新

04
Akkermansia muciniphila的健康特性

除了基因序列多样性外,这种细菌还表现出多种生物学功能,包括:

促进肠道屏障完整性;

调节免疫反应;

抑制炎症;

交叉喂养他微生物群;

降低某些心脏病风险,如胰岛素抵抗、总血胆固醇和脂肪组织储存;

防止体重增加。

DOI: (10.1111/jam.14911)

促进肠道屏障

肠道屏障是一个多层复杂的系统,它允许营养吸收,同时防止微生物及其产物的易位。肠道屏障的破坏导致管腔内容物进入血流,激活免疫反应并诱发炎症

粘液覆盖外肠上皮细胞层,起到物理保护作用,防止微生物和有害化合物的渗透。除了降解粘蛋白外,A. muciniphila被发现可以刺激粘蛋白的产生 

A. muciniphila在防止人类肠道致病菌增殖中的作用

Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021

今年发表在Gut Microbes研究得出,虽然A. muciniphila 是一种粘蛋白降解细菌,但是通过促进分泌型 IEC 的分化,反而增加了粘液的产生。A. muciniphila处理以 Gpr41/43 依赖性方式增强了ISC 增殖,加速肠上皮再生,促进 IEC 发育并维持肠道稳态。

注释:哺乳动物肠上皮细胞(IEC)更新较快,每 3-5 天补充一次。所有类型的 IEC 都源自肠干细胞(ISC)

粘蛋白的周转率为 6-12 小时,内层的周转率约为 1 小时,据信其分泌受神经、激素和旁分泌作用的调节。

在动物模型中,A. muciniphila补充剂使结肠粘液层的厚度增加了大约 3 倍,明显高于由有益细菌植物乳杆菌引起的厚度增加。此外,在体外,发现A. muciniphila通过直接与肠细胞结合来改善肠细胞单层完整性 

A. muciniphila如何促进粘液厚度尚不清楚。原因之一可能是A. muciniphila通过从降解的粘蛋白中制造短链脂肪酸来刺激粘液周转率,这是合成和分泌粘蛋白的宿主上皮的优选能源。事实上,A. muciniphila补充剂增加了小鼠产生粘蛋白的杯状细胞的数量。

抑制炎症

有证据表明A. muciniphila可以调节炎症。在加速衰老的小鼠模型中补充这种细菌可以减轻炎症 。其他研究也显示了A. muciniphila在不同小鼠模型中的抗炎特性,包括无菌模型、肝损伤模型和肥胖模型。

A. muciniphila可以减少由牙龈卟啉单胞菌引起的瘦或肥胖小鼠的炎症。

此外,A. muciniphila分泌的囊泡能够降低TLR4(Toll-like receptor 4, TLR4)的表达,从而调节NF-κB通路,减少促炎因子IL-6、IL-8的分泌

调节免疫

A. muciniphila在小鼠体内平衡期间,在诱导肠道驻留 T 细胞方面发挥着宿主相关的作用。

在一项针对围产期 HIV 感染儿童和青少年的横断面研究中报告说,A. muciniphila丰度与升高的IL-6 和可溶性 CD14 相关 。

A. muciniphila降解黏蛋白,释放可以被周围非黏液降解细菌利用的短链脂肪酸(SCFAs)、寡糖等代谢物。SCFAs能抑制组蛋白脱乙酰基酶,从而调节NF-κB通路,减少炎症因子的表达。丁酸可以促进Treg细胞的外周活化,增加结肠中Treg细胞亚群的数量,抑制促炎免疫细胞CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞活性。

免疫相关的皮肤病——牛皮癣

银屑病(俗称牛皮癣)是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病。研究表明银屑病和肠道炎症之间存在关联。一项研究评估了来自巴西的21名银屑病患者与24名健康对照者的肠道微生物群组成和多样性。与对照组相比,银屑病患者的 Akkermansia muciniphila 数量有所减少

扩展阅读:牛皮癣看似皮肤病,实则关系到肠道

交叉喂养

除了A. muciniphila外,粘液层中还常见其他微生物。产生丁酸盐的细菌不具有降解粘液的能力,而是利用被粘蛋白降解的物种(如A. muciniphila)降解的碳和氮,这些微生物包括细菌如Faecalibacterium prausnitzii罗斯氏菌等其产生抗炎短链脂肪酸(SCFA)。

产生的乙酸能够促进粪厌氧棒状菌(Anaerostipes caccae),霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)。

报道共培养A. muciniphila与非粘液降解丁酸盐产生细菌F. prausnitziiA. caccaeEubacteriumhallii导致同养生长和丁酸盐的产生。因此,A. muciniphila不仅自身在保护肠道上皮方面发挥重要作用,而且还支持抗炎肠道微生物群

A. muciniphila和其他细菌之间的相互作用

Hagi T, et al., Appl Microbiol Biotechnol. 2021

有些细菌不能降解粘蛋白,因此非粘蛋白降解细菌受益于粘蛋白降解细菌。

A. muciniphila产生来自粘液和短链脂肪酸的糖,如乙酸盐和丙酸盐。非粘液降解细菌,如Anaerostipes caccae, Eubacterium hallii and Faecalibacterium prausnitzii ,利用A. muciniphila从粘液中降解的糖进行生长。

A. muciniphila的粘蛋白降解支持了Anaerostipes caccae的生长和丁酸生产。Anaerostipes caccae诱导AKK中粘蛋白降解基因的表达增加,核糖体基因的表达减少。

防止体重增加

普遍发现A. muciniphila在瘦个体中更为丰富。在超重个体中,细菌的丰度较低。

在小鼠中,与肥胖小鼠的丰度相比,瘦动物粪便中A. muciniphila丰度增加之间的相关性表明了这种意义,并且观察到在数周内每天向高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠喂食Akkermansia显然可以逆转这种诱导的肥胖以及改善上皮完整性和相关效应。

也有一些数据表明,A. muciniphila干预可能成为人类受试者肥胖改善方案的基础。但是强调只有活的Akkermansia菌才能在小鼠中产生这种效果,但是发现高温预处理杀菌的细胞甚至纯化的Akkermansia蛋白,与活细胞治疗的效果相比,Akkermansia的热杀死细胞似乎对高脂肪饮食肥胖小鼠具有相同甚至增强的有益效果。

此外,A. muciniphila通过分解粘蛋白产生醋酸盐这样的 SCFAs,对我们的体重产生积极影响。因为乙酸盐可以阻止我们感到饥饿,从而防止体重增加。

A.muciniphila治疗不会显著改变饮食诱导的肥胖小鼠的肠道微生物组成,但它可以逆转HFD诱导的代谢紊乱,包括脂肪质量增加、代谢内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗,这表明它可能用于预防或治疗肥胖和相关的代谢紊乱。

人类肠道微生物群中丰富的A.muciniphila可预防疾病

Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021

改善代谢

A. muciniphila补充剂能够恢复肥胖和 2 型糖尿病小鼠的粘液厚度,其中高脂肪饮食治疗破坏了肠道粘液;该治疗还导致血清脂多糖 (LPS) 显着减少,这是一种代谢性内毒素血症,并改善了代谢状况。

对肥胖小鼠施用Akkermansia还通过减少循环中的炎性脂多糖和减轻胰岛素抵抗而导致观察到的“代谢性内毒素血症”减少作为小鼠肥胖的心脏代谢并发症,如动脉硬化。至少来自小鼠模型的结论Akkermansia效应得到了许多不同研究的支持。

A. muciniphila及其衍生产物对宿主代谢的影响

Cani PD,et al.,Front Microbiol. 2017

非酒精性脂肪性肝

与野生型小鼠相比,在NAFLD小鼠中观察到A. muciniphila丰度显著降低,而导致A.muciniphila丰度增加的干预措施改善了代谢参数。使用益生元(如低聚果糖)可以恢复A.muciniphila的丰度,并改善相关疾病。

酒精性肝病

酒精性肝病(ALD)由脂肪变性、纤维化和肝硬化发展为急性酒精性脂肪性肝炎,死亡率高,但治疗方法非常有限。结果发现,内毒素血症水平升高的酒精性肝病患者肝损伤程度增加。乙醇消耗引起的肠道紧密连接的破坏导致炎症信号通过病原体相关的分子模式,如脂多糖。

研究ALD患者队列时,发现与健康受试者相比,ALD患者粪便A. muciniphila数量减少。给乙醇喂养的小鼠口服粘液粘菌A. muciniphila恢复该细菌的消耗减少肠漏增加Claudin-3和Occludin的紧密连接表达。因此,炎症和肝损伤促进细胞因子白介素1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子α (TNF-α)明显减少,导致MPO +中性粒细胞浸润,改善肝损伤。

扩展阅读:深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病,肝癌

改善血糖和胰岛素抵抗

A. muciniphila在糖耐量正常的人群中比糖尿病前期或 II 型糖尿病人群中的数量更多。

事实上,这些细菌已被证明可以增强称为二甲双胍的抗糖尿病药物的作用。在喂食高脂肪饮食的小鼠中,二甲双胍治疗增加了A. muciniphila的数量 并改善了它们的血糖水平。

同样,喂食高脂肪饮食的小鼠口服A. muciniphila但不服用二甲双胍,对葡萄糖的耐受性也有所提高。因此,这种细菌通过改变肠道微生物群,可能有助于在未来找到控制 2 型糖尿病的新方法。

扩展阅读:2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

癌症免疫治疗

Akkermansia muciniphila也可以积极影响宿主对癌症免疫疗法的反应。研究发现,抗生素的消耗与对免疫治疗 PD-1 阻断剂的反应较差有关。进一步研究确定较低水平的Akkermansia muciniphila确实对反应率有直接影响,给抗生素治疗的小鼠口服细菌补充剂,发现它恢复了它们对免疫疗法的反应。根据这项研究,有人建议维持健康的肠道菌群,主要包括Akkermansia muciniphila,对于提高癌症免疫治疗有效性很重要。

此外,Akkermansia muciniphila通过刺激 DCs 产生 IL-12 并促进 CCR9 + CXCR3 + CD4 +的积累来增强 ICB 功效 上皮肿瘤和淋巴结中的 T 细胞。

根据美国癌症研究中心新研究显示Akkermansia muciniphila提升免疫检查点抑制剂的效果,还能产生大量调节T细胞反应的肌苷。食用高纤维食物可以有效地调节肿瘤微环境中的单核巨噬细胞的组成,而食用得越多,Akkermansia muciniphila的肠道菌数量就会更多。

该菌还能产生大量环二腺苷酸,即使是无菌小鼠,仅仅植入Akkermansia muciniphila,它们也能有更强的抗癌反应。未来,或许一种通过食物和环二腺苷酸联合的促进抗癌疗法就在眼前。

神经退行性疾病

肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种复杂的神经退行性疾病,患者通常会出现运动神经元的过早死亡,导致诊断后的平均生存时间不足5年。然而,针对肌萎缩性侧索硬化症的药物所做的巨大努力却收效甚微。

急性ALS小鼠模型经抗生素治疗后显示,微生物群失调在渐冻症的进展和恶化中起着重要作用。

通过挑选11株与ALS相关的微生物菌株,包括A.muciniphila和单接种到经抗生素治疗的ALS小鼠中,只有A.muciniphila运动神经元改善相关。

其他疾病,例如,帕金森病与对照组的肠道微生物组组成显著不同, Akkermansia 丰度增加。

05
影响Akkermansia muciniphila定植的因素

年龄

年龄和地理环境等因素影响人体A. muciniphila的数量。从婴幼儿时期开始A. muciniphila人类胃肠道定植,并在一年后迅速接近成年人的水平。随着年龄增长A. muciniphila在人体内的数量逐渐降低

不同的是,另一研究发现大于60岁人群A. muciniphila的数量升高。此外,另外研究发现在百岁长寿老人中A. muciniphila数量显著增加,提示A. muciniphila水平的升高可能有助于延缓机体的衰老

对两种类型的早衰综合征小鼠模型,外用该菌A. muciniphila显著提高小鼠的健康寿命。

地理位置

另外,不同地理位置A. muciniphila在人群中定植也存在差别。如通过细菌16S rRNA分析发现,智利健康受试者粪便中的微生物菌群和巴布亚新几内亚受试者有明显不同;但与美国和阿根廷受试者接近;A. muciniphila在智利受试者的丰富度最高。

中国南方的男性和女性定植率没有差异,但是中国南方人群的A. muciniphila定植率低于欧洲人群。暨南大学理工学院在广州地区人群的A. muciniphila定植率为89.31%,平均丰度为5.825 lg(CFU/mL)。肠道消化模拟不同时间点的RT PCR结果显示,A. muciniphila在模拟人类肠道微生物菌群环境中具备生存能力;对Bifidobacterium属和Bacteroides属具有抑制效果,对Lactobacillus属具有促进作用。

2021年在Nature发表的文章中,研究人员将古肠道样本数据和一组来自于已测序的工业化及非工业化生活方式下现代人群的粪便样本数据进行对比。比起非工业化样本和古粪便,包括Akkermansia muciniphila(可降解人体粘液)在内的BloSSUM类群在工业化样本中更丰富。

工业化生活下微生物群落中的粘液降解菌和基因更普遍,这可能是由西方饮食导致的。

药物

药物是影响肠道A.muciniphila丰度的重要因素之一。首先,抗菌药物作用后可以直接影响肠道A.muciniphila的数量。

在小鼠出生后早期用万古霉素进行干预可以有效预防1型糖尿病,显著降低小鼠血糖值以及减轻胰岛炎症;而对8周龄小鼠未见明显预防效果。万古霉素作用于幼儿时期的小鼠使A. muciniphila成为胃肠道优势菌群,该研究提示A. muciniphila可能是推迟1型糖尿病的关键菌群。

对60例6~11个月的婴儿使用阿奇霉素治疗3 d后,婴儿A. muciniphila数量显著减少。此外Dubourg等的研究中,2例成人患者经过抗生素(强力霉素、哌拉西林、羟氯喹、亚胺培南等)治疗后,A. muciniphila数量显著增加,在肠道菌群的比例均大于40%。

有趣的是,在另外一项小鼠模型中也发现类似现象,给小鼠灌胃四联抗生素(氨苄青霉素,万古霉素,新霉素和甲硝唑)可显著逆转免疫抑制剂导致A. muciniphila数量减少。这些研究表明抗菌药物等药物使用会影响肠道内A. muciniphila数量的变化,其对人体代谢产生的影响需进一步研究。

最新的研究发现,代谢综合征相关治疗药物A.muciniphila丰度的影响可能参与其作用机制。如二甲双胍通常用作治疗代谢综合征(如肥胖和2型糖尿病)的一线用药。

对14例服用二甲双胍的糖尿病患者进行肠道菌群分析,与未服用二甲双胍的糖尿病患者以及健康受试者相比,A. muciniphila显著增加。在体外实验中,收集二甲双胍治疗组和对照组小鼠的粪便,发现二甲双胍培养组A. muciniphila的比例显著增加。

在另外一项研究使用另外一种代谢病治疗药物利拉鲁肽(Liraglutide)。对高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行皮下注射给药,连续15 d给药后处死小鼠,收集肠道内容物进行菌群分析,发现治疗小鼠肠道中A. muciniphila显著增加。此外,抗肿瘤药物也可以影响肠道A.muciniphila的丰度。如在胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)异种移植的小鼠模型中发现,吉西他滨(Gemcitabine)治疗后使A. muciniphila在肠道中的数量显著增加(5%~33%)。

饮食方式

饮食对肠道A.muciniphila影响最显著

与正常饮食组相比,高蛋白饮食显著降低大鼠肠道A. muciniphila

Akkermansia 的数量随着短期(3 周)FODMAPs饮食而减少。这不足为奇,因为 FODMAP 基本上与益生元纤维相同。

Akkermansia生酮饮食中显着增,并且与 Parabacteroides一起,可能是减少酮症癫痫发作的原因。

小鼠实验表明,A.muciniphila数量受到高脂饮食的强烈影响,高脂饮食三周后A.muciniphila丰度开始下降,并且A.muciniphila丰度与体脂呈负相关

高脂高糖饮食组相比,小鼠食用热带水果8周后,可以显著增加A. muciniphila在胃肠道中的丰度;同时干预后可以降低高脂高蔗糖饮食喂养小鼠的内毒素血症,改善其胰岛素敏感性。

饱和脂肪含量高的饮食与较高的炎症发生率有关。而富含多不饱和脂肪酸的饮食,如亚麻籽和鱼油中的那些,已被证明可以抵抗炎症,并且与更瘦的人有关。

这些膳食脂肪也会影响肠道中A. muciniphila的水平。

在一项研究中,老鼠被喂食由不同脂肪组成的不同饮食。一组喂猪油,另一组喂鱼油十一周,结果很有趣。

鱼油喂养组中,A. muciniphila的丰度增加,乳酸杆菌的丰度也增加。

然后将两组的粪便材料移植到新的小鼠组中,在接受鱼油喂养小鼠粪便移植的小鼠中,它们的A. muciniphila水平增加,炎症水平降低。然而,接受猪油喂养小鼠移植的小鼠的炎症水平很高。

因此,摄入的膳食脂肪类型也会极大地影响肠道中A. muciniphila的数量。

我们已经知道多酚可以减少炎症并有助于预防许多疾病,因此高多酚食物可以增加Akkermansia.

多酚是强大的抗氧化剂,可以对抗体内的自由基(与多种疾病有关的化合物,包括糖尿病、心脏病和癌症)。

许多不同类型的多酚。其中一些不能很好地被身体吸收留在肠道中,这对 Akkermansia来说是个好消息,它们吞噬了多酚并因此增强其力量,从而达到双赢。

此外,丁酸钠和菊粉、北极浆果提取物、绿茶提取物和异麦芽寡糖、膳食多酚等这些益生元也能增加Akkermansia丰度。

06
如何增加Akkermansia muciniphila

含有高水平多酚和鱼油的食物是提高A. muciniphila菌最好的食物。

高多酚食品

多酚使食物一般颜色丰富多彩,尝起来略带苦味或酸味。泡了很长时间的茶尝起来很苦:浸泡时间越长,茶多酚含量越高。浓橄榄油的青草味或红酒的味道也是很好的例子。

在自然界中,苦味可以抵御想要攻击植物的昆虫。有超过8000种多酚。一些例子是红酒中的白藜芦醇、辣椒中的辣椒素、百里香中的百里酚、肉桂中的肉桂酸、迷迭香中的迷迭香酸

食物中多酚的含量在很大程度上取决于其生长的土壤、成熟度以及种植、运输和制备方式,因此以下列表仅供参考。

高多酚食品:

蔓越莓、石榴、山莓、黑莓、蓝莓、草莓、樱桃、李子、亚麻种子、黑巧克力、栗子、红茶、绿茶、苹果汁、苹果、黑麦面包、核桃、榛子、红酒。

其他常见的高多酚食物包括葡萄、橄榄、菠菜、李子和桃子。一般来说,颜色越深越好,所以选择绿色的黑橄榄和葡萄。

油性鱼

Akkermansia 喜欢鱼油,但目前还不清楚它们喜欢鱼油的特定成分——例如脂肪酸——或者它们喜欢所有的部分。所以目前,最好吃鱼。

尽管鱼油现在是有争议的,一些科学家认为它的好处被夸大了。研究人员发现,食用整条鲑鱼的一组人的 DHA(一种脂肪酸)水平是食用鱼油的一组人的 9 倍。食用鱼类的同时既增加鱼油,同时增加优质蛋白质摄入,均有助于A. muciniphila

试着每周吃两到三份鱼:

沙丁鱼、鲭鱼、鲱鱼、三文鱼、鳟鱼、鳀鱼、旗鱼、金枪鱼

补充膳食纤维,选择有机产品。

含纤维的食物:

生菊苣根、绿色蒲公英 、麦麸 、芦笋 、大蒜、香蕉 、洋葱 、韭菜,也存在于燕麦片、红酒、蜂蜜、枫糖浆、豆类和其他食物中。

避免高脂肪饮食和酒精

微生物多样性是我们肠道健康的主要目标。实现这一目标的最佳方法是均衡饮食,吃能让肠道菌群快乐的食物,从而你的感觉也会良好。

益生菌应用

难点

A. muciniphila与机体健康联系紧密,有潜力成为新型益生菌。但目前A. muciniphila是专性厌氧菌且难以培养成为新型益生菌,还有以下几点重要问题亟待解决

首先,需研发高效快速培养A. muciniphila的新技术。目前实验室或小规模已经成功在实验室中获得活性A. muciniphila,并且能够稳定,但是这只是实验室规模生产,大规模的工业生产仍是需要解决的问题。比如培养基中存在蛋白质来源问题,是否会对人体可能有过敏反应,工业化生产时需研发合理的工业化生产培养基。

其次,需确定安全有效治疗人群。目前A. Muciniphila 与改善肝功能、降低葡萄糖毒性、减轻氧化应激和抑制炎症有强关联,但是,在炎症性肠病、动脉粥样硬化等其他疾病中的干预,不同研究中存在不同的结果,对于其作为药物面对的安全问题,其应用仍待商榷。

最后,需要优化A. muciniphila的补充或给药方式。在体外模拟胃肠道的释放实验中,发现包封的 A. muciniphila活性比直接分散在模拟胃肠道的系统中活性更高,并且能够定向在肠道释放细菌,显著增加A. muciniphila对胃的抵抗力,对于实现在肠道的定向给药还需要更多的实验进行优化。

最后,尽管已经有研究证明有活性的A. muciniphila或者是巴氏消毒的A. muciniphila对人体是安全的,但目前A. muciniphila的临床研究较少,在临床上应用还需要更多的实验验证。

主要参考文献

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什么是肠漏综合征,它如何影响健康?

谷禾健康

出于消化和吸收的目的,哺乳动物已经形成了一个非常复杂且高度专业化的胃肠系统,由粘膜屏障维持。

越来越多的数据强调了肠道屏障和肠道通透性健康和疾病的重要作用。然而,这些术语定义不明确,其评估存在争议,临床意义也没有明确确定。

肠漏症正在成为一种流行病。虽然它尚未被医学界广泛认可,但全球数亿人可能患有与肠漏综合征相关的症状和疾病。

本文讨论的是关于粘膜屏障及其在疾病预防和治疗中的作用的知识。

首先,定义相关术语“肠到屏障”、 “肠道通透性”、“肠漏”

其次,描述了影响肠道通透性的肠道屏障的关键要素。这个屏障代表了一个巨大的粘膜表面,数十亿细菌面对着身体最大的免疫系统。一方面,完整的肠道屏障保护人体免受微生物和毒素的侵袭,另一方面,这个屏障必须打开以吸收必需的液体和营养。这两个看起来矛盾的目标是通过肠道屏障组成的复杂解剖和功能结构来实现统一的,这正是我们常听说的“肠道通透性”

第三,描述了饮食和细菌对肠道通透性的调节。特别是,必须考虑潜在的屏障破坏因素,例如肠道灌注不足、感染和毒素,还必须考虑选择过量的营养物质、药物和其他生活方式因素

第四,讨论肠道菌群对肠道通透性的互相影响,以及与通透性增加相关的特定疾病,例如危重病、炎症性肠病、乳糜泻、食物过敏、肠易激综合征,以及肥胖和代谢疾病。所有这些疾病都以炎症为特征,炎症可能由管腔成分易位到宿主中引发。

最后,讨论了评估肠道通透性的方法。手段差异很大,可能评估屏障的不同功能组件。

01 什么是肠道屏障和肠道通透性

“肠道屏障”和“肠道通透性”描述了同一解剖结构的两个不同方面。

“肠道通透性”是一个术语,主要由电生理学家使用动物或人类的组织外植体在 Ussing 室中研究上皮通透性而形成。

注:Ussing Chamber(尤斯室,也叫尤斯灌流室)是研究跨上皮转运的工具,可用于包括离子转运、营养物质转运及药物转运等的研究。通过跨上皮转运的研究,可以了解上皮的离子通道机制、营养成分及药物透过上皮的吸收、影响上皮屏障功能以及通透性的因素等等。来源:百度百科

“肠道屏障”用来描述将内部环境与管腔环境分开的复杂结构。物理屏障包括由血管内皮、上皮细胞和粘液层组成。除了这个物理屏障之外,化学物质也参与了屏障功能。它们由消化分泌物、免疫分子、细胞产物如细胞因子、炎症介质和抗菌肽组成,主要由小肠隐窝中的潘氏细胞(Paneth cell)产生。

肠道屏障基本上将肠道内容物与身体分开。它由单层细胞(上皮细胞、传感细胞以及产生酶和神经递质的细胞)组成。这些细胞通过紧密连接(TJ)蛋白连接起来。

肠道屏障是一个动态实体,由多个元素组成,与各种刺激相互作用并做出反应。

首先,在管腔中,细菌和抗原被胆汁、胃酸和胰液降解共生细菌通过产生抗微生物物质抑制病原体的定植。

屏障的另一个要素是由未搅拌的水层、糖萼和粘液层组成的小环境,它们通过免疫球蛋白 A (IgA) 分泌以及糖萼和粘液提供的物理屏障防止细菌粘附。由顶端连接复合物连接的上皮细胞具有运输管腔内容物的能力,但它们也通过分泌氯化物和抗菌肽对有害刺激作出反应。

▃ 皮层

慢性疾病是可控的!肠道健康如何影响疾病风险

谷禾健康

现在经济飞速发展,随着生活条件改善,人们的寿命开始变长,对健康长寿的研究也逐渐开始增多。

点击查看关于健康长寿的研究

然而寿命变长却不一定健康,越来越多人开始患上各种慢性疾病。

慢性疾病怎么来的?

首先从炎症开始。炎症其实是身体在与自身有害的物质(例如感染,毒素)作斗争来自愈的过程。当细胞要被破坏时,身体就会释放化学物质,从而触发免疫系统的反应。

当这种反应持续存在时,就会发生慢性炎症,身体处于持续的警觉状态。随着时间的流逝,慢性炎症可能会对组织和器官造成负面影响。于是各种疾病就开始了。

那慢性疾病为什么与肠道健康有关呢?

01 许多疾病始于肠道

看过我们文章的朋友,大概已经开始有了这样的概念:许多疾病始于肠道。

因为免疫系统有很大一部分在肠道,具体来讲,这要涉及到肠道通透性的问题。

来自麻省总医院儿童医院腹腔研究和治疗中心主任Fasano博士和他的团队发现了zonulin蛋白(连蛋白),这为研究肠道通透性功能的新方法打开了大门,不仅因为它影响肠道,而且还影响了整个过程中炎症和自身免疫的作用。

除了基因组成和暴露于环境诱因外,还有三个引起慢性炎症性疾病的额外因素:

肠道通透性的不适当增加(可能受肠道菌群组成的影响);

负责耐受性免疫应答平衡的“超好战”免疫系统;

肠道菌群的组成及其对免疫系统的表观遗传影响宿主基因组的表达。

近十年来,人们开始越来越多关注到人类遗传学、肠道微生物组学和蛋白质组学,表明粘膜屏障功能的丧失,特别是胃肠道粘膜屏障功能的丧失,可能会严重影响抗原的运输,最终影响肠道微生物组和免疫系统之间密切的双向相互作用

这种相互作用对宿主肠道免疫系统功能的形成有很大影响,并最终将遗传易感性转化为临床结果。这一观察导致了对慢性炎症性疾病流行的可能原因的重新审视,表明肠道通透性的关键致病作用

临床前和临床研究表明,连蛋白家族是调节肠通透性的一组蛋白质,与多种慢性炎症性疾病有关,包括自身免疫性,感染性,代谢性和肿瘤性疾病。这些数据为多种慢性炎症性疾病提供了新的治疗靶点,其中连蛋白途径与它们的发病机理有关。

02 细菌影响你的健康

Fasano指出,根本没有足够的基因来解释众多慢性疾病,基因也不能解释疾病发作的时间。他说,要解决这些谜团,我们必须关注微生物组,因为“决定个人临床命运的是个体之间的相互作用和我们所生活的环境。”

除了微生物本身,肠粘膜的状况也起着重要作用。Fasano解释说:“尽管这种巨大的粘膜界面(200 m2)看不见,但它通过与周围环境中各种因素的动态相互作用而起着关键作用,这些因素包括微生物,营养素,污染物和其他物质。”

虽然过去人们认为细胞内紧密连接是静态且不可渗透的,但我们现在知道并非如此。正如Fasano所解释的,连蛋白是肠道渗透性的强大调节剂。然而,尽管连蛋白是肠道通透性的生物标志物,并在许多慢性炎性疾病中起着致病作用,但并非所有慢性炎症性疾病都是由肠道渗漏引起的。

03 导致慢性炎症性疾病的连锁反应

在他的综述中,一篇题为“Zonulin,一种上皮和内皮屏障功能的调节因子,及其在慢性炎症疾病中的作用”的文章,详细描述了“导致慢性炎症疾病的连锁反应”。

在正常情况下,你的肠道会保持健康的内稳态,当遇到抗原时,不会发生过度的免疫反应。在图中第2点,肠道菌群失调(即肠道菌群的数量和多样性不平衡)正在形成,导致连蛋白的过量生产,从而使肠道内壁更容易渗透。

Sturgeon C et al., Tissue Barriers, 2016

两个最强大的触发连蛋白释放是细菌过度生长和谷蛋白。连蛋白是对坏细菌的反应产生的——它通过打开紧密连接帮助细菌排出体外,所以细菌过度生长是有意义的。但是为什么它对谷蛋白有反应呢?

有趣的是,连蛋白途径将谷蛋白误解为微生物的潜在有害成分。这就是为什么谷蛋白会触发连蛋白的释放。虽然Fasano没有提到,除草剂草甘膦也触发连蛋白,而且是谷蛋白10倍的效力!

随后的通透性允许微生物群衍生的抗原和内毒素从管腔迁移到固有层(肠粘膜的结缔组织),从而引发炎症。

随着过程的继续恶化(上图中第3阶段),适应性免疫反应开始,触发促炎性细胞因子的产生,包括干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些细胞因子使通透性进一步恶化,从而形成恶性循环。

最终(第4阶段),粘膜耐受性被完全破坏,导致慢性炎症性疾病的发作。

04慢性炎症性疾病与肠道渗漏有关

最终出现的特定的慢性炎症性疾病,部分取决于你的基因组成,部分取决于你所接触的类型以及部分取决于肠道菌群组成。

除了遗传易感性和环境触发因素外,各种慢性炎症性疾病的发病机理还涉及到相互影响的肠道通透性/ Ag转运,免疫激活以及肠道菌群的组成/功能的变化。

连蛋白是上皮和内皮屏障功能的调节剂,肠营养不良可能导致连蛋白的释放,从而导致腔内物质穿过上皮屏障的释放,导致促炎性细胞因子的释放,而促炎性细胞因子本身会导致通透性增加,形成恶性循环,从而导致大量的饮食和微生物Ag大量涌入,触发了T细胞的活化。

根据宿主的遗传组成,活化的T细胞可能保留在胃肠道内,导致肠道慢性炎症性疾病或迁移到几个不同的器官以引起全身性慢性炎症性疾病。”

与zonulin通路失调相关的慢性炎症疾病包括:

自身免疫性疾病如腹腔疾病、1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症和强直性脊柱炎

代谢紊乱如肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、高脂血症和2型糖尿病

肠道疾病如肠易激综合征、非腹腔麸质敏感性和环境肠道功能障碍

神经炎症性疾病如自闭症谱系障碍、精神分裂症、重度抑郁症和慢性疲劳/肌痛性脑脊髓炎

癌症脑癌和肝癌

05 肠道菌群影响基因并可能影响癌症风险

2018年,发现的肠道菌群实际控制肝脏中的抗肿瘤免疫应答,并且抗生素可以改变免疫细胞的组成在肝脏中触发肿瘤生长。

哈佛医学院的研究人员已经确定了肠道微生物的特定种群,可以调节局部和系统的免疫反应来抵御病毒入侵。

某些肠道细菌也会促进炎症,炎症是几乎所有癌症的潜在因素,而其他细菌则会抑制炎症。某些肠道细菌的存在甚至可以增强患者对抗癌药物的反应。

肠道菌群提高癌症治疗效果的一种方法:

激活你的免疫系统,让它更有效地发挥作用。

研究人员发现,当这些特定的微生物缺失时,某些抗癌药物可能根本不起作用。

06 肠道菌群是抗病毒防御的一部分

最近的研究表明,肠道细菌也参与了抗病毒防御。

哈佛医学院的研究人员第一次确定了特定的肠道微生物群,这些菌群调节局部和全身免疫反应,抵御病毒侵略者。这项工作确定了一组肠道微生物,以及其中的一个特定物种,它能使免疫细胞释放出抗病毒化学物质——1型干扰素。

研究人员进一步确定了许多肠道细菌共有的确切分子,它开启了免疫保护级联反应。研究人员指出,这种分子并不难分离,可能成为增强人类抗病毒免疫的药物的基础。”

虽然这些发现还需要重复和证实,但它们指出了一种可能性:你也许可以通过在肠道中重新播种脆弱拟杆菌和拟杆菌科的其他细菌,来增强你的抗病毒免疫。

这些细菌启动一个信号级联,诱导干扰素的释放,通过刺激免疫细胞攻击病毒,并导致病毒感染的细胞自我毁灭来保护免受病毒入侵

具体来说,驻留在细菌表面的一个分子通过激活所谓的TLR4-TRIF信号通路触发干扰素的释放,这种细菌分子刺激免疫信号通路,该通路由9种toll样受体(TLR)之一启动,TLR是先天免疫系统的一部分。

07 维生素D的作用

最近的研究还强调了维生素D在肠道健康和全身自身免疫中的作用。一篇综述文章发表于《免疫学前沿》中:

自身免疫性疾病往往会导致维生素D缺乏症,这会改变微生物组和肠道上皮屏障的完整性

这篇综述总结了肠道细菌对免疫系统的影响,探讨了自身免疫疾病研究中出现的微生物模式,并讨论了维生素D缺乏症如何通过其对肠道屏障功能,菌群组成的影响而有助于自身免疫,和/或对免疫反应的直接影响。

维生素D对免疫系统具有多种直接和间接的调节作用,包括促进调节性T细胞(Tregs),抑制Th1和Th17细胞的分化,损害B细胞的发育和功能,减少单核细胞的活化和刺激来自免疫细胞的抗菌肽。

也就是说,维生素D自身免疫之间的关系很复杂。除了免疫抑制,维生素D还通过影响菌群组成肠道屏障的方式改善自身免疫性疾病。

该文章引用了一些研究,这些研究表明维生素D会改变肠道微生物组的组成。一般而言,维生素D缺乏倾向于增加拟杆菌和变形杆菌,而更高的维生素D摄入量则倾向于增加普氏杆菌并减少某些类型的变形杆菌和厚壁菌。

虽然关于维生素D对肠道细菌的影响的研究仍很薄弱,尤其是在患有自身免疫性疾病的患者中,但已知维生素D缺乏症和自身免疫性疾病是合并症,通常建议这些患者补充维生素D。

08 维持紧密连接所需的维生素D

众所周知,维生素D支持肠道和免疫细胞的防御。维生素D是维持紧密连接所需的关键成分之一

肠上皮与外部环境不断相互作用。上皮表面适当的屏障完整性和抗菌功能对于维持内稳态和防止特定微生物物种的入侵或过度定殖至关重要。

健康的肠上皮和完整的粘液层对于防止病原性生物入侵至关重要,而维生素D有助于维持这种屏障功能。多项研究发现,维生素D3 / VDR信号调节紧密连接蛋白的数量和分布。

作为一种可使离子进入肠腔的“泄漏”蛋白,在功能性维生素D缺乏症的情况下,claudin-2表达可能会导致结肠炎。

维生素D上调抗菌肽的mRNA和蛋白质表达,包括抗菌肽,防御素和溶菌酶。

抗菌肽主要由肠道Paneth细胞分泌,是微生物组组成的重要介质。

防御素由上皮细胞,Paneth细胞和免疫细胞分泌,并且是肠道固有免疫反应的重要组成部分。

09 维生素D如何导致自身免疫性疾病

维生素D缺乏症可能通过以下方式影响微生物组和免疫系统,从而导致自身免疫疾病:

维生素D缺乏或补充会改变微生物组,细菌丰度或组成的操纵会影响疾病的表现。

由于饮食不足而缺乏维生素D信号传导会损害肠道的物理和功能屏障完整性,从而使细菌之间的相互作用刺激或抑制免疫反应。

如果缺乏维生素D,先天免疫防御能力可能会受到损害。

Yamamoto Erin A et al.,Front Immunol, 2019

10 如何优化肠道微生物组

以上所有,我们可以看到,优化肠道菌群和维生素D水平对于保持健康至关重要。通过肠道菌群检测,查看自己的肠道菌群的构成,适当补充益生菌,维生素D将有助于避免肠道泄漏。

对肠道微生物组产生重大影响的最简单,最有效和最便宜的方法:定期食用发酵食品

健康的选择包括酸奶,纳豆和各种发酵蔬菜。

避免破坏或杀死微生物组,其中包括:

如果可以的话,尽量避免抗生素。抗生素杀菌一视同仁,不管好坏。

尽量少吃常规饲养的肉类和其他动物产品,因为这些可能会被喂食低剂量的抗生素。

尽量避免经基因工程处理和/或草甘膦处理的谷物。

少吃加工食品(由于过量的糖会滋生病原菌)

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解密|肠道菌群与长寿【跨年礼】

谷禾健康

过完今天,这个魔幻的2020就要过去了。面临工作、学习、出行等方方面面一而再地按下暂停键,很多人都希望这一年能够重启。

这一年发生了太多故事

每一个都足以让人痛惜

“活着”、“健康”这样的字眼在这一年显得尤为珍贵。简单的道理往往在经历重大的事件后才会尤为深刻。

古有求仙药,今有各种医疗技术的不断革新,大家对于长寿有着一致的追求。当基本的生活有了一定的保障后,人们不仅想要活得长久,还要健健康康地活着。

我们可以看到,人类的预期寿命已开始延长,并且仍在继续提高。“健康长寿”不再停留于一句祝福语,而是可行的人生目标。

01 关于长寿的研究

长寿是多种变量复杂组合的结果。由于不同地区自然环境、社会制度、社会经济发展状况和人口构成等因素千差万别。

根据相关研究,影响人类寿命的因素至少包括:

遗传因素如线粒体状态、染色体稳定性、端粒长短、疾病、干细胞活性;

环境因素如肠道微生物、饮食、运动、空气质量以及生活环境;

其他因素如情绪压力、社交爱情、目标成就、投入预防等等。

人们在迈向健康长寿的过程中处于不同的阶段和水平。若干年后,也许有相当多的人进入百岁人生。

在2020年的最后一天,我们就来聊聊肠道菌群和长寿的故事。

伊卡里亚岛

伊卡里亚岛

该岛位于萨摩斯岛西南约10海里,这是爱琴海的一个小岛,是世界上寿命最长的地区之一。他们是90岁以上人群中世界上人口最多的国家,百岁老人在岛上已有400多年的历史了。科学家将那里长寿的机会与空气,水,社区精神,饮食习惯和遗传倾向等因素相关联。

意大利

提起意大利,你想到的是足球还是意大利面,其实这个国家还盛产长寿老人,根据欧盟统计,意大利为欧洲第一长寿国,女性平均寿命为84岁,男性平均寿命为78.3岁。

研究发现100岁意大利老人的肠道菌群种类分布与30岁意大利人相比,出现了较明显的变化,厚壁菌门中的拟杆菌XIVa明显减少,而芽孢杆菌上升,身体的炎症反应状况高,因此科学家得出长寿的关键因素:菌群种类的改变,更好的应对和调节炎症反应。

中国 新疆和田,广西巴马,四川都江堰青城山等

中国新疆和田,广西巴马以及四川都江堰市青城山等地区都很大比例的长寿健康老人。动物遗传育种研究所李英团队在《Current Biology》发表的一项关于寿老人和年轻人群肠道菌群研究发现长寿老人肠道菌群多样性和菌群丰度显著高于年轻组,这一结论在意大利相应人群中也得到了证实,提示更多有益菌群以及更丰富的菌群多样性可能是人类健康长寿的重要原因之一。

02 长寿老人肠道微生物群特征

对长寿的研究可能有助于我们理解人类是如何延缓衰老,如何战胜与年龄相关的疾病。

肠道微生物群被认为是监测和可能支持健康衰老的变量之一。事实上,宿主-肠道微生物体内平衡的破坏与炎症和肠道通透性以及骨骼和认知健康的普遍下降有关。肠道微生物群作为健康衰老可能的介质,通过对抗炎症、肠道通透性以及认知和骨骼健康的恶化来保持宿主环境的稳态。

健康老年人的肠道菌群如何定义?

考虑到大多数老年人都患有肠道相关合并症,因此在该人群中定义健康的肠道微生物组极具挑战性。肠道环境的变化,例如炎症,肠道渗漏,活性氧的产生以及药物的使用,都可能影响肠道微生物组。在这方面,健康百岁老人一直被用作健康老龄化的典范,因为他们有能力推迟或避免慢性疾病。因此,该队列中的肠道微生物组可用于定义健康的肠道微生物组。

长寿者肠道菌群多样性水平高

一般认为,随着年龄增长时,肠道微生物多样性通常会降低。可能是由于生理,饮食,药物和生活方式的变化所致。

是不是所有老人的肠道菌群多样性都会降低?

研究人员检测了一群健康的长寿老人的肠道微生物组,来自中国四川都江堰市的长寿老人,包括“90-99岁”和“≥100岁”两个年龄段。

他们发现长寿人群的肠道菌群比年轻成年人的肠道菌群更多样化,这与传统观点相矛盾。


Kong F,et al., 2018; Gut Microbes

他们还发现了产短链脂肪酸菌在长寿老人中开始增加,例如梭状芽胞杆菌XIVa。

国内外研究结果一致

为了验证他们的发现,他们分析了来自一个意大利小组的独立数据集。


Kong F,et al., 2018; Gut Microbes

出现一致的结果:长寿的意大利人也比年轻的人群的肠道菌群多样化水平更高 。

庆幸的是,谷禾肠道菌群数据库中也有比较长寿的老人肠道菌群数据。

我们抽取其中一例相对较为健康的长寿老人的数据:

编号:083*****97 ,98岁(谷禾肠道菌群数据库)

谷禾健康数据库

可以看到肠道菌群多样性水平也是明显增高,与文献报道相符。大部分指标都处于正常水平。

长寿者产短链脂肪酸菌增多

结合意大利和中国的数据集,发现尽管肠道微生物群结构存在显著差异(可能是由于饮食、基因和环境的差异),但区分长寿个体和年轻群体的前50种细菌特征中,有11种特征是相同的。同样,这些特征包括肠道菌群多样性水平更高和几个产短链脂肪酸菌丰度更高


Kong F,et al., 2018; Gut Microbes

一项后续研究中,另外两个独立的队列中也观察到了长寿人群中更大的肠道微生物组多样性:一个来自中国江苏省,另一个来自日本。

以上这些研究都清楚地表明,健康长寿的人存在更多样化且平衡的肠道菌群,而在患有不同合并症的老年人中观察到肠道菌群紊乱。

因此,研究人员假设调节肠道微生物组(如通过饮食、益生菌)来维持健康的肠道微生物组将有利于健康地衰老。

进一步假设,在患有慢性疾病的老年人中,将紊乱的肠道菌群调节为健康的肠道菌群将减轻他们的症状,提高他们的生活质量。

肠道微生物组和健康衰老的有效假设


Deng et al., 2019; Aging

该假设背后的一个基本原理是慢性炎症,即老年人中慢性低度炎症的增加,这与不同的慢性疾病有关。

短链脂肪酸对维持肠道止血很重要。短链脂肪酸为结肠上皮细胞提供主要能量,并具有抗炎特性。这些产短链脂肪酸菌在长寿老人中的富集表明,这些细菌可能会减轻炎症及由此造成的损害,这可能是他们能够健康衰老的原因。

以上我们知道长寿老人的产短链脂肪酸菌增多,那么其他菌群会有什么样的变化?

在门类水平上,大多数研究都证明了变形菌丰度的增加。

 长寿者菌群变化,潜在有益菌较多 

· 不同地区比较:

一项研究分析并比较了长寿村庄中百岁老人与同一地区和城市化城镇中的老年人和成年人的肠道菌群。采集长寿村的百岁老人、老年人和年轻人的粪便样本,以及来自韩国城市城镇的老年人和年轻人的公共数据库获得肠道菌群数据。

与城镇化老年人相比,长寿村老人:

康复医院百岁老人的肠道菌群也不同于居家。这些差异可能是由于饮食方式生活环境的差异。

· 不同年龄比较:

我们来看一项研究,对62个人的粪便微生物组进行宏基因组测序,年龄从22岁至109岁不等。

下图可以看到,随着年龄的增长,肠道微生物群发生了变化。


Rampelli et al., 2020; mSystems

注:4个年龄组的肠道微生物组:

11个年轻人 (22 – 48岁,young); 

中年13人 (65 – 75岁,elderly);

15名百岁老人 (99至104岁, centenarian);

23名半超百岁(105至109岁,semisupercentenarian)

研究人员发现与年轻人相比,长寿者菌群变化如下:

编号:083*****97 ,98岁(谷禾肠道菌群数据库)

我们发现同样,变形菌门增加,另外有益菌如阿克曼菌增多。

03 长寿者肠道菌群代谢相关变化

长寿者碳水化合物代谢相关基因减少

有趣的是,当研究人员将分析集中在功能规模上时,发现与碳水化合物代谢有关的基因减少。


Rampelli et al., 2020; mSystems

这种功能重塑在百岁老人和半超百岁老人的肠道微生物组中更为明显,研究人员观察到淀粉和蔗糖(KEGG途径编号ko00500),磷酸戊糖(ko00030)以及氨基糖和核苷酸糖(ko00520)途径的贡献减少

异种生物降解有关的基因数量增加

同时,研究人员发现了和甲苯(ko00623),乙苯(ko00642),己内酰胺(ko00930)以及氯环己烷和氯苯(ko00361)降解途径的随之增加

乙苯,氯苯,氯环己烷,甲苯是主要来源于工业生产和城市排放的普遍化学物质,由于其毒性作用,是世界各地监测的主要环境污染物之一。这些分子的主要人造来源实际上是汽车和废气汽车的排放,以及香烟烟雾。

此外,众所周知,它们是在加工精制石油产品(如塑料)的过程中产生的,并包含在普通消费产品(如油漆和漆、稀释剂和橡胶产品)中。

己内酰胺是尼龙的原料,用于生产合成纤维、树脂、合成皮革、增塑剂等多种室内产品。先前的研究表明,这些分子在室内的负担比在室外环境中更高,并强调了室内暴露对人类健康的特殊重要性。

生活在强人为下的环境中,例如意大利的艾米利亚-罗马涅区(工业发达),导致持续不断地暴露于这些普遍的异生物质中,促进它们在身体组织(包括肠道)中的维持和累积。

研究人员认为,这可以为人类宿主创造合适的条件,以选择能够解毒此类化合物的肠道微生物组成分,就微生物组和宿主在人类环境中的适应性而言互惠互利。

百岁和半百岁的人都是长寿的人,他们接触异生生物刺激的时间更长,他们的微生物群更适合降解这些异生生物。

脂质代谢基因变化

除了异物降解基因和糖代谢相关基因外,我们还发现了其他代谢途径中与年龄相关的差异,包括与脂质代谢有关的差异。

百岁老人和半超百岁老人显示出更多的α-亚油酸(KEGG途径编号ko00592)和甘油脂(ko00561)代谢的信息。另一方面,年轻人显示鞘脂(ko00600)和甘油磷脂(ko00564)代谢相关基因的贡献更大。

鉴于已知甘油磷脂和鞘脂在动物源性食品中更为丰富,而α-亚油酸主要来自植物源食物,这些特征可能与饮食习惯有关,特别是长寿者的植物源性脂肪摄入量高于年轻人的动物脂肪摄入量。

氨基酸代谢基因变化

此外,涉及氨基酸代谢的功能途径:

色氨酸(ko00380),酪氨酸(ko00350),甘氨酸,丝氨酸和苏氨酸(ko00260)的代谢基因随着年龄的增长而逐渐增加。

另一方面,发现年轻人中丙氨酸,天冬氨酸和谷氨酸代谢的基因(ko00250)更为丰富。色氨酸和酪氨酸的代谢被认为是蛋白水解代谢增强的指标。

此外,血清中色氨酸的生物利用度降低,以及尿液中酪氨酸代谢引起的酚类代谢产物水平升高

慢性炎症水平低

研究人员发现随着衰老,脂多糖生物合成基因(ko00540)逐渐增加,这可能与病原菌(即肠杆菌科的成员)的存在和慢性炎症的水平低有关。

04 健康长寿和不健康老人的菌群差异

然而,更长的寿命并不一定等于健康的衰老。随着年龄的增长,人们更有可能患上各种疾病,如心脏病、中风、高血压、认知障碍、癌症等。

前面章节有一项研究(长寿村老人与城镇化老人肠道菌群)提到,来自不同地区的老人,虽然都是长寿,但菌群情况不尽相同

因此,我们想更具体地了解,同样是长寿老人,健康长寿和不健康长寿具体到个人,在哪些方面会有区别。我们抽取谷禾肠道菌群数据库中两例报告来进行直接比较分析。

05 健康长寿的预测

以上只是数据库中的两个案例,在经过谷禾肠道菌群数据库筛查后,我们总结了一些关于长寿老人(90岁以上)的肠道菌群的趋势,分享关于报告中的一些指标判断,供大家参考。

 健康总分 

健康总分能很好的反映一个人的总体健康水平,有慢病或其他问题的老人一般低于55分。

 菌群多样性

菌群多样性健康长寿老人的菌群多样性水平最好能高于50,菌种数量在1000~1800左右较好,超过2000则可能会伴有病原菌感染的情况。

 慢病情况

主要是心脑血管及糖尿病和部分消化道疾病,涉及慢性炎症和代谢疾病。

 病原菌

病原菌感染是老人中最常出现的问题,包括呼吸道和肠道病原菌,随着衰老,肠杆菌科的部分机会致病菌比例会上升,需要注意饮食健康,以及呼吸道健康和口腔健康。

 肠道屏障及炎症水平

长寿老年人中Akk菌水平普遍较中年人群较高,Akk菌有助于降低肥胖等代谢疾病,但是Akk菌丰度过高会导致肠粘膜黏蛋白降解,破坏肠道屏障,也是需要注意的指标。

 短链脂肪酸水平 

短链脂肪酸生成的菌的水平与短链脂肪酸和炎症水平密切相关,短链脂肪酸缺乏通常是慢性炎症的推手。

 益生菌水平 

在谷禾检测的90岁以上人群中,益生菌水平普遍较高,基本超过人群平均水平。

06 长寿者避雷专区——谣言粉碎机

信息爆炸的时代,我们可以轻易获得大量关于营养保健的信息,然而其中大多数可能是不正确或者过时的观念。

1. 减肥仅靠控制热量?

我们都知道,减肥需要燃烧比摄入更多的能量,但这不是唯一。那些遵循“卡路里摄入,卡路里消耗”方法的人通常只专注于食物的卡路里值,而不是其营养价值。这对于整体健康而言,并非最佳选择。

如果出现体内激素失调,甲状腺功能低下,代谢状况,药物使用等健康问题,可能即使在严格饮食下也难以减轻体重。

2. 高脂食物不健康?

许多人仍然担心高脂肪的食物并遵循低脂肪的饮食习惯,认为减少脂肪的摄入有益于整体健康。

膳食脂肪对于保持最佳健康至关重要。另外,低脂饮食与包括代谢综合征在内的健康风险更高有关,并且可能导致胰岛素抵抗和甘油三酸酯水平升高,这是已知的心脏病危险因素。

而且,在鼓励减肥方面,高脂肪饮食已被证明比低脂肪饮食有效(甚至更高)。

当然,无论是低脂还是高脂饮食,任何一种极端情况都可能危害健康。尽可能遵循“中庸之道”。

3.非营养性甜味剂是健康的?

市场上出现越来越多的非营养性甜味剂(NNS)的产品有所增加。显然,高糖饮食会大大增加疾病的风险,但摄入NNS也会导致不良的健康后果。

例如,摄入NNS可能会引起肠道菌群产生负面变化并促进血糖失调,从而增加2型糖尿病的发病率。

该领域的研究仍正在进行中,未来需要高质量研究来确认这些潜在的联系。

4. 你必须很瘦才能健康?

我们知道,肥胖与许多健康状况相关,包括2型糖尿病,心脏病,抑郁症,某些癌症等。

尽管如此,降低疾病风险并不是说要你必须要达到模特身材。最重要的是营养饮食并保持积极的生活方式,因为这些行为通常会改善体重和体内脂肪百分比。

5. 所有食物都用低脂和减肥食品来代替?

去超市你会发现各种标有“清淡”,“低脂”,“无脂”的产品。虽然这些产品对那些想要减少体内多余脂肪的人来说很诱人,但它们通常是不健康的选择。

研究表明,许多低脂和减肥食品所含的糖和盐要比普通脂肪食品多得多。最好不要经常食用这些产品,有时候也可以享受一下正常食物,例如全脂酸奶,奶酪和坚果黄油。

6. 钙补充剂对骨骼健康必不可少?

很多人听说添加钙补充剂以保持骨骼系统健康。但是,目前的研究表明,补充钙可能弊大于利。

例如,一些研究已将钙补充剂与心脏病风险增加联系起来。此外,研究表明,它们不会降低骨折或骨质疏松症的风险。

当然,如果你担心缺钙,最好注意下钙的饮食来源,例如全脂酸奶,沙丁鱼,豆类和种子食物等。

7.所有果汁和果汁都是健康的 ?

某些果汁营养丰富。例如,主要由非淀粉类蔬菜制成的新鲜果汁可以是增加维生素,矿物质和抗氧化剂摄入量的好方法。

然而,要知道外面买到的大多数果汁中都含有糖和卡路里。如果过量食用,会促进体重增加和其他健康问题,例如蛀牙和血糖失调。

8. 每个人都需要补充益生菌?

益生菌的概念现在越来越火。但是,研究表明,不是所有人补充益生菌都有用,搞不好有副作用。

某些人的消化系统对益生菌的定殖有抵抗力,而且通过补充剂引入益生菌可能会导致肠道细菌产生负面变化。另外,与益生菌使用相关的小肠细菌过度生长会导致腹胀,气体和其他不良副作用。

益生菌不应作为千篇一律的补充剂,而应更加个性化,最好在做完肠道菌群检测之后再确定是否需要补充益生菌,补充哪一类益生菌,这样才能真正让身体恢复健康。

9. 减肥很容易?

你可能看过很多生动的减肥前后的图片,甚至还有传奇的故事,几乎不费吹灰之力就可以迅速减肥的故事,不要随意相信。

减肥其实并不容易。它需要坚持不懈,自律,努力和耐心。另外,由于遗传或其他药物因素使某些人的减肥困难很大,我们需要正视这一切,面对它,慢慢来,给自己多一点耐心,找到一种对你有效的可持续的模式最重要。

10. 纤维补充剂是高纤维食品的良好替代品?

许多人缺乏足够的膳食纤维,这就是为什么纤维补充剂如此受欢迎的原因。尽管纤维补充剂可以改善肠蠕动和血糖控制,从而有益于健康,但它们不应代替真正的食物。

高纤维全食(例如蔬菜,豆类和水果)包含营养物质和植物化合物,它们可以协同工作以促进您的健康,并且不能完全由纤维补充剂替代。

 LONGEVITY

随着时代的不断发展,旧的观念也在不断更新。曾经的认知也许是“七十古来稀”,而现如今更多的是百岁人生。

我们的追求也会越来越高,不仅是长寿,更是健康的长寿。可以预见,长寿时代将促使健康产业结构升级。

是的,微生物产业作为健康领域的其中一块,发展迅速。值得庆幸的是,在应对突如其来的疫情下,肠道微生态也在被应用于治疗,技术的革新为提高健康水平提供有力支撑,各个制度完善也在为健康领域的可持续发展构建强大保障,人类命运共同体正彰显其感召力。

谷禾健康作为微生物产业的一员,自2012年创立起,对于科研事业一直贡献着自己的力量,与此同时,这么多年来,谷禾一直希望将科研真正服务于大众,将科研成果带给每一个人,这是我们的使命。

现如今,我们也已经看到阶段性硕果。曾经,“肠道菌群”还只是一个概念,谷禾健康从肠道菌群的研究构思,到取样专利的落地,肠道菌群检测报告逐步完善,再到样品运输的细节管理,我们都在经历从0到1的过程,勇于创新,不断摸索,在微生物产业的道路上,迈着坚定的步伐。

令我们感到欣慰的是,“肠道菌群”现已逐渐从研究过渡到临床甚至普通人群,并且从模糊的健康概念走向精准检测甚至个性化辅助治疗。

2021寄语

愿你所有努力都有回报

所有的美好都如期而至

参考文献:

Kong F, Deng F, Li Y, Zhao J. Identification of gut microbiome signatures associated with longevity provides a promising modulation target for healthy aging. Gut Microbes. 

2019;10(2):210-215. doi: 10.1080/19490976.2018.1494102. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30142010; PMCID: PMC6546316.

Rampelli S, Soverini M, D’Amico F, Barone M, Tavella T, Monti D, Capri M, Astolfi A, Brigidi P, Biagi E, Franceschi C, Turroni S, Candela M. Shotgun Metagenomics of Gut Microbiota in Humans with up to Extreme Longevity and the Increasing Role of Xenobiotic Degradation. mSystems. 2020 Mar 24;5(2):e00124-20. doi: 10.1128/mSystems.00124-20. PMID: 32209716; PMCID: PMC7093822.

Deng F, Li Y, Zhao J. The gut microbiome of healthy long-living people. Aging (Albany NY). 2019 Jan 15;11(2):289-290. doi: 10.18632/aging.101771. PMID: 30648974; PMCID: PMC6366966.

Kim BS, Choi CW, Shin H, Jin SP, Bae JS, Han M, Seo EY, Chun J, Chung JH. Comparison of the Gut Microbiota of Centenarians in Longevity Villages of South Korea with Those of Other Age Groups. J Microbiol Biotechnol. 2019 Mar 28;29(3):429-440. doi: 10.4014/jmb.1811.11023. PMID: 30661321.

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